JP2005533826A - 新規なるキヌクリジンアミド誘導体 - Google Patents
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- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Abstract
Description
[式中、
R1は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表し;
R2は式i)またはii):
{式中、
R3フェニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニルまたは3−チエニルを表し;
R4は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニルまたは3−チエニルから選択される基を表し;
かつ、R5は水素原子、またはヒドロキシ、メチル、もしくは−CH2OH基を表し;
式ii)のベンゼン環ならびにR3およびR4で表される環状基は各々独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、−CO2R'または−NR'R''から選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されていてもよく、ここで、R'およびR''は各々独立に、水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはR'およびR''は、それらが結合している原子とともに環状基を形成しており;
Qは一重結合、または−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、−O−CH2−、−S−、−S−CH2−もしくは−CH=CH−基を表す}
の基を表し;
pは1または2であり、そのアミド基はアザ二環式環の2位、3位または4位にある]
のキヌクリジンアミド誘導体、または第四級アンモニウム塩を含むその医薬上許容される塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物
[ただし、pが2であり、アミド部分がキヌクリジン環の3位にあり、R1が水素であり、かつ、R3およびR4が双方とも非置換フェニルであるならば、
該化合物が医薬上許容される塩でないか、またはHCl塩である場合、R5は水素またはヒドロキシの1つではあり得ず;また、
該化合物がキヌクリジン環の窒素原子と結合したメチル基を有する第四級アンモニウム塩である場合、R5はヒドロキシではあり得ない]。
式(II):
[式中、R1、R2およびpは請求項1で定義された通りであり;
mは0〜8の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
Aは−CH2−、−CH=CR'−、−CR'=CH−、−CR'R''−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−および−NR'−(ここで、R'およびR''は上記で定義された通りである)から選択される基を表し;
R6は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−CH=CR'R''、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−SC(O)R'、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)OR''、−NR'C(O)NR''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を表し;R'およびR''は上記で定義された通りであり;かつ、R6で表される環式基はハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−OR'、−SR'、−NR'R''、−NHCOR'、−CONR'R''、−CN、−NO2および−COOR'から選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されていてもよく;R'およびR''は上記で定義された通りであり;かつ、
X−は医薬上許容される一価または多価の酸の陰イオンを表す]
の第四級アンモニウム塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびその混合物を含む
[ただし、pが2であり、そのアミド部分がキヌクリジン環の3位にあり、R1が水素であり、R3およびR4が双方とも非置換フェニルであり、かつ、R5がヒドロキシであるならば、式(II)の化合物において配列R6−(CH2)n−A−(CH2)m−はメチル基ではあり得ない]。
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルペント−4−エンアミド
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー1)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー2)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー1)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー2)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フェニルヘキサンアミド
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−N−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−N−エチル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−4−イル−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−インアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタンアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フル−3−イル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−2−チエン−3−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−N−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
(2S)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
((*)配置は割り付けられておらず、上記化合物の(2R)−または(2S)−異性体が生成し得る)
3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−アリル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−ヘプチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−((E)−3−フェニルアリル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(2−フェノキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−[3−(3−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−チエン−2−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3S)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
1−メチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3S)−1−アリル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−ヘプチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−シクロヘキシルメチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3S)−1−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)プロピル]−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−[5−(2,6−ジメチルフェノキシ)ペンチル]−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−[3−(2−カルバモイルフェノキシ)プロピル]−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(4−オキソ−4−チエン−2−イルブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−[3−(メチルフェニルアミノ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
3−[メチル−(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−(3−ピロール−1−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
1−[3−(ビフェニル−4−イルオキシ)プロピル]−3−[エチル−(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−[3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)プロピル]−3−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−[3−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−[6−(4−フェニルブトキシ)ヘキシル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(2−ヒドロキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(2−エトキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチル}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(4−アセトキシブチル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−(4−エトキシカルボニルブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(3−アセチルスルファニルプロピル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(3−シアノプロピル)−3−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(2−カルバモイルエチル)−3−(2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルペント−4−エノイルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イルエチル)−3−(2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルペント−4−エノイルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
4−(2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(4−メチルペント−3−エニル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−[3−(2−カルバモイルフェノキシ)プロピル]−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−[3−(メチルフェニルアミノ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−3−[メチル−(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−(3−ピロール−1−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−[3−(ビフェニル−4−イルオキシ)プロピル]−3−[メチル−(9H−キサンテン−9−カルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−[3−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)プロピル]−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−[3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)プロピル]−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(2−ヒドロキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(2−エトキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(4−アセトキシブチル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−(4−エトキシカルボニルブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(3−アセチルスルファニルプロピル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−1−(3−シアノプロピル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(2−カルバモイルエチル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド
である。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フェニルヘキサンアミド(実施例27)の製造
標準法に従い、フェニル酢酸を1−クロロブタンでアルキル化することにり2−フェニルヘキサン酸を製造した。次に、0℃にて、25mlのCHCl3(エタノールフリー)中、1.62gの2−フェニルヘキサン酸(0.0084mol)およびジメチルホルムアミド(DMF、1滴)の溶液に、塩化オキサリル(0.88ml、0.0101mol)を加えた。この混合物を攪拌し、室温に温めた。この温度で1時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解し、再び蒸発させた。この手順を2回繰り返した。得られたオイルをCHCl3に溶解し、得られた溶液を0℃に冷却した。CHCl3中、(3R)−アミノキヌクリジン(1.28g、0.0101mol)の溶液を加えた。この混合物を攪拌し、室温に温めた。この温度で1時間後、反応混合物をCHCl3で希釈し、10%炭酸カリウム水溶液で洗浄した後、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、3.57gのオイルを得、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3:MeOH:NH4OH 90:10:1)により精製した。適当な画分を合し、蒸発させて2.42gの固体を得、その後、イソプロピルエーテルで処理し、1.59g(63.1%)の標題生成物をジアステレオマー混合物として得た。
mp: 136℃
MS [M+1]+: 301
1H-NMR (DMSO-d6):(50:50ジアステレオマー混合物)δ0.84 (t, 3H), 1.10-1.60 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.94 & 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.04 (m, 1H, NH).
0℃にて、20mlのCHCl3(エタノールフリー)中、9H−キサンテン−9−カルボン酸(1.16g、0.0051mol)およびジメチルホルムアミド(2滴)の溶液に、塩化オキサリル(0.540ml、0.0062mol)を加えた。
この混合物を攪拌下で室温まで温め、この温度で1時間維持した。その後、反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をCHCl3(15ml)に溶解し、再び濃縮した。この手順を2回繰り返した。得られた残渣をCHCl3に溶解し、その溶液を0℃まで冷却した。10mlのCHCl3中、0.865g(0.0062mol)の(3R)−N−メチルキヌクリジン−3−アミン(中間体I−4)の溶液を加えた。この混合物を攪拌下で室温まで温めた。この温度で4時間後、反応混合物をK2CO3(飽和溶液)で処理し、水相をCHCl3で抽出した。有機溶液を合し、K2CO3(飽和溶液)および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3:NH4OH 99:1→CHCl3:MeOH:NH4OH 98:2:1)により精製し、900mg(50%)の標題生成物を得た。
MS [M+1] +: 349
1H-RMN (400 MHz, 60℃, CDCl3): δ7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (broad multiplet, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.40 (m, 6H), 1.85-1.20 (m, 5H).
