JP2006505244A - 新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 - Google Patents
新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006505244A JP2006505244A JP2004506723A JP2004506723A JP2006505244A JP 2006505244 A JP2006505244 A JP 2006505244A JP 2004506723 A JP2004506723 A JP 2004506723A JP 2004506723 A JP2004506723 A JP 2004506723A JP 2006505244 A JP2006505244 A JP 2006505244A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- seq
- cdr
- bat
- humanized
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/42—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
FRL1−CDRL1−FRL2−CDRL2−FRL3−CDRL3−FRL4
(式中、各FRはそれぞれ独立にヒト抗体のフレームワーク領域であり、各CDRはそれぞれ独立にモノクローナルmBAT−1抗体の相補性決定領域である)。
FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4
(式中、各FRはそれぞれ独立にヒト抗体のフレームワーク領域であり、各CDRはそれぞれ独立にモノクローナルmBAT−1抗体の相補性決定領域である)。
便宜上、明細書、実施例及び特許請求の範囲内で用いる特定の用語を述べる。
a.抗体の調製
BAT−1抗体をヒト化するために、ヒト化変異体を設計及び調製した後、非ヒト抗体出発物質、即ちmBAT−1を調製する。ドナー非ヒト抗体可変ドメインの選択、抗体遺伝子配列のヒト化及び所望のヒト化抗体の産生を含めた本発明の一部の態様を以下のセクションに記載する。
ネズミBAT−1モノクローナル抗体は以前に米国特許第5,897,862号に記載されている。それによると、モノクローナルネズミBAT−1抗体を産生する代表的なハイブリドーマ細胞系がCollection Nationale de Cultures de Microorganismes(CNCM)、Institute Pasteur、25,Rue du Docteur Roux、75724、パリ、セデックス15に、寄託番号I−1397の下、1994年1月28日に寄託されている。
本発明は、ドナー抗体、好ましくはマウス抗体のCDRとヒトフレームワークとを組み合わせることによってドナー抗体をヒト様抗体に変換する方法によって、BAT−1抗体をヒト化する手順を開示する。特定の実施形態では、ヒト化抗体のアミノ酸配列変異体を産生させることが望まれることがあり、これは、特にこれらがヒト化抗体の結合親和性又は他の特性を向上させる場合である。アクセプターであるヒト抗体の選択を含めて、ドナーBAT−1抗体と選択したヒトアクセプター抗体の両方について置換、挿入又は欠失のための部位を選択するために適用する方法を詳細に記載する。本明細書中に以下で提供する抗体のヒト化の大規模な解析及び指針は背景技術に開示されておらず、活性のある変更された抗体の調製に重要である。
一般に、以下に詳述するように、BAT−1抗体変異体は、従来組換え細胞培養において調製されていた。ここでは組換え合成が好ましいが、化学合成によってペプチドを調製すること、又はペプチドを天然源から精製することが知られている。
本発明はまた、完全なヒト化BAT−1抗体、軽鎖完全領域又は可変領域、重鎖完全領域又は可変領域配列をコードしている単離したポリヌクレオチド配列、並びにコード核酸を含むベクターや宿主細胞も提供する。
組換え技術を使用して、抗体を細胞内又はペリプラズム空間で産生させるか、培地中に直接分泌させることができる。抗体を細胞内で産生させる場合は、第1ステップとして宿主細胞又は溶解断片のいずれかの粒子状の細胞片を、例えば遠心分離又は限外濾過によって除去する。Carter他、(Biotechnology、10:163、1992)は、大腸菌(E.coli)のペリプラズム空間に分泌される抗体を単離する手順を記載している。手短に述べると、細胞ペーストを酢酸ナトリウム(pH3.5)、EDTA、及びフェニルメチルスルホニルフルオリド(PMSF)の存在下で、約30分間かけて解凍する。細胞片は遠心分離によって除去することができる。
本発明の代表的な実施形態によれば、ヒト化BATモノクローナル抗体は、その機能又は活性が、2003年5月9日にATCC#(PTA−5189)の下に寄託された細胞によって産生される抗体と同じである。
(i)薬剤組成物
本発明はまた、本発明の抗体を含む組成物も提供する。
本発明による抗体は様々な治療的効能で有用であるが、本発明の現在好ましい実施形態に従って癌の処置に用いる。本発明によるモノクローナル抗体は、様々な腫瘍中で抗腫瘍効果を誘発させることが判明している。本発明の範囲内で、対象に本発明の抗体を有効量で投与することによって腫瘍を処置する、新規hBAT−1を使用する方法が提供されている。用語「有効量」とは、治療効果を実現するために必要な抗体の量を意味すると理解されるべきである。治療の最終結果を実現するために必要な有効量は、例えば腫瘍型及び患者の状態の重篤度(即ち癌の状態)、並びに抗体と付加的又は相乗的な様式で作用する別の薬剤を抗体と一緒に同時投与するかどうかを含めた、いくつかの要素に依存し得る。抗体は、対象において原発腫瘍又は二次腫瘍を検出した後に、又は放射線に曝された個体若しくは遺伝的素因をもつ個体などの癌を発生する危険性が高い対象における予防治療として投与し得る。
BAT−1のVκ領域のDNA配列及びアミノ酸配列を図1に示す。アミノ酸配列を他のマウス可変領域と比較し、可変領域がカバットデータベース(Kabat他、同上)に細分化されたサブグループのコンセンサス配列とも比較した。この解析から、BAT−1のVκ領域がマウスκサブグループIV(同一性=88.38%;類似度=92.45)及びマウスκサブグループVI(同一性=87.74%;類似度=89.62)の2つのコンセンサス配列と最も近くマッチしていたことが判明した。BAT−1のκ軽鎖可変領域のFRのみ(即ちCDRのアミノ酸なし)をマウスサブグループIV及びVIと比較した場合は、同一性の割合はどちらについても正確に90.00%まで増加し、類似度の割合も、どちらのコンセンサス配列についても92.50%まで上昇した。しかし、どちらのカバットサブグループに対しても類似性が高かったが、ネズミBAT−1のVκ領域はマウスサブグループVIとして分類されるべきと判断した。
2点[.]はBATのVκとマウス生殖系列のVκとのマッチを示し、線[−]はアミノ酸が存在しないことを示す
BAT−1のVH領域のDNA配列及びアミノ酸配列を図3に示す。実施例1に示したものと類似の解析をBAT−1のVH領域で実施し、これにより、これがカバットデータベース(Kabat他、同上)のマウス重鎖の種々のサブグループのコンセンサス配列に最も近いマッチを示したことが決定された。mBAT−1のマウス重鎖可変領域アミノ酸配列と種々のサブグループコンセンサス配列との同一性の測定値は60.64%であり、類似度の計算値は69.23%であり、また次に近いカバットサブグループのコンセンサス配列はサブグループIIaであった(同一性=59.83%;類似度=66.67%)。しかし、BAT−1のVH領域のFRのみをマウスサブグループIIaと比較した場合、同一性の割合は54.02%まで減少し、類似度は62.06%まで低下した。逆に、マウスの種々のサブグループに対して行った同一性の比較では、BAT−1のVH領域のFRが65.52%の同一性及び74.71%の類似度を示したことが判明した。
2点[.]はBATのVHとマウス生殖系列のVHとのマッチを示し、線[−]はアミノ酸が存在しないことを示す
BAT−1抗体のヒト化可変領域の設計における第1のステップは、ヒト化BAT−1のVκ領域の基礎として役割を果たすヒトκ軽鎖可変領域の選択であった。このプロセスの補助として、BAT−1のVκ領域をまずカバットと共同研究者が定義した(Kabat他、同上)4つのヒトκ軽鎖可変領域サブグループのコンセンサス配列と比較した。
2点[.]はBATのVκとマウス生殖系のVκとのマッチを示し、線[−]はアミノ酸が存在しないことを示し、ヒトVκ配列内の下線を引いた残基はその最も近いヒトVκ遺伝子と異なる
3S/CはFvの表面又はコア上のCDRから5Å以内に位置するアミノ酸を示し、s/cはFvの表面又はコア上のCDRから5Åよりも離れて位置するアミノ酸を示す
4vはFR内に位置するバーニア残基(Footer他、J.Mol.Biol.、224:487、1992)を示す
3表面(FR表面)−表面上の同一(FR)残基数
4コア(FRコア)−Fvドメインの(FR)コア内の同一残基数
5CDR/FR−CDR又はFR内の同一残基数;
6CDR近くのFR−CDRの5Å以内のFRアミノ酸の間の同一残基数を表す;
7バーニア−14個のバーニアアミノ酸(Foote他、同上)間の同一残基数;
8Vκ(J鎖)−Vκ(J鎖)遺伝子内の同一残基数
9L1〜L3サイズ−各CDR内の残基数
10L1〜L3クラス−マーチン&ソーントン(Martin他、同上)によるCDRの標準クラス
BATRκC:Cys及びSerは大きさ及び特徴が類似しており、モデルから、FR3内の位置72にあるいずれのアミノ酸も適度に埋まっており、L1ループとは反対方向を指していると考えられた。しかし、Cysアミノ酸の場合、モデルによれば硫黄側鎖が曝露しており、一方、カバットデータベース(Kabat他、同上)によればこの位置にCysが存在することは独特の事象であり、一般的にはこの位置でSerが見られる(421/1234)。したがって、BATRκCは(BATRκBのように)Tyr36Phe、Leu47Trp及びPhe71Tyrでの変更、並びにアクセプターTEL9抗体のVκFR残基のSer72Cysの改変を含んでいた。
BATRκD:ネズミBAT−1Fvモデルからの証拠により、表面に曝された70SerがL1ループと相互作用し得る残基であることが示唆される。ヒトTEL9κ軽鎖では、この位置のアミノ酸はAspであり、これはSerよりも大きく、正に帯電している。ヒトVκ領域内ではこの位置でSerが見られることはない(Aspが圧倒的に最も一般的なアミノ酸である)。70SerがL1ループに近いこと及び表面に曝された性質であることは、これがL1と相互作用しているかもしれない、又は抗原と直接相互作用さえしているかもしれないことを仮定的に示唆している。したがって、BATRκDでAsp70Serの変更を行うことを決定し、これはこの変更以外はBATRκCと同じである。
ここでも、マウスBAT−1抗体のヒト化VH領域の設計の第1のステップは、ヒト化BAT−1のVH領域の基礎として役割を果たすアクセプターヒト重鎖可変領域の選択であった。最初にmBAT−1のVH領域を3つのヒト重鎖可変領域サブグループのコンセンサス配列と比較した際、ヒト重鎖サブグループIのコンセンサス配列と最も類似していることが判明し、全体で61.54%の同一性、FR間のみで67.82%の同一性であった。類似度に関して測定すると、これらの値も全体で70.09%、FR内のみで77.01%まで上昇した。
3表面(FR表面)−表面上の同一(FR)残基数
4コア(FRコア)−Fvドメインの(FR)コア内の同一残基数
5CDR/FR−CDR又はFR内の同一残基数
6CDR近くのFR−CDRの5Å以内のFRアミノ酸の間の同一残基数;
7バーニア−14個のバーニアアミノ酸(Foote他、同上)間の同一残基数;
8VH(J鎖)−VH(J鎖)遺伝子内の同一残基数
9L1〜L3サイズ−各CDR内の残基数
10L1〜L3クラス−マーチン&ソーントン(Martin他、同上)によるCDRの標準クラス
BAT−1抗体のヒト化可変領域の設計を補助するために、ネズミ及びヒト化抗体の可変領域の分子モデルをどちらも構築した。これらの構造のモデリングは、相同性によるモデリング及びab initio技術の確立された方法のいずれも使用して実現した。これは、Oxfored Molecular Limited(OML)が提供及び利用するAbM分子モデリングパッケージを用いて行った。AbMを用いたモデリングで使用可能にするために、利用可能なブルックヘブンデータベースからの抗体X線結晶解析構造を整えた。
すべての実施例で、厳密なPCRクローニング及び配列決定プロトコルに従った。これは、ヒト化変型にエラーが導入される可能性を最小限にするために行った。ヒト化BAT−1のκ軽鎖可変領域遺伝子(即ちBATRκA、BATRκB及びBATRκD)の構築により約425bpの産物が生じ、その後これをpCR2.1(商標)内にサブクローニングした。PCR反応は表9及び10に記載のプライマーを使用して行った。
2オリゴヌクレオチドプライマーBATRκ.1及びBATRκ.20も外部増幅プライマーとして使用した。
再構成ヒトBAT−1重鎖可変領域遺伝子の様々な変型(即ちBATRHA、BATRHB、BATRHC)の構築により約450bpの産物が生じ、その後これをpCR2.1(商標)内にサブクローニングした。PCR反応は表11及び12に記載のプライマーを使用して行った。
2オリゴヌクロチドプライマーBATRH.1及びBATRH.22も外部増幅プライマーとして使用した。
BAT−1γ1抗体の実現可能な発現レベルを最大にするために、BAT−1γ1単一ベクター構築体を作製する前にpG1D110.BAT−1.RHC構築体からイントロンを除去することを決定した(実施例7に記載、図15参照)。この手順は以下のように行った。
1.ヌクレオチド範囲:1〜2502−pBR322(Amp耐性遺伝子及びColE1複製起点並びにSV40複製起点及び不能SV40初期プロモーターを含む、pBR322に基づいた配列)
2.ヌクレオチド範囲:206〜1067−Amp(アンピシリン耐性遺伝子)
3.位置:1824−ColE1
4.ヌクレオチド範囲:2502〜3227−DHFR(ジヒドロ葉酸還元酵素遺伝子)
5.ヌクレオチド範囲:3233〜4074−SV40ポリA(SV40ポリA配列など)
6.ヌクレオチド範囲:4109〜5649−HCMVi(HCMViプロモーター)
7.ヌクレオチド範囲:5662〜6067−BAT rKd
再構成BATκ軽鎖可変領域。
8.ヌクレオチド範囲:6073〜6720−HuK(ヒトκ定常領域(Km(3))遺伝子のcDNAコピー)
9.ヌクレオチド範囲:6726〜6943−spaC2人工spaC2終結配列
10.ヌクレオチド範囲:6949〜8489−HCMVi(HCMViプロモーター)
11.12.ヌクレオチド範囲:8502〜8923−BAT rHc
再構成BAT重鎖可変領域
13.ヌクレオチド範囲:8924〜10297−HG1(前に60bpのイントロンがあり、後に「アーニー」終結配列があるヒトγ−1定常領域)
BATRHC重鎖可変領域をXho1とHind111断片とを一緒にした(単一)発現ベクターとして導入した。BATRκD軽鎖可変領域をXba1とBamH1断片とを一緒にした(単一)発現ベクターに導入した。アミノ酸配列を変更せずに軽鎖遺伝子中の内部Xba1部位を除去した。このベクター内のBAT−1.RκD/BAT−1.RHC重鎖及び軽鎖可変領域の配列を確認した。このベクターはゲノムヒトIgG1及びκ定常領域を含む。重鎖及び軽鎖遺伝子のどちらもをHCMV最初期プロモーターの制御下に置いた。このベクターはマウスdhfr遺伝子を選択マーカーとして含む(図19参照)。2つのベクター発現系と同じコザック配列、シグナルペプチド配列及びイントロンを付加した(実施例6及び7参照)。
BAT−1γ4単一発現ベクター構築体の構築における第1のステップは、BamHI及びHindIII制限消化によって改変BAT−1.RHC遺伝子をpG1D110.BAT−1.RHC構築体(図14)からクローニングして取り出し、やはりBamHI及びHindIII制限部位によってこの430bp断片をγ−4免疫グロブリン重鎖発現ベクターpG4D110内にライゲーションすることであった。
