JP2015007102A - タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン - Google Patents

タンパク質キナーゼ阻害剤としての置換されたピリミジニル−アミン Download PDF

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Abstract

【課題】新規のタンパク質キナーゼ、特に、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の阻害剤及びこれらの医薬品組成物の提供。
【解決手段】式Ｉｂで表される構造を有するピリミジニル−アミン化合物、立体異性体又はそれらの薬学的に許容な塩及びそれらを含む医薬組成物。
Figure 2015007102

（環Ａはフェニル、ピリジル又はピリミジン；Ｒ１は独立してＨ、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２等；Ｒ２は独立してＨ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ＮＯ２、−ＣＮ等；Ｒ３はＨ、ＣＨ３、Ｃ２Ｈ５又はハロゲン；Ｒ４は３−１０員の炭素環、５−１０員の複素環）
【選択図】なし

Description

本発明は、タンパク質キナーゼ（例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ））の阻害剤である置換されたピリミジニル−アミンに関する。本発明は、前記阻害剤を含む医薬品組成物と、該阻害剤の使用方法とにも関する。
前記ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）は、***促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーで、多くの細胞シグナル伝達経路に密接に関係するセリン／スレオニンキナーゼのグループである。前記***促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）のファミリーのメンバーとして、前記ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫｓ）は、これらが環境ストレスに応答して上流のキナーゼシグナル伝達カスケードを通じて活性化される際に、例えば、さまざまな転写因子のセリン／スレオニンのリン酸化を制御する。ヒトＪＮＫをエンコードする遺伝子３個（Ｊｎｋ１（非特許文献１）、Ｊｎｋ２（非特許文献２及び３）及びＪｎｋ３（非特許文献４））が存在し、これらのスプライスバリアント（ｓｐｌｉｃｅ ｖａｒｉａｎｔｓ）１０個が説明された。
ＪＮＫｌスプライスバリアント４個と、ＪＮＫ２スプライスバリアント４個と、ＪＮＫ３スプライスバリアント２個とが存在することが報告された。ＪＮＫｌ及びＪＮＫ２は哺乳類の組織で偏在的に発現する一方、ＪＮＫ３は主に神経系に制限された非常に限定された組織で発現し、心臓及び精巣で単に低い発現レベルで発現する（非特許文献４）。
ＪＮＫｓは、ストレス活性化に関係する細胞シグナル伝達及び細胞死の経路で役割を果たすために、ストレス活性化キナーゼとも典型的にいう。ＪＮＫｓは、サイトカイン（非特許文献６及び７）、紫外線（非特許文献１）、低酸素症（非特許文献８及び９）、（タンパク質の誤った折り畳みを含む）小胞体（ＥＲ）ストレス（非特許文献１０、１１及び１２）、成長因子、ＦＡＳリガンド及び活性酸素種（非特許文献１３）を含むストレス刺激のメンバーによって活性化される場合がある。
いったん活性化されると、前記ＪＮＫｓは、転写因子、ｃ−ｊｕｎ（非特許文献１、８、１４及び１５）と、ＡＴＦ２（非特許文献１５、１６及び１７）と、Ｅｌｋｌと、活性化Ｔ細胞核因子（ＮＦＡＴ、非特許文献１８）と、腫瘍抑制因子ｐ５３（非特許文献１４）と、***促進因子活性化キナーゼ活性化ドメイン（ＭＡＤＤ、非特許文献１９）と、Ｔａｕ（非特許文献２０及び２１）と、アミロイドベータ前駆体タンパク質（ＡＰＰ、非特許文献６及び２２）とを含む基質の多くをリン酸化する場合がある。これらの基質のリン酸化は細胞死経路の多くに寄与し、ＪＮＫと、多くの疾患とを関連付け、疾患の治療のためのＪＮＫ阻害剤の標的にする論拠を提供すると一般的により信じられている。
特許文献１は化学式Ａ及びＢによって示されるｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼその他のタンパク質キナーゼの阻害剤を説明する。
Figure 2015007102
化学式Ａ及びＢにおいて、ＷはＮ又はＣＨであり、Ｒ１−Ｒ３のそれぞれは置換基であり（例えば、存在し、Ｈ以外のその他の置換基）、Ｒ４は、直接か、あるいはリンカーを通じて結合された芳香環である。したがって、特許文献１は、置換−（トリ−置換フェニル）−ピリジル／ピリミジル−アミンを説明する。
特許文献２は化学式Ｃによって示される前記ＪＮＫ経路の阻害剤を説明する。
Figure 2015007102
化学式Ｃにおいて、Ｒ１は、アリール基又はヘテロアリール基であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＨ又は低級アルキル基であり、Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル基、低級アルキル基及び低級アルコキシ基であり、Ｒ５及びＲ６は、さまざまな置換基である。
上記を考慮して、有効かつ選択性の高いタンパク質キナーゼ阻害剤、特にｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼの阻害剤を発見することがより望まれている。本発明は、有効かつ選択性の高いタンパク質キナーゼ阻害剤の発見その他の重要な結果に関する。
米国特許第６，９４９，５４４号明細書 米国特許第７，１２９，２４２号明細書
Ｄｅｒｉｊａｒｄ， Ｂ．ら、Ｃｅｌｌ １９９４， ７６， （６）， １０２５−３７． Ｋａｌｌｕｎｋｉ， Ｔ．ら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １９９４， ８， （２４）， ２９９６−３００７． Ｓｌｕｓｓ， Ｈ． Ｋ．ら、ＭｏＩ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ １９９４， １４， （１２）， ８３７６−８４． Ｍｏｈｉｔ， Ａ． Ａ．ら、Ｎｅｕｒｏｎ １９９５， １４， （１）， ６７−７８． Ｇｕｐｔａ， Ｓ．ら、Ｅｍｂｏ Ｊ １９９６， １５， （１１）， ２７６０−７０． Ｋｉｍｂｅｒｌｙ， Ｗ． Ｔ．ら、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２００５， ２５， （２３）， ５５３３−４３ Ｌａｒｓｅｎ， Ｃ． Ｍ．ら、Ｄｉａｂｅｔｏｌｏｇｉａ ２００６， ４９， （５）， ９８０−９ Ｙａｎｇ， Ｄ． Ｄ．ら、Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８９， （６６５３）， ８６５−７０ Ｐｉｒｉａｎｏｖ， Ｇ．ら、Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ ２００７， ２７， （５）， １０２２−３２ Ｋｅｒｋｅｌａ， Ｒ．ら、Ｎａｔ Ｍｅｄ ２００６， １２， （８）， ９０８−１６ Ｎｉｓｈｉｔｏｈ， Ｈ．ら、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ ２００２， １６， （１１）， １３４５−５５ Ｕｒａｎｏ， Ｆ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ ２０００， ２８７， （５４５３）， ６６４−６ Ｌｕｏ， Ｙ．ら、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ １９９８， ２７３， （６）， ３７５６−６４ Ｈｉｂｉ， Ｍ．、Ｇｅｎｅｓ Ｄｅｖ １９９３， ７， （１１）， ２１３５−４８ Ｗｉｌｈｅｌｍ， Ｄ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｂｉｏｌｏｇｙ １９９５， １９３， （２−４）， １４３−８ Ｈｕ， Ｍ． Ｃら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ １９９７， １５， （１９）， ２２７７−８７ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ， Ｃら、Ｅｍｂｏ Ｊ １９９５， １４， （８）， １７８５−９７ Ｃｈｏｗ， Ｃ． Ｗ．ら、Ｓｃｉｅｎｃｅ １９９７， ２７８， （５３４３）， １６３８−４１ Ｚｈａｎｇ， Ｙ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ １９９８， ９５， （５）， ２５８６−９１ Ｆｅｒｒｅｒ， Ｌら、Ｎｅｕｒｏｔｏｘ Ｒｅｓ ２００４， ６， （６）， ４６９−７５ Ｐｕｉｇ， Ｂ．ら、Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ Ａｐｐｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００４， ３０， （５）， ４９１−５０２ Ｈｕｎｏｔ， Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００４， １０１， （２）， ６６５−７０
したがって、ある局面では、本発明は、タンパク質キナーゼ（例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ）の阻害剤である新規の置換ピリミジニル−アミン又はこの薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の局面では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種類の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
別の局面では、本発明は、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の少なくとも１種類の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む、ＪＮＫ経路の前記阻害剤に応答性の症状を治療するための新規の方法を提供する。
別の局面では、本発明は、本発明の新規の化合物を調製するための処理を提供する。
別の局面では、本発明は、治療で使用のための新規の化合物又は薬学的に許容可能な塩を提供する。
別の局面では、本発明は、ＪＮＫ経路の前記阻害剤に応答性の症状を治療するための薬剤の製造のために新規の化合物を使用することを提供する。
以下の詳細な説明で明らかとなるであろうこれらの目的と、その他の目的とは、現在の請求項に記載の化合物又は立体異性体又はこれらの薬学的に許容可能な塩が少なくとも１種類のＪＮＫ酵素の有効な阻害剤であると期待されるという発明者の発見によって達成された。
本明細書で引用された全ての文献は、本明細書で全体として引用により取り込まれる。
本発明は、一般的に、***促進因子活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼファミリーのメンバーであるタンパク質キナーゼ、例えば、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）の阻害剤である新規の置換ピリミジニル−アミンに関する。本発明の化合物が阻害することが示されたその他のタンパク質キナーゼは、ＧＳＫａ及びｂと、ＣＬＫ１と、ＪＡＫ３と、ＭＡＰ３Ｋ９と、ＩＫＫと、Ａｕｒｏｒａと、ＦＭＳと、Ｋｉｔとを含む。本発明は、一般的に、前記置換ピリミジニル−アミンを含む医薬品組成物と、この医薬品の使用方法とにも関する。
［１］一実施態様では、本発明は、化学式Ｉの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Figure 2015007102
前記化学式Ｉにおいて、
環Ａは、フェニル（化学式に示した通り）、ピリジル、及びピリミジルから選択され、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲ５で置換された３−１０員炭素環、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる４−１０員複素環から選択され、
また、２個のＲ１が、隣接した複数の炭素原子上に位置するとき、前記２個のＲ１が結合して−ＯＣＨ２Ｏ−及び、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−から選択される基を形成し、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ ２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、及びＩから選択され、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３−１０員炭素環、及び０−２個のＲ４ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２ＮＲ２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｐ−０−３個のＲ５ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３−１０員炭素環、及び０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
所望により、ＮＲ２は、０−２個のＲ５で置換された５−８員環状アミンを形成し、
Ｒ５は、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａ ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａ ２、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−１０員炭素環、及び（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮＲａ ２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａ ２、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−１０員炭素環、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−１０員複素環から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
所望により、ＮＲａ ２は、５−６員環状アミンを形成し、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ ２から選択され、
ｐは、０、１、２、３、及び４から選択され、
ｍ＋ｎは、０、１、及び２から選択され、
ａ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがパラ置換Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であるとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外であり、
ｂ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがＣ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮを介して結合した複素環であるとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外である。
［２］他の実施態様では、本発明は、化学式Ｉａの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
Figure 2015007102
前記化学式Ｉａにおいて、
Ｒ１は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒ２は、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ ２から選択され、
Ｒ３は、Ｈ及びＦから選択され、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニル、及び０−２個のＲ４ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員ヘテロアリ−ルから選択され、
Ｒ４ａは、Ｈ、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＣＯＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２ＮＲ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、及び（ＣＨ２）ｐ−０−３個のＲ５ａで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換された３−６員炭素環、及び０−２個のＲ５で置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
所望により、ＮＲ２は、０−２個のＲ５で置換された５−６員環状アミンを形成し、
Ｒ５は、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＮＲａ ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−６員炭素環、及び（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮＲａ ２、ＮＲａＣＯＲａ、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２ＮＲａ ２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２ＮＲａ ２、（ＣＨ２）Ｐ−０−２個のＲｂで置換された３−６員炭素環、及び（ＣＨ２）ｐ−０−２個のＲｂで置換され、複数の炭素原子と、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１−４個のヘテロ原子とからなる５−６員複素環から選択され、
Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、及びベンジルから選択され、
所望により、ＮＲａ ２は、５−６員環状アミンを形成し、
Ｒｂは、独立して、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、ＮＲａ ２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、及びＣＯＮＲａ ２から選択され、
ｐは、０、１、及び２から選択され、
ｍ＋ｎは、０、１、及び２から選択され、
ｃ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがパラ−置換Ｃ（Ｏ）ＮＲ２であるとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外であり、ｄ．Ｒ４がフェニルであり、Ｒ４ａがＣ（Ｏ）Ｒであり、ＲがＮを介して結合した複素環のとき、第２のＲ４ａが存在し、前記第２のＲ４ａはハロ、アルキル、ＯＨ、及びＯ−アルキル以外である。
［３］その他の実施態様では、本発明は化学式Ｉａの新規化合物又はその立体異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を提供し、
前記化学式Ｉａにおいて、
Ｒ３は、Ｈであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニルである。
他の実施態様では、本発明は、化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的許容可能な塩を対象とし、
Figure 2015007102
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員（heteroatom ring member）を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子（ring carbon atom）に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子（oxygen ring heteroatom）を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換されるか、２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子（oxgen ring atom）は結合した炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２である。
特定の好ましい実施態様では、本発明は化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩を対象とし、
Figure 2015007102
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２から選択されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換されるか、又は２個のＲ５は炭素原子と共に、それらが結合し、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、２個の酸素環原子は結合した炭素原子と結合し、Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２であり、
（１）Ｒ４が、
Figure 2015007102
であるとき、
Ｒ４ａが、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、又はＯ−Ｃ１−６アルキル以外であり、
（２）Ｒ４が、
Figure 2015007102
であり、ここで、Ｒが窒素環原子を介して結合した複素環であるとき、Ｒ４ａがハロ、アルキル、ＯＨ、又はＯ−アルキル以外であり、
（３）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（５から６員複素環であり、ここで、ｐが０、１、又は２であるとき、前記複素環が３又は４個のヘテロ原子環員を有し、
（４）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（１又は２個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環であるとき、ｐが３又は４であり、
（５）Ｒ４がフェニルであり、１個のＲ４ａのみで置換されるとき、Ｒ４ａは＝Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（５−６員複素環であり、
（６）化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、
Ｎ−［３−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル］アミノ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
エチル４−（｛４−［（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノピペリジン−１−カルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；、又はＮ−｛４−［２−（｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド以外である。
本発明の他の好ましい実施態様では、前記化学式Ｉｂの化合物は、実施例１、４−２５、２７−４３、４５−４７、４９−５５、５７、５９、７２−７７、７９−８５、８９−９４、９６、９８−１０１、１０３、１０５−１１９、１２１、１２２、１２５−１７４、及び１７６−３３７からなる群から選択される。
本発明のさらにその他の実施態様では、前記化合物は、実施例２、３、２６、４４、４８、５６、５８、６０、６１、７８、８６、８７、８８、９５、９７、１０２、１０４、１２０、１２３、１２４、及び１７５からなる群から選択される。
特定の好ましい実施態様では、Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つが、ＣＨである。さらに好ましくは、Ｚ１及びＺ２が、各々、ＣＨである。
Ｒ１又はその他の原子団中で列挙された様々の置換基において、重複又は繰り返しがある場合には、いかなる置換基もただ一度だけカバーされることが意図される。
本発明の特定の実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
他の実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
さらに他の実施態様では、各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニルである。
さらに他の実施態様では、Ｒ１が、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、及び０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニルであり、ここで、Ｃ１−６アルキルは、末端が置換された直鎖アルキルであるとき、好ましくは、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ｐは約１から約４の整数値である。
特定の他の実施態様では、Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成する。
さらに本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成する。
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、シアノ、又はＦであり、さらに好ましくは、Ｈ、シアノ、又はＦであり、さらに好ましくは、Ｈ又はＦであり、さらに好ましくはＨである。
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環である。Ｒ４が炭素環であるとき、好ましくは、芳香族炭素環であり、さらに好ましくは、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニルである。
本発明の他の特定の好ましい実施態様では、Ｒ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換される。
特定の好ましい実施態様では、Ｒ４が複素環であるとき、好ましくは、芳香族複素環であり、さらに好ましくは、５又は６員芳香族複素環であり、さらに好ましくは、Ｏ及びＮヘテロ原子から独立して選択される１から３個のヘテロ原子を有する。
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ４が複素環であるとき、前記複素環は、各々、所望により置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルである。
本発明の他の好ましい実施態様では、少なくとも１つのＲ４ａが、−（ＣＨ２）ｐ−（５から６員複素環）であり、より好ましくは、−（５から６員芳香族複素環）であり、さらに好ましくは、−（５員芳香族複素環）である。さらに好ましい実施態様では、前記５員芳香族複素環は、各々、０−３個のＲ５ａで置換されたトリアゾリル、テトラゾリル、又はオキサジアゾリルであり、より好ましくは、０−３個のＲ５ａで置換されたトリアゾリルである。
Ｒ４ａが芳香族複素環であるとき、好ましくは、前記芳香族複素環が、Ｎ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有し、より好ましくは、Ｎ及びＯヘテロ原子から選択される２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有する。さらに好ましくは、Ｒ４ａが芳香族複素環であり、ここで、前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される３又は４個のヘテロ原子環員を有し、より好ましくは、Ｎ及びＯヘテロ原子から選択される３又は４個のヘテロ原子環員を有し、さらに好ましくは、３又は４個のＮヘテロ原子を有する。
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ４ａが、Ｃｌ、Ｆ、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、又はＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２である。
本発明の特定の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換される。
本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環であり、好ましくは、前記（ＣＨ２）Ｐ−（３から１０員炭素環は、フェニル又はベンジルである。
さらに本発明の他の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換され、好ましくは、前記（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環は、所望により、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａで置換される。また、Ｒ５ａが（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環）であるとき、前記複素環は、各々、所望により置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。
本発明の好ましい実施態様では、Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａである。
特定の好ましい実施態様では、ｐは、約１から約４の整数値であり、より好ましくは、約１から約３の整数値であり、さらに好ましくは１又は２である。
本発明の化合物は、例えば、レミントンの薬学（Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９８０）に説明されたような選択された投与経路と、標準的な薬務とにもとづいて選択された医薬品担体と組み合わせることが好ましく、開示されたものは全体として引用により本明細書に取り込まれる。
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な担体の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
別の実施態様では、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量と、抗増殖剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経栄養因子、循環器疾患の治療剤、肝臓疾患の治療剤、抗ウイルス剤、血液疾患の治療剤、糖尿病の治療剤及び免疫不全疾患の治療剤から選択された追加の治療剤の治療上の有効量とを含む新規の医薬品組成物を提供する。
神経変性、代謝疾患、炎症、循環器疾患及び癌を含む、さまざまな疾患のための説得力のある標的としてのＪＮＫについて検証することは、ノックアウト（ＫＯ）マウスの研究と、ＪＮＫのペプチド阻害剤と、ＪＮＫの低分子阻害剤とからのデータの形となる。マウスでの多数の遺伝子欠失研究は、ＪＮＫを阻害することがさまざまな疾患のための治療上のアプローチとして非常に大切な場合があるという証拠を提供する。Ｙａｎｇらが、１９９７年にＪｎｋ３遺伝子を欠損しているマウスはカイニン酸で誘導された発作に耐性であったということを示した（Ｎａｔｕｒｅ １９９７， ３８９， （６６５３）， ８６５−７０）。野生型対照と比較してＪｎｋ３処理グループについて、マウスの発作スコアが劇的に低下しただけでなく、野生型と比較してＪｎｋ３ ＫＯグループでＴＵＮＥＬアッセイによって測定されるような興奮毒性で誘導された海馬のアポトーシスの有意な低下もあった。Ｊｎｋｌ及びＪｎｋ２のＫＯマウスはカイニン酸で誘導された発作の影響に耐性ではなく、発作の候補療法としてＪｎｋ３のユニークな役割を示唆している。同様に、Ｊｎｋ３の欠失は低酸素性虚血性脳傷害（ｃｅｒｅｂｒａｌ ｈｙｐｏｘｉｃ−ｉｓｃｈｅｍｉｃ ｉｎｊｕｒｙ）からマウス新生仔を保護し、ＪＮＫ３阻害剤は卒中の治療で有効な場合があることを示唆している（Ｐｉｒｉａｎｏｖ， Ｇ．ら、Ｊ Ｃｅｒｅｂ Ｂｌｏｏｄ Ｆｌｏｗ Ｍｅｔａｂ ２００７， ２７， （５）， １０２２−３２を参照せよ。）。実際に、この研究で傷害の有意な減弱が、対照のＩｄマウスと比較してＪｎｋ３ ＫＯマウスの大脳皮質、海馬、線条体及び視床で観察された。ＪＮＫ３及びＪＮＫ２と、神経変性疾患とを結び付けている説得力のある第３のノックアウトマウスの研究がＦｌａｖｅｌｌらによって２００４年に報告された。この研究で、著者は、Ｊｎｋ３ ＫＯマウス、Ｊｎｋ２ ＫＯマウス及びＪｎｋ３／Ｊｎｋ２複合ＫＯマウスが、パーキンソン病のこのモデルマウスにおいて１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（ＭＰＴＰ）で誘導された神経変性及び運動障害に耐性であったことを示した（Ｈｕｎｏｔ， Ｓ．ら、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００４， １０１， （２）， ６６５−７０を参照せよ。）。線条体のドパミンの測定値と、黒質緻密部（ＳＮｐｃ）でのチロシンヒドロキシラーゼ（ＴＨ）−免疫反応性ドパミン作動性神経細胞の寿命と、全てのローターロッドでの運動機能とが、野生型ＭＰＴＰで傷害されたＩｄマウスと比較して統計的に有意な向上を示した。この劇的な結果は、神経変性疾患治療でのＪＮＫ阻害剤の可能性をさらに証明した。同様に、ＫＯマウスの研究はＩＩ型糖尿病及び肥満症のような末梢疾患でのＪＮＫの役割を定義するのに役立った。２００２年に、Ｈｉｒｏｓｕｍｉらは、Ｊｎｋｌ −／− マウスは、食餌で誘導された肥満症（ＤＩＯ）モデルと、（ｏｂ／ｏｂマウスを用いる）遺伝的肥満症モデルとの両方で、脂肪症を軽減し、インスリン感受性を顕著に向上し、インスリン受容体のシグナル伝達能力を増大したことを示した。さらに、前記ＤＩＯ Ｊｎｋｌ −／− マウスはＤＩＯ野生型マウスと比較して体重の低下を有し、血糖値の低下も示した（Ｈｉｒｏｓｕｍｉ， Ｊ．ら、Ｎａｔｕｒｅ ２００２， ４２０， （６９１３）， ３３３−６を参照せよ。）。これらのデータは、ＪＮＫｌ阻害剤がＩＩ型糖尿病及び肥満症の治療で有効な場合があるという強力な証拠である。
上述の一連の実験は、ちょうど、ＪＮＫ阻害剤が用いられる場合がある疾患治療のいくつかの検証例である。ＪＮＫ阻害剤が治療上の利点を提供する場合があるその他の例は、パーキンソン病と、レビー小体型認知症と、アルツハイマー病と、筋萎縮性側索硬化症と、多発性硬化症と、脊髄傷害と、頭部外傷と、発作と、卒中と、癲癇と、（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、ケトーシス易発性糖尿病（ｋｅｔｏｓｉｓ ｐｒｏｎｅ ｄｉａｂｅｔｅｓ）、ケトーシス抵抗性糖尿病及び尿崩症のような）糖尿病と、糖尿病性神経障害と、末梢性神経障害と、肥満症と、食事で誘導された肥満症と、薬剤投与で誘導された肥満症と、ホルモン関連肥満症と、心筋梗塞と、鬱血性心不全と、心肥大と、腹部大動脈瘤と、炎症と、アテローム性動脈硬化症と、再狭窄と、虚血と、虚血再灌流傷害と、慢性関節リウマチと、骨関節炎と、クローン病と、過敏性大腸症候群と、潰瘍性大腸炎と、膵炎と、食道炎と、腎症と、強皮症と、全身性エリテマトーデスと、敗血症と、乾癬症と、湿疹と、緑内障と、緑内障性網膜症と、化学療法で誘導された神経障害と、（大腸、肺、胸部、前立腺、頭部及び首部、食道、膵臓、骨、胃、腎臓、卵巣、精巣、頚部、子宮、血液、リンパ液、皮膚、脳、中枢神経系、眼、肝臓のような）癌と、肝炎と、アルコールで誘導された肝疾患と、生体異物で誘導された肝疾患と、ハンチントン舞踏病とを含む。
したがって、別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含む前記ＪＮＫ経路の阻害剤に応答性の疾患又は症状を治療するための新規の方法を提供する。
ＪＮＫ阻害剤は治療上の利点を提供する場合があるかかる疾患及び／又は症状の例は、パーキンソン病と、レビー小体型認知症と、アルツハイマー病と、筋萎縮性側索硬化症と、多発性硬化症と、脊髄傷害と、頭部外傷と、発作と、卒中と、癲癇と、（ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、糖尿病、インスリン依存性糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、成人発症型糖尿病、若年型糖尿病、ケトーシス易発性糖尿病、ケトーシス抵抗性糖尿病及び尿崩症のような）糖尿病と、糖尿病性神経障害と、末梢性神経障害と、肥満症と、食事で誘導された肥満症と、薬剤投与で誘導された肥満症と、ホルモン関連肥満症と、心筋梗塞と、鬱血性心不全と、心肥大と、腹部大動脈瘤と、炎症と、アテローム性動脈硬化症と、再狭窄と、虚血と、虚血再灌流傷害と、慢性関節リウマチと、骨関節炎と、クローン病と、過敏性大腸症候群と、潰瘍性大腸炎と、膵炎と、食道炎と、腎症と、強皮症と、全身性エリテマトーデスと、敗血症と、乾癬症と、湿疹と、緑内障と、緑内障性網膜症と、化学療法で誘導された神経障害と、（大腸、肺、胸部、前立腺、頭部及び首部、食道、膵臓、骨、胃、腎臓、卵巣、精巣、頚部、子宮、血液、リンパ液、皮膚、脳、中枢神経系、眼、肝臓のような）癌と、肝炎と、アルコールで誘導された肝疾患と、生体異物で誘導された肝疾患と、ハンチントン舞踏病とを含む。
別の実施態様では、本発明は、本発明の化合物又はこの薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量をそれらを必要とする患者に投与することを含み、疾患又は症状が、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、虚血性疾患、感染症（例えば、ウイルス性疾患）及び増殖性疾患（例えば、癌）から選択される前記疾患又は症状を治療するための新規の方法を提供する。前記疾患又は症状は、パーキンソン病と、卒中と、糖尿病と、癌と、心筋梗塞と、多発性硬化症と、肺線維症と、アルツハイマー病又は前アルツハイマー病との全てのタイプ又は種類からなるグループから選択されることが代替的に好ましい。
別の実施態様では、本発明は治療で使用するための本発明の化合物を提供する。
別の実施態様では、本発明は本明細書で列挙された徴候を治療するための薬剤の製造のために本発明の化合物を使用することを提供する。
本発明は、趣旨からはずれることなしにその他の特定の形態か、この必須の特性かに取り入れられる場合がある。本発明は本明細書で特筆された発明の局面の組み合わせの全てを含む。本発明の実施態様のいずれか及び全ては、追加の実施態様を説明するために、その他の実施態様（ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ ｏｒ ｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔｓ）のいずれかと組み合わせてもたらされる場合があると理解される。前記実施態様の個別の構成のそれぞれは独立の実施態様として個別にもたらされることが意図されるとまた理解されるべきである。さらに、実施態様の構成のいずれかとは、追加の実施態様を説明するためにいずれかの実施態様からのその他の構成のいずれか及び全てと組み合わされることを意味する。
本出願に存在する定義で提供される具体例は、別段の記載がない限り限定的ではない。前記定義は列挙される具体例を含むが、これらに限定されない。
ここで説明される化合物は、不斉中心、幾何中心（例えば、二重結合）、又はその両方を有していてもよい。すべてのキラル体、ジアステレオマー、ラセミ体、及びすべての幾何異性体を意味するものであって、特定の立体化学又は異性体を特別に意味するものではない。非対称に置換された原子を有する本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体として分離することができる。光学活性体の取得方法はこの分野では周知であり、ラセミ体の分離、光学活性原料からの合成、キラル助剤の使用などがある。ここで説明される化合物中には、オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合、又はその他の二重結合が存在していてもよく、このすべての安定な異性体は、本発明に含まれる。特に、本発明の化合物のシス幾何異性体とトランス幾何異性体も存在してよく、異性体の混合物又は分離された異性体として分離されてもよい。ここでなされる本発明の化合物と中間体の調製に使用されるプロセスは、本発明の一部分とみなされる。開示又は説明される化合物のすべての互変体もまた、本発明の一部分とみなされる。
本発明の化合物の分子量の例としては、１モルあたり約５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、又は８００グラムより小さい重量が含まれる。
「置換された」とは、指定された原子の通常の結合価を超えることなく、かつ置換により安定な化合物が得られる条件で、指定された原子の任意の１つ以上の水素が、表示されたグループから選択されたものに置き換えられることを意味する。置換基がケトン（すなわち、＝Ｏ）であるとき、原子の２つの水素が置き換わる。ケトン置換基は、芳香環の部分には存在しない。
ここで用いられる用語「隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成する」は、以下の限定されない例によって説明可能である。化学式Ｉｃ又はＩｄの化合物において、Ｒ１及びＲ２は、それぞれ同一の核となる６員環に結合可能であり、この６員環は、ベンゼン環、ピリジン環、又はピリミジン環のいずれかであって、Ｚ１及び／又はＺ２の値に依存している。いずれの場合においても、Ｒ１及びＲ２が６員環上で相互に隣接している場合（下記の１つの可能な組み合わせに示されるように、環はベンゼンであり、すなわち、Ｚ１及びＺ２はそれぞれＣＨである）は、それらは５員環又は６員環を形成可能であり、ここでｄは１又は２であり、Ｔの１つ又は２つは酸素原子である。
Figure 2015007102
ここで用いられる用語「２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合している」は、以下に図示する限定されない例によって説明可能である。２つのＲ５がシクロペンタンの環炭素原子にジェミナルに配置されたときに、スピロ結合が以下に示すように形成される。
Figure 2015007102
本発明は、本化合物に存在するすべての原子の同位体を包含することが意図されている。同位体には、同じ原子番号を有するが異なった質量数を有する原子が含まれる。水素の同位体には、三重水素と重水素が含まれる。炭素の同位体には、Ｃ−１３とＣ−１４が含まれる。
ある化合物のいずれかの構成要素又は化学式において何らかの変化が１回よりも多く生じた場合、それぞれの出来事におけるその定義は、すべてのほかの出来事におけるその定義と無関係である。したがって、例えば、あるグループが０〜２のＲ５により置換されたことが示された場合、前記のグループは２以下のＲ５グループにより任意に置換可能であって、それぞれの出来事におけるＲ５は独立してＲ５の定義から選択される。さらに、置換基及び／又は可変体の結合は、その結合が安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
ここで用いられる化学式及び名称は、正確にかつ的確に、基礎をなす化合物を反映していると思われる。しかし、本発明の本質や価値は、全体的又は部分的に、これらの化学式の理論上の正確さに依存していない。したがって、ここで用いられる化学式は、対応して表示された化合物に帰属される化合物名と同様に、決して本発明を限定しようとするものではなく、立体化学が明確に定義されている場合を除き、いずれかの特定の互変体又はいずれかの特定の光学異性体又は幾何異性体にそれを限定しようとするものではない。
置換基への結合が環の２つの原子を接続する結合と交差して示されている場合、この置換基は環の任意の原子に結合可能である。置換基が与えられた化学式の化合物の残りの部分に結合するときに経由する原子を示すことなく置換基が記載されている場合、置換基はその置換基の任意の原子を経由して結合可能である。置換基及び／又は可変体の結合は、その結合が安定な化合物をもたらす場合にのみ許される。
本発明の化合物に窒素原子（例えば、アミン類）が存在する場合、酸化剤（例えば、ＭＣＰＢＡ及び／又は過酸化水素）を用いた処理によって窒素酸化物へ変換して、本発明の他の化合物を提供することができる。したがって、開示され特許請求された窒素原子のすべては、開示された窒素とその窒素酸化物（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を網羅するものと考えられる。
「アルキル」は、指定された炭素原子数の分岐鎖飽和脂肪族炭化水素と直鎖飽和脂肪族炭化水素の両方を含む。Ｃ１−６アルキルは、例えば、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキル基を含み、好ましくは、Ｃ１−４アルキル、より好ましくは、Ｃ１−３アルキルであり、Ｃ１アルキルがさらに好ましい。アルキルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、及びｓ−ペンチルがある。
「アルケニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置中に、鎖に沿った任意の安定点において生じる可能性のある１つ以上の不飽和炭素−炭素結合を有する、エテニル及びプロペニルなどの、指定された数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルケニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルケニル基を含み、より好ましくは、Ｃ２−４アルケニルである。
「アルキニル」は、直鎖又は分岐鎖のいずれかの配置中に、鎖に沿った任意の安定点において生じる可能性のある１つ以上の三重炭素−炭素結合を有する、エチニル及びプロピニルなどの、指定された数の炭化水素原子を含む。Ｃ２−６アルキニルは、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、及びＣ６アルキニル基を含む。