1g(0.0079mol)の(3R)−アミノキヌクリジンを20mlのCH2Cl2に溶解し、1.22ml(0.0087mol)のトリエチルアミンを加えた。得られた溶液を0℃まで冷却し、ClCO2Et(0.835ml、0.0087mol)を加え、この混合物を室温で15時間攪拌した。その後、溶媒を真空下で蒸発させ、得られた残渣をCHCl3に溶解し、その溶液をK2CO3(飽和溶液)および水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。得られた残渣を、以下に記載されるように、さらに精製せずに用いた。
13C-RMN (CDCl3):δ57.0 (CH), 56.5 (CH2), 47.5 (CH2), 46.9 (CH2), 34.3 (CH3), 26.1 (CH2), 24.6 (CH), 19.9 (CH2).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド(実施例25)
2,3−ジフェニルプロピオン酸から
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド(実施例28)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド(実施例31)
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド(実施例33)
この3つは全て9H−キサンテン−9カルボン酸から
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド(実施例17)の製造
F. Leonard and I. Ehranthal, J. Am. Chem. Soc, (1951), vol 73, pag 2216に記載されているようにして予め製造した2,2−ジチエン−2−イル酢酸メチルエステルの加水分解により2,2−ジチエン−2−イル酢酸を製造した。1.2g(0.0054mol)の2,2−ジチエン−2−イル酢酸を25mlのTHFに溶解した。この溶液に0.96g(0.00594mol)の1,1'−カルボニルジイミダゾールを加え、この混合物を1時間還流した。反応はイミダゾリドの生成を追跡するTLCによりモニタリングした。反応が完了したところで、0.75g(0.00594mol)の(3R)−アミノキヌクリジンを加えた。反応混合物を16時間還流し、冷却し、エーテルで希釈し、水で洗浄した。有機層をHCl 2Nで抽出し、その酸性溶液をK2CO3で塩基性とし、CHCl3で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させると0.60gのオイルが得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3:MeOH:NH4OH 90:10:1)により精製した。適当な画分を合し、蒸発させ、0.31gの標題生成物(17.3%)を得た。
mp: 165℃
MS [M+1]+: 333
1H-NMR (CDCl3) :δ1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, NH), 7.0 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
5g(0.022mol)の9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボン酸を50mlの乾燥DMFに溶解し、4.2g(0.026mol)の1,1'−カルボニルジイミダゾールを加えた。この混合物を室温で1時間攪拌した。その後、3.26g(0.026mol)の(3R)−アミノキヌクリジンおよび0.324g(0.0027mol)のDMAP(4−(ジメチルアミノ)ピリジン)を加えた。反応混合物を室温で14時間攪拌した後、真空下で濃縮してDMFを除去し、得られた残渣をAcOEtに溶解した。この有機溶液をNaHCO3(飽和溶液)および水で洗浄した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3:NH4OH 100:1→CHCl3:MeOH:NH4OH 80:20:1)により精製した。適当な画分を合し、蒸発させ、304mgの標題生成物(4%)を得た。
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3):δ 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
標題化合物は(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イル酢酸から出発し、実施例44に記載されるようにして製造した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3:MeOH:NH4OH 99:1:1→CHCl3:MeOH:NH4OH 97:3:1)により精製し、不純物としてイミダゾールを含む800mgの標題生成物を得た。得られた生成物をCHCl3に溶解し、H2Oで洗浄した(×3)。有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮し、650mgの標題生成物(最初の酸から44%)を得た。構造は1H−RMNおよびMSにより確認した。
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3): δ 7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (d, NH, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 12H)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド(実施例19)
E. Atkinson et al., J. Med. Chem., (1977), Vol 20, No. 12, 1612-1617およびWO02/053564に記載の化合物2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イル酢酸メチルエステルの加水分解により生成した2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イル酢酸から。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド(実施例26)
2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニル酢酸から
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド(実施例28)
9H−キサンテン−9カルボン酸から
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(実施例41)
9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボン酸から
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド(中間体I−1)の製造
0℃にて、100mlのCHCl3(エタノールフリー)中、6.68g(0.0428mol)の2−オキソ−2−チエン−2−イル酢酸およびDMF(数滴)の溶液に、塩化オキサリル(4.5ml、0.0516mol)を加えた。この混合物を攪拌し、室温まで温めた。この温度で2時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解し、再び蒸発させた。この手順を2回繰り返した。得られたオイルをCHCl3に溶解し、得られた溶液を0℃まで冷却した。50mlのCHCl3中、(3R)−アミノキヌクリジン(5.91g、0.0468mol)の溶液を加えた。この混合物を攪拌し、室温まで温めた。この温度で18時間後、反応混合物をK2CO3水溶液で洗浄した。この塩基性水溶液をCHCl3で再び抽出した。有機相を合し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させ、11.34gの標題生成物を得た。
MS [M+1]+: 265
1H-NMR (CDCl3):δ1.40-1.85 (m, 4H), 2.0 (m, 1H), 2.60 (m, 1H), 2.70-3.0 (m, 4H), 3.4 (m, 1H), 4.0 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.50 (d, 1H, NH), 7.85 (m, 1H), 8.40 (m, 1H).
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド(中間体I−2)
N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド(中間体I−3)
2−チエニルマグネシウムブロミドの溶液を、150mlのTHF中、2.27g(0.094mol)のマグネシウムおよび15.4g(0.094mol)の2−ブロモチオフェンから調製した。120mlのTHF中、11.34g(0.043mol)のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド(中間体I−1)の溶液にこの溶液を加えた。この混合物を室温で1時間攪拌し、1時間還流し、冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。得られた溶液をK2CO3溶液で塩基性とし、CH2Cl2で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄じ、Na2SO4で乾燥させ、活性炭で処理した。得られた溶液をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させてオイルを得、これをエーテルで処理し、濾過し、8.77(58.5%)の標題生成物を得た。
m. p.: 169℃
MS [M+1]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルペント−4−エンアミド(実施例20)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー1、実施例21)および
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー2、実施例22)
この2つのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1)により分割した。ジアステレオマー1:最初に得られたジアステレオマー、ジアステレオマー2:次に得られたジアステレオマー。
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー1、実施例23)および
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー2、実施例24)
この2つのジアステレオマーはカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3/MeOH/NH4OH 90:10:1)により分割した。ジアステレオマー1:最初に得られたジアステレオマー、ジアステレオマー2:次に得られたジアステレオマー。
(*)配置は割り付けられていない。
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド(実施例15)
中間体I−2および2−チエニルリチウム(市販)から製造した。
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド(実施例1)
中間体I−3および2−チエニルリチウムから製造した。
0℃に冷却した30mlのCHCl3(エタノールフリー)中、2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−オキソ酢酸(2.6g、0.011mol)および2滴のDMFの懸濁液に、塩化オキサリル(1.16ml、0.013mol)を加えた。この混合物を攪拌下で室温まで温めた。1.5時間後、反応混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をCHCl3(15ml)に溶解し、再び濃縮した。この手順を2回繰り返した。得られた残渣をCHCl3(30ml)に溶解し、溶液を0℃まで冷却し、1.67g(0.013mol)の(3R)−アミノキヌクリジンを加えた。この混合物を室温まで温め、3時間攪拌を続けた。その後、反応混合物をK2CO3(飽和溶液)で処理し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物(N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−オキソアセトアミド)をさらに生成せずに、以下に記載されるようにして用いた。
MS [M+1] +: 453, 455
1H-RMN (CDCl3): (ジアステレオマー混合物)δ7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 4H)
40mlのCHCl3(エタノールフリー)中、1.72g(0.012mol)の2−フル−2−イル−2−オキソ酢酸および2滴のDMFの懸濁液を0℃まで冷却したものに1.17ml(0.013mol)の塩化オキサリルを加えた。得られた混合物を攪拌下で室温まで温め、1時間攪拌を続けた。その後、混合物を真空下で濃縮乾固させ、得られた残渣をCHCl3(20ml)に溶解し、再び濃縮した。この手順を2回繰り返した。得られた生成物をCHCl3(50ml)に溶解し、その溶液を0℃まで冷却し、1.7g(0.013mol)の(3R)−アミノキヌクリジンを加えた。この混合物を室温まで温め、16時間攪拌を続けた。その後、反応混合物をK2CO3(飽和溶液)で処理し、水層をCH2Cl2で抽出した。有機層を合し、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。得られた生成物(N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−(2−フリル)−2−オキソアセトアミド)をさらに生成せずに、以下に記載されるようにして用いた。
MS [M+1] +: 289
1H-RMN (CDCl3):(ジアステレオマー混合物)δ7.36 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 4H).
