TWI351282B - Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto - Google Patents
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Description
1351282 九、發明說明: 相關申請案之前後參照 本申請案係請求2004年4月7日提出申請之美國臨時申請 案60/560,076之權益,其揭示内容係以其全文併於本文供泉 考。 "" 【發明所屬之技術領域】 本發明係針對可作為5_HT4受體激動劑使用之喹啉__甲 醯胺化合物。本發明亦針對包含此種化合物之醫藥組合 物,使用此種化合物以治療或預防藉由5#丁4受體活性所^ 介醫療症狀之方法,及可用於製備此種化合物之方法與中 間物。 〃 【先前技術】 血清素(5-羥色胺,5—HT)為一種廣泛分佈於整個身體内之 神經遞質,在中樞神經系統與末梢系統兩者中。至少七種 血清素受體之亞型已被確認,且血清素與此等不同受體之 交互作用係連結至極多種生理功能。因此,在以專一 丈體亞型作為標的之治療劑發展上,已有實質利益。 特定言之,5-HT4受體之特徵鑒定及會與彼等交互作用之 藥劑之確認,已成為近代重要活動之焦點(參閱,例如由
Langlois 與 Fischmeister 之回顧,乂Med. α隱 2003,奶,319_344)。 5-ΗΤ4受體激動劑可用於治療減低之胃腸道能動性之病症。 此種病症包括刺激性腸徵候簇(IBS)、慢性便秘、功能性消 化不良、延遲之胃排空作用、胃與食管回流疾病(咖)、 胃輕癱、手術後腸隔、腸假阻塞及藥物所引致之延遲運送。 100441 此外6有人4曰出一些5_Ht4受體激動劑化合物可用於治療 中框神工系統病症,包括認知病,症、行為病症、心情病症 及自主功能控制病症。 姑且不論調制5·ΗΤ4受體活性藥劑之廣泛湘,目前只有 ;數5-ΗΤ4受體激動劑化合物係在臨床使用上。西沙普來得 (c1Sapnde)為一種廣泛用於治療胃腸道能動性病症之藥劑, 其係自市場上抽離,據報告係由於心臟副作用所致。另— 種藥劑普路卡來得(plucal〇pride)之後期臨床試驗已被中止。 因此,仍有需要能以最小副作用達成其所要作用之新穎 5-HT4受體激動劑。較佳藥劑可在其他性質中,具有特別β 絰改良之選擇性、藥效、藥物動力學性質及/或作用期。 【發明内容】 ’ 本發明係提供具有5-ΗΤ4受體激動劑活性之新穎化入物 在其他性質中,特別是已發現本發明化合物為有效且具 擇性之5-ΗΤ4受體激動劑。此外,已發現本發明化合物展八 有利之藥物動力學性質,此可預言其在口服投藥時之 生物利用率。 义好 因此,本發明係提供式(I)化合物:
n^V^n-r4 OR3 r5 (I) 其中: R1為氫、齒基、羥基' q—4烷基或c〗·4烷氡基 100441 1351282 R2為cs_4烷基或c3 6環烷基; R3為氫或C!_3烷基; * R4 為-s(0)2 R6 或-C(〇)R7 ; R5為氫,Cl-3烧基,被氣⑽.戌氧基取代M成基, 或-CH2 -ρ比咬基; ^為匚以烷基; 1,R5與R6—起採用而形成Q·4次烷基·及 φ R7為氫、C! _3烷基或吡啶基; 或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。 士發明亦提供一種醫藥組合物,其包含本發明之化合物 與藥學上可接受之載劑。 本發明亦提供一種治療與5_HT4受體活性有關聯疾病或 症狀之方法,例如減低之胃腸道能動性之病症,此方法包 括對哺乳動物投予治療上有效量之本發明化合物。 再者’本發明係提供—種在哺乳動物巾治療與5·ΗΤ4受體 ^杜有關聯疾病或症狀之方法,此方法包括對該哺乳動物 又予治療上有效量之本發明醫藥組合物。 本發明化合物亦可作為研究卫具制,意即相研究生 :系統或試樣,或用於研究其他化學化合物之活性。因此, 於其方法*之另一方面,本發明係提供一種使用式(I)化合 \或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物作為 ^研九生物糸統或試樣或發現新賴5-ΗΤ4受體激 動狀方法,此方法包括使生物系統或試樣與本發明化人 物接觸,並測定生物系統或試樣上藉由該化合物所造奴 I〇〇44 i ⑧ 作用。 , *於個別且不同方面中,本發明亦提供本文中所述之合成 方去與中間物,其可用於製備本發明化合物。 醫21亦提供如本文中所述之本發明化合物,供使用於 余、“ w及本發明化合物在配方或藥劑製造上之用 :’以治療與5-ΗΤ4受體活性有關聯之疾病或絲,例如, 在哺乳動物中’減低之胃腸道能動性病症。 _ 發明詳述 本發明:提供新穎式①喳啉酮_甲醯胺5_叫受體激動 、:或其樂學上可接受之鹽或溶劑合物或立體異構物。下 I楚代基與意義係意欲提供本發明各方面之代表性實例。 除性意義係意欲進一步定義此等方面,並不意欲排 八他思義或限制本發明之範圍。 C於^發明之-個特定方面,Rl為氫、齒基、烧基或 1 - 4院氧基。 鲁。、他特疋方面,Rl為氫、鹵基或Ch院基;或R1為氫 或齒基,1為氟基;奸為漠基。 於又另-個特定方面,R1為氫。 於-個特定方面,R2為C3-4烧基或C3-6環烧基。 於另一個鸦·々+ *> ' 面’ R為c3 _ 4烧基。代表性r2基團包括 丙基異丙基、正-丁基、第二·丁基及第三·丁基。 ' ☆另—個特定方面,R2為異丙基。 於又盆他歧h ^付疋方面’ R2為c3-4烷基或c4-5環烷基;或R2 為異丙基或15環烧基。 100441 ( 於一個特定方面,r3為氫或C13烧基。 j八他特定方面,R3為氫,或R3為甲基。 於個特定方面,R4為-s(o)2R6,其中R6為Ci 3烷基。 於另個特定方面,R4為-S(〇)2CH3。 於一個特定方面,R4為_C(〇)R7,其中R7為氫、Cl-3烷基或 吡啶基。 。於4其他特定方面,R4為_C(〇)R7’其中R7為氫或Ci 3烷基; ' ,其中R7為氫或曱基;或R4為-C(0)R7,其中 R為氫,或R4為_c(〇)r7,其中r7為甲基。 於又另一個特定方面,R4為_c(〇)R7,其中R7為3_吡啶基或 4·吡啶基。 於個特定方面,R5為氫;Ci·3烧基;被_〇H或Cu烧氧 基取代之C2-3烷基;或-CH2-峨啶基。 於其他特定方面’ R5為氫、c10烷基或-CH2-说啶基;或 r5為氫或Ci_3烷基。 於又其他特定方面,R5為_CH2各吡啶基;或R5為氫或曱 基;或R5為氫;或尺5為曱基。 於又其他特定方面,圮與妒一起採用而形成_(CH2)3或 •(CH2)4 ;或R5與R6 —起採用而形成。 於—方面,本發明係提供式(I)化合物,其中R3為氫。 於另一方面,本發明係提供式(1)化合物,其中R4為·s(〇)2R6。 於另一方面,本發明係提供式(1)化合物,其中R4為_c(〇)R7。 本發明進一步提供式①化合物,其中Rl為氫或_基;R2 為異丙基或C4·5環烷基;且尺^圮^^及^係如式①中之 1351282 定義。 於又另一方面,本發明係提供式(i)化合物,其中·· R1為氫; R2為C3-4院基或C4-5環烧基; R3為氫; R4 為-S(0)2R6 或-C(0)R7 ; R5為氫或CV3烷基; R6為Ch烷基;及 R7為氫或(^_3烷基。 於又另一方面,本發明係提供一組式(II)化合物:
R2 ⑼ 其中R1為氫,R2為異丙基,且R3, R4, R5及R6,或R3,R4,R5及 R7係個別採用表I與表II中所示之意義。 100441 -11 - 1351282
表i r4=-s(o)2r6 實例編號 R3 R5 R6 1 Η ch3 ch3 2 ch3 ch3 ch3 3 ch3 -CH2-3-吡啶基 ch3 4 Η Η ch3 5 Η -CH2 -3-吡啶基 ch3 6 Η ch3 ch3 7 Η ch3 ch3 21 Η c2h5 ch3 22 Η H ch3 23 Η -(CH2)3- 表II R4=-C(0)R7 實例編號 R3 R5 R7 8 H ch3 4-p比σ定基 9 H H 4-p比咬基 10 ch3 ch3 ch3 11 ch3 ch3 4-p比咬基 12 ch3 -CH2 -3-吡啶基 ch3 13 H H ch3 14 H ch3 ch3 15 H ch3 H 16 H H H 17 H ch3 ch3 18 H ch3 H 針對實例1化合物說明本文中所使用之化學命名慣例:
0 )1 N-S— 100441 12 1351282 其係被稱為1-異丙基-2-酮基-l,2-二氫奎啦-3-鼓酸{(i§ 3R 5R)_ 8_[2-經基-3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]_8_氮_雙環并[3 2 i;j 辛-3-基}醯胺,根據AutoNom軟體,由MDL資訊系統,Ginbii (FrankfUrt,Germany)提供。(1S,3R,5R)之指稱係描述與雙環狀環 系統結合之鍵結之相對取向,該鍵結係被描繪為實心與虛 楔形。此化合物係替代地被表示為N_[(3-内向經基_3_(甲 酿基-甲基-胺基)丙基]_8-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基]_ι_(ι_甲
基乙基)-2-酮基·1,2-二氫-3-峻啦甲醯胺。在上文描繪之所有 本發明化合物中,喳啉酮-甲醯胺係對氮雙環辛烷基團呈内 向。 可特別指出下列化合物 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥基 -H甲烧磺醯基-曱基-胺基)丙基;]_8_氮雙環并[3.21]辛_3_基}醯 胺;
1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(is,3R,5R)-8-[2-羥基 -3-(甲院磺醯基胺基)丙基]_8_氣雙環并[3 2丨]辛_3_基丨酿胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(is,3R,5R)-8-[(R)-2-羥 基_3-(曱烧磺醯基-甲基_胺基)丙基]冬氮雙環并[3 2丨^辛_3_基} 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-I,2-二氫喳啉_3_缓酸沿S,3R,5R)_8_[(S)_2% 基_3-(甲院磺醯基-甲基_胺基)丙基]各氮雙環并[321]辛_3_基} 酿胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫4啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[3-(乙醯 基-曱基-胺基)-2-羥丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺; 100441 1351282 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉·3-羧酸{(iS,3R,5R)-8-[3-(甲醯 基曱基-胺基)-2-羥丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺;
1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(is,3R,5R)-8-[(R)-3-(乙 酿基-甲基-胺基)-2-經丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛冬基}醯胺; 異丙基-2-酮基-l,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-3-(甲 酸基甲基-胺基)-2-羥丙基]-8-氮雙環并[3.2.η辛_3_基丨醯胺;及 1-異丙基 _2_酮基-1,2-二氫喳啉 _3_羧酸{(1S,3R,5R)_8_[(R)_2_羥 基3(甲烧崎醒基胺基)丙基]_8_氮雙環并[3 2.丨]辛_3_基}醯胺。 如以上文列示之特定化合物為例,本發明化合物可含有 一個對掌中心,特別是在式⑴或(Π)中帶有取代基-〇R3之碳 原子上。因此,本發明包括外消旋混合物、純立體異構物 及此種異構物之富含立體異構物混合物,除非另有指出。 當顯示一種特定立體異構物時,熟諳此藝者應明瞭的是, 除非另有指出,否則少量之其他立體異構物可存在於本發 明之組σ物中,其條件是,該組合物之任何利用性,就整
體而言,並未因在匕種其他異構物之存在而被消除。 定義 有下列意義,除非另有指出- "炫基"-詞係意謂單價飽和烴基,其可為線性或分枝狀 或其組合。除非另有定義,否則此種烷基典型上含有【錢 個碳原子。代表㈣基,舉例言之1包括甲基、乙基、 正-丙基(,、異丙基㈣、正_丁基㈣、第二丁基異 丁基、第三-丁基、正-戊基、正_己基、正·庚基、正-辛基、 100441 -14· 1351282 正-壬基、正-癸基等。 次烷基詞係意謂二價飽和烴基,其可為線性或分枝 狀或其組合。除非另有定義’否則此種次烧基典型上含有i 至1 〇個碳原子m欠㈣,舉例言之,係包括亞甲基、 次乙基、正-次丙基、正_次丁基、丙院以二基⑴甲基次乙 基)、2-曱基丙烧4,2_二基(u_二甲基次乙基)等。 '1院氧基詞係意謂單價基團傾基,其中絲係如上 文定義。代表性炫氧基,舉例言<,係包括甲氧基、乙氧 基、丙氧基、丁氧基等。 "環烧基"-詞係意謂單價飽和碳環族基團,其可為 狀或多環狀。除非另有^義,否則此種環烧基典型上含有; 賤個破原子°代表性環烧基,舉例言之,係包括環丙基、 衣丁基、%戊基、環己基、環庚基、環辛基等。 鹵基eS]係意謂氟基、氣基、溴基或碘基。 广匕合物”—詞係意謂以合成方式製成或以任何其他方式 譬如藉由新陳代謝作用製成之化合物。 ”治療上有效量”―詞係意謂當投予需要治療之病患時, 足以達成治療之量。 於本文中使用之"治療"一詞,係意謂在病患譬如哺乳動 物(特別疋人類)中’治療疾病、病症或醫療症狀,其包括: (a)預防疾病、病症或醫療症狀發生,意即病患之預防治 療; ° ()改善疾病、病症或醫療症狀,意即在病患中消除疾病、 病症或醫療症狀,或造成其退化; 1〇〇44ϊ (c) 抑制疾病、病症或醫療症狀,意即在病患中減緩或遏 制疾病、病症或醫療症狀之發展;或 (d) 在病患中減輕疾病、病症或醫療症狀之徵候。 ’藥學上可接受之鹽”一詞,係意謂製自酸或鹼之鹽,其 對於病患譬如哺乳動物之投藥係為可接受的。此種鹽可衍 生自藥學上可接受之無機或有機酸類,及藥學上可接受之 驗類。典型上’本發明化合物之藥學上可接受之鹽係製自 酸。 付生自藥學上可接受酸類之鹽,包括但不限於醋酸、己 —k、苯續醆、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、 反丁稀二酸、葡萄糖酸、麩胺酸、氫溴酸、鹽酸、乳酸、 順丁烯二酸、蘋果酸、苯乙醇酸、甲烷磺酸、黏酸、硝酸、 泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸 '酒石酸、對_甲苯磺酸、愛克 辛那弗酸(丨_羥基-2-莕甲酸)、莕·1,5-二磺酸等。 ’’溶劑合物”一詞係意謂由一或多個分子之溶質,意即本 發明化合物或其藥學上可接受之鹽,與一或多個分子之溶 劑’所形成之複合物或聚集體。此種溶劑合物典型上為結 晶性固體’具有實質上固定莫耳比之溶質與溶劑。代表性 溶劑,舉例言之,係包括水、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸 等。當溶劑為水時’所形成之溶劑合物為水合物。 應明瞭的是,π或其立體異構物之藥學上可接受鹽或溶劑 合物Η —詞,係意欲包括鹽、溶劑合物及立體異構物之所有 替換物,言如式(I)化合物立體異構物之藥學上可接受鹽之 溶劑合物。 -16- 100441 1351282 胺暴保瘦丞一詞係意謂適用於防止胺基氮上之不想要 反應之保護基。代表性胺基保護基包括但不限於甲醯基; 醯基,例如烷醯基,譬如乙醯基;烷氧羰基,譬如第三· 丁氧羰基(B〇C);芳基曱氧羰基,譬如芊氧羰基(cbz)與9第基 曱氧羰基(Fm〇C);芳基甲基,譬如芊基(Bn)、三苯甲基(Tr) 及二-(4’-曱氧笨基)曱基;石夕烧基,譬如三曱基石夕烧基 (TMS)與第三·丁基二甲基矽烷基(TBDMs)等。 一般合成.鸦序 本發明化合物可使用下文—般方法與程序,製自易於取 得之起始物質。雖然本發明之特定方面係說明於下文圖式 中’但熟諳此藝者將明瞭的是,本發明之所有方面可使用 本文中所述之方法,或利用熟諳此藝者所已知之其他方 法、試劑及起始物質製成。亦應明瞭的是,在給予典型或 較佳處理條件(意即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶 劑、麼力等)之情況下,亦可使用其他處理條件,除非另有 述及。最適宜反應條件可隨著所使用之特定反應物或溶劑 2改變’但此種條件可由熟諳此藝者藉例行最佳化程序測 疋0 此外’正如熟諳此藝者所明瞭的,習用保護基可能是必 其、的’ Μ止某些官能基遭受不想要之反應。對特定官能 二適當保護基之選擇,以及關於保護與去除保護作用之 =條件,係為此項技藝中所習知。例如,許多保護基, 與移除,係描述於TWG職_GMWuts,UM …U,第三版,wney,New York,! 999,及其中引述之參考 100441 17- 1351282 資料令。 係按圖式A中所示製成 具·有上文所提供之定 於一種合成方法中,式(I)化合物 (下文圖式中所示之取代基與變數 義’除非另有指出)。
於圖式A中,L表示脫離基,譬如氯基、漠基、縣或乙氧 基,或試劑L-R4為缓酸H0-C(0)R7,意即L在形式上表示羥基。 關於圖式A反應之最適宜反應條件可依試劑l_r4之化學 性貝而改變,其係為熟諸此藝者所習知。 例如,當乙為_基脫離基譬如氯基時,此反應典型上係 經由使中間物(III)與在約丨與約4當量間之式L R4化合物,於 過量鹼存在下,例如約3與約6當量間之鹼,譬如N,N_二異 丙基乙胺或1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 _7_烯(DBU),在惰性稀 釋剤·#如一氣曱烧中接觸而進行。適當惰性稀釋劑亦包括 N,N-二曱基曱醯胺、三氣甲烷、^^四氣乙烷、四氫呋喃 等。此反應典型上係在約_1〇〇〇c至約30〇c範圍内之溫度下, 進行約四分之一小時至約2小時,或直到反應實質上完成為 止。舉例之試劑L-R4,其中L為氯基,包括氣化曱烷磺醯與 氯化乙醯。 100441 -18- 1351282 當試劑L-R4為羧酸時,圖式a表示醯胺偶合反應,其典型 上係經由使中間物(ΠΙ)與在約1與約4當量間之羧酸l_r4化 合物’於偶合劑譬如六氟磷酸笨并***小基氧基參四氫吡 °各基鱗(PyBop)存在下,在惰性稀釋劑例如n,n_二甲基甲醯胺 中接觸而進行。此反應典型上係於環境溫度下進行約四分 之一小時至約2小時,或直到反應實質上完成為止》適當之 替代偶合劑包括1,3二環己基碳化二亞胺(DCC)、i_(3_二曱胺 基丙基)·3-乙基碳化二亞胺(EDC)及pyB〇p併用丨羥基_7氮苯 并***(HOAt)。 或者’中間物(III)與羧酸L_R4之醯胺偶合,可經由使LR4 轉化成活化酯,譬如N-羥基琥珀醯亞胺酯或對肖基苯 基酯或酸咪唑,然後,使其與中間物(ΙΠ)反應而進行。 或者,δ 5式劑L-R4為液體例如曱酸乙酯時,反應可經由 使TO溶於大為過量之試劑L-R4中,並加熱至溫度在約赃 與約100 C之間,進行約12至約24小時。 式(I)產物係藉習用程序單離並純化。例如,可使產物於 減壓下,辰縮至乾涸,溶於弱酸水溶液中,及藉層析純 化。 或者,式(I)化合物可經由使一種可根據圖式A製成而其 中R2為氫之式(I)化合物賤基化而製成。此賤基化反應 典型上係經由使式(1)化合物’其中r2為氫,與介於約工與約 4當量間之式L’-R2化合物接觸而進行,其中^為脫離基,譬 如碘基或溴基。此反應典型上係在約2與約4當量間之強鹼 譬如第三-丁醇鉀存在下,於極性非質子性溶劑譬如二甲基 100441 19 1351282 甲醯胺中進盯。典型上,反應係在約6(rc與約1〇〇t>c間之溫 度下進行約6與約24小時之間,或直到反應實質上完成為 止。 於又另一種替代方式中,式(I)化合物’其中R1不為氫, 係藉習用方法,製自其申Ri為氫之式①化合物。 式⑽中間物係製自易於取得之起始物質。例如,當帶有 取代基-OR3之碳並非對掌性時,式㈣中間物係藉由圖式B 中所示之程序製成。