「環状アミン」は、炭化水素のリングであって、リングの１つの炭素原子が窒素原子に置換したものである。環状アミンは、不飽和であっても、部分的に不飽和であっても、或いは完全に飽和していてもよい。また、環状アミンは、単環であっても、二環であっても、或いは多環であってもよい。環状アミンの例としては、ピロリジン及びピペリジンがある。
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードのことをいう。
「炭素環」及び「炭素環式リング」はいずれも、任意の安定な３、４、５、６、又は７員の単環又は二環又は７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員の二環又は三環のリングのことであって、好ましくは、３〜１０員の単環又は二環、より好ましくは、３〜７員の単環、さらに好ましくは、３〜６員の単環であり、これらのリングのいずれもが、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和（芳香環）であってもよい。この炭素環の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。上に示したように、架橋リングも炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。架橋リングは、１つ以上の炭素原子が２つの隣接していない炭素原子に結合したときに生じる（例えば、１つ又は２つの炭素原子架橋）。架橋は常に単環を三環へ変換する。リングが架橋された場合、リングに列挙される置換基は、架橋上にも存在していてもよい。
「シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルなど、飽和したリングに指定された数の炭化水素原子を含む。Ｃ３−８シクロアルキルは、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、及びＣ８シクロアルキル基を含み、好ましくは、Ｃ３−６シクロアルキルである。
「アリール」とは、任意の安定な６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３員の単環、二環、又は三環のリングであって、１つよりも多いリングが存在する場合に、少なくとも１つのリングが芳香環であるもののことをいう。アリールの例としては、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、及びテトラヒドロナフチルがある。
「複素環」及び「ヘテロ環式リング」はいずれも、任意の安定な５、６、又は７員の単環又は二環又は７、８、９、又は１０員の二環のヘテロ環式リングのことであり、それは、飽和、部分的に不飽和、又は不飽和（芳香環）であって、炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなるグループから無関係に選択された１、２、３、又は４つのリングへテロ原子からなり、上記で定義したヘテロ環状リングのいずれかがベンゼン環と融合した任意の二環のグループを含む。Ｎのグループは、Ｎ、ＮＨ、又はＮ置換基であってもよく、選択されたリングに依存し、置換基が列挙された場合は置換基に依存する。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロ環リングは、安定な構造となる任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。ここで説明されるヘテロ環リングは、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上に置換されていてもよい。複素環中の窒素は、任意に第四級であってもよい。複素環中のＳとＯの合計数が１を上回る場合は、これらのヘテロ原子は相互に隣接していないことが望ましい。一般的に、複素環中のＳとＯの合計数は１よりも大きくない。架橋したリングは、複素環の定義にも含まれる。架橋したリングは、１以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、又はＳ）が２つの隣接していない炭素又は窒素原子に結合するときに生じる。架橋の例としては、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、及び炭素−窒素基がある。架橋は常に単環リングを三環リングに変換することを意味する。リングが架橋された場合、リングに列挙される置換基は、架橋上にも存在していてもよい。特定の好適な実施形態において、複素環は５〜１０員、より好ましくは５〜６員であって、５員がさらにより好ましい。
「ヘテロアリール」とは、任意の安定な５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２員の単環、二環、又は三環の芳香族のヘテロ環リングであって、炭素原子とＮ、Ｏ、及びＳからなるグループから無関係に選択された１、２、３、又は４つのヘテロ原子からなるものをいう。ヘテロアリール基が二環又は三環である場合は、２つ又は３つのリングの少なくとも１つはヘテロ原子を含んでいなければならないが、両方又はすべての３つがそれぞれ１つ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。ヘテロアリール基が二環又は三環である場合は、１つのリングのみが芳香環でなければならない。Ｎのグループは、Ｎ、ＮＨ、又はＮ置換基であってもよく、選択されたリングに依存し、置換基が列挙された場合は置換基に依存する。窒素及び硫黄へテロ原子は、任意に酸化されていてもよい（例えば、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、及びＮ−Ｏ）。ヘテロ環リングは、安定な構造となる任意のヘテロ原子又は炭素原子において、そのペンダント基に結合していてもよい。ここで説明されるヘテロアリールリングは、結果として得られる化合物が安定であるならば、炭素又は窒素原子上に置換されていてもよい。
複素環の例としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラニル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルフォリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒロドフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、及びキサンテニルがある。同様に、例えば、上記の複素環を含んだ融合環とスピロ化合物がある。
本明細書で用いられるところの「患者」という用語は、哺乳類、好ましくはヒトを含む動物を指す。「哺乳類」は典型的に医療的管理下にあることが好ましい、恒温動物（例えば、ヒト及び家畜）を含む。例は、ネコ、イヌ、ウマ、ウシ及びヒトと、ヒトのみとを含む。
「治療（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」又は「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」は、疾患状態の患者、好ましくは哺乳類を治療することを含み、（ａ）特に、かかる動物は疾患状態としてまだ診断されていないが、前記疾患状態になりやすくされている場合に、前記疾患状態が哺乳類で生じることを予防するステップ、（ｂ）前記疾患状態を阻害する、例えば、該疾患状態の発達を停止するステップ、及び／又は、（ｃ）前記疾患状態を軽減する、例えば、所望のエンドポイントに達するまで前記疾患状態の退縮を行うステップを含む。治療は、疾患の症状を寛解すること（例えば、苦痛又は不快感の軽減）も含み、かかる寛解することは、前記疾患（例えば、原因、伝播、発現等）に直接的に影響を及ぼしている場合があるか、あるいは直接的に影響を及ぼしていない場合がある。
「薬学的に許容可能な塩」は開示された化合物の誘導体を指し、親の化合物は、その酸又は塩基の塩にすることによって改変される。薬学的に許容可能な塩の例は、アミンのような塩基性残基の鉱酸又は有機酸の塩、カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩又は有機塩等を含む。前記薬学的に許容可能な塩は、例えば、非毒性の無機酸又は有機酸から形成された従来の前記親の化合物の非毒性塩又は第４級アンモニウム塩を含む。例えば、かかる従来の非毒性塩は、１，２−エタンジスルホン酸、２−アセトキシ安息香酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、重炭酸、炭酸、クエン酸、エデト酸、エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、グリコリルアルサニル（ｇｌｙｃｏｌｌｙａｒｓａｎｉｌｉｃ）酸、ヘキシルレゾルシン（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎｉｃ）酸、ヒドラバム（ｈｙｄｒａｂａｍｉｃ）酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフトエ酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、ラウリルスルホン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ナプシル（ｎａｐｓｙｌｉｃ）酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、フェニル酢酸、リン酸、ポリガラクツロン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、サブ酢酸（ｓｕｂａｃｅｔｉｃ）、コハク酸、スルファミン酸、スルファニル酸、硫酸、タンニン酸、酒石酸及びトルエンスルホン酸から選択された無機酸及び有機酸から誘導されたものを含む。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的手法によって、塩基性又は酸性の原子団を含む前記親の化合物から合成される場合がある。一般的に、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸又は塩基と、水又は有機溶媒か、あるいはこれら２つの混合物中の適切な塩基又は酸の化学量論量とを反応することによって調製される場合があり、一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルのような非水溶媒が有用である。適切な塩の一覧は、レミントンの薬学、第１８版、Ｍａｃｋ出版社、ペンシルバニア州イーストン、１９９０、ｐ１４４５で見られ、開示されたものは本明細書で引用により取り込まれる。
「治療上の有効量」は、本明細書で列挙された徴候を治療するために単独又は組み合わせで投与された際に、有効な本発明の化合物の量を含む。「治療上の有効量」は、所望の徴候を治療するために有効な請求項に記載の化合物の組み合わせの量も含む。化合物の前記組み合わせは相乗的な組み合わせの場合がある。例えば、Ｃｈｏｕ及びＴａｌａｌａｙ、Ａｄｖ． Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｇｕｌ．、２２：２７−５５（１９８４）によって説明されたような相乗効果は、組み合わせで投与された際の前記化合物の効果が単剤として単独で投与された際の前記化合物の相加効果よりも大きいときに生じる。一般的に、相乗効果は前記化合物の至適濃度以下で最も明確に示される。相乗効果は、個別の成分と比較して、前記組み合わせの細胞毒性の低下、効果の増大その他のいくつかの薬効に関しての場合がある。
本発明の前記化合物は、医療分野で十分に確立された従来技術のいずれかによって有効量で投与される場合がある。例えば、化学式Ｉ又はＩＩの前記化合物を含む本発明の方法で供された前記化合物は、活性剤と、該活性剤の作用の部位（ｓｉｔｅ ｏｒ ｓｉｔｅ（ｓ））とを患者の体内で接触することをもたらすいずれかの手段によって投与される場合がある。前記化合物は、個別の治療剤か、治療剤の組み合わせかのいずれかの医薬品と組み合わせて、使用するために有用な従来の手段のいずれかによって投与される場合がある。例えば、それらは医薬品組成物の単独の活性剤として投与される場合があるか、あるいはそれらはその他の治療上の活性成分と組み合わせて用いられる場合がある。
本発明の化合物は、選択された投与経路、例えば、経口又は非経口に適応したさまざまの剤形で哺乳類の宿主に投与される場合がある。この点に関して、非経口投与は、静脈内と、筋肉内と、皮下と、眼内と、滑膜内と、経皮、眼、舌下及び頬側を含む経上皮と、眼、皮膚、眼球、直腸を含む局部と、呼吸、エアゾールを介する鼻からの吸入と、直腸全身性との経路による投与を含む。
前記活性剤は、例えば、不活性希釈剤か、吸収可能な食用担体かとともに経口投与される場合があるか、硬殻又は軟殻のゼラチンカプセルで封入される場合があるか、錠剤中に圧縮される場合があるか、あるいは特別食の食物とともに直接的に取り込まれる場合がある。経口投与治療のために、前記活性剤は賦形剤とともに取り込まれ、摂取可能な錠剤、口内錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウエハー（ｗａｆｅｒ）剤等の剤形で用いられる場合がある。かかる治療上の有用な組成物中の活性剤量は適切な投与量が得られるであろうものが好ましい。本発明による好ましい組成物又は製剤は、経口投与単位剤形が、約０．１ｍｇから約１０００ｍｇまでの活性剤（と、活性剤の範囲の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせと、これらの特別な量の活性剤のと）を含むように調製される場合がある。
前記錠剤、トローチ剤、ピル、カプセル剤等は、トラガカントゴム、アカシア、トウモロコシ澱粉又はゼラチンのような結合剤か、リン酸二カルシウムのような賦形剤か、トウモロコシ澱粉、馬鈴薯澱粉、アルギン酸等のような崩壊剤か、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤か、ショ糖、乳糖又はサッカリンのような甘味料か、ペパーミント、ウィンターグリーンの油又はサクランボ矯臭のような矯臭剤かのうち、１種類又は２種類以上を含む場合もある。前記投与単位剤形はカプセル剤である際には、それは上述のタイプの物質に加えて液体の担体を含む場合がある。その他のさまざまな物質は、コーティング剤として存在するか、あるいは投与単位の物理的形状を改変することが場合がある。例えば、錠剤、ピル又はカプセル剤は、シェラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、砂糖又は両方でコーティングされる場合がある。シロップ剤又はエリキシル剤は、前記活性剤、甘味料としてのショ糖、防腐剤としてのメチル及びプロピルパラベン、サクランボ又はオレンジ風味のような色素及び矯臭剤を含む場合がある。当然、投与単位剤形のいずれかを調製するのに用いられた物質のいずれかは、薬学的に純粋であり、供された量において実質的に非毒性であることが好ましい。さらに、前記活性剤は、徐放性製剤及び処方に取り込まれる場合がある。
前記活性剤は、非経口投与又は腹腔内投与される場合もある。遊離塩基又は薬学的に許容可能な塩としての前記活性剤の溶液は、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤を用いて適切に混合した水で調製される場合がある。分散剤は、グリセロール、液体のポリエチレングリコール及びこれらの混合物と、油とで調製される場合もある。貯蔵及び使用の通常条件下で、これらの製剤は微生物の成長を防止するための防腐剤を含む場合がある。
注射可能な使用に適切な医薬品は、例えば、無菌の水溶液又は分散剤と、無菌の注射可能な溶液又は分散剤の即時調製のための滅菌の粉末とを含む。全ての場合で、剤形は容易に注射可能にするための無菌の液体であることが好ましい。製造及び貯蔵の条件下で安定であることが好ましく、細菌及び真菌のような微生物の汚染作用を防止することが好ましい。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、ポリエチレングリコール、液体のポリエチレングリコール等）、これらの適切な混合物及び植物油を含む、溶媒又は分散媒の場合がある。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティングを使用すること、分散剤の場合に必要とされる粒子サイズを維持すること、及び、界面活性剤を使用することによって維持される場合がある。微生物の前記作用を防止することは、さまざまな抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサール等によって達成される場合がある。多くの場合で、等張剤、例えば、砂糖又は塩化ナトリウムを含むことが好ましいであろう。注射可能な組成物の長期間の吸収は、遅延性吸収剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンを使用することによって達成される場合がある。
無菌の注射可能な溶液は、必要な場合には濾過滅菌の後に、上記に列挙されたさまざまなその他の成分とともに適切な溶媒中に必要量の前記活性剤を取り込むことによって調製される場合がある。一般的に、分散剤は、塩基性分散媒と、上記に列挙された成分のうちの必要とされるその他の成分とを含む無菌の媒体に無菌の活性成分を取り込むことによって調製される場合がある。無菌の注射可能な溶液製剤のための無菌の粉末の場合には、好ましい調製方法は、前もって滅菌濾過されたこれらの溶液から前記活性成分に加えて所望の追加成分のいずれかの粉末を生産する真空乾燥及び凍結乾燥の技術を含む。
本発明の治療剤は、単独か、薬学的に許容可能な担体との組み合わせかで患者に投与される場合がある。上記で言及されたように、活性成分及び担体の相対比は、例えば、前記化合物の溶解性及び化学的性質と、選択された投与経路と、標準的な薬務とによって決定される場合がある。
本発明の前記化合物の投与量は、例えば、特定の薬剤の薬動力学的特徴と、投与の方法及び経路と、受容者の年齢、健康状態及び体重と、症状の性質及び程度と、併用治療の種類と、治療の頻度と、所望の効果とのようなさまざまな因子に依存して変化する場合がある。一般的に低投与量が最初に用いられ、必要な場合には、環境下で所望の効果が達成されるまで、少量の増分ずつ増加される場合がある。一般的に言って、経口投与はより高い投与量を必要とする場合がある。
本発明の前記化合物の適切な前記投与量は当業者によって容易に確認できるであろうが、本明細書で以前に提供されたように、本発明の前記化合物、好ましくは化学式Ｉの化合物及び／又はこの薬学的に許容可能な塩の投与量は、典型的には、約０．００１ミリグラムから約１０００ミリグラムまでと、この範囲及びこの特定の投与量の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせとに及ぶ場合がある。前記投与量は、本発明の前記化合物又は薬学的に許容可能な塩の約０．０１ミリグラムから約１００ミリグラムまでの場合があることが好ましく、約０．０１ミリグラムから約１０ミリグラムまでがより好ましい。
治療で用いるのに必要とされる前記化合物又は活性型の塩か、これらの誘導体かの量は、選択された特定の塩でだけでなく、投与経路と、治療されている症状の性質と、患者の年齢及び状態とでも変化するであろうし、最終的には主治医又は臨床医の裁量となるであろうとさらに認識されるであろう。
所望の投与は、単回投与か、適切な間隔で投与される分割投与、例えば、１日あたり２回、３回、４回又はそれ以上の分割用量（ｓｕｂ−ｄｏｓｅｓ）かで都合よく提供される場合がある。前記部分投与そのものは、例えば、吸入器からの複数回の吸入のような大雑把に一定間隔で行われる多くの個別投与か、あるいは眼への複数の滴を適用することによってさらに分割される場合がある。
前記投与は、当業者に周知の技術によって前記化合物を徐放性にすることよって提供される場合もある。
例えば、高血圧、肺高血圧、アテローム性動脈硬化、卒中、狭心症、心不全、心筋保護、動脈閉塞、末梢動脈疾患、末梢循環障害、血管攣縮、***不全、急性痛、慢性痛、認知症、アルツハイマー病、パーキンソン病、神経変性、喘息、筋萎縮性側索硬化症、脊髄傷害、関節リウマチ、骨関節炎、骨粗鬆症、乾癬症、多発性硬化症、糖尿病、過活動膀胱のような泌尿器疾患、前立腺肥大症、転移、癌、緑内障、高眼圧症、網膜症、自己免疫疾患、ウイルス感染症、骨関節症、関節リウマチ及び／又は骨粗鬆症の治療で有用な医薬品キットは、１個又は２個以上の滅菌容器内に、本発明のベンゾ［ｄ］オキサゾール及び／又はベンゾ［ｄ］チアゾール化合物の治療上の有効量を含み、本発明の範囲内でもある。前記容器の滅菌は当業者に周知の従来の滅菌法を用いて行われる場合がある。前記滅菌容器の材料は、別々の容器か、所望の場合には、ＵＮＩＶＩＡＬ（商標）の２つに区切られた容器（Ａｂｂｏｔｔ Ｌａｂｓ、イリノイ州シカゴから入手可能）によって例示されるような１個又は２個以上の複数に区切られた容器かを含む場合がある。かかるキットは、所望の場合には、例えば、当業者に容易に明らかになるであろうような１種類又は２種類以上の薬学的に許容可能な塩、成分を混合するための追加のバイアル等のようなさまざまな従来の医薬品キットの前記成分のうちの１種類又は２種類以上をさらに含む場合がある。投与されるべき前記成分の分量を示す挿入物又は標識のいずれかの説明書、投与のための指針、及び／又は、前記成分を混合するための指針は前記キットに含まれる場合もある。
本発明の錠剤の候補例は以下のようなものである。
Figure 2015007102
本発明のカプセル剤の候補例は以下のようなものである。
Figure 2015007102
上記のカプセルにおいて、前記活性成分は適切な粒子サイズを有する。前記結晶性の乳糖及び微結晶性のセルロースは互いに均一に混合され、篩に掛けられ、その後、前記タルク及びステアリン酸マグネシウムは混合される。最終の混合物は適切なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填される。
本発明の注射液の候補例は以下のようなものである。
Figure 2015007102
合成
本発明の化合物は、有機合成の当業者の間で既知の種々の方法により準備することができる（例えば、米国特許第６４７６０６０号公報、J Med Chem 2004, 47, 627.を参照）。本発明の化合物は、合成有機化学の分野で既知の合成法とともに、又は、当業者により理解されるようなその変形によって、以下で説明される方法を用いて合成可能である。好適な方法としては、限定されるものではないが、以下で説明されるものがある。本発明と関連して開示されるすべての方法は、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラム、又は工業生産スケールを含む、任意のスケールで実施されることが意図されている。反応は、転換がもたらされるために好適に用いられる試薬と原料に適した溶媒中で行われる。有機合成の当業者により、分子に存在する官能性が計画された転換と整合性がとれるべきであることが理解されるだろう。これには、本発明の望まれた化合物を得るために、合成ステップの順番を変更し、又はある特定のプロセススキームを別のものに優先して選択する判断がときには必要とされる。直ちに理解されるように、存在する官能基は、合成の進行中に保護基を有していてもよい。保護基は、それ自体が、ヒドロキシル基やカルボキシ基などの官能基に選択的に付加され外されることが可能な化学的官能基として知られている。この保護基は、化合物がさらされる化学反応条件に対してその官能基を不活性にならしめるために、化合物中に存在している。種々の保護基のいずれも、本発明に用いることができる。好適な保護基としては、ベンジルオキシカルボニル基とターシャリブチルジメチルシリル基がある。本発明に従って用いることのできる、このほかの好適な保護基は、Greene, T.W. and Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis 3rd Ed., Wiley & Sons, 1991. 又は、Kocienski, P.J., Protecting Groups, 3rd Ed., Georg Thieme Verag, Stuttgart, 2005. に記載されている。
本発明の化合物は、以下の方法により準備することができる。置換基は、別に定義されない限り、又はこの技術分野で明白でない限り、式（Ｉ）と同様である。このほかの代表的な方法は、以下の実験例の部において見出される。
以下に説明されるスキームにおいて、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、及びＺは、上記で定義されたとおりである。このほかの変形は、この技術分野の当業者によって、それらが用いられる文脈によって理解される。
Figure 2015007102
このように、スキーム１において、ハロゲン原子Ｚ（Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）を有する適切に置換されたピリミジンは、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の化学量論量又は触媒量の存在下において、適切に官能化された３−又は４−置換アニリンとカップリング可能である。通常、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、など）も存在し、反応は適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）中で行われる。さらに、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのリガンドを添加してもよい。反応は、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で５０〜１２０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約２時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される（例えば、Yang, B.H.; Buchwald, S. L. J. Organomet. Chem． 1999, 576, 125-46 及び Wolfe, J.P.; Tomori, H.; Sadighi, J.P.; Yin, J.; Buchwald, S.L. J. Org. Chem. 2000, 65, 1158-1174 を参照）。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２０分で十分であるが５分から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
Figure 2015007102
本発明の別の実施例をスキーム２に示す。Ｃ−２に離脱基（Ｚ＝Ｃｌ又はＳＭｅ）を含む４−置換されたピリミジンは、適切に官能化された３−又は４−置換されたアニリンと、加熱下で、ニート又は適切な溶媒中（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ＤＭＳＯ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）のいずれかで、カップリング可能である。反応は、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で７０〜１９０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約１時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２時間で十分であるが５分から８時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
Figure 2015007102
本発明の別の実施例をスキーム３に示す。この４−置換されたピリミジン（Ｘ＝Ｃｌ、ＳｎＭｅ３）は、適切に置換さえたアリール基と、Ｚが（Ｘ＝Ｃｌに対して）Ｂ（ＯＲ）２、Ｌｉ、ＭｇＨａｌ、ＳｎＲ３、ＺｎＨａｌ、ＳｉＲ３などの金属又は半金属であり、又はＺが（Ｘ＝ＳｎＭｅ３に対して）Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉなどのハロゲンであってもよいという、金属で触媒されたクロスカップリング条件下で、カップリング可能である。カップリングは、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ、ＤＭＥ、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、Ｈ２Ｏなど）中において、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４などの均一触媒によって、又はパラジウム炭素などの不均一触媒によって、促進されてもよい。通常は、Ｋ２ＣＯ３、ＮＥｔ３などの塩基もまた、反応混合物中に存在する。ＣｓＦなど、このほかの促進剤も用いられてもよい。反応混合物は、室温に維持され、又は３０℃から１５０℃の間の温度に加熱される。反応混合物は、つぎに、通常は１８時間で十分であるが約４時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される（実施例１、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483; 2. Farina, V.; Krishnamurthy, V.; Scott, W. J. The S tille reaction. Organic Reactions 1997, 50, 1-652 を参照）。その代わりに、反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２０分で十分であるが５分から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
Figure 2015007102
本発明の別の実施例をスキーム４に示す。適切に置換されたハロトリアゾール（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）は、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４、ＰｄＣｌ２（Ｐｈ３Ｐ）２、Ｐｄ２ｄｂａ３、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆなどのパラジウム触媒の化学量論量又は触媒量の存在下において、アミン又はアリール環とカップリング可能である。通常、塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、など）も存在し、反応は適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）中で行われる。さらに、ＢＩＮＡＰ、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノビフェニル、ジシクロヘキシルホスフィノビフェニル、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、ＸＡＮＴＰＨＯＳ、トリフェニルアルシンなどのリガンドを添加してもよい。反応は、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で５０〜１２０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約２時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は２０分で十分であるが５分から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
その代わりに、ハロゲン（Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）は、熱付加／脱離反応において、アミンによって置換されてもよい。これらの反応は、溶媒としてアミン求核試薬を用いて、又は追加の塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｋ３ＰＯ４、Ｅｔ３Ｎ、ＮａＯｔＢｕ、ＫＯｔＢｕ、など）の存在下において化学量論量のアミン求核試薬を用いて、実施されてもよい。反応は適切な溶媒（ＤＣＭ、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡＣ、ＣＨ３ＣＮ、ジオキサン、トルエン、ベンゼン、など）中、不活性雰囲気下（Ｎ２又はアルゴン）で１００〜１９０℃の間の温度で行われる。反応混合物は、つぎに、１２時間で通常は十分であるが約２時間から最大４８時間の範囲の時間、適切な温度に維持される。反応は、封管中でマイクロ波を照射して行ってもよい。これらの反応は通常、１１０〜１８０℃の間の温度で、通常は１時間で十分であるが１時間から２時間の範囲の時間、行われる。反応生成物は、溶媒抽出、クロマトグラフィー、結晶化、蒸留などの標準的な技術を用いて分離、精製可能である。
本発明の化合物の立体異性体は、その対応物よりも、より強力なカンナビノイド受容体拮抗薬である可能性がある。したがって、立体異性体は、本発明に含まれる。必要とされる場合には、ラセミ物質の分離は、キラルカラムを用いたＨＰＬＣによって、或いは、Wilen， S． H． Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions 1972, 308に記載されているような分離剤を用いた分離又は鏡像異性的に純粋な酸と塩基を用いた分離によって、実施可能である。本発明のキラル化合物は、キラル触媒又はキラル配位子、例えば、Jacobsen， E． Ace． Chem． Res． 2000, 33, 421-431、又は不斉合成の当業者に知られたこのほかのエナンチオ選択的反応とジアステレオ選択的反応及び試薬を用いて直接合成されてもよい。
本発明のこのほかの特徴は、本発明を説明するために与えられ本発明を限定する意図のない、下記の説明と代表的な実施形態の中で明らかになるだろう。
［実施例］
明確に別段の定めをした場合を除き、実験手順は以下の条件下で行った。全ての作業は室温、又は１８−２５℃の範囲の温度である大気温度で行った。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを用いて、減圧下（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）で、６０℃までの浴温で行った。反応過程は、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡され、反応時間は例示のためにのみ記載された。全ての最終生成物の構造と純度は、以下の技術の少なくとも１つによって保証される：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリー、又はＨＰＬＣ分析。記載のある場合、収率は例示のためのみである。記載のある場合、ＮＭＲデータは、主要な特徴的なプロトンのデルタ（δ）値の形式であり、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対して１００万分の１（ｐｐｍ）で記載され、望ましい溶媒を用いて４００ＭＨｚで測定した。標準的な略記を用い、シグナルの形は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．広幅線；などとした。化学記号は通常の意味を有し、以下の略記を用いた：ｖ（体積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（等量）。
２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１−１
第Ｉ部：
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１−２
基本手順Ａ：ハロゲン化アリールからのアリールボロン酸エステルの調製。
４−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリル（４．００ｇ，２０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．６０ｇ，２６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（ＣＨ２Ｃｌ２）（０．８２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．８９ｇ，６０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）の混合物は、封管中で、１００℃で一晩加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水で希釈され、酢酸エチルで抽出された（２回）。混合された有機溶液は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、油が得られた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 1.37 (s, 12H)。
第ＩＩ部：
４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１−３
基本手順Ｂ：２，４−ジクロロピリミジン（dicholoripyrimidine）と、アリールボロン酸エステル又はアリールボロン酸の鈴木カップリング。
２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル（２．４７ｇ，１０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（１．６４ｇ，１１ｍｍｏｌ），Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５８ｇ，０．５０ｍｍｏｌ），Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ水溶液１５ｍＬ）、及びＤＭＥ（３０ｍＬ）の混合物は、Ａｒで１０分間パージされた後、封管中で、９０℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、ＥｔＯＡｃで抽出された（２回）。混合された有機溶液は、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、油が得られた。この物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が乳白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H)。
第ＩＩＩ部：
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１−４
５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１−５
基本手順Ｃ：３−又は５−置換−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールの調製。
４−フルオロ−１−ニトロベンゼン（０．２８ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．１８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５５ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物は、７０℃で一晩加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。有機溶液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、固体が得られた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、主生成物として、３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 2.53 (s, 3H)。さらに、６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いた溶離で、副生成物として、５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.66 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)。
第ＩＶ部：
４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１−６
基本手順Ｄ：水素化による４−（３−置換−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンの調製。
３−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．２４ｇ，１．２ｍｍｏｌ）、５％Ｐｔ／Ｃ、及びＭｅＯＨ（１２ｍＬ）の混合物は、室温で、Ｈ２雰囲気下で、一晩撹拌された。反応混合物はセリットで濾過され、真空下で濃縮され、さらに精製されることなしに、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.51 (s, 3H)。
第Ｖ部
基本手順Ｅ：４− 置換アニリンを用いた４−置換−２−クロロピリミジンの置換。
２−エトキシエタノール（１．６ｍＬ）中の４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル（０．２３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）と４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（０．１７ｇ，１．０ｍｍｏｌ）の混合物は、封管中で、１９０℃で１時間（又は含水２−エトキシエタノールを用いた場合は、１２０℃で一晩）過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.33 (brs, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.83 (dd, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.37 (d, 1H), 2.45 (s, 3H)。MS (ESI) 372.23 (M+H)。
３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式２−１
３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−フェニルピリミジンは、２，４−ジクロロピリミジンとフェニルボロン酸から、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 291.1 (M+H)。
３−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式３−１
３−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンは、Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.44 (t, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41-7.23 (m, 7H), 7.18-7.16 (dd, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H)。MS (ESI) 382 (M+H)。
Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４−１
Ｎ−（３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンは、Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.26-7.21 (m, 3H), 7.14 (d, 2H), 6.86 (t, 1H)。MS (ESI) 406 (M+H)。
１−メチル−３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド
Figure 2015007102
式５−１
１−メチル−３−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドは、３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミドと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 295.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式６−１
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンは、Ｎ−フェニル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 406 (M+H)。
Ｎ−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
Figure 2015007102
式７−１
Ｎ−（４−フェニルピリミジン−２−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンは、１Ｈ−インダゾール−６−アミンと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 288.3 (M+H)。
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式８−１
基本手順Ｆ：第一級アミン又は第二級アミンを用いたフッ化アリールの置換。
ＤＭＳＯ（０．２ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（０．０３７ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．０３５ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．０２８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）の混合物は、開始フッ化物がなくなるまで（１〜２４時間）、封管中で、１９０℃で過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 8.70 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.31 (m, 4H), 2.39 (s, 3H)。MS (ESI) 439.26 (M+H)。
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式９−１