この生成物は、2g(0.014mol)の2−フル−2−イル−2−オキソ酢酸から出発し、グリグナード試薬として4−メトキシフェネチルマグネシウムクロリド(0.021mol、THF中0.5M溶液43ml)を用い、実施例45に記載される手順に従って製造した。得られた生成物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤としてCHCl3:MeOH:NH4OH 99:1:1→CHCl3:MeOH:NH4OH 97:3:1)により精製し、2.4gの標題化合物(最初の酸から44%)をジアステレオマー混合物として得た。
MS [M+1] +: 385
1H-RMN (CDCl3):(ジアステレオマー混合物)δ7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(実施例32)の製造
0.3g(0.00089mol)のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド(実施例31)を6mlのTHFに溶解した。この溶液に0.21ml(0.287g、0.001335mol)の(3−ブロモプロポキシ)ベンゼンを加えた。この混合物を4時間還流した後、17時間室温で攪拌した。反応混合物を濾過し、得られた固体をエーテルで数回洗浄し、乾燥させた。0.48g(98%)の標題生成物が得られた。
m.p.: 278.5-279.2℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.01 (d, 1H, NH).
0.245g(0.00073mol)のN−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド(実施例41)を4mlのアセトニトリルおよび6mlのCHCl3に溶解した。この溶液に、アセトニトリル中、塩化メチルの1M溶液5.46mlを加え、この混合物をN2雰囲気下、室温で96時間攪拌した。その後、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルとともに3回共蒸発させた。この残渣にエーテルを加え、混合物を攪拌した。得られた固体を濾過し、エーテルで数回洗浄した。収量は0.26g(83.8%)標題化合物であった。
m.p.: 197.5-203.6℃
MS [M-Br]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, NH).
(3S)−1−シクロヘキシルメチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート(実施例36)の製造
28.15mg(0.0842mmol)のN−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド(実施例33)を0.5mlのDMSOに溶解した。0.5mlのDMSO中、74.37mg(0.421mmol)の(ブロモメチル)シクロヘキサンの溶液を加え、この混合物を室温で一晩攪拌した。この混合物を、予め0.1M NaH2PO4バッファーでpH=7.5にコンディショニングした陽イオン交換Mega Bond Elutカートリッジを用いた固相抽出により精製した。反応混合物をこのカートリッジに適用し、まず2mlのDMSOで、次に5mlのアセトニトリルで3回洗浄し、全ての出発物質を洗い流した。このアンモニウム誘導体を、CH3CN:CHCl3(2:1)中0.03MのTFA溶液5mlで溶出させた。この溶液を300mgのポリ(4−ビニルピリジン)で中和し、濾過し、蒸発乾固させた。収量は12.4mg標題生成物(27.0%)であった。
[M-CF3COO]+: 431
標題化合物は、30mg(0.0861mmol)のN−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド(実施例4)(0.5mlのDMSOに溶解)および78mg(0.418mmol)の3−(3−クロロプロポキシ)フェノール(0.5mlのDMSOに溶解)から、実施例36に関して記載されたようにして製造した。収量は12.7mg標題生成物(24%)であった。
[M-CF3COO]+: 499
ヒトムスカリン受容体結合に対する、また、モルモットにおける気管支痙攣に対する試験における結果は下記のように得られた。
[3H]−NMSのヒトムスカリン受容体への結合はWaelbroeck et al (1990), Mol. Pharmacol., 38: 267-273に従って行った。アッセイは25℃で行った。ヒトM3ムスカリン受容体の遺伝子を発現する安定的にトラスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣−K1細胞(CHO)由来の膜調製物を用いた。
これらの試験はH. Konzett and F. Roesler (1940), Arch. Exp. Path. Pharmacol. 195: 71-74に従って行った。これら試験薬剤の水溶液を霧状にし、麻酔して人工呼吸器を付けた雄モルモット(Dunkin-Hartley)に吸入させた。静脈内アセチルコリン投与に対する気管支応答を薬物投与の前後で測定し、数時点における肺耐性の変化を気管支痙攣の阻害%として表した。
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
標題化合物を方法cに従って合成した。収量は0.67g、15.2%であった。
m.p.: 185℃
MS [M+1]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.30 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.53 (s, 1H, OH), 7.95 (d, 1H, NH).
3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.16g、68%であった。
MS [M-Br]+: 363
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.76 (m, 1H), 1.85-2.08 (m, 3H), 2.14 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 3.30-3.60 (m, 5H), 3.75 (m, 1H), 4.20 (s, 1H), 7.0 (m, 2H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.64 (d, 1H, NH).
3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.24g、82.7%であった。
m.p.:180.6-188.3℃
MS [M-Br]+: 483
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.78 (m, 1H), 1.90-2.25 (m, 6H), 3.30-3.65 (m, 7H), 3.67-3.80 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.94-7.0 (m, 5H), 7.07 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.66 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
標題化合物を方法cに従って合成した。収量は8.77g、58.5%であった。
m.p.: 169℃
MS [M+1]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.30 (m, 1H), 1.42-1.75 (m, 3H), 1.77 (m, 1H), 2.50-2.75 (m, 4H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 6.95 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.54 (s, 1H, OH), 7.97 (d, 1H, NH).
