JP6864674B2 - ビアリールキナーゼ阻害剤 - Google Patents

ビアリールキナーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP6864674B2
JP6864674B2 JP2018516728A JP2018516728A JP6864674B2 JP 6864674 B2 JP6864674 B2 JP 6864674B2 JP 2018516728 A JP2018516728 A JP 2018516728A JP 2018516728 A JP2018516728 A JP 2018516728A JP 6864674 B2 JP6864674 B2 JP 6864674B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
oxy
amine
amino
pyridin
dimethylpentyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2018516728A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2018529731A (ja
JP2018529731A5 (ja
Inventor
ジョアン・ジェイ・ブロンソン
リン・チェン
ジョナサン・エル・ディッタ
キャロリン・ダイアン・ジアーバ
プラサダ・ラオ・ジャラガム
グアンリン・ルオ
ジョン・イー・マコー
タルン・クマール・メイシャル
スシール・ジェタナンド・ナラ
ラムクマール・ラジャマニ
ラメシュ・クマール・シストラ
スーダマニ・タンガベル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bristol Myers Squibb Co
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of JP2018529731A publication Critical patent/JP2018529731A/ja
Publication of JP2018529731A5 publication Critical patent/JP2018529731A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6864674B2 publication Critical patent/JP6864674B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A61K31/51—Thiamines, e.g. vitamin B1
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

