JP5042043B2 - 5−ht4レセプターアゴニストであるキノリン化合物 - Google Patents
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Description
(発明の分野)
本発明は、5−HT4レセプターアゴニストとして有用なキノリノン−カルボキサミド化合物を対象とする。さらに、本発明は、該化合物を含む医薬組成物、5−HT4レセプター活性に関連する病状を治療するために該化合物を使用する方法、および該化合物の調製に有用な方法と中間体とを対象とする。
セロトニン(5−ヒドロキトリプタミン、5−HT)は、中枢神経系と末梢系との両方で、体中に広く分布する神経伝達物質である。セロトニンレセプターの少なくとも7種類のサブタイプが同定されており、これらの異なるレセプターに対するセロトニンの相互作用は多様な生理機構に結びつけられている。したがって、特定の5−HTレセプターサブタイプを標的とする治療剤の開発には実質的な興味が存在してきた。
LangloisおよびFischmeister,J.Med.Chem.2003年,46,p.319−344
本発明は、5−HT4レセプターアゴニスト活性を有する新規な化合物を提供する。いくつかある特性の中でも、本発明の化合物は、強力で、選択的な5−HT4レセプターアゴニストであることがわかった。
bは、1、2または3であり;
dは、0または1であり;
Xは炭素であり、Qは、−A−、−A(CH2)2N(R4)−および−S(O)2(CH2)2N(R4)−から選択されるか;または
Xは窒素であり、Qは−S(O)2CH2C(O)−、−SCH2C(O)−、−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−、−A(CH2)2−、
GはWであり、cは0であり、ここでWは−N{C(O)R9}−、−N{S(O)2R10}−、−N{C(O)OR12}−、−N{C(O)NR13R14}−、−N{S(O)2NR13R14}−、−N{R16}−、−S(O)2−、−O−および−S−から選択される(但し、GがWであり、cが0であり、かつbが1である場合、Xは炭素である);
または、Gは炭素であり、cは1であり、Yは式(b):
eは、0または1であり;
W’は、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)(O)2、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR12、−OR15および−N(R8)R16から選択される(但し、Xが窒素であり、eが0であり、かつW’が、Xに結合した炭素原子に結合している場合、W’は−C(O)NR13R14または−C(O)OR12である))で表される部分であり;
Aは、−S(O)2CH2C(O)N(R3)−、−N{C(O)R5}−、−N{C(O)NR6aR6b}−、−N{S(O)2C1−3アルキル}−、−N{S(O)2NR6aR6b}−、−S(O)2N(R7a)−および−OC(O)N(R7b)−から選択され;
R3およびR4は、独立してC1−4アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C4−6シクロアルキルまたはピリミジン−4−イルであり;
R6aおよびR6bは、独立して水素、C5−6シクロアルキルまたはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、ヒドロキシ、C1−3アルコキシまたはシアノにより任意に置換され;
R7aおよびR7bは、独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはC1−4アルキルであり;
R10は、任意にS(O)2C1−3アルキルで置換されるか、または1〜3個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルであり;
R11は、−NR13R14またはC1−4アルキルであり;
R12は、C1−4アルキルであり;
R13、R14およびR15は、独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは0、1、2または3であり;
R17は、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NR13R14、−CF3、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、−N(R8)C(O)OR12、−OC(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2CH3、−S(O)2NR13R14または2−オキソイミダゾリジン−1−イルであり、ここで、C1−3アルコキシは任意にヒドロキシで置換されている;但し、rが0である場合、R17は水素、C1−3アルキルおよびピリジニルから選択され;およびrが1である場合、R17は水素であるか、またはR17は−(CH2)r−炭素原子とともに炭素−炭素結合を形成し;
R18は、任意にヒドロキシで置換されているC1−3アルキルである)で表される部分である))の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。
本発明は、式(I)の新規なキノリノン−カルボキサミド5−HT4レセプターアゴニストまたはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。これらの化合物は、1つ以上のキラル中心を有してよく、そのような単一または複数のキラル中心が存在する場合、本発明は、他に特に示されなければ、ラセミ混合物、純粋な立体異性体、および立体異性体に富む該異性体の混合物を対象とする。特定の立体異性体が示されている場合、当業者は、他に特に示されなければ、本発明の組成物の全体としての有用性がそのような他の異性体の存在によりなくなることがないのであれば、微量のそれら他の立体異性体が該組成物に存在してもよいことを理解するだろう。
下記の置換基および値は本発明の多様な態様の代表的な例および実施形態を提供することを意図するものである。これらの代表的な値はそのような態様と実施形態とをさらに定義することを意図するものであって、他の実施形態を排除することや、本発明の範囲を制限することを意図するものではない。この点において、特定の値または置換基が好ましいとするここでの説明は、具体的に示されない限り、他の値または置換基を本発明から排除することを決して意図するものではない。
(式中、Zは、
(i)式(c):
Xは炭素であり、Qは−A−であるか;
またはXは窒素であり、Qは、−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−および−A(CH2)2−から選択され;
bは1であり、Xは炭素であり、Wは−S(O)2−であるか;
またはbは2であり、Xは炭素または窒素であり、Wは、−S(O)2−、−N{C(O)R9}−、−N{S(O)2R10}−、−N{C(O)NR13R14}−および−N{R16}−から選択される)の部分であるか;または
(ii)式(d):
Qは、−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−、および−A(CH2)2−から選択され;
bは1または2であり;および
W’は、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)(O)2、−N(R8)C(O)NR13R14、−OR15および−N(R8)R16から選択され;および
R8は、水素、メチルまたはエチルであり;
R9は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルであり;
R10は、メチルまたはエチルであり;
R11は、メチルまたはエチルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R15は、水素またはメチルであり;
R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは、0、1または2であり;および
R17は、ヒドロキシ、シアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択される)の部分である)の化合物を提供する。
(式中、
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R2は、C3−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
aは、0または1であり;
Zは、式(c):
Xは炭素であり、Qは−A−であるか;
またはXは窒素であり、Qは−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−および−A(CH2)2−から選択され;
bは1であり、Xは炭素であり、Wは−S(O)2−であるか;
またはbは2であり、Xは炭素または窒素であり、Wは−S(O)2−、−N{C(O)R9}−、−N{S(O)2R10}−、−N{C(O)NR13R14}−および−N{R16}−から選択される)の部分であるか;または
Zは式(d):
Qは−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−および−A(CH2)2−から選択され;
bは1または2であり;および
W’は−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)(O)2、−N(R8)C(O)NR13R14、−OR15および−N(R8)R16から選択される;但し、W’が環の窒素原子に結合した炭素原子に結合している場合、W’は−C(O)NR13R14であり;および
Aは、−S(O)2CH2C(O)N(R3)−、−N{C(O)R5}−、−N{C(O)NR6aR6b}−、−N{S(O)2C1−3アルキル}−、−N{S(O)2NR6aR6b}−、−S(O)2N(R7a)−および−OC(O)N(R7b)−から選択され;
R3は、C1−4アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシであり;