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法cおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0124g、30.2%であった。
MS [M-CF3COO]+: 363
(3R)−1−アリル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法cおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.010g、23.1%であった。
MS [M-CF3COO]+: 389
(3R)−1−ヘプチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法cおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0118g、24.4%であった。
MS [M-CF3COO]+: 447
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.49g、78%であった。
m.p.: 117.3-118.9℃
MS [M-Br]+:467
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.75 (m, 1H), 1.80-2.05 (m, 5H), 2.09 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.25-3.60 (m, 5H), 3.68 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.96 (m, 2H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.20-7.40 (m, 5H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (s, 1H, OH), 8.70 (d, 1H, NH).
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−((E)−3−フェニルアリル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法cおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0032g、6.4%であった。
[M-CF3COO]+: 465
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(2−フェノキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.470g、74%であった。
m.p.: 112.6-113.9℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.77 (m, 1H), 1.90-2.15 (m, 4H), 3.40-3.80 (m, 7H), 3.86 (m, 1H), 4.24 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 6.95-7.0 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.66 (s, 1H, OH), 8.72 (d, 1H, NH).
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.65g、80%であった。
m.p.: 182℃
MS [M-Br]+: 483
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.76 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 6H), 3.25-3.65 (m, 7H), 3.65-3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.23 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 5H), 7.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.73 (d, 1H, NH).
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−[3−(3−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法cおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0127g、24.0%であった。
[M-CF3COO]+: 499
(3R)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法cおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0146g、28.4%であった。[M-CF3COO]+: 483
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−チエン−2−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.49g、77%であった。
m.p.: 111.1-113.2℃
MS [M-Br]+: 473
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.75 (m, 1H), 1.85-2.15 (m, 6H), 2.84 (t, 2H), 3.17 (m, 2H), 3.25-3.45 (m, 3H), 3.45-3.62 (m, 2H), 3.70 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 4H), 7.05 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.71 (d, 1H, NH).
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
標題化合物を方法cに従って合成した。収量は0.44g、7.67%であった。
MS [M+1]+: 349
1H-NMR (CDCl3):δ1.40-1.70 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 2.40-2.47 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 4H), 3.24 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 7.33 (m, 2H).
(3S)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.36g、70.6%であった。
m.p.: 172.8-173.9℃
MS [M-Br]+: 483
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.78 (m, 1H), 1.85-2.25 (m, 6H), 3.25-3.65 (m, 7H), 3.70-3.82 (m, 1H), 4.04 (t, 2H), 4.24 (m, 1H), 6.90-7.0 (m, 5H), 7.06 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.65 (s, 1H, OH), 8.74 (d, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
標題化合物を方法bに従って合成した。収量は0.31g、17.3%であった。
m.p.: 165℃
MS [M+1]+: 333
1H-NMR (CDCl3 ):δ1.43 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.92 (m, 1H), 2.4 (m, 1H), 2.65-2.85 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 5.98 (d, 1H, NH), 7.0 (m, 4H), 7.28 (m, 2H).
(3R)−3−(2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法bおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.21g、79.8%であった。
m.p.: 135.6-137.1℃
MS [M-Br]+: 467
1H-NMR ( DMSO-d6 ):δ1.83 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 2.0-2.25 (m, 4H), 3.19 (m, 1H), 3.30-3.55 (m, 6H), 3.86 (m, 1H), 4.03 (t, 2H), 4.18 (m, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.93-6.98 (m, 5H), 7.01-7.06 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 7.42 (m, 2H), 9.10 (d, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
標題化合物を方法bに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は0.12g、27.9%であった。
MS [M+1]+: 335
1H-NMR (DMSO-d6 ): (50:50ジアステレオマー混合物)δ1.20-1.80 (m, 13H), 2.50-2.90 (m, 6H), 3.04 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.98 & 6.01 (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.59 (m, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルペント−4−エンアミド
標題化合物を方法cに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は1.92g、82.4%であった。
m.p.: 54.4-58.3℃
MS [M+1]+: 307
1H-NMR (DMSO-d6 ): (ジアステレオマー混合物)δ1.25 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.45-2.70 (m, 5H), 2.70-3.10 (m, 3H), 3.65 (m, 1H), 5.0-5.10 (m, 2H), 5.60-5.80 (m, 1H), 6.50 & 6.52 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.60 (d, 1H, NH).
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー1、70:30)
標題化合物を方法cに従って合成した。収量は0.19g、34%であった(単一の異性体に基づく)。
m.p.: 139.0-140.7℃
MS [M+1]+: 295
1H-NMR (DMSO-d6 ): (ジアステレオマー1, 70:30)δ 0.80 (t, 3H), 1.27 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.83 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.79 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 6.28 & 6.31 (s, 1H, OH), 6.94 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH).
(*):配置は割り付けられていない。
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー2、27:73)
標題化合物方法cに従って合成した。収量は0.42g、75%であった(単一の異性体に基づく)。
m.p.: 68.9-70.2℃
MS [M+1]+: 295
1H-NMR (DMSO-d6 ): (ジアステレオマー2, 27:73)δ 0.82 (t, 3H), 1.26 (m, 1H), 1.40-1.80 (m, 4H), 1.86 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 4H), 2.78 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 1H), 3.67 (m, 1H), 6.29 & 6.32 (s, 1H, OH), 6.93 (m, 1H), 7.03 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.62 (d, 1H, NH).
(*):配置は割り付けられていない。
標題化合物を方法cに従って合成した。収量は0.21g、18.9%であった(単一の異性体に基づく)。
m.p.: 171.7-173.2℃
MS [M+1]+: 293
1H-NMR (DMSO-d6 ): (ジアステレオマー1)δ 1.27 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 3.66 (m. 1H), 5.18 (d, 1H), 5.38 (d, 1H), 6.41 (dd, 1H), 6.71 (s, 1H, OH), 6.95 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.70 (d, 1H, NH).
(*):配置は割り付けられていない。
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー2)
標題化合物を方法cに従って合成した。収量は0.21g、18.9%であった(単一の異性体に基づく)。
m.p.: 53.8-55.0℃
MS [M+1]+: 293
1H-NMR (DMSO-d6 ): (ジアステレオマー2)δ1.27 (m, 1H), 1.40-1.75 (m, 4H), 2.50-2.70 (m, 4H), 2.81 (m, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 5.21 (d, 1H), 5.40 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 6.74 (s, 1H, OH), 6.96 (m, 1H), 7.01 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.72 (d, 1H, NH).
(*):配置は割り付けられていない。
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド
標題化合物を方法aに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は1.21g、82.3%であった。
m.p.: 142℃
MS [M+1]+: 335
1H-NMR (DMSO-d6): (ジアステレオマー混合物)δ0.95-1.30 (m, 2H), 1.35-1.50 (m, 2H), 1.52 (m, 1H), 2.14-2.27 (m, 1H), 2.50-2.65 (m, 4H), 2.81-2.96 (m, 2H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.56 (m, 1H), 3.78-3.89 (m, 1H), 7.10-7.45 (m, 10H), 8.13 (m, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
標題化合物を方法bに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は0.25g、28.4%であった。
m.p.: 69.8-73.3℃
MS [M+1]+: 329
1H-NMR (DMSO-d6): (ジアステレオマー混合物)δ1.25 (m, 3H), 1.35-1.75 (m, 10H), 2.40-2.70 (m, 4H), 2.76 (m, 1H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 5.60 & 5.62 (s, 1H, OH), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 3H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フェニルヘキサンアミド
標題化合物を方法aに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は1.59g、63.1%であった。
m.p.: 136℃
MS [M+1]+: 301
1H-NMR (DMSO-d6): (50:50ジアステレオマー混合物)δ0.84 (t, 3H), 1.10-1.60 (m, 9H), 1.70 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.25-2.50 (m, 1H), 2.50-2.80 (m, 4H), 2.94 & 3.05 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 7.15-7.40 (m, 5H), 8.04 (m, 1H, NH).
