ES2246170B1 - Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. - Google Patents
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- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Abstract
Nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio. La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para preparar derivados de carbamato de quinuclidinio que tienen la estructura de fórmula (I), en la que R{sup,l}, R{sup,2}, p, m, n, A, B y X tienen el significado y los valores definidos en la memoria mediante la cuaternización de un aminoalcohol de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para obtener un alcohol de amonio cuaternario de fórmula (IV) que se acila a continuación. El procedimiento de la invención presenta rendimientos mejorados frente al Estado de la Técnica conocido.
Description
Nuevo procedimiento para preparar derivados de
carbamato de quinuclidinio.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para preparar derivados de carbamato de
quinuclidinio que tienen la estructura de fórmula (I):
en
donde:
R^{1} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo y
tiofen-3-ilmetilo;
R^{2} representa un grupo seleccionado de
alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior
opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente
sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo
saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo y
piridilmetilo; en donde los restos carbocíclicos en los grupos
cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden
estar opcionalmente puenteados o condensados con otros restos
carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos o con un resto
cíclico que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de
oxígeno;
estando los grupos cíclicos presentes en R^{1}
y R^{2} opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o
ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior
lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio
inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro,
ciano, -NR'R'', -CO_{2}R', -C(O)NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico;
p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está unido en
las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azoniabicíclico,
bicíclico,
m es un número entero de 0 a 8;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R''-, -C(O)-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- y -NR'-, en donde R' y R''
son como se han definido anteriormente;
B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo
seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, ciano, nitro -CH-CR'R'',
-C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'''C(O)NRR'',
cicloalquilo, fenilo, naftanelilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo;
siendo R', R'' y R''' como se han definido anteriormente; y en
donde los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente
sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR',
-CONR'R'', -CN, -NO_{2} y -COOR'; R' y R'' son como se han
definido anteriormente;
X' representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
incluyendo todos los estereoisómeros de la
fórmula (I) y sus mezclas.
En los compuestos de amonio cuaternario de
fórmula (I) un equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con
la carga positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de
diversos ácidos minerales tales como por ejemplo, cloruro, bromuro,
yoduro, sulfato, nitrato, fosfato o un anión de un ácido orgánico
tal como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato,
fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato,
formiato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
X^{-} es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro,
bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato,
formiato, metanosulfonato, maleato, oxalato o succinato. Más
preferiblemente X^{-} es cloruro, bromuro, formiato,
trifluoroacetato o metanosulfonato.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula (I), pueden tener uno o más carbonos
asimétricos. Todos los posibles estereoisómeros están incluidos,
tales como compuestos de fórmula (I) en la que el carbono de la
posición 3 del anillo azoniabicíclico tiene conEsquemación R o S.
Todos los isómeros sencillos y mezclas de los isómeros caen dentro
del alcance de la presente invención.
Los derivados de carbamato que pueden prepararse
según el procedimiento de la presente invención se han descrito en
las solicitudes de patentes internacionales WO02/00652,
WO02/051841, WO03/053966 y WO2004/000840.
Las solicitudes de patentes antes mencionadas
describen un procedimiento para preparar los compuestos que
comprende las etapas de obtener un carbamato de un aminoalcohol de
fórmula (II) seguido por la cuaternización del carbamato para
proporcionar los compuestos cuaternizados de la fórmula (I).
Aunque el proceso anteriormente mencionado es en
ciertos aspectos satisfactorio, hemos ideado ahora un procedimiento
mejorado que permite la preparación de los compuestos de fórmula
(I) con mayores rendimientos.
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un procedimiento para preparar los compuestos de la
fórmula (I) tal como se ha definido anteriormente, el cual
comprende las etapas de:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
- en donde p es como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (III)
(III)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-W
- en donde A, B, n y m son como se han definido anteriormente, y en donde W es un grupo saliente tal como un halógeno o un éster sulfonato, por ejemplo un átomo de Cl, Br o I o un grupo metanosulfonato, o p-toluensulfonato, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV)
- b)
- subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente acilante de la fórmula (V)
- en donde G representa un grupo saliente tal como:
- \square
- un átomo de halógeno, tal como cloro o bromo,
- \square
- un grupo de la fórmula -OR^{IV}, en donde R^{IV} es un grupo alquilo inferior, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente R^{iv} se selecciona preferiblemente del grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo o 4-nitrofenilo
- \square
- un grupo imidazol-1-ilo,
- \square
- un grupo O-succinimidilo.
- y en donde R^{1} y R^{2} son como se han definido anteriormente; y
- c)
- cuando W^{-} representa un grupo distinto de X^{-}, cambiar el ion W^{-} en el producto de la etapa b) por el ion X^{-} usando métodos estándar de intercambio aniónico
- para proporcionar la sal de amonio cuaternario de la fórmula (I).
Así, contrariamente a los métodos previos, el
procedimiento de la invención transcurre primeramente por
cuaternización de los aminoalcoholes de fórmula (II) seguido por
acilación de los alcoholes de amonio cuaternario (IV) resultante
para proporcionar los compuestos de la fórmula (I). Hemos encontrado
que, sorprendentemente, llevando a cabo el proceso del modo
anterior los compuestos se obtienen con mayor rendimiento.
De acuerdo con la presente invención la primera
etapa de la ruta sintética consiste en la cuaternización de un
aminoalcohol de fórmula (II) con un compuesto de fórmula (III) para
proporcionar el compuesto de fórmula (IV).
Los aminoalcoholes de fórmula (II) son
compuestos conocidos descritos en la técnica anterior. Véanse, por
ejemplo W093/15080, Grob, C.A. et al. Helv. Chim. Acta
(1958), 41, 1184-1190, Ringdahl, R. Acta Pharm Suec.
(1979), 16, 281-283, y están comercialmente
disponibles en CU Chemie Uetikon GmbH.
Los agentes de cuaternización de fórmula (III) y
sus procesos de preparación se han descrito en la solicitud de
patente internacional WO 2004/000840 A2 cuyo contenido, en
particular, por lo que respecta a la síntesis de los compuestos de
la fórmula (III) se incorpora explícitamente en la presente
memoria.
Un ejemplo de los métodos sintéticos que pueden
emplearse para obtener compuestos de la fórmula (III) se describe a
continuación.
Los compuestos de fórmula (III) en los que n = 0
y A = -O-, -S- o -NR'-, en donde R' es como se ha definido
anteriormente pueden obtenerse por reacción del derivado
correspondiente de alcohol, tiol o amina de fórmula
B-AH o su sal sódica o potásica con un agente
alquilante de la fórmula general
Y-(CH_{2})_{m}-W, en donde W es como se
ha definido anteriormente e Y es un grupo saliente tal como un
átomo de halógeno o un grupo éster sulfonato. En otros ejemplos,
los compuestos de la fórmula general (III), en la que n 1 se
sintetizaron a partir del derivado de alcohol correspondiente de la
fórmula general (VII) por métodos conocidos.
