JP5159317B2 - インダゾール−カルボキサミド化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、5−HT4レセプターアゴニスト類として有用である、インダゾール−カルボキサミド化合物に関している。本発明はまた、そのような化合物を含有する薬学的組成物、そのような化合物を5−HT4レセプター活性によって媒介される医学的状態を処置または予防するために使用する方法、ならびにそのような化合物を調製するために有用である、プロセスおよび中間体に関している。
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)は、中枢神経系中と末梢神経系中との両方において、身体の至る所に広く分布する神経伝達物質である。少なくとも7つのサブタイプのセロトニンレセプターが、同定されており、そしてこれらの異なるレセプターとセロトニンの相互作用は、広範に多様な生理学的機能と結びつけられる。したがって、特定の5−HTレセプターのサブタイプを標的とする治療因子を開発することにおいて、相当な関心が存在している。
Langlois and Fischmeister,J.Med.Chem.2003,46,319−344
本発明は、5−HT4レセプターアゴニスト活性を有する新規の化合物を提供する。とりわけ、本発明の化合物は、効力がありかつ選択性のある、5−HT4レセプターアゴニストであると見出されている。さらに、本発明の化合物は、経口投与に関する良いバイオアベイラビリティの前兆である、好ましい薬物動態学の特性を示すと、見出されている。
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシである;
R2は、C3−4アルキル、またはC3−6シクロアルキルである;
R3は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、または−OC(O)NRaRbである;
R4は、水素またはC1−4アルキルである;
Wは、以下から選択される:
(a)Yであって、ここで、Yは、−N(R8a)C(O)R9、−N(R8a)S(O)2R10、−N(R8a)C(O)OR12、−N(R8a)C(O)NR13R14、および−N(R8a)S(O)2NR13R14から選択される;および
(b)式(b)の部分:
Xは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)O2、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR12、−OR15、−NR8R16 、シアノ、−SR15、CF3、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されており、そしてピペリジニルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはシアノで置換されている;
R6およびR7は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、およびC1−4アルキルから選択され、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、1個〜2個の置換基で置換されており、該置換基は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ハロ、およびシアノから選択される;
R8およびR8aは、水素またはC1−4アルキルである;
あるいはR5およびR8、R5およびR6、またはR6およびR8は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成し、ここで、C2−5アルキレニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシで置換されている;
あるいはR3およびR5またはR3およびR8aは、一緒になって、−OCH2CH2−を形成する;
あるいはR5およびR6は、一緒になって、−(CH2)q−Q−(CH2)qを形成し、ここで、Qは、酸素またはイオウであり、そしてqは、別個に、0、1または2である;
あるいはR7およびXは、一緒になって、−NHC(O)NHC(O)−または−C(O)NHC(O)NH−を形成する;
R9は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはC1−4アルキルから選択され、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシまたは1個〜3個のハロで置換されている;
R10は、水素、C1−4アルキル、ピリジニル、およびイミダゾリルから選択され、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、−S(O)2Rc、C3−6シクロアルキル、または1個〜3個のハロで置換されており、そしてイミダゾリルは、必要に応じて、C1−3アルキルで置換されている;
あるいはR8およびR10は、一緒になって、C3アルキレニルを形成する;
R11は、−NRaRb、またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
あるいはR5およびR11またはR6およびR11は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成する;
R12は、C1−4アルキルである;
R13およびR14は、別個に、水素またはC1−4アルキルである;
R15は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている;
あるいはXが−SR15であるとき、R5およびR15は、一緒になって、C1−4アルキレニルを形成する;
R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは、0、1、2または3である;そしてR17は、水素、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NRaRb、−C(O)−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、C1−3アルコキシは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている;但し、rが0であるとき、R17は、水素、C1−3アルキル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される;そしてrが1であるとき、R17は、水素であるか、あるいはR17は、−(CH2)r−炭素原子と、炭素−炭素結合を形成する;
R18は、−C(O)O−C1−3アルキル、−S(O)2−C1−3アルキル、または−C(O)−C1−3アルキルである;
Ra、RbおよびRcは、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
aは、0または1である;そして
nは、1、2、3、4または5の整数である;但し、nが1であるとき、Xは、−SR15であるか、あるいはXは、置換基R6およびR7を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する。
本発明は、式(I)の新規のインダゾール−カルボキサミド5−HT4レセプターアゴニスト、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、またはその立体異性体を提供する。ラジカル、置換基および範囲の以下の代表的な値および好ましい値は、例示のためだけである;それらは、ラジカルおよび置換基について規定された他の値、または規定された値内の他の値を排除しない。
特定の局面において、R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは、0、1または2である。別の特定の局面において、R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは、1または2である。代表的なR16基には、−CH2−C(O)NRaRb、−CH2−C(O)−モルホリニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピリミジニル、および−CH2−テトラヒドロフラニルが挙げられるが、これらに限定されない。
(a)Yであって、ここで、Yは、−N(R8a)C(O)R9、−N(R8a)S(O)2R10、および−N(R8a)C(O)NR13R14から選択される;そして
(b)式(b)の部分であって、ここで、Xは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OR15、およびシアノから選択される。
Wは、Yおよび式(b)の部分から選択され、そして
R5は、水素、C1−3アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたC1−3アルキルである;
R6およびR7は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである;
R8およびR8aは、水素またはC1−3アルキルである;
あるいはR3およびR5またはR3およびR8aは、一緒になって、−OCH2CH2−である;
あるいはR5およびR6は、一緒になって、C2−5アルキレンを形成する;
あるいはR5およびR8は、一緒になって、C2−5アルキレンを形成する;
R9は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはC1−3アルキルである;
R10は、C1−3アルキルであり、ここで、C1−3アルキルは、必要に応じて、−S(O)2C1−3アルキル、または1個〜3個のハロで置換されている;
R11は、−NRaRbまたはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
あるいはR5およびR11またはR6およびR11は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成する;
R12は、C1−3アルキルである;
R13、R14およびR15は、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
R16は、−CH2−C(O)NRaRb、−CH2−C(O)−モルホリニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピリミジニル、または−CH2−テトラヒドロフランである;
R18は、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、または−C(O)CH3である;そして
nは、1、2または3の整数である。
R1は、水素、ハロまたはC1−4アルキルである;
R2は、イソプロピルまたはC4−5シクロアルキルである;
R3は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはOC(O)NRaRbである;
Wは、以下から選択される:
(a)Yであって、ここで、Yは、−N(R8a)C(O)R9、−N(R8a)S(O)2R10、−N(R8a)C(O)OR12、−N(R8a)C(O)NR13R14、および−N(R8a)S(O)2NR13R14から選択される;および
(b)式(b)の部分:
Xは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(R11)O2、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR12、−OR15、−NR8R16、シアノ、−SR15、CF3、ピリジニル、ピロリル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されている;