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと１−メチルピペラジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.52 (d, 1H), 2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI) 452.31 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１０−１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 4.77 (d, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.52 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.94 (m, 2H), 1.63 (m, 2H)。MS (ESI) 453.18 (M+H)。
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１１−１
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 3.25 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.74 (m, 4H), 1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 437.27 (M+H)。
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１２−１
４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピロリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 3.65 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.01 (m, 4H)。MS (ESI) 423.29 (M+H)。
２−（ベンジルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３−１
２−（ベンジルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとベンジルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.94 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.60 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.39 (m, 3H), 7.31 (m, 4H), 7.20 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 4.59 (d, 1H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI) 459.19 (M+H)。
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１４−１
２−（ジエチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとジエチルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.57 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 3.55 (q, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (t, 6H)。MS (ESI) 425.28 (M+H)。
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１５−１
２−（ジメチルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）を用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.58 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.70 (d, 1H), 7.66 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 3.20 (s, 6H), 2.53 (s, 3H)。MS (ESI) 397.30 (M+H)。
２−（イソプロピルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１６−１
２−（イソプロピルアミノ）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとイソプロピルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.53 (d, 1H), 3.87 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.33 (d, 6H)。MS (ESI) 411.23 (M+H)。
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１７−１
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.03 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.99 (d, 2H), 7.96 (d, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 5.03 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 2.85 (m 1H), 2.72 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.97 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.65 (m, 1H), 1.30 (m, 1H)。MS (ESI) 453.13 (M+H)。
２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８−１
第Ｉ部：
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８−２
２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、手順Ａに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (d, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 1.37 (s, 12H)。
第ＩＩ部：
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８−３
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.21 (m, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (t, 1H)。
第ＩＩＩ部：
２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.50 (m, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.76 (m, 3H), 7.58 (d, 1H)。MS (ESI) 372.20 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−モルホリノベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.47 (dd, 1H), 8.02 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 3.86 (m, 4H), 3.37 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.31 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと１−メチルピペラジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.32 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。MS (ESI) 452.28 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２１−１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.80 (brs, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.90 (m, 2H), 1.57 (m, 2H)。MS (ESI) 453.25 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２２−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.71 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 3.11 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 1.51 (m, 4H), 1.40 (m, 2H)。MS (ESI) 437.28 (M+H)。
２−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２３−１
２−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとジエチルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.47 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 8.12 (dd, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.63 (q, 4H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (t, 6H)。MS (ESI) 425.39 (M+H)。
２−（Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２４−１
２−（Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとｔ−ブチルアミンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.60 (brs, 1H), 8.80 (brs, 1H), 8.15 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.45 (s, 9H)。MS (ESI) 425.15 (M+H)。
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５−１
２−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 4.84 (d, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.43 (m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.85 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.50 (m, 1H), 1.20 (m, 1H)。MS (ESI) 453.16 (M+H)。
２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２６−１
２−（３−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとピペリジン−３−イルメタノールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.68 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 2.95 (m, 1H), 2.72 (m 1H), 2.55 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.65 (m, 1H), 1.18 (m, 1H)。MS (ESI) 467.27 (M+H)。
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２７−１
２−（４−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと４−ベンジルピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.03 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, m, 2H), 2,78 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.63 (m, 2H)。MS (ESI) 543.12 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２８−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−フェニルピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと４−フェニルピペリジンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.52 (d, 1H), 8.40 (dd, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.35 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 3.86 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.95 (m, 2H), 1.85 (m, 2H)。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカン−８−イル）ベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルと１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.96 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 3.95 (s, 4H), 3.41 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.83 (m, 4H)。MS (ESI) 495.15 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フェノキシベンゾニトリルは、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとフェノールを用いて、マイクロ波が照射され、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 2.43 (s, 3H)。MS (ESI) 446.26 (M+H)。
２−メトキシ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３１−１
２−メトキシ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｋ２ＣＯ３がない状態で、２−フルオロ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとＭｅＯＮａを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 6.95 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。MS (ESI) 384.23 (M+H)。
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−４−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３２−１
第Ｉ部：
４−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２−２
エトキシエタノール（５０ｍＬ）に２−クロロ−４−メトキシピリミジン（２ｇ，１３．８ｍｍｏｌ）を含む溶液に、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン（１．７ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は、７５℃で１６時間温められ、冷却され、水とＥｔＯＡｃで希釈された。層を分離させ、水層はＥｔＯＡｃで抽出された（４回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、これはＨＰＬＣ分析により均一であり、さらに精製せずに用られた。
第ＩＩ部：
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２−３
濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）中に４−メトキシ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（４ｇ，１４．２ｍｍｏｌ）を含む溶液は、ＨＰＬＣ分析で判定したときに開始物質がなくなるまで（〜１２時間）、９０℃で放置された（aged）。前記反応物は、真空下で濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、これはＥｔ２Ｏを用いて粉末にされ、真空下で乾燥され、さらに精製せずに用いられた。
粗固体残渣はＰＯＣｌ３（５０ｍＬ）に添加され、ＨＰＬＣ分析で判定したときに開始物質がなくなるまで９０℃に温められた。得られた溶液は、真空下で加熱され、黄色残渣が得られ、前記黄色残渣はＥｔＯＡｃに溶解され、慎重に、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で中和された。層は分離され、水層はＥｔＯＡｃで抽出された（２回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、表題の化合物が淡黄色固体（〜３ｇ）として得られ、これはさらに精製せずに用いられた。
第ＩＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２−４
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（３．０ｇ，１０．５ｍｍｏｌ）、ヘキサメチルジスタンナン（３．３ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２１ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及びＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物は脱気され、アルゴン下で、８０℃で１２時間加熱された。反応混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンが得られ、さらに精製せずに用いられた。MS (ESI) 417.0 (M+H)。
第ＩＶ部：
２−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３２−５
２−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリルは、２−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.78 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。MS (ESI) 267.14及び269.17 (M+H)。
第Ｖ部：
基本手順Ｇ：置換臭化フェニルとアルキルトリメチルスタンナンのスティルカップリング。
ＴＨＦ（２ｍＬ）中に、２−ブロモ−４−モルホリノベンゾニトリル（０．０８０ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミン（０．１３ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）を含む混合物は、封管中で、９０℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、黄色固体になるまで濃縮された。前記の物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.50 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.74 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.49 (d, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.27 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.30 (M+H)。
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３３−１
２−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３３−２
２−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルは、２−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.88 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 267.07及び269.07 (M+H)。
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.51 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 3.81 (m, 4H), 3.22 (m, 4H), 2.42 (s, 3H)。MS (ESI) 439.31 (M+H)。
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３４−１
２−ブロモ−６−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３４−２
２−ブロモ−６−モルホリノベンゾニトリルは、２−ブロモ−６−フルオロベンゾニトリルとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.92 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 267.02及び268.97 (M+H)。
２−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−６−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.75 (d, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.10 (m, 2H), 3.87 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.43 (s, 3H)。MS (ESI) 439.27 (M+H)。
４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３５−１
３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３５−２
３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−４−フルオロベンゾニトリルとジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）を用いて、手順Ｆに従って調製された。1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 2.94 (s, 6H)。MS (ESI) 225.13及び227.10 (M+H)。
４−（ジメチルアミノ）−３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−４−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.65 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 2.82 (s, 6H), 2.48 (s, 3H)。MS (ESI) 397.24 (M+H)。
４−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３６−１
第Ｉ部：
３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式３６−２
基本手順Ｈ：置換トリアゾールの合成
３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、チオセミカルバジド、塩化ピバロイル、及び硝酸を用いて、Jones, R. G.; Ainsworth, C. J. Am. Chem. Soc, 1955, 77, 1538に記載された一般的な合成方法によって、得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.01 (br s, 1H), 1.45 (s, 9H)。
第ＩＩ部：
３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式３６−３
３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って、単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.39 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 1.47 (s, 9H)。
第ＩＩＩ部：
４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式３６−４
４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 1.36 (s, 9H)。
第ＩＶ部：
４−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルは、４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−フルオロベンゾニトリルと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.07 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.95 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI) 414.30 (M+H)。
２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2015007102
式３７−１
第Ｉ部：
２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸
Figure 2015007102
式３７−２
基本手順Ｉ：マイクロ波を用いたアミノ基によるハロゲンの置換
２−クロロ−４−フェニルピリミジン（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、２−（４−アミノフェニル）酢酸（０．３８ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）、及び水（１．０ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波（バイオタージ，モデル：イニシエーター）で、１６０℃で１０時間過熱された。反応混合物はエーテルで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、収率７７％で、２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸が得られた。MS (ESI) 306 (M+H)。
第ＩＩ部：
ジクロロエタン（１０ｍＬ）中に２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）酢酸（９０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）を含む混合物に、ＳＯＣｌ２（０．０８ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）が滴下しながら添加された。混合物は８５℃で１時間還流され、室温まで冷却され、０．５Ｍアンモニアを含むジオキサン（５ｍＬ）で反応を停止させた。混合物は室温で１時間撹拌され、水で希釈された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗成生物が得られ、前記粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）によって精製され、２−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.61 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.26-8.15 (m, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59-7.54 (m, 3H), 7.40 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.84 (br s, 1H), 3.32 (s, 2H)。MS (ESI) 305 (M+H)。
５−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３８−１
第Ｉ部：
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３８−２
５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−２−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｆに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (d, 1H), 7.56 (dd, 1H), 6.92 (d, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.09 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.44 (d, 1H)。MS (ESI) 281.06及び283.04 (M+H)。
第ＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３８−３
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、５−ブロモ−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、手順Ａに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.98 (d, 1H), 7.83 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H), 3.90 (m, 1H), 3.56 (m, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.40 (brs, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.31 (s, 12H)。MS (ESI) 329.20 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３８−４
５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.70 (m, 2H), 3.26 (m, 2H), 2.13 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.49 (d, 1H)。MS (ESI) 315.10及び317.11 (M+H)。
第ＩＶ部：
５−（２−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.90 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.57 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.73 (m, 1H), 3.58 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.59 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。MS (ESI) 495.38 (M+H)。
５−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３９−１
第Ｉ部：
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式３９−２
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って、単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, 2H), 7.91 (d, 2H)。
第ＩＩ部：
４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式３９−３
基本手順Ｊ：還元による４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンの調製。
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．５１ｇ，１．９ｍｍｏｌ）、ＳｎＣｌ２−２Ｈ２Ｏ（２．１４ｇ，９．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の混合物は、４時間加熱還流された。反応混合物は室温まで冷却され、ＮａＯＨ（２Ｍ水溶液）でｐＨ７−９まで塩基性化された。得られた沈殿物はセリットで濾過され、ＥｔＯＨで洗浄された。ＥｔＯＨ濾液は真空下で濃縮され、粗残渣は水に溶解され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮され、所望の生成物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.40 (d, 2H), 6.79 (d, 2H), 3.90 (br s, 2H)。
第ＩＩＩ部：
５−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 4.75 (brs, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.55 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.34 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 517.21及び519.21 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式４０−１
基本手順Ｋ：３−ブロモ−１−置換−１，２，４−トリアゾールと、アリールボロン酸又はアリールホウ酸の鈴木反応。
５−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル（０．０５２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（０．０３７ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（０．６０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（０．１５ｍＬ）の混合物は、封管中で、マイクロ波照射により、１４０℃で２時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、黄色固体になるまで濃縮された。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製され、所望の生成物が淡黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (d, 2H), 8.53 (d, 1H), 8.43 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.75 (m, 2H)。MS (ESI) 516.34 (M+H)。
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−モルホリノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４１−１
第Ｉ部：
４−（５−モルホリノ−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式４１−２
基本手順Ｌ：１−アジド−４−ニトロベンゼンからの４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン誘導体の合成。
１−アジド−４−ニトロベンゼン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、４−（（トリメチルシリル）エチニル）モルホリン（１．０ｇ，９．０ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１０ｍＬ）の混合物は、封管中で、６０℃で２４時間過熱された。反応混合物は真空下で濃縮され、４−（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）モルホリンが得られ、前記４−（１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）モルホリンは手順Ｄに従って、さらに還元され、４−（５−モルホリノ−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが得られた。
第ＩＩ部：
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−モルホリノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−モルホリノ−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用い、手順Ｉに従って得られた。MS (ESI) 478 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式４２−１
Ｎ−（４−（２−（４−（５−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと（１−（４−アミノフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記（１−（４−アミノフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）メタノールは、１−アジド−４−ニトロベンゼンと３−（トリメチルシリル）プロパ−２−イン−１−オールから、基本手順Ｌに従って得られた。MS (ESI) 430 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４３−１
第Ｉ部：
２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジン
Figure 2015007102
式４３−２
２−（４−（ブロモメチル）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３００ｍｇ，１ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（７８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）、及び無水エタノール（５ｍＬ）の混合物は、５時間還流された。反応混合物は室温まで冷却され、真空下で濃縮された。残渣は酢酸エチルで希釈され、水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、収率９０％で４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルチオメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランが得られた。
手順Ｂに従って４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルチオメチル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランと２，４−ジクロロピリミジンから得られた２−クロロ−４−（４−（メチルチオメチル）フェニル）ピリミジン（２４０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２と、メタ−クロロ過安息香酸（５００ｍｇ，３．０ｍｍｏｌ）との混合物は、室温で２時間撹拌された後、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で反応を停止させた。層が分離された後、水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出された（２回）。混合された有機物はＮａＨＣＯ３で洗浄され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、収率９０％で２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジンが得られた。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと、手順Ｌに従って調製された２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニルメチル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４４−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.99 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21-8.19 (m, 2H), 8.04 (dd, 2H), 7.72 (dd, 2H), 7.59-7.56 (m, 4H), 7.49 (d, 2H)。MS (ESI) 314 (M+H)。
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４５−１
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12- 8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.82-6.78 (m, 1H), 4.20 (s, 1H)。MS (ESI) 329 (M+H)。
２−（４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2015007102
式４６−１
２−（４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンと２−（４−アミノフェニル）アセトアミドを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 396 (M+H)。
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４７−１
Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１０ｍＬ）中で２−（４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド（２００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）は、１２０℃で１．５時間撹拌された。反応混合物は室温まで冷却され、真空下で濃縮された。残渣は、氷酢酸（５ｍＬ）とヒドラジン水和物（１ｍＬ）で処理され、９０℃で１．５時間過熱された。反応混合物は真空下で濃縮され、水で洗浄され、収率９０％で、Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）メチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンが得られた。MS (ESI) 420 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４８−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.82 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.25-8.23 (m, 2H), 7.95 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 7.71 (d, 1H), 7.63-7.61 (m, 3H), 7.48 (d, 1H), 6.69 (d, 1H)。MS (ESI) 314 (M+H)。
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式４９−１