(VII)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-OH
Los derivados de amonio cuaternario de la
fórmula general (IV) pueden prepararse como se describe en el
esquema siguiente (Esquema I) por reacción de un agente alquilante
de la fórmula general (III) con los aminoalcoholes de la fórmula
(II). La síntesis se realiza en particular como se muestra en el
Esquema I.
Esquema
I
La reacción mostrada en el Esquema I puede
llevarse a cabo en diferentes disolventes, como por ejemplo un
disolvente de éter, tal como THF, un disolvente clorado tal como
CHCl_{3}, un disolvente cetónico, tal como una acetona o
metilisobutilcetona (MIBK), DMSO, acetonitrilo o disolventes mixtos
de los mismos, a una temperatura que varía desde la temperatura
ambiente hasta la temperatura de reflujo del disolvente. En algunos
casos puede usarse un exceso de agente alquilante como
disolvente.
Las condiciones preferidas para el proceso
mostradas en el Esquema I son las siguientes:
Una mezcla de los compuestos (II) y (III) se
calentó a reflujo en tetrahidrofurano. Después de enfriar a
temperatura ambiente, el producto de fórmula (IV) se aisló de
acuerdo con los métodos descritos en la sección experimental u
otros métodos descritos en la técnica tal como las metodologías de
extracción en fase sólida o HPLC/MS preparativas.
La presente invención proporciona una segunda
etapa en la fabricación de los compuestos de la fórmula (I) que
consiste en la reacción de los compuestos de fórmula (IV) con
derivados de la fórmula (V) como se muestra en el Esquema II.
Esquema
II
El proceso descrito en el Esquema II, en el que
G representa un grupo saliente como se ha definido previamente
puede ser llevado a cabo en diferentes condiciones.
La reacción puede realizarse en diferentes
disolventes orgánicos, tales como CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2},
1,2-dicloroetano, acetonitrilo, tolueno,
dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano,
dimetoxietano, dietoxietano o disolventes mixtos de los mismos a
una temperatura que varía de 0ºC hasta la temperatura de reflujo
del disolvente. La reacción puede realizarse en presencia de una
base, tal como por ejemplo hidruro sódico, hidruro potásico,
metóxido sódico, etóxido sódico, trietilamina, diisopropiletilamina,
dimetilaminopiridina (DMAP) o DBU
(1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno).
Como es conocido en la técnica, cuando se usa una base tal como
hidruro sódico, hidruro potásico, metóxido sódico o etóxido sódico
se requiere un disolvente inerte. Ejemplos de disolventes inertes
incluyen dimetilformamida (DMF), tetrahidrofurano (THF), dioxano,
dimetoxietano, dietoxietano, tolueno o disolventes mixtos de los
mismos.
Las condiciones preferidas para el procedimiento
mostrado en el Esquema II son las siguientes:
Sobre una suspensión de una base tal como
hidruro sódico en un disolvente inerte, tal como dimetilformamida,
se añadieron simultáneamente y de un modo lento dos soluciones
separadas de los compuestos (IV) y (V). La mezcla se agitó a
temperatura ambiente. Luego se añadió agua y los disolventes se
evaporaron a presión reducida. El residuo se extrajo con un
disolvente orgánico como por ejemplo diclorometano y una solución
acuosa que contenía una sal bromuro tal como bromuro potásico (una
solución a aproximadamente 65%). El disolvente orgánico se evaporó
y el residuo se purificó siguiendo los métodos descritos en la
técnica (por ejemplo por trituración con diferentes disolventes
orgánicos, preparación por HPLC/MS preparativas, o metodologías de
extracción de fase sólida).
Si W representa un grupo distinto de X^{-}, la
sal de amonio cuaternario de la fórmula (I) se produce a partir del
producto de fórmula (la) obtenido en el proceso mostrado en el
Esquema II llevando a cabo un intercambio aniónico de acuerdo con
los métodos estándar para reemplazar el anión W^{-} por el anión
X^{-} deseado tales como los métodos de reacción para intercambio
de aniones.
Los compuestos de la fórmula general (V), en
donde G es un grupo saliente como se han definido previamente,
pueden prepararse a partir de las aminas secundarias
correspondientes de la fórmula (VI) (Esquema III) de acuerdo con los
procedimientos descritos en la bibliografía).
Esquema
III
Los compuestos de la fórmula (V) en los que G es
un grupo cloro pueden prepararse por la reacción de la amina
correspondiente de la fórmula (VI) con una fuente de fosgeno tal
como trifosgeno como se ha descrito en M. Saraswati et al.
Drug Development Research (1994), 31, 142-146; G.M.
Shutske et al., J. Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB
1246606; US 2762796; WO 2002/051841 A1 o WO 2004/000840 A2.
Los compuestos de la fórmula (V) en la que G es
un grupo cloro o bromo pueden prepararse de acuerdo con el método
descrito en N. Schindler et al, Chemische Berichte (1971),
104(3), 969-71.
Los compuestos de la fórmula (V) en la que G es
un grupo de la fórmula -OR^{IV}, por ejemplo un grupo metoxi,
etoxi, fenoxi o fenoxi sustituido, pueden prepararse por métodos
conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de la amina de
fórmula (VI) con el cloroformiato correspondiente en un disolvente
inerte, tal como CH_{2}Cl_{2},
1,2-dicloroetano, THF, tolueno o DMF en presencia de
una base, tal como trietilamina, a una temperatura en el intervalo
de 0ºC hasta la temperatura de reflujo del disolvente como se
describe, por ejemplo, en EP 0 801 067 B1.
Los compuestos en los que G es un grupo
imidazol-1-ilo pueden prepararse por
métodos conocidos en la técnica, por ejemplo por reacción de la
amina correspondiente de fórmula (VI) con
N,N'-carbonildiimidazol (CDl) en un disolvente tal
como CH_{2}Cl_{2}, acetonitrilo, DMF o THF. La reacción puede
realizarse en presencia de una base, tal como trietilamina o
dimetilaminopiridina como se ha descrito, por ejemplo, en L.A.
Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, Wiley,
1995, Volume 2, 1006-1010.