圖式B
(ΠΙ) 其中L’獨立表示自基脫離基,譬如漠基、氣基或峨基。帶 負電荷之抗衡離子亦存在,與帶正電荷之中間物(v)或(v,) 締合》 100441 •20- 产Γ先使式(IV)中間物與環氧乙烧化合物例如2-漠基甲基 :(般稱為環氧溴丙烷)反應,以形成式⑺一氮四 園鹽。此反應典型 ^ 、 上係經由使(IV)與介於約2與約4當量間 < 2-溴基甲基環氧乙、ρ 推〜 孔乙坑,在極性稀釋劑譬如乙醇中接觸而 了此反應典型上係於環境溫度下進行約Μ與約牝小時 之間’或直到反應實質上完成為止。 應明瞭的是’於圖式3之方法中,及在下文所述使用中 s嫩)之其他方法中,中間物(IV)可以自由態驗形式或以 鹽形式供應’按需要伴隨著反應條件之適當調整,如熟諳 此藝者所已知。 式(v)中間才勿’其中3院基,可經由使中間物⑺ 低於-當量至約-當量之式L,-R3化合物,在約i與約3 曰®間之強驗譬如第三_τ醇鉀或氫化納存在下,於惰性稀 釋劑中接觸而製成,其中R^Ci 3烧基。此反應典型上係 =% *兄溫度下進行約四分之一小時至__小時,或直到反應 實質上完成為止。適當惰性稀釋劑包括二氯甲烷、三氣甲 烧' 1,1,2,2-四氯乙烷等。 接著,使一氮四園中間物(v)或(V,)與式h2NR5胺反應,以 提供中間物(III)。典型上,係使一氮四圜中間物溶於惰性稀 釋d ·#如乙醇中,並與介於約j與約8當量間之胺H2NR5接 觸。例如,當胺t^NR5為揮發性試劑譬如甲胺時,較佳係使 用約5與約7當量間之胺。此反應典型上係在約50t與約1〇〇 C間之溫度下進行約12與約24小時,或直到反應實質上完 成為止。 100441 •21 - 1351282 式(III)中間物,其中r5為氯,可製自一氮四園中間物⑺ 或(V1) ’使用甲酸銨替代氨,意即替代圖式B中所指示之試 劑巧⑽。或者,為製備中間物㈣,其中R5為氫,可使(V) 或00之一氮四圜經由與疊氮化物譬如疊氮化鈉反應而被 打開,然後,接著為還原反應,以提供中間物(ιπ),或該環 "Τ反由與風氧化敍反應而被打開。 如實例4a中所詳述,當^與尺5為氫,且帶有取代基_〇R3 之碳並非對莩性時,式(pi)中間物可經由使中間物(ιν)與具 有經保護氮原子之環氧乙院基甲基化合物反應,然後去除 保護而製成。一種可使用之試劑為2_環氧乙烷基甲基-異啕 哚-1,3-二酮,一般稱為環氧基丙基鄰苯二甲醯亞胺,其係與 中間物(IV)反應,以形成中間物,其中鄰笨二甲醯亞胺基取 代之2-經丙基: 〇
_ 係接合至式(Iv)氮雙環辛烷環之氮。然後,藉由在肼中回流 而移除鄰苯二甲醯亞胺基,以形成式(m)中間物,其中R3 與R5為氫。 式(III)中間物’其中R3與R5為氫,亦可藉由一氮四園(V) 與鄰苯二曱醯亞胺陰離子之反應,及以肼之後續處理而製 -成。 , 於一種替代合成方法中,式(III)中間物,其中R3為氫,可 藉由中間物(IV)與經保護中間物(VI)之反應: 100441 -22· L'^f^N-P1 OH R5 (VI) 接者為去除保護步驟而製成。於式(VI)中,pl為胺基保護 基’ L為鹵基脫離基,而星號表示對掌中心。此利用式⑽ 中間物之方法可用於製備某些中間物(III)之形式,其中在中 〜藉由星號標示之立體化學係特別為取)或(s),以及用於製 備中間物(III)之非掌性形式。 典型上’係使中間物(JV)與介於約1與約2當量間之中間 物(VI),在大於一當量之鹼譬如N,N二異丙基乙胺存在下, 於極性稀釋劑譬如曱醇中接觸。此反應典型上係在約紙 與約100 C間之溫度下,進行約12與約24小時之間,或直到 反應實質上完成為止。保護基pi係藉由標準程序移除,以 提供式(III)中間物。可使用之保護基pi為B〇c,其典型上係 經由以酸譬如三氟醋酸處理而被移除。 於製備中間物(III)之又另一種替代方法中,首先,可使中 間物(VI)轉化成環化形式(νπ): 〇 R5 (VII) 然後,與中間物(IV)反應,以提供中間物(in)。中間物(yn) 典型上係於驗例如氩氧化納存在下,經由使中間物(VI)溶於 惰性稀釋劑例如四氫呋喃中而製成。(ΥΠ)與(IV)之反應以提 供中間物(III),典型上係在極性稀釋劑譬如甲醇中,經由使 中間物(IV)與介於約1與約4當量間之中間物(VII)接觸而進 行。此反應典型上係在約60°C至約100°c間之溫度下進行約1 100441 •23 · 1351282 與約4小時之間,或直到反應實質上完成為止。藉標準程序 移除保護基P1,以提供式(III)中間物。 經保護中間物(VI)可製自環氧乙炫,如圖式c中關於使用 對掌性環氧乙烧以形成Boc-保護之對掌性中間物之特 定實例所示。此反應同樣可用於製備非掌性式化合物。
圖式C
(vr) -玉 < 耵旱性環氧 乙烧在非極性稀釋劑譬如己貌或甲苯中接觸,以形以 經丙基胺3。此反應典型上係於室溫下進行約12_
之間,或直到反應實質上完成為止。令間物3典型上係在: 大氣下,於過渡金屬觸媒存在下,與稽微過量之二 乳 第三-丁酯(一般稱為(Boc)2〇)反應,例如 曰厌文~ ㈣護之中間罐,)。此反應典型上係於環I::供 約8至約24小時之間。 皿度下進行
-種製備綱中間物之方法係示於圖式D中 圖式D
100441 (IV) -24· 1351282 首先’使經保護之胺基氮雙環辛烷或一般稱為胺基托品烷 5,與經取代之喳啉酮羧酸(VIII)反應。典型上,此反應係 首先經由使(VIII)轉化成氣化醯進行,其方式是使(VIII)與至 少一當量,較佳為約1與約2當量之活化劑,譬如二氣化亞 硫醯或氯化草醯,在芳族稀釋劑譬如曱苯、苯、二曱苯或 其類似物中接觸。此反應典型上係在約8〇。(:至約12〇。(:之溫
度範圍下,進行約15分鐘至約4小時,或直到反應實質上完 成為止。 典型上’係將氣化酿溶液添加至約1當量胺基托品烧5之 兩相混合物中,以形成經保護之中間物,將其藉由標準程 序萃取。5之兩相混合物一般係經由使5溶於譬如上文使用 之芳族稀釋劑中,並添加含有過量鹼譬如氫氧化鈉或氫氧 化鉀,較佳為約2至5當量鹼之水溶液而製成。 或者,中間物5與羧酸(VIII)之醯胺偶合可於偶合劑存在
下進仃,譬如1,3二環己基碳化二亞胺(DCC)、丨斤二甲胺基 丙基)3-乙基碳化二亞胺(EDC)或六氟填酸苯并***小基氧 基參四氫吡咯基鎮(PyBop),視情況併用丨·羥基_7_氮苯并*** (H〇At),如上文關於中間物(ΠΙ)與羧酸之醯胺偶合所述。於 又另—種#代方式巾’中間物5與缓酸(VIII)之醯胺偶合, "工由使(VIII)轉化成活化酯而進行,亦如上文所述。 保護基pi係II由標準程序移除,以提供式(IV)中間物。例 :’當保護基為B0C時,典型上移除係經由以酸譬如三氣醋 踐處理’提供中間物之酸性鹽。若需要,十間綱之酸性 皿可經由以鹼進行f用處理,轉化成自由態驗。關於另一 100441 •25- % 1351282 項貝例,保護基Cbz可合官irfr尤-态此 — 且地在適當金屬觸媒譬如鈀/碳 上’藉由氫解作用而被移除。 於本申請案中所述反應中所採用之經保護胺基托品烷 5:係製自易於取得之起始物質。例如,當保護基MB〇c 時’經保護之胺基托品烷5,係藉由圖式E中所示之程序製 成0
圖式E
9 如下文實例la中所詳述,為製備經保護之中間物5,,係 首先於緩衝劑譬如磷酸氫鈉存在下,使2,5_二曱氧基四氫呋 鳴6在酸性水溶液中,與介於約丨與2當量之間,較佳為約 1.5當量之苄胺’及稍微過量,例如約1 1當量之ι,3丙酮二 羧酸7接觸。將反應混合物加熱至約6〇與約i〇〇°c之間,以 確保產物中之任何羧基化中間物之脫羧作用,產物為8 基各氮雙環并[3.2.1]辛-3-闕8,一般稱為N-苄基托品酮。 典型上,中間物8係在氫大氣下,於過渡金屬觸媒存在 下,與稍微過量之二碳酸二-第三-丁酯(一般稱為(Boc)2〇)反 應,例如約1·1當量,以提供Boc保護之中間物9,3-酮基-8-氮雙環并P.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯。此反應典型上係於環 -26- 100441 0) 1351282 境溫度下進行約12至約72小時。最後,使中間物9於過渡金 屬觸媒存在下’在惰性稀釋劑譬如甲醇中,與大為過量例 如至少約25當量之曱酸銨接觸,以提供具有高立體特異性 之呈内向構型之產物5’ ’例如内向對外向比例為>99。此反 應典型上係於環境溫度下進行約12至約72小時,或直到反 應實質上完成為止。可有利地分次添加曱酸敍試劑。例如, 使中間物9與約15至約25當量之最初部份甲酸錄接觸。於約 12至約36小時之間隔後,添加另一份約5至約當量之曱酸 敍。於同樣間隔後’可重複後續之添加。可使產物5,藉習 用程序純化,譬如驗性萃取。 於一種替代合成方法中,式(I)化合物係經由使經取代之 4啉酮羧酸(VIII)與式(IX)中間物偶合而製成,如圖式F中所 示0
圖式F
(VIII) (IX)
圖式F之反應典型上係於上文關於鲮酸(vm)與中間物5之 反應所述之醯胺偶合條件下進行。 式(IX)中間物可經由使式(X)中間物去除保護而製成: p2-NH y or3 (X) 100441 •27- 其中P2表示胺基保護基β 。式(X)中間物可使用_似上述烧基化作帛以他反應之 羲序,及/或使用熟諳此藝者所習知之替代反應,製自易於 取件之起始物質。例如,中間物(χ)可使用中間物10製成,
ΝΗ 其了經由以胺基保護基Ρ2保護胺基偶II基雙環辛烧5之胺 基氮’然後,自H雙環辛;^基團之氮移除pl而形成。保護 基p與P2係經選擇,以致使其係於不同條件下被移除。例 如,當P1係經選擇為Boc時,則Cbz可作為P2使用。在上文 關於製備巾間物(111)所述之反應巾,龍保護之胺基托品炫 10取代中間物(IV),提供式(X)中間物。 於又再另-種合成方法中,式①化合物, 於下文以式⑺表示,其可按圖式G中所示製成。
圖式G
(w) (XI)
中間物(XI)可含有—個對掌中心,如關於經保護之環氧乙貌 中間物(VII)所明確顯示者。 於約 典型上,係使中間物(IV)在極性稀釋劑譬如乙醇中,與介 1與約2當量間之環氧乙烷中間物(χι)接觸 以形成產 100441 -28- 1351282 物(Γ)。中間物(IV)可以鹽形式供應,於此種情況中,在添 加環氧乙烷之前,係將稍微莫耳過量之鹼性鹼加入反應混 合物中。此反應典型上係於約6(Tc至約lotrc之溫度下進行 約1與約3小時之間,或直到反應實質上完成為止。產物可 自惰性稀釋劑藉結晶單離成自由態鹼或酸性鹽。
式(XI)中間物可藉由圖式c中所示之環氧乙烷中間物1與 二級胺HNR4R5之反應而製成。典型上,係使胺hnrar5之水 溶液,其含有約1當量鹼,譬如氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧 化鉋或氫氧化鉀,與介於約L5與約2.5當量間之環氧乙烷中 間物1接觸》此反應典型上係在約0〇c與約1〇t間之溫度下 進行約12與約30小時,或直到反應實質上完成為止。 峻淋闕缓酸(ΥΙΠ)係容易地藉由類似Suzuki等人 2000,风2471_2485中之文獻上所報告,與下文實例 中所述之程序製成。 只 。,Li_R2、LLR3、L_r4、h2Nr5 及職4r5 係為市購可得, 或容易地藉由標準程序製自常用起始物質。 =於製備本發明代表性化合物或其中間物之特定反應條 牛及/、他程序之進一步細節,係描述於下文實例中。 面’本發明係提供—種製備式①化合物 一飞,、鹽或立體異構物之方法,此方法包括: (a)使式(III)化合物: 100441 •29- 1351282
與式L-R4化合物反應,其中L為脫離基’或L-R4表示 H〇-C(0)R7 ;或 0)使式(VIII)化合物:
N-R4
0
(IX) 以提供式(I)化合物或其鹽或立體異構物。
本發明進一步提供式(III)化合物,或其鹽或立體異構物或 經保護之衍生物,其中汉1,圮,圮及反5均如式(1)中之定義。 在另m方面,本發明係提供—種製備式⑺化合物 (其中R^R^R4及R5均如式m由夕—#、々廿& 戈式(I)中之疋義)或其鹽或立體異構 物之方法,此方法包括使式(IV)化合物: 〇
1351282 或其鹽,與式(χι)化合物反應:
以提供式(Γ)化合物或其鹽或立體異構物。 醫藥組合物 本發明之。奎淋酮-曱醯胺化合物典型上係以醫藥組合物 开> 式投予病患°此種醫藥組合物可藉任何可接受之投藥途 徑投予病患,包括但不限於口腔、直腸、***、鼻、吸入、 局部(包括經皮)及非經腸投藥模式。 因此,在其組合物方面之一中,本發明係針對一種醫藥 組合物,其包含藥學上可接受之載劑或賦形劑,及治療上 有效量之式(I)化合物或其藥學上可接受之鹽。若需要,則 此種醫藥組合物可視情況含有其他治療及/或調配劑。 本發明之醫藥組合物典型上含有治療上有效量之本發明 Φ 化合物或其藥學上可接受之鹽。典型上,此種醫藥組合物 含有約0.1至約95重量%之活性劑;較佳為約5至約7〇重量 %,且更佳為約10至約60重量%之活性劑。 任何習用載劑或賦形劑均可使用於本發明之醫藥組合物 中。特定載劑或賦形劑,或載劑或賦形劑之組合,其選擇 得'依用以治療特定病患或醫療症狀或疾病狀態類型之投藥 模式而定。關於此點,對特定投藥模式之適當醫藥組合物 之製備,係良好地在熟諳醫藥技藝者之技術範圍内。此外, 此種組合物之諸成份可市購得自例如Sigma,郵政信 100441 •31 - 1351282 14508, St. Louis, MO 63178。作為進一步說明,習用調配技術係 描述於Remington :肩存學奠實1務,第20版,Lippincott Williams & White,Baltimore,Maryland (2000);及 H.C. Ansel 等人,# # #/ 堂與# 场淨游肩·統,第 7 版,Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryland (1999)。
可充作藥學上可接受載劑之物質之代表性實例,包括但 不限於下列:⑴糖類,譬如乳糖、葡萄糖及蔗糖;(2)澱粉, 譬如玉米澱粉與馬鈴薯澱粉;(3)纖維素,譬如微晶性纖維 素及其衍生物,譬如羧曱基纖維素鈉、乙基纖維素及纖維 素醋酸酯;(4)粉末狀西黃蓍樹膠;(5)麥芽;(6)明膠;⑺ 滑石;(8)賦形劑,譬如可可豆脂與栓劑蠟類;(9)油類,譬 如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、撤欖< 油、玉米油及 大豆油;(10)二醇類,譬如丙二醇;(11)多元醇類,譬如甘 油、花楸醇、甘露醇及聚乙二醇;(12)酯類,譬如油酸乙酯 與月桂酸乙酯;(13)瓊脂;(14)缓衝劑,譬如氫氧化鎂與氫 氧化鋁;(15)海藻酸;(16)不含熱原水;(17)等滲鹽水;(18) 林格氏溶液;(19)乙醇;(20)磷酸鹽緩衝溶液;及(21)被採用 於醫藥組合物中之其他無毒性可相容物質。 本發明之醫藥組合物典型上係經由將本發明化合物與藥 學上可接受之載劑及一或多種選用成份充分並密切混合或 摻合而製成。若必要或有需要,則可接著使用習用程序與 設備,將所形成之均勾摻合混合物成型或裝填至片劑、膠 囊、丸劑等之中。 本發明之醫藥組合物較佳係以單位劑型包裝。π單位劑型π 100441 -32- 1351282 。习係指適合病患服藥之物理上不連續單位,意即各單位 計算以產生所要治療效果之狀量活性劑,無論是 =或併用-或多個其他單位。例如,此種單位劑型可為 膠囊、片劑、丸劑等。 於-項較佳具體實施例中’本發明之醫藥組合物係適用 於口服投藥。#口服投藥之適當醫藥組合物可呈膠囊、片 劑、^劑、旋劑、扁囊劑、糖衣錠、粉末、顆粒形式;或 作成溶液或懸浮液,在水性或非水性液體中;或作成油在 水中型或水在油中型㈣乳化液;或作成_或糖聚^及 其類:物;各含有預定量之本發明化合物作為活性成份。 當意欲以固體劑型(意即譬如膠囊、片劑、丸劑等)供口 服投藥時,本發明之醫藥組合物典型上包含本發明化:物 作為活性成份,與一或多種藥學上可接受之載劑,譬如檸 樣酸納或碟酸二好。視情況或替代地,此種固體劑型亦 包含··⑴填料或增量劑,譬如澱粉、微晶性纖維素、乳糖、 蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸;(2)黏合劑,譬如羧曱基 纖維素、海蕩酸鹽、明膠、聚乙烯基四氫吡咯酮、嚴糖及^ 或***膠,·⑶保濕劑,譬如甘油;(4)崩解劑,譬如瓊脂、 碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳 酸納;⑺溶解阻滯劑,譬如石蠟;⑹吸收加速劑,譬如四 級銨化合物;⑺潤濕劑,譬如鯨蠟醇及/或單硬脂酸甘油 ia,⑻吸收劑’譬如冋嶺土及/或膨土;⑼潤滑劑、嬖如 滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸 鈉及/或其混合物;(ίο)著色劑;及(u)緩衝劑。 100441 •33· 1351282 離型劑、潤濕劑、塗㈣,增甜1味及料劑,防腐 ^ ’以及抗氧化劑’亦可存在於本發明之醫藥組合物中。 藥學上可接受抗氧化劑之實例包括··⑴水溶性抗氧化劑, 譬如抗壞血酸、半胱胺酸鹽酸鹽、酸性硫酸鈉、偏酸性硫 ^納亞酸鈉等,(2)油溶性抗氧化劑譬如棕搁酸抗壞 血酉夂s曰、丁基化經基甲苯越(BHA)、丁基化經基甲苯脚丁)、 卵構脂 '沒食子酸丙酷、仏生育盼等;及⑶金屬整合劑, 鲁譬如檸檬酸、乙二胺四醋酸(EDTA)、花楸醇、酒石酸、磷 &等。供片劑、膠囊、丸劑及類似物用之塗覆劑,包括用 於腸溶性塗層者,譬如纖維素醋酸g太酸s|(CAp)、聚自太酸醋 自义乙烯MPVAP)、經丙甲基纖維素g太酸酿、甲基丙稀酸甲 基丙烯酸酯共聚物、纖維素醋酸苯三甲酸酯(CAT)、羧曱基 乙基纖維素(CMEC)、羥丙甲基纖維素醋酸琥珀酸酯 (HPMCAS)等。 右·%要,則本發明之醫藥組合物亦可經調配,以提供活 Φ 丨生成伤之緩杈或梵控釋出,舉例言之,係以不同比例使用 羥丙曱基纖維素;或其他聚合體基質、微脂粒及/或微球體。 此外,本發明之醫藥組合物可視情況含有遮光劑,且可 心調配’以致其只有或優先在胃腸道之某一部份中釋出活 性成份’視情況以延遲方式。可使用之包埋組合物實例包 括聚合體物質與蠟類。活性成份亦可呈微包覆形式,若適 ^ ’則使用一或多種上述賦形劑。 供口服投藥之適當液體劑型,以下述作為說明,係包括 藥學上可接受之乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿 100441 •34· 1351282 及酏劑。此種液體劑型典型上包含活性成份與惰性稀釋 劑,例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑,譬如乙醇、異 丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、苯甲酸芊酯、丙二醇'、 1,3-丁二醇、油類(尤其是棉籽、落花生、玉米、胚芽、撖 欖、蓖麻及芝麻油類)、甘油、四氫呋喃基醇、 从 —及
化楸聚糖之脂肪酸酯類,以及其混合物。懸浮液除了活性 $份以外,可含有懸浮劑,例如乙氧基化異硬脂基醇類、 來氧化乙烯花楸醇與花楸聚糖酯類、微晶性纖維素、偏氫 氧化鋁、膨土、瓊脂及西黃蓍樹膠,以及其混合物。S 或者,本發明之醫藥組合物係經調配以藉吸入投藥。對 於藉吸入投藥之適當醫藥組合物典型上係呈氣溶膠或粉末 形式。此種組合物一般係使用習知傳輸裝置投藥,譬如經 計=之劑量吸入器、乾粉吸入器、霧化罐或類似傳輸裝置。 ,田使用加壓容器藉吸入投藥時,本發明之醫藥組合物典 型j包含活性成份與適當推進劑,譬如二氣二氟曱烷、三 氯氟曱烷、二氣四氟乙烷、二氧化碳或其他適當氣體。 此外,此醫藥組合物可呈膠囊或藥筒(例如製自明膠)形 j ’包含本發明化合物與適合用於粉末吸入器之粉末。適 當粉末基料,舉例言之,係包括乳糖或澱粉。 本發明化合物亦可以經皮方式’使用已知經皮傳輸系統 <、賦形劑投藥。例如,本發明化合物可與滲透增強劑譬如 丙醇 ♦乙二醇單月桂酸酯、氮環烷-2-酮等互混,並摻 ,貼藥或類似傳輸系統中。若需I,則其他賦形劑,包括 膠凝劑、乳化劑及緩衝劑,可被使用於此種經皮組合物中。 100441 -35· 1351282 下列配方係說明本發明之代表性醫藥組合物 配方實例A 供口服投藥之硬明膠膠囊係按下述製成: 成份 本發明之化合物 乳糖(噴霧乾燥) 硬脂酸鎂 將諸成份充分摻合,然後,裝填至硬 囊(母膠囊260毫克組合物)中。 配方實例Β 供口服投藥之硬明膠膠囊係按下述製成: 成份 本發明之化合物 澱粉 微晶性纖維素 硬脂酸鎂 50毫克 200毫克 10毫克 明膠膠