ヒト化BAT−1の重鎖(pG1D110)及び軽鎖(pKN110;実施例7)発現ベクターを様々な組合せでCOS7細胞内に同時トランスフェクションさせ、72時間インキュベートした後、培地を回収し、細胞片を除去するために遠心し、濾過し、ヒト化抗体の産生についてELISAによって解析した。COS7細胞上清中のヒト化抗体の濃度は、試験した再構成ヒトBAT−1抗体構築体の組合せのそれぞれで異なった(表13)。例えば、変型BATRHB/BATRκAが最も高い抗体レベルを発現し(4800ng/ml)、BATRHB/BATRκDの変型の発現が最も乏しかった(357ng/ml)。
1回の同時トランスフェクションあたり約8mlが採取され(実施例11参照)、200ml以上のCOS7上清が回収されるまで一連のトランスフェクションを行った。30kDaの分子量カットオフのPM30濾過膜を備えた攪拌限外濾過セルに上清を通すことによって、この上清の体積を10mlまで減らした。
ダウディ細胞のELISAを用いると、タンパク質Aで精製したヒト化BAT−1抗体の様々な変型が様々な度合でダウディ細胞に結合したことが明らかであった。図20〜23は、これらの結合実験の典型的な例を示す。組換え抗体によるダウディ細胞の結合のS字型の用量−応答曲線もプロットし、これらの結合曲線の傾斜面を計算した。傾斜面データとキメラ抗体用量−応答曲線に対するこの用量−応答曲線立場との組合せにより、試験した様々なヒト化BAT−1抗体構築体間でダウディ細胞の結合に関して定性的な階層が示唆された(表14)。この階層の一番上にあるのは明らかに構築体BATRHC/BATRκD(即ち0.8818±0.1107)であり、これはそのキメラBAT−1抗体対照(即ち0.8248±0.1210)に非常に類似した傾斜面を示し、キメラ対照の用量−応答曲線に近い軌道であった。利用可能な結合データから計算すると構築体BATRHC/BATRκB(即ち0.6408±0.1622)は同じキメラBAT−1抗体対照(即ち0.8248±0.1210)よりも急な傾斜面を示したが、その差は統計的に有意ではなかった。さらに、図22から、この構築体の用量−応答曲線はBATRHC/BATRκD構築体でそれほど良好ではなく、したがって結合階層で2位に位置付けられたことが明らかである。
Kettleboroughの方法(Kettleborough他、Eur.J.Immunol.、23:206、1993)に従って哺乳動物発現構築体をCOS細胞内にトランスフェクションさせた。手短に述べると、DNA(それぞれ10μgのκ軽鎖発現構築体pKN110.BAT−1.RκD及び重鎖発現構築体pG1D210.BAT−1.RHC、又は13μgの単一ベクター構築体pG1KD210.BAT−1.RHC/RκD)を1mlのPBSあたり107個の細胞の0.7mlのアリコートに加え、Bio−Rad Gene Pulser装置を用いて1900V、25μFの電気容量でパルスを当てた。室温で10分間回復させた後、電気穿孔した細胞を10%のFCSを含む8mlのDMEMを入れたペトリ皿に移し、5%のCO2、37℃で72時間インキュベートした。72時間インキュベートした後、培地を回収し、細胞片を除去するために遠心し、抗体の産生について捕捉ELISAによって解析した。軽鎖発現ベクター及び重鎖発現ベクターを用いた同時トランスフェクション、並びに軽鎖及び重鎖をどちらも発現している単一ベクターを用いたトランスフェクションを、3つ組で実施した。結果を表15に示す。この結果は、単一ベクターからの発現レベルが同時トランスフェクションで観察された発現レベルよりも〜6倍高い示している。
CHOdhfr−細胞を、10%のFetal Clone II及び50μg/mlのゲンタマイシンを添加したリボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを含むα−MEMからなる非選択培地中で増殖させた。1mlのPBSあたり107個の細胞の0.7mlのアリコートを、13μgのpG1KD210.BAT−1.RHC/RκDを用いて、Bio−Rad Gene Pulserを用いて1900V、25μFの電気容量でトランスフェクションさせた。細胞を室温で10分間回復させた後、10cmのペトリ皿の8mlの非選択培地に移し、5%のCO2、37℃で48時間インキュベートした。
Kettleborough他の方法に従って、哺乳動物発現構築体をCOS細胞内にトランスフェクションさせた。手短に述べると、DNA(それぞれ10μgのκ軽鎖発現構築体pKN110.BAT−1.RκD及び重鎖発現構築体pG4D110.BAT−1.RHC、又は13μgのスーパーベクター構築体pG4D110.BAT−1.RHC/RκD)を1mlのPBSあたり107個の細胞の0.7mlのアリコートに加え、Bio−Rad Gene Pulser装置を用いて1900V、25μFの電気容量でパルスを当てた。室温で10分間回復させた後、電気穿孔した細胞を10%のFCSを含む8mlのDMEMを入れたペトリ皿に移し、5%のCO2、37℃で72時間インキュベートした。72時間インキュベートした後、培地を回収し、細胞片を除去するために遠心し、抗体の産生について捕捉ELISAによって解析した。
CHOdhfr−細胞を、10%のFetal Clone II及び50μg/mlのゲンタマイシンを添加したリボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを含むα−MEMからなる非選択培地中で増殖させた。1mlのPBSあたり107個の細胞の0.7mlのアリコートを、13μgのpG4KD110.BAT−1.RHC/RκDを用いて、Bio−Rad Gene Pulserを用いて1900V、25μFの電気容量でトランスフェクションさせた。細胞を室温で10分間回復させた後、10cmのペトリ皿の8mlの非選択培地に移し、5%のCO2、37℃で48時間インキュベートした。このインキュベーションの2日後、細胞をトリプシン処理し、遠心し、150mlの予熱した選択培地(10%の透析したFBS及び50μg/mlのゲンタマイシンを添加した、10nM、50nM、100nM又は500nMのメトトレキセートを含む、リボヌクレオシド及びデオキシリボヌクレオシドを含まないα−MEM)中に再懸濁させた後、15個の10cmのペトリ皿に等分した。その後、これらを5%のCO2中、37℃で、病巣がはっきりと見えるまで選択培地を3〜4日毎に交換して20〜30日間インキュベートした。
BATRHC重鎖カセット(図16)及びBATRκD軽鎖カセット(図11)をそれぞれ含む発現ベクターを混合し、電気穿孔によってNSO宿主細胞系にトランスフェクションさせた。
実施例9に記載の組み合わせた(単一)抗体発現ベクターを、電気穿孔によってNSO宿主細胞系内にトランスフェクションさせた。
ヒト化BAT−1.RHC/RκDγ1変異体が元のネズミBAT−1と同じエピトープを認識できることを確認するために、BAT−1結合性エピトープを発現するダウディ細胞への結合の競合アッセイを実施した。
実施例20で示したように、ヒト化BAT−1.RHC/RκD γ1mAbの形成をもたらしたCDR移植ではBAT−1抗原の認識が保たれた。この結合がネズミBAT−1の生物学的効果の特徴を伝えることができるかどうかを検査するために、ヒト化BAT−1の有効性をin vivoで研究した。これは、マウスmAbとヒトmAbとの間のアイソタイプの差に関して特に重要である。
マウス−BAT−1 mAbは、ヒト末梢血リンパ球(hPBL)の存在下でヒト−腫瘍転移の形成を阻害することが示されている。ヒト癌の阻害におけるヒト化BAT−1.RHC/RκD γ1mAbの有効性を推定するために、ヒト化抗体を腫瘍及びヒト由来のリンパ球のどちらもを組み合わせたモデルで調査した。免疫能力を修復するために重症複合免疫不全マウス(SCID)にhPBLを移植した。マウスにヒト黒色腫細胞(SK−28)を接種し、腫瘍接種後11日目に単一のi.v.用量として投与した段階的に多い濃度のヒト化抗体で処置した。図26は、23日目に測定した、観察された転移の数に関連する肺重量を示す。どちらの濃度のヒト化抗体もhPBLの存在下で腫瘍の阻害を誘発した。上述したマウス腫瘍モデルで観察されたように、ヒト化抗体は、マウスBAT−1に比べて腫瘍増殖をin vivoでより効率的に阻害することができた。このヒト化抗体の1μgの単一用量で腫瘍増殖が68%阻害され、10μgのマウスBAT−1抗体よりも高い有効性が示された(30%)。
LIM6及びHM7は、その高いムチン合成及び転移の潜在性により選択された、ヒトCRC細胞系LS174Tの2つのサブクローンである。腫瘍細胞を麻酔したヌードマウスの露出した脾臓に注射した。1分後、脾臓を取り出して切除痕を閉じた。12日後に低用量のネズミ及びヒト化BAT−1抗体を投与し、腫瘍接種後35日目にマウスを屠殺した。肝臓を秤量し、転移結節数を数え、肝臓組織を組織学及び免疫組織化学的な研究用に処理した。
マウスBAT−1はCD4+及びCD8+サブセットのどちらも認識し、ヒトリンパ球に結合することが示されている。ヒト化BATRHC/BATRκD γ1mAb(hBAT)の結合特異性を確立するために、本明細書中で以下に記載するようにヒト末梢血リンパ球(PBL)を正常ドナーの血液から単離し、既知のリンパ球マーカーを用いてhBATの共局在について解析した。
ヒト化BATRHC/BATRκD γ1mAb(hBAT)をヒトBリンパ腫細胞系であるダウディ細胞の膜に対して産生させた。上述のように、正常なドナー由来のPBLをフィコ−ルによって、次いで組織培養プレートへの接着によって単離した。非接着細胞を、CD19及びCD20を含めたB細胞マーカーも用いてhBATの共局在について検査した。結合は4℃、1時間で行い、リンパ球にゲートをかけたフローサイトメトリーによって決定した。図29は、代表的な正常ドナー細胞の結合の評価を示す。
マウスBAT抗体の結合は、以前はリンパ球の活性化に関連付けられていた。この結合活性をヒトmAbについてさらに研究した。ヒトBAT mABの活性化させたヒトCD4+T細胞に対する結合レベルを検査した。陰性選択によって細胞を正常なドナーから単離し、抗CD3及び抗CD28に結合させたビーズで刺激した(5μl/ml)。T細胞受容体及び同時刺激性分子によってポリクローナル活性化を及ぼすためにこの処置を選択した。
IL2の高親和性受容体であるCD25はT細胞の拡大に重要であり、通常活性細胞の表面上で増殖される。時間的にはこれはCD69の出現に続き、その発現はCD69の下方制御の後数日間に及ぶ。
活性T細胞をhBATでさらに刺激することができるかどうかを検査するために、ヒトCD4+細胞を陰性選択によって正常なドナーから単離し、最適以下の濃度(0.25μl/ml)の抗CD3/CD28ビーズで活性化した(図34)。活性化の2日後にhBAT(0.5μg/ml)を加え、生細胞数を決定することによってその効果を評価した。結果により、hBATが2つの別個のドナー由来の生CD4+細胞数の有意な増加を誘発させたことが示された(図34A及びB)。対照の非刺激細胞は単離の8日以内に死滅したが、活性細胞はリンパ球に典型的な様式で拡大した、即ち細胞増殖から始まり、次いで安定した細胞数の段階、次いで細胞死が優勢になる段階があった。hBATを加えることによりCD4+細胞の拡大が増強され、mAbが存在しない細胞に対して細胞数が1.5倍増加した。
マウスBAT−1をダウディB細胞系の膜に対して産生させ、これはヒトT細胞に結合することが示されている。このヒト化抗体の特異性を確認するために、hBATを、骨髄由来の2つのヒト細胞系、即ちヒトB細胞リンパ腫系であるダウディ細胞及びヒトT細胞白血病系であるジャーカット細胞への結合について検査した。FITCに結合させたhBATを150ug/mlの濃度のダウディ及びジャーカット細胞と共にインキュベートした(4℃で1時間)。結合はフローサイトメトリーによって決定した。
hBATが正常なドナー由来のヒトT細胞に結合する能力を有するという観察の後、癌患者から採取したリンパ球に結合するその能力を比較した。PBLをフィコールによって、次いで組織培養プレートへの接着によって前立腺癌患者の血液から単離した。非接着細胞を、hBAT及びリンパ球マーカーの結合について検査した。結合は4℃、1時間で行い、リンパ球にゲートをかけたフローサイトメトリーによって決定した。象限の決定にはアイソタイプ対照を使用した。これらの患者は以前に、しばしばリンパ球の存在及び表現型に影響を与える治療を受けている。これらの細胞に結合するhBATはその活性に必須であり、図36に示すように、正常なドナーのリンパ球への結合に類似している。全リンパ球数は低いが、hBATはそれでもCD4+細胞の39%、CD8+細胞の60%及びB細胞の68%を含めて検査したリンパ球部分集団の大部分に結合することができた。
本研究の目的は、hBAT−1モノクローナル抗体の様々な正常ヒト組織との交差反応性を検査することであった。本研究は、様々なヒト組織に対するモノクローナル抗体の免疫組織化学試験を含んでいた。カニクイザル及びCD−1マウス由来の組織中でのin vitro交差反応性の比較も行った。
本研究で使用した組織は、抗体結合に影響を与えるドナー特異的因子を最小限にするために、それぞれ3人の血縁関係のないドナーから得た。ヒト組織は道徳的な出所から得た。本研究で使用した霊長類及びネズミの組織はそれぞれの種で2匹の動物から、倫理的な供給元から得た。ネズミ及び霊長類は前臨床の毒性研究で評価し得る潜在的な試験システムである。選択した組織はFDAのヒトで使用するためのモノクローナル抗体製品の製造及び試験における検討材料(Points to Consider in the Manufacture and Testing of Monoclonal Antibody Products for Human Use)、(生物製剤研究審査局、FDA生物製剤評価センター(Office of Biologics Research and Review.Center for Biologics Evaluation and Research FDA)、1997)及びEC薬事規則第3a巻(the Rules Governing Medicinal Products in the European Community Vol.3a)、(モノクローナル抗体の産生及び品質管理(Production and Quality Control of Monoclonal Antibodies)、1994年12月、3AB4a)に規定されたものであった。本調査で使用したすべての組織は液体窒素で瞬間冷凍し、必要になるまで−70℃以下で保存した。クライオスタット切片を5μm〜8μmの基準の厚さで調製した。陽性対照はジャーカットE6細胞であった。使用日に新鮮な血液試料を3人のドナーから採取してスメアを調製した。
本研究を開始する前にSerotec社のオーダーメイド抗体サービス部門(Custom Antibody Services Division)(ISO9001認定書)によってヒト化モノクローナルhBAT−1抗体をFITCに結合させた。結合させた抗体の最終濃度は1.99mg/mlであった。
抗体を緩衝液で置換した陰性対照反応を各組織で行った。それぞれの検出反応は、陽性対照細胞であるジャーカットE6を含み、抗体の3つの所定の希釈率で反応させた。これにより、反応の一貫性をモニタリングすることが可能となった。抗アクチン抗体とインキュベートした甲状腺の切片を検出システムの対照として各アッセイの実行に含めた。
各組織の切片を、その同一性及び本研究に適しているかを確認するためにヘマトキシリン及びエオシン(H&E)で染色した。また、切片を抗平滑筋アクチン(SMA;表22)又はウサギ抗ヒトトランスフェリン対照血清ともインキュベートし、これにより組織が免疫組織化学に適していることが示された。各組織の3つの切片を調製し、妥当性確認段階で決定された1:100、1:250及び1:500の濃度でFITCに結合させた抗体とインキュベートした。緩衝液で洗浄し、正常血清でブロッキングした後、切片をアルカリホスファターゼ検出に適切な二次及び三次抗体と共にインキュベートし、結合部位を決定するために顕微鏡で検査する前にヘマトキシリンで対比染色した。