Los compuestos en los que G es un grupo
O-succinimidilo pueden prepararse por reacción de
la amina correspondiente de fórmula (VI) con carbonato de
N,N'-disuccinimidilo (DSC) en un disolvente, tal
como acetonitrilo o CH_{2}Cl_{2} y en presencia de una base,
tal como trietilamina o diisopropiletilamina, como se describe por
ejemplo en L.A. Paquette, Encyclopedia of Reagents for Organic
Synthesis, Wiley, 1995, Volume 4, 2304-5 o Takeda
K. et al, Tetrahedron Letters, Vol 24, nº 42, pp.
4569-4572, 1983.
Las aminas de la fórmula general (VI) que no
están comercialmente disponibles se pueden preparar por síntesis de
acuerdo con métodos estándares, tal como alquilación de anilinas o
alquilación reductora. Por ejemplo, las aminas en las que R^{1}
es tiofen-2-ilmetilo opcionalmente
sustituido o furan-2-ilmetilo
opcionalmente sustituido y R^{2} es como se ha definido
anteriormente, se pueden obtener por alquilación reductora. El
aldehído correspondiente se trata con la amina primaria
correspondiente para formar una imina, que se reduce con
borohidruro sódico en metanol para obtener la amina secundaria.
Tal como se usan en la presente memoria, un
grupo o resto alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser lineal o
ramificado, y típicamente es un grupo alquilo, alquenilo o
alquinilo inferior. Un grupo alquilo inferior contiene 1 a 8,
preferiblemente 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos incluyen metilo,
etilo, propilo, incluyendo i-propilo, butilo,
incluyendo n-butilo, sec-butilo y
terc-butilo, 1-metilbutilo,
1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo,
n-hexilo o 1-etilbutilo. Más
preferiblemente un grupo alquilo inferior contiene de 1 a 4 átomos
de carbono. Un grupo alquenilo inferior o un grupo alquinilo
inferior pueden contener 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, átomos de
carbono. Ejemplos incluyen vinilo, alilo,
1-propenilo, 4-pentenilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo o grupos
3-butinilo. Más preferiblemente, un grupo alquenilo
o alquinilo inferior contienen 2 a 4 átomos de carbono.
Grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores
opcionalmente sustituidos mencionados en la presente memoria
incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo inferiores lineales
o ramificados como se han definido anteriormente, que pueden estar
no sustituidos o sustituidos en cualquier posición con uno o más
sustituyentes, por ejemplo, con 1, 2 ó 3 sustituyentes. Cuando
están presentes dos o más sustituyentes, cada sustituyente puede
ser el mismo o diferente. Los sustituyentes son típicamente átomos
de halógeno, preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi o
alcoxi.
Los grupos alcoxi y alquiltio mencionados en la
presente memoria son típicamente grupos alcoxi y alquiltio
inferiores, es decir grupos que contienen de 1 a 8, preferiblemente
1 a 6 y más preferiblemente 1 a 4 átomos de carbono, siendo la
cadena hidrocarbonada lineal o ramificada y opcionalmente sustituida
en cualquier posición con uno o más sustituyentes, por ejemplo con
1, 2 6 3 sustituyentes. Cuando están presentes dos o más
sustituyentes, cada sustituyente puede ser el mismo o diferente. Los
sustituyentes son típicamente átomos de halógeno, más
preferiblemente átomos de flúor, y grupos hidroxi. Los grupos
alcoxi sustituidos opcionalmente preferidos incluyen metoxi,
etoxi, n-propoxi, i-propoxi,
n-butoxi, sec-butoxi,
t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi,
hidroximetoxi, 2-hidroxietoxi o
2-hidroxipropoxi. Los grupos alquiltio
opcionalmente sustituidos incluyen metiltio, etiltio,
n-propiltio, i-propiltio,
n-butiltio, sec-butiltio,
t-butiltio, trifluorometiltio, difluorometiltio,
hidroximetiltio, 2-hidroxietiltio o
2-hidroxipropiltio.
Los grupos cíclicos mencionados en la presente
memoria incluyen, salvo que se especifique otra cosa, grupos
carbocíclicos y heterocíclicos. Los grupos cíclicos pueden
contener uno o más anillos. Los grupos carbocíclicos pueden ser
aromáticos o alicíclicos, por ejemplo grupos cicloalquilo. Los
grupos heterocíclicos también pueden incluir grupos
heteroarilo.
Los grupos cicloalquilo y los grupos alicíclicos
mencionados en la presente memoria, a no ser que se especifique
otra cosa, pueden contener típicamente de 3 a 7 átomos de carbono.
Los grupos cicloalquilo y los anillos alicíclicos de 3 a 7 átomos de
carbono incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo.
Tal como se usa en la presente memoria un grupo
aromático típicamente contiene de 5 a 14, preferiblemente 5 a 10
átomos de carbono. Ejemplos de grupos aromáticos incluyen fenilo y
naftalenilo.
Un grupo heterocíclico o heteroaromático
mencionado en la presente memoria es típicamente un grupo de 5 a 10
miembros, tal como un grupo de 5, 6 ó 7 miembros, que contiene uno
o más heteroátomos seleccionados de N, S y O. Típicamente, están
presentes 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, preferiblemente 1 ó 2
heteroátomos. Un grupo heterocíclico o heteroaromático puede ser de
un solo anillo o de dos o más anillos condensados en donde al menos
un anillo contiene un heteroátomo. Ejemplos de grupos
heterocíclicos incluyen piperidilo, pirrolidilo, piperazinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolilo, imidazolilo,
imidazolidinilo, pirazolinilo, indolinilo, isoindolinilo, piridilo,
pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolizinilo, isoindolilo,
indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, isoquinolilo,
quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolilo, pteridinilo, quinuclidinilo, triazolilo,
pirazolilo, tetrazolilo y tienilo. Ejemplos de grupos
heteroaromáticos incluyen piridilo, tienilo, furilo, pirrolilo,
imidazolilo, benzotiazolilo, piridinilo, pirazolilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, purinilo,
quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo, cinolinilo, triazolilo y pirazolilo.
Tal como se usa en la presente memoria un átomo
de halógeno incluye un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo,
típicamente un átomo de flúor, cloro o bromo.
Tal como se usa en la presente memoria, la
expresión sal farmacéuticamente aceptable abarca sales con un ácido
o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente
aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo
clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico,
yodhídrico y nítrico, como ácidos orgánicos, por ejemplo cítrico,
fumárico, maleico, málico, fórmico, mandélico, ascórbico, oxálico,
succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico,
etanosulfónico, bencenosulfónico o
p-toluenosulfónico.
En los compuestos de amonio cuaternario que
pueden prepararse siguiendo el proceso de la presente invención un
equivalente de un anión (X^{-}) está asociado con la carga
positiva del átomo de N. X^{-} puede ser un anión de diversos
ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal
como, por ejemplo, acetato, trifluoroacetato, maleato, fumarato,
citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, formiato,
metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X^{-} es
preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, formiato,
metanosulfonato, maleato, oxalato o succinato. Más preferiblemente
X^{-} es cloruro, bromuro, formiato, trifluroacetato o
metanosulfonato.