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
標題化合物を方法bに従って合成した。収量は0.28g、19%であった。
m.p.: 251℃
MS [M+1]+: 335
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.25-1.60 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.40-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.82 (m, 1H), 3.06 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.51 (d, 1H, NH).
1−メチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法aおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.25g、77.6%であった。
m.p.: 318℃
MS [M-Br]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.30-3.50 (m, 4H), 3.80 (m, 1H), 4.05 (m, 1H), 5.06 (s, 1H), 7.08-7.16 (m, 4H), 7.28-7.35 (m, 4H), 8.98 (d, 1H, NH).
1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法aおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.44g、100%であった。
m.p.: 242℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.25-3.70 (m, 7H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.16 (d, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
標題化合物を方法aに従って合成した。収量は1.03g、43.4%であった。
m.p.: 239.7-241.4℃
MS [M+1]+: 335
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.25-1.60 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.85 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.52 (d, 1H, NH).
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法aおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.48g、98%であった。
m.p.: 278.5-279.2℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.10 (m, 1H), 5.05 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.01 (d, 1H, NH).
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
標題化合物を方法aに従って合成した。収量は1.1g、60%であった。
m.p.: 244.2-244.9℃
MS [M+1]+: 335
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.25-1.60 (m, 3H), 1.66 (m, 1H), 1.82 (m, 1H), 2.42-2.50 (m, 1H), 2.55-2.75 (m, 3H), 2.83 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.25-7.35 (m, 4H), 8.53 (d, 1H, NH).
(3S)−1−アリル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法aおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0091g、22.1%であった。
MS [M-CF3COO]+: 375
(3S)−1−ヘプチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法aおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0097g、21.0%であった。
MS [M-CF3COO]+: 433
(3S)−1−シクロヘキシルメチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法aおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0124g、27.0%であった。
MS [M-CF3COO]+: 431
(3S)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法aおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0045g、9.3%であった。
MS [M-CF3COO]+: 459
(3S)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法aおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.28g、85%であった。
m.p.: 279.0-280.4℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR ( DMSO-d6 ):δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.30-3.65 (m, 6H), 3.82 (m, 1H), 4.05 (t, 2H), 4.11 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 6.90-7.0 (m, 3H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.25-7.42 (m, 6H), 9.10 (d, 1H, NH).
(3S)−1−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)プロピル]−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法aおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0114g、21.2%であった。
MS [M-CF3COO]+: 523
(3S)−1−[5−(2,6−ジメチルフェノキシ)ペンチル]−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
標題化合物を方法aおよびeに従って合成した。最終ステップの収量は0.0101g、18.7%であった。
MS [M-CF3COO]+: 525
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
標題化合物を方法bに従って合成した。収量は1.06g、17.6%であった。
m.p.: 230℃
MS [M+1]+: 335
1H-NMR ( CDCl3 ):δ1.0-1.30 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.04 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.57 (m, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 5.45 (bs, 1H), 5.71 (d, 1H, NH), 7.20-7.50 (m, 6H), 7.55-7.70 (m, 2H).
3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法bおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.26g、83.8%であった。
m.p.: 197.5-203.6℃
MS [M-Br]+: 349
1H-NMR (DMSO-d6):δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.25 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.35-3.70 (m, 5H), 3.78 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 7.30 (m, 2H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.81 (d, 1H, NH).
3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法bおよびdに従って合成した。最終ステップの収量は0.35g、87.5%であった。
m.p.: 264℃
MS [M-Br]+: 469
1H-NMR (DMSO-d6 ):δ1.80-2.0 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 4H), 3.30-3.55 (m, 5H), 3.67 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 4.08 (t, 2H), 4.20 (m, 1H), 6.82 (s, 1H, OH), 6.97 (m, 3H), 7.32 (m, 4H), 7.43 (m, 4H), 7.79 (m, 2H), 8.88 (d, 1H, NH).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
標題化合物を方法bに従って合成した。収量は0.304g、4%であった。
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3):δ7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.42 - 7.36 (m, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.08 - 5.93 (m, NH, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.00 - 2.87 (m, 1H), 2.52 - 2.27 (m, 4H), 2.02 - 1.92 (m, 1H), 1.80 - 1.76 (m, 1H), 1.51 - 1.44 (m, 2H), 1.26 - 1.17 (m, 2H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−インアミド
標題化合物を方法cに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は1.38g、39%であった。
MS [M+1] +: 289
1H-RMN (CDCl3):(ジアステレオマー混合物)δ7.36 - 7.35 (m, 1H), 6.87 - 6.76 (m, NH, 1H), 6.54 - 6.52 (m, 1H), 6.34 - 6.32 (m, 1H), 3.92 (m, 1H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 1H), 2.00 - 1.90 (m, 1H), 1.92 (s, 3H), 1.70 - 1.39 (m, 4H).
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブタンアミド
標題化合物を方法cに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は2.4g、44%であった。
MS [M+1] +: 385
1H-RMN (CDCl3): (ジアステレオマー混合物)δ7.39 - 7.38 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 6.70 - 6.67 (m, NH, 1H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 3.92 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33 - 3.24 (m, 1H), 2.82 - 2.19 (m, 9H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.67 - 1.40 (m, 4H)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−N−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
標題生成物を方法aに従って合成した。収量は0.9g、50%であった。
MS [M+1]+:349
1H-RMN (400 MHz, 60℃, CDCl3):δ7.26 - 7.19 (m, 4H), 7.10 - 7.01 (m, 4H), 5.51 (s, 1H), 4.18 (broad multiplet, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.85-2.40 (m, 6H), 1.85-1.20 (m, 5H)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセトアミド
標題化合物を方法cに従ってジアステレオマー混合物として合成した。収量は2.1g、42%であった。
MS [M+1] +: 453, 455
1H-RMN (CDCl3): (ジアステレオマー混合物)δ7.35 - 7.20 (m, 2H), 7.08 - 6.89 (m, 3H), 6.80 (dd, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.69 - 2.58 (m, 4H), 2.33 - 2.22 (m, 4H), 1.92 - 1.87 (m, 1H), 1.63 - 1.42 (m, 4H)
(2S)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
標題化合物を方法bに従って合成した。収量は0.650g、44%であった。
MS [M+1] +: 335
1H-RMN (CDCl3):δ7.24 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.64 (d, NH, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 1H), 3.33 - 3.23 (m, 1H), 2.88 - 2.69 (m, 5H), 2.42 - 2.33 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.69 - 1.36 (m, 12H)
(3R)−1−[3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)プロピル]−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
標題化合物を方法cおよびdに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は7日であった。得られた 生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.337g(75%)であった。
MS [M-Cl]+: 480
HPLC: ジアステレオマー混合物 49:51
1H-NMR (DMSO-d6): (ジアステレオマー混合物)δ8.53 - 8.49 (m, NH, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.05 - 3.99 (m, 2H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.60-3.20 (m, 7H), 2.20-1.65 (m, 7H), 1.87 (s, 3H)
(3R)−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−[3−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
標題化合物を方法cに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は7日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.252g(57%)であった。
MS [M-Cl]+: 473
HPLC: ジアステレオマー混合物 48:52
1H-NMR (DMSO-d6): (ジアステレオマー混合物)δ8.62 - 8.58 (m, NH, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 1H), 7.61 - 7.40 (m, 5H), 7.25 (m, 1H), 6.99 (m, 1H), 6.46 - 6.39 (m, 2H), 4.30 - 4.20 (m, 3H), 3.95 - 3.30 (m, 8H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.20 - 1.70 (m, 5H), 1.89 (s, 3H).
