JPH0834783A

JPH0834783A - アルキル置換キノリンカルボン酸誘導体

Info

Publication number: JPH0834783A
Application number: JP7107489A
Authority: JP
Inventors: Yutaka Ouchi; 裕大内; Masatoshi Suzuki; 雅寿鈴木; Hajime Asanuma; 肇浅沼; Sadakazu Yokomori; 貞和横森; Katsuo Hatayama; 勝男畑山
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1994-05-18
Filing date: 1995-05-01
Publication date: 1996-02-06
Anticipated expiration: 2021-07-12
Also published as: JP3796766B2

Abstract

(57)【要約】【目的】新しいセロトニン４受容体刺激物及びその作用
を有する化合物を有効成分として含む医薬を提供する。【構成】【化１】（化１中、Ｒは、炭素数２〜１５までのアルキル、また
はアラルキル基を示し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基
を表す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸
誘導体またはその医薬的に許容される塩および【化２】（化２中、ｍは、１〜５の整数、ｎは１または２の整数
を表し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で示
されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはそ
の医薬的に許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はアルキル置換キノリンカ
ルボン酸誘導体に関し、更に詳しくはセロトニン４受容
体刺激物としての作用を有するアルキル置換キノリンカ
ルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】セロトニンは生体内に広く存在する神経
伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロト
ニン受容体は、従来からのセロトニン１、セロトニン２
及びセロトニン３の３つのサブタイプに加えて、セロト
ニン４受容体の存在が１９８８年ＤｕｍｕｉｓＡ
らにより報告された（ＭｏｌｅｃｕｌａｒＰｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ第３４巻、第８８０頁、１９８８
年）。

【０００３】セロトニン４受容体は、モルモット回腸、
上行結腸の収縮、ラット食道の弛緩に関与していると考
えられており，セロトニン４受容体刺激剤であるシサプ
ライド、レンザプライド等は胃腸管の運動促進により慢
性胃炎、糖尿病、胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不
振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び
逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効
であると考えられている（ＡｌｉｍｅｎｔａｒｙＰｈ
ａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＴｈｅｒａｐｅｕｔｉ
ｃｓ第６巻、第２７３頁、１９９２年）。

【０００４】セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作
用を有する複素環化合物としては特開平４−２２６９８
０号公報にはセロトニン３受容体の拮抗作用を有するキ
ノロン誘導体が開示されている。

【０００５】他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環
化合物として、特開平３−１９７４６２号公報にはキナ
ゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしなが
らこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性
を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用
については不明である。

【０００６】上記したごとく、特にセロトニン４受容体
に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリ
ン誘導体については報告がなされていない。

【０００７】

【発明の解決しようとする課題】本発明の目的は、新し
いセロトニン４受容体刺激作用を有する化合物及びその
薬学的用途を提供することである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新しいセ
ロトニン４受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を
重ねた結果、ある種のキノリン誘導体が強いセロトニン
４受容体刺激作用を有することを見いだし、さらにその
知見に基づいて本発明を完成した。

【０００９】すなわち本発明は、式

【００１０】

【化１】

【００１１】（式中、Ｒは、炭素数２〜１５までのアル
キル、またはアラルキル基を示し、Ｘは、酸素原子また
はイミノ基を表す。）で示されるアルキル置換キノリン
カルボン酸誘導体またはその医薬的に許容される塩およ
び、式

【００１２】

【化２】

【００１３】（式中、ｍは、１〜５の整数、ｎは１また
は２の整数を表し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表
す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導
体またはその医薬的に許容される塩である。

【００１４】本発明の化合物の医薬的に許容される塩と
は、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、
硝酸、リン酸等の鉱酸の塩；酢酸、シュウ酸、クエン
酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、ベンゼ
ンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸等の有機酸の塩などが挙げられる。

【００１５】本発明の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表され
る化合物は、例えば次の製造スキームＩ、製造スキーム
ＩＩによって製造することが出来る。