（関連出願の相互参照）
本願は、２０１５年１０月１日付け出願のインド国仮出願番号３１６９／ＤＥＬ／１５の優先権を主張するものであり、そのすべての内容は出典を明示することにより本明細書に組み込まれるものとする。
（発明の分野）
本発明は、一般に、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（adaptor associated kinase 1）（ＡＡＫ１）を阻害しうる化合物、かかる化合物を含む組成物、およびＡＡＫ１を阻害する方法を対象とする。
アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）はセリン／トレオニンキナーゼのＡｒｋ１／Ｐｒｋ１ファミリーのメンバーである。ＡＡＫ１ ｍＲＮＡは、ショートおよびロングと称される、２種のスプライス形態で存在する。ロング形態が優勢であり、脳および心臓で高度に発現される（HendersonおよびConner、Mol. Biol. Cell. 2007、18、2698-2706）。ＡＡＫ１はシナプトソームの調製物中に豊富に存在し、培養細胞ではエンドサイトーシスの構造物と共局在化する。ＡＡＫ１は、シナプス小胞リサイクルおよび受容体介在のエンドサイトーシスにて重要である、クラスリンコートのエンドサイトーシス過程を調整する。ＡＡＫ１は、積み荷受容体をクラスリンコートに連結するヘテロ四量体である、ＡＰ２複合体と結合する。クラスリンのＡＡＫ１との結合はＡＡＫ１キナーゼ活性を刺激する（Connerら、Traffic 2003、4、885-890；Jacksonら、J. Cell. Biol. 2003、163、231-236）。ＡＡＫ１はＡＰ−２のｍｕ−２サブユニットをリン酸化し、そのことはｍｕ−２と積み荷受容体でのチロシン含有の仕分けモチーフとの結合を促進する（Ricottaら、J. Cell Bio. 2002、156、791-795；ConnerおよびSchmid、J. Cell Bio. 2002、156、921-929）。ｍｕ２のリン酸化は受容体摂取には必要とされないが、リン酸化は内在化の効率を強化する（Motelyら、Mol. Biol. Cell. 2006、17、5298-5308）。
ＡＡＫ１は、ＰＣ１２細胞におけるニューレグリン−１／ＥｒｂＢ４シグナル化の阻害剤であることが、確かめられた。ＲＮＡ干渉を介在する遺伝子サイレンシングあるいはキナーゼ阻害剤Ｋ２５２ａ（ＡＡＫ１キナーゼ活性を阻害する）での処理を介するＡＡＫ１発現の喪失はニューレグリン−１誘発の神経突起派生物の増強をもたらす。これらの処理は、原形質膜内またはその付近でのＥｒｂＢ４の発現の強化およびＥｒｂＢ４の蓄積をもたらす（Kuaiら、Chemistry and Biology 2011、18、891-906）。ＮＲＧ１およびＥｒｂＢ４は統合失調症の感受性推定遺伝子である（Buonanno、Brain Res. Bull. 2010、83、122-131）。両遺伝子におけるＳＮＰが統合失調症の複数のエンドフェノタイプと関連付けられた（Greenwoodら、Am. J. Psychiatry 2011、168、930-946）。ニューレグリン−１およびＥｒｂＢ４のＫＯマウス実験で、統合失調症に関連する形態的変化および行動的表現型が明らかとなった（Jaaro−Peledら、Schizophrenia Bulletin 2010、36、301-313；Wenら、Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010、107、1211-1216）。さらに、ＡＡＫ１遺伝子のイントロンにおける一塩基変異多型が、パーキンソン病の発症年齢と結び付けられた（Latourelleら、BMC Med. Genet. 2009、10、98）。これらの結果は、ＡＡＫ１活性の阻害が、統合失調症、統合失調症における認知障害、パーキンソン病、神経因性疼痛、双極性障害およびアルツハイマー病の治療にて有用性のあり得ることを示唆する。
第１の態様において、本開示は、式（Ｉ）：
Figure 0006864674
 ［式中：
Ａは
Figure 0006864674
 より選択され；ここで
Figure 0006864674
 はＢとの結合点を示し；
Ｂは
Figure 0006864674
 より選択され；ここで、「＊」はＲ５との結合点を示し、「＊＊」は環Ａとの結合点を示し；
Ｒ１は、水素、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、
Figure 0006864674
 より選択され；ここでＲａは水素、ハロおよびメチルより選択され；
Ｒ２は、水素、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ３は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ならびに窒素、酸素、および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
Ｒ４は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；
Ｒ５は、
Figure 0006864674
 より選択され；および
Ｒ６は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される；
ただし、Ａが
Figure 0006864674
 である場合、その時にはＢが
Figure 0006864674
 であるか；
Ｒ１が、シクロプロピル、メトキシメチル、
Figure 0006864674
 より選択されるか；または
Ｒ５が、
Figure 0006864674
 より選択される］
で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第１の実施態様において、本開示は、Ａが
Figure 0006864674
 より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第１の態様の第２の実施態様において、Ｂは
Figure 0006864674
 より選択される。
第１の態様の第３の実施態様において、本開示は、Ａが
Figure 0006864674
 より選択されるところの、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を提供する。
第４の実施態様において、Ｂは
Figure 0006864674
 より選択される。
第２の態様において、本開示は、医薬的に許容される量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体を含む、組成物を提供する。
第３の態様において、本開示は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む、方法を提供する。
第４の態様において、本開示は、ＡＡＫ１活性により介在される疾患または障害を治療または管理する方法であって、その治療または管理を必要とする患者に、治療的に効果的な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩を投与することを含む方法を提供する。第４の態様の第１の実施態様において、疾患または障害は、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択される。第２の実施態様において、疼痛は神経因性疼痛である。第３の実施態様において、神経因性疼痛は線維筋痛または末梢神経障害である。
本開示の他の態様として、本明細書に開示の実施態様の適当な組み合わせを挙げてもよい。
さらに別の態様および実施態様は、本明細書にて提供される記載において見出されうる。
本開示の態様を、図１にて、ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）ノックアウトマウスおよびその野生型（＋／＋）同腹子を用いて、ホルマリン疼痛モデルより得られた結果を示す図において説明する。ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）ノックアウトマウスは、その野生型（＋／＋）同腹子と比べて、激痛および持続的疼痛の両方にて明らかな減少を示す。
この開示は、一部には、ＡＡＫ１ノックアウトマウスが疼痛に対して高い耐性を示すという知見に基づく。その知見により学術研究が刺激され、最終的に、ＡＡＫ１阻害剤、該阻害剤を含む組成物、およびそれらの使用方法が発見されるに至った。
本明細書における本開示の記載は、化学結合の法則および原理と適合させて解釈する必要がある。ある場合には、所定のいずれかの位置に置換基を配置するのに水素原子を除去する必要があるかもしれない。
本開示によって包含される化合物は、医薬として使用するのに適宜安定している化合物である、と認識すべきである。
本明細書中で使用される場合、次の用語はその指摘される意味を有する：
明細書中に引用されるすべての特許、特許出願および参考文献は、出典明示によりその内容のすべてを本明細書の一部とする。定義を含め、不一致のあった場合、本開示が優先するであろう。
本明細書で使用される場合に、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈からそうでないと明示されない限り、複数形を包含する。
ある場合には、特定の基における炭素原子の数がその基を列挙する前に示される。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる語は、１ないし６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。これらの指定がある場合には、それらがその中に含まれる他の全ての定義に取って代わることとなる。
本明細書で使用される場合に、「ハロ」なる語は、Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆおよび／またはＩをいう。
不斉中心が本開示の化合物にあってもよい。本開示は、ＡＡＫ１の阻害能を有する、すべての立体化学的異性体またはその混合物を包含すると理解すべきである。化合物の個々の立体異性体は、キラル中心を有する市販の出発物質から合成的に調製されるか、または混合したエナンチオマーの生成物を調製し、つづいてジアステレオマーの混合物に変換するなどの分離を行い、つづいて分離または再結晶化、クロマトグラフィー技法に付すか、あるいはエナンチオマーをキラルクロマトグラフィーカラムで直接分離してもよい。個々の立体化学形態の出発化合物は市販されているか、あるいは当業者に公知の技法により製造かつ分割され得るかのいずれかである。
本開示の特定の化合物はまた、分離することのできる、安定した異なる立体構造の形態で存在してもよい。非対称の単結合の回りでは回転が制限されるため、例えば立体障害または環ひずみのため、ねじれの非対称は、異なる立体構造異性体の分離を可能とするかもしれない。本開示はこれらの化合物の各立体構造異性体およびその混合物を包含する。
「本開示の化合物」なる語およびその同等の表現は、式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容されるエナンチオマー、ジアステレオマーおよび塩を包含するものとする。同様にして、中間体への言及はその文脈が許す場合にはそれらの塩も包含するものとする。
本開示は、本発明の化合物に存する原子のすべての同位体を包含するものとする。同位体としては、原子番号は同じであるが、質量数の異なるそのような原子が挙げられる。一般的な例示であり、限定されるものではないものとして、水素の同位体は重水素および三重水素を包含する。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを包含する。同位体で標識される本開示の化合物は、一般に、当業者に公知の従来の方法により、あるいはそうでなければ利用される非標識の試薬の代わりに同位体で標識される適切な試薬を用いて、本明細書に記載の方法と同様の方法により、調製され得る。かかる化合物は、種々の使用の可能性があり、例えば生物学的活性の決定における標体および試薬として用いられる可能性がある。安定した同位体の場合には、かかる化合物は、生物学的、薬理学的または薬物動態学的特性を有利に修飾する可能性がある。
本開示の化合物は医薬的に許容される塩として存在しうる。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される塩」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適する、水または油に可溶的または分散的であり、その意図する使用に効果的である、本開示の化合物の塩または両性イオンの形態を意味する。塩は、適切な窒素原子と適切な酸を反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に、あるいは別々に調製することができる。典型的な酸付加塩として、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンフル酸塩、カンフルスルホン酸塩；ジグルコン酸塩、ジ臭化水素酸塩、ジ塩酸塩、ジヨウ化水素酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシチレンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフチレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチニン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、スクシン酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、およびウンデカン酸塩が挙げられる。医薬的に許容される付加塩を形成するのに利用され得る酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸などの無機酸、およびシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が挙げられる。
塩基付加塩は、カルボキシ基を、金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または重炭酸塩などの適切な塩基と、あるいはアンモニア、または有機第一、第二または第三アミンと反応させることにより、化合物を最終的に単離かつ精製する間に調製することができる。医薬的に許容される塩のカチオンとして、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびアルミニウム、ならびに非毒性のアンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ,Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、およびＮ,Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミンなどの四級アミンのカチオンが挙げられる。塩基付加塩を形成するのに有用な典型的な他の有機アミンとして、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、およびピペラジンが挙げられる。
本開示の一の実施態様は、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）をインビトロおよびインビボの両方で阻害する方法であって、ＡＡＫ１を式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩と接触させることを含む方法を包含する。
療法にて用いる場合に、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物、ならびにその医薬的に許容される塩を原料の化学物質として投与できる場合、活性成分を医薬組成物として付与することも可能である。従って、本開示は、治療上有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩、および１種または複数の医薬的に許容される担体、希釈体または賦形剤を含む、医薬組成物をさらに提供する。
特記されない限り、化合物の「治療上有効量」とは、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な量である。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。
本明細書中で使用される場合の「治療上有効量」なる語は、疾患または症状の治療または管理において治療的利益を提供するのに、あるいは該疾患または症状に付随する１または複数の徴候を遅らせるか、最小とするのに十分な化合物の量をいう。化合物の「治療上有効量」は、治療剤を、単独で、あるいは他の治療剤と合わせた量であって、疾患または症状の治療または管理にて治療的利益を提供する量を意味する。「治療上有効量」なる語は、治療全体を改善するか、疾患または症状の徴候または原因を減少または回避するか、あるいは他の治療剤の治療的効能を強化する量を包含しうる。個々の活性成分を単独で投与して適用される場合には、該用語はその成分単独の量をいう。併合して適用される場合、該用語は、組み合わせて、連続して、または同時に投与されるかどうかで、その治療的効果をもたらす活性成分を合わせた量をいう。式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容塩は上記されるとおりである。担体、希釈剤または賦形剤は、製剤の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で許容されなければならない。本発明のもう一つ別の態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を１または複数の医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と一緒に混合することを含む医薬製剤の調製方法も提供される。本明細書中で使用される場合の「医薬的に許容される」なる語は、正当な医薬的判断の範囲内で、合理的な利益／危険の割合に見合うもので、過度の毒性、刺激、アレルギー応答あるいは他の問題または合併症がなく、患者の組織と接触して使用するのに適し、その意図する使用に効果的である、それらの化合物、材料、組成物および／または剤形をいう。
医薬製剤は、単位用量に付き所定量の活性成分を含有する単位用量の形態にて投与されてもよい。疾患の予防および治療の単独療法においては、本発明に開示の化合物を１日に付き体重１キログラム当たり約０.０１と約２５０ミリグラム（「ｍｇ／ｋｇ」）の間にある用量レベルで、好ましくは約０.０５と約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日の用量レベルで投与するのが典型的である。典型的には、本発明の医薬組成物は、一日に約１ないし約５回投与されるか、あるいはまた連続注入で投与される。かかる投与は慢性または急性療法に使用され得る。担体と組み合わせて単一剤形を生成しうる活性成分の量は、治療される症状、その症状の重篤度、投与間隔、投与経路、使用される化合物の***速度、治療期間、ならびに患者の年齢、性別、体重および状態に応じて変化するであろう。好ましい単位投与製剤は、上記されるように、活性成分を日用量またはそれ以下の用量で、あるいはその適切なフラクションで含有する製剤である。治療は、該化合物の最適用量よりも実質的に少ない、少量で開始する。その後で、該投与量を、その状況下で最適な効果に達するまで、少しずつ増やしていく。一般に、化合物は、いずれの有害または有毒な副作用を生じさせることなく、一般にて効果的な結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるのが最も望ましい。
本開示の組成物が、本開示の化合物と、１または複数のさらなる治療剤または予防剤との組み合わせからなる場合、該化合物とさらなる薬剤とは共に、単独療法計画にて一般に投与される投与量の約１０〜１５０％の投与量レベルで、より好ましくは約１０〜８０％の投与量レベルで投与されるのが一般的である。
本開示の化合物は、１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、疼痛の治療に使用される場合、可能性のあるさらなる薬剤として、免疫抑制剤、抗炎症剤および／または疼痛の治療に使用される他の薬剤が挙げられる。
本開示の方法および組成物における使用に適する免疫抑制剤は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、アミノプテリン、アザチオプリン、シクロスポリンＡ、Ｄ−ペニシルアミン、金塩、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノクリン、ラパマイシン、スルファサラジン、タクロリムス（ＦＫ５０６）、およびその医薬的に許容される塩が挙げられる。特定の免疫抑制剤がメトトレキサートである。
免疫抑制剤のさらなる例として、アダリムマブ、セルトリズマブペゴル、エタネルセプトおよびインフリキシマブなどの抗ＴＮＦ抗体が挙げられる。他に、アナキンラなどのインターロイキン−１遮断剤が挙げられる。他はリツキシマブなどの抗Ｂ細胞（ＣＤ２０）抗体を包含する。他はアバタセプトなどのＴ細胞活性化遮断剤を包含する。
他の免疫抑制剤として、ミコフェノール酸モフェチル（セルセプト（登録商標））およびミコフェノール酸（マイフォーティック（登録商標））などのイノシン一リン酸脱水素酵素阻害剤が挙げられる。
本開示の方法および組成物における使用に適する抗炎症薬は当該分野にて公知の薬剤を包含する。例として、グルココルチコイドおよびＮＳＡＩＤが挙げられる。グルココルチコイドの例は、アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、コルチゾン、デオキシコルチコステロン、デキサメタゾン、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、およびその医薬的に許容される塩を包含する。
ＮＳＡＩＤの例として、サリチラート（例えば、アスピリン、アモキシプリン、ベノリラート、コリンサリチル酸マグネシウム、ジフルニサル、ファイスラミン（faislamine）、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、サリチル酸サリチル、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアルカン酸（例えば、ジクロフェナク、アセクロフェナク、アセメタシン、ブロムフェナク、エトドラク、インドメタシン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールプロピオン酸（例えば、イブプロフェン、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、チアプロフェン酸、スプロフェン、およびその医薬的に許容される塩）、アリールアントラニル酸（例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸、およびその医薬的に許容される塩）、ピラゾリジン誘導体（例えば、アザプロパゾン、メタミゾール、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スルフィンプラゾン、およびその医薬的に許容される塩）、オキシカム（例えば、ロルノキシカム、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、およびその医薬的に許容される塩）、ＣＯＸ−２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ、パレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、およびその医薬的に許容される塩）、およびスルホンアニリド（例えば、ニメスリド、およびその医薬的に許容される塩）が挙げられる。
疼痛（神経因性疼痛または炎症性疼痛を含むが、これらに限定されない）の治療にて使用される他の薬剤は、プレガバリン、リドカイン、デュロキセチン、ガバペンチン、カルバマゼピン、カプサイシン、および他のセロトニン／ノルエピネフリン／ドパミン再取り込み阻害剤、および鎮静剤（オキシコンチン、モルヒネおよびコデイン等）などの薬剤を含むが、これらに限定されない。
糖尿病、感染症（例えば、帯状ヘルペスまたはＨＩＶ感染症）またはがんなどの既知の疾患または症状により惹起される疼痛の治療にて、本開示の化合物は、その根幹をなす疾患または症状を対象とする１または複数のさらなる治療剤または予防剤と組み合わせて投与されてもよい。例えば、糖尿病性神経障害の治療に使用される場合、本発明に開示の化合物は、１または複数の抗糖尿病薬、血糖降下薬、抗高脂血症薬／脂質低下薬、抗肥満薬、抗高血圧薬または食欲抑制薬と組み合わせて投与されてもよい。抗糖尿病薬の例として、ビグアニド（例、メトホルミン、フェンホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例、アカルボース、ミグリトール）、インスリン（インスリン分泌促進剤およびインスリン増感剤を含む）、メグリチニド（例、レパグリニド）、スルホニルウレア（例、グリメピリド、グリブリド、グリクラジド、クロロプロパミド、およびグリピジド）、ビグアニド／グリブリドの組み合わせ（例、グルコバンス）、チアゾリジンジオン（例、トログリタゾン、ロシグリタゾン、およびピオグリタゾン）、ＰＰＡＲ−アルファ作動剤、ＰＰＡＲＲ−ガンマ作動剤、ＰＰＡＲ−アルファ／ガンマ二元性作動剤、グリコゲンホスホリラーゼ阻害剤、脂肪酸結合蛋白の阻害剤（ａＰ２）、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）またはＧＬＰ−１受容体の他の作動剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ４）阻害剤、およびナトリウム−グルコースのコトランスポーター２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、およびＬＸ−４２１１）が挙げられる。
医薬製剤は、いずれか適切な経路による、例えば経口（バッカルまたは舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（バッカル、舌下、または経皮を含む）、経膣、または非経口（皮下、皮内、筋肉内、関節内、滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、病変内、静脈内、または皮内注射または注入を含む）経路による投与用に適合させてもよい。かかる製剤は製薬の分野において公知のいずれの方法で、例えば活性成分と担体または賦形剤とを連結させることで調製されてもよい。経口投与または注射による投与が好ましい。
経口投与に適合させる医薬製剤は、カプセルまたは錠剤；散剤または顆粒；水性または非水性液中溶液または懸濁液；可食性フォームまたはホイップ；または水中油型エマルジョンまたは油中水型エマルジョンなどの個別の単位として提供されてもよい。
例えば、錠剤またはカプセルの形態での経口投与では、活性な薬物の成分を、エタノール、グリセロール、水等などの経口用で非毒性の医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる。散剤は、化合物を適当な大きさに細かく砕き、そして例えばデンプンまたはマンニトールなどの可食性炭水化物等の同様に細かく砕かれた医薬用担体と混合することにより調製される。矯味矯臭剤、保存剤、分散剤または着色剤もまた配合され得る。
カプセルは、上記されるように、粉末の混合物を調製し、次に成形されたゼラチンのシースに充填することにより製造される。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固形ポリエチレングリコールなどの滑剤および滑沢剤を、充填操作の前に、該粉末の混合物に添加することができる。寒天、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムなどの崩壊剤または可溶化剤を添加し、カプセルを摂取する際の医薬のアベイラビリティを改善することもできる。
その上、所望により、あるいは必要ならば、適切な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色剤をその混合物に配合することもできる。適切な結合剤として、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータ−ラクトースなどの天然糖、トウモロコシ甘味料、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなどの天然または人工ガム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール等が挙げられる。これらの剤形に使用される滑沢剤は、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤は、限定されるものではなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含する。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、造粒またはスラグ化し、滑沢剤および崩壊剤を添加し、打錠することにより処方される。粉末混合物は、適宜細かく粉砕した化合物を、上記される希釈剤または基剤と一緒に混合して調製され、所望によりカルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンなどの結合剤、パラフィンなどの溶解抑制剤、四級塩などの吸収促進剤、および／またはベントナイト、カオリンまたはリン酸カルシウムなどの吸収剤と混合して調製されてもよい。粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘液、またはセルロース性またはポリマー性材料の溶液などの結合剤で湿らし、スクリーンに押し通すことで造粒され得る。造粒についての別法として、粉末混合物を錠剤機に通し、完全に形成されていないスラグを得、それを顆粒に切断することもできる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することで、顆粒を滑沢処理に付し、錠剤成形ダイにくっつかないようにすることもできる。次にその滑沢処理に付した混合物を錠剤に圧縮する。本開示の化合物はまた、易流動性の不活性な担体と合わされ、造粒またはスラグ化工程を介することなく、直接錠剤に圧縮することもできる。シェラックのシールコーティング剤、糖またはポリマー材料のコーティング剤、またはワックスのつや出しコーティング剤からなる透明または不透明な保護コーティング剤を施すこともできる。これらのコーティング剤に染料を加え、異なる単位剤形を区別することもできる。
液剤、シロップまたはエリキシルなどの経口用流体は、一定量の中に所定量の化合物を含有するような、単位剤形にて調製され得る。シロップは化合物を適宜香味付けした水溶液に溶かすことで調製され、一方でエリキシルは非毒性ベヒクルを用いて調製され得る。エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤または乳化剤、保存剤、ペパーミント油または天然甘味剤、あるいはサッカリンまたは他の人工甘味剤等を添加することもできる。
適切ならば、経口投与用の投与単位製剤はマイクロカプセル化され得る。該製剤はまた、例えば、粒子状物質をポリマー、ワックス等でコーティングするか、そこに埋め込むことにより、調製され、放出を長期化または持続させることができる。
式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容される塩はまた、小型単層ベシクル、大型単層ベシクルおよび多層ベシクルなどのリポソームデリバリーシステムの形態にて投与され得る。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質より形成され得る。
式（Ｉ）の化合物およびその医薬的に許容される塩はまた、モノクローナル抗体を、その化合物の分子をカップリングさせる個々の担体として用いることによってもデリバリーされ得る。該化合物はまた、標的となりうる薬物担体としての可溶性ポリマーとカップリングしてもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパリトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含し得る。さらには、該化合物を、薬物の放出の制御を達成するのに有用な一連の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン（polepsilon caprolactone）、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーとカップリングさせてもよい。
経皮投与に適合する医薬製剤は、受容者の表皮との密接な接触を長期にわたって維持することを意図とする個々のパッチとして付与されてもよい。例えば、活性成分は、Pharmaceutical Research 1986、3（6）、318において一般的に記載されるようにイオントホレシスにより、パッチからデリバリーされてもよい。
局所投与に適合する医薬製剤は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、散剤、液剤、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾルまたはオイルとして処方されてもよい。
経直腸投与に適合する医薬製剤は、坐剤または浣腸剤として提供されてもよい。
経鼻投与に適合する医薬製剤（担体が固体である）は、かぎたばこを吸い込むように、すなわち粉末の容器を鼻に近づけてそこから鼻腔を通して急速に吸入することで投与される、粒径が、例えば２０〜５００ミクロンである一連の粉末を包含する。鼻内スプレーまたは点鼻剤として投与するのに適する製剤（担体が液体である）は活性成分の水性または油性溶液を包含する。
吸入投与に適合する医薬製剤は、種々の型の計量した用量の加圧エアロゾル、噴霧器または注入器によって作り出される微粒子のダストまたはミストを包含する。
経膣投与に適合する医薬製剤は、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤として提供されてもよい。
非経口投与に適合する医薬製剤は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤および溶質（該製剤を意図する受容者の血液と等張にする物質）を含有してもよい水性または非水性滅菌注射溶液；および沈殿防止剤および増粘剤を含んでもよい水性または非水性滅菌懸濁液を包含する。該製剤は単位用量の容器または複数回投与用の容器、例えば密封したアンプルまたはバイアルで提供されてもよく、かつ使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水の添加だけを要件とする凍結して乾燥させる（凍結乾燥の）条件にて貯蔵されてもよい。即席の注射溶液および懸濁液が滅菌粉末、顆粒および錠剤より調製されてもよい。
上記に具体的に示される成分の他に、該製剤は目的とする製剤の型に関連する分野にて慣用的な他の薬剤を含んでもよいこと、例えば経口投与に適する製剤は矯味矯臭剤を含んでもよいことを理解すべきである。
「患者」なる語は、ヒトおよび他の哺乳動物を包含する。
特記しない限り、「管理する」、「管理している」および「管理」なる語は、特定の疾患または障害に既に罹患している患者においてその疾患または障害の再発を防止すること、および／または疾患または障害に罹患している患者が緩解し続ける時間を長くすることを包含する。該用語は疾患または障害の閾値、発展および持続期間を調整すること、または患者が疾患または障害に応答するように改変することを包含する。
「治療する」なる語は、（ｉ）疾患、障害および／または症状に罹りやすくなっているかもしれないが、今のところ罹患していると診断されていない患者において、該疾患、障害または症状の発症を防止すること；（ｉｉ）疾患、障害または症状を阻害すること、すなわちその進行を阻止すること；および（ｉｉｉ）疾患、障害または症状を和らげること、すなわち疾患、障害および／または症状の退行を惹起することをいう。
本開示は、合成工程によって、あるいは代謝工程（ヒトまたは動物の体内にて（インビボにて）生じる工程を含む）により、またはインビトロにて生じる工程によって調製される場合の式（Ｉ）の化合物を包含するものとする。
実施例
本開示は、ここでは、特定の実施態様（その範囲を限定しないものとする）との関連で記載される。それどころか、本開示は、特許請求の範囲に含まれ得る、すべての変形、修飾および均等な発明にも及ぶ。かくして、以下の実施例（特定の実施態様を含む）は、本開示の一つの実施行為を説明するものであり、実施例は、その目的として、特定の実施態様を説明するものであり、最も有用であって、その操作および観念的態様の記載が容易に理解されると考えられることを提供するのに示されると理解される。
本願（特に後記する具体的なスキームおよび実施例を含め）にて使用される略語は当業者に周知である。使用されてもよい略語のいくつかは次のとおりである：ＭｅＯＨはメタノールについて；ｍｉｎは分について；ＥｔＯＡｃまたはＥＴＯＡＣは酢酸エチルについて；ｈまたはｈｒは時間について；Ｐｈ３Ｐはトリフェニルホスフィンについて；ＤＩＡＤはジイソプロピルアゾジカルボキシラートについて；ＲＴまたはｒｔまたはｒ.ｔ.は室温または保持時間について（前後関係で決定する）；ｔＲは保持時間について；ＥｔＯＨはエタノールについて；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドについて；ＴＨＦはテトラヒドロフランについて；ｄｐｐｆはジフェニルホスフィノフェロセンについて；ＴＦＡはトリフルオロ酢酸について；ＮＭＰはＮ−メチルピロリジンについて；ＣＢｚまたはＣｂｚはベンジルオキシカルボニルについて；ＤＣＭはジクロロメタンについて；ＩＰＡはイソプロピルアルコールについて；ＤＭＡＰはＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンについて；ＢＯＣまたはＢｏｃはtert−ブトキシカルボニルについて；（ＢＯＣ）２Ｏはジ−tert−ブチルジカーボナートについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ＯＡｃはアセタートについて；Ｃｂｚはカルボベンジルオキシについて；ＴＭＳはトリメチルシランについて；ＬＤＡはリチウムジイソプロピルアミドについて；ＭＯＭ−Ｃｌはクロロメチルメチルエーテルについて；ＫＨＭＤＳはカリウムヘキサメチルジシラジンについて；ＫＯｔＢｕはカリウムtert−ブトキシドについて；ＤＡＳＴはジエチルアミノ硫黄トリフルオリドについて；ＢｕＯＨはｎ−ブタノールについて；ｎ−ＢｕＬｉはｎ−ブチルリチウム；ＮＢＳはＮ−ブロモスクシンイミド；ＬＡＨは水素化アルミニウムリチウムについて；ＤＭＦはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドについて；ｄｐｐｆは１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンについて；ＴｏｓＭＩＣまたはＴＯＳＭＩＣはトシルメチルイソシアニドについて；ＴＥＡはトリエチルアミンについて；ＰＭＢはｐ−メトキシベンジルについて；Ａｃはアセチルについて；ＤＤＱは２,３−ジクロロ−５,６−ジシアノ−１,４−ベンゾキノンについて；およびＡＩＢＮは２,２’−アゾイソブチロニトリルについての略語である。
本開示の化合物は、このセクションに記載の反応および技法を用いて、ならびに当業者に公知の他の合成方法を用いて調製されてもよい。反応は、使用される試薬および材料に適切であり、変形を行うのに適する溶媒中でなされる。また、以下に記載の合成方法の記載において、提案されるすべての反応条件（溶媒の選択、反応温度、実験期間、および後処理操作を含む）は、その反応について標準的な条件であるように選択され、当業者であれば容易に理解するものと解される。分子の様々な部分に存する官能基が提案される試薬および反応と適合しうるものでなければならないことは有機合成の分野における当業者であれば理解する。そのような反応条件と適合する置換基に対する制限は当業者にとって明らかであり、その場合には別の方法を使用しなければならない。
式Ｉａの化合物は、次の一般スキームＩに従って合成され得る。２つの極めて重要な反応、スズキ（Suzuki）カップリング反応およびエーテル形成反応を、図示されるように、商業的に利用可能な出発材料に応じて交互に行うことができた。スズキカップリング基質、ボロン酸／ボロン酸エステルは、商業的に利用可能であるか、または種々の文献に記載の標準的条件を用いて対応するハロゲン中間体（Ｃｌ／Ｂｒ／Ｉ）より調製されるかのいずれかであった。エーテル形成は、フッ素中間体（式ＩＶ）が利用可能である場合、ＳＮＡＲによって、ＯＨが利用可能である場合（式ＩＩＩ／Ｖ）、ミツノブ（Mitsunobu）反応または適切なアミノアルコールとのアルキル化反応により、Ｃｌ中間体（式ＩＩＩ／Ｖ）が利用可能である場合、ブッフバルト（Buchwald）Ｐｄ触媒のエーテル形成反応により達成され得る。Ｒ５がＨよりも大きい場合には、ＯＨのアルキル化剤としてアミノアルコールの活性化された形態（式ＶＩＩ）が用いられた。時に、ＮＨ２およびＯＨは反応経路の間に保護および脱保護された。
一般スキームＩ：
Figure 0006864674
以下の実施例において、プロトンＮＭＲスペクトルは、ブルカー（Bruker）４００または５００ＭＨｚのいずれかのＮＭＲ分光計で記録された。化学シフトをテトラメチルシランに対するδ値で報告する。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）／質量スペクトルは、島津（Shimazu）ＬＣをウォーターズ・マイクロマス（Waters Micromass）ＺＱに連結させ、以下の少なくとも１つの方法を用いて測定された。
分取性ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ａ：
ウォーターズ・エックスブリッジ（Waters Xbridge）Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−３５％Ｂとし、つづいて３５％Ｂで１０分間保持し、１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
方法Ｂ：
ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝５：９５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝９５：５ アセトニトリル：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−４０％Ｂとし、つづいて４０％Ｂで１０分間保持し、１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
方法Ｃ：
ウォーターズ・エックスブリッジ Ｃ１８、１９ｘ１５０ｍｍ、５μｍ；ガードカラム：ウォーターズ・エックスブリッジＣ１８、１９ｘ１０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ＝５：９５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝９５：５ メタノール：水＋１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；勾配：２５分間にわたって１０−４０％Ｂとし、つづいて４０％Ｂで１０分間保持し、１００％Ｂで５分間保持する；流速：１５ｍＬ／分
分析性ＬＣ／ＭＳ方法：
方法Ａ１：
アスセンティス・エクスプレス（Ascentis Express）Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝水／ＡＣＮ（２：９８）中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；作業：１.７分で０−１００％Ｂとし、ついで１.３分間にわたって１００％Ｂとし、次に０.２分間にわたって１００−０％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分；λ＝２５４ｎｍ
方法Ａ２：
フェノメネックス（Phenomenex）Ｃ１８ ２ｘ３０ｍｍ（３μｍ）、Ａ＝１０％ＭｅＯＨ−９０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝９０％ＭｅＯＨ−１０％Ｈ２０−０.１％ＴＦＡ；勾配＝２分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂで１分間保持する；流速＝１.０ｍＬ／分
方法Ｂ：
カラム−アクイティ（ACQUITY）ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ＝水中０.１％ＴＦＡ；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配＝％Ｂ：１.６分間にわたって０−９８％Ｂとし、次に９８％Ｂで０.６５分間保持する；流速＝１ｍＬ／分
方法Ｃ：
カラム−アクイティ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（２.１ｘ５０ｍｍ）、１.７μｍ；移動相Ａ＝水中０.１％ＮＨ４ＯＡｃ；移動相Ｂ＝アセトニトリル；勾配＝％Ｂ：１.１分間にわたって５−９５％Ｂとし、次に９５％Ｂで１.４分間保持する；流速＝１ｍＬ／分
方法Ｃ１：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ４.６ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝５％ＡＣＮ、９５％水、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝９５％ＡＣＮ、５％水、１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；作業：４分間にわたって０−１００％Ｂとする；流速＝４ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃；λ＝２５４ｎｍ
方法Ｄ：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝水中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝ＡＣＮ；作業：１.７分で０−１００％Ｂとし、次に２.３分間にわたって１００％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分
方法Ｅ：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ；作業：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.２分間；流速＝１.１ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
方法Ｆ：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝０.１％ＨＣＯＯＨ／水：アセトニトリル；作業：１.７分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを２.３分間；流速＝１.０ｍＬ／分
方法Ｇ：
カラム−キネテックス（Kinetex）ＸＢ−Ｃ１８（７５ｘ３ｍｍ−２.６μｍ）；移動相：Ａ＝水／ＡＣＮ（９８：２）中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝水／ＡＣＮ（２：９８）中１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；作業：４.０分で２０−１００％Ｂとし、ついで０.６分間にわたって１００％Ｂとし、次に０.１分間にわたって１００−２０％Ｂとする；流速＝１ｍＬ／分
方法Ｈ：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；作業：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.２分間；流速＝１.１ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
方法Ｉ：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ２.１ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ；作業：３分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.２分間；流速＝１.１ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
方法Ｊ：
アスセンティス・エクスプレス Ｃ１８カラム（５０ｘ４.６ｍｍ−２.７μｍ）；移動相：Ａ＝９５％水：５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ、Ｂ＝５％水：９５％アセトニトリル；０.１％ＴＦＡ；作業：４.０分間にわたって０−１００％Ｂとし、次に１００％Ｂを１.１分間；流速＝４.０ｍＬ／分；オーブン温度＝５０℃
実施例２５１
（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド
工程１ 塩化スルファモイルの形成：１０００ｍＬの４つ口丸底フラスコに機械攪拌機および滴下漏斗を装着し、そこにＤＣＭ（４００ｍＬ）およびクロロスルホニル イソシアナート（１２４ｍＬ、１４３０ミリモル）を充填した。この溶液を、Ｎ２下で０℃に冷却した。次にギ酸（５３.９ｍＬ、１４３０ミリモル）をＤＣＭ（１００ｍＬ）に加え、この溶液を滴下漏斗に移し、その溶液を激しく攪拌しながら反応混合物にゆっくりと添加した。徐々に粘度の高いスラリーを形成した。さらにドライアイスがアセトン浴に添加されたため、ゆっくりとした発熱反応が観察された。温度が安定化されれば、ギ酸の添加を持続した。添加は約２５分間においてなされた。混合物を室温までの加温に徐々に供し、一夜攪拌した。
工程２：分離式の５Ｌの４つ口反応フラスコに、ヒドロキシアセトン（７２.５ｍＬ、９５３ミリモル）、ピリジン（１１６ｍＬ、１４３０ミリモル）およびＤＣＭ（２０００ｍＬ）を充填した。この溶液をＮ２下にて−５℃に冷却した。塩化スルファモイル溶液をテフロン（登録商標）管を通して１０分間にわたってゆっくりと添加した。添加後に、該反応物を１５分間攪拌し、次に氷浴を取り外し、反応混合物を室温までの加温に供した。反応が進行するにつれて、ガム状材料が形成された。該材料をシリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇシリカゲル、ＤＣＭで溶出）に付して精製した。４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド（７２.４ｇ、５３６ミリモル、５６％収率）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ５.０９（ｓ，２Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３Ｈ６ＮＯ３Ｓとしての計算値：１３６.０］
Figure 0006864674
 パートＢ：２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸 ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド
４−メチル−５Ｈ−１,２,３−オキサチアゾール・２,２−ジオキシド（０.５４１ｇ、４ミリモル）のメチルtert−ブチルエーテル（３０ｍＬ）中懸濁液を氷／ＩＰＡ浴を用いて０℃より下に冷却した。その冷却した溶液に、塩化（２−メチルアリル）マグネシウムの０.５Ｍ／ＴＨＦ（９.６０ｍＬ、４.８０ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜にわたって室温までの加温に供した。次にそれをＮＨ４Ｃｌ飽和溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた。有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）−２,４−ジメチルペンタン酸 ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（０.５６７ｇ、２.９６ミリモル、７４％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ５.０６（ｑｕｉｎ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８７（ｄｄ，Ｊ＝１.７、０.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、４.４０（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１３.８Ｈｚ，１Ｈ）、２.４０−２.３０（ｍ，１Ｈ）、１.８６（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９２.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ１４ＮＯ３Ｓとしての計算値：１９２.１］
Figure 0006864674
 パートＣ：ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド
１００ｍＬの丸底フラスコをＮ２でフラッシュ処理に付し、それに４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（０.５５ｇ、２.８８ミリモル）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を添加した。カリウムtert−ブトキシド（４.３１ｍＬ、４.３１ミリモル）のＴＨＦ中溶液を添加した。温度が２７℃に上がり、溶液が懸濁液となった。その混合物を室温で１時間攪拌した。ベンジル カルボノクロリダート（１.０２６ｍＬ、７.１９ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に該反応混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチさせ、ＥｔＯＡｃ（２ｘ７０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.６６ｇ、２.０２８ミリモル、７１％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ７.５８−７.３２（ｍ，５Ｈ）、５.４３−５.２５（ｍ，２Ｈ）、５.０１（ｔ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.８１（ｄ，Ｊ＝０.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.６３（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝９.５Ｈｚ，１Ｈ）、２.８７（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.７８（ｂｒ.ｓ，３Ｈ）、１.６４（ｓ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２６.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ５Ｓとしての計算値：３２６.１］
ラセミ化合物をキラル超臨界流体クロマトグラフィー（カラム：ＯＪ−Ｈ（３ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０））に付して分離し、２種のエナンチオマーを得た。
分析用超臨界流体クロマトグラフィー条件：カラム：ＯＪ−Ｈ（０.４６ｘ２５ｃｍ、５μｍ）；ＢＰＲ圧：１００バール；温度：３５℃；流速：３.０ｍＬ／分；移動相：ＣＯ２／ＭｅＯＨ（９０／１０）；検出器の波長：ＵＶ ２００−４００ｎｍ
エナンチオマー１：（Ｓ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド：ＨＰＬＣ保持時間＝２.５３分
エナンチオマー２：（Ｒ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド：ＨＰＬＣ保持時間＝２.９７分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド
（Ｓ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（８００ｍｇ、２.４５９ミリモル）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２６２ｍｇ、０.２４６ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素圧の下で１６時間攪拌した。反応混合物を珪藻土パッドに通し、その珪藻土パッドをＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下で蒸発させ、（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（４６２ｍｇ、２.３９ミリモル、９７％収率、９５％純度）を無色の油として得た。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δｐｐｍ ７.６９（ｂｒ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.２６（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.５１（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.８１−１.００（ｍ，６Ｈ）
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド
（Ｓ）−４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン・２,２−ジオキシド（７ｇ、１５.２１ミリモル）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、そこにＤＭＡＰ（１.８５８ｇ、１５.２１ミリモル）および（ＢＯＣ）２Ｏ（５.３０ｍＬ、２２.８２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｌ）含有の分離漏斗に移し、ＤＣＭ（２ｘ６０ｍｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（４.４ｇ、１４.７０ミリモル、９７％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ ４.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、２.０７−１.９８（ｍ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８３−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.５６（ｓ，９Ｈ）、０.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.０、６.５Ｈｚ，６Ｈ）
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ブロモ−２−フルオロフェノール（０.６５１ｇ、３.４１ミリモル）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液をＣｓ２ＣＯ３（２.２２ｇ、６.８２ミリモル）で処理した。混合物を室温で４０分間攪拌した。（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（１ｇ、３.４１ミリモル）を該溶液に加え、該混合物を８０℃で一夜加熱した。それを濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して油を得た。その粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.１３ｇ、９４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０４.０［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＦＮＯ３としての計算値：４０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.８１分。Ｂｏｃ脱離の質量がＬＣＭＳにより検出された。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.１を１−７.２８（ｍ，２Ｈ）、６.８４−６.９３（ｍ，１Ｈ）、３.９６−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.４９−１.５５（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３１−１.３８（ｍ，９Ｈ）、０.９１−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＧ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
３,５−ジメチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１００ｍｇ、０.４５０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１８２ｍｇ、０.４５０ミリモル）、およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（３３３ｍｇ、０.４５０ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中溶液に、アルゴンを５分間パージした。炭酸セシウム（２９３ｍｇ、０.９０１ミリモル）の水（１ｍＬ）中溶液を添加し、その反応混合物を７０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１５ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、該珪藻土パッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液を集め、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２３１ミリモル、５１％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３５ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４２０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５９分
Figure 0006864674
 パートＨ：（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２３１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.３ｍＬ、３.８９ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、黄色の油として得られた残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製した。（Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２７ｍｇ、０.０８４ミリモル、３６％収率）を淡黄色の固体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.２４（ｓ，１Ｈ）、７.０９（ｓ，２Ｈ）、４.１２（ｄ，Ｊ＝１５.１Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｓ，６Ｈ）、１.９１−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.５９（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄｄ，Ｊ＝６.６、７.４Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ；１９Ｆ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ −１３５.４；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ） ｔＲ＝１.０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２７ＦＮ３Ｏとしての計算値：３２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ） ｔＲ＝０.８４分
実施例２５２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン
ビアセチル（６８.７ｍｇ、０.７９８ミリモル）および４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（１５０ｍｇ、０.７９８ミリモル）のエタノール（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に窒素雰囲気下で酢酸（０.２ｍＬ）を添加した。該反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン（１２５ｍｇ、０.５２５ミリモル、６６％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ８.１６（ｄ，Ｊ＝１１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７４（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.５７ｇ、１.３８６ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（０.４２２ｇ、１.６６３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０.０５１ｇ、０.０６９ミリモル）、酢酸カリウム（０.４０８ｇ、４.１６ミリモル）、およびジオキサン（５ｍＬ）を圧力定格のバイアルに充填した。該バイアルに酸素をパージし、該混合物を８０℃の窒素下で一夜攪拌した。混合物を外界温度に冷却し、真空濾過に付し、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６００ｍｇ、１.３０ミリモル、１００％の粗収率）を褐色の油として得、それをさらに精製することなく用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８１.１［（Ｍ＋Ｎａ）＋、Ｃ２５Ｈ３９ＢＮ２ＮａＯ５としての計算値：４８１.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.４９分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン（７５ｍｇ、０.３１５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１４２ｍｇ、０.３１５ミリモル）およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１２.３９ｍｇ、０.０１６ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、炭酸セシウム（２０５ｍｇ、０.６３０ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を７５℃の窒素雰囲気下で１４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、その珪藻土床パッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮して（（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０６ｍｇ、０.１４９ミリモル、４７％収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４９０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３８分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.１４１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２５ｍＬ、３.２４ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、褐色の油を得た。その粗材料を分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル（２２ｍｇ、３９％）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.７１−８.６０（ｍ，２Ｈ）、８.５６−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.４０−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、２.８３（ｓ，３Ｈ）、２.０２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏとしての計算値：３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１５分
実施例２５３
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：８−ブロモピリド［２,３−ｂ］ピラジン
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（１００ｍｇ、０.５３２ミリモル）およびオキサルアルデヒド（３０.９ｍｇ、０.５３２ミリモル）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で酢酸（０.４ｍＬ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）で希釈した。その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して８−ブロモ−２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン（１２５ｍｇ、０.５２５ミリモル、６６％収率）を１Ｈ ＮＭＲに基づき高い純度で褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ９.０８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.９８（ｄ，Ｊ＝１.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.３２（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.７５１ｇ、４.３３ミリモル）、４,４,４’,４’,５,５,５’,５’−オクタメチル−２,２’−ビ（１,３,２−ジオキサボロラン）（１.１ｇ、４.３３ミリモル）および酢酸カリウム（０.８５０ｇ、８.６６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水および酢酸エチルで希釈した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して黄色がかった半固体を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.７ｇ、３.７７ミリモル、８７％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５２.２［（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）＋、Ｃ２４Ｈ４０ＢＦＮＯ５としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３３分；Ｂｏｃ脱離の質量がＬＣＭＳによって検出された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.４５−７.４９（ｍ，２Ｈ）、６.９４−６.９８（ｍ，１Ｈ）、４.６０（ｂｓ，ＮＨ、１Ｈ）、４.１６（ｍ，１Ｈ）、４.００（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.３９（ｓ，９Ｈ）、１.２４（ｓ，１２Ｈ）、０.９２−０.９９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
８−ブロモピリド［２,３−ｂ］ピラジン（７５ｍｇ、０.３５７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１６１ｍｇ、０.３５７ミリモル）およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１４.０５ｍｇ、０.０１８ミリモル）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、炭酸セシウム（２３３ｍｇ、０.７１４ミリモル）の水（０.５ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を７５℃の窒素雰囲気下で１４時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃの移動相）に付して精製した。生成物含有のフラクションを集め、ＤＣＭ（２５ｍＬ）中で攪拌し、珪藻土パッドに通し、その珪藻土床パッドをＤＣＭ（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を集め、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０.１４５ミリモル、４１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５５.２［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ２５Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４５５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.４０分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２２０ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（１ｍＬ、１２.９８ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮して褐色の油を得、それを分取性ＨＰＬＣに付し、方法Ａを用いて精製した。その精製により、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２.７ｍｇ、７.０８マイクロモル、３％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.１０（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６６−８.５６（ｍ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−８.１２（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−３.９０（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，２Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５５.１；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.０９分
実施例２５４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（１ｇ、４.５９ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、塩化スズ（ＩＶ）（３.００ｇ、１１.５２ミリモル）を１分間にわたって添加した。反応混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（４６０ｍｇ、２.４４６ミリモル、５３％収率）を淡褐色の固体として得た。該化合物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８７.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：１８７.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ） ｔＲ＝０.５２分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
２０ｍＬのバイアルに、５−ブロモ−２−ヒドロキシベンズアルデヒド（８１ｍｇ、０.４０３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（１０７.４ｍｇ、０.３６６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１５２ｍｇ、１.０９８ミリモル）をＤＭＦ（１.２ｍＬ）中で添加し、白色の懸濁液を得た。そのバイアルを密封し、該混合物を８０℃で１７時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水とＥｔＯＡｃとの間に分配した。層を分離した。有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（最大で４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−ホルミルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１１５ｍｇ、０.２７８ミリモル、７６％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ） δ １０.４３（ｓ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５９（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.６Ｈｚ，１Ｈ）、６.９３（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.４８（ｄｄ，Ｊ＝１３.９、４.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.３７（ｓ，９Ｈ）、０.９８（ｄｄ，Ｊ＝６.６、４.８Ｈｚ，６Ｈ）；（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１４.０、３１６.０：Ｂｒパターン［（Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ２１ＢｒＮＯ２としての計算値：４１４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.３９分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.２１８ミリモル）、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（４１.０ｍｇ、０.２１８ミリモル）および炭酸セシウム（１４２ｍｇ、０.４３６ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１７.１６ｍｇ、０.０２２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９２ｍｇ、０.１８０ミリモル、８３％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｎ５Ｏ３としての計算値：４４０.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９１分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９０ｍｇ、０.１７６ミリモル）のメタノール（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、窒素雰囲気下で臭化シアン（２４.２５ｍｇ、０.２２９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を添加し、その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８３ｍｇ、０.１６８ミリモル、９５％収率）を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ３としての計算値：４６５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９３分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８２ｍｇ、０.１６６ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.３ｍＬ、３.８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌させた。その溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル（１９ｍｇ、０.０５２ミリモル、３１％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.３７−８.２０（ｍ，２Ｈ）、７.７０−７.４３（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.９３−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏとしての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏとしての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.７８分
実施例２５５
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノール（４ｇ、１６.６０ミリモル）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物を０℃に冷却し、それにＫ２ＣＯ３（６.８８ｇ、４９.８ミリモル）を少しずつ加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（５.３６ｇ、１８.２６ミリモル）／ＤＭＦ（１０ｍＬ）をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温までのゆっくりとした加温に供し、ついで８０℃で１２時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ）でクエンチさせた。該反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６.５ｇ、１３.１６ミリモル、７９％収率）を無色の油として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.７４−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２（ｓ，１Ｈ）、４.０２−４.２４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.４１−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，９Ｈ）、１.２５（ｓ，３Ｈ）、０.８３−０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６.５ｇ、１４.３１ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（７.２７ｇ、２８.６ミリモル）、酢酸カリウム（４.２１ｇ、４２.９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１.１６８ｇ、１.４３１ミリモル）を反応混合物にアルゴン下で添加し、８４℃で１４時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマートを得た。該粗生成物を５０ｍＬのＤＣＭに溶かし、シリカゲル（６０−１２０）に吸着させ、シリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６.０１ｇ、１１.９９ミリモル、８４％収率）をオフホワイトの半固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.８７−７.９０（ｍ，１Ｈ）、７.８０（ｓ，１Ｈ）、７.２１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５３（ｓ，１Ｈ）、４.０７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.４５−１.５０（ｍ，１Ｈ）、１.２６−１.３５（ｍ，９Ｈ）、１.０８−１.２０（ｍ，１２Ｈ）、０.８２−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１００ｍｇ、０.１９９ミリモル）、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（３７.５ｍｇ、０.１９９ミリモル）および炭酸セシウム（１３０ｍｇ、０.３９９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１５.６９ｍｇ、０.０２０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７１ｍｇ、０.０６８ミリモル、３４％収率）を褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９７分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７０ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、臭化シアン（２３.０５ｍｇ、０.２１８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をジエチルエーテル（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、該固体を真空濾過により集め、真空下の室温で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８３ｍｇ、０.０８２ミリモル、５６％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３としての計算値：５０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.０６分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０７９ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２５ｍＬ、３.２４ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン（５.９ｍｇ、０.０１４ミリモル、１８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.３２（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７−８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.５９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３０−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２３分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９１分
実施例２５６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン
４−クロロピリジン−２−アミン（１００ｍｇ、０.７７８ミリモル）および（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ボロン酸（１７１ｍｇ、０.７７８ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（６１.２ｍｇ、０.０７８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加し、該反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、水（１５ｍＬ）を加え、その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１４５ｍｇ、０.４９２ミリモル、６３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏとしての計算値：２６９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間ｔＲ＝０.７０分
Figure 0006864674
 パートＢ：Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−アミン（１４０ｍｇ、０.５２２ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（９４ｍｇ、０.５７４ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、５０ｇの氷に注いだ。得られた固体を真空濾過により集めた。その固体を水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下の室温で乾燥させ、Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０.４０８ミリモル、７８％収率）を黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３０.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２１Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値：４３０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.２０分
Figure 0006864674
 パートＣ：１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素
Ｎ−（（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２１０ｍｇ、０.４８７ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（７８ｍｇ、１.９４７ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を室温にて添加し、その反応混合物を６５℃で２時間加熱した。反応混合物を４０ｇの氷に注ぎ、該混合物をｐＨを（１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて）ｐＨ７に調整した。得られた固体を真空濾過で集め、真空下で乾燥させて１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１６９ｍｇ、０.４５４ミリモル、９３％収率）を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：３２８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１８分
Figure 0006864674
 パートＤ：Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
１−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（１６７ｍｇ、０.４４９ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０％溶液）（１.５ｍＬ、０.４４９ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。該混合物を２０ｇの氷に加え、得られた固体を真空濾過で集めた。固体を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１６２ｍｇ、０.４２４ミリモル、９４％収率）をオフホワイトの固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５２.０［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１３Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：３５２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８４分
Figure 0006864674
 パートＥ：４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール
Ｎ−（４−（４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１６０ｍｇ、０.４１９ミリモル）のジクロロメタン（６ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＢＢｒ３（ＤＣＭ中１Ｍ））（１.２ｍＬ、１.２００ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。該反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）をゆっくりと添加した。次に該反応混合物を１０分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮し、４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２５ｍｇ、０.２７４ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１１Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：３３８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.９９分
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノール（１２０ｍｇ、０.３５６ミリモル）および炭酸カリウム（４９.２ｍｇ、０.３５６ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（１０４ｍｇ、０.３５６ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。その溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１１０ｍｇ、０.０８６ミリモル、２４％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣ／ＭＳ 方法L、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間ｔＲ＝２.７２分
Figure 0006864674
 パートＧ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１０８ｍｇ、０.１９６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.１５ｍＬ、１.９６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（５４.８ｍｇ、０.１１４ミリモル、５８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ＝８.３８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−７.９３（ｍ，２Ｈ）、７.４１−７.３１（ｍ，２Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄｄ，Ｊ＝１.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−６.９３（ｍ，１Ｈ）、４.０８−３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９６−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.７０−１.５３（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ４ＯＳとしての計算値：４５１.２］；波長 ２２０ｎｍ、ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ４ＯＳとしての計算値：４５１.２］；波長 ２２０ｎｍ、ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１８分
実施例２５７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン
４−クロロピリジン−２−アミン（１ｇ、７.７８ミリモル）および（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（１.４５０ｇ、７.７８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（３ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を２分間パージした。この混合物に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.６１２ｇ、０.７７８ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１００ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（１.６２ｇ、４.６２ミリモル、５９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２３５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７０分
Figure 0006864674
 パートＢ：Ｎ−（（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド
４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−アミン（１.５ｇ、６.３９ミリモル）のアセトン（３０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル（１.１４７ｇ、７.０３ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、５０ｇの氷に注いだ。該固体を真空濾過で集め、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に真空下の室温で乾燥させ、Ｎ−（（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２.１ｇ、２.２１７ミリモル、３５％収率）を黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ１７ＣｌＮ３Ｏ２Ｓとしての計算値：３９８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４７分
Figure 0006864674
 パートＣ：１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素
Ｎ−（（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）カルバモチオイル）ベンズアミド（２ｇ、５.０３ミリモル）のメタノール（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水酸化ナトリウム（０.８０４ｇ、２０.１１ミリモル）の水（５ｍＬ）中溶液を室温で添加した。反応混合物を６５℃で２時間加熱した。該反応混合物を４０ｇの氷に注ぎ、該混合物のｐＨを１.５Ｎ ＨＣｌ水溶液で７に調整した。得られた固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させ、１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（７００ｍｇ、１.６９２ミリモル、３４％収率）を淡褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９４.０［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：２９４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８７分
Figure 0006864674
 パートＤ：Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４００ｍｇ、１.３６２ミリモル）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、クロロアセトアルデヒド（水中５０％）（１.５ｍＬ、１.３６２ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで減圧下で濃縮した。この残渣に、２０ｇの氷を加え、得られた固体を真空濾過により集めた。該固体を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２１０ｍｇ、０.４７６ミリモル、３５％収率）をオフホワイトの固体として得た。生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３１８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７９分
Figure 0006864674
 パートＥ：２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノール
Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（２００ｍｇ、０.４５３ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を−１０℃に冷却し、それにＢＢｒ３（１ｍＬ、１０.５８ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、１０時間攪拌した。該反応混合物を−１０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）を滴下して加え、該溶液を１０分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その黄色の固体をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３０４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６８分
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノール（１２０ｍｇ、０.２６１ミリモル）および炭酸カリウム（３６.０ｍｇ、０.２６１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で１５分間撹拌した。この混合物に、（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（７６ｍｇ、０.２６１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０７８ミリモル、３０％収率）を無色の油として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５１７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
Figure 0006864674
 パートＧ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.０７１ミリモル）のＤＣＭ中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（７.２ｍｇ、０.０１７ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ＝８.３９−８.３１（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７３−７.６７（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.２３（ｍ，２Ｈ）、７.２１−７.１７（ｍ，１Ｈ）、６.９５（ｓ，１Ｈ）、４.０７−３.９８（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.７８−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５６（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４１７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８４分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４１７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１２分
実施例２５８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
４−クロロピリジン−２−アミン（２００ｍｇ、１.５５６ミリモル）、チアゾール−２−カルボアルデヒド（１９７ｍｇ、１.７４２ミリモル）およびヨウ化銅（Ｉ）（８９ｍｇ、０.４６７ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を８０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（３０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、固体を真空濾過で集め、真空下の室温で乾燥させ、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（２４０ｍｇ、０.８６１ミリモル、５５％収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ７ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：２３９.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１０５ｍｇ、０.２０９ミリモル）（実施例２５５、パートＢの記載に従って調製した）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０.４１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素気体を通気した。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２４.６２ｍｇ、０.０３１ミリモル）を一度に添加し、該反応混合物を８５℃で２時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（３０ｍＬ）を加え、その溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６２ｍｇ、０.０６４ミリモル、３１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓとしての計算値：５７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２２分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０６２ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０.２１ｍＬ、２.７３ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。該反応混合物を室温で４時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（７.４ｍｇ、０.０１５ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−８.０６（ｍ，３Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５（ｄ，Ｊ＝１.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６−４.１５（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７７（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０６分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４５分
実施例２５９
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ブロモ−２−メチルフェノール（０.２ｇ、１.０６９ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.４４３ｇ、３.２１ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.３７６ｇ、１.２８３ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.３ｇ、０.７４９ミリモル、７０％収率）を得た。該材料をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４６.０［（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮＯ３としての計算値：４００.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝３.２７分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.３ｇ、０.７４９ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.２０９ｇ、０.８２４ミリモル）、酢酸カリウム（０.２２１ｇ、２.２４８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０３１ｇ、０.０３７ミリモル）の１,４−ジオキサン（２５ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２ｇ、０.４４７ミリモル、６０％収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.６１（ｔ，Ｊ＝１４.４０Ｈｚ，２Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝１０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.６１（ｂｓ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４（ｄ，Ｊ＝１１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２４（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.３３−１.４３（ｍ，１２Ｈ）、０.９５−０.９８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１５０ｍｇ、０.３３５ミリモル）、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（６３.０ｍｇ、０.３３５ミリモル）および炭酸セシウム（２１８ｍｇ、０.６７１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２６.４ｍｇ、０.０３４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.３ｇ、０.７４９ミリモル、７０％収率）を淡黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３７Ｎ４Ｏ３としての計算値：４２９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.１１分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２,３−ジアミノピリジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７０ｍｇ、０.１０１ミリモル）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、臭化シアン（１６.０９ｍｇ、０.１５２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。得られた褐色の固体をジエチルエーテル（２ｘ８ｍＬ）で洗浄し、真空濾過により集め、真空下の室温で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５８ｍｇ、０.０８１ミリモル、８０％収率）を褐色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５４.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５４.２］ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９７分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.０７６ミリモル）のジクロロメタン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.２５ｍＬ、３.２４ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｃを用いて精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン（６.９ｍｇ、０.０１９ミリモル、２５％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.８７−７.７１（ｍ，２Ｈ）、７.５８−７.４７（ｍ，１Ｈ）、７.４５−７.３６（ｍ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.８９（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９９分：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８５分
