JP2003501417A - ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト - Google Patents

ベータ２アドレナリン受容体アゴニスト

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Abstract

(57)【要約】 遊離形または塩または溶媒和物の形態の式I 【化４３】 〔式中、Ａｒは、式II 【化４４】 であり、Ｙは炭素もしくは窒素であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｘ、ｎ、ｐ、ｑおよびｒは、本明細書中に定義した通りである〕の化合物、それらの製造ならびに、特に、閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための、それらの医薬品としての使用。遊離形、塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物は、β２−アドレナリン受容体アゴニスト活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有機化合物、それらの製造および医薬としてのそれらの使用に関す
る。
【０００２】 本発明は、一つの観点において、遊離形または塩または溶媒和物の形態の式I
【化１９】 〔式中、 Ａｒが式II
【化２０】 であり、 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキル、１もしくはそれ以上のハロゲン
原子で置換された、または１もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはアルコキシ
で置換されたアルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル
、アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ある
いは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独
立して水素もしくはアルキルであり、またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、
もしくはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって炭素
環または複素環を示し、 Ｒ８はハロゲン、−ＯＲ１３、−ＣＨ２ＯＲ１３または−ＮＨＲ１３であり、こ
こで、Ｒ１３は水素、アルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだ
アルキル、−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６、ア
ルキル、または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、または
アリールであり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素、アルキル
または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキルであり、あるいは
Ｒ１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ１７、−ＳＯＲ１７もしくはＳＯ２Ｒ１７であり、ここ
で、Ｒ１７はアルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアル
キルであり、そして Ｒ９は水素であり、またはＲ８が−ＮＨＲ１８であり、ここで、−ＮＨＲ１８と
Ｒ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員の複素環を
示し、
【０００３】 Ｒ１０は、−ＯＲ１９または−ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、アルキ
ル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、または−
ＣＯＲ２０であり、ここでＲ２０は−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２、アルキルまたは１もし
くはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、またはアリールであ
り、そしてＲ２１およびＲ２２は、それぞれ独立して水素、アルキルまたは１も
しくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキルであり、 Ｘはハロゲンまたはハロメチルまたはアルキルであり、 Ｙは炭素または窒素であり、 ｎは１または２であり、 ｐはＹが窒素である場合はゼロであり、またＹが炭素である場合は１であり、 ｑおよびｒは、それぞれゼロまたは１であり、ｑ＋ｒの和は１または２である； そして アスタリスク*を付けた炭素原子は、ＲまたはＳの立体配置を有し、またはＲ１
がヒドロキシもしくはアルコキシである場合には、その混合物である〕 の化合物を提供する。 本明細書において使用される用語は、以下の意味を有する。
【０００４】 「アルキル」は、直鎖または分枝鎖のアルキルを示し、それは、例えば、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、直鎖または分枝鎖のペンチル、直鎖または分枝鎖のヘ
キシル、直鎖または分枝鎖のヘプチル、直鎖または分枝鎖のノニル、あるいは直
鎖または分枝鎖のデシルのようなＣ１からＣ１０アルキルである。好ましいアル
キルはＣ１からＣ４アルキルである。１もしくはそれ以上のハロゲン原子、また
は１もしくはそれ以上のヒドロキシまたはアルコキシで置換されたアルキルは、
１もしくはそれ以上のハロゲン、好ましくはフッ素もしくは塩素原子、１もしく
はそれ以上のヒドロキシ、または１もしくはそれ以上のＣ１からＣ１０アルキル
、好ましくはＣ１からＣ４アルキルで置換された、上記Ｃ１からＣ１０アルキル
のいずれかであり得る。
【０００５】 「１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル」は、直鎖または分枝
鎖のアルキル、例えばＣ２からＣ１０アルキルを示し、ここで、炭素原子の１も
しくはそれ以上の対は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−ＳＯ ２ −に結合し、ここでｒは、水素またはＣ１からＣ１０(好ましくはＣ１からＣ
４)アルキルである。このような基で好適なものは、アルコキシアルキルであり
、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【０００６】 「アルコキシ」は、直鎖または分枝鎖のアルコキシを示し、例えば、メトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓ
ｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、または直鎖もしくは分枝鎖のペントキシ
、へキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオキシもしくはデ
シルオキシのようなＣ１からＣ１０アルコキシであり得る。好ましくは、アルコ
キシはＣ１からＣ４アルコキシである。
【０００７】 「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味し、それは、非置換ま
たは、例えば、１もしくはそれ以上のハロゲン原子、または１もしくはそれ以上
のアルコキシで置換され得、そして、それは、例えば、ビニル、１−プロペニル
、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖もしくは分枝鎖の
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルもしくはドセニル
のようなＣ２ からＣ１０アルケニルであり得る。好ましいアルケニルはＣ２か
らＣ４アルケニルである。
【０００８】 「アリール」は、非置換または置換アリール、 例えば、非置換フェニルもしく
はナフチル、またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキ
シ、ハロゲン、もしくはハロ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルから選択された１もしくは
それ以上の、例えば、１から４の置換基で置換されたフェニルもしくはナフチル
を示す。好ましくは、アリールは、非置換フェニル、またはＣ１〜Ｃ４−アルキ
ルもしくはハロゲンから選択された１もしくは２の置換基で置換されたフェニル
である。
【０００９】 「アルキレン」は、直鎖または分枝鎖のアルキレンを示す、それは、例えば、メ
チレン、エチレン、１,２−プロピレン、１,３−プロピレン、ブチレン、ペンチ
レン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレンもしくはデシレンのよう
なＣ１〜Ｃ１０−アルキレンであり得る。好ましくは、アルキレンは、Ｃ１〜Ｃ ４ −アルキレンである。
【００１０】 「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖のアルケニレンを示し、それは、例えば
、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテ
ニレン、オクテニレン、ノネニレンまたはドセニレンのようなＣ２〜Ｃ１０−ア
ルケニレンであり得る。好ましくは、アルケニレンは、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレ
ンである。
【００１１】 式Iにおいて、ｎは１または２であり、すなわち２または４のＣＨ２が、示さ
れたベンゼン環に縮合している環内に存在し、それゆえ、環は、５員環または７
員環である。
【００１２】 Ｒ８が−ＮＨＲ１８であり、さらに−ＮＨＲ１８とＲ９が一体となって５員環
または６員環の複素環を示す場合の式IIにおけるＡｒは、例えば、Ｙが炭素であ
り、Ｒ８が−ＮＨＲ１８であり、さらに−ＮＨＲ１８とＲ９が一体となって Ｒ２３がアルキレン、アルケニレンもしくはアルキレンオキシである式−ＮＨ−
ＣＯ−Ｒ２３−、 Ｒ２４がアルキレンオキシである式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２４、 Ｒ２５がアルキレンもしくはアルケニレンであり、さらにＲ２６がアルキルであ
る式−ＮＨ−Ｒ２５(ＣＯＯＲ２６)−、または 式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−を示し、 Ｒ１０は−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９は、前で定義したものであり、 Ｘはアルキルであり、 ｐは１であり、ｑは１であり、そしてｒはゼロまたは１である、 基であり得る。 アルキレン、アルケニレンおよびアルキレンオキシは、好ましくは、１から４の
炭素原子を有する。
【００１３】 Ｒ８が−ＮＨＲ１８であり、さらに−ＮＨＲ１８とＲ９が一体となって５員環
または６員環の複素環を示す場合の式IIの好ましいＡｒは、Ｙが炭素であり、Ｒ ８ が−ＮＨＲ１８であり、さらに−ＮＨＲ１８とＲ９が一体となって −ＮＨ−ＣＯ−Ｃ(Ｒ２７)＝Ｃ(Ｒ２８)−または−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−Ｏ−ま
たは−ＮＨ−ＣＯ−ＣＨ２−または−ＮＨＳＯ２ＣＨ２−Ｏ−または−ＮＨ−Ｃ
(ＣＯＯＲ２６)＝ＣＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−または−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−
を示し、ここで、Ｒ２７およびＲ２８はそれぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４ −アルキルであり、さらにＲ２６はＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ１０は−Ｏ
Ｈであり、ＸはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐは１であり、ｑは１であり、さ
らにｒはゼロまたは１である、 基を含む。
【００１４】 Ｒ８が−ＮＨＲ１８であり、さらに−ＮＨＲ１８とＲ９が一体となって５員環
または６員環の複素環を示す場合の式IIのさらに好ましいＡｒは、式
【化２１】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキルであ
る〕、
【化２２】
【化２３】
【化２４】
【化２５】 〔式中、 Ｚは、−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である〕、 を含む。
【００１５】 Ｒ８がハロゲンであり、さらにＲ９が水素である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが
炭素であり、Ｒ８がハロゲン、好ましくは塩素であり、Ｒ９が水素であり、Ｒ１ ０ が−ＮＨＲ１８であり、ここで、Ｒ１８が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、
好ましくは水素またはメチル、Ｘがハロゲンまたはハロメチル、好ましくは塩素
またはトリフルオロメチルであり、さらにｐ、ｑおよびｒがそれぞれ１である、
式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、式
【化２６】
【化２７】 を含む。
【００１６】 Ｒ８が−ＯＲ１３であり、さらにＲ９が水素である式IIのＡｒは、例えば、Ｙ
が炭素であり、Ｒ８は−ＯＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−ア
ルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯＲ１４であり
、ここでＲ１４はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリールまたは−Ｎ(
Ｒ１５)Ｒ１６であり、ここでＲ１５およびＲ１６は、それぞれ水素またはＣ１
〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ１０は−ＯＲ１９または−ＮＨＲ１９であり、Ｒ１ ９ は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アル
キル、または−ＣＯＲ２０であり、ここでＲ２０は−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２2、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ６〜
Ｃ１０−アリールであり、さらにＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素ま
たはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、さらにｒは
ゼロある、 式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、
【化２８】
【化２９】 を含む。
【００１７】 Ｒ８が−ＣＨ２ＯＲ１３である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ８ は−ＣＨ２ＯＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、もし
くはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、Ｒ９は水素であり
、Ｒ１０は−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもし
くはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ１０は−
ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくは−ＣＯ
Ｒ２０であり、ここで、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ６〜Ｃ１０−アリー
ルもしくは−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、それぞれ
独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐおよびｑはそれぞれ１で
あり、さらにｒはゼロである、 式IIの基；あるいは Ｙが窒素であり、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜
Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり
、Ｒ１０は−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもし
くはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐおよびｒはゼロ
であり、さらにｑは１である、 式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、式
【化３０】
【化３１】
【化３２】 を含む。
【００１８】 Ｒ８が−ＮＨＲ１３である式IIのＡｒは、例えば、Ｙが炭素であり、Ｒ８は−
ＮＨＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル、１から３のへ
テロ原子で割り込まれたＣ１〜Ｃ１０アルキル、−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ １４ は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルもしくは１から３のへテロ原子で割り込ま
れたＣ１〜Ｃ１０−アルキルであり、またはＲ１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ１7、−Ｓ
ＯＲ１7もしくは−ＳＯ２Ｒ１7であり、ここでＲ１7はＣ１〜Ｃ１０−アルキル
もしくは１から３のへテロ原子で割り込まれたＣ１〜Ｃ１０−アルキルであり、
Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は−ＯＲ１８であり、ここでＲ１８は水素、Ｃ１〜Ｃ ４ −アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、
ｐおよびｑはそれぞれ１であり、さらにｒはゼロである、 式IIの基であり得る。このような基の中で好ましいＡｒは、式
【化３３】 特にＲ１３が水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ１４ は水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ１３が−ＳＯ２Ｒ１7で
あり、ここでＲ１7はＣ１〜Ｃ４−アルキルである、 式を含む。
【００１９】 特に好ましいＡｒは、前に定義した式III、IV、V、XIIおよびXVである。
【００２０】 式IのＲ１は、例えば、水素、ヒドロキシまたはメトキシ、エトキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシもしくはｔｅｒｔ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４−アル
コキシである。好ましくは、Ｒ１はヒドロキシである。
【００２１】 Ｒ１がヒドロキシまたはアルコキシである場合、アスタリスク*を付けた式I中
の炭素原子は、好ましくは、Ｒの立体配置を有する。
【００２２】 式IのＲ２およびＲ３は、例えば、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−
アルキル、例えば、メチルまたはエチルであり得る。本発明の多くの好ましい態
様において、Ｒ２は水素であり、さらにＲ３は水素またはメチルである。
【００２３】 式IのＲ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、例えば、それぞれ独立して水素、塩素
、フッ素、クロロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−ア
ルコキシ、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキル、１もしくはそれ以上の酸素もしくは硫黄原
子または１もしくはそれ以上のＮＨ、ＳＯ、ＳＯ２が割り込んだＣ１〜Ｃ１０−
アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、フ
ェニル、カルボキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシカルボニル、−ＣＯＮＲ１1Ｒ１
２であり得(ここでＲ１1およびＲ１２それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−
アルキルであり)、あるいはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、またはＲ６およ
びＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって、５員もしくは６員の
炭素環、好ましくは飽和の、好ましくは脂環族であり、または１もしくはそれ以
上の酸素原子を含む５員のもしくは６員のＯ−複素環を示し得る。好ましくは、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７がそれぞれ水素である、あるいはそれらが結合して
いるベンゼン環が対称的に置換されるように、すなわち (a)Ｒ４およびＲ７が同一であり、ならびにＲ５およびＲ６が同一であり、もし
くは一体となって対称的な環を示し、または (b)Ｒ４およびＲ５が一体となり、ならびにＲ６およびＲ７が一体となって同一
の環を示す。さらに好ましくは、Ｒ４およびＲ７が同一であり、ならびにそれぞ
れ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、ならびに
Ｒ５およびＲ６が同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、
Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシまたはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル
であり、あるいはＲ５およびＲ６が一体となって−(ＣＨ２)ｓ−または−Ｏ(Ｃ
Ｈ２)ｔＯ−を示し、ここでｓは３または４であり、さらにｔは１または２であ
る。
【００２４】 本発明の特に好ましい化合物は、Ａｒが式III、IV、V、XIIまたはXVであり、
Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ならびにＲ４およびＲ ７ が同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜
Ｃ４−アルコキシであり、ならびにＲ５およびＲ６は同一であり、ならびにそれ
ぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４ −アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ５およびＲ６は一体とな
って、遊離形もしくは塩もしくは溶媒和物の形態の−(ＣＨ２)４−または−Ｏ(
ＣＨ2)2Ｏ−を示す。このような化合物において、アスタリスク*を付けた式Iの
炭素原子は、好ましくは、Ｒの立体配置を有する。特にとりわけ好ましい化合物
は、後の実施例に記載したものである。
【００２５】 式Iの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成すること
ができる。式Iの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、フ
ッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸のようなハロゲン化水素酸
、硝酸、硫酸、リン酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、ブタン酸、安息香酸、o−
ヒドロキシ安息香酸、p−ヒドロキシ安息香酸、p−クロロ安息香酸、ジフェニル
酢酸、トリフェニル酢酸、１−ヒドロキシナフタレン-２−カルボン酸、３−ヒ
ドロキシナフタレン-２−カルボン酸のような有機酸、乳酸、クエン酸、酒石酸
またはリンゴ酸のような脂肪族ヒドロキシ酸、フマル酸、マレイン酸またはコハ
ク酸のようなジカルボン酸、およびメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸
のようなスルホン酸を含む。これらの塩は、既知の塩形成法によって式Iの化合
物から製造され得る。
【００２６】 適切な溶媒和物は、薬学的に許容される溶媒和物、好ましくは水和物である。
【００２７】 本発明は、また、遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物の製造
方法を提供する。それらは、以下のプロセスを含むプロセスによって製造され得
る： (a)Ｒ１がヒドロキシである化合物の製造のため、 (i)式
【化３４】 の化合物を式
【化３５】 の化合物と反応させること (ここでＡｒ１は、前に定義したまたはその保護された形態のＡｒであり、Ｒ２
、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、前に定義したものであり、そして
Ｒ３２は、水素、アミン保護基である)、あるいは (ii)式
【化３６】 〔式中、Ａｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、前に定義したも
のである) の化合物を還元し、図示されたケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換すること；あるい
は
【００２８】 (b)Ｒ１が水素である化合物の製造のため、Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応
する化合物を還元すること；あるいは
【００２９】 (c)Ｒ１がアルコキシである式Iの化合物の製造のため、 (i)Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応する化合物のＯ−アルキル化することまた
は (ii)Ｒ１と置換する脱離基を有する対応する化合物を、Ｒ１がアルコキシである
式Ｒ１Ｈのアルコールと反応させること； そして、所望により、得られた保護された形態の式Iの化合物を非保護の形態の
対応する化合物に変換すること； そして、得られた遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を回収す
ること。
【００３０】 製造法の変形(a)(i)は、既知のエポキシド−アミン反応の手順を用いて行われ
得る。それは、簡便には溶媒なしで、または不活性溶媒、例えばトルエンのよう
な炭化水素、もしくはｎ−ブタノールのようなアルコール中で行われる。反応温
度は、簡便には、２５℃から２００℃、好ましくは８０℃から１５０℃である。
その温度は、伝統的な加熱によって、またはマイクロ波照射によって達成され得
る。
【００３１】 製造法の変形(a)(ii)は、伝統的な方法を用いて、例えば、伝統的な条件下で
水素化ホウ素ナトリウムとの反応によって行われ得る。
【００３２】 製造法の変形(b)は、２級アルコールを炭化水素へ還元するための既知の手順
を用いて行われ得る。製造法の変形(c)(i)は、既知のＯ−アルキル化の手順を用
いて、例えば、既知の条件下でアルキルハライドのようなアルキル化剤との反応
によって行われ得る。製造法の変形(c)(ii)は、ベンジル位の置換反応を用いて
行われ得、脱離基は、例えば、トシラート、メシラート、ハロゲンまたはヒドロ
キシである。
【００３３】 遊離形の式Iの化合物は、伝統的な方法で、塩または溶媒和物の形態に変換さ
れ得、逆もまた同じである。
【００３４】 本発明の化合物は、反応混合液から回収され、伝統的な方法で精製され得る。
エナンチオマーのような異性体は、伝統的な方法、例えば、分別結晶法によって
、または不斉が導入された、例えば、光学活性の、対応する出発物質から不斉合
成によって得られ得る。
【００３５】 式XVIの化合物は、既知の化合物である、または、既知の化合物の製造に使用
されるプロセス、例えば、Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30, 1563-15
66に記載された手順と同様に製造され得る。アスタリスク*の付いた炭素原子が
キラルである式XVIの化合物は、式
【化３７】 〔式中、 Ａｒ１およびＲ２は、前に定義したものであり、Ｌは、WO95/25104に記載された
、脱離する原子または基である〕 の化合物から製造され得る。
【００３６】 式XVIの化合物は、代わりに、式
【化３８】 〔式中、 Ａｒ１およびＲ２は、前に定義したものである〕 の化合物のエポキシ化によって、後の実施例で用いるような伝統的な手順を用い
て製造してもよい。
【００３７】 式XXの化合物は既知である、または、既知化合物の製造に用いられる方法と同
様の方法、例えば後の実施例で使用される方法によって製造される。
【００３８】 式XVIIの化合物は既知である、または、既知化合物の製造に用いられる方法と
同様の方法によって製造される。式XVII中のアミン保護基としてのＲ３２は、既
知の、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis, T.W.Greene, P.G.M.