【００１６】〔製造スキームＩ〕

【００１７】

【化３】

【００１８】（スキーム中、Ｘは前記と同意義であ
る。）〔製造スキームＩＩ〕

【００１９】

【化４】

【００２０】（スキーム中、Ｘ，Ｒは前記と同意義であ
り、Ｌ′はハロゲン原子，トシレート，メシレートを表
す。）出発原料の化合物（ａ）は、ジャーナルオブケミカ
ルソサイアティー（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、第３４
６２頁、１９６０年）に記載されている方法により製造
することが出来る。

【００２１】化合物（ａ）から化合物（ｂ）への還元的
閉環反応は通常のニトロ基の還元反応条件で良く、還元
と同時に閉環して化合物（ｂ）を得ることが出来る。還
元反応条件は、例えば適当な溶媒中、パラジウム−炭
素や白金を用いる接触還元、適当な不活性溶媒中、鉄
や錫を用いる還元、硫化ナトリウム−塩化アンモニウム
を用いる還元方法などがある。

【００２２】の還元反応として使える溶媒としては、
例えば水、酢酸、アルコール類、ヘキサン等の炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒類等、またはそれらの混合溶媒である。また、
の還元反応として使える溶媒としては、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、ジオキサン等、またはそ
れらの混合溶媒である。

【００２３】反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸点ま
でである。反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当で
ある。

【００２４】化合物（ｂ）から化合物（ｃ）へのＮ−イ
ソプロピル化は通常の酸アミド基のＮ−アルキル化条件
でよく、適当な溶媒中、用いる塩基としては、例えばナ
トリウム、カリウムなどのアルカリ金属、水素化ナトリ
ウムなどの水素化アルカリ、ナトリウムエトキシド、カ
リウムターシャリブトキシドなどのアルカリアルコキシ
ド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化ア
ルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸塩、
トリエチルアミン、ピリジンなどのアミン類などであ
る。

【００２５】用いる溶媒としては、例えば水、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ヘキ
サン、ベンゼン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド等の非プロトン性極性溶媒等、またはそれらの
混合溶媒である。反応温度は、通常−２０℃〜溶媒の沸
点までである。

【００２６】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。

【００２７】イソプロピル基を導入するための反応性誘
導体としては、例えばイソプロピルヨージドなどのハロ
ゲン化イソプロピルなどである。

【００２８】化合物（ｃ）から化合物（ｄ）への加水分
解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもち
いた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアル
カリ性加水分解などである。反応温度は、通常−２０℃
〜溶媒の沸点までである。反応時間は、通常３０分〜２
４時間が適当である。

【００２９】化合物（ｄ）から化合物（ｇ）へのエステ
ル化またはアミド化は化合物（ｄ）またはその反応性誘
導体とトロピン（化合物ｅ）またはエンド−３−アミノ
−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン（化合物ｆ）［ジャーナルオブアメリカンケミカ
ルソサイアティー第７９巻、第４１９４頁、１９５７
年］を反応させて化合物（ｇ）を製造することが出来
る。

【００３０】このエステル化反応またはアミド化反応
は、それ自体公知の方法で行うことが出来る。

【００３１】例えば、化合物（ｄ）の反応性誘導体、例
えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エ
ステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと化合物
（ｅ）または化合物（ｆ）を適宜反応させる方法、また
は化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物（ｇ）を縮
合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来
る。

【００３２】酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な
溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常−２０℃〜溶
媒の沸点までで化合物（ｄ）のハライドと化合物（ｅ）
または化合物（ｆ）を反応させる。

【００３３】溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、
水またはこれらの混合物である。

【００３４】塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチ
ルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、水素化ナトリウ
ム、ｎ−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。

【００３５】反応時間は、通常３０分〜２４時間が適当
である。

【００３６】縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に
不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常０℃〜溶媒の沸
点までで化合物（ｄ）と化合物（ｅ）または化合物
（ｆ）を反応させる。

【００３７】溶媒としては、ベンゼン、トルエン、エー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、クロロホル
ム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどを用いることが
出来る。

【００３８】縮合剤としては、例えばジシクロヘキシル
カルボジイミド、ジエチルシアノホスホネート、カル
ボニルジイミダゾール、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジ
ニウムヨージド、ジフェニルホスホリルアジド等を用
いることが出来る。