R5は、水素、C1−3アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたC1−3アルキルである;
R6およびR7は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである;
R8およびR8aは、水素またはC1−3アルキルである;
あるいはR5およびR8またはR5およびR6は、一緒になって、C2−5アルキレンを形成する;
あるいはR3およびR5またはR3およびR8aは、一緒になって、−OCH2CH2−である;
R9は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはメチルである;
R10は、C1−3アルキルであり、ここで、C1−3アルキルは、必要に応じて、−S(O)2C1−3アルキル、または1個〜3個のハロで置換されている;
R11は、−NRaRb、またはC1−3アルキルであり、ここで、C1−3アルキルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
あるいはR5およびR11またはR6およびR11は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成する;
R12は、C1−3アルキルである;
R13、R14およびR15は、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
R16は、−CH2−C(O)NRaRb、−CH2−C(O)−モルホリニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピリミジニル、または−CH2−テトラヒドロフラニルである;
R18は、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、または−C(O)CH3である;
RaおよびRbは、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
aは、0または1である;そして
nは、1、2または3の整数である;但し、nが1であるとき、Xは、−SR15であるか、あるいはXは、R6およびR7を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−((S)−2−メトキシメチルピロリジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[(2−シアノ−エチル)メチルアミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−ヒドロキシ−3−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(4−カルバモイルメチルモルホリン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−メトキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
[1−(2−ヒドロキシ−3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}プロピル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルメチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(ホルミル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(1,3−ジメチルウレイド)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミド;および
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルメチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド。
本発明の、化合物、組成物および方法を説明する場合、以下の用語は、そうでないと示されない限り、以下の意味を有する。
(a)疾患、障害、または医学的状態を発生することから予防する工程(すなわち、患者の予防処置);
(b)疾患、障害、または医学的状態を改善する工程(すなわち、患者における、疾患、障害、もしくは医学的状態を取り除くか、または、疾患、障害、もしくは医学的状態の後退を引き起こすこと);
(c)疾患、障害、または医学的状態を抑制する工程(すなわち、患者における、疾患、障害、もしくは医学的状態の進行を遅くするか、または、疾患、障害、もしくは医学的状態の進行を止めること);あるいは、
(d)患者における、疾患、障害、または医学的状態の症状を軽減する工程を包含する。
本発明の化合物は、容易に入手できる出発物質から、次の一般的な方法および一般的な手順を用いて調製され得る。本発明の特定の局面は下のスキームにおいて例示されるが、本明細書中において記載される方法か、または当業者に公知の他の、方法、試薬、および出発物質を用いることによって、本発明の全ての局面が調製され得ると、当業者は認識する。当然のことながら、代表的なプロセス条件または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、反応時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられた場合、他のプロセス条件はまた、そうでないと言及されない限り、用いられる。そのような条件は、慣用的な最適化手順によって、当業者により決定され得るが、最適な反応条件は、用いられる特定の反応物または特定の溶媒によって変化し得る。
(スキームA)
(スキームB)
(スキームG)
(スキームJ)
(スキームK)
(スキームL)
(スキームM)
(a)式(II)の化合物と:
上で規定された工程(a)または工程(b)、
または
(c)式(VI)の化合物またはそれらの塩を:
式(IX)の化合物を:
Lは、脱離基である;そして
(a)R19がR8aであるとき、W”は、−C(O)R9、−S(O)2R10、−C(O)OR12、−C(O)NR13R14、および−S(O)2NR13R14から選択される;
(b)R19がR18であるとき、W”は、−(CH2)2-−N(R5)(CR6R7)n−Xである;そして
(c)aが0であるとき、R19は、R5であり、W”は、−(CR6R7)n−Xであり、そしてR5は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはR3およびR5は、一緒になって、−OCH2CH2−を形成する;
式(I)の化合物を提供する工程。
式(XI)の化合物と:
式(XIII)の化合物と:
本発明のインダゾールカルボキサミド化合物は、代表的に薬学的組成物の形態で患者に投与される。そのような薬学的組成物は、限定されないが、経口、経腸、経膣、経鼻、吸入、局所(経皮を含む)および投与の非経口モードを含む受容可能な投与経路のいずれかにより患者に投与され得る。
経口投与のための硬質ゼラチンカプセルは以下のように調製される:
経口投与のための硬質ゼラチンカプセルは以下のように調製される:
経口投与のためのカプセルは以下のように調製される:
経口投与のための錠剤は以下のように調製される:
経口投与のための錠剤は以下のように調製される:
経口投与のための懸濁液は以下のように調製される:
吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される:
定量吸入器における吸入による投与のための乾燥粉末は以下のように調製される:
代表的手順:5重量%の本発明の化合物および0.1重量%のレシチンを含む懸濁液は、200mLの脱塩水中に0.2gのレシチンが溶解された溶液中に、平均10μmより小さいサイズの微粉末化粒子として10gの活性成分を分散することにより調製される。この懸濁液は噴霧乾燥され、生じる物質は1.5μmより小さい平均直径を有する粒子に微粉末化される。この粒子は加圧した1,1,1,2−テトラフルオロエタンとカートリッジに充填される。
注射可能な処方は以下のように調製される:
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される:
経口投与のためのカプセルは、以下のように調製される:
本発明のインダゾールカルボキサミド化合物は、5−HT4レセプターアゴニストであり、そのため5−HT4レセプターにより媒介される医学的状態または5−HT4レセプター活性と関連する医学的状態(すなわち、5−HT4レセプターアゴニストで処置することにより改善される医学的状態)を処置するのに有用であることが予想される。そのような医学的状態は、限定されないが、過敏性腸症候群(IBS)、慢性の便秘、機能性消化不良、胃内容排出の遅延、胃食道逆流症(GERD)、胃不全麻痺、糖尿病および特発性胃疾患、術後の腸閉塞、腸の擬性障害および薬物誘導性の遅延輸送を含む。加えて、いくつかの5−HT4レセプターアゴニスト化合物は、認知障害、行動異常、気分障害および自律神経機能の制御障害を含む中枢神経系障害の処置に用いられ得ることが示唆されてきた。
Boc=tert−ブトキシカルボニル
(Boc)2O=ジカルボン酸ジ−tert−ブチル
DCM=ジクロロメタン
DMF=N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
EtOAc=酢酸エチル
mCPBA=m−クロロ過安息香酸
MeCN=アセトニトリル
MTBE=tert−ブチルメチルエーテル
PyBop=ヘキサフルオロリン酸ベンソトリアゾール−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウム
Rf=保持因子
RT=室温
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン。
粗化合物を、50%MeCN/H2O(0.1%TFA含有)中に、0.5〜1.0mg/mLの濃度で溶解し、そして以下の条件を用いて分析した:
カラム:Zorbax Bonus−RP(3.5μmの粒子径、2.1×50mm)
流速:0.5mL/min
勾配:0.5〜4.0分(線形)、5%MeCN/H2O(これは、0.1%TFAを含有する)〜75%MeCN/H2O(これは、0.1%TFAを含有する)
検出波長:214nm、254nm、および280nm。
粗化合物を、水中の50%酢酸に、50〜100mg/mLの濃度で溶解し、濾過し、そして次の手順を用いて分別した:
カラム:YMC Pack−Pro C18(50a×20mm;ID=5μm)
流速:40mL/min
移動相:A=90%MeCN/10%H2O/0.1%TFA、
B=98%H2O/2%MeCN/0.1%TFA
勾配:10%A/90%Bから50%A/50%Bまで、30分間にわたって(直線)
検出波長:214nm。
チオモルホリン−1,1−ジオキサイドを、チオモルホリンから、第2級アミンをN−Bocチオモルホリン((Boc)2O、MeOH)に付けて保護し、スルホンに対する酸化(mCPBA、CH2Cl2、0oC)し、そしてN−Boc基の脱保護によって調製し、遊離アミン(CF3CO2H、CH2Cl2)を得た。(m/z):C4H9NO2Sに関する[M+H]+理論値、136.04;実測値、135.9。
(a.8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オンの調製)