実施例２６０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ブロモ−２−クロロフェノール（１.２ｇ、５.７８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（２.３９８ｇ、１７.３５ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（２.０３６ｇ、６.９４ミリモル）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（５０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.５ｇ、３.４５ミリモル、６０％収率）を淡い黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ = ３６６.０［（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ１８Ｈ２８ＢｒＣｌＮＯ３としての計算値：４２０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.５１分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−ブロモ−２−クロロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.２ｇ、２.８５ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.７９７ｇ、３.１４ミリモル）、酢酸カリウム（０.８４０ｇ、８.５６ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１１６ｇ、０.１４３ミリモル）の１,４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を９０℃で一夜加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を水（５０ｍＬ）で洗浄した。水層を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で再抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１.２ｇ、２.５７ミリモル、９０％収率）を無色の液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ７.７８（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６１−７.６３（ｍ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１９（ｍ，１Ｈ）、４.６３（ｓ，１Ｈ）、４.０２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、１.７９−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.５１（ｓ，３Ｈ）、１.３３−１.４１（ｍ，１２Ｈ）、０.９６−０.９８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９８ｍｇ、０.２０９ミリモル）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０.４１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、窒素気体を１０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２４.６２ｍｇ、０.０３１ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で２時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０７６ミリモル、３７％収率）を淡褐色の油として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ４Ｓとしての計算値：５４５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.８９分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７８ｍｇ、０.０７４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（７ｍｇ、０.０１５ミリモル、２０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏ２Ｓとしての計算値：４４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.３６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ＝８.５４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄｄ，Ｊ＝２.０、８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄｄ，Ｊ＝１.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８（ｍ，２Ｈ）、１.７−１.９（ｍ，２Ｈ）、１.５−１.６（ｍ，１Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、０.９０−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２６１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９６ｍｇ、０.２０９ミリモル）（prepared as in 実施例２５４、パートＢ−Ｇ）、Ｎ−（４−クロロピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（５０ｍｇ、０.２０９ミリモル）、炭酸セシウム（１３６ｍｇ、０.４１７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素気体を５分間通気した。この混合物に、ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（２４.６２ｍｇ、０.０３１ミリモル）を一度に添加し、反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却させ、次に減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５７ｍｇ、０.０９５ミリモル、４５％収率）を、ＬＣＭＳからのＵＶに基づき８９％の純度で、淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ５Ｏ４Ｓとしての計算値：５３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.６３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（チアゾール−２−カルボキシアミド）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.０９１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.２ｍＬ、２.６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。その溶液を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド（１３ｍｇ、０.０２９ミリモル、３２％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.５４（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４４（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.１３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.０６（ｍ，２Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄｄ，Ｊ＝１.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.７１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓとしての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２６Ｎ５Ｏ２Ｓとしての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２６分
実施例２６２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
１−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）チオ尿素（４００ｍｇ、０.９６７ミリモル）（実施例２５７、パートＣの記載に従って調製した）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１−クロロプロパン−２−オン（１.５ｍＬ、０.９６７ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ついで減圧下で濃縮した。該残渣に、２０ｇの氷を加え、該固体を真空濾過で集めた。固体を水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１３０ｍｇ、０.１５７ミリモル、１６％収率）をオフホワイトの固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３２.０［（Ｍ＋Ｈ）、Ｃ１６Ｈ１５ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３３２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８４分
Figure 0006864674
 パートＢ：２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノール
Ｎ−（４−（３−クロロ−４−メトキシフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１２５ｍｇ、０.１５１ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を−１０℃に冷却し、それにＢＢｒ３（１.００ｍＬ、１０.５８ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を滴下して加え、該反応混合物を１５分間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１５ｍＬ）で洗浄し、得られた固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させ、２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノール（６２ｍｇ、０.１３７ミリモル、９１％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１３ＣｌＮ３ＯＳとしての計算値：３１８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.０２分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノール（１０２ｍｇ、０.３２１ミリモル）および炭酸カリウム（４４４ｍｇ、３.２１ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で１５分間攪拌した。この混合物に、（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（１２２ｍｇ、０.４１７ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液を添加し、該反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９２ｍｇ、０.０７１ミリモル、２２％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.７３分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（９０ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、それにＴＦＡ（０.３６ｍＬ、４.６７ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１.１ｍｇ、２.５３マイクロモル、４％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.４０−８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.８４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.７２−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｓ，２Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、３.８９−３.８５（ｍ，２Ｈ）、３.３４−３.３０（ｍ，２Ｈ）、３.１４−３.１２（ｍ，３Ｈ）、１.４８−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２７−１.２３（ｍ，１Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４ＯＳとしての計算値：４３１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２０分
実施例２６４
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５０ｍｇ、０.３２６ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（５０.４ｍｇ、０.３２６ミリモル）および炭酸セシウム（２１２ｍｇ、０.６５１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、窒素をパージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（３８.４ｍｇ、０.０４９ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３８ｍｇ、０.１６５ミリモル、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４としての計算値：２２９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８６分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、０.０１３ミリモル）および（Ｒ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２７.４ｍｇ、０.２０９ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（５２.３ｍｇ、０.１６０ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を８５℃で６時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通し、その珪藻土床パッドをＭｅＯＨ（５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、０.０１３ミリモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.８２（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７（ｄｄ，Ｊ＝１.０、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、１.９３−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法J）：ｔＲ＝１.６８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８６分
実施例２６５
（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０.６５１ミリモル）、（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（１１４ｍｇ、０.６５１ミリモル）および炭酸セシウム（４２４ｍｇ、１.３０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素をパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８０ｍｇ、０.０９８ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５６ｍｇ、０.１２２ミリモル、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦＮ４としての計算値：２４９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｒ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１５.３９ｍｇ、０.１１７ミリモル）および７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５４ｍｇ、０.１１７ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸セシウム（３８.２ｍｇ、０.１１７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（２ｍｇ、５.２８マイクロモル、５％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ＝８.９８−８.８６（ｍ，１Ｈ）、８.７９−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.６８−４.５８（ｍ，２Ｈ）、１.９９−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６０.２、［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：３６０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１２分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：３６０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５０分
実施例２６６
（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：ナトリウム （Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート
酢酸エチル（５ｇ、５６.８ミリモル）を室温でＮａＨ（６０％）（３.４０ｇ、１４２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に添加した。反応混合物の内部温度を４０℃に調整し、ギ酸エチル（８.４１ｇ、１１４ミリモル）を滴下して加え、内部温度を４０−４２℃の間に維持した。反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物をアルゴン下で濾過し、得られた白色の固体をヘキサンで洗浄した。得られた白色の固体を乾燥させ、ナトリウム （Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（４.８ｇ、３４.８ミリモル、６１％収率）を得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.０６（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.７６−３.８８（ｍ，２Ｈ）、１.０３−１.１２（ｍ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１ｇ、８.１２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）中溶液に、ナトリウム （Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（１.１２１ｇ、８.１２ミリモル）を少しずつ添加し、その混合物を５分間攪拌した。反応混合物を８８℃で１４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを該残渣に加え、該混合物を２０分間攪拌した。オフホワイトの固体を形成し、それを真空濾過で集め、乾燥させて２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（０.８ｇ、４.５７ミリモル、５６％収率）を得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １７６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１０Ｎ３Ｏとしての計算値：１７６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.４３分
Figure 0006864674
 パートＣ：７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−オール（０.５ｇ、２.８５ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコにおいて０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１.３３０ｍＬ、１４.２７ミリモル）を反応混合物に滴下して加え、つづいてＤＩＰＥＡ（０.７４８ｍＬ、４.２８ミリモル）をゆっくりと加え、０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、１０５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。褐色の残渣を得、氷水で希釈し、炭酸ナトリウム飽和溶液で塩基性にし、酢酸エチル（３x２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（粗収量）（０.４８ｇ、２.４７９ミリモル、８７％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ９ＣｌＮ３としての計算値：１９４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９５分
Figure 0006864674
 パートＤ：２−シクロプロピル−７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ、０.５１６ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（８０ｍｇ、０.５１６ミリモル）および炭酸セシウム（３３７ｍｇ、１.０３３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素をパージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（６１.０ｍｇ、０.０７７ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃に加熱し、２時間攪拌した。該反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２−シクロプロピル−７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５２ｍｇ、０.０８１ミリモル、１６％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４としての計算値：２６９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.３１分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ、７.６７マイクロモル）および（Ｒ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２２.２５ｍｇ、０.１７０ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.１３０ｍＬ、０.１３０ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ、７.６７マイクロモル、６％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.８６（ｄ，Ｊ＝３.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４５（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８−８.３２（ｍ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、４.５０（ｓ，２Ｈ）、２.４２（ｓ，３Ｈ）、２.２２−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.７９（ｍ，２Ｈ）、１.６７（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.１３−１.０４（ｍ，８Ｈ）、０.９７−０.９２（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏとしての計算値：３８０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.９８分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５Ｏとしての計算値：３８０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.３０分
実施例２６７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チオ尿素
５−ブロモ−２−メトキシアニリン（１ｇ、４.９５ミリモル）の濃ＨＣｌ（５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、チオシアン酸カリウム（０.４８１ｇ、４.９５ミリモル）を添加し、該反応混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１５０ｍＬ）を加え、該溶液をＣＨＣｌ３（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チオ尿素（９６０ｍｇ、２.９４ミリモル、５９％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６１.０［（Ｍ＋２Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮ２ＯＳとしての計算値：２６０.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン
１−（５−ブロモ−２−メトキシフェニル）チオ尿素（９６０ｍｇ、２.９４ミリモル）のＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、臭素（０.３０３ｍＬ、５.８８ミリモル）を窒素雰囲気下で３分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を外界温度で３０分間攪拌し、ついで加熱して７０℃で１時間還流させた。該反応混合物を室温に冷却させた。得られた固体を真空濾過により集めた。固体を真空下の室温で乾燥させ、７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（９４０ｍｇ、２.７９ミリモル、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＢｒＮ２ＯＳとしての計算値：２５８.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７８分
Figure 0006864674
 パートＣ：７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール
７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（１００ｍｇ、０.３８６ミリモル）のテトラヒドロフラン（６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、亜硝酸tert−ブチル（０.２５ｍＬ、２.０８５ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を５５℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させた。水（１０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（８９ｍｇ、０.３５０ミリモル、９１％収率）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.２２（ｓ，１Ｈ）、７.６１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ７ＢｒＮＯＳとしての計算値：２４４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.１７分
Figure 0006864674
 パートＤ：７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール
７−ブロモ−４−メトキシベンゾ［ｄ］チアゾール（８０ｍｇ、０.３１５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃に冷却し、１Ｍ ＢＢｒ３／ＤＣＭ（０.６２９ｍＬ、０.６２９ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、５０分間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）でゆっくりとクエンチさせ、次に１０分間攪拌し、該溶液を減圧下で濃縮した。７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（７８ｍｇ、０.３１２ミリモル、９９％収率）を褐色の固体として得た。該固体をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２９.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ５ＢｒＮＯＳとしての計算値、２２９.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−オール（７５ｍｇ、０.３００ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、炭酸カリウム（１６６ｍｇ、１.２００ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で１０分間攪拌した。（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（８８ｍｇ、０.３００ミリモル）のDMF（０.５ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を８０℃で加熱し、１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却させ、次に減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０５ｍｇ、０.１５６ミリモル、５２％収率）を得た。該材料をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２８ＢｒＮ２Ｏ３Ｓとしての計算値：４４３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１） ｔＲ＝２.５６分
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０６０ミリモル）、（２−メチルピリジン−４−イル）ボロン酸（８.１５ｍｇ、０.０６０ミリモル）および炭酸セシウム（３８.８ｍｇ、０.１１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液にアルゴンを２分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.４３１ｍｇ、２.９８マイクロモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２６ｍｇ、０.０５５ミリモル、９３％収率）をＬＣＭＳからのＵＶに基づき９７％の純度で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値：４５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５８分
Figure 0006864674
 パートＧ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０５３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（４.１０μｌ、０.０５３ミリモル）を窒素雰囲気下の室温で滴下して加えた。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。該溶液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、８.４８マイクロモル、１６％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.５２（ｓ，１Ｈ）、８.７６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.５４−４.３６（ｍ，２Ｈ）、２.８５（ｓ，３Ｈ）、２.００−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.７９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.５９（ｓ，３Ｈ）、１.１４−０.９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３ＯＳとしての計算値：３５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８９分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｎ３ＯＳとしての計算値：３５６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.３５分
実施例２６９
（Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（７−ブロモベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０６０ミリモル）（実施例２６７、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）、メチル （４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（１６.５６ｍｇ、０.０６０ミリモル）および炭酸セシウム（３８.８ｍｇ、０.１１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に、アルゴンを２分間にわたってパージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（２.４３１ｍｇ、２.９８マイクロモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で１０時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（９６ｍｇ、０.０３９ミリモル、６６％収率）を得た。その生成物をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｎ４Ｏ５Ｓとしての計算値：５１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５７分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−（Ｂｏｃ−アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（９６ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ＴＦＡ（０.１５ｍＬ、１.９４７ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を外界温度で３時間攪拌させた。該溶液を減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ｂを用いて精製し、（Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート（７ｍｇ、１０.５７マイクロモル、２８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ９.４４（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝１.８、５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４５（ｄ，Ｊ＝１０.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１（ｄ，Ｊ＝１０.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.８３（ｓ，３Ｈ）、１.９１（ｓ，２Ｈ）、１.８３−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.１５−０.９８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１５.２［Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８７分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１５.２［Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４１５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.６０分
実施例２７０
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール
４,６−ジクロロピリミジン−５−アミン（２５０ｍｇ、１.５２４ミリモル）のメタノール（１５ｍＬ）中溶液に、硫化水素ナトリウム・水和物（１１３ｍｇ、１.５２４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を７５℃で１時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、１０％水酸化ナトリウム水溶液を添加した。酢酸を添加してそのｐＨを５に調整した。該溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール（２７０ｍｇ,１.１８６ミリモル、７８％収率）を淡褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６２.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４Ｈ５ＣｌＮ３Ｓとしての計算値：１６２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５５分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン
５−アミノ−６−クロロピリミジン−４−チオール（２００ｍｇ、１.２３８ミリモル）およびトリエチルオルトアセタート（５ｍＬ、２７.１ミリモル）の混合物を１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温までの冷却に供し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、石油エーテル／酢酸エチル（０−２５％）で溶出して精製し、７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン（６５ｍｇ、０.３５０ミリモル、２８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８６.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ３Ｓとしての計算値：１８５.９８］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７２分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１０８ｍｇ、０.２１５ミリモル）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０.４３１ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８.８０ｍｇ,１０.７７マイクロモル）を反応混合物に添加し、該反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、該残渣に水（５０ｍＬ）を添加し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５６ｍｇ、０.０４９ミリモル、２３％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５２５.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：５２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.４２分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０４４ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.３ｍＬ、３.８９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（５ｍｇ、０.０１２ミリモル、２６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４ＯＳとしての計算値：４２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.９６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.２９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.１８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１１−９.１６（ｍ，１Ｈ）、９.０６（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝６.０２Ｈｚ，２Ｈ）、２.９８（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２７１
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン（実施例２７０の記載に従って調製した）（４０ｍｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（９９ｍｇ、０.２１５ミリモル）、炭酸セシウム（１４０ｍｇ、０.４３１ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８.８０ｍｇ、１０.７７マイクロモル）を反応混合物に加え、該反応混合物を８５℃で１２時間加熱した。該反応混合物を濃縮し、残渣に水（５０ｍＬ）を加え、その溶液を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中３０％酢酸エチルを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、ジクロロメタン（２５ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８２ｍｇ、０.０９５ミリモル、４４％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８２.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：４８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０８６ミリモル）のジクロロメタン（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.６５μｌ、０.０８６ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（１５ｍｇ、０.０３８ミリモル、４４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５ＯＳとしての計算値：３８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.１７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.２０（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、９.１４（ｄｄ，Ｊ＝９.０４、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、９.０８（ｓ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，２Ｈ）、２.９９（ｓ，３Ｈ）、１.９６ −１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.７７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２７２
（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ、０.４２３ミリモル）、（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（７４.２ｍｇ、０.４２３ミリモル）、炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０.８４７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液に窒素気体を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１７.２８ｍｇ、０.０２１ミリモル）を反応混合物に加え、該反応混合物を８５℃で９０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、該残渣に水（１５ｍＬ）を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（９５ｍｇ、０.１９１ミリモル、４５％収率）を淡黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４９.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ７ＣｌＦＮ４としての計算値：２４９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
７−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.１６１ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２１.１１ｍｇ、０.１６１ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.１６１ｍＬ、０.１６１ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１０ｍｇ、０.０２１ミリモル、１３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１８Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏ・ＴＦＡとしての計算値：３６０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.１４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.９４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.８７−８.９４（ｍ，１Ｈ）、８.７５（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５９（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２５（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、４.６４（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，２Ｈ）、１.８９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２７５
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（６５ｍｇ、０.４２３ミリモル）、（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ボロン酸（６５.６ｍｇ、０.４２３ミリモル）、炭酸セシウム（２７６ｍｇ、０.８４７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中の攪拌した溶液に窒素を５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１７.２８ｍｇ、０.０２１ミリモル）を１回で添加し、該反応混合物を８５℃で加熱し、２時間攪拌した、その反応混合物を室温に冷却させた。水（５０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（７０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７９ｍｇ、０.２１１ミリモル、５０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４としての計算値：２２９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
７−（６−フルオロ−５−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.１０７ミリモル）および（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（１４.０３ｍｇ、０.１０７ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.２６７ｍＬ、０.２６７ミリモル）を窒素雰囲気下の外界温度で添加した。反応混合物を２時間攪拌させた。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）を反応混合物に加え、該反応混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳに付し、方法Ａを用いて精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（２５ｍｇ、０.０７２ミリモル、６８％収率）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ８.７３−８.９５（ｍ，１Ｈ）、８.５３−８.６６（ｍ，１Ｈ）、８.３１−８.４６（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.３０（ｍ，１Ｈ）、７.１２−７.２７（ｍ，１Ｈ）、６.６７−６.８７（ｍ，１Ｈ）、４.５１−４.６６（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８２−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、０.９４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.１５分；ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.９７分
実施例２７６
（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール
６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（２５０ｍｇ、１.２２６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次に水素化ホウ素ナトリウム（４６.４ｍｇ、１.２２６ミリモル）を２回に分けて添加した。反応混合物を３０分間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１５ｍＬ）を該反応混合物に添加し、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２３６ｍｇ、１.１００ミリモル、９０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０６.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ６ＢｒＦＮＯとしての計算値：２０５.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.１７分
Figure 0006864674
 パートＢ：６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン
（６−ブロモ−３−フルオロピリジン−２−イル）メタノール（２３０ｍｇ、１.０７２ミリモル）のジクロロメタン（８ｍＬ）中溶液を−２０℃に冷却し、ＤＡＳＴ（０.１４２ｍＬ、１.０７２ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させた。反応混合物を０℃に冷却し、１０％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン（１７０ｍｇ、０.６６２ミリモル、６２％収率）を褐色の油として得た。該生成物をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０８.０、２１０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＢｒＦ２Ｎとしての計算値：２０８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８１分
Figure 0006864674
 パートＣ：７−（５−フルオロ−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７５ｍｇ、０.４８８ミリモル）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−（フルオロメチル）ピリジン（１０２ｍｇ、０.４８８ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２８.２ｍｇ、０.０２４ミリモル）およびヘキサメチル二スズ（０.１０１ｍＬ、０.４８８ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を２分間パージし、マイクロ波を１３０℃で９０分間照射した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、７−（５−フルオロ−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（７２ｍｇ、０.１２０ミリモル、２５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９Ｆ２Ｎ４としての計算値：２４７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.７９分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（２７.７ｍｇ、０.２１１ミリモル）および７−（５−フルオロ−６−（フルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（５２ｍｇ、０.２１１ミリモル）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（０.３１７ｍＬ、０.３１７ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で１２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６ｍｇ、０.０１７ミリモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏとしての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.２９−９.３５（ｍ，１Ｈ）、８.６３−８.６７（ｍ，１Ｈ）、８.２５−８.３４（ｍ，１Ｈ）、７.８２−７.８７（ｍ，１Ｈ）、７.７６−７.８２（ｍ，１Ｈ）、６.８３−６.８８（ｍ，１Ｈ）、５.５９−５.８７（ｍ，２Ｈ）、４.３４−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.３２（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２７７
２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：３−tert−ブチル ４−メチル ２,２−ジメチルオキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート
メチル ２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−ヒドロキシプロパノアート（２ｇ、９.１２ミリモル）および２,２−ジメトキシプロパン（１０ｍＬ、９.１２ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）中溶液に、ＢＦ３・ＯＥｔ２（０.２ｍＬ、１.５７８ミリモル）を室温の窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１５０ｍＬ）を残渣に加え、溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、３−tert−ブチル ４−メチル ２,２−ジメチルオキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（１.９２ｇ、７.４０ミリモル、８１％収率）を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ４.５０−４.３５（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.００（ｍ，１Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：３−tert−ブチル ４−メチル ２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート
ＬＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１Ｍ）（５.３７ｍＬ、５.３７ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を−８０℃に冷却し、３−tert−ブチル ４−メチル ２,２−ジメチルオキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（０.８７ｇ、３.３６ミリモル）／ＴＨＦ（４ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を−８０℃に冷却し、３−ブロモ−２−メチルプロパ−１−エン（１.４０９ｇ、１０.４３ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応物を−８０℃で２時間、そして室温で１４時間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中酢酸エチル）に付して精製し、３−tert−ブチル ４−メチル ２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（４００ｍｇ、１.２７６ミリモル、３８％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ ５.００（ｍ，１Ｈ）、４.７８（ｍ，１Ｈ）、４.１５−４.１０（ｍ，２Ｈ）、３.７６（ｓ，３Ｈ）、３.１９−２.９３（ｄｄ，Ｊ＝１４.１Ｈｚ，１Ｈ）、２.５６（ｍ，１Ｈ）、１.８３（ｍ，３Ｈ）、１.６２（ｓ，３Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.４４（ｓ，９Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＣ：tert−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
３−tert−ブチル ４−メチル ２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３,４−ジカルボキシラート（５６０ｍｇ、１.７８７ミリモル）のテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、次にＬＡＨ（ＴＨＦ中１Ｍ）（２.５ｍＬ、２.５００ミリモル）を窒素雰囲気下で滴下して加えた。反応混合物を０℃で２０分間攪拌した。該反応混合物に水（２５ｍＬ）を滴下して加えることで注意してクエンチさせ、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗tert−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（３２０ｍｇ、１.１２１ミリモル、６３％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ４.９５−４.８５（ｍ，２Ｈ）、４.７５−４.６５（ｄ，Ｊ＝１１.６Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９０（ｍ，１Ｈ）、３.８５−３.７５（ｍ，１Ｈ）、３.６０−３.４０（ｍ，２Ｈ）、２.２２−２.１０（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.７０（ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ，３Ｈ）、１.４５−１.３５（ｓ，１５Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＤ：（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸
ジボロン酸（５７６ｍｇ、６.４２ミリモル）、酢酸カリウム（１２６０ｍｇ、１２.８４ミリモル）、および２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’,４’,６’−トリイソプロピルビフェニル（２０４ｍｇ、０.４２８ミリモル）のエタノール（２０ｍｌ）中溶液に窒素を５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１６８ｍｇ、０.２１４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加して懸濁液を得、その反応混合物に窒素を５分間パージした。４−クロロ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン（７００ｍｇ、４.２８ミリモル）を加え、該反応混合物を８０℃で３時間加熱した。該反応混合物を珪藻土に通し、その珪藻土床パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（７４０ｍｇ、４.２８ミリモル、定量的な粗収率）を得た。さらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １７４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ７ＢＦ２ＮＯ２としての計算値：１７４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.４３分
Figure 0006864674
 パートＥ：４−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）ピリジン
（２−（ジフルオロメチル）ピリジン−４−イル）ボロン酸（４.５９ｇ、２６.５ミリモル）、２−ブロモ−４−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン（３ｇ、１３.２７ミリモル）、リン酸三カリウム（水中２Ｍ）（１９.９１ｍＬ、３９.８ミリモル）およびＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.３１３ｇ、０.３９８ミリモル）のＴＨＦ（１２ｍＬ）中溶液に窒素を５分間パージした。次に該溶液を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１０分間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通し、その珪藻土床パッドをＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発乾固させた。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶かし、水（１２０ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２,４’−ビピリジン（２.５ｇ、７.３９ミリモル、５５.６％収率）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７Ｆ５Ｎ２としての計算値：２７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.５９分
Figure 0006864674
 パートＦ：tert−ブチル ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート
２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−５−フルオロ−２,４’−ビピリジン（４５ｍｇ、０.１６４ミリモル）およびtert−ブチル ４−（ヒドロキシメチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（４６.８ｍｇ、０.１６４ミリモル）のテトラヒドロフラン中溶液に、カリウムtert−ブトキシド（ＴＨＦ中１Ｍ）（０.７ｍＬ、０.７００ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物のtert−ブチル ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（７５ｍｇ、０.０９３ミリモル、５７％収率）を黄色の油として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３４Ｆ４Ｎ３Ｏ４としての計算値：５４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝４.０９分
Figure 0006864674
 パートＧ：tert−ブチル ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−イソブチル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート
tert−ブチル ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−２,２−ジメチル−４−（２−メチルアリル）オキサゾリジン−３−カルボキシラート（６２ｍｇ、０.０７７ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（１５ｍｇ、０.０１４ミリモル）を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素気体の下で１８時間攪拌した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（１５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、tert−ブチル ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−イソブチル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（７３ｍｇ、０.０４７ミリモル、６１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｆ４Ｎ３Ｏ４としての計算値：５４２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２４分
Figure 0006864674
 パートＨ：２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール
tert−ブチル ４−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−イソブチル−２,２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシラート（７２ｍｇ、０.０４７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および６Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ）中溶液を９０℃で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール（１.５ｍｇ、３.６２マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ４Ｎ３Ｏ２としての計算値：４０２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.７０（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｓ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、８.２１−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３３−６.６７（ｍ，２Ｈ）、４.２８（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.７１（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８（ｄ，Ｊ＝１１.０Ｈｚ，１Ｈ）、１.９１（ｓ，１Ｈ）、１.５９（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，２Ｈ）、１.０２（ｔ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８１
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−ベンジル （１−（４−ブロモフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
４−ブロモフェノール（０.３ｇ、１.７３４ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル ４−メチル−４−（２−メチルアリル）−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（０.７３３ｇ、２.２５４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（０.５９９ｇ、４.３４ミリモル）のＤＭＦ（６.９４ｍＬ）中混合物を窒素下の８０℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、水（７５ｍＬ）、ブライン（７５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−ベンジル （１−（４−ブロモフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.８ｇ、１.６８３ミリモル、９７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１８.３；４２０.３（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮＯ３としての計算値：４１８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２２分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−ベンジル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−ベンジル （１−（４−ブロモフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.２ｇ、０.４７８ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０.１８２ｇ、０.７１７ミリモル）および酢酸カリウム（０.１４１ｇ、１.４３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２.３９ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０３９ｇ、０.０４８ミリモル）を反応混合物に加え、８０℃のアルゴン下で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１５％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−ベンジル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.１３ｇ、０.２６３ミリモル、５５％収率）をガム状の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７ＢＮＯ５としての計算値：４６６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.５５分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−ベンジル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０５ｇ、０.２１５ミリモル）、（Ｓ）−ベンジル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.１１０ｇ、０.２３７ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（水中２Ｍ）（０.３２３ｍＬ、０.６４５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１.０７５ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０.０１２ｇ、１０.７５マイクロモル）を該反応混合物にアルゴン下で加え、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−ベンジル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.０９２ミリモル、４３％収率）をガム状の流体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４９１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８８分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−ベンジル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタ−４−エン−２−イル）カルバマート（０.０５５ｇ、０.１００ミリモル）の酢酸エチル（２ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０２７ｇ、０.０２５ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍの水素下の室温で一夜攪拌した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床パッドをメタノール（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２４ｇ、０.０７０ミリモル、７０％収率）を褐色のガム状液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４Ｏとしての計算値：３２５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.８０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.４８（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２−８.１９（ｍ，１Ｈ）、８.１８−８.１３（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.２２（ｍ，２Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３（ｄ，Ｊ＝１０.３Ｈｚ，１Ｈ）、１.９４−１.８１（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.３Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.１５ｇ、０.７９８ミリモル）、ＡｃＯＨ（０.０６９ｍＬ、１.１９７ミリモル）およびＰＰＡ（０.３４０ｍＬ、０.７９８ミリモル）の混合物を１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、そのｐＨを水性ＮａＯＨ（１０％）で１３に調整した。該溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１３０ｇ、０.４６０ミリモル、５８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.４９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１ｇ、０.４７２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.２６５ｇ、０.５６６ミリモル）、およびＫ２ＣＯ３（０.１９６ｇ、１.４１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１９ｇ、０.０２４ミリモル）をアルゴン下で該反応混合物に添加し、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−１０％ＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８ｇ、０.１６９ミリモル、３６％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９８分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０６ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.６６１ｍＬ、２.６４ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（０.０１７ｇ、０.０２９ミリモル、２７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.８３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝２.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｄｄ，Ｊ＝２.３、８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７３（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.２３（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.９７−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８３
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０３ｇ、０.１２９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０６５ｇ、０.１２９ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（水中２Ｍ）（０.１９４ｍＬ、０.３８７ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.６４５ｍＬ）中溶液にアルゴンを１０分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７.４６ｍｇ、６.４５マイクロモル）を該反応混合物にアルゴン下で加え、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４２ｇ、０.０７３ミリモル、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５２７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５２７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.２８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０７６ミリモル）のメタノール（３ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０２０ｇ、０.０１９ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２下で１時間水素添加に供した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却し、ＴＦＡ（０.０８８ｍＬ、１.１３９ミリモル）を窒素下で添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、その粗化合物をＲＰ−ＨＰＬＣ（ＴＦＡ／水 およびアセトニトリル）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０３０ｇ、０.０５５ミリモル、７２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄｄ，Ｊ＝２.２、８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝１.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.３５（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.９５−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｄ，Ｊ＝６.５Ｈｚ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８４
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（０.２ｇ、０.７９７ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.２ｍＬ、６.３７ミリモル）を添加し、該反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣に水および酢酸エチル（８ｍＬ）を添加した。酢酸エチル層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.１５０ｇ、０.６１２ミリモル、７７％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＩＮ３としての計算値：２４６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.６５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１２２ミリモル）,（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０５７ｇ、０.１２２ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４３ｇ、０.２４５ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液にアルゴンを１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１０.００ｍｇ、０.０１２ミリモル）をアルゴン下で反応混合物ぶ添加し、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中４０％酢酸エチルを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、１０％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３２ｇ、０.０６３ミリモル、５２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.１６分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３２ｇ、０.０６３ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０.０１６ｍＬ、０.０６３ミリモル）を添加し、その混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、その残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌した。溶媒を分離し、その固体を高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・０.５ＨＣｌ（０.０２３ｇ、０.０５９ミリモル、９３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｓ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄｄ，Ｊ＝８.４、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝８.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３１−４.２３（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０８−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８６
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
８−ブロモ−６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０４ｇ、０.１７２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０７９ｇ、０.１７２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（２M in 水）（０.２５８ｍＬ、０.５１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（０.８６０ｍＬ）中溶液にアルゴンを５分間パージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９.９４ｍｇ、８.６０マイクロモル）を該反応混合物にアルゴン下で添加し、該混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２x３０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％of 酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５５ｇ、０.０９１ミリモル、５３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ５Ｏ３としての計算値：４８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０３１ミリモル）の０℃に冷却したジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０４８ｍＬ、０.６２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させた。該混合物を減圧下で濃縮した。トルエン（３ｍＬ）を加え、該混合物を減圧下で濃縮した（２回以上繰り返した）。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（７.８ｍｇ、０.０２０ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.９Ｈｚ，１Ｈ）、４.２７−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.９４−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.１０−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８７
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８６の記載に従って調製した）（０.０３５ｇ、０.０７２ミリモル）のメタノール（６ｍＬ）中の攪拌した溶液に、パラジウム／炭素（０.０１９ｇ、０.０１８ミリモル）を加えた。該混合物を１ａｔｍの水素気体の下で１時間攪拌した。該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（２５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。該粗生成物をジクロロメタン（３ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却した。ＴＦＡ（０.１１１ｍＬ、１.４４６ミリモル）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌させた。該混合物を減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（１３ｍｇ、０.０３７ミリモル、５１％収率）を淡黄色のガム状の液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.７０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.４６（ｄｄ，Ｊ＝２.４、８.９Ｈｚ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝１.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３−７.３９（ｍ，２Ｈ）、４.１３−４.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９２−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.７３−１.５７（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８８
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例２８４の記載に従って調製した）（０.０３０ｇ、０.１２２ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０５５ｇ、０.１２２ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４３ｇ、０.２４５ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１０.００ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で３時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中４０％ＥｔＯＡｃを用いる分取性ＴＬＣに付して精製した。必要とされるスポットを集め、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８ｇ、０.０８６ミリモル、７０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.１３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３８ｇ、０.０８６ミリモル）のジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０.５ｍＬ、２.００ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該残渣にジエチルエーテル（５ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。形成した固体を真空濾過で集め、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・１.２ＨＣｌ（０.０３１ｇ、０.０７６ミリモル、８８％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６６（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８. ５１（ｓ，１Ｈ）、７.８１−７.７６（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.４２（ｍ，２Ｈ）、４.３１−４.２０（ｍ，２Ｈ）、１.９１−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０８−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２８９
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（実施例２８４の記載に従って調製した）（０.０５０ｇ、０.２０４ミリモル）のＤＭＦ（０.５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ（８.１６ｍｇ、０.２０４ミリモル）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、ヨードメタン（０.０２９ｇ、０.２０４ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１０分間、そして室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷でクエンチさせ、酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して精製し、４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１１４ミリモル、５６％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５９.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＩＮ３としての計算値：２５９.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.８７分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１１４ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０５２ｇ、０.１１４ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４０ｇ、０.２２９ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（９.３３ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で３時間加熱した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。反応混合物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中３０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１０％メタノール／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４２ｇ、０.０９０ミリモル、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.３１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.６ｍＬ、１９.７５ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１.５時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、１６時間にわたって凍結乾燥させた。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２０２ｇ、０.０５７ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.１６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.２５（ｓ，１Ｈ）、７.７３−７.６８（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.３５（ｍ，２Ｈ）、４.２９−４.２６（ｍ，１Ｈ）、４.２０−４.２４（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２９１
２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.２ｇ、１.０６４ミリモル）、ＰＰＡ（０.６８０ｍＬ、１.０６４ミリモル）およびＡｃＯＨ（０.０６１ｍＬ,１.０６４ミリモル）の溶液を１５０℃で３時間加熱した。該反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１８ｍＬ）でクエンチさせ、ｐＨ−１４に維持し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＫ２ＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１７０ｇ、０.８０１ミリモル、７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.３５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１４１ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（０.０７１ｇ、０.１４１ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４９ｇ、０.２８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液にアルゴンを２０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１２ｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で１９時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＴＬＣ（３％メタノール／ジクロロメタンを用いる）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３５ｇ、０.０３９ミリモル、２７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０３３ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（４Ｍ）（０.５ｍＬ、２.０００ミリモル）を添加し、該反応混合物を０℃で１０分間攪拌させた。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（０.００４５ｇ、１０.９８マイクロモル、３３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.４４（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２６（ｍ，２Ｈ）、２.７５（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０６（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０２（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例２９２
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
２−フルオロ−４−ヨードニコチンアルデヒド（０.２ｇ、０.７９７ミリモル）の２−プロパノール（２ｍＬ）中溶液に、ヒドラジン・一水和物（０.２ｍＬ、６.３７ミリモル）を添加し、その反応混合物を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（８ｍＬ）および水で希釈した。酢酸エチル層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.１１７ｇ、０.４７８ミリモル、６０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＩＮ３としての計算値：２４６.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.５６分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１２２ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０６１ｇ、０.１２２ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４３ｇ、０.２４４ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを１０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（９.９８ｍｇ、０.０１２ミリモル）を加えた。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、６０℃で４時間加熱した。該反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、水層を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３１ｇ、０.０５８ミリモル、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０５６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（０.５ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.５μＬ、０.０１６ミリモル）を添加し、その反応混合物を０℃で１０分間攪拌させた。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００５５ｇ、０.０１３ミリモル、２４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.５８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｓ，１Ｈ）、８.１３（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.６６（ｍ，２Ｈ）、１.３１（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２９３
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.２ｇ、１.０６４ミリモル）、ＰＰＡ（０.６８０ｍＬ、１.０６４ミリモル）およびＡｃＯＨ（０.０６１ｍＬ,１.０６４ミリモル）の溶液を１５０℃で３時間加熱した。反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（１８ｍＬ）でクエンチさせ、ｐＨを１４に維持し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＫ２ＣＯ３飽和溶液（５ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１７０ｇ、０.８０１ミリモル、７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.３５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１４１ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０６５ｇ、０.１４１ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０４９ｇ、０.２８３ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１２ｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８１ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ３としての計算値：４６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９５分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０８１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.８ｍＬ、３.２０ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。固形の残渣をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル・１.５ＨＣｌ（０.０３２ｇ、０.０７４ミリモル、９１％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.２８分；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.５１−８.４５（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、８.０８（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝８.７Ｈｚ，１Ｈ）、４.３２（ｍ，２Ｈ）、２.８７（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.９９（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.２９（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２９４
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
２−ニトロピリジン−３−アミン（４ｇ、２８.８ミリモル）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（２.８２ｇ、２８.８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１時間攪拌した。Ｂｒ２（１.４８１ｍＬ、２８.８ミリモル）を反応混合物にゆっくりと添加し、該混合物を室温で１６時間攪拌した。形成した固体を真空濾過で集め、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（６ｇ、２７.５ミリモル、９６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２１８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６１分
Figure 0006864674
 パートＢ：４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（２ｇ、９.１６ミリモル）のエタノール（６０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）（８.６９ｇ、４５.８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で４５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過し、エマルジョンを取り除いた。酢酸エチル層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、着色した不純物を除去し、４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.９ｇ、４.４４ミリモル、４９％収率）を黒色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８８.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：１８８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９０分
Figure 0006864674
 パートＣ：７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
４−ブロモピリジン−２,３−ジアミン（０.９ｇ、４.４４ミリモル）、ＰＰＡ（０.６８０ｍＬ、４.４４ミリモル）のＡｃＯＨ（０.２５４ｍＬ,４.４４ミリモル）中混合物を１５０℃で３時間加熱した。室温で該反応混合物を１０％ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）を用いて塩基性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をＫ２ＣＯ３飽和溶液（１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して固体を得た。該固体をｎ−ヘキサン（１５ｍＬ）で洗浄し、該固体を高真空下で乾燥させ、７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.５４０ｇ、２.５３ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ７ＢｒＮ３としての計算値：２１２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０７分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモ−２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１４０ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０６９ｇ、０.１５４ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０７３ｇ、０.４２１ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１１ｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で３時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０６６ミリモル、４７％収率）を無色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３７Ｎ４Ｏ３としての計算値：４５３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９８分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４０ｇ、０.０６６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（０.８ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中ＨＣｌ（０.８ｍＬ、３.２０ミリモル）を添加し、０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で１時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（０.０１５ｇ、０.０２８ミリモル、４２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２９Ｎ４Ｏとしての計算値：３５３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.０８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１−７.９６（ｍ，３Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８（ｍ，Ｊ＝ １０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１１（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.８０（ｓ，３Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９４（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０３（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例２９５
（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン
２−ニトロピリジン−３−アミン（４ｇ、２８.８ミリモル）のＡｃＯＨ（４０ｍＬ）中溶液に、酢酸カリウム（２.８２ｇ、２８.８ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。Ｂｒ２（１.４８１ｍＬ、２８.８ミリモル）を該反応混合物にゆっくりと添加し、室温で１６時間攪拌した。形成した固体を濾過し、ジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（６ｇ、２７.５ミリモル、９６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１７.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２１７.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６７分
Figure 0006864674
 パートＢ：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（０.５５０ｇ、２.５２ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。２−メトキシアセチルクロリド（０.４１０ｇ、３.７８ミリモル）を該反応混合物に添加し、該混合物を０℃で１５分間攪拌した。反応混合物を室温で６時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。有機層を分離した。水層を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.３ｇ、１.０１３ミリモル、４０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：２９０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３５分
Figure 0006864674
 パートＣ：Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０５０ｇ、０.１６９ミリモル）のメタノール（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液に、鉄（０.０７５ｇ、１.３５０ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（０.０９０ｇ、１.６８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）を該残渣に添加した。化合物を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０３０ｇ、０.１１５ミリモル、６８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２６０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.４９分
Figure 0006864674
 パートＤ：７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.１６５ｇ、０.６２１ミリモル）、ＣｓＦ（０.９ｇ、５.９２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を密封した管に入れ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水（１５ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、水層を再び酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１ｇ、０.３９７ミリモル、６４％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏとしての計算値：２４２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５２分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０２５ｇ、０.０９９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０５５ｇ、０.１０９ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０５２ｇ、０.２９８ミリモル）を添加した。該反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（８.１０ｍｇ、９.９２マイクロモル）を添加した。該反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチル）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、ジクロロメタン中１５％メタノール（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（４ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０５６ミリモル、５６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値：５３７.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０５分