R6aおよびR6bは、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R7aおよびR7bは、独立して、水素またはC1−4アルキルであり;
R8は、水素、メチルまたはエチルであり;
R9は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルであり;
R10は、メチルまたはエチルであり;
R11は、メチルまたはエチルであり;
R13およびR14は、独立して、水素、メチルまたはエチルであり;
R15は、水素またはメチルであり;
R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは、0、1または2であり;およびR17は、ヒドロキシ、シアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択される;但し、rが0である場合、R17はC1−3アルキルから選択され;およびrが1である場合、R17はシアノまたはC1−3アルキルである)の部分である)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体を提供する。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−スルホニル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[メタンスルホニル−(1−プロピルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−{[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]メチルスルファモイル}プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)メチルスルファモイル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−{[1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル]メチルスルファモイル}プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)メタンスルホニルアミノ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[1−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3,3−ジメチルウレイド]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−イル)アミド;
(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−{[2−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)エチル]メタンスルホニルアミノ}エチル)−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)エタンスルホニル]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−{2−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホニル}エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[2−(4−エタンスルホニルピペラジン−1−イル)エタンスルホニル]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[1−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3−メチルウレイド]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルエチル]−カルバミン酸メチルエステル;
[2−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−カルバミン酸メチルエステル;
((S)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(メチル−{2−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]エチル}スルファモイル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−スルホニル]プロピル}−8−アザ−ビシクロ−[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステル;
4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステル;
4−アセチル−ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステル;および
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−プロピルエステル。
本発明の化合物、組成物および方法を説明するにあたり、他に示されない限り、下記の用語が下記の意味を有する。
(a)病気、疾患または病状が起こることの予防、すなわち、患者の予防的治療;
(b)病気、疾患または病状の改善、すなわち、患者の病気、疾患または病状の除去または退行の誘引;
(c)病気、疾患または病状の抑制、すなわち、患者の病気、疾患または病状の進行の遅延または抑止;または
(d)患者の病気、疾患または病状の症状の緩和
を含む哺乳動物(特にヒト)等の患者の病気、疾患または病状の治療を意味する。
本発明の化合物は、容易に利用可能な出発材料から、下記の一般的な方法と手順とを用いて調製することができる。本発明の特定の態様が下記のスキームで説明されるが、本発明のすべての態様は、本明細書に記載の方法を用いるか、または当業者に知られている他の方法、試薬および出発材料を用いることにより調製できることを当業者は認めるであろう。典型的または好ましい製法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が与えられている場合、特に明記されていない限り他の製法条件を用いることもできることを理解するだろう。最適反応条件は使用される特定の反応物または溶媒により変えてよいが、そのような条件は決まりきった最適化手順により当業者によって決定することができる。
式中、R1、R2、R4、R5、R6a、R6b、R18、Y、G、a、b、cおよびdは、式(I)の化合物で本明細書に定義した通りである)の部分から選択される)の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体の調製方法であって、式(VII):
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、典型的には、医薬組成物の形で患者に投与される。そのような医薬組成物は、経口、直腸、膣、鼻、吸入、局所(経皮を含む)および非経口の投与方法等の、しかし、これらに限定されない許容される投与経路により患者に投与することができる。
経口投与用硬ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
経口投与用硬ゼラチンカプセルを以下のように調製する。
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
経口投与用錠剤を以下のように調製する。
経口投与用単一分割錠を以下のように調製する。
経口投与用懸濁液を以下のように調製する。
吸入投与用乾燥粉末を以下のように調製する。
定量吸入器中の吸入投与用乾燥粉末を以下のように調製する。
注射製剤を以下のように調製する。
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
経口投与用カプセルを以下のように調製する。
本発明のキノリノン−カルボキサミド化合物は、5−HT4レセプターアゴニストであるので、5−HT4レセプターにより仲介されるか、または5−HT4レセプター活性に関連する病状、すなわち、5−HT4レセプターアゴニストによる治療により改善される病状の治療に有用であると期待される。そのような病状として、過敏性腸症候群(IBS)、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、逆流性食道炎(GERD)、胃不全麻痺、糖尿病性および特発性の胃疾患、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発遅延通過が挙げられる。さらに、一部の5−HT4レセプターアゴニスト化合物は、認識力障害、行動障害、気分障害、および自律機能調節の障害等の中枢神経系障害の治療に用いることができると示唆されている。
(Boc)2O = ジ−tert−ブチルジカーボネート
DCM = ジクロロメタン
DMF = N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO = ジメチルスルホキシド
EtOAc = 酢酸エチル
mCPBA = m−クロロ過安息香酸
MeCN = アセトニトリル
MTBE = tert−ブチルメチルエーテル
PyBOP = ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Rf = 保持因子
RT = 室温
TFA = トリフルオロ酢酸
THF = テトラヒドロフラン
試薬および溶媒は、商業的な供給業者(Aldrich、Fluka、Sigma等)から購入し、さらに精製することなく使用した。試薬は、他に示されなければ、窒素雰囲気下で操作した。反応混合物の進展は薄層クロマトグラフィー(TLC)、分析高速液体クロマトグラフィー(分析HPLC)および質量分析法によりモニターし、それらの詳細は以下に、反応の具体的な例でそれぞれ示す。反応混合物を各反応で具体的に説明するように用意した;一般的に、それらは、抽出および他の精製方法、例えば温度依存性および溶媒依存性の結晶化ならびに沈殿により精製した。さらに、反応混合物は調製用HPLCによりルーチン的に精製する:通常の手順は以下に説明する。反応生成物の特性付けは、質量分析法および1H−NMR分光分析によりルーチン的に実施した。NMR測定のために、試料を重水素化溶媒(CD3OD、CDCl3またはDMSO−d6)に溶解し、1H−NMRスペクトルを標準観察状態下にVarian Gemini2000装置(300MHz)で取得した。化合物の質量分光学的同定は、エレクトロスプレーイオン化法(ESMS)により、パーキンエルマー装置(PE SCIEX API 150 EX)を用いて実施した。