1.クライオスタット切片の空気乾燥。
2.10分間、室温でアセトンに浸すことによる固定。
3.空気乾燥。
4.緩衝液での洗浄。
5.1:5の正常血清、少なくとも20分間。
6.緩衝液での洗浄
7.1:100、1:250及び1:500の1022292試験FITCに結合させた抗体:終夜、2〜8℃。
8.緩衝液での洗浄。
9.モノクローナル抗FITC抗体、1:50、30分間。
10.緩衝液での洗浄。
11.アルカリホスファターゼに結合させた抗体、1:200、2時間。
12.緩衝液での洗浄。
13.ベクターレッド(Vector red)及びレバミゾール、20分間。
14.緩衝液での洗浄。
15.対比染色及び装着。
H&Eで染色した個々の組織試料を、組織の質、正常な組織学的特徴の存在及び保存の妥当性について検査した。試験したすべての試料は本研究の目的に適していると考えられた。ジャーカットE6細胞系中ではhBAT−1で、また平滑筋アクチンで処置した甲状腺切片で陽性の染色が起こった。対照が予測された結果を示したので、試験は妥当であると考えられた。
Claims (51)
- ネズミモノクローナル抗体BAT−1(mBAT−1)の少なくとも1つの相補性決定領域(CDR)とアクセプターヒト免疫グロブリン由来のフレームワーク領域(FR)とを有するヒト化モノクローナル抗体であって、
前記ヒト化抗体が、mBAT−1モノクローナル抗体の抗腫瘍活性を保っており、ヒト対象において前記ネズミ抗体よりも免疫原性が低い、ヒト化モノクローナル抗体。 - 前記ヒト化抗体が前記親ネズミBAT−1抗体よりも大きな抗腫瘍効果を誘発させる、請求項1に記載のヒト化モノクローナル抗体。
- 前記ネズミモノクローナル抗体BAT−1(mBAT−1)の相補性決定領域(CDR)を含み、
a.次式の軽鎖可変領域:
FRL1−CDRL1FRL2−CDRL2−FRL3−CDRL3FRL4
[式中、各FRはそれぞれ独立にヒト抗体のフレームワーク領域であり、各CDRはmBAT−1由来の相補性決定領域である];及び
b.次式の重鎖可変領域:
FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4
[式中、各FRは個別にヒト抗体のフレームワーク領域であり、各CDRはmBAT−1由来の相補性決定領域である]
を含む請求項1に記載のヒト化抗体。 - 前記ネズミモノクローナル抗体BAT−1(mBAT−1)の相補性決定領域(CDR)を含む遺伝子改変したFab領域を有し、前記遺伝子改変した抗体が前記mBAT−1の生物活性を保っており、前記遺伝子改変したモノクローナル抗体が
(i)CDRH1(配列番号12);CDRH2(配列番号13);CDRH3(配列番号14)のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域と、CDRL1(配列番号9);CDRL2(配列番号10);CDRL3(配列番号11)のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域;
(ii)CDRH1(配列番号12);CDRH2(配列番号13);CDRH3(配列番号14);CDRL1(配列番号9);CDRL2(配列番号10);CDRL3(配列番号11)の配列の全て又はその一部に約80%を超える相同性を有するアミノ酸配列を含む重鎖及び軽鎖可変領域;
(iii)1つ又は複数のアミノ酸残基が前記抗体の前記生物活性又は結合特異性に実質的に影響を与えずに付加、欠失、置換又は化学改変された(i)又は(ii)の抗体
から選択されるアミノ酸配列を含むモノクローナル抗体。 - 前記フレームワーク領域(FR)がヒト抗体由来である、請求項4に記載のモノクローナル抗体。
- ネズミモノクローナル抗体BAT−1(mBAT−1)の相補性決定領域(CDR)を含み、
a.次式の軽鎖可変領域:
FRL1−CDRL1−FRL2−CDRL2−FRL3−CDRL3−FRL4
[式中、各FRはそれぞれ独立にヒト抗体のフレームワーク領域であり、各CDRは相補性決定領域であり、CDRL1のアミノ酸配列がSARSSVSYMH(配列番号9)であり、CDRL2のアミノ酸配列がRTSNLAS(配列番号10)であり、CDRL3のアミノ酸配列がQQRSSFPLT(配列番号11)である];及び
b.次式の重鎖可変領域:
FRH1−CDRH1−FRH2−CDRH2−FRH3−CDRH3−FRH4
[式中、各FRは個別にヒト抗体のフレームワーク領域であり、各CDRは相補性決定領域であり、CDRH1のアミノ酸配列がNYGMN(配列番号12)であり、CDRH2のアミノ酸配列がWINTDSGESTYAEEFKG(配列番号13)であり、CDRH3のアミノ酸配列がVGYDALDY(配列番号14)である]
を含む請求項3に記載のヒト化モノクローナル抗体。 - 前記ヒト化抗体が、ネズミBAT−1モノクローナル抗体よりも大きな抗腫瘍効果を誘発させる、請求項6に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化抗体が、ネズミBAT−1モノクローナル抗体よりも大きな転移抑制効果を誘発させる、請求項6に記載のヒト化抗体。
- 前記抗体が完全長抗体である請求項6に記載のヒト化抗体。
- 前記抗体がアイソタイプIgGである請求項9に記載のヒト化抗体。
- 前記アイソタイプサブクラスがIgG1又はIgG4から選択される、請求項10に記載のヒト化抗体。
- 前記重鎖可変領域のFRが、ヒトhsighv1295抗体の重鎖可変領域のFRに由来する、請求項6に記載のヒト化抗体。
- κ軽鎖可変領域のFRが、ヒトTEL9抗体のκ軽鎖可変領域のFRに基づく、請求項6に記載のヒト化抗体。
- ヒトκ定常領域を有する請求項6に記載のヒト化抗体。
- Fv、F(ab’)、F(ab’)2、単鎖抗体からなる群から選択される、請求項6に記載のヒト化抗体由来の抗体断片。
- 前記抗体が、さらに検出可能な標識で標識されているか、固相上に固定されているか、又は外来化合物に結合されている、請求項6に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化モノクローナル抗体軽鎖可変領域がBATRκA(配列番号15)、BATRκB(配列番号16)、BATRκC(配列番号17)、BATRκD(配列番号18)からなる群から選択され、前記重鎖可変領域がBATRHA(配列番号20)、BATRHB(配列番号21)、BATRHC(配列番号22)、BATRHD(配列番号23)又はBATRHE(配列番号24)からなる群から選択される、請求項6に記載のヒト化抗体。
- 前記ヒト化モノクローナル抗体可変領域がBATRHA/BATRκA(配列番号20/配列番号15)、BATRHB/BATRκA(配列番号21/配列番号15)、BATRHB/BATRκB(配列番号21/配列番号16)、BATRHC/BATRκB(配列番号22/配列番号16)、BATRHB/BATRκD(配列番号21/配列番号18)、又はBATRHC/BATRκD(配列番号22/配列番号18)からなる群から選択される、請求項6に記載のヒト化抗体。
- CDR移植を利用して組換えDNA技術によって作製した請求項6に記載の抗体。
- 請求項1から19までのいずれかに記載のモノクローナル抗体又はその断片をコードしている単離したポリヌクレオチド構築体。
- 配列番号15、配列番号16、配列番号17、配列番号18からなる群から選択されるκ軽鎖可変領域をコードしている、請求項20に記載の単離したポリヌクレオチド構築体。
- 配列番号87、配列番号88、配列番号89からなる群から選択される、請求項21に記載の単離したポリヌクレオチド構築体。
- 配列番号20、配列番号21、配列番号22、配列番号23、配列番号24からなる群から選択される重鎖可変領域をコードしている、請求項20に記載の単離したポリヌクレオチド構築体。
- 配列番号90、配列番号91、配列番号92からなる群から選択される、請求項23に記載の単離したポリヌクレオチド構築体
- 請求項20から24までに記載のいずれかのポリヌクレオチドを含むベクター。
- 前記抗体をコードしているポリヌクレオチドに発現可能に連結されたプロモーター、1つ又は複数の耐性遺伝子、コザック配列、複製起点、1つ又は複数の選択マーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、転写ターミネーター、シグナルペプチド、ゲノムヒトκ定常領域、ゲノムヒトIgG定常領域からなる群から選択される構成要素の少なくとも1つをコードしているポリヌクレオチド配列をさらに含む、請求項25に記載のベクター。
- 前記ベクターがプラスミド又はウイルスである、請求項26に記載のベクター。
- pKN110、pG1D200、pG1KD210、pUC又はpBR322を含む群から選択される、請求項27に記載のベクター。
- 配列番号93のポリヌクレオチド配列を含む請求項25に記載のベクター。
- 請求項23から27までのいずれかに記載のベクターを含む宿主細胞。
- 抗体又はその断片を発現する能力を有する請求項30に記載の宿主細胞。
- 前記細胞が真核細胞及び原核細胞から選択される、請求項30に記載の宿主細胞。
- CHO、CHOdhfr、NSO、COS又はCOS7細胞からなる群から選択される、請求項30に記載の宿主細胞。
- 請求項1から19までのいずれかに記載の抗体又は抗体断片を活性成分として含む薬剤組成物。
- 生理的に許容される担体、希釈剤、又は安定剤をさらに含む、請求項34に記載の薬剤組成物。
- 請求項1から19までのいずれかに記載の抗体又は抗体断片を活性成分として含む治療上有効な量の薬剤組成物を用いて治療の必要な対象を処置するステップ含む、治療を必要としている対象を処置する方法。
- サイトカイン、IL−1(インターロイケン−1)、IL−2、IL−6、IFN−α(インターフェロン−α)、細胞ワクチン、抗体、T細胞刺激抗体、及び抗腫瘍治療用抗体から選択される追加の治療剤と組み合わせた処置をさらに含む、請求項36に記載の対象を処置する方法。
- 前記処置を実質上同時に投与する、請求項37に記載の対象を処置する方法。
- 前記処置を単一組成物中で同時に投与する、請求項37に記載の方法。
- 前記処置を別々の組成物中で投与する、請求項37に記載の方法。
- 前記処置を連続的に投与する、請求項37に記載の対象を処置する方法。
- 細胞治療をさらに含む、請求項36のいずれかに記載の方法。
- 前記処置を実質上同時に投与する、請求項42に記載の対象を処置する方法。
- 前記処置を単一組成物中で同時に投与する、請求項42に記載の方法。
- 前記処置を別々の組成物中で投与する、請求項42に記載の方法。
- 前記処置を連続的に投与する、請求項47に記載の対象を処置する方法。
- 前記細胞が自己由来及び同種異系細胞から選択される、請求項42から46までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記処置がそれぞれ独立にex vivo及びin vivoから選択される、請求項36から47までのいずれかに記載の方法。
- 癌を処置するための、請求項36から47までのいずれかに記載の方法。
- 前記癌が黒色腫、肺腫瘍、結腸直腸癌又は肝転移から選択される、請求項49に記載の方法。
- (i)前記抗体をコードしているポリヌクレオチド配列を含むベクターを用いて宿主細胞を形質移入させること、又はそれぞれが前記抗体の重鎖若しくは軽鎖領域をコードしているポリヌクレオチド配列を含む2つのベクターを用いて前記宿主細胞を同時形質移入させること;
(ii)前記抗体が発現されるように(i)の宿主細胞を培養すること;及び
(iii)(ii)の宿主細胞培養物から前記抗体を回収すること
を含む、請求項1から19までのいずれかに記載の抗体を産生させる方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IL14982002A IL149820A0 (en) | 2002-05-23 | 2002-05-23 | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
IL149820 | 2002-05-23 | ||
PCT/IL2003/000425 WO2003099196A2 (en) | 2002-05-23 | 2003-05-22 | Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011039339A Division JP2011139708A (ja) | 2002-05-23 | 2011-02-25 | 新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2006505244A true JP2006505244A (ja) | 2006-02-16 |
JP2006505244A5 JP2006505244A5 (ja) | 2007-11-15 |
JP4764627B2 JP4764627B2 (ja) | 2011-09-07 |
Family
ID=28460428
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2004506723A Expired - Fee Related JP4764627B2 (ja) | 2002-05-23 | 2003-05-22 | 新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 |
JP2011039339A Abandoned JP2011139708A (ja) | 2002-05-23 | 2011-02-25 | 新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011039339A Abandoned JP2011139708A (ja) | 2002-05-23 | 2011-02-25 | 新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7332582B2 (ja) |
EP (1) | EP1575484B1 (ja) |
JP (2) | JP4764627B2 (ja) |
KR (1) | KR101169254B1 (ja) |
AU (1) | AU2003230183B2 (ja) |
CA (1) | CA2487060C (ja) |
CY (1) | CY1117114T1 (ja) |
DK (1) | DK1575484T3 (ja) |
ES (1) | ES2549303T3 (ja) |
HU (1) | HUE025710T2 (ja) |
IL (3) | IL149820A0 (ja) |
PT (1) | PT1575484E (ja) |
SI (1) | SI1575484T1 (ja) |
WO (1) | WO2003099196A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011512332A (ja) * | 2008-02-11 | 2011-04-21 | キュアー テック リミテッド | 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体 |
Families Citing this family (240)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL129299A0 (en) | 1999-03-31 | 2000-02-17 | Mor Research Applic Ltd | Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases |
US7981420B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-07-19 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Foederung Der Wissenschaften E.V. | Therapeutic use of antibodies directed against repulsive guidance molecule (RGM) |