Ｎ−（４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.17 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.28-8.26 (m, 2H), 8.20-7.93 (m, 4H), 7.58-7.54 (m, 4H)。MS (ESI) 316 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５０−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.9 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (s, 1H), 8.0 (d, 2H), 7.8-7.7 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.15 (dd, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.2 (m, 4H)。MS (ESI) 400 (M+H)。
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５１−１
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンと４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 420 (M+H)。
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５２−１
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.2 (d, 2H), 7.9 (br s, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.7 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 2H), 7.25 (dd, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.9 (m, 4H), 3.3 (m, 4H)。MS (ESI) 414 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式５３−１
Ｎ−（４−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.1 (s, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.3-8.2 (m, 4H), 7.8 (d, 1H), 7.5-7.4 (m, 4H), 4.0 (s, 3H), 3.1 (s, 3H)。MS (ESI) 422 (M+H)。
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５４−１
４−（４−クロロフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−クロロフェニルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (d, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.43 (br s, 1H), 7.27-7.17 (m, 2H), 7.08-7.05 (m, 2H), 6.87-6.82 (m, 2H), 6.68-6.63 (m, 2H), 6.02 (d, 1H), 3.02 (s, 3H)。
Ｎ−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５５−１
Ｎ−（４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）アニリンと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.22-8.19 (m, 2H), 8.07-8.00 (m, 6H), 7.58-7.57 (m, 3H), 7.48 (d, 1H)。MS (ESI) 315 (M+H)。
２−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式５６−１
２−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−２−クロロベンズアミドと２−クロロ−４−フェニルピリミジンを用いて、エトキシエタノール（ethoxylethanol）をジグリムで置き換え、混合物が１７０℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.22-8.17 (m, 2H), 8.14 (d, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.59-7.56 (m, 3H), 7.52 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (s, 1H)。MS (ESI) 325 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５７−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンは、２，４−ジクロロピリミジンと４，４，５，５−テトラメチル−２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.74-8.71 (m, 2H), 8.44 (d, 2H), 8.12 (d, 2H), 8.06 (d, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.60 (d, 1H), 3.31 (s, 3H)。MS (ESI) 393 (M+H)。
３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式５８−１
３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ9.93 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.48 (d, 2H), 8.09 (d, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34 (br s, 1H), 3.30 (s, 3H)。MS (ESI) 369 (M+H)。
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式５９−１
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.01 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.38-8.36 (m, 2H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.91-7.82 (m, 4H), 7.50 (d, 1H), 3.23 (s, 3H)。MS (ESI) 393 (M+H)。
２−クロロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式６０−１
２−クロロ−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−２−クロロベンズアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、エトキシエタノール（ethoxylethanol）をジグリムで置き換え、混合物が１７０℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.33 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.00 (d, 1H), 7.71-7.68 (m, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 3.22 (s, 3H)。MS (ESI) 403 (M+H)。
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式６１−１
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミンは、アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.41 (d, 2H), 8.11 (d, 2H), 7.85-7.83 (dd, 2H), 7.52 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 6.99 (t, 1H), 3.30 (s, 3H)。MS (ESI) 326 (M+H)。
２−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
Figure 2015007102
式７２−１
２−（４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドは、２−（４−アミノフェニル）アセトアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 383 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式７３−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 393 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式７４−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンは、４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−（メチルスルホニル）フェニル）−１，３，２−ジオキサボロランと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 393 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式７５−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンは、２，４−ジクロロピリミジンと２−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 359 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式７６−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.98 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.09-8.05 (m, 2H), 7.86 (d, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 3.81-3.79 (m, 4H), 3.25-3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 400 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式７７−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（３−（ピペリジン−１−イル）フェニル）ピリミジンは、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.02 (s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.08-8.06 (m, 3H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.55 (t, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 3.49-3.42 (m, 4H), 1.87-1.76 (m, 4H), 1.64-1.60 (m, 2H)。MS (ESI) 398 (M+H)。
２−クロロ−４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式７８−１
２−クロロ−４−（４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−２−クロロベンズアミドと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンを用いて、エトキシエタノール（ethoxylethanol）をジグリムで置き換え、混合物が１７０℃で一晩加熱されたこと以外は、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 416.2 (M+H)。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式７９−１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシラートと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 433 (M+H)。
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８０−１
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（ナフタレン−１−イル）ピリミジン−２−アミンは、ナフタレン−１−アミンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 376 (M+H)。
（３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノール
Figure 2015007102
式８１−１
（３−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシル）メタノールは、（３−アミノシクロヘキシル）メタノールと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 348 (M+H)。
Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８２−１
Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、シクロヘキサンアミンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 332 (M+H)。
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８３−１
Ｎ−（４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+H)。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバマート
Figure 2015007102
式８４−１
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンジルカルバマートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノベンジルカルバマートと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 455 (M+H)。
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８５−１
Ｎ−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−クロロ−２−フルオロアニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 378 (M+H)。
Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式８６−１
Ｎ−シクロプロピル−３−メチル−４−（４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノ−Ｎ−シクロプロピル−３−メチルベンズアミドと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 423 (M+H)。
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８７−１
Ｎ−（２−クロロフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロアニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 360.2 (M+H)。
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８８−１
Ｎ−（４−エトキシフェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−エトキシアニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。370.2 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式８９−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸とＮ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｂに従って得られ、前記Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンと４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンから、手順Ｅに従って調製された。MS (ESI) 381 (M+H)。
１−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式９０−１
第Ｉ部：
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式９０−２
水（１５ｍＬ）に１−エチル−１−メチル−４−オキソピペリジニウム（３．３３ｇ，１５ｍｍｏｌ）を含む溶液は、３−ブロモアニリン（bromoanaline）（１．１ｍＬ，１０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１４ｇ，１ｍｍｏｌ）、及びエタノール（１０ｍＬ）の還流した混合物に徐々に添加された。混合物は１時間還流され、冷却され、水（１０ｍＬ）で反応を停止させた。得られた懸濁液は室温で１時間撹拌された後、酢酸エチルで抽出された（２回）。混合された有機物は真空下で濃縮され、粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オンが得られた。
１−（３−ブロモフェニル）ピペリジン−４−オン（１．５ｇ，６．０ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．４ｇ，９．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）（０．３ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．７４ｇ，１８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（８ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、１００℃で２時間加熱された。反応混合物は冷却され、水で希釈され、エーテルで抽出された（３回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オンが得られ、さらに精製せずに次の段階で用いられた。
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オンは、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。
メタノール（５ｍＬ）中に１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オン（２００ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）を含む０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（５３ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）が添加された。反応混合物は室温に温められ、ＴＬＣ分析により測定された。開始物質がなくなると、水で反応を停止させ、反応物はＥｔＯＡｃで希釈された。層は分離され、有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールが得られた。
第ＩＩ部：
１−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 414 (M+H)。
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式９１−１
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 8.8 (d, 1H), 8.5 (d, 2H), 8.25-8.15 (m, 3H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.5-7.3 (m, 7H), 3.4 (s, 3H)。MS (ESI) 469 (M+H)。
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式９２−１
４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−Ｎ−（４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−フェニル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.2 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), 8.7 (d, 1H), 8.45 (d, 2H), 8.15-8.05 (m, 4H), 7.95 (d, 2H), 7.9 (d, 2H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (t, 2H), 7.4 (t, 1H), 3.3 (s, 3H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式９３−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、１Ｈ−ピラゾール−５−イルボロン酸とＮ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｂに従って得られ、前記Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−ブロモフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンと４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンから、手順Ｅに従って調製された。MS (ESI) 381 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式９４−１
Ｎ−（４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 422.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式９５−１
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 407.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式９６−１
Ｎ−（４−（２−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 408.9 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式９７−１
Ｎ−（４−（２−（４−（２−オキソオキサゾリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 426.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式９８−１
Ｎ−（４−（２−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 408.1(M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式９９−１
Ｎ−（４−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 409.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式１００−１
Ｎ−（４−（２−（４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 507.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式１０１−１
Ｎ−（４−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンとＮ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、２，４−ジクロロピリミジンとＮ−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）メタンスルホンアミドから、手順Ｂに従って調製された。
３−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015007102
式１０２−１
３−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オンは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、Ｎ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 418.3 (M+H)。
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１０３−１
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、Ｎ−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 400.3 (M+H)。
３−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015007102
式１０４−１
３−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オンは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンは、４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 436.3 (M+H)。
３−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１０５−１
３−（２−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) xxx (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１０６−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンは、４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 432.3 (M+H)。
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１０７−１
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 453.3 (M+H)。
３−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１０８−１
３−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 439 (M+H)。
３’３−（２−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１０９−１
第Ｉ部：
４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１０９−２
１−アジド−４−ニトロベンゼン（０．５ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（トルエン中に８０％）（０．７ｍＬ，０．６ｍｍｏｌ）、及びトルエン（３ｍＬ）の混合物は、封管中で、６０℃で２４時間過熱された。反応混合物は室温に冷却され、濃縮され、（ＨＰＬＣ分析で判定されたところ）分離できない２種類の異性体である４−（４−（ブロモメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（５−（ブロモメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが２／１の比率で得られ、これらは水素化され、４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンの混合物が得られた。
第ＩＩ部：
手順Ｅによる３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと、４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンの混合物との反応により、分取ＨＰＬＣで分離される２種類の異性体が得られ、所望の３’３−（２−（４−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.96 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 7.95-7.91 (m, 4H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.50-7.49 (m, 1H), 3.74-3.69 (m, 4H), 3.28-3.24 (m, 4H), 2.23 (s, 3H)。MS (ESI) 439 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１１０−１
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407 (M+H)。
Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１１１−１
Ｎ−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 401 (M+H)。
３−（２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１１２−１
第Ｉ部：
４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１１２−２
１−（４−ニトロフェニル）−４−（トリメチルシリル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．５ｇ，１．９ｍｍｏｌ）とシリカゲル（２．９ｇ）の混合物を含む無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）に、ＮＣＳ（１．１ｇ，６．７ｍｍｏｌ）が添加された。混合物は、８０℃で２４時間加熱された。反応物は冷却され、濾過され、真空下で濃縮された。得られた粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾールが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.39 (dd, 2H), 8.02 (s, 1H), 7.89 (dd, 2H)。
４−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール（０．１ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を含むエタノール（３ｍＬ）溶液に、ＳｎＣｌ２（０．４ｇ，１．８ｍｍｏｌ）が分割添加された。懸濁液は８５℃で２．５時間温められた後、ＮａＯＨ（２Ｍ）で反応を停止させ、濾過され、濃縮された。残渣はＥｔＯＡｃに再び溶解させ、食塩水で洗浄された。有機層が分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンが得られた。
第ＩＩ部：
３−（２−（４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られた。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.23-8.02 (m, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.64-7.57 (m, 4H), 4.05-3.80 (m, 4H), 3.33-3.11 (m, 4H)。MS (ESI) 459 /461 (M+H) (3/1)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１１３−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと２−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンは、１−メチル−４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 413 (M+H)。
３−（２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１１４−１
３−（２−（４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 481.4 (M+H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１１５−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、４−（５−（トリフルオロメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 494 (M+H)。
３−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１１６−１
３−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 426.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１１７−１
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 414 (M+H)。
Ｎ−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）アセトアミド
Figure 2015007102
式１１８−１
塩化アセチル（０．０２ ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液は、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．１１ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に、０℃で滴下しながら添加された。反応物は室温に温められ、３０分撹拌され、濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィ（酢酸エチル／ヘキサン）で精製され、Ｎ−（３−（２−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）アセトアミドが得られた。MS (ESI) 457 (M+H)。
Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１１９−１
Ｎ−（４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 415 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１２０−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンは、４−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 399 (M+H)。
３−（４−（４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オン
Figure 2015007102
式１２１−１
３−（４−（４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）オキサゾリジン−２−オンは、３−（４−アミノフェニル）オキサゾリジン−２−オンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンは、４−（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジンを用いて、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.8 (s, 1H), 8.6 (d, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.1 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.6 (d, 1H), 7.5 (d, 2H), 4.45 (t, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.85-3.75 (m, 4H), 3.45-3.35 (m, 4H)。MS (ESI) 463.3 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１２２−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、基本手順Ｄに従い、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンの水素化により得られた。MS (ESI) 415 (M+H)。
３−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式１２３−１
３−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、３−アミノベンズアミドと２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンは、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンとフェニルボロン酸を用いて、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.08-8.05 (m, 2H), 7.91-7.83 (m, 4H), 7.65-7.60 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H)。MS (ESI) 309 (M+H)。
４−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式１２４−１
４−（５−フルオロ−４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドは、４−アミノベンズアミドと２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.88 (s, 1H), 9.13 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.98-7.95 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.40 (d, 1H)。MS (ESI) 309 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１２５−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.77 (s, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.34 (t, 1H), 8.14-8.10 (m, 2H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.64 (d, 1H), 7.53-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H)。MS (ESI) 315 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１２６−１
第Ｉ部：
３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１２６−２
ヒドラジン水和物（２．７ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（８０ｍＬ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸エチル（６．３ｍＬ，４８．６ｍｍｏｌ）が添加された。反応物は室温で９０分間放置され、真空下で濃縮された。粗残渣にＥｔＯＨ（５０ｍＬ）と酢酸ホルムアミジン（５．１ｇ，４８．６ｍｍｏｌ）が添加され、反応物は温められ、３時間還流された。反応物は冷却され、真空下で濃縮され、ＥｔＯＡｃ中に添加され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄された（２回）。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、淡黄色油が得られ、前記淡黄色油はさらに精製せずに用いられた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 13.6 (br s, 1H), 8.5 (s, 1H)。
第ＩＩ部：
４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１２６−３
４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールを用いて、手順Ｃと手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.5 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.0 (br s, 2H)。
第ＩＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.37 (d, 1H), 8.26 (dd, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.67 (brs, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.47 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.47 (m, 2H)。MS (ESI) 507.30 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１２７−１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.10 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.54 (d, 1H), 7.30 (d, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.96 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 454.03 (M+H)。
５−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１２８−１
５−（２−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.38 (dd, 1H), 8.06 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.61 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 440.10 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１２９−１
第Ｉ部：
４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１２９−２
４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンは、２−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−テトラゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 4.38 (s, 3H), 3.91 (br s, 2H)。
第ＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (MeOH-d4, 400 MHz) δ 8.52 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.38 (d, 1H), 8.19 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 4.45 (s, 3H), 3.90 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.77 (m, 2H)。MS (ESI) 454.14 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３０−１