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０５６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該残渣に水（２ｍＬ）を添加した。該溶液を０℃に冷却し、次にＮａＨＣＯ３飽和溶液（８ｍＬ）で塩基性にし、酢酸エチル（２ｘ６ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。該粗生成物をジエチルエーテル（２ｍＬ）で洗浄し、（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０２０ｇ、０.０４６ミリモル、８２％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８１（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.７６（ｓ，２Ｈ）、３.９４−４.０１（ｍ，２Ｈ）、３.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８５（ｄｔ，Ｊ＝１２.８０、６.１５Ｈｚ，１Ｈ）、１.５１−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.２８（ｓ，３Ｈ）、１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例２９６
（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−アミン（０.５５０ｇ、２.５２ミリモル）のピリジン（１ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、塩化２−メトキシアセチル（０.４１０ｇ、３.７８ミリモル）を添加した。反応混合物を０℃で１５分間、そして室温で６時間攪拌した。反応混合物を高真空に付して濃縮し、残渣を水（１０ｍＬ）および酢酸エチル（１ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で再び抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.３ｇ、１.０１３ミリモル、４０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏ４としての計算値：２９０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３５分
Figure 0006864674
 パートＢ：Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０５０ｇ、０.１６９ミリモル）のメタノール（１.５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液に、鉄（０.０７５ｇ、１.３５０ミリモル）を、つづいて塩化アンモニウム（０.０９０ｇ、１.６８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を８０℃で４時間攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を１０％メタノール／ジクロロメタン（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、水（１０ｍＬ）をその残渣に添加した。化合物を酢酸エチル（２ｘ８ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた固体をジエチルエーテル（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.０３０ｇ、０.１１５ミリモル、６８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６０.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ３Ｏ２としての計算値：２６０.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.４９分
Figure 0006864674
 パートＣ：７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン
Ｎ−（２−アミノ−４−ブロモピリジン−３−イル）−２−メトキシアセトアミド（０.１６５ｇ、０.６２１ミリモル）、ＣｓＦ（０.９ｇ、５.９２ミリモル）およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）の混合物を密封した管に入れ、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物を冷水（１５ｍＬ）でクエンチさせ、次に酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈した。ついで有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を水（２０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。固体をヘキサン（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.１ｇ、０.３９７ミリモル、６４％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４２.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ３Ｏとしての計算値：２４２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５２分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−ブロモ−２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン（０.０３０ｇ、０.１１９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液中溶液に、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０５９ｇ、０.１３１ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０６２ｇ、０.３５７ミリモル）を添加した。反応混合物にアルゴンを３０分間パージし、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（９.７２ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加した。反応混合物に再びアルゴンを１０分間パージし、１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（８ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。反応混合物を分取性ＴＬＣ（ヘキサン中７０％酢酸エチルの使用）に付して精製した。必要とされるスポットを集め、１５％メタノール／ジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶かし、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３５ｇ、０.０５６ミリモル、４７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３９Ｎ４Ｏ４としての計算値：４８３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.００分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３０ｇ、０.０４８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.６ｍＬ、７.７９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で２時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。その粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００５５ｇ、０.０１４ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１Ｎ４Ｏ２としての計算値：３８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.１１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.００分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ７.９７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８６（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.７２（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０４（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.７４（ｓ，２Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ,１Ｈ）、３.９９（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５１（ｓ，３Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８６（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）、１.０１（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ
実施例３０２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：３,３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン（１ｇ、６.５５ミリモル）のｔ−ＢｕＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、ピリジニウムトリブロミド（５.２４ｇ、１６.３８ミリモル）を少しずつ添加した。反応混合物を室温で一夜にわたって攪拌した。該反応混合物を濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３,３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（２.１ｇ、５.７９ミリモル、８８％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３２４.８ Ｂｒパターン［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ４Ｂｒ２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：３２４.８］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.８２分
Figure 0006864674
 パートＢ：４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
３,３−ジブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（３５０ｍｇ、１.０７２ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、酢酸（５ｍＬ）を、ついで亜鉛末（３５１ｍｇ、５.３６ミリモル）を数回に分けて添加した。混合物を室温で１時間攪拌した。該反応混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過し、濾液を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色がかった固体を得た。該固体をヘキサン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（１６４ｍｇ、０.９７３ミリモル、９１％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６８.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１６９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５８分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０.０５ｇ、０.２９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１３６ｇ、０.２９７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０.８５ｍｇ、０.０１５ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.２９０ｇ、０.８９０ミリモル）の溶液を１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（０.４ｍＬ）に溶かし、９０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して濃縮した。その褐色の固体をヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥させ、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.２５８ミリモル、８７％収率）を淡色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ４としての計算値：４６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.００分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.２５８ミリモル）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中塩化水素（０.６４６ｍＬ、２.５８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（６ｍｇ、０.０１５ミリモル、６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.００分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.１４−８.１６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２（ｓ，１Ｈ）、７.９４−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.３９−７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１１−７.１２（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.３３（ｍ，２Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３０３
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（０.０５ｇ、０.２９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１７８ｇ、０.３５６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１９３ｇ、０.５９３ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（１０.８５ｍｇ、０.０１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）の混合液中溶液を８０℃で一夜加熱した。反応混合物を濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。. The 有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の固体を得、それを酢酸エチルに溶かし、シリカゲルのパッドに通し、その濾液を濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.２３６ミリモル、７９％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１７分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.２３６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中塩化水素（０.５９１ｍＬ、２.３６４ミリモル）を添加した。混合物を室温で一夜にわたって攪拌し、ついで減圧下で濃縮し、ＮａＨＣＯ３水溶液および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して粗生成物をオフホワイトの固体として得た。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン（６ｍｇ、０.０１４ミリモル、６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.１７−８.１８（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２−７.９６（ｍ，２Ｈ）、７.４２−７.４４（ｄ，Ｊ＝８.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.１６（ｄ，Ｊ＝５.６Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、１.８７−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３２１
２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン
マイクロ波用管において、４−クロロ−２−メチルピリミジン（５０ｍｇ、０.３８９ミリモル）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（７３.９ｍｇ、０.３８９ミリモル）、１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（１２７ｍｇ、０.３８９ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（２２.４７ｍｇ、０.０１９ミリモル）をＤＭＦ（４ｍＬ）に組み入れた。反応混合物に窒素をパージし、マイクロ波の下の１６０℃で１時間加熱した。反応混合物を濃縮し、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色がかった油を得た。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−４０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン（７２ｍｇ、０.３５４ミリモル、９１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０４.５［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１１Ｈ１１ＦＮ３としての計算値：２０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.７５分
Figure 0006864674
 パートＢ：２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン
２−アミノ−２−メチルプロパン−１−オール（８.７７ｍｇ、０.０９８ミリモル）のテトラヒドロフラン（２ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２.３６２ｍｇ、０.０９８ミリモル）を添加した。該混合物を１０分間攪拌し、次に４−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）−２−メチルピリミジン（２０ｍｇ、０.０９８ミリモル）を該溶液に添加した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。反応混合物を水でクエンチさせ、ブラインおよび酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０４０ミリモル、４１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ４Ｏとしての計算値：２７３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.７６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.５６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，１Ｈ）、３.８２（ｓ，２Ｈ）、２.６７（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.１９（ｓ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３２２
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン
６−ブロモ−３−フルオロピコリンアルデヒド（２ｇ、９.８０ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＤＡＳＴ（１.２９５ｍＬ、９.８０ミリモル）を滴下して加え、該混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を室温までの加温に付し、１２時間撹拌した。該反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）、水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（１.２ｇ、５.３１ミリモル、５４％収率）を明黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２５.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ４ＢｒＦ３Ｎとしての計算値：２２５.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７３分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１ｇ、０.６５１ミリモル）、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（０.１６２ｇ、０.７１６ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.２３５ｇ、０.７１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を該反応混合物に添加し、その溶液に窒素気体をさらに１０分間パージした。反応混合物を１５０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル（０−４０％））に付して精製し、７−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン（４０ｍｇ、０.１５１ミリモル、２３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ８Ｆ３Ｎ４としての計算値：２６５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０８分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１６ｇ、０.１２５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（３.００ｍｇ、０.１２５ミリモル）を添加し、つづいて７−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０３３ｇ、０.１２５ミリモル）をゆっくりと加え、０℃で５分間撹拌した。反応混合物を６０℃で２時間加熱した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出し、有機層を取り出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４ｍｇ、１０.２３マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏとしての計算値：３７６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.２１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.７７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ９.３１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.７２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.４７（ｍ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｓ，２Ｈ）、１.８０−１.８５（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例２８２の記載に従って、最終工程において（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０３１ミリモル）を用いて粗生成物を得た。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（ １１ｍｇ、０.０３１ミリモル、８９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５９.１［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.１４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.８４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.９５（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６５（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.５６（ｓ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄｄ，Ｊ＝４.００、７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２１（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３３
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例２８２の記載に従って、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０８２ミリモル）を用いて調製し、粗生成物を得た。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・２ＴＦＡ（ １７ｍｇ、０.０８２ミリモル、３７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.９６；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.９９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.９２（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄｄ，Ｊ＝１.６０、４.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.５０（ｓ，１Ｈ）、７.９０−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.０２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０９（ｄ，Ｊ＝１０.００Ｈｚ，１Ｈ）、２.４１（ｓ，３Ｈ）、１.８７−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３４
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン
３−フルオロシクロペンタナミン・ＴＦＡ（特許出願公報：ＷＯ２００９／６３２４４Ａ１、２００９に記載に従って合成）（０.０６６ｇ、０.３０４ミリモル）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０℃で５分間攪拌した。この溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１９８ｇ、０.６０８ミリモル）を添加し、５分間攪拌した。４−クロロ−２−フルオロピリジン（０.０５ｇ、０.３０４ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン（０.０２ｇ、０.０７８ミリモル、２６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＦＮ２としての計算値：２１５.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.９１分
Figure 0006864674
 パートＢ：tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した。）（０.０３７ｇ、０.０７８ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン（０.０２ｇ、０.０７８ミリモル）およびリン酸三カリウム（２Ｍ溶液）（０.４ｍＬ、０.８００ミリモル）／ＴＨＦ（２ｍＬ）の混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（９.２４ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加し、該混合物に窒素をさらに５分間パージした。次に反応混合物を８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を過剰量のＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１３ｇ、０.０１５ミリモル、１９％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０ＣｌＦＮ３Ｏ３としての計算値：５２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝３.１４
Figure 0006864674
 パートＣ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（３−フルオロシクロペンチル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１３ｇ、０.０１５ミリモル）のＤＣＭ（０.８ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、それにＴＦＡ（２.５ｍＬ、３２.４ミリモル）を１分間にわたって滴下して加えた。混合物を室温までの加温に供し、２.５時間攪拌した。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン（１ｍｇ、１.０７３マイクロモル、７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０ＣｌＦＮ３としての計算値：４２０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.４９. ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.５９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.７７−７.８１（ｍ，２Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０３−７.０５（ｍ，２Ｈ）、５.０９−５.２５（ｍ，１Ｈ）、４.２４−４.２７（ｍ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.２５−２.４１（ｍ，２Ｈ）、１.７５−２.００（ｍ，５Ｈ）、１.５８−１.６３（ｍ，２Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、０.７８−０.９７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３５
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１.５ｇ、９.９３ミリモル）のエタノール（２０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ナトリウム（Ｅ）−３−エトキシ−３−オキソプロパ−１−エン−１−オラート（実施例２６６の記載に従って調製した）（１.５０８ｇ、１０.９２ミリモル）を小分けして添加し、該混合物を５分間攪拌した。反応混合物を９０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させ、減圧下で濃縮した。反応混合物をクエン酸飽和溶液（４０ｍＬ）で酸性にした。形成した固体を焼成ガラス漏斗に通して濾過し、ヘキサンおよび水で洗浄し、次に真空下で２時間乾燥させ、２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１ｇ、４.５８ミリモル、４３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：２０４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.４５分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（１ｇ、４.５８ミリモル）のＰＯＣｌ３（１２ｍＬ、１２９ミリモル）中懸濁液を１０８℃で１６時間加熱した。次に該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷冷した炭酸水素ナトリウム飽和溶液（６０ｍＬ）と酢酸エチル（１００ｍＬ）の混合液に加え、その温度を０℃で２０分間維持した。水層を酢酸エチル（５ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.８ｇ、３.０３ミリモル、６６％収率）を褐色の固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく次の工程にそのまま用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ４ＣｌＦ３Ｎ３としての計算値：２２２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）；ｔＲ＝４.３５分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０２ｇ、０.０７６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０３４ｇ、０.０７６ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.０４９ｇ、０.１５２ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０.６６７ｍＬ）中混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（８.９５ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加し、さらに５分間パージし、次に反応混合物を６５℃で１４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＴＨＦ（１０ｍＬ）で希釈し、ついで珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を２０ｍＬのＴＨＦで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２ｇ、０.０２１ミリモル、２７％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３１Ｆ４Ｎ４Ｏ３としての計算値：５１１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.７８分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２ｇ、０.０２１ミリモル）のＭｅＯＨ（１.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加えた。次に該混合物を室温までの加温に供し、４時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１ｍｇ、０.０２１ミリモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３Ｆ４Ｎ４Ｏとしての計算値：４１１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.５６；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝２.１１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４（ｄｄ，Ｊ＝２.４０、１２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４−８.０７（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｔ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４（ｓ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝１０.４０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８７−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.７０（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３６
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例２８２の記載に従って、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１ｍｇ、０.０３９ミリモル、４％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４２７.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.７５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝２.１９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝２.００、８.６０Ｈｚ,１Ｈ）、７.２６−７.２６（ｍ，２Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、４.０７−４.０９（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８０（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.８８−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３８
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
４−クロロ−２−フルオロピリジン（１ｇ、６.０８ミリモル）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（３.９６ｇ、１２.１６ミリモル）を添加した。混合物を５分間攪拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０.６７７ｇ、６.６９ミリモル）を加え、該混合物を９０℃で１４時間加熱した。水を加え、該溶液を酢酸エチル（５ｘ５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.５８ｇ、２.５０９ミリモル、４１％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２１３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.７９分
Figure 0006864674
 パートＢ：tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.１２１ｇ、０.２６０ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０５ｇ、０.２１６ミリモル）およびリン酸三カリウム（２Ｍ溶液）（０.３２４ｍＬ、０.６４９ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.０２６ｇ、０.０３２ミリモル）を添加し、該混合物をさらに５分間パージし、次に８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１５ｍＬの酢酸エチルで希釈した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、ラセミ体のtert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−−イル）カルバマート（５５ｍｇ、０.１０６ミリモル、４９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２８分
Figure 0006864674
 パートＣ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１ｇ、０.０１９ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液を０℃で１０分間攪拌した。ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を該反応混合物に加え、−７８℃のドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡ（０.００９ｇ、０.０１６ミリモル、８５％収率）を淡黄色の固体として、およびジアステレオマーの混合物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.８４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ ７.９３（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.８７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８０（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０（ｄｄ，Ｊ＝６.７８、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.７５−３.９７（ｍ，３Ｈ）、３.６１−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.４７−３.５４（ｍ，１Ｈ）、２.１−２.２（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.９６（ｍ，６Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３３９
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート−ジアステレオマー１
ラセミ体のtert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−−イル）カルバマート（実施例３３８、パートＡおよびＢにあるように調製）（４０ｍｇ、０.０７７ミリモル）をキラルＳＦＣ（方法：カラム／寸法：ラックスセルロース（Luxcellulose）−４（２５０ｘ２１.５）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：７０％、％共溶媒：３０％（０.２５％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：６０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：２５℃、ＵＶ：２５７ｎｍ）に付して２つのジアステレオマーに分割した。
異性体１を減圧下で濃縮し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０２９ミリモル、１４％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２８分
異性体２を減圧下で濃縮し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１２ｇ、０.０２３ミリモル、１０％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２９分
Figure 0006864674
 パートＢ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（異性体１）（０.０１５ｇ、０.０２８ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液を０℃で１０分間攪拌した。ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を反応混合物に加え、−７８℃ドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０１２ｇ、０.０１２ミリモル、７９％収率）を淡黄色の固体として、および単一のジアステレオマーとして得た。ピランリンケージの絶対立体化学は付与されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ＝７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.１８（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.１９（ｍ，２Ｈ）、３.９８−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.７６（ｍ，２Ｈ）、３.７６−３.６０（ｍ，１Ｈ）、３.５３−３.４２（ｍ，１Ｈ）、２.１３（ｄｄ，Ｊ＝１２.５、３.５Ｈｚ，１Ｈ）、１.９７−１.８２（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.６７（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３４０
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート−ジアステレオマー１
ラセミ体のtert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−−イル）カルバマート（実施例３３８、パートＡおよびＢにあるように調製）（４０ｍｇ、０.０７７ミリモル）をキラルＳＦＣ（方法：カラム／寸法：ラックスセルロース−４（２５０ｘ２１.５）ｍｍ、５μ、％ＣＯ２：７０％、％共溶媒：３０％（０.２５％ＤＥＡ／メタノール）、全流速：６０ｇ／分、背圧：１００バール、温度：２５℃、ＵＶ：２５７ｎｍ）に付して２つのジアステレオマーに分割した。
異性体１を減圧下で濃縮し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０２９ミリモル、１４％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２８分
異性体２を減圧下で濃縮し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１２ｇ、０.０２３ミリモル、１０％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.２９分
Figure 0006864674
 パートＢ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（異性体２）（０.０１ｇ、０.０１９ミリモル）（０.０１２ｇ、０.０２３ミリモル）のメタノール（０.５ｍＬ）中溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却した。該溶液を０℃で１０分間攪拌した。ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を反応混合物に加え、−７８℃ドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡ（０.００７ｇ、０.０１３ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として、および単一のジアステレオマーとして得た。ピランリンケージの絶対立体化学は付与されなかった。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.８０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４） δ＝７.９３（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３６−７.３３（ｍ，１Ｈ）、７.２５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄｄ，Ｊ＝６.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、４.２８−４.２０（ｍ，２Ｈ）、４.００−３.９３（ｍ，１Ｈ）、３.８９−３.８４（ｍ，１Ｈ）、３.８２−３.６８（ｍ，１Ｈ）、３.６７−３.５７（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.４０（ｍ，１Ｈ）、２.１７−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.９８−１.８０（ｍ，３Ｈ）、１.７９−１.６４（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３４１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０２ｇ、０.１３０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６７の記載に従って調製した）（０.０７７ｇ、０.１５６ミリモル）、トリフェニルホスフィン（６.８３ｍｇ、０.０２６ミリモル）およびリン酸三カリウム（０.０５５ｇ、０.２６０ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）および水（４.６９μＬ、０.２６０ミリモル）中混合物に窒素を１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（２.９２ｍｇ、０.０１３ミリモル）を加え、該混合物をさらに５分間パージし、次に該反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣに付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０５１ミリモル、３１％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：４８２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝２.８１分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０５１ミリモル）の０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加えた。反応混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を該反応混合物に加え、それを−７８℃のドライアイス浴中に凍結させ、次に凍結乾燥させて（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１７.２４ｍｇ、０.０３８ミリモル、７５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５ＯＳとしての計算値：３８２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.７３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.４２（ｓ，１Ｈ）、８.６５（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１０（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.２７（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.８７（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.４９（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３６（ｄ，Ｊ＝１０.５４Ｈｚ，１Ｈ）、１.８９−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３４２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−２−メチルピリミジン（０.０１８ｇ、０.１４０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６９ｇ、０.１４０ミリモル）（実施例２６７の記載に従って調製した）、トリフェニルホスフィン（７.３４ｍｇ、０.０２８ミリモル）およびリン酸三カリウム（０.０５９ｇ、０.２８０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１.５ｍＬ）および水（５.０４μＬ、０.２８０ミリモル）中混合物に窒素を１５分間パージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３.１４ｍｇ、０.０１４ミリモル）を加え、その混合物をさらに５分間パージした。反応混合物を１００℃で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１５ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製物を逆相ＨＰＬＣ（１０ｍＭ酢酸アンモニウム）に付して精製した。所望のフラクションを減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２４ｇ、０.０５０ミリモル、３５％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ３Ｓとしての計算値：４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝２.８９
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２４ｇ、０.０５０ミリモル）の０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、室温への加温に供した。反応混合物を２時間攪拌させた。溶媒を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテル（２ｘ１５ｍＬ）で洗浄し、真空下で１０分間乾燥させた。水を該反応混合物に加え、−７８℃のドライアイス浴中に凍結させ、ついで凍結乾燥させて（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０２３ｇ、０.０４５ミリモル、９１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５Ｎ４ＯＳとしての計算値：３５７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）；ｔＲ＝２.０２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.４５（ｓ，１Ｈ）、８.７４（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｄ，Ｊ＝１０.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４（ｄ，Ｊ＝１０.５４Ｈｚ，１Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.７２−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３４５
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
４−クロロ−２−フルオロピリジン（０.０９４ｇ、０.５７４ミリモル）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液を窒素雰囲気下で０℃に冷却し、Ｃｓ２ＣＯ３（０.３７４ｇ、１.１４８ミリモル）を添加し、該混合物を５分間攪拌した。テトラヒドロフラン−３−アミン（０.０５ｇ、０.５７４ミリモル）を加え、該混合物を９０℃で１４時間加熱した。水を加え、該溶液を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルおよび石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０５ｇ、０.２０９ミリモル、３６％収率）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１２ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１９９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）；ｔＲ＝１.７３分
Figure 0006864674
 パートＢ：tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１１３ｇ、０.２４２ミリモル）、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０４ｇ、０.２０１ミリモル）およびリン酸三カリウム（２Ｍ溶液）（０.３０２ｍＬ、０.６０４ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に窒素を１５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（０.０２４ｇ、０.０３０ミリモル）を加え、該混合物をさらに５分間パージし、次に８０℃で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を１０ｍＬの酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０６０ミリモル、２９％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０４.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３９ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：５０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.１１分
Figure 0006864674
 パートＣ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６０ミリモル）の０℃に冷却した窒素雰囲気下でのＭｅＯＨ（０.５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１.５ｍＬ、１９.４７ミリモル）を１分間にわたって滴下して加え、該混合物を室温までの加温に供し、２時間攪拌させた。反応混合物を低温（２８℃）の減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：４０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝１.５１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝０.８３分１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.８９−７.９５（ｍ，２Ｈ）、７.７８（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３２−７.３７（ｍ，１Ｈ）、７.２０−７.２４（ｍ，２Ｈ）、４.３９−４.４１（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、３.８３−４.０６（ｍ，４Ｈ）、２.３８−２.４８（ｍ，１Ｈ）、２.０３−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.１４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３４６
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例３４５の記載に従って、４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン・ＴＦＡを調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３４Ｎ３Ｏ２としての計算値：３８４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）；ｔＲ＝２.２７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）；ｔＲ＝１.７７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.８７（ｄ，Ｊ＝７.０３Ｈｚ，１Ｈ）、７.６４−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.１２−７.２３（ｍ，３Ｈ）、４.３−４.３９（ｍ，１Ｈ）、４.１０−４.２１（ｍ，２Ｈ）、３.６８−４.０６（ｍ，４ Ｈ）、２.３３−２.４８（ｍ，４ Ｈ）、１.９７−２.０６（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３４７
１−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタナミン
Figure 0006864674
実施例２６３の記載に従って調製した。１−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタナミン・ＴＦＡ（０.０１８ｇ、０.０４５ミリモル、５１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２８５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２１Ｎ４Ｏとしての計算値：２８５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.８４（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.３７（ｍ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、４.７２（ｓ，２Ｈ）、２.７６（ｓ，３Ｈ）、２.３３−２.４４（ｍ，７Ｈ）、２.０５−２.１５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
実施例３５１
（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例３５１の記載に従って調製した。粗最終生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.０２８ｇ、０.０５６ミリモル、最終の２工程にわたって３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏとしての計算値：３７５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３４（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.１２−７.４２（ｍ，３Ｈ）６.７９（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ）、１.８０−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.１０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３５３
（Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２アミン
Figure 0006864674
実施例２９０の記載に従って調製した。粗最終生成物を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（０.００１ｇ、０.０００２ミリモル、最終の２工程にわたって２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）：δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.２１−８.２９（ｍ，３Ｈ）、７.３２（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）６.８０（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）５.６７−５.７７（ｍ，１Ｈ）５.５５−５.６５（ｍ，１Ｈ）、４.３０（ｄ，Ｊ＝１０.２Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｄ，Ｊ＝１０.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.８２−１.９６（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.１２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３５７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２、４−ジメチル−１−（（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
エチル ５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−オール（０.０８ｇ、０.４１６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.１７３ｇ、１.２４８ミリモル）を反応混合物に小分けして加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１４７ｇ、０.４９９ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温までの加温にゆっくりと供し、８８℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２、４−ジメチル−１−（（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１１ｇ、０.２７１ミリモル、６５％収率）を褐色の半固体として得た。その褐色の固体をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３２Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値：４０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.５５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１１ｇ、０.２７１ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.４１８ｍＬ、５.４２ミリモル）を添加した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン（７６ｍｇ、０.１７８ミリモル、６６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１６Ｈ２４Ｎ３ＯＳとしての計算値：３０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７２−８.７４（ｍ，２Ｈ）、８.１８−８.１９（ｍ，２Ｈ）、４.４４−４.５４（ｍ，２Ｈ）、２.４７（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３５８
６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
４,６−ジクロロピリミジン（０.３５ｇ、２.３４９ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃にてＮａＨ（０.２８２ｇ、７.０５ミリモル）を添加した。それを５分間攪拌し、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０.２３８ｇ、２.３４９ミリモル）を添加した。次に該混合物を室温で一夜攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.２２ｇ、０.６３４ミリモル、２７％収率）をガム状の残渣として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１３ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：２１４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６４分
Figure 0006864674
 パートＢ：tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０５ｇ、０.１４３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０７２ｇ、０.１４３ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１６ｇ、０.０１４ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２１４ｍＬ、０.４２８ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。冷却後、該反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してtert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.０５３ミリモル、３７％収率）を黄色がかった半固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値：５５３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７７分
Figure 0006864674
 パートＣ：６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１ｇ、０.１８１ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.４５２ｍＬ、１.８１０ミリモル）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。その残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０１ｇ、０.０２１ミリモル、１２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４５３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５４分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４０分；. １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６６（ｓ，１Ｈ）、８.１９（ｂｓ，２Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７−７.０７（ｍ，１Ｈ）、４.２３−４.３８（ｍ，３Ｈ）、３.９６（ｄｄ，Ｊ＝１１.０４、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、３.７４−３.８６（ｍ，１Ｈ）、３.５７−３.６９（ｍ，１Ｈ）、３.４３−３.５２（ｍ，１Ｈ）、２.０５（ｓ，１Ｈ）、１.６４−１.９４（ｍ，６Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６１
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１６８ｍｇ、０.３５８ミリモル）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（５０ｍｇ、０.３２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１８.８１ｍｇ、０.０１６ミリモル）およびリン酸カリウムの２Ｍ水溶液（０.４８８ｍＬ、０.９７７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（７５ｍｇ、０.０４２ミリモル、１３％収率）を黒色がかったガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１３１ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に０℃にて１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、６５.８ミリモル）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１３.７ｍｇ、０.０３８ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.２１（ｄ，Ｊ＝２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄｄ，Ｊ＝８.６０、２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.６６Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、δ １.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（９０ｍｇ、０.１９５ミリモル）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３０ｍｇ、０.１９５ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１.２９ｍｇ、９.７７マイクロモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.２９３ｍＬ、０.５８６ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４５ｍｇ、０.０４７ミリモル、２４％収率）を褐色のガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.９４分
Figure 0006864674
 パートＢ（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、６５.８ミリモル）を添加し、３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（５.８ｍｇ、０.０１７ミリモル、１９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.１１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.８２（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.４９（ｍ，２Ｈ）、７.６０（ｄ，Ｊ＝３.５８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７（ｄ，Ｊ＝２.２６Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.９８（ｍ，１Ｈ）、１.７２−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.６１−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６３
（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブタ（１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１２６ｍｇ、０.２５１ミリモル）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（３５ｍｇ、０.２２８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.１７ｍｇ、０.０１１ミリモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.３４２ｍＬ、０.６８４ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱して攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色がかった残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０７１ミリモル、３１％収率）を黒色がかったガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０２分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１６２ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加した。該溶液を３０分間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（４１.８ｍｇ、０.１０２ミリモル、６３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.４０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.８１（ｓ，１Ｈ）、８.３８−８.４４（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４１Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（１２０ｍｇ、０.２６３ミリモル）、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（J. Med. Chem., 2012, 55, 7193において前記される合成物）（４０ｍｇ、０.２３９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.７９ｍｇ、０.０１２ミリモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.３５８ｍＬ、０.７１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色がかった残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８５ｍｇ、０.１４５ミリモル、６１％収率）を黒色がかったガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｎ５Ｏ３としての計算値：４６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.１４分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８５ｍｇ、０.１４５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（２０ｍｇ、０.０５３ミリモル、３６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３６４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.２５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.４１−８.４６（ｍ，２Ｈ）、７.５９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９２（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝２.４５Ｈｚ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６５
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（１１９ｍｇ、０.２６３ミリモル）、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（４０ｍｇ、０.２３９ミリモル）（J. Med. Chem., 2012, 55, 7193にて前記される合成物）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１３.７９ｍｇ、０.０１２ミリモル）および２Ｍ水性リン酸カリウム（０.３５８ｍＬ、０.７１６ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、黒色がかった残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル−ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１１６ミリモル、４９％収率）を褐色のガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３４ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.１８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１７５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加し、該溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.５ｍｇ、０.０１８ミリモル、１０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.８４（ｓ，１Ｈ）、７.９２−８.００（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｔ，Ｊ＝８.６３Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.１３−４.２５（ｍ，２Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６６
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（９９ｍｇ、０.１９７ミリモル）、４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン（J. Med. Chem., 2012, 55, 7193にて前記される合成物）（３０ｍｇ、０.１７９ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０.３４ｍｇ、８.９５マイクロモル）およびリン酸カリウムの２Ｍ水溶液（０.２６９ｍＬ、０.５３７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中混合物に窒素をパージし、１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、粗残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５−１０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１１５ミリモル、６４％収率）を褐色のガム状固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０６分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１１１ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（４ｍＬ、１３２ミリモル）を添加し、該溶液を２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１３.２ｍｇ、０.０３２ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.８６（ｓ，１Ｈ）、８.３７−８.４５（ｍ，２Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.４７Ｈｚ，１Ｈ）、６.８９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.９５（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、チアゾール−２−アミン（９.００ｍｇ、０.０９０ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１６.００ｍｇ、０.０２８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４５.０ｍｇ、０.１３８ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１２.６６ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０３９ミリモル、５７％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９８.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：４９８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０３９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、該溶液を１時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（６.３ｍｇ、０.０１５ミリモル、３９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ５ＯＳとしての計算値：３９８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.０７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５６（ｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.０７Ｈｚ，２Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝５.７７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝４.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.１５−７.２３（ｍ，２Ｈ）、４.１６−４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.４６（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.６９−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３６９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（２０ｍｇ、０.０４６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、シクロプロパンアミン（５.２６ｍｇ、０.０９２ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１０.６７ｍｇ、０.０１８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３０.０ｍｇ、０.０９２ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（８.４４ｍｇ、９.２２マイクロモル）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。その酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０１６ミリモル、３５％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５５.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３９Ｎ４Ｏ３としての計算値：４５５.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０１分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（シクロプロピルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加し、室温で１時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン（３ｍｇ、８.３８マイクロモル、３８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ３１Ｎ４Ｏとしての計算値：３５５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.５５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.２８（ｄ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.０５−７.１３（ｍ，２Ｈ）、４.０６−４.１５（ｍ，２Ｈ）、２.７７（ｓ，１Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.０９（ｍ，６Ｈ）、０.８４−０.８６（ｍ，２Ｈ）、０.５５−０.６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
実施例３７１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（３５ｍｇ、０.０７２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、チアゾール−２−アミン（９.３４ｍｇ、０.０９３ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１６.６０ｍｇ、０.０２９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（４６.７ｍｇ、０.１４３ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１３.１４ｍｇ、０.０１４ミリモル）を添加し、９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０４９ミリモル、６８％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（チアゾール−２−イルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１０９ミリモル）のＤＣＭ（４ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、攪拌を室温で１時間続けた。該反応混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ５ＯＳとしての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.５６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝２.０７Ｈｚ，１Ｈ）、８.６４（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.７２、２.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝３.７０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝３.６４Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−４.１０（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６７（ｍ，２Ｈ）、１.３２（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３７６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−メチルチアゾール−２−アミン（１２.８７ｍｇ、０.１１３ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２３.７２ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６.８ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１８.７７ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル、４３％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.３２分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４４ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。次に該混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（１１ｍｇ、０.０２２ミリモル、４９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ５ＯＳとしての計算値：４６６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ１）：ｔＲ＝２.７７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝２.１３Ｈｚ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.８２、２.３５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.３３Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６４（ｄ，Ｊ＝１.０７Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.３５（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，３Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３７７
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、シクロペンタナミン（９.６０ｍｇ、０.１１３ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（２３.７２ｍｇ、０.０４１ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（６６.８ｍｇ、０.２０５ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１８.７７ｍｇ、０.０２０ミリモル）を添加し、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中７％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０１８ミリモル、１８％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ４０Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５３７.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−（シクロペンチルアミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０１９ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ、２０.００ミリモル）を添加し、１時間攪拌した。該混合物を０℃に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン（４ｍｇ、８.８９ミリモル、４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４３７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝３.１４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.３８（ｍ，１Ｈ）、８.２９（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝５.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２９−４.３８（ｍ，１Ｈ）、４.１４（ｑ，Ｊ＝９.５８Ｈｚ，２Ｈ）、２.０４−２.１４（ｍ，２Ｈ）、１.５４−１.８９（ｍ，９Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３８０
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−シアノフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１１２ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−メチルチアゾール−２−アミン（１４.１１ｍｇ、０.１２４ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１３.００ｍｇ、０.０２２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７３.２ｍｇ、０.２２５ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０.２９ｍｇ、０.０１１ミリモル）を添加した。混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、ついで珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４０ミリモル、３６％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５２３.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ６Ｏ３Ｓとしての計算値：５２３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４８ミリモル）のＤＣＭ中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル（１０ｍｇ、０.０２３ミリモル、４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ６ＯＳとしての計算値：４２３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.４６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５７−８.６７（ｍ，３Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝５.２７Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.８５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６５（ｄ，Ｊ＝１.１３Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０（ｄ，Ｊ＝１.９５Ｈｚ，２Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８４−１.９７（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３８１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−クロロピリミジン−４−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３６７の記載に従って調製した）（５０ｍｇ、０.１１５ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、４−メチルチアゾール−２−アミン（１４.４７ｍｇ、０.１２７ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１３.３３ｍｇ、０.０２３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０.２３０ミリモル）およびＰｄ２ｄｂａ３（１０.５５ｍｇ、０.０１２ミリモル）を添加し、該混合物を９０℃で１２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈し、珪藻土に通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０３９ミリモル、３４％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５１２.６［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５１２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.１５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（２５ｍｇ、０.０４９ミリモル）のＤＣＭ中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ、８.００ミリモル）を添加し、該混合物を１時間攪拌した。該混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層を集め、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン（４ｍｇ、０.０９４３ミリモル、１９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ５ＯＳとしての計算値：４１２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.３８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５３−８.５８（ｍ，１Ｈ）、８.１２−８.２２（ｍ，２Ｈ）、７.３７−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.０６−７.１４（ｍ，１Ｈ）、６.６１−６.６６（ｍ，１Ｈ）、３.９５−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、２.３５（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.５３−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３５（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３８９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド
Figure 0006864674
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）（実施例２９０の記載に従って調製した）を含有するフラスコに、シクロプロパンカルボン酸（０.０５１ミリモル、１.２当量）、ＨＡＴＵ（２４.４０ｍｇ、０.０６４ミリモル）、ＤＩＰＥＡ（０.０２２ｍＬ、０.１２８ミリモル）およびＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。該残渣に０℃にて３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を除去し、該粗材料を逆相分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド（１３.４ｍｇ、０.０３０ミリモル、７２％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.９３（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.３７（ｍ，２Ｈ）、８.０６−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９−７.４５（ｍ，２Ｈ）、４.２０（ｓ，２Ｈ）、２.０８−２.００（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９１（ｍ，６Ｈ）、０.８６−０.８１（ｍ，４Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９０
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド（１８ｍｇ、０.０４０ミリモル、２工程にわたって９３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.４５（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４５（ｍ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、３.４０（ｄｔ，Ｊ＝１６.９、８.３Ｈｚ，１Ｈ）、２.２８−２.１８（ｍ，２Ｈ）、２.１６−２.０７（ｍ，２Ｈ）、１.９８−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.８２（ｄｔ，Ｊ＝１２.２、６.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.７６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６４−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド（３.５ｍｇ、７.５５マイクロモル、２工程にわたって１８％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.９０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.８５（ｍ，２Ｈ）、２.９７（ｑｕｉｎ，Ｊ＝７.８Ｈｚ，１Ｈ）、１.９０−１.６２（ｍ，７Ｈ）、１.５９−１.５２（ｍ，２Ｈ）、１.４３−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１４（ｓ，３Ｈ）、０.９４−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９２
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド（３.３ｍｇ、６.９１マイクロモル、２工程にわたって１６％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４７８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.０８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０−８.３４（ｍ，２Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５−７.３７（ｍ，２Ｈ）、３.９３−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.４２（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.２４（ｄｔ，Ｊ＝１５.２、７.７Ｈｚ，１Ｈ）、１.８４−１.７１（ｍ，３Ｈ）、１.６５−１.３９（ｍ，６Ｈ）、１.２４−１.１３（ｍ，５Ｈ）、０.９２−０.９０（ｄｄ，Ｊ＝６.５、２.５Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチルプロパナミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチルプロパナミド（６.７ｍｇ、０.０１４ミリモル、２工程にわたって３２％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４９２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.２３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５５（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８７（ｍ，２Ｈ）、２.４６−２.４０（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.７０（ｍ，４Ｈ）、１.６０（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，４Ｈ）、１.５３−１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.４４−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.１０（ｄｄ，Ｊ＝１１.８、６.８Ｈｚ，２Ｈ）、０.９４−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド（７.６ｍｇ、０.０１５ミリモル、２工程にわたって３６％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４９２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５２（ｓ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９０（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６−７.４３（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.３１（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，２Ｈ）、１.７４−１.５８（ｍ，５Ｈ）、１.４２（ｄｄ，Ｊ＝５.５、２.０Ｈｚ，２Ｈ）、１.２８−１.１７（ｍ，３Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、１.０４−０.９５（ｍ，２Ｈ）、０.９４−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９８
Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド（８.０ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって４０％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６６.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４６６.２２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９.８８（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.３５（ｍ，２Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.４９（ｍ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｄｄ，Ｊ＝８.５、５.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００（ｄｔ，Ｊ＝８.０、６.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.９１−３.８２（ｍ，３Ｈ）、２.２８−２.１７（ｍ，１Ｈ）、２.０６−１.９６（ｍ，１Ｈ）、１.９５−１.７４（ｍ，３Ｈ）、１.４０（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.１３（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例３９９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド（２.７ｍｇ、５.３４マイクロモル、２工程にわたって１２％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：５０６.２９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝３.３１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５０（ｓ，１Ｈ）、８.４０（ｓ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝５.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.９、２.４Ｈｚ，１Ｈ）、７.８９（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、３.８８−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.３４（ｄ，Ｊ＝７.３Ｈｚ，２Ｈ）、２.０５−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.７４−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.３５（ｍ，１０Ｈ）、１.２８−１.１３（ｍ，２Ｈ）、１.１１（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４００
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド（１０.４ｍｇ、０.０２３ミリモル、２工程にわたって５２％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４６２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.６７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.６９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４７−８.４１（ｍ，２Ｈ）、８.０４（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−７.９４（ｍ，２Ｈ）、７.６４（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５−６.７０（ｍ，１Ｈ）、３.９４−３.８６（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０１
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキシアミド（２.５ｍｇ、４.６３マイクロモル、２工程にわたって１１％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：５４０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.９５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.８６（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４５（ｓ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝４.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８６（ｄ，Ｊ＝３.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１−３.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９４−０.９１（ｄｄ，Ｊ＝６.８、３.８Ｈｚ，４Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０２
