JP3829880B2 - 化学中間体 - Google Patents
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Description
【産業上の利用分野】
本発明は複素環誘導体に関し、更に詳しくはセロトニン4受容体刺激物としての作用を有する複素環誘導体の製造中間体に関する。
【0002】
【従来の技術】
セロトニンは生体内に広く存在する神経伝達物質で極めて多彩な生理活性を有している。セロトニン受容体は、従来からのセロトニン1、セロトニン2及びセロトニン3の3つのサブタイプに加えて、セロトニン4受容体の存在が1988年 Dumuis A らにより報告された(Molecular Pharmacology 第34巻、第880頁、1988年)。
【0003】
セロトニン4受容体は、モルモット回腸及び上行結腸の収縮、ラット食道の弛緩などに関与していると考えられており,セロトニン4受容体刺激剤であるシサプライド、レンザプライド等は胃腸管の運動促進により慢性胃炎、胃切除後症候群等に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効であると考えられている(Alimentary Pharmacology and Therapeutics 第6巻、第273頁、1992年)。
【0004】
セロトニン受容体の拮抗作用または刺激作用を有する複素環化合物としては特開平4−226980号公報にはセロトニン3受容体の拮抗作用を有するキノリン誘導体が開示されている。
【0005】
他方、胃腸障害などの治療に有効な複素環化合物として、特開平3−197462号公報にはキナゾリンカルボン酸誘導体が開示されている。しかしながらこの複素環化合物はムスカリン受容体に対する親和性を有する化合物であり、セロトニン受容体に対する作用については不明である。
【0006】
上記したごとく、特にセロトニン4受容体に対して優れた拮抗作用または刺激作用を有するキノリン化合物については報告がなされていない。
【0007】
【発明の解決しようとする課題】
本発明の目的は、新しいセロトニン4受容体刺激作用を有する化合物の製造に有用な中間体を提供することである。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、新しいセロトニン4受容体刺激作用を有する化合物を鋭意検討を重ねた結果、ある種のキノリン誘導体が強いセロトニン4受容体刺激作用を有することを見いだし、さらにその知見に基づいて本発明を完成した。
【0009】
すなわち本発明は、式
【0010】
【化6】
【0011】
(式中、Xは酸素原子またはイミノ基、nは2または3の整数を表し、mは2から6の整数を表し、Yはヒドロキシメチル基、炭素数2から6までのアルコキシル基、またはモルホリニル基を示す。)で示される化合物およびそれらの塩。
【0012】
本発明の化合物の酸付加塩とは、薬理学的に許容される酸が付加した塩であり、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸などの鉱酸の塩、酢酸、クエン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、p−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸塩などが挙げられる。
【0013】
本発明の式Iで表される化合物は、製造スキーム1によって得ることができる。
【0014】
【化7】
〔製造スキームI〕
【0015】
(製造スキーム中、X,n,mおよびYは前記と同意義である。またR3は水素原子、アルキル基、アルカノイル基を示す。)
製造スキームIにおける化合物(2)は文献(Journal of Organic Chemistry、第22巻、第1385頁、1957年)記載の方法を参考にして、化合物(1)とブタンジオールおよび1,3−アセトンジカルボン酸またはそのエステル体とを反応させて製造することができる。
【0016】
すなわち、例えば2,5−ジメトキシテトラヒドロフランを塩酸処理することにより得られるブタンジアール、化合物(1)及び1,3−アセトンジカルボン酸とを反応させることにより化合物(2)が得られる。ここで用いる溶媒は、メタノール,エタノール,N,N−ジメチルホルムアミド,ジメチルスルホキシド等の含水溶媒あるいは水である。
【0017】
反応温度は通常−20℃〜溶媒の沸点までが適当である。反応時間は、通常30分〜48時間が適当である。反応液のpHは酸性であることが好ましく、例えば塩酸、リン酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム等を用いてpHを約1.5〜4.5の範囲で反応させることが好ましい。化合物(2)をヒドロキシルアミン誘導体(R3−O−NH2)と公知の方法を用いて反応させることにより化合物(3)が得られる。この化合物(3)を公知の還元方法、例えばイソアミルアルコール等のアルコール中ナトリウム等による方法、水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、ボラン等のヒドリドによる方法あるいはパラジウム−炭素、パラジウム黒、パラジウム−硫酸バリウム、パラジウム−炭酸カルシウム等のパラジウム系触媒、白金炭素、白金黒、酸化白金等の白金系触媒、ラネーニッケル等のニッケル系触媒等の接触水素添加による方法により式(I)においてXがイミノ基である化合物(4)が得られる。
【0018】
式(I)においてXが酸素原子である化合物(4)は、化合物(2)について直接上記と同様の還元方法によって本発明化合物を得ることができる。
【0019】
式(I)で表される本発明化合物は好ましいキノリンカルボン酸誘導体を製造するための製造中間体として有用である。
【0020】
以下、式(I)で表される本発明化合物化合物を用いた好ましいキノリンカルボン酸誘導体を製造する方法を述べる。
【0021】
すなわち、式(I)の本発明化合物を用い、例えば次の製造スキームIIにより好ましいキノリンカルボン酸誘導体(9)を得ることができる。
【0022】
【化8】
(製造スキームII)
【0023】
(製造スキーム中、R2はメチル,エチルなどのアルキル基を示し、X,n,m,Yは前記と同意義である。)
すなわちケミカル アンド ファルマスーチカル ブリトン(Chem.Pharm.Bull.,第34巻、第140頁、1986年)に記載されている方法により製造できる2−イソプロピルアミノベンジルアルコール(5)を出発原料にすることである。