AU2003281200A1 (en) | 2002-07-03 | 2004-01-23 | Tasuku Honjo | Immunopotentiating compositions |
AU2003288675B2 (en) * | 2002-12-23 | 2010-07-22 | Medimmune Limited | Antibodies against PD-1 and uses therefor |
WO2006021955A2 (en) * | 2004-08-23 | 2006-03-02 | Mor Research Applications Ltd. | Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy |
CN109485727A (zh) | 2005-05-09 | 2019-03-19 | 小野药品工业株式会社 | 程序性死亡-1(pd-1)的人单克隆抗体及使用抗pd-1抗体来治疗癌症的方法 |
MX2007015942A (es) | 2005-07-01 | 2008-03-07 | Medarex Inc | Anticuerpos monoclonales humanos para ligandos 1 (pd-l1) de muerte programada. |
JP2009510002A (ja) | 2005-09-30 | 2009-03-12 | アボット ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト | 反発誘導分子(rgm)タンパク質ファミリーのタンパク質の結合ドメイン、及びその機能的断片、及びそれらの使用 |
DK2170959T3 (da) | 2007-06-18 | 2014-01-13 | Merck Sharp & Dohme | Antistoffer mod human programmeret dødsreceptor pd-1 |
CN108864285A (zh) * | 2008-01-03 | 2018-11-23 | 斯克里普斯研究院 | 通过模块识别结构域的抗体靶向 |
US8962803B2 (en) | 2008-02-29 | 2015-02-24 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Antibodies against the RGM A protein and uses thereof |
UA112050C2 (uk) * | 2008-08-04 | 2016-07-25 | БАЄР ХЕЛСКЕР ЛЛСі | Терапевтична композиція, що містить моноклональне антитіло проти інгібітора шляху тканинного фактора (tfpi) |
CA2734908A1 (en) | 2008-08-25 | 2010-03-11 | Amplimmune, Inc. | Compositions of pd-1 antagonists and methods of use |
KR101736076B1 (ko) | 2009-04-20 | 2017-05-16 | 옥스포드 바이오테라퓨틱스 리미티드 | 카드헤린-17에 특이적인 항체 |
MX2012006560A (es) | 2009-12-08 | 2012-10-05 | Abbott Gmbh & Co Kg | Anticuerpos monoclonales contra la proteina rgm a para utilizarse en el tratamiento de degeneracion de capa de fibra de nervio retinal. |
MX2012010198A (es) | 2010-03-01 | 2012-10-03 | Bayer Healthcare Llc | Anticuerpos monoclonales optimizados contra el inhibidor de la via del factor tisular (tfpi). |
JP2013529076A (ja) | 2010-05-11 | 2013-07-18 | アベオ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 抗fgfr2抗体 |
AU2011318574B2 (en) * | 2010-10-20 | 2016-03-03 | Oxford Biotherapeutics Ltd. | Antibodies |
WO2013013188A1 (en) | 2011-07-21 | 2013-01-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic protein kinase inhibitors |
US8686119B2 (en) | 2011-07-24 | 2014-04-01 | Curetech Ltd. | Variants of humanized immunomodulatory monoclonal antibodies |
PL2807192T3 (pl) | 2012-01-27 | 2019-02-28 | Abbvie Deutschland | Kompozycja oraz sposób diagnostyki i leczenia chorób związanych ze zwyrodnieniem neurytów |
EP3939572B1 (en) | 2012-04-12 | 2024-03-27 | Yale University | Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents |
US9657310B2 (en) * | 2012-04-27 | 2017-05-23 | Jcr Pharmaceuticals Co., Ltd. | Expression vector |
CA2874979A1 (en) * | 2012-05-31 | 2014-04-24 | Edwige Gros | Antigen binding proteins that bind dll-4 |
CN112587671A (zh) | 2012-07-18 | 2021-04-02 | 博笛生物科技有限公司 | 癌症的靶向免疫治疗 |
CN109369808B (zh) | 2012-08-24 | 2023-11-07 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于治疗ror1癌症并抑制转移的抗体和疫苗 |
US20150377891A1 (en) | 2013-02-07 | 2015-12-31 | (Institute National De La Santé Et De La Rechere Médicale) | Methods for Predicting the Survival Time of Patients Suffering from Diffuse Large B-Cell Lymphomas |
HUE044730T2 (hu) | 2013-09-20 | 2019-11-28 | Bristol Myers Squibb Co | Anti-LAG-3 antitestek és Anti-PD-1 antitestek kombinációja tumorok kezelésére |
WO2015048312A1 (en) | 2013-09-26 | 2015-04-02 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
RU2672055C2 (ru) | 2013-11-01 | 2018-11-09 | Йейл Юниверсити | Модульные частицы для иммунотерапии |
US9580504B1 (en) | 2013-11-07 | 2017-02-28 | Curetech Ltd. | Pidilizumab monoclonal antibody therapy following stem cell transplantation |
DE202014010499U1 (de) | 2013-12-17 | 2015-10-20 | Kymab Limited | Targeting von humaner PCSK9 zur Cholesterinbehandlung |
ES2916873T3 (es) | 2014-01-10 | 2022-07-06 | Birdie Biopharmaceuticals Inc | Compuestos y composiciones para inmunoterapia |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
US10519237B2 (en) | 2014-03-12 | 2019-12-31 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US9394365B1 (en) | 2014-03-12 | 2016-07-19 | Yeda Research And Development Co., Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease |
US10144778B2 (en) | 2014-03-12 | 2018-12-04 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
US10618963B2 (en) | 2014-03-12 | 2020-04-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd | Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS |
WO2015187835A2 (en) | 2014-06-06 | 2015-12-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
TWI693232B (zh) | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
CN105440135A (zh) | 2014-09-01 | 2016-03-30 | 博笛生物科技有限公司 | 用于***的抗-pd-l1结合物 |
JP6760919B2 (ja) | 2014-07-09 | 2020-09-23 | バーディー バイオファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 腫瘍を治療するための抗pd−l1組み合わせ |
EP3186281B1 (en) | 2014-08-28 | 2019-04-10 | Halozyme, Inc. | Combination therapy with a hyaluronan-degrading enzyme and an immune checkpoint inhibitor |
WO2016040892A1 (en) | 2014-09-13 | 2016-03-17 | Novartis Ag | Combination therapies |
EA201700181A1 (ru) | 2014-10-14 | 2017-09-29 | Галозим, Инк. | Композиции аденозиндеаминазы-2 (ада-2), их варианты и способы использования |
SI3221346T1 (sl) | 2014-11-21 | 2020-11-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Protitelesa vsebujoča modificirana težko konstantna območja |
BR112017010110A2 (pt) | 2014-11-21 | 2018-01-30 | Bristol-Myers Squibb Company | anticorpos contra cd73 e usos do mesmo |
UY36471A (es) | 2014-12-23 | 2016-06-30 | Bristol Myers Squibb Company Una Corporación Del Estado De Delaware | Anticuerpos contra el inmunorreceptor (tigit) de linfocitos t con dominios ig y motivos de inhibición del inmunorreceptor basados en tirosina (itim) |
US10983128B2 (en) | 2015-02-05 | 2021-04-20 | Bristol-Myers Squibb Company | CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy |
JP6900323B2 (ja) | 2015-05-29 | 2021-07-07 | アジェナス インコーポレイテッド | 抗ctla−4抗体およびその使用方法 |
PE20180926A1 (es) | 2015-05-29 | 2018-06-08 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos contra el miembro 4 de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral (ox40) y sus usos |
CN107613980A (zh) | 2015-05-31 | 2018-01-19 | 源生公司 | 用于免疫疗法的组合组合物 |
TWI773646B (zh) | 2015-06-08 | 2022-08-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 結合lag-3的分子和其使用方法 |
TW201709929A (zh) | 2015-06-12 | 2017-03-16 | 宏觀基因股份有限公司 | 治療癌症的聯合療法 |
AU2016281717B2 (en) | 2015-06-24 | 2022-07-28 | Janssen Biotech, Inc. | Immune modulation and treatment of solid tumors with antibodies that specifically bind CD38 |
US10479838B2 (en) | 2015-06-29 | 2019-11-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity |
CA2991976A1 (en) | 2015-07-13 | 2017-01-19 | Cytomx Therapeutics, Inc. | Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof |
PE20231958A1 (es) | 2015-07-30 | 2023-12-06 | Macrogenics Inc | Moleculas de union a pd-1 y metodos de uso de las mismas |
AU2016306597A1 (en) | 2015-08-07 | 2018-02-22 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptide specific for LAG-3 and PD-1 |