【００３９】ついで、化合物（ｇ）を脱メチル化して化
合物（ｈ）とする。この脱メチル化反応には、ブロモシ
アン等を用いる方法やクロロエチル、クロロホルメート
等のアルキルハロホルメートまたはＮ−ブロモスクシン
イミド等を用いる方法、ヨウ素を用いる方法などがあ
る。

【００４０】ついで式ＩＩＩで表される化合物（ｉ）式Ｒ−Ｌ′ （ＩＩＩ）（式中、Ｒは前記と同意義、Ｌ′はハロゲン原子、トシ
レート等の脱離基を表す。）とを好ましくは塩基の存在
下クロロホルム、エタノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の溶媒中−２
０℃〜溶媒の沸点までで反応させることにより化１で表
される本発明化合物を得ることができる。

【００４１】また、化合物（ｈ）は以下の化６に示す製
造スキームＩＩＩによっても製造することができる。

【００４２】〔製造スキームＩＩＩ〕

【００４３】

【化５】

【００４４】（スキーム中、Ｘは前記と同意義であ
る。）すなわち、化合物（ｊ）をＢｏｃ化して化合物（ｋ）と
した後、化合物（ｄ）またはその反応性誘導体と縮合
し、化合物（ｍ）とし、更に脱Ｂｏｃ化反応で化合物
（ｈ）を得る方法である。

【００４５】本発明の化１および化２で表される化合物
は、あるいは次の化７に示す製造スキームＩＶによって
も得ることができる。

【００４６】〔製造スキームＩＶ〕

【００４７】

【化６】

【００４８】（化６中、Ｘ、およびＲは前記と同意義で
ある。）すなわち、化合物（ｎ）から化合物（ｏ）を得た後、常
法によってアルコールあるいはアミンである化合物
（ｐ）を得る。このものを化合物（ｄ）またはその反応
性誘導体と反応させて化１で表される本発明化合物を得
る方法である。

【００４９】本発明医薬の有効成分である式（Ｉ）の化
合物の投与量は、症状によって異なるが、通常成人に対
する１日の投与量は経口投与の場合、０．１〜５００ｍ
ｇ／ヒト、静脈内投与の場合、０．０１〜１００ｍｇ／
ヒトが通常で、１日１回あるいは１日数回に分割して投
与することが出来る。

【００５０】本発明医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセ
ル剤、顆粒剤などの固形製剤、あるいは注射剤、液剤、
乳剤、座剤などに調製して使用できる。

【００５１】上記各製剤を調製するためには、慣用的な
製剤技術に従って製造されるが、必要に応じて助剤、安
定剤、乳化剤、希釈剤などの通常使用される添加剤を使
用することが出来る。

【００５２】

【発明の効果】本発明化合物は、セロトニン４受容体に
対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。
即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、糖尿病、
胃切除等の術後に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹
部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽
性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。

【００５３】試験例以下、本発明の医薬組成物の有効成分である化合物のセ
ロトニン４受容体刺激作用を具体的に示す。

【００５４】試験例１．セロトニン４受容体刺激作用（検体）本検体の構造式を表１に示す。

【００５５】

【表１】

【００５６】（試験方法）ザジャーナルオブファ
ルマコロジーアンドエクスペリメンタルセラプー
チクス（ＴｈｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａ
ｃｏｌｏｇｙａｎｄｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、第２５２巻、第１３７８頁、
１９９０年）に記載の方法に準じ、モルモット回腸縦走
筋標本における電気刺激収縮作用（ｔｗｉｔｃｈｒｅ
ｓｐｏｎｓｅ）を検討した。

【００５７】ハートレー系モルモットより、回盲部から
近位２５ｃｍの回腸を摘出し、近位から約４ｃｍずつ２
本の条片から得られた縦走筋を実験に用いた。縦走筋の
標本はＫｒｅｂｓｓｏｌｕｔｉｏｎ（３２〜３４℃）
中に懸垂し、約０．８ｇの負荷をかけ、９５％Ｏ₂、５
％ＣＯ₂を通気した。

【００５８】反応は、ｉｓｏｍｅｔｒｉｃｔｒａｎｓｄ
ｕｃｅｒを介して記録した。電気刺激条件は、０．２Ｈ
ｚ、１ｍｓｅｃｄｕｒａｔｉｏｎとし、ｓｕｐｒａｍ
ａｘｉｍａｌｖｏｌｔａｇｅにして約１時間放置し
て、安定化させた。１０^-8Ｍ濃度の５−ＨＴでｔｗｉｔ
ｃｈｒｅｓｐｏｎｓｅが増強されることを確認した後、
検体の作用について試験した。