Entre los compuestos que pueden prepararse
siguiendo el proceso de la invención se prefieren aquellos en los
que R^{1} representa un grupo seleccionado de fenilo,
2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo; los grupos
cíclicos presentes en R^{1} están opcionalmente sustituidos con
uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo
inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi,
alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido, -SH,
alquiltio inferior lineal o ramificado opcionalmente sustituido,
nitro, ciano, -NR'R'', -CO_{2}R',
-C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico.
También es preferida la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) como se ha definido anteriormente en
donde R^{2} representa un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo
inferior, cicloalquilo saturado o insaturado, fenilo, bencilo,
fenetilo, furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo, y
piridilmetilo o un grupo cicloalquilmetilo saturado o insaturado
que tiene al menos un sustituyente y se selecciona de
ciclopropilmetilo sustituido, ciclobutilmetilo sustituido y
ciclopentilmetilo sustituido; los sustituyentes de los grupos
cíclicos presentes en R^{2} son uno, dos o tres sustituyentes
seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o
ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior lineal
o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'',
-CO_{2}R', -C(O)-NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico.
Una realización adicional preferida es la
preparación de compuestos de fórmula (I) como se han definido
anteriormente en la que R^{1} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-tienilo, 3-tienilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo o
furan-3-ilmetilo, los grupos
cíclicos presentes en R^{1} están opcionalmente sustituidos con
uno a tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo,
metilo, metoxi, trifluorometilo, etilo,
terc-butilo, hidroxi y ciano.
Particularmente preferida es la preparación de
compuestos de la fórmula (I) en la que R^{1} representa un grupo
seleccionado de fenilo, 2-fluorofenilo,
3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo,
3-metilfenilo, 4-metilfenilo,
2,5-difluorofenilo,
2,6-difluorofenilo,
2,4,5-trifluorofenilo,
5-metilfuran-2-ilmetilo,
4-fluoro-2-metilfenilo,
3-fluoro-4-metoxifenilo,
3-metil-tiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetil-tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
5-metil-furan-2-ilmetilo,
5-metil-2-trifluorometil-furan-3-ilmetilo
y
2,5-dimetil-furan-3-ilmetilo.
Otra realización preferida es la preparación de
compuestos de fórmula (I) como se ha definido anteriormente, en la
que R^{2} representa un grupo
pent-4-enilo, pentilo, butilo,
alilo, bencilo, tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo, fenetilo,
ciclopentilo, ciclohexilo o ciclohexilmetilo, estando los grupos
cíclicos presentes en R^{2} opcionalmente sustituidos con uno a
tres sustituyentes seleccionados de flúor, cloro, bromo, metilo,
metoxi, trifluorometilo, etilo, terc-butilo, hidroxi
y ciano.
Una realización particularmente preferida es la
preparación de compuestos en la que R^{2} representa un grupo
seleccionado de 3-fluorobencilo,
2,4,5-trifluorobencilo,
3,4,5-trifluorobencilo,
5-bromotiofen-2-ilmetilo,
3,4-dimetoxifeniletilo,
3-metiltiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo,
4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetilo,
4,5-dimetilfuran-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
2-fluoro-4-metoxibencilo,
2-(4-fluorofenil)etilo, butilo,
pent-4-enilo y ciclopentilo.
Una realización adicional preferida es la
preparación de compuestos de la fórmula (I) en donde A es
-CH_{2}-, m y n son ambos 0, y B representa un grupo seleccionado
de alquilo inferior lineal o ramificado, opcionalmente sustituido,
hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado opcionalmente
sustituido, ciano, nitro, -CH=CR'R'', -C(O)OR',
-OC(O)R', -SC(O)R',
-C(O)NR'R'', -NR'C(O)OR'',
-NR'''C(O)NRR'', cicloalquilo, fenilo, naftalenilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftalenilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo;
R', R'' y R''' son como se han definido anteriormente; y en donde
los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente
sustituidos con uno, dos ó tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, fenilo, -OR, -SR', -NR'R'', -NHCOR',
-CONR'R'', -CN, -NO_{2} y -COOR'; R' y R'' como se han definido
anteriormente.
En otras realizaciones se preparan compuestos de
la fórmula (I) en donde A es -CH_{2}-, B es como se ha definido
anteriormente y al menos uno de m y n no es 0.
También es preferida la preparación de
compuestos de fórmula (I) en la que B representa un grupo
tiofen-2-ilo o un grupo fenilo que
está opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes
seleccionados de átomos de halógeno, o grupos hidroxi, metilo,
-CH_{2}OH, -OMe, -NMe_{2}, -NHCOMe, -CONH_{2}, -CN,
-NO_{2}, -COOMe, o -CF_{3}. Los compuestos más preferidos son
aquellos en los que B representa un grupo fenilo,
4-fluorofenilo, 3-hidroxifenilo o
tiofen-2-ilo.
En realizaciones particularmente preferidas se
preparan los compuestos de la fórmula (I) en la que n = 0 ó 1; m es
un número entero de 1 a 6; y A representa un grupo -CH_{2}-,
-CH=CH-, -CO-, -NMe-, -O- o -S-. Más preferida es la preparación de
los compuestos en los que m es 1, 2 ó 3 y A representa un grupo
-CH_{2}-, -CH=CH-, o -O-.
Preferiblemente, se preparan los compuestos de
la fórmula (I) en la que la secuencia
B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-
representa un grupo seleccionado de
3-fenoxipropilo, 2-fenoxietilo,
3-fenilalilo, fenetilo,
3-fenilpropilo,
3-(3-hidroxifenoxi)propilo,
3-(4-fluorofenoxi)propilo,
3-tiofen-2-ilpropilo,
alilo, heptilo, 3-cianopropilo,
2-etoxietilo,
2-(2-metoxietoxi)etilo y metilo.
Se prefiere emplear el procedimiento de la
invención para la preparación de compuestos de fórmula (I) en la
que X^{-} representa un anión cloruro, bromuro,
trifluoroacetato, formiato o metanosulfonato.
También se prefiere usar el procedimiento de la
invención para la preparación de compuestos de la fórmula (I) en la
que p es 2 y/o en donde el anillo azoniabicíclico está sustituido
en la posición 3.
El procedimiento de la presente invención puede
usarse para preparar compuestos de la fórmula (I) que tienen uno o
más carbonos asimétricos. Pueden prepararse todos los posibles
estereoisómeros tales como compuestos de fórmula (I) en donde el
carbono de la posición 3 del anillo azoniabicíclico tiene la
conEsquemación R o S. La preparación de todos los isómeros
sencillos y mezclas de los isómeros caen dentro del alcance de la
presente invención.