【0024】
化合物(5)から化合物(6)への酸化反応は公知の酸化反応条件で良く、例えば二酸化マンガン、クロム酸等の遷移金属化合物、四酢酸鉛、二酸化セレン、DMSO、クロラニル、DDQ等の有機化合物等がある。
【0025】
用いる溶媒としては例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エーテル、ベンゼン、トルエン、クロロホルム、水またはこれらの混合物である。反応温度は通常−20〜 溶媒の沸点が適当である。反応時間は通常30分〜24時間が適当である。
【0026】
化合物(6)は塩酸塩等の酸付加塩として得ることも可能である。
【0027】
化合物(6)は縮合剤の存在下または非存在下マロン酸またはマロン酸エステルと縮合することにより化合物(7)または(8)に変換することができる。用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしアミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエンを用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−20℃〜溶媒の沸点が適当である。
【0028】
反応時間は通常30分〜24時間が適当である。
【0029】
化合物(7)から化合物(8)への加水分解は通常の加水分解条件でよく、塩酸や酢酸などをもちいた酸性加水分解、水酸化ナトリウムなどを用いたアルカリ性加水分解などである。反応温度は、通常0℃〜溶媒の沸点が適当である。反応時間は、通常30分〜24時間が適当である。
【0030】
化合物(9)は本発明化合物(4)と化合物(7)または化合物(8)または化合物(8)の反応性誘導体を用いて得ることが出来る。
【0031】
例えば、化合物(8)の反応性誘導体、例えば酸ハライド、低級アルキルエステル、または活性エステル、イミダゾリドまたは混合酸無水物などと式(I)の本発明化合物を適宜反応させる方法、または化合物(8)と式(I)で表される本発明化合物を縮合剤を用いて直接結合する方法などを用いることが出来る。
【0032】
酸ハライドを用いる場合、反応に不活性な溶媒中、塩基の存在下または非存在下通常0℃〜溶媒の沸点が適当で化合物(8)の酸ハライドと式(I)で表される本発明化合物を反応させる。
【0033】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【0034】
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ピリジン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルアニリン、水素化ナトリウム、n−ブチルリチウムなどを用いることが出来る。
【0035】
反応時間は、通常30分〜24時間が適当である。
【0036】
縮合剤を用いて直接結合する場合、反応に不活性な溶媒中、縮合剤の存在下、通常0℃〜溶媒の沸点が適当で化合物(8)と式(I)で表される本発明化合物を反応させる。
【0037】
溶媒としては、例えばエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、水またはこれらの混合物である。
【0038】
縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、2−クロロ−N−メチルピリジニウム ヨーダイド、ジフェニルホスホリルアジド、ジエチル シアノホスホネート等を用いることが出来る。
【0039】
化合物(9)は、あるいは次の製造スキームIIIによっても得ることができる。
【0040】
【化9】
〔製造スキームIII〕
【0041】
(製造スキーム中、X,n,m,Yは前記と同意義である。)
化合物(9)は式(I)で表される本発明化合物とマロン酸またはマロン酸エステル(10)を縮合させて得ることができる。用いる溶媒は、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン等あるいは無溶媒で行うことができる。反応温度は通常、室温〜溶媒の沸点が適当である。
【0042】
化合物(11)は化合物(6)と縮合させて化合物(9)を得ることができる。
【0043】
用いる縮合剤として例えばアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、炭酸水素塩、アルコラートないしアミド、アンモニア、ピペリジン等のアミン類、酢酸、無水酢酸ないしは塩化亜鉛等の試薬の一つないしは複数の組合せが可能である。溶媒としてはベンゼン、トルエン等を用いるかあるいは無溶媒で上記試薬と反応させて製造することも可能である。反応温度は通常−20℃〜溶媒の沸点が適当である。
【0044】
反応時間は通常30分〜24時間が適当である。
【0045】
【発明の効果】
本発明化合物を利用して得られる化合物は、セロトニン4受容体に対して作用しセロトニン様の受容体刺激作用を有する。即ち、消化管運動賦活作用を有し、慢性胃炎、胃切除後症候群等に伴う胸やけ、食欲不振、上腹部痛、腹部膨満感等の消化器症状の改善、及び逆流性食道炎、偽性腸閉塞および便秘などの治療に有効である。
【0046】
【実施例】
以下、参考例および実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明する。
【0047】
実施例1
エンド−3−アミノ−8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン3塩酸塩
1)8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
2、5−ジメトキシテトラヒドロフラン16.2ml及び水50ml溶液に濃塩酸6mlを加え室温で20分間撹拌した。水150ml、1−(2−アミノエチル)モルホリン25ml、濃塩酸20ml、1,3−アセトンジカルボン酸20.1gを順次加えた。更に、Na2HPO48.8g、水酸化ナトリウム2.5g及び水100mlの溶液を加えた後pH2〜3に調節した。室温で1昼夜撹拌した後反応液をクロロホルムで洗浄した。炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後クロロホルム抽出した。有機層を水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト精製(クロロホルム:NH3飽和メタノール=20:1)に付し8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン26.7gを得た。