(3R)−1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)プロピル]−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従ってジアステレオマー混合物として合成した。
最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は2日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.320g(78%)であった。
MS [M-Br]+: 467
HPLC: ジアステレオマー混合物 52:48
1H-NMR (DMSO-d6):(ジアステレオマー混合物)δ8.54 - 8.49 (m, NH, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.45 - 6.36 (m, 3H), 5.96 (s, 2H), 4.26 - 4.15 (m, 1H), 4.00 - 3.95 (m, 2H), 3.82 - 3.70 (m, 1H), 3.61 - 3.28 (m, 7H), 2.15 - 1.74 (m, 7H), 1.89 (s, 3H).
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法dに従って実施例49から合成した。
反応時間(条件:THF、還流温度)は3日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.183g(77%)であった。
MS [M-Br]+: 445
1H-NMR (DMSO-d6):δ8.28 (d, NH, 1H), 7.38 (dd, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.11 (s, OH, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 3.59 - 3.30 (m, 5H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 2.05 - 1.80 (m, 6H), 1.80-1.62 (m, 1H), 1.62-1.30 (m, 8H)
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(2−ヒドロキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法dに従って実施例49から合成した。
反応時間(条件:THF、還流温度)は5日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.174g(84%)であった。
MS [M-Br]+: 379
1H-NMR (DMSO-d6):δ8.24 (d, NH, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 6.10 (s, OH, 1H), 5.27 (t, OH, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.85 - 3.75 (m, 2H), 3.75-3.20 (m, 5H), 2.83 - 2.77 (m, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 4H), 1.77 - 1.66 (m, 1H), 1.53 - 1.41 (m, 8H)
(3R)−1−(4−アセトキシブチル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は41時間であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.190g(88%)であった。
MS [M-Br]+: 569, 567
1H-NMR (DMSO-d6):(ジアステレオマー混合物)δ8.72 (d, NH, 1H), 7.45 (d,1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.25 - 4.18 (m, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 2H), 3.72 - 3.26 (m, 6H), 3.19 - 3.11 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.21 - 1.84 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.95 - 1.54 (m, 8H)
(3R)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−(4−エトキシカルボニルブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は46時間であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.201g(92%)であった。
MS [M-Br]+: 583, 581
1H-NMR (DMSO-d6):(ジアステレオマー混合物)δ8.72 (d, NH, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 7.06 (m, 2H), 6.91 (t, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 4.06 (q, 2H), 3.65 - 3.30 (m, 6H), 3.18 - 3.09 (m, 2H), 2.40 - 2.32 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 - 1.48 (m, 9H), 1.18 (t, 3H)
(3R)−1−(3−シアノプロピル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は3日であった。得られた生成物 をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.113g(65%)であった。
MS [M-Br]+: 452
1H-NMR (DMSO-d6):(ジアステレオマー混合物)δ8.49 - 8.40 (m, NH, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.41 - 6.35 (m, 2H), 6.33 (d, 1H), 4.27 - 4.19 (m, 1H), 3.80-3.65 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.63 - 3.36 (m, 5H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.68 - 2.60 (m, 3H), 2.40 - 1.73 (m, 10H)
(3R)−1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法cおよびdに従ってジアステレオマー混合物として合成した。最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は3日であった。得られた生成物をエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.128g(70%)であった。
MS [M-Br]+: 485
1H-NMR (DMSO-d6):(ジアステレオマー混合物)δ8.47 - 8.37 (m, NH, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.09 (d, 2H), 6.84 (d, 2H), 6.40 - 6.35 (m, 2H), 6.32 (d, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 4.21 (m, 1H), 3.96 - 3.77 (m, 4H), 3.71 (s, 3H), 3.59 - 3.21 (m, 7H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.41 - 1.74 (m, 10H).
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−[3−(メチルフェニルアミノ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
標題化合物を方法bおよびdに従って合成した。最終ステップ(条件:THF:CHCl3 1:1、還流温度)の反応時間は20日であった。得られた生成物を温CHCl3およびエーテルで洗浄することで精製した。収量は0.052g(33%)であった。
MS [M-Cl]+: 482
1H-NMR (DMSO-d6):δ8.86 (d, NH, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.45 - 7.16 (m, 8H), 6.81 - 6.62 (m, , 4H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 3.76 - 3.53 (m, 2H), 3.43 - 3.17 (m, 8H), 2.91 (s, 3H), 2.23 - 1.77 (m, 7H).
(3R)−3−[メチル−(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−(3−ピロール−1−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
標題化合物を方法aおよびdに従って合成した。最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は2日であった。得られた生成物をTHFおよびエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.257g(83%)であった。
MS [M-Br]+: 456
1H-NMR (DMSO-d6):δ7.34 - 7.06 (m, 8H), 6.78 (m, 2H), 6.01 (m, 2H), 5.75 (s, 1H), 4.47 (m, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.72 - 3.25 (m, 6H), 3.39 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 2.22 - 1.88 (m, 7H).
(3R)−1−[3−(ビフェニル−4−イルオキシ)プロピル]−3−[メチル−(9H−キサンテン−9−カルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
標題化合物を方法aおよびdに従って合成した。最終ステップ(条件:THF、還流温度)の反応時間は11日であった。得られた生成物をTHFおよびエーテルで数回洗浄することで精製した。収量は0.195g(57%)であった。
MS [M-Cl]+: 559
1H-NMR (DMSO-d6):δ 7.62 (d, 4H), 7.47 - 7.02 (m, 13H), 5.77 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.13 - 4.06 (m, 2H), 3.82 - 3.31 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 2.25 - 1.91 (m, 7H).