El procedimiento de la presente invención puede
emplearse en particular para la preparación de los compuestos
siguientes:
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-fenetil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-il-propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-Alil-3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxi-etil)-3-(R)-(feniltiofen-2-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-alil-3-(R)(feniltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(fenetilfenilcarbamoiloxi)-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-heptil-3-(R)(pent-4-enilfenilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)-(fenil-tiofen-3-ilmetil-carbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
1-(2-fenoxietil)-3-(R)(feniltiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
3-(R)(bis-tiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-alil-3-(R)(aliltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(ciclopentiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azonia
biciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
3-(R)(furan-2-ilmetilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
1-Alil-3-(R)(bis-furan-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-(bencilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-(butilfenilcarbamoiloxi)-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorobencil)-(3-fluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-1-(2-fenoxietil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-1-(3-fenilpropil)-3-[m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(5-bromotiofen-2-ilmetil)-(2,4,5-trifluorofenil)carbamoiloxi]-1-(3-fenoxipropil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano;
azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonil-
butil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
butil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-fenetil-3-[tiofen-3-ilmetil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4-bromo-5-metiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenil-
propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
propil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(4,5-dimetilfuran-2-ilmetil)-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-[3-(3-hidroxifenoxi)propil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-[3-(4-fluorofenoxi)propil]-3-[furan-3-ilmetil-(5-metil-2-trifluorometilfuran-3-ilmetil)
carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[(2,5-dimetilfuran-3-ilmetil)-(2-fluoro-4-metoxibencil)carbamoiloxi]-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-alil-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano;
[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[butil-(2,
5-difluorofenil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-1-(3-cianopropil)-3-[(2,6-difluorofenil)pent-4-enilcarbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
octano;
Trifluoroacetato de
(3R)-3-[ciclopentil-(4,5-dimetiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-metil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluorofenil)-(3,4,5-trifluorobencil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano;
octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(5-etiltiofen-2-ilmetil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(3-fenilpropil)-1-
azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Formiato de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(4-etoxicarbonilbutil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(4-fluoro-2-metilfenil)-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-(2-fenoxietil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[(3-fluoro-4-metoxifenil)tiofen-3-ilmetilcarbamoiloxi]-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]
octano; y
octano; y
Bromuro de
(3R)-1-alil-3-[2-(4-fluorofenil)etil]-(3-metiltiofen-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano;
Bromuro de
(3R)-3-[[2-(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoiloxi]-1-heptil-1-azoniabiciclo
[2.2.2]octano
[2.2.2]octano
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-(furan-2-ilmetiltiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
Formiato de
(3R)-3-(furan-2-ilmetilfiofen-2-ilmetilcarbamoiloxi)-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano.
\newpage
Los métodos de síntesis descritos en la presente
invención serán ilustrados adicionalmente por los siguientes
ejemplos. Dichos ejemplos se dan sólo a modo de ilustración y no
han de entenderse como limitativos.
Las estructuras de los compuestos preparados se
confirmaron por ^{1}H-NMR y MS. NMR se
registraron usando un espectrofotómetro Varian
Gemini-200 NMR operando a una frecuencia de 200 ó
300 MHz. Se empleó tetrametilsilano como referencia y las muestras
se disolvieron en dimetilsulfóxido deuterado
(DMSO-d_{6}) o cloroformo deuterado
(CDCl_{3}).
La pureza de los productos se determinó por
HPLC, en un instrumento Alliance 2795 Waters equipado con un
detector de conjunto de diodos (DAD) y un detector de masas ZMD o
ZQ (ionización por electropulverización). El método de HPLC empleó
una columna Symmetry C18 (3,5 \mum, 21 x 100 mm) y la fase móvil
estaba compuesta por dos fases: la fase A: solución acuosa
tamponada (ácido fórmico/amoníaco) a pH: 3. La fase B: una mezcla
50:50 de acetonitrilo/metanol con formiato amónico. El gradiente
fue de 0% a 95% de la fase B en 10 minutos.
Los experimentos de HPLC-MS
preparativa se realizaron en un instrumento Gilson equipado con una
bomba binaria, (bomba de pistón Gilson 321); un desgasificador a
vacío (Gilson 864); un inyector-colector de
fracciones (aparato de manejo de líquidos Gilson 215); dos módulos
de inyección, analítico y preparativo (Gilson 819); una válvula
(Gilson Valvemate 7000); un dispositivo de división 1/1000 (Acurate
by LC Packings); una bomba de reposición (Gilson 307); un detector
de conjunto de diodos (Gilson 170) y un detector de MS (un
Thermoquest Finningan aQa, un espectrofotómetro de masa
cuadripolar con modos de ionización ES y APCI). El instrumento de
HPLC-MS fue controlado por un PC de marca IBM.
Los cloruros de carbamoílo intermedios
siguientes de la fórmula general (V) se han preparado según el
método representado en la Esquema 3 siguiendo los procedimientos
descritos en: M. Saraswati et al. Drug Development Research
(1994); 31, 142-146; G.M. Shutske et al., J.
Heterocycl. Chem. (1990), 27, 1617; GB 1246606; US 2762796; WO
2002/051841 A1; WO 2004/00840 A2.
Producto intermedio
I-1
A una solución de 50 g (0,27 moles) de
bencilfenilamina en 350 ml de metilisobutilcetona se añadieron
lentamente con agitación 40 g (0,13 moles) de trifosgeno en 260 ml
de metilisobutilcetona manteniendo la temperatura por debajo de
25ºC. La reacción se dejó continuar a temperatura ambiente durante
20 horas. El disolvente se concentró a vacío para proporcionar
75,5 g (100%) del compuesto del epígrafe.
[M+1]^{+}: 246
La bencilfenilamina está comercialmente
disponible.
Producto intermedio
I-2
A una solución de 5 g (33 mmoles) de
butilanilina en 35 ml de cloruro de metileno se añadieron
lentamente con agitación 5 g (17 mmoles) de trifosgeno en 35 ml de
cloruro de metileno manteniendo la temperatura por debajo de 25ºC.
La reacción se llevó a reflujo durante 6 horas. El disolvente se
concentró a vacío para proporcionar 7,7 g de un residuo. Este
residuo se purificó por filtración a través de gel de sílice
empleando acetato de etilo como eluyente para obtener 7,0 g de un
producto puro (99%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,9 (m, 3H), 1,3 (m, 2H),
1,6 (m, 2H), 3,7 (m, 2H), 7,2-7,4 (m, 5H).
