CN101341133A - 喹唑啉衍生物，其制备方法及其作为抗癌药的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其具备B Raf抑制活性从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化合物的方法、包含所述化合物的药用组合物及其在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。

Description

喹唑啉衍生物，其制备方法及其作为抗癌药的用途
本发明涉及化学化合物或其药学上可接受的盐，其具备B-Raf抑制活性从而有助于其抗癌活性，因此可用于治疗人或动物体的方法。本发明还涉及制备所述化学化合物的方法、包含所述化合物的药用组合物及其在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
经典Ras、Raf、MAP蛋白激酶/细胞外信号-调节激酶激酶(MEK)、细胞外信号-调节激酶(ERK)途径在多种细胞功能的调节中发挥中心作用，所述细胞功能依赖于细胞背景(context)，包括细胞增殖、分化、存活、无限增殖化和血管生成(综述于Peyssonnaux和Eychene，Biologyof the Cell，2001，93，3-62)。在该途径中，Raf家族成员与携带三磷酸鸟苷(GTP)的Ras结合，募集在质膜上，导致Raf蛋白磷酸化和激活。然后活化的Raf使MEK磷酸化和激活，进而使ERK磷酸化和激活。活化后，ERK从细胞质转移至细胞核，引起转录因子如Elk-1和Myc磷酸化和活性的调节。
已经报道Ras/Raf/MEK/ERK途径通过诱导无限增殖化、生长因子依赖性生长、对生长抑制信号的不敏感性、侵袭和转移的能力、刺激血管生成和抑制凋亡促成致瘤表型(综述于Kolch等，Exp.Rev.Mol.Med.，2002，25 April，http://www.expertreviews.org/02004386h.htm)。的确，全部人类肿瘤中约30％都存在ERK磷酸化增强(Hoshino等，Oncogene，1999，18，813-822)。这可能是该途径关键成员过度表达和/或突变的结果。
已报道的三种Raf丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶同等型为RaF-1/c-Raf、B-Raf和A-Raf(综述于Mercer和Pritchard，Biochim.Biophys.Acta，2003，1653，25-40)，其基因被认为来自基因复制。大部分组织都表达三种Raf基因，其中B-Raf高水平表达于神经组织，A-Raf高水平表达于泌尿生殖组织。高度同源的Raf家族成员具有重叠但不同的生物化学活性和生物功能(Hagemann和Rapp，Expt.Cell Res.1999，253，34-46)。正常鼠类发育需要表达全部三种Raf基因，而妊娠的完成需要c-Raf和B-Raf。B-Raf-/-小鼠死于E12.5，因为内皮细胞凋亡增加导致血管出血(Wojnowski等，Nature Genet.，1997，16，293-297)。据报道B-Raf是涉及细胞增殖的主要同等型和致瘤Ras的主要目标。已经鉴定激活体细胞错义突变的只有B-Raf，在恶性皮肤黑素瘤中发生率为66％％(Davies等，Nature，2002，417，949-954)，还存在于多种人类癌症中，包括但不限于***状甲状腺瘤(Cohen等，J.Natl.Cancer Inst.，2003，95，625-627)、胆管癌(Tannapfel等，Gut，2003，52，706-712)、结肠和卵巢癌(Davies等，Nature，2002，417，949-954)。最常见的B-Raf突变(80％)是600位谷氨酸取代缬氨酸。这些突变增加B-Raf的基础激酶活性，被认为使Raf/MEK/ERK信号传导与上游增殖驱动力(包括Ras和导致ERK组成性激活的生长因子受体激活)解偶联。突变的B-Raf蛋白在NIH3T3细胞(Davies等，Nature，2002，417，949-954)和黑色素细胞(Wellbrock等，Cancer Res.，2004，64，2338-2342)中转化，已经显示为黑素瘤细胞活力和转化所必需(Hingorani等，Cancer Res.，2003，63，5198-5202)。作为Raf/MEK/ERK信号级联的关键驱动力，B-RaF为干扰依赖该途径的肿瘤的可能位点。
AstraZeneca申请WO 00/20402公开某些酰胺衍生物，所述衍生物是细胞因子如TNF(特别是TNFα)和各种白介素(特别是IL-1)的产生的抑制剂。本发明者已经惊奇地发现某些其它新的酰胺衍生物是有效的B-Raf抑制剂，因此预期可用于***性疾病。
因此，本发明提供式(I)化合物：
其中：
环A是苯基或5-或6-元杂芳基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；
R1是碳上的取代基，选自卤代、硝基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
n选自1-4；其中R1的值可以相同或不同；
R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R2可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R13的基团任选取代；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R17的基团任选取代；
m选自0-4；其中R4的值可以相同或不同；
R8和R12独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R8和R12相互独立地可在碳上被一个或多个R20任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R21的基团任选取代；
R16选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立选自氢或C1-6烷基，s是0-2；
R5、R9、R13、R17、R21和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R20和R24独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
在本说明书中，术语“烷基”包括直链和支链烷基。提到具体烷基如“丙基”只特指直链形式，提到具体支链烷基如“异丙基”只特指支链形式。例如，“C1-6烷基”包括C1-4烷基、C1-3烷基、丙基、异丙基和叔丁基。类似常规适用于其它基团，如“苯基C1-6烷基”包括苯基C1-4烷基、苄基、1-苯乙基和2-苯乙基。术语“卤代”指氟代、氯代、溴代和碘代。
当任选取代基选自“一种或多种”基团时，应理解该定义包括所有取代基选自指定基团中的一种，或者取代基选自指定基团中的两种或多种。
环A是“5-或6-元杂芳基”。“5-或6-元杂芳基”是包含5或6个原子的完全不饱和芳环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。“5-或6-元杂芳基”的合适值包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基和咪唑基。
“杂环基”是包含4-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则可以连接碳或氮，其中-CH2-基团可被-C(O)-任选替代，环硫原子可任选氧化成S-氧化物。连碳杂环基是通过杂环基环中的碳原子与邻近基团连接的杂环基。术语“杂环基”的实例和合适值是吗啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、吡唑基、异噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并二氧杂环戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代吗啉代、吡咯啉基、高哌嗪基、3，5-二氧杂哌啶基、四氢吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、异噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-异喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。术语“杂环基”的具体实例是吡唑基。在本发明一方面，“杂环基”是包含5或6个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单环，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，除非另有说明，否则可以连接碳或氮，-CH2-基团可被-C(O)-任选替代，环硫原子可任选氧化形成S-氧化物。
“碳环基”是包含3-12个原子的饱和、部分饱和或不饱和的单或双环碳环；其中-CH2-基团可被-C(O)-任选替代。“碳环基”特别是包含5或6个原子的单环或者包含9或10个原子的双环。“碳环基”的合适值包括环丙基、环丁基、1-氧代环戊基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基、萘基、萘满基、茚满基或1-氧代茚满基。“碳环基”的具体实例是苯基。
“C1-6烷酰氧基”的实例是乙酰氧基。“C1-6烷氧羰基”的实例包括甲氧羰基、乙氧羰基、正丁氧羰基和叔丁氧羰基。“C1-6烷氧基”的实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。“C1-6烷酰氨基”的实例包括甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a”的实例包括甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基和乙磺酰基。“C1-6烷酰基”的实例包括丙酰基和乙酰基。“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-6链烯基”的实例是乙烯基、烯丙基和1-丙烯基。“C2-6炔基”的实例是乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例是N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“C1-6烷基磺酰基”的实例是甲磺酰基、乙磺酰基和异丙基磺酰基。“C1-6烷基磺酰氨基”的实例是甲基磺酰氨基、乙基磺酰氨基和异丙基磺酰氨基。
合适的本发明化合物药学上可接受的盐是例如足够碱性的本发明化合物的酸加成盐，如与无机或有机酸的酸加成盐，所述酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、枸橼酸或马来酸。此外，足够酸性的本发明化合物的合适的药学上可接受的盐是碱金属盐(如钠或钾盐)、碱土金属盐(如钙或镁盐)、铵盐或与提供生理学上可接受的阳离子的有机碱的盐(如与甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三-(2-羟基乙基)胺的盐)。
一些式(I)化合物可具有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应理解本发明包括具备B-Raf抑制活性的所有此类旋光、非对映异构体和几何异构体。本发明还涉及具备B-Raf抑制活性的式(I)化合物的任何和全部互变异构形式。
还应理解某些式(I)化合物可存在溶剂化和未溶剂化形式，如水合形式。应理解本发明包括具备B-Raf抑制活性的所有此类溶剂化形式。
各种基团的具体值如下。根据上文或下文限定的任何定义、权利要求或实施方案，可在合适的情况下使用这样的值。
环A是苯基或5-或6-元杂芳基。
环A是苯基或5-或6-元杂芳基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；其中R5是C1-6烷基。
环A是苯基、噻吩基或吡啶基。
环A是苯基、吡唑基、噻吩基或吡啶基；其中所述吡啶基可在氮上被选自R5的基团任选取代；其中R5是C1-6烷基。
环A是苯基、噻吩-2-基或吡啶-4-基。
环A是苯基、噻吩-2-基、1-叔丁基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁基-1H-吡唑-5-基或吡啶-4-基。
R1是碳上的取代基，选自卤代、甲基、其中a是2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中
R8选自卤代、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基。
R1是碳上的取代基，选自卤代、C1-6烷基、其中a是2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中
R8选自卤代、氰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基。
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、环丙基、环丁基或连接碳的2，3，5，6-四氢吡喃；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中
R8选自氟代、氰基、N，N-二甲基氨基。
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、甲基、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、环丙基、环丁基或连接碳的2，3，5，6-四氢吡喃；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中
R8选自氟代、氰基或N，N-二甲基氨基。
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、三氟甲基、1-甲基-1-氰基乙基、1-氰基环丁基、4-氰基-2，3，5，6-四氢吡喃-4-基、1-氰基环丙基、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和环丙基。
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、1-甲基-1-氰基乙基、1-氰基环丁基、4-氰基-2，3，5，6-四氢吡喃-4-基、1-氰基环丙基、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和环丙基。
R1是碳上的取代基，选自1-甲基-1-氰基乙基。
R1不是三氟甲基。
n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同。
n是1。
n是2；其中R1的值可以相同或不同。
R2是氢。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-2烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R17的基团任选取代。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自卤代、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R16选自卤代、氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R25选自C1-6烷基和C1-6烷氧羰基；
R24是羟甲基。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、卤代、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R16选自卤代、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R25选自C1-6烷基和C1-6烷氧羰基；
R24是羟甲基。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氟代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R16选自氟代、溴代、氨基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯基-R22-、哌啶基-R23-、氮杂环丁烷基-R23-、吡咯烷基-R23-或吗啉代-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中所述吡咯烷基或哌啶基可在氮上被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R25选自甲基和叔丁氧基羰基；
R24是羟甲基。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、氟代、氯代、溴代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