粗製化合物を、50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有)に0.5〜1.0mg/mLの濃度で溶解し、下記条件を用いて分析した。
カラム:Zorbax Bonus−RP(3.5μmの粒径、2.1×50mm)
流速:0.5mL/分
移動相:5%MeCN/H2O(0.1%TFA含有)(アイソクラチック;0〜0.5分);5%MeCN/H2O(0.1%TFA含有)〜75%MeCN/H2O(0.1%TFA含有)(リニアグラジエント0.5〜4分);
検出波長:214nm、254nmおよび280nm
他の条件が用いられる場合、それを明記する。
粗製化合物は、50%の酢酸水溶液に50〜100mg/mLの濃度で溶解し、ろ過し、下記手順を用いて分画した。
カラム:YMC Pack−Pro C18(50a×20mm;ID=5μm)
流速:40mL/分
移動相:A=90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA
B=98%H2O/2%MeCN/0.1%TFA
グラジエント:30分間にわたる10%A/90%B〜50%A/50%B(リニア)
検出波長:214nm
(二級アミンの調製)
以下、式(I)の化合物の合成において中間体として用いられる多様な二級アミンの調製を説明する。
1)室温で約12時間、メタノール中で(Boc)2Oとの処理による(S)−3−テトラヒドロチオフェナミンのN−Boc保護(Dehmlow,E.V.;Westerheide,R.Synthesis 1992、10、947−9);2)ジクロロメタン中でmCPBAによる0℃で約5時間の処理により、N−Boc保護(S)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミンへの酸化;および3)ジクロロメタン中、室温で1時間のスルホン誘導体のTFAによる(TFA塩として単離される)遊離アミンへのN−Boc脱保護。(R)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミンは、(S)−3−テトラ−ヒドロチオフェナミンを(R)−3−テトラヒドロチオフェナミンに代える以外は同じ方法を用いて調製した。
(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)カルバミン酸メチルエステルの合成
濃塩酸(30mL)を、水(170mL)中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(82.2g、0.622mol)の不均一溶液に攪拌しながら加えた。0℃(氷浴)に冷却した別のフラスコで、濃塩酸(92mL)を、水(350mL)中のベンジルアミン(100g、0.933mol)の溶液にゆっくりと加えた。2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を約20分間攪拌し、水(250mL)で希釈し、次に上記のベンジルアミン溶液を加えた後、水(400mL)中の1,3−アセトンジカルボン酸(100g、0.684mol)の溶液を加え、次に水(200mL)中のリン酸水素ナトリウム(44g、0.31mol)を加えた。pHを、40%NaOHを用いてpH1から約4.5のpHに調節した。得られた濁った淡黄色の溶液を一晩攪拌した。次に、溶液を、50%塩酸を用いてpH7.5からpH3へと酸性とし、85℃に加熱し、2時間攪拌した。溶液を室温に冷却し、40%のNaOHを用いてpH12までの塩基性として、ジクロロメタン(3×500mL)で抽出した。一緒にした有機層を食塩水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、減圧下で濃縮して粗製の表題中間体を粘性のある褐色油状物(52g)として生成した。
EtOAc(300mL)中の8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(75g、0.348mol)の溶液に、EtOAc(300mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(83.6g、0.383mol、1.1当量)の溶液を加えた。得られた溶液とリンス液(100mLのEtOAc)とを、23gの水酸化パラジウム(炭素上、乾燥重量で20重量%のPd、水で約50%湿潤;例えば、Pearlmanの触媒)を含む1L Parr水素化容器に窒素流下で加えた。反応容器を脱気し(減圧とN2を交互に5回)、H2気体の60psiまで加圧した。反応溶液を再び2日間攪拌し、シリカ薄層クロマトグラフィーでモニターした反応が完了するまで、H2圧力を60psiに保つように必要に応じてH2を再充填した。次に、溶液をセライト(登録商標)の詰め物によりろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を粘性のある黄色〜オレンジ色の油状物(51g)として定量的に得た。
メタノール(1L)中の前記工程の生成物(75.4g、0.335mol)の溶液に、ギ酸アンモニウム(422.5g、6.7mol)、水(115mL)、および活性炭上の65gのパラジウム(乾燥重量で10%、水により約50%湿潤;DegussaタイプE101NE/W)をメカニカルスターラーによる攪拌下でN2流下に加えた。24時間後および48時間後に、さらなる部のギ酸アンモニウム(132g、2.1mol)を毎回加える。分析HPLCによりモニターした反応の進行がいったん止まったら、セライト(登録商標)(>500g)を加え、得られた濃厚な懸濁液をろ過し、次に、集められた固体をメタノール(約500mL)ですすいだ。ろ液を一緒にし、すべてのメタノールが除去されるまで減圧下で濃縮した。得られた濁った二相性溶液を次に約1.5〜2.0Lの最終体積までpH2で1Mのリン酸で希釈し、ジクロロメタン(3×700mL)で洗浄した。水層を40%のNaOH水溶液を用いてpH12までの塩基性とし、ジクロロメタン(3×700mL)で抽出した。一緒にした有機層を乾燥し(MgSO4)、ろ過し、ロータリー蒸発により濃縮し、次に高真空で、52g(70%)の表題中間物(一般に、N−Boc−エンド−3−アミノトロパン)を白色〜淡黄色固体として残した。生成物のエンド:エクソアミンの異性体比は、1H−NMR分析に基づけば>99:1であった(分析HPLCによれば96%以上の純度)。
アセトン(228.2mL、3.11mol)を、室温で水(2L)中の2−アミノフェニルメタノール(255.2g、2.07mol)および酢酸(3.56mL、62mmol)の攪拌懸濁液に加えた。4時間後、懸濁液を0℃に冷却し、さらに2.5時間攪拌し、次にろ過した。固体を集め、水で洗浄し、湿潤固体を冷却し、凍結乾燥により乾燥して、2,2,−ジメチル−1,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,3]オキサジン(332.2g、98%)を黄色がかった白い固体として得た。
塩化チオニル(36.6mL、0.52mol)を、85℃のトルエン(600mL)中の1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸(80g、0.35mol)の攪拌懸濁液に加え、次に、反応混合物を95℃に2時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次に、0℃のトルエン/水(1:1)(1L)中の(1S,3R,5R)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸tert−ブチルエステル(78.2g、0.35mol)および水酸化ナトリウム(69.2g、1.73mol)の激しく攪拌された二相性溶液に25分間にわたって加えた。1時間後、それらの層を分離し、有機相を減圧下で濃縮した。水相はEtOAc(1L)、次に(500mL)で洗浄し、一緒にした有機抽出物を用いて濃縮有機残留物を溶解した。この溶液を1MのH3PO4(500mL)、飽和NaHCO3水溶液(500mL)および食塩水(500mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題中間体(127.9g、およそ84%)を黄色固体として得た。
TFA(300mL)を、0℃のCH2Cl2(600mL)中の前工程の生成物(127.9g)の攪拌溶液に加えた。反応混合物を室温まで温め、1時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。次に油状褐色残留物をエーテル(3L)の激しく攪拌された溶液に注ぎ、固体沈殿物を迅速に形成した。懸濁液を一晩攪拌し、次に固体をろ過により集め、エーテルで洗浄し、表題化合物をそのトリフルオロ酢酸塩(131.7g、2工程にわたり86%)として淡黄色の固体として得た。