MS [M+1]^{+}: 212
La butilanilina está comercialmente
disponible.
Producto intermedio
I-3
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio
I-2. El rendimiento fue 2,81 g, 70%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 4,56-4,58
(m, 4H), 6,45-6,46 (m, 2H),
6,99-7,10 (m, 2H), 7,50 (m, 1 H), 7,66 (m, 1H),
MS [M+1]^{+}: 256.
\newpage
La
furan-2-ilmetiltiofen-2-ilmetilamina
se preparó por alquilación reductora a partir del
tiofen-2-carbaldehído y
2-furfurilamina siguiendo condiciones estándar. Esta
amina también está comercialmente disponible.
Producto intermedio
I-4
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el compuesto intermedio
I-2. El rendimiento de la etapa fue 2,1 g, 49%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 2,26 (s, 3H),
2,69-2,77 (m, 2H), 3,50-3,59 (m,
2H), 3,72 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 4,50 (s, 1H), 4,60 (s, 1H),
6,07(m, 1H), 6,35 (m, 1H), 6,69-6,89 (m,
3H).
MS [M+1]^{+}: 338.
La
2-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)amina*
se preparó por alquilación reductora a partir de
2-(3,4-dimetoxifenil)etilamina y
5-metilfuran-2-carbaldehído
según condiciones estándares.
*La
2-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)amina
ha sido descrita en WO 2004/000840 A2 como I-5.
Producto intermedio
I-5
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito para el producto intermedio
I-2. El rendimiento de la etapa fue 6,2 g, 90%.
MS [M+1]^{+}: 314.
La
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)amina*
se preparó por alquilación reductora a partir de
m-tolilamina y
2,4,5-trifluorobenzaldehído siguiendo las
condiciones estándar.
*La
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)amina
ha sido descrita en WO 2004/000840 A2 como I-7.
Los siguientes compuestos intermedios de fórmula
general (IV) se han preparado siguiendo el método representado en
la Esquema 1.
Producto intermedio
I-6
Se mezclaron 15 g (118 mmoles) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
34,5 g de
1-bromo-3-fenilpropano
(173 mmoles) y 225 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se llevó a
reflujo durante aproximadamente 7 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla se separó por filtración y se secó a
vacío en un horno para dar 38,6 g de un producto puro (100%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1.70-2.11
(m, 6H), 2.51-2.61 (m, 2H), 3.04 (m, 1H),
3.19-3.40 (m, 7H), 3.68 (m, 1H), 4.01 (m, 1H), 5.58
(d, 1H, J= 3.6 Hz), 7.19-7.34 (m, 5H).
MS [M-Br]^{+}: 246.
Producto intermedio
I-7
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 5,4 g, 96%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,74-2,14
(m, 4H), 3,08 (m, 1H), 3,29-3,44 (m, 5H), 3,70 (m,
1H), 4,01-4,10 (m, 3H), 5,58 (d, 1H, J= 3,3 Hz),
6,49 (m, 1H), 6,86 (d, 1H, J= 15,6 Hz), 7,35-7,44
(m, 3H), 7,57-7,60 (m, 2H).
MS [M-Br]^{+}: 244.
\newpage
Producto intermedio
I-8
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 2,8 g, 97%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,60-2,15
(m, 6H), 2,70-2,85 (m, 2H), 3,10 (m, 1H),
3,18-3,40 (m, 7H), 3,65 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 5,59
(d, 1H, J= 3,5 Hz), 6,85-7,10 (m, 2H), 7,35 (m,
1H).
MS [M-Br]^{+}: 252.
Producto intermedio
I-9
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 9,1 g, 86%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,85-0,89
(m, 2H), 1,10-1,27 (m, 8H),
1,60-2,11 (m, 7H), 2,99 (m, 1H),
3,12-3,35 (m, 7H), 3,64 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 5,56
(d, 1H, J= 3,3 Hz),
MS [M-Br]^{+}: 226.
Producto intermedio
I-10
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el método descrito para el producto intermedio
I-6. El rendimiento fue 7,1 g, 100%.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,13 (t, 3H, J= 8 Hz, J'=
14 Hz), 1,72-2,11 (m, 4H), 3,14 (m, 1H),
3,31-3,53 (m, 9H), 3,70-3,79 (m,
3H), 4,05 (m, 1H), 5,58 (d, 1H, J= 4 Hz).
MS [M-Br]^{+}: 200.
Producto intermedio
I-11
Se mezclaron 1,4 g (11 mmoles) de
(3R)-3-hidroxi-1-azabiciclo[2.2.2]octano,
2,5 g de
1-bromo-2-(2-metoxietoxi)etano
(13,7 mmoles) y 35 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se llevó a
reflujo durante aproximadamente 16 horas. Después de enfriamiento a
temperatura ambiente el disolvente se decantó y se añadió éter
isopropilico. La mezcla se agitó durante aproximadamente 10
minutos y luego se decantó el disolvente. La misma operación se
repitió y finalmente se añadió cloruro de metileno. El disolvente
se evaporó y el residuo se secó en un horno a vacío para dar 3,7 g
de un producto puro (100%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,72-2,12
(m, 4H), 3,14 (m, 1H), 3,26-3,58 (m, 14H),
3,69-3,82 (m, 3H), 4,07 (m, 1H), 5,57 (d, 1H, J=
3,6 Hz).
MS [M-Br]^{+}: 230.
Los siguientes compuestos de la fórmula general
(I) se han preparado siguiendo el método representado en el Esquema
II.
Se mezclaron 0,34 g (8,5 mmoles) de hidruro
sódico, dispersión al 60% en aceite mineral, y 10 ml de
dimetilformamida. Simultáneamente se añadieron lentamente dos
soluciones de 2,8 g de bromuro de
(3R)-3-(hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-6) (8,6 mmoles) en 40 ml de
dimetilformamida y 2,0 g de cloruro de bencilfenilcarbamoílo
(producto intermedio I-1) (8,1 mmoles) en 40 ml de
dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
3 horas. Se añadió agua y los disolventes se evaporaron bajo presión
reducida. El residuo se extrajo con diclorometano y agua que
contenía bromuro potásico (solución al 65%). Esta operación se
repitió dos veces. El disolvente orgánico se evaporó y el residuo
se trató con 5 ml de tetrahidrofurano y 100 ml de
metilisobutilcetona. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 2,5 horas. El sólido se separó por
filtración, se lavó con 10 ml de metilisobutilcetona y se secó en un
horno a vacío para dar 2,0 g de un producto puro (46%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-2,00
(m, 6H), 2,18 (bs, 1H), 2,59 (m, 2H), 2,95-3,44 (m,
7H), 3,84 (m, 1H), 4,92 (s, 2H), 5,00 (m, 1H),
7,19-7,36 (m, 15H).