EP3344656A1 (en) | 2015-09-01 | 2018-07-11 | Agenus Inc. | Anti-pd-1 antibodies and methods of use thereof |
AR106184A1 (es) | 2015-09-29 | 2017-12-20 | Celgene Corp | Proteínas de unión a pd-1 y sus métodos de uso |
WO2017059243A2 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Janssen Biotech, Inc. | Agonistic antibodies specifically binding human cd40 and methods of use |
CN108136010A (zh) | 2015-10-08 | 2018-06-08 | 宏观基因有限公司 | 用于治疗癌症的联合疗法 |
WO2017077382A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Orionis Biosciences Nv | Bi-functional chimeric proteins and uses thereof |
CA3005855A1 (en) | 2015-11-19 | 2017-05-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies against glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor (gitr) and uses thereof |
TW202208440A (zh) | 2015-12-14 | 2022-03-01 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 對於pd-1和ctla-4具有免疫反應性的雙特異性分子及其使用方法 |
CN115252792A (zh) | 2016-01-07 | 2022-11-01 | 博笛生物科技有限公司 | 用于***的抗-egfr组合 |
CN115554406A (zh) | 2016-01-07 | 2023-01-03 | 博笛生物科技有限公司 | 用于***的抗-cd20组合 |
CN106943598A (zh) | 2016-01-07 | 2017-07-14 | 博笛生物科技(北京)有限公司 | 用于***的抗-her2组合 |
CN117024599A (zh) | 2016-02-05 | 2023-11-10 | 奥里尼斯生物科学私人有限公司 | 双特异性信号传导剂及其用途 |
MA44236A (fr) | 2016-02-17 | 2018-12-26 | Novartis Ag | Anticorps anti-tgfbêta 2 |
AU2017228470A1 (en) | 2016-03-04 | 2018-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-CD73 antibodies |
US20170252417A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Protein-chaperoned t-cell vaccines |
US11760803B2 (en) | 2016-03-24 | 2023-09-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in immune oncology treatments |
TW201735949A (zh) | 2016-03-24 | 2017-10-16 | 千禧製藥公司 | 治療抗ctla4及抗pd-1組合治療中的胃腸道免疫相關不良事件之方法 |
BR112018071307A2 (pt) | 2016-04-18 | 2019-02-26 | Celldex Therapeutics, Inc. | anticorpos agonistas que ligam cd40 humana e usos dos mesmos |
JP7105200B2 (ja) | 2016-05-13 | 2022-07-22 | オリオニス バイオサイエンシズ ビーブイ | 標的突然変異体インターフェロン-ベータおよびその使用 |
CA3023881A1 (en) | 2016-05-13 | 2017-11-16 | Orionis Biosciences Nv | Therapeutic targeting of non-cellular structures |
SG11201810023QA (en) | 2016-05-27 | 2018-12-28 | Agenus Inc | Anti-tim-3 antibodies and methods of use thereof |
WO2017210335A1 (en) | 2016-06-01 | 2017-12-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Imaging methods using 18f-radiolabeled biologics |
CA3029813A1 (en) | 2016-06-13 | 2017-12-21 | Torque Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for promoting immune cell function |
IL299099A (en) | 2016-06-27 | 2023-02-01 | Univ California | Combinations of cancer treatments |
JP7027401B2 (ja) | 2016-07-14 | 2022-03-01 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | Tim3に対する抗体およびその使用 |
EP3512563A1 (en) | 2016-09-16 | 2019-07-24 | The Johns Hopkins University | Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery |
EP3515943A4 (en) | 2016-09-19 | 2020-05-06 | Celgene Corporation | METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS |
EP3515944A4 (en) | 2016-09-19 | 2020-05-06 | Celgene Corporation | METHODS OF TREATING IMMUNE DISORDERS WITH PD-1 BINDING PROTEINS |
US11390675B2 (en) | 2016-09-21 | 2022-07-19 | Nextcure, Inc. | Antibodies for Siglec-15 and methods of use thereof |
EP4360714A2 (en) | 2016-09-21 | 2024-05-01 | Nextcure, Inc. | Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof |
CA3037380A1 (en) | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Agenus Inc. | Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof |
US11084859B2 (en) | 2016-10-24 | 2021-08-10 | Orionis Biosciences BV | Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof |
CN110167964B (zh) | 2016-11-02 | 2023-12-01 | 百时美施贵宝公司 | 组合用于治疗多发性骨髓瘤的针对bcma和cd3的双特异性抗体和免疫药物 |
US11279694B2 (en) | 2016-11-18 | 2022-03-22 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors |
WO2018098352A2 (en) | 2016-11-22 | 2018-05-31 | Jun Oishi | Targeting kras induced immune checkpoint expression |
KR102504605B1 (ko) | 2016-12-07 | 2023-03-02 | 아게누스 인코포레이티드 | 항-ctla-4 항체 및 이의 사용 방법 |
CA3046082A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-06-14 | Agenus Inc. | Antibodies and methods of use thereof |
WO2018132739A2 (en) | 2017-01-13 | 2018-07-19 | Agenus Inc. | T cell receptors that bind to ny-eso-1 and methods of use thereof |
WO2018134279A1 (en) | 2017-01-18 | 2018-07-26 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1 |
US20200237874A1 (en) | 2017-01-20 | 2020-07-30 | Novartis Ag | Combination therapy for the treatment of cancer |
KR102642385B1 (ko) | 2017-02-06 | 2024-03-04 | 오리오니스 바이오사이언시스 엔브이 | 표적화된 키메라 단백질 및 이의 용도 |
EP3576765A4 (en) | 2017-02-06 | 2020-12-02 | Orionis Biosciences, Inc. | TARGETED ENGINEERING INTERFERON AND USES OF IT |
SI3579874T1 (sl) | 2017-02-10 | 2021-11-30 | Novartis Ag | 1-(4-amino-5-bromo-6-(1 h-pirazol-1-yl)pyrimidin-2-il)-1 h-pirazol-4-ol in njegova uporaba v zdravljenju raka |
BR112019017241A2 (pt) | 2017-04-13 | 2020-04-14 | Agenus Inc | anticorpos anti-cd137 e métodos de uso dos mesmos |
CN108728444A (zh) | 2017-04-18 | 2018-11-02 | 长春华普生物技术股份有限公司 | 免疫调节性多核苷酸及其应用 |
US11760777B2 (en) | 2017-04-26 | 2023-09-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction |
CN108794467A (zh) | 2017-04-27 | 2018-11-13 | 博笛生物科技有限公司 | 2-氨基-喹啉衍生物 |
CA3062061A1 (en) | 2017-05-01 | 2018-11-08 | Agenus Inc. | Anti-tigit antibodies and methods of use thereof |
KR20200006115A (ko) | 2017-05-16 | 2020-01-17 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 항-gitr 효능제 항체에 의한 암의 치료 |
AR111760A1 (es) | 2017-05-19 | 2019-08-14 | Novartis Ag | Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral |
EP3630833A1 (en) | 2017-05-25 | 2020-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
BR112019020610A2 (pt) | 2017-05-30 | 2020-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | tratamento de tumores positivos para o lag-3 |
CA3060989A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | Bristol-Myers Squibb Company | Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent |
CN110678200B (zh) | 2017-05-30 | 2024-05-17 | 百时美施贵宝公司 | 包含抗lag-3抗体或抗lag-3抗体和抗pd-1或抗pd-l1抗体的组合物 |
JOP20190279A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-11-28 | Novartis Ag | الصور البلورية من 5-برومو -2، 6-داي (1h-بيرازول -1-يل) بيريميدين -4- أمين وأملاح جديدة |
WO2018229715A1 (en) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | Novartis Ag | Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof |
CN110785187B (zh) | 2017-06-22 | 2024-04-05 | 诺华股份有限公司 | 针对cd73的抗体分子及其用途 |
EP3642240A1 (en) | 2017-06-22 | 2020-04-29 | Novartis AG | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
WO2018232725A1 (en) | 2017-06-23 | 2018-12-27 | Birdie Biopharmaceuticals, Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
JP7012384B2 (ja) | 2017-06-27 | 2022-02-14 | ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド | 癌治療のための抗fam19a5抗体の用途 |
EP3645037A1 (en) | 2017-06-27 | 2020-05-06 | Novartis AG | Dosage regimens for anti-tim-3 antibodies and uses thereof |
JP2020527572A (ja) | 2017-07-20 | 2020-09-10 | ノバルティス アーゲー | 抗lag−3抗体の投薬量レジメンおよびその使用 |
KR20200052327A (ko) | 2017-09-04 | 2020-05-14 | 아게누스 인코포레이티드 | 혼합 계통 백혈병 (mll)-특이적 포스포펩타이드에 결합하는 t 세포 수용체 및 그것의 사용 방법 |