Wuts, John Wiley & Sons Inc, 第２版, 1991に記載された基であり得、好まし
くはベンジルまたはトリフルオロアセチルである。
【００３９】 例えば、Ｒ３が水素である式XVIIの化合物は、式
【化３９】 〔式中、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、前に定義したものである〕 のオキシムの還元によって製造され得る。還元は、オキシムをアミンに還元する
伝統的な方法によって行われ得る。例えば、還元は、触媒的水素化、好ましくは
触媒としてパラジウム−炭素を用いて行われ得る。水素化は、既知の手順、例え
ばR.D. Sindelar et al, J. Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864によって記載
された手順を用いて行われ得る。式XXIのオキシムは、Sindelar et al, 前出.に
よって記載された、または同様の手順によって製造され得る。
【００４０】 Ｒ４およびＲ７が水素である式XVIIの化合物は、式
【化４０】 の化合物を式
【化４１】 〔式中、 Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ３２およびｎは、前に定義したものである〕 の化合物と反応させることによって製造され得る。本反応は、トリス(トリフェ
ニルホスフィン)ロジウムクロリドのような触媒の存在下で行われ得る。反応温
度は、例えば、６０から１２０℃であり得る。反応温度が、簡便には、溶媒の還
流温度付近である場合には、反応は、簡便には、不活性溶媒、例えば、エタノー
ルで行われ得る。反応は、既知の手順、例えば、WO96/23760に記載された方法を
用いて行われ得る。Ｒ５およびＲ６がトリアルキルシリルである場合には、式XX
IIと式XXIIIの化合物の反応は、金属カルボニル複合体触媒の存在下で、例えば
、K.P.C. Vollhardt and R. Hillard, J.Am.Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058に
記載された手順、または同様の手順を用いて行われ得る。式XXIIの化合物は、WO
96/23760に記載された、または同様の手順で製造され得る。式XXIIIの化合物は
既知である、または既知の手順で製造され得る。
【００４１】 Ｒ３がアルキル、特にメチルであり、ｎが１である式XVIIの化合物は、アンモ
ニアおよびＫ３ＦｅＣＮ６を用いて、対応する２−アルキル−インダン−１−オ
ンのアミノ化することによって、例えば、FornumおよびCarlson, Synthesis 197
2, 191の手順によって製造され得る。
【００４２】 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が結合しているベンゼン環を、対称的に置換する
ものである、前に定義した式XVIIの化合物は、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ ３０ がそれぞれ水素であるもの、Ｒ５、Ｒ６ およびＲ３０がそれぞれ水素であ
ってＲ４およびＲ７がメチルまたはメトキシであるもの、そしてＲ５およびＲ６ がそれぞれヒドロキシ、フッ素または塩素であってＲ４、Ｒ７およびＲ３０が水
素であるものを除いて、新規である。特に、式XVIIの好ましい中間体、すなわち
(i)Ｒ４およびＲ７が、それぞれ水素であり、さらにＲ５およびＲ６がそれぞれ
Ｃ２〜Ｃ４−アルキル、Ｃ２〜Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ １ 〜Ｃ４−アルキルである、またはＲ５およびＲ６が一体となって、−(ＣＨ２) ｓ −もしくは−Ｏ(ＣＨ２)ｔＯ−を示し、ここでｓは１から４であり、さらにｔ
は１または２である；あるいは (ii)Ｒ４およびＲ７が、それぞれＣ２〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ２〜Ｃ４−ア
ルコキシであり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしく
はＣ１〜Ｃ４−アルコキシであり、ならびにＲ５およびＲ６がそれぞれ水素、Ｃ １ 〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ
−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ５およびＲ６が一体となって−(ＣＨ
２)ｓ−もしくは−Ｏ(ＣＨ２)ｔＯ−を示す、ここでｓは１から４であり、さら
にｔは１または２である 中間体は新規である。
【００４３】 式XVIIIの化合物は、式
【化４２】 〔式中、 Ａｒ１は前に定義したものであり、Halはハロゲン原子、好ましくは塩素または
臭素である〕 の化合物と、前に定義した式XVIIの化合物との反応によって製造され得る新規化
合物である。本反応は、伝統的な手順、例えば、Yoshizaki et al, J. Med. Che
m (1976), 19(9), 1138-42に記載された手順を用いて行われ得る。
【００４４】 所望により、反応基の保護は、上記プロセスの適切な段階で行われ得る。保護
基は、当分野において伝統的に、適切に使用されるものであり、伝統的な手順を
用いて導入および除去され得る。例えば、Ａｒ１中のヒドロキシがベンジルで保
護された場合、後者は、後の実施例のように、パラジウム−炭素の存在下で、伝
統的な手順を用いる触媒的水素化によって除去され得る。
【００４５】 遊離形、塩または溶媒和物の形態の式Iの化合物は、医薬品として有用である
。それゆえ、本発明は、また、医薬品としての使用するための遊離形、塩または
溶媒和物の形態の式Iの化合物を提供する。遊離形、塩または溶媒和物の形態の
式Iの化合物(以後、「本発明薬品」と呼ぶ)は、良好なβ２−アドレナリン受容体
アゴニスト活性を有する。β２アゴニスト活性、本発明薬品の作用開始および作
用持続性は、モルモット気道切片in vitroアッセイを用いてR.A. Colemanおよび
A.T. Nials, J.Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86の手順にしたがって
試験し得る。β１−アドレナリン受容体に対するβ２−アドレナリン受容体の結
合強度および選択性は、Current Protocols in Pharmacology (S.J.Enna(編集主
任) et al, John Wiley & Son, Inc, 1998)の手順にしたがって伝統的なフィル
ター結合アッセイにより、またはB. January et al, British J. Pharmacol. 12
3: 701-711 (1998)の手順によって、β２−もしくはβ１−アドレナリン受容体
を発現している細胞内のｃＡＭＰの測定によって、測定され得る。
【００４６】 本発明薬品は、一般に、作用が急速に開始し、β２−アドレナリン受容体に対
する長時間にわたる刺激作用を有し、後述の実施例の化合物は、０．１から１０
００ｎＭの桁のＫｉ(β２)値を有し、１から１２時間以上の桁の作用持続性を有
し、そして、β１−アドレナリン受容体に対するβ２−アドレナリン受容体の結
合選択性が、１．５から５００である。例えば、実施例１、２、４、５、６、８
、２７および２９の化合物は、β２−およびβ１−アドレナリン受容体を発現し
ている細胞内のｃＡＭＰ測定により、ＥＣ５０値(β２/β1)(ｎＭ表記で)が、そ
れぞれ0.92/9.52、0.23/1.25、6.07/14.5、0.79/6.10、0.3/3.60、0.57/8.46お
よび0.012/0.5で表されるβ２およびβ１結合強度を有する。実施例２、４、５
、２７および２９の化合物は、モルモット気道切片アッセイにおいて、(分表記
で)それぞれ濃度７１ｎＭで＞４００、１００ｎＭで８２、１００ｎＭで４４４
、１．０ｎＭで２２２および１０ｎＭで２７９のＴ(５０％)を有する、ここでＴ
(５０％)は、収縮の阻害がその最高値の５０％に減少するまでの時間である。
【００４７】 β２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、β２−アドレナリン受容体の活性
化によって予防または緩和される病状の処置における使用に適している。持続的
、選択的なβ２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、気管支平滑筋の弛緩およ
び気管支収縮の軽減に有用である。気管支収縮の軽減は、Chong et al, J. Phar
macol.Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respi
r. Crit. Care Med., 1997, 156, 766-775および同様のモデルのin vivo体積変
動記録器モデルのようなモデルにおいて測定され得る。本発明薬品は、それゆえ
、閉塞性または炎症性の気道疾患の処置において有用である。作用持続性に関し
、このような疾患の処置において１日に１回、本発明薬品を投与することが可能
である。もう一つの観点において、本発明薬品は、一般に、頻脈、振戦および不
安のようなβ２アゴニストで一般に遭遇する副作用の発生率が低いという特徴を
示し、このような薬品は、それゆえ、要求あり次第の(救命)処置ならびに閉塞性
または炎症性気道疾患の予防的処置における使用に適している。
【００４８】 本発明にしたがった疾患の処置は、対症的または予防的な処置であり得る。本
発明が適用され得る炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘
息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含むいかなるタイプまたは起源の喘
息を含む。喘息の処置は、また、喘鳴徴候を示し、「幼児喘鳴」と診断されまたは
診断可能な、４または５歳未満の患者の処置を包含するものと理解され、「幼児
喘鳴」は、よくある疾患の患者カテゴリーであり、現在では、しばしば、初期ま
たは早期喘息患者とみなされる(便宜上、この特定の喘息病状を、「幼児喘鳴症候
群」と呼ぶ)。
【００４９】 喘息の処置における予防の有効性は、症状の発作、例えば、急性の喘息もしく
は気管支収縮発作の頻度もしくは重症度の軽減、肺機能の改善または気道活動亢
進の改善によって証明される。それは、さらに、他の、対症治療、すなわち、症
状の発作が起こった場合にそれを軽減または阻止するための治療、例えば、抗炎
症薬(例えば、コルチコステロイド)または気管支拡張薬の需要の減少によって証
明される。喘息における予防の利点は、特に、「モーニング・ディッピング」の傾
向にある患者において明らかであり得る。「モーニング・ディッピング(morning
dipping)」は、認知された喘息症候群であり、かなりの割合の喘息患者に共通で
あり、例えば、だいたい午前４時から６時の間、すなわち前に投与された対症的
な喘息治療からかなり離れた時間の喘息発作を特徴とする。
【００５０】 他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用され得る病状は、成人呼
吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡ
Ｄ)を含み慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫ならびに他の薬物治
療、特に他の吸入薬の結果として生ずる気道の活動亢進の増悪を含む。本発明は
、また、いかなる種類の気管支炎の処置または、例えば、急性、アラキドン酸性
、カタル性、クループ性、慢性もしくはphthinoid性の気管支炎を含むいかなる
タイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明が適用され得るさ
らなる炎症性または閉塞性気道疾患は、急性もしくは慢性のいずれでも、例えば
、アルミニウム症、炭粉症、石綿症、石肺症、チローシス(ptilosis)、鉄症、珪
肺症、タバコ症および綿繊維肺沈着症を含む、塵肺(炎症性、一般に職業上の、
粉塵の反復吸入により引き起こされる肺の疾病)を含む。
【００５１】 β２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、また、子宮または血管系の平滑筋
の弛緩を要する病状の処置において有用である。それらは、それゆえ、妊娠にお
ける早期陣痛の予防または緩和に有用である。それらは、また、慢性および急性
蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、アクチニティス(actinitis)、桔草熱、肥
満細胞種の処置において有用である。
【００５２】 本発明薬品は、また、抗炎症または気管支拡張薬剤に関連して、特に前述の閉
塞性または炎症性気道疾患の処置において、例えば、このような薬品の治療効果
増強物質として、このような薬品の必要な投薬量または強力な副作用を軽減する
手段としての使用のための併用治療薬として有用である。本発明薬品は、一定の
医薬組成物中で、抗炎症もしくは気管支拡張薬と混合され得、または、それは、
抗炎症または気管支拡張薬と別々に、前に、同時に、もしくは後に投与され得る
。このような抗炎症薬は、ステロイド、特にブテソニド、ベクラメタゾン(becla
methasone)、フルチカゾンまたはモメタゾンのような糖質コルチコステロイド、
およびカベルゴリン、ブロモクリプチンまたはロピニロールのようなドパミン受
容体アゴニストを含む。このような気管支拡張薬は、抗コリン薬または抗ムスカ
リン薬、特に臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウムおよび臭化チオトロ
ピウムを含む。本発明薬品とステロイドの組み合わせは、例えば、ＣＯＰＤまた
は、特に、喘息の処置において使用され得る。本発明薬品と抗コリン薬または抗
ムスカリン薬またはドパミン受容体アゴニストの組み合わせは、例えば、喘息ま
たは、特にＣＯＰＤの処置において使用され得る。
【００５３】 前記に関し、本発明は、また、閉塞性または炎症性気道疾患の処置方法を提供
し、該方法は、その疾患の患者、特にヒトの患者に、前に記述した、式Iの化合
物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を投与することを含む。
もう一つの観点において、本発明は、前に記述した、閉塞性または炎症性気道疾
患の薬物の製造における使用のための、閉塞性または炎症性気道疾患の式Iの化
合物、または薬学的に許容されるその塩もしくは溶媒和物を提供する。
【００５４】 本発明薬品は、適切な経路、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、例えば
経口的に；例えば静脈注射の形態で、非経腸的に；例えば乾癬の処置において、
皮膚局所的に；例えば桔草熱の処置において、経鼻的に；または、特に閉塞性ま
たは炎症性気道疾患の処置において、好ましくは、吸入により投与され得る。
【００５５】 さらなる観点において、本発明はまた、遊離形または薬学的に許容されるその
塩もしくは溶媒和物の形態の式Iの化合物を含み、所望により薬学的に許容され
るその希釈剤または担体を含む。このような組成物は、伝統的な希釈剤または添
加剤およびガレヌス製剤の分野において既知の技術を用いて製造され得る。その
結果、経口の投与形態は、錠剤とカプセル剤を含み得る。局所投与のための剤型
は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えば、パッチの形態を取
りうる。吸入のための組成物は、エロゾルもしくは噴霧可能な剤型または乾燥粉
末の剤型を含み得る。
【００５６】 本発明は、また、 (A)吸入可能な形態の、前に記述した、遊離形または薬学的に許容されるその塩
もしくは溶媒和物の形態の式Iの化合物； (B)吸入可能な形態の、薬学的に許容される担体と共に、このような化合物を含
む吸入可能な薬物； (C)吸入可能な形態の、吸入器具に入ったこのような化合物を含む医薬品；およ
び (D)吸入可能な形態の、このような化合物を含む吸入器具 を含む。
【００５７】 本発明の実施において使用される投与量は、当然、例えば、処置されるべき特
定の病状、所望の効果および投与形態によって変わる。一般に、吸入による投与
の適切な１日投与量は、１から５０００μｇの桁である。
【００５８】 本発明は、以下の実施例によって示される。実施例で使用される化合物は、以
下のように製造される：
【００５９】 中間体１ ５,６−ジエチル−インデン−２−イルアミン塩酸塩 製造法１ ３−クロロ−１−(３,４−ジエチルフェニル)−１−プロパノン １,２−ジエチルベンゼン(10.9 g、74.6 mmol)およびプロピオニルクロリド(9.7
g、74.6 mmol)を、ＡｌＣｌ３(22.3 g、167.8 mmol)のニトロメタン(75 mL)混
合液に、３０分かけて滴加する。反応混合液を室温で２時間撹拌し、その後、７
０gの氷および１４mLの濃硫酸を加える。水層をエーテルで抽出し、有機層を合
わせ、２Ｎ塩酸および飽和食塩水で抽出する。有機層をさらに活性炭、硫酸マグ
ネシウムで処理し、ろ過し、減圧下で溶媒を除去する。 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7.8 (1H, s, Ar); 7.7 (1H, d, Ar); 7.2 (1H, d, Ar); 3
.9 (2H, t, CH2); 3.4 (2H, t, CH2); 2.8 (4H, q, CH2CH3); 1.2 (6H, m, CH3)
.
【００６０】 製造法２ ２,３−ジヒドロ−５,６−ジエチル−１Ｈ−インデン−１−オン
３−クロロ−１−(３,４−ジエチルフェニル)−１−プロパノン(15.5 g)を66 mL
の濃硫酸に溶解させ、９０℃で４時間加熱する。反応混合液を冷却し、氷(70 g)
を加え、水溶液をトルエンで２度抽出する。有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和
食塩水で洗浄し、活性炭および硫酸マグネシウムで処理する。ろ過後、溶媒を減
圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し(シリカ、ヘキサ
ン / 酢酸エチル 10:1)、ヘキサン中で結晶化させる。 1H-NMR (CDCl3) ppm: 7.6 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.1 (2H, m, CH2);
2.7 (6H, m, CH2+CH2CH3); 1.2 (6H, m, CH3).
【００６１】 製造法３ ５,６−ジエチル−３−オキシム−１Ｈ−インデン−１,２(３Ｈ)−
ジオン ２,３−ジヒドロ−５,６−ジエチル−１Ｈ−インデン−１−オン (5 g、26 mmol
)のメタノール(75 mL)溶液を４０℃にし、ｎ−ブチルニトリル(3.0 g、28.6 mmo
l)を滴加し、次いで濃塩酸(1.25 mL)を加える。１時間後、反応液を室温にし、
析出した生成物をろ取し、氷冷したメタノールで洗浄し、乾燥する。 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12.6 (1H, s, OH); 7.4 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar)
; 3.6 (2H, s, CH2); 2.6 (4H, m, CH2CH3); 1.1 (6H, m, CH3).