【0048】
NMR(ppm、CDCl3):1.50〜1.77(3H、m)、1.95〜2.10(2H、m)、2.20(2H、d、J=15Hz)、2.40〜2.80(9H、m)、3.50〜3.61(2H、m)、3.68〜3.77(4H、m)。
【0049】
2)8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム
8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン40.0gのエタノール200ml溶液に室温下50%ヒドロキシルアミン水溶液22.2mlを加え1時間撹拌した。溶媒を留去した後トルエンを加え共沸脱水した。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマト精製(クロロホルム:NH3飽和メタノール=20:1)に付し8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム32.8gを得た。
【0050】
MS(m/z):253(M+)。
【0051】
NMR(ppm、CDCl3):1.40〜1.68(2H、m)、1.80〜2.29(4H、m)、2.40〜2.73(9H、m)、2.95(1H、d、J=15Hz)、3.30〜3.47(2H、m)、3.65〜3.78(4H、m)、8.98(1H、brs)。
【0052】
3)エンド−3−アミノ−8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン3塩酸塩
8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム15.0gの酢酸150ml溶液に酸化白金1.5gを加え水素添加を行った(5kg/cm2圧、40℃、8時間)。反応終了後、不溶物を濾去した後濾液に濃塩酸20mlを加え減圧下濃縮乾固させた。メタノール−エタノールから再結晶しエンド−3−アミノ−8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン3塩酸塩5.9gを得た。
【0053】
mp;213℃以上(分解)。
【0054】
エンド−3−アミノ−8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン(フリー体)NMR(ppm,CDCl3);1.00〜1.50(4H、m)、1.88〜2.20(6H、m)、2.40〜2.55(8H、m)、3.13〜3.27(3H、m)、3.65〜3.78(4H、m)。
【0055】
同様にして実施例2および3の化合物を得た。
【0056】
実施例2
エンド−3−アミノ−8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
1)8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
NMR(ppm、CDCl3):1.22(3H、t、J=7.0Hz)、1.53〜1.64(2H、m)、1.90〜2.23(4H、m)、2.65〜2.75(2H、m)、2.82(2H,t,J=6.0Hz),3.45〜3.71(6H,m)。
【0057】
2)8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム
MS(m/z):212(M+)、153
NMR(ppm、CDCl3):1.21(3H、t、J=7.0Hz)、1.42〜1.69(2H、m)、1.86〜2.28(4H、m)、2.59(1H、dd、14.9、3.3Hz)、2.71(2H、t、J=6.3Hz)、2.95(1H、d、J=15.6Hz)、3.42〜3.63(6H、m)、8.68(1H、brs)。
【0058】
3)エンド−3−アミノ−8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
MS(m/z):198(M+)、82。
【0059】
NMR(ppm、CDCl3);1.20(3H、t、J=7.0Hz)、1.31〜1.69(4H、m)、1.84〜2.00(4H、m)、2.00〜2.23(2H,m)、2.57(2H、t、J=6.7Hz)、3.19〜3.25(3H、m)、3.45〜4.01(4H、m)。
【0060】
実施例3
エンド−3−アミノ−8−(3−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
1)8−(3−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
NMR(ppm,CDCl3);1.58〜1.69(2H、m)、1.71〜1.86(2H、m)、2.00〜2.30(4H,m)、2.59〜2.72(2H、m)、2.81(2H、t、J=5.9Hz)、3.58〜3.70(2H、m)、3.88(2H、t、J=5.3Hz)、5.10(1H、bs)。
【0061】
2)8−(3−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム塩酸塩
NMR(ppm、メタノール−d4):1.75〜2.08(4H、m)、2.21〜2.56(4H、m)、2.83〜2.93(1H、m)、3.19〜3.45(3H、m)、3.73(2H、t、J=5.7Hz)、4.14〜4.20(2H、m)。
【0062】
3)エンド−3−アミノ−8−(3−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
NMR(ppm、CDCl3);1.43〜1.50(2H、m)、1.54〜1.71(2H、m)、1.85〜2.14(6H、m)、2.60(2H、t、J=5.6Hz)、3.19〜3.37(3H、m)、3.85(2H、t、J=5.2Hz)。
【0063】
実施例4
実施例1と同様の方法で以下の化合物も製造することができる。
【0064】
1)エンド−3−アミノ−9−(2−モルホリノエチル)−9−アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン
2)エンド−3−アミノ−9−(2−エトキシエチル)−9−アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン
3)エンド−3−アミノ−9−(3−ヒドロキシプロピル)−9−アザビシクロ〔3.3.1〕ノナン