R16选自氟代、溴代、氨基、甲氧基、N，N-二甲基氨基、叔丁氧基羰基氨基、苯基-R22-、哌啶基-R23-、氮杂环丁烷基-R23-、吡咯烷基-R23-或吗啉代-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中所述吡咯烷基、氮杂环丁烷基或哌啶基可在氮上被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R25选自甲基和叔丁氧基羰基；
R24是羟甲基。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氟代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲氧基、苄氧基、3-氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴丙氧基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲氧基。
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、氟代、氯代、溴代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、苄氧基、3-氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴丙氧基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲氧基。
R3是氢。
m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同。
m是0。
m是1。
m是2；其中R4的值可以相同或不同；
因此本发明又一方面提供式(I)化合物(如上描述)，其中：
环A是苯基或5-或6-元杂芳基；
R1是碳上的取代基，选自卤代、甲基、其中a是2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同；
R2是氢；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自卤代、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同；
R8选自卤代、氰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基；
R16选自卤代、氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、
碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R24是羟甲基；和
R25选自C1-6烷基和C1-6烷氧羰基；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
因此本发明又一方面提供式(I)化合物(如上描述)，其中：
环A是苯基或5-或6-元杂芳基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；
R1是碳上的取代基，选自卤代、C1-6烷基、其中a是2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；
n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同；
R2是氢；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、卤代、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；
m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同；
R5是C1-6烷基；
R8选自卤代、氰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基；
R16选自卤代、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R25选自C1-6烷基和C1-6烷氧羰基；
R24是羟甲基；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
因此本发明又一方面提供式(I)化合物(如上描述)，其中：
环A是苯基、噻吩-2-基或吡啶-4-基；
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、三氟甲基、1-甲基-1-氰基乙基、1-氰基环丁基、4-氰基-2，3，5，6-四氢吡喃-4-基、1-氰基环丙基、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和环丙基；
n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同；
R2是氢；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氟代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲氧基、苄基氧基、3-氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴代丙氧基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲氧基；
m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
因此本发明又一方面提供式(I)化合物(如上描述)，其中：
环A是苯基、噻吩-2-基、1-叔丁基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁基-1H-吡唑-5-基或吡啶-4-基；
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、1-甲基-1-氰基乙基、1-氰基环丁基、4-氰基-2，3，5，6-四氢吡喃-4-基、1-氰基环丙基、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和环丙基；
n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同；
R2是氢；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、氟代、氯代、溴代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、苄基氧基、3-氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴丙氧基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲氧基；
m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
在本发明另一方面，优选的本发明化合物是任何一种实施例或其药学上可接受的盐。
本发明另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，该方法(其中除非另有说明，否则变量如式(I)定义)包括：
方法a)使式(II)的胺
Figure A20068004843800251
与式(III)的酸
或其活化酸衍生物反应；
方法b)使式(IV)的胺
与式(V)化合物
Figure A20068004843800262
反应，其中L是可置换基团；
方法c)使式(VI)的胺
Figure A20068004843800263
与式(VII)化合物
Figure A20068004843800264
反应；
然后如果需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
L是可置换基团，L的合适值是例如卤代，如氯代、溴代或碘代。
G是可置换基团，G的合适值是例如卤代(如氯代、溴代或碘代)、甲苯磺酰基或甲磺酰基。
上述反应的具体反应条件如下。
方法a)
可在合适的偶合剂存在下使式(II)的胺与式(III)的酸偶合一起。可将本领域已知的标准肽偶合剂用作合适的偶合剂，或者例如用羰二咪唑和二环己基-碳二亚胺任选在催化剂如二甲氨基吡啶或4-吡咯烷并吡啶的存在下、任选在碱如三乙胺、吡啶或2，6-二-烷基-吡啶(如2，6-二甲基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶)的存在下进行。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合反应可方便地在-40～50℃范围的温度下进行。
合适的活化酸衍生物包括酰基卤(如酰基氯)和活性酯(如五氟苯基酯)。这些类型化合物与胺的反应已为本领域熟知，例如可在如上所述的合适溶剂中、在如上所述的碱的存在下反应。反应可方便地在-40-50℃范围的温度下进行。
可按照流程1制备式(II)的胺：
Figure A20068004843800271
流程1
式(IIa)和(III)化合物是市售获得的化合物，或者已知于文献或可用本领域已知的标准方法制备。
方法b)和方法c)
分别用合适的催化剂和配体如Pd2(dba)3和BINAP，并用合适的碱如叔丁醇钠，通过偶合化学作用可使式(IV)和(V)化合物以及式(VI)和(VII)化合物一起反应。反应通常需要80℃-100℃范围的加热条件。
可按照流程2制备式(VI)的化合物：
Figure A20068004843800281
流程2
通过改变流程2)可制备式(VI)化合物。
式(V)、(VII)和(IVa)化合物是市售获得的化合物，或者已知于文献或可用本领域已知的标准方法制备。
应理解在上文描述的方法之前或紧随其后，可通过标准芳族取代反应引入或者常规官能团修饰，产生本发明化合物中多种环取代基的某些取代基，这包括在本发明的方法方面中。此类反应和修饰包括例如通过芳族取代反应引入取代基、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基。此类操作的试剂和反应条件为化学领域熟知。芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基、在Friedel Crafts条件下用例如酰基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入酰基；在Friedel Crafts条件下用烷基卤和路易士酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卤代基团。修饰的具体实例包括例如用镍催化剂催化氢化或者在盐酸的存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
还应理解在本文提到的一些反应中，可能需要/优选保护化合物中的任何敏感基团。其中需要或优选保护的情况和合适的保护方法已为本领域技术人员所知。可根据标准实践使用常规保护基团(参阅T.W.Green，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley and Sons，1991)。因此，如果反应物包含如氨基、羧基或羟基的基团，可优选在本文提到的一些反应中保护所述基团。
氨基或烷基氨基的合适保护基团是例如酰基，例如烷酰基(如乙酰基)、烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基或叔丁氧基羰基)、芳基甲氧羰基(如苄氧羰基)或芳酰基(如苯甲酰基)。脱除上述保护基团的条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除酰基如烷酰基或烷氧羰基或芳酰基。或者，例如可通过用合适的酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理脱除酰基如叔丁氧基羰基，例如可用催化剂如钯/碳氢化或者通过用路易士酸如三(三氟乙酸)硼处理，脱除芳基甲氧羰基如苄氧羰基。伯氨基的合适备选保护基团是例如邻苯二甲酰基，该基团可用烷基胺如二甲氨基丙胺处理或用肼处理脱除。
羟基的合适保护基团是例如酰基如烷酰基(如乙酰基)、芳酰基(如苯甲酰基)或芳基甲基(如苄基)。上述保护基团的脱保护条件必须根据选择的保护基团改变。因此，例如通过用合适的碱如碱金属氢氧化物(如氢氧化锂或氢氧化钠)水解可脱除酰基如烷酰基或芳酰基。或者，可用催化剂如钯/碳通过氢化脱除芳基甲基如苄基。
羧基的合适保护基团是例如酯化基团，如甲基或乙基(例如可用碱如氢氧化钠水解脱除)或如叔丁基(例如可用酸如有机酸如三氟乙酸处理脱除)或者例如苄基(例如可用催化剂如钯/碳氢化脱除)。
可用化学领域众所周知的常规技术在任何方便的合成阶段脱除保护基团。
如上所述，本发明限定的化合物具备抗癌活性，考虑该活性来自化合物的B-Raf抑制活性。例如可用下文列出的操作评估这些特性。
B-Raf体外ELISA测定
用酶联免疫吸附测定(ELISA)法体外测定人重组、纯化野生型His-B-Raf蛋白激酶的活性，测定B-Raf底物、人重组的纯化His-衍生(无标记的(detagged))MEK1的磷酸化。反应利用2.5nM B-Raf、0.15μM MEK1和10μM三磷酸腺苷(ATP)在40mM N-(2-羟基乙基)哌嗪-N’-(2-乙磺酸半钠盐(HEPES)、5mM 1，4-二硫代-DL-苏糖醇(DTT)、10mM MgCl2、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)和0.2M NaCl(1×HEPES缓冲液)中进行，包含或不包含各种浓度的化合物，总反应体积为25μl，在384孔板中进行。将B-Raf和化合物在1×HEPES缓冲液中25℃预培养1小时。将MEK1和ATP加入1×HEPES缓冲液中启动反应，在25℃培养50分钟，加入1×HEPES缓冲液中的10μl 175mM EDTA(终浓度50mM)终止反应。然后将5μl测定混合物以1∶20稀释在1×HEPES缓冲液中的50mM EDTA内，转移至384孔黑色高蛋白结合板中，在4℃培养过夜。将板用含0.1％Tween20(TBST)的tris缓冲盐水洗涤，在25℃用50μl Superblock(Pierce)封闭1小时，用TBST洗涤，在25℃与50μl以1∶1000稀释在TBS中的兔多克隆抗磷酸MEK抗体(CellSignaling)培养2小时，用TBST洗涤，在25℃与50μl以1∶2000稀释在TBS中的山羊抗兔辣根过氧化物酶联抗体(Cell Signaling)培养1小时，用TBST洗涤。加入50μl荧光过氧化物酶底物(Quantablu-Pierce)，培养45-60分钟后，加入50μl QuantabluSTOP(Pierce)。用TECAN Ultra读板器检测激发325和发射420的蓝色荧光产物。记录数据，用Excel Fit(Microsoft)计算IC50。
当用以上体外测定测试时，本发明化合物表现小于30μM的活性。例如，得到下列结果：
  实施例号   IC50(μM)
  实施例5   1,100nM
  实施例7   193nM
  实施例15   370nM
根据本发明又一方面，提供包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体的药用组合物。
该组合物可采用适合口服给药的形式如片剂或胶囊剂，适合胃肠外注射(包括静脉内、皮下、肌内、血管内或输注)的形式如无菌溶液、混悬液或乳液，适合局部给药的形式如软膏剂或霜剂或者适合直肠给药的形式如栓剂。
通常用常规赋形剂以常规方法制备上述组合物。
通常在1-1000mg/kg范围内以单位剂量将式(I)化合物给予温血动物，这通常提供治疗有效剂量。优选用10-100mg/kg范围的日剂量。但是日剂量必须根据被治疗主体、具体给药途径和被治疗疾病的严重度改变。因此最佳剂量可由治疗任何具体患者的医生决定。
根据本发明又一方面，提供通过疗法用于治疗人或动物体的方法的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
我们已经发现本发明定义的化合物或其药学上可接受的盐是有效的抗癌剂，考虑该活性来自其B-Raf抑制特性。因此预期本发明化合物可用于治疗由B-Raf单独或部分介导的疾病或病症，即该化合物可用于在需要这样治疗的温血动物中产生B-Raf抑制作用。
因此本发明化合物提供以抑制B-Raf为特征的癌症治疗方法，即该化合物可用于产生通过抑制B-Raf单独或部分介导的抗癌作用。
预期此类本发明化合物可具备多种抗癌特性，因为在许多人类癌症中观察到了B-Raf激活突变，所述癌症包括但不限于黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌和肺癌。因此预期本发明化合物将具备对抗这些癌症的抗癌活性。此外预期本发明化合物将具备抗多种白血病、淋巴恶性肿瘤和实体瘤(如肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺等组织中的癌和肉瘤)的活性。具体来讲，预期此类本发明化合物可有利地减慢原发和复发性实体瘤(如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的实体瘤)的生长。更具体来讲，预期此类本发明化合物或其药学上可接受的盐可抑制与B-Raf有关的原发和复发性实体瘤、特别是其生长和扩散明显依赖于B-Raf的肿瘤如皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢等某些肿瘤的生长。本发明化合物特别有助于治疗黑素瘤。