【００６２】 製造法４ ５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン塩酸塩 ５,６−ジエチル−３−オキシム−１Ｈ−インデン−１,２(３Ｈ)−ジオン(4.5 g
)を酢酸(150 mL)および濃硫酸(4.5 mL)の混合液に加える。Pd/C５％(1.5 g)を加
え、反応混合液を窒素で脱気し、５時間水素化する。次いで、触媒をろ過によっ
て取り除き、ｐＨを４Ｍ ＮａＯＨでｐＨ１０にし、溶液をクロロホルムで抽出
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧除去する。残渣を最小限
の量のエーテルで溶解させ、塩酸飽和エーテルを加える。白色析出物をろ取し、
乾燥すると、５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミンの塩酸塩を得る。Ｒ
３、Ｒ４ およびＲ７がＨであり、Ｒ５およびＲ６がそれぞれＣＨ３ＣＨ２−で
あり、Ｒ３０が水素であり、さらにｎが１である式XVIIの化合物。 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.7 (3H, bd s, NH3); 7.3 (2H, s, Ar); 4.2 (1H, bd
s, CH); 3.5 (2H, dd, CH2); 3.3 (2H, dd, CH2); 2.8 (4H, q, CH2CH3); 1.4 (
6H, t, CH3).
【００６３】 式XVIIの他の化合物は、中間体１で使用された手順と同様に、または入手可能
な化合物から出発し、製造法３および４と同様の手順を用いて製造される。これ
らの式XVIIの化合物を以下の表に示す。すべての化合物においてＲ３は水素であ
り、さらにｎは１である。
【表１】
【００６４】 中間体２ : ES + MS m/e (MH+) : 204 中間体３ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH3); 6.9 (2H, s, Ar);
3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH2); 2.8 (2H, dd, CH2); 2.7 (4H, m, CH 2 Ar); 1.7 (6H, t, CH2). 中間体４ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H,bds, NH3); 6.85 (2H, s, Ar); 4.
2 (4H, s,2CH2); 3.1 (2H, dd, CH2); 2.85 (2H, dd, CH2). 中間体５ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6.9 (2H, s, Ar); 3.8 (1H, m, CH); 3.1 (
2H, dd, CH2); 2.6 (2H, dd, CH2); 2.5 (4H, t, 2CH2); 1.65 (2H, bds, NH2);
1.55 (4H, m, 2CH2); 1.4 (4H, m, 2CH2); 0.95 (6H, t, 2CH3). 中間体６ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH3); 7.0 (2H, s, Ar);
3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH2); 2.8 (2H, dd, CH2); 2.5 (4H, q, Et
CH2Ar); 1.6 (4H, q, CH2), 0.9 (6H, t, CH3). 中間体７ : 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H, bd s, NH3), 6.9 (2H, s, H-Ar),
3.9 (1H, bd m, CHN), 3.7 (6H, s, CH3O), 3.2 (2H, dd, CH2), 2.9 (2H, dd,
CH2).
【００６５】 中間体８ ２−(トリフルオロアセチルアミノ)−５,６−ビス(メトキシメチル
)インダン Magnus et.al (Tetrahed. Lett., 34, 23−26 (1993))の手順にしたがって、市
販の１,４−ジメトキシ−２−ブチン(1.32 g、11.5 mmol)の窒素−脱気エタノー
ル溶液を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で撹拌する。トリス(トリフェニルホス
フィン)ロジウムクロリド(64 mg、0.07 mmol)と２,２,２−トリフルオロ−ｎ−[
１−(２−プロピニル)-３−ブチニル]−アセトアミド(470 mg、2.32 mmol(文献
：Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A 国際PCT出願第WO 9623760号の手順で
製造した))の窒素−脱気エタノール(2 ml)溶液を、２時間かけて加える。混合液
を、窒素下、８０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を、ヘキサン
／酢酸エチル(2:1)で溶出したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精
製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.9 (2H, dd), 3.35 (2H, dd), 3.45 (6H, s), 4.57 (4H,
s), 4.85 (1H, m), 6.4 (1H, br s), 7.30 (2H, s).
【００６６】 中間体９ ２−アミノ−５,６−ビス(メトキシメチル)インダン 水酸化カリウム(150 mg、2.60 mmol)の水(0.5 ml)溶液を、２−(トリフルオロア
セチルアミノ)−５,６−ビス(メトキシメチル)インダン(240 mg、0.75 mmol)の
メタノール(3 mL)溶液に加え、 混合液を２．５時間加熱還流する。溶媒を減圧
除去し、残渣を水酸化ナトリウム水溶液(10 mL)と酢酸エチル(20 mL)で分液する
。有機層抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶媒を減圧除去すると、暗褐色油状物質
として生成物が残る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.60 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.33 (6H, s), 3.75 (1H
, m), 4.42 (4H, s), 7.17 (2H, s).
【００６７】 中間体１０ ８−ヒドロキシ−５−[(インダン−２−イルアミノ)−アセチル]
−１Ｈ−キノリン−２−オン 文献(Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu; Yabuuchi, You
ichi; Nakagawa, Kazuyuki. J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42)の手順で
製造した５−(クロロアセチル)−８−ヒドロキシ−２(１Ｈ)−キノリノン(25 mg
、0.105 mmol)を、溶媒なしで、インダン−２−イルアミン(205 mg、1.21 mmol)
と２５℃で２時間反応させた。反応混合液を、フラッシュクロマトグラフィー(
シリカ、 ＣＨ２Ｃｌ２/ メタノール 9:1)で精製した。 ES+ MS m/e 335 (MH+).
【００６８】 中間体１１ Ａｒが式IIIであり、Ｒ２７、Ｒ２８およびＲ２９が水素であり、 Ｒ２、Ｒ３、
Ｒ４およびＲ７が水素であり、そしてＲ５およびＲ６がそれぞれメトキシである
式XVIIIの化合物を、中間体１０の製造に使用するのと同様の手順で製造する。
ES+MS m/e(MH+):395.
【００６９】 中間体１２ ８−ベンジルオキシ-３−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン ８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンをWang et al (T.-C.
Wang、Y.-L. Chen、K.-H. Lee、C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.)の手順に
したがって製造する。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2.14 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H
), 6.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
【００７０】 ８−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭化ベンジル(1.28 mL)を、８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン(1.26 g)のアセトン(36 mL)溶液の、炭酸カリウム(2.98 g)の懸濁液に、
室温で加える。反応混合液を１８時間加熱還流し、ろ過し、減圧濃縮し、シリカ
ゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中２％メタノールで溶
出して精製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.11 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.02-
7.08 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
【００７１】 ８−ベンジルオキシ−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭素(0.57 g)の酢酸(2 mL)溶液を、８−ベンジルオキシ−３−メチル−１Ｈ−キ
ノリン−２−オン(0.94g)と酢酸ナトリウム(0.96 g)の酢酸(12 mL)溶液に、室温
で滴加する。反応混合液を、室温で３時間撹拌し、減圧濃縮し、残渣を水(5 mL)
と酢酸エチル(5 mL)で分液し、さらに酢酸エチル(5 mL)で２回抽出した。有機層
を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィーで、ジクロロメタン中２％メタノールで溶出して精製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.27 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.39 (d, 1
H), 7.37-7.41 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
【００７２】 ８−ベンジルオキシ−３−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(30 mg)を、８−ベンジルオキ
シ−５−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(239 mg)とトリブチル
ビニルすず(203 μL)のトルエン(7 mL)溶液に、室温で加えた。反応混合液を２
時間１００℃で加熱し、室温に冷却し、減圧濃縮し、生成物を、シリカゲルのフ
ラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中２％酢酸エチルで溶出して精
製する。 1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.24 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.61-
5.68 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.31-7
.43 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
【００７３】 ８−ベンジルオキシ−３−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−
オン ８−ベンジルオキシ−３−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(300
mg)に、ジメチルジオキシランの０．１Ｍアセトン(12.4 mL)溶液に加える。室
温で２時間撹拌後、溶媒を減圧除去すると、生成物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.23 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H),
4.17-4.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H
), 9.10 (s, 1H).
【００７４】 中間体１３ ８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−
２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２
−オン 中間体１２(65 mg)と５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(120 mg)のＤ
ＭＳＯ(1.5 mL)溶液を、１８時間９０℃で加熱する。溶媒を減圧除去し、生成物
を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで、ジクロロメタン中１０％メ
タノールで溶出して精製する。13 C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15.96, 17.14, 26.33, 36.77, 53.34, 59.82, 67.33,
71.73, 112.09, 118.98, 121.73, 125.42, 128.74, 129.24, 129.47, 129.61,
131.84, 134.56, 137.52, 137.64, 142.29, 145.94, 164.02.
【００７５】 中間体１４ ８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−
キノリン−２−オン ８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オンを、Wang et al (T.-C
. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90.)の手順
にしたがって製造する。1 H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2.26 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.90 (s,
1H), 7.78 (d, 1H).
【００７６】 ５−ブロモ−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン 臭化水素酸の酢酸(324 μL)４５％溶液を、８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ
−キノリン−２−オン(316 mg)のジメチルスルホキシド(9 mL)溶液に室温で滴加
する。反応混合液を、１８時間室温で静置し、溶媒を減圧除去する。1 H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2.33 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.03 (d,
1H), 10.44 (s, 1H), 10.67 (s, br, 1H).
【００７７】 ５−ブロモ−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン
メトキシメチルクロリド(410 μL)を、５−ブロモ−８−ヒドロキシ−６−メチ
ル−１Ｈ−キノリン−２−オン(480 mg)のジメチルホルムアミド(9 mL)溶液の、
炭酸カリウム(1.24 g)懸濁液に、０℃で加えた。反応混合液を１８時間室温で撹
拌し、ろ過し、溶媒を減圧除去し、生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマト
グラフィーで、２％ジクロロメタン中メタノールで溶出して精製する。13 C-NMR (CDCl3) ppm: 23.42, 56.52, 95.07, 115.78, 116.19, 119.32, 123.30
, 128.13, 132.14, 139.78, 141.78, 161.32.
【００７８】 ８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−２−オン
ビス−(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(98 mg)を、５−ブロ
モ−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン(410 mg)と
トリブチルビニルすず(603 μL)のジメチルホルムアミド(14 mL)溶液に室温で加
える。反応混合液を、２４時間９０℃で加熱し、減圧濃縮し、２％ジクロロメタ
ン中メタノールで溶出したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで精製す
る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.19 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2
H), 5.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.95 (d
, 1H), 9.78 (s, 1H).
【００７９】 ８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２
−オンを、８−メトキシメトキシ−６−メチル−５−ビニル−１Ｈ−キノリン−
２−オン(186 mg)から、中間体１２の手順の最後のステップにしたがって得る。
1H-NMR (CDCl3) ppm: 2.38 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H),
3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.98 (s, 1H
), 8.22 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
【００８０】 中間体１５ (Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−オキシ
ランを、R. Hett et al, Tetrahedron Lett. (1997), 38(7), 1125−1128.の手
順にしたがって製造する。
【００８１】 中間体１６ (Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン
−２−オン ８−ベンジルオキシ−５−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ
−キノリン−２−オン １Ｍの(Ｓ)−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジンのトルエン溶液(0.30mL
、0.30mmol)を、オーブンで乾燥したフラスコ中、乾燥したＴＨＦ(テトラヒドロ
フラン)(10mL)に加える。次いで、１Ｍのボラン−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ(3.05mL
)溶液を滴加し、溶液を室温で１５分撹拌し、次いで０℃に冷却する。次いで、W
O95/25104に記載された方法で製造した８−ベンジルオキシ−５−クロロアセチ
ル−１Ｈ−キノリン−２−オン(1.00g)を、３０分かけて少しづづ加える。反応
混合液を、０℃で撹拌する。反応は、ＴＬＣ(薄層クロマトグラフィー)により１
５分後に完結していることが分かる。反応混合液を、メタノール(1mL)で反応終
了させ、溶媒を減圧除去し、残渣を０．２Ｍ Ｈ２ＳＯ４(100mL)とＣＨＣｌ３(1
00mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した
。酢酸エチルで結晶化する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 25:
1 Ｒf ＝0.30).
【００８２】 (Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン ８−ベンジルオキシ−５−((Ｓ)−２−クロロ−１−ヒドロキシ−エチル)−１Ｈ
−キノリン−２−オン(0.55g)を、アセトン(20mL)に溶解させる。Ｋ２ＣＯ３(0.
58g)を加え、反応混合液を加熱還流する。反応は、ＴＬＣにより１８時間後に完
結していることが分かる。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(10
0mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。
生成物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥する。ＴＬＣ(シリカ、ジク
ロロメタン / メタノール 25:1 Ｒf ＝ 0.45)。
【００８３】 中間体１７ ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７
−イルアミン ベンジル−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イ
ル)−アミン ５,６,８,９−テトラヒドロ−ベンゾシクロヘプテン−７−オン(3.00g)およびベ
ンジルアミン(2.00g)を、エタノール(50mL)に溶解させる。触媒量の１０％パラ
ジウム−炭素を加え、反応混合液を水素雰囲気下に置く。反応混合液を、室温で
撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。触媒
をろ過して取り除き、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。Ｔ
ＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 1:2 Ｒf ＝ 0.50)。
【００８４】 ６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミン
ベンジル−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イ
ル)−アミン(2.80g)を、メタノール(100mL)に溶解させ、触媒量の１０％パラジ
ウム−炭素を加えることによって脱保護し、溶液を水素雰囲気下に置く。反応は
、ＴＬＣにより２４時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過して取り除
き、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ジ
クロロメタン / メタノール 25:1 Ｒf ＝ 0.15)。
【００８５】 中間体１８ ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン ｎ−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド ５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(4.10g)を、ジクロロメタン(ＤＣ
Ｍ)(150mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.41g)を加える。次いで、塩化ベン
ゾイル(3.20g)を滴加し、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより
１時間後に完結していることが分かる。溶液を、０．２Ｍ塩酸(100mL)、水(100m
L)および飽和食塩水(100mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、溶媒を減圧除去する。酢酸エチルで結晶化させる。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロ
メタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.85).
【００８６】 ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン ｎ−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.30g)を、乾燥し
たＴＨＦ(100mL)に溶解させる。次いで、１Ｍの水素化リチウムアルミニウムの
ＴＨＦ(22.52ml)液を、滴加する。反応混合液を、５０℃で撹拌する。反応は、
ＴＬＣにより６時間後に完結していることが分かる。反応混合液を冷却し、氷−
水(200mL)にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(2 x 150mL)で抽出する。有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物は、これ以上精製し
ない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.20)。
【００８７】 中間体１９ (Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−
[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノール (Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１
−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール) 表題の化合物を、中間体１５(3.01g)および中間体１８(3.10g)から、実施例１９
の(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イ
ルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンの製造に用い
たのと同様の手順によって、製造する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結
していることが分かる。生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シ
リカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸
エチル 4:1 Ｒf ＝ 0.25)。
【００８８】 (Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(
５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノール (Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１
−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール(3.00g)を、ＴＨ
Ｆ(50mL)およびトルエン(50mL)に溶解させる。触媒量のＰｔＯ２を加え、溶液を
Ｈ２雰囲気下で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより６時間後に完結していることが
分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去した。生成物は、これ以上精
製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 1:1 Ｒf ＝ 0.75).
【００８９】 中間体２０ １−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベン
ジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノン
【００９０】 ２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４
−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノン １−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−ブロモ−エタノン(2.0
0g)(以下の手順にしたがって製造した；Hett, Robert; Fang, Qun Kevin; Gao,
Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi; Wald, Stephen A. Tetrahe
dron Lett. 1997, 38, 1125-1128.)を、メチルメチルケトン(100mL)に溶解させ
る。トリエチルアミン(0.64g)、次いで、ベンジル−(５,６−ジエチル−インダ
ン−２−イル)−アミン(1.60g)を加える。次いで、反応混合液を、加熱還流する
。反応は、ＴＬＣにより３時間後に完結していることが分かる。溶媒を減圧除去
し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカ、ｎ−ヘキサン
/ 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0
.75)。
【００９１】 １−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６
−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノンを、２−[ベンジル−(５
,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３
−ニトロ−フェニル)−エタノン(1.50g)から、実施例１９の(Ｒ)−１−(３−ア
ミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−イ
ンダン−２−イル)−アミノ]−エタノールを製造するのと同様の手順によって、
製造する。反応は、ＴＬＣにより４８時間後に完結していることが分かる。触媒
をろ過により除去し、溶媒を減圧除去する。生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィーで精製する(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ
−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.70). 1H NMR [CDCl3 , 400MHz] d 1.20 (6H, t), 1.60 (2H, ブロード), 2.60 (4H,
q), 3.00 (4H, m), 3.90 (6H, m), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.95 (2H, s
), 7.30 (12H, m).
【００９２】 中間体２１ ベンジル−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)
−アミン
【００９３】 ３−クロロ−１−(２,３,４,５−テトラメチル−フェニル)-プロパン−１−オ
ンを、１,２,３,４−テトラメチル-ベンゼンおよび３−クロロ−プロピオニルク
ロリドから、製造法１の手順と同様に製造する。1 H NMR (CD3OD) ppm: 7.5 (1H, s); 4.2 (2H, t); 3.6 (2H, t); 2.6 (3H, s);
2.57 (3H, s); 2.52 (3H, s); 2.5 (3H, s).
【００９４】 ４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１−オンを、３−クロロ−１−(２,
３,４,５−テトラメチル−フェニル)−プロパン−１−オンから、製造法２の手
順と同様に製造する。1 H NMR (CD3OD) ppm: 3.2 (2H, t); 2.9 (2H, t); 2.85 (3H, s); 2.6 (3H, s);
2.55 (3H, s); 2.5 (3H, s).
【００９５】 ４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシムを、４,
５,６,７−テトラメチル−インダン−１−オンから、製造法３の手順と同様に製
造する。1 H NMR (d6-DMSO) ppm: 12.4 (1H, s); 3.65 (2H, s); 2.7 (3H, s); 2.4 (3H,
s); 2.3 (6H, s).