【0065】
参考例1
エンド−3−アミノ−8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1)8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン65mlを含む水200ml溶液に濃塩酸22mlを加え室温で20分間撹拌した。水冷下、水500ml、2−メトキシエチルアミン65ml、10%塩酸水770ml、1,3−アセトンジカルボン酸80g、Na2HPO444.5g、水酸化ナトリウム7.5gを含む水200mlを順次加えた後室温で一昼夜撹拌した。 濃塩酸33mlを加えた後6時間撹拌した。クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム75gを含む水200mlを加えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム精製(酢酸エチル:メタノール=10:1)に付した後減圧蒸留し、8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン7.2gを得た。
【0066】
bp;139℃(14mmHg)。
【0067】
IRν(cm-1、Neat);3401、2953、1713、1349、1122。
【0068】
MS(m/z);183(M+)、138、126、96。
【0069】
NMR(ppm,CDCl3);1.61(2H,dd,J=14.5,7.7Hz)、1.98〜2.12(2H,m)、2.19(2H,d,J=16.7Hz)、2.73(2H,dd,J=17.6,3.8Hz)、2.83(2H,t,J=5.6Hz)、3.39(3H,s)、3.56〜3.75(4H,m)。
【0070】
2)8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム
8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン4gのエタノール40ml溶液に50%ヒドロキシルアミン水溶液2.9gを加え室温で2時間撹拌した。
【0071】
溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール=20:1)精製に付し、8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム4.5gを得た。
【0072】
NMR(ppm,CDCl3);1.38〜1.73(2H,m)、1.85〜2.32(4H,m)、2.53〜2.67(2H,m)、2.72(2H,t,J=5.9Hz)、2.89〜3.05(1H,m)、3.37(3H,s)、3.39〜3.51(2H,m)、3.57(2H,t,J=5.9Hz)、9.26(1H,brs)。
【0073】
3)エンド−3−アミノ−8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン2塩酸塩
8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム4.5gの酢酸40mlに酸化白金500mgを加え接触水素添加させた(水素圧5kg/cm2、30〜35℃、10時間)。
【0074】
反応終了後、不溶物を濾取し濃塩酸6mlを加えた。溶媒を留去して残渣を乾燥させた後エタノールから再結晶してエンド−3−アミノ−8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン2塩酸塩3.4gを得た。
【0075】
mp;266℃(分解)。
【0076】
同様にして参考例2〜4の化合物を製造した。
【0077】
参考例2
エンド−3−アミノ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシ クロ〔3,2,1〕オクタン
1)8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
MS(m/z);207、150。
【0078】
NMR(ppm、CDCl3);1.66(2H、d、J=7.8Hz)、1.95〜2.15(2H、m)、2.24(2H、dd、J=17.2、1.6Hz)、2.68(2H、dd、J=16.4、4.6Hz)、3.15(2H、q、J=9.2Hz)、3.50〜3.70(2H、m)。
【0079】
2)8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム
MS(m/z);222、205。
【0080】
MNR(ppm、CDCl3);1.50〜1.80(2H、m)、1.80〜2.05(2H、m)、2.10〜2.30(2H、m)、2.57(1H、dd、J=15.2、3.6Hz)、3.00〜3.10(1H、m)、3.00(2H、q、J=9.2Hz)、3.35〜3.50(2H、m)。
【0081】
3)エンド−3−アミノ−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン2塩酸塩
MS(m/z);208(M+)、150。
【0082】
NMR(ppm、DMSO−d6);1.87(1H、s)、1.95(1H、s)、2.00〜2.38(4H、m)、2.38〜2.78(2H、m)、3.25〜3.50(1H、m)、3.50〜4.30(4H、m)、8.42(3H、bs)。
【0083】
参考例3
エンド−3−アミノ−8−(5−アセチルオキシペンチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン
1)8−(5−ヒドロキシペンチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
MS(m/z):211(M+)、154、138。
【0084】
NMR(ppm、CDCl3):1.31〜1.82(8H、m)、1.83〜2.12(3H、m)、2.52〜2.77(4H、m)、2.19(2H、dd、J=17.0、2.0Hz)、3.67(2H、t、J=6.5Hz)、3.46〜3.60(2H、m)。
【0085】
2)8−(5−ヒドロキシペンチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム
MS(m/z);226(M+)、154。
【0086】