tert−ブチルメチルエーテル(濃度45%;4.5mL、17mmol)中のN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(4.3mL)およびジメトキシアセトアルデヒドを、50mLのジクロロメタンに溶解させた1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミドモノトリフルオロ酢酸塩(5.44g;12mmol)の溶液に加えた。周囲温度で35分間攪拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(3.7g;17.3mmol)を反応混合物に加えた。90分後、水(50mL)および飽和NaHCO3溶液(100mL)を氷浴中の反応混合物にゆっくりと加えて反応物を急冷した。混合物を500mLのジクロロメタンに希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、飽和NaHCO3(250mL)で洗浄し、食塩水(350mL)で洗浄した。これをMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発させて、表題中間化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C24H33N3O4の計算値、428.25;実測値、428.4。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−[(2,2−ジメトキシ)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(5.5g)を50mLの6M塩酸に懸濁し、次に70℃で1時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、6MのNaOH(80mL)をゆっくりと加えて水層を塩基性とする前に、ジクロロメタン(100mL)で希釈した。これを80mLのジクロロメタンで希釈し、分液漏斗に移した。有機層を集め、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発乾固して表題中間体をアルデヒド水和物として得た。(m/z):[M+H]+ C22H29N3O4の計算値、400.22;実測値、400.5。
1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(500mg;2mmol)、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(422mg;2mmol)を10mLのジクロロメタンを含むバイアルに加えた。混合物を、1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−[(2,2−ジヒドロキシ)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(0.427g)を加える前に5分間攪拌した。最終混合物を1時間攪拌した時点で、反応はHPLCおよび質量分析に基づいて完了したと判断した。水(20mL)をゆっくりと加えて、残っている還元剤を急冷した。混合物を100mLのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗中で振盪した。有機層を1MのNaOH(40mL)と食塩水(50mL)とで洗浄し、MgSO4により乾燥し、蒸発させて、表題中間体を無色の固体として得た。この粗製生成物は次の工程でさらに処理することなく使用した。
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.07mL、0.4mmol)およびクロロギ酸メチル(0.02mL、0.26mmol)を、前工程の生成物1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−{8−[2−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−186−チオフェン−3−イルアミノ)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−アミド(65mg、0.13mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間振盪し、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。この残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、調製用HPLCで精製して表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C28H38N4O6Sの計算値、559.25;実測値、559.2。保持時間(分析HPLC:6分間にわたる10〜40%MeCN/H2O)=2.56分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)メタンスルホニルアミノ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[1−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3,3−ジメチルウレイド]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[1−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3−メチルウレイド]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミドの合成
(1,1−ジオキソヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステルの合成
((R)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−エチル)カルバミン酸メチルエステルの合成
(R)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミントリフルオロ酢酸塩(278mg;1.1mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(254mg;1.2mmol)を4mLのジクロロメタンを含むバイアルに加えた。実施例1の工程(h)の生成物である1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−[(2,2−ジヒドロキシ)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(0.420g;1.1mmol)を加える前に、混合物を5分間攪拌した。混合物を1時間攪拌した時点で、反応はHPLCおよび質量分析に基づいて完了したと判断した。水(10mL)をゆっくりと加えて、残っている還元剤を急冷した。混合物を50mLのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗中で振盪した。有機層を1MのNaOH(20mL)と食塩水(20mL)とで洗浄し、MgSO4により乾燥し、蒸発させて、表題中間体を無色の固体として得た。この粗製生成物は次の工程でさらに処理することなく使用した。(m/z):[M+H]+ C26H36N4O4Sの計算値、501.25;実測値、501.6。
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.2mmol)およびクロロギ酸メチル(0.11mL、1.4mmol)を、上記工程(a)で調製された1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{8−(1S,3R,5R)−[2−((R)−1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミノ)エチル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(365mg、0.73mmol)を含むDMF(1mL)の溶液に加えた。反応混合物を室温で30分間攪拌し、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。この残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、調製用HPLCで精製して表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C28H38N4O6Sの計算値、559.27;実測値、559.4。保持時間(分析HPLC:6分間にわたる10〜40%MeCN/H2O)=2.56分。
((S)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−エチル)カルバミン酸メチルエステルの合成
(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−カルバミン酸メチルエステルの合成
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(15.7mL、90mmol)およびN−Boc−3−ブロモ−プロパンアミン(14.2g、60mmol)を、120mLのメタノールに溶解した1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミドモノトリフルオロ酢酸塩(13.6g;30mmol)(実施例1の工程(f)の生成物)の溶液に加えた。混合物を16時間還流した後、2回目の部のN−Boc−3−ブロモプロパンアミン(7g、30mmol)を添加した。混合物をさらに16時間還流し、減圧下で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー(溶出剤、10%MeOH/CH2Cl2)で精製した。生成物を、ジクロロメタン(50mL)に溶解し、次にトリフルオロ酢酸(50mL)を加えた。室温で30分間の攪拌後、溶液を減圧下で濃縮し、得られた残留物をエーテル(200mL)に懸濁した。凝固した残留物をろ過で集めて、表題中間体をTFA塩として得て、この塩をジクロロメタンに溶解し、次にNaOH水溶液で洗浄することにより中性型に変換した。
水(0.1mlL)と2,5−ジヒドロチオフェン−1,1−ジオキシド(0.236g、2mmol)とに溶解した水酸化ナトリウム(3mg)を、DMF(1mL)中の1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[8−(1S,3R,5R)−(3−アミノプロピル)−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−3−イル]アミド(遊離塩基;0.16g、0.4mmol)の溶液に加えた。混合物を、75℃で16時間、窒素雰囲気下で攪拌した。減圧下での蒸発により、表題中間体を得て、これを次の工程にさらに精製することなく用いた。