第Ｉ部：
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１３０−２
４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンは、１−メチル−５−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.18 (s, 3H), 4.07 (br s, 2H)。
第ＩＩ部：
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.50 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.73 (m, 2H), 3.57 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 454.16 (M+H)。
３−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３１−１
３−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.49 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 4.33 (s, 3H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 440.11 (M+H)。
３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３２−１
３−（２−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.52 (d, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.84 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３３−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, 1H), 8.04 (m, 3H), 7.99 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。MS (ESI) 493.26 (M+H)。
３−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３４−１
３−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.04 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.00 (m, 4H), 7.76 (d, 2H), 7.62 (d, 1H), 7.58 (s, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１３５−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルとピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.38 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.23 (m, 4H)。MS (ESI) 502.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１３６−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.93 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI).432.32 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１３７−１
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.78 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 3.66 (m, 4H), 3.15 (m, 4H)。MS (ESI) 474.37 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１３８−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 6.99 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 486.28 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１３９−１
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.23 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.75 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.00 (m, 1H)。MS (ESI) 496.17及び498.17 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４０−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとピリジン−４−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ10.01 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 8.74 (d, 2H), 8.63 (d, 1H), 8.04 (m, 4H), 7.88 (d, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.80 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。MS (ESI) 495.38 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４１−１
第Ｉ部：
４−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリン
Figure 2015007102
式１４１−２
基本手順Ｍ：第二級アミンを用いた３−ブロモ−１−置換−１，２，４−トリアゾールの置換。
３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１．３５ｇ，５．０ｍｍｏｌ）とモルホリン（８．７１ｇ，１００ｍｍｏｌ）の混合物は、封管中で、１２０℃で一晩過熱された。反応混合物は室温まで冷却され、水で希釈された。沈殿物は濾過され、水で洗浄され、大気下で乾燥され、所望の生成物が茶色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.34 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 3.84 (m, 4H), 3.54 (m, 4H)。MS (ESI) 276.13 (M+H)。
第ＩＩ部：
４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１４１−３
４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、４−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）モルホリンから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.80 (br s, 2H), 3.51 (m, 4H)。MS (ESI) 246.17 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (d, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.78 (m, 4H), 3.44 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 503.31 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式１４２−１
第Ｉ部：
１−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式１４２−２
１−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、３−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールとピペリジン−４−オールから、手順Ｍに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 4.04 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.24 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (d, 1H)。MS (ESI) 290.07 (M+H)。
第ＩＩ部：
１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式１４２−３
１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、１−（１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.43 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.51 (d, 1H)。MS (ESI) 260.14 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 11.20 (brs, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.91 (m, 2H), 3.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.13 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.59 (m, 2H)。MS (ESI) 517.26 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４３−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと１−メチルピペラジンから、溶媒としてＤＭＳＯを用いたＫ２ＣＯ３の存在下で、１９０℃で一晩、手順Ｍに従って得られた。所望の生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製され、黄色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.70 (brs, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.73 (dd, 1H), 4.17 (m, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.56 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.18 (m, 4H), 2.88 (m, 2H), 2.79 (s, 3H)。MS (ESI) 516.34 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４４−１
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとジメチルアミン（ＴＨＦ溶液）から、溶媒としてＤＭＳＯを用いたＫ２ＣＯ３の存在下で、１９０℃で一晩、手順Ｍに従って得られた。所望の生成物は、分取ＨＰＬＣにより精製された。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.40 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.72 (d, 1H), 3.82 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 3.02 (s, 6H)。MS (ESI) 461.28 (M+H)。
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４５−１
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H)。
Ｎ−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４６−１
Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４６−２
基本手順Ｎ：５−置換−１（２）Ｈ−テトラゾールのアルキル化。
アセトン（５ｍＬ）中のＮ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．２０ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（０．７１ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（０．３５ｇ，２．５０ｍｍｏｌ）の混合物は、室温で一晩撹拌された。反応混合物は水で希釈され、ＥｔＯＡｃで抽出された（３回）。混合された有機溶液は無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、固体が得られた。前記物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、Ｎ−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンが主生成物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.05 (d, 2H), 8.00 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.42 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 415.13 (M+H)。
さらに、６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離され、Ｎ−（４−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンが副生成物として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.11 (s, 1H), 8.62 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.80 (m, 4H), 3.24 (m, 4H)。MS (ESI) 415.15 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４７−１
Ｎ−（４−（２−エチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとヨウ化エチルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 8.87 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.41 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H)。
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４８−１
Ｎ−（４−（１−エチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとヨウ化エチルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.46 (d, 1H), 7.89 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H)。
Ｎ−（４−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１４９−１
Ｎ−（４−（２−ベンジル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと臭化ベンジルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (m, 7H), 7.27 (d, 1H), 7.20 (dd, 1H), 5.81 (s, 2H), 3.92 (m, 4H), 3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 491.14 (M+H)。
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５０−１
Ｎ−（４−（１−ベンジル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと臭化ベンジルを用いて、手順Ｎに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.45 (m, 1H), 7.79 (m, 2H), 7.63 (m, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 7.00 (m, 1H), 5.58 (d, 2H), 3.81 (m, 4H), 3.18 (m, 4H)。MS (ESI) 491.16 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５１−１
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.44 (s, 3H)。
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５２−１
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１５２−２
４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、５−メチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.22 (d, 2H), 6.78 (d, 2H), 2.52 (s, 3H)。
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（５−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.27 (d, 1H), 7.12 (m, 1H)。
Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５３−１
第Ｉ部：
３−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１５３−２
３−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.53 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.82 (d, 2H)。
第ＩＩ部：
４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１５３−３
４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−クロロ−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｊに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (s, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 3.81 (br s, 2H)。
第ＩＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H)。
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５４−１
Ｎ−（４−（３−Ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.02 (d, 1H), 3.85 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 1.37 (s, 9H)。
Ｎ−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５５−１
第Ｉ部：
３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１５５−２
３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、チオセミカルバジドと、塩化イソブチリルと、硝酸を用いて、手順Ｈに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ7.92 (s, 1H), 3.10 (m, 1H), 1.32 (d, 6H)。
第ＩＩ部：
３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１５５−３
３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールと４−フルオロ−１−ニトロベンゼンを用いて、手順Ｃに従って単一の生成物として得られ、精製は不要であった。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.40 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 3.21 (m, 1H), 1.43 (d, 6H)。MS (ESI) 233.15 (M+H)。
第ＩＩＩ部：
４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１５５−４
４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−イソプロピル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.30 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.76 (d, 2H), 3.20 (m, 1H), 1.41 (d, 6H)。
第ＩＶ部：
Ｎ−（４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−イソプロピル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.42 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.18 (m, 4H), 3.10 (m, 1H), 1.33 (d, 6H)。
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５６−１
Ｎ−（４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.09 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.11 (d, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.53 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.18 (dd, 1H), 3.79 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 2.56 (s, 3H)。MS (ESI) 415.05 (M+H)。
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−オール
Figure 2015007102
式１５７−１
１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）プロパン−２−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと２−（４−アミノフェニル）−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.52 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.53 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 3.93 (m, 4H), 3.29 (m, 4H)。
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５８−１
Ｎ−（４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（２Ｈ−テトラゾール−２−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (s, 1H), 8.55 (d, 1H), 8.14 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.11 (dd, 1H)。MS (ESI) 401.01 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１５９−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 8.46 (d, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (dd, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (dd, 1H)。MS (ESI) 401.03 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６０−１
第Ｉ部：
３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１６０−２
５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール
Figure 2015007102
式１６０−３
３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｃに従って主生成物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 8.41 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 2.89 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。
５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールは、４−フルオロ−１−ニトロベンゼンと３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｃに従って副生成物として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (d, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.63 (d, 2H), 2.85 (q, 2H), 1.34 (t, 3H)。
第ＩＩ部：
４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１６０−４
４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、３−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 7.41 (d, 2H), 6.77 (d, 2H), 2.86 (q, 2H), 1.40 (t, 3H)。
第ＩＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.88 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.56 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.30 (m, 4H), 2.89 (q, 2H), 1.42 (t, 3H)。MS (ESI) 428.30 (M+H)。
Ｎ−（４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６１−１
４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリン
Figure 2015007102
式１６１−２
４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンは、５−エチル−１−（４−ニトロフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾールから、手順Ｄに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.06 (dd, 2H), 6.58 (dd, 2H), 2.66 (q, 2H), 1.20 (t, 3H)。MS (ESI) 189.20 (M+H)。
Ｎ−（４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（５−エチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.76 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。MS (ESI) 428.29 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６２−１
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.92 (d, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.12 (d, 1H), 3.94 (m, 4H), 3.30 (m, 4H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−ビニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６３−１
Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．０２４ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、トリブチル（ビニル）スタンナン（０．０３２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１２ｇ，０．０１ｍｍｏｌ）、トルエン（０．４ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．１ｍＬ）の混合物は、封管中で、マイクロ波照射により、１２０℃で１時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却された。この物質は、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が白色固体として得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.43 (d, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.37 (m, 4H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.51 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (ESI) 426.29 (M+H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６４−１
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとフェニルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 (m, 3H), 7.45 (d, 1H), 7.35 (m, 4H), 7.12 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６５−１
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.37 (br s, 1H), 8.60 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.39 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.62 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (m, 2H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (ESI) 477.34 (M+H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６６−１
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンとピリジン−４−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67 (br s, 2H), 8.50 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 8.00 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H)。MS (ESI) 477.36 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６７−１
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.27 (dd, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.63 (m, 3H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 3.84 (m, 4H), 3.20 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)。MS (ESI) 491.34 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６８−１
Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.44 (d, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H), 2.58 (s, 3H)。MS (ESI) 491.38 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１６９−１
Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｋに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.92 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.81 (d, 2H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.13 (d, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.93 (s, 1H), 3.83 (m, 4H), 3.19 (m, 4H)。MS (ESI) 507.32 (M+H)。
４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７０−１
４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジン
Figure 2015007102
式１７０−２
４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンは、３−ブロモフェニルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.61 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (t, 1H)。
４−（３−ブロモフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.55 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.86 (d, 2H), 7.64 (m, 3H), 7.42 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 2.53 (s, 3H)。
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７１−１
基本手順Ｏ：マイクロ波によるブッフバルトアミノ化
４−フェニルピリミジン−２−アミン（７０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマート（１６０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、キサントホス（２０ｍｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２０ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１６０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（１．０ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波（バイオタージ，モデル：イニシエーター）で、１００℃で３０分間過熱された。反応混合物は、セリットで濾過され、酢酸エチルで洗浄され、真空下で濃縮された。得られた粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製され、ｔｅｒｔ−ブチル２，２，２−トリフルオロ−１−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）エチルカルバマートが得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (dd, 1H), 8.01-7.98 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.46-7.42 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.12 (d, 1H)。MS (ESI) 445 (M+H)。
前記カルバマートは、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物中で加水分解され、表題の化合物であるＮ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンが得られた。MS (ESI) 345 (M+H)。
Ｎ−メチル−１−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式１７２−１
Ｎ−メチル−１−（４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミドは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンと１−（４−アミノフェニル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドを用いて、手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.69 (s, 1H), 8.49 (d, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.51-7.48 (m, 3H), 7.36 (d, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.81 (dd, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.50 (d, 3H)。MS (ESI) 355 (M+H)。
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７３−１
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（３−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ−フェニルアニリンとｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートを用いて、手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 8.58 (d, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, 2H), 7.89 (t, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.50-7.37 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 3H), 7.16 (d, 2H), 6.90 (t, 1H)。(MS (ESI) 436 (M+H)。
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７４−１
５−フルオロ−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと２−クロロ−５−フルオロ−４−フェニルピリミジンを用いて、手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.25 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.73 (d, 1H), 8.09-8.03 (m, 4H), 7.78 (d, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 3.86 (s, 3H)。MS (ESI) 347 (M+H)。
３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2015007102
式１７５−１
第Ｉ部：
メチル３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアート
Figure 2015007102
式１７５−２
メチル３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアートは、２−クロロ−４−フェニルピリミジンとメチル４−アミノ−３−クロロベンゾアートを用いて、手順Ｏに従って得られた。
第ＩＩ部：
トリメチルアルミニウム（ヘキサン中に０．８ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ，２．５Ｍ）は、アルゴン下で、室温で、アンモニアを含むジオキサン溶液（４ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ）に徐々に添加された。室温で１５分間撹拌した後、３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンゾアート（０．６７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２が、徐々に添加された。ＨＰＬＣ分析により判定したとき前記エステルがなくなるまで、前記混合物は、室温で撹拌された。１ＮのＨＣｌで反応を停止させ、層が分離された。水層はＣＨ２Ｃｌ２で抽出され（２回）、混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、（３−クロロ−４−（４−フェニルピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミドが得られた。MS (ESI) 325 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７６−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−ブロモフェニル）−２−クロロピリミジンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 473 (M+H)。
４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７７−１
基本手順Ｐ：マイクロ波によるブッフバルトアミノ化修飾。