89毫克 89毫克 2毫克 將諸成份充分摻合,然後,通過45號網目美 國篩網,並裝填至硬明膠膠囊(每膠囊2〇〇毫克組合物)中。 配方實例C 供口服投藥之膠囊係按下述製成: 成份ΐίίί埽單油酸花楸聚糖,
10毫克 50亳克 251¾ 克 代 A 柯和 τ^* ----- 將諸成份充分播合’然後’裝填至明膠膠 (母膠囊310毫克組合物)中。 … 100441 • 36- % 1351282 匙方實例D 供口服投藥之片劑係按下述製成 成份 本發明 澱粉 微晶性纖維素比㈣(1°重量%,在水中) 硬脂酸鎂 滑石 量 5毫克 5〇毫克 35毫克 4毫克 4.5毫克 〇.5毫克 1毫克 產使活性成份、澱粉及纖維素通過45號網目美 國篩凋’並充分混合。將聚乙烯基四氫吡咯酮溶液與所形 成之粉末混合,然後,使此混合物通過U號網目美國筛網。 2如此製成之顆粒於5G俄下㈣,並通過㈣網目美國 ^ ^後,將羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石(預先通 過6〇號網目美國篩網)添加至顆粒中。於混合後將混合 物在製片機上壓縮,而得片齊j,重量為⑽毫克。 匙方實例E 供口服投藥之片劑係按下述製成: 真份— 本發明之化合物 微晶性纖維素 煙霧狀二氧化矽 硬脂酸 量 25毫克 400毫克 10毫克 5毫克 -------------- 將諸成份充分摻合,然後壓縮,以形成片劑 (每片劑440毫克組合物)。 100441 •37 1351282
配方實例F 供口服投藥之單一刻劃片劑係按下述製成: 成份 量 本發明之化合物 15毫克 玉米澱粉 50毫克 交聯羧曱基纖維素鈉 25毫克 乳糖 120毫克 硬脂酸鎂 5毫克 代表性程序:將諸成份充分摻合,並壓縮,以形成單一刻
劃片劑(每片劑215毫克組合物)。
配方實例G 供口服投藥之懸浮液係按下述製成: 成份 量 本發明之化合物 〇·1克 反丁烯二酸 0.5克 氣化鈉 2.0克 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 克 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 克 粒化糖 25.5 克 花楸醇(70%溶液) 12.85 克 Veegum k (Vanderbilt 公司) 1.0克 矯味劑 0.035毫升 著色劑 0.5毫克 蒸餾水 足量至100毫升 代表性程序:將諸成份混合,以形成懸浮液,每10毫升懸
浮液含有10毫克活性成份。 100441 38- 1351282 配方膏例Η 供藉由吸入投藥用之乾粉係按下述製成: 一成份__ 本發明之化合物 乳糖 序二使活性成份微粉化,然後與乳糖摻合。接著, 將此已摻合之混合物裝填至明膠吸入藥筒中。藥筒之内容 物係使用粉末吸入器投藥。
配方膏例I 在經計量之劑量吸入器中,供藉由吸入投藥用之乾粉係 按下述製成:
#_^ 1.0毫克 25毫克 程序:.含有5重量%本發明化合物與0·1重量%卵磷 脂之懸浮液,係以下述方式製成,使10克活性化合物以具 有平均大小低於10微米之微粉化粒子,分散在由已溶於 200耄升脫礦質水中之0.2克卵磷脂所形成之溶液内。使此 懸净液經喷霧乾燥,並使所形成之物質微粉化成具有平均 直fe小於1·5微米之粒子。將粒子裝填至藥筒中,伴隨著 加壓之1,1,1,2-四氟基乙烷。
1己方實例J 可注射配方係按下述製成: __4___ 40毫升 足量至pH4 __足量至20毫升^ 並使用0.5 N HC1或 成份_ 明之化合物' 醋酸鈉緩衝溶液(〇.4 Μ) HC1 (0.5 Ν)或 NaOH (0.5 Ν) 水(經蒸餾,無菌)__ I表性程^_將上述成份摻合 100441 -39- 丄351282 0.5 N NaOH 將 pH 調整至 4土0.5。 配方實例K 供口服投藥之膠囊係按下述製成: 成份 本發明之化合物 微晶性纖維素(Avicel PH 103) 硬脂酸鎂 量 4·〇5毫克 259.2毫克 _^75毫克 將諸成份充分摻合’然後,裝填至明膠穆囊 (尺寸#1 ’白色不透明X每膠囊264毫克組合物)中。 配方實例L 供口服投藥之膠囊係按下述製成: 本發明之化合物 微晶性纖維素(Avicel PH 103) 硬脂酸鎂 量 8-2毫克 139.05毫克 毫克 將諸成份充分摻合,然後,裝填至明膠膠囊 (尺寸#1,白色不透明X每膠囊148毫克組合物)中。 應明瞭的是’適用於特定投藥模式之本發明化合物(意即 自由態鹼、醫藥鹽或溶劑合物)之任何形式,均可使用於上 文所討論之醫藥組合物中。 本發明之喹啉酮-甲醯胺化合物為5_ΗΊ4受體激動劑,因 此,預期可用於治療藉由5-ΗΤ4受體所媒介或與5_叫受體活 有關^之醫療症狀’意即會經由以5_ΗΤ4受體激動劑治療 而破改善之醫療症狀^此種醫療症狀,包括但不限於刺激 性腸徵候簇(IBS)、慢性便秘、功能性消化不良、 胃 100441 -40- 1351282 排作用月與食官回流疾病(GERD)、胃輕癱 '糖尿病與 .職性胃病、手術後腸隔、腸假阻塞及藥物所引致之延遲 • 運达。此外,已有人指出—些5_吼受體激動劑化合物可用 於。療中檀神經系統病症,包括認知病症、行為病症、心 情病症及自主功能控制病症。 特定言之,本發明化合物會增加胃腸(GI)道之能動性,因 此預期可在哺乳動物(包括人類)中,用於治療因減低之能 • 動性所造成之GI道病症。此種GI能動性病症,藉由說明方 式,仏包括慢性便秘、便秘·主要刺激性腸徵候簇(c ibs)、 糖尿病與原發性胃輕癱及功能性消化不良。 因此,一方面,本發明係提供一種在哺乳動物中增加胃 腸道能動性之方法,此方法包括對該哺乳動物投予治療上 有效量之醫藥組合物,其包含藥學上可接受之載劑與本發 明化合物。 當用以治療減低之GI道能動性病症或藉由5-HT4受體所 • 媒介之其他症狀時,本發明化合物典型上係以單一日服劑 量或以每天多劑量經口投藥,惟可使用其他投藥形式。每 劑量所投予活性劑之量或每天所投予之總量,典型上將由 醫師依照有關聯之情況決定’包括待治療之症狀、所選擇 之投藥途徑、所投予之實際化合物及其相對活性,個別病 . 患之年齡、體重及回應,病患徵候之嚴重性等。 • 用於治療減低之GI道能動性病症或藉由5-HT4受體所媒 介之其他病症之適當劑量,係在約0.0007至約20毫克/公斤/ 天活性劑之範圍内,包括約0.0007至約1毫克/公斤/天。對 100441 •41 - 1351282 般公斤人類而言,這相當於每天約〇 〇5至約7〇毫克之活 性劑。 於本發明之一方面,本發明化合物係用以治療慢性便 秘^用以療丨义性便秘時,本發明化合物典型上係以單 日服劑置或以每天多劑量經口投藥。用於治療慢性便秘 之劑ΐ,較佳係在每天約〇 〇5至約7〇毫克之範圍内。 Β於本發明之另一方面,本發明化合物係用以治療刺激性 • 腸徵候簇。當用以治療便秘·主要刺激性腸徵候簇時,本發 j化。物典型上係以單—日服劑量或以每天多劑量經口投 藥用於治療便秘-主要刺激性腸徵候簇之劑量較佳係在每 天約0.05至約70毫克之範圍内。 於本發明之另一方面,本發明化合物係用以治療糖尿病 胃輕癱。當用以治療糖尿病胃輕癱時,本發明化合物典型 係以單一日服劑罝或以每天多劑量經口投藥。用於治療 Μ病胃輕癱之劑量較佳係在每天約〇〇5至約7〇毫克之範 _ 圍内》 於本發明之又另-方面,本發明化合物係用以治療功能 性消化不良。當用以治療功能性消化不良時,本發明化合 物典型上係以單一曰服劑量或以每天多劑量經口投藥。用 於治療功能性消化不良之劑量較佳係在每天約〇〇5至約7〇 -毫克之範圍内。 , 本發明亦提供一種治療具有與5-ΗΤ4受體活性有關聯疾 病或症狀之哺乳動物之方法,此方法包括對該哺乳動物投 予治療上有效量之本發明化合物或包含本發明化合物之醫 1〇〇44| -42- (?) 藥組合物。 如上文所述,本發明化合物為5-HT4受體激動劑。因此, 本發明進-步提供-種在哺乳動物中催動5-町4受體之方 法’此方法包括對該哺乳動物投予本發明化合物。此外, 本發明化合物亦可作為研究卫具使用,以探查或研究具有 5 HI;叉體之生物系統或試樣或發現新穎5_过^受體激動 劑。再者,由於本發明化合物當與結合至其他5_ητ亞型之 叉體’特是5·ΗΤ3受體比較時,對5-Ητ4受體展示結合選擇 性,故此種化合物特別可用於研究SHI受體之選擇性催動 作用在生物系統或試樣中之作用。具有5_ΗΤ4受體之任何適 s生物系統或試樣均可被採用於此種研究中,其可在無論 疋活體外或活體内進行。適合此種研究之代表性生物系統 或試樣包括但不限於細胞、細胞萃取物、漿膜、組織試樣、 哺乳動物(譬如老鼠、大白鼠、天竺鼠、兔子、狗、豬等) 等。 於本發明之此方面,係使包含5-ΗΤ4受體之生物系統或試 樣與5-ΗΤ4受體催動量之本發明化合物接觸。然後,催動 5-ΗΤ4受體之作用係使用習用程序與設備測得,譬如放射配 位體結合檢測與功能性檢測。此種功能性檢測包括在胞内 環腺苷單磷酸(cAMP)中配位體所媒介之改變,在酵素腺苷 基環化酶之活性(其係合成CAMP)上配位體所媒介之改變, 在經由受體催化之以GTP類似物交換GDP類似物,將烏嘌呤 核苷三磷酸鹽(GTP)類似物譬如[35S]GTP rS (鳥嘌呤核糠苷 5^0-( 7*-硫基)三磷酸鹽)或GTp_Eu,併入經單離之細胞膜中’ 1351282 配位體所媒介之改變,在自由態胞内鈣離子(例如,以得自
Molecular Device公司之螢光連結成像板讀取器或FLIPR®度 量)上配位體所媒介之改變’及有絲***原活化蛋白質激酶 (MAPK)活化作用之度量。本發明化合物可催動或增加於上 文所列示之任何功能性檢測或類似性質之檢測中5 受 體之活化作用。5_HT4受體催動量之本發明化合物典型上係 涵蓋從約1毫微莫耳至約500毫微莫耳之範圍。
此外,本發明化合物可作為研究工具使用,以發現新額 5-HT4受體激動劑。在此項具體實施例中,5 HT4受體對一種 待測化合物或一組待測化合物之結合或功能性數據,係與 5-HT4受體對一種本發明化合物之結合或功能性數據作比 較,以確認具有優越結合或功能活性之待測化合物(若存在 時)。本發明之此方面,作為個別具體實施例,係包括比較 數據(使用適當檢測)之產生與試驗數據之分析兩者,以鑒 定吾人感興趣之待測化合物。
在其他性質中,已發現本發明化合物為SHI受體之有效 激動劑,且係於放射配位體結合檢測中,對5-HT4受體亞型 展示實質選擇性’勝過逝3受體亞型。再者,本發明化合 物已於大白鼠模式中,証實優越藥物動力學性質。因此, 預期本發明化合物在口服投藥時,為高度生物可利用的。 此外,此等化合物在活體外電壓夾持模式中,使用表現 心臟鉀通道之經單離全細胞,已独實不會展示無法 =接受程度之钾離子電流之抑制。電壓夹持檢測為評估 ^劑改變心臟再極化作用圖#,特別是造成與心節律不齊 100441 -44- 1351282 有關聯之所謂QT延長之可能性之所接受臨証前方法(Cavero 等人,秦# 法上之龙庳,2000,/,947-73,Fermini 等人,Mz/wre Z>wgD&cove?7, 2003,2, 439-447)。因此,預期包含本發明 化合物之醫藥組合物具有可接受之心臟作用形態。 本發明化合物之此等性質以及利用性,可使用熟諳此藝 者所習知之各種活體外與活體内檢測証實。代表性檢測係 進一步詳述於下述實例中。 【實施方式】 實例 提出下文合成與生物學實例係為說明本發明,並非欲以 任何方式被解釋為限制本發明之範圍。於下文實例中,下 列縮寫具有下述意義,除非另有指出。未被定義於下文之 縮寫具有其一般所接受之意義。
Boc = 第三-丁氧羰基 (B〇C)2 0 -- 二碳酸二-第三-丁酯 DCM = 二氣甲烷 DMF = N,N-二曱基甲醯胺 DMSO = 二甲亞颯 EtOAc — 醋酸乙酯 mCPBA = 間-氣苯曱酸 MeCN = 乙腈 MTBE = 第三-丁基曱基醚 PyBop = 六氣填酸苯弁二。坐-1 -基乳基參四氮p比略基鎮 Rf = 滯留因數 100441 •45- 1351282 RT = 室溫 TFA = 三氟醋酸 THF = 四氫吱喃
試劑(包含二級胺類)與溶劑係購自市售供應商(Aldrich、 Fluka、Sigma等),並使用而無需進一步純化。反應係於i 大氣下進行,除非另有指出。反應混合物之進展係藉薄層 層析法(TLC)、分析高性能液相層析法(分析HPLC)及質量光 譜法監測’其細節係於下文且個別在反應之特殊實例中給 予。反應混合物係按各反應中所詳細描述進行處理;其一 般係藉由萃取及其他純化方法純化,譬如溫度-與溶劑_依 存之結晶化作用’與沉殿作用。此外,反應混合物係例行 性地藉預備之HPLC純化:一般擬案係描述於下文。反應產 物之特徵鑒定係例行性地藉由質量與1 H-NMR光譜測定法 進行。關於NMR度量法,係使試樣溶於氘化溶劑(CD3〇D、 CDCI3或DMSO-d6)中,且1H-NMR光譜係於標準觀察條件下, 以Varian Gemini 2000儀器(300 MHz)獲得。化合物之質量光譜測 定法鑑定係藉由電噴霧電離法(ESMS),以應用生物系統 (Foster City, CA) API 150 EX 型儀器或 Agilent (Palo Alto, CA) 1100 LC/MSD型儀器進行。水含量係藉由Karl Fischer滴定法,使用 Brinkmann (Westbury,NY) Metrohm Karl Fischer 813 型電量計測得。 實例1 : 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氩喳啉酮-3-羧酸 {(lS,3R,5R)-8-丨2-羥基-3-(甲烷磺醯基甲基-胺基)丙基]-8-氮 雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺之合成 a. 8-芊基-8-氤螯環并[3.2.11辛-3-酮之製備 100441 • 46 · 1351282 將濃鹽酸(30毫升)添加至2 5_ -甲s技卜 王β —甲乳基四氫呋喃(82 2克, 0.622莫耳)在水(170毫升)中之 J々曰’合履内,同時攪拌。在 另一個經冷卻至(rc(冰浴)之燒瓶中,將濃鹽酸(92毫升)慢 慢添加至罕胺_ W933莫耳)在水⑽毫升)中之溶液 内。將二甲氧基四氫咬喃溶液㈣大約20分鐘,以水(25〇 毫升)稀釋,然後,添加节胺溶液,接著添加U-丙酮二缓 酸⑽克,娜莫耳)在水(400毫升)中之溶液然後,添加
水(細毫升)中之«氫鈉(44克,〇 3 i莫耳)。使用· Na〇H 將PH值調整成pHupH〜Μ。將戶斤形成之混濁與淡黃色溶 液搜拌過夜。然後’使用·鹽酸使溶液從pH75酸化至 pH 3,加熱至85 C,及攪拌2小時。使溶液冷卻至室溫,使 用40%NaOH鹼化至pH 12,及以DCM(3 χ5〇〇毫升)萃取。將合 併之有機層以鹽水洗滌,脫水乾燥(MgS〇4),過濾,及在減 壓下濃縮,產生粗製標題中間物,為黏稠褐色油⑺克)^
於粗製中間物在曱醇中之溶液(1〇〇〇毫升)内,於〇(>c下, 添加二碳酸二-第三-丁酯(74·6克,0·342莫耳)。使溶液溫熱
至室溫,並攪拌過夜。於減壓下移除甲醇,並使所形成之 油溶於二氯甲烷(1000毫升)中。將中間物萃取至1 μη3Ρ〇4 (1000毫升)中,並以二氣甲烷(3 χ250毫升)洗滌。使用Na〇H 水溶液使水層鹼化至pH 12,並以二氣曱烷(3 X 500毫升)萃取。 使合併之有機層脫水乾燥(MgS04 ),過濾,及在減壓下濃縮, 產生標題中間物’為黏稠淡褐色油。1H-NMR (CDC13 ;) <5(ppm) 7.5-7.2 (m,5H,C6 H5 ),3.7 (s,2H,CH2 Ph),3.45 (寬廣 s,2H,CH-NBn),2.7- 2.6 (dd, 2H, CH2 CO),2.2-2.1 (dd,2H,CH2CO),2.1-2.0 (m,2H,CH2CH2), 100441 -47- 1351282 1 ·6 (m,2H,CH2 CH2).對 q 4 % 7 NO 之(πι/ζ): [M+H]+ 計算值 216.14 ; 實測值216.0. b. 并丨3·2·ΐι辛烷木跆醏第三-丁酯之劁碑 於8-+基-8_氮雙環并[3.2.1]辛-3-酮(75克,0.348莫耳)在 EtOAc(300毫升)中之溶液内,添加二碳酸二_第三丁酯(836 克’ 0.383莫耳,1.1當量)在Et〇Ac (3〇〇毫升)中之溶液。將所 形成之溶液與沖洗液(100毫升Et〇Ac),於氮氣流下,添加至 鲁 έ有23克氫氧化把(20重量% Pd,乾重為基準,在碳上,〜5q〇/〇
被水潤濕;例如pearlman氏觸媒)之丨升帕爾氫化容器中。使 反應容器脫氣(交替真空與五次),並加壓至6〇批玛氣 體。將反應溶液攪拌兩天,並按需要以%再充填,以保持 %壓力在60psi下,直到當藉由矽膠薄層層析法監測時,反 應已完成為止。然後,使黑色溶液經過Cdite®墊過濾,並於 減壓下濃縮,定量地產生標題中間物,為黏稠黃色至橘色 油。將其使用於下一步驟中’無需進一步處理^ iHNMR • (CDCl3) 5 ㈣叫 4.5 (寬廣,2H,CH-NBoc),2.7 (寬廣,2H,CH2 c〇), 2.4-2.3 (dd,2H,CH2CH2),2·1 (寬廣 m,2H,CH2c〇),17_16 ⑽,2H, CH2 CH2 ), 1.5 (s, 9H, (CH3 )3 COCON)). C.江WR,5RH-胺基.-A-氮雙環并ρ··2」1辛烷各錄赦竿:::_丁喷 之製備 於前一步驟之產物(75.4克,0.335莫耳)在甲醇(丨升)中之 洛液内,於Ν2氣流下,添加甲酸銨(422 5克,6 7莫耳)、水 (m毫升)及65克免/活性碳_以乾重為基準,〜寫被水满 濕;Degussa E丨01NE/W型),同時經由機械攪拌器攪拌。於24 100441 -48- 1351282 與48小時後,每次添加另一份甲酸銨(132克,21莫耳卜當 藉由分析HPLC監測時,一旦反應停止進展,即添加Cdite(g) (>500克)’並過濾所形成之濃稠懸浮液,然後,將所收集之 固體以甲醇(〜500毫升)沖洗。合併濾液,並於減壓下濃縮, 直到所有甲醇均已被移除為止。然後,將所形成之混濁兩 相溶液於pH2下’以1M磷酸稀釋成最後體積〜15至2〇升’ 並以一氯甲烷(3 X 700毫升)洗滌。使用4〇% Na〇H水溶液’使 水層鹼化至pH 12,並以二氯曱烷(3 χ 7〇〇毫升)萃取。使合併 之有機層以MgS〇4脫水乾燥,過濾,及藉迴轉式蒸發濃縮, 然後是高真空’留下52克(70%)標題中間物,一般稱為N_B〇c_ 内向-3-胺基托品烷,為白色至淡黃色固體。產物之内向對 外向胺之異構物比例為>9t i,以分析為基準(>96% 純度,藉由分析之 HPLC)。】HNMR(CDC13) 3 (ppm)4.2-4.0 (寬 廣 d, 2H,CHNBoc), 3.25 (t,1H,CHNH2),Zl-2.〇5 (m,4H),1.9 (m,2H), 1 ·4 (s,9H,(CH3 )3 OCON),1.2-1.1 (寬廣,2H).對 C! 2 H2 2 N2 02 之(m/z) ·· [M+H]+計算值227_18 ;實測值227 2分析之HpLC (恒定組成方 法,2 · 98 (A : B)至90 : 10 (A : B),歷經5分鐘):滯留時間= 3.68分鐘. d. 異丙基-2-酮基-1,2-二氤崦呲-3-羚酸之劁$ 首先’於室溫下,將丙酮(228.2毫升,3.11莫耳)添加至2· 胺基苯基甲醇(255.2克,2.07莫耳)與醋酸(3.56毫升,62毫莫 耳)在水(2升)中之經攪拌懸浮液内。於4小時後,使此懸浮 液冷卻至0 C ’並再稅拌2.5小時’然後過滤。收集固體,並 以水洗蘇,且使潮濕固體冷卻,及藉由冷凍乾燥,產生2 49-
100441 1351282 二甲基-1,4-二氫-2H-苯并[1,3]噚畊(332.2克,98%),為灰白色 固體。1H NMR (CDC13 ; 300 MHz): 1.48 (s,6H,C(CH3 )2 ),4_00 (bs, 1H, NH), 4.86 (s, 2H, CH2), 6.66 (d, 1H, ArH), 6.81 (t, 1H, ArH), 6.96 (d, 1H, ArH), 7.10 (t, 1H, ArH).