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.28mL、1.6mmol)およびクロロギ酸メチル(75mg、0.8mmol)を、DMF(2mL)に溶解した1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{8−(1S,3R,5R)−[3−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イルアミノ)プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}−アミド(0.206g、0.4mmol)の溶液に加えた。反応混合物を室温で約30分間攪拌し、次に真空下で濃縮した。残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、調製用HPLCにより精製して表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C29H40N4O6Sの計算値、573.27;実測値、573.6。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)エタンスルホニル]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−アミドの合成
ビニルスルホン(1.1g、9.32mmol)を、実施例1の工程(f)の生成物である1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(1.58g、4.64mmol)を含むジクロロメタン(25mL)の攪拌溶液に滴下して加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮して、表題化合物を油状残留物として得て、これを次の工程にさらに精製することなく用いた。
1−メチルスルホニルピペラジン(656mg、0.4mmol)を、1mLのジクロロメタン中の1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−エテンスルホニル−エチル)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]−アミド(45mg、0.1mmol)の溶液に加えた。反応混合物を、室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、次に調製用HPLCにより精製して表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C29H43N5O6S2の計算値、622.27;実測値、622.2。保持時間(分析HPLC:6分間にわたる10〜40%MeCN/H2O)=2.35分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−{2−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)−ピペラジン−1−イル]エタンスルホニル}エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[2−(4−エタンスルホニルピペラジン−1−イル)−エタンスルホニル]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミドの合成
N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、6mmol)、次に塩化3−クロロプロピル−1−スルホニル(53.1mg、0.3mmol)を、ジクロロメタン(1mL)に溶解したN−アセチルピペラジン(38mg、0.3mmol)を含む5mLのガラスバイアルに加えた。反応混合物を室温で約0.5時間振盪し、次に減圧下で蒸発させて、表題中間体を油状物として得て、これをさらに処理することなく使用した。
ヨウ化ナトリウム(14mg)、N,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.3mmol)および1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(45.3mg、0.1mmol)を、DMF(1mL)に溶解した前工程の生成物に加えた。混合物を85℃に24時間振盪し、次に減圧下で濃縮した。濃縮した残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、次に調製用HPLCにより精製して表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C29H41N5O5Sの計算値、572.28;実測値、572.2。保持時間(分析HPLC:6分間にわたる10〜40%MeCN/H2O)=1.66分。
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−スルホニル]プロピル}−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−3−イル)アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−{[1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル]メチルスルファモイル}プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)−メチルスルファモイル]−プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−スルホニル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミドの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミドの合成
4−アセチルピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステルの合成
ジクロロメタン(1mL)に溶解した1−ピペラジン−1−イル−エタノン(38mg、0.3mmol)を含む5mLのガラスバイアルにN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、6mmol)、次にクロロギ酸3−クロロプロパン(47.1mg、0.3mmol)を加えた。反応混合物を室温で約0.5時間振盪し、次に減圧下で蒸発させて、表題中間体を油状物として得て、これをさらに処理することなく使用した。
DMF(1mL)に溶解した前工程の生成物に、ヨウ化ナトリウム(14mg)、次にN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL、0.3mmol)および1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R、5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(45.3mg、0.1mmol)を加えた。混合物を85℃で24時間振盪し、次に減圧下で濃縮した。残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、次に調製用HPLCにより精製して表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C30H41N5O5の計算値、552.31;実測値、552.4。保持時間(分析HPLC:6分間にわたる10〜40%MeCN/H2O)=1.56分。
4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステルの合成
4−メタンスルホニルピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステルの合成
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステルの合成
[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステルの合成
2,2−ジメトキシ−1−エチルアミン(4.2mL、39mmol)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(4.53mL、26mmol)を、30mLのジクロロメタン中の1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S、3R,5R)−8−[(2,2−ジヒドロキシ)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド塩酸塩(5.43g、13.0mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で約45分間攪拌した後、水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(3.86g;18.2mmol)を加えた。混合物を約4時間攪拌し、次に、氷浴内の反応混合物に水(20mL)をゆっくりと加えることで、残っている還元剤を急冷した。混合物を200mLのジクロロメタンで希釈し、有機層を集める前に漏斗中で振盪した。有機層を食塩水(50mL)および重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、MgSO4により乾燥し、蒸発させて、表題中間体を得て、これを次の工程でさらに処理することなく使用した。(m/z):[M+H]+ C26H38N4O4の計算値、471.29;実測値、472.0。
クロロギ酸メチル(0.275mL、3.58mmol)およびN,N’−ジイソプロピルエチルアミン(0.62mL、3.58mmol)を、氷浴中のジクロロメタン(25mL)に溶解した1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−(2,2−ジメトキシエチルアミノ)エチル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド(1.53g、3.25mmol)の***液に加えた。混合物を、0℃で2時間攪拌し、次に室温で一晩攪拌した。混合物をジクロロメタン(200mL)で希釈し、食塩水および飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。MgSO4で乾燥した後、有機溶液を減圧下で濃縮して、油状残留物を得て、これを50%アセトニトリル水溶液に溶解し、次に調製用HPLCで精製して、表題中間体を得た。(m/z):[M+H]+ C28H40N4O6の計算値、529.29;実測値、529.3。