濃塩酸(30mL)を、不均一溶液である、水(170mL)中の2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン(82.2g、0.622mol)に、攪拌しながら、添加した。0oC(氷浴)に冷却した別のフラスコにおいて、濃塩酸(92mL)を、水(350mL)中のベンジルアミン(100g、0.933mol)の溶液に、ゆっくりと添加した。この2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン溶液を、約20分間攪拌し、水(250mL)で希釈し、次いでベンジルアミン溶液を添加し、次いで水(400mL)中の1,3−アセトンジカルボン酸(100g、0.684mol)の溶液を添加し、次いで水(200mL)中のリン酸水素ナトリウム(44g、0.31mol)の溶液を添加した。このpHを、pH1から約pH4.5までに、40%NaOHを用いて調整した。得られた透明でない薄い黄色の溶液を、一晩攪拌した。次いでこの溶液を、50%塩酸を用いてpH3からpH7.5までの酸性にし、85oCに加熱し、2時間攪拌した。この溶液を、室温に冷却し、40%NaOHを用いてpH12の塩基性にし、DCM(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧濃縮し、標題の中間体を、定量収率で、粘度の高い茶色の油(分析用HPLCに基づいた約95%純度)として生成した。1H−NMR(CDCl3)δ(ppm)7.5−7.2(m,5H,C6H5),3.7(s,2H,CH2Ph),3.45(brs,2H,CH−NBn),2.7−2.6(dd,2H,CH2CO),2.2−2.1(dd,2H,CH2CO),2.1−2.0(m,2H,CH2CH2),1.6(m,2H,CH2CH2).(m/z):C14H17NOに関する[M+H]+計算値、216.14;実験値、216.0。
EtOAc(300mL)中の8−ベンジル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン(75g、0.348mol)の溶液に、EtOAc(300mL)中のジカルボン酸ジ−tert−ブチル(83.6g、0.383mol、1.1当量)の溶液を添加した。この得られた溶液およびゆすぎ液(100mLEtOAc)を、窒素の気流下、23gの水酸化パラジウム(20重量%Pd、乾燥基準、炭素担持、約50%の水で湿潤;例、Pearlman触媒)を含む1LのParr社製の水素化反応容器に、添加した。この反応容器を、脱ガス(真空とN2とを5回交換)し、60psiの水素ガスで加圧した。シリカの薄相クロマトグラフィーによってモニターしながら、反応が完結するまで、この反応溶液を2日間攪拌し、60psiのH2圧を保つために必要に応じてH2を再び満した。次いで、溶液を、Celite(登録商標)のパッド(pad)を通して濾過し、減圧濃縮し、標題の中間体を粘性の高い、黄色からオレンジ色の油として定量的に得た。これを、次の工程において、さらなる処理なしに用いた。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.5(br,2H,CH−NBoc),2.7(br,2H,CH2CO),2.4−2.3(dd,2H,CH2CH2),2.1(brm,2H,CH2CO),1.7−1.6(dd,2H,CH2CH2),1.5(s,9H,(CH3)3COCON))。
メタノール(1L)中の前の工程(75.4g、0.335mol)の生成物の溶液に、ギ酸アンモニウム(422.5g、6.7mol)、水(115mL)および65gの活性炭担持のパラジウム(乾燥基準において10%、約50%の水で湿潤;Degussa E101NE/Wタイプ)を、N2気流の下、メカニカルスターラーによって攪拌しながら添加した。24時間後と48時間後とに、さらなる部分のギ酸アンモニウム(132g、2.1mol)を、各々の時間において添加した。一度、反応の進行を止め、分析HPLCによってモニターする場合、Celite(登録商標)(>500g)を添加し、得られた濃い懸濁液を濾過し、次いで集めた溶液をメタノール(約500mL)でリンスした。この濾過物を合わせて、全てのメタノールを除去するまで、減圧濃縮した。次いで得られた濁った2相の溶液を、pH2、最終体積が約1.5Lから2.0Lになるまで、1Mリン酸で希釈し、ジクロロメタン(3×700mL)で洗浄した。水層を、40%のNaOH水溶液を用いてpH12まで塩基性にし、ジクロロメタン(3×700mL)で抽出した。合わせた有機層を、MgSO4によって乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターによって濃縮し、次いで高真空に放置し、52g(70%)の標題の中間体(一般にN−Boc−エンド−3−アミノトロパン)を白色から薄い黄色の固体として得た。生成物のアミンのエキソに対するエンドの異性体比は、1H−NMR分析に基づき>99(分析HPLCにより、>96%純度)であった。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)4.2−4.0(brd,2H,CHNBoc),3.25(t,1H,CHNH2),2.1−2.05(m,4H),1.9(m,2H),1.4(s,9H,(CH3)3OCON),1.2−1.1(br,2H).(m/z):C12H22N2O2に関する[M+H]+計算値、227.18;実測値、227.2。分析HPLC(アイソクラチック法;2:98(A:B)から90:10(A:B)まで、5分間にわたって):保持時間=2.14分。
Haradaら、Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1995,43,1912−30の手順に従って、まず最初に、インダゾール−1H−3−カルボン酸を、この酸をメタノール(これは、数滴の濃硫酸を含有する)中で還流することにより、そのメチルエステル(純度>95%)に変換した。(m/z):[M+H]+、177.0。1H−NMR分光法(CD3OD;δ(ppm)8.0(1H,d),7.5(1H,d),7.4(1H,t),7.2(1H,t),3.9(3H,s)。このエステルを、THFを還流しつつ、ヨウ化イソプロピルおよびカリウム第三級ブトキシドで処理して、1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸メチルエステルを得た。TLC(3/1のヘキサン/EtOAc中でのRf=0.45)。1H−NMR(CD3OD):δ(ppm)8.1−8.0(1H,d),7.6(1H,d),7.4(1H,t),7.2(1H,t),5.0(1H,5重線),3.9(s,3H),1.5(6H,d)。このN1−イソプロピルメチルエステルを、1M NaOH/THF中で、周囲温度で、加水分解して、表題中間体を得た。(m/z):[M+Na]、226.07。1H−NMR(CD3OD):δ(ppm)8.1−8.0(1H,d),7.6(1H,d),7.4(1H,t),7.2(1H,t),5.0(1H,5重線),1.5(6H,d)。
塩化チオニル(30.2mL;0.414mol)の添加の前に、トルエン(500mL)中の1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸(56.35g;0.276mol)の懸濁液を、攪拌し、5分間加熱した。100℃において15分間加熱後、この混合物は均一溶液になり、そしてこの溶液を同じ温度においてさらに90分攪拌し続けた。別の反応フラスコに中に、工程cにおいて調製されたように(1S,3R,5R)−3−アミノ−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三級ブチルエステル(62.43g;0.276mol)を、250mLのトルエン中に溶解し、次いで250mLの水中に溶解した水酸化ナトリウム(66.3g)を添加した。この2相の混合物を、氷浴中において冷却した。上で調製されたインダゾールの酸塩化物の溶液を、室温において冷却し、15分にわたってこの2相の溶液に添加し、そしてこの溶液を氷浴中において激しく攪拌した。1.5時間攪拌した後、この反応混合物を、分液漏斗に移した。まず始めに水層をトルエン層(取っておいた)から分離し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。このトルエン層を減圧濃縮し、得られた残渣を、有機抽出液(1L;EtOAc)中に溶解した。この溶液を、1M H3PO4(400mL)、飽和NaHCO3(400mL)で洗浄し、次いでブライン溶液(400mL)で洗浄した。MgSO4による乾燥後、この有機溶液を、減圧下乾燥状態までエバポレートし、119.2gの標題の中間体を得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.41(s,9H),1.51(d,6H),1.82(m,2H),1.97(bs,4H),2.09(m,2H),4.10(m,3H),5.10(七重線,1H),7.23(t,1H),7.42(t,1H),7.79(d,1H),7.82(d,1H),8.18(d,1H)。(m/z):C23H32N4O3に関する[M+H]+計算値:413.26;実測値、413.1。保持時間(分析HPLC:2−95%MeCN/H2O、6分にわたって)=4.85分。
工程(e)の生成物である(1S,3R,5R)−3−[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)アミノ]−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタン−8−カルボン酸第三級ブチルエステルを、ジクロロメタン(200mL)中に溶解し、氷浴中において冷却し、それから200mLのトリフルオロ酢酸と混合した。この反応混合物を、1時間、周囲温度において攪拌した。次いでこの溶液を、フラスコ中のエチルエーテル(2L)に、攪拌しながら滴下し、モノ(トリフルオロ酢酸)塩(2工程について収率87%)として、標題の中間体102.7gを得た。1H−NMR(DMSO−d6):δ(ppm)1.54(d,6H),2.05(m,2H),2.24(m,6H),4.03(s,2H),4.12(q,1H),5.09(七重線,1H),7.28(t,1H),7.45(t,1H),7.81(d,1H),8.00(d,1H),8.11(d,1H),8.54(bd,2H).(m/z):C18H24N4Oに関する[M+H]+計算値、313.20;実測値、313.1。保持時間(分析HPLC:2−95%MeCN/H2O、6分間にわたって)=2.65分。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドモノトリフルオロ酢酸塩(64mg、0.15mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.078ml、0.45mmol)のメタノール(1.5ml)撹拌溶液に、(S)−2−メトキシメチルピロリジン(0.15mmol)を加えた。引き続いて、1,3−ジブロモプロパノール(0.015ml、0.15mmol)を加え、その反応混合物を、16時間にわたって、65℃まで加熱した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸/水(1:1、1ml)で希釈し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C27H41N5O3に関する[M+H]+計算値、484.33;実測値、484.3。保持時間(分析用HPLC)=2.04分間。
工程(g)において、(S)−2−メトキシメチルピロリジンを適切な試薬で置き換えること以外は、実施例1で記述したプロセスと類似のプロセスを使用して、実施例2〜4の化合物を調製した。