將2,2,-二曱基-1,4-二氫-2H-苯并[1,3]崎畊(125克,0.77莫耳) 在THF (1升)中之溶液經過閃爍漏斗過濾,然後,於〇°C下, 經由添液漏斗逐滴添加至1.0 M LiAlH4在THF (800毫升)中之 經攪拌溶液内,歷經2.5小時期間。於0°C下,藉由緩慢分次 添加Na2S04 · 10H2O (110克)使反應物淬滅,歷經1.5小時期 間。將反應混合物攪拌過夜,過濾,及以THF充分洗滌固 體鹽。使濾液於減壓下濃縮,產生2-異丙基胺基苯基曱醇 (120 克,95%),為黃色油。1HNMR(CDC13 ; 300 MHz): 1.24 (d,6H, CH(CH3 )2 ),3.15 (bs, 1Η,ΟΗ),3·61(七重峰,1H,CH(CH3 )2),4.57 (s, 2H, CH2), 6.59 (t, 1H, ArH), 6.65 (d, 1H, ArH), 6.99 (d, 1H, ArH), 7.15 (t, 1H, ArH).
將二氧化錳(85% 182.6克,1.79莫耳)添加至2-異丙基胺基 苯基曱醇(118克,0.71莫耳)在曱苯(800毫升)中之經攪拌溶 液内,並將反應混合物加熱至117°C,歷經4小時。使反應 混合物冷卻至室溫過夜,然後,經過矽藻土墊過濾,使其 以曱苯溶離。使濾液於減壓下濃縮,產生2-異丙基胺基苯 甲醛(105 克,90%),為橘色油。1HNMR(CDC13 ; 300MHz): 1.28 (d,6H,CH(CH3 )2 ),3·76 (七重峰,1H,CH(CH3 )2 ),6_65 (t,1H,ArH), 6.69 (d, 1H, ArH), 7.37 (d, 1H, ArH), 7.44 (t, 1H, ArH), 9.79 (s, 1H, CHO). 將2,2-二曱基-[1,3]二氧陸圜-4,6-二酮,一般稱為Meldrum氏
100441 -50- 1351282 酸(166.9克,U6莫耳),於〇t:下’添加至2異丙基胺基苯甲 醛(105克,0.64莫耳)' 醋酸(73 6毫升,U9莫耳)及乙二胺(43 〇 毫升,0_64莫耳)在甲醇(1升)中之經攪拌溶液内。將反應混 合物於0 C下攪拌1小時,然後,在室溫下攪拌過夜。過濾 所形成之懸浮液,並將固體以曱醇洗滌,及收集,產生標 題中間物1-異丙基_2_酮基_丨,2_二氫喳啉_3羧酸(146克, 98%),為灰白色固體。iHNMR(CDa3 ; 3〇〇MHz) : i 72(d 6H, CH(CH3 )2), 5.50 (bs, 1H, CH(CH3 )2), 7.44 (t, 1H, ArH), 7.75-7.77 (m, 2H, ArH), 7.82 (d, 1H, ArH), 8.89 (s, 1H, CH). e. (ls:3R^RlzHLJ:丙基-2-酮某-1.2-二氫4 n羰某)胺某队 氮-雙環并[3.2.11辛烷_8-羧酸第三丁酯之制借 將二氣化亞硫醯(36.6毫升,0.52莫耳),於85〇c下,添加 至1-異丙基-2-酮基-i,2-二氫喳琳_3·羧酸(8〇克,〇 35莫耳)在曱 苯(600毫升)中之經攪拌懸浮液内’然後,將反應混合物加 熱至95 C ’歷經2小時。使反應混合物冷卻至室溫,然後, 於。C下’添加至(1S,3R,5R>3-胺基冬氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-鲮酸 第二-丁酯(78,2克,0.35莫耳)與氫氧化鈉(69.2克,1.73莫耳) 在甲苯/水(1 : 1)(丨升)中之經激烈攪拌兩相溶液内,歷經25 分鐘。於1小時後’使液層分離,並使有機相在減壓下濃縮。 將水相以EtOAc (1升),然後,以(500毫升)洗滌,並將合併 之有機萃液用以溶解經濃縮之有機殘留物。將此溶液以 1MH3P〇4(500毫升)、飽和NaHC〇3水溶液(5〇〇毫升)及鹽水 (500耄升)洗滌’以MgS〇4脫水乾燥,過濾,及在減壓下濃 縮’產生標題中間物(127.9克’約84%),為黃色固體。 100441 •51 - 1351282 1H NMR (CDC13) · 1.47 (s, 9H), 1.67 (d, 6H), 1.78-1.84 (m, 2H), 2.04-2.18 (m, 6H), 4.20-4.39 (m, 3H), 5.65 (bs, 1H), 7.26 (dd. 1H), 7.63 (m, 2H), 7.75 (dd,lH),8.83(s,lH,), 10.63 (d,lH). f. 县丙基-2__嗣基-l,2·二氫峰4 -轉酸|nS.3R.5RV8-ii雙環 并Γ3.2.11辛·3-基}醯胺之f崎
於0°C下’將TFA (300毫升)添加至前一步驟之產物G27.9 克)在CI^Cl2(600毫升)中之經攪拌溶液内。使反應混合物溫 熱至室溫,並攪拌1小時’然後於減壓下濃縮。接著,將油 狀褐色殘留物倒入醚(3升)之經激烈攪拌溶液内,立即形成 固體沉澱物。將此懸浮液攪拌過夜,然後,藉過濾收集固 體’及以醚洗滌,產生標題中間物,為其三氟醋酸鹽(1317 克,86%,歷經兩個步驟),為淡黃色固體。iH nmr (CDCl3): 1.68 (d, 6H), 2.10 (d, 2H), 2.33-2.39 (m, 4H), 2.44-2.61 (m, 2H), 4.08 (bs, 2H), 4.41 (m, 1H), 5.57 (bs, 1H), 7.31 (Μ. 1H), 7.66 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.83 (s, 1H), 9.38 (bd, 2H), 10.78 (d, 1H).
g· H基—3L{「卜異丙基-2-酮基-1,2·二氫p套呲-3-基)魏基1胺基} 螺『一氮四園-1.8'-(lS,3R,5R)-8-氤雙環养「3,2.11辛烷(中間物 (V),其中RkH,R2=異丙某)之匍, 將2-溴基甲基環氧乙烷(1〇_72毫升,129.5毫莫耳),於室溫 下,添加至1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(iS,3R,5R)-8-氮-雙環并[3.2· 1]辛-3-基}醯胺三氟醋酸鹽(14.65克,43.2毫莫 耳)在乙醇(150毫升)中之經攪拌溶液内。將反應混合物攪拌 36小時,此時固體沉澱物形成。藉過濾收集固體,並以乙 醇(70毫升)洗滌,產生標題中間物,為溴化物鹽(8.4克)。 100441 • 52· 1351282 對 C23H30N3O3 之(m/z) : [M]+計算值 396.23 ;實測值 396.5.滯留 時間(分析HPLC : 2-50%MeCN/H20,歷經5分鐘)=4.13分鐘· h. 丙基-2-酮基-1,2-二 g, 4 啉酮-3-羧酸(nS,3R,5RV8-「2-羥 基^甲胺基丙基1-8-氮譬環并「3.2.11辛-3-某}醯胺之劁備 使3-羥基-3,-{[l-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-基]幾基}胺 基)螺[一氮四圜-1,8,-(13,3民51〇-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷溴化物 (678毫克,1.4毫莫耳),溶於乙醇(1〇毫升)中,然後,添加 甲胺(水中之41%溶液)(510微升,8.0毫莫耳)。將混合物於 80°C下加熱16小時,然後,在減壓下濃縮,而得標題中間 物’為粗製油,將其直接使用於下一步驟中。 L li!丙基-2-酮基-1,2-二氪4·啉酮-3-羧酿丨nS,3R,5RV8-『2-鞀 t3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基)丙基1-8-氦,等璜并「3.2.11辛-3-基丨醯胺之合成 使前一步驟之產物溶於二氯曱烷(10毫升)中,然後,添 加1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 -7-稀(763微升,5.1毫莫耳),並 於氮氣下攪拌混合物,及冷卻至0°C。添加氯化曱烷磺醯(132 微升,1.7毫莫耳),並將混合物於〇°C下攪拌30分鐘《藉由 添加水使反應物淬滅,並於減壓下濃縮至乾涸。使產物溶 於醋酸/水(1 : 1)(10毫升)中,並藉HPLC層析純化。使經純 化之溶離份凍乾,產生標題化合物,為三氟醋酸鹽(34〇毫 克)。對 C25H36N405S 之(m/z) : [M+H]+計算值 505.25 ;實測值 505.4.滯留時間(分析HPLC : 2-50% MeCN/H2 Ο,歷經5分鐘)= 4.17分鐘. 100441 -53 -
1351282 實例2: 1-異丙基-2-酮基-i,2-二氫喳啉酮_3_羧酸{(1S,3R,5R)· 8-[2-甲氧基-3-(甲烷磺醢基-甲基-胺基)丙基卜8_氮雙環并 [3.2.1】辛_3-基}酿胺之合成
a. 3·甲至異丙基-2-酮某-1}二j. P杏呲_3·基)隸基1胺 棊}螺1 一..氮四圜-lW-dSJR^RVS-教,-等環并『3.2.11辛烷(中 間物(V1),其中Ri = H,R2=異丙基,R3=甲基)之製備 於室溫下,將第三-丁醇鉀(1.63克,14.5毫莫耳)添加至3_ 羥基-3'-{[l-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳琳_3-基)羰基]胺基}螺[一 氮四圜-1,8’-(13,311,5尺)-8-氮雙環并[3.2.1]辛烧溴化物(3.45克, 7.25毫莫耳)在二氣甲烧(1〇〇毫升)中之經搜拌懸浮液内。於 2分鐘後,將碘化甲烷(0.477毫升,761毫莫耳)添加至反應 混合物t。於30分鐘後,添加水(2毫升),以使反應物淬滅, 並使反應混合物於減壓下濃縮。使殘留物溶於最小體積之 醋酸/水(1: 1)中,並藉預備之HpLC純化,產生標題中間物, 為一氟Sa自文鹽(2.1克P對C24;H32N3〇3之(m/z) : [M]+計算值
410.24 ;實測值 41〇 5 滯留時間(分析 Ηρ]χ : 2 5〇% 〇, 歷經5分鐘)=4.36分鐘. ~丙羞二同棊-1,2-二氫 4· 林酮-3-敌酸 甲 雙環并 使3-曱氧基_3L {[1•異丙基_2_酮基·u•二氫喹啉冰基)羰基]胺 基}螺[一氮四園_雙環并[3 21]辛烷三氟醋 S夂鹽(410毫克’ 〇84毫莫耳)溶於乙醇(1〇毫升)中,然後,添 加甲胺(水中之4 i %溶液,32〇微升,5毫莫耳)。將混合物於 8〇C下加熱16小時,然後,在減壓下濃縮,而得產物,為
100441 •54· 1351282 粗製油,將其直接使用於下一步驟中。 c. k異丙一基·2_綱棊-1,2-二氫》奎啦酮-3·羧酸{〇‘ς 3R,5RV8-p-甲 氧基-3-(甲烷磺醯基-曱基-胺基)丙某彆環舁丨1? -3-基丨釀胺之合成 使前一步驟之產物(53.6毫克’ 0.12毫莫耳)溶於二氯甲院 (1_〇毫升)中’然後’添加1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-稀(89.7 微升’ 0.6毫莫耳),並於氮氣下授拌混合物,及冷卻至。 鲁 添加乳化曱院績醯(18.6微升’ 0.24毫莫耳),並將混合物於〇 °C下攪拌30分鐘。藉由添加水使混合物淬滅,並於減壓下 濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸/水(1 : 1)(丨5毫升)中,並藉 HPLC層析純化。使經純化之溶離份凍乾,而得標題化合物, 為三氟醋酸鹽(45.8毫克)。對C26H38N405S之(m/z) : [M+H]+計 异值519.27 ;實測值519.2.滯留時間(分析HPLC : 5-40% MeCN/H20,歷經4分鐘)= 2.72分鐘. 實例3 : 1-異丙基_2_酮基-1,2-二氫喹淋_3_羧跋{(is,3R,5R)- • 8·【3-(甲烷磺醯基-吡啶-3-基甲基-胺基)-2-甲氧基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1】辛-3-基}醯胺之合成 a· 異丙基二2-酮基-1,2-二氫喹琳-3-羧酸mS.3R.5RV8-{2-甲氣 基二定-3-基甲基)胺基1丙基丨-8-氤罅释并Γ3.2.11辛-3-基}醯览之製備 • 使3·曱氧基-3,-{[l-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-基]幾基} 胺基}螺[一氮四圜-1,8'-(13,311,511)-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷(410毫 克’ 0.84毫莫耳)溶於乙醇(1〇毫升)中,然後,添加3_胺基曱 基11比啶(153微升,丨.5毫莫耳)^將混合物於6〇它下加熱16小 100441 -55- 時’然後’在減壓下濃縮’而得標題中間物,為粗製油, 將其直接使用於下一步驟中。 1"、丙基2嗣基-1,2-一^^^^酸丨(1S幻各「3-(甲烷
『3.2.11辛-3-某}醯胺之公杰, 使前-步驟之產物⑽.6毫克,〇2毫莫耳)溶於二氯甲烧 (1.0毫升)中,然後,添加1,8-二氮雙環并[5 4 〇]十一 _7烯⑴9 6
微升,0.8毫莫耳)’並於氮氣下攪拌混合物,及冷卻至〇它。 添加氯化曱烷磺醯(3(U微升,0.4毫莫耳),並將混合物於〇 C下攪拌30分鐘。藉由添加水使反應物淬滅,並使混合物 於減壓下濃縮至乾涸β使產物溶於醋酸/水Q : ^(1 5毫升) 中,並藉HPLC層析純化。使經純化之溶離份凍乾,而得標 題化合物,為三氟醋酸鹽(63.5毫克)。對〇31114^5〇53之 (m/z) : [M+Hf計算值596.29 ;實測值596.2_滯留時間(分析 HPLC : 5-40% MeCN/H2 Ο,歷經 4 分鐘)=2.35 分鐘
實例4: 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫峰淋酮_3-叛酸{(1S,3R,5R)-8-[2-經基-3-甲烧項醯基胺基)丙基]各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺之合成 a. 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸 ,剩基-1,3-二氫異丨嗓-2-基)-2-經丙1-8-§i.雙環并「3.2.1~|辛 _-_1-基}醯胺之製備 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-氮-雙 環并[3.2.1]辛-3-基丨醯胺(3.39克’ 1〇毫莫耳)溶於乙醇(40毫升) 中,然後,添加2-環氧乙烷基甲基異峭哚-1,3-二酮,一般稱 100441 -56 - 1351282 為環氧基丙基鄰苯二甲醯亞胺(3.05克,15毫莫耳)。將混合 物於80。(:下加熱36小時,冷卻,然後,於減壓下濃縮。使 所形成之油急驟式層析(si〇2,以二氯甲烷/甲醇之9: 1溶液 溶離)’而得標題中間物(4.95克),為白色固體,將其直接 使用於下一步驟中。 b. 基-2-酮基-1.2-二氤唓啉酮-3-韃酸(nS,3R,5RV8-「2-^ 簪環并「3.2.11辛-3-某}醯胺之劁借 使前一步驟之產物(4.95克,9.13毫莫耳)溶於乙醇(40毫 升)中,然後’添加肼(860微升,27.4毫莫耳)。使混合物回 流16小時,然後,冷卻至室溫。過濾混合物,並使濾液濃 縮,而得標題中間物,為粗製油,直接使用之而無需進一 步純化。 C. liJ:丙基-_2-酮基-1,2-二氫 4 g林酮-3-钕酸 KlS.3K5RV8-「2-羥 基甲烧續酿氮譬環并「3.2.11辛-3-篡谨 胺之合成 使前一步驟之產物(82毫克,〇.2毫莫耳)溶於二氣甲烷(1〇 毫升)中,然後,添加1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一 _7_烯(6〇微升, 〇·4笔莫耳),並於氮氣下授拌混合物,及冷卻至。添 加氣化甲烷磺醯(15.5微升,〇.2毫莫耳),並攪拌混合物,及 使其溫熱至室溫,歷經30分鐘。藉由添加水使反應物淬滅, 並使混合物於減壓不濃縮至乾涵。使產物溶於醋酸/水 (1: 1)(1_5毫升)中’並藉HPLC層析、純化。使經純化之溶離份 凍乾,而得標題化合物,為三氟醋酸鹽(7〇.7毫克)。對 Chinas之(m/z): [Μ+ΗΓ計算值491.23;實測值49U.滯留 100441 -57· 1351282 時間(分析HPLC: 5-40%MeCN/H2O,歷經4分鐘)= 2.43分鐘. 實例5 : 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧睃{(1S,3R,5R)-8-[3-(甲烷磺醢基-吡啶_3_基甲基-胺基)-2-羥丙基1-8-氮雙 環并[3.2.1】辛-3-基}醯胺之合成 a. 1-異丙基-2-酮基-U-二氫+啉-3-羧酸mS.3R,5R)-8-(2-鹑某 4「(吡啶-3-某甲某1胺基1丙基卜8-氮譬璟养「3.2.11辛-3-某^ 壟胺之製備
使3-羥基-3'-{[l-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-基)幾基]胺 基}螺[一氮四圜-1,8’-(18,311,511)-8-氮-雙環并[3.2.1]辛烷溴化物 (505毫克,U7毫莫耳)溶於乙醇(10毫升)中,然後,添加3-(胺 基曱基)-吡啶(193微升,1.9毫莫耳)。將混合物於8(TC下加 熱16小時’然後,在減壓下濃縮,而得標題中間物,為粗 製油’將其直接使用於下一步驟中。