MS [M-Br]^{+}: 455;
p.f.: 101ºC; Contenido de bromuro: 99.3%.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
cloruro de butilfenilcarbamoílo (producto intermedio
I-2) y bromuro de
(3R)-3-hidroxi-1-(3-fenilalil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-7). El producto oleoso
obtenido se trató con n-hexano a temperatura ambiente
durante una noche. El sólido resultante se separó por filtración y
se secó a vacío dando 1,7 g de un producto puro (42%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (m, 3H), 1,25 (m, 2H),
1,40 (m, 2H), 1,70-1,91 (m, 4H), 2,20 (s, 1H),
3,2-3,4 (m, 6H), 3,64 (m, 2H),
3,88-4,07 (d, 2H), 4,97 (m, 1H), 6,45 (m, 1H),
6,83-6,88 (d, 1H), 7,23-7,45 (m,
7H), 7,60 (m, 2H).
MS [M-Br]^{+}: 419;
p.f.: 144ºC; Contenido de bromuro: 100.5%.
Se mezclaron 0,50 g (12,5 mmoles) de hidruro
sódico, una dispersión al 60% en aceite mineral, y 12 ml de
dimetilformamida. Simultáneamente se añadieron lentamente dos
soluciones de 2,5 g de bromuro de
(3R)-3-hidroxi-1-(3-tiofen-2-ilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-8) (7,5 mmoles) en 35 ml de
dimetilformamida y 1,5 g de cloruro de butilfenilcarbamoílo
(producto intermedio I-2) (7,1 mmoles) en 35 ml de
dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se añadió agua y los disolventes se evaporaron bajo
presión reducida. El residuo se extrajo con diclorometano a partir
de agua que contenía bromuro potásico (solución al 65%). Esta
operación se repitió dos veces. El disolvente orgánico se evaporó
y el residuo se trató con 16 ml de metilisobutilcetona, 130 ml de
hexano y 50 ml de ciclohexano. La suspensión resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. El sólido se separó por
filtración y se secó en un horno a vacío para dar 2,48 g de un
producto puro (70%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,84 (m, 3H),
1,24-1,31 (m, 2H), 1,42 (m, 2H),
1,60-2,21 (m, 7H), 2,85 (m, 2H),
3,0-3,50 (m, 7H), 3,60-3,69 (m, 2H),
3,85 (m, 1H), 4,93 (m, 1H), 6,95-7,00 (m, 2H),
7,28-7,43 (m, 6H).
MS [M-Br]^{+}: 427;
p.f.: 127ºC; Contenido de bromuro: 99.8%.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
bromuro de
(3R)-3-(hidroxi-1-(3-fenilpropil)-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-6) y cloruro de
m-tolil-(2,4,5-trifluorobencil)carbamoílo
(producto intermedio I-5). El producto oleoso
obtenido se trató con éter diisopropílico a temperatura ambiente
durante una noche. El sólido resultante se separó por filtración y
se secó en un horno a vacío para dar 0,6 g de un producto puro
(32%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 1,40-1,60
(m, 1H), 1,60-1,80 (m, 1H),
1,80-2,10 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,60
(t, 2H), 3,05-3,55 (m, 7H),
3,80-3,90 (m, 1H), 4,90 (m, 2H), 4,98 (m, 1H),
7,00-7,15 (m, 2H), 7,15-7,40 (m,
7H), 7,40-7,60 (m, 2H).
MS [M-Br]^{+}: 523;
p.f.: 113.1-114.8ºC; Contenido de bromuro:
96.3%.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
cloruro de
2-[(3,4-dimetoxifenil)etil]-(5-metilfuran-2-ilmetil)carbamoílo
(producto intermedio I-4) y bromuro de
(3R)-1-heptil-3-hidroxi-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-9). El aceite resultante se
disolvió en metilisobutilcetona y se trató con
n-hexano a temperatura ambiente durante una hora.
El sólido resultante se separó por filtración y se secó en un horno
a vacío dando 1,8 g de un producto puro (59%).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}): \delta 0,86 (m, 3H), 1,28 (m, 8H),
1,62 (m, 2H), 1,85-2,06 (m, 4H),
2,24-2,28 (m, 4H), 2,66-2,72 (m,
2H), 3,09-3,50 (m, 9H), 3,65-3,83
(m, 7H), 4,36 (m, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,03 (s, 1H), 6,27 (s, 1H),
6,65-6,88 (m, 3H).
MS [M-Br]^{+}: 527;
p.f.: 121.0-121.9ºC; Contenido de bromuro:
95.3%.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, partiendo de
cloruro de
furan-2-ilmetil-tiofen-2-ilmetilcarbamoílo
(producto intermedio I-3) y bromuro de
(3R)-1-(2-etoxietil)-3-hidroxi-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-10), el producto de
reacción se purificó por HPLC/MS preparativa para dar 53 mg del
formiato.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,17 (t, 3H), 2,0 (m, 2H), 2,20 (m, 2H), 2,52 (m, 1H),
3,20-4,15 (m, 12H), 4,39 (m, 1H), 4,51 (m, 1H),
4,63 (m, 2H), 5,12 (m, 1H), 6,18-6,32 (m, 1H), 6,35
(m, 1H), 6,89-6,98 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,39 (m,
1H), 8,59 (s, 1H).
MS [M-HCOO]^{+}:
419.
Condiciones usadas en la purificación por
HPLC/MS:
Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 \mum 19 x 100
mm, Waters.
Fase móvil: A (H_{2}O, HCOONH_{4} al 0,1%,
pH = 3) y B (AcN, HCOONH_{4} al 0,1%, pH = 3) desde 20% de B
hasta 45% de B en 12 min.
El compuesto del epígrafe se sintetizó de
acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 1 partiendo de
cloruro de
furan-2-ilmetil-tiofen-2-ilmetilcarbamoílo
(producto intermedio I-3) y bromuro de
(3R)-3-hidroxi-1-[2-(2-metoxietoxi)etil]-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano
(producto intermedio I-11). El producto de reacción
se purificó por HPLC/MS preparativa para dar 37 mg del
formiato.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 2,01 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,50 (m, 1H), 3,33 (s, 3H),
3,40-4,10 (m, 14H), 4,39 (m, 1H),
4,42-4,65 (m, 3H), 5,13 (m, 1H),
6,19-6,31 (m, 1H), 6,35 (m, 1H),
6,90-6,98 (m, 2H), 7,27 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 8,54
(s, 1H).
MS [M-HCOO]^{+}:
449.