【００５９】活性（％）を算出する場合には検体１００
ｎＭを添加し増強反応を測定した後、更に５−ＨＴ１０
０ｎＭを添加し５−ＨＴによる増強反応を１００％とし
てそれに対する割合（％）を求めた。

【００６０】ＥＤ₅₀（ｎＭ）を算出する場合は、検体を
少なくとも４５分間休ませてから累積的に行い、その最
大反応を１００％としてＥＤ₅₀を算出した。

【００６１】（結果）試験化合物及び試験結果を表２に
示した。

【００６２】

【表２】

【００６３】

【実施例】以下、参考例および実施例を挙げて本発明を
更に具体的に説明する。

【００６４】なお以下の実施例および参考例に示す化合
物番号は試験例１における検体番号と対応するものであ
る。

【００６５】参考例１エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクト−３−イル）１−イソプロピル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキシレートの
製造（１）２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸エチル酢酸７００ｍｌに２−ニトロベンジリデンマロン酸ジ
エチル（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、第３４６２頁、１９
６０年）４５ｇを溶解し８０℃に保ちながら鉄粉５３ｇ
を数回に分けて加え、更に２時間撹拌した。

【００６６】室温に戻した後、セライト濾過し濾液を減
圧下濃縮した。得られた油状物をシリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム−メタノール＝１０：１）精製し、
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン
酸エチル２１．３ｇを得た。

【００６７】ｍｐ：１６０〜３．２℃（酢酸エチル）。

【００６８】（２）１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル水素化ナトリウム４．４５ｇを含むＤＭＦ１００ｍｌ溶
液に２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボン酸エチル２０ｇを加えた後、よう化イソプロピル
３１．５ｇを加え７０℃で８時間撹拌した。ＤＭＦを減
圧下留去した後、残渣を水にあけ酢酸エチルで抽出し
た。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

【００６９】溶媒を減圧下留去し、得られた油状物をシ
リカゲルカラムクロマト（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝
４：１）精製に付し、１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸エチル
１．５５ｇを得た。

【００７０】ｍｐ：５４〜７℃（酢酸エチル）。

【００７１】（３）１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボン酸１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸エチル１．５５ｇ、水酸化ナトリ
ウム０．２８ｇを含むエタノール１０ｍｌと水２ｍｌの
混合溶液を室温下一晩撹拌した。溶媒を留去した後、希
塩酸を加え析出した固体を濾取水洗乾燥して１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボン酸０．２４ｇを得た。

【００７２】ｍｐ：１６７．７〜８．１℃（酢酸エチ
ル）。

【００７３】（４）エンド−（８−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキシレート１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸１ｇを含むテトラヒドロフラン１
０ｍｌの懸濁液に塩化チオニル１．６ｍｌを加え８０℃
で１時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラ
ヒドロフラン１０ｍｌを加え、再度減圧下留去した。残
渣にテトラヒドロフラン２０ｍｌを加え酸クロライドの
テトラヒドロフラン溶液を得た。

【００７４】トロピン７４０ｍｇを含むテトラヒドロフ
ラン１０ｍｌ溶液に氷冷下ｎ−ブチルリチウム３．５ｍ
ｌ（１．５６Ｍｎ−ヘキサン溶液）を滴下し３０分間撹
拌した。

【００７５】この溶液に先に調製した酸クロライドのテ
トラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌し
た。溶媒を留去後２Ｎ塩酸を加え酢酸エチルで洗浄し
た。

【００７６】水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした
後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。

【００７７】溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト（クロロホルム：メタノール＝２０：
１）精製し、エンド−（８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）１−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キシレート５３０ｍｇを得た。

【００７８】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５４（Ｍ⁺）、３１
０、２６９、１７２、１２４。

【００７９】ＩＲν（ｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：２９３７、
１７３３、１６５２、１２１１、１０３４、７５４。