b·丄-異丙基-2-_基-1,2-二氫p奎味-3-翔酸丨(18,311,510-8-1~3-(甲烧 磺醯基-此啶-3-某甲基-胺基)-2-羥丙某1-8-氮彆璜其Π.2.η 辛-3-基丨醯胺之合成 使前一步驟之產物(42.5毫克,0_08毫莫耳)溶於二氯曱烷 (1-0毫升)中,添加1,8-二氮雙環并[5·4.0]Η--_7_稀(74.8微升, 〇,5毫莫耳),並於氮氣下攪拌混合物,及冷卻至0°c ρ添加 氣化甲烷磺醯(6.1微升,〇.〇8毫莫耳),並將混合物於〇°c下 攪拌30分鐘。藉由添加水使反應物淬滅,並於減壓下濃縮 至乾涸。使產物溶於醋酸/水(1 : 1)(1_5毫升)中,並藉HPLC 層析純化。使經純化之溶離份凍乾,而得標題化合物,為 二氟醋酸鹽(22.8 毫克)。對 C3 〇 H3 9 N5 05 S 之(m/z): [M+H]+ 計算 100441 -58- 1351282 值582.28 ;實測值582.2.滯留時間(分析HpLC : 5_4〇% MeCN/ H2 0,歷經4分鐘)=2.78分鐘. 實例6 : 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉_3_羧酸31^511)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲烷磺醢基-甲基_胺基)丙基】各氮_雙環并 [3.2.1]辛-3-基}醯胺之合成 a. ⑸-1-(宇基-曱基-胺基)-3-氣某丙-2-醇·之激備 使N-芊基甲胺(13.95毫升,108.1毫莫耳),與(s)-2-氯基甲基 環氧乙烷,一般稱為(S)-環氧氣丙烷(8.48毫升,108.1毫莫 耳),溶於己烧(40毫升)中,並攪拌16小時。然後,使溶液 急驟式層析(Si〇2,以10%曱醇/9〇〇/0二氣甲烷溶離)。使含有 產物之溶離份濃縮’而得標題中間物,為油狀物(19.7克)。 1H-NMR (DMSOd6,299.96 MHz) : δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.21-3.5 (m, 3H), 3.53-3.6 (m3 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.0-7.25 (m,5H).對 q 丨 & 6C1N0 之(m/z) : [M+H]+ 計算值 214.10 ;實測值 214.1. b· ((S)-3-氣;^_-2-經丙基)甲某胺曱基酸第三_丁酯之製備 使(S)-l-(苄基-曱基-胺基;)_3_氯基丙_2_醇(8 4克,39.3毫莫 耳)’溶於醋酸乙酯(75毫升)中,然後,添加二碳酸二-第三 -丁醋(9.3克,43.23毫莫耳)與氫氧化鈀(2·5克)。使混合物於 氫(60大氣壓)下振盪12小時》將混合物經過Ceiite®床過濾, 並於減壓下濃縮至乾涸。將所形成之油經過矽膠過濾,以 己烧’接著以二氣甲烷,接著以***溶離。使醚層濃縮, 而得標題中間物,為油狀物(7.1克)。^-NMR^DMSOde, 299.96 MHz) : δ (ppm) 1.35-1.46 (s,9H),2.81-2.85 (s, 3H), 2.95-3.1 (m,⑧ 100441 • 59· 1351282 1H),3.3-3.6 (m,3H),3.67-3.85 (m,1H),5.25-5.4 (m,1H).對 C9氏 8C1N03 之(m/z): [M+H-Boc]+計算值123.10;實測值123.1. c. ((RV2-羥某-3-丨3-丨(1-異丙基-2-酮某-1,2-二氤〃套说-3-羰基)胺 基l-(lS,3R,:5R)-8-氮螯瑷养「3.2.11辛-8-篡某、甲某胺甲基 酸第三-丁酯之製備
使⑶-3-氯基-2-羥丙基)曱基胺曱基酸第三-丁酯(335毫克, 1-5毫莫耳)與1-異丙基-2-綱基_ι,2·二氮p奎'»林-3-竣酸 {(lS,3R,5R)-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基}酿胺(339毫克,1·〇毫莫 耳),溶於甲醇(5毫升)中,然後,添加n,N-二異丙基乙胺(523 微升,3.0毫莫耳)。將混合物於8〇〇c下加熱16小時,然後, 在減壓下濃縮。使所形成之油急驟式層析(si〇2,以丨〇%曱 醇/90%二氣曱院溶離)。使含有產物之溶離份濃縮,而得標 題中間物,為白色固體(〇·5克)。對c29H42n4〇5之(加/z): [M+H]+ 計算值527.33 ;實測值527·6.滯留時間(分析HPLC ·· 2-50% MeCN/H2 Ο,歷經5分鐘)=4.75分鐘·
d. h县丙基-2-酉m,2-二 1 口杏呲二羧酸{(1S3R,5RV8_「iSV2-^ 基_3_甲胺氣雙環并β·2.η辛-3-基}醯胺之f借 使(R)-2-羥基-3-{3-[(l-異丙基_2-酮基_丨,2-二氫喹啉·3_羰基)胺 基]-(lS’3R,5R)-8-氤雙環并[3 2丨]辛各基丨丙基)曱基胺甲基酸第 二-丁酯(575毫克,丨〇9毫莫耳),溶於二氣曱烷(5毫升)中, 然後,慢忮添加三氟醋酸(5毫升)^將混合物攪拌3〇分鐘, 後,於減壓下濃縮。將所形成之油以***研製,然後過 渡°使沉澱物於真空下乾燥,而得標題中間物,為三氟醋 酉文鹽(0.68 克)。對 C24H34N4〇3 之(m/z) : [M+H]+計算值 427.27 ; 100441 -60- 1351282 實測值427.2.滯留時間(分析HpLC : 2·5〇% MeCN/H2 〇,歷經$ 分鐘)=3.40分鐘. e. Μ丙基·2_明棊-I,2-二氪”奎啉a·跆酸讥s 3R5RV8_「(R>2々 1-3-(甲院磺醯基-甲_^鞍基)丙某1-8-g| ·傣環并f32⑽ -3-基丨醒胺之合成
使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉_3-羧酸{(1S 3R,5R)各[⑶_2_ 經基-3-甲胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛_3_基}醯胺(1.03克, 1.57毫莫耳),溶於二氯甲烷(6 〇毫升)中,添加1}8_二氮雙環 并[5.4.0]十一 -7-烯(747微升,5.0毫莫耳),並於氮氣下攪拌混 合物’及冷卻至0°C。添加氣化曱烷磺醯(124.4微升,1.6毫 莫耳),並將混合物於0°C下攪拌30分鐘。藉由添加水使反 應物淬滅,並使混合物於減壓下濃縮至乾涸。使產物溶於 醋酸/水(1 : 1)(5毫升)中,並藉HPLC層析純化。使經純化之 溶離份凍乾’而得標題化合物,為三氟醋酸鹽(〇 38克)。對
A5 玛 6 & 〇5 S 之(m/z) : [M+H]+ 計算值 505.25 ;實測值 505.4.滯留 時間(分析HPLC : 2-50% MeCN/H2 Ο,歷經5分鐘)=4.17分鐘· 自由態鹼:W-NMR^DMSOc^,299.96 MHz): 5 (ppm) 1.40-1.68 (d, 6H), 1.81-2.02 (br s, 4H), 2.02-2.18 (br m, 2H), 2.22-2.36 (d, 2H), 2.78-2.90 (2s, 6H), 2.91-3.04 (m, 1H), 3.10-3.30 (m, 4H), 3.61-3.78 (br s, 1H), 4.02-4.17 (m, 1H), 4.71-4.79 (br s, 1H), 5.2-5.8 (br s, 1H), 7.3-7.4 (t, 1H), 7.67-7.78 (t, 1H), 7-82-7.94 (d, 1H), 7.98-8.02 (d, 1H), 8.80 (s, 1H), 10.37-10.40 (d, NH). 實例7 : 1-異丙基_2_闕基-1,2_二氣p奎琳-3-緩酸{(1S,3R,5R)- 8-[(S)-2-羥基-3-(甲烷磺醯基-曱基- 胺基)丙基】-8-氮-雙環 100441 -61- 1351282 【3.2.1】辛-3-基}醢胺之合成 按照實例6之程序,並以(R)-2-氯基甲基環氧乙烷取代步 驟a中之(S)-2-氯基甲基環氧乙烷,製成下列中間物與標題化 合物。 (R)-l-(芊基-曱基-胺基)-3-氯基丙-2-醇:W-NMRODMSO^, 299.96 MHz) : δ (ppm) 2.01 (s, 3H), 2.2-2.4 (m, 2H), 3.21-3.5 (m, 3H), 3.53-3.6 (m, 1H), 3.65-3.75 (m, 1H), 4.95 (d, 1H), 7.0-7.25 (m, 5H).
對 CnH16ClNO 之(m/z): [M+H]+計算值 214.10;實測值214.1. (R) -3-氣基-2-羥基-丙基)曱基胺甲基酸第三-丁酯: 1H-NMR (DMSOd6,299.96 MHz) : <5 (ppm) 1.35-1.46 (s5 9H), 2.81-2.85 (s, 3H), 2.95-3.1 (m, 1H), 3.3-3.6 (m, 3H), 3.67-3.85 (m, 1H), 5.25-5.4 (m, 1H).對(:9氏 8C1N03 之(m/z) : [M+H-Boc]+計算值 123.10 ;實測值 123.1.
(S) -2-經基-3-{3-[(l-異丙基-2-嗣基-1,2-二氮奎琳-3-幾基)胺 基]-(lS,3R,5R)-8-氮雙環并[3_2·1]辛-8-基}丙基)甲基胺曱基酸第 三-丁酯:對(:291142:^405之(111/2):[]\4+11]+計算值 527.33;實測 值527.6.滯留時間(分析HPLC : 2-50%MeCN/H2O,歷經5分 鐘)=4.75分鐘. 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥 基-3-曱胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺:對 C24H34N403 之(m/z): [M+H]+計算值 427.27;實測值 427.2.滯留 時間(分析HPLC: 2-50%MeCN/H2〇,歷經5分鐘)= 3.40分鐘· 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫 4 啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(S)-2-羥 基-3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基} 100441 -62- 1351282 酿胺:對 C25H36N405S 之(m/z): [M+H]+計算值 505.25;實測值 f 505.4.滯留時間(分析hplc : 2-50%MeCN/H2〇,歷經5分鐘)= . 4·17分鐘. 實例8: 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氩喹琳酮-3-羧酸{(1S,3R,5R)-8-[2-羥基-3-[甲基-(吡啶-4-羰基)胺基]丙基卜8-氮雙環并 [3.2.1J辛-3-基}酿胺之合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫峻I»林酮-3-叛酸{(is,3R,5R)-8-[2-經 鲁基-3-甲胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺(71毫克,〇·ΐ7 毫莫耳),溶於DMF (0.5毫升)中,然後,添加凡化二異丙基 乙胺(88·9微升,〇_51毫莫耳)。接著,添加異菸鹼酸(418毫 克,0.34宅莫耳)與PyBOP (177毫克,〇·34毫莫耳)在DMF中之 溶液。使所形成之混合物於室溫下振盪3〇分鐘,然後,在 減壓下濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸/水(丨:丨)(15毫升)中, 並藉HPLC層析純化。使經純化之溶離份凍乾,而得標題化 合物,為三氟醋酸鹽(30.8毫克)。對〇3〇1137^〇4之(1^): 修 [Μ+Η]计异值532.29’實測值532·7.滯留時間(分析HPLC: 5_4〇% MeCN/H20,歷經4分鐘)= 2.11分鐘 實例9 · 1-異丙基-2-嗣基4,2_二氫p奩淋明_3敌酸{(1S 3R 5R)- 8-[2-羥基-3-[(吡啶-4-羰基)胺基】丙基】_8•氮雙環并口 21】辛 -3-基}醯胺之合成 使1_異丙基-請基_1,2-二氬峻相錢酉M(1S,3R,5R)_8_[2-經 . 基_3·胺基丙基]各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}酿胺(82.4毫克,0.2
毫莫耳),溶於DMF(〇·5毫升)中,然後,添加N,N-二異丙基 乙胺(69.7微升’0.4毫莫耳)。接著,添加異终驗酸(49.2毫克, 100441 -63- 1351282 0.4毫莫耳mPyB0P(皿2毫克,〇4毫莫耳)在dmf中之溶 液。使所形成之混合物於室溫下振堡3〇分鐘,然後,在減 壓下濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸/水(1 : ι)(ι 5毫升)中, 並藉HPLC層析純化。使經純化之溶離份束乾,而得標題化 合物,為三氟醋酸鹽(8U毫克)。對C29H35N5〇42(m/z): [Μ+ΗΓ計算值518.28;實測值518 2滯留時間(分析5 4〇% MeCN/H2 Ο ’歷經4分鐘)=2.20分鐘. 實例10 · 1-異丙基_2-酮基-1,2-二氫咬淋·3-叛睃{(is,3R,5R)_ 8-[3-(乙醯基-甲基-胺基)_2·甲氧基丙基】_8•氮雙環并丨3 2山 辛_3_基}酿胺之合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二歲ι ρ奎淋酮-3-叛酸{(is,3R,5R)-8-[2-甲 氧基-3-甲胺基丙基]各氮雙環并卩.21]辛_3_基}醯胺(53 6毫克, 0.12毫莫耳),溶sDMF(1.〇毫升)中,然後,添加N,N二異丙 基乙胺(10^.微升’ 0.6毫莫耳)。於氮氣下攪拌混合物,並冷 卻至〇°C。添加氣化乙醯(17.1微升,0.24毫莫耳),並將混合 物於0 C下授拌30分鐘,然後’在減壓下濃縮至乾涸。使產 物溶於醋酸/水(1 : 1)(1.5毫升)中,並藉HPLC層析純化。使 經純化之溶離份凍乾,而得標題化合物,為三氟醋酸鹽(4〇 4 毫克)。對(:2711304〇4之(111/2):[]^+11]+計算值 483.3〇;實測值 483.2.滯留時間(分析HPLC : 5-40% MeCN/H2 Ο,歷經4分鐘)= 2.54分鐘. 實例11.1-異丙基-2·嗣基-I,2·二氣〃奎淋剩-3-叛酸 {(lS,3R,5R)-8-[2-甲氧基-3·[甲基十比咬-4-擬基)胺基】丙基】各 氮雙環并P.2.1】辛-3-基}醯胺之合成 ⑧ 100441 .64 - · 1351282 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮_3_缓酸{(ls,3Rj5R) 8_[2曱 氧基-3-甲胺基丙基]_8·氮雙環并[3 2丨]辛_3基}醯胺(53上毫克, • 0.12毫莫耳),溶於DMF(1.〇毫升)中,然後,添加nn二異丙 基乙胺(104.5微升,〇.6毫莫耳)。於氮氣下攪拌混合物,並 冷卻至0C »添加氯化異菸鹼(42.7毫克,0.24毫莫耳),並將 混合物於0 C下攪拌30分鐘。然後,於減壓下濃縮至乾涸。 使產物溶於醋酸/水(1: 1)(1·5毫升)中,並藉HPLC層析純化。 φ 使經純化之溶離份凍乾,而得標題化合物,為三氟醋酸鹽 (54.4 毫克)。對c31H39N504 之(m/z): [M+H 广計算.值 54631;實 測值546.2.滯留時間(分析HPLC : 5·4〇% MeCN/H2 〇,歷經4分 鐘)=2.29分鐘. 實例12.1-異丙基·2-酮基-以二氫啉-3_羧酸{(1S,3R 5R)_ 8-[3-(乙醯基-吡啶_3-基甲基·胺基)-2_甲氧基丙基】_8氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基}酿胺之合成 使1-異丙基-2-酮基-l,2-二氫喹琳_3_羧酸(8-{2_甲氧基_3_[(峨 鲁啶-3-基甲基)胺基]丙基卜8_氮雙環并[3·2丨]辛_3_基)醯胺(1〇2 6 毫克,0.2毫莫耳),溶於DMF (1 〇毫升)中,然後,添加Ν,Ν· 二異丙基乙胺(139.4微升,0.8毫莫耳)。於氮氣下攪拌混合 物,並冷卻至〇°C。添加氣化乙醯(28 5微升,〇 4毫莫耳), 並將混合物於0 C下攪拌30分鐘,然後,在減壓下濃縮至乾 涸。使產物溶於醋酸/水(1 : 1)(丨5毫升)中,並藉HPLC層析 純化。使經純化之溶離份凍乾,而得標題化合物,為三氟 醋酸鹽(33.2毫克)》對〇32η41Ν504之(m/z) : [M+H]+計算值 560.33 ;實測值 560.4·滯留時間(分析 HpLC : 5_4〇% MeCN/H2〇, 100441 -65 - 1351282 歷經4分鐘)=2.27分鐘. 實例13.1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫-峻啉-3-羧酸{(1S,3R,5R)-• 8-【3-乙醢胺基-2-羥丙基】-8-氮雙環并[3.2.1】辛-3-基}醯胺之 合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮-3-叛酸{(is,3R,5R)-8-[2-羥 基-3-胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺(82.4毫克,0.2 毫莫耳)溶於DMF (0.5毫升)中,然後,添加N,N_二異丙基乙 φ 胺(69.7微升,〇.4毫莫耳)。接著,添加醋酸(22·7微升,0.4 毫莫耳)與PyBOP (208.2毫克,〇.4毫莫耳)在DMF中之溶液。 使所形成之混合物於室溫下振盪30分鐘,然後,在減壓下 濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸/水(1 : 1)(丨5毫升)中,並藉 HPLC層析純化。使經純化之溶離份凍乾,而得標題化合物, 為二氟醋酸鹽(79.2毫克)。對c25H34N4〇4之(m/z) : [m+H]+計 算值455.27 ;實測值455.2.滯留時間(分析HpLC : 5-40% MeCN/H2 0,歷經4分鐘)=2.33分鐘. 籲 實例14.1_異丙基_2_酮基_1,2_二氫-咬啉_3·羧酸{(1S,3R,5R> 8-[3-(乙酿基-甲基-胺基)_2·經丙基]氮雙環并[3.2.1】辛-3-基}醢胺之合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉酮-3-羧酸{(is,3R,5R)-8-[2-經 基-3-曱胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1;^ _3_基}醯胺(43毫克,〇Λ 毫莫耳),溶於DMF (1.0毫升)中,然後,添加Ν,Ν-二異丙基 乙胺(87.1微升,0.5毫莫耳)。於氮氣下攪拌混合物 ,並冷卻 至0C。添加氯化乙醯(17.8微升,0.25毫莫耳),並將混合物 於0 C下攪拌30分鐘。使混合物於減壓下濃縮至乾涸。使產@ 100441 -66· 1351282 物溶於醋酸/水(1 : 1)(1.5毫升)中,並藉HpLC層析純化。使 經純化之溶離份凍乾,而得標題中間物,為三氟醋酸鹽(171 毫克)。對 C26H36N4〇4 之(m/z): [M+H]+計算值 469.28;實測值 469.2.滯留時間(分析hpLC : 5_4〇% MeCN/H2 Ο,歷經4分鐘)= 2.49分鐘.