因此根据本发明这方面，提供作为药物使用的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。
根据本发明这方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
根据本发明的又一特点，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤。
根据本发明又一方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的用途。
根据本发明这方面，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在温血动物如人中产生抗癌作用的用途。
根据本发明的又一特点，提供如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在治疗以下疾病中的用途：黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的方法，包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明这方面的其它特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤的方法，包括给予所述动物有效量的如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明又一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用。
在本发明又一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物如人中产生抗癌作用。
在本发明又一方面提供一种药用组合物，该药用组合物包含如上定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体，用于在温血动物如人中治疗黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤。
本文定义的B-Raf抑制治疗可用作单一疗法或可以除了本发明化合物之外还包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂：-
(i)用于肿瘤内科的抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安和硝基脲)；抗代谢药(如抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲；抗肿瘤抗生素(如蒽环类如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝***剂(如长春花生物碱如长春新碱、长春碱、长春地辛和长春瑞滨，紫杉烷如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓扑异构酶抑制剂(如鬼臼素如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂如抗***药(如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、***受体下调剂(如氟维司群)、抗雄激素药(如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特和乙酸环丙氯地孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；
(iii)抑制癌细胞入侵的药物(如金属蛋白酶抑制剂如马立马司他和尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能的抑制剂)；
(iv)生长因子功能抑制剂，此类抑制剂包括生长因子抗体、生长因子受体抗体(如抗erbb2抗体曲妥单抗[HerceptinTM]和抗erbb1抗体西妥昔单抗[C225])、法尼基转移酶抑制剂、MEK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子家族抑制剂(如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-酰基酰氨基-N-(3-氯代-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，如血小板衍生生长因子家族抑制剂和如肝细胞生长因子家族抑制剂；
(v)抗血管生成剂，如抑制血管内皮生长因子作用的抗血管生成剂，(如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗[AvastinTM]，如公开于国际专利申请WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO98/13354的化合物)和通过其它机制作用的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管生长抑素)；
(vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213的化合物；
(vii)反义疗法，如针对上述目标的疗法，如ISIS 2503(抗ras反义)；
(viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因导向性酶前药疗法)法如用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或细菌硝基还原酶的方法以及提高患者对化疗或放疗耐受性的方法如多药耐药基因疗法；
(ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的先体外后体内疗法和体内疗法，如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子转染，降低T-细胞无反应性的方法，用转染免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法，用细胞因子转染肿瘤细胞系的方法和用抗独特型抗体的方法；
(x)细胞周期抑制剂，包括如CDK抑制剂(如flavopiridol)及其它细胞周期限制点抑制剂(如限制点激酶)；aurora激酶及涉及有丝***和胞质***调节的其它激酶的抑制剂(如有丝***驱动蛋白)；和组蛋白脱乙酰基酶抑制剂；和
(xi)内皮素拮抗剂，包括内皮素A拮抗剂、内皮素B拮抗剂和内皮素A和B拮抗剂；如ZD4054和ZD1611(WO 9640681)、阿曲生坦和YM598。
通过同时、按顺序或单独给予各种治疗成分可实现这种联合治疗。此类组合产品应用上述剂量范围内的本发明化合物和批准剂量范围内的其它药学活性剂。
除了用作治疗药物之外，式(I)化合物及其药学上可接受的盐还可作为药理学工具用于开发和标化体外和体内测试***，所述***用于在实验动物如猫、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中评估B-Raf抑制剂的作用，作为研究新治疗剂的一部分。
在上述其它药用组合物、工艺、方法、用途和药物制备特征中，本文描述的本发明化合物的备选和优选实施方案也适用。
实施例
现在将通过以下非限制性实施例解释本发明，其中除非另有说明，否则：
(i)给出的温度是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度、即18-25℃范围的温度下进行；
(ii)用无水硫酸钠干燥有机溶液；在至多60℃的浴温下用旋转蒸发器减压(600-4000Pascals；4.5-30mmHg)进行溶剂的蒸发；
(iii)通常，反应用TLC监测，给出的反应时间只用于举例说明；
(iv)终产物具有良好的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；
(v)给出的收率只用于举例说明，不一定是勤奋的工艺开发可得到的收率；如果需要更多原料则重复制备；
(vii)除非另外标明，否则给出的NMR数据采用主要特征性质子的δ值形式，作为相对于内标物四甲基甲硅烷(TMS)的百万分数(ppm)，用全氘代二甲亚砜(DMSO-d6)作为溶剂在400MHz测定；
(vii)化学符号具有其常用含义；适用SI单位和符号；
(viii)给出的溶剂比是体积∶体积(v/v)比；和
(ix)用直接暴露探针在化学电离(CI)模式用70电子伏特的电子能运行质谱；其中用电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成标明的电离；给出m/z值；通常，只报道表示母体质量的离子；除非另有说明，否则引用的质量离子是(MH)+；
(x)当描述合成类似于前一实施例所述时，所用的量是等同于前一实施例使用的毫摩尔比；
(xi)使用下列缩写：
HATU    O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐；
THF     四氢呋喃；
DMF     N，N-二甲基甲酰胺；
EtOAc   乙酸乙酯；
DIEA    N，N-二异丙基乙胺；
DCM     二氯甲烷；
DMSO    二甲亚砜；
MeCN    乙腈；
TFA     三氟乙酸；
DIAD    偶氮二羧酸二异丙酯；
MeOH    甲醇；
(xii)“ISCO”指根据得自ISCO，Inc，4700 superior street Lincoln，NE，USA.的使用说明书，使用12g和40g预填充硅胶柱进行正相快速柱层析；和
(xiii)“Gilson HPLC”指YMC-AQC 18反相HPLC柱，尺寸为20mm/100和50mm/250，以水/MeCN连同0.1％TFA为流动相；
(xiv)Parr Hydrogenator或Parr振荡型氢化器是在至多80℃的温度和至多5个大气压(60psig)的压力下在催化剂的存在下用氢处理化学物质的***。
实施例1
4-[2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基]喹唑啉-7- 羧酸
将4-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-7-羧酸(方法7；0.100g，0.340mmol)、3-(三氟甲基)苯甲酰氯(0.062ml，0.408mmol，1.2equiv)和二异丙基乙胺(0.071ml，0.510mmol，1.5equiv)合并在DCM(2ml)中，在25℃搅拌4小时。将反应混合物减压浓缩，用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化。
NMR：10.58(s，1H)，8.75(s，1H)，8.68(d，1H)，8.39(s，1H)，8.26(m，3H)，8.19(d，1H)，7.97(d，1H)，7.90(d，1H)，7.79(m，2H)，7.64(d，1H)，7.38(d，1H)，2.18(s，3H)；m/z 467.
实施例2-3
用合适的SM通过实施例1的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   m/z   SM
  2   4-({5-[(3，4-二氯苯甲酰基)氨基]-2-甲基苯   10.45(s，1H)，8.75(s，1H)，8.65(d，1H)，8.37(s，1H)，8.19(m，3H)，7.80(m，3H)，7.56(d，1H)，7.32(d，1H)，2.15(s，3H)   468   3，4-二氯苯甲酸和方法7
  基}氨基)喹唑啉-7-羧酸
 3   1-叔丁基-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺   1.05(s，1H)，9.65(s，1H)，8.68(s，1H)，8.02(s，1H)，7.85(d，1H)，7.62(dd，1H)，7.29(d，1H)，7.23(s，1H)，6.50(s，1H)，3.93(d，6H)，2.40(s，3H)，2.09(s，3H)，1.57(s，9H)  475   方法8和1-叔丁基-3-甲基-1H-吡唑-5-碳酰氯
实施例4
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4- 甲基苯基}苯甲酰胺
将4-氯代-6，7-二甲氧基喹唑啉(50mg，0.170mmol)和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法24，38mg，0.170mmol)在EtOH(2ml)中的溶液加热至90℃12小时。减压除去有机溶剂。将所得固体用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到82mg固体(95％)。
NMR：11.07(s，1H)，10.43(s，1H)，8.73(s，1H) 8.05(m，2H)，7.91(m，2H)，7.75(d，1H)，7.61(m，2H)，7.39(d，1H)，7.27(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.17(s，3H)，1.74(s，6H)；m/z 482.
实施例5
用合适的SM通过实施例4的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   m/z   SM
  5   N-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺   11.32(s，1H)，10.47(s，1H)，8.71(s，1H)，8.24(s，1H)，8.04(s，1H)，7.93(d，1H)，7.89(s，1H)，7.74(d，1H)，7.65(d，1H)，7.59(t，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，5H)，5.35(s，2H)，4.00(s，3H)，2.17(s，3H)，1.74(s，6H)  558   7-(苄氧基)-4-氯代-6-甲氧基喹唑啉和方法24
实施例6
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{3-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨 基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺
用氢处理N-(3-{[7-(苄氧基)-6-甲氧基喹唑啉-4-基]氨基}-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(实施例5；50mg，0.084mmol)在MeOH(2ml)和30％Pd/C(20mg)中的溶液。将混合物在25℃搅拌12小时，然后用硅藻土过滤和减压浓缩。将所得固体用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到30mg固体(71％)。
NMR：11.58(s，1H)，11.03(s，1H)，10.42(s，1H)，8.68(s，1H)，8.03(m，2H)，7.92(d，1H)，7.88(s，1H)，7.74(d，1H)，7.60(m，2H)，7.38(d，1H)，7.18(s，1H)，3.98(s，3H)，2.16(s，3H)，1.73(s，6H)；m/z 468.
实施例7
3-(1-氰基环丁基)-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基 苯基}苯甲酰胺
用HATU(145mg，0.382mmol，1.2equiv)处理N3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-4-甲基苯-1，3-二胺(方法8；99mg，0.318mmol)、3-(1-氰基环丁基)苯甲酸(方法17；64mg，0.318mmol)和DIEA(166μL，0.954mmol，3.0equiv)在DMF(2ml)中的溶液。将反应物在50℃搅拌12小时。将反应物用H2O猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂(organics)用NaCl(sat)和Na2SO4(S)干燥，减压除去。将所得固体用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到57mg(39％)。
NMR：11.04(s，1H)，10.44(s，1H)，8.72(s，1H)，8.07(s，1H)，7.94(m，3H)，7.71(m，1H)，7.61(m，2H)，7.39(d，1H)，7.24(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.77(m，2H)，2.67(m，2H)，2.30(m，1H)，2.17(s，3H)，2.03(m，1H)；m/z 494.