医薬組成物の調製:錠剤
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 113.6mg
微晶質セルロース 28.4mg
軽質無水ケイ酸 1.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ミキサーを用い、15gの本発明の化合物を340.8gのラクトースおよび85.2gの微晶質セルロースと混合した。ローラーコンパクターを用いてこの混合物を加圧成形に付し、フレーク状の圧縮物を得た。このフレーク状の圧縮物をハンマーミルを用いて粉砕し、粉砕物を20メッシュの篩にかけた。ふるった材料に4.5g部の軽質無水ケイ酸および4.5gのステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。この混合生成物を直径7.5mmのダイ/パンチ系を備えた打錠機にかけ、それにより各150mg重の錠剤3000個を得た。
医薬組成物の調製:被覆錠剤
処方:
本発明の化合物 5.0mg
ラクトース 95.2mg
コーンスターチ 40.8mg
ポリビニルピロリドンK25 7.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
ヒドロキシプロピルセルロース 2.3mg
ポリエチレングリコール6000 0.4mg
二酸化チタン 1.1mg
精製タルク 0.7mg
流動床造粒装置を用い、15gの本発明の化合物を285.6gのラクトースおよび122.4gのコーンスターチと混合した。別に、22.5gのポリビニルピロリドンを127.5gの水に溶解して結合溶液を作製した。流動床造粒装置を用い、この結合溶液を上記の混合物に噴霧し、顆粒を得た。得られた顆粒に4.5g部のステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。得られた混合物を、直径6.5mmのダイ/パンチ両凹系を備えた打錠機にかけ、それにより各150mg重の錠剤3000個を得た。
医薬組成物の調製:液体吸入剤
処方:
本発明の化合物 400μg
生理食塩水 1ml
40mg部の本発明の化合物を90mlの生理食塩水に溶解し、この溶液を同じ生理食塩水で全量100mlに調整し、1ml容アンプルに1mlずつ分注した後、115℃で30分間滅菌し、液体吸入剤を得た。
医薬組成物の調製:粉末吸入剤
処方:
本発明の化合物 200μg
ラクトース 4,000μg
20g部の本発明の化合物を400gのラクトースと均一に混合し、この混合物200mg部を粉末吸入剤専用の粉末吸入器に充填した。
医薬組成物の調製:吸入エアーゾル
処方:
本発明の化合物 200μg
脱水(無水)エチルアルコールUSP 8,400μg
1,1,1,2−テトラフルオロエタン(HFC-134A) 46,810μg
2.0160gのエチルアルコールに0.0480gの本発明の化合物を溶解することで有効成分濃縮液を作製した。この濃縮液を適当な充填装置に加えた。この有効成分濃縮液をエアゾール容器に分注し、容器の上部空き高を窒素またはHFC-134A vapourでパージし(パージ成分は1ppmを超える酸をを含んではならない)、栓で密閉した。次に、この密閉容器に11.2344gのHFC-134A噴射剤を加圧充填した。
Claims (31)
- 式(I):
[式中、
R1は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表し;
R2は式i)またはii):
{式中、
R3フェニル、2−フリル、3−フリル、2−チエニルまたは3−チエニルを表し;
R4は任意に置換されていてもよい低級アルキル、任意に置換されていてもよい低級アルケニル、任意に置換されていてもよい低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2−フリル、3−フリル、2−チエニルまたは3−チエニルから選択される基を表し;
かつ、R5は水素原子、またはヒドロキシ、メチル、もしくは−CH2OH基を表し;
式ii)のベンゼン環ならびにR3およびR4で表される環状基は各々独立に、ハロゲン、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、ニトロ、シアノ、−CO2R'または−NR'R''から選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されていてもよく、ここで、R'およびR''は各々独立に、水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル基を表すか、あるいはR'およびR''は、それらが結合している原子とともに環状基を形成しており;
Qは一重結合、または−CH2−、−CH2−CH2−、−O−、−O−CH2−、−S−、−S−CH2−もしくは−CH=CH−基を表す}
の基を表し;
pは1または2であり、そのアミド基はアザ二環式環の2位、3位または4位にある]
のキヌクリジンアミド誘導体、または第四級アンモニウム塩を含むその医薬上許容される塩、ならびに全ての個々の立体異性体およびそれらの混合物
[ただし、pが2であり、アミド部分がキヌクリジン環の3位にあり、R1が水素であり、かつ、R3およびR4が双方とも非置換フェニルであるならば、
該化合物が医薬上許容される塩でないか、またはHCl塩である場合、R5は水素またはヒドロキシの1つではあり得ず;また、
該化合物がキヌクリジン環の窒素原子と結合したメチル基を有する第四級アンモニウム塩である場合、R5はヒドロキシではあり得ない]。 - 式(II):
[式中、R1、R2およびpは請求項1で定義された通りであり;
mは0〜8の整数であり;
nは0〜4の整数であり;
Aは−CH2−、−CH=CR'−、−CR'=CH−、−CR'R''−、−C(O)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O)2−および−NR'−(ここで、R'およびR''は請求項1で定義された通りである)から選択される基を表し;
R6は水素原子、または直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルコキシ、シアノ、ニトロ、−CH=CR'R''、−C(O)OR'、−OC(O)R'、−SC(O)R'、−C(O)NR'R''、−NR'C(O)OR''、−NR'C(O)NR''、シクロアルキル、フェニル、ナフタネリル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタネリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルから選択される基を表し;R'およびR''は請求項1で定義された通りであり;かつ、R6で表される環式基はハロゲン、ヒドロキシ、直鎖もしくは分枝した、任意に置換されていてもよい低級アルキル、フェニル、−OR'、−SR'、−NR'R''、−NHCOR'、−CONR'R''、−CN、−NO2および−COOR'から選択される1、2または3個の置換基により任意に置換されていてもよく;R'およびR''は請求項1で定義された通りであり;かつ、
X−は医薬上許容される一価または多価の酸の陰イオンを表す]
の第四級アンモニウム塩である請求項1に記載の化合物、ならびに全ての個々の立体異性体およびその混合物
[ただし、pが2であり、そのアミド部分がキヌクリジン環の3位にあり、R1が水素であり、R3およびR4が双方とも非置換フェニルであり、かつ、R5がヒドロキシであるならば、式(II)の化合物において配列R6−(CH2)n−A−(CH2)m−はメチル基ではあり得ない]。 - R1が水素、メチルまたはエチルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R2が式i)の基であり、R3が、フェニル、2−チエニル、3−チエニルまたは2−フリルから選択される、1以上ハロゲン原子で任意に置換されていてもよい基である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が式i)の基であり、R3が、1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよいフェニル、2−チエニルまたは2−フリル基を表す、請求項5に記載の化合物。
- R2が式i)の基であり、R3がフェニルまたは2−チエニルを表す、請求項5および6のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がエチル、n−ブチル、ビニル、アリル、1−プロペニルおよび1−プロピニル、から選択される直鎖の、またはシクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、フェネチル、2−チエニルおよび3−フリルから選択される、1以上のハロゲン原子、メチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表す、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がエチル、n−ブチル、ビニル、アリルおよび1−プロピニルから選択される直鎖の基、またはシクロペンチル、フェニル、ベンジル、フェネチルおよび2−チエニルから選択される、1以上のハロゲン原子、メチルもしくはメトキシ基で任意に置換されていてもよい基を表す、請求項8に記載の化合物。
- R4がエチル、n−ブチル、ビニル、アリル、シクロペンチル、フェニル、ベンジルまたは2−チエニルから選択される基を表す、請求項8および9のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が式ii)の基であり、Qが一重結合または酸素原子を表す、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素またはヒドロキシである、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- pが2であり、そのアミド基がアザ二環式環の3位にある、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- そのアミド基がアザ二環式環の3位にある、請求項13に記載の化合物。
- mが0〜6の整数であり、nが0〜4の整数であり;Aが−CH2−、−CH=CH−、−O−、−C(O)−、−NR'−、および−S−から選択される基を表し;かつ、R6が水素原子、シアノ基、ニトロ基、−C(O)OR'基、−OC(O)R'基、−SC(O)R'基、−CH=CH2基、−CH=CR'R''基、C(O)NR'R''基;1以上のハロゲン原子で任意に置換されていてもよい直鎖もしくは分枝したC1−C4アルキル基;1以上のハロゲン原子もしくはヒドロキシ基で任意に置換されていてもよい直鎖C1−C4アルコキシ基;またはハロゲン原子、式−C(O)NR'R''の基ならびにメチル、ヒドロキシ、ニトロおよびフェニル基から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい環式基(なお、この環式基はシクロヘキシル、フェニル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタネリル、2−チエニル、1−ピロリジニル、1−ピロリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2−ベンゾチアゾリル、ナフタレニルおよびジオキソリルから選択される)である、請求項2〜14のいずれか一項に記載の式(II)の化合物。
- mが0〜5の整数であり、nが整数0〜2の整数であり;Aが−CH2−、−CH=CH−、−O−、−C(O)−、−NR'−、および−S−から選択される基を表し;かつ、R6が水素原子、シアノ基、−C(O)OR'基、−OC(O)R'基、−SC(O)R'基、−CH=CH2基、−C(O)NR'R''基、直鎖もしくは分枝したC1−C4アルキル基、トリフルオロメチル;またはシクロヘキシル、5,6,7,8−テトラヒドロナフタネリル、2−チエニル、1−ピロリル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2−ベンゾチアゾリル、ナフタレニル、ジオキソリルおよびフェニルから選択される環式基(これは、ハロゲン原子、式−C(O)NR'R''の基、メチル、ヒドロキシおよびフェニル基から選択される1以上の置換基で任意に置換されていてもよい)である、請求項15に記載の化合物。