Condiciones usadas en la purificación por
HPLC/MS:
Columna: Symmetry C18, 100 A, 5 \mum 19 x 100
mm, Waters.
Fase móvil: A (H_{2}O, HCOONH_{4} al 0,1%,
pH = 3) y B (AcN, HCOONH_{4} al 0,1%, pH = 3) desde 10% de B
hasta 25% de B en 12 min.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 4 se han
preparado de acuerdo con el método de la presente invención y
también de acuerdo con el método descrito en la solicitud de
patente internacional WO 2004/000840 A2. Ambos métodos usan como
reaccionantes los aminoalcoholes de la fórmula (II), los agentes
alquilantes de la fórmula (III) y los cloruros de carbamoílo de la
fórmula (V) y se llevan a cabo para la preparación de los
compuestos de la fórmula (I) a través de una ruta de reacción de dos
etapas. Los rendimientos obtenidos en cada una de las etapas de
acuerdo con ambos métodos, así como el rendimiento global se ha
resumido en la tabla 1.
Como puede verse de los resultados mostrados en
la tabla 1 el procedimiento de la presente invención proporciona
un método para la fabricación de los compuestos de fórmula (I) con
mejores rendimientos que los que podrían obtenerse usando métodos
de la técnica anterior.
Como puede verse de los resultados mostrados en
la Tabla 1 el proceso de la presente invención proporciona un
método para la preparación de los compuestos de fórmula (I) con
mejores rendimientos que los que podían obtenerse usando los métodos
de la técnica anterior.
Claims (6)
1. Un procedimiento para producir compuestos de
la fórmula (I):
en
donde:
R^{1} representa un grupo seleccionado de
fenilo, 2-furilo, 3-furilo,
2-tienilo, 3-tienilo, bencilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo y
tiofen-3-ilmetilo;
R^{2} representa un grupo seleccionado de
alquilo inferior opcionalmente sustituido, alquenilo inferior
opcionalmente sustituido, alquinilo inferior opcionalmente
sustituido, cicloalquilo saturado o insaturado, cicloalquilmetilo
saturado o insaturado, fenilo, bencilo, fenetilo,
furan-2-ilmetilo,
furan-3-ilmetilo,
tiofen-2-ilmetilo,
tiofen-3-ilmetilo, piridilo y
piridilmetilo; en donde los restos carbocíclicos en los grupos
cicloalquilo, cicloalquilmetilo, fenilo, bencilo o fenetilo pueden
estar opcionalmente puenteados o condensados con otros restos
carbocíclicos saturados, insaturados o aromáticos o con un resto
cíclico que comprende átomos de carbono y 1 ó 2 átomos de
oxígeno;
estando los grupos cíclicos presentes en R^{1}
y R^{2} opcionalmente sustituidos con uno, dos o tres
sustituyentes seleccionados de halógeno, alquilo inferior lineal o
ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal
o ramificado opcionalmente sustituido, -SH, alquiltio inferior
lineal o ramificado opcionalmente sustituido, nitro, ciano, -NR'R'',
-CO_{2}R', -C(O)NR'R'',
-N(R''')C(O)-R',
-N(R''')-C(O)NR'R'', en donde
R', R'' y R''' cada uno independientemente representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido o R' y R'' junto con el átomo al que están
unidos forman un grupo cíclico;
p es 1 ó 2 y el grupo carbamato está unido en
las posiciones 2, 3 ó 4 del anillo azoniabicíclico,
m es un número entero de 0 a 8;
n es un número entero de 0 a 4;
A representa un grupo seleccionado de
-CH_{2}-, -CH=CR'-, -CR'=CH-, -CR'R''-, -C(O)-, -O-, -S-,
-S(O)-, -S(O)_{2}- y -NR'-, en donde R' y R''
son como se han definido anteriormente;
B representa un átomo de hidrógeno, o un grupo
seleccionado de alquilo inferior lineal o ramificado opcionalmente
sustituido, hidroxi, alcoxi inferior lineal o ramificado
opcionalmente sustituido, ciano, nitro -CH-CR'R'',
-C(O)OR', -OC(O)R',
-SC(O)R', -C(O)NR'R'',
-NR'C(O)OR'', -NR'C(O)NR''R''',
cicloalquilo, fenilo, naftanelilo,
5,6,7,8-tetrahidronaftanelilo,
benzo[1,3]dioxolilo, heteroarilo o heterociclilo;
siendo R', R'' y R''' como se han definido anteriormente; y en donde
los grupos cíclicos representados por B están opcionalmente
sustituidos con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de
halógeno, hidroxi, alquilo inferior lineal o ramificado,
opcionalmente sustituido, fenilo, -OR', -SR', -NR'R'', -NHCOR',
-CONR'R'', -CN, -NO_{2} y -COOR'; R' y R'' son como se han
definido anteriormente;
X' representa un anión farmacéuticamente
aceptable de un ácido monovalente o polivalente;
incluyendo todos los estereoisómeros de la
fórmula (I) y sus mezclas;
comprendiendo dicho procedimiento las etapas
de:
- a)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II)
- en donde p es como se ha definido anteriormente con un compuesto de la fórmula (III)
(III)B-(CH_{2})_{n}-A-(CH_{2})_{m}-W
- en donde A, B, n y m son como se han definido anteriormente, y en donde
- W es un grupo saliente
- para proporcionar un compuesto de la fórmula (IV)
- b)
- subsiguientemente hacer reaccionar el compuesto de la fórmula (IV) con un agente acilante de la fórmula (V)
- en donde R^{1} y R^{2} son como se ha definido anteriormente y G representa un grupo saliente y
c) cuando W^{-} representa un grupo distinto
de X^{-} cambiar el ion W^{-} en el producto de la etapa b) por
el ion X^{-} usando métodos estándar de intercambio aniónico;
para dar los compuestos de fórmula (I).
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en donde el grupo saliente W es un átomo de halógeno o un grupo
éster sulfonato.
3. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2 en donde el grupo saliente G representa:
- \square
- un átomo de halógeno tal como cloro o bromo,
- \square
- un grupo de la fórmula -OR^{IV}, en donde R^{IV} es un grupo alquilo inferior, o un grupo fenilo opcionalmente sustituido, en el que el sustituyente o sustituyentes es/son preferiblemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, fenilo o 4-nitrofenilo
- \square
- un grupo imidazol-1-ilo,
- \square
- un grupo O-succinimidilo.
4. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde G
representa un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o
bromo.
5. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción
de la etapa a) se realiza a la temperatura de reflujo en
tetrahidrofurano.
6. Un procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en donde la reacción
de la etapa b) se realiza mediante la adición de los compuestos de
las fórmulas (IV) y (V) sobre una suspensión de hidruro sódico en
dimetilformamida.
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