实施例8-19
用合适的SM通过实施例7的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   1H NMR   m/z   SM
  8   3-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺   11.08(s，1H)，10.42(s，1H)，8.73(s，1H)，8.07(m，2H)，7.95(t，1H)，7.90(s，1H)，7.80(m，1H)，7.61(m，2H)，7.39(d，1H)，7.25(s，1H)，4.01(m，8H)，3.68(m，2H)，2.17(s，3H)，2.13(m，4H)   524   方法8和方法18
  9   3-(1-氰基环丙基)-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺   11.09(s，1H)，10.41(s，1H)，8.73(s，1H)，8.08(m，2H)，7.87(m，3H)，7.62(m，1H)，7.54(m，2H)，7.38(d，1H)，7.25(s，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.16(s，3H)，1.81(m，2H)，1.60(m，2H)   480   方法8和方法19
  10   3-环丙基-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-5-氟苯甲酰胺   11.08(s，1H)，10.35(s，1H)，8.73(s，1H)，8.07(s，1H)，7.89(m，1H)，7.61(m，1H)，7.48(m，2H)，7.38(d，1H)，7.25(s，1H)，7.15(m，1H)，4.00(s，3H)，3.98(s，3H)，2.16(s，3H)，2.04(m，1H)，1.03(m，2H)，0.79(m，2H)   473   方法8和方法56
  11   N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-异丙基苯甲酰胺   10.31(s，1H)，8.51(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(m，1H)，7.65(m，1H)，7.52(m，2H)，7.41(m，3H)，7.18(s，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，2.91(m，1H)，2.11(s，3H)，1.17(d，6H)   457   方法8和方法22
  12   N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-[(二甲氨基)磺酰基]苯甲酰胺   10.52(s，1H)，9.42(s，1H)，8.28(m，2H)，7.94(m；2H)，7.82(m，3H)，7.62(m，1H)，7.30(d，1H)，7.16(s，1H)，3.93(s，3H)，3.92(s，3H)，2.64(s，6H)，2.16(s，3H)   522   方法8和方法25
  13   N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(甲基磺酰基)苯甲酰胺   10.53(s，1H)，9.43(s，1H)，8.46(m，1H)，8.28(m，2H)，8.12(m 1H)，7.82(m，3H)，7.60(m，1H)，7.30(d，1H)，7.16(s，1H)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，3.28(s，3H)，2.15(s，3H)   493   方法8和3-甲基磺酰基苯甲酸
  14   5-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}噻吩-2-羧酰胺   10.28(s，1H)，9.43(s，1H)，8.28(s，1H)，7.94-7.83(m，3H)，7.80(s，1H)，7.53(d，1H)，7.30-7.16(m，2H)，3.92(s，3H)，3.91(s，3H)，2.14(s，3H)，1.78(s，6H)   489   方法8和方法29
  15   N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-2-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺   8.49(s，1H)，7.93-7.95(m，1H)，7.78-7.84(m，3H)，7.28-7.45(m，3H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.16(s，3H)   500   方法8和2-氟代-5-三氟苯甲酸
  16   N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酰胺   8.48(s，1H)，8.02(s，1H)，7.88(d，1H，J＝9.23Hz)，7.85(s，1H)，7.62(d，1H，J＝6.97Hz)，7.30(d，1H，J＝0.47Hz)，7.14(s，1H)，3.98(s，3H)，3.96(s，3H)，2.17(s，3H)   500   方法8和3-氟代-5-三氟苯甲酸
  17   N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-氟代-5-异丙基苯甲酰胺   10.26(s，1H)，9.72(s，1H)，8.35(s，1H)，7.88(s，1H)，7.79(m，1H)，7.67(m，1H)，7.58(m，2H)，7.31(m，2H)，7.17(s，1H)，3.93(m，6H)，2.97(m，1H)，2.14(s，3H)，1.723(d，6H)   475   方法8和方法68
  18   3-氟代-N-{3-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺   11.48(s，1H)，10.55(s，1H)，8.80(s，1H)，8.70(d，1H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.66(m，2H)，7.50(d，1H)，7.48(d，1H)，7.30(m，1H)，4.00(s，3H)，2.20(s，3H)   471   方法62和3-氟代-5-(三氟甲基)苯甲酸
  19   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟代-N-{3-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺   11.42(s，1H)，10.69(s，1H)，8.80(s，1H)，8.66(d，1H)，7.84(s，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.58-7.52(m，2H)，7.39(t，2H)，7.27(s，1H)，4.00(s，3H)，2.16(s，3H)，1.77(s，6H)   469   方法62和方法61
实施例20
N-(3-{[6-甲氧基-7-(3-吗啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4-基]氨基}-4-甲基 苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
在0℃和氩气下，用DIAD(65μl，0.328mmol，1.9equiv)处理N-{3-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例70；80mg，0.171mmol)、3-吗啉-4-基丙-1-醇(28μl，0.205mmol，1.2equiv)和Ph3P(86mg，0.328mmol，1.9equiv)在THF(2ml)中的溶液。将反应物搅拌12小时，同时加温至25℃。将反应物用10％HCl猝灭，用EtOAc提取。将水层用10％NaOH处理，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)和Na2SO4(S)干燥，减压除去。将所得固体用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)和超临界流体纯化***纯化。
NMR：10.59(s，1H)，8.69(s，1H)，8.26(m，2H)，8.18(m，2H)，7.97(d，1H)，7.92(s，1H)，7.79(t，1H)，7.62(d，1H)，7.38(d，1H)，7.31(s，1H)，4.30(m，2H)，4.00(m，5H)，3.76(m，2H)，3.51(m，2H)，3.35(m，2H)，3.12(m，2H)，2.31(m，2H)，2.17(s，3H)；m/z 596.
实施例21
N-[3-(7-苄基氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-(氰基-二甲基 -甲基)-苯甲酰胺
使7-苄基氧基-4-氯代-喹唑啉(1.85g，6.8mmol)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(方法24；2g，6.8mmol)在15ml异丙醇(15ml)中的混合物回流4小时。使反应混合物冷却至25℃，过滤收集所得固体。使产物从MeOH中重结晶，得到2.6g黄色固体。
NMR：11.45(s，1H)，10.45(s，1H)，8.80(m，2H)，8.10(s，1H)，7.96-7.35(m，13H)，5.40(s，2H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)；m/z 527.
实施例22
3-({6-甲氧基-4-[(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨 基]喹唑啉-7-基}氧基)丙-1-基氯化铵
将[3-({6-甲氧基-4-[(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例38；0.065g，0.104mmol)在4M HCl/二氧六环(2ml)中的溶液在25℃搅拌45分钟。减压浓缩反应混合物，得到所需产物。
NMR：11.62(s，1H)，10.66(s，1H)，8.72(s，1H)，8.41(s，1H)，8.28(m，2H)，8.11(m，2H)，7.96(d，1H)，7.90(s，1H)，7.78(t，1H)，7.68(d，1H)，7.42(s，1H)，7.37(d，1H)，4.30(m，2H)，4.02(s，3H)，3.00(m，2H)，2.17(m，5H)；m/z 526.
实施例23
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基- 苯基]-苯甲酰胺
使4-氯代-7-甲氧基-喹唑啉(方法32；2g，10.28mmol)和N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺(方法24；2g，6.83mmol)在异丙醇(15ml)中的混合物回流12小时。减压除去有机溶剂，将残留物用ISCO***(EtOAc)柱层析、然后用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到浅黄色固体(2.1g，68％)。
NMR：11.50(s，1H)，10.45(s，1H)，8.75(m，2H)，8.00-7.80(m，3H)，7.70-7.40(m，4H)，7.30(m，2H)，3.91(s，3H)，2.10(s，3H)，1.70(s，6H)；m/z 451.
实施例24-36
用适当取代的2-氨基苯甲酸作为原料，通过实施例23的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   NMR   m/z   SM
  24   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[4-甲基-3-(喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺   11.50(s，br，1H)，10.45(s，1H)，8.87(s，1H)，8.70(d，1H)，8.15-7.55(m，8H)，7.40(d，1H)，2.20(s，3H)，1.70(s，6H)   421   方法33和方法24
  25   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(6-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   11.35(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.80(s，1H)，8.20-7.60(m，9H)，7.45(d，1H)，4.00(s，3H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)   451   方法34和方法24
  26   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(8-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   11.55(s，br，1H)，10.47(s，1H)，8.75(s，1H)，8.25(d，1H)，8.05-7.59(m，8H)，7.45(d，1H)，4.10(s，3H)，2.20(s，3H)，1.79(s，6H)   451   方法35和方法24
  27   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(5-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-   11.00(s，1H)，10.40(s，1H)，8.75(s，1H)，8.00-7.35(m，11H)，4.12(s，3H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)   451   方法36和方法24
  甲基-苯基]-苯甲酰胺
  28   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[4-甲基-3-(7-三氟甲基-喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺   11.86(s，br，1H)，10.50(s，1H)，9.10(d，1H)，8.90(s，1H)，8.30-7.40(m，10H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)   489   方法37和方法24
  29   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-氟代-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   11.82(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.95(m，1H)，8.85(s，1H)，8.10-7.60(m，9H)，7.40(d，1H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)   439   方法38和方法24
  30   N-[3-(7-硝基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺   466   方法39和方法24
  31   N-{4-甲基-3-[6-甲基喹唑啉-4-基氨基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺   11.82(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.95(m，1H)，8.85(s，1H)，8.10-7.60(m，9H)，7.40(d，1H)，2.20(s，3H)，1.02(s，3H)   436   方法45和方法69
  32   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-氯代-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   11.82(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.95(m，1H)，8.85(s，1H)，8.10-7.60(m，9H)，7.40(d，1H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)  457   方法41和方法24
  33   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   11.82(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.95(m，1H)，8.85(s，1H)，8.10-7.60(m，9H)，7.40(d，1H)，2.22(s，3H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)  437   方法42和方法24
  34   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(5，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   10.85(s，1H)，10.50(s，1H)，8.70(s，1H)，8.12-7.95(m，3H)，7.80-7.60(m，3H)，7.40(d，1H)，6.92(m，2H)，4.20(s，3H)，4.00(s，3H)，2.20(s，3H)，1.74(s，6H)  481   方法43和方法24
  35   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(5-氟代-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   10.41(s，1H)，10.15(s，1H)，8.69(s，1H)，7.90-8.08(m，4H)，7.72-7.80(m，1H)，7.55-7.70(m，4H)，7.36(d，1H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)  440   方法44和方法24
  36   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-溴代-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺   11.82(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.95(m，1H)，8.85(s，1H)，8.10-7.60(m，9H)，7.40(d，1H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)  501   方法40和方法24
  37   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{3-[(6-羟基-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基]-苯甲酰胺   10.74(s，1H)，8.75(5，1H)，7.93(s，1H)，7.79-7.45(m，5H)，7.19(s，1H)，7.06(d，1H)，6.84(d，1H)，3.84(s，3H)，2.07(s，3H)，1.66(s，6H)  468   方法46和方法24
实施例38
[3-({6-甲氧基-4-[(2-甲基-5-{[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}苯基) 氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-{3-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(实施例70；100mg，0.213mmol)、(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯(方法26；61mg，0.213mmol，1.2equiv)和K2CO3(44mg，0.320mmol，1.5equiv)在MeCN(2ml)中的溶液加热至70℃12小时。将反应物用水猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)和Na2SO4(S)干燥，然后减压除去。将所得固体用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化；m/z 626。
实施例39
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉 -4-基]氨基}苯基)苯甲酰胺
在25℃将4-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例61；96mg，0.152mmol)在4M HCl/二氧六环(2ml)中的混合物搅拌1小时。减压除去溶剂，将残留物用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到75mg(93％)白色固体。
NMR：11.40(s，1h)，10.55(s，1H)，8.85-8.45(m，4H)，8.10-7.39(m，9H)，4.20(d，2H)，3.40(m，2H)，3.00(m，2H)，2.20(m，4H)，2.00(m，2H)，1.80(s，6H)，1.62(m，2H)；m/z 534.
实施例40-44
用合适的羟基化合物作为原料，按照实施例39的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   NMR   m/z   SM
  40   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-{[7-(哌啶-3-基甲氧基)喹唑啉-4-基]氨基}苯基)苯甲酰胺盐酸盐   11.30(s，1H)，10.45(s，1H)，8.85-8.80(m，2H)，8.60(m，2H)，8.02(s，1H)，7.90(m，2h)，7.77(m，1H)，7.66-7.50(m，3H)，7.40(d，1H)，7.30(s，1H)，4.20(m，1H)，4.12(m，1H)，3.40(m，1H)，3.30(m，1H)，2.88(m，2H)，2.30(m，1H)，2.20(s，3H)，1.90(m，2H)，1.75(m，7H)，1.40(m，1H)   534   实施例62
  41   (R)-N-{3-[7-(氮杂环丁烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基-二甲基-甲基)苯甲酰胺盐酸盐   11.20(s，br，1H)，10.40(s，1H)，9.05(s，br，2H)，8.80(s，1H)，8.65(d，1H)，8.05(s，1H)，7.95(m，2H)，7.77(m，1H)，7.60(m，3H)，7.40(d，1H)，7.30(s，1H)，4.85(m，1H)，4.58(m，1H)，4.50(m，1H)，4.00(m，2H)，2.55(m，2H)，1.75(s，6H).   506   实施例63
  42   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[7-(吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺盐酸盐   10.05(s，br，1H)，10.25(s，1H)，9.20(s，br，1H)，7.79(s，br，1H)，7.57(s，1H)，7.42(m，1H)，7.80(s，1H)，7.75(m，2H)，7.56(m，2H)，7.40-7.30(m，3H)，7.15(d，1H)，7.10(s，1H)，4.30(m，1H)，4.15(m，1H)，3.81(m，2H)，3.09(m，2H)，1.95(s，3H)，1.80(m，2H)，1.60(m，1H)，1.52(s，6H).  520   实施例64
  43   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[7-(吡咯烷-3-基氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺盐酸盐   11.25(s，br，1H)，10.45(s，1H)，9.30(s，br，1H)，9.15(s，br，1H)，8.80(s，1H)，8.65(d，1H)，8.05(s，1H)，7.90(m，2H)，7.76(d，1H)，7.60(m，2H)，7.51(d，1H)，7.40(d，1H)，7.35(s，1H)，5.40(m，1H)，3.50(m，2H)，3.35(m，2H)，2.37(m，1H)，2.25(m，1H)，2.19(s，3H)，1.75(s，6H).  506   实施例65
  44   N-{3-[7-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺盐酸盐   11.35(s，1H)，10.45(s，1H)，8.90(s，br，2H)，8.80(s，1H)，8.67(d，1H)，8.05-7.35(m，9H)，4.40(d，2H)，4.17(m，2H)，3.96(m，2H)，3.31(m，1H)，2.20(s，3H)，1.76(s，6H).  506   实施例66
实施例45
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(3-{7-[2-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-乙氧 基]-喹唑啉-4-基氨基}-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
使N-{3-[7-(2-溴代-乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(实施例58；97mg；0.178mmol)、吡咯烷-2-基-甲醇(20mg，0.196mmol，1.1eq)和K2CO3(123mg，0.89mmol，5eq)在MeCN(10ml)中的混合物回流12小时。将不均匀的混合物过滤，用MeOH洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化得到50mg(50％)白色固体。
NMR：11.70(s，1H)，10.55(s，1H)，10.42(s，br，1H)，8.90(d，1H)，8.80(s，1H)，8.10(s，1H)，7.97(d，1H)，7.80(s，1H)，7.60(m，2H)，7.45(s，1H)，7.35(d，1H)，4.70(m，1H)，4.60(m，1H)，3.95(m，1H)，3.75(m，2H)，3.60(m，2H)，3.25(m，2H)，2.20(s，3H)，2.15-1.90(m，3H)，1.75(m，7H)；m/z 564.