NMR(ppm、CDCl3);1.30〜1.75(9H、m)、1.75〜2.05(2H、m)、2.10(1H、d、J=15.4Hz)、2.15〜2.27(1H、m)、2.49(2H、t、J=6.6Hz)、2.45〜2.65(1H、m)、2.96(1H、d、J=15.4Hz)、3.25〜3.45(2H、m)、3.65(2H、t、J=6.2Hz)、7.85〜8.06(1H、bs)。
【0087】
3)エンド−3−アミノ−8−(5−アセチルオキシペンチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン2塩酸塩
NMR(ppm、DMSO−d6):1.22〜1.50(2H、m)、1.50〜1.88(4H、m)、1.99(3H、s)、2.05〜2.30(4H、m)、2.60〜2.96(4H、m)、3.02〜3.18(1H、m)、3.25〜3.61(3H、m)、3.88〜3.99(2H、m)、4.00(2H、t、J=7.0Hz)、8.42(3H、br)、10.80(1H、br)
。
【0088】
参考例4
エンド−3−アミノ−8−(2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル)−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン
1)8−(2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
MS(m/z);224(M+)、86。
【0089】
NMR(ppm、CDCl3);1.05(6H、t、J=7.2Hz)、1.59(2H、d、J=7.8Hz)、2.15(1H、s)、2.45〜2.85( H、m)、3.50〜3.70(2H、m)。
【0090】
2)8−(2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン オキシム
MS(m/z);239(M+)、86。
【0091】
NMR(ppm、CDCl3);1.08(6H、t、J=7.2Hz)、1.45〜1.70(2H、m)、1.85〜2.30(5H、m)、2.50〜2.75(8H、m)、2.96(1H、d、J=15.6Hz)、3.33〜3.50(2H、m)。
【0092】
3)エンド−3−アミノ−8−(2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン3塩酸塩
MS(m/z);225(M+)、82。
【0093】
NMR(ppm、DMSO−d6);1.26(6H、t、J=7.2Hz)、2.00〜2.40(5H、m)、2.60〜2.90(2H、m)、2.90〜3.28(4H、m)、3.28〜3.80(6H、m)、3.85〜4.20(2H、m)、8.51(3H、bs)、11.10〜11.35(1H、br)、11.35〜11.80(1H、br)。
【0094】
参考例5
エンド−8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−3−オール
1)8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
2,5−ジメトキシテトラヒドロフラン36mlを含む水100ml溶液に濃塩酸12mlを加え室温で20分間撹拌した。水冷下、水200ml、4−メトキシアニリン50g、濃塩酸43ml、1,3−アセトンジカルボン酸43.5g、Na2HPO419.2g、水酸化ナトリウム3.9gを順次加えた後室温で一昼夜撹拌した。濃塩酸18mlを加えた後6時間撹拌した。
【0095】
クロロホルムで洗浄後水酸化ナトリウム39gの水30mlを加えクロロホルム抽出した。乾燥後溶媒を留去しシリカゲルカラムクロマトグラム(クロロホルム:NH3飽和メタノール=100:1)精製に付した後エタノールから再結晶し8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン6.75gを得た。
【0096】
mp;133〜134℃。
【0097】
2)エンド−8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン4gのテトラヒドロフラン80ml溶液を−70℃に冷却しジイソブチルアルミニウムヒドリド51ml(1Mテトラヒドロフラン溶液)を滴下した。
【0098】
反応終了後、50%テトラヒドロフラン水溶液12mlを加え不溶物を濾去した。溶媒を留去し乾燥した後、酢酸エチル−n−ヘキサンから再結晶してエンド−8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール1.5gを得た。
【0099】
NMR(ppm,CDCl3);1.42〜1.49(1H,m)、1.50〜1.57(1H,m)、1.57〜1.66(1H,m)、2.00〜2.11(2H,m)、2.22〜2.43(4H,m)、3.75(3H,s)、
3.96〜4.06(1H,m)、4.06〜4.14(2H,m)、6.71〜6.91(4H,m)。
【0100】
実施例5
参考例5と同様の方法で以下の化合物も製造できる。
【0101】
1)エンド−8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
2)エンド−8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
3)エンド−8−(2−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール。
【0102】
同様にして参考例6、7の化合物を得た。
【0103】
参考例6
エンド−8−(2−チアゾリル)−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オクタン−3−オール
1)8−(2−チアゾリル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オン
MS(m/z):208(M+)、151
NMR(ppm、CDCl3):1.82(2H、dd、J=14.6、6.9Hz)、2.12〜2.33(2H、m)、2.40(2H、dd、J=16.0、1.5Hz)、2.88(2H、dd、J=16.4、4.9Hz)、4.50〜4.63(2H、m)、6.67(1H、d、J=3.6Hz)、7.25(1H、d、J=3.6Hz)。
【0104】
2)エンド−8−(2−チアゾリル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
MS(m/z);210(M+)