實例15.1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫峻啉-3-羧酸{(1S,3R,5R)-8·【3-(甲酿基甲基-胺基)_2_經丙基】各氮雙環并[3·2·ι】辛-3-基}醯胺之合成
使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥 基-3-甲胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺(43毫克,0.1 毫莫耳),溶於甲酸乙酯(1.0毫升)中β將混合物於65°c下加 熱16小時,然後,在減壓下濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸/ 水(1 : 1)(1.5毫升)中’並藉HPLC層析純化。使經純化之溶離 份束乾’而得標題中間物,為三氟醋酸鹽(22 7毫克)。對 C25H34N4〇4之(m/z) : [M+H]+計算值 455.27 ;實測值 455.2.滯留 時間(分析HPLC : 5-40% MeCN/H2 Ο,歷經4分鐘)=2.37分鐘· 實例16.1-異丙基-2_辆基_1,2_二氫啉_3_羧酸{(is,3R,5R)-8-[3-甲醯胺基·2-羥丙基】-8-氮雙環并[3.2.1】辛-3-基}醢胺之 合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氩咬淋酮-3-緩酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥 基-3-胺基丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺(41.2毫克,0.1 毫莫耳),溶於甲酸乙酯(1.0毫升)中。將混合物於65。〇下加 熱16小時,然後,在減壓下濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸, 水(1 · 1)(1 _5毫升)中,並藉HPLC層析純化。使經純化之溶離 100441 •67· 1351282 份凍乾,而得標題中間物,為三氟醋酸鹽(375毫克)。對 C24H32N404 之(rn/z) : [M+H]+計算值 441.25 ;實測值 441.2.滯留 時間(分析HPLC . 5-40% MeCN/H2 〇,歷經4分鐘)=2.89分鐘. 實例17.1-異丙基-2-明基-1,2-二氫_咬啉·3_幾酸{(ls 3Rj5R)_ 8-[(R)-3-(乙酿基甲基-胺基)·2_經丙基】_8氮雙環并丨3 2山辛 -3-基}酿胺之合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_8_[⑻_2_ 羥基-3-甲胺基丙基]-8-氮雙環并[丄以伴_3_基}醯胺(2〇〇毫克, 0.3毫莫耳),溶於DMF (1.0毫升)中,然後,添加N,N_二異丙 基乙胺(160.3微升,0.92毫莫耳)。接著,添加醋酸(17 3微升, 0.3毫莫耳)與PyBOP(159毫克,〇.3毫莫耳)在DMp中之溶液。 使所形成之混合物於室溫下振盪3〇分鐘,然後,在減壓下 濃縮至乾涸。使產物溶於醋酸/水(丨:i)(15毫升)中,並藉 HPLC層析純化β使經純化之溶離份凍乾,而得標題中間 物,為二氟醋酸鹽(130毫克)。對C26H36N4〇4之(m/z) : [Μ+Η]+ a十算值469.28,實測值469.5.滯留時間(分析HPLC : 2-50%
MeCN/H2 Ο,歷經5分鐘)=3.94分鐘, 實例18.1-異丙基_2_酮基_ι,2_二氩_峻啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_ 8-[(R)-3·(甲醯基甲基·胺基)_2_羥丙基】_8氮雙環并丨3.21】辛 -3-基}醯胺之合成 使1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉_3_綾酸{(1S,3R,5R)各[(s)_2_ 羥基-3-甲胺基丙基]_8_氮雙環并[3 2…辛_3_基丨醯胺(235毫克, 0.36毫莫耳),溶於曱酸乙酯(5〇毫升)中。將混合物於65<t 下加熱16小時,然後,在減壓下濃縮至乾涸。使產物溶於 100441 -68- 1351282
醋酸/水(1 : 1)(1.5毫升)中,並藉hpLC層析純化。使經純化 之浴離份凉·乾,而得標題中間物,為三I醋酸鹽(97 5毫克)。
對 C25H34N4〇4之(m/z) : [M+H]+計算值 455.27 ;實測值 455.2.滯 留時間(分析HPLC: 2-50%MeCN/H2〇,歷經5分鐘)= 3.87分鐘· 實例19 . 5-漠基-1-異丙基-2-酮基_ι,2_二氫峻啦_3_缓酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-經基-3-(甲烧項酿基-甲基_胺基)丙 基】各氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}酿胺之合成 於 1-異丙基-2-¾ 基-1,2-二氫 p奎淋-3-缓酸{(is,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]各氮雙環并[3 21]辛_3_ 基}醯胺(500毫克,0.99毫莫耳)已溶於乙腈(5毫升)與醋酸 (10毫升)混合物中之溶液内,添加溴(〇.3〇毫升,5 9毫莫 耳)。將混合物於環境溫度下攪拌12小時,並於減壓下濃縮, 產生淡黃色油狀殘留物。使殘留物溶於水中之2〇%乙腈 (0.5% TFA)(5毫升)内,並藉HPLC純化。以主要產物獲得標題 化合物’並單離為三氟醋酸鹽(2〇〇毫克p 1h-NMR(CD3〇D): (5 (ppm) 8.64 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.72-7.70 (m5 2H), 4.18 (br m, 2H)} 4.0 (br s, 1H), 3.2-3.0 (m), 2.88 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.5-2.2 (m, 2H), 1.56 (d, 6H).對 C2 5 H3 5 BrN4 05 S 之(m/z) : [M+H]+ 計算值 583.16 ;實測值 583.4.滯留時間(分析HpLC : 10-50% MeCN/H2 Ο,歷經6分鐘)= 3.90分鐘. 實例20 : ((R)_2-羥基_3-{3-丨(1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳”林_3_ 羰基)胺基】-(lS,3R,5R)-8-氮雙環并[3.2.1]辛-8-基}丙基)甲基 胺甲基睃第三-丁酯之替代合成 a-平基-(SVl-學氣乙烷基曱基胺甲基酸第三-丁酯之事碑^ 100441 -69· 1351282 使((S)-3-氯基-2-羥丙基)_甲基胺曱基酸第三丁酯(2 23克, H)毫莫耳),溶於THF (30毫升)中,然後,添加氫氧化鈉水 溶液(0.48克,在1〇毫升水中)。將混合物攪拌2小時。然後, 使混合物於減壓下濃縮,以移除大部份THp,並將殘留之 水溶液萃取至醋酸乙醋中’以水洗滌。使產物以硫酸鈉脫 水乾燥’過濾’及在減壓下濃縮’而得標題中間物,為油 狀物(1.6 克)。對 7N〇3 之(m/z) : [M+Na]+ 計算值 210.10 ; 實測值 210.1.1 H-NMR (DMSOd6,299.96MHz) : 5 (ppm) 1.32-1.42 (s, 9H), 2.69-2.73 (m, 1H), 2.75-2.85 (s, 3H), 2.95-3.05 (br s, 1H), 3.10-3.15 (dm, 1H), 3.16-3.21 (d, 1H), 3.37-3.51 (m, 2H). b. (R)-2-經基-3-{3-『(l-異丙基-2-酮基-1,2-二H. p杳〇林-3-裁基)胺 基KlS,3R,5R)-8-氮雙環并「3.2.11辛-8-基}雨甚)甲基胺甲某 酸第三-丁酯之合成 使甲基-(S)-l-環氧乙烷基甲基胺甲基酸第三-丁酯(9.53克, 51·1宅莫耳)與1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫奎p林-3-叛酸 {(lS,3R,5R)-8-氮-雙環并 Ρ.2.1]辛-3-基}醯胺(8.7 克,25.6 毫莫 耳),溶於曱醇(100毫升)中。將混合物於80°C下加熱2小時, 然後,在減壓下濃縮。使所形成之油溶於醋酸乙酯中,並 以飽和碳酸氫鈉水溶液,接著,以飽和氣化鈉水溶液洗滌。 使有機物質以硫酸鈉脫水乾燥,過濾’及在減壓下濃縮。 使所形成之油急驟式層析(Si〇2 ’以10%甲酵/90% —氯甲烧溶 離)。使含有產物之溶離份濃縮,而得標題中間物’為白色 固體(13.5 克)。對 C29H42N405 之(m/z): [M+H]+計算值 527.33; 實測值527.6.滞留時間(分析HPLC : 2-50% MeCN/HzO ’歷經 100441 -70- 1351282 分鐘)= 4.75分鐘. 實例21 : 1-異丙基-2-嗣基_ι,2-二氫喹啉酮-3-羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[2-羥基-3-(甲烷磺醢基-乙胺基)丙基1-8-氣雙 環并[3.2.1】辛·3·基}•酿胺之合成
按照實例1之程序,於步驟Η中以乙胺置換甲胺,製成標 題化合物。對 C26H38N405S 之(m/z): [Μ+Η]+計算值 519.28;實 測值519.2.滯留時間(分析HPLC : 10-70% MeCN/H2 0,歷經6分 鐘)= 2.91分鐘. 實例22 . 1-異丙基―2·明基_1,2·二氮逢1^嗣-3·叛酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲烷磺醯基胺基)-丙基】-8-氮雙 環并[3.2.1]辛-3-基}酿胺之合成 a1· (S)-2-環氧乙烷某甲篡異峭哚-U-二酮之製備 於(S)-l-環氧乙烷基甲醇(5克,67.5毫莫耳)與鄰苯二甲醯 亞胺(9.9克’ 67.3宅莫耳)在四氫咬喃(200毫升)中之***液 内’於冰浴中添加三苯膦(17.9克,68.2毫莫耳)與偶氮二羧 酸二乙酯(12.3克,70.6毫莫耳)。將混合物於〇它下攪拌2小 時,並於壞境溫度下搜拌48小時。使混合物於真空下濃縮, 並使油狀殘留物藉由急驟式矽膠管柱層析純化,產生所要 之產物(10.1克),為淡黃色固體:Rf= 0.51,在1 : 1 EtOAc/己 烷中。111-匪11(€〇(:13,300]\«^):6加111)7.76-7.64(111,211),7.63-7.60 (m, 2H), 3.9-3.8 (dd, 1H), 3.70-3.65 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.70-2.67 (dd, 1H), 2.58-2.55 (dd, 1H). bl. 1-異丙基-2-酮基-1,2-二复峰 p林酮-3-雜酸 羥基-3-甲烷碏醯基胺基)丙基1-8-氤雒洋舁β 2彳1辛_3_基1 100441 -7卜 1351282 醯胺之合成 按照實例4之程序’以前一步驟之對掌性中間物置換外 消旋2-環氧乙烷基甲基-異啕哚_丨,3_二酮,製成標題化合物之 二氟醋酸鹽。對 C24H34N405 S 之(m/z) : [m+H]+ 計算值 491.24 ; 實測值491·4·滯留時間(分析HPLC : 1〇·5〇% MeCN/H2 〇,歷經6 分鐘)=3.69 分鐘 _ 1H-NMR (CD3 0D, 300 MHz): 5 (ppm) 8.67 (s,1H), 7.74-7.73 (m5 3H), 7.7-7.6 (dt, 1H), 7.3-7.2 (t, 1H), 4.2 (br s, 2H), 4.0 (br m, 2H), 3.2-2.9 (m, 4H), 2.8 (s, 3H), 2.6-2.3 (brm, 6H), 2.2-2.1 (brm, 2H), 1.57-1.55 (d, 6H). 標題化合物亦藉下述程序製成。 a2· Mzi(s)_環氧乙烷基甲基)甲烷磺醯胺之零備 於甲烧績醯胺(10克’ 0.105莫耳)在水(1〇〇毫升)中之*** 液内,於冰浴中,以丸粒添加氫氧化鈉(8 4克,〇 21莫耳), 然後為(S)-2-氣基甲基環氧乙烷(12.4克,0.158莫耳)。將混合 物於相同溫度下攪拌2小時’並在室溫下攪拌12小時,然後, 添加濃鹽酸(18毫升)。經由以二氣甲烷(2 x 3〇〇毫升)萃取水 層而分離產物。使有機層以MgS04脫水乾燥,然後,蒸發至 乾酒,產生無色液體(2.5克),將其直接使用於下一步驟中。 b2· 丙基-2-酮基-U-二氬喳啉酮-3-羧酸 mS.3K5RV8-「n^-?-羥基-3-(甲烷碏醯基胺基)丙基ι-g—氮雙環莽β.2_11辛-3-基} 醯胺之合成 於1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-氮-雙 環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺(TFA鹽;4克,8.8毫莫耳)在甲醇(15〇 毫升)中之溶液内 添加N,N-二異丙基乙胺(1·7毫升
100441 -72- 1351282 莫耳)與前一步驟之產物(2.5克,18.2毫莫耳)。將混合物於 80°C下攪拌2天。於真空下濃縮後,使殘留物藉預備之HPLC 純化,產生標題化合物之三氟醋酸鹽(1.3克)。對 C2 4 H3 4 N4 05 S 之(m/z) : [M+H]+ 計算值 491.24 ;實測值 491.4.滯留 時間(分析HPLC : 10-50% MeCN/H2 0,歷經6分鐘)=3.69分鐘. 實例23 : 1-異丙基-2·酮基-1,2-二氫喳啉酮-3-羧酸 {(18,311,511)-8-[2-羥基-3-(1,1-二酮基-2-異嘍唑啶基)丙基】-8-氮雙環并[3.2.1】辛-3-基}酿胺之合成 a· 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氪口杳啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5RV8-r2-鞀 基-3-(3-氣丙烷碚gg基胺某伯基1冬f譬璜并「3 2 n辛 基丨醯胺之劁備 於1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥 基-3-胺基丙基]-8-氮雙環并[3J.1]辛_3-基}醯胺TFA鹽(0.125 克,0.195毫莫耳)在二氣曱烷(2毫升)中之***液内,於冰 浴中添加N,N-二異丙基乙胺(〇 U9毫升,0.683毫莫耳)與氯化 3-氯丙烷磺醯(0.025毫升,0.205毫莫耳)。於〇。〇下攪拌2小時 後’將混合物於室溫下攪拌過夜。將其以二氣甲烷(5〇毫升) 稀釋’並以鹽水與飽和NaHC03溶液洗滌。以MgS04脫水乾 燥後’使有機溶液蒸發至乾涸,產生油狀殘留物。將此粗 產物直接使用於下一步驟中。 b. 1-呉丙棊-2-酮基氫砖啉酮-3-钕酸RlS.3R,5RV8-「2-韩 基-3-(1,1-二酮基-2-县噻唑啶某)丙某]_8_氮螯環#「3 2 n每 -3-基丨醯胺 於1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮·3·羧酸{(is,3R,5R)-8-[2-羥 100441 -73- 1351282
基-3-(3-氯丙烷磺醯基胺基)丙基]·8_氮雙環并p.2.i]辛-3-基}酿 胺(100毫克,0.18毫莫耳)在無水DMF (3毫升)中之溶液内, 添加碳酸鉀(75毫克,0.56毫莫耳)。使反應混合物於85°C下 振盪12小時,並在真空下濃縮。使殘留物溶於二氯曱烷(50 毫升)中,並以飽和NaHC03洗滌。以MgS04脫水乾燥後,使 濾液蒸發至乾涸,並使殘留物藉預備之HPLC純化,產生標 題化合物。對C26H36N405S之(m/z): [M+H]+計算值517.26;實 測值517.3. 實例24 : 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(1S3R5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氣-雙環并 【3.2.1】辛-3-基}醯胺之合成
a. 〔1_8,311,51〇-3-「1-異丙某-2-酮某-1.2-二氤1>杳1»株-3-羰基)胺基1-8-氮雙環并β.2·η辛烷-8-羧酸第三-丁酯之製備 在3升燒瓶中,使1-異丙基_2_酮基_1,2_二氫喳啉-3-羧酸 (112.4克,0.486莫耳,1_1當量)懸浮於甲苯(1升)中。將混合 物加熱至85°C,並逐滴添加二氣化亞硫醯(86.74克,0.729莫 耳)’歷經70分鐘。將混合物於95。(:下加熱1.5小時,並攪拌, 然後’使其冷卻至室溫。在另一個12升燒瓶中,使(lS,3R,5R)-3-胺基-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三-丁酯(100.0克,0.442 莫耳’ 1當量)懸浮於甲苯(1升)中,並添加3 MNaOH (4當 量)。將混合物於室溫下攪拌10分鐘,然後,冷卻至約5°C。 慢慢添加氣化醯溶液,並攪拌40分鐘,保持内部溫度低於 l〇°C °將混合物於3_5°c下攪拌30分鐘,並使液層分離過夜。 收集甲笨層(〜2.5升),藉迴轉式蒸發濃縮至約一半(〜1J 100441 -74- 1351282 升),及直接使用於下一步驟中β b_ 丙基·2·酮棊-I,2-二氣交啦-3·羧酸丨(is.3R.5RV8-氮等瑗 并「3.2.11辛·3_某}醯胺之製考 於前一步驟中製成之曱笨溶液(〜丨2升)中,在2〇<t下,添 加三氟醋酸(200毫升),歷經20分鐘,並攪拌。將混合物於 2〇 C下攪拌2小時。添加水(1.55升),並將混合物於2〇°c下攪 拌30分鐘。於30分鐘後,將混合物分離成三層。底層(〜35〇 笔升)為黏稠褐色油,含有粗製中間物。於裝有ΜΤΒΕ (2·8升) 之12升燒瓶中’在i-2t下添加粗製褐色油,歷經1小時, 並攪拌。將此懸浮液於相同溫度下攪拌1小時,然後過濾。 將濾液以MTBE (2 X 300毫升)洗務,並於真空及室溫下乾燥4 天’提供標題中間物之三氟醋酸鹽(163 3克),為淡黃色粉 末。 c. Μι甲暴-N-|~(S)-2-環氧乙烷-2-某甲基1甲烷碏醯胺之劁備 在12升燒瓶中添加水(1升),接著添加Na〇H (水中之5〇0/〇, 146.81克’ 1.835莫耳)。將含有NaOH之燒杯以水(2 X 500毫升) 洗滌’並將洗液添加至燒瓶中。將混合物於室溫下攪拌1〇 分鐘,並冷卻至〜8°C。添加水(500毫升)中之(N-甲基)甲院續 醯胺(200.2克’ 1.835莫耳),歷經5分鐘。將混合物於〜4。〇下 攪拌1小時’並添加(S)-2-氣基甲基環氧乙烷(339.6克,3.67莫 耳)。將混合物於3-4°C下攪拌20小時。添加二氯甲烷(2升), 並將混合物於5-10°C下攪拌30分鐘。分離兩液層,歷經1〇 分鐘,並收集。將有機層(〜2.5升)添加返回12升燒瓶中,並 以1MH3P〇4(800毫升)與鹽水(800毫升)洗滌。藉迴轉式蒗發