- mが0〜5の整数であり、nが0〜2の整数であり;Aが−CH2−、−CH=CH−、−O−から選択される基を表し;かる、R6が水素、直鎖C1−C4アルキル、−CH=CH2、シクロヘキシル;置換されていないか、またはメチル基およびヒドロキシ基、5,6,7,8−テトラヒドロナフタネリルおよび2−チエニルから選択される1または2個の置換基で置換されているフェニルである、請求項15および16のいずれか一項に記載の化合物。
- 配列R6−(CH2)n−A−(CH2)m−がメチル、3−フェノキシプロピル、3−(3−ヒドロキシフェノキシ)プロピル、アリル、ヘプチル、3−フェニルプロピル、3−フェニルアリル、2−フェノキシエチル、2−ベンジルオキシエチル、シクロヘキシルメチル、3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)プロピル、5−(2,6−ジメチルフェノキシ)ペンチル、3−チエン−2−イルプロピルまたは3−シクロヘキシルプロピルの1つであり、かつ、X−が臭素またはトリフルオロ酢酸である、請求項17に記載の化合物。
- 単一の異性体である、前記請求項のいずれか一項に記載の化合物。
- N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,2−ジチエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルペント−4−エンアミド
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー1)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブタンアミド(ジアステレオマー2)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー1)
(2*)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルブト−3−エンアミド(ジアステレオマー2)
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−フェニルヘキサンアミド
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
N−(1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル)−9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−カルボキサミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−N−メチル−9H−キサンテン−9−カルボキサミド
(2S)−N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトアミド
3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−アリル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−ヘプチル−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−((E)−3−フェニルアリル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(2−フェノキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−[3−(3−ヒドロキシフェノキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−1−(2−ベンジルオキシエチル)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3R)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−チエン−2−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3S)−3−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−(2,2−ジチエン−2−イルアセチルアミノ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
1−メチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3S)−1−アリル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−ヘプチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−シクロヘキシルメチル−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−(3−シクロヘキシルプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−(3−フェノキシプロピル)−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3S)−1−[3−(5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−2−イルオキシ)プロピル]−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
(3S)−1−[5−(2,6−ジメチルフェノキシ)ペンチル]−3−[(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタントリフルオロアセテート
3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−メチル−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−[3−(2−カルバモイルフェノキシ)プロピル]−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−1−[4−(4−フルオロフェニル)−4−オキソブチル]−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−[3−(メチルフェニルアミノ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−3−{[(9−ヒドロキシ−9H−フルオレン−9−イル)カルボニル]アミノ}−1−(3−フェニルスルファニルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−3−[メチル−(9H−キサンテン−9−イルカルボニル)アミノ]−1−(3−ピロール−1−イルプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−[3−(ビフェニル−4−イルオキシ)プロピル]−3−[メチル−(9H−キサンテン−9−カルボニル)アミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−[3−(ナフタレン−1−イルオキシ)プロピル]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−1−[3−(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−イルオキシ)プロピル]−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−[3−(ベンゾチアゾール−2−イルオキシ)プロピル]−3−(2−フル−2−イル−2−ヒドロキシペント−3−イノイルアミノ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンクロリド
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(2−ヒドロキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(2−エトキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−3−{[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセチル]アミノ}−1−(4,4,4−トリフルオロブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(4−アセトキシブチル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−(4−エトキシカルボニルブチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(3−アセチルスルファニルプロピル)−3−[2−(5−ブロモチエン−2−イル)−2−(4−フルオロ−3−メチルフェニル)−2−ヒドロキシアセチルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−1−(3−シアノプロピル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
(3R)−1−(2−カルバモイルエチル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンホルメート
(3R)−1−(2−[1,3]ジオキソラン−2−イル−エチル)−3−[2−フル−2−イル−2−ヒドロキシ−4−(4−メトキシフェニル)ブチリルアミノ]−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド
の1つである、前記請求のいずれか一項に記載の化合物。 - N−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3R)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド
N−[(3S)−1−アザビシクロ[2.2.2]オクト−3−イル]−2−オキソ−2−チエン−2−イルアセトアミド
の1つである、式(V)の化合物。 - 請求項2で定義されたような式式(II)の化合物を製造する方法であって、請求項1で定義されたような式(I)の化合物を、式R6−(CH2)n−A−(CH2)m−W(式中、R6、n、Aおよびmは請求項2で定義された通りであり、Wは任意の好適な脱離基を表す)のアルキル化剤と反応させることを含む、方法。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を医薬上許容される担体または希釈剤と混合して含む医薬組成物。
- M3ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
- M3ムスカリン受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病の処置のための薬剤の製造における請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項26に記載の使用。
- ムスカリンM3受容体の拮抗作用により改善を受け得る病態または疾病に罹患した被験体を処置する方法であって、該被験体に有効量の請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 病態が呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患である、請求項28に記載の方法。
- (i)請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物;および
(ii)呼吸器系、泌尿器系または胃腸系の疾病または疾患の処置に有効な別の化合物
を含む、同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤。 - (i)請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物;および
(ii)β2アゴニスト、ステロイド、抗アレルギー薬、ホスホジエステラーゼIV阻害剤および/またはロイコトリエンD4(LTD4)アンタゴニスト
を含む、呼吸器系疾患の処置において同時、個別または逐次使用するための、請求項30に記載の組み合わせ製剤。
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