【００９６】 ２−アミノ−４,５,６,７−テトラメチル−インダン−１−オン塩酸塩を、４,
５,６,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシムから、製造法
４の手順と同様に製造する。1 H NMR (d6-DMSO) ppm: 9.0 (3H, bd s); 4.5 (1H, bd t); 3.7 (1H, dd); 3.
2 (1H, dd); 2.8 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.5 (6H, 2 s).
【００９７】 ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−ベン
ズアミド ベンゾイルクロリド(1.635g)を、無水ジクロロメタン(60ml)中０℃で、４,５,６
,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシム(2.53g)およびトリ
エチルアミン(2.25g)に加える。反応混合液を、室温で１.５時間撹拌し、その後
、固体生成物をろ取し、水(150ml)とともに撹拌し、再びろ過し、乾燥する。ろ
取された有機物を１Ｍ塩酸、１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１
０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理する。ろ過後、溶媒を減圧除去し
、生成物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.8 (2H, d); 7.45 (1H, m), 7.4 (2H, m); 6.8 (1H, bd
d); 4.6 (1H, m); 3.8 (1H, dd); 2.8 (1H, dd); 2.55 (3H, s); 2.25 (3H, s)
; 2.15 (6H, 2 s).
【００９８】 ｎ−(１−ヒドロキシ-４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベ
ンズアミド 水素化ホウ素ナトリウム(213 mg)を、クロロホルム(20 ml)およびメタノール(20
ml)中のｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−２−イル)
−ベンズアミド(495 mg)に加える。反応混合液を、室温で２時間撹拌し、水(50
ml)およびクロロホルム(20 ml)を加える。水層を、クロロホルム(x2)で洗浄し、
有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, m); 6.3 (1H, bd
d); 5.15 (1H, d); 4.5 (1H, m); 3.7 (1H, bd s); 3.5 (1H, dd); 2.65 (1H,
dd); 2.25 (3H, s); 2.15 (9H, 3 s).
【００９９】 ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを、
ｎ−(１−ヒドロキシ-４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベン
ズアミドから、製造法４の手順と同様に製造する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.3 (2H, m); 6.25 (1H, bd
d); 4.85 (1H, m); 3.35 (1H, dd); 2.80 (1H, dd); 2.1 (12H, 2s).
【０１００】 ベンジル−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−アミン １Ｍの水素化リチウムアルミニウム(2.4 ml)のテトラヒドロフラン液を、ｎ−(
４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(352 mg)の無
水ＴＨＦ(10ml)溶液に、窒素下、室温で加える。反応混合液を、５０℃で２０時
間撹拌する。４時間後、さらに、１Ｍの水素化リチウムアルミニウム(1.2 ml、1
.20 mmole)のＴＨＦ液を加える。冷却後、反応混合液に氷−水を入れ、反応を終
了させる。水層を、ジエチルエーテル(x3)で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで処理し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.25 (4H, m); 7.15 (1H, m); 3.8 (2H, s); 3.55 (1H, m
); 3.1 (2H, dd); 2.7 (2H, dd); 2.1 (12H, 2s).
【０１０１】 中間体２２ ベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘ
プタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミン
【０１０２】 A.F.Abdel-Magid, et.al. J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862.の手順にしたが
って、トリエチルアミン(0.87 mL、6.17 mmol)を、撹拌しながら２,３,５,６,７
,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−２−イルアミンの１,
２−ジクロロエタン(30 mL)懸濁液に、窒素下、室温で加える。次いで、ベンズ
アルデヒド(0.52 mL、5.14 mmol)を加え、その後、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム(1.64 g、7.7 mmol)および酢酸(0.44 mL、7.7 mmol)を加える。反応
液を、室温で１８時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、混合液をＮａＯＨ(5
0 mL、１Ｍ)水溶液、次いで、食塩水で洗浄する。溶媒を除去し、クロマトグラ
フィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン、2:1)をすると、油状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.68 (dd, 2H), 3.05 (dd,
2H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).
【０１０３】 中間体２３ ２−メチル−インダン−２−イルアミン
【０１０４】 ２−アミノ−２−メチル−インダン−１−オン Farnum et.al (Synthesis 1972, 191−192.)の手順にしたがって、水(1.35 L)を
８０℃で撹拌し、排気と窒素置換を繰り返すことにより脱気する(3 x)。Ｋ３Ｆ
ｅＣＮ６(202 g、615 mmol)および２−メチル−インダン−１−オン(20 g、137
mmol)を加える。混合液を、窒素下、８０℃で激しく撹拌し、濃アンモニア水溶
液(105 mL)を３０分かけて加える。撹拌を８０℃で２０時間継続する。冷却後、
溶液を、水酸化ナトリウム(2 g)の添加によってアルカリ性にし、酢酸エチル(2
x 200 mL)で抽出する。有機抽出液を、200 mlの体積になるまで濃縮し、生成物
を塩酸(200 mL、１Ｍ)水溶液で抽出する。酸性の水層を分離し、水酸化ナトリウ
ムで塩基性化し、酢酸エチル(2 x 100 mL)で抽出する。有機層を分離し、乾燥し
(Na2SO4)、溶媒を除去すると、オレンジ色の油状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.38 (s, 3H), 1.8 (br. s, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.25 (d
, 1H), 3.45 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (d, 1H).
【０１０５】 ２,２,２−トリフルオロ−ｎ−(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イ
ル)−アセトアミド ２−アミノ−２−メチル−インダン−１−オン(16.4 g)のＴＨＦ(100 mL)液を、
窒素下、０℃に冷却する。トリエチルアミン(21 ml)を加え、次いで、トリフル
オロ酢酸無水物(18.5 ml)をゆっくり加える。反応液を、室温で一夜撹拌し、次
いで、溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩酸、次いでＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄する。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を除去する。生
成物をクロマトグラフィー(シリカ、 酢酸エチル)で精製すると、クリーム色の
固体を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.52 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 7.05 (br.s
, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H).
【０１０６】 ２,２,２−トリフルオロ−ｎ−(２−メチル−インダン−２−イル)−アセトア
ミド ２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)
−アセトアミド(3.41 g)の酢酸(25 mL)およびＨ２ＳＯ４(0.5 mL)溶液を、水素
下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で１８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し
、ろ液を減圧濃縮する。水で希釈後、混合液をジエチルエーテルで抽出する。有
機層を分離し、炭酸水素ナトリウムで数回洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を除
去すると、油状物質を得、これを結晶化させる。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.55 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 6.28 (br.s
, 1H), 7.12 (s, 4H).
【０１０７】 ２−メチル−インダン−２−イルアミン ２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−インダン−２−イル)−アセトアミ
ド(6.70 g)およびＮａＯＨ(4.0 g)のメタノール (100 mL)および水(1 mL)溶液を
、撹拌しながら、７０℃で２時間加熱する。溶媒を除去し、残渣を塩酸(100 mL
、2M)と酢酸エチル(100 mL)で分液する。水抽出液を分離し、ＮａＯＨ水溶液で
塩基性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、溶
媒を除去すると、オレンジ色の油状物質を得、これを結晶化する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.19 (s, 3H), 1.5 (br.s, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.79 (d,
2H), 6.97 (m, 4H).
【０１０８】 中間体２４ ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロ
ヘプタ[b]ナフタレン−２−イルアミン
【０１０９】 １−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)-プロパン−１−オ
ン プロピオニルクロリド(17.5 mL)および１,２,３,３−テトラヒドロナフタレン(2
7.5 mL)を、1時間かけて、ＡｌＣｌ３(61.3 g)のニトロメタン(200 mL)溶液に、
０℃で撹拌しながらゆっくり加える。室温で１８時間撹拌後、反応液を、注意深
く、氷と濃塩酸の混合液に加える。生成物を、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗
浄し、乾燥する(Na2SO4)。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.15 (t, 3H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.88 (q, 2
H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (m, 1H).
【０１１０】 ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−シクロヘプタ[b]ナフタレン
−１−オン Bhattacharya et.al (Synth. Commun 1996., 26, 1775−1784.)の手順にしたが
って、１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−プロパン−
１−オン(37.6 g)、ヘキサメチレンテトラアミン(44.9 g)および無水酢酸(38.8
mL)の混合液を、撹拌しながら、８０℃で２３時間加熱する。混合液を冷却し、
酢酸エチル(200 mL)および水酸化ナトリウム(200 mL、２Ｍ)水溶液の混合液に、
撹拌しながらゆっくり加える。有機層を分離し、塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥す
る(Na2SO4)。 溶媒を除去すると、褐色油状物質を得る。これを、注意深く、濃
硫酸(120 mL)に加え、得られた混合液を５５℃で５時間加熱し、次いで、室温で
１８時間反応させる。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。乾燥後
(Na2SO4)、溶媒を除去すると、油状物質を得る。生成物をクロマトグラフィー(
シリカ、酢酸エチル / ヘキサン)で精製すると、２−メチル−１,２,６,７,８,
９−ヘキサヒドロ-シクロヘプタ[.a.]ナフタレン−３−オンと表題の化合物を含
む幾何異性体の混合物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm (mixture): 1.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.5-3.0 (m, 6H),
3.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
【０１１１】 ２,２,２−トリフルオロ−ｎ−(２−メチル−１−オキソ−２,３,５,６,７,８
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−２−イル)−アセトアミド
この化合物は、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロヘプタ[b
]ナフタレン−１−オンを含む異性体混合物から、２,２,２−トリフルオロ-.N.-
(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−アセトアミドの製造に使用す
る手順にしたがって製造する。生成物の異性体混合物を、酢酸エチル/ヘキサン
で再結晶すると、4:1で表題の化合物が主生成物である混合物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm (主構成成分): 1.55(s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.87 (m, 4H)
, 6.88 (br.s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). TOF MS ES- m/e 310 (M - H-)
【０１１２】 ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナフ
タレン−２−イルアミン ２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−２,３,５,６,７,８−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−２−イル)−アセトアミドを
主生成物として含む4:1の幾何異性体の混合物を、酢酸/Ｈ２ＳＯ４中、Pd/Cで水
素化し、生成物を、ＮａＯＨで、２−メチル−インダン−２−イルアミンの製造
に記載された手順にしたがって加水分解する。得られた生成物の混合物を、ヘキ
サンで繰り返し再結晶すると、表題の化合物を単一の異性体として得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.40 (s, 3H), 1.6 (br.s, NH2), 1.75 (m, 4H), 3.75 (m
, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.94 (d, 2H), 6.93 (s, 2H).
【０１１３】 中間体２５ ２−エチル−インダン−２−イルアミン
【０１１４】 ２−エチル−インダン−１−オンを、ベンゼンから、２−メチル−２,３,５,
６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロヘプタ[b]ナフタレン−１−オンで用いたのと同
様の手順によって製造する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1
H), 2.75 (dd, 1H), 3.25 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (t, 1H
), 7.69 (d, 1H).
【０１１５】 ２−エチル−インダン−２−イルアミンを、２−エチル−インダン−１−オン
から、中間体２３で用いたのと同様の手順によって製造する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.05 (t, 3H), 1.5 (br.s, NH2), 2.70 (q, 2H), 2.75 (d
, 2H), 3.01 (d, 2H), 7.20 (m, 4H).
【０１１６】 中間体２６ ２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミン
【０１１７】 ２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミンを、１,２−ジメチルベン
ゼンから、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプ
タ[b]ナフタレン−２−イルアミンで用いたのと同様の手順によって製造する。
1H-NMR (CDCl3) ppm: 1.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.69 (d, 2H), 2.84 (d, 2
H), 2.89 (s, 2H).
【０１１８】 中間体２７ 酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−
２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
【０１１９】 (Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(
４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール 表題の化合物を、(Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−オ
キシラン(2.52g)およびベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミン(
2.20g)から、実施例１９の(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエ
チル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン
−２−オンで用いたのと同様の手順によって製造する。反応は、ＴＬＣにより２
４時間後に完結していることが分かる。生成物をフラッシュクロマトグラフィー
で精製した(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘ
キサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒf ＝ 0.30)。 1H NMR [CDCl3 , 400MHz] d 1.20 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90
(2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.70 (1H, ブロード), 3.80 (1H, d o
f d), 4.10 (1H, d), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (4H, m), 7.35 (11H,
m), 7.60 (1H, d).
【０１２０】 酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１
−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エチルエステル (Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−(４
−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エタノール(2.75g)を、ピリジン(1
5mL)に溶解させる。無水酢酸(1.66g)を加え、反応混合液を室温で撹拌する。反
応は、ＴＬＣにより１８時間後に完結していることが分かる。水(10mL)を加え、
反応を終了させる。酢酸エチル(250mL)を加え、１Ｍ ＫＨＳＯ４(3 x 100mL)、
飽和ＮａＨＣＯ３(100mL)、水(100mL)および食塩水(100mL)で洗浄する。有機層
をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製
しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒf ＝ 0.40)。 1H NMR [CDCl3, 400MHz] d 1.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.80 (3H, m), 3.00
(1H, d), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 5.20 (2
H, s), 5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.10 (4H, m), 7.30 (11H, m), 7.55 (1H
, d).
【０１２１】 酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジ
ル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル 表題の化合物を、酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル
)−アミノ]−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−エチルエステ
ル(2.90g)から、実施例１９の(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フ
ェニル)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
エタノールの製造に使用したのと同様の手順によって、製造する。反応は、ＴＬ
Ｃにより６時間後に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒
を減圧除去した。生成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ (シリカ、ｎ−ヘキサ
ン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.60)。 1H NMR [CDCl3 , 400MHz] d 1.10 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.70 (3H, m), 3.05
(2H, m), 3.15 (1H, d), 3.65 (2H, ブロード), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d),
4.95 (2H, s), 5.20 (1H, m), 6.40 (2H, m), 6.65 (1H, d), 7.20 (14H, m).
【０１２２】 中間体２８ ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミ
ン
【０１２３】 ｎ−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド 中間体２６を、ジクロロメタン / トリエチルアミン中のベンゾイルクロリドで
１時間処理する。混合液を１Ｎ塩酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサンで粉砕すると、白色
結晶を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2
H), 6.17 (br.s, NH), 6.90 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d,
1H).
【０１２４】 ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミン 窒素下、ｎ−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドのＴ
ＨＦ溶液に、ＬｉＡｌＨ４を加え、混合液を４８時間還流した。０℃で、氷／水
で反応を終了させ、エーテルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧除去する。
クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン 1:4)で精製すると、無色
油状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.58 (s, 3H), 1.79 (br.s., NH), 2.40 (s, 6H), 3.00 (
d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 5H).
【０１２５】 中間体２９ 酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−
２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチ
ルエステル
【０１２６】 (Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル−(
２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノール ２−(４−メチル−３−ニトロ−フェニル)−オキシランおよびベンジル−(２,５
,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミンの混合物を、１１０℃で４８時
間加熱する。これを、さらに精製することなく使用する。 ES+ MS m/e 538 (MH+)
【０１２７】 酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジ
ル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル−(２
,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エタノールのピリジン溶
液に、無水酢酸を加え、混合液を１８時間撹拌する。反応混合液を水で反応終了
させ、酢酸エチルの添加後、ＫＨＳＯ４水溶液で２回、ＮａＨＣＯ３水溶液で２
回、食塩水で１回洗浄する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル
/ ヘキサン 1:4)で精製する。 ES+ MS m/e 579 (MH+)
【０１２８】 酢酸(Ｒ)−１−(３−アミノ−４−ベンジルオキシ−フェニル)−２−[ベンジ
ル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステル
酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロ−フェニル)−２−[ベンジル
−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチルエステルの
ＴＨＦとトルエンの混合液を、水素下、ＰｔＯ２の存在下、室温で１５時間撹拌
する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮する。 ES+ MS m/e 549 (MH+)
【０１２９】 中間体３０ ５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミン
【０１３０】 ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド 塩化アルミニウム(3.7g)を、窒素下、０℃で、ニトロメタン(12ml)、次いでｎ−
(２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.0g)に溶解させる。アセチ
ルクロリド(0.85ml)を、３０分かけて滴加する。４時間後、室温で、反応液を氷
−濃塩酸で反応終了させ、ＤＣＭで抽出する。有機層を希塩酸および食塩水で洗
浄する。溶媒を減圧濃縮すると、所望の生成物を得る。 ES+ MS m/e 294 (MH+)
【０１３１】 ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.4g)の
エタノール(200ml)および濃塩酸(2ml)溶液を、水素下、１０％ Pd/Cの存在下、
室温で４８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮すると、表
題の化合物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.05 (d, 2
H), 3.35 (d, 2H), 6.35 (br.s, NH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65
(s, 2H)
【０１３２】 ｎ−(５−アセチル−６−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズ
アミドを、ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
(2.6g)から、ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズア
ミドを製造するのに用いる手順にしたがって製造する。生成物をクロマトグラフ
ィー(シリカ、ヘキサン / 酢酸エチル、4:1)で精製すると、表題の化合物を得る
。 ES+ MS m/e 322 (MH+)
【０１３３】 ｎ−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを
、ｎ−(５−アセチル−６−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズ
アミド(1.1g)から、ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベン
ズアミドを製造するのに用いる手順にしたがって製造する。 ES+ MS m/e 308 (MH+)
【０１３４】 ベンジル−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−アミンを
、ｎ−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドか
ら、中間体１８のベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン
を製造するのに用いるのと同様の手順によって製造する。 ES+ MS m/e 294 (MH+)
【０１３５】 ５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミン ベンジル−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−アミン(0.48
g)のメタノール(10ml)溶液を、水素雰囲気下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で１
８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮すると、表題の化合
物を得る。 ES+ MS m/e 204 (MH+)
【０１３６】 実施例１ (Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(４,７−ジメトキシ−インダン−２−イ
ルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン 文献の手順(Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, 国際PCT出願第WO 95251
04号)で製造した(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(
100mg、0.34mmol)、 および文献の手順(Sindelar, R. D.; Mott, J.; Barfknecht, C. F.; Arneric,
S. P.; Flynn, J. R.; Long, J. P.; Bhatnagar, R. K. J. Med. Chem. (1982),
25(7), 858−64)で製造した４,７−ジメトキシ−インダン−２−イルアミン (6
6mg、0.34mmol)を、トルエン(１mL)に溶解させる。反応混合液を１１０℃に加熱
し、溶媒を減圧蒸留する。次いで、残渣を１１０℃で４時間撹拌する。反応は、
ＴＬＣにより完結していることが分かる。生成物をフラッシュクロマトグラフィ
ー(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 20:1)で精製した。 ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 25:1 Ｒf ＝ 0.10). ES+ MS m/e 487 (MH+).