［４−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジン（dicholorpyrimidine）から、手順Ｂに従って得られた］４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（５０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリン（４５ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）、ダヴェホス（Davephos）（３ｍｇ，０．００６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２ｍｇ，０．００２ｍｍｏｌ）、ＮａＯｔＢｕ（３０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＥ（１．０ｍＬ）の混合物は、封管中に加えられ、マイクロ波で、１４０℃で３０分間加熱された。反応混合物は冷却され、セリットのパッドで濾過され、酢酸エチルで洗浄され、真空下で濃縮された。粗残渣は、シリカゲルのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）により精製され、４−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）−Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.00 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 8.47 (d, 1H), 8.12-8.08 (m, 4H), 8.78 (d, 2H), 7.38 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.03 (s, 6H)。MS (ESI) 372 (M+H)。
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−ｐ−トリルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７８−１
Ｎ−（４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−ｐ−トリルピリミジン−２−アミンは、４−（４−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンと２−クロロ−４−ｐ−トリルピリミジンを用いて、手順Ｐに従って得られ、前記２−クロロ−４−ｐ−トリルピリミジンは、ｐ−トリルボロン酸と２，４−ジクロロピリミジン（dicholorpyrimidine）を用いて、手順Ｂに従って調製された。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.97 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.10 (d, 2H), 8.04 (d, 2H), 7.71 (dd, 2H), 7.45 (d, 1H), 7.38 (d, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。MS (ESI) 343 (M+H)。
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１７９−１
Ｎ−（４−（１−アミノ−２，２，２−トリフルオロエチル）フェニル）−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンとｔｅｒｔ−ブチル１−（４−ブロモフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチルカルバマートを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 423 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１８０−１
第Ｉ部：
４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリン
Figure 2015007102
式１８０−２
４−（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンは、４−（３−ブロモ−５−ニトロフェニル）モルホリンとビス（ピナコラト）ジボロンから、手順Ａに従って、収率９０％で調製された。
４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンは、４−（３−ニトロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンと２，４−ジクロロピリミジン（dicholorpyrimidine）から、手順Ｂに従って調製された。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−ニトロフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−ニトロフェニル）モルホリンと４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 10.1 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (br s, 1H), 8.1 (br s, 1H), 8.05 (d, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.9-7.8 (m, 3H), 7.7 (d, 1H), 3.8 (m, 4H), 3.4 (m, 4H)。MS (ESI) 445 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１８１−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンとヨードベンゼンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 491 (M+H)。
３−（２−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８２−１
第Ｉ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８２−２
３−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルとモルホリンから、手順Ｍに従って、収率８１％で調製された。
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、２，４−ジクロロピリミジンと３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、手順Ｂに従って調製され、前記３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、手順Ａに従って合成された。
第ＩＩ部：
３−（２−（４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アニリンと３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 426 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−３’−モルホリノ−５’−（トリフルオロメトキシ）ビフェニル−３−アミン
Figure 2015007102
式１８３−１
第Ｉ部：
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリン
Figure 2015007102
式１８３−２
４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンは、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンとモルホリンを用いて、手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル）モルホリンとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、基本手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 498 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１８４−１
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記４−（３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンは、１−ブロモ−３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゼンとモルホリン（morphline）から、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 482 (M+H)。
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８５−１
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルとジメチルアミン（ＴΗＦ溶液）から、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 397 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８６−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−モルホリノベンゾニトリルとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 439 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１８７−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）アニリンと４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンは、２，４−ジクロロピリミジン（dicholorrpyrimidine）と４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンから、手順Ｂに従って調製された。前記４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）モルホリンは、ビス（ピナコラト）ジボロンと４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）モルホリンから、手順Ａに従って合成され、前記４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）モルホリンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとモルホリンから、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 418 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１８８−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（ナフタレン−１−イルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（フェニルアミノ）フェニル）ピリミジン−２−アミンと１−ブロモナフタレンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 541 (M+H)。
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１８９−１
３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ブロモベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−（４−アリルピペラジン−１−イル）−５−ブロモベンゾニトリルは、１−アリルピペラジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 478 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９０−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、１−メチルピペリジン−４−アミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 466 (M+H)。
３−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９１−１
３−（２−メトキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（２−メトキシエチルアミノ）ベンゾニトリルは、２−メトキシエタンアミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 427 (M+H)。
３−（シクロヘキシルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９２−１
３−（シクロヘキシルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（シクロヘキシルアミノ）ベンゾニトリルは、シクロヘキサンアミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 451 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９３−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+H)。
３−（イソプロピルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９４−１
３−（イソプロピルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（イソプロピルアミノ）ベンゾニトリルは、プロパン−２−アミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 411 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式１９５−１
第Ｉ部：４−（３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン
Figure 2015007102
式１９５−２
封管中の２，４−ジブロモ−１−フルオロベンゼン（１．０ｇ，４．０ｍｍｏｌ）、ＮａＳＭｅ（０．３３ｇ，４．８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５２ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、及びジメチルアセトアミド（３ｍＬ）の混合物は、１００℃で１２時間加熱された。反応混合物は冷却され、ＥｔＯＡｃで希釈され、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗残渣が得られ、前記粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、（２，４−ジブロモフェニル）（メチル）スルファンが得られた。
４−（３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンは、モルホリンと２，４−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンを用いて、手順Ｏに従って得られ、前記２，４−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）ベンゼンは、（２，４−ジブロモフェニル）（メチル）スルファンから、実施例４３に記載の手順に従って調製された。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（２−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−（３−ブロモ−４−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 492 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４’−（メチルスルホニル）−３’−モルホリノビフェニル−３−アミン
Figure 2015007102
式１９６−１
第Ｉ部：
４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリン
Figure 2015007102
式１９６−２
２，４−ジブロモ−１−（メチルスルホニル）ベンゼン（０．３ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．２５ｇ，２．９ｍｍｏｌ）の混合物を含むＤＭＥは、９０℃で１６時間加熱され、冷却され、真空下で濃縮された。粗残渣はＥｔＯＡｃ中に溶解され、食塩水で洗浄された（２回）。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、ほぼ無色の固体が得られ、前記固体は、ＨＰＬＣとＬＣ／ＭＳ分析により位置異性体の〜１：１混合物であった。前記残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンがほぼ無色の固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.2 (d, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (d, 1H), 3.8-3.6 (m, 4H), 3.4 (s, 3H), 3.1-2.9 (m, 4H)。MS (ESI) 322.1, 320.1 (M+H)。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４’−（メチルスルホニル）−３’−モルホリノビフェニル−３−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 492 (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリル
Figure 2015007102
式１９７−１
第Ｉ部：
５−ブロモビフェニル−３−カルボニトリル
Figure 2015007102
式１９７−２
基本手順Ｑ：３，５−ジブロモベンゾニトリルの鈴木反応
３，５−ジブロモベンゾニトリル（０．５８ｇ，２．２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．２４ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ，０．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３ｍＬ ２Ｍ水溶液）、及びＤＭＥ（３ｍＬ）の混合物は、脱気され、アルゴン下で、９５℃で１２時間加熱された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈され、水で洗浄された。水層は、酢酸エチルで抽出された（２回）。混合された有機物は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗生成物が得られ、前記粗生成物はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製され、５−ブロモビフェニル−３−カルボニトリルが得られた。
第ＩＩ部：
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ビフェニル−３−カルボニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと５−ブロモビフェニル−３−カルボニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 430 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９８−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペリジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 437 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式１９９−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピロリジンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 423 (M+H)。
３−シクロプロピル−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２００−１
３−シクロプロピル−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−シクロプロピルベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとシクロプロピルボロン酸を用いて、基本手順Ｑに従って調製された。MS (ESI) 394 (M+H)。
３’３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０１−１
３’３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとピリジン−２−アミンを用いて、基本手順Ｏに従って調製された。MS (ESI) 446 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０２−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとピリジン−４−アミンを用いて、基本手順Ｏに従って調製された。MS (ESI) 446 (M+H)。
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０３−１
３−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（フェニルアミノ）ベンゾニトリルは、３，５−ジブロモベンゾニトリルとアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って調製された。MS (ESI) 445 (M+H)。
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０４−１
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０４−２
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３ｍＬ）中に４−フルオロフェノール（０．３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（０．５３ｇ，２．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ｍｍｏｌ）を含む混合物は、１６０℃で３時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、ＥｔＯＡｃと水で希釈された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリルが得られた。
第ＩＩ部：
３−（４−フルオロフェノキシ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（４−フルオロフェノキシ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 464 (M+H)。
３−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０５−１
３−（ジエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（ジエチルアミノ）ベンゾニトリルは、ジエチルアミンと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 425 (M+H)。
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０６−１
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペリジン−４−オールと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２０７−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペリジン−３−オールと３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って調製された。MS (ESI) 453 (M+H)。
１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2015007102
式２０８−１
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸
Figure 2015007102
式２０８−２
３−ブロモ−５−フルオロベンゾニトリル（１．６ｇ，７．８ｍｍｏｌ）、ピペリジン−４−カルボン酸（２．６ｇ，１２．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．０ｍＬ，２８．５ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１．５ｍＬ）の混合物は、封管中で、１３０℃で４８時間加熱された。反応混合物は、ＥｔＯＡｃと水で希釈された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、粗残渣（reside）が得られ、前記粗残渣はシリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製され、１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸が得られた。
第ＩＩ部：
１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボン酸は、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸を用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 481 (M+H)。
メチル１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２０９−１
第Ｉ部：
メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２０９−２
１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．１ｇ，３．６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（４ｍＬ）とメタノール（２ｍＬ）の溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（Ｅｔ２Ｏ中に２Ｍ，３．５ｍＬ，７．０ｍｍｏｌ）が、室温で滴下されながら添加された。１時間後、酢酸（〜０．１ｍＬ）で反応を停止させ、反応物はＥｔＯＡｃで希釈され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で洗浄された。有機層は分離され、乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、メチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートが収率〜１００％で得られた。
第ＩＩ部：
メチル１−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンとメチル１−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラートを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 495 (M+H)。
４−（３，４−ジフルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２１０−１
第Ｉ部：
４−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）モルホリン
Figure 2015007102
式２１０−２
５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼン（２．５ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．０ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ，１１．８ｍｍｏｌ）、及びＤＭＳＯ（２ｍＬ）の混合物は、封管中で、９０℃で２．５時間加熱された。反応混合物は、室温まで冷却され、水で希釈された。得られた無色の沈殿物は濾過され、水で洗浄され、真空下で乾燥され、４−（５−ブロモ−２，３−ジフルオロフェニル）モルホリンが収率７６％で得られた。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6.91-6.87 (m, 1H), 6.75-6.72 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 3.04-3.02 (m, 4H)。
第ＩＩ部：
４−（３，４−ジフルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと５−ブロモ−１，２，３−トリフルオロベンゼンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 450 (M+H)。
２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２１１−１
２−フルオロ−４−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−６−モルホリノベンゾニトリルは、Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンと４−ブロモ−２−フルオロ−６−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｇに従って得られ、前記４−ブロモ−２−フルオロ−６−モルホリノベンゾニトリルは、モルホリンと４−ブロモ−２，６−ジフルオロベンゾニトリルを用いて、実施例２１０に記載した手順に従って調製された。MS (ESI) 457 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２１２−１
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 409.1 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２１３−１
４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 486.2 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２１４−１
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（メチルスルフィニル）フェニル）ピリミジンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 494.2 (M+H)。
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２１５−１
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 509.3 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２１６−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 516.3 (M+H)。
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２１７−１
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 496.2 (M+H)。
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２１８−１
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 468.3 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式２１９−１
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 499.2 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２０−１
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 484.3 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２２１−１
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 492.2 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２２−１
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−フェニルピリミジン−２−アミンは、４−フェニルピリミジン−２−アミンと４−フェニルピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 343.3 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２３−１
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 428.3 (M+H)。
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２４−１
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 427.3 (M+H)。
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２５−１
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 387.3 (M+H)。
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２６−１
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 359.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２７−１
Ｎ−（４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 418.1 (M+H)。
４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２８−１
４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 536.1 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２２９−１
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 496.2 (M+H)。
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２３０−１
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２３０−２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、（Ｂｏｃ）２Ｏと１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジンを用いて、基本手順Ｘに従って得られ、前記１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとピペラジンから、基本手順Ｆに従って調製された。
第ＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２３０−３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２３０−４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
第ＩＶ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 585.2 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２３１−１
２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン
Figure 2015007102
式２３１−２
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（２１０ｍｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）が添加された。反応物は室温で２時間放置された後、真空下で濃縮された。
粗残渣はＣＨ２Ｃｌ２に添加され、アセトン（３１３ｍｇ，５．４ｍｍｏｌ）を添加した後に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１７２ｍｇ，０．８１ｍｍｏｌ）が添加された。室温で１８時間撹拌された後、さらにアセトン（３１３ｍｇ）とホウ化水素（１７２ｍｇ）が添加された。さらに４時間後、逆相ＨＰＬＣ分析により判定したところ、開始物質はなくなっていた。反応物はＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈され、層が分離された。有機層は乾燥され（ＭｇＳＯ４）、濃縮され、表題の化合物が得られ、前記化合物はさらに精製されずに用いられた。MS (ESI) 335.1 (M+H)。
第ＩＩ部：
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 487.2 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２３２−１
４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（４−イソプロピルピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 566.2 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２３３−１
実施例２３０の生成物を含むＣＨ２Ｃｌ２の溶液に、ＴＦＡが添加された。反応物は室温で２時間放置された後、真空下で濃縮され、表題の化合物がＴＦＡ塩として得られた。MS (ESI) 485.1 (M+H)。
３−（５−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２３４−１
３−（５−フルオロ−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンと３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｏに従って得られ、前記３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、２，４−ジクロロ−５−フルオロピリミジンと３−モルホリノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルから、手順Ｂに従って調製された。MS (ESI) 511.1 (M+H)。
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２３５−１
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロ−５−フルオロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 471.2 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２３６−１
３−（２−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 468.3 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２３７−１
Ｎ−（４−（３−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと１−（４−アミノフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−アミンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 511.3 (M+H)。
３−（２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２３８−１
第Ｉ部：
３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２３８−２
３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−ブロモアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−（２−（４−（６−メトキシピリジン−３−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと６−メトキシピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｂに従って得られた。MS (ESI) 465.2 (M+H)。
４−（３，５−ジクロロフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２３９−１
基本手順Ｒ：置換クロロピリミジンとボロン酸の鈴木カップリング
４−クロロ−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン（０．０５０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロフェニルボロン酸（０．０３７ｇ，０．１７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）、及び２ＭのＫ２ＣＯ３（０．５２ｍＬ）の混合物を含むＤＭＥ（２ｍＬ）は、マイクロ波で、１１０℃で１時間加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、有機層は分離され、蒸発させた。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（８５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が黄色固体として得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.0 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.22 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.82 (m, 1H), 7.73 (d, 2H), 7.60 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI) 397.30 (M+H)。
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２４０−１
４−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−フルオロ−４−メトキシ−フェニルボロン酸を用いて、手順Ｒに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 8.04 (m, 2H), 7.97 (d, 2H), 7.74 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.38 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)。MS (ESI) 377.15 (M+H)。
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２４１−１
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルボロン酸を用いて、手順Ｒに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (d, 1H), 7.95 (m, 2H), 7.80 (m, 1H), 7.76 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.14 (s, 2H), 2.34 (s, 3H)。MS (ESI) 373. (M+H)。
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピコリノニトリル
Figure 2015007102
式２４２−１
５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ピコリノニトリルは、６−シアノピリジン−３−イルボロン酸を用いて、手順Ｒに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.05 (s, 1H), 9.38 (m, 1H), 9.05 (s, 1H), 8.70 (m, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.78 (m, 2H), 7.62 (d, 1H), 2.37 (s, 3H)。MS (ESI) 355.20 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２４３−１
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン
Figure 2015007102
式２４３−２