NMR(ppm、CDCl3);1.70(1H、d、J=1.4Hz)、1.77(1H、d、J=1.4Hz)、1.82〜1.95(1H、br)、2.20〜2.50(4H、m)、4.09(1H、t、J=4.6Hz)、4.17〜4.38(2H、m)、6.53(1H、d、J=3.8Hz)、7.15(1H、d、J=3.8Hz)。
【0105】
参考例7
エンド−8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール
MS(m/z):209(M+)、192、164、150。
【0106】
参考例8
エンド−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル) 1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
1)2−イソプロピルアミノベンジルアルコール
2−アミノベンジルアルコール150g、酢酸ナトリウム三水和物300g、酢酸850ml、水950ml、エタノール275ml、アセトン500mlの混合溶液を0〜5℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリウム140gの0.5%水酸化ナトリウム水溶液500mlの溶液を2時間にわたって滴下した。同温度で1時間攪拌した後、炭酸カリウムで中和しヘキサン抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後減圧下で溶媒を留去した後、減圧蒸留し2−イソプロピルアミノベンジルアルコール142gを得た。
【0107】
bp:110〜114℃(4mmHg)。
【0108】
2)2−イソプロピルアミノベンズアルデヒド
2−イソプロピルアミノベンジルアルコール40gのトルエン200ml溶液を100℃に加温しながら活性二酸化マンガン58gを数回に分けて加えた。同温度で30分間撹拌した後、不溶物を濾去した。溶媒を留去し、2−イソプロピルアミノベンズアルデヒドを得た。
【0109】
NMR(ppm,CDCl3):1.27(6H,d,J=6.4Hz)、3.67〜3.83(1H,m)、6.59〜6.73(2H,m)、7.31〜7.43(1H,m)、7.44(1H,dd,J=7.6,1.4Hz)、8.26(1H,s)、9.79(1H,s)。
【0110】
得られた2−イソプロピルアミノベンズアルデヒドをトルエンに溶解し氷冷下4N塩酸酢酸エチル溶液を加え2−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩42.6gを得た。
【0111】
3−1)1−イソプロピル−2−オキソ−1.2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸 エチル
2−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩133.7g、マロン酸 ジエチル22g、ピペリジン70ml、酢酸70ml、トルエン1.5lの溶液を10時間還流撹拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し無水硫酸マグネシウムだ乾燥した。溶媒を留去し1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチルの粗生成物256gを得た。
【0112】
3−2)1−イソプロピル−2−オキソ−1.2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸 エチル
2−イソプロピルアミノベンズアルデヒド20.0g、マロン酸ジエチル29.4g、ピペリジン10ml、酢酸10ml、トルエン500mlの溶液を13時間還流攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し1−イソプロピル−2−オキソ−1.2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸 エチルの粗生成物52gを得た。
【0113】
4−1)1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸エチルの粗生成物256gのエタノール200ml溶液を氷冷下攪拌しながら水酸化ナトリウム52gの水溶液500mlを加え室温で2時間撹拌した。
【0114】
反応液をトルエンで洗浄後濃塩酸を加え酸性にした。析出物を濾取し水洗乾燥させて1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸126.7gを得た。
【0115】
m.p.167.7〜168.1℃
4−2)1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸
2−イソプロピルアミノベンズアルデヒド5.0g、マロン酸4.8g、ピペリジン5ml、酢酸5ml、トルエン50mlの溶液を3.5時間還流攪拌した。
【0116】
反応液を水洗し、一部析出した粗生成物を濾取した。濾液を2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出し、同溶液に先の析出物を溶解させた。同溶液をトルエンで洗浄後塩酸水を加え酸性にした。析出物を水洗、乾燥し1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸3.9gを得た。
【0117】
5)1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボニルクロリド
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸3.88g、塩化チオニル5.0mlのトルエン50ml溶液を100℃で5時間加熱撹拌した。トルエンを減圧下留去した後、トルエンを再度加え減圧下留去し4.22gの1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボニルクロリドを得た。
【0118】
mp;114〜116℃。
【0119】
6)エンド−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル) 1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸1gを含むテトラヒドロフラン10mlの懸濁液に塩化チオニル1.6mlを加え80℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下留去した後、テトラヒドロフラン10mlを加え、再度減圧下留去した。残渣にテトラヒドロフラン20mlを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【0120】