(D 100441 •75- 1351282 移除二氯甲烷。於粗產物中添加曱苯(4〇〇毫升),並藉迴轉 式蒸發移除》於甲苯程序之另外三個循環後,獲得標題中 間物(228·2克),將其使用於下一步驟中,無需進—步純化。 d· i-呉丙基-2-酮基-1,2-二氫卩套啉-3-羧酸丨(1S,3R.5RV8-[Y1^-%絲 基-3-(甲院4酿基-甲基胺某)丙基雙環棼^^辛 -3-基丨醯胺之合$ 在3升燒瓶中,使丨_異丙基_2_酮基4,2-二氫喳啉_3羧酸 {(18,3氏5尺)-8-氮雙環并[3,2.1]辛-3-基}醯胺三氟醋酸鹽(1〇5.0 克’ 0_232莫耳)懸浮於無水乙醇(4〇〇毫升)中。於此懸浮液中, 在室溫下,添加已溶於無水乙醇(100毫升)中之Na〇H (水中 之50%,0.243莫耳,1.05當量)。將含有Na0H之燒杯以乙醇 (2 X 50毫升)洗滌,並將洗液添加至反應混合物中。於搜拌 30分鐘後,添加N-甲基-N-[(S)-2-環氧乙烷-2-基甲基]甲烷磺醯 胺(62.0克,1.5當量)在無水乙醇(100毫升)中之溶液。使混 合物回流2小時,冷卻至室溫’及添加標題化合物之種晶。 於攪拌約5分鐘後,白色固體形成。使混合物冷卻至3_5〇c, 並攪拌2小時。過濾白色固體,並以冷無水乙醇(3 χ 5〇毫升) 洗滌濕濾餅。使固體於真空及3(TC下乾燥60小時,提供標 題化合物(93_8克’藉由Karl Fischer方法之水含量2.03%)。 1H NMR (CDC13) 5 ppm 10.52 (d, 1H)S 8.83 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.64-7.60 (m, 2H), 7.28-7.26 m, 1H)} 4.33-4.26 (m, 2H), 3.78-3.75 (m, 1H), 3.27- 3.20 (τη, 4H), 3.01 (s5 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58-2.53 (m51H), 2.30-1.81 (m5 11H), 1.68 (d, 6H). 種晶係藉由此實例之方法’於較小規模下,得自標 I00441 • 76· 1351282 合物之前述製備,其中結晶化作用係自然發生。 實例25 : 1-異丙基·2-酮基-i,2-二氫喹啉_3_羧酸{(1S 3Rj5R)_ 8-[(R)-2-經基-3-(甲烷磺醢基-甲基-按基)丙基】_8•氮_雙環并 [3.2.1】辛,3-基}酿胺鹽酸里之合成 在1升燒瓶中,使1-異丙基_2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸 {(13风5尺)-8-[(汉)-2-羥基-3-(曱烷磺醯基_甲基_胺基)丙基]_8氮_ 雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺(34.7克,0.69莫耳)懸浮於無水乙醇 (210毫升)中。於室溫下添加濃HC1(U當量),並攪拌。將混 合物於回流下攪拌3〇分鐘,並冷卻至室溫,及攪拌2小時。 過濾固體,並以冷無水乙醇(3χ5〇毫升)洗滌濕濾餅。使固 體於真空及30°C下乾燥48小時,提供標題化合物(34 5克, 93.7%產率,藉由Karl Fischer方法之水含量〇 13〇/心。 實例26:檸檬酸鹽^異丙基_2_酮基qj·二氫喳啉〇羧酸 {(lS,3R,5R)-8-[(R)-2·羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基胺基)丙 基]各氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基}酿胺之合成 使 1-異丙基-2-酮基 _1,2-二氫喳啉·3·羧酸{(1s,3r,5r)_8_[(r)_2_ 羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基_胺基)丙基]_8_氮·雙環并[3 21]辛-3· }醯胺(0.1克,〇 2毫莫耳)懸浮於乙醇(1毫升)中。於此懸 浮液中,添加擰檬酸在乙醇中之1M溶液(〇 〇72毫升,〇 〇72 毫莫耳,0.33當量)。使混合物短暫地音振,直到透明為止, 加蓋,然後,使其靜置過夜。然後,移除罩蓋,並使混合 物於環境條件下蒸發,直到發現固體為止。然後,將混合 物再加蓋,並使其靜置72小時。將所形成之固體過濾,並 以冷乙醇洗滌,而得標題化合物,為固體(74.3毫克)。 100441 -77- 1351282 實例27:酸鹽1-異丙基-2-鲷基-1,2-二氩碴淋·3-羧酸 {(18,3民5抝-8-丨贝)-2-羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基-按基)丙 基】-8-氮-雙環并[3.2.1】辛-3-基}醢胺之合成 按照實例26之程序,列示於下文表ΠΙ中之1-異丙基-2-酮 基-1,2-二氫4啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(甲烷磺醯基 -曱基-胺基)丙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺之酸鹽,係 使用所指示當量之酸,以固體形式製成。 表III :酸鹽 睃 酸之當量數 產物重量(毫克) 己二酸 0.5 48.5 磷酸 0.5 86.6 硫酸 0.5 27.0 酒石酸 0.5 66.3 多員果酸 0.5 25.3 氫溴酸 1 62.9
實例28 . 1-異丙基_2,基{2-二氫喹啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_ 8-[(R)-2-羥基-3-(甲烷磺醯基-甲基_胺基)丙基】_8氮雙環并 [3.2.1】辛-3-基}酿胺之甲燒項酸鹽之合成 於1-異丙基-2-酮基-1,2-二氮喹啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)各[⑻·2_ 經基-3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]各氮_雙環并[3 21]辛_3 基}醯胺(0.1克,0.2毫莫耳)在5〇%乙腈/水(1毫升)中之溶液 内,添加甲烷磺酸在乙醇中之1M溶液(〇2毫升,〇2毫莫耳,
1當量)。然後,使混合物冷;東,並康乾至乾酒過夜。使所 形成之固ϋ溶於異丙醇(1毫升)中,溫和地溫熱,及使豆冷 卻。藉過濾收集所形成之固冑,並以冷異丙醇洗條,/而: 100441 •78- 1351282 標題化合物,為固體(90毫克)。 實例29 : 1-異丙基-2-明基-1,2-二氫唛啉·3_羧酸{(1S>3R>5R)_ 8-[(R)-2-經基-3·(甲烷磺醢基-甲基_胺基)丙基】_8氮雙環并 [3.2.1]辛_3-基}酿胺之酸鹽之合成 心照實例28之程序,列示於下文表jy中之丨_異丙基_2酮 基-1,2-二氫喹啉_3-羧酸{(18,311,511)-8-[(11)-2-羥基-3-(曱烷磺醯基
-甲基-胺基)丙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺之酸鹽,係 使用所指示當量之酸,以固體形式製成。 表IV :酸鹽 — 酸 酸之當量數 產物重量(毫克) 反丁烯二酸 1 107.2 苯甲酸 1 105.0 (R)-苯乙醇酸 1 96.1 檢測1 :於5-HT4⑷人類受體上之放射配位體結合檢測 a. 細胞膜Μ備5-ΗΤ^^
使以人類5-ΗΤ4⑷受體cDNA(Bmax =〜6.0微微莫耳/毫克蛋 白質,如使用[3 H]-GR113808細胞膜放射配位體結合檢測所測 得者)安定地轉染之HEK-293 (人類胚胎腎臟)細胞,在T-225 燒瓶中,於含有4,500毫克/升D-葡萄糖與吡哆醇鹽酸鹽 (GIBCO-Invitrogen 公司,Carlsbad,CA:目錄 # 11965),經補充 1〇〇/0 牛胎兒金清(FBS)(GIBCO-Invitrogen 公司:目錄 # 10437)' 2 mM L-麩醯胺及(100單位)青霉素-(100微克)鏈霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司:目錄# 15140)之Dulbecco氏變性Eagles培養基 (DMEM)中,在5% C02,潮濕培養器中,在37°C下生長。經 由添加800微克/毫升基因素(GIBCO-Invitrogen公司:目錄# 100441 •79- ⑧ 1351282 10131)至培養基中,使細胞在連續選擇壓力下生長。 使細胞生長至約略60-80%匯合(< 35次繼代培養轉種)。於 採集前20-22小時,將細胞洗滌兩次,並以不含血清之DMEM 餵食。細胞膜製備之所有步驟係於冰上進行。藉由溫和機 械攪拌除去細胞單層,並以25毫升吸量管研製。使細胞於 1000 rpm下藉離心收集(5分鐘)。
關於細胞膜製備,係使細胞丸粒再懸浮於冰冷50 mM 4-(2-羥乙基)-1-六氫吡畊乙烷磺酸(HEPES),pH 7.4 (細胞膜製備緩 衝劑)(40毫升/得自30-40 T225燒瓶之總細胞產量)中,並使用 Polytron瓦解器(設定19,2 X 10秒)在冰上均化。使所形成之 勻漿在4°C下,於1200克下離心5分鐘。拋棄丸粒,並使上 層清液於40,000克下離心(20分鐘)。經由以細胞膜製備缓衝 劑再懸浮,將丸粒洗滌一次,並於40,000克下離心(20分鐘)。 使最後丸粒再懸浮於50 mM HEPES,pH 7.4 (檢測緩衝液)(相當 於1個T225燒瓶/1毫升)中。細胞膜懸浮液之蛋白質濃度係 藉由Bradford方法(Bradford, 1976)測得。將細胞膜以數液份冷 凍儲存於-80°C下。 b. 放射配位體結合檢測 放射配位體結合檢測係於1.1毫升96-深井聚丙烯檢測板 (Axygen)中,在總檢測體積400微升中進行,其中含有2微克 膜蛋白質在50 mM HEPES pH 7.4中,其含有0.025%牛血清白蛋 白(BSA)。用於測定放射配位體Kd值之飽和結合研究,係使 用[3 H]-GR113808 (Amersham 公司,Bucks,UK :目錄 # TRK944 ;比 活性〜82 Ci/毫莫耳),在範圍為0.001 nM - 5.0 nM之8-12種不同 100441 •80· 1351282 濃度下進行。用於測定化合物值之置換檢測,係使用 0.15nM 下之[3H]-GR113808,與範圍為 10pM-100;czM 之十一種 不同化合物濃度下進行。
待測化合物係以DMSO中之10mM儲備溶液收受,並於25 °C下,在含有0.1% BSA之50 mM HEPES pH 7.4中稀釋成400 //M,然後,在相同緩衝劑中製成連續稀釋液(1 : 5)。非專 一性結合係於1 //M未經標識之GR113808存在下測得。檢測 物係於室溫下培養60分鐘,然後,在經預浸泡於0.3%聚乙 烯亞胺中之96-井GF/B玻璃纖維渡器板(Packard BioScience公 司,Meriden, CT)上,藉由快速過渡,使結合反應終止。將遽 板以過濾缓衝劑(冰冷50mMHEPES,pH7.4)洗滌三次,以移除 未結合之放射活性。使板乾燥,將35微升Microscint-20液態 閃爍流體(Packard BioScience公司,Meriden, CT)添加至各井中, 並將板在Packard Topcount液體閃爍計數器(Packard BioScience公 司,Meriden, CT)中計數。
結合數據係藉由非線性回歸分析,以GraphPad Prism包裝軟 體(GraphPad軟體公司,SanDiego,CA)分析,使用單一位置競爭 之3-參數模式。底部(曲線最小值)係被固定至非專一性結 合之數值,如在1 //M GR113808存在下所測得者。待測化合 物之值係於Prism中,計算自最良好吻合IC5 〇值與放射配 位體之值,使用Cheng-Prusoff方程式(Cheng與Prnsoff,兰允藥 理學,1973,W,3099-108) : & = 1(:50/(1 + [[]/1^),其中[L]=濃度 [3H]-GR113808。結果係以&值之負十對數pKi表示。 在此項檢測中,具有較高pIQ值之待測化合物,對於5-HT4 100441 -81 - 1351282
受體具有較高結合親和力。此項檢測中所測試之本發明化 合物具有pKi值範圍在約6.3至約9.0,典型上範圍為約6.5至 約 8_5。 檢測2:於5-HT3a人類受體上之放射配位體結合檢測:受體 亞型選擇性之測定 a. 細胞膜製備5-HT^
以人類5-HT3 a受體cDNA安定地轉染之HEK-293 (人類胚胎 腎臟)細胞,係得自 Michael Brness 博士(Bonn 大學,GDR)(Bmax = 〜9.0微微莫耳/毫克蛋白質,如使用[3H]-GR65630細胞膜放射 配位體結合檢測所測得者)。使細胞於5% C02,潮濕培養器 中,在37°C下,於T-225燒瓶或細胞工廠内,在50% Dulbecco 氏變性 Eagles 培養基(DMEM)(GIBCO-Invitrogen 公司,Carlsbad, CA :目錄 # 11965)與 50% Ham 氏 F12 (GIBCO-Invitrogen 公司:目 錄# 11765)中生長,其中係補充10%熱失活牛胎兒血清(FBS) (Hyclone, Logan, UT :目錄 # SH30070.03)與(50 單位)青霉素-(50 微克)鏈霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen公司:目錄# 15140)。 使細胞生長至約略70-80%匯合(< 35次繼代培養轉種)。細 胞膜製備之所有步驟係於冰上進行。為採集細胞,故抽吸 培養基,並將細胞以不含Ca2+、Mg2 +之Dulbecco氏磷酸鹽緩 衝之鹽水(dPBS)沖洗。藉由溫和機械攪拌除去細胞單層。使 細胞於1000 rpm下藉離心收集(5分鐘)。細胞膜製備之後續 步驟係按照上文關於表現5-HT4(e)受體之細胞膜所述之擬 案。 b. 放射配位體結合檢測 100441 -82· 1351282
放射配位體結合檢測係於96-井聚丙烯檢測板中,在總檢 測體積200微升中進行,其中含有1.5-2微克膜蛋白質在 50 mM HEPES pH 7.4中,其含有0.025% BSA檢測缓衝液。用於 測定放射配位體Kj值之飽和結合研究,係使用[3H]-GR65630 (PerkinElmer 生命科學公司,Boston,ΜΑ :目錄 # NET1011,比活 性〜85 Ci/毫莫耳),在範圍為0·005 ηΜ至20ηΜ之十二種不同 濃度下進行。用於測定化合物之Ρ&值之置換檢測,係以 0.50 ηΜ下之[3 H]-GR65630,與範圍為10 pM至100 _之十一種 不同化合物濃度下進行。化合物係以DMSO中之10mM儲備 溶液(參閱段落3.1)收受,於25°C下,在含有0.1%BSA之 50 mM HEPES pH 7.4中,稀釋成400 ,然後,在相同缓衝劑
中製成連續(1 : 5)稀釋液。非專一性結合係於10 未經標 識之MDL72222存在下測得。檢測物係於室溫下培養60分 鐘,然後,在經預浸泡於0.3%聚乙烯亞胺中之96-井GF/B玻 璃纖維渡器板(Packard BioScience公司,Meriden,CT)上,藉由快 速過濾,使結合反應終止。將濾板以過濾緩衝劑(冰冷50mM HEPES,pH 7.4)洗滌三次,以移除未結合之放射活性。使板乾 燥,將 35 微升 Microscint-20 液態閃爍流體(Packard BioScience 公 司,Meriden,CT)添加至各井中,並將板在Packard Topcount液體 閃爍計數器(Packard BioScience公司,Meriden,CT)中計數。 結合數據係使用上述非線性回歸程序分析,以測定&值。 底部(曲線最小值)係固定至非專一性結合之數值,如在10 MDL72222存在下所測得者。Cheng-Prusoff方程式中之量 [L],係被定義為濃度pH]-GR65630。 100441 -83- 1351282 對於5-ΗΤ4受體亞型相對於5-ΗΤ3受體亞型之選擇性,係按 &(5-11丁3八)/^(5-1114((;))比例計算而得。於此項檢測中測試之 本發明化合物,具有5-ΗΤ4/5-ΗΤ3受體亞型選擇性,範圍從約 50至約8000,典型範圍從約100至約4000。 檢測3 :使用表現人類5-HT4⑷受趙之HEK-293細胞之全細胞 cAMP蓄積閃光板檢測
在此項檢測中,待測化合物之功能性功效係藉由度量當 表現5-HT4受體之HEK-293細胞與不同濃度待測化合物接觸 時所產生之環AMP之量而測得。 a. 細胞培養物
製備以無性繁殖人類5-HT4(c〇受體cDNA安定地轉染之 HEK-293 (人類胚胎腎臟)細胞,在兩種不同密度下表現受 體··(1)於密度約0.5-0.6微微莫耳/毫克蛋白質下,如使用 [3H]-GR113808細胞膜放射配位體結合檢測所測得者,與(2) 於密度約6.0微微莫耳/毫克蛋白質下。於T-225燒瓶内,使 細胞於5% C02,潮濕培養器中,在37°C下,於含有4,500毫 克/升D-葡萄糖(GIBCO-Invitrogen公司:目錄#11965),而經補 充 10% 牛胎兒血清(FBS)(GIBCO-Invitrogen 公司:目錄 # 10437) 與(1〇〇單位)青霉素-(100微克)鏈霉素/毫升(GIBCO-Invitrogen 公司:目錄# 15140)之Dulbecco氏變性Eagles培養基(DMEM)中 生長。經由添加基因素(800微克/毫升:GIBCO-Invitrogen公司: 目錄# 10131)至培養基中,使細胞於連續選擇壓力下生長。 b. Μ胞製備 使細胞生長至約略60-80%匯合。於檢測前二十至二十二 100441 -84· 1351282 小時,將細胞洗滌兩次,並以含有4,500毫克/升D-葡萄糖 (GIBCO-Invitrogen公司:目錄# 11965)之不含血清DMEM餵食c 為採集細胞’故抽吸培養基,並將1〇毫升乙二胺四乙酸 (GIBCO-Invitrogen公司:目錄# 15〇4〇)添加至各T-225燒瓶中。
使細胞於室溫下培養5分鐘,然後,藉由機械攪拌,自燒瓶 逐出。將細胞懸浮液轉移至含有等體積經預熱(37°c )dPBS 之離心管中,並於1000 rpm下離心5分鐘。拋棄上層清液, 並使丸粒再懸浮於經預熱(37°C )之刺激緩衝劑(10毫升,相 當於每2-3 T-225燒瓶)。記錄此時間,並標示為時間零。細 胞係以Coulter計數器(計數高於8微米,燒瓶產量為丨—2 X 1〇7 個細胞/燒瓶)計數。使細胞於5 X 1〇5個細胞/毫升之濃度 下,再懸浮於經預熱(37。〇之刺激緩衝劑(如閃光板套件中 所提供者)中,並在37°C下預培養10分鐘。 cAMP檢測係於放射免疫檢測格式中,使用閃光板腺苷基 環化酶活化作用檢測系統,以,
PerkinElmer生命科學公司,Boston, ΜΑ),根據製造者之說明書 進行。 使細胞生長,並按上述製備。於檢測中之最後細胞濃度 為25 X 1〇3個細胞/井,且最後檢測體積為ι〇〇微升。待測化 合物係以DMSO中之1〇 mM儲備溶液收受,於25°C下,在含 有0.1% BSA之50 mM HEPES pH 7.4中稀釋至400 _,然後在相 同緩衝劑中製成連續(1 : 5)稀釋液。環AMP蓄積檢測係以範 圍在10 pM至1〇〇 (最後檢測濃度)之11種不同化合物濃 度進行。5-HT濃度-回應曲線(1〇 pM至1〇〇 係於每個板上 100441 -85 - 1351282 加入。細胞係於37 C下培養15分鐘,且振盪,藉由添加1〇〇 微升冰冷偵測缓衝劑(如閃光板套件中所提供者)至各井 中,使反應終止。將板密封,並於4°c下培養過夜。結合放 射活性係藉由閃爍親近光譜學,使用T〇pc〇unt(Packard
BioScience 公司,Meriden,CT)定量。 每毫升反應物所產生之cAMP量,係自camp標準曲線,根 據製造者之使用者手冊中所提供之指示外推。數據係藉由 非線性回歸分析,以GraphPad Prism包裝軟體,使用3_參數§ 形劑i -回應模式(斜率受強制為一)分析。功效數據係以 pECso值,為ECS0值之負十對數報告,其中£(:5〇為5〇%最大 回應之有效濃度。 在此項檢測中顯示較高pECso值之待測化合物,具有催動 5-HT4焚體之較尚功效。於此項檢測中,例如在具有密度約 0.5-0.6微微莫耳/毫克蛋白質之細胞系⑴中,所測試之本發 明化合物’具有pEC5 0值範圍為約7.0至約9.0,典型範圍為 約7.5至約8.5。 檢測4 :於表現hERG心臟鉀通道之全細胞中抑制鉀離子電 流之活體外電壓夾持檢測 以hERG cDNA安定地轉染之CHO-K1細胞,係得自Wisc〇nsin 大學之Gail Robertson。使細胞保持在低溫儲存中,直到需要 為止。使細胞在補充10%牛胎兒血清與2〇〇微克/毫升基因素 之Dulbecco氏變性Eagles培養基/ρ12中擴張與轉種。將細胞於 35平方毫米培養JDL(含有2毫升培養基)中,在使得經單離之 細胞能夠被選擇而用於全細胞電壓夾持研究之密度下,接 100441 -86· 1351282 種至經聚-D-離胺酸(100微克/毫升)塗覆之玻璃覆蓋片條 上。使培養皿保持在潮濕5% C02環境中,於37°C下。 至少每7天製備胞外溶液,而當未使用時,儲存於4。匸下。 此胞外溶液含有(mM) : NaCl(137),KCl(4),CaCl2(1.8),MgCl2(l), 葡萄糖(10),具有NaOH之4-(2-羥乙基)-1-六氫吡畊乙烷磺酸 (HEPES)(10),pH 7.4。於待測化合物不存在或存在下,使胞外 溶液包含在儲槽中,其係於大約〇.5毫升/分鐘下,自儲槽