(a.3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}−スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製)
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドトリフルオロ酢酸塩(これは、実施例1の工程(f)において、調製した)(200mg、0.47mmol)およびDIPEA(0.082ml、0.47mmol)のエタノール(4ml)撹拌溶液に、室温で、エピブロモヒドリン(0.06ml、0.70mmol)を加えた。その反応混合物を12時間撹拌し、次いで、さらに、エピブロモヒドリン(2×0.06ml、0.70mmol)を加えた。さらに72時間後、この反応混合物を真空中で濃縮して、粗油状物を得、これを、さらに精製することなく、使用した。
メタノール(4ml)中の3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}−スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(先の工程の生成物)(0.47mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.245ml、1.41mmol)に、3−メチルアミノプロパンニトリル(0.066ml、0.71mmol)を加えた。その反応混合物を、加熱ブロックにて、65℃で、16時間振盪した。さらに、3−メチルアミノプロパンニトリル(2×0.066ml、0.71mmol)を加え、20時間後、この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、酢酸/水(1:1、3ml)で希釈し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C25H36N6O2に関する[M+H]+計算値、453.30;実測値 453.2。保持時間(分析用HPLC)=2.00分間。
3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(これは、実施例4、工程(a)で調製した)(42mg、0.10mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.017ml、0.15mmol)のエタノール(2ml)溶液に、ピペラジン−4−ジメチル尿素(23mg、0.15mmol)を溶解した。その反応混合物を、加熱ブロックにて、80℃で、16時間振盪した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水(1.5ml)中の50%酢酸で希釈し、そして分取HPLC(5〜75%の勾配)で精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩(56mg)を得た。(m/z):C28H43N7O3に関する[M+H]+計算値、526.35;実測値 526.4。保持時間(分析用HPLC)=1.92分間。
3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(これは、実施例4、工程(a)で調製した)(32mg、0.075mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.065ml、0.37mmol)のDMF(2ml)溶液に、カルバミン酸ピロリジン−3−NH−メチル(モノTFA塩;39mg、0.15mmol)を溶解した。その反応混合物を、加熱ブロックにて、80℃で、16時間振盪した。この反応混合物を真空中で濃縮し、水(1.5mL)中の50%酢酸で希釈し、そして分取HPLC(5〜75%の勾配)で精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩(35mg)を得た。(m/z):C27H40N6O4に関する[M+H]+計算値、513.32;実測値 513.4。保持時間(分析用HPLC)=1.98分間。
(a.3−メトキシ−3’−{[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]−アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタンの調製)
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドTFA塩(これは、実施例1、工程(f)で調製した)(7.00g、16.43mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(2.86ml、16.43mmol)の撹拌溶液に、室温で、エピブロモヒドリン(2.81ml、32.86mmol)を加えた。その反応混合物を72時間撹拌し、そして真空中で濃縮して、粗油状物(11.7g、質量で63%生成物と仮定)(これには、ジイソプロピルエチルアミン塩が混入している)を得た。この粗油状物の試料(1.5g)をジクロロメタン(45ml)に懸濁し、そして0℃まで冷却した。カリウム第三級ブトキシド(472mg、4.21mmol)を加え、続いて、ヨウ化メチル(0.145ml、2.32mmol)を加え、この反応混合物を室温まで温めた。30分後、この反応混合物を0℃まで冷却し、追加量のカリウム第三級ブトキシド(2×236mg、2.10mmol)およびヨウ化メチル(2×0.145ml、2.32mmol)を加えた。1時間後、分析用HPLCにより、出発物質の主要生成物へのおよそ90%の変換が明らかとなった。その反応混合物を、水(20ml)を加えることによりクエンチし、そしてジクロロメタン(50ml)で希釈した。層分離し、そして水層を、ジクロロメタン(50ml)およびクロロホルム(25ml)でさらに抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、粗生成物を得、これを、さらに精製することなく(1g、HPLCによる85%純度)を得た。
先の工程の粗生成物(64mg)およびジイソプロピルエチルアミン(0.131ml、0.755mmol)のエタノール(1.5ml)溶液に、N−メチルスルホニルピペラジン(70mg、0.252mmol)を加えた。その反応混合物を、加熱ブロックにて、80℃で、16時間振盪した。この反応混合物を真空中で濃縮し、酢酸/水(1:1、1ml)で希釈し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C27H42N6O4Sに関する[M+H]+計算値、547.31;実測値 547.2。
(a.1−クロロ−(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロパンの調製)
ピペラジンスルホンアミドTFA(10.0g、35.9mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(6.26ml、35.9mmol)のエタノール(150ml)撹拌溶液に、室温で、(R)−エピクロロヒドリン(3.10ml、39.5mmol)を加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、追加量の(R)−エピクロロヒドリン(0.28ml、3.6mmol)を加え、さらに3時間撹拌した。この反応混合物を真空中で濃縮し、白色固形物をエタノール(150ml)に懸濁し、そして2日間撹拌した。この固形物を濾過により集め、そして冷エタノールで洗浄して、白色固形物として、表題化合物(5.69g)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。(m/z):C8H17ClN2O3Sに関する[M+H]+計算値、257.07;実測値 257.2。1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.37(dd,1H),2.45(dd,1H),2.50−2.58(m,4H),2.86(s,3H),3.09(m,4H),3.55(dd,1H),3.65(dd,1H),3.84(m,1H),5.09(d,1H)。
1−クロロ−(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロパン(先の工程の生成物)(5.69g、22.2mmol)の激しく撹拌したTHF/水(150mL/35mL)溶液に、水酸化ナトリウム(1.07g、26.7mmol)を加えた。その反応混合物を35分間撹拌し、およそ50mLの容量まで真空中で濃縮し、クロロホルム(200ml)で希釈し、そして1M NaOH(2×70ml)およびブライン(70ml)で洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色結晶性固形物を得、次いで、これを、熱EtOAc/ヘキサン(1:1、800ml)から再結晶して、白色結晶性固形物として、表題中間体(2.62g)を得た。(濾液は、さらに再結晶でき、追加生成物物質が得られた)。ESMS(C8H16N2O3S):計算値.221.10;実測値 221.3(m/z):[M+H];1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.22(dd,1H),2.45−2.60(m,5H),2.69−2.75(m,2H),2.87(s,3H),3.02(m,1H),3.11(m,4H)。
1−[(2R)−オキシラニルメチル]−4−メタンスルホニルピペラジン(先の工程の生成物)(585mg、2.66mmol)のトルエン(12ml)溶液を1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(830mg、2.66mmol)に加え、その混合物を、98℃で、16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水中の50%酢酸(これは、10%TFA(12ml)を含有する)で希釈し、そして分取HPLCで精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩(525mg)を得た。(m/z):C26H40N6O4Sに関する[M+H]+計算値、533.29;実測値 533.5。保持時間(分析用HPLC:6分間にわたって、2〜40%MeCN/H2O)=4.03分間;1H NMR(CD3OD):δ(ppm)1.55(d,6H),2.41(m,6H),2.55−2.63(m,2H),2.92(s,3H),3.10−3.40(m,6H),3.82(bs,4H),4.16−4.24(m,3H),4.66(m,1H),4.99(sept,1H),7.22(t,1H),7.39(t,1H),7.62(d,1H),8.12(d,1H)。
(a.1−クロロ−(S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロパンの調製)
ピペラジンスルホンアミド(87.3g、0.532mol)のエタノール(1.33L)撹拌溶液に、室温で、(S)−エピクロロヒドリン(48.0ml、0.612mol)を加えた。その反応混合物を18時間撹拌し、形成された白色固形沈殿物を濾過により集め、そしてエタノールで洗浄して、白色固形物として、表題中間体(107.76g)を得、これを、さらに精製することなく、使用した。(m/z):C8H17ClN2O3Sに関する[M+H]+計算値、257.07;実測値 257.2。1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.37(dd,1H),2.45(dd,1H),2.50−2.58(m,4H),2.86(s,3H),3.09(m,4H),3.55(dd,1H),3.65(dd,1H),3.84(m,1H),5.09(d,1H)。