トロピン740mgを含むテトラヒドロフラン10ml溶液に氷冷下n−ブチルリチウム3.5ml(1.56Mn−ヘキサン溶液)を滴下し30分間撹拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。溶媒を留去後2N塩酸を加え酢酸エチルで洗浄した。水層を炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホルムで抽出しクロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール=20:1)精製し、エンド−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル) 1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート530mgを得た。
【0121】
MS(m/z):354(M+)、310、269、172、124
IRν(cm-1,Neat):2937、1733、1652、1211、1034、754。
【0122】
NMR(ppm,CDCl3):1.66(6H,d,J=6.9Hz)、1.88(1H,s)、1.92(1H,s)、2.00〜2.30(6H,m)、2.32(3H,s)、3.17(2H,s)、5.27(1H,t,J=5.4Hz)、5.30〜5.70(1H,bs)、7.19〜7.30(1H,m)、7.55〜7.68(3H,m)、8.22(1H,s)。
【0123】
参考例9
エンド−8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル 1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸1.2gを含むトルエン10ml溶液に塩化チオニル1.5mlを加え80℃で1時間撹拌した。溶媒を減圧下留去した後テトラヒドロフラン10mlを加え、再度減圧下留去した。
【0124】
残渣にテトラヒドロフラン10mlを加え酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を得た。
【0125】
エンド−8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−オール1gを含むテトラヒドロフラン10ml溶液に氷冷下n−ブチルリチウム2.7ml(1.56Mn−ヘキサン溶液)を滴下し30分間撹拌した。この溶液に先に調製した酸クロライドのテトラヒドロフラン溶液を滴下し、室温で一昼夜撹拌した。
【0126】
溶媒を留去後、水を加えクロロフルムで抽出し、クロロホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト(クロロホルム)精製した後、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再結晶しエンド−(8−(4−メトキシフェニル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル) 1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート220mgを得た。
【0127】
mp;136.5〜9℃(酢酸エチル−イソプロピルエーテル)。
【0128】
同様にして参考例10の化合物を得た。
【0129】
エンド−8−(2−チアゾリル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル 1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキシレート塩酸塩
mp;218.5〜21.5℃(クロロホルム−イソプロピルエーテル)。
【0130】
参考例11
エンド−N−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド塩酸塩
1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボン酸700ml及び塩化チオニル1.1mlのトルエン15ml溶液を1時間加熱撹拌した。溶媒を留去後トルエンを加え再度留去した後テトラヒドロフラン10mlに溶解した。
【0131】
この溶液を、氷冷下エンド−3−アミノ−8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン2塩酸塩940mg及び水酸化ナトリウム650mgの50%テトラヒドロフラン水溶液20mlに滴下し、室温で3時間撹拌した。
【0132】
反応終了後、水で希釈し酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:メタノール=9:1)に付しエンド−N−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミドを得た。
【0133】
更に酢酸エチルに溶解した後、4N塩酸酢酸エチル溶液を加えエンド−N−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド塩酸塩760mgを得た。
【0134】
m.p.247〜9℃。
【0135】
NMR(ppm,CDCl3);1.68(6H,d,J=7.0Hz)、2.10(1H,s)、2.18(1H,s)、2.25〜2.60(4H,m)、3.10〜3.20(2H,m)、3.20〜3.30(1H,m)、3.38(3H,s)、3.30〜3.55(1H,m)、3.95〜4.18(4H,m)、4.07(1H,q,J=4.0Hz)、5.30〜5.80(1H,brs)、7.26〜7.36(1H,m)、7.65(1H,s)、7.67(1H,s)、7.77(1H,d,J=7.6Hz)、8.85(1H,s)、10.68(1H,d,J=6.6Hz)、11.90〜12.25(1H,brs)。
【0136】
同様にして参考例12、13の化合物を得た。
【0137】
参考例12
エンド−N−(8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド塩酸塩
mp;241.0〜4.0℃(エタノール)。
【0138】
参考例13