实施例46
N-{3-[7-(3-溴代-丙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基 -二甲基-甲基)-苯甲酰胺
使3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羟基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(实施例68；300mg，0.686mmol)、1，3-二溴丙烷(277mg，1.372mmol)和K2CO3(189mg，1.372mmol)在丙酮-1，4-二氧六环-DMF(5；1；1；10ml)中的混合物回流12小时。将不均匀的混合物过滤，用MeOH洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化，得到112mg(29％)浅黄色固体，m/z 558。
实施例47-52
用实施例68(实施例47-51)和实施例37(实施例52)和合适的烷基卤作为原料，按照实施例46的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   NMR   m/z   SM
  47   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[4-甲基-3-(7-丙氧基-喹唑啉-4-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺   11.57(s，1H)，10.55(s，1H)，8.87(s，1H)，8.75(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(d，1H)，7.95(s，1H），7.80(d，1H)，7.72(d，1H)，7.65(m，1H)，7.68(d，1H)，7.45(d，1H)，7.35(s，1H)，4.25(t，2H)，2.25(s，3H)，1.90(m，2H)，1.80(s，6H)，1.10(t，3H)   479   1-溴代-丙烷
  48   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-{3-[(7-异丙氧基-喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺   11.42(s，1H)，10.45(s，1H)，8.77(s，1H)，8.65(d，1H)，8.06(s，1H)，7.92(m，1h)，7.90(s，1H)，7.85(d，1H)，7.68(d，1H)，7.60(m，1H)，7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，7.30(s，1H)，4.90(m，1H)，2.2(s，3H)，1.76(s，6H)，1.40(d，6H)  479   2-溴代-丙烷
  49   3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺   NMR：11.65(s，1H)，10.60(s，br，1H)，10.50(s，1H)，8.80(m，2H)，8.07(s，1H)，7.95(d，1H)，7.90(s，1H)，7.75-7.50(m，4H)，7.36(m，2H)，4.30(m，2H)，3.27(m，2H)，2.80(d，6H)，2.25(m，2H)，2.20(s，3H)，1.75(s，6H)  522   3-氯代-丙基-二甲基胺盐酸盐
  50   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-{[7-(2-甲氧基乙氧基)-喹唑啉-4-基]氨基}-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺   NMR：8.7(s，1H)，8.43(d，1H)，6.84-7.93(m，8H)，4.42(m，2H)，3.76(m2H)，3.41(s，3H)，2.07(s，3H)，1.66(s，6H)  495   1-氯代-2-甲氧基乙烷
  51   N-{3-[7-(2-溴代-乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺   10.36(s，1H)，9.65(s，1H)，8.46(d，1H)，8.40(s，1H)，8.10-7.60(m，6H)，7.35-7.25(m，3H)，4.56(t，2H)，3.92(t，2H)，2.20(s，3H)，1.80(s，6H)  544   1，2-二溴乙烷
  52   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-{6-[3-(二甲氨基)丙氧   8.7(s，1H)，6.8-7.93(m，9H)，4.14(m，2H)，3.96(s，3H)，2.98(m，2H)，2.45(s，6H)，2.07(s，3H)，1.66(s，6H)  538   3-氯代-丙基-二
  基]-7-甲氧基喹唑啉-4-基}-4-甲基苯基}苯甲酰胺   甲基胺盐酸盐
实施例53
[3-({4-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)氨 基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯
使3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羟基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(实施例68；100mg，0.229mmol)、(3-溴代-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(109mg，0.458mmol)和K2CO3(126mg，0.916mmol)在丙酮-1，4-二氧六环-DMF(5∶1∶1；10ml)中的混合物回流12小时。过滤不均匀的混合物，用MeOH洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到90mg(66％)标题化合物；m/z 594。
实施例54
4-二甲基氨基甲基-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯 基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺
在25℃将N3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-甲基-苯-1，3-二胺(方法62；80mg，0.286mmol)、4-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(方法48；71mg，0.286mmol)、HATU(130mg，0.343mmol)和DIEA(147mg，1.1mmol)在DMF(2ml)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化得到85mg(58％)白色固体。
NMR：11.55(s，1H)，11.00(s，br，1H)，10.70(s，1H)，8.71(m，2H)，8.33(m，3H)，7.85(s，1H)，7.65(d，1H)，7.45-7.28(m，3H)，4.50(s，2H)，3.92(s，6H)，2.72(s，3H)，2.10(s，3H)；m/z509.
实施例55
2-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基- 苯基]-异烟酰胺
在25℃将N3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-甲基-苯-1，3-二胺(方法62；81mg，0.289mmol)、2-(1-氰基-1-甲基乙基)异烟酸(方法60；55mg，0.289mmol)、HATU(132mg，0.347mmol)和DIEA(147mg，1.1mmol)在DMF(2ml)中的混合物搅拌2小时。减压除去有机溶剂，将粗反应混合物用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化得到45mg(34％)黄色固体。
NMR：11.46(s，1H)，10.70(s，1H)，8.80(m，2H)，8.70(d，1H)，7.90(s，1H)，7.85(m，2H)，7.50(d，1H)，7.40(d，1H)，7.22(s，1H)，4.00(s，3H)，2.15(s，3H)，1.80(s，6H)；m/z 452.
实施例56
用合适的原料，按照实施例55的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   NMR   m/z   SM
  56   1-叔丁基-N-{3-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-甲基-1H-吡唑-5-羧酰胺   11.71(s，1H)，10.70(s，1H)，8.80(m，2H)，7.80(s，1H)，7.55(m，2H)，7.35(m，2H)，6.40(s，1H)，4.00(s，3H)，2.15(s，3H)，2.12(s，3H)，1.55(s，9H)   444   方法62和2-叔丁基-5-甲基-2H-吡唑-3-羧酸
实施例57
3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨 基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺
使4-氯代-7-甲氧基-喹唑啉(方法32；700mg，3.6mmol)和N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酰胺(方法5；900mg，2.89mmol)在异丙醇(30ml)中的混合物回流4小时。减压除去有机溶剂，将残留物用ISCO***(EtOAc)柱层析纯化，然后用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到1.1g(81％)浅黄色固体。
NMR：11.48(s，1H)，10.55(s，1H)，8.80(s，1H)，8.70(d，1H)，7.95(s，1H)，7.90(s，1H)，7.80(d，1H)，7.66(m，2H)，7.50(d，1H)，7.48(d，1H)，7.30(m，1H)，4.00(s，3H)，2.20(s，3H)，1.78(s，6H)；m/z 469.
实施例58
N-{3-[7-(2-溴代-乙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基 -二甲基-甲基)-苯甲酰胺
使3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羟基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(实施例68；100mg，0.229mmol)、1，2-二溴乙烷(86mg，0.458mmol)和K2CO3(63mg，0.458mmol)在丙酮-1，4-二氧六环-DMF(5∶1∶1；10ml)中的混合物回流12小时。过滤不均匀的混合物，用MeOH洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到97mg(78％)浅黄色固体。
NMR：10.36(s，1H)，9.65(s，1H)，8.46(d，1H)，8.40(s，1H)，8.10-7.60(m，6H)，7.35-7.25(m，3H)，4.56(t，2H)，3.92(t，2H)，2.20(s，3H)，1.80(s，6H)；m/z 544.
实施例59
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-(3-{7-[3-(2-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-丙氧 基]-喹唑啉-4-基氨基}-4-甲基-苯基)-苯甲酰胺盐酸盐
使N-{3-[7-(3-溴代-丙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(实施例46；112mg，0.2mmol)、吡咯烷-2-基-甲醇(40mg，0.4mmol)和K2CO3(138mg，1mmol)在MeCN(10ml)中的混合物回流12小时。过滤不均匀的混合物，用MeOH洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化得到75mg(65％)白色固体。
NMR：11.50(s，br，1H)，10.50(s，1H)，9.85(s，br，1H)，8.80-8.75(m，2H)，8.05-7.90(m，3H)，7.75-7.50(m，4h)，7.38-7.31(m，2H)，4.35(m，2H)，3.80-3.15(m，8H)，2.20(m，2H)，2.18(s，3H)，2.10-1.90(m，3H)，1.70(m，7H)；m/z 578.
实施例60
N-{3-[7-(3-氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-3-(氰基 -二甲基-甲基)-苯甲酰胺盐酸盐
在25℃将[3-({4-[(5-{[3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰基]氨基}-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-7-基}氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(实施例53；90mg，0.152mmol)在4M HCl/二氧六环(2ml)中的混合物搅拌1小时。减压除去有机溶剂，将残留物用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到68mg(91％)白色固体。
NMR；11.12(s，br，1H)，10.35(s，1H)，8.70(s，1H)，8.50(d，1H)，7.95-7.16(m，12H)，4.20(m，2H)，2.95(m，2H)，2.10(s，3H)，2.05(m，2H)，1.66(s，6H)；m/z 494.
实施例61
4-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}- 喹唑啉-7-基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在25℃将3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羟基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(实施例68；150mg，0.343mmol)、4-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(147mg，0.686mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(40％/甲苯；1.72mmol，5equiv)和三苯膦(451mg，1.72mmol，5equiv)在THF(10ml)中的混合物搅拌12小时。减压除去溶剂。将残留物先用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析，然后用反相制备HPLC(0.1％TFA/MeCN和水)纯化，得到96mg(44％)浅黄色固体。
NMR：8.35(m，2H)，8.02(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(m，2H)，7.56-7.20(m，6H)，4.20(m，2H)，4.00(d，2H)，2.80(m，2H)，2.20(s，3H)，2.05(m，1H)，1.85(m，2H)，1.75(s，3H)，1.49(s，9H)，1.30(m，2H)；m/z 634.
实施例62-67
用合适的中间体按照实施例61的操作制备下列化合物。
  实施例   化合物   M/z   SM
  62   3-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基   634   3-羟基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
  甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
  63   (R)-2-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯  606   R-2-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
  64   2-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯  620   2-羟基甲基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
  65   3-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯  606   3-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
  66   3-(4-{5-[3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰基氨基]-2-甲基-苯基氨基}-喹唑啉-7-基氧基甲基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯  606   3-羟基甲基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
  67   (S)-3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{4-甲基-3-[7-(1-甲基-吡咯烷-2-基甲氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-苯基}-苯甲酰胺盐酸盐  534   (S)-(1-甲基-吡咯烷-2-基)-甲醇
1NMR：11.67(s，1H)，11.00(s，br，1H)，10.55(s，1H)，8.86(m，2H)，8.10-7.95(m，3H)，7.80-7.62(m，4H)，7.42(m，2H)，4.67(m，2H)，4.00(m，1H)，3.45(m，1H)，3.05(s，3H)，2.40(m，2H)，2.25(s，3H)，2.13(m，1H)，2.07(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80(s，6H).