6MのHCl(5mL)中の(2,2−ジメトキシエチル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニル)アミノ]}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル(236mg、0.367mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。それを凍結乾燥して、表題中間体を塩酸塩として得た。
1−ピペラジン−1−イルエタノン(25.6mg、0.2mmol)、N,N’−ジイソプロピル−エチルアミン(0.07mL、0.4mmol)および水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(29.7mg、0.14mmol)を、2mLのジクロロメタン中の(2,2−ジヒドロキシエチル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)カルバミン酸メチルエステル(52mg、0.1mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で2時間振盪し、次に、減圧下で濃縮して、油状残留物を得た。残留物を50%酢酸水溶液(1mL)に溶解し、調製用HPLCで精製して、表題化合物を得た。(m/z):[M+H]+ C32H46N6O5の計算値、595.35;実測値、595.2。保持時間(分析HPLC:6分間にわたる10〜40%MeCN/H2O)=2.02分。
(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボニル)−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルエチル]−カルバミン酸メチルエステルの合成
[2−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)−エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステルの合成
[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)−エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステルの合成
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−{[2−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)−エチル]メタンスルホニルアミノ}エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミドの合成
5−HT4(c)ヒトレセプターを用いた放射性リガンド結合アッセイ
(a.膜調製物5−HT4(c))
ヒト5−HT4(c)レセプターcDNAで安定的に形質移入されたヒトHEK−293(ヒト胚腎臓)細胞(Bmax=約6.0pmol/mgタンパク質([3H]−GR113808膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定))を、T−225フラスコ中で、4,500mg/LのD−グルコースおよび塩酸ピリドキシン(GIBCO−Invitrogen社、Carlsbad CA:Cat#11965)を含み、10%ウシ胎児血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen社:Cat#10437)、2mMのL−グルタミンおよび(100単位の)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen社:Cat#15140)を補ったダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中、37℃の5%CO2加湿インキュベーター中で増殖させた。細胞は、800μg/mLのジェネテシン(GIBCO−Invitrogen社:Cat#10131)を培地に加えることにより連続的な淘汰圧下で増殖させた。
放射性リガンド結合アッセイは、1.1mLの96深ウエルのポリプロピレンアッセイプレート(Axygen)内で、0.025%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む50mMのHEPES(pH7.4)中に2μgの膜タンパク質を含む400μLの全アッセイ容積中で実施した。放射性リガンドのKd値の決定のための飽和結合研究は、[3H]−GR113808(Amersham社、Bucks、UK:Cat#TRK944;比放射能、〜82Ci/mmol)を、0.001nM〜5.0nMの範囲の8〜12の異なる濃度で実施した。化合物のpKi値の決定のための置換アッセイは、0.15nMでの[3H]−GR113808と、10pM〜100μMの範囲の化合物の11の異なる濃度とを用いて実施した。
5−HT3Aヒトレセプターにおける放射性リガンド結合アッセイ:レセプターサブタイプ選択性の決定
(a.膜調製物5−HT3A)
ヒトcDNA5−HT3AレセプターcDNAで安定的に形質移入されたヒトHEK−293(ヒト胚腎臓)細胞(Bmax=〜9.0pmol/mgタンパク質([3H]−GR65630膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定))をMichael Bruess博士(ボン大学、GDR)から入手した。細胞を、T−225フラスコまたはセルファクトリー中、10%熱失活ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone、Logan、UT:Cat#SH30070.03)および(50単位の)ペニシリン−(50μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen社:Cat#15140)を補った50%のダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen社、Carlsbad、CA:Cat#11965)および50%Ham F12(GIBCO−Invitrogen社:Cat#11765)中、37℃の5%CO2加湿インキュベーター中で増殖させた。
放射性リガンド結合アッセイは、96ウエルポリプロピレンアッセイプレート内で、0.025%BSAアッセイ用緩衝液を含む50mMのHEPES(pH7.4)中に1.5〜2μgの膜タンパク質を含む200μLの全アッセイ容積中で実施した。放射性リガンドのKd値の決定のための飽和結合研究は、[3H]−GR65630(PerkinElmer Life Sciences社、Boston,MA:Cat#NET1011、比放射能、〜85Ci/mmol)を、0.005nM〜20nMの範囲の12の異なる濃度で実施した。化合物のpKi値の決定のための置換アッセイは、0.50nMでの[3H]−GR65630と、10pM〜100μMの範囲の化合物の11の異なる濃度とを用いて実施した。化合物は、DMSO中の10mM保存溶液(セクション3.1を参照)として受け取り、0.1%BSAを含有する25℃の50mMのHEPES(pH7.4)中に400μMまで希釈し、次に段階希釈物(1:5)を同じ緩衝液で作製した。非特異的な結合は10μMの非標識MDL72222の存在下で測定した。分析試料は60分間、室温でインキュベートし、次に結合反応を、0.3%ポリエチレンイミンを予浸した96ウエルGF/Bガラス繊維フィルタープレート(Packard BioScience社、Meriden,CT)での急速ろ過により終了した。フィルタープレートをろ過用緩衝液(氷冷50mM HEPES(pH7.4))により洗浄して非結合放射能を除いた。プレートを乾燥し、35μLのMicroscint−20液体シンチレーション液(Packard BioScience社、Meriden,CT)を各ウエルに加え、プレートをPackard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience社、Meriden,CT)でカウントした。
5−HT4(c)リセプターを発現するHEK−293細胞による全細胞cAMP蓄積フラッシュプレートアッセイ
このアッセイにおいて、試験化合物の機能的能力は、5−HT4レセプターを発現するHEK−293細胞を異なる濃度の試験化合物に接触させた場合に作られるサイクリックAMPの量を測定することにより決定した。
クローン化ヒトcDNA5−HT4(c)レセプターcDNAで安定的に形質移入されたヒトHEK−293(ヒト胚腎臓)細胞を調製して、レセプターを2つの異なる密度((1)約0.5〜0.6pmol/mgタンパク質の密度([3H]−GR113808膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定)および(2)約6.0pmol/mgタンパク質の密度)で発現させた。細胞を、T−225フラスコ中、10%ウシ胎児血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen社:Cat#10437)および(100単位の)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン/ml(GIBCO−Invitrogen社:Cat#15140)を補った4,500mg/LのD−グルコース(GIBCO−Invitrogen社:Cat#11965)を含むダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen社、Carlsbad、CA:Cat#11965)中、37℃の5%CO2加湿インキュベーター中で増殖させた。細胞は、ジェネテシン(800μg/mL:GIBCO−Invitrogen社:Cat#10131)を培地に加えることにより連続的な淘汰圧下で増殖させた。