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（７.７ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって３８％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.５９（ｓ，１Ｈ）、８.４２−８.３３（ｍ，２Ｈ）、８.２０（ｔ，Ｊ＝５.８Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−３.８８（ｍ，４Ｈ）、１.９２−１.８６（ｍ，３Ｈ）、１.８６−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３８（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０３
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド（５.６ｍｇ、０.０１２ミリモル、２工程にわたって２７％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ２Ｓとしての計算値：４７８.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.０３（ｓ，１Ｈ）、８.４７−８.４３（ｍ，２Ｈ）、８.２８（ｄｄ，Ｊ＝３.８、１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９１（ｄｄ，Ｊ＝４.９、１.１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.２３（ｄｄ，Ｊ＝４.９、３.９Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９１（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.４０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０４
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド（８.７ｍｇ、０.０１８ミリモル、２工程にわたって４３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ２としての計算値：４７４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.６５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.４５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.３８（ｄ，Ｊ＝１.５Ｈｚ，１Ｈ）、９.００（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.８７（ｄｄ，Ｊ＝２.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.００（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.６５−７.６０（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８１（ｔｔ，Ｊ＝１２.４、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０５
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド（９.０ｍｇ、０.０１８ミリモル、２工程にわたって４３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.３９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１０（ｓ，１Ｈ）、８.５５（ｄｄ，Ｊ＝５.０、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.４８（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８８（ｄｄ，Ｊ＝７.８、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５３（ｍ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄｄ，Ｊ＝８.０、４.５Ｈｚ，１Ｈ）、３.９７−３.９０（ｍ，２Ｈ）、２.５９（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４７−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０６
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシアミド（４.７ｍｇ、１０.１６マイクロモル、２工程にわたって２４％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２６Ｆ３Ｎ６Ｏ２としての計算値：４６３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０.１４（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.５０−８.４７（ｍ，２Ｈ）、８.４５−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−３.９５（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.４２（ｍ，２Ｈ）、１.２１（ｓ，３Ｈ）、０.９５−０.９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０７
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド（４.９ｍｇ、９.９７マイクロモル、２工程にわたって２３％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９２.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ５Ｏ３としての計算値：４９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.５８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.３８（ｓ，１Ｈ）、９.６６（ｓ，１Ｈ）、８.４３（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９（ｓ，１Ｈ）、８.１０（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５−７.９７（ｍ，１Ｈ）、７.５７（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２２（ｓ，２Ｈ）、２.８６（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.５０（ｔ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，２Ｈ）、１.８５−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.６３−１.５８（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、０.９６−０.９２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０８
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド（８.３ｍｇ、０.０１７ミリモル、２工程にわたって４１％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４７７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.８２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１.１２−１０.００（ｍ，１Ｈ）、８.４７−８.４４（ｍ，１Ｈ）、８.３６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９６−３.８６（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.７９（ｔｔ，Ｊ＝１２.６、６.２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４７−１.３６（ｍ，２Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.８９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４０９
（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド
Figure 0006864674
実施例３８９の記載に従って、（Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド（４.５ｍｇ、８.９４マイクロモル、２工程にわたって２１％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ５Ｏ２としての計算値：５０４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３.３０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、９.６０（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝１.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４−７.５１（ｍ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、３.９６−３.８７（ｍ，２Ｈ）、３.０７−２.９７（ｍ，１Ｈ）、１.８４−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４３−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２６（ｄ，Ｊ＝７.０Ｈｚ，６Ｈ）、１.１５（ｓ，３Ｈ）、０.９４−０.９１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１０
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
バイアルに、塩化亜鉛（５.８３ｍｇ、０.０４３ミリモル）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（８.０６ｍｇ、０.１２８ミリモル）およびメタノール（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間攪拌し、この溶液に（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）およびニコチンアルデヒド（５.０ｍｇ、０.０４７ミリモル）を添加した。該反応混合物を６０℃で一夜攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
その粗中間体を０℃に冷却し、それに３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を加え、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗材料を逆相分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４５９.２３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.７０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.０５（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｔ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５（ｄｄ，Ｊ＝５.３、１.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｓ，１Ｈ）、６.３９−６.３７（ｍ，１Ｈ）、６.２８−６.２５（ｍ，１Ｈ）、４.５１（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、４.００−３.９３（ｍ，２Ｈ）、１.８０（ｄｔ，Ｊ＝１２.８、６.１Ｈｚ，１Ｈ）、１.５４−１.４１（ｍ，２Ｈ）、１.２０（ｓ，３Ｈ）、０.９３−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１１
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４１２の記載に従って、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン（４.７ｍｇ、１０.５０マイクロモル、２工程にわたって２４％収率）を調製し、淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.７６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３（ｄｄ，Ｊ＝４.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３（ｄｄ，Ｊ＝８.８、２.３Ｈｚ，１Ｈ）、７.８３（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７１（ｍ，１Ｈ）、７.２１−７.１６（ｍ，１Ｈ）、６.８４（ｄｄ，Ｊ＝５.５、１.５Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｓ，１Ｈ）、４.５５（ｄ，Ｊ＝６.０Ｈｚ，２Ｈ）、３.９６−３.８９（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.７５（ｍ，１Ｈ）、１.５１−１.３９（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１２
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
マイクロ波用バイアルに、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−アミノピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４３ミリモル）、５−ブロモベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール（０.０４３ミリモル、１当量）、炭酸セシウム（２７.９ｍｇ、０.０８６ミリモル）、ＸＡＮＴＰＨＯＳ（１２.３８ｍｇ、０.０２１ミリモル）および１,４−ジオキサン（１ｍＬ）を添加した。反応混合物に窒素をパージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１９.５９ｍｇ、０.０２１ミリモル）を添加した。ついで反応混合物にマイクロ波を１００℃で１時間照射した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく次の工程に用いた。その粗中間体に、０℃で３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１ｍＬ）を添加し、該混合物を３０分間攪拌した。溶媒を除去し、粗材料を逆相分取性ＨＰＬＣ（方法Ｅ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミンを淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.８８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６） δ＝９.２５（ｂｒ.ｓ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−８.０２（ｍ，１Ｈ）、７.９５（ｄ，Ｊ＝２.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５１−７.４１（ｍ，２Ｈ）、７.２４−７.０６（ｍ，２Ｈ）、７.０２−６.９６（ｍ，１Ｈ）、６.８８（ｄ，Ｊ＝８.５Ｈｚ，１Ｈ）、５.９９（ｓ，２Ｈ）、４.２１（ｓ，２Ｈ）、１.８６−１.８０（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.５７（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、０.９８−０.９０（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１３
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：メチル ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート
メチル ４−クロロ−２−メチルニコチナート（０.５ｇ、２.６９ミリモル）のＣＣｌ４（１０ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（０.６２３ｇ、３.５０ミリモル）を、つづいてＡＩＢＮ（０.０４４ｇ、０.２６９ミリモル）を添加した。反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、メチル ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート（０.３ｇ、１.０９０ミリモル、４０％収率）をワインレッドの油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２６４.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＢｒＣｌＮＯ２としての計算値：２６４.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.１３分
Figure 0006864674
 パートＢ：４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
メチル ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート（０.０７５ｇ、０.２８４ミリモル）のＴＨＦ中２Ｍメチルアミン（０.７０９ｍＬ、１.４１８ミリモル）中溶液を圧力管中にて７０℃で３０分間加熱した。該混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル、５８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１８３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４３分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０７４ｇ、０.１６４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１３ｇ、０.０１６ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０５７ｇ、０.３２９ミリモル）の１,４−ジオキサン（６ｍＬ）−水（２ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。該溶液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。水（２０ｍＬ）を加え、該溶液をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出液を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１５ｇ、０.０２４ミリモル、１５％収率）をガム状液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ３Ｏ４としての計算値：４７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.２９分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０１２ｇ、０.０２５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.１２７ｍＬ、０.５０９ミリモル）を添加し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００７ｇ、０.０１９ミリモル、７４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ３Ｏ２としての計算値：３７２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９５分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７２（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.６２（ｄｄ，Ｊ＝１２.３０、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８−７.５６（ｍ，２Ｈ）、７.３１（ｔ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、４.１５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.７２（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.１４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
実施例４１３に記載の方法と同様にして最終工程にて（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.０４２ミリモル）を用いて（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０.００５ｇ、０.０１３ミリモル、３０％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏ２としての計算値：３７９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９６分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、８.００−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５９（ｓ，２Ｈ）、４.３３（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−２.０２（ｍ，２Ｈ）、１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１５
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
実施例４１３に記載の方法と同様にして最終工程にて（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０８ミリモル）を用い、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（０.０３ｇ、０.０８２ミリモル、７６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏ２としての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８９分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝０.９９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５５（ｓ，２Ｈ）、４.２８−４.３７（ｍ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８５−２.０３（ｍ，２Ｈ）、１.７１−１.７９（ｍ，１Ｈ）、１.５７（ｓ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１６
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
実施例４１３に記載の方法と同様にして最終工程にて（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０５ｇ、０.１０９ミリモル）を用い、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０２５ｇ、０.０６８ミリモル、６３％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏ２としての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９０分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.０１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８−７.６５（ｍ，１Ｈ）、７.４７−７.５５（ｍ，２Ｈ）、７.２６（ｔ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２（ｓ，２Ｈ）、３.９９−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９４（ｍ，１Ｈ）、１.６８−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１７
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０５ｇ、０.２９７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１３９ｇ、０.２９７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３４ｇ、０.０３０ミリモル）、ＫＢｒ（０.０４６ｇ、０.３８６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４４５ｍＬ、０.８９０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.１２４ミリモル、４２％収率）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４７４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０５ミリモル）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５２７ｍＬ、２.１１０ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（２８ｍｇ、０.０７３ミリモル、６９％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３７４.２］；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５３（ｓ，２Ｈ）、４.０１−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.８１（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１８
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
メチル ２−（ブロモメチル）−４−クロロニコチナート（０.５ｇ、１.８９０ミリモル）をＴＨＦ中２Ｍエチルアミン（４.７３ｍＬ、９.４５ミリモル）で処理し、密封した管中にて７０℃で３０分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次に水（１５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２８０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.３５ｇ、１.３０４ミリモル、６９％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ９Ｈ１０ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１９７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５６分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０５ｇ、０.１８６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０９３ｇ、０.１８６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２２ｇ、０.０１９ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２９ｇ、０.２４２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２７９ｍＬ、０.５５９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２２ｇ、０.１６６ミリモル、８９％収率）を淡色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８０.２［（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ２８Ｈ３７Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６６分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２２ｇ、０.１６６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.８２９ｍＬ、３.３２ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０７ｇ、０.１５９ミリモル、９６％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２９Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.３６分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ＝８.７５（ｄ，Ｊ＝５.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.０５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９（ｄｄ，Ｊ＝８.５、２.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３９（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、４.３４−４.２２（ｍ，２Ｈ）、３.７１（ｑ，Ｊ＝７.５Ｈｚ，２Ｈ）、３.３（ｓ，２Ｈ）、１.９４−１.８４（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.３４−１.３０（ｍ，３Ｈ）、１.１１−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４１９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１８の記載に従って調製した）（０.０５ｇ、０.１８６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.０８４ｇ、０.１８６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２２ｇ、０.０１９ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２９ｇ、０.２４２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２７９ｍＬ、０.５５９ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１６ｇ、０.１１３ミリモル、６１％収率）を淡色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３７ＦＮ３Ｏ４としての計算値：４８６.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−エチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.１６ｇ、０.１１３ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.５６４ｍＬ、２.２５７ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０２５ｇ、０.０６５ミリモル、５８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８６.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２９ＦＮ３Ｏ２としての計算値：３８６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.２１分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）：δ ８.６９（ｄ，Ｊ＝５.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７−７.６５（ｍ，３Ｈ）、７.２６（ｍ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.０６−４.１６（ｍ，２Ｈ）、３.６２−３.７２（ｍ，２Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.２８−１.３１（ｍ，３Ｈ）、１.０１−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２０
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン４−オキシド
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.８５ｇ、７.２０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（２.７１ｇ、８.６３ミリモル）を添加し、その混合物を室温で一夜攪拌した。該溶液を室温までの加温に供し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール／ジクロロメタン）に付して精製し、１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン４−オキシド（０.８５ｇ、６.３４ミリモル、８８％収率）を黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１.７９（ｂｓ，１Ｈ）、８.０３（ｄｄ，Ｊ＝６.０４、０.７６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６２（ｍ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝７.９３Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄｄ，Ｊ＝８.３１、６.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６３−６.６９（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン４−オキシド（０.８５ｇ、６.３４ミリモル）のＰＯＣｌ３（１１.８１ｍＬ、１２７ミリモル）中溶液を還流温度で６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液でクエンチさせ、ジクロロメタン（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.８５ｇ、４.９０ミリモル、７７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １５３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６ＣｌＮ２としての計算値：１５３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.８０分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.０５ｇ、０.３２８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製）（０.１４８ｇ、０.３２８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０５１ｇ、０.４２６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４９２ｍＬ、０.９８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.１２５ミリモル、３８％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４０.２［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ２５Ｈ３１ＦＮ３Ｏ３としての計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７９分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.１３６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.６７９ｍＬ、２.７２ミリモル）を用いて処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.０１ｇ、０.０２９ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ３Ｏとしての計算値：３４２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０７５；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１.３８（ｂｓ，１Ｈ）、８.３７（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５７−７.６９（ｍ，２Ｈ）、７.４９−７.５５（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｔ，Ｊ＝８.７８Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６１−６.６８（ｍ，１Ｈ）、３.８８（ｓ，２Ｈ）、１.８４（ｓ，１Ｈ）、１.４５（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.８９−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２１
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２０の記載に従って調製した）（０.０５ｇ、０.３２８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（０.１５０ｇ、０.３２８ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３８ｇ、０.０３３ミリモル）、ＫＢｒ（０.０５１ｇ、０.４２６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.４９２ｍＬ、０.９８３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.１２８ミリモル、３９％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.４９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.５５７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の攪拌した溶液を０℃にて１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２.７９ｍＬ、１１.１５ミリモル）で処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル（０.０１ｇ、０.０２７ミリモル、５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｎ４Ｏとしての計算値：３４９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.７３分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１.４６（ｂｓ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.６９（ｔ，Ｊ＝３.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.６７（ｄｄ，Ｊ＝３.２６、１.７６Ｈｚ，１Ｈ）、４.０１（ｂｓ，２Ｈ）、１.７８−１.９３（ｍ，１Ｈ）、１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.２３（ｓ，３Ｈ）、１.０１、０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２３
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２０の記載に従って調製した）（０.３ｇ、１.６１２ミリモル）の０℃でのＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０.１２９ｇ、３.２２ミリモル）を添加した。該混合物を室温で３０分間攪拌し、次にヨウ化メチル（０.３０２ｍＬ、４.８４ミリモル）を添加し、該混合物を一夜攪拌した。該混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.１６ｇ、０.４６３ミリモル、２９％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ８ＣｌＮ２としての計算値：１６７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（０.０６ｇ、０.１７４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（０.０８ｇ、０.１７６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２７ｇ、０.２２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２０ｇ、０.０１７ミリモル）リン酸カリウム（０.２６１ｍＬ、０.５２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２ｇ、０.０３１ミリモル、１８％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：４６３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.２１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.３２４ｍＬ、１.２９７ミリモル）を用いて処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３６３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８２分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.２７−８.３３（ｍ，２Ｈ）、７.９８（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、１.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、７.５８（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４０（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.６６−６.７１（ｍ，１Ｈ）、４.２９（ｄ，Ｊ＝４.５２Ｈｚ，２Ｈ）、３.９２（ｓ，３Ｈ）、１.９３（ｓ，２Ｈ）、１.７３（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５０−１.５９（ｍ，３Ｈ）、１.０９（ｍ，６.５３Ｈｚ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２４
（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２０の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１９７ミリモル、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.３３７ｇ、０.６７１ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２ｇ、０.１９７ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２３ｇ、０.０２０ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２９５ｍＬ、０.５９０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５９ミリモル、３０％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ３としての計算値：４９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６１ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.３０５ｍＬ、１.２２１ミリモル）を用いて処理し、該混合物を室温で２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００５ｇ、０.０１３ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏとしての計算値：３９２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.８９分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.５５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.４２（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０１−８.０７（ｍ，２Ｈ）、７.６９（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、６.７５（ｄ，Ｊ＝３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３５（ｍ，２Ｈ）、１.８７−１.９７（ｍ，２Ｈ）、１.７５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２５
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１５の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１７８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（０.０３４ｇ、０.１７８ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２８ｇ、０.２３１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２１ｇ、０.０１８ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.２６７ｍＬ、０.５３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５７ミリモル、３２％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４９ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.２４６ｍＬ、０.９８５ミリモル）用いて処理し、４時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００５ｇ、０.０１２ミリモル、２４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２４Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.０７分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.３０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５２−４.６１（ｍ，２Ｈ）、４.０１−４.１３（ｍ，２Ｈ）、１.９４（ｓ，１Ｈ）、１.８１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.７４（ｍ，２Ｈ）、１.３６（ｓ，３Ｈ）、１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２６
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１３の記載に従って調製した）（０.０４ｇ、０.２１９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２９０の記載に従って調製した）（０.０４５ｇ、０.２１９ミリモル）、ＫＢｒ（０.０３４ｇ、０.２８５ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２５ｇ、０.０２２ミリモル）およびリン酸カリウム（０.３２９ｍＬ、０.６５７ミリモル）の１,４−ジオキサン（４ｍＬ）中溶液を１００℃で一夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５５ミリモル、２５％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５２２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３５Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.４９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４８ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃にて１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.２４０ｍＬ、０.９５９ミリモル）で処理し、４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００５ｇ、０.０１２ミリモル、２４％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２２.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４２２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.４３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、８.０４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.９７（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.５２（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｓ，２Ｈ）、４.１５（ｑ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，２Ｈ）、３.２３（ｓ，３Ｈ）、１.８８（ｓ，１Ｈ）、１.７６（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，Ｈ）、１.６７（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン（実施例４２３の記載に従って調製した）（０.０６ｇ、０.１７４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（８０ｍｇ、０.１７６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２７ｇ、０.２２６ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２０ｇ、０.０１７ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２６１ｍＬ、０.５２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０４６ミリモル、２６％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ３としての計算値：４５２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０６６ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.３３２ｍＬ、１.３２９ミリモル）を用いて処理し、３時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、２１％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏとしての計算値：３５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９０分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.４６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.８９（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.７２（ｍ，２Ｈ）、７.５７（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝３.２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，１Ｈ）、６.６２（ｍ，１Ｈ）、４.０２−４.１２（ｍ，２Ｈ）、３.９０（ｂｓ，３Ｈ）、２.３７（ｓ，３Ｈ）、１.７３−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.５７−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２８
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１５の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１７８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（８０ｍｇ、０.１７８ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２８ｇ、０.２３１ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０２１ｇ、０.０１８ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２６７ｍＬ、０.５３４ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０３７ミリモル、２１％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６Ｎ３Ｏ４としての計算値：４５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３４分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０２５ｇ、０.０５５ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.２７６ｍＬ、１.１０２ミリモル）で処理し、３時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.００５ｇ、０.０１４ミリモル、２５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８Ｎ３Ｏ２としての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９７分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.０６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５−７.６０（ｍ，２Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５１（ｓ，２Ｈ）、４.０３（ｑ，Ｊ＝９.５４Ｈｚ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.７４−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６４（ｄｄ，Ｊ＝１４.０６、５.５２Ｈｚ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４２９
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１３の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.１２１ｇ、０.２６０ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２０ｇ、０.１６４ミリモル）および二塩基性リン酸カリウム（０.０２９ｇ、０.１６４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.０７４ミリモル、４５％収率）を褐色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８７分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０２ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５１２ｍＬ、２.０４９ミリモル）を用いて処理し、４時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０３ｇ、０.０７７ミリモル、７５％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１４；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７１（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.８４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、７.６６（ｄｄ，Ｊ＝８.５３、２.５１Ｈｚ，１Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.５３Ｈｚ，１Ｈ）、４.５７（ｓ，２Ｈ）、４.０５−４.２１（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.５８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４３０
（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（実施例４１３の記載に従って調製した）（０.０３ｇ、０.１６４ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（８０ｍｇ、０.１７６ミリモル）、ＫＢｒ（０.０２５ｇ、０.２１４ミリモル）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０１９ｇ、０.０１６ミリモル）およびリン酸カリウム（０.２４６ｍＬ、０.４９３ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を１００℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、ブラインで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.０５４ミリモル、３３％収率）を褐色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１２.２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｎ３Ｏ４としての計算値：４６８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０７ミリモル）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を０℃で１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.５３５ｍＬ、２.１３９ミリモル）を用いて処理し、該混合物を４時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、分取性ＨＰＬＣ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン（０.０２５ｇ、０.０６７ミリモル、６２％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｎ３Ｏ２としての計算値：３６８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１３分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝１.１３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.５３−７.５８（ｍ，２Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.０２Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、４.５６（ｓ，２Ｈ）、４.０１−４.１４（ｍ，２Ｈ）、３.２２（ｓ，３Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.９１（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４４８
６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
４,６−ジクロロピリミジン（０.３ｇ、２.０１４ミリモル）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃でＮａＨ（０.２４２ｇ、６.０４ミリモル）を添加した。５分間攪拌した後、テトラヒドロフラン−３−アミン（０.１７５ｇ、２.０１４ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、（４０ｍＬ）、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.３ｇ、０.８７２ミリモル、４３％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２００.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１１ＣｌＮ３Ｏとしての計算値：２００.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.６０分
Figure 0006864674
 パートＢ：tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０５ｇ、０.１４０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０７０ｇ、０.１４０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−アダクツ（０.０１１ｇ、０.０１４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.１３７ｇ、０.４２１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中混合物を８０℃で一夜加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、次に珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.１１８ミリモル、８４％収率）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３８Ｆ３Ｎ４Ｏ４としての計算値：５３９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.０５分
Figure 0006864674
 パートＣ：６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（６−（（テトラヒドロフラン−３−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１２ｇ、０.２２３ミリモル）のＤＣＭ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、０℃でＴＦＡ（０.１７２ｍＬ、２.２２８ミリモル）を添加し、反応混合物を室温で２時間攪拌させた。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。その残渣を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.００８ｇ、０.０１７ミリモル、７％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３０Ｆ３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７８分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.３９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.２４（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８（ｄｄ，Ｊ＝８.７８、２.２６Ｈｚ，１Ｈ）、７.３３（ｄ，Ｊ＝９.０４Ｈｚ，１Ｈ）、６.９１（ｄ，Ｊ＝１.５１Ｈｚ，１Ｈ）、４.５８（ｂｓ，２Ｈ）、３.９６−４.１１（ｍ，４Ｈ）、３.８８（ｔｄ，Ｊ＝８.５３、５.５２Ｈｚ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.０４、３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.３０−２.４０（ｍ，１Ｈ）、１.９５−２.０１（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.５４−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９７−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４４９
６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：６−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（０.０３５ｇ、０.２００ミリモル）、６−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０４ｇ、０.２００ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２−アダクツ（０.０１６ｇ、０.０２０ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０.１９６ｇ、０.６０１ミリモル）の１,４−ジオキサン（３ｍＬ）中混合物を８０℃で３時間加熱した。該反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（８０ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して６−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０７ｇ、０.０８８ミリモル、４４％収率）を黄色がかった半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２９３.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＦＮ４Ｏとしての計算値：２９３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.２４分
Figure 0006864674
 パートＢ：６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン
６−（５−クロロ−６−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.０４ｇ、０.１３６ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１８ｇ、０.１３６ミリモル）およびＮａＨ（１５ｍｇ、０.６２５ミリモル）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）中混合物を室温で一夜攪拌した。該反応混合物を室温に冷却し、珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン（０.００５ｇ、０.０１２ミリモル、８％収率）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２９ＣｌＮ５Ｏ２としての計算値：４０６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.６８分；ＬＣＭＳ保持時間（方法Ｆ）：ｔＲ＝２.１４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３８（ｄ，Ｊ＝２.０１Ｈｚ，１Ｈ）、６.９０（ｄ，Ｊ＝１.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.４８（ｓ，２Ｈ）、３.９７−４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.８４−３.９４（ｍ，１Ｈ）、３.７３（ｄｄ，Ｊ＝９.０４、３.５１Ｈｚ，１Ｈ）、２.２９−２.４２（ｍ，１Ｈ）、１.８５−２.００（ｍ，３Ｈ）、１.７６−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５９−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４５２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン
６−クロロピリダジン−３−アミン（５.０ｇ、３８.６ミリモル）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中溶液に、炭酸水素ナトリウム（６.４８ｇ、７７ミリモル）を加え、室温で１０分間攪拌した。臭素（１.９８８ｍＬ、３８.６ミリモル）を該反応混合物に滴下して加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を３０℃の減圧下で濃縮した。該残渣に水（１５０ｍＬ）を加え、該混合物を１０分間攪拌した。沈殿した褐色の固体を真空濾過により集め、真空下で一夜乾燥させ、４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（３.７５ｇ、１３.８５ミリモル、３６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０８.４；２１０.４（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４Ｈ４ＢｒＣｌＮ３としての計算値：２０８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５８分
Figure 0006864674
 パートＢ：６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
密封した管中の４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（２.５ｇ、１１.９９ミリモル）に、１−クロロプロパン−２−オン（７.７７ｇ、８４ミリモル）を加え、該反応混合物を９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、エーテル（１００ｍＬ）を添加した。沈殿した固体を真空濾過により集め、真空下で乾燥させた。水（１０ｍＬ）を該固体に添加し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液を添加し、該溶液のｐＨを９に調整した。沈殿した淡褐色の固体を真空濾過により集め、真空下で一夜乾燥させ、６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（１.０ｇ、４.２１ミリモル、３５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２０１.９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３としての計算値：２０１.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.７５分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.３ｇ、１.４８５ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−ヨード−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３４３の記載と同様の方法にて調製される）（０.６６６ｇ、１.４８５ミリモル）、およびヘキサメチル二スズ（０.３０８ｍＬ、１.４８５ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を窒素を用いる５分間のフラッシュ処理に付した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０８６ｇ、０.０７４ミリモル）を加え、該溶液を再び窒素でさらに５分間フラッシュ処理に付した。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で９０分間加熱した。ついで該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２８ｇ、０.２５２ミリモル、１７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８８.７［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３５ＣｌＮ５Ｏ３としての計算値：４８８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０４分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.２８ｇ、０.２５５ミリモル）のメタノール（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０４３ｇ、０.０４１ミリモル）を加え、該混合物を１ａｔｍのＨ２の下で室温にて一夜にわたって攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.２２８ミリモル、８９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝１.６２分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.２５ｇ、０.２４３ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.６０６ｍＬ、２.４２５ミリモル）を加え、室温で攪拌した。該反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（０.０３８ｇ、０.１０７ミリモル、４４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５４.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３５４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.４８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.７０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９４（ｓ，１Ｈ）、７.７９（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４（ｄ，Ｊ＝２６.４０Ｈｚ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.６０−１.６４（ｍ，１Ｈ）、１.３９（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４５３
（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：６−クロロ−８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
６,８−ジクロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（実施例４５２の記載に従って調製した）（０.１２ｇ、０.５９４ミリモル）、６−ブロモ−２−（ジフルオロメチル）−３−フルオロピリジン（実施例３２２の記載に従って調製した）（０.１３４ｇ、０.５９４ミリモル）、およびヘキサメチル二スズ（０.１２３ｍＬ、０.５９４ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を窒素を用いて５分間のフラッシュ処理に付した。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３４ｇ、０.０３０ミリモル）を加え、該反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で９０分間加熱した。次に該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮し、該粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）に付して精製し、６−クロロ−８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０４ｇ、０.１２５ミリモル、２１％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦ３Ｎ４としての計算値：３１３.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.０９分
Figure 0006864674
 パートＢ：８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
６−クロロ−８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０４ｇ、０.１２８ミリモル）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、パラジウム／炭素（０.０２２ｇ、０.０２０ミリモル）を添加した。次に該混合物を１ａｔｍのＨ２下にて室温で一夜攪拌した。反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床をメタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０３ｇ、０.０７５ミリモル、５８％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０Ｆ３Ｎ４としての計算値：２７９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｇ）：ｔＲ＝２.５１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
８−（６−（ジフルオロメチル）−５−フルオロピリジン−２−イル）−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（０.０３ｇ、０.０７５ミリモル）、（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（９.７９ｍｇ、０.０７５ミリモル）、およびＮａＨ（５.９７ｍｇ、０.１４９ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を室温で一夜撹拌した。ついで該反応混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。該濾液を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（０.００８ｇ、０.０２０ミリモル、２７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９０.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏとしての計算値：３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ−ｄ４）：δ ９.１７（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４７（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９３−７.９８（ｍ，２Ｈ）、７.７７（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７（ｔ，Ｊ＝１０８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.０７−４.１８（ｍ，２Ｈ）、２.５３（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６２（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.０４（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４５５
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
５,７−ジクロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.５ｇ、２.６６ミリモル）、（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.４５２ｇ、２.６６ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１.７３３ｇ、５.３２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.２１７ｇ、０.２６６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン（０.５２ｇ、１.８７３ミリモル、７０％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１０ＣｌＦＮ３Ｏとしての計算値：２７８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.０５分
Figure 0006864674
 パートＢ：Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
５−クロロ−７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.３ｇ、１.０８０ミリモル）、アセトアミド（０.０７７ｇ、１.２９６ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.７０４ｇ、２.１６１ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＯＡｃ２（０.０１２ｇ、０.０５４ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２２ｇ、０.６６７ミリモル、６２％収率）をオフホワイト色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２としての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.２１分
Figure 0006864674
 パートＣ：４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノール
ＡｃＯＨ中ＨＢｒ（３４％）（５ｍＬ、９２ミリモル）を、Ｎ−（７−（２−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.１５ｇ、０.５００ミリモル）含有の丸底フラスコに０℃で添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５：５ｍＬ）で復元し、濾過し、乾燥させて４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノール（０.１３ｇ、０.３３５ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４５.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏとしての計算値：２４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝０.５０分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
エチル ４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノール（０.１３ｇ、０.５３２ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.２２１ｇ、１.５９７ミリモル）を該反応混合物に小分けして添加し、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１８７ｇ、０.６３９ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）を０℃でゆっくりと添加した。次に該反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.１７５ミリモル、３３％収率）を褐色の半固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３としての計算値：４５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝２.４２分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０６７ｍＬ、０.８７４ミリモル）を添加し、その溶液を０℃で５分間攪拌させた。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（８ｍｇ. ０.０２２ミリモル、５０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５８.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏとしての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.００分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.７８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.８０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.６８（ｔ，Ｊ＝１６.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２−７.０７（ｍ，２Ｈ）、６.３４（ｓ，１Ｈ）、６.１０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０８−４.１９（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４５６
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.３２６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１５２ｇ、０.３２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２１２ｇ、０.６５１ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０３９ｇ、０.３２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（１ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２７ｇ、０.０３３ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物を褐色の固体として得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８ｇ、０.１７４ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.２８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８ｇ、０.１７４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２６９ｍＬ、３.４９ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（７３.１ｍｇ. ０.１５３ミリモル、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１５−８.１８（ｍ，１Ｈ）、７.３０−７.３７（ｍ，２Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.８９−３.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.４１−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.１８（ｓ，３Ｈ）、０.９２−０.９５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４５７
（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
エチル ３−エトキシ−３−イミノプロパノアート・塩酸塩（５ｇ、２５.６ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、それにＴＥＡ（３.５６ｍＬ、２５.６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で３０分間撹拌した。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２.３３６ｇ、２８.１ミリモル）／エタノール（１０ｍＬ）を該反応混合物に滴下して加え、該混合物を８０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、形成した白色の沈殿物を真空濾過により集め、過剰量の冷却したエタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル、５２％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １４９.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５Ｎ４Ｏとしての計算値：１４９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.２１分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル）を０℃に冷却し、それにＰＯＣｌ３（１.２４２ｍＬ、１３.３２ミリモル）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で５分間、ついで１０５℃で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残渣を得た。該残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（１.５ｇ、８.９０ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６７.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４としての計算値：１６７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝０.２６分
Figure 0006864674
 パートＣ：Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.６ｇ、３.５６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０.６２２ｍＬ、３.５６ミリモル）を加え、つづいてＡｃＣｌ（０.２５３ｍＬ、３.５６ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で１０分間攪拌した。反応混合物を室温で１２時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／１５ｍＬ）で洗浄し、ついで乾燥させてＮ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.７ｇ、３.１０ミリモル、８７％収率）を褐色の半固体として得、それを精製することなく次の工程に用いた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ １１.９４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＤ：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドおよび７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.４ｇ、１.８９９ミリモル）、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.３２３ｇ、１.８９９ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１.２３８ｇ、３.８０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１５５ｇ、０.１９０ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２つの生成物：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル、４９％収率）を明黄色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２としての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０２分）および７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.１２ｇ、０.４６５ミリモル、２４％収率）を褐色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ４Ｏとしての計算値：２５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９０分）得た。
Figure 0006864674
 パートＥ：４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール
Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル）の溶液を０℃に冷却し、それにＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３４％）（５ｍＬ、９２ミリモル）を添加した。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５：５ｍＬ）で復元し、濾過し、乾燥して４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.３９０ミリモル、４２％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏとしての計算値：２４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６９分
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
エチル ４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.４１８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.１７３ｇ、１.２５３ミリモル）を小分けして加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１４７ｇ、０.５０１ミリモル）／ＤＭＦ（１ｍＬ）をゆっくりと添加した。反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。該反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０９２ｇ、０.２０１ミリモル、４８％収率）を褐色の半固体として得た。残渣をさらに精製することなく次の工程に適用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３としての計算値：４５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
Figure 0006864674
 パートＧ：（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０６７ｍＬ、０.８７４ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（２.７５ｍｇ. ７.６９マイクロモル、１８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２５ＦＮ５Ｏとしての計算値：３５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.８５−７.８９（ｍ，２Ｈ）、７.７４−７.７７（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｔ，Ｊ＝１７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.３９（ｓ，１Ｈ）、６.１１（ｓ，１Ｈ）、４.１６−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.８７（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７１（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４５９
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０ｇ、１０３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、エチル ３−オキソブタノアート（１６.０８ｇ、１２４ミリモル）を滴下して加え、つづいてＡｃＯＨ（５.８９ｍＬ、１０３ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。該反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を氷水と混合した。形成した固体を真空濾過により集め、２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−オール（７.５ｇ、４５.５ミリモル、４４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏとしての計算値：１６４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.５８分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール（３ｇ、１８.３８ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残渣を得た。残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.８ｇ、９.９１ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３としての計算値：１８２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７７分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２２０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１０３ｇ、０.２２０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.０３８ｇ、０.２２０ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０２６ｇ、０.２２０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１８ｇ、０.０２２ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（０.０６４ｇ、０.１３１ミリモル、６０％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４８７.２［（Ｍ＋２Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.９１分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０８４ｇ、０.１７２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２６６ｍＬ、３.４５ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（５２.５ｍｇ. ０.１３４ミリモル、７８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８７.０［（Ｍ＋２Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３８７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ））：ｔＲ＝１.２９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.２７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.０７−８.０９（ｍ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９７（ｓ，１Ｈ）、６.４４（ｓ，１Ｈ）、４.１６−４.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６２（ｓ，３Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６７−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４８（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６０
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２６０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１１９ｇ、０.２６０ミリモル）、ＫＢｒ（０.０３１ｇ、０.２６０ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.０４５ｇ、０.２６０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２１ｇ、０.０２６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（６２ｍｇ、０.１３８ミリモル、５３％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｎ５Ｏ３としての計算値：４５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.０９分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（０.０６ｇ、０.１３３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.２０６ｍＬ、２.６７ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（４１.５ｍｇ. ０.１１９ミリモル、８９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｎ５Ｏとしての計算値：３５０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４：δ ８.５９−８.６３（ｍ，２Ｈ）、８.４９−８.５１（ｍ，１Ｈ）、８.２５−８.２８（ｍ，１Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８２−６.８５（ｍ，１Ｈ）、４.３５−４.４７（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９８（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５６（ｓ，３Ｈ）、１.０６−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６１
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２６０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５３、パートＢにあるように調製された）（０.１１８ｇ、０.２６０ミリモル）、ＫＢｒ（０.０３１ｇ、０.２６０ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.０４５ｇ、０.２６０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２１ｇ、０.０２６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６２ｍｇ、０.０９８ミリモル、３８％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３２ＦＮ４Ｏ３としての計算値：４４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.１１３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１７４ｍＬ、２.２６０ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１５.３ｍｇ、０.０４４、３９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＦＮ４Ｏとしての計算値：３４３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２９分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.０９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２２（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.１５（ｍ，１Ｈ）、７.９７−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝１７.６０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８０−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６３
（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン
エチル ３−エトキシ−３−イミノプロパノアート・塩酸塩（５ｇ、２５.６ミリモル）のエタノール（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＴＥＡ（３.５６ｍＬ、２５.６ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を室温で３０分間攪拌した。１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（２.３３６ｇ、２８.１ミリモル）／エタノール（１０ｍＬ）を該反応混合物に滴下して加え、該混合物を加熱して１６時間還流させた。反応混合物を室温に冷却させ、形成した白色の沈殿物を真空濾過により集めた。その白色の固体を過剰量の冷エタノール（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル、５２％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １４９.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５Ｎ４Ｏとしての計算値：１４９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.２１分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３.３２ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１.２４２ｍＬ、１３.３２ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で５分間攪拌し、次に１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮して白色の残渣を得た。該残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（１.５ｇ、８.９０ミリモル、６７％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６７.０［（Ｍ−Ｈ）−、Ｃ６Ｈ５ＣｌＮ４としての計算値：１６７.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝０.６分
Figure 0006864674
 パートＣ：Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.６ｇ、３.５６ミリモル）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＤＩＰＥＡ（０.６２２ｍＬ、３.５６ミリモル）を加え、つづいてＡｃＣｌ（０.２５３ｍＬ、３.５６ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で１０分間、次に室温で１２時間攪拌した。該反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。固形残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させてＮ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.７ｇ、３.１０ミリモル、８７％収率）を褐色の半固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ １１.９４（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｓ，１Ｈ）、７.８８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.９８（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、２.４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＤ：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミドおよび７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン
Ｎ−（７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.４ｇ、１.８９９ミリモル）、（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ボロン酸（０.３２３ｇ、１.８９９ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（１.２３８ｇ、３.８０ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１５５ｇ、０.１９０ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２つの生成物：Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル、４９％収率）を明黄色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３０１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ１４ＦＮ４Ｏ２としての計算値：３０１.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０２分）および７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン（０.１２ｇ、０.４６５ミリモル、２４％収率）を褐色の固体として（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１３Ｈ１２ＦＮ４Ｏとしての計算値：２５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９０分）得た。
Figure 0006864674
 パートＥ：４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール
Ｎ−（７−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド（０.２８ｇ、０.９３２ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却し、ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（３４％）（５ｍＬ、９２ミリモル）を添加した。該反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／石油エーテル（５ｍＬ／５ｍＬ）で復元し、濾過し、乾燥させて４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.３９０ミリモル、４２％収率）をオフホワイトの固体として得、それを