【０１３７】 (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[２−(４,７−ジメトキシ−インダン−２−イル
アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩 (Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(４,７−ジメトキシ−インダン−２−イ
ルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(37mg、0.08m
mol)を、メタノール(10mL)に溶解させ、触媒量の１０％ パラジウム−炭素の添
加によって脱保護し、水素雰囲気下に溶液を置く。反応は、ＴＬＣにより４時間
に完結していることが分かる。触媒をろ過により除去し、１Ｍ塩酸/ジエチルエ
ーテル(1.1当量)を加え、溶媒を減圧除去する。 ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.15)。 ES+ MS m/e 397 (MH+)。
【０１３８】 式Iの他の化合物を、(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボス
チリル(実施例１１の(Ｒ)−２−(４−ベンジルオキシ−３−ニトロフェニル)−
オキシラン(中間体１５))および式XVIIの適切な化合物から、実施例１と同様の
手順によって製造する。Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２およびＲ３がＨであり、Ａｒが
式III〔式中、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１がＨ(実施例１１において、ＡｒはＲ １３ がＨである式XVの基である場合を除く)である〕であり、そしてｎが１(実施
例９において、ｎが２である場合を除く)である化合物を、以下の表に示す。
【表２】
【０１３９】 実施例１０：1H-NMR (d4-MeOH) ppm: 2.78 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.15 (2H,
m), 3.28 (6H, s), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, br s), 5.15 (1H, m), 6.58 (1H,
d), 6.9 (1H, d), 7.11 (2H, s), 7.15 (1H, s), 8.25 (1H, s).
【０１４０】 実施例１２ ８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−エ
チル]−１Ｈ−キノリン−２−オン 中間体１０(18 mg、0.054 mmol)を、メタノール(2 mL)に溶解させ、氷で冷却す
る。水素化ホウ素ナトリウム(6 mg、0.12 mmol)を２時間かけて加える。次いで
、濃塩酸をｐＨが１に達するまで加え、反応混合液をろ過する。ろ取されたもの
をメタノールで洗浄する。合わせた水層を減圧濃縮し、メタノールに再び溶解さ
せ、これを２回繰り返す。メタノールの減圧除去後、残渣を水に再び溶解させ、
１Ｎ ＫＯＨでｐＨを１２にする。溶媒を減圧除去し、残渣を２回、トルエンで
共沸させる。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２/メタ
ノール 8:2)で精製する。 ES+ MS m/e 337 (MH+).
【０１４１】 実施例１３ ５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−
エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン この化合物は、中間体１１から、実施例１２の手順と同様に製造する。 ES+MS m/e 397 (MH+)
【０１４２】 実施例１４ ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン これは、中間体１３(21 mg)から、実施例１において使用されたベンジルの除去
の、水素化の手順によって製造される。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm 1.11 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.58 (q, 4H), 3.01-3.3
7 (m, 6H), 4.10-4.16 (m, 1H), 5.31-5.38 (m, 1H), 6. 91 (d, 1H), 7.00 (s,
2H), 7.21 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
【０１４３】 実施例１５ ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン これは、中間体１４(20 mg)および５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン
(72 mg)から、中間体１３の製造に使用した手順にしたがって製造される。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.14 (t, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (q, 4H), 2.64-3.16
(m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H), 5.18-5.25 (m, 3H), 6.50 (d, 1H
), 7.89-7.94 (m, 3H), 8.68 (d, 2H), 9.15 (s, br, 1H).
【０１４４】 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−
エチル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン ３Ｎ塩酸(１mL)を、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−
１−ヒドロキシ−エチル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン(12 mg)のイソプロパンノール(１mL)およびテトラヒドロフラン(１
mL)溶液に、室温で加え、反応混合液を１８時間４０℃で加熱する。溶媒を減圧
除去し、生成物をＣ８カラムを付けた分取的ＨＰＬＣ(preparative scale HPLC)
で、水/アセトニトリル/トリフルオロ酢酸グラディエントで溶出して精製する。
13C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15.97, 20.09, 26.34, 36.87, 51.75, 59.72, 67.33,
118.41, 119.12, 121.21, 125.45, 126.11, 128.60, 133.35, 137.52, 137.55,
142.32, 142.50, 145.69, 163.24.
【０１４５】 実施例１６ ８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１
−ヒドロキシ−エチル]-３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン １０％ パラジウム−炭素触媒を用いて、８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジ
エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリ
ン−２−オン(実施例２)のメタノール/エタノール溶液を、３０℃で４８時間、
水素雰囲気下で水素化し、ろ過し、減圧濃縮すると表題の化合物を得た。さらに
、プレパラティブ・ＨＰＬＣ(カラム: Phenomenex Luna 10μm 150 mm x 50 mm
、溶出:0.1％トリフルオロ酢酸含有の、水中１０％から９５％のアセトニトリル
でグラディエント、ＵＶ検出254 nm)で精製する。13 C-NMR (d6-DMSO) ppm: 15.77, 21.42, 25.01, 30.37, 37.73, 37.83, 53.88,
58.68, 67.37, 113.28, 120.21, 122.08, 124.31, 124.34, 131.01, 138.46, 13
8.52, 139.58, 143.12, 169.44.
【０１４６】 実施例１７ (a)酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−ホルミルアミノ−フェニル)−２
−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−エチル
エステル 中間体２９のトルエン／ＴＨＦ液中に、ギ酸および無水酢酸の混合液をゆっくり
加え、エージングし、反応液を５時間室温で撹拌する。酢酸エチルを加え、飽和
ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄する。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル /ヘ
キサン 1:2)で精製し、エーテルで粉砕すると、オフホワイトの結晶を得る。 ES+ MS m/e 577 (MH+)
【０１４７】 (b)ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリ
メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−フェニル)
−ホルムアミド 実施例１７(a)の生成物を、エタノール中に懸濁させ、メタノール中触媒量のＮ
ａＯＣＨ３を加える。２時間後、７０℃で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフ
ィー(シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 2:3)で精製すると、白色の結晶を得る。 ES+ MS m/e 535 (MH+)
【０１４８】 (c)Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリ
メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−ホルムアミドを、
実施例１７(b)の生成物から、実施例３４(c)と同様の手順によって製造する。 ES+ MS m/e 355 (MH+)
【０１４９】 実施例１８ (a)８−ベンジルアミノ−５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−イン
ダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン
５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミン(0.28g)および８−ベ
ンジルオキシ−５−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(0.42g)のｎ−ブ
タノール(0.7mL)混合液を、７５分間１００℃でProlaboマイクロウエーブ・オー
ブン中に置く。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、ＤＣＭ / エタノール、5:
1)で精製すると、所望の生成物を得る。 ES+ MS m/e 497 (MH+)
【０１５０】 ５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)
−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例１８(a)(0.20g)の生成物のメタノール(20mL)溶液を、水素下、１０％ Pd/
Cの存在下で室温で２時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮
する。ジエチルエーテルで粉砕すると、所望の生成物を得る。 ES+ MS m/e 407 (MH+)
【０１５１】 実施例１９ (a)(Ｓ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イ
ルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、中間体１
６(152mg)および中間体１(100mg)から、実施例１(a)と同様の手順を用いて製造
する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.25)。
【０１５２】 (b)(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒ
ドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩を、実施例１９(a)の生成
物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロ
メタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.05)。
【０１５３】 実施例２０ (a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キ
ノリン−２−オンを、(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチ
リル(203mg)および中間体１７(110mg)から、実施例１(a)と同様の手順によって
製造する。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.30)。
【０１５４】 (b)５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン塩
酸塩を、実施例２０(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造す
る。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.05)。
【０１５５】 実施例２１ (a)(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル
−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１Ｈ−キノリン
−２−オン (Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(5.00g)および２
−アミノ−５,６−ジエチルインダン(3.87g)のｎ−ブタノール溶液を、４時間１
１０℃で加熱する。室温まで冷却後、トルエン(100mL)を加え、有機層を水(3 X
25mL)で洗浄し、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに装填し、トルエン、次
いでトルエン：エタノール：酢酸エチル：濃アンモニア(45:10:45:2)で溶出する
と、表題の化合物を得る。
【０１５６】 (b)(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒ
ドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン マレイン酸塩 (Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル
アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン(360mg)を、メ
タノール(10mL)に溶解させ、触媒量の１０％パラジウム−炭素の添加によって脱
保護し、水素雰囲気下に溶液を置く。反応は、ＴＬＣにより４時間後に完結して
いることが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去した。生成物をイ
ソプロパノールに溶解させ、マレイン酸のイソプロパノール溶液を加える。表題
の化合物を、エタノールでの再結晶後に得る。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン
/ メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.05。 ES+ MS m/e 393 (MH+).
【０１５７】 実施例２２ (a)ｎ−(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)
−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−ホル
ムアミドを、中間体１９(1.00g)、ギ酸(155mg)および無水酢酸(226mg)から、実
施例２１(a)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン /
酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.20)。
【０１５８】 (b)Ｎ−{５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１
−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−ホルムアミドを、実施例
２２(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シ
リカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.05)。
【０１５９】 実施例２３ (a)(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
１−(４−ベンジルオキシ−３−ジメチルアミノ−フェニル)−エタノール 中間体１９(0.37g)をＣＨ３ＯＨ(50mL)に溶解させ、水(5mL)中３７％のホルムア
ルデヒドを水(10mL)に溶解させたものを加える。触媒量のＰｔＯ２を加え、溶液
を水素雰囲気下で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間後に完結しているこ
とが分かる。触媒をろ過により除去し、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(1
00mL)と水(100mL)で分液する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を
減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ、ｎ−ヘキサン
/ 酢酸エチル 4:1)で精製する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:
1 Ｒf ＝ 0.65)。
【０１６０】 (b)４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒ
ドロキシ−エチル]−２−ジメチルアミノ−フェノール塩酸塩を、実施例２３(a)
の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。 1H NMR [DMSO, 400MHz] δ 1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 3.05 (2H,m), 3.10 (6H
, s), 3.20 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.00 (2H, s), 7.15 (1H,
d), 7.35 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.20 (1H, ブロード), 9.75 (1H, ブロード)
, 11.40 (1H, ブロード).
【０１６１】 実施例２４ (a)(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
１−(４−ベンジルオキシ−３−メチルアミノ−フェニル)−エタノール 実施例２２(260mg)の生成物をジオキサン(20mL)に溶解させる。水素化ホウ素ナ
トリウム(90mg)を加え、次いで、無水酢酸(142mg)を滴加する。反応混合液を、
９０℃で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより４時間後に完結していることが分かる
。溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)で分液する。有機層
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1) で精製する。ＴＬＣ
(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.65)。
【０１６２】 (b)４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒ
ドロキシ−エチル]−２−メチルアミノ−フェノール塩酸塩を、実施例２４(a)の
生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。 1H NMR [DMSO, 400MHz] δ 1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 2.85 (3H, s), 3.10 (6
H, m), 4.00 (1H, m), 4.90 (1H, m), 7.00 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H,
m), 9.10 (1H, ブロード), 9.60 (1H, ブロード), 10.80 (1H, ブロード).
【０１６３】 実施例２５ (a)ｎ−(５−{[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
アセチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド 中間体２０(240mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解させる。トリエチルアミン(56
mg)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(58mg)を加える。反応混合液を、
室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間に完結していることが分かる。
溶媒を減圧除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製した(シリカ
、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチ
ル 2:1 Ｒf ＝ 0.40)。
【０１６４】 (b)ｎ−(５−{２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ア
ミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンス
ルホンアミド 実施例２５(a)(120mg)の生成物をエタノール(10mL)に溶解させる。水素化ホウ素
ナトリウム(9mg)を加え、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより
３時間で完結していることが分かる。反応混合液を２Ｍ塩酸(１mL)で反応終了さ
せ、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(50mL)
で分液する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生
成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1
Ｒf ＝ 0.45)。
【０１６５】 (c)Ｎ−{５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒド
ロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩を
、実施例２５(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。 1H NMR [CDCl3, 400MHz] δ 1.15(6H,t), 2.55 (4H, q) 2.95 (3H,s), 3.10 (6H
,m), 4.00 (1H, m), 4.85 (1H, m), 6.10 (1H, ブロード), 6.90 (2H, d), 7.00
(2H, s), 7.10 (1H, d of d), 7.25 (1H, d), 8.75 (1H, s), 8,95 (1H, ブロ
ード), 9.25 (1H, ブロード), 10.00 (1H, s).
【０１６６】 実施例２６ (a)(Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(４,５,６,７−テ
トラメチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−１Ｈ
−キノリン−２−オン (Ｒ)−８−ベンジルオキシ−５−オキシラニルカルボスチリル(204 mg)および中
間体２１(194 mg)を、窒素下、ｎ−ブタノール(0.5mL)に溶解させる。反応混合
液を１１０℃で２２時間加熱する。冷却後、溶媒を減圧除去した。生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル/ヘキサン 50:50) で精製する。
ES+ MS m/e 573 (MH+)
【０１６７】 (b)(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−
テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オ
ンを、実施例２６(a)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する
。1 H NMR (CD3OD) ppm: 8.55 (1H, d); 7.5 (1H, d); 7.25 (1H, d); 6.9 (1H, d)
; 5.6 (1H, m); 4.3 (1H, m); 3.7 (2H, q); 3.6 (2H, dd); 3.3 (2H, dd); 2.4
(12H, s).
【０１６８】 実施例２７ (a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−イン
ダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン ８−ベンジルオキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(500
mg)および２−メチル−インダン−２−イルアミン(276 mg)のｎ−ブタノール(1
mL)混合液を、Prolabo Synthewave 402装置を用いて、９０分間１１０℃でマイ
クロウエーブ照射する。残渣をシリカに吸着させ、生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(シリカ、クロロホルム/エタノール 4:1)で精製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.30 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.07 (m,
3H), 5.15 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.26 (d, 1H
), 7.45 (m, 5H), 8.07 (d, 1H), 8.8-9.5 (br.d, 1H).
【０１６９】 (b)８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダ
ン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例２７(a)(100 mg、0.22 mmol)の生成物をメタノール(20 mL)に溶解させ、
触媒量の１０％パラジウム−炭素の添加によって脱保護し、水素雰囲気下で１時
間撹拌する。触媒を除去し、溶媒を減圧濃縮すると、黄色固体を得る。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1.20 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 5.03 (m
, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0 (m, 4H), 7.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1
H).
【０１７０】 実施例２８ ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒド
ロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン この化合物を、実施例２の生成物から、Temple et al, J. Med. Chem., 19, 626
-633 (1976).の手順にしたがって、製造する。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1.08 (t, 3H), 2.55 (q, 4H), 2.96 (dd, 2H), 3.18 (
m, 4H), 3.28 (dd, 2H), 3.99 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d
, 1H), 6.00 (s, 2H), 8.07 (d, 1H).
【０１７１】 実施例２９ (a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３
,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ−[b]ナフタレン−２−イル
アミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、８−ベンジルオキシ−５−(
Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(220 mg)および中間体２４(150
mg)から、実施例２７(a)と同様の手順によって、製造する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.37 (s, 1H), 1.78 (m, 4H), 2.1 (br.s, 2H), 2.72 (m,
5H), 2.80 (dd, 2H), 2.95 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.65 (d,
1H), 6.88 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.05 (d, 1H)
.
【０１７２】 (b) ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ−[b]ナフタレン−２−イルア
ミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例２７(b)と同様の手順を
用いて、実施例２９(a)の生成物の水素化によって製造する。生成物を、ＨＰＬ
Ｃ(Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、グラディエントで溶出)で精製する。
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm (TFA塩): 1.65 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H),
3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.
15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
【０１７３】 実施例３０ (a)５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
クロヘプタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−８
−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 中間体１６(150mg)およびベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シクロヘプタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミン(142 mg)のトルエン(1 mL)混
合液を、８０℃で３６時間加熱する。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ
Ｃｌ３ / ＥｔＯＨ、20:1)で精製すると、黄色泡状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.77 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.70 (d, 1
H), 3.88 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.8 - 8 (m,
13H), 9.05 (br.s, 1H).