实施例68
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-羟基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯 基]-苯甲酰胺
在25℃和氢气气氛下，搅拌N-[3-(7-苄基氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-(氰基-二甲基-甲基)-苯甲酰胺(实施例21；3.13g，5.94mmol)和10％Pd/C(400mg)在MeOH(150ml)中的混悬液。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩有机溶剂，得到2.6g(99％)浅黄色固体。
NMR：10.41(s，1H)，10.30(s，1H)，9.46(s，1H)，8.33(d，1H)，8.27(s，1H)，8.05(s，1H).7.90(d，1H)，7.35(m，2H)，7.60(m，2H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，7.01(s，1H)，2.15(s，3H)，1.75(s，6H)；m/z 437.
实施例69
N-[3-(7-氨基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-(氰基-二甲基-甲 基)-苯甲酰胺
在25℃和氢气气氛下，将3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-硝基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺(实施例30；1.18g，2.05mmol)和10％Pd/C(100mg)在MeOH(50ml)中的混合物搅拌3小时。用硅藻土床过滤反应混合物，减压浓缩有机溶剂。将残留物用ISCO***(EtOAc-DCM-MeOH)柱层析纯化，得到800mg(90％)所需产物。
NMR10.60(s，1H)，10.45(s，1H)，8.48(s，1H)，8.35(d，1H)，8.10(s，1H)，7.95-7.60(m，5H)，7.31(d，1H)，7.00-6.65(m，4H)，2.16(s，3H)，1.75(s，6H).
实施例70
N-{3-[(7-羟基-6-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟 甲基)苯甲酰胺
在25℃，将4-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇(方法6；900mg，3.04mmol)和三乙胺(1.27mL，9.12mmol，3.0equiv)在DCM(10mL)中的溶液用3-(三氟甲基)苄基氯(0.55mL，3.64mmol，1.2equiv)处理12小时。将反应物用水猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)和Na2SO4(S)干燥，然后减压除去。将所得残留物用ISCO***(DCM-MeOH)柱层析纯化，得到0.43g(30％)；m/z 469。
原料的制备
方法1
4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸
将2-氨基对苯二甲酸(6.90g，0.038mol)和甲酰胺(14ml)的混合物加热至180℃12小时。让反应物冷却，加入丙酮。真空过滤收集所得沉淀物(4.38g，60％)；m/z 191。
方法2
4-氯喹唑啉-7-羧酸
用DMF(0.1ml)处理4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-7-羧酸(方法1；1.00g，5.26mmol)、草酰氯(1.37ml，15.8mmol，3.0equiv)在DCM(15ml)中的混合物。在25℃和氩气下将反应混合物搅拌3小时。减压除去溶剂；m/z209。
方法3
4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]喹唑啉-7-羧酸
用iPr2NEt(1.4ml，7.89mmol，1.5equiv)处理4-氯喹唑啉-7-羧酸(方法2；1.10g，5.26mmol)和2-甲基-5-硝基苯胺(960mg，6.31mmol，1.2equiv)在DCM(15ml)中的混合物。在25℃和氩气下将反应混合物搅拌12小时。真空过滤收集所得沉淀物；m/z 325。
方法4
用合适的SM按照方法3的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  4   6，7-二甲氧基-N-(2-甲基-5-硝基苯基)喹唑啉-4-胺   341   2-甲基-5-硝基苯胺和4-氯代-6，7-二甲氧基-喹唑啉
方法5
N-(3-氨基-4-甲基-苯基)-3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酰胺
在25℃将3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺(方法21；2.5g，7.33mmol)和10％Pd/C(200mg)在MeOH(150ml)中的混合物用氢气处理48小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压浓缩有机溶剂。将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化，得到900mg(39.4％)白色固体。
NMR：7.90(s，1H)，7.70(s，1H)，7.40(d，1h)，7.30(d，1H)，7.20(s，1H)，6.92(d，1H)，6.65(d，1H)，3.30(s，2H)，2.10(s，3H)，1.70(s，6H)；m/z311.
方法6
用合适的SM按照方法5的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  6   4-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]-6-甲氧基喹唑啉-7-醇   202   方法20
方法7
4-[(5-氨基-2-甲基苯基)氨基]喹唑啉-7-羧酸
使MeOH(30ml)中的4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]喹唑啉-7-羧酸(方法3；1.71g，5.26mmol)和30％Pd/C(200mg)在45psi氢气的Parr氢化器中振荡3小时。用硅藻土过滤反应混合物，将所得滤液减压浓缩，得到所需化合物；m/z 295。
方法8
用合适的SM按照方法7的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  8   N3-(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)-4-甲基苯-1，3-二胺   311  方法4
方法9
3-氰基甲基-苯甲酸甲酯
在75℃将3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(13.5g，58.9mmol)和***(4.33g，88.4mmol)在DMF(25ml)和水(1ml)中的混悬液搅拌5小时。将反应混合物用水猝灭，用EtOAc提取。将合并的有机溶剂干燥和减压浓缩。将所得残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到7.2g(70％)无色油状物。NMR：7.90(s，1H)，7.86(d，1H)，7.60(d，1H)，7.50(m，1H)，4.10(s，2H)，3.80(s，3H)；m/z 175。
方法10
用合适的SM按照方法9的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  10   (2-氟代-3-甲基苯基)乙腈   150   1-(溴甲基)-2-氟代-3-甲基苯
方法11
3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯
用氢化钠(60％，4.9g，123.3mmol，3equiv)处理3-氰基甲基-苯甲酸甲酯(方法9；7.2g，41.1mmol)在DMSO(80ml)中的溶液。在0℃滴加甲基碘。将反应混合物在25℃搅拌12小时。将反应混合物用水猝灭，用EtOAc提取。将合并的有机溶剂干燥和减压浓缩。将粗产物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到5.5g(66％)无色油状物。NMR：8.05(s，1H)，7.90(d，1H)，7.75(d，1H)，7.55(m，1H)，3.80(s，3H)，1.62(s，6H)；m/z 203。
方法12-15
用合适的SM按照方法11的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  12   3-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸甲酯   246   方法9和1-溴代-2-(2-溴代乙氧基)乙烷
  13   3-(1-氰基环丙基)苯甲酸甲酯   202   方法9和1，2-二溴乙烷
  14   3-(1-氰基环丁基)苯甲酸甲酯   216   方法9和1，3-二溴丙烷
  15   2-(2-氟代-3-甲基苯基)-2-甲   178   方法10
  基丙腈
方法16
3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸
用氢氧化锂(1.95g)/水(20ml)处理3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸甲酯(方法11；5.5g，27.1mmol)在100ml THF-MeOH-H2O(3∶1∶1)中的溶液。将混合物在25℃搅拌12小时。减压除去有机溶剂，将残留物用水稀释，然后用10％HCl酸化至pH＝1-3。真空过滤收集所得白色固体(4.83g，94％)。NMR：13.00(s，1H)，7.95(s，1H)，7.80(d，1H)，7.65(d，1H)，7.45(m，1H)，1.60(s，6H)；m/z 189。
方法17-19
用合适的SM按照方法16的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  17   3-(1-氰基环丁基)苯甲酸   202   方法14
  18   3-(4-氰基四氢-2H-吡喃-4-基)苯甲酸   232   方法12
  19   3-(1-氰基环丙基)苯甲酸   188   方法13
方法20
6-甲氧基-4-[(2-甲基-5-硝基苯基)氨基]喹唑啉-7-醇
将7-苄基氧基-4-氯代-6-甲氧基喹唑啉(2.00g，6.65mmol)和2-甲基-5-硝基苯胺(1.01g，6.65mmol)在EtOH(20ml)中的溶液加热至95℃12小时。减压除去有机溶剂。所得固体不需再纯化即可使用；m/z 417。
方法21
3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)-苯甲酰胺
在25℃将4-甲基-3-硝基-苯基胺(1.6g，10.6mmol)、3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酸(方法55；2.2g，10.6mmol)、HATU(4.8g，12.7mmol)和DIEA(4.1g，31.8mmol)在DMF(15mL)中的混合物搅拌3小时。加入水，用EtOAc提取反应混合物。减压浓缩有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化，得到2.5g(69％)黄色固体。NMR：8.30(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.85(s，1H)，7.60(d，1H)，7.40(m，2H)，2.65(s，3H)，1.80(s，6H)；m/z 341。
方法22
3-异丙基苯甲酸
在-78℃和氩气下，用t-BuLi(1.7M在戊烷中，5.02mmol，2.0equiv)处理戊烷-***(1∶1)(8ml)中的1-溴代3-异丙基苯(500mg，2.51mmol)。将反应物搅拌15分钟，然后使CO2(g)在反应混合物中鼓泡。10分钟后，将反应物用10％NaOH猝灭，用EtOAc提取。将水层用10％HCl酸化，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)和Na2SO4(s)干燥，然后减压除去；m/z 165。
方法23
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺
在25℃将4-甲基-3-硝基苯胺(2.74g，18mmol)、3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酸(方法16；3.4g，18mmol)、EDCI(6.9g，36mmol)、HOBt(2.43g，18mmol)和二异丙基乙胺(3.48g，27mmol)在DMF(30ml)中的混合物搅拌12小时。将反应混合物用DCM稀释，用水洗涤。用NaCl(sat)和Na2SO4(s)干燥有机相。减压除去溶剂，将所得产物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化，得到4.4g(53％)。NMR：10.50(s，1H)，8.40(s，1H)，7.40-7.95(m，6H)，3.20(s，3H)，1.65(s，6H)；m/z 323。
方法24
N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(1-氰基-1-甲基乙基)苯甲酰胺
将3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(4-甲基-3-硝基-苯基)苯甲酰胺(方法23；4g，13.9mmol)和5％Pd/C(400mg)在水合肼(100ml)和乙醇(100ml)中的混悬液加热回流3小时，然后在80℃搅拌12小时。用硅藻土过滤反应混合物，减压除去有机溶剂。将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化，得到3.7g(91％)橙色胶状物。
NMR：9.95(s，1H)，8.00(s，1H)，7.90(d，1H)，7.70(d，1H)，7.55(m，1H)，7.05(s，1H)，6.80-6.87(m，2H)，4.85(s，2H)，2.05(s，3H)，1.85(s，6H)；m/z 293.