細胞はおよそ60〜80%の密集度まで増殖させた。アッセイの20〜22時間前に、細胞を2回洗浄し、4,500mg/LのD−グルコースを含む無血清DMEM(GIBCO−Invitrogen社:Cat#11965)を供給した。細胞を採取するために、培地を吸引し、10mLのVersene(GIBCO−Invitrogen社:Cat#15040)を各T−225フラスコに加えた。細胞を5分間、室温でインキュベートし、次に機械的かき混ぜによりフラスコから取り出す。細胞懸濁液を、前もって温めた(37℃)等量のdPBSを含む遠心管に移し、5分間、1000rpmで遠心分離した。上清を捨て、ペレットを、前もって温めた(37℃)刺激用緩衝液(2〜3個のT−225フラスコあたり10mL当量)に再懸濁した。この時間を記入し、タイムゼロとしてマークした。細胞をコールターカウンターでカウントした(8μmを超えるカウント、フラスコ収量は1〜2×107細胞/フラスコであった)。細胞を、前もって温めた(37℃)刺激用緩衝液(フラッシュプレートキットで提供されたもの)中で5×105細胞/mlの濃度で再懸濁し、37℃で10分間プレインキュベートした。
hERG心臓カリウムチャネルを発現する全細胞内のカリウムイオン電流の阻害のインビトロ電圧固定アッセイ
hERG cDNAで安定的に形質移入されたCHO−K1細胞をウィスコンシン大学のGail Robertsonから入手した。細胞は必要とされるまで低温貯蔵で維持した。細胞は、10%ウシ胎児血清および200μg/mLジェネテシンを補ったダルベッコ変法イーグル培地/F12で増大させ、継代培養した。細胞を、(2mLの培地を含む)35mm2ディッシュ中、ポリ−D−リジン(100μg/mL)を被覆したカバーガラスに、単離細胞を全細胞電圧固定研究のために選択できる密度で播種した。これらのディッシュを加湿された5%CO2環境下、37℃に保持した。
ラットにおける薬物動態学的研究
試験化合物の製剤水溶液を、0.1%の乳酸中でpH約5〜約6のpHで調製した。雄のSprague−Dawleyラット(CD系、Charles River Laboratories,Wilmington,MA)に2.5mg/kgの投与量での静脈内投与(IV)によるか、または5mg/kgの投与量での強制経口(PO)により試験化合物を投薬した。投薬量はIVについては1mL/kgであり、PO投与については2mL/kgであった。連続的な血液試料は、動物から、投薬前、および投薬の2(IVのみ)、5、15および30分後および1、2、4、8および24時間後に集めた。血漿中の試験化合物の濃度は、1ng/mLの定量下限を有する液体クロマトグラフィー質量分析(LC−MS/MS)(MDS SCIEX,API 4000,Applied Biosystems,Foster City,CA)により測定した。
F(%)=AUCPO/AUCIV×用量IV/用量PO×100%
このアッセイで、Cmax、AUC(0−t)およびF(%)のパラメータの高い値を示す試験化合物は経口投与された場合に高い経口バイオアベイラビリティを有すると期待される。このアッセイで調べられた本発明の化合物は、通常、約0.01〜約1.2μg/mLの範囲、さらに典型的には約0.1〜約0.5μg/mLの範囲のCmax値と、通常、約0.15〜約1.4μg・hr/mL、さらに典型的には約0.2〜約0.8μg・hr/mLの範囲のAUC(0−t)値とを有した。例えば、このアッセイで調べられた実施例17の化合物は、0.06μg/mLのCmax値と、0.45μg・hr/mLのAUC(0−t)値と、ラットモデルでの約20%の経口バイオアベイラビリティ(F(%))とを有した。
Claims (20)
- 式(I):
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R2は、C3−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
aは、0または1であり;
Zは、式(a):
bは、1、2または3であり;
dは、0または1であり;
Xは炭素であり、Qは、−A−、−A(CH2)2N(R4)−および−S(O)2(CH2)2N(R4)−から選択されるか;
または、Xは窒素であり、Qは−S(O)2CH2C(O)−、−SCH2C(O)−、−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−、−A(CH2)2−、
GはWであり、cは0であり、ここでWは−N{C(O)R9}−、−N{S(O)2R10}−、−N{C(O)OR12}−、−N{C(O)NR13R14}−、−N{S(O)2NR13R14}−、−N{R16}−、−S(O)2−、−O−および−S−から選択され(但し、GがWであり、cが0であり、かつbが1である場合、Xは炭素である);
または、Gは炭素であり、cは1であり、Yは式(b):
eは、0または1であり;
W’は、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)(O)2、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR12、−OR15および−N(R8)R16から選択される(但し、Xが窒素であり、eが0であり、かつW’が、Xに結合した炭素原子に結合している場合、W’は−C(O)NR13R14または−C(O)OR12である))の部分であり;
Aは、−S(O)2CH2C(O)N(R3)−、−N{C(O)R5}−、−N{C(O)NR6aR6b}−、−N{S(O)2C1−3アルキル}−、−N{S(O)2NR6aR6b}−、−S(O)2N(R7a)−および−OC(O)N(R7b)−から選択され;
R3およびR4は、独立してC1−4アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C4−6シクロアルキルまたはピリミジン−4−イルであり;
R6aおよびR6bは、独立して水素、C5−6シクロアルキルまたはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、任意に、ヒドロキシ、C1−3アルコキシまたはシアノにより置換され;
R7aおよびR7bは、独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R8は、水素またはC1−4アルキルであり;
R9は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはC1−4アルキルであり;
R10は、任意にS(O)2C1−3アルキルで置換されるか、または1〜3個のハロゲンで置換されているC1−4アルキルであり;
R11は、−NR13R14またはC1−4アルキルであり;
R12は、C1−4アルキルであり;
R13、R14およびR15は、独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは0、1、2または3であり;
R17は、水素、ヒドロキシ、シアノ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NR13R14、−CF3、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、テトラヒドロフラニル、−N(R8)C(O)OR12、−OC(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2CH3、−S(O)2NR13R14または2−オキソイミダゾリジン−1−イルであり、ここで、C1−3アルコキシは任意にヒドロキシで置換されている;但し、rが0である場合、R17は水素、C1−3アルキルおよびピリジニルから選択され;およびrが1である場合、R17は水素であるか、またはR17は−(CH2)r−炭素原子とともに炭素−炭素結合を形成し;
R18は、任意にヒドロキシで置換されているC1−3アルキルである)の部分である))の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体。 - R1が水素またはハロゲンであり、R2がC3−4アルキルであり、dが0である、請求項1に記載の化合物。
- Xが炭素であり、Qが−A−であるか;またはXが窒素であり、Qが−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−および−A(CH2)2−から選択される、請求項1または2に記載の化合物。
- Xが炭素であり、Qが−N{C(O)R5}−、−N{C(O)NR6aR6b}−、−N{S(O)2C1−3アルキル}−および−S(O)2N(R7a)−から選択されるか;またはXが窒素であり、Qが−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−、−S(O)2N(R7a)(CH2)2−、−N{C(O)R5}(CH2)2−および−N{S(O)2C1−3アルキル}(CH2)2−から選択される、請求項1〜3の何れかに記載の化合物。
- GがWであり、cが0であり、ここで、Wは−N{C(O)R9}−、−N{S(O)2R10}−、−N{C(O)NR13R14}−、−N{R16}−および−S(O)2−から選択されるか;またはGが炭素であり、cが1であり、Yが、式(b)(式中、W’は−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)(O)2、−N(R8)C(O)NR13R14、−OR15および−N(R8)R16から選択される)の部分である、請求項1〜4の何れかに記載の化合物。
- GがWであり、cが0である、請求項1〜5の何れかに記載の化合物。
- 式(I):
R1は、水素、ハロゲンまたはC1−4アルキルであり;
R2は、C3−4アルキルまたはC3−6シクロアルキルであり;
aは、0または1であり;
Zは、式(c):
Xは炭素であり、Qは−A−であるか;
または、Xは窒素であり、Qは−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−および−A(CH2)2−から選択され;
bは1であり、Xは炭素であり、Wは−S(O)2−であるか;
または、bは2であり、Xは炭素または窒素であり、Wは−S(O)2−、−N{C(O)R9}−、−N{S(O)2R10}−、−N{C(O)NR13R14}−および−N{R16}−から選択される)の部分であるか;または
Zは、式(d):
Qは、−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−および−A(CH2)2−から選択され;