（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとピペラジンを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４３−３
基本手順Ｓ：ピペラジンのＢｏｃ保護。
（Ｂｏｃ）２Ｏ（１０．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）は、０℃で、（１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン（１２．７ｇ，４９ｍｍｏｌ）を含むＣＨ３ＣＮ（３０ｍＬ）の混合物に添加された。得られた混合物は、室温まで温められ、１時間撹拌された。真空下でＣＨ３ＣＮが除去され、所望の生成物であるｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートが、定量的収率で得られた。
第ＩＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４３−４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＶ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４３−５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
第Ｖ部：
２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン
Figure 2015007102
式２４３−６
基本手順Ｔ：Ｂｏｃ基の脱保護。
カルバマートｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート（０．５８ｇ，２ｍｍｏｌ）を含むＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）の混合物は、室温で一晩撹拌された。反応混合物は真空下で濃縮され、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液で塩基性化された。前記水溶液はＥｔＯＡｃで抽出され、前記ＥｔＯＡｃは分離され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、表題の化合物である２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンが得られた。
第Ｖ部：
２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン
Figure 2015007102
式２４３−７
基本手順Ｕ：エチルアルデヒドを用いた２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジンの還元的アミノ化。
２−クロロ−４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）ピリミジン（０．２９ｇ，１ｍｍｏｌ）とエチルアルデヒド（０．１３ｇ，３ｍｍｏｌ）は、ジクロロエタン（１０ｍＬ）中で混合された後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．６４ｇ，３ｍｍｏｌ）が添加された。室温で、アルゴン下で一晩撹拌された後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させ、反応混合物はＥｔＯＡｃで抽出された。有機層は分離され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、真空下で濃縮され、所望の生成物である２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンが得られた。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) d9.72 (br s, 1H), 8.64 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H), 3.63-3.61 (m, 2H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.28 (t, 3H)。MS (ESI) 473 (M+H)。
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２４４−１
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ. 9.75 (br s, 1H), 9.41 (d, 1H), 8.59 (d, 1H), 8.00-7.96 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.06-7.02 (m, 1H), 4.42-4.19 (m, 2H), 3.56-3.54 (m, 2H), 3.18-3.13 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 4H), 1.21 (t, 3H)。MS (ESI) 513 (M+H)。
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２４５−１
４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンから、基本手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 552 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２４６−１
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４６−２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。
得られたカルバマートは、基本手順Ｘに従って脱保護され、表題の化合物である４−（３−フルオロ−５−（ピペラジン−１−イル）フェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンが得られた。MS (ESI) 524 (M+H)。
３−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２４７−１
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２４７−２
３−ブロモ−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルは、ピペラジンと１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４７−３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、（Ｂｏｃ）２Ｏと１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルを用いて、基本手順Ｓに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４７−４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−ブロモ−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＶ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４７−５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
第Ｖ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４７−６
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。
得られたカルバマートは、基本手順Ｘに従って脱保護され、化合物３−（ピペラジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ. 9.48 (s, 1H), 8.86 (br s, 2H), 8.69 (d, 1H), 8.06-8.04 (m, 4H), 7.85-7.82 (m, 2H), 7.66-7.60 (m, 2H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.33-3.28 (m, 4H)。MS (ESI) 492 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２４８−１
第Ｉ部：
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラート
Figure 2015007102
式２４８−２
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−シアノ−５−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートは、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−シアノフェニル）ピペラジン−１−カルボキシラートと４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。
得られたカルバマートは、基本手順Ｘに従って脱保護され、表題の化合物である３−（２−（４−（３−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−（ピペラジン−１−イル）ベンゾニトリルが得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.85 (br s, 2H), 8.81-8.80 (m, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.27-8.18 (m, 2H), 7.99-7.94 (m, 4H), 7.79 (d, 2H), 7.59 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.54-3.51 (m, 4H), 3.26-3.21 (m, 4H)。MS (ESI) 531 (M+H)。
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２４９−１
３−（２−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.51 (d, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.64-7.63 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.87-3.82 (m, 4H), 3.26-3.23 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。MS (ESI) 471 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２５０−１
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.44 (d, 1H), 8.22-8.18 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 6.71-6.67 (m, 1H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.22-3.20 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.36 (s, 3H)。MS (ESI) 464 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２５１−１
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロフェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−３−フルオロアニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 514 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５２−１
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５２−２
３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−３−オールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５２−３
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５２−４
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 454 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５３−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524 (M+H)。
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５４−１
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５４−２
３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルとピペリジン−４−オールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５４−３
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５４−４
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルは、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 537 (M+H)。
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２５５−１
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２５５−２
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとピペリジン−４−オールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
１−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２５５−３
１−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、３−ブロモ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２５５−４
１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールは、３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
１−（３−フルオロ−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピペリジン−４−オールは、１−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）ピペリジン−４−オールと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順に従って得られた。MS (ESI) 530 (M+H)。
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２５６−１
第Ｉ部：
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2015007102
式２５６−２
３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンは、１−ブロモ−３，５−ジフルオロベンゼンとジメチルアミンを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
第ＩＩ部：
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン
Figure 2015007102
式２５６−３
３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは、３−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン
Figure 2015007102
式２５６−４
３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンは、３−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順に従って得られた。MS (ESI) 474 (M+H)。
３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２５７−１
第Ｉ部：
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）エタノール
Figure 2015007102
式２５７−２
２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）エタノールは、１−ブロモ−３−フルオロベンゾニトリルと２−アミノエタノールを用いて、基本手順Ｆに従って得られた。
３−（２−ヒドロキシエチルアミノ）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、２−（３−ブロモ−５−フルオロフェニルアミノ）エタノールとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、基本手順Ｇに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.87 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.93-7.90 (m, 2H), 7.69-7.67 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H), 7.37 (d, 1H), 7.05-7.04 (m, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.54 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 2.29 (s, 3H)。MS (ESI) 413 (M+H)。
４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２５８−１
第Ｉ部：
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シクロプロピルピペラジン
Figure 2015007102
式２５８−２
１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）ピペラジン（２．９１ｇ，１１ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（５０ｍＬ）の混合物に、（１−エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１３．５ｍＬ，６７．２ｍｍｏｌ）、酢酸（６．５ｍＬ，１１２ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＣＮＨ４（ＴＨＦ中に１．０Ｍ）（５１ｍＬ，５０．４ｍｍｏｌ）が添加された。得られた混合物は７０℃で一晩加熱され、真空下で濃縮され、粗残渣が得られ、前記粗残渣はＥｔＯＡｃで希釈され、１ＮのＮａＯＨで洗浄された後、食塩水で洗浄された。有機層は分離され、無水ＭｇＳＯ４で乾燥され、濾過され、真空下で濃縮され、所望の１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シクロプロピルピペラジンが、定量的収率で得られた。
第ＩＩ部：
１−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジン
Figure 2015007102
式２５８−３
１−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンは、１−（３−ブロモ−５−フルオロフェニル）−４−シクロプロピルピペラジンとビス（ピナコラト）ジボロンを用いて、基本手順Ａに従って得られた。
第ＩＩＩ部：
２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジン
Figure 2015007102
式２５８−４
２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンは、１−シクロプロピル−４−（３−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）ピペラジンとジクロロピリミジンを用いて、基本手順Ｂに従って得られた。
表題の生成物である４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 7.99-7.96 (m, 2H), 7.78-7.75 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.05-6.99 (m, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.43-3.35 (m, 4H), 3.10-2.89 (m, 4H), 0.92-0.85 (m, 2H), 0.79-0.77 (m, 2H)。MS (ESI) 525 (M+H)。
４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２５９−１
４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（４−シクロプロピルピペラジン−１−イル）−５−フルオロフェニル）ピリミジンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、基本手順Ｏに従って得られた。NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.64 (d, 1H), 8.02-7.98 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.51-7.41 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.75-2.91 (m, 7H), 2.40 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.06-0.96 (m, 2H), 0.90-0.85 (m, 2H)。MS (ESI) 485 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２６０−１
基本手順Ｖ：ブロモピリジンと３−ブロモ−１−置換−１，２，４−トリアゾールのワンポットスティル反応。
２−ブロモ−５−メチルピリジン（０．０３４ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ヘキサメチル二スズ（０．０６６ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）、及びトルエン（０．４０ｍＬ）の混合物は、封管中で、１３０℃で１時間過熱した。反応混合物は室温まで冷却され、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン（０．０６０ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２３ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）が添加され、封管中で、１５０℃で２．５時間再加熱された。反応混合物は室温まで冷却され、濾過された。濾液は、茶色油となるまで濃縮された。この物質はシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製され、所望の生成物が白色固体として得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
１−（５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２６１−１
１−（５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールは、１−（５−ブロモ−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 506.20 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２６２−１
３−（２−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルとヨウ化エチルを用い、溶媒としてＤＭＦを用いて、手順Ｎに従って得られた。MS (ESI) 537.29 (M+H)。
１−（５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２６３−１
１−（５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールは、１−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 591.26 (M+H)。
１−（５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２６４−１
１−（５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールは、１−（５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（メチルスルホニル）フェニル）ピペリジン−３−オールと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 583.25 (M+H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２６５−１
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 477.39 (M+H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２６６−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 502.38 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２６７−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−６−メトキシピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.34 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２６８−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−３−メトキシピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.30 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２６９−１
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 492.30 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２７０−１
１−（１−（４−（４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 577.24 (M+H)。
４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７１−１
４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 555.31 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７２−１
Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（メチルスルホニル）フェニル）モルホリンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 569.32 (M+H)。
６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリル
Figure 2015007102
式２７３−１
６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ニコチノニトリルは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと６−ブロモニコチノニトリルを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 520.28 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７４−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 563.31 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２７５−１
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 499.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７６−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（５−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−フルオロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７７−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−４−メトキシピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.38 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７８−１
Ｎ−（４−（３−（３−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−３−クロロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 529.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２７９−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−クロロ−４−フルオロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 513.35 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２８０−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−フルオロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−クロロ−３−フルオロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 513.32 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式２８１−１
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 517.29 (M+H)。
（６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノール
Figure 2015007102
式２８２−１
（６−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メタノールは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと（６−クロロピリジン−３−イル）メタノールを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 525.37 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２８３−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 563.29 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２８４−１
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 529.28 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２８５−１
３−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと１−（１−フェニル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524.23 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２８６−１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 538.27 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２８７−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 509.42 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２８８−１
Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 485.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２８９−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 503.30 (M+H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９０−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 510.26 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９１−１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524.29 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２９２−１
１−（１−（４−（４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 499.28 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オール
Figure 2015007102
式２９３−１
１−（１−（４−（４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 517.27 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９４−１
３−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 524.23 (M+H)。
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９５−１
２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、５−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−３−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 538.63 (M+H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２９６−１
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 478.00 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式２９７−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 496.06 (M+H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９８−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（２−（ピリジン−３−イル）−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 503.04 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式２９９−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 516.37 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３００−１
３−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 516.41 (M+H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０１−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記手順Ｅではメチル基がその場で脱離した。MS (ESI) 509.26 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０２−１
３−（２−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 538.23 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３０３−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 531.24 (M+H)。
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３０４−１
４−（３−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られ、前記手順Ｅではメチル基がその場で脱離した。MS (ESI) 484.28 (M+H)。
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０５−１
３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−ブロモ−５−（４−メトキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 467.23 (M+H)。
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０６−１
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 474.35 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０７−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 530.35 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３０８−１
Ｎ−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 498.30 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３０９−１
３−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 523.34 (M+H)。
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３１０−１
３−（ジメチルアミノ）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（ジメチルアミノ）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｏに従って得られた。MS (ESI) 481.31 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３１１−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 530.33 (M+H)。
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３１２−１
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−モルホリノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 461.27 (M+H)。
１−（１−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オール
Figure 2015007102
式３１３−１
１−（１−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）ピリミジン−２−イルアミノ）フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと１−（１−（４−アミノフェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）ピペリジン−４−オールを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 475.24 (M+H)。
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３１４−１
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 489.22 (M+H)。
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３１５−１
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 467.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３１６−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
３−（２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３１７−１
３−（２−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 516.42 (M+H)。
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３１８−１
４−（３−（ジメチルアミノ）−５−フルオロフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンと４−（３−（２−メチルピリジン−４−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 467.35 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３１９−１
３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ベンゾニトリルとＮ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（トリメチルスタンニル）ピリミジン−２−アミンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 439.29 (M+H)。
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２０−１
Ｎ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 418.28 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２１−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−４−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３２２−１
３−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−５−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）ベンゾニトリルと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 537.34 (M+H)。
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミド
Figure 2015007102
式３２３−１