先の工程の生成物(118.13g、0.461mol)の激しく撹拌したTHF/水(1200mL/300ml)溶液に、0℃で、水酸化ナトリウム(22.15g、0.534mol)を加えた。その反応混合物を90分間撹拌し、そして層分離した。有機層を真空中で濃縮し、ジクロロメタン(1500ml)で希釈し、そして先に分離した水層と1M NaOH(500ml)との混合物で洗浄した。この有機層を、さらに、1M NaOH(500ml)およびブライン(500ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮して、白色結晶性固形物を得、これを、熱EtOAc/ヘキサン(1:1、800ml)から再結晶して、白色結晶性固形物として、表題化合物(43.33g)を得た。(濾液は、さらに再結晶でき、追加生成物物質が得られた)。(m/z):C8H16N2O3Sに関する[M+H]+計算値、221.10;実測値 221.3。1H NMR(DMSO−d6):δ(ppm)2.22(dd,1H),2.45−2.60(m,5H),2.69−2.75(m,2H),2.87(s,3H),3.02(m,1H),3.11(m,4H)。
1−[(2S)−オキシラニルメチル]−4−メタンスルホニルピペラジン(先の工程の生成物)(0.44g、9.10mmol)のトルエン(30ml)溶液を1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(2.83g、9.10mmol)に加え、その混合物を、98℃で、16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、真空中で濃縮し、水中の50%酢酸(これは、10%TFA(20ml)を含有する)で希釈し、そして分取HPLCで精製して、白色固形物として、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩(1.83g)を得た。(m/z):C26H40N6O4Sに関する[M+H]+計算値、533.29;実測値 533.5。保持時間(分析用HPLC:6分間にわたって、2〜40%MeCN/H2O)=4.03分間;1H NMR(CD3OD):δ(ppm)1.55(d,6H),2.41(m,6H),2.55−2.63(m,2H),2.92(s,3H),3.10−3.40(m,6H),3.82(bs,4H),4.16−4.24(m,3H),4.66(m,1H),4.99(sept,1H),7.22(t,1H),7.39(t,1H),7.62(d,1H),8.12(d,1H)。
(a.2−クロロメチルモルホリンの調製)
文献(Araki,K.ら、J.Med.Chem.1993,36,1356−63;Nishimura,Y.ら、Chem.& Pharm.Bull.1990,38,2190−6)で報告された手順に従って、2−クロロメチルモルホリンを合成し、その第二級アミンを、(Boc)2O(これは、室温で、メタノールに溶解した)で処理することにより、N−Boc基として保護した。
アセトニトリル50mLに溶解した1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドモノトリフルオロ酢酸塩(これは、実施例1、工程(f)で調製した)(2g;4.7mmol)の溶液に、炭酸カリウム(1.3g、9.4mmol)および2−クロロメチルモルホリン(先の工程の生成物)(1.2g、5.1mmol)を加えた。その反応混合物を、85℃で、24時間撹拌し、そして水(100ml)でクエンチする前に、室温まで冷却した。この混合物をジクロロメタン(300ml)で希釈し、そして分液漏斗に移した。振盪した後、有機層を集め、そしてブライン溶液(100ml)で洗浄した。それをMgSO4で乾燥し、そして真空中で蒸発させて、淡黄色油状物として、表題中間体を得、これを、さらに精製することなく、使用した。(m/z):C28H41N5O4に関する[M+H]+計算値、512.33;実測値 512.4。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(4−(第三級ブトキシ−カルボニル)モルホリン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミド(先の工程の生成物)をジクロロメタン(20ml)に溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸を加えた。室温で、30分間撹拌した後、その混合物を真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得た。それを50%アセトニトリル水溶液(5%TFA)に溶解し、そして分取HPLCで分取して、表題中間体のトリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C23H33N5O2に関する[M+H]+計算値、412.27;実測値 412.6。保持時間(分析用HPLC:6分間にわたって、10〜40%MeCN/H2O)=3.9分間。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(モルホリン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミド(先の工程の生成物)(0.1g、0.19mmol)をエタノール(10ml)(これは、ジイソプロピルエチルアミン(0.066ml、0.38mmol)を含有する)に溶解し、続いて、ブロモアセトアミド(26mg、0.21mmol)を加えた。その混合物を、90℃で、12時間加熱し、そして真空中で濃縮して、淡黄色油状物を得た。それを分取して、表題化合物のビストリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C25H36N6O3に関する[M+H]+計算値、469.29;実測値 469.2。保持時間(分析用HPLC)=2.28分間。
(a.1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの調製)
3−ヒドロキシ−3’−{[1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−イル)カルボニル]アミノ}スピロ[アゼチジン−1,8’−(1S,3R,5R)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(これは、実施例4、工程(a)で調製した)(0.365g、0.8mmol)を含有するエタノール(5ml)の溶液に、THF中のメチルアミン(41%、0.27ml)を加えた。その混合物を、90℃で、3日間撹拌し、そして真空中で濃縮して、表題中間体を得た。生成物を、さらに精製することなく、次の工程で使用した。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(先の工程の生成物)(0.4g、1mmol)を含有するジクロロメタン(5ml)の冷却溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.18ml、1.2mmol)を加え、次いで、塩化メタンスルホニル(0.082ml、1.05mmol)を加えた。その混合物を、水でクエンチする前に、氷浴にて、1時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を50%酢酸水溶液に溶解し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C23H35N5O4Sに関する[M+H]+計算値、478.25;実測値 478.2。保持時間(分析用HPLC)=3.0分間。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(実施例11、工程(a)の生成物)(0.4g、1mmol)を含有するDMF(5ml)の冷却溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.21ml、1.2mmol)を加え、次いで、塩化アセチル(0.075ml、1.05mmol)を加えた。その混合物を、水でクエンチする前に、氷浴にて、1時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を50%酢酸水溶液に溶解し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のモノフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C24H35N5O3に関する[M+H]+計算値、442.28;実測値 442.2。保持時間(分析用HPLC)=2.9分間。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−メチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ−[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(実施例11、工程(a)の生成物)(0.4g、1mmol)を含有する純粋なギ酸エチル(5ml)の溶液を、80℃で、2時間撹拌した。その混合物を真空中で濃縮し、50%酢酸水溶液に溶解し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C23H33N5O3に関する[M+H]+計算値、428.27;実測値 428.2。保持時間(分析用HPLC)=1.4分間。
(a.(S)−1−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−クロロプロパン−2−オールの調製)
N−ベンジルメチルアミン(13.95ml、108.1mmol)and(S)−2−クロロメチルオキシラン(通例、(S)−エピクロロヒドリン)(8.48ml、108.1mmol)をヘキサン(40ml)に溶解し、そして16時間撹拌した。次いで、その溶液をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、これは、10%メタノール/90%ジクロロメタンで溶出する)にかけた。生成物を含有する画分を濃縮して、油状物(19.7g)として、表題中間体を得た。1H−NMR(DMSO d6,299.96MHz):δ(ppm)2.01(s,3H),2.2−2.4(m,2H),3.21−3.5(m,3H),3.53−3.6(m,1H),3.65−3.75(m,1H),4.95(d,1H),7.0−7.25(m,5H)。(m/z):C11H16ClNOに関する[M+H]+計算値、214.10;実測値 214.1。
(S)−1−(ベンジル−メチル−アミノ)−3−クロロプロパン−2−オール(先の工程の生成物)(8.4g、39.3mmol)を酢酸エチル(75ml)に溶解し、次いで、二炭酸ジ第三級ブチル(9.3g、43.23mmol)および水酸化パラジウム(2.5g)を加えた。その混合物を、水素(60atm)下にて、12時間振盪した。この混合物をセライト(登録商標)床で濾過し、そして減圧下にて乾燥状態まで濃縮した。得られた油状物をシリカで濾過し、ヘキサンで溶出し、続いて、ジクロロメタンで溶出し、続いて、ジエチルエーテルで溶出した。エーテル層を濃縮して、油状物として、表題中間体(7.1g)を得た。1H−NMR(DMSO d6,299.96MHz):δ(ppm)1.35−1.46(s,9H),2.81−2.85(s,3H),2.95−3.1(m,1H),3.3−3.6(m,3H),3.67−3.85(m,1H),5.25−5.4(m,1H)。(m/z):C9H18ClNO3に関する[M+H−Boc]+計算値、123.10;実測値 123.1。