W’は−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)(O)2、−N(R8)C(O)NR13R14、−OR15および−N(R8)R16から選択され(但し、W’が、環の窒素原子に結合した炭素原子に結合する場合、該W’は、−C(O)NR13R14である);および
bは1または2である)の部分であり;
Aは、−S(O)2CH2C(O)N(R3)−、−N{C(O)R5}−、−N{C(O)NR6aR6b}−、−N{S(O)2C1−3アルキル}−、−N{S(O)2NR6aR6b}−、−S(O)2N(R7a)−および−OC(O)N(R7b)−から選択され;
R3は、C1−4アルキルであり;
R5は、水素、C1−3アルキルまたはC1−3アルコキシであり;
R6aおよびR6bは、独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R7aおよびR7bは、独立して水素またはC1−4アルキルであり;
R8は、水素、メチルまたはエチルであり;
R9は、テトラヒドロフラニル、メチルまたはエチルであり;
R10は、メチルまたはエチルであり;
R11は、メチルまたはエチルであり;
R13およびR14は、独立して水素、メチルまたはエチルであり;
R15は、水素またはメチルであり;
R16は、−(CH2)r−R17であり(式中、rは、0、1または2であり;およびR17は、ヒドロキシ、シアノ、C1−3アルキルおよびC1−3アルコキシから選択される(但し、rが0である場合、R17はC1−3アルキルから選択され、およびrが1である場合、R17はシアノまたはC1−3アルキルである))の化合物またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物または立体異性体。 - Zが、式(c)(式中、Xは窒素であり、Qは−OC(O)−、−S(O)2−、−S(O)2(CH2)2−、−S(O)2N(R7a)(CH2)2−、−N{C(O)C1−3アルコキシ}(CH2)2−および−N{S(O)2C1−3アルキル}(CH2)2−から選択される)の部分である、請求項7に記載の化合物。
- Zが、式(c)(式中、Xは炭素であり、Qは−N{C(O)C1−3アルコキシ}−、−N{C(O)NR6aR6b}−、−N{S(O)2C1−3アルキル}−および−S(O)2N(R7a)−から選択される)の部分である、請求項7に記載の化合物。
- Zが、式(d)(式中、Qは−OC(O)−および−S(O)2−から選択される)の部分である、請求項7に記載の化合物。
- 前記化合物が、
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(3−ジメチルアミノピロリジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−スルホニル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メチルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[メタンスルホニル−(1−プロピルピペリジン−4−イル)アミノ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−{[1−(2−メトキシエチル)ピペリジン−4−イル]メチルスルファモイル}プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[(1−メタンスルホニルピペリジン−4−イル)メチルスルファモイル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−{[1−(2−シアノエチル)ピペリジン−4−イル]メチルスルファモイル}プロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)メタンスルホニルアミノ]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[1−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3,3−ジメチルウレイド]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]−オクト−3−イル)アミド;
(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−{[2−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)エチル]メタンスルホニルアミノ}エチル)−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)エタンスルホニル]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−{2−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]エタンスルホニル}エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[2−(4−エタンスルホニルピペラジン−1−イル)エタンスルホニル]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
(1,1−ジオキソ−ヘキサヒドロ−1λ6−チオピラン−4−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−[1−(1,1−ジオキソテトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−3−メチルウレイド]エチル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−[2−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イルエチル]−カルバミン酸メチルエステル;
[2−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
[2−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
[2−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イル)エチル]−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
(1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピル)−カルバミン酸メチルエステル;
((S)−1,1−ジオキソ−テトラヒドロ−1λ6−チオフェン−3−イル)−(2−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}エチル)−カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(メチル−{2−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]エチル}スルファモイル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−スルホニル]プロピル}−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクト−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−アセチルピペラジン−1−スルホニル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル}アミド;
4−メタンスルホニル−ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステル;
4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステル;
4−アセチル−ピペラジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}プロピルエステル;および
4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボン酸3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロキノリン−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−8−イル}−プロピルエステル;
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物および立体異性体から選択される、請求項7に記載の化合物。 - 請求項1〜11の何れかに記載の治療効果量の化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 消化管の低下運動性の疾患の処置のための、請求項1〜11の何れかに記載の化合物を含む組成物。
- 5−HT4レセプター活性に関連する病状を有する哺乳動物を治療するための組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項1〜11の何れかに記載の化合物とを含有する、組成物。
- 前記病状が、過敏性腸症候群(IBS)、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、逆流性食道炎(GERD)、胃不全麻痺、糖尿病性および特発性の胃疾患、術後イレウス、腸偽閉塞および薬剤誘発遅延通過からなる群から選択される、請求項14に記載の組成物。
- 哺乳動物における消化管の低下運動性の疾患を治療するための組成物であって、薬学的に許容される担体と請求項1〜11の何れかに記載の化合物とを含有する、組成物。
- 前記低下運動性の疾患が、慢性便秘、便秘が顕著な過敏性腸症候群、糖尿病性および特発性の胃不全麻痺、および機能性消化不良からなる群から選択される、請求項16に記載の組成物。
- 式(I−b):
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