【００８０】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６６
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、１．８８（１Ｈ，
ｓ）、１．９２（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．３０（６
Ｈ，ｍ）、２．３２（３Ｈ，ｓ）、３．１７（２Ｈ，
ｓ）、５．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ）、５．３
０〜５．７０（１Ｈ，ｂｓ）、７．１９〜７．３０（１
Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．６８（３Ｈ，ｍ）、８．２２
（１Ｈ，ｓ）。

【００８１】参考例２エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ドの製造１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３
−キノリンカルボン酸０．５ｇを含む塩化チオニル５ｍ
ｌ溶液を２時間還流撹拌した。塩化チオニルを減圧下充
分に留去した後、ベンゼン３ｍｌを加えた。

【００８２】エンド−３−アミノ−８−メチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクタン０．３６ｇを含むベ
ンゼン３ｍｌ溶液を氷冷下、上記酸クロライドのベンゼ
ン溶液中に滴下し、室温で２時間撹拌した。

【００８３】酢酸エチルを加えた後、有機層を水、飽和
重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

【００８４】溶媒を減圧下留去後、得られた残渣をアル
ミナカラムクロマト（クロロホルム）精製し、エンド−
Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オ
クト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド３９０
ｍｇを得た。

【００８５】ｍ．ｐ．１７５．８〜１７７．８℃（酢酸
エチル）。

【００８６】ＭＳ（ｍ／ｚ）：３５３（Ｍ⁺）、２１
４、１７２、８４。

【００８７】ＩＲν（ｃｍ^-1，Ｎｅａｔ）：３２６３、
１６７３、１５２８、１２０６。

【００８８】ＮＭＲ（ｐｐｍ，ＣＤＣｌ₃）：１．６８
（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．７６（１Ｈ，
ｓ）、１．８３（１Ｈ，ｓ）、２．００〜２．４０（６
Ｈ，ｍ）、２．３４（３Ｈ，ｓ）、３．１０〜３．２８
（２Ｈ，ｍ）、４．３０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）、５．４０〜５．９０（１Ｈ，ｍ）、７．２２〜
７．３３（１Ｈ，ｍ）、７．５５〜７．７０（２Ｈ，
ｍ）、７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）８．８３
（１Ｈ，ｓ），１０．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ）。

【００８９】実施例１エンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド（化合物１）の製造（１）エンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］
オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩エンド−Ｎ−（８−メチル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド２２．４ｇ及び１−クロロエチルクロロホルメート
６．８５ｍｌの１，２−ジクロロエタン１００ｍｌ溶液
を１時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後メタノ
ール１００ｍｌを加え１時間加熱撹拌した。

【００９０】溶媒を留去し得られた残渣をイソプロパノ
ール−酢酸エチルから再結晶してエンド−（８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキサミド塩酸塩２４．３ｇを得た。

【００９１】ｍｐ；＞２７０℃。

【００９２】（２）エンド−Ｎ−（８−エチル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキサミドエンド−Ｎ−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト
−３−イル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２
−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩１．０
ｇ、炭酸カリウム０．７４ｇ、臭化エチル０．２ｍｌの
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの溶液を５０℃
で３．５時間加熱撹拌した。

【００９３】反応終了後、水で希釈しクロロホルムで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。

【００９４】溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロ
マト（クロロホルム：ＮＨ３飽和メタノール＝３０：
１）精製しエンド−Ｎ−（８−エチル−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカル
ボキサミド０．５１ｇを得た。

【００９５】ｍｐ；１１９〜２０℃（酢酸エチル−イソ
プロピルエーテル）。

【００９６】実施例２〜２４実施例１と同様にして下記の検体を製造した。

【００９７】エンド−Ｎ−（８−（ｎ−プロピル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド（化合物２）ｍｐ；１４２〜４℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【００９８】エンド−Ｎ−（８−イソプロピル−８−ア
ザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イ
ソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノ
リンカルボキサミド塩酸塩（化合物３）ｍｐ；２５０℃以上（イソプロピルアルコール−イソプ
ロピルエーテル）。エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ブチル）−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボ
キサミド（化合物４）ｍｐ；１０３〜６℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【００９９】エンド−Ｎ−（８−（２−メチルプロピ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物５）ｍｐ；１３９〜４０℃（酢酸エチル−イソプロピルエー
テル）。