エンド−N−(8−(2−(N,N−ジエチルアミノ)エチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2−オキソ−1,2−ジヒドロ−3−キノリンカルボキサミド2塩酸塩
mp;179.0〜86.0℃(エタノール−酢酸エチル−アセトン)。
【0139】
参考例14
エンド−N−(8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル
エンド−3−アミノ−8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクタン16.44g及びジエチルマロン酸63mlのトルエン150mlを加熱還流下3時間反応させた。反応終了後10%塩酸水で抽出した。水層に炭酸カリウムを加えてアルカリ性にした後クロロホルム抽出した。クロロホルム層を洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去した後シリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:NH3飽和メタノール=50:1)精製しエンド−N−(8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル20.7gを得た。
【0140】
NMR(ppm,CDCl3);1.20(3H、t、J=7.0Hz)、1.30(3H、t、J=7.2Hz)、1.55〜2.27(8H、m)、2.57(2H、t、J=6.4Hz)、3.19〜3.29(4H、m)、3.45〜3.57(4H、m)、4.06〜4.27(3H、m)、7.92(1H、d、J=3.5Hz)。
【0141】
同様にして参考例15〜17の化合物を得た。
【0142】
参考例15
エンド−N−(8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル
MS(m/z):353(M+)、253
NMR(ppm、CDCl3):1.30(3H、t、J=7.0Hz)、1.51〜1.68(2H、m)、1.68〜1.91(3H、m)、2.00〜2.24(4H、m)、2.34〜2.62(7H、m)、3.17〜3.32(4H、m)、3.64〜3.75(4H、m)、4.12(1H、q、J=7.5Hz)、4.23(2H、q、J=7.0Hz)、7.87〜8.01(1H、brs)。
【0143】
参考例16
エンド−N−(8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル
MS(m/z):254(M+)、83
NMR(ppm、CDCl3):1.31(3H、t、J=7.2Hz)、1.58〜1.72(2H、m)、1.78〜1.92(2H、m)、2.05〜2.34(4H、m)、2.31(3H、s)、3.09〜3.23(2H、m)、3.30(2H、s)、4.12(1H、q、J=7.0Hz)、4.22(2H、q、J=7.2Hz)、7.85〜8.02(1H、brs)。
【0144】
参考例17
エチル エンド−8−メチル−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イルオキシカルボニルアセテート
MS(m/z):255(M+)、124
NMR:1.30(3H、t、J=7.2Hz)、1.69〜2.19(8H、m)、2.27(3H、s)、3.10〜3.11(2H、m)、3.36(2H、s)、4.22(2H、q、J=7.2Hz)、5.06(1H、t、J=5.4Hz)。
【0145】
参考例18
エンド−N−(8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド
エンド−N−(8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル40.97g、2−イソプロピルアミノベンズアルデヒド塩酸塩25.96g、ピペリジン19.28ml、酢酸18.60ml、炭酸カリウム21.56g、トルエン600ml溶液を5時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒を留去した。シリカゲルカラムクロマト(クロロホルム:NH3飽和メタモール=50:1)精製しエンド−N−(8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−1,2−ジヒドロ−2−オキソ−3−キノリンカルボキサミド28.31gを得た。
【0146】
本発明の参考例として更に以下の化合物を挙げることができる。
【0147】
参考例19
1)エンド−N−(8−(3−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル。
【0148】
2)エンド−N−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル。
【0149】
3)エチル エンド−(8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシカルボニルアセテート。
【0150】
4)エチル エンド−(8−(3−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシカルボニルアセテート。
【0151】
5)エチル エンド−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)オキシカルボニルアセテート。
【0152】
6)エンド−N−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)−1−イソプロピル−2,3−ジヒドロ−2−オキソベンズイミダゾール−3−カルボキサミド。
【0153】
7)エンド−N−(8−(7−ヒドロキシプロピル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル。
【0154】
8)エンド−N−(8−(2−メトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル。
【0155】
9)エンド−N−(8−(2−モルホリノエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル。
【0156】
10)エンド−N−(8−(2−エトキシエチル)−8−アザビシクロ[3.2.1]オクト−3−イル)カルバモイル酢酸エチルエステル。
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