メタノール12mLに溶解した1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドモノトリフルオロ酢酸塩(1.3g、3.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.57ml、9.0mmol)および((S)−3−クロロ−2−ヒドロキシプロピル)メチルカルバミン酸第三級ブチルエステル(先の工程の生成物)(1g、4.49mmol)を加えた。その混合物を、90℃で、32時間撹拌し、そして真空中で蒸発させて、淡黄色油状物を得た。それを、フラッシュシリカカラムクロマトグラフィー(これは、ジクロロメタン中の10%メタノールで溶出する)で精製して、表題中間体(1.2g)を得た。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(N−第三級ブトキシカルボニル−N−メチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(先の工程の生成物)をジクロロメタン10mLに溶解し、続いて、トリフルオロ酢酸(10ml)を加えた。その混合物を10分間撹拌し、そして真空中で濃縮した。濃縮物をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、表題中間体のビストリフルオロ酢酸塩を得、これを、さらに処理することなく、次の工程で使用した。
先の工程の生成物(0.54g、0.86mmol)を含有するジクロロメタン(4ml)の冷却溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデ−7−セン(0.448ml、3mmol)を加え、次いで、塩化メタンスルホニル(0.07ml、0.9mmol)を加えた。その混合物を、水でクエンチする前に、氷浴中にて、1時間撹拌し、そして真空中で濃縮した。残渣を50%酢酸水溶液に溶解し、そして分取HPLCで精製して、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩を得た。(m/z):C23H35N5O4Sに関する[M+H]+計算値、478.25;実測値 478.2。保持時間(分析用HPLC)=3.0分間。
(a.1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミドの調製)
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(3.15g、10mmol)のエタノール溶液(100ml)を、250mLフラスコ中にて、22℃で、撹拌した。2−オキシラニルメチル−イソインドール−1,3−ジオン(通例、エポキシプロピル−フタルイミド)(3.07g、15mmol)を加え、その溶液を、48時間にわたって、80℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチル(200ml)を加えた。飽和NaHCO3および飽和NaCl溶液での水性洗浄が完了した後、有機物を合わせ、そしてMgSO4で乾燥した。濾過後、真空中で揮発性物質を除去して、黄色固形物として、表題中間体(5.5g)を得た。(m/z):C29H39N5O4に関する[M+H]+計算値、516.26;実測値 516.5。保持時間(分析用HPLC:6分間にわたって、10〜70%MeCN/H2O)=3.18分間。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−イソインドール−2−イル)−2−ヒドロキシ−プロピル]−8−アザ−ビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド(先の工程の生成物)(3.0g、5.8mmol)のエタノール溶液(80ml)を、250mLフラスコにて、22℃で、撹拌した。純粋状態のヒドラジン溶液(3.07g、15mmol)を加え、その混合物を、16時間にわたって、80℃まで加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過して、不溶性物質を除去した。真空中で濾液を蒸発させると、黄色固形物として、表題中間体(2.5g)が得られた。(m/z):C29H39N5O4に関する[M+H]+計算値.386.26;実測値 386.2。保持時間(分析用HPLC:6分間にわたって、10〜70%MeCN/H2O)=1.85分間。
0℃まで冷却した1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(2−ヒドロキシ−3−メチルアミノプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミド(先の工程の生成物)(42mg、0.10mmol)のジクロロメタン撹拌溶液(5ml)に、マイクロピペットを経由して、固形物としてのピリジン−4−カルボン酸塩化物(21mg、0.12mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(0.021ml、0.12mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、5分間撹拌し、次いで、室温まで温め、そして16時間撹拌した。それを、真空中で濃縮し、50%酢酸水溶液(1.5ml)で希釈し、そして分取HPLC(5〜75%の勾配)で精製して、白色固形物として、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸塩(22mg)を得た。(m/z):C27H34N6O3に関する[M+H]+計算値、491.28;実測値 491.1。保持時間(分析用HPLC)=1.91分間。
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミド(実施例15の生成物)(42mg、0.10mmol)のDMF溶液(5ml)に、マイクロピペットを経由して、ギ酸エチル(0.01ml、1.2mmol)を加えた。その反応混合物を密封し、そして80℃で、16時間振盪した。それを、真空中で濃縮し、50%酢酸水溶液(1.5mL)で希釈し、そして分取HPLC(5〜75%の勾配)で精製して、白色固形物として、表題化合物のモノトリフルオロ酢酸(35mg)を得た。(m/z):C22H31N5O3に関する[M+H]+計算値、414.25;実測値 414.1。保持時間(分析用HPLC)=2.04分間。
実施例1〜16の手順およびそれらのバリエーションを使用して、表I〜Xの化合物を調製し、そして質量分析法により特徴付けた。純粋な立体異性体として調製された化合物を含む表において、星印を付けた炭素原子のキラリティーは、星印を付けた欄で示されている。表I〜Xの化合物において、インダゾール−カルボキサミド基は、アザビシクロ−オクタン基に対して、エンド立体配置である。
(a.5−HT4(c)の膜調製)
ヒト5−HT4(c)レセプターのcDNAを安定にトランスフェクトしたHEK−293(ヒト胎児腎臓)細胞([3H]−GR113808の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Bmax=約6.0pmol/mgタンパク質)を、10%ウシ胎児血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10437)、2mM L−グルタミンおよび1mLあたり(100単位)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15140)を補った4,500mg/L D−グルコースおよび塩酸ピリドキシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen Corp.,Carlsbad CA:カタログ番号11965)中、T−225フラスコに5%CO2、37℃の加湿インキュベーターで培養した。細胞を、培地中に1mLあたり800μgのジェネテシン(geneticin)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10131)の添加により連続的な選択圧下で培養した。
放射リガンド結合アッセイを、0.025%ウシ血清アルブミン(BSA)を含む50mM HEPES pH 7.4に、2μgの膜タンパクを含む総アッセイ容量400μLで、1.1mLの96−ディープウェル ポリプロピレンアッセイプレート(Axygen)において行った。放射リガンドのKd値を決定するための飽和結合実験を、0.001nM〜5.0nMの範囲の8〜12の異なる濃度で[3H]−GR113808(Amersham Inc.,Bucks,UK:カタログ番号TRK944;比活性約82 Ci/mmol)を用いて行った。化合物のpKi値を決定するための置換アッセイを、0.15nMの[3H]−GR113808および10pM〜100μMの範囲の11の異なる化合物濃度で行った。
Prism Softwareパッケージ(GraphPad Software,Inc.,San Diego,CA)で、非線形回帰解析により解析した。1μMのGR113808の存在により決定した場合、このBOTTOM(曲線の最小)を非特異的結合の値に固定した。試験化合物のKi値をPrismでベストフィットIC50値から計算し、放射リガンドのKd値を、Cheng−Prusoff式(ChengおよびPrusoff、Biochemical Pharmacology,1973,22,3099〜108)を用いて計算した(Ki=IC50/(1+[L]/Kd)、ここで[L]は[3H]−GR113808の濃度である)。この結果をKi値の10の負対数、pKiとして表す。
(a.5−HT3Aの膜調製)
ヒト5−HT3AレセプターのcDNAを安定にトランスフェクトしたHEK−293(ヒト胎児腎臓)細胞をMichael Bruess博士(University of Bonn,GDR)から得た([3H]−GR65630の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、Bmax=約9.0pmol/mgタンパク質)。細胞を、10%加熱非活性化ウシ胎児血清(FBS)(Hyclone,Logan,UT:カタログ番号SH30070.03)および1mLあたり(50単位)ペニシリン−(50μg)ストレプトマイシン(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15140)を補った50%ダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen Corp.,Carlsbad,CA:カタログ番号11965)および50%ハムF12(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号11765)中T−225フラスコまたは細胞ファクトリー(cell factory)で、5%CO2、37℃の加湿インキュベーターで培養した。