方法25
3-[(二甲基氨基)磺酰基]苯甲酸
用二甲胺(2.0M，在THF中，20ml，40mmol，3.3equiv)处理3-(氯磺酰基)苯甲酸(2.60g，12mmol)在DCM(20ml)中的溶液。30分钟后，将反应物用10％HCl猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用Na2SO4(S)干燥。然后减压除去有机溶剂，得到1.80g，65％；m/z 229。
方法26
(3-碘丙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃和氩气下，用I2(5.43g，21mmol，0.74equiv)处理DCM中的三苯基膦(11.21g，43mmol)和咪唑(2.91g，43mmol，1.5equiv)。5分钟后，加入DCM中的(3-羟基丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.88ml，29mmol)。将反应物搅拌1小时，用10％HCl猝灭。用EtOAc提取反应混合物，用NaHCO3(sat)洗涤有机层。将有机溶剂用NaCl(sat)和Na2SO4(S)干燥，减压除去。将残留物用ISCO***(EtOAc-己烷)柱层析纯化，得到4.54g(76％)；m/z 286。
方法27
2-甲基-2-(2-噻吩基)丙腈
将NaH(0.974g，24.36mmol)在DMSO(30ml)中的溶液通过滴加2-噻吩基乙腈(1.00g，8.12mmol)处理。在25℃搅拌5分钟后，通过注射器将甲基碘(6.91g，48.72mmol)加入反应混合物中。将所得溶液在25℃搅拌3小时，然后用H2O(100ml)稀释。用EtOAc提取所得溶液。将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用MgSO4(s)干燥。减压除去有机溶剂，将残留物用ISCO***(EtOAc-己烷)柱层析纯化，得到1.0g of(81％)淡黄色油状物；m/z 152。
方法28
2-(5-甲酰基-2-噻吩基)-2-甲基丙腈
使2-甲基-2-(2-噻吩基)丙腈(方法27；0.260g，1.71mmol)在THF(5.8ml)中的溶液冷却至-78℃，滴加叔丁锂(1.7M戊烷溶液；1.26ml，2.14mmol)处理。将所得明黄色混合物搅拌1小时，通过注射器用DMF(0.330ml，4.27mmol)处理。将反应混合物在-78℃搅拌6小时，然后加入NH4Cl(sat)(25ml)猝灭。用EtOAc提取所得混合物，将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用MgSO4(s)干燥。减压除去有机溶剂，得到0.271g(88％)无色油状物；m/z 180。
方法29
5-(1-氰基-1-甲基乙基)噻吩-2-羧酸
用NaClO2(1.22g，13.60mmol)和NaH2PO4(1.45g，10.57mmol)的溶液(7ml)处理2-(5-甲酰基-2-噻吩基)-2-甲基丙腈(方法28；0.271g，1.51mmol)在叔丁醇(7.5ml)和2-甲基-2-丁烯(4.5ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后减压除去有机溶剂。将残留物用NaHCO3(Sat)洗涤，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用MgSO4(s)干燥。减压除去有机溶剂，得到0.265g(90％)白色固体；m/z 196。
方法30
2-氨基-4-甲氧基苯甲酸
在25℃和氢气气氛下，将4-甲氧基-2-硝基苯甲酸(20g，101.5mmol)、10％Pd/C(1.5g)在MeOH(200ml)中的混合物搅拌168小时。将混合物用MeOH稀释，用硅藻土过滤。减压除去有机溶剂，得到浅褐色固体(14.85g，87.6％)。NMR：7.65(d，1H)，6.30(s，1H)，6.15(d，1H)，3.80(s，3H)；m/z 167。
方法31
7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
将2-氨基-4-甲氧基苯甲酸(方法30；4.85g，88.9mmol)和乙酸甲脒(18.49g，177.8mmol)在2-甲氧基乙醇(100ml)中的混合物搅拌回流12小时。使反应混合物冷却至25℃，用0.01M氨水(100ml)稀释。然后将混合物在25℃搅拌30分钟，过滤收集所得固体。将固体用0.01M氨水和水洗涤。将产物高真空干燥，得到浅褐色固体11.5g(73％)。NMR；12.10(s，br，1H)，8.05(m，2H)，7.10(m，2H)，3.90(s，3H)；m/z167。
方法32
4-氯代-7-甲氧基-喹唑啉
使7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(方法31；11.5g，65.3mmol)悬浮于亚硫酰氯(100ml)和DMF(0.1ml)中。将反应混合物加热回流3.5小时。减压除去有机溶剂，得到浅黄色固体(13.8g)；m/z 195。
方法33-46
用合适的原料按照方法32的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   M/z   SM
  33   4-氯代-喹唑啉   164   2-氨基-苯甲酸
  34   4-氯代-6-甲氧基-喹唑啉   194   2-氨基-5-甲氧基-苯甲酸
  35   4-氯代-8-甲氧基-喹唑啉   194   2-氨基-3-甲氧基-苯甲酸
  36   4-氯代-5-甲氧基-喹唑啉   194   2-氨基-6-甲氧基-苯甲酸
  37   4-氯代-7-三氟甲基-喹唑啉   232   2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸
  38   4-氯代-7-氟代-喹唑啉   182   2-氨基-4-氟代-苯甲酸
  39   4-氯代-7-硝基-喹唑啉   211   2-氨基-4-硝基-苯甲酸
  40   4-氯代-7-溴代-喹唑啉   243   2-氨基-4-溴代-苯甲酸
  41   4-氯代-7-氯代-喹唑啉   199   2-氨基-4-氯代-苯甲酸
  42   4-氯代-7-甲基-喹唑啉   178   2-氨基-4-甲基-苯甲酸
  43   4-氯代-5，7-二甲氧基-喹唑啉   224   2-氨基-4，6-甲氧基-苯甲酸
  44   4-氯代-5-氟代-喹唑啉   182   2-氨基-6-氟代-苯甲酸
  45   4-氯代-6-甲基-喹唑啉   178   2-氨基-5-甲基苯甲酸
  46   4-氯代-6-羟基-7-甲氧基-喹   210   2-氨基-4-甲氧基-5-羟基苯
  唑啉   甲酸
方法47
4-二甲基氨基甲基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(方法58；252mg，0.85mmol)、二甲胺(2.0M，在THF中；2ml，4mmol)和K2CO3(235mg，1.70mmol)在MeCN(10ml)中的混合物在80℃搅拌4小时。过滤不均匀的混合物，用MeOH洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到72mg(41％)无色油状物。NMR：8.25(d，1H)，8.20(s，1H)，7.95(d，1H)，3.90(s，3H)，3.60(s，2H)，2.18(s，6H)；m/z 261。
方法48
4-二甲基氨基甲基-3-三氟甲基-苯甲酸
用氢氧化锂(22mg，0.919mmol)/H2O(2ml)处理4-二甲基氨基甲基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(方法47；72mg，0.3mmol)在THF-MeOH-H2O(3∶1∶1；5ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时。减压除去有机溶剂。NMR：13.00(s，br，1H)，8.45(d，1H)，8.21(m，2H)，4.50(s，2H)，2.73(s，6H)；m/z 247。
方法49
5-氟代-间苯二甲酸
使3-氟代-5-甲基-苯甲酸(2g，13mmol)和KMnO4(8.22g，52mmol)溶于水(200ml)中，将反应混合物加热回流12小时。然后用硅藻土过滤热的反应混合物。使所得溶液冷却至25℃，然后用HCl(浓)酸化。真空过滤收集所得固体得到2.4g(100％)。NMR：8.25(s，1H)，7.88(d，2H)。
方法50
5-氟间苯二甲酸二甲酯
将5-氟间苯二甲酸(方法49；1.3g，7.1mmol)在MeOH(30ml)中的溶液用硫酸(浓)(0.25ml)处理。然后使反应混合物回流12小时。减压除去有机溶剂，然后将残留物用NaHCO3(sat)中和，用DCM提取。将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，然后减压浓缩，得到1.25g(83％)白色固体。NMR：8.42(s，1H)，7.88(d，2H)，3.90(s，6H)。
方法51
3-氟代-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯
将5-氟间苯二甲酸二甲酯(方法50；301mg，1.42mmol)在THF(15ml)中的溶液在0℃用氢化铝锂(30mg，0.7mmol)处理。在25℃将反应混合物搅拌2小时。将反应混合物用H2O猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，然后减压浓缩。将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到(120mg，50％)无色油状物。NMR：780(s，1H)，7.62(d，1H)，7.31(d，1H)，4.76(s，2H)，3.95(s，3H)，1.85(s，br，1H)。
方法52
3-氟代-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲酯
将3-氟代-5-羟基甲基-苯甲酸甲酯(方法51；120mg，0.65mmol)在DCM(5ml)中的溶液在0℃用甲磺酰氯(148mg，1.3mmol)和三乙胺(198mg，1.96mmol)处理。在25℃将反应混合物搅拌0.5小时。减压除去有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到(166mg，97％)无色油状物。NMR：7.79(s，1H)，7.17(d，1H)，7.26(d，1H)，5.19(s，2H)，3.87(s，3H)，2.95(s，3H)。
方法53
3-氰基甲基-5-氟代-苯甲酸甲酯
用***(19mg，0.38mmol)和18-冠-6(10mg)处理3-氟代-5-甲磺酰基氧基甲基-苯甲酸甲酯(方法52；50mg，0.19mmol)在MeCN(2ml)中的溶液。将反应混合物在65℃搅拌2小时。过滤不均匀的混合物，用DCM洗涤固体。减压浓缩有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到(30mg，81.7％)无色油状物。NMR：7.78(s，1H)，7.65(d，1H)，7.20(d，1H)，3.90(s，3H)，3.78(s，2H)。
方法54
3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酸甲酯
在氮气下用氢化钠(60％分散于矿物油中；1.05g，26.4mmol)处理3-氰基甲基-5-氟代-苯甲酸甲酯(方法53；1.7g，8.79mmol)在DMSO(50ml)中的溶液。使反应混合物冷却至0℃，滴加甲基碘(12.49g，5.49ml，87.9mmol)。将反应混合物25℃搅拌5小时，然后用H2O猝灭。然后用EtOAc提取反应混合物，将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用Na2SO4(S)干燥，然后减压浓缩。将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到1.94g(100％)无色油状物。NMR：7.82(s，1H)，7.58(d，1H)，7.31(d，1H)，3.89(s，3H)，1.70(s，6H)。
方法55
3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酸
用H2O(5ml)中的氢氧化锂(633mg，26.4mmol)处理3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-苯甲酸甲酯(方法54；1.94g，8.79mmol)在THF-MeOH-H2O(3∶1∶1；50ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时。减压除去有机溶剂，然后加入H2O。用10％HCl酸化反应物，真空过滤收集所得固体，得到1.8g(100％)白色固体。NMR：7.95(s，1H)，7.68(d，1H)，7.41(d，1H)，1.70(s，6H)。
方法56
3-环丙基-5-氟苯甲酸
用Pd(Ph3P)4(1.05g，0.912mmol，20mol％)处理甲苯-H2O(25∶1，31ml)中的3-溴代-5-氟代苯甲酸(1.00g，4.57mmol)、环丙基硼酸(1.18g，13.71mmol，3.0equiv)和K3PO4(7.76g，36.56mmol，8.0equiv)。将反应混合物加热至100℃12小时。将反应物用10％NaOH猝灭，用EtOAc提取。将水层用10％HCl酸化，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)和Na2SO4(S)干燥，减压除去；m/z 181。
方法57
4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
用4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸(306mg，1.5mmol)在DMSO(5ml)中的溶液处理氢氧化钾(84mg，1.5mmol)在DMSO中的浆料。将所得混合物搅拌15分钟，用冰浴冷却。加入甲基碘(426mg，3mmol)后，将混合物在25℃搅拌2小时。将反应混合物用水猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂用NaCl(sat)洗涤，用Na2SO4(s)干燥，减压浓缩，得到327mg(100％)。NMR：8.10(m，2H)，7.60(s，1H)，3.86(s，3H)，2.45(s，3H)；m/z 218。
方法58
4-溴甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将4-甲基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯(方法57；327mg，1.5mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(267mg，1.5mmol)和苯甲酰过氧化物(催化性)在CCl4(10ml)中的混悬液加热回流3小时。使反应混合物冷却至25℃，用硅胶垫过滤。减压除去有机溶剂，将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到252mg(56.5％)无色油状物。NMR：7.70-8.25(m，3H)，4.85(s，2H)，3.91(s，3H)；m/z 297。
方法59
2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈
将2-氟代-4-甲基吡啶(1.00g，9.00mmol)、2-甲基丙腈(2.48g，36mmol)在甲苯(30ml)中的溶液用六甲基二硅基氨基钾(13.5mmol)处理，使反应物回流1小时。将反应物用NH4Cl(sat)猝灭，用EtOAc提取。将有机溶剂用MgSO4(s)干燥，减压浓缩。将残留物用ISCO***(己烷-EtOAc)柱层析纯化得到0.870g(60％)无色油状物；m/z 161。
方法60
2-(1-氰基-1-甲基乙基)异烟酸
在60℃用KMnO4(4.3g，27mmol)处理2-甲基-2-(4-甲基吡啶-2-基)丙腈(方法59；0.870g，5.43mmol)的H2O(15ml)溶液。将反应物加热回流2小时，然后用硅藻土过滤。加入1N HCl使pH调节至4，用EtOAc提取水相。将有机溶剂用MgSO4(s)干燥和减压浓缩。将残留物用Isco***(EtOAc-MeOH)柱层析纯化得到0.700g(68％)白色固体；m/z 191。
方法61
用合适的原料按照方法60的操作制备以下化合物。
  方法   化合物   m/z   SM
  61   3-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟苯甲酸   208   方法15
方法62
N 3 -(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-4-甲基-苯-1，3-二胺
在25℃和氢气下，将(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺(方法63；4.6g，14.8mmol)和10％Pd/C(500mg)在MeOH(200ml)中的混悬液搅拌12小时。将反应混合物用硅藻土过滤，减压浓缩至5ml。将EtOAc(5ml)加入溶液内，真空过滤收集所得固体，得到2.5g(60.2％)黄色固体；m/z 280。
方法63
(7-甲氧基-喹唑啉-4-基)-(2-甲基-5-硝基-苯基)-胺
使4-氯代-7-甲氧基-喹唑啉(方法32；3.5g，18mmol)和2-甲基-5-硝基-苯基胺(2.3g，15mmol)在异丙醇(150ml)中的混合物回流12小时。将反应混合物冷却至25℃，真空过滤收集所得沉淀物。将固体用醚洗涤，减压干燥，得到4.6g(98.9％)浅黄色固体。
NMR：11.55(s，br，1H)，8.85(s，1H)，8.75(d，1H)，8.30(s，1H)，8.20(d，1H)，7.75(d，1H)，7.52(d，1H)，7.30(s，1H)，4.02(s，3H)，2.40(s，3H)；m/z310.