流入記錄室中^製備胞内溶液,分成數液份,並儲存於_2〇 C下,直到使用當天為止。胞内溶液係含有(碰):KC1 (13〇), MgCldl),乙二醇-雙(分胺基乙_ )n,n,n,,n,_四醋酸鹽(egta)(5), MgATi^),具有KOH之4-(2-羥乙基)小六氫吡畊乙烷磺酸 (HEPES)(10),pH 7.2。所有實驗係於室溫(2〇_22。〇)下進行。
將其上接種細胞之覆蓋片條轉移至記錄室,並連續灌 注。於細胞與小片塊電極之間形成Giga〇hm密封物。一旦達 成安定小片塊,即以電壓夾持模式開始記錄,其中最初保 持電位在-8〇mV下。於安定全細胞電流達成後,使細胞曝 露至待測化合物中。標準電壓擬案為:保持電位從_8〇mV 步向+20 mV,歷經4.8秒,再極化至_5〇 _,歷經5秒,然後, 回设至最初保持電位(_8〇mV)。將此電壓擬案每丨5秒 (0.067 Hz)刼作一次。於再極化階段期間,丨電流振幅係使 用Pdamp軟ϋ測得。將待測化合物於3_之濃度下,灌注 在細胞上,歷經5分鐘,接著為化合物不存在下之5分鐘沖 失期。最後,將正對照組(西沙普來得(dsapride),2〇ηΜ)添 加至灌注物中’以測試細胞之功能。從伽V步向+20mV 100441 -87· 1351282 會活化hERG通道,而造成向外電流。當通道自失活作用恢
復與去活化時,回復至-50 mV之步驟會造成向外尾電流。 於再極化階段期間,峰電流振幅係使用pCLAMP軟體測 得。將對照與試驗物件數據輸出至Origin®(〇riginLab公司,
Northampton, MA) ’其中個別電流振幅係被正規化成化合物不 存在下之最初電流振幅。對各條件之正規化電流平均值與 標準誤差係經計算’並對實驗之時間過程繪圖。
在五分鐘曝路至無論是試驗物件或媒劑對照物(通常為 〇.3%DMSO)後所發現之K+電流抑制之間進行比較。在實驗 組間之統計比較,係使用兩個體群,獨立t_試驗(Micr〇cal
Origin 6.0版)進行。差異在p<0.05下係被認為是有意義的。 於此項檢測中,鉀離子電流之抑制百分比愈小,待測化 合物當作為治療劑使用時改變心臟再極化作用圖樣之可能 性愈小。於此項檢測中,在3 _濃度下測試之本發明化合
物,係展示鉀離子電流之抑制低於約2〇%,典型上為低於 約15% 〇 … 檢測^ π服生物利用率之活趙外模式:Cac〇4透檢測 進行CaC〇·2渗透檢測,以製作待測化合物於口服投藥後, 通過腸子並進人血流中之能力之模式。敎溶液中之待測 ^合物參透經設計以模擬人類小腸單層之緊密接面之細胞 單層之速率。
Caco-2 (結腸,腺癌;人類)細胎彳i ^ & 貞)'、田胞係侍自ATCC(美國培養物 類型收集處;Rockville,MD)。關於办4 渗透研究,絲細胞於密 度為63,000個細胞/平方公分 接種在經預潤濕之轉移井 100441 • 88 - 1351282 聚碳酸酯濾态(Costar ; Cambridge, ΜΑ)上《細胞單層係於培養 21天後形成。於轉移井板中培養細胞之後使含有細胞單 •層之細胞膜脫離轉移井板,並***擴散室(c〇star; Cambridge, ΜΑ)中。將擴散室***裝有循環外部恒溫調節37。〇水之加熱 板塊中,以控制溫度。空氣歧管係傳輸95%〇2/5%c〇2至每 一個半擴散室中,並產生越過細胞單層之層流圖樣,其係 有效減少未經攪拌之邊界層。 • 滲透研究係以100 —濃度下之待測化合物,並使用14 c_ 甘露醇進行,以監測單層之完整性。所有實驗係於37t下 進仃60分鐘。試樣係於〇、3〇及6〇分鐘下,自該室之供應器 與接又益兩側面上採取。試樣係藉HpLC或液體閃爍計數分 析待測化合物與甘露醇濃度。計算滲透係數(Kp),以公分/ 秒表示。 在此項檢測中,Κρ值大於約10 χ 1〇-6公分/秒,係被認為 是有利生物利用率之表徵。此項檢測中所測試之本發明化 ® 合物,展不Κρ值在約10 χ价6公分/秒與約50 χ 10·6公分/秒之 間,典型上在約20 χ 1〇_6公分/秒與約4〇 χ 1〇·6公分/秒之間。 檢測6:大白鼠中之藥物動力學研究 待測化合物之水溶液配方係於〇1%乳酸中,在約5與約6 間之PH值下氡成。使雄性史泊格多利(Sprague-Dawley)大白鼠 (CD 品種,查理士河(Charles River)實驗室,Wilmington,MA)於劑 . 置2.5毫克/公斤下,經由靜脈内投藥(IV),或於劑量5毫克/ 公斤下’藉由口腔灌食法(p〇),服用待測化合物。對於iy, 服用體積為1毫升/公斤,而對於口服投藥為2毫升/公斤。 100441 -89- ㊣ 1351282 於服藥刖,及在服藥後2 (僅IV)、5、15及30分鐘時,以及 \ 在1、2、4、8及24小時下,自動物收集序列血液試樣。待 •測化合物在血漿中之濃度係藉由液相層析法_質量光譜法 分析(LC-MS/MS)(MDS SCIEX,API 4000, Applied BiQSys_,F_
City, CA) ’以下限定量1毫微克/毫升測得。 標準藥物動力學參數係藉由非隔室分析(對W為2〇1型, 而對 PO 為 200 型)’使用 WinN〇nlin (4 〇 丨版,pharsight,M〇祕出 • VieW,CA)評估。在血漿中之待測化合物濃度對時間之曲線 中之最大值,係表不為Cmax。在從服藥時間至最後可度量 濃度(AUC(0-〇)之濃度對時間曲線下方之面積,係藉由線性 梯形規則計算而得。口服生物利用率奶%》,意即p〇投藥之 AUC(0-t)對IV投藥之AUC(0_t)之劑量正規化比例,係按以下 計算: F(%) = AUCP 〇 /AUq v X 劑量 z v /劑量 p 〇 χ i 〇〇0/〇 在此項檢測中顯不參數Cmax、AUC(O-t)及F(%)之較大數值 鲁之待測化合物’當經口投予時,預期具有較大之生物利用 率。於此項檢測中測試之本發明化合物具有Cmax值典型上 在約0.1至約0.25微克/毫升之範圍内,且AUC(〇_t)值典型上在 約0.4至約0.9微克•小時/毫升之範圍内D舉例言之,實例} 化合物具有Cmax值為0.17微克/毫升,AUC(〇_t)值為〇 66微克· ' 小日守/毫升,及在大白鼠模式中之口服生物利用率(F(%))為 - 約 35%。 雖然本發明已參考其特殊具體實施例加以描述,但熟諳 此藝者應明瞭的是,可在未偏離本發明之真實精神與範圍 -90, 1351282
下施行各種改變 許多修正,以肩’且可替代使用等效事物。此外,可施行 n余 特定狀況、物質、物質組合物、方法、 一^個處理Μι適合本發明之目的、精神及範圍。 所此種修正係意欲在隨文所附請求項之範圍内。此外, 所有上文引述之公報、專利及專利文件,係以全文併於本 文供參考’猶如個別併於本文供參考—般。 100441 -91
Claims (1)
1351282
第094109800號專利申請案 中文申請專利範圍替換本('1〇〇年5月) 十、申請專利範圍: 1. 一種式(I)化合物:
其中: R1為氫 '鹵基、羥基、Cl_4烷基或Cl_4烷氧基; R2為c3-4烷基或(:3_6環烷基; R3為氫或CV3烷基; R4 為-S(0)2R6 或-C(〇)R7 ; R5為氫’C卜3烷基’被-OH或烷氧基取代之c2_3烷基, 或-CH2 -p比咬基; R為Ci. 3烧基; 或R5與R6 —起採用而形成c3_4次烷基;及 R7為氫、Cu烷基或吡啶基; 或其藥學上可接受之鹽或立體異構物。 2·如請求項1之化合物,其中 R5為氫’(:卜3烧基,被烷氧基取代之c2 3烷基, -CH2-p比咬基,且 R6為Q _3烧基。 3. 如請求項2之化合物,其中Ri為氫或鹵基。 4. 如請求項2之化合物,其中R2為C3-4烷基。 5. 如請求項2之化合物,其中R4為_s(0)2R6。 100441-1000525.doc 1351282 6‘如明求項5之化合物,其中R4為-S(0)2CH3。 7·如.請求項2之化合物,其中R4為_c(〇)R7。 8. 如請求項7之化合物’其中r7為氫或甲基。 9. 如請求項2之化合物,其中R5為氫或甲基。 10-如請求項2之化合物,其中: R1為氫; R為c3_4烧基或c4.5環烧基;
R4 為-S(0)2R6 或-C(0)R7 ; R5為氫或(ν3烷基; R為Ci-3烧基;及 R7為氫或(V3烷基。 11.如請求項1之化合物,其中化合物係選自: 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥 基-3-(甲烷磺醯基-甲基·胺基)丙基]-8·氮雙環并[3.2.1]辛-3-基} 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫峻啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-甲 氧基-3-(曱烷磺醯基-曱基-胺基)丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(15,3民511)-8-[3-(甲烷 磺醯基·吡啶_3-基甲基-胺基)·2-甲氧基丙基]-8-氮雙環并 [3.2.1]辛-3-基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹〃林酮-3·羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥 基-3·甲烷磺醯基胺基)丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺; 10044M000525.doc -2 - 1351282 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(18,3民511)-8-[3-(甲烷 磺醯基-p比啶-3-基甲基-胺基)·2-羥丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛 -3-基}酿胺; 1-異丙基-2-洞基-1,2-二氫峻*林-3-缓酸{(18,3民5尺)-8-[(11)-2-經 基-3-(甲烷磺醯基-曱基-胺基)丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基} 酿胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(S)-2-經 基·3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氮雙環并ρ.2·ΐ]辛-3-基} 酿胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫峻Ρ休酮-3-缓酸{(iS,3R,5R)-8-[2-經 基-3-[甲基·(吡啶-4-羰基)胺基]丙基]·8_氮雙環并[3 21]辛_3_ 基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫>»奎1>休酮-3-缓酸{(13,311,511)-8-[2-經 基-3-[(吡啶-4·羰基)胺基]丙基]-8·氮雙環并_3_基}醯 胺; 1-異丙基_2_酮基-1,2-二氫喹啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[3-(乙醯 基甲基_胺基)-2-曱氧基丙基]各氮雙環并[m]辛冬基}醯 胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫P奎啉酮-3·羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-曱 氧基-3-[曱基七比啶-4-羰基)胺基]丙基]_8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫奎啉-3-羧酸{(is,3R,5R)-8-[3-(乙 酿基-吡啶-3-基甲基-胺基)_2·甲氧基丙基]-8-氮雙環并[m] 辛-3-基}醯胺; 100441-1000525.doc 1351282 1-異丙基-2-酮基-i,2-二氫啉_3羧酸{(1S,3R 5R)_8_[3乙醯 胺基-2-羥丙基]_8·氮雙環并[3 21]辛:基丨醯胺; 1-異丙基-2-嗣基-ΐ,2·二氫·峻啉_3羧酸{(1S,3R,5R)_8 [3 (乙 酿基·甲基-胺基)-2-經丙基]_8_氮雙環并[3 21]辛各基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫^套啉_3_羧酸{(1S 3R 5R)_8 [3·(甲 酿基甲基-胺基)-2-羥丙基]_8_氮雙環并[3 21]辛_3_基}醯胺; 1-異丙基-2-鲷基-1,2-二氫_p奎啉_3_羧酸{(18,31^511)-8-[3-甲醯 胺基-2-羥丙基]-8-氮雙環并[3 2.1]辛_3_基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基·1,2·二氫_喹啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_8_ [(R)_3_(乙醯基-曱基-胺基)·2·經丙基]_8_氮雙環并[32 η辛·3_ 基}醯胺; 1-異丙基_2_酮基-1,2-二氫-喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-3-(甲醯基曱基-胺基)·2·經丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基} 醯胺; 5-溴基-1-異丙基-2-酮基-1,2·二氫喹啉-3·羧酸{(lS,3R,5R)-8- [(R)-2-羥基-3-(曱烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氮雙環并p.2.1] ' ·--· - - - - · - · . - . ..... _ _ 辛-3-基}酿胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮-3-羧酸{(18,3民511)-8-[2-羥 基-3-(曱烷磺醯基-乙胺基)丙基]-8-氮雙環并P.2.1]辛-3-基}醯 胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2· 羥基-3_(甲烷磺醯基胺基)丙基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛-3-基}醯 胺;及 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喹啉酮-3-羧酸{(18,3民5尺)-8-[2-羥 100441-1000525.doc 1351282 基-3-(l,l-二酮基-2-異p塞唾唆基)丙基]_8_氮雙環并[3 2.1]辛-3-基}醯胺;以及 其藥學上可接受之鹽及立體異構物。 12.如請求項2之化合物,其中化合物係選自: 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(18,3民511)-8-[2-羥基 -M甲烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]-8-氮雙環并[32.1]辛-3-基}醯 胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳α林_3_羧酸{(1S 3Rj5R)_8_[2_羥基 -3-(甲烷磺醯基胺基)丙基]-8-氮-雙環并[3.2.1]辛_3_基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥 基-3-(曱烧磺醯基·曱基_胺基)丙基]_8_氮雙環并[3 2丨]辛_3_基) 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉 _3_羧酸{(is,3R,5R)-8-[(S)-2-羥 基-3-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)丙基]各氮雙環并[32丨]辛_3_基} 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉_3_竣酸{(1S,3R,5R)_8_叫乙醯 基-甲基-胺基)-2-羥丙基]各氮雙環并[3.2.1]辛_3_基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉_3•羧酸{(iS,3R,5R)_8_[3_(甲醯 基甲基-胺基)-2·羥丙基]_8_氮雙環并[3 2丨]辛_3_基丨醯胺; 1-異丙基-2-_ 基 _ι,2-二氫喳啉 _3_ 羧酸 r1S,3R,5R)_8_ [(R)-3-(乙醯基-甲基-胺基)_2_羥丙基]8氮雙環并[3 2丨]辛3-基}醯胺; 1-異丙基-2-酮基_ι,2_二氫喳啉_3_羧酸{(1S,3R,5R)_8_ [(R)-3-(甲醯基甲基-胺基)羥丙基]_8_氮雙環并[3 2丨]辛_3基} 10044 M000525.doc 1351282 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉酮-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-羥基-3-(曱烷磺醯基胺基)丙基]-8-氮雙環并 p.2.1]辛-3-基}醯 胺;及 其藥學上可接受之鹽及立體異構物。 13.如請求項12之化合物,其中化合物係選自: 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[2-羥基 」-(甲烷磺醯基-曱基-胺基)丙基]-8-氮雙環并p.2.1;^ _3_基}醯 胺; 1-異丙基 _2-酮基-1,2-二氫 p奎琳-3-羧酸{(lS,3R,5R)-8-[(R)-2-· 基-3-(甲烧確醯基·甲基·胺基)丙基]_8_氮雙環并[321]辛_3_基) 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-1,2-二氫喳啉-3-羧酸{(1S,3R 5R)_8·[⑻·2_羥 基3(甲烧靖酿基-甲基_胺基)丙基]各氮雙環并[m]辛_3_基) 醯胺; 1-異丙基-2-酮基-I,2-二氫喳啉·3_羧酸{(1s,3R,5R>8_[(r)·2羥 基3(甲烷%醯基胺基)丙基]_8_氮雙環并[3 2丨]辛冬基}醯 胺;及 其藥學上可接受之鹽及立體異構物。 14.-種醫藥組合物,其包含治療上有效量之如請求項^3 中任項之化合物,及藥學上可接受之載劑。 5.如„月求項!至13中任_項之化合物其係用於治療上。 16·種如請求項u13中任一項之化合物於藥劑製造上之用 途’其係用於治療哺乳動物中與通4受體活性有關聯之醫 100441-1000525.doc 1351282 療症狀。 Π.如請求項16之用途,其中醫療症狀係選自包括刺激性腸徵 候簇、慢性便秘、功能性消化不良、延遲之胃排空作用、 胃與食管回流疾病、胃輕癱、手術後腸隔、腸假阻塞及藥 物所引致之延遲運送。 18_如請求項16之用途,其中醫療症狀為減低之胃腸道能動性 病症。 19·如請求項18之料,其中減低之能純病症係選自包括慢 性便秘、便秘-主要刺激性腸徵候竊、糖尿病與原發性胃 輕癱及功能性消化不良。 20. —種製備式(I)化合物或兑筚學 八樂予上可接受之鹽或立體異構 物之方法
(I) 0如明未項1中之定義;此方法包括 ⑻使式(III)化合物: 1R
NHIR5 與式L-R4化合物反應,其中τ盔脱k ”肀L為脫離基,或L R4表示H〇 c(〇) 其中R7如請求項1中之定義; I0044l-I000525.doc 1351282 (b)使式(VIII)化合物: ο
與式(IX)化合物反應.
(IX) 以提供式(I)化合物,或其鹽或立體異構物。 立體異構 21. —種製備式(I,)化合物或其藥學上可接受之鹽或 物之方法
法包括使 其中R1,圮,圮及y均如請求項丨中之定義;此方 式(IV)化合物:
R2 (IV) 或其鹽’與式(XI)化合物反應:
100441-1000525.doc (XI) 1351282 以提供式(r)化合物,或其鹽或立體異構物 22. —種式(III)化合物:
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