JP2020532991A (ja) | 2017-09-07 | 2020-11-19 | オーガスタ ユニバーシティ リサーチ インスティテュート,インコーポレーテッド | プログラム細胞死タンパク質1に対する抗体 |
WO2019055579A1 (en) | 2017-09-12 | 2019-03-21 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR |
EP3694552A1 (en) | 2017-10-10 | 2020-08-19 | Tilos Therapeutics, Inc. | Anti-lap antibodies and uses thereof |
EP3700933A1 (en) | 2017-10-25 | 2020-09-02 | Novartis AG | Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof |
JP2021501801A (ja) | 2017-11-01 | 2021-01-21 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | 癌の処置に用いるための免疫刺激アゴニスト抗体 |
AU2018368731A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Combination therapies |
SG11202005005YA (en) | 2017-11-30 | 2020-06-29 | Novartis Ag | Bcma-targeting chimeric antigen receptor, and uses thereof |
US11946094B2 (en) | 2017-12-10 | 2024-04-02 | Augusta University Research Institute, Inc. | Combination therapies and methods of use thereof |
CN111788227A (zh) | 2017-12-27 | 2020-10-16 | 百时美施贵宝公司 | 抗cd40抗体及其用途 |
US11324774B2 (en) | 2018-01-05 | 2022-05-10 | Augusta University Research Institute, Inc. | Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof |
TW201930591A (zh) | 2018-01-08 | 2019-08-01 | 瑞士商諾華公司 | 用於與嵌合抗原受體療法併用之免疫增強rna |
KR20200108870A (ko) | 2018-01-12 | 2020-09-21 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Tim3에 대한 항체 및 그의 용도 |
CN111770936A (zh) | 2018-01-12 | 2020-10-13 | 百时美施贵宝公司 | 抗il-8抗体和抗pd-1抗体联合治疗用于治疗癌症 |
AU2019210332A1 (en) | 2018-01-22 | 2020-09-10 | Pascal Biosciences Inc. | Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells |
DK3743447T3 (da) | 2018-01-23 | 2024-05-27 | Nextcure Inc | B7-H4-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
AU2019215031A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-08-20 | Novartis Ag | Combination therapy using a chimeric antigen receptor |
AU2019215440A1 (en) | 2018-02-05 | 2020-08-27 | Orionis Biosciences, Inc. | Fibroblast binding agents and use thereof |
US20200405806A1 (en) | 2018-02-08 | 2020-12-31 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors |
WO2019160956A1 (en) | 2018-02-13 | 2019-08-22 | Novartis Ag | Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15 |
WO2019169229A1 (en) | 2018-03-01 | 2019-09-06 | Nextcure, Inc. | Klrg1 binding compositions and methods of use thereof |
AU2019239747A1 (en) | 2018-03-21 | 2020-10-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to VISTA at acidic pH |
EP3773714A1 (en) | 2018-04-12 | 2021-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
US20210147547A1 (en) | 2018-04-13 | 2021-05-20 | Novartis Ag | Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof |
CA3096909A1 (en) | 2018-04-26 | 2019-10-31 | Agenus Inc. | Heat shock protein-binding peptide compositions and methods of use thereof |
AR126019A1 (es) | 2018-05-30 | 2023-09-06 | Novartis Ag | Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación |
US20210214459A1 (en) | 2018-05-31 | 2021-07-15 | Novartis Ag | Antibody molecules to cd73 and uses thereof |
BR112020024351A2 (pt) | 2018-06-01 | 2021-02-23 | Novartis Ag | moléculas de ligação contra bcma e usos das mesmas |
CA3102398A1 (en) | 2018-06-03 | 2019-12-12 | Lamkap Bio Beta Ltd. | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
CN113056483A (zh) | 2018-07-09 | 2021-06-29 | 戊瑞治疗有限公司 | 结合到ilt4的抗体 |
CN112638948A (zh) | 2018-07-11 | 2021-04-09 | 戊瑞治疗有限公司 | 在酸性pH下结合至VISTA的抗体 |
BR112021000315A2 (pt) | 2018-07-11 | 2021-08-03 | Actym Therapeutics, Inc. | cepas bacterianas imunoestimulantes modificadas geneticamente e seus usos |
US20210277135A1 (en) | 2018-07-13 | 2021-09-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a method of treating a cancer or a solid tumor |
CN112584865A (zh) | 2018-07-20 | 2021-03-30 | 表面肿瘤学公司 | 抗cd112r组合物和方法 |
WO2020021465A1 (en) | 2018-07-25 | 2020-01-30 | Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. | Method of treatment of neuroendocrine tumors |
SG11202100693UA (en) | 2018-07-26 | 2021-02-25 | Bristol Myers Squibb Co | Lag-3 combination therapy for the treatment of cancer |
WO2020021061A1 (en) | 2018-07-26 | 2020-01-30 | Pieris Pharmaceuticals Gmbh | Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof |
JP7459058B2 (ja) | 2018-08-27 | 2024-04-01 | ピエリス ファーマシューティカルズ ゲーエムベーハー | Cd137/her2二重特異性物質とpd-1系阻害物質とを含む併用療法およびその使用法 |
WO2020047345A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators |
WO2020044252A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Novartis Ag | Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof |
WO2020049534A1 (en) | 2018-09-07 | 2020-03-12 | Novartis Ag | Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer |
JP2022501361A (ja) | 2018-09-19 | 2022-01-06 | アルパイン イミューン サイエンシズ インコーポレイテッド | バリアントcd80融合タンパク質および関連構築物の方法および使用 |
CN113164780A (zh) | 2018-10-10 | 2021-07-23 | 泰洛斯治疗公司 | 抗lap抗体变体及其用途 |
EP3867409A1 (en) | 2018-10-16 | 2021-08-25 | Novartis AG | Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy |
EA202191086A1 (ru) | 2018-10-19 | 2021-09-20 | Бристоль-Мейерз Сквибб Компани | Комбинированная терапия меланомы |
CN113365650A (zh) | 2018-11-16 | 2021-09-07 | 新免疫技术有限公司 | 用il-7蛋白和免疫检查点抑制剂的组合***的方法 |
WO2020112781A1 (en) | 2018-11-28 | 2020-06-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies comprising modified heavy constant regions |
KR20210099066A (ko) | 2018-12-04 | 2021-08-11 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 암의 치료를 위한 작용제로서 사용하기 위한 cdk9 억제제 및 그의 다형체 |
CN109887035A (zh) * | 2018-12-27 | 2019-06-14 | 哈尔滨理工大学 | 基于蝙蝠算法优化bp神经网络双目视觉标定 |
US11116729B2 (en) | 2019-01-17 | 2021-09-14 | Georgia Tech Research Corporation | Drug delivery systems containing oxidized cholesterols |
JP2022519385A (ja) | 2019-02-12 | 2022-03-23 | ノバルティス アーゲー | Tno155及びpd-1阻害剤を含む医薬組合せ |
MX2021009371A (es) | 2019-02-12 | 2021-09-10 | Sumitomo Pharma Oncology Inc | Formulaciones que comprenden inhibidores de proteina cinasa heterociclicos. |
US11793802B2 (en) | 2019-03-20 | 2023-10-24 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure |
CA3133460A1 (en) | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same |
EP3725370A1 (en) | 2019-04-19 | 2020-10-21 | ImmunoBrain Checkpoint, Inc. | Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease |
WO2020255011A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-24 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis b virus (hbv) vaccines and anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody |
AU2020296372A1 (en) | 2019-06-18 | 2022-02-17 | Janssen Sciences Ireland Unlimited Company | Combination of hepatitis B virus (HBV) vaccines and anti-PD-1 antibody |
KR20220028075A (ko) | 2019-07-03 | 2022-03-08 | 스미토모 다이니폰 파마 온콜로지, 인크. | 티로신 키나제 비-수용체 1 (tnk1) 억제제 및 그의 용도 |
WO2021024020A1 (en) | 2019-08-06 | 2021-02-11 | Astellas Pharma Inc. | Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer |
AU2020335928A1 (en) | 2019-08-30 | 2022-02-17 | Agenus Inc. | Anti-CD96 antibodies and methods of use thereof |
PE20221045A1 (es) | 2019-09-18 | 2022-06-22 | Lamkap Bio Alpha AG | Anticuerpos biespecificos contra ceacam5 y cd3 |
EP4031578A1 (en) | 2019-09-18 | 2022-07-27 | Novartis AG | Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies |
TW202124446A (zh) | 2019-09-18 | 2021-07-01 | 瑞士商諾華公司 | 與entpd2抗體之組合療法 |