Ｎ−（４−（２−（４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドは、Ｎ−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）メタンスルホンアミドと４−（３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 506.21 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２４−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−（トリメチルスタンニル）ピリジンを用いて、溶媒としてトルエン／ＤＭＦを用い、手順Ｇに従って得られた。MS (ESI) 495.34 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２５−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（２−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−２−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.39 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２６−１
Ｎ−（４−（３−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと３−ブロモ−５−クロロピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 529.30/531.28 (M+H) (Cl同位体)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２７−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 563.32 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２８−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（６−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−６−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.41 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３２９−１
Ｎ−（４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、２−クロロ−４−（３−（メチルスルホニル）フェニル）ピリミジンと４−（３−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 407.22 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３０−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（３−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−３−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３１−１
４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）−Ｎ−（４−（３−（４−メチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、Ｎ−（４−（３−ブロモ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンと２−ブロモ−４−メチルピリジンを用いて、手順Ｖに従って得られた。MS (ESI) 509.40 (M+H)。
３−モルホリノ−５−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 2015007102
式３３２−１
３−モルホリノ−５−（２−（４−（ピリジン−４−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリルは、ピリジン−４−イルボロン酸と３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルを用いて、手順Ｋに従って得られ、前記３−（２−（４−ブロモフェニルアミノ）ピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルは、３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−モルホリノベンゾニトリルと４−ブロモアニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 435.67 (M+H)。
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３３−１
Ｎ−（４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３，５−ジメチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 446.34 (M+H)。
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３４−１
４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（ベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル）−２−クロロピリミジンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｅに従って得られた。MS (ESI) 472.28 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３５−１
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｑに従って得られた。MS (ESI) 512.33 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３６−１
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）フェニル）モルホリンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｑに従って得られた。MS (ESI) 580.33 (M+H)。
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミン
Figure 2015007102
式３３７−１
Ｎ−（４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）フェニル）−４−（３−フルオロ−５−モルホリノフェニル）ピリミジン−２−アミンは、４−（３−（２−クロロピリミジン−４−イル）−５−フルオロフェニル）モルホリンと４−（３−（４−エチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）アニリンを用いて、手順Ｑに従って得られた。MS (ESI) 530.31 (M+H)。
生物学
本発明の化合物は、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼ（例えば、ＪＮＫ−１、ＪＮＫ−２及びＪＮＫ−３）、特に、ＪＮＫ−１及びＪＮＫ−３の阻害剤であることが期待される。ｃ−Ｊｕｎ Ｎ−末端キナーゼアッセイは当業者に知られ、本発明の化合物をテストするために用いられる場合がある。かかるアッセイの例は以下に説明される。
ＪＮＫ３アルファ１の発現及び精製
ＪＮＫ３アルファ１の３９番目ないし４２２番目のアミノ酸を発現する切断型ＪＮＫ３アルファ１（ｐＤｅｓｔｌ４＿ＪＮＫ３アルファｌ＿３９−４２２）発現プラスミドコンストラクトは、以下の条件下、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（インビトロジェン）で発現された。５０ｍｇ／ｍＬのアンピシリン（シグマ）を補充したルリア・ブロス（インビトロジェン）中で増殖された対数期の培養物５ｍＬは同一の培地５００ｍＬに移され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪して増殖された。吸光度（Ａ６００）が０．８で、前記培養物は０．８ｍＭ（最終濃度）のイソプロピルチオ−ｂ−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）（インビトロジェン）で誘導され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪してさらに２時間増殖され、４°Ｃで３０００ｘｇの遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、１０ｍＬのＢ−ｐｅｒ溶解液（ピアス）及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ・バイオサイエンス）に再懸濁され、１０分間氷上で溶解された。前記細胞溶解物は、４°Ｃで３０分間２００００ｘｇにて遠心分離された。前記溶解物は緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、１０％ グリセロール、２ｍＭ ＤＴＴ）で１０倍に希釈され、ファスト・フロー・セファロースＳＰカラム（ＧＥヘルスケア）５ｍＬに適用された。前記カラムはカラム８本分の緩衝液Ａで洗浄され、０−１Ｍ ＮａＣｌの直線勾配があるカラム１０本分の緩衝液Ａで溶出された。採取された分画はポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）によって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン（ｓｅｅ ｂｌｕｅ ｓｔａｉｎ）（インビトロジェン）によって可視化された。ＪＮＫ３アルファ１を含む分画は貯蔵され、緩衝液Ａで１０倍に希釈され、モノｓカラム（ＧＥヘルスケア）１ｍＬ上に装填された。前記カラムはカラム８本分の緩衝液Ａで洗浄され、０−１Ｍ ＮａＣｌの直線勾配があるカラム１０本分の緩衝液Ａで溶出された。採取された分画はＰＡＧＥによって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン（インビトロジェン）によって可視化された。ＪＮＫ３アルファ１を含む分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス（ミリポア）を用いて濃縮された。濃縮された試料はゲル濾過カラム上に装填され、採取された前記分画は、前述のようにＰＡＧＥ及びシー・ブルー・ステインによって解析された。ＪＮＫ３アルファ１を含む分画は純度９５％よりも高い純度であると推定された。これらの分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス（ミリポア）を用いて１０ｍｇ／ｍＬに濃縮され、−８０°Ｃで保存された。
バイオイーズ−ＡＴＦ−２（１−１１５）の発現及び精製
ＢｉｒＡ遺伝子を含むコンストラクト（アビディティー）とともに、バイオイーズ−ＡＴＦ−２−Ｆｌａｇ発現コンストラクト（ｐｄｅｓｔｌ４＿Ｂｉｏ＿ＡＴＦ−２＿ｌ−ｌ１５＿Ｆｌａｇ）は、以下の条件下、大腸菌株ＢＬ２１（ＤＥ３）（インビトロジェン）で発現された。５０ｍｇ／ｍＬのアンピシリン（シグマ）と、５０ｍｇ／ｍＬのクロラムフェニコール（シグマ）とを補充したルリア・ブロス（インビトロジェン）中で増殖された対数期の培養物５ｍＬは同一の培地５００ｍＬに移され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪して増殖された。吸光度（Ａ６００）が０．８で、Ｄ−ビオチンが前記培養物に添加された（最終濃度５０μＭ）。その後、前記培養物は、０．８ｍＭ（最終濃度）のイソプロピルチオ−ｂ−Ｄ−ガラクトシド（ＩＰＴＧ）（インビトロジェン）で誘導され、３０°Ｃで２４０ｒｐｍにて振盪してさらに２時間増殖され、４°Ｃで３０００ｘｇの遠心分離によって回収された。細胞ペレットは、１０ｍＬのＢ−ｐｅｒ溶解液（ピアス）及び１×プロテアーゼ阻害剤カクテル（ロシュ・バイオサイエンス）に再懸濁され、１０分間氷上で溶解された。その後、細胞溶解物は、４°Ｃで３０分間２００００ｘｇにて遠心分離された。前記溶解物は緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．０、１５０ｍＭ ＮａＣｌ）で１０倍に希釈され、Ｆｌａｇ Ｍ２カラム（シグマ）５ｍＬに適用された。前記カラムはカラム１０本分の緩衝液Ｂで洗浄され、Ｆｌａｇペプチド（１００μｇ／ｍＬ）での競合作用を介して溶出された。採取された分画はポリアクリルアミドゲル電気泳動（ＰＡＧＥ）によって解析され、タンパク質はシー・ブルー・ステイン（インビトロジェン）によって可視化された。バイオイーズ−ＡＴＦ−２−Ｆｌａｇを含む分画は貯蔵され、アミコン・ウルトラ遠心式フィルター・デバイス（ミリポア）を用いて濃縮され、−８０°Ｃで保存された。
ＪＮＫ３アルファ１の活性化
ＪＮＫ３アルファ１酵素はＬｉｓｎｏｃｋ Ｊら（２０００）によって説明されたように活性化された。ＪＮＫ３アルファ１（２５０ｎＭ）の酵素は、０．１ｍＭ Ｎａ３ＶＯ４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭ ＤＴＴ、２０ｍＭ ｂ−グリセロリン酸（シグマアルドリッジ）を含む２５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ ７．４中の１００ｎＭ ＧＳＴ−ＭＫＫ４と、５０ｎＭ ＧＳＴ−ＭＫＫ７（アップステート・バイオテクノロジー）と、２００μＭ ＡＴＰとを用いて３０°Ｃで２時間インキュベーションされた。リン酸化されたＪＮＫ３アルファ１は適切な濃度に希釈され、酵素阻害研究で活性型酵素として用いられた。
ＪＮＫ３アルファ１の阻害アッセイ
化合物がＦｒｉｃｋｅｒら（２００５）（１）に類似する均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイによってＪＮＫ３アルファ１を阻害することについてアッセイされた。このアッセイでは、固定された濃度のバイオイーズ−ＡＴＦ２（４００ｎＭ）及びＡＴＰ（１ Ｍ）は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ トリトンＸ−１００及び０．ｌｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む緩衝液中で、ＤＭＳＯに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤とともにインキュベーションされた。前記アッセイは活性化されたＪＮＫ３アルファｌ（０．３ｎＭ）を添加することによって開始され、３０分間室温でインキュベーションされた。前記アッセイは３８４少量プレートでウェルあたり全量１０μＬで行われた。酵素反応は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１４ｍＭ ＥＤＴＡ、２００ｍＭ ＫＦ及び０．０１％トリトンＸ−１００を含む緩衝液中に、等量の検出試薬、２００ｎＭ ストレプトアビジンＸＬ６６５及び１ｎＭ ユーロピウムクリプテート抗ｐＡＴＦ−２（ｓｅｒ７１）抗体（ＣｉｓＢｉｏ）を添加することによって停止された。前記アッセイは室温で１時間インキュベーションされ、前記プレートはパーキン・エルマー・ビュールクス分光光度計中に挿入された。３３７ｎＭでのレーザー励起後、割合は、前記ユーロピウムクリプテート抗ｐＡＴＦ−２抗体（６６５ｎＭ）と、前記クリプテートの放出シグナル（６２０ｎＭ）とを用いて、ＦＲＥＴ処理で関与した受容器からの長続きするエネルギー移動シグナルから算出された。生成されたシグナルは前記アッセイの反応期中に存在するＪＮＫ３アルファ１キナーゼ活性量に比例する。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度が４桁の規模に及んでいる前記阻害剤のそれぞれについて、４つのパラメーターロジスティクスと、１０段階の希釈曲線とを用いて決定された。キナーゼの非存在下での対照基礎活性と、阻害剤が全く存在しない下での対照最大活性とは統計解析で算出された。
ＪＮＫ１アルファ１阻害アッセイ
化合物が均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイによってＪＮＫ１アルファ１（アップステート・バイオテクノロジー）を阻害することについてアッセイされた。このアッセイでは、固定された濃度のバイオイーズ−ＡＴＦ２（４００ｎＭ）及びＡＴＰ（１μＭ）が、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、２．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＤＴＴ、０．０１％ トリトンＸ−１００及び０．ｌｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含む緩衝液中で、ＤＭＳＯに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤とともにインキュベーションされた。前記アッセイは活性化されたＪＮＫ１アルファｌ（０．２５ｎＭ）を添加することによって開始され、１５分間室温でインキュベーションされた。前記アッセイは３８４少量プレートでウェルあたり全量１０μＬで行われた。酵素反応は、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５、１４ｍＭ ＥＤＴＡ、２００ｍＭ ＫＦ及び０．０１％トリトンＸ−１００を含む緩衝液中に、２００ｎＭ ストレプトアビジンＸＬ６６５及び１ｎＭ ユーロピウムクリプテート抗ｐＡＴＦ−２（ｓｅｒ７１）抗体（ＣｉｓＢｉｏ）を含む等量の検出試薬を添加することによって停止された。前記アッセイは室温で１時間インキュベーションされ、前記プレートはパーキン・エルマー・ビュールクス分光光度計中に挿入された。３３７ｎＭでの励起後、前記ユーロピウムクリプテートｐＡＴＦ−２抗体を用いて、前記ＦＲＥＴ処理で関与した受容器からの長続きするエネルギー移動シグナルはクリプテートの放出シグナルとともに測定された。ＩＣ５０値はＪＮＫ３アルファ１阻害アッセイに類似のやり方で決定された。
細胞を利用したＩＣ５０値の決定
化合物は、酵素結合免疫吸着測定法（ＥＬＩＳＡ）によって細胞内でｃ−ｊｕｎのリン酸化を阻害するための前記化合物の能力についてアッセイされた。このアッセイで、ＩＮＳ−１ベータ膵臓細胞は、ウェルあたり細胞３．５×ｌ０５個で９６ウェル組織培養プレート（コーニング）のＤＭＥＭ及び１０％ ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）を含む培地中に播種され、３７°Ｃで５％ ＣＯ２にて１晩インキュベーションされた。アッセイプレートは、ウェルあたり５０μＬのｐ−ｃ−ｊｕｎ捕捉抗体（セル・シグナリング）を用いて、９６ハーフ・ウェル・プレート（コースター）をコーティングすることによって調製された。前記プレートはきつく蓋がされ、４°Ｃで１６時間保存された。前記アッセイプレートの内容物が廃棄され、該プレートは洗浄液Ｃで洗浄された（リン酸緩衝生理食塩水ｐＨ７．４、０．５％ ツイーン２０）。ブロッキング液１００μＬ（セル・シグナリング）が前記プレートの各ウェルに添加され、きつく蓋がされ、室温で２時間インキュベーションされた。前記アッセイプレートの内容物が廃棄され、該プレートは前述のように洗浄液Ｃで洗浄された。前記アッセイのための細胞の溶解物は以下のやり方で調製された。前記細胞はＤＭＳＯに溶解されたさまざまな濃度の候補阻害剤を含む４ｍＭストレプトゾイシンとともに３７°Ｃで５％ ＣＯ２にて３時間最初にインキュベーションされた。ストレプトゾイシンの非存在下での対照基礎活性と、阻害剤が全く存在しない下での対照最大活性とは統計解析で算出された。処理後、培地が除去され、前記細胞は氷冷されたＰＢＳで洗浄された。前記ＰＢＳは除去され、前記細胞は、１×プロテアーゼ（ロシュ）と、１×ホスファターゼ阻害剤（シグマ）とを含む氷冷された溶解液（１００μＬ／ウェル、セル・シグナリング）で溶解された。その後、溶解物はブロッキングされたアッセイプレートの対応するウェルに移され、きつく蓋がされ、４°Ｃで１６時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Ｃで４回洗浄された。ｃ−ｊｕｎ検出抗体（５０μＬ／ウェル、セル・シグナリング）は各ウェルに添加され、室温で１時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Ｃで４回洗浄された。ＨＲＰと結合した抗マウス２次抗体（５０μＬ／ウェル、セル・シグナリング）が添加され、室温で１時間インキュベーションされた。その後、前記アッセイプレートは洗浄液Ｃで４回洗浄された。ＴＭＢ基質５０μＬ（ＢｉｏＦＸラボラトリーズ）が各ウェルに添加され、室温で５−１０分間インキュベーションされた。停止液５０μＬが各ウェルに添加され、前記プレートは４５０ｎｍの吸光度でマイクロプレートリーダー上で即時に読み取られる。ＩＣ５０値は、阻害剤濃度が４桁の規模に及んでいる前記阻害剤のそれぞれについて、４つのパラメーターロジスティクスと、１０段階の希釈曲線とを用いて決定された。（Ｆｒｉｃｋｅｒ， Ｍ．ら、Ａｒｃｈ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ ４３８， １９５−２０５ （２００５）を参照せよ。）
本明細書で説明されたアッセイでテストされた化合物が、該化合物は１０μＭ以下の濃度でＩＣ５０値を示す場合に、活性があると考えられる。活性の追加の例は、１μＭ以下、０．１μＭ以下、０．０１μＭ以下及び０．００１μＭ以下の濃度でのＩＣ５０値を含む。本明細書で説明された方法論を用いて、本発明の多くの化合物は１０μＭ以下の濃度でＩＣ５０値を示すことが発見され、それによって、該ＩＣ５０値は有効なＪＮＫ阻害剤としての本発明の化合物の有用性を裏付けている。
範囲が、分子量のような物性か、化学式のような化学的性質かについて本明細書で用いられる際には、範囲及びこの特定の実施態様の全ての組み合わせ及び部分的組み合わせが含まれることが意図される。
本明細書で引用されたか、あるいは説明された特許、特許出願及び刊行物のそれぞれの開示は、全体として引用により本明細書に取り込まれる。
当業者は、多数の変化及び改変が本発明の好ましい実施態様に行われる場合があり、かかる変化及び改変は本発明の趣旨から逸脱することなしに行われる場合があると理解するであろう。したがって、添付された請求の範囲は本発明の真の趣旨及び技術的範囲内にあるような均等の変化の全てを含むことが意図される。
［実施態様１］化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
Figure 2015007102
前記化学式Ｉｂにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換されるか、２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２であり、
（１）Ｒ４が、
Figure 2015007102
であるとき、
Ｒ４ａが、＝Ｏ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、又はＯ−Ｃ１−６アルキル以外であり、
（２）Ｒ４が、
Figure 2015007102
であり、ここで、Ｒが窒素環原子を介して結合した複素環のとき、Ｒ４ａがハロ、アルキル、ＯＨ、又はＯ−アルキル以外であり、
（３）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（５から６員複素環であり、ここで、ｐが０、１、又は２であるとき、前記複素環が３又は４個のヘテロ原子環員を有し、
（４）Ｒ４がフェニルであり、少なくとも１つのＲ４ａが（ＣＨ２）Ｐ−（１又は２個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環であるとき、ｐが３又は４であり、
（５）Ｒ４がフェニルであり、１個のＲ４ａのみで置換されるとき、Ｒ４ａは＝Ｏ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（５から６員複素環であり、
（６）前記化学式Ｉの化合物又はその薬学的に許容可能な塩は、
Ｎ−［３−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）シクロヘキシル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−［４−（２−｛［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）フェニル］アミノ｝ピリミジン−４−イル）フェニル］アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インドール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−インダゾール−５−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル］アミノ）ピリジン−２−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド
‘Ｎ−［６−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］−２，６−ジクロロベンズアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリジン−２−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−｛２−［（６−アミノピリミジン−４−イル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝フェニル）アセトアミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−６−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
（Ｒ）−Ｎ−（４−（２−（６−モルホリノピリジン−３−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェニル）ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−｛４−［２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−６−イルアミノ）−５−メチルピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；
エチル４−（｛４−［（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノピペリジン−１−カルボキシラート；
１，１−ジメチルエチル４−（｛４−［４−（アセチルアミノ）フェニル］ピリミジン−２−イル｝アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート；
Ｎ−｛４−［２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド；、又はＮ−｛４−［２−（｛１−［（２，６−ジクロロフェニル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝アミノ）ピリミジン−４−イル］フェニル｝アセトアミド以外である。
［実施態様２］Ｒ４は、芳香族炭素環であることを特徴とする、実施態様１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様３］Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換されたフェニルであることを特徴とする、実施態様１又は２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様４］少なくとも１つのＲ４ａは、−（ＣＨ２）ｐ−（５から６員複素環）であることを特徴とする、実施態様１、２、又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様５］ｐは、０又は１であることを特徴とする、実施態様１、２、３、又は４に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様６］ｐは、０であることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、又は５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様７］Ｒ４ａは、−（５から６員芳香族複素環）であることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、又は６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様８］Ｒ４ａは、−（５員芳香族複素環）であることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、又は７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様９］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｎ、Ｏ、及びＳヘテロ原子から選択される２、３、又は４個のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、又は８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１０］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｎ及びＯヘテロ原子から選択される複数のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８又は９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１１］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、３又は４個のヘテロ原子環員を有することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１２］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環で置換され、ここで、前記５から１０員複素環は、０−２個のＲｂで置換されることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０又は１１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１３］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、フェニル又はベンジルで置換されることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１４］前記Ｒ４ａの芳香族複素環は、ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環で置換され、ここで、前記（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環は、所望により、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、又はＯＲａで置換されることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１５］前記Ｒ４ａの芳香族複素環が、（ＣＨ２）Ｐ−（５から１０員複素環で置換されるとき、ここで、前記５から１０員複素環は、各々、所望により置換されたピリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであることを特徴とする、実施態様１、２、又は３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１６］前記Ｒ４は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換されることを特徴とする、実施態様１、３、又は１５に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１７］前記複素環は、各々、所望により置換されたインダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルであることを特徴とする、実施態様１、３、１５、又は１６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１８］前記インダゾリル、ピラゾリル、又はピペリジニルは、Ｃｌ、Ｆ、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、又はＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２で所望により置換されることを特徴とする、実施態様１、３、１５、１６、又は１７に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様１９］Ｚ１及びＺ２の少なくとも１つが、ＣＨであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、又は１８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２０］Ｚ１及びＺ２が、各々、ＣＨであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、又は１９に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２１］Ｒ３は、Ｈ又はＦであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、又は２０に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２２］Ｒ３は、Ｈであることを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、又は２１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２３］Ｒ１は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、又は２２に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２４］Ｒ２は、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、ＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、実施態様１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、又は２３に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２５］前記化合物は、実施例１、４−２５、２７−４３、４５−４７、４９−５５、５７、５９、７２−７７、７９−８５、８９−９４、９６、９８−１０１、１０３、１０５−１１９、１２１、１２２、１２５−１７４、及び１７６−３３７から選択されることを特徴とする、実施態様１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２６］実施例２、３、２６、４４、４８、５６、５８、６０、６１、７８、８６、８７、８８、９５、９７、１０２、１０４、１２０、１２３、１２４、及び１７５からなる群から選択されることを特徴とする、化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
［実施態様２７］薬学的に許容可能なキャリヤと、実施態様１又は２６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の有効量を含むことを特徴とする、医薬品組成物。
［実施態様２８］ＪＮＫ経路の阻害によって生じる疾患又は病状を治療する方法であって、
化学式Ｉｃの化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含み、
Figure 2015007102
前記化学式Ｉｃにおいて、
Ｚ１及びＺ２は、各々、独立して、ＣＨ又はＮであり、
各Ｒ１は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯＲ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ｐ−（０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する４から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１のうちの２個が前記環原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ１は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環へテロ原子を有する５から６員ヘテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ２は、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であるか、隣接した環炭素原子に結合したＲ１及びＲ２が前記環原子と共に取り込まれ、前記Ｒ１及びＲ２は前記環原子を介して結合され、１又は２個の酸素環員を有する５から６員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、シアノ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
Ｒ４は、０−２個のＲ４ａで置換された３から１０員炭素環、又は、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ４ａで置換され、
各Ｒ４ａは、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、０−３個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−３個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、（ＣＨ２）ＰＮＯ２、（ＣＨ２）ＰＣＮ、（ＣＨ２）ＰＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＯＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＲ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＣＯＮ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｒ、（ＣＨ２）ＰＮＲＳＯ２Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ（ＣＦ３）ＮＨ２、又は（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する（５から６員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−３個のＲ５ａで置換され、
各Ｒは、独立して、Ｈ、０−２個のＲ５で置換されたＣ１−６アルキル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルケニル、０−２個のＲ５で置換されたＣ２−６アルキニル、０−２個のＲ５で置換された３から１０員炭素環、又はＯ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲ５で置換されるか、同一のＮ原子に結合した２個のＲが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲは前記窒素原子に結合され、０−２個のＲ５で置換された５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
各Ｒ５は、独立して、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換されるか、２個のＲ５が１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合した炭素原子と結合し、
Ｒ５ａは、＝Ｏ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、ＣＯＮ（Ｒａ）２、ＮＲａＣＯＲａ、ＮＲａＣＯ２Ｒａ、ＮＲａＣＯＮ（Ｒａ）２、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、ＳＯ２Ｒａ、ＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、ＮＲａＳＯ２Ｒａ、ＮＲａＳＯ２Ｎ（Ｒａ）２、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｑ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は０−２個のＲｂで置換され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、ＣＨ２−Ｃ３−６シクロアルキル、フェニル、又はベンジルであるか、又は同一のＮ原子に結合した２個のＲａが前記窒素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲａは前記窒素原子に結合され、５から８員へテロシクロアルキルを形成し、
Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＲａで所望により置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、ＮＯ２、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２、ＣＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、又はＣＯＮ（Ｒａ）２であり、
ｐは、０、１、２、３、又は４であり、
ｍ及びｎは、各々、独立して、整数値０、１、又は２であり、ｍ＋ｎの合計が０、１、又は２であることを特徴とする、方法。
［実施態様２９］ＪＮＫ経路の阻害によって生じる疾患又は病状を治療する方法であって、実施態様１又は２６に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の治療上の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする、方法。
［実施態様３０］前記疾患又は症状は、炎症性疾患、自己免疫疾患、循環器疾患、代謝疾患、虚血性疾患、感染症及び増殖性疾患から選択されることを特徴とする、実施態様２８又は２９に記載の方法。
［実施態様３１］前記疾患又は症状は、パーキンソン病と、卒中と、糖尿病と、癌と、心筋梗塞と、多発性硬化症と、肺線維症と、アルツハイマー病及び前アルツハイマー病とから選択されることを特徴とする、実施態様３０に記載の方法。

Claims (1)

  1. 化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩であり、
    Figure 2015007102
     前記化学式Ｉｂにおいて、
    Ｚ１及びＺ２は、各々、ＣＨであり、
    Ｒ１は、０−２個のＲ５で置換されたＯ、及びＮから選択される１から２個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環であり、
    各Ｒ２は、存在するとき、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＮＯ２、−ＣＮ、Ｎ（Ｒａ）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３であり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、又はＩであり、
    Ｒ４は、１−２個のＲ４ａで置換されたフェニル環であり、
    各Ｒ４ａは、独立して、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、（ＣＨ２）ｐ−（Ｏ、及びＮから選択される１から４個のヘテロ原子環員を有する５から６員複素環）であり、０−２個のＲ５ａで置換され、ここで、一個のＲ４aは３個又は４個のＯ、及びＮから選択されるヘテロ原子環員を有する５員芳香族複素環であり、０−２個のＲ５ａで置換され、
    各Ｒ５は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、−ＣＨ２ＯＨ、ＯＲａ、ＣＯ２Ｒａ、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３-１０員炭素環）、又は２個のＲ５がＲ１のいずれか１個の炭素原子と共に取り込まれ、前記２個のＲ５は両方とも前記Ｒ１の炭素原子に結合され、１，３−ジオキソラン環を形成し、ここで、前記２個の環酸素原子は結合したスピロ炭素原子と結合し、
    Ｒ５ａは、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、（ＣＨ２）ｐＯＲａ、（ＣＨ２）Ｐ−（０−２個のＲｂで置換された３から１０員炭素環）、ベンジル、又は（ＣＨ２）Ｐ−（Ｏ、及びＮから選択される１から２個のヘテロ原子環員を有する５から１０員複素環）であり、ここで、前記複素環は、０−２個のＲｂで置換され、
    各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、−ＣＯＣＨ３、フェニル、ベンジル、又はナフチルであるか、Ｒｂは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＦ３、−ＣＨ２ＯＨ、ＯＲａで任意に置換されたＣ１−４アルキル、−ＣＮ、ＯＲａ、Ｎ（Ｒａ）２であり、
    ｐは、０、
    ｑは、２、並びに、
    ｍは１、及び、ｎは０又は１、
    であることを特徴とする、化学式Ｉｂの化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
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