放射性ラジオリガンドアッセイを、0.025%BSAを含む50mM HEPES pH 7.4アッセイ緩衝液中に、1.5〜2μg膜タンパクを含む総アッセイ容量200μLで、96ウェルポリプロピレンアッセイプレートにおいて行った。放射リガンドのKd値を決定するための飽和結合実験を、0.005nM〜20nMの範囲の12の異なる濃度で[3H]−GR65630(PerkinElmer Life Sciences Inc.,Boston,MA:カタログ番号NET1011;比活性約85 Ci/mmol)を用いて行った。化合物のpKi値を決定するための置換アッセイを、0.50nMの[3H]−GR65630および10pM〜100μMの範囲の11の異なる化合物濃度で行った。化合物を、DMSO中に10mMストック溶液として入れ(セクション3.1を参照せよ)、0.1%BSAを含む25℃、50mM HEPES pH 7.4中に400μMに希釈し、次いで系列希釈(1:5)を同じ緩衝液で作った。非特異的結合を10μMの非標識体MDL72222の存在により決定した。アッセイを、室温で60分間インキュベートし、次いでこの結合反応を、0.3%ポリエチレンイミンに前もって浸した96−ウェル GF/Bガラス繊維フィルタープレート(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)上に急速濾過することにより停止した。このフィルタープレートを、非結合性の放射活性を除くために、濾過緩衝液(氷冷した50mM HEPES、pH7.4)で3回洗浄した。プレートを乾燥し、35μLのMicroscint−20液体シンチレーション溶液(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)を各ウェルに加え、このプレートをPackard Topcount液体シンチレーションカウンター(Packard BioScience Co.,Meriden,CT)で算出した。
本アッセイにおいて、5−HT4レセプターを発現しているHEK−293細胞を異なる濃度の試験化合物と接触させたとき、産生されるサイクリックAMPの量を測定することにより、試験化合物の機能的力価を決定した。
クローン化ヒト5−HT4(c)レセプターのcDNAを安定にトランスフェクトしたHEK−293(ヒト胎児腎臓)細胞を、2つの異なるレセプター発現密度:(1)[3H]−GR113808の膜放射性リガンド結合アッセイを用いて決定した場合、約0.5〜0.6 pmol/mgタンパク質の密度および(2)約6.0 pmol/mgタンパク質の密度で調製した。この細胞を、10%ウシ胎児血清(FBS)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10437)および1mLあたり(100単位)ペニシリン−(100μg)ストレプトマイシン(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15140)を補った4,500mg/L D−グルコースを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号11965)中、T−225フラスコで、5%CO2、37℃の加湿インキュベーターで培養した。細胞を、培地中へのジェネテシン(800μg/mL:GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号10131)の添加により連続的に選択圧下で培養した。
細胞をおおよそ60〜80%のコンフルエントまで培養した。アッセイ前の20〜22時間に、細胞を4,500mg/L D−グルコースを含む無血清のDMEM(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号11965)で2回洗浄し、提供した。細胞を採取するために、培地を吸引し、10mL Versene(GIBCO−Invitrogen Corp.:カタログ番号15040)を各T−225フラスコに加えた。細胞を室温で5分間インキュベートし、それから機械的振動によりフラスコから取り除いた。この細胞懸濁液を等量の前もって温めた(37℃)dPBSを含む遠心チューブに移し、そして1000rpmで5分間遠心した。この上清を捨て、そしてこのペレットを前もって温めた(37℃)刺激緩衝液(2〜3つのT−225フラスコあたり10mL等量)に再懸濁した。この時間を書きとめ、時間0として記録した。この細胞をコールター(Coulter)カウンターで計測した(8μmより上を数えて、フラスコの収量は、フラスコあたり1〜2×107細胞であった。)。細胞を、前もって温めた(37℃)刺激緩衝液中に、1mLあたり5×105細胞の濃度で再懸濁し(フラッシュプレートキットで提供される場合)、37℃で10分間プレインキュベートした。
(実施例21:経口バイオアベイラビリティのインビトロモデル:Caco−2透過アッセイ)
Caco−2透過アッセイを、経口投与後、小腸を通りそして血流に入る試験化合物の能力をモデル化するために行った。溶液中の試験化合物がヒトの小腸単層のタイトジャンクションを模倣するために設計された細胞単層を透過する率を決定した。
試験化合物の水溶液処方物を約5と約6の間のpHで0.1%乳酸中に調製した。雄性SD系ラット(CD血統、Charles River Laboratories,Wilmington,MA)に、2.5mg/kgの用量で静脈内投与(IV)により、または5mg/kgの用量で経口胃管栄養(PO)により試験化合物を投与した。この投薬量は、IV投与で1mL/kgであり、PO投与で2mL/kgであった。連続的な血液サンプルを、投与前および投与後2分(IVのみ)、5分、15分、30分および1時間、2時間、4時間、8時間、24時間に動物から採取した。血漿中の試験化合物濃度を、1ng/mLの定量下限値をもつ液体クロマトグラフ質量分析計解析(LC−MS/MS)(MDS SCIEX,API 400,Applied Biosystems,Foster City,CA)により決定した。
F(%)=AUCPO/AUCIV×用量IV/用量PO×100%
で算出した。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体:
R1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、またはC1−4アルコキシである;
R2は、C3−4アルキル、またはC3−6シクロアルキルである;
R3は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ヒドロキシ置換C1−4アルキル、または−OC(O)NRaRbである;
R4は、水素またはC1−4アルキルである;
Wは、以下から選択される:
(a)Yであって、ここで、Yは、−N(R8a)C(O)R9、−N(R8a)S(O)2R10、−N(R8a)C(O)OR12、−N(R8a)C(O)NR13R14、および−N(R8a)S(O)2NR13R14から選択される;および
(b)式(b)の部分:
Xは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(O) 2 R11 、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR12、−OR15、−NR8R16、シアノ、−SR15、CF3、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、インドリル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されており、そしてピペリジニルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
R5は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはシアノで置換されている;
R6およびR7は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、およびC1−4アルキルから選択され、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、1個〜2個の置換基で置換されており、該置換基は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、ハロ、およびシアノから選択される;
R8およびR8aは、水素またはC1−4アルキルである;
あるいはR5およびR8、R5およびR6、またはR6およびR8は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成し、ここで、C2−5アルキレニルは、必要に応じて、ヒドロキシ、ハロ、ヒドロキシ置換C1−3アルキル、またはC1−3アルコキシで置換されている;
あるいはR3およびR5またはR3およびR8aは、一緒になって、−OCH2CH2−を形成する;
あるいはR5およびR6は、一緒になって、−(CH2)q−Q−(CH2)qを形成し、ここで、Qは、酸素またはイオウであり、そしてqは、別個に、0、1または2である;
あるいはR7およびXは、一緒になって、−NHC(O)NHC(O)−または−C(O)NHC(O)NH−を形成する;
R9は、水素、フラニル、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはC1−4アルキルから選択され、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシまたは1個〜3個のハロで置換されている;
R10は、水素、C1−4アルキル、ピリジニル、およびイミダゾリルから選択され、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、−S(O)2Rc、C3−6シクロアルキル、または1個〜3個のハロで置換されており、そしてイミダゾリルは、必要に応じて、C1−3アルキルで置換されている;
あるいはR8およびR10は、一緒になって、C3アルキレニルを形成する;
R11は、水素、−NRaRb、またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
あるいはR5およびR11またはR6およびR11は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成する;
R12は、C1−4アルキルである;
R13およびR14は、別個に、水素またはC1−4アルキルである;
R15は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている;
あるいはXが−SR15であるとき、R5およびR15は、一緒になって、C1−4アルキレニルを形成する;
R16は、−(CH2)r−R17であり、ここで、rは、0、1、2または3である;そしてR17は、水素、ヒドロキシ、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(O)NRaRb、−C(O)−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、C1−3アルコキシは、必要に応じて、ヒドロキシで置換されている;但し、rが0であるとき、R17は、水素、C1−3アルキル、ピリジニル、およびピリミジニルから選択される;そしてrが1であるとき、R17は、水素であるか、あるいはR17は、C 1−3 アルキル、−C(O)NR a R b 、−C(O)−モルホリニル、ピリジニル、ピロリル、ピリミジニル、モルホリニル、およびテトラヒドロフラニルから選択され、ここで、O原子およびN原子は−(CH2)r−と結合しない;
R18は、−C(O)O−C1−3アルキル、−S(O)2−C1−3アルキル、または−C(O)−C1−3アルキルである;
Ra、RbおよびRcは、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
aは、0または1である;そして
nは、1、2、3、4または5の整数である;但し、nが1であるとき、Xは、−SR15であるか、あるいはXは、置換基R6およびR7を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する、