さらに精製することなく次に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ１０ＦＮ４Ｏとしての計算値：２４５.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６９分
Figure 0006864674
 パートＦ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
エチル ４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノール（０.３４ｇ、０.４１８ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。Ｋ２ＣＯ３（０.１７３ｇ、１.２５３ミリモル）を小分けして加え、つづいて（Ｓ）−tert−ブチル ４−イソブチル−４−メチル−１,２,３−オキサチアゾリジン−３−カルボキシラート・２,２−ジオキシド（実施例２５１、パートＡ−Ｅの記載に従って調製した）（０.１４７ｇ、０.５０１ミリモル）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液をゆっくりと添加した。該反応混合物を８８℃で１２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチさせた。反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を水（２ｘ２０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０９２ｇ、０.２０１ミリモル、４８％収率）を褐色の半固体として得た。残渣をさらに精製することなく次に進めた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３ＦＮ５Ｏ３としての計算値：４５８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.０９分
Figure 0006864674
 パートＧ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アセトアミドピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アミノピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１０９ミリモル）のピリジン（２ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ＡｃＣｌ（７.７７μｌ、０.１０９ミリモル）を滴下して加えた。該反応混合物を０℃で１０分間攪拌させ、次に室温で４時間攪拌させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。該残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アセトアミドピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.０５５ミリモル、５１％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５００.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３５ＦＮ５Ｏ４としての計算値：５００.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.５４分
Figure 0006864674
 パートＨ：（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（５−アセトアミドピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.０４８ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０７４ｍＬ、０.９５８ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−イル）アセトアミド（２ｍｇ. ５.０１マイクロモル、１０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４００.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２７ＦＮ５Ｏ２としての計算値：４００.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.１４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.１１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.０９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−８.０５（ｍ，１Ｈ）、７.９８（ｓ，１Ｈ）、７.８５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.３８（ｔ，Ｊ＝１７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５０（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.２４（ｍ，２Ｈ）、２.２３（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−アミン（１０ｇ、１０３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１００ｍＬ）中溶液に、エチル ３−オキソブタノアート（１６.０８ｇ、１２４ミリモル）を滴下して加え、つづいてＡｃＯＨ（５.８９ｍＬ、１０３ミリモル）をゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を氷水と混合し、オフホワイト色の固体として得、それを真空濾過により集め、乾燥させて２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール（７.５ｇ、４５.５ミリモル、４４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ１０Ｎ３Ｏとしての計算値：１６４.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝０.５８分
Figure 0006864674
 パートＢ：７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−オール（３ｇ、１８.３８ミリモル）を１００ｍＬの丸底フラスコに入れ、０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（１０ｍＬ、１０７ミリモル）を滴下して加え、該反応混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を１０５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、白色の残渣を得た。該残渣を１０％水酸化ナトリウム水溶液（ｐＨ約１２）で塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.８ｇ、９.９１ミリモル、５４％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １８２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ８Ｈ９ＣｌＮ３としての計算値：１８２.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.７７分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２２０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１０１ｇ、０.２２０ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.０３８ｇ、０.２２０ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０２６ｇ、０.２２０ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１８ｇ、.０２２ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を１００℃で６時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（３０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.１０９ミリモル、４９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４７８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６Ｎ５Ｏ３としての計算値：４７８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６６分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.１０９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１６８ｍＬ、２.１７８ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル（１２.３ｍｇ. ０.０３２ミリモル、３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３７８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３７８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ））：ｔＲ＝１.３１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４０−８.４３（ｍ，１Ｈ）、７.４４（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０２（ｓ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.１６−４.２２（ｍ，２Ｈ）、２.６３（ｓ，３Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６３−１.６８（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６６
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：tert−ブチル ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０.０５ｇ、０.２６０ミリモル）、tert−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、tert−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１６９ｇ、０.５２０ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（０.１６２ｇ、０.２６０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＯＡｃ２（０.０５８ｇ、０.２６０ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージし、該混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチル（２５ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈し、二相混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、tert−ブチル ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ、０.１０３ミリモル、４０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２２ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３１２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０.０５ｇ、０.１６０ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製）（０.０８８ｇ、０.１９２ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（０.０８５ｇ、０.４０１ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（７.４３ｍｇ、０.０２４ミリモル）を該反応混合物に添加し、その溶液に再び窒素気体をさらに１０分間パージした。該反応混合物を７０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。二相混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（８０ｍｇ、０.０２６ミリモル、１６％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ６０８.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３４Ｈ５０Ｎ５Ｏ５としての計算値：６０８.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝３.５１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.０９９ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１５２ｍＬ、１.９７４ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（１７ｍｇ、０.０２３ミリモル、２３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝０.９５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.６６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.０２−８.０５（ｍ，２Ｈ）、７.９６−７.９９（ｍ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８５−６.８７（ｍ，１Ｈ）、６.７８（ｓ，１Ｈ）、４.２５−４.３０（ｍ，２Ｈ）、３.４５−３.５１（ｍ，２Ｈ）、３.１３−３.２０（ｍ，２Ｈ）、２.２４−２.２９（ｍ，２Ｈ）、１.８６−１.９９（ｍ，３Ｈ）、１.６９−１.７８（ｍ，３Ｈ）、１.５３（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６７
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１５ｇ、０.９７７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.５８８ｇ、１.１７２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.９５５ｇ、２.９３ミリモル）、およびＫＢｒ（０.１１６ｇ、０.９７７ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０８０ｇ、０.０９８ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.１３ｇ、０.２６４ミリモル、２７％収率）をオフホワイトの半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.２７分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０６ｇ、０.１２２ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１８８ｍＬ、２.４３６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（９ｍｇ、０.０１８ミリモル、１５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.２７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.５４−８.５７（ｍ，２Ｈ）、８.４０−８.４２（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４３（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１０−４.１７（ｍ，２Ｈ）、１.８２−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.７６（ｍ，２Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４６８
（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０.５ｇ、２.６０ミリモル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−アミン（０.３１５ｇ、３.１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１.６９３ｇ、５.２０ミリモル）およびＢＩＮＡＰ（１.６１８ｇ、２.６０ミリモル）のトルエン（３０ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージし、ＰｄＯＡｃ２（０.５８３ｇ、２.６０ミリモル）を添加した。反応混合物に再び窒素気体を別に１０分間パージし、８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２５ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１５０ｍｇ、０.７０５ミリモル、２７％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１０Ｈ１４ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：２１３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.４８分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピリジン−２−アミン（０.０４ｇ、０.１８８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（０.１０３ｇ、０.２２６ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.０３３ｇ、０.１８８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に窒素を５分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（８.７２ｍｇ、０.０２８ミリモル）を窒素下で反応混合物に添加した。反応混合物に再び窒素気体を１０分間パージし、７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を水（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈した。二相の層を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１１８ミリモル、６３％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ４１Ｎ４Ｏ４としての計算値：５０９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.２８分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.１１８ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１８２ｍＬ、２.３５９ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル（６４.１ｍｇ、０.０９９ミリモル、８４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｎ４Ｏ２としての計算値：４０９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.３５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.１９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０９−８.１１（ｍ，１Ｈ）、７.９２（ｄ，Ｊ＝６.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６−７.２０（ｍ，２Ｈ）、４.３３（ｓ，２Ｈ）、３.９８−４.０３（ｍ，２Ｈ）、３.９０−３.９６（ｍ，１Ｈ）、３.５４−３.６０（ｍ，２Ｈ）、１.８６−２.０４（ｍ，４Ｈ）、１.６５−１.７５（ｍ，３Ｈ）、１.５４（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７０
（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：tert−ブチル ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
２−ブロモ−４−クロロピリジン（０.０５ｇ、０.２６０ミリモル）、tert−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、tert−ブチル ４−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０.０６２ｇ、０.３１２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１６９ｇ、０.５２０ミリモル）、およびＢＩＮＡＰ（０.１６２ｇ、０.２６０ミリモル）のトルエン（５ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＯＡｃ２（０.０５８ｇ、０.２６０ミリモル）を反応混合物に加え、該溶液に再び窒素気体を別に１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。該珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の残渣を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−３０％石油エーテル／酢酸エチル）に付して精製し、tert−ブチル ４−（（４−クロロピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３２ｍｇ、０.１０３ミリモル、４０％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３１２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１５Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３１２.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
tert−ブチル ４−（４−クロロピリジン−２−イルアミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０.０３５ｇ、０.１１２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０６７ｇ、０.１３４ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.１１２ｍＬ、０.５５９ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（１５ｍｇ、０.０４９ミリモル）を該反応混合物に添加し、該溶液に再び窒素気体をさらに１０分間にわたってパージした。該反応混合物を７０℃で１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物の（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０.０９２ミリモル、８２％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ６５１.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ３４Ｈ５０Ｆ３Ｎ４Ｏ５としての計算値：６５１.４］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.４２分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル ４−（（４−（４−（（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０.０４６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０７１ｍＬ、０.９２２ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン（１.５ｍｇ、１.９４マイクロモル、４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.９３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.０２−８.０８（ｍ，３Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１４−７.１８（ｍ，２Ｈ）、４.２６−４.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０９−４.１３（ｍ，１Ｈ）、３.５０−３.５６（ｍ，２Ｈ）、３.１５−３.２４（ｍ，２Ｈ）、２.３０−２.３４（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.９３（ｍ，４Ｈ）、１.７２−１.７７（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７１
（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル １−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イルカルバマート
４−クロロ−６,７−ジフルオロキナゾリン（０.０４ｇ、０.１９９ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１２０ｇ、０.２３９ミリモル）、三塩基性リン酸カリウム（０.１２７ｇ、０.５９８ミリモル）および２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,６’−ジメトキシビフェニル（０.０４１ｇ、０.１００ミリモル）のトルエン（４ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージし、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０.０４６ｇ、０.０５０ミリモル）を加えた。反応混合物に再び窒素気体を１０分間パージし、マイクロ波にて１１０℃で１.５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）および酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。該珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル １−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イルカルバマート（５２ｍｇ、０.０９６ミリモル、４８％収率）を褐色の固体として得た。その固体をさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ５Ｎ３Ｏ３としての計算値：５４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.１１分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５２ｍｇ、０.０９６ミリモル）の０℃でのジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１４９ｍＬ、１.９２８ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１.５ｍｇ、０.００３ミリモル、３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２３Ｆ５Ｎ３Ｏとしての計算値：４４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.２９（ｓ，１Ｈ）、８.０８−８.１４（ｍ，２Ｈ）、７.９６−８.０１（ｍ，２Ｈ）、７.４９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１８−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７６−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.０５−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７２
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.３２６ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５９、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１４６ｇ、０.３２６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.２１２ｇ、０.６５１ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０３９ｇ、０.３２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０２７ｇ、０.０３３ミリモル）を反応混合物に添加し、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過した。その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０９１ミリモル、２８％収率）を明黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３９.４［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３５Ｎ４Ｏ３としての計算値：４３９.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.６０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３５ｍｇ、０.０８０ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１２３ｍＬ、１.５９６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（１１ｍｇ. ０.０２４ミリモル、３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９９−８.０４（ｍ，２Ｈ）、７.０９−７.１６（ｍ，２Ｈ）、６.７６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０２−４.０９（ｍ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.７５−１.８８（ｍ，２Ｈ）、１.６１−１.６６（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７３
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１ｇ、８.３９ミリモル）のアセトニトリル（５ｍＬ）中溶液に、ＮＢＳ（１.４９４ｇ、８.３９ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％石油エーテル／ＥｔＯＡｃ）に付して精製し、３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（１.２ｇ、６.０６ミリモル、７２％収率）を褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １９８.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＢｒＮ３としての計算値：１９８.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝１.４３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
３−ブロモピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０４ｇ、０.２０２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１２２ｇ、０.２４２ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（０.１０６ｇ、０.６０６ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（９.３７ｍｇ、０.０３０ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。該反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.１０２ミリモル、５０％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３２Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：４９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.８３分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.２６μｌ、０.０８１ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、ついで減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１０ｍｇ、０.０２４ミリモル、３０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.６３分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.９５−８.９８（ｍ，１Ｈ）、８.６７−８.６８（ｍ，１Ｈ）、８.６２（ｓ，１Ｈ）、８.５１（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３３−８.３６（ｍ，１Ｈ）、７.３６（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０７−７.１０（ｍ，１Ｈ）、４.１９−４.２８（ｍ，２Ｈ）、１.８８−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５５（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７５
４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
４−クロロ−２−フルオロピリジン（０.５ｇ、３.８０ミリモル）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−アミン（０.４６１ｇ、４.５６ミリモル）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２.４７７ｇ、７.６０ミリモル）を添加し、該反応混合物をマイクロ波にて９０℃で２時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却させ、氷水でクエンチさせ、次に酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。水層を再び酢酸エチル（２ｘ３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.３５、１.６４６ミリモル、４３％収率）を明黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ７.９２（ｄ，Ｊ＝７.２０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７４（ｄ，Ｊ＝９.６０Ｈｚ，１Ｈ）、６.５２−６.５６（ｍ，２Ｈ）、３.８１−３.８８（ｍ，２Ｈ）、３.６６−３.７３（ｍ，１Ｈ）、３.３１−３.３９（ｍ，１Ｈ）、３.０８−３.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８５−１.９５（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.７４（ｍ，１Ｈ）、１.４５−１.６０（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（０.０４ｇ、０.１８８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.１１３ｇ、０.２２６ミリモル）および三塩基性リン酸カリウム（０.０３３ｇ、０.１８８ミリモル）の１,４−ジオキサン（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中混合物に窒素気体を３０分間パージした。ＸＰｈｏｓ第２世代プレ触媒（８.７２ｍｇ、０.０２８ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージし、１００℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。二相混合液を珪藻土に通して濾過した。珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮してtert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（６８ｍｇ、０.１２３ミリモル、６６％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２９Ｈ４１Ｆ３Ｎ３Ｏ４としての計算値：５５２.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８６分
Figure 0006864674
 パートＣ：４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
tert−ブチル （（２Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９１ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１４０ｍＬ、１.８１３ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（２０ｍｇ、０.０４４ミリモル、４８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.８７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.８７−７.９９（ｍ，３Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７７−６.８２（ｍ，２Ｈ）、３.９２−４.１２（ｍ，４Ｈ）、３.７７−３.８１（ｍ，１Ｈ）、３.５１−３.５４（ｍ，１Ｈ）,１.９８−２.０７（ｍ，３Ｈ）、１.５８−１.８５（ｍ，５Ｈ）、１.３８（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７６および４７７
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン、および
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン
Figure 0006864674
ラセミ体の４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１２ｍｇ、０.０２６ミリモル）を実施例４７５にて調製し、キラルＨＰＬＣ（方法Ａ）によって分割し、２つのジアステレオマーを得た。ピランリンケージの絶対立体化学は測定されなかった。
ジアステレオマー：１
パートＢ：４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（１ｍｇ、２.１４８マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９５分；ＨＰＬＣ純度：９８％；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.４９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.９０−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８６−７.９０（ｍ，２Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７６−６.８２（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０７（ｍ，４Ｈ）、３.４８−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.０３−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.６９（ｍ，５Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.８８−０.９９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
ジアステレオマー：２
４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン（４ｍｇ、８.５９ミリモル、３３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４５２.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ２としての計算値：４５２.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９５分；ＨＰＬＣ純度：９８％；ＨＰＬＣ保持時間（方法Ａ）：ｔＲ＝５.４９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ７.９６−８.００（ｍ，１Ｈ）、７.８５−７.８９（ｍ，１Ｈ）、７.２８（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、６.９６（ｓ，１Ｈ）、６.７６−６.８１（ｍ，２Ｈ）、３.９４−４.０５（ｍ，４Ｈ）、３.４７−３.８１（ｍ，２Ｈ）、２.０１−２.０９（ｍ，１Ｈ）、１.７６−１.８５（ｍ，２Ｈ）、１.５５−１.７５（ｍ，５Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、０.９２−１.０１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４７８
（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−（６−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
３−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（０.０４ｇ、０.１４８ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−ヨード−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例３４３の記載に従って調製した）（０.０８０ｇ、０.１７８ミリモル）、およびＣｓ２ＣＯ３（０.０４ｇ、０.１４８ミリモル）の１,４−ジオキサン（５ｍＬ）および水（０.５ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.１２１ｇ、０.１４８ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土に通して濾過し、その珪藻土を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得、それをシリカゲルクロマトグラフィー（０−３０％酢酸エチル／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−（６−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１０ｍｇ、０.０２２ミリモル、１５％収率）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２５Ｈ３３Ｎ６Ｏ３としての計算値：４６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（（６−（６−シアノピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８６ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（６.６３μｌ、０.０８６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル（１ｍｇ、２.７４マイクロモル、３％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６５.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｎ６Ｏとしての計算値：３６５.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.２７分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝０.８０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.６７（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.９５（ｓ，１Ｈ）、８.７９（ｓ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４８（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０３−４.１１（ｍ，２Ｈ）、２.６１（ｓ，３Ｈ）、１.７９−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４６（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
４−クロロ−２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン（０.０３ｇ、０.１６２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（０.０９０ｇ、０.１７９ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０.１５９ｇ、０.４８７ミリモル）、およびＫＢｒ（０.０１９ｇ、０.１６２ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（０.０１３ｇ、０.０１６ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（Diatomaceous earth）（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（０.０６ｇ、０.１１５ミリモル、７１％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３Ｆ３Ｎ３Ｏ３Ｓとしての計算値：５２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.６０分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（０.０３ｇ、０.０５７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０８８ｍＬ、１.１４６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（６ｍｇ、０.０１４ミリモル、２４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５Ｆ３Ｎ３ＯＳとしての計算値：４２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.８３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.０８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.２６−８.２９（ｍ，２Ｈ）、７.８０（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.６３（ｄ，Ｊ＝６.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.００Ｈｚ，１Ｈ）、４.１４−４.２１（ｍ，２Ｈ）、２.８６（ｓ，３Ｈ）、１.８５−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.７８（ｍ，２Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８２
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（実施例２６６、パートＡ−Ｃの記載に従って調製した）（４０ｍｇ、０.２０７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（９７ｍｇ、０.２０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.４１３ミリモル）、およびＫＢｒ（２４.５８ｍｇ、０.２０７ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１６.８７ｍｇ、０.０２１ミリモル）を該反応混合物に添加し、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（６０ｍｇ、０.０６４ミリモル、３１％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２７Ｈ３６ＣｌＮ４Ｏ３としての計算値：４９９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.８５分
Figure 0006864674
 パートＥ：（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０５ｇ、０.１００ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１５４ｍＬ、２.００４ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。該粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−４］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（２１ｍｇ、０.０４０ミリモル、４０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ４Ｏ・ＴＦＡとしての計算値：３９９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.６２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.０７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： δ ８.４５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３５（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１４−８.１６（ｍ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０５（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４５（ｓ，１Ｈ）、４.０５−４.１５（ｍ，２Ｈ）、２.１５−２.２０（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６４−１.６９（ｍ，１Ｈ）、１.４４（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.１１（ｍ，８Ｈ）、０.９４−０.９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８３
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（実施例２６６、パートＡ−Ｃの記載に従って調製した）（４０ｍｇ、０.２０７ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）（実施例２５５、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（１０４ｍｇ、０.２０７ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０.４１３ミリモル）、およびＫＢｒ（２４.５８ｍｇ、０.２０７ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１６.８７ｍｇ、０.０２１ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を１００℃で１２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０３３ミリモル、１６％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５３３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２８Ｈ３６Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５３３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝３.２３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（８０ｍｇ、０.０３３ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.０５１ｍＬ、０.６６１ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ. ６.９４マイクロモル、２１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３３.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４３３.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.４５（ｍ，２Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.０８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.４６（ｓ，１Ｈ）、４.０６−４.１２（ｍ，２Ｈ）、２.１１−２.１７（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.１０（ｍ，８Ｈ）、０.９０−０.９５（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８５
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２５ｍｇ、０.１１３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２５４、パートＢ−Ｇにあるように調製された）（５６.９ｍｇ、０.１２４ミリモル）、および三塩基性リン酸カリウム（７１.９ｍｇ、０.３３８ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。（２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’,４’,６’−トリイソプロピル−１,１’−ビフェニル）［２−（２−アミノエチル）フェニル］パラジウム（ＩＩ）クロリド（１６.６７ｍｇ、０.０２３ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（粗収量）（４０ｍｇ、０.０７７ミリモル、６９％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.８０（ｄ，Ｊ＝２.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４３−８.５０（ｍ，２Ｈ）、７.１７−７.５６（ｍ，３Ｈ）、６.９４（ｓ，１Ｈ）、４.０３−４.１８（ｍ，２Ｈ）、１.５６−１.８３（ｍ，２Ｈ）、１.４６−１.５３（ｍ，１Ｈ）、１.４３（ｓ，３Ｈ）、１.２８−１.３５（ｍ，９Ｈ）、０.８９−０.９６（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−シアノ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０７７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１１９ｍＬ、１.５４６ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｂ）に付して精製し、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル・２ＴＦＡ（９ｍｇ、０.０１５ミリモル、１９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４１８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４１８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.７８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.３７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール）：δ ８.７４（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２−８.５６（ｍ，２Ｈ）、７.５３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.４２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１６（ｓ，１Ｈ）、４.３６−４.４２（ｍ，２Ｈ）、１.９０−２.０１（ｍ，２Ｈ）、１.７３−１.７８（ｍ，１Ｈ）、１.５８（ｓ，３Ｈ）、１.０７−１.１１（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８６
（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド オキシム
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド（２ｇ、９.８０ミリモル）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（１.０２２ｇ、１４.７１ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。反応混合物を６０℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で希釈し、該溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド オキシム（１.８ｇ、８.２２ミリモル、８４％収率）をオフホワイトの固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２１９.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ６Ｈ５ＢｒＦＮ２Ｏとしての計算値：２１９.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.６３分
Figure 0006864674
 パートＢ：２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル
２−ブロモ−５−フルオロイソニコチンアルデヒド オキシム（１ｇ、４.５７ミリモル）／クロロホルム（２０ｍＬ）を０℃に冷却した。ＰＯＣｌ３（２.１２８ｍＬ、２２.８３ミリモル）を滴下して加え、反応混合物を０℃で５分間攪拌した。該反応混合物を６５℃で１２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残渣を得た。その残渣を氷水で希釈し、飽和水性炭酸ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（０.８ｇ、３.９８ミリモル、８７％収率）を褐色の固体として得、さらに精製することなく次の工程に適用した。１Ｈ ＮＭＲ４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６：δ ８.８１（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.４１−８.４３（ｍ，１Ｈ）ｐｐｍ
Figure 0006864674
 パートＣ：５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０５ｇ、０.３２６ミリモル）、２−ブロモ−５−フルオロイソニコチノニトリル（０.０６５ｇ、０.３２６ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.１０７ｇ、０.３２６ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０３８ｇ、０.０３３ミリモル）を添加し、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル（３０ｍｇ、０.１２５ミリモル、３９％収率）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２４０.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ７ＦＮ５としての計算値：２４０.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.９７分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１６ｇ、０.１２５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、５−フルオロ−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル（０.０３０ｇ、０.１２５ミリモル）を加え、つづいてＮａＨ（９.０３ｍｇ、０.３７６ミリモル）を少しずつ添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を２５℃で４時間攪拌した。該反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル（５ｍｇ、０.０１４ミリモル、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｎ６Ｏとしての計算値：３５１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.５０分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝２.５０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.４６（ｓ，１Ｈ）、８.７７（ｓ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３１（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８２（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、６.７９（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.５８−３.８２（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.７７−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８８
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：２−フルオロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ニコチノニトリル
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１ｇ、０.６５１ミリモル）、５−ブロモ−２−フルオロニコチノニトリル（実施例４８７の記載に従って調製した）（０.１３１ｇ、０.６５１ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.２１３ｇ、０.６５１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、２−フルオロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ニコチノニトリル（０.０３２ｇ、０.１３４ミリモル、２１％収率）を明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２３９.０［（Ｍ）＋、Ｃ１２Ｈ６ＦＮ５としての計算値：２３９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.３３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンタン−１−オール（０.０１９ｇ、０.１４５ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（３.４７ｍｇ、０.１４５ミリモル）を加え、つづいて７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０３３ｇ、０.１４５ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温までの加温に供し、６０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（２３ｍｇ、０.０６８ミリモル、４７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３４０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３４０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝１.９９分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.６６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６１（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２７（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５５（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８１（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１２−４.２０（ｍ，２Ｈ）、２.６５（ｓ，３Ｈ）、１.８０−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６６−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４８９
（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（２５ｍｇ、０.１６３ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２,５−ジフルオロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２８５の記載に従って調製した）（７６ｍｇ、０.１６３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（１０６ｍｇ、０.３２６ミリモル）、およびＫＢｒ（１９.３７ｍｇ、０.１６３ミリモル）の１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に窒素気体を３０分間パージした。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２アダクツ（１３.２９ｍｇ、０.０１６ミリモル）を該反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて８８℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０８７ミリモル、５３％収率）を褐色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２４Ｈ３１Ｆ２Ｎ４Ｏ３としての計算値：４６１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.７３分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（０.０４ｇ、０.０８７ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０.１３４ｍＬ、１.７３７ミリモル）を添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を室温で４時間攪拌させ、次に減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（（Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン・ＴＦＡ（７ｍｇ、０.０１５ミリモル、１７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏとしての計算値：３６１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.７１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５９（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６−７.８１（ｍ，１Ｈ）、７.２７−７.３２（ｍ，１Ｈ）、７.１１−７.１３（ｍ，１Ｈ）、６.８３（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.７９−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.４７（ｓ，３Ｈ）、１.０４−１.０８（ｍ，６Ｈ）
実施例４９０
１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン
７−クロロピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.１ｇ、０.６５１ミリモル）、６−ブロモ−３−フルオロ−２−メチルピリジン（０.１２４ｇ、０.６５１ミリモル）および１,１,１,２,２,２−ヘキサメチルジスタンナン（０.２１３ｇ、０.６５１ミリモル）の１,４−ジオキサン（２ｍＬ）中溶液に窒素気体を１０分間パージした。Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０.０７５ｇ、０.０６５ミリモル）を反応混合物に加え、その溶液に再び窒素気体を１０分間パージした。反応混合物をマイクロ波にて１５０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）に溶かした。その二相の混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗浄した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して褐色の固体を得た。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー（０−４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−３−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（０.０６ｇ、０.２６３ミリモル、４０％収率）明黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ２２８.２２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４としての計算値：２２９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝２.２０分
Figure 0006864674
 パートＢ：４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−２−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（５３.５ｍｇ、０.１５８ミリモル）（実施例２７３の記載に従って調製した）（５３.５ｍｇ、０.１５８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を０℃に冷却した。ＮａＨ（３.１５ｍｇ、０.１３１ミリモル）を加え、つづいて７−（５−フルオロ−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン（３０ｍｇ、０.１３１ミリモル）をゆっくりと添加し、該混合物を０℃で５分間攪拌した。反応混合物を８０℃で４時間加熱した。反応混合物を０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチさせ、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０.０８２ミリモル、６３％収率）をオフホワイトの半固体として得、それをさらに精製することなく次の工程に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４７.５９［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓとしての計算値：５４８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ１）：ｔＲ＝１.２２分
Figure 0006864674
 パートＣ：１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン
４−メチル−Ｎ−（１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド（４５ｍｇ、０.０８２ミリモル）を０℃に冷却し、硫酸（２ｍＬ、３７.５ミリモル）を滴下して加え、次に該混合物を０℃で２時間攪拌した。反応混合物を冷却炭酸水素ナトリウム飽和溶液（ｐＨ約８−９）で塩基性にした。反応混合物を酢酸エチル（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。酢酸エチル層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、１,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０２８ミリモル、９５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.４０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：３９４.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｈ）：ｔＲ＝２.０４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｉ）：ｔＲ＝１.４５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.０３（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.６０（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、８.２６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.７６（ｄ，Ｊ＝４.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.５４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、６.８０（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、４.２５−４.３１（ｍ，２Ｈ）、２.５９−０.００（ｍ，３Ｈ）、１.９８−２.０４（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.９２（ｍ，２Ｈ）、１.０１−１.０９（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９２
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（１６.６ｍｇ、０.０４５ミリモル、６４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３６４.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｎ５Ｏとしての計算値：３６４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.０１分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５０（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.３７−８.４１（ｍ，２Ｈ）、７.９７（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３７（ｄ，Ｊ＝９.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０５−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.５０（ｓ，３Ｈ）、１.８３−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.５６−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９３
（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３７ｍｇ、０.０９１ミリモル、８８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３８３.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ２８ＦＮ４Ｏとしての計算値：３８３.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.６５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.２０分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.３７（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１１−８.１５（ｍ，１Ｈ）、８.００−８.０３（ｍ，１Ｈ）、７.９３（ｓ，１Ｈ）、７.２９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、４.０３−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.１４−２.２１（ｍ，１Ｈ）、１.８６−１.８８（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.７０（ｍ，２Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０８（ｍ，８Ｈ）、０.９５−０.９８（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９４
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（１１ｍｇ、０.０２６ミリモル、６７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４２４.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＮ５Ｏとしての計算値：４２４.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.００分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.８０−８.８４（ｍ，２Ｈ）、８.２１（ｓ，１Ｈ）、７.７５（ｓ，１Ｈ）、７.４６（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−３.９９（ｍ，２Ｈ）、２.０９−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８０−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.４０−１.５０（ｍ，２Ｈ）、１.１７（ｓ，３Ｈ）、０.９９−１.０６（ｍ，２Ｈ）、０.８８−０.９５（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９５
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（１４ｍｇ、０.０３１ミリモル、５７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４４１.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２５ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４４１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.１５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５５（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.４２−８.４４（ｍ，１Ｈ）、７.９９（ｓ，１Ｈ）、７.４４−７.４６（ｍ，２Ｈ）、４.２０−４.２７（ｍ，２Ｈ）、２.５２（ｓ，３Ｈ）、１.８２−１.８９（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７２（ｍ，１Ｈ）、１.４９（ｓ，３Ｈ）、１.０３−１.０８（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９６
（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６.１ｍｇ、０.０１３ミリモル、２９％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４６７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２７ＣｌＦ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４６７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.４４分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.７５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ８.９４（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.６９−８.７２（ｍ，１Ｈ）、８.２３（ｓ，１Ｈ）、７.７７（ｓ，１Ｈ）、７.５０−７.５２（ｍ，１Ｈ）、４.１８（ｓ，２Ｈ）、２.０９−２.１５（ｍ，１Ｈ）、１.８１−１.８４（ｍ，１Ｈ）、１.５７−１.６５（ｍ，２Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０４（ｍ，２Ｈ）、０.９６−１.０２（ｍ，８Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９７
（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例４５２にて記載される方式と同様にして調製される）（４０ｍｇ、０.０８８ミリモル）の０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０.２１９ｍＬ、０.８７６ミリモル）を添加した。混合物を室温への加温に供し、５時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３.８ｍｇ、９.８１マイクロモル、１１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２６ＦＮ４Ｏとしての計算値：３５７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.４３分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.７８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.４０（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０２−８.０６（ｍ，１Ｈ）、７.９２−７.９７（ｍ，２Ｈ）、７.２９−７.３４（ｍ，２Ｈ）、４.００−４.０７（ｍ，２Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９２（ｍ，１Ｈ）、１.６６−１.７１（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９８
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１１.２ｍｇ、０.０２７ミリモル、３５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０７.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７８分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.３４−８.４３（ｍ，３Ｈ）、７.９６（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３８（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３０（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.０４−４.１０（ｍ，２Ｈ）、２.４９（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，３Ｈ）、１.８１−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６９（ｍ，２Ｈ）、１.３４（ｓ，３Ｈ）、０.９８−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例４９９
（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル
Figure 0006864674
実施例４５２に記載されるのと同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル（４.９ｍｇ、０.０１２ミリモル、２５％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９０.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２３Ｈ２８Ｎ５Ｏとしての計算値：３９０.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７０分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.０８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.６１（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，１Ｈ）、８.５３−８.４９（ｍ，１Ｈ）、８.４０（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、７.９５（ｓ，１Ｈ）、７.４１（ｄ，Ｊ＝９.０Ｈｚ，１Ｈ）、７.３４（ｄ，Ｊ＝４.５Ｈｚ，１Ｈ）、４.１５（ｄ，Ｊ＝２.５Ｈｚ，２Ｈ）、２.１９−２.１１（ｍ，１Ｈ）、１.９３−１.８６（ｍ，１Ｈ）、１.７９−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.６７−１.６１（ｍ，１Ｈ）、１.４０（ｓ，３Ｈ）、１.０９−１.０２（ｍ，８Ｈ）、０.９８−０.９４（ｍ，２Ｈ）ｐｐｍ
実施例５００
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：８−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン
４−ブロモ−６−クロロピリダジン−３−アミン（１ｇ、４.８０ミリモル）および３−ブロモ−１,１,１−トリフルオロプロパン−２−オン（２.７５ｇ、１４.３９ミリモル）の混合物を圧力管において９０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、８−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（６００ｍｇ、１.９１７ミリモル、４０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３００.０（ブロモパターン）［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ７Ｈ３ＢｒＣｌＦ３Ｎ３としての計算値：３００.０］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ａ２）：ｔＲ＝２.０５分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
８−ブロモ−６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン（５０ｍｇ、０.１６６ミリモル）および（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（７４.５ｍｇ、０.１６６ミリモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、水中３Ｍリン酸三カリウム（０.１６６ｍＬ、０.４９９ミリモル）を添加した。混合物にアルゴンを５分間パージし、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１９.２３ｍｇ、０.０１７ミリモル）を添加した。反応混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル（１０ｍＬ）で希釈した。混合物を珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（１０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）に付して精製し、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９１ミリモル、５５％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５４１.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３３ＣｌＦ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５４１.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝１.７１分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（４−（６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（５０ｍｇ、０.０９２ミリモル）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の攪拌した溶液に、ギ酸アンモニウム（２３.３１ｍｇ、０.３７０ミリモル）を、つづいてパラジウム／炭素（１９.６７ｍｇ、０.０１８ミリモル）を添加した。反応混合物を１ａｔｍのＨ２気体の下にて７０℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、珪藻土（ダイアトマセウス・アース（登録商標））に通して濾過し、該床を酢酸エチル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶かした。酢酸エチル層を水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（４０ｍｇ、０.０６０ミリモル、６５％収率）を黄色の半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ５０７.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２６Ｈ３４Ｆ３Ｎ４Ｏ３としての計算値：５０７.３］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｂ）：ｔＲ＝１.３４分
Figure 0006864674
 パートＤ：（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
（Ｓ）−tert−ブチル （２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−イル）カルバマート（３５ｍｇ、０.０５３ミリモル）の０℃でのＭｅＯＨ（１ｍＬ）中溶液に、１,４−ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（０.２６３ｍＬ、１.０５０ミリモル）を添加した。混合物を室温までの加温に供し、６時間攪拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム飽和溶液（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３０ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）に付して精製し、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（１４.２ｍｇ、０.０３４ミリモル、６４％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０７.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２１Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：４０７.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.８５分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.５８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５７（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５２（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１８−８.２１（ｍ，１Ｈ）、８.０７（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.４７（ｄ，Ｊ＝５.２０Ｈｚ，１Ｈ）、７.１０（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９２−３.９８（ｍ，２Ｈ）、２.３８（ｓ，３Ｈ）、１.８１−１.９０（ｍ，１Ｈ）、１.６５−１.７０（ｍ，１Ｈ）、１.５５−１.６０（ｍ，１Ｈ）、１.３３（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０２（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例５０１
（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例５００の記載と同様の方法にて調製され、（Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン（２３.５ｍｇ、０.０５９ミリモル、９６％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３９３.０［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２４Ｆ３Ｎ４Ｏとしての計算値：３９３.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.７１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５４−８.５９（ｍ，２Ｈ）、８.３０−８.３２（ｍ，２Ｈ）、７.５０（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、７.２０−７.２２（ｍ，２Ｈ）、４.０２−４.１２（ｍ，２Ｈ）、１.７０−１.９０（ｍ，２Ｈ）、１.６０−１.６５（ｍ，１Ｈ）、１.４１（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０５（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例５０２
（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４７３の記載と同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（３ｍｇ、８.７８マイクロモル、１０％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３９.３［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２７Ｎ４Ｏとしての計算値：３３９.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.３６分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝０.９５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５６−８.５７（ｍ，１Ｈ）、８.０９（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０６（ｄ，Ｊ＝１.６０Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３（ｓ，１Ｈ）、７.９９（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、７.２６−７.３０（ｍ，１Ｈ）、７.０９（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、３.９８−４.０５（ｍ，２Ｈ）、２.３９（ｓ，３Ｈ）、１.７６−１.９３（ｍ，２Ｈ）、１.６２−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４２（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例５０３
（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例４７３の記載と同様の方法にて調製され、（Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン（６ｍｇ、０.０１６ミリモル、２１％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３５９.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１９Ｈ２４ＣｌＮ４Ｏとしての計算値：３５９.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.０２分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ８.５８−８.５９（ｍ，１Ｈ）、８.２８（ｄ，Ｊ＝２.００Ｈｚ，１Ｈ）、８.０３−８.１０（ｍ，３Ｈ）、７.２８−７.３１（ｍ，１Ｈ）、７.２４（ｄ，Ｊ＝８.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.００−４.０６（ｍ，２Ｈ）、１.８３−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７１−１.７６（ｍ，１Ｈ）、１.５８−１.６３（ｍ，１Ｈ）、１.３７（ｓ，３Ｈ）、１.００−１.０３（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例５０４
（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン
Figure 0006864674
実施例５００の記載と同様の方法にて調製され、（Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン（１１ｍｇ、０.０２６ミリモル、１７％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４０８.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２０Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏとしての計算値：４０８.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝２.５１分；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝２.１６分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）：δ ９.００−９.０１（ｍ，１Ｈ）、８.６３（ｄ，Ｊ＝１.２０Ｈｚ，１Ｈ）、８.５８（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.３９−８.４０（ｍ，１Ｈ）、８.５５（ｄ，Ｊ＝４.８０Ｈｚ，１Ｈ）、４.４７（ｓ，２Ｈ）、２.４０（ｓ，３Ｈ）、１.８６−１.９１（ｍ，１Ｈ）、１.７７−１.８２（ｍ，１Ｈ）、１.６２−１.６７（ｍ，１Ｈ）、１.４５（ｓ，３Ｈ）、１.０２−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
実施例５０９
（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 パートＡ：６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン
４,６−ジクロロピリミジン（２ｇ、１３.４２ミリモル）の４Ｎ ＨＣｌ（１０.４９ｍＬ、１２１ミリモル）−１,４−ジオキサン（１０ｍＬ）−水（１０ｍＬ）の混合液中溶液を７０℃で６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下で濃縮して桃色の固体を得た。エタノール（２５ｍＬ）を該固体に加え、該混合物を５０℃で該固体が溶解するまで加熱した。得られた桃色の溶液を室温で一夜放置し、形成した沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させ、６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（１ｇ、７.５１ミリモル、５６％収率）をオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ １３０.８［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ４Ｈ４ＣｌＮ２Ｏとしての計算値：１３０.９］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｃ）：ｔＲ＝０.５１分
Figure 0006864674
 パートＢ：（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート
６−クロロピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０.１９２ミリモル）、（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（実施例２６０、パートＡおよびＢの記載に従って調製した）（９０ｍｇ、０.１９２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（７９ｍｇ、０.５７５ミリモル）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１.０７ｍｇ、９.５８マイクロモル）の１,４−ジオキサン（１ｍＬ）−水（０.１ｍＬ）中混合物を１００℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、そのｐＨが４に達するまで１.５Ｎ ＨＣｌで酸性にした。該溶液を酢酸エチルで抽出し、層を分離した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ 減圧下で濃縮して（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（１２０ｍｇ、０.０６６ミリモル、３５％収率）を黄色の固体として得、それをさらに精製することなく次に持ち越した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ４３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ２２Ｈ３１ＣｌＮ３Ｏ４としての計算値：４３６.２］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.１３分
Figure 0006864674
 パートＣ：（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
（Ｓ）−tert−ブチル （１−（２−クロロ−４−（６−オキソ−１,６−ジヒドロピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−イル）カルバマート（３０ｍｇ、０.０６９ミリモル）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の攪拌した溶液に、１,４−ジオキサン中１Ｍ ＨＣｌ（０.１７２ｍＬ、０.６８８ミリモル）を添加し、該反応混合物を室温で８時間攪拌した。混合物を減圧下で濃縮した。粗材料を分取性ＬＣ／ＭＳ（方法Ｃ）に付して精製し、（Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（２ｍｇ、５.４２マイクロモル、８％収率）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｅ ３３６.２［（Ｍ＋Ｈ）＋、Ｃ１７Ｈ２３ＣｌＮ３Ｏ２としての計算値：３３６.１］；ＬＣ／ＭＳ保持時間（方法Ｄ）：ｔＲ＝１.６６分：ＬＣ／ＭＳ 保持時間（方法Ｅ）：ｔＲ＝１.４７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）： δ ７.２５（ｄ，Ｊ＝０.８０Ｈｚ，１Ｈ）、８.１６（ｄ，Ｊ＝２.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.９８−８.０１（ｍ，１Ｈ）、７.２６（ｄ，Ｊ＝８.４０Ｈｚ，１Ｈ）、７.８５（ｄ，Ｊ＝３.２０Ｈｚ，１Ｈ）、４.１７−４.２５（ｍ，２Ｈ）、１.８５−１.９５（ｍ，２Ｈ）、１.６８−１.７３（ｍ，１Ｈ）、１.５２（ｓ，３Ｈ）、１.０１−１.０７（ｍ，６Ｈ）ｐｐｍ
生物学的データ
方法
ＡＡＫ１キナーゼアッセイ
該アッセイはＵ字型底の３８４ウェルプレートで行われた。最終アッセイ容量は、アッセイ緩衝液（１０ｍＭトリス−ＨＣＬ ｐＨ７.４、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０.０１％ツゥーン２０および１.０ｍＭ ＤＴＴ）に１５μｌの酵素と基質（蛍光標識されたペプチド（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２およびＡＴＰ）および試験化合物を添加して調製した、３０μｌであった。細菌を用いて発現されたＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１を基質および試験化合物と合わせることで反応を開始させた。反応物を室温で３時間インキュベートし、６０μｌの３５ｍＭ ＥＤＴＡ緩衝液を各サンプルに添加することで反応を終わらせた。反応体を、Ｃａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００（Caliper、Hopkinton、MA）を用い、蛍光基質とリン酸化生成物を電気泳動で分離することで分析した。１００％阻害としてＥＤＴＡでクエンチさせた対照反応、および０％阻害としてビヒクルだけの反応を比較することで、阻害データを計算した。該アッセイにおける試薬の最終濃度は、ＡＴＰ、２２μＭ；（５−ＦＡＭ）−Ａｈａ−ＫＥＥＱＳＱＩＴＳＱＶＴＧＱＩＧＷＲ−ＮＨ２、１.５μＭ；ＧＳＴ−Ｘａ−ｈＡＡＫ１、３.５ｎＭ；およびＤＭＳＯ、１.６％である。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性を５０％阻害するのに必要な濃度（ＩＣ５０）を決定した。化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭで溶かし、１１種の濃度で評価した。ＩＣ５０値は非線形回帰分析によって誘導された。結果を表１に示す。
表１
Figure 0006864674
Figure 0006864674
Figure 0006864674
Figure 0006864674
 ＡＡＫ１ノックアウトマウス
ＡＡＫ１遺伝子の破壊についてホモ接合性（−／−）のマウスを２種の方法：遺伝子トラッピング法および相同組換え技法により調製した。
遺伝子トラッピング法は、レポーターまたは選択的マーカー遺伝子をコードするＤＮＡのフラグメントを変異源として用いる、ランダム挿入変異誘発の方法である。遺伝子トラップベクターは、細胞スプライシング機構がベクターコード化されたエクソンを細胞ｍＲＮＡにスプライスすることを可能とする方法で、イントロンまたは遺伝子に組み込まれるように設計された。一般に、遺伝子トラップベクターは、強力なスプライス受容体配列によって先行され、プロモータが先行していない、選択可能なマーカー配列を含有する。このように、かかるベクターが遺伝子に組み込まれると、細胞スプライシング機構はエクソンを捕捉された遺伝子から選択可能なマーカー配列の５’末端にスプライスする。典型的には、かかる選択可能なマーカー遺伝子は、遺伝子をコードするベクターがイントロンに組み込まれた場合にのみ発現され得る。得られた遺伝子トラップ事象は、選択的培養に耐え得る細胞を選択することでその後で同定される。
胚幹細胞（マウス系統Ａ１２９より由来のＬｅｘ−１細胞）を、遺伝子操作されたベクター配列の少なくとも一部を目的とする遺伝子に挿入することを含む方法により変異させ、その変異した胚幹細胞を胚盤胞に微小注射し、それをその後で偽妊娠の雌宿主に導入し、確立された方法で出産させた。例えば、「マウス変異誘発（Mouse Mutagenesis）」、1998, Zambrowiczら編、Lexicon Press, The Woodlands, TXを参照のこと。次に得られたキメラ動物を繁殖させ、目的とする遺伝子において遺伝子操作された変異を含有する対立遺伝子の生殖細胞系伝達能を有する子孫を産生した。
ＡＡＫ１遺伝子破壊のマウスを相同組換え技法によっても作製した。この場合、マウスＡＡＫ１遺伝子の第２コード化エキソン（GenBank Accession Number ＮＭ １７７７６２を参照）が当該分野にて公知の方法により除去された。例えば、米国特許第５,４８７,９９２号、第５,６２７,０５９号および第５,７８９,２１５号を参照のこと。
ＡＡＫ１遺伝子の破壊についてホモ接合性（−／−）のマウスを、ＡＡＫ１遺伝子の破壊についてヘテロ接合性（＋／−）のマウス、および野生型（＋／＋）の同腹子と併せて研究した。この分析の間に、哺乳動物の対象における主要な器官系の機能を評価するように設計された一連の統合医療診断操作を用い、該マウスを医学的精密検査に供した。ホモ接合性（−／−）の「ノックアウト」マウスを、そのヘテロ接合性（＋／−）、および野生型（＋／＋）の同腹子と併せて研究した。ＡＡＫ１遺伝子の破壊がサザーン分析によって確認された。ＡＡＫ１のマウス相同体の発現が、ＲＴ−ＰＣＲによって、マウスの脳；脊髄；眼；胸腺；脾臓；肺；腎臓；肝臓；骨格筋；骨；胃、小腸および大腸；心臓；脂肪；喘息肺；ＬＰＳ肝臓；血液；帯状の心臓；大動脈ツリー；前立腺；および乳腺（５週バージン、成熟バージン、１２ＤＰＣ、出産の３日後（乳分泌期）、離乳した３日後（初期退縮）および離乳した７日後（後期退縮））にて検出された。
激痛および持続的侵害応答を評価するためにホルマリン足試験を用いてＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）のマウスおよびその野生型（＋／＋）の同腹子を試験した。これらの試験のために、自動侵害アナライザー（サンディエゴ、カリフォルニア大学のオザキ研究室より入手）を使用した。試験する３０分前に、各マウスの左後足に金属バンドを取り付けた。３０分の順応期間の経過後、２０μｌの５％ホルマリンをその左後足の背面に皮下注射した。マウスを４５分間個々に円筒形チャンバーに収容した。ホルムアルデヒド（ホルムアルド（Formalde）−フレッシュ２０％、フィッシャー・サイエンティフィック、フェアローン、ＮＪ）を蒸留水で希釈することにより新たな５％ホルマリン溶液を調製した。調査化合物をホルマリン注射の３０分前に投与した。
コンピューターにより、１分当たりの振り回しの回数、フェーズＩでの振り回しの総数（急性期＝最初の８分間）、フェーズＩＩでの振り回しの総数（強直期＝２０分と４０分の間の期間）を電磁場を通して記録した。Yaksh TL、Ozaki G、Mc Cumber D、Rathbun M、Svensson C、Malkmus S、Yaksh MC. ホルマリン侵害バイオアッセイにて用いるための自動振り回し検出システム（An automated flinch detecting system for use in the formalin nociceptive bioassay）、J Appl Physiol.、2001；90：2386-402を参照のこと。図１に示されるように、フェーズＩおよびフェーズＩＩのデータを、ホモ接合性（−／−）の雌マウス（ｎ＝１６）、野生型の雌マウス（ｎ＝１５）、ホモ接合性（−／−）の雄マウス（ｎ＝９）および野生型の雄マウス（ｎ＝１８）を用いて得た。あらゆる群にて、および両方のフェーズにて、ＡＡＫ１ホモ接合性（−／−）のマウスは、野生型（＋／＋）の同腹子よりも記録された足の振り回しの回数が有意に少ないことを示した。
当業者であれば、本開示が上記の例示的な実施例に限定されないこと、その本質的な属性から逸脱することなく他の特定の形態で実現され得ることは明らかであろう。従って、実施例はあらゆる点で例示的なものであり、限定するものではないと考え、その上記した実施例よりもむしろ添付した特許請求の範囲に言及するのが望ましく、特許請求の範囲の意義およびその均等な範囲内にあるあらゆる変形は、本開示に含まれるものとする。

Claims (11)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0006864674
     ［式中：
    Ａは
    Figure 0006864674
     より選択され；ここで
    Figure 0006864674
     はＢとの結合点を示し；
    Ｂは
    Figure 0006864674
     より選択され；
    ここで、「＊」はＲ５との結合点を示し、「＊＊」は環Ａとの結合点を示し；
    Ｒ１は、水素、アミノ、−ＣＯ２Ｈ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨＣＯ２ＣＨ３、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、
    Figure 0006864674
     より選択され；
    ここでＲａは水素、ハロおよびメチルより選択され；
    Ｒ２は、水素、シアノ、−ＣＨ２ＯＨ、ハロ、およびメチルより選択され；
    Ｒ３は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ならびに窒素、酸素および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
    Ｒ４は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；
    Ｒ５は、
    Figure 0006864674
     より選択され；および
    Ｒ６は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択される；
    ただし、Ａが
    Figure 0006864674
     である場合、その時にはＢが
    Figure 0006864674
     であるか；
    Ｒ１が、シクロプロピル、メトキシメチル、
    Figure 0006864674
     より選択されるか；または
    Ｒ５が、
    Figure 0006864674
     より選択される］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、ただし、式（Ｉ’）：
    Figure 0006864674
    ［式中：
    Ａは
    Figure 0006864674
    より選択され；ここで
    Figure 0006864674
     はＢとの結合点を示し；
    Ｂは
    Figure 0006864674
    より選択され；
    ここで、「＊」はＲ ５ との結合点を示し、「＊＊」は環Ａとの結合点を示し；
    Ｒ １ は、水素、アミノ、−ＣＯ ２ Ｈ、ジフルオロメチル、エチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ ３ 、−ＮＨＣＯ ２ ＣＨ ３ 、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルより選択され；
    Ｒ ２ は、水素、シアノ、−ＣＨ ２ ＯＨ、ハロ、およびメチルより選択され；
    Ｒ ３ は、水素、シアノ、シクロプロピル、ジフルオロメチル、ハロ、ヒドロキシメチル、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、−ＣＨ ２ Ｎ（ＣＨ ３ ） ２ 、ならびに窒素、酸素および硫黄より選択される１、２または３個のヘテロ原子を含有する５員芳香族環より選択され；
    Ｒ ４ は、水素、ハロ、およびメチルより選択され；
    Ｒ ５ は、
    Figure 0006864674
    から選択され；
    Ｒ ６ は、水素、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、メチル、およびトリフルオロメチルより選択され；および
    Ｒ ７ は、メチルである］
    で示される化合物、またはその医薬的に許容される塩ではない。
  2. Ａが
    Figure 0006864674
     より選択されるところの、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  3. Ｂが
    Figure 0006864674
     より選択されるところの、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  4. Ａが
    Figure 0006864674
     より選択されるところの、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
  5. （Ｓ）−１−（４−（３,５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,３−ジメチルピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピリド［２,３−ｂ］ピラジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−アミノ−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−シアノフェニル）ピリジン−２−イル）チアゾール−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン；
    （Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｒ）−１−（（５−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−３−メチルピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−メチル （４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）ベンゾ［ｄ］チアゾール−７−イル）ピリジン−２−イル）カルバマート；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルチアゾロ［５,４−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（（３−クロロ−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（（２−（フルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    ２−アミノ−２−（（（２’,４−ビス（ジフルオロメチル）−［２,４’−ビピリジン］−５−イル）オキシ）メチル）−４−メチルペンタン−１−オール；
    （Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    ２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−メチル−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（２−（メトキシメチル）−３Ｈ−イミダゾ［４,５−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−オキソ−２,３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２,３−ｂ］ピリジン−２（３Ｈ）−オン；
    ２−メチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）プロパン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリジン−３−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（３−フルオロシクロペンチル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（７−（２−メチルピリミジン−４−イル）ベンゾ［ｄ］チアゾール−４−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    １−（（（３−メチル−５−（２−メチルピリミジン−４−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）メチル）シクロブタナミン；
    （Ｓ）−１−（２−（ジフルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−（フルオロメチル）−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（５−メチル−２−（ピリジン−４−イル）チアゾール−４−イルオキシ）ペンタン−２−アミン；
    ６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（４−（７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−Ｎ−シクロプロピルピリミジン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）チアゾール−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−シクロペンチルピリミジン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（（４−メチルチアゾール−２−イル）アミノ）ピリミジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）ピリミジン−２−イル）−４−メチルチアゾール−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロプロパンカルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）シクロペンタンカルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチルアセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−３−シクロペンチルプロパナミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシルアセトアミド；
    Ｎ−（４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）テトラヒドロフラン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−シクロヘプチルアセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）フラン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−ブロモフラン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）ピラジン−２−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−２−メチルニコチンアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−１,２,３−トリアゾール−５−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−６−オキソ−１,４,５,６−テトラヒドロピリダジン−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−メチルイソキサゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−（４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリジン−２−イル）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシアミド；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピリジン−３−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（フラン−２−イルメチル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ベンゾ［ｄ］［１,３］ジオキソール−５−イル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−メチル−５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（５−オキソ−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）−６−エチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（４−（１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（１−メチル−１Ｈ−ピロロ［３,２−ｂ］ピリジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    （Ｓ）−４−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−メチルフェニル）−６−メチル−６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３,４−ｂ］ピリジン−５−オン；
    ６−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    ６−（６−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ピリミジン−４−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（（２−（ジフルオロメチル）−６−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−５−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル ；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−Ｎ−（７−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−フルオロフェニル）ピラゾロ［１,５−ａ］ ピリミジン−５−イル）アセトアミド；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２,５−ジメチルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（ピペリジン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジン−４−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−４−（４−（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（６,７−ジフルオロキナゾリン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−３−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン
    ４−（４−（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチルオキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    ４−（４−（（（Ｓ）−２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル）−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）ピリジン−２−アミン；
    （Ｓ）−３−（５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−６−メチルピリジン−２−イル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボニトリル；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルチエノ［２,３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−（トリフルオロメチル）ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−５−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−２−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）イソニコチノニトリル；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２,５−ジフルオロ−４−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    １,１,１−トリフルオロ−４−メチル−２−（（（２−メチル−６−（ピラゾロ［１,５−ａ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−３−イル）オキシ）メチル）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（４−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−フルオロフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（６−クロロ−２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−フルオロ−４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−メチルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−５−（２−シクロプロピルイミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ベンゾニトリル；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（２−メチル−４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−２,４−ジメチル−１−（４−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）フェノキシ）ペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）−２−メチルフェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｓ）−１−（２−クロロ−４−（イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−３−イル）フェノキシ）−２,４−ジメチルペンタン−２−アミン；
    （Ｒ）−２,４−ジメチル−１−（（３−メチル−５−（２−（トリフルオロメチル）イミダゾ［１,２−ｂ］ピリダジン−８−イル）ピリジン−２−イル）オキシ）ペンタン−２−アミン；および
    （Ｓ）−６−（４−（（２−アミノ−２,４−ジメチルペンチル）オキシ）−３−クロロフェニル）ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
    より選択される化合物、またはその医薬的に許容される塩。
  6. 医薬的に許容される量の請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体とを含む、組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、アダプタ・アソシエーティッド・キナーゼ１（ＡＡＫ１）活性を阻害するための医薬。
  8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩を含む、ＡＡＫ１活性が介在する疾患または障害を治療または管理するための医薬。
  9. 疾患または障害が、アルツハイマー病、双極性障害、疼痛、パーキンソン病、および統合失調症より選択されるところの、請求項８に記載の医薬。
  10. 疼痛が神経因性疼痛であるところの、請求項９に記載の医薬。
  11. 神経因性疼痛が線維筋痛または末梢神経障害であるところの、請求項１０に記載の医薬。
JP2018516728A 2015-10-01 2016-09-29 ビアリールキナーゼ阻害剤 Active JP6864674B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IN3169DE2015 2015-10-01
IN3169/DEL/2015 2015-10-01
PCT/US2016/054464 WO2017059080A1 (en) 2015-10-01 2016-09-29 Biaryl kinase inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2018529731A JP2018529731A (ja) 2018-10-11
JP2018529731A5 JP2018529731A5 (ja) 2019-11-07
JP6864674B2 true JP6864674B2 (ja) 2021-04-28

Family

ID=57137279

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2018516728A Active JP6864674B2 (ja) 2015-10-01 2016-09-29 ビアリールキナーゼ阻害剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US10246469B2 (ja)
EP (1) EP3356330B1 (ja)
JP (1) JP6864674B2 (ja)
KR (1) KR20180056764A (ja)
CN (1) CN108290843B (ja)
ES (1) ES2767776T3 (ja)
WO (1) WO2017059080A1 (ja)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102379518B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 키나제 억제제
US10544120B2 (en) 2015-10-01 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
CN108290843B (zh) 2015-10-01 2021-08-24 百时美施贵宝公司 联芳基激酶抑制剂
WO2020092314A1 (en) 2018-10-30 2020-05-07 Kronos Bio, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating cdk9 activity
AU2022310259A1 (en) * 2021-07-15 2024-02-29 Xizang Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. Aak1 inhibitor and use thereof
CN115872927A (zh) * 2021-09-30 2023-03-31 武汉人福创新药物研发中心有限公司 Aak1抑制剂及其用途
WO2023200892A1 (en) * 2022-04-15 2023-10-19 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for treating spasticity

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5464764A (en) 1989-08-22 1995-11-07 University Of Utah Research Foundation Positive-negative selection methods and vectors
WO1993004169A1 (en) 1991-08-20 1993-03-04 Genpharm International, Inc. Gene targeting in animal cells using isogenic dna constructs
WO2004041810A1 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases
CN101460491A (zh) * 2006-04-12 2009-06-17 惠氏公司 苯胺基嘧啶苯基和苯并噻吩类似物
JP5758630B2 (ja) 2007-11-15 2015-08-05 エンメエッセディ・イタリア・エッセ・エッレ・エッレ Ｐａｒｐ阻害剤としてのピリダジノン誘導体
CA2866145A1 (en) 2012-03-09 2013-09-12 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Inhibition of adaptor associated kinase 1 for the treatment of pain
US8703953B2 (en) 2012-03-09 2014-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Aryl ether-base kinase inhibitors
US8901305B2 (en) * 2012-07-31 2014-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Aryl lactam kinase inhibitors
JP2016509066A (ja) 2013-02-22 2016-03-24 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ アダプター関連キナーゼ１（ａａｋ１）の阻害剤としての５ｈ−クロメノ［３，４−ｃ］ピリジン
CN105517993B (zh) 2013-07-08 2018-07-13 百时美施贵宝公司 芳基酰胺激酶抑制剂
EA029744B1 (ru) 2013-09-11 2018-05-31 Бристол-Майерс Сквибб Компани Ингибиторы киназ на основе простых ариловых эфиров
ES2693771T3 (es) 2014-01-29 2018-12-13 Bristol-Myers Squibb Company Inhibidores de aril lactama quinasa
CN106132951B (zh) 2014-01-31 2019-02-12 百时美施贵宝公司 基于喹啉的激酶抑制剂
KR102379518B1 (ko) 2014-04-02 2022-03-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 비아릴 키나제 억제제
EP3200797A1 (en) 2014-09-30 2017-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
WO2016164295A2 (en) 2015-04-10 2016-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Fused pyridines as kinase inhibitors
US10544120B2 (en) 2015-10-01 2020-01-28 Bristol-Myers Squibb Company Biaryl kinase inhibitors
CN108290843B (zh) 2015-10-01 2021-08-24 百时美施贵宝公司 联芳基激酶抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
CN108290843A (zh) 2018-07-17
EP3356330B1 (en) 2019-11-20
EP3356330A1 (en) 2018-08-08
CN108290843B (zh) 2021-08-24
JP2018529731A (ja) 2018-10-11
US20190040080A1 (en) 2019-02-07
ES2767776T3 (es) 2020-06-18
KR20180056764A (ko) 2018-05-29
WO2017059080A1 (en) 2017-04-06
US10246469B2 (en) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6864674B2 (ja) ビアリールキナーゼ阻害剤
JP7129420B6 (ja) Ｈｐｋ１阻害剤としてのイソキノリン
US11034692B1 (en) Naphthyridines as inhibitors of HPK1
US11673894B2 (en) Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors
KR102379518B1 (ko) 비아릴 키나제 억제제
JP6785302B2 (ja) ビアリールキナーゼ阻害剤
JP6276865B2 (ja) アリールラクタムキナーゼ阻害剤
JP2015528018A (ja) アリールラクタムキナーゼ阻害剤
EP4067358A1 (en) (s)-1-(5-((pyridin-3-yl)thio)pyrazin-2-yl)-4'h,6'h-spiro[piperidine-4,5'-pyrrolo[1,2-b]pyrazol]-4'-amine derivatives and similar compounds as shp2 inhibitors for the treatment of e.g. cancer
WO2023247596A1 (en) Pyrazolothiazole carboxamides and their uses as pdgfr inhibitors
US20240002388A1 (en) Pyrimidinone compounds and uses thereof
EP4345101A1 (en) Azole derivatives as shp2 inhibitors
KR20240006692A (ko) 치환된 1,2-디아미노 헤테로사이클릭 화합물 유도체의 제조 및 그의 약제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20190926

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20190926

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20200813

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20200915

A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20201214

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20210309

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20210402

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6864674

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150