方法64
3-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯
将甲酸乙酯(10.0g，367.9mmol)在无水***中的溶液用氢化钠(60％，在矿物油中)(1.8g，44.2mmol)处理。使反应混合物冷却至0℃，加入3-乙氧基-3-甲氧基丙酸乙酯(7.0g，36.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌5小时，然后在25℃搅拌12小时。将反应混合物用冷H2O猝灭，用***提取。然后用10％HCl酸化水层，用DCM提取。将有机层用Na2SO4干燥和减压浓缩。直接使用粗产物(3.3g，57％)。H NMR(300MHz)：1.29(t，3H)，4.24(q，2H)，9.08(s，2H)。
方法65
1-叔丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯
用三乙胺(465μL，3.3mmol)和盐酸叔丁肼处理3-甲酰基-4-氧代丁酸乙酯(方法64；350mg，2.2mmol)在EtOH(5ml)中的溶液。将反应物在25℃搅拌12小时。减压除去EtOH，使残留物再溶于EtOAc中，用H2O洗涤。将有机溶剂用Na2SO4(S)干燥，减压浓缩。将残留物用Isco***(5％MeOH/CH2Cl2)柱层析纯化，得到327mg(76％)油状物。
H NMR(300MHz)：1.29-1.35(m，3H)，1.57(s，9H)，4.25(q，2H)，7.86(s，1H)，8.20(s，1H)。
方法66
1-叔丁基-1H-吡唑-4-羧酸
用LiOH(120mg，5.0mmol)处理1-叔丁基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(方法65；327mg，1.66mmol)在THF-MeOH-H2O(3∶1∶1，8ml)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌12小时。将H2O和EtOAc加入反应混合物内，用10％HCl酸化所得溶液。将有机溶剂用Na2SO4(s)干燥，减压浓缩，得到217mg(78％)。m/z 168。
方法67
5，7-二甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮
用甲醇钠(890mg，16.47mmol，3equiv)处理5，7-二氟代-3H-喹唑啉-4-酮(1g，5.49mmol)在无水DMF(15ml)中的混悬液。将反应混合物在25℃搅拌30分钟，然后在90℃搅拌5小时。将反应混合物倾入10％氯化铵(100ml)中，真空过滤收集所得沉淀物，得到白色固体(1.13g，100％)。
NMR(400MHz，DMsO-d6)：11.70(s，br，1H)，7.90(s，1H)，6.62(s，1H)，6.50(s，1H)，3.88(s，3H)，3.80(s，3H)；m/z：206.
方法68
3-氟代-5-异丙基苯甲酸
在Parr氢化器中在45psi氢气下将AcOH(10ml)中的3-环丙基-5-氟代苯甲酸(450mg，2.50mmol)和PtO2(20mg)振荡3小时。用硅藻土过滤反应混合物，将所得滤液减压浓缩，得到所需化合物(400mg，88％)；m/z 181。
方法69
N-(3-氨基-4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺盐酸盐
使甲醇(20ml)中的N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(方法70)(3.7g，11.41mmol)和10％钯/碳(370mg)在40psi H2下振荡3小时。然后用硅藻土过滤反应混合物，减压除去溶剂。将残留物吸收在30ml 4N HCl/二氧六环中，减压除去溶剂，得到标题化合物(3.66g，97％)。m/z 295。
方法70
N-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺
将10ml无水DCM中的3-(三氟甲基)苯甲酰氯(2.70g，12.95mmol)加入DCM(65ml)中的4-甲基-3-硝基苯胺(1.9g，12.95mmol)和TEA(5.4ml，38.85mmol)内，将反应混合物在25℃搅拌1小时。将所得混合物用1N HCl、水和盐水洗涤。干燥有机提取物，减压除去溶剂，得到呈淡黄色固体的标题化合物(3.70g，88％)。m/z 325。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物：
Figure A2006800484380002C1
其中：
环A是苯基或5-或6-元杂芳基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；
R1是碳上的取代基，选自卤代、硝基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R9的基团任选取代；
n选自1-4；其中R1的值可以相同或不同；
R2选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R10-或杂环基-R11-；其中R2可在碳上被一个或多个R12任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R13的基团任选取代；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R14-或杂环基-R15-；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R17的基团任选取代；
m选自0-4；其中R4的值可以相同或不同；
R8和R12独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R18-或杂环基-R19-；其中R8和R12相互独立地可在碳上被一个或多个R20任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R21的基团任选取代；
R16选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基、其中a是0-2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R10、R11、R14、R15、R18、R19、R22和R23独立选自直接键、-O-、-N(R26)-、-C(O)-、-N(R27)C(O)-、-C(O)N(R28)-、-S(O)s-、-SO2N(R29)-或-N(R30)SO2-；其中R26、R27、R28、R29和R30独立选自氢或C1-6烷基，s是0-2；
R5、R9、R13、R17、R21和R25独立选自C1-6烷基、C1-6烷酰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、苄基、苄氧羰基、苯甲酰基和苯磺酰基；
R20和R24独立选自卤代、硝基、氰基、羟基、三氟甲氧基、三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巯基、氨磺酰基、甲基、乙基、羟基甲基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲氧羰基、乙氧羰基、N-甲基氨磺酰基、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺酰基；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
2.权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中环A是苯基或5-或6-元杂芳基；其中如果所述杂芳基包含-NH-部分，则氮可被选自R5的基团任选取代；其中R5是C1-6烷基。
3.权利要求1或权利要求2的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是碳上的取代基，选自卤代、C1-6烷基、其中a是2的C1-6烷基S(O)a、N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基、碳环基或连碳杂环基；其中R1可在碳上被一个或多个R8任选取代；其中R8选自卤代、氰基或N，N-(C1-6烷基)2氨基。
4.权利要求1-3中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同。
5.权利要求1-4中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、卤代、硝基、羟基、氨基、羧基、C1-6烷基和C1-6烷氧基；其中R4可在碳上被一个或多个R16任选取代；其中
R16选自卤代、氨基、C1-6烷氧基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷氧羰基氨基、碳环基-R22-或杂环基-R23-；其中R16可在碳上被一个或多个R24任选取代；其中如果所述杂环基包含-NH-部分，则氮可被选自R25的基团任选取代；
R22和R23独立选自直接键和-O-；
R25选自C1-6烷基和C1-6烷氧羰基；
R24是羟甲基。
6.权利要求1-5中任一项要求的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其中m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同。
7.一种式(I)化合物：
Figure A2006800484380005C1
其中：
环A是苯基、噻吩-2-基、1-叔丁基-1H-吡唑-4-基、1-叔丁基-1H-吡唑-5-基或吡啶-4-基；
R1是碳上的取代基，选自氟代、氯代、甲基、三氟甲基、1-甲基-1-氰基乙基、1-氰基环丁基、4-氰基-2，3，5，6-四氢吡喃-4-基、1-氰基环丙基、异丙基、甲磺酰基、N，N-二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲基和环丙基；
n选自1或2；其中R1的值可以相同或不同；
R2是氢；
R3和R4是碳上的取代基，独立选自氢、氟代、氯代、溴代、硝基、羟基、氨基、羧基、甲基、甲氧基、苄基氧基、3-氨基丙氧基、3-吗啉代丙氧基、2-甲氧基乙氧基、1-甲基吡咯烷-2-基甲氧基、哌啶-4-基甲氧基、哌啶-3-基甲氧基、氮杂环丁烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-2-基甲氧基、氮杂环丁烷-3-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基氮杂环丁烷-3-基甲氧基、吡咯烷-2-基甲氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基甲氧基、吡咯烷-3-基氧基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-3-基氧基、2-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)乙氧基、3-(2-羟基甲基吡咯烷-1-基)丙氧基、3-二甲基氨基丙氧基、三氟甲基、丙氧基、异丙氧基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙氧基、3-溴代丙氧基、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基甲氧基和1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基甲氧基；
m选自0-2；其中R4的值可以相同或不同；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不是N-{3-[(6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
8.一种式(I)化合物：
Figure A2006800484380006C1
选自：
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
3-(氰基-二甲基-甲基)-5-氟代-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-2-氟代-N-{3-[(7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺；
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(5，7-二甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
3-(1-氰基-1-甲基乙基)-N-(3-[(7-异丙氧基喹唑啉-4-基)氨基]-4-甲基苯基}苯甲酰胺；
N-{3-[6，7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基苯基}-3-氟代-5-异丙基苯甲酰胺；
2-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-异烟酰胺；
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-{3-[7-(3-二甲基氨基-丙氧基)-喹唑啉-4-基氨基]-4-甲基-苯基}-苯甲酰胺；
4-二甲基氨基甲基-N-[3-(7-甲氧基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-3-三氟甲基-苯甲酰胺；和
3-(氰基-二甲基-甲基)-N-[3-(7-甲基-喹唑啉-4-基氨基)-4-甲基-苯基]-苯甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
9.制备权利要求1的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的方法，除非另外指明，否则其中的变量如权利要求1限定，所述方法包括：
方法a)使式(II)的胺
与式(III)的酸
Figure A2006800484380008C2
或其活化酸衍生物反应；
方法b)使式(IV)的胺
与式(V)的化合物
Figure A2006800484380008C4
反应，其中L是可置换基团；
方法c)使式(VI)的胺
Figure A2006800484380009C1
与式(VII)的化合物
Figure A2006800484380009C2
反应，然后如果需要：
i)将一种式(I)化合物转化为另一种式(I)化合物；
ii)脱除任何保护基团；
iii)形成药学上可接受的盐。
10.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
11.作为药物使用的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
12.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的药物中的用途。
13.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。
14.权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病的药物中的用途：黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤。
15.一种在需要这样治疗的温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种在需要这样治疗的温血动物如人中产生抗癌作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
17.一种在需要这样治疗的温血动物如人中治疗黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤的方法，该方法包括给予所述动物有效量的权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
18.一种用于在温血动物如人中产生B-Raf抑制作用的药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
19.一种用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.一种用于在温血动物如人中治疗黑素瘤、***状甲状腺瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、白血病、淋巴恶性肿瘤、肝、肾、膀胱、***、乳腺和胰腺的癌和肉瘤以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤的药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的稀释剂或载体。
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