化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体。 - R1が、水素またはハロであり、R2が、イソプロピルまたはC4−5シクロアルキルであり、そしてR4が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R3が、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、−OC(O)NHCH3、または−OC(O)N(CH3)2であるか、あるいはR3およびR5またはR3およびR8aが、一緒になって、−OCH2CH2−を形成する、請求項1または2に記載の化合物。
- 式(I−a)の化合物、あるいはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物または立体異性体である、請求項1に記載の化合物:
R1は、水素、ハロまたはC1−4アルキルである;
R2は、イソプロピルまたはC4−5シクロアルキルである;
R3は、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはOC(O)NRaRbである;
Wは、以下から選択される:
(a)Yであって、ここで、Yは、−N(R8a)C(O)R9、−N(R8a)S(O)2R10、−N(R8a)C(O)OR12、−N(R8a)C(O)NR13R14、および−N(R8a)S(O)2NR13R14から選択される;および
(b)式(b)の部分:
Xは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−S(O) 2 R11 、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OC(O)NR13R14、−C(O)OR12、−OR15、−NR8R16、シアノ、−SR15、CF3、ピリジニル、ピロリル、1,1−ジオキソイソチアゾリジニル、イミダゾリル、およびピロリジニルから選択され、ここで、ピロリジニルは、必要に応じて、オキソで置換されている;
R5は、水素、C1−3アルキル、または末端位置でヒドロキシで置換されたC1−3アルキルである;
R6およびR7は、各存在において、別個に、水素、ヒドロキシ、ハロまたはシアノである;
R8およびR8aは、水素またはC1−3アルキルである;
あるいはR5およびR8またはR5およびR6は、一緒になって、C2−5アルキレンを形成する;
あるいはR3およびR5またはR3およびR8aは、一緒になって、−OCH2CH2−である;
R9は、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニル、またはC1−3アルキルである;
R10は、C1−3アルキルであり、ここで、C1−3アルキルは、必要に応じて、−S(O)2C1−3アルキル、または1個〜3個のハロで置換されている;
R11は、水素、−NRaRb、またはC1−3アルキルであり、ここで、C1−3アルキルは、必要に応じて、1個〜3個のハロで置換されている;
あるいはR5およびR11またはR6およびR11は、一緒になって、C2−5アルキレニルを形成する;
R12は、C1−3アルキルである;
R13、R14およびR15は、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
R16は、−CH2−C(O)NRaRb、−CH2−C(O)−モルホリニル、−CH2−ピリジニル、−CH2−ピリミジニル、または−CH2−テトラヒドロフラニルである;
R18は、−C(O)OCH3、−S(O)2CH3、または−C(O)CH3である;
RaおよびRbは、別個に、水素またはC1−3アルキルである;
aは、0または1である;そして
nは、1、2または3の整数である;但し、nが1であるとき、Xは、−SR15であるか、あるいはXは、置換基R6およびR7を持つ炭素原子と共に、炭素−炭素結合を形成する、
化合物。 - Wが、以下から選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物:
(a)Yであって、ここで、Yは、−N(R8a)C(O)R9、−N(R8a)S(O)2R10、および−N(R8a)C(O)NR13R14から選択される;および
(b)式(b)の部分であって、ここで、Xは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、−N(R8)C(O)OR12、−N(R8)C(O)NR13R14、−N(R8)S(O)2NR13R14、−C(O)NR13R14、−OR15、およびシアノから選択される、
化合物。 - Wが、Yから選択され、ここで、R8aが、水素またはメチルである;R9が、水素、テトラヒドロフラニル、ピリジニルまたはメチルである;R10およびR12が、メチルまたはエチルである;そしてR13およびR14が、別個に、水素またはメチルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Wが、式(b)の部分である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物であって、ここで:
(i)Xは、シアノである;あるいは
(ii)aは、0であり、nは、2であり、R6およびR7は、水素であり、R5およびR8は、一緒になって、C2アルキレニルを形成し、そしてXは、−N(R8)C(O)R9、−N(R8)S(O)2R10、および−N(R8)C(O)NR13R14から選択される、
化合物。 - Wが、−NHC(O)H、−N(CH3)C(O)H、−NHC(O)CH3、−N(CH3)C(O)CH3、−N(CH3)S(O)2CH3、−N(CH3)C(O)NHCH3、−N(CH3)CH2CH2CN、1−メタンスルホニルピペラジン−4−イル、1−ジメチルアミノカルボニルピペラジン−4−イル、1−(テトラヒドロフラン−2−イル)カルボニルピペラジン−4−イル、および3−(メトキシカルボニルアミノ)ピロリジン−1−イルから選択される、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記化合物が、以下からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{3−[(2−シアノ−エチル)メチルアミノ]−2−ヒドロキシプロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−ヒドロキシ−3−[4−(テトラヒドロフラン−2−カルボニル)ピペラジン−1−イル]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)−アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(4−カルバモイルメチルモルホリン−2−イルメチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−ジメチルカルバモイルピペラジン−1−イル)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)−2−メトキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
[1−(2−ヒドロキシ−3−{(1S,3R,5R)−3−[(1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボニル)−アミノ]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−8−イル}プロピル)ピロリジン−3−イル]カルバミン酸メチルエステル;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(S)−2−ヒドロキシ−3−(4−メタンスルホニルピペラジン−1−イル)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルメチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(アセチル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(ホルミル−メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[3−(1,3−ジメチルウレイド)−2−ヒドロキシプロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸((1S,3R,5R)−8−{2−ヒドロキシ−3−[(ピリジン−4−カルボニル)アミノ]プロピル}−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル)アミド;
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸[(1S,3R,5R)−8−(3−ホルミルアミノ−2−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル]−アミド;および
1−イソプロピル−1H−インダゾール−3−カルボン酸{(1S,3R,5R)−8−[(R)−2−ヒドロキシ−3−(メタンスルホニルメチルアミノ)プロピル]−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタ−3−イル}アミド;ならびに
それらの薬学的に受容可能な塩および溶媒和物および立体異性体。 - 治療的に有効な量の請求項1〜9のうちいずれか一項に記載の化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 胃腸管の運動性を減少させる障害の処置における使用のための、請求項1〜9のうちいずれか一項に記載される、化合物。
- 5−HT4レセプター活性に関連する医学的状態を有する哺乳類動物を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアと、請求項1〜9のうちいずれか一項に記載の化合物とを含有し、該医学的状態が、過敏性腸症候群、慢性便秘、機能性消化不良、胃排出遅延、胃食道逆流疾患、胃不全麻痺、術後腸閉塞、腸偽閉塞、および薬剤誘発遅延移行からなる群から選択される、組成物。
- 哺乳類動物において、胃腸管の運動性を減少させる障害を処置するための組成物であって、薬学的に受容可能なキャリアと請求項1〜9のうちいずれか一項に記載の化合物とを含有する、組成物。
- 請求項1に記載の式(I)の化合物、あるいはそれらの塩または立体異性体を調製する方法であって、ここで、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8a、R9、R10、R12、R13、R14、R18、a、n、WおよびXは、請求項1で定義したとおりである;但し、aが0であるとき、R5は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはR3およびR5は、一緒になって、−OCH2CH2−を形成する;該方法は、以下の工程:
式(IX)の化合物を:
式(X)の化合物と反応させて:
ここで:
Lは、脱離基である;そして
(a)R19がR8aであるとき、W”は、−C(O)R9、−S(O)2R10、−C(O)OR12、−C(O)NR13R14、および−S(O)2NR13R14から選択される;
(b)R19がR18であるとき、W”は、−(CH2)2−N(R5)(CR6R7)n−Xである;そして
(c)aが0であるとき、R19は、R5であり、W”は、−(CR6R7)n−Xであり、そしてR5は、水素またはC1−4アルキルであり、ここで、C1−4アルキルは、必要に応じて、ヒドロキシ、C1−3アルコキシ、またはシアノで置換されているか、あるいはR3およびR5は、一緒になって、−OCH2CH2−を形成する、工程、
を包含する、方法。
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