EP4031575A1 (en) | 2019-09-19 | 2022-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies binding to vista at acidic ph |
EP4048285A1 (en) | 2019-10-21 | 2022-08-31 | Novartis AG | Tim-3 inhibitors and uses thereof |
IL292347A (en) | 2019-10-21 | 2022-06-01 | Novartis Ag | Combination treatments with ventoclax and tim-3 inhibitors |
AU2020374883A1 (en) | 2019-10-29 | 2022-05-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of a PD-1 antagonist, a VEGFR/FGFR/RET tyrosine kinase inhibitor and a CBP/beta-catenin inhibitor for treating cancer |
US20220395553A1 (en) | 2019-11-14 | 2022-12-15 | Cohbar, Inc. | Cxcr4 antagonist peptides |
WO2021102343A1 (en) | 2019-11-22 | 2021-05-27 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Solid dose pharmaceutical composition |
US20210154281A1 (en) | 2019-11-26 | 2021-05-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Cell-based cancer vaccines and cancer therapies |
EP3831849A1 (en) | 2019-12-02 | 2021-06-09 | LamKap Bio beta AG | Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 |
US11897950B2 (en) | 2019-12-06 | 2024-02-13 | Augusta University Research Institute, Inc. | Osteopontin monoclonal antibodies |
KR20220116257A (ko) | 2019-12-20 | 2022-08-22 | 노파르티스 아게 | 골수섬유증 및 골수이형성 증후군을 치료하기 위한, 데시타빈 또는 항 pd-1 항체 스파르탈리주맙을 포함하거나 또는 포함하지 않는, 항 tim-3 항체 mbg453 및 항 tgf-베타 항체 nis793의 조합물 |
BR112022012310A2 (pt) | 2020-01-17 | 2022-09-06 | Novartis Ag | Combinação compreendendo um inibidor de tim-3 e um agente hipometilante para uso no tratamento de síndrome mielodisplásica ou leucemia mielomonocítica crônica |
KR20220133996A (ko) | 2020-01-30 | 2022-10-05 | 오엔에이 테라퓨틱스 에스.엘. | 암 및 암 전이를 치료하기 위한 병용 요법 |
CA3173356A1 (en) | 2020-02-28 | 2021-09-02 | Novartis Ag | A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor or a pd-1 inhibitor. |
MX2022011050A (es) | 2020-03-06 | 2022-12-15 | Ona Therapeutics S L | Anticuerpos anti-cd36 y su uso para tratar cancer. |
KR20220151189A (ko) | 2020-03-09 | 2022-11-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 증진된 효능제 활성을 갖는 cd40에 대한 항체 |
EP4132971A1 (en) | 2020-04-09 | 2023-02-15 | Merck Sharp & Dohme LLC | Affinity matured anti-lap antibodies and uses thereof |
WO2021214623A1 (en) | 2020-04-21 | 2021-10-28 | Novartis Ag | Dosing regimen for treating a disease modulated by csf-1r |
WO2021231350A1 (en) | 2020-05-13 | 2021-11-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions of polymeric microdevices and their use in cancer immunotherapy |
US20230192867A1 (en) | 2020-05-15 | 2023-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibodies to garp |
US11767353B2 (en) | 2020-06-05 | 2023-09-26 | Theraly Fibrosis, Inc. | Trail compositions with reduced immunogenicity |
MX2023000197A (es) | 2020-07-07 | 2023-02-22 | BioNTech SE | Arn terapeutico para el cancer positivo para vph. |
WO2022009157A1 (en) | 2020-07-10 | 2022-01-13 | Novartis Ag | Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors |
KR20230050389A (ko) | 2020-08-13 | 2023-04-14 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | Il-2를 관심 표적 세포로 재지시하는 방법 |
WO2022043558A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
WO2022043557A1 (en) | 2020-08-31 | 2022-03-03 | Advanced Accelerator Applications International Sa | Method of treating psma-expressing cancers |
IL302569A (en) | 2020-11-06 | 2023-07-01 | Novartis Ag | CD19 binding molecules and their uses |
TW202237119A (zh) | 2020-12-10 | 2022-10-01 | 美商住友製藥腫瘤公司 | Alk﹘5抑制劑和彼之用途 |
PE20231386A1 (es) | 2020-12-18 | 2023-09-12 | Lamkap Bio Beta Ltd | Anticuerpos biespecificos contra ceacam5 y cd47 |
WO2022135666A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Treatment schedule for cytokine proteins |
TW202245808A (zh) | 2020-12-21 | 2022-12-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於治療癌症之治療性rna |
WO2022135667A1 (en) | 2020-12-21 | 2022-06-30 | BioNTech SE | Therapeutic rna for treating cancer |
JP2024505049A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-02 | ノバルティス アーゲー | 抗cd73及び抗entpd2抗体のための投与方式並びにその使用 |
JP2024506557A (ja) | 2021-01-29 | 2024-02-14 | アイオバンス バイオセラピューティクス,インコーポレイテッド | 修飾された腫瘍浸潤リンパ球を作製する方法及び養子細胞療法におけるそれらの使用 |
WO2022165403A1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Yale University | Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment |
TW202304506A (zh) | 2021-03-25 | 2023-02-01 | 日商安斯泰來製藥公司 | 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症 |
TW202304979A (zh) | 2021-04-07 | 2023-02-01 | 瑞士商諾華公司 | 抗TGFβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途 |
PE20240327A1 (es) | 2021-04-13 | 2024-02-22 | Nuvalent Inc | Heterociclos con sustitucion amino para tratar canceres con mutaciones de egfr |
EP4346903A1 (en) | 2021-06-03 | 2024-04-10 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
CA3225254A1 (en) | 2021-07-13 | 2023-01-19 | BioNTech SE | Multispecific binding agents against cd40 and cd137 in combination therapy for cancer |
AU2022320051A1 (en) | 2021-07-30 | 2024-01-25 | ONA Therapeutics S.L. | Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer |
WO2023051926A1 (en) | 2021-09-30 | 2023-04-06 | BioNTech SE | Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists |
WO2023057534A1 (en) | 2021-10-06 | 2023-04-13 | Genmab A/S | Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination |
TW202333802A (zh) | 2021-10-11 | 2023-09-01 | 德商拜恩迪克公司 | 用於肺癌之治療性rna(二) |
WO2023077034A1 (en) | 2021-10-28 | 2023-05-04 | Lyell Immunopharma, Inc. | Methods for culturing immune cells |
WO2023083439A1 (en) | 2021-11-09 | 2023-05-19 | BioNTech SE | Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment |
WO2023122573A1 (en) | 2021-12-20 | 2023-06-29 | Synthorx, Inc. | Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab |
WO2023147488A1 (en) | 2022-01-28 | 2023-08-03 | Iovance Biotherapeutics, Inc. | Cytokine associated tumor infiltrating lymphocytes compositions and methods |
WO2023170606A1 (en) | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Alentis Therapeutics Ag | Use of anti-claudin-1 antibodies to increase t cell availability |
EP4249498A1 (en) * | 2022-03-23 | 2023-09-27 | Lipotrue, S.L. | Peptides and compositions for use in cosmetics, food and medicine |
WO2023192478A1 (en) | 2022-04-01 | 2023-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer |
WO2023218046A1 (en) | 2022-05-12 | 2023-11-16 | Genmab A/S | Binding agents capable of binding to cd27 in combination therapy |
WO2023230554A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Pfizer Inc. | Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer |
WO2023242351A1 (en) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | Lamkap Bio Beta Ag | Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3 |
WO2024040264A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins |
WO2024069009A1 (en) | 2022-09-30 | 2024-04-04 | Alentis Therapeutics Ag | Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma |
WO2024081736A2 (en) | 2022-10-11 | 2024-04-18 | Yale University | Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09508390A (ja) * | 1994-01-31 | 1997-08-26 | モア・リサーチ・アプリケーシヨンズ・リミテツド | 免疫刺激性モノクローナル抗体 |