【０１７４】 (b)５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ
[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ
−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例３０(a)(150 mg)の生成物のメタノール(20 mL)溶液を、水素雰囲気下、１
０％ Pd/C(20 mg)の存在下、室温で５時間撹拌する。反応液をろ過し、生成物を
クロマトグラフィー(シリカ、ＣＨＣｌ３ / ＥｔＯＨ、20:1)で精製し、次いで
結晶化(ＣＨ３ＯＨ)する。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1.65 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H), 3.1 (m
, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.91 (d,
1H), 7.19 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
【０１７５】 実施例３１ (a)酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
１−(４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチルエ
ステルを、中間体２７(476mg)、トリエチルアミン(231mg)およびメタンスルホニ
ルクロリド(210mg)から、実施例２５(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ
(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.45)。
【０１７６】 (b)ｎ−(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−ア
ミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンス
ルホンアミド 実施例３１(a)(200mg)の生成物を、ＣＨ３ＯＨ(8mL)に溶解させる。Ｋ２ＣＯ３(
138mg)を加え、次いで、水(2mL)を滴加する。反応混合液を、室温で撹拌する。
反応は、ＴＬＣにより２４時間に完結していることが分かる。酢酸エチル(100mL
)を加え、その溶液を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去した。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製した(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 3:1)。ＴＬＣ(シリカ
、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.35)。
【０１７７】 (c)Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−イ
ンダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)を、実
施例３１(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ
(シリカ、 ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.10)。
【０１７８】 実施例３２ (a)酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
１−(４−ベンジルオキシ−３−エタンスルホニルアミノ−フェニル)−エチルエ
ステルを、中間体２７、トリエチルアミン(242mg)およびエタンスルホニルクロ
リド(247mg)から、実施例２５(b)と同様の手順によって、製造する。ＴＬＣ(シ
リカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.50)。
【０１７９】 (b)エタンスルホン酸(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−
２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニ
ル)−アミドを、実施例３２(a)の生成物から、実施例３１(b)と同様の手順によ
って、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.40
)。
【０１８０】 (c)エタンスルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２
−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミドを、実施
例３２(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(
シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.10)。
【０１８１】 実施例３３ (a)酢酸(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
１−[４−ベンジルオキシ−３−(プロパン−１−スルホニルアミノ)−フェニル]
−エチルエステル)を、中間体２７(525mg)、トリエチルアミン(255mg)および１
−プロパンスルホニルクロリド(288mg)から、実施例２５(a)と同様の手順によっ
て、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒf ＝ 0.25)
。
【０１８２】 (b)プロパン−１−スルホン酸(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−イ
ンダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ
−フェニル)−アミドを、実施例３３(a)の生成物から、実施例３１(b)と同様の
手順によって、製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1 Ｒf ＝ 0.15)。
【０１８３】 (c)プロパン−１−スルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ
−２−(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド
を、実施例３３(b)の生成物から、実施例１(b)と同様の手順によって製造する。
ＴＬＣ(シリカ、ジクロロメタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.05)。
【０１８４】 実施例３４ (a)Ｎ−{２−ベンジルオキシ−５−[(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)
−アセチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド ２−エチル−インダン−２−イルアミンおよびｎ−(２−ベンジルオキシ−５−
ブロモアセチル−フェニル)−メタンスルホンアミドの混合液を、アセトニトリ
ル中、室温で２０時間撹拌する。生成物をろ過によって単離する。 ES+ MS m/e 479 (MH+)
【０１８５】 (b)Ｎ−{２−ベンジルオキシ−５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルア
ミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド 実施例３４(a)の生成物を、エタノールおよびジクロロメタンの混合液中で懸濁
させる。水素化ホウ素ナトリウムを、０℃で加え、混合液を室温で３時間撹拌し
、次いで、ろ過し、クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / エタノール 4:1
)すると、白色泡状物質を得る。 ES+ MS m/e 480 (MH+)
【０１８６】 (c)Ｎ−{５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド 実施例３４(b)(0.29 g)の生成物のメタノール(20 mL)液を、水素下、１０％ Pd/
Cの存在下、室温で１８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃
縮し、次いで、クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / エタノール 2:1)す
る。エーテル／酢酸エチルで粉砕後、オフホワイトの結晶(100 mg)を得る。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 0.85 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (s
, 3H), 2.95 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 7.05 (m, 5H), 7.30 (s, 1H). ES+ MS m/e 491 (MH+)
【０１８７】 実施例３５ (a)酢酸(Ｒ)−１−(４−ベンジルオキシ−３−メタンスルホニルアミノ−フェニ
ル)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミノ]
−エチルエステル 中間体２９のジクロロメタンおよびトリエチルアミン溶液に、室温でメタンスル
ホニルクロリドを加え、混合液を１８時間撹拌する。次いで、０．２Ｎ塩酸、飽
和ＮａＨＣＯ３水溶液および食塩水で洗浄する。生成物をクロマトグラフィー(
シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 1:4)で精製する。 ES- MS m/e 625 (M-)
【０１８８】 (b)ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリ
メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−フェニル)
−メタンスルホンアミド 実施例３５(a)の生成物を、Ｋ２ＣＯ３を含むメタノール／水中で３日間撹拌し
、その後、溶媒を減圧除去する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エ
チル /ヘキサン 1:2)で精製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.21 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.63-2.82 (m, 4H), 2.84
(s, 3H), 3.20 (br.d, 2H), 3.61 (d,1H), 3.64 (br.s., 1H), 3.83 (m, 1H), 4
.08 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.75 (br.s, NH), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.25- 7.4
5 (11H).
【０１８９】 (c)Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリ
メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンア
ミドを、実施例３５(b)の生成物から、実施例３４(c)と同様の手順によって、製
造する。 ES+ MS m/e 405 (MH+)
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１２月１４日（２００１．１２．１４）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ａｒが、式II
【化２】 であり、 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキル、１もしくはそれ以上のハロゲン
原子で置換された、または１もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはアルコキシ
で置換されたアルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル
、アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ある
いは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独
立して水素もしくはアルキルであり、またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、
もしくはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって炭素
環または複素環を示し、 Ｒ８はハロゲン、−ＯＲ１３、−ＣＨ２ＯＲ１３または−ＮＨＲ１３であり、こ
こで、Ｒ１３は水素、アルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだ
アルキル、−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６、ア
ルキル、または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、または
アリールであり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素、アルキル
または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキルであり、あるいは
Ｒ１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ１７、−ＳＯＲ１７もしくはＳＯ２Ｒ１７であり、ここ
で、Ｒ１７はアルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアル
キルであり、そして Ｒ９は水素であり、またはＲ８は−ＮＨＲ１８であり、ここで、−ＮＨＲ１８と
Ｒ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員の複素環を
示し、 Ｒ１０は−ＯＲ１９または−ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、アルキル
、１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、または−Ｃ
ＯＲ２０であり、ここでＲ２０は−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２、アルキルまたは１もしく
はそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、またはアリールであり
、そしてＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは１もしく
はそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキルであり、 Ｘはハロゲンまたはハロメチルまたはアルキルであり、 Ｙは炭素または窒素であり、 ｎは１または２であり、 ｐはＹが窒素である場合はゼロであり、またＹが炭素である場合は１であり、 ｑおよびｒは、それぞれゼロまたは１であり、ｑ＋ｒの和は１または２である； そして アスタリスク*を付けた炭素原子は、ＲまたはＳの立体配置を有し、またはＲ１
がヒドロキシもしくはアルコキシである場合には、その混合物である〕 の化合物。
【化３】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アル
キルである〕
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】 〔式中、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である〕 である請求項２に記載の化合物。
【化８】
【化９】
【化１０】 の基である、請求項１に記載の化合物。
【化１１】 である請求項１に記載の化合物。
【化１２】 の化合物であって、 (A)Ａｒが、式
【化１３】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれＨである〕 であり、 Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、そして (i)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ
６はそれぞれＨである；もしくは (ii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれ
ぞれＣＨ３ＣＨ２−である；もしくは (iii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれＣＨ３−である；もしくは (iv)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ５およ
びＲ６はそれぞれＨである；もしくは (v)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６は一体
となって−(ＣＨ２)４−を示す；もしくは (vi)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６は一体
となって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−を示す；もしくは (vii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれＣＨ３(ＣＨ２)３−をである；もしくは (viii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれＣＨ３(ＣＨ２)２−である；もしくは (ix)ｎは２であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨである；もしくは (x)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれ
ぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である である；または (B)Ａｒが、式
【化１４】 〔式中、Ｒ１３はＨである〕であり、 Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４およびＲ７はＨで
あり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり、ｎは１である；または (C)８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−
エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−
エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１
−ヒドロキシ−エチル]-３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチ
ル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−ホルムアミド、 ５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−
１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 (Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、 ５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン
−２−オン塩酸塩、 (Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、 (Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、 Ｎ−{５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒ
ドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−ホルムアミド、 ４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−ジメチルアミノ−フェノール塩酸塩、 ４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−メチルアミノ−フェノール塩酸塩、 Ｎ−{５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩、 (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テト
ラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２
−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒド
ロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロ
キシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプ
タ[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナ
フタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ
−キノリン−２−オン、 Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダ
ン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 エタンスルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メ
チル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、 プロパン−１−スルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−
(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、 Ｎ−{５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド、もしくは Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチ
ル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
から選択される化合物 である化合物。
【化１５】 の化合物を式
【化１６】 （ここで、Ａｒ１は、請求項１で定義したまたはその保護された形態のＡｒであ
り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１で定義したもの
であり、そしてＲ３２は、水素もしくはアミン保護基である） の化合物と反応させること、 あるいは (ii)式
【化１７】 〔式中、 Ａｒ１は、請求項１で定義したまたはその保護された形態のＡｒであり、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義したものである〕 の化合物を還元し、図示されたケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換すること；あるい
は (b)Ｒ１が水素である化合物の製造のため、Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応
する化合物を還元すること；あるいは (c)Ｒ１がアルコキシである式Iの化合物の製造のため、 (i)Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応する化合物のＯ−アルキル化することまた
は (ii)Ｒ１と置換する脱離基を有する対応する化合物を、Ｒ１がアルコキシである
式Ｒ１Ｈのアルコールと反応させること； そして、所望により、得られた保護された形態の式Iの化合物を非保護の形態の
対応する化合物に変換すること； そして、得られた遊離形または塩または溶媒和の形態の式Ｉの化合物を回収する
こと を含む方法。
【化１８】 〔式中、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１で定義したものであり、こ
こで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているベンゼン環を対称
的に置換するものであり、そしてＲ３２は、水素もしくはアミン保護基である〕
の化合物(ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ３２がそれぞれ水素である
化合物、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３２がそれぞれ水素である場合に、Ｒ４およびＲ７ は、メチルもしくはメトキシである化合物、ならびにＲ５およびＲ６がそれぞれ
ヒドロキシ、フッ素もしくは塩素である場合に、Ｒ４、Ｒ７およびＲ３２が水素
である化合物を除く)。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１月２８日（２００２．１．２８）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ａｒが、式II
【化２】 であり、 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、
ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキル、１もしくはそれ以上のハロゲン
原子で置換された、または１もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはアルコキシ
で置換されたアルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル
、アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ある
いは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独
立して水素もしくはアルキルであり、またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、
もしくはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって炭素
環または複素環を示し、 Ｒ８はハロゲン、−ＯＲ１３、−ＣＨ２ＯＲ１３または−ＮＨＲ１３であり、こ
こで、Ｒ１３は水素、アルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだ
アルキル、−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６、ア
ルキル、または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、または
アリールであり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素、アルキル
または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキルであり、あるいは
Ｒ１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ１７、−ＳＯＲ１７もしくはＳＯ２Ｒ１７であり、ここ
で、Ｒ１７はアルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアル
キルであり、そして Ｒ９は水素であり、またはＲ８は−ＮＨＲ１８であり、ここで、−ＮＨＲ１８と
Ｒ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員の複素環を
示し、 Ｒ１０は−ＯＲ１９または−ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、アルキル
、１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、または−Ｃ
ＯＲ２０であり、ここでＲ２０は−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２、アルキルまたは１もしく
はそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、またはアリールであり
、そしてＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは１もしく
はそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキルであり、 Ｘはハロゲンまたはハロメチルまたはアルキルであり、 Ｙは炭素または窒素であり、 ｎは１または２であり、 ｐはＹが窒素である場合はゼロであり、またＹが炭素である場合は１であり、 ｑおよびｒは、それぞれゼロまたは１であり、ｑ＋ｒの和は１または２である； そして アスタリスク*を付けた炭素原子は、ＲまたはＳの立体配置を有し、またはＲ１
がヒドロキシもしくはアルコキシである場合には、その混合物である〕 の化合物。
【化３】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アル
キルである〕
【化４】
【化５】
【化６】
【化７】 〔式中、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である〕 である請求項２に記載の化合物。
【化８】
【化９】
【化１０】 の基である、請求項１に記載の化合物。
【化１１】 である請求項１に記載の化合物。
【化１２】 の化合物であって、 (A)Ａｒが、式
【化１３】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれＨである〕 であり、 Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、そして (i)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ
６はそれぞれＨである；もしくは (ii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれ
ぞれＣＨ３ＣＨ２−である；もしくは (iii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれＣＨ３−である；もしくは (iv)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ５およ
びＲ６はそれぞれＨである；もしくは (v)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６は一体
となって−(ＣＨ２)４−を示す；もしくは (vi)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６は一体
となって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−を示す；もしくは (vii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれＣＨ３(ＣＨ２)３−である；もしくは (viii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
れぞれＣＨ３(ＣＨ２)２−である；もしくは (ix)ｎは２であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨである；もしくは (x)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれ
ぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である である；または (B)Ａｒが、式
【化１４】 〔式中、Ｒ１３はＨである〕であり、 Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ４およびＲ７はＨで
あり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり、ｎは１である；または (C)８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−
エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−
エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ８−ヒドロキシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１
−ヒドロキシ−エチル]-３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチ
ル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−ホルムアミド、 ５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−
１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 (Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、 ５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン
−２−オン塩酸塩、 (Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オンマレイン酸塩、 (Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、 Ｎ−{５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒ
ドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−ホルムアミド、 ４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−ジメチルアミノ−フェノール塩酸塩、 ４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−メチルアミノ−フェノール塩酸塩、 Ｎ−{５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
シ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド塩酸塩、 (Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７−テト
ラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダン−２
−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒド
ロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,５,６,
７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−
エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、 ５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナ
フタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ
−キノリン−２−オン、 Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダ
ン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド、 エタンスルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メ
チル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、 プロパン−１−スルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−
(２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、 Ｎ−{５−[２−(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
チル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド、もしくは Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチ
ル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド
から選択される化合物 である化合物。
【化１５】 の化合物を式
【化１６】 （ここで、Ａｒ１は、請求項１で定義したまたはその保護された形態のＡｒであ
り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１で定義したもの
であり、そしてＲ３２は、水素もしくはアミン保護基である） の化合物と反応させること、 あるいは (ii)式
【化１７】 〔式中、 Ａｒ１は、請求項１で定義したまたはその保護された形態のＡｒであり、Ｒ２、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義したものである〕 の化合物を還元し、図示されたケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換すること；あるい
は (b)Ｒ１が水素である化合物の製造のため、Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応
する化合物を還元すること；あるいは (c)Ｒ１がアルコキシである式Iの化合物の製造のため、 (i)Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応する化合物のＯ−アルキル化することまた
は (ii)Ｒ１と置換する脱離基を有する対応する化合物を、Ｒ１がアルコキシである
式Ｒ１Ｈのアルコールと反応させること； そして、所望により、得られた保護された形態の式Iの化合物を非保護の形態の
対応する化合物に変換すること； そして、得られた遊離形または塩または溶媒和の形態の式Ｉの化合物を回収する
こと を含む方法。
【化１８】 〔式中、 Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１で定義したものであり、こ
こで、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それらが結合しているベンゼン環を対称
的に置換するものであり、そしてＲ３２は、水素もしくはアミン保護基である〕
の化合物(ただし、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ３２がそれぞれ水素である
化合物、Ｒ５、Ｒ６およびＲ３２がそれぞれ水素である場合に、Ｒ４およびＲ７ は、メチルもしくはメトキシである化合物、ならびにＲ５およびＲ６がそれぞれ
ヒドロキシ、フッ素もしくは塩素である場合に、Ｒ４、Ｒ７およびＲ３２が水素
である化合物を除く)。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００５】 「１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル」は、直鎖または分枝
鎖のアルキル、例えばＣ２からＣ１０アルキルを示し、ここで、炭素原子の１も
しくはそれ以上の対は、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−ＳＯ ２ −に結合し、ここでＲは、水素またはＣ１からＣ１０(好ましくはＣ１からＣ
４)アルキルである。このような基で好適なものは、アルコキシアルキルであり
、好ましくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルである。
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００７】 「アルケニル」は、直鎖または分枝鎖のアルケニルを意味し、それは、非置換ま
たは、例えば、１もしくはそれ以上のハロゲン原子、または１もしくはそれ以上
のアルコキシで置換され得、そして、それは、例えば、ビニル、１−プロペニル
、２−プロペニル、１−ブテニル、イソブテニル、または直鎖もしくは分枝鎖の
ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニルもしくはデセニル
のようなＣ２ からＣ１０アルケニルであり得る。好ましいアルケニルはＣ２か
らＣ４アルケニルである。
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１０】 「アルケニレン」は、直鎖または分枝鎖のアルケニレンを示し、それは、例えば
、ビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレン、ヘキセニレン、ヘプテ
ニレン、オクテニレン、ノネニレンまたはデセニレンのようなＣ２〜Ｃ１０−ア
ルケニレンであり得る。好ましくは、アルケニレンは、Ｃ２〜Ｃ４−アルケニレ
ンである。
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２４】 本発明の特に好ましい化合物は、Ａｒが式III、IV、V、XIIまたはXVであり、
Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２およびＲ３が水素であり、ならびにＲ４およびＲ ７ が同一であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜
Ｃ４−アルコキシであり、ならびにＲ５およびＲ６は同一であり、ならびにそれ
ぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４ −アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ５およびＲ６は一体とな
って、−(ＣＨ２)４−または−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−を示す、遊離形もしくは塩もしく
は溶媒和物の形態の式Iの化合物を含む。このような化合物において、アスタリ
スク*を付けた式Iの炭素原子は、好ましくは、Ｒの立体配置を有する。特にとり
わけ好ましい化合物は、後の実施例に記載したものである。
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２９】 (c)Ｒ１がアルコキシである式Iの化合物の製造のため、 (i)Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応する化合物をＯ−アルキル化することまた
は (ii)Ｒ１と置換する脱離基を有する対応する化合物を、Ｒ１がアルコキシである
式Ｒ１Ｈのアルコールと反応させること； そして、所望により、得られた保護された形態の式Iの化合物を非保護の形態の
対応する化合物に変換すること； そして、得られた遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を回収す
ること。
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５１】 β２アゴニスト活性に関し、本発明薬品は、また、子宮または血管系の平滑筋
の弛緩を要する病状の処置において有用である。それらは、それゆえ、妊娠にお
ける早期陣痛の予防または緩和に有用である。それらは、また、慢性および急性
蕁麻疹、乾癬、アレルギー性結膜炎、アクチニティス(actinitis)、枯草熱、肥
満細胞種の処置において有用である。
【手続補正８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００５４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００５４】 本発明薬品は、適切な経路、例えば錠剤もしくはカプセル剤の形態で、例えば
経口的に；例えば静脈注射の形態で、非経腸的に；例えば乾癬の処置において、
皮膚局所的に；例えば枯草熱の処置において、経鼻的に；または、特に閉塞性ま
たは炎症性気道疾患の処置において、好ましくは、吸入により投与され得る。
【手続補正９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６５】 中間体８ ２−(トリフルオロアセチルアミノ)−５,６−ビス(メトキシメチル
)インダン Magnus et.al (Tetrahed. Lett., 34, 23−26 (1993))の手順にしたがって、市
販の１,４−ジメトキシ−２−ブチン(1.32 g、11.5 mmol)の窒素−脱気エタノー
ル溶液を８０℃に加熱し、窒素雰囲気下で撹拌する。トリス(トリフェニルホス
フィン)ロジウムクロリド(64 mg、0.07 mmol)と２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−[
１−(２−プロピニル)-３−ブチニル]−アセトアミド(470 mg、2.32 mmol(文献
：Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A 国際PCT出願第WO 9623760号の手順で
製造される))の窒素−脱気エタノール(2 ml)溶液を、２時間かけて加える。混合
液を、窒素下、８０℃で３時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し、残渣を、ヘキサ
ン／酢酸エチル(2:1)で溶出したシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーで
精製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 2.9 (2H, dd), 3.35 (2H, dd), 3.45 (6H, s), 4.57 (4H,
s), 4.85 (1H, m), 6.4 (1H, br s), 7.30 (2H, s).
【手続補正１０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８５】 中間体１８ ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン Ｎ−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド ５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミン(4.10g)を、ジクロロメタン(ＤＣ
Ｍ)(150mL)に溶解させ、トリエチルアミン(2.41g)を加える。次いで、塩化ベン
ゾイル(3.20g)を滴加し、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより
１時間後に完結していることが分かる。溶液を、０．２Ｍ塩酸(100mL)、水(100m
L)および飽和食塩水(100mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し
、溶媒を減圧除去する。酢酸エチルで結晶化させる。ＴＬＣ(シリカ、ジクロロ
メタン / メタノール 10:1 Ｒf ＝ 0.85).
【手続補正１１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００８６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００８６】 ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン Ｎ−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.30g)を、乾燥し
たＴＨＦ(100mL)に溶解させる。次いで、１Ｍの水素化リチウムアルミニウムの
ＴＨＦ(22.52ml)液を、滴加する。反応混合液を、５０℃で撹拌する。反応は、
ＴＬＣにより６時間後に完結していることが分かる。反応混合液を冷却し、氷−
水(200mL)にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(2 x 150mL)で抽出する。有機層を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物は、これ以上精製し
ない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.20)。
【手続補正１２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９７】 Ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−ベン
ズアミド ベンゾイルクロリド(1.635g)を、無水ジクロロメタン(60ml)中０℃で、４,５,６
,７−テトラメチル−インダン−１,２−ジオン ２−オキシム(2.53g)およびトリ
エチルアミン(2.25g)に加える。反応混合液を、室温で１.５時間撹拌し、その後
、固体生成物をろ取し、水(150ml)とともに撹拌し、再びろ過し、乾燥する。ろ
取された有機物を１Ｍ塩酸、１０％食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、１
０％食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで処理する。ろ過後、溶媒を減圧除去し
、生成物をジエチルエーテルで粉砕し、ろ過し、乾燥する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.8 (2H, d); 7.45 (1H, m), 7.4 (2H, m); 6.8 (1H, bd
d); 4.6 (1H, m); 3.8 (1H, dd); 2.8 (1H, dd); 2.55 (3H, s); 2.25 (3H, s)
; 2.15 (6H, 2 s).
【手続補正１３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９８】 Ｎ−(１−ヒドロキシ-４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベ
ンズアミド 水素化ホウ素ナトリウム(213 mg)を、クロロホルム(20 ml)およびメタノール(20
ml)中のＮ−(４,５,６,７−テトラメチル−１−オキソ−インダン−２−イル)
−ベンズアミド(495 mg)に加える。反応混合液を、室温で２時間撹拌し、水(50
ml)およびクロロホルム(20 ml)を加える。水層を、クロロホルム(x2)で洗浄し、
有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで処理し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, m); 6.3 (1H, bd
d); 5.15 (1H, d); 4.5 (1H, m); 3.7 (1H, bd s); 3.5 (1H, dd); 2.65 (1H,
dd); 2.25 (3H, s); 2.15 (9H, 3 s).
【手続補正１４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００９９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００９９】 Ｎ−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを、
Ｎ−(１−ヒドロキシ-４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベン
ズアミドから、製造法４の手順と同様に製造する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.3 (2H, m); 6.25 (1H, bd
d); 4.85 (1H, m); 3.35 (1H, dd); 2.80 (1H, dd); 2.1 (12H, 2s).
【手続補正１５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１００
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１００】 ベンジル−(４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−アミン １Ｍの水素化リチウムアルミニウム(2.4 ml)のテトラヒドロフラン液を、Ｎ−(
４,５,６,７−テトラメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(352 mg)の無
水ＴＨＦ(10ml)溶液に、窒素下、室温で加える。反応混合液を、５０℃で２０時
間撹拌する。４時間後、さらに、１Ｍの水素化リチウムアルミニウム(1.2 ml、1
.20 mmole)のＴＨＦ液を加える。冷却後、反応混合液に氷−水を入れ、反応を終
了させる。水層を、ジエチルエーテル(x3)で洗浄し、有機層を合わせ、硫酸マグ
ネシウムで処理し、ろ過し、溶媒を減圧除去する。1 H NMR (CDCl3) ppm: 7.25 (4H, m); 7.15 (1H, m); 3.8 (2H, s); 3.55 (1H, m
); 3.1 (2H, dd); 2.7 (2H, dd); 2.1 (12H, 2s).
【手続補正１６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０１】 中間体２２ ベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペ
ンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミン
【手続補正１７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０２】 A.F.Abdel-Magid, et.al. J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862.の手順にしたが
って、トリエチルアミン(0.87 mL、6.17 mmol)を、撹拌しながら２,３,５,６,７
,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミンの１,
２−ジクロロエタン(30 mL)懸濁液に、窒素下、室温で加える。次いで、ベンズ
アルデヒド(0.52 mL、5.14 mmol)を加え、その後、水素化トリアセトキシホウ素
ナトリウム(1.64 g、7.7 mmol)および酢酸(0.44 mL、7.7 mmol)を加える。反応
液を、室温で１８時間撹拌する。ジクロロメタンで希釈後、混合液をＮａＯＨ(5
0 mL、１Ｍ)水溶液、次いで、食塩水で洗浄する。溶媒を除去し、クロマトグラ
フィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン、2:1)をすると、油状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.68 (dd, 2H), 3.05 (dd,
2H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).
【手続補正１８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０５】 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イ
ル)−アセトアミド ２−アミノ−２−メチル−インダン−１−オン(16.4 g)のＴＨＦ(100 mL)液を、
窒素下、０℃に冷却する。トリエチルアミン(21 ml)を加え、次いで、トリフル
オロ酢酸無水物(18.5 ml)をゆっくり加える。反応液を、室温で一夜撹拌し、次
いで、溶媒を除去する。残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩酸、次いでＮａＯ
Ｈ水溶液で洗浄する。有機抽出液を乾燥し(ＭｇＳＯ４)し、溶媒を除去する。生
成物をクロマトグラフィー(シリカ、 酢酸エチル)で精製すると、クリーム色の
固体を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.52 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 7.05 (br.s
, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H).
【手続補正１９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０６】 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−インダン−２−イル)−アセトア
ミド ２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)
−アセトアミド(3.41 g)の酢酸(25 mL)およびＨ２ＳＯ４(0.5 mL)溶液を、水素
下、１０％ Pd/Cの存在下、室温で１８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し
、ろ液を減圧濃縮する。水で希釈後、混合液をジエチルエーテルで抽出する。有
機層を分離し、炭酸水素ナトリウムで数回洗浄し、乾燥する(Na2SO4)。溶媒を除
去すると、油状物質を得、これを結晶化させる。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.55 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 6.28 (br.s
, 1H), 7.12 (s, 4H).
【手続補正２０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１０８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１０８】 中間体２４ ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロ
ペンタ[b]ナフタレン−２−イルアミン
【手続補正２１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１０】 ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−シクロペンタ[b]ナフタレン
−１−オン Bhattacharya et.al (Synth. Commun 1996., 26, 1775−1784.)の手順にしたが
って、１−(５,６,７,８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル)−プロパン−
１−オン(37.6 g)、ヘキサメチレンテトラアミン(44.9 g)および無水酢酸(38.8
mL)の混合液を、撹拌しながら、８０℃で２３時間加熱する。混合液を冷却し、
酢酸エチル(200 mL)および水酸化ナトリウム(200 mL、２Ｍ)水溶液の混合液に、
撹拌しながらゆっくり加える。有機層を分離し、塩酸、食塩水で洗浄し、乾燥す
る(Na2SO4)。 溶媒を除去すると、褐色油状物質を得る。これを、注意深く、濃
硫酸(120 mL)に加え、得られた混合液を５５℃で５時間加熱し、次いで、室温で
１８時間反応させる。反応液を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。乾燥後
(Na2SO4)、溶媒を除去すると、油状物質を得る。生成物をクロマトグラフィー(
シリカ、酢酸エチル / ヘキサン)で精製すると、２−メチル−１,２,６,７,８,
９−ヘキサヒドロ-シクロペンタ[.a.]ナフタレン−３−オンと表題の化合物を含
む幾何異性体の混合物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm (mixture): 1.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.5-3.0 (m, 6H),
3.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
【手続補正２２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１１】 ２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−(２−メチル−１−オキソ−２,３,５,６,７,８
−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アセトアミド
この化合物は、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロペンタ[b
]ナフタレン−１−オンを含む異性体混合物から、２,２,２−トリフルオロ-.N.-
(２−メチル−１−オキソ−インダン−２−イル)−アセトアミドの製造に使用す
る手順にしたがって製造する。生成物の異性体混合物を、酢酸エチル/ヘキサン
で再結晶すると、4:1で表題の化合物が主生成物である混合物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm (主構成成分): 1.55(s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.87 (m, 4H)
, 6.88 (br.s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). TOF MS ES- m/e 310 (M - H-)
【手続補正２３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１２】 ２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフ
タレン−２−イルアミン ２,２,２−トリフルオロ-.N.-(２−メチル−１−オキソ−２,３,５,６,７,８−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アセトアミドを
主生成物として含む4:1の幾何異性体の混合物を、酢酸/Ｈ２ＳＯ４中、Pd/Cで水
素化し、生成物を、ＮａＯＨで、２−メチル−インダン−２−イルアミンの製造
に記載された手順にしたがって加水分解する。得られた生成物の混合物を、ヘキ
サンで繰り返し再結晶すると、表題の化合物を単一の異性体として得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.40 (s, 3H), 1.6 (br.s, NH2), 1.75 (m, 4H), 3.75 (m
, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.94 (d, 2H), 6.93 (s, 2H).
【手続補正２４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１４】 ２−エチル−インダン−１−オンを、ベンゼンから、２−メチル−２,３,５,
６,７,８−ヘキサヒドロ-シクロペンタ[b]ナフタレン−１−オンで用いたのと同
様の手順によって製造する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1
H), 2.75 (dd, 1H), 3.25 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (t, 1H
), 7.69 (d, 1H).
【手続補正２５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１１７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１１７】 ２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミンを、１,２−ジメチルベン
ゼンから、２−メチル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペン
タ[b]ナフタレン−２−イルアミンで用いたのと同様の手順によって製造する。
1H-NMR (CDCl3) ppm: 1.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.69 (d, 2H), 2.84 (d, 2
H), 2.89 (s, 2H).
【手続補正２６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２３】 Ｎ−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド 中間体２６を、ジクロロメタン / トリエチルアミン中のベンゾイルクロリドで
１時間処理する。混合液を１Ｎ塩酸、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、
乾燥し(Na2SO4)、減圧濃縮する。残渣をエーテル／ヘキサンで粉砕すると、白色
結晶を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2
H), 6.17 (br.s, NH), 6.90 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d,
1H).
【手続補正２７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１２４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１２４】 ベンジル−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−アミン 窒素下、Ｎ−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドのＴ
ＨＦ溶液に、ＬｉＡｌＨ４を加え、混合液を４８時間加熱還流する。０℃で、氷
／水で反応を終了させ、エーテルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧除去す
る。クロマトグラフィー(シリカ、酢酸エチル / ヘキサン 1:4)で精製すると、
無色油状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.58 (s, 3H), 1.79 (br.s., NH), 2.40 (s, 6H), 3.00 (
d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 5H).
【手続補正２８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３０
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３０】 Ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド 塩化アルミニウム(3.7g)を、窒素下、０℃で、ニトロメタン(12ml)、次いでＮ−
(２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.0g)に溶解させる。アセチ
ルクロリド(0.85ml)を、３０分かけて滴加する。４時間後、室温で、反応液を氷
−濃塩酸で反応終了させ、ＤＣＭで抽出する。有機層を希塩酸および食塩水で洗
浄する。溶媒を減圧濃縮すると、所望の生成物を得る。 ES+ MS m/e 294 (MH+)
【手続補正２９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３１】 Ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド Ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド(3.4g)の
エタノール(200ml)および濃塩酸(2ml)溶液を、水素下、１０％ Pd/Cの存在下、
室温で４８時間撹拌する。混合液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮すると、表
題の化合物を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.05 (d, 2
H), 3.35 (d, 2H), 6.35 (br.s, NH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65
(s, 2H)
【手続補正３０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３２】 Ｎ−(５−アセチル−６−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズ
アミドを、Ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミド
(2.6g)から、Ｎ−(５−アセチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズア
ミドを製造するのに用いる手順にしたがって製造する。生成物をクロマトグラフ
ィー(シリカ、ヘキサン / 酢酸エチル、4:1)で精製すると、表題の化合物を得る
。 ES+ MS m/e 322 (MH+)
【手続補正３１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３３】 Ｎ−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドを
、Ｎ−(５−アセチル−６−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズ
アミド(1.1g)から、Ｎ−(５−エチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベン
ズアミドを製造するのに用いる手順にしたがって製造する。 ES+ MS m/e 308 (MH+)
【手続補正３２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１３４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１３４】 ベンジル−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−アミンを
、Ｎ−(５,６−ジエチル−２−メチル−インダン−２−イル)−ベンズアミドか
ら、中間体１８のベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミン
を製造するのに用いるのと同様の手順によって製造する。 ES+ MS m/e 294 (MH+)
【手続補正３３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１４７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１４７】 (b)Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリ
メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−フェニル)
−ホルムアミド 実施例１７(a)の生成物を、エタノール中に懸濁させ、メタノール中触媒量のＮ
ａＯＣＨ３を加える。２時間後、７０℃で溶媒を除去し、残渣をクロマトグラフ
ィー(シリカ、酢酸エチル /ヘキサン 2:3)で精製すると、白色の結晶を得る。 ES+ MS m/e 535 (MH+)
【手続補正３４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５７】 実施例２２ (a)Ｎ−(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)
−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−ホル
ムアミドを、中間体１９(1.00g)、ギ酸(155mg)および無水酢酸(226mg)から、実
施例２１(a)と同様の手順によって製造する。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン /
酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.20)。
【手続補正３５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６３】 実施例２５ (a)Ｎ−(５−{[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−アミノ]−
アセチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンスルホンアミド 中間体２０(240mg)をジクロロメタン(10mL)に溶解させる。トリエチルアミン(56
mg)を加え、次いでメタンスルホニルクロリド(58mg)を加える。反応混合液を、
室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより２４時間に完結していることが分かる。
溶媒を減圧除去し、生成物をフラッシュクロマトグラフィーで精製する(シリカ
、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 4:1)。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチ
ル 2:1 Ｒf ＝ 0.40)。
【手続補正３６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１６４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１６４】 (b)Ｎ−(５−{２−[ベンジル−(５,６−ジエチル−インダン−２−イル)−ア
ミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンス
ルホンアミド 実施例２５(a)(120mg)の生成物をエタノール(10mL)に溶解させる。水素化ホウ素
ナトリウム(9mg)を加え、反応混合液を室温で撹拌する。反応は、ＴＬＣにより
３時間で完結していることが分かる。反応混合液を２Ｍ塩酸(１mL)で反応終了さ
せ、溶媒を減圧除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)および飽和ＮａＨＣＯ３(50mL)
で分液する。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生
成物は、これ以上精製しない。ＴＬＣ(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1
Ｒf ＝ 0.45)。
【手続補正３７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７１】 実施例２９ (a)８−ベンジルオキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３
,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−[b]ナフタレン−２−イル
アミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、８−ベンジルオキシ−５−(
Ｒ)−オキシラニル−１Ｈ−キノリン−２−オン(220 mg)および中間体２４(150
mg)から、実施例２７(a)と同様の手順によって、製造する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.37 (s, 1H), 1.78 (m, 4H), 2.1 (br.s, 2H), 2.72 (m,
5H), 2.80 (dd, 2H), 2.95 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 6.65 (d,
1H), 6.88 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.05 (d, 1H)
.
【手続補正３８】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７２】 (b) ８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−２,３,
５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ−[b]ナフタレン−２−イルア
ミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オンを、実施例２７(b)と同様の手順を
用いて、実施例２９(a)の生成物の水素化によって製造する。生成物を、ＨＰＬ
Ｃ(Ｈ２Ｏ、ＣＨ３ＣＮ、ＣＦ３ＣＯＯＨ、グラディエントで溶出)で精製する。
1H-NMR (d4-CH3OH) ppm (TFA塩): 1.65 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H),
3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.
15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.40 (d, 1H).
【手続補正３９】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７３】 実施例３０ (a)５−{(Ｓ)−２−[ベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シ
クロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−８
−ベンジルオキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン 中間体１６(150mg)およびベンジル−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ
−シクロペンタ[b]ナフタレン−２−イル)−アミン(142 mg)のトルエン(1 mL)混
合液を、８０℃で３６時間加熱する。残渣をクロマトグラフィー(シリカ、ＣＨ
Ｃｌ３ / ＥｔＯＨ、20:1)で精製すると、黄色泡状物質を得る。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.77 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.70 (d, 1
H), 3.88 (d, 1H), 4.82 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.8 - 8 (m,
13H), 9.05 (br.s, 1H).
【手続補正４０】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７４】 (b)５−[(Ｓ)−２−(２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ
[b]ナフタレン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ
−１Ｈ−キノリン−２−オン 実施例３０(a)(150 mg)の生成物のメタノール(20 mL)溶液を、水素雰囲気下、１
０％ Pd/C(20 mg)の存在下、室温で５時間撹拌する。反応液をろ過し、生成物を
クロマトグラフィー(シリカ、ＣＨＣｌ３ / ＥｔＯＨ、20:1)で精製し、次いで
結晶化(ＣＨ３ＯＨ)する。1 H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1.65 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H), 3.1 (m
, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.91 (d,
1H), 7.19 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
【手続補正４１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１７６】 (b)Ｎ−(５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２−メチル−インダン−２−イル)−ア
ミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−２−ベンジルオキシ−フェニル)−メタンス
ルホンアミド 実施例３１(a)(200mg)の生成物を、ＣＨ３ＯＨ(8mL)に溶解させる。Ｋ２ＣＯ３(
138mg)を加え、次いで、水(2mL)を滴加する。反応混合液を、室温で撹拌する。
反応は、ＴＬＣにより２４時間に完結していることが分かる。酢酸エチル(100mL
)を加え、その溶液を水(50mL)および食塩水(50mL)で洗浄する。有機層をＭｇＳ
Ｏ４で乾燥させ、ろ過し、溶媒を減圧除去する。生成物をフラッシュクロマトグ
ラフィーで精製する(シリカ、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 3:1)。ＴＬＣ(シリカ
、ｎ−ヘキサン / 酢酸エチル 2:1 Ｒf ＝ 0.35)。
【手続補正４２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８４】 実施例３４ (a)Ｎ−{２−ベンジルオキシ−５−[(２−エチル−インダン−２−イルアミノ)
−アセチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド ２−エチル−インダン−２−イルアミンおよびＮ−(２−ベンジルオキシ−５−
ブロモアセチル−フェニル)−メタンスルホンアミドの混合液を、アセトニトリ
ル中、室温で２０時間撹拌する。生成物をろ過によって単離する。 ES+ MS m/e 479 (MH+)
【手続補正４３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１８８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１８８】 (b)Ｎ−(２−ベンジルオキシ−５−{(Ｒ)−２−[ベンジル−(２,５,６−トリ
メチル−インダン−２−イル)−アミノ]−１−ヒドロキシ−エチル}−フェニル)
−メタンスルホンアミド 実施例３５(a)の生成物を、Ｋ２ＣＯ３を含むメタノール／水中で３日間撹拌し
、その後、溶媒を減圧除去する。生成物をクロマトグラフィー(シリカ、酢酸エ
チル /ヘキサン 1:2)で精製する。1 H-NMR (CDCl3) ppm: 1.21 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.63-2.82 (m, 4H), 2.84
(s, 3H), 3.20 (br.d, 2H), 3.61 (d,1H), 3.64 (br.s., 1H), 3.83 (m, 1H), 4
.08 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.75 (br.s, NH), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.25- 7.4
5 (11H).
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 11/02 11/02 15/06 15/06 25/02 １０４ 25/02 １０４ 37/00 37/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 211/42 Ｃ０７Ｃ 211/42 311/03 311/03 Ｃ０７Ｄ 215/26 Ｃ０７Ｄ 215/26 // Ｃ０７Ｍ 7:00 Ｃ０７Ｍ 7:00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，Ｋ Ｇ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ， ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 イアン・ブルース イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター (72)発明者 ロビン・アレック・フェアハースト イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター (72)発明者 デイビッド・ビーティ イギリス、アールエイチ12・５エイビー、 ウエスト・サセックス、ホーシャム、ウィ ンブルハースト・ロード、ノバルティス・ ホーシャム・リサーチ・センター Ｆターム(参考） 4C031 AA02 AA06 BA06 DA01 DA04 EA08 EA11 FA01 FA03 FA04 4C086 AA01 AA03 AA04 BC28 GA07 MA13 MA35 MA37 MA52 MA59 MA63 NA05 NA06 ZA25 ZA39 ZA59 ZB13 ZC42 4C206 AA01 AA03 AA04 BA03 BA05 CA11 CA16 CA27 CA33 DB53 DB54 FA31 GA01 KA04 KA17 MA33 MA57 MA72 MA77 MA79 MA83 ZA25 ZA39 ZA59 ZB13 ZC42 4H006 AA01 AA03 AB25 AB26 BJ50 BN10 BN30 BP10 BP30

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 遊離形または塩または溶媒和物の形態の式I 【化１】 〔式中、 Ａｒが、式II 【化２】 であり、 Ｒ１は水素、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、 Ｒ２およびＲ３は、それぞれ独立して水素またはアルキルであり、 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、シアノ、
    ヒドロキシ、アルコキシ、アリール、アルキル、１もしくはそれ以上のハロゲン
    原子で置換された、または１もしくはそれ以上のヒドロキシもしくはアルコキシ
    で置換されたアルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル
    、アルケニル、トリアルキルシリル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ある
    いは−ＣＯＮＲ１１Ｒ１２であり、ここで、Ｒ１１およびＲ１２は、それぞれ独
    立して水素もしくはアルキルであり、またはＲ４およびＲ５、Ｒ５およびＲ６、
    もしくはＲ６およびＲ７は、それらが結合している炭素原子と一体となって炭素
    環または複素環を示し、 Ｒ８はハロゲン、−ＯＲ１３、−ＣＨ２ＯＲ１３または−ＮＨＲ１３であり、こ
    こで、Ｒ１３は水素、アルキル、１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだ
    アルキル、−ＣＯＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、−Ｎ(Ｒ１５)Ｒ１６、ア
    ルキル、または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキル、または
    アリールであり、そしてＲ１５およびＲ１６はそれぞれ独立して水素、アルキル
    または１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアルキルであり、あるいは
    Ｒ１３は−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ１７、−ＳＯＲ１７もしくはＳＯ２Ｒ１７であり、ここ
    で、Ｒ１７はアルキルまたは１もしくはそれ以上のヘテロ原子が割り込んだアル
    キルであり、そして Ｒ９は水素であり、またはＲ８は−ＮＨＲ１８であり、ここで、−ＮＨＲ１８と
    Ｒ９は、それらが結合している炭素原子と一体となって５または６員の複素環を
    示し、 Ｒ１０は−ＯＲ１９または−ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、アルキル
    、１もしくはそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、または−Ｃ
    ＯＲ２０であり、ここでＲ２０は−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２、アルキルまたは１もしく
    はそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキル、またはアリールであり
    、そしてＲ２１およびＲ２２はそれぞれ独立して水素、アルキルまたは１もしく
    はそれ以上のヘテロ原子によって割り込まれたアルキルであり、 Ｘはハロゲンまたはハロメチルまたはアルキルであり、 Ｙは炭素または窒素であり、 ｎは１または２であり、 ｐはＹが窒素である場合はゼロであり、またＹが炭素である場合は１であり、 ｑおよびｒは、それぞれゼロまたは１であり、ｑ＋ｒの和は１または２である； そして アスタリスク*を付けた炭素原子は、ＲまたはＳの立体配置を有し、またはＲ１
    がヒドロキシもしくはアルコキシである場合には、その混合物である〕 の化合物。
  2. 【請求項２】 Ａｒが、式II 〔式中、 Ｙは炭素であり、 Ｒ８は−ＮＨＲ１８であり、さらに−ＮＨＲ１８とＲ９は一体となって Ｒ２３がアルキレン、アルケニレンもしくはアルキレンオキシである式−ＮＨ−
    ＣＯ−Ｒ２３−、 Ｒ２４がアルキレンオキシである式−ＮＨ−ＳＯ２−Ｒ２４、 Ｒ２５がアルキレンもしくはアルケニレンであり、さらにＲ２６がアルキルであ
    る式−ＮＨ−Ｒ２５(ＣＯＯＲ２６)−、または 式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ−もしくは−ＮＨ−ＣＯ−Ｓ−を示し、 Ｒ１０は−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９は、請求項１で定義したものであり、
    Ｘはアルキルであり、 ｐは１であり、ｑは１であり、そしてｒはゼロまたは１である〕 の請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ａｒが、式III、IV、V、VIまたはVII： 【化３】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ４−アル
    キルである〕 【化４】 【化５】 【化６】 【化７】 〔式中、Ｚは−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−である〕 である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒが、式IIIa 【化８】 〔式中、Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれ独立して水素またはＣ１〜Ｃ ４ −アルキルである〕 である請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒが、 Ｙが炭素であり、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルキル、もしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであ
    り、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、Ｃ１ 〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであ
    り、またはＲ１０は−ＮＨＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−ア
    ルキルもしくは−ＣＯＲ２０であり、ここで、Ｒ２０はＣ１〜Ｃ４−アルキル、
    Ｃ６〜Ｃ１０−アリールもしくは−Ｎ(Ｒ２１)Ｒ２２であり、ここでＲ２１およ
    びＲ２２は、それぞれ独立して水素もしくはＣ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐお
    よびｑはそれぞれ１であり、さらにｒはゼロである式II；あるいは Ｙが窒素であり、Ｒ８は−ＣＨ２ＯＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜
    Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｒ１ ０ は−ＯＲ１９であり、ここでＲ１９は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ １ 〜Ｃ４−アルコキシ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐおよびｒはゼロであり
    、さらにｑは１である 式IIの基である、請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａｒが、式XII、XIIIまたはXIV 【化９】 【化１０】 【化１１】 である、請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ａｒが、式II 〔式中、 Ｙが炭素であり、Ｒ８は−ＮＨＲ１３であり、ここでＲ１３は水素、Ｃ１〜Ｃ１ ０ アルキル、１から３のへテロ原子で割り込まれたＣ１〜Ｃ１０アルキル、−Ｃ
    ＯＲ１４であり、ここでＲ１４は水素、Ｃ１〜Ｃ１０−アルキルもしくは１から
    ３のへテロ原子で割り込まれたＣ１〜Ｃ１０−アルキルであり、または、Ｒ１３ は、−Ｃ(＝ＮＨ)Ｒ１7、−ＳＯＲ１7もしくは−ＳＯ２Ｒ１7であり、ここでＲ
    １7はＣ１〜Ｃ１０−アルキルもしくは１から３のへテロ原子で割り込まれたＣ
    １〜Ｃ１０−アルキルであり、Ｒ９は水素であり、Ｒ１０は−ＯＲ１８であり、
    ここでＲ１８は水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキシ−
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、ｐおよびｑはそれぞれ１であり、さらにｒはゼロ
    である〕 である、請求項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａｒが、式XV 【化１２】 である、請求項７に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７が、それぞれ水素である、また
    は、それらが結合しているベンゼン環が対称的に置換されているものとなる、請
    求項１から８のいずれかに記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａｒが、 Ｒ１がヒドロキシであり、Ｒ２およびＲ３は水素であり、Ｒ４およびＲ７は同一
    であり、ならびにそれぞれ水素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルもしくはＣ１〜Ｃ４−ア
    ルコキシであり、さらにＲ５およびＲ６は同一であり、ならびにそれぞれ水素、
    Ｃ１〜Ｃ４−アルキル、Ｃ１〜Ｃ４−アルコキシもしくはＣ１〜Ｃ４−アルコキ
    シ−Ｃ１〜Ｃ４−アルキルであり、またはＲ５およびＲ６は一体となって、−(
    ＣＨ２)４−または−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−を示す、 遊離形もしくは塩もしくは溶媒和物の形態の式III、IV、V、XIIまたはXVである
    、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 アスタリスク*を付けた式Iの炭素原子が、Ｒの立体配置を
    有する、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 遊離形または塩または溶媒和物の形態の、式 【化１３】 の化合物であって、 (A)Ａｒが、式 【化１４】 〔式中、 Ｒ２９、Ｒ３０およびＲ３１は、それぞれＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２お
    よびＲ３はそれぞれＨであり、そして (i)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣＨ３Ｏ−であり、Ｒ５およびＲ
    ６はそれぞれＨである；もしくは (ii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれ
    ぞれＣＨ３ＣＨ２−である；もしくは (iii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
    れぞれＣＨ３−である；もしくは (iv)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＣＨ３ＣＨ２−であり、Ｒ５およ
    びＲ６はそれぞれＨである；もしくは (v)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６は一体
    となって−(ＣＨ２)４−を示す；もしくは (vi)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６は一体
    となって−Ｏ(ＣＨ2)2Ｏ−を示す；もしくは (vii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
    れぞれＣＨ３(ＣＨ２)３−をである；もしくは (viii)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそ
    れぞれＣＨ３(ＣＨ２)２−である；もしくは (ix)ｎは２であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７はそれぞれＨである；もしくは
    (x)ｎは１であり、Ｒ４およびＲ７はそれぞれＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれ
    ぞれＣＨ３ＯＣＨ２−である〕 である；または (B)Ａｒが、式 【化１５】 〔式中、 Ｒ１３はＨであり、Ｒ１はＯＨであり、Ｒ２およびＲ３はそれぞれＨであり、Ｒ ４ およびＲ７はＨであり、Ｒ５およびＲ６はそれぞれＨであり、ｎは１である〕
    ；または (C)８−ヒドロキシ−５−[１−ヒドロキシ−２−(インダン−２−イルアミノ)−
    エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６−ジメトキシ−インダン
    −２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリ
    ン−２−オン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−
    ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−３−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オ
    ン、５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ
    −エチル]−８−メトキシメトキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、
    ５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エ
    チル]−８−ヒドロキシ−６−メチル−１Ｈ−キノリン−２−オン、８−ヒドロ
    キシ−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキ
    シ−エチル]-３,４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン、Ｎ−{２−ヒドロキ
    シ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−
    イルアミノ)−エチル]−フェニル}−ホルムアミド、５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジ
    エチル−２−メチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−
    ８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オン、(Ｓ)−５−[２−(４,７−ジエチ
    ル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−
    ２−オン塩酸塩、５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(６,７,８,９−テトラヒド
    ロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−７−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン
    −２−オン塩酸塩、(Ｒ)−５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルア
    ミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン塩酸塩、Ｎ−{５
    −[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ
    −エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−ホルムアミド、４−[(Ｒ)−２−(５,
    ６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ジ
    メチルアミノ−フェノール塩酸塩、４−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダ
    ン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−メチルアミノ−フェノー
    ル塩酸塩、Ｎ−{５−[２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１
    −ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロキシ−フェニル}−メタンスルホンアミド塩
    酸塩、(Ｒ)−８−ヒドロキシ−５−[(Ｓ)−１−ヒドロキシ−２−(４,５,６,７
    −テトラメチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−
    オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−インダ
    ン−２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[２−(５,６
    −ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キ
    ノリン−２−オン、８−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メ
    チル−２,３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−
    ２−イルアミノ)−エチル]−１Ｈ−キノリン−２−オン、５−[(Ｓ)−２−(２,
    ３,５,６,７,８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ[b]ナフタレン−２−イル
    アミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−１Ｈ−キノリン−２−オ
    ン、Ｎ−{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−イ
    ンダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミド)、エタ
    ンスルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル
    −インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、プロパン−１−
    スルホン酸{２−ヒドロキシ−５−[(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２−メチル−
    インダン−２−イルアミノ)−エチル]−フェニル}−アミド、Ｎ−{５−[２−(２
    −エチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−２−ヒドロ
    キシ−フェニル}−メタンスルホンアミド、もしくはＮ−{２−ヒドロキシ−５−
    [(Ｒ)−１−ヒドロキシ−２−(２,５,６−トリメチル−インダン−２−イルアミ
    ノ)−エチル]−フェニル}−メタンスルホンアミドから選択される化合物 である化合物。
  13. 【請求項１３】 請求項１から１２のいずれかに記載の化合物を、所望によ
    り薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 β２−アドレナリン受容体の活性化によって予防されるも
    しくは軽減される病状の処置のための医薬品の製造における、請求項１から１２
    のいずれかに記載の化合物の使用。
  15. 【請求項１５】 閉塞性または炎症性気道疾患の処置のための医薬品の製造
    における、請求項１から１２までのいずれかに記載の化合物の使用。
  16. 【請求項１６】 遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物の製
    造方法であって： (a)Ｒ１がヒドロキシである化合物の製造のため、 (i)式 【化１６】 の化合物を式 【化１７】 （ここで、Ａｒ１は、請求項１で定義したまたはその保護された形態のＡｒであ
    り、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎは、請求項１で定義したもの
    であり、そしてＲ３２は、水素もしくはアミン保護基である） の化合物と反応させること、 あるいは (ii)式 【化１８】 〔式中、 Ａｒ１は、請求項１で定義したまたはその保護された形態のＡｒであり、Ｒ２、
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、請求項１で定義したものである〕 の化合物を還元し、図示されたケト基を−ＣＨ(ＯＨ)−に変換すること；あるい
    は (b)Ｒ１が水素である化合物の製造のため、Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応
    する化合物を還元すること；あるいは (c)Ｒ１がアルコキシである式Iの化合物の製造のため、 (i)Ｒ１がヒドロキシである式Iの対応する化合物のＯ−アルキル化することまた
    は (ii)Ｒ１と置換する脱離基を有する対応する化合物を、Ｒ１がアルコキシである
    式Ｒ１Ｈのアルコールと反応させること； そして、所望により、得られた保護された形態の式Iの化合物を非保護の形態の
    対応する化合物に変換すること； そして、得られた遊離形または塩または溶媒和物の形態の式Ｉの化合物を回収す
    ること を含む方法。
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