【０１００】エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ペンチル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物６）ｍｐ；２５０℃以上（イソプロピルアルコール−イソプ
ロピルエーテル）。エンド−Ｎ−（８−（３−メチルブチル）−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキサミド（化合物７）ｍｐ；１４０〜１℃（イソプロピルエーテル）。

【０１０１】エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ヘキシル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物８）ｍｐ；２５０℃以上（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１０２】エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ノニル）−８−
アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物９）ｍｐ；２１６〜８℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１０３】エンド−Ｎ−（８−（ｎ−ドデシル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物１０）ｍｐ；２０７〜８℃（イソプロピルアルコール−イソプ
ロピルエーテル）。エンド−Ｎ−（８−シクロプロピルメチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキサミド（化合物１１）ｍｐ；１１９〜２１℃（酢酸エチル−イソプロピルエー
テル）。エンド−Ｎ−（８−ベンジル−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクト−３−イル）−１−イソプロピル−２−
オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミ
ド（化合物１２）ｍｐ；１６８〜９℃（酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１０４】エンド−Ｎ−（８−（４−フルオロベンジ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１３）ｍｐ；１６９〜７０℃（酢酸エチル−イソプロピルエー
テル）。

【０１０５】エンド−Ｎ−（８−（３−フェニルプロピ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド（化合物１４）ｍｐ；１１３〜４℃（イソプロピルエーテル）。

【０１０６】エンド−Ｎ−（８−（２−ピリジルメチ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド２塩酸塩（化合物１
５）ｍｐ；２４８〜５０℃（エタノール−酢酸エチル）。

【０１０７】エンド−８−エチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクト−３−イル１−イソプロピル−
２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキ
シレート塩酸塩（化合物１６）ｍｐ；２３２〜５℃（エタノール−トルエン−イソプロ
ピルエーテル）。

【０１０８】エンド−８−（ｎ−プロピル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキシレート塩酸塩（化合物１７）ｍｐ；２３９〜４２℃（エタノール−イソプロピルエー
テル）。

【０１０９】エンド−８−（ｎ−ブチル）−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクト−３−イル１−イソプロ
ピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカ
ルボキシレート塩酸塩（化合物１８）ｍｐ；２２７〜９℃（エタノール−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１１０】エンド−８−（２−メチルプロピル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物１９）ｍｐ；２１５〜８℃（エタノール−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１１１】エンド−８−（ｎ−ヘキシル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル１−イソプ
ロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キノリン
カルボキシレート塩酸塩（化合物２０）ｍｐ；２４７〜５０℃（エタノール−イソプロピルエー
テル）。

【０１１２】エンド−８−（２−エチルヘキシル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２１）ｍｐ；１７５〜８．５℃（エタノール−イソプロピルエ
ーテル）。

【０１１３】エンド−８−（４−フルオロベンジル）−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル１
−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−
キノリンカルボキシレート塩酸塩（化合物２２）ｍｐ；２４０〜２℃（エタノール−イソプロピルエーテ
ル）。

【０１１４】エンド−８−（２−ピリジルメチル）−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル１−
イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−キ
ノリンカルボキシレート２塩酸塩（化合物２３）ｍｐ；２５０〜４℃（エタノール）。

【０１１５】エンド−Ｎ−（８−（２−エチルヘキシ
ル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イ
ル）−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−３−キノリンカルボキサミド塩酸塩（化合物２４）ｍｐ；１７３〜６℃（エタノール−イソプロピルエーテ
ル）

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者横森貞和東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内 (72)発明者畑山勝男東京都豊島区高田３丁目24番１号大正製薬株式会社内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式【化１】（式中、Ｒは、炭素数２〜１５までのアルキル、または
アラルキル基を示し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を
表す。）で示されるアルキル置換キノリンカルボン酸誘
導体またはその医薬的に許容される塩。
【請求項２】式【化２】（式中、ｍは、１〜５の整数、ｎは１または２の整数を
表し、Ｘは、酸素原子またはイミノ基を表す。）で示さ
れるアルキル置換キノリンカルボン酸誘導体またはその
医薬的に許容される塩。