WO2000058363A1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Mor- Research Applications Ltd. | Monoclonal antibodies, antigens and diagnosis and therapy of malignant diseases |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US4683195A (en) | 1986-01-30 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences |
US4965188A (en) | 1986-08-22 | 1990-10-23 | Cetus Corporation | Process for amplifying, detecting, and/or cloning nucleic acid sequences using a thermostable enzyme |
US4683202A (en) | 1985-03-28 | 1987-07-28 | Cetus Corporation | Process for amplifying nucleic acid sequences |
US5618920A (en) * | 1985-11-01 | 1997-04-08 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
GB8928874D0 (en) * | 1989-12-21 | 1990-02-28 | Celltech Ltd | Humanised antibodies |
CA2164646A1 (en) | 1993-06-11 | 1994-12-22 | Wade E. Bolton | Anti-cd3 antibody-aminodextran conjugates for induction of t-cell activation and proliferation |
GB9416657D0 (en) | 1994-08-17 | 1994-10-12 | Biocine Spa | T cell activation |
GB9501079D0 (en) | 1995-01-19 | 1995-03-08 | Bioinvent Int Ab | Activation of T-cells |
IL145926A0 (en) * | 2001-10-15 | 2002-07-25 | Mor Research Applic Ltd | Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation |
-
2002
- 2002-05-23 IL IL14982002A patent/IL149820A0/xx unknown
-
2003
- 2003-05-22 DK DK03723038.0T patent/DK1575484T3/en active
- 2003-05-22 ES ES03723038.0T patent/ES2549303T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 KR KR1020047018962A patent/KR101169254B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-22 SI SI200332448T patent/SI1575484T1/sl unknown
- 2003-05-22 JP JP2004506723A patent/JP4764627B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 CA CA2487060A patent/CA2487060C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 HU HUE03723038A patent/HUE025710T2/en unknown
- 2003-05-22 AU AU2003230183A patent/AU2003230183B2/en not_active Ceased
- 2003-05-22 WO PCT/IL2003/000425 patent/WO2003099196A2/en active Application Filing
- 2003-05-22 PT PT37230380T patent/PT1575484E/pt unknown
- 2003-05-22 EP EP03723038.0A patent/EP1575484B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-14 IL IL165193A patent/IL165193A/en active IP Right Grant
- 2004-11-19 US US10/994,091 patent/US7332582B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-09-12 US US11/854,160 patent/US7524498B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2009
- 2009-03-18 US US12/406,492 patent/US7981416B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2010
- 2010-09-05 IL IL207985A patent/IL207985A/en active IP Right Grant
-
2011
- 2011-02-25 JP JP2011039339A patent/JP2011139708A/ja not_active Abandoned
-
2015
- 2015-10-07 CY CY20151100903T patent/CY1117114T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH09508390A (ja) * | 1994-01-31 | 1997-08-26 | モア・リサーチ・アプリケーシヨンズ・リミテツド | 免疫刺激性モノクローナル抗体 |
WO2000058363A1 (en) * | 1999-03-31 | 2000-10-05 | Mor- Research Applications Ltd. | Monoclonal antibodies, antigens and diagnosis and therapy of malignant diseases |
Non-Patent Citations (9)
Title |
---|
JPN6009031209, International Immunology, 2000, Vol.12, No.11, pp.1623−1628 * |
JPN6009031210, Cancer Res., 1994, Vol.54, pp.5793−5796 * |
JPN6009031211, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, Vol.94, pp.5756−5760 * |
JPN6009031212, Immunology Letters, 1999, Vol.69, pp.247−251 * |
JPN6009031213, J. Immunol., 1991, Vol.147, pp.1709−1719 * |
JPN6009031214, Molecular Immunology, 1991, Vol.28, No.4/5, pp.489−498 * |
JPN6009031215, J. Mol. Biol., 1992, Vol.224, pp.487−499 * |
JPN6009031216, J. Exp. Med., 1994, Vol.179, pp.1445−1456 * |
JPN6009031217, J. Mol. Biol., 1991, Vol.222, pp.581−597 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011512332A (ja) * | 2008-02-11 | 2011-04-21 | キュアー テック リミテッド | 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体 |
JP2015038080A (ja) * | 2008-02-11 | 2015-02-26 | キュアー テック リミテッド | 腫瘍治療のためのモノクローナル抗体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20080025980A1 (en) | 2008-01-31 |
CA2487060A1 (en) | 2003-12-04 |
JP4764627B2 (ja) | 2011-09-07 |
DK1575484T3 (en) | 2015-10-12 |
KR20050008736A (ko) | 2005-01-21 |
IL149820A0 (en) | 2002-11-10 |
PT1575484E (pt) | 2015-11-02 |
US7981416B2 (en) | 2011-07-19 |
EP1575484A4 (en) | 2006-11-22 |
ES2549303T3 (es) | 2015-10-26 |
AU2003230183A1 (en) | 2003-12-12 |
IL207985A0 (en) | 2010-12-30 |
WO2003099196A2 (en) | 2003-12-04 |
JP2011139708A (ja) | 2011-07-21 |
AU2003230183B2 (en) | 2009-01-22 |
US20050180969A1 (en) | 2005-08-18 |
US20090263386A1 (en) | 2009-10-22 |
HUE025710T2 (en) | 2016-04-28 |
CA2487060C (en) | 2011-01-04 |
EP1575484A2 (en) | 2005-09-21 |
IL207985A (en) | 2013-10-31 |
IL165193A0 (en) | 2005-12-18 |
CY1117114T1 (el) | 2017-04-05 |
US7524498B2 (en) | 2009-04-28 |
IL165193A (en) | 2010-12-30 |
SI1575484T1 (sl) | 2015-11-30 |
US7332582B2 (en) | 2008-02-19 |
KR101169254B1 (ko) | 2012-08-03 |
WO2003099196A3 (en) | 2005-07-28 |
EP1575484B1 (en) | 2015-07-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4764627B2 (ja) | 新生物疾患又は免疫不全を処置するためのヒト化免疫調節性モノクローナル抗体 | |
EP1383785B1 (en) | Recombinant tumor specific antibody and use thereof | |
WO2020043188A1 (zh) | 抗cd47抗体及其应用 | |
CN103980361B (zh) | 抗体 | |
AP307A (en) | Recombinant antibodies for human therapy. | |
JP3653093B2 (ja) | 人化抗体 | |
EP2560994B1 (en) | Antibodies to cd122 | |
JP5177444B2 (ja) | Il−5により媒介される疾病の治療に有用な組み換えil−5アンタゴニスト | |
US20070292416A1 (en) | De-Immunized Anti-Cd3 Antibody | |
HU228159B1 (en) | Antibodies to human il-1beta | |
JPH05336989A (ja) | 抗体誘導体 | |
JP2002506420A (ja) | 変異した不活化IgG2ドメインおよびこれを組み込んだ抗CD3抗体 | |
AU2002308562A1 (en) | Recombinant tumor specific antibody and use thereof | |
WO2009041734A1 (ja) | ヒトトロンボポエチン受容体に対するアゴニスト抗体 | |
JP2008029355A (ja) | Il−5により媒介される疾病の治療に有用な組み換えil−5アンタゴニスト | |
EP4039702A1 (en) | Anti-b7-h3 antibody and application thereof | |
JP2002540764A (ja) | B7分子と反応するヒト化免疫グロブリンおよびそれを用いた治療方法 | |
WO2022247826A1 (zh) | 靶向pd-l1和cd73的特异性结合蛋白 | |
WO2001051507A1 (fr) | Nouveau peptide et procede de criblage utilisant ledit peptide |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060509 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20061102 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070926 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090918 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090930 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091022 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091029 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20091120 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20091130 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20091216 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20091216 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20101026 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110225 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20110228 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20110323 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20110531 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20110613 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140617 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 4764627 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |