NO322944B1 - Beta 2-adrenoceptoragonister, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene, farmasoytisk preparat omfattende disse samt mellomprodukt. - Google Patents

Beta 2-adrenoceptoragonister, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene, farmasoytisk preparat omfattende disse samt mellomprodukt. Download PDF

Info

Publication number
NO322944B1
NO322944B1 NO20015912A NO20015912A NO322944B1 NO 322944 B1 NO322944 B1 NO 322944B1 NO 20015912 A NO20015912 A NO 20015912A NO 20015912 A NO20015912 A NO 20015912A NO 322944 B1 NO322944 B1 NO 322944B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydroxy
indan
ethyl
hydrogen
formula
Prior art date
Application number
NO20015912A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20015912D0 (no
NO20015912L (no
Inventor
Bernard Cuenoud
Ian Bruce
Robin Alec Fairhurst
David Beattie
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10854788&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO322944(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20015912D0 publication Critical patent/NO20015912D0/no
Publication of NO20015912L publication Critical patent/NO20015912L/no
Publication of NO322944B1 publication Critical patent/NO322944B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/76—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C215/80—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton of the same non-condensed six-membered aromatic ring containing at least two amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/34—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups
    • C07C233/42—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/43—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by amino groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører organiske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse som farmasøytiske midler.
Oppfinnelsen tilveiebringer ifølge ett trekk en forbindelse av formelen
i fri- eller salt- eller solvatform, hvor
Ar er en gruppe av formelen II
R<1> er hydrogen eller hydroksy,
R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C6-alkyl,
R<4>, R5, R6 og R<7> er hver uavhengig hydrogen, Ci-C6-alkoksy, fenyl, Ci-Q-alkyl, C1-C6-alkyl substituert med en eller flere Ci-C6-alkoksygrupper eller R<4> og R<5>, R<5> og R<6>, eller R og R danner sammen med karbonatomene de er knyttet til en 5-6-leddet karbocyklisk ring eller en 5 eller 6-leddet O-heterocyklisk ring, inneholdende ett
eller to oksygenatomer
R<8> er -NHR<13> hvor R<13> er hydrogen, -COR<14>, hvor R14 er hydrogen, eller R<13> er -
S02R<17> hvor R<17> er <C>i-C6-alkyl og R<9> er hydrogen, eller R<8> er -NHR<18>, hvor - NHR<18> og R<9>, sammen med karbonatomene som de er knyttet til, danner en
eventuelt med Ci-C6-alkyl eller oksosubstituert piperidinring,
R1<0> er -OR<19> hvor R<19> er hydrogen,
X erCi-C6-alkyl,
n er 1 eller 2,
q og r er hver null eller 1, summen av q+r er 1 eller 2; og
karbonatomet merket med en stjerne<*> har R eller S konfigurasjon, eller en blanding derav, når R<1> er hydroksy.
Betegnelsene anvendt i foreliggende beskrivelse har følgende betydninger:
"Alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet alkyl, som for eksempel kan være Ci til C6 alkyl, så som metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, rettkjedet eller forgrenet pentyl, rettkjedet eller forgrenet heksyl. Fortrinnsvis er alkyl Ci til C4 alkyl. Alkyl substituert med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere hydroksy- eller alkoksygrupper kan være hvilke som helst av de ovenfor angitte Ci til Ce alkylgruppene substituert med ett eller flere halogen, fortrinnsvis fluor eller klor, atomer, med en eller flere hydroksygrupper eller med en eller flere Ci til Ce, fortrinnsvis Ci til C4, alkoksygrupper.
"Alkyl avbrutt ved ett eller flere heteroatomer" betegner rettkjedet eller forgrenet alkyl, f .eks. C2 til C6 alkyl, hvori ett eller flere par av karbonatomer er forbundet ved hjelp av - O-, -NR-, -S-, -S(=0)- eller -S02-, hvor R er hydrogen eller Ci til C6 (fortrinnsvis Ci til C4) alkyl. Foretrukne slike grupper er alkoksyalkylgrupper, fortrinnsvis C1-C4- alkoksy-C1 -C4-alkylgrupper.
"Alkoksy" betegner rettkjedet eller forgrenet alkoksy og kan for eksempel være Ci til Cio alkoksy, så som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, eller rettkjedet eller forgrenet pentoksy, heksyloksy, heptyloksy, oktyloksy, nonyloksy eller decyloksy. Foretrukket alkoksy er Ci til C4 alkoksy.
"Alkenyl" betyr rettkjedet eller forgrenet alkenyl, som kan være usubstituert eller substituert for eksempel med ett eller flere halogenatomer eller en eller flere alkoksygrupper, og som for eksempel kan være C2 til Cio alkenyl, så som vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, isobutenyl, eller rettkjedet eller forgrenet pentenyl, heksenyl, heptenyl, oktenyl, nonenyl eller decenyl. Foretrukket alkenyl er C2 til C4 alkenyl.
"Alkylen" betegner rett eller forgrenet alkylen som for eksempel kan være Ci-Cio-alkylen så som metylen, etylen, 1,2-propylen, 1,3-propylen, butylen, pentylen, heksylen, heptylen, oktylen, nonylen eller decylen. Foretrukket alkylen er Ci-Q-alkylen.
"Alkenylen" betegner en rett eller forgrenet alkenylen som for eksempel kan være Ci-Cio-alkenylen så som vinylen, propenylen, butenylen, pentenylen, heksenylen, heptenylen, oktenylen, nonenylen eller decenylen. Foretrukket alkenylen er C2-C4-alkenylen.
I formel I er n 1, eller 2, dvs det er 2 eller 4 Grfe-grupper i ringen kondensert til den angitte benzenringen, slik at en ring enten er en 5-leddet eller 7-leddet ring.
Alkylen-, alkenylen- og alkylenoksygruppene har fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer.
Mest foretrukne grupper Ar av formel II hvor R<8> er -NHR<18>, og -NHR<18> og R<9> sammen betegner en 5- eller 6-leddet heterosyklus omfatter de av formlene
hvori R<2>9, R30 og R<31> hver uavhengig er hydrogen eller C|-C4-alkyl.
Gruppen Ar kan være av formel XV
hvor R<13> er hydrogen, Ci-C4-alkyl, -COR14 hvor R<14> er hydrogen eller -S02R<17>, hvor R17 er Ci-C4-alkyl.
Når R<1> er hydroksy har karbonatomet i formelen I merket med en stjerne<*> fortrinnsvis R-konfigurasjonen.
Gruppene R<2> og R<3> i formel I er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-C4-alkyl, f .eks. metyl eller etyl. I de fleste av de foretrukne utførelsesformene av oppfinnelsen er R<2> hydrogen og R3 er hydrogen eller metyl.
Gruppen R<4>, R<5>, R<6> og R<7> i formel I kan for eksempel uavhengig av hverandre være hydrogen, Ci-C6-alkoksy, Ci-Cé-alkyl, Ci-C6-alkyl substituert med en eller flere C\- Ce-alkoksygrupper, eller R<4> og R<5>, R<5> og R<6> eller R<6> og R<7>, sammen med karbonatomet som de er knyttet til, kan betegne en 5- eller 6-leddet karbocyklisk ring, som fortrinnsvis er en cykloalifatisk ring som fortrinnsvis er mettet, eller en 5- eller 6-leddet O-heterocyklisk ring inneholdende ett eller to oksygenatomer. Fortrinnsvis er R<4>, R<5>, R6 og R<7> hver hydrogen eller er slik at benzenringen som de er knyttet til er symmetrisk
AH < (\
substituert, dvs enten (a) R og R er identiske og R og R er identiske eller betegner sammen en symmetrisk ring, eller (b) R og R sammen og R og R sammen betegner identiske ringer. Mer foretrukket er R<4> og R<7> identiske og hver er hydrogen, Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy, og R<5> og R<6> er identiske og hver er hydrogen, Ci-C4-alkyl, C1C4-alkoksy eller Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, eller R<5> og R<6> betegner sammen -(CH2)S- eller
-0(CH2)tO- hvor s er 3 eller 4 og t er 1 eller 2.
Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen omfatter forbindelser av formel I hvori Ar er en gruppe av formelen HI, IV, V, XE eller XV, R<1> er hydroksy, R2 og R3 er hydrogen, og R<4> og R<7> er identiske og er hver hydrogen, Ci-C4-alkyl eller C1-C4-alkoksy, og enten er R<5> og R<6> identiske og er hver hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, eller R<5> og R<6> betegner sammen -(CH2)4- eller -0(CH2)20-, i fri- eller salt- eller solvatform. I slike forbindelser har karbonatomet i formel I merket med en stjerne<*> fortrinnsvis R-konfigurasjonen. Spesifikke spesielt foretrukne forbindelser er de beskrevet i de etterfølgende eksemplene.
Forbindelsene av formel (I) er i stand til å danne syreaddisjonssalter, spesielt farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelsen av formel I omfatter de av uorganiske syrer, for eksempel hydrohalogensyrer, svovelsyre, fosforsyre; og organske syrer så som maursyre, eddiksyre, propionsyre, smørsyre, benzosyre o-hydroksybenzosyre, p-hydroksybenzosyre, p-klorbenzosyre, difenyleddiksyre, trifenyleddiksyre, 1-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre, 3-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre, alifatisk hydroksysyrer så som melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller eplesyre, dikarboksylsyre så som fumarsyre, maleinsyre eller ravsyre, og sulfonsyrer som metansulfonsyre eller benzensulfonsyre. Disse saltene kan fremstilles fra forbindelser av formel I ved kjente saltdannende fremgangsmåter.
Egnede solvater er farmasøytisk akseptable solvater, fortrinnsvis hydrater.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser av formel I i fri- eller salt- eller solvatform. De kan fremstilles ved en fremgangsmåte omfattende: (a) for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er hydroksy, enten (i) omsetning av en forbindelse av formelen med en forbindelse av formelen hvor Ar er Ar som definert i krav 1 eller en beskyttet form derav, R , R , R , R , R , R og n er som definert i krav 1 og R<32> er hydrogen eller en aminbeskyttende gruppe, eller (ii) reduksjon av en forbindelse av formelen
hvor Ar , R , R , R , R , R , R og R er som definert tidligere, for å omdanne den angitte ketogruppen til -CH(OH)-; eller
(b) for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er hydrogen, reduksjon av en tilsvarende
forbindelse av formel I hvor R<1> er hydroksy; eller
(c) for fremstillingen av en forbindelse av formel I hvor R<1> er Ci-Cio-alkoksy, enten (i) O-alkylering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor R<1> er hydroksy eller (ii) omsetning av en tilsvarende forbindelse som har en avspaltbar enhet i steden for R<1> med en alkohol av formel R<l>H, hvor R<1> er Ci-Cio-alkoksy;
og, eventuelt, omdanning av en resulterende forbindelse av formel I i beskyttet form til en tilsvarende forbindelse i ubeskyttet form;
og utvinning av den resulterende forbindelsen av formel I i fri- eller salt- eller solvatform.
Fremgangsmåtevariant (a)(i) kan utføres ved å anvende kjente fremgangsmåter for epoksyd-aminreaksjoner. Den utføres hensiktsmessig uten et oppløsningsmiddel eller i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel et hydrokarbon som toluen eller en alkohol så som n-butanol. Reaksjonstemperaturen er hensiktsmessig fra 25°C til 200°C, fortrinnsvis fra 80°C til 150°C. Temperaturen kan oppnås ved konvensjonell oppvarming eller ved mikrobølgebestråling.
Fremgangsmåtevariant (a)(ii) kan utføres ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved omsetning med natriumborhydrid under konvensjonelle betingelser.
Fremgangsmåtevariant (b) kan utføres ved å anvende kjente fremgangsmåter for reduksjon av sekundære alkoholer til hydrokarboner. Fremgangsmåtevariant (c)(i) kan utføres ved å anvende kjente fremgangsmåter for O-alkylering, for eksempel ved omsetning med et alkylerende middel så som et alkylhalogenid under kjente betingelser. Fremgangsmåtevariant (c)(ii) kan bevirkes ved å anvende kjente fremgangsmåter for benzyl-fortrengningsreaksjoner, idet den avspaltbare enheten f.eks. er tosylat, mesylat, halogen eller hydroksy.
Forbindelser av formel I i fri form kan omdannes til salt- eller solvatformer og vice versa, på konvensjonell måte.
Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan utvinnes fra reaksjonsblandingen og renses på konvensjonell måte. Isomerer, så som enantiomerer, kan oppnås på konvensjonell måte, f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon eller asymmetrisk syntese fra tilsvarende asymmetrisk substituerte, f.eks. optisk aktive, utgangsmaterialer.
Forbindelser av formel XVI er kjente forbindelser eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge de anvendt for fremstillingen av de kjente forbindelsene, for eksempel fremgangsmåtene beskrevet i Journal of Medicinal Chemistry 1987, 30,1563-1566. Forbindelser av formel XVI hvori karbonatomet merket med stjernen4' er chiralt kan fremstilles fra en forbindelse av formelen
hvor Ar<1> og R<2> er som definert tidligere og L er et avspaltbart atom eller en avspaltbar gruppe, som beskrevet i WO95/25104. Forbindelser av formel XVI kan alternativt fremstilles ved epoksydering av en forbindelse av formelen
hvor Ar<1> og R<2> er som definert tidligere, ved anvendelse av konvensjonelle fremgangsmåter, så som de angitt 1 de etterfølgende eksemplene.
Forbindelser av formel XX er kjente eller kan fremstilles ved fremgangsmåter analoge de som er anvendt for fremstillingen av kjente forbindelser, for eksempel de som er anvendt i de etterfølgende eksemplene.
Forbindelser av formel XVII er kjente eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge de anvendt for fremstillingen av de kjente forbindelsene. R<32> som en aminbeskyttende gruppe i formel XVII kan være en kjent slik gruppe, for eksempel som beskrevet i Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons Inc. 2. utgave, 1991, fortrinnsvis benzyl eller trifluoracetyl.
For eksempel kan forbindelser av formel XVH, hvor R<3> er hydrogen, fremstilles ved å redusere et oksim av formelen
hvor R<4>, R5, R<6>, R<7> og n er som definert tidligere. Reduksjonen kan utføres ved konvensjonelle fremgangsmåter for reduksjon av oksimer til aminer. For eksempel kan reduksjonen utføres ved katalytisk hydrogenering, fortrinnsvis ved anvendelse av palladium på trekull som katalysator. Hydrogeneringen kan bevirkes ved å anvende kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet av R.D. Sindelar et al., J.Med. Chem. (1982), 25(7), 858-864. Oksimer av formel XXI kan fremstilles som beskrevet av Sindelar et al, op.cit., eller ved analoge fremgangsmåter.
Forbindelser av formel XVII hvor R<4> og R<7> er hydrogen kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel med en forbindelse av formelen
hvor R3, R5, R6, R<32> og n er som definert tidligere. Reaksjonen kan utføres i nærvær av en katalysator så som tris(trifenylfosfin)rodiumklorid. Reaksjonstemperaturen kan for eksempel være fra 60 til 120°C. Reaksjonen utføres hensiktsmessig i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel etanol, når reaksjonstemperaturen hensiktsmessig er omkring tilbakeløpstemperatur for løsningsmiddelet. Reaksjonen kan utføres ved å anvende kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i WO96/23760. Når R<5> og R<6> er trialkylsilyl kan reaksjonen mellom forbindelsene av formel XXII og XXIII utføres i nærvær av en metallkarbonylkomplekskatarysator, for eksempel ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet av K.P.C. Vollhardt og R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058, eller en analog fremgangsmåte. Forbindelser av formel XXII kan fremstilles som beskrevet i WO96/23760 eller ved analoge fremgangsmåter. Forbindelser av formel XXIII er kjente eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser av formel XVII hvor R er alkyl, spesielt metyl, og n er 1 kan fremstilles ved aminering av det tilsvarende 2-alkyl-indan-l-on ved å anvende ammoniakk og K^FeCNs, f.eks. ved fremgangsmåten ifølge Fornum og Carlson, Synthesis 1972,191.
Forbindelser av formel XVII som definert tidligere hvor R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er slik at benzenringen som de er festet til er symmetrisk substituert er nye, forskjellige fra forbindelsene hvor R<4>, R<5>, R6, R7 og R<30> hver er hydrogen, hvor R<4> og R<7> er metyl eller metoksy når R<5>, R6 og R<30> hver er hydrogen, og hvor R4, R<7> og R<30> er hydrogen når R<5 >og R<6> hver er hydroksy, fluor eller klor. Spesielt er foretrukne mellomprodukter av formel XVII nye hvor (i) R<4> og R<7> hver er hydrogen og R<5> og R<6> er hver enten C2-C4-alkyl, C2-C4-alkoksy, Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl eller R<5> og R<6> betegner sammen -
(CH2V eller -0(CH2)tO- hvor s er 1 til 4 og t er 1 eller 2; eller (ii) R<4> og R7 er hver C2-C4-alkyl eller C2-C4-alkoksy og R<5> og R<6> er hver enten hydrogen, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkoksy og R<5> og R<6> er enten hver hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy, eller CrC4-alkoksy-Ci-C4-alkyl eller R<5> og R<6> betegner sammen -(CH2)S- eller -0(CH2)tO- hvor s er 1 til 4 og t er 1 eller 2.
Forbindelser av formel XVIH er nye forbindelser som kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse av formel
hvor Ar<1> er som definert tidligere og Hal er et halogenatom, fortrinnsvis klor eller brom, med en forbindelse av formel XVII som definert tidligere. Reaksjonen kan utføres ved å anvende konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel de som er beskrevet av Yoshizaki et al, J. Med. Chem (1976), 19(9), 1138-42.
Der hvor det er ønsket kan beskyttelsen av en hvilken som helst reaktiv gruppe utføres ved et hvilket som helst egnet trinn i de ovenfor angitte prosessene. Den beskyttende gruppen er hensiktsmessig en som er konvensjonelt anvendt innen teknikken og kan innføres og fjernes ved å anvende konvensjonell fremgangsmåte. Når for eksempel en hydroksygruppe i Ar<1> er beskyttet med en benzylgruppe kan sistnevnte fjernes ved katalytisk hydrogenering i nærvær av palladium og trekull ved anvendelse på konvensjonelle fremgangsmåter, så som de som er angitt i det etterfølgende eksemplene.
Forbindelser av formel I i fri-, salt- eller solvatform er nyttige som farmasøytiske midler. Ifølge oppfinnelsen tilveiebringes også en forbindelse av formel I i fri-, salt- eller solvatform for anvendelse som et farmasøytisk middel. Forbindelsene av formel I i fri-, salt- eller solvatform, i det følgende betegnet alternativt som "midler ifølge oppfinnelsen", har god P2-adrenoreseptoragonistaktivitet. |32-Agonistaktiviteten, inntreden av virkning og varighet av virkning av midlene ifølge oppfinnelsen kan testes ved å anvende marsvin-trakealbånd in vitro-analyse i henhold til fremgangsmåten ifølge R.A. Coleman og A.T.Nials, J. Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86. Bindingspotensen og selektiviteten for P2-adrenoreseptoren relativt til pi-adrenoreseptoren kan måles ved en klassisk filtreringsbindingsanalyse i henhold til fremgangsmåten ifølge Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna (hovedredaktør) et al, John Wiley & Sons, Inc, 1998), eller ved cAMP-bestemmelse i celler som uttrykker P2- eller pi-adrenoseptor, i henhold til fremgangsmåten til B. January et al, British J. Pharmacol. 123: 701-711 (1998).
Foreliggende oppfinnelse omfatter anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse som forebygges eller lettes ved aktivering av b2-adrenoreseptoren.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
Midlene ifølge oppfinnelsen har vanligvis en rask virkningsinntreden og har en langvarig stimuleringsvirkning på P2-adrenoreseptoren, forbindelser ifølge eksemplene nedenfor har Ki (P2) verdier av størrelsesorden 0.1 til 1000 nM, har virkningsvarighet av størrelsesorden 1 til mer enn 12 timer, og har bindingsselektiviteter for (32-adrenoreseptoren relativ til pi-adrenoreseptoren fra 1.5 til 500. For eksempel har forbindelsene ifølge eksempler 1, 2,4, 5, 6, 8, 27 og 29 P2- og pi-bindingspotenser, målt ved cAMP-bestemmelse i celler som uttrykker P2- og pi-adrenoreseptorer, representert ved EC50-verdier (p2/pl) (i nM) på henholdsvis 0.92/9.52, 0.23/1.25, 6.07/14.5,0.79/6.10,0.3/3.60,0.57/8.46 og 0.012/0.5. Forbindelsene ifølge eksempler 2,4,5,27 og 29 har T(50%) tider (i minutter) på henholdsvis >400 ved 71 nM konsentrasjon, 82 ved 100 nM, 444 ved 100 nM, 222 ved 1.0 nM og 279 ved 10 nM i marsvintrakealbåndanalyse, hvor T(50%) er tiden for inhibering av kontraksjon til fall på 50% av maksimalverdiene.
Med hensyn til P2-agonistaktiviteten er midlene ifølge oppfinnelsen egnede for
anvendelse ved behandlingen av en hvilken som helst tilstand som forhindres eller lettes ved aktivering av P2-adrenoreseptoren. Med tanke på deres lenge virkende selektive P2-agonistaktivitet er midlene ifølge oppfinnelsen nyttige ved relaksasjon av bronkialglatt-muskel og lettelse av bronkokonstriksjon. Lettelse av bronkokonstriksjon kan måles i modeller, så som in vivo pletysmografimodellene ifølge Chong et al, J. Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39,163-168, Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997,156,766-775 og analoge modeller. Midlene ifølge oppfinnelsen er derfor nyttige ved behandlingen av obstruktive eller infiammatoriske luftveissykdommer. Med tanke på den langvarige virkningen er det mulig å administrere midlene ifølge oppfinnelsen en gang daglig ved behandlingen av slike sykdommer. Ifølge et annet trekk viser midler ifølge oppfinnelsen vanligvis egenskaper som indikerer en lav forekomst av bivirkninger som vanligvis opptrer med p2-agonister, så som takykardi, skjelving og rastløshet, slike midler er følgelig egnede for anvendelse ved behovs- (rednings)-
behandling, såvel som profylaktisk behandling av obstmktive eller infiammatoriske luftveissykdommer.
Behandling av en sykdom kan være symptomatisk eller profylaktisk behandling. Infiammatoriske eller obstmktive luftveissykdommer ved hvilke foreliggende oppfinnelse er anvendelig omfatter astma av en hvilken som helst genese innbefattende både intrinsik (ikke-allergisk) astma og ekstrinsik (allergisk) astma. Behandlingen av astma må også forstås som behandling av objekter, f.eks. yngre enn 4 eller 5 år, som viser astmatiske (wheezing) symptomer og diagnostiseres eller kan diagnostiseres som "astmabarn" ("wheezy infants"), en etablert pasientkategori av stor medisinsk bekymring og som nå ofte identifiseres som begynnende- eller tidligfase astmatikere.
(For hensiktsmessighets skyld betegnes denne spesielle astmatiske tilstanden som "astmabarn-syndromet").
Profylaktisk effektivitet ved behandlingen av astma vil komme til syne ved redusert frekvens eller grad av symptomatisk angrep, f.eks. av akutte astmatiske eller bronkokonstruktorangrep, forbedring i lungefunksjon eller forbedret luftveishyperreaktivitet. Den kan videre fremgå ved redusert behov for annen, symptomatisk terapi, dvs behandling for eller med å begrense eller forhindre symptomatiske angrep når de opptrer, for eksempel anti-inflammatorisk (f.eks.kortikosteroid) eller bronkodilatorisk. Profylaktisk fordel i astma kan spesielt opptre i objekter som er utsatt for "morning dipping". "Morning dipping" er et velkjent astmatisk syndrom, som er felles for en vesentlig bestanddel av astmatikere og kjennetegnet ved astmaangrep, f.eks. ved tidspunkt mellom 4 og 6 am, dvs ved et tidspunkt som normalt ligger langt borte fra noe tidligere administrert symptomatisk astmaterapi.
Andre infiammatoriske eller obstmktive luftveissykdommer og lidelser hvor foreliggende oppfinnelse kan anvendes omfatter adult respiratory distress syndrome (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonal eller luftveissykdom (COPD eller COAD), innbefattende kronisk bronkitt eller dyspnea forbundet med dette, emfysem, såvel som foverring av luftveishyperreaktivitet som en følge av annen legemiddelterapi, spesielt annen inhalert legemiddelterapi. Oppfinnelsen kan også anvendes ved behandlingen av bronkitt av en hvilken som helst type eller genese omfattende f.eks. akutt, arachidisk, katarformig, kruppøs, kronisk eller finoid bronkitt. Ytterligere infiammatoriske eller obstmktive luftveissykdommer hvor foreliggende oppfinnelse er anvendelig omfatter pneumokoniose (en inflammatorisk, vanligvis yrkesbetinget, sykdom i lungene, ofte ledsaget av luftveisobstmksjon, enten kronisk eller akutt, og forårsaket ved gjentatt inhalering av støv) av hvilken som helst type eller genese, omfattende for eksempel aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ptilose, siderose, silikose, tobakose og byssinose.
Med hensyn til deres |52-agonistaktivitet er midlene ifølge oppfinnelsen også nyttige ved behandlingen av en lidelse som krever relaksasjon av glattmuskel i uterus eller det vaskulære systemet. De er følgelig nyttige for forebyggelse eller lettelse av for tidligere fødselssmerter ved svangerskap. De er også nyttige ved behandlingen av kronisk og akutt urtikaria, psoriasis, allergisk konjunktivitt, aktinitt, høyfeber og mastocytose.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også nyttige som co-terapeutiske midler for anvendelse sammen med anti-inflammatoriske eller bronkodilatoriske legemiddelstoffer, spesielt ved behandlingen av obstmktive eller infiammatoriske luftveissykdommer, såsom de som er nevnt ovenfor, for eksempel som potensiatorer av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som en fremgangsmåte for å redusere påkrevet dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med det anti-inflammatoriske eller bronkodilatoriske legemiddelet i en fastsatt farmasøytisk sammensetning eller det administreres separat, før, samtidig med eller etter det anti-inflammatoriske eller bronkodilatoriske legemiddelet. Slike anti-inflammatoriske legemidler omfatter steroider, spesielt glukokortikosteroider såsom budesonid, beklametason, flutikason eller mometason, og dopaminreseptoragonister så som kabergolin, bromkriptin eller ropinirol. Slike bronkodilatoriske legemidler omfatter antikolinergiske eller antimuskariniske midler, spesielt ipraprotiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen av steroider kan for eksempel anvendes ved behandlingen av COPD eller, spesielt, astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuskariniske midler eller dopaminreseptoragonister kan for eksempel anvendes ved behandlingen av astma eller, spesielt COPD.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for behandling av en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom som omfatter administrering til et objekt, spesielt et menneskelig objekt, som har behov for dette av en forbindelse av formel L eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, som beskrevet tidligere.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte, f.eks. oralt, for eksempel i form av en tablett eller kapsel; parenteralt, for eksempel intravenøst; topisk til huden, for eksempel ved behandlingen av psoriasis; intranasalt, for eksempel ved behandlingen av høyfeber; eller, fortrinnsvis, ved inhalering, spesielt ved behandlingen av obstmktive eller infiammatoriske luftveissykdommer.
Ifølge et ytterligere trekk tilveiebringer oppfinnelsen også et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse av formel I i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat derav, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller en bærer for dette. Slike preparater kan fremstilles ved å anvende konvensjonelle fortynningsmidler eller hjelpestoffer og teknikker som er kjent innen den galeniske teknikken. Følgelig kan orale doseringsformer omfatte tabletter og kapsler. Formuleringer for topisk administrering kan anta formen av kremer, salver, geler eller transdermale avleveringssystemer, f.eks. plastene. Preparater for inhalering kan omfatte aerosol eller andre atorrdserbare formuleringer eller tørrpulver-formuleringer.
Doser anvendt ved utførelse av oppfinnelsen vil naturligvis variere avhengig for eksempel av den spesielle tilstanden som behandles, den ønskede effekten og administreirngsmåten. Generelt er egnede daglige doser for administrering ved inhalering av størrelsesorden fra 1 til 5000 \ ig.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre en forbindelse av formel XVII
hvor R<3>, R<4>, R5, R6, R<7> og n er som definert i krav 1, hvor R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er slik at benzenringen hvortil de er knyttet er symmetrisk substituert, og R<32> er hydrogen eller en aminbeskyttende gruppe, med unntak av forbindelser hvor R<4>, R<5>, R6, R7 og R<32> er hydrogen, og R4 og R<7> er metyl eller metoksy når Rs, R<6> og R<32> alle er hydrogen.
Oppfinnelsen illustreres ved hjelp av de følgende eksemplene. Forbindelser anvendt i eksemplene fremstilles som følger:
Mellomprodukt 1 - 5. 6- Dietvl- inden- 2- vlamiii hvdroklorid
Fremstilling 1 - 3- 1dor- l-( 3. 4-& etylfenvl)- l- propanon
1.2- Dietylbenzen (10.9 g, 74.6mmol) og propionylklorid (9.7 g, 74.6 mmol) tilsettes dråpevis til A1C13 (22.3 g, 167.8 mmol) i nitrometan (75 ml) i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter 70 g is og 14 ml konsentrert svovelsyre tilsettes. Den vandige fasen ekstraheres med eter, og de kombinerte organiske fasene ekstraheres med 2N HC1 og mettet, vandig NaCl. Den organiske fasen behandles videre med aktivert trekull, magnesiumsulfat og filtreres, og oppløsningsmiddele fjernes i vakuum.
1H-NMR (CDC13) ppm: 7.8 (1H, s, Ar); 7.7 (1H, d, Ar); 7.2 (1H, d, Ar); 3.9 (2H, t, CH2); 3.4 (2H, t, CH2); 2.8 (4H, q, CH2CH3); 1.2 (6H, m, CH3).
Fremstilling 2 - 2. 3- dihvdro- 5. 6- dietvl- lH- inden- l- on
3-klor-l-(3,4-dietylfenyl)-l-propanon (15.5 g) oppløses i 6 ml konsentrert svovelsyre og oppvarmes til 90°C i 4 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, is (70 g) tilsettes og den vandige oppløsningen ekstraheres to ganger med toluen. Det organiske laget vaskes med natriumbikarbonat, mettet vandig NaCl, og behandles med aktivert trekull og magnesiumsulfat. Etter filtrering fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silisiumoksyd, heksan/etylacetat 10:1) og krystalliseres videre i heksan.
1H-NMR (CDC13) ppm: 7.6 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.1 (2H, m, CH2); 2.7 (6H, m, CH2+CH2CH3); 1.2 (6H, m, CH3).
Fremstillin<g> 3 - 5. 6- Dietvl- 3- oksim- lH- inden- 1. 2( 3HVdion
2.3- Dihydro-5,6-dietyl-lH-inden-l-on (5 g, 26 mmol) i metanol (75 ml) bringes til 40°C, n-butylnitritt (3.0 g, 28.6 mmol) tilsette dråpevis, fulgt av tilsetning av konsentrert HC1 (1.25ml). Etter 1 time bringes reaksjonen til romtemperatur og det utfelte produktet frafiltreres, vaskes med iskald metanol og tørkes.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 12.6 (1H, s, OH); 7.4 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.6 (2H, s, CH2); 2.6 (4H, m, CH2CH3); 1.1 (6H, m, CH3).
Fremstillin<g> 4 - 5. 6- Dietvl- indan- 2- vlamin hvdroklorid
5,6-Dietyl-3-oksim-lH-inden-l,2(3H)-dion (4,5 g) tilsettes til en blanding av eddiksyre (150 ml) og konsentrert svovelsyre (4.5 ml). Pd/C 5% (1.5 g) tilsettes, reaksjonsblandingen avgasses med nitrogen og hydrogeneres i 5 timer. Katalysatoren
fjernes så ved filtrering, pH bringes til pH 10 med 4M NaOH og oppløsningen ekstraheres med kloroform. Den organiske fasen tørkes med magnesiumsulfat og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Resten gjenoppløses i en minimal mengde eter og HCl-mettet eter tilsettes. Den hvite utfellingen filtreres og tørkes for å gi HCL-saltet av 5,6-dietyl-indan-2-ylamin, en forbindelse av formel XVII hvor R<3>, R<4> og R7 er H, R<5 >og R<6> er hver CH3CH2-, R<30> er hydrogen og n er 1.
1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.7 (3H, bd s, NH3); 7.3 (2H, s, Ar); 4.2 (1H, bd s, CH); 3.5 (2H, dd, CH2); 3.3 (2H, dd, CH2); 2.8 (4H, q, CH2CH3); 1.4 (6H, t, CH3).
Andre forbindelser av formel XVII fremstilles ved fremgangsmåter som er analoge de anvendt for mellomprodukt 1 eller med utgangspunkt for tilgjengelige forbindelser og ved anvendelse av fremgangsmåter analoge i fremstillinger 3 og 4. Disse forbindelsene av formel XVII er vist i den følgende tabellen, idet R3 er hydrogen og n er 1 for alle forbindelser.
Mellomprodukt 3: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H„ bd s, NH3); 6.9 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH); 3-2 (2H, dd, CH2); 2.8 (2H, dd, CH2); 2.7 (4H, m, CH2Ar); 1.7 (6H, t,CH2).
Mellomprodukt 4: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H, bds, NH3); 6.85 (2H, s, Ar); 4.2 (4H, s, 2CH2); 3.1 (2H, dd, CH2); 2.85 (2H, dd, CH2).
Mellomprodukt 5: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 6.9 (2H, s, Ar); 3.8 (1H, m, CH); 3.1 (2H, dd, CH2); 2.6 (2H, dd, CH2); 2.5 (4H, t, 2CH2); 1.65 (2H, bds, NH2); 1.55 (4H, m, 2CH2); 1.4 (4H, m, 2CH2); 0.95 (6H, t, 2CH3).
Mellomprodukt 6: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.1 (3H, bd s, NH3); 7.0 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH); 3.2 (2H, dd, CH2); 2.8 (2H, dd, CH2); 2.5 (4H, q, EtCH2Ar); 1.6 (4H, q, CH2); 0.9 (6H, t, CH3).
Mellomprodukt 7: 1H-NMR (d6-DMSO) ppm: 8.3 (3H, bd s, NH3), 6.9 (2H, s, H-Ar), 3.9 (1H, bd m, CHN), 3.7 (6H, s, CH30), 3.2 (2H, dd, CH2), 2.9 (2H, dd, CH2).
Mellomprodukt 8 - 2-( TrMuoracetvlamino)- 5. 6- bis( metoksvmetvl) indan
I henhold til fremgangsmåten ifølge Magnus et. al ( Tetrahed. Lett., 34,23-26 (1993)) oppvarmes en oppløsning av kommersielt tilgjengelig l,4-dimetoksy-2-butyn (1.32 g, 11.5 mmol) i nitrogenavgasset etanol til 80°C under omrøring under en nitrogenatmosfære. Tris(trifenylfosfin)rodiumklorid (64 mg, 0.07 mmol) og en oppløsning av trifluor-N-[l-(2-propynyl)-3-butynyl]-acetamid (470 mg, 2.32 mmol; fremstilt fra litteraturfremgangsmåten; Arthur G. Romere; Jeffrey A. Leiby, PCT Int. Appl. WO 9623760) i nitrogenavgasset etanol (2 ml) tilsettes i porsjoner i løpet av 2 timer. Blandingen omrøres under nitrogen ved 80°C i ytterligere 3 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes under vakuum og resten renses ved flashkromatografi på silikagel, ved eluering med heksan/etylacetat (2:1).
'H-NMR (CDC13) ppm: 2.9 (2H, dd), 3.35 (2H, dd), 3.45 (6H, s(, 4.57 (4H, s), 4.85 (1H, m), 6.4 (1H, br s), 7.30 (2H, s).
Mellomprodukt 9 - 2- Amino- 5. 6- bis( metoksvmetvl) indan
En oppløsning av kaliumhydroksyd (150 mg, 2.60 mmol) i vann (0.5 ml) tilsettes til en oppløsning av 2-(trifluoracetylamino(-5,6-bis(metoksymetyl)indan (240 mg, 0.75 mmol) i metanol (3 ml) og blandingen oppvarmes ved tilbakeløp i 2.5 timer. Oppløsnings-middelet ble fjernet i vakuum og resten fordeles mellom vandig natriumhydroksyd (10 ml) og etylacetat (20 ml). Det organiske ekstraktet tørkes (MgS04) og oppløsnings-middelet fjernes i vakuum for å etterlate produktet som en mørk olje.
<*>H-NMR (CDC13) ppm: 2.60 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.33 (6H, s), 3.75 (1H, m), 4.42 (4H,s), 7.17 (2H,s).
Mellomprodukt 10 - 8- Hvdroksv- 5- r( indan- 2- vlarnino)- acetvll- lH- kinolin- 2- on
5-(Kloracetyl)-8-hydroksy-2/lH(-kinolinon (25 mg, 0.105 mmol) fremstilt ifølge litteraturfremgangsmåte (Shiro Yoshizaki; Kaoru Tanimura; Shigeharu Tamada; Youichi Yabuuchi; Kazuyuki Nakagawa, J. Med. Chem. (1976), 19(9), 1138-42) omsettes rent med indan-2-ylamin (205 mg, 1.21 mmol) ved 25°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen renses ved flashkromatografi (silika, CH^C^/metanol 9:1). ES+MS m/ e 335 (MH+).
Mellomprodukt 11
Denne forbindelsen av formel XVUI hvor Ar er en gruppe av formel DL R<27>, R28 og R<29 >er hydrogen, R<2>, R<3>, R<4> og R<7> er hydrogen, og R<5> og R<6> er hver metoksy, fremstilles ved en fremgangsmåte analog den anvendt for fremstilling av mellomprodukt 10.
ES+MS m/ e (Mir):395.
Mellomprodukt 12 - 8- Benzvloksv- 3- metvl- 5- oksiranyl- lH- kinolin- 2- on
8-Hydroksy-3-metyl-lH-kinoliri-2-on fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge Wang et al (T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C-C. Izeng Synthesis 1997, 87-90).
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 2.14 (s, 3H), 6.84-6.89 (m, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
8-Benzyloksy-3-metyl-lH-kinolin-2-on
Benzylbromid (1.28 ml) tilsettes til en suspensjon av kaliumkarbonat (2.98 g) i en oppløsning av 8-hydroksy-3-metyl-lH-kinolin-2-on (1.26 g) i aceton (36 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 18 timer, filtreres, inndampes og renses ved flashkromatografi på silikagel, ved eluering med 2% metanol i diklormetan.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2.11 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H), 7.02-7.08 (m, 2H), 7.29-7.40 (m, 5H), 7.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
8-Benzyloksy-5-brom-3-metyl-lH-kinolin-2-on
En oppløsning av brom (0.57 g) i eddiksyre (2 ml) tilsettes dråpevis til en oppløsning av 8-benzyloksy-3-metyl-lH-kinolin-2-on (0.94 g) og natriumacetat (0.96 g) i eddiksyre
(12 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer, inndampes, resten fordeles mellom vann (5 ml) og etylacetat (5 ml), ved ekstraheringen ytterligere 2x med etylacetat (5 ml). Kombinerte organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og renses ved flashkromatografi på silikagel, ved eluering med 2% metanol i diklormetan.
'H-NMR (CDC13) ppm: 2.27 (s, 3H), 5.18 (s 2H), 6.83 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.37-7.41 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
8-Benzyloksy-3-metyl-5-vinyl-lH-kinolin-2-on
Palladiumtetrakis(trifenylfosfin) (30 mg) tilsettes til en oppløsning av 6-benzyloksy-5-brom-3-metyl-lH-kinolin-2-on (239 mg) og tributylvinyltinn (203 ^1) i toluen (7 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer til 100°C, avkjøles til romtemperatur, inndampes og produktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel, ved eluering med 2% etylacetat i diklormetan.
<*>H NMR (CDCI3) ppm: 2.24 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H), 5.61-5.68 (m, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.09-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 9.20 (s, 1H).
8-Benzyloksy-3-metyl-5-oksiranyl-lH-kinolin-2-on
Til 8-benzyloksy-3-metyl-5-vinyl-lH-kinolin-2-on (300 mg) tilsettes en 0.1M oppløsning av dimetyldioksiran i aceton (12.4 ml). Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum for å gi produktet.
^-NMR (CDCI3) ppm: 2.23 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1H), 4.17^1.21 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10 (s, 1H).
Mellomprodukt 13 - 8- Benzvloksy- 5- f2-( 5. 6- dietvl- indan- 2- vlamino)- l- hydroksv- etvl1-3- metvl- lH- kinolin- 2- on
En oppløsning av mellomprodukt 12 (65 mg) og 5,6-dietyl-indan-2-ylamin (120 mg) i DMSO (1.5 ml) oppvarmes i 18 timer til 90°C. Oppløsningsmiddelet fjernes 1 vakuum, og produktet renses ved flashkromatografi på silikagel, ved eluering med 10% metanol i diklormetan.
<13>C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15.96, 17.14,26.33, 36.77,53.34,59.82, 67.33,71.73, 112.09, 118.98, 121.73, 125.42,128.74,, 129.24, 129.47, 129.61, 131.84, 134.56, 137.52, 137.64,142.29,145.94, 164.02.
Mellomprodukt 14 - 8- Metoksvmetoksv- 6- nietvl- 5- oksiranvl- lH- kinolin- 2- on
8-Hydroksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge Wang et al (T.-C. Wang, Y.-L.Chen, K.-H. Lee, C-C. Iseng Synthesis 1997, 87-90).
'H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2.26 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
5-Brom-8-hydroksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on
En 45% oppløsning av hydrobromsyre i eddiksyre (324 \ sl) tilsettes dråpevis til en oppløsning av 8-hydroksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on (316 mg) i dimetylsulfoksyd (9 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen tillates å stå i 18 timer ved romtemperatur og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum.
<J>H-NMR (d6-DMSO) ppm: 2.33 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (s, 1H), 8.03 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.67 (s, br, 1H).
5-Brom-8-metoksymetoksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on
Metoksymetylklorid (410 pl) ble tilsatt til en suspensjon av kaliumkarbonat (1.24 g) i en oppløsning av 5-brom-8-hydroksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on (480 mg) i dimetylformamid (9 ml) ved 0°C Reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer ved romtemperatur, filtreres, oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og produktet renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel, ved eluering med 2% metanol i diklormetan. <13>C-NMR (CDC13) ppm: 23.42,56.52,95.07,115.78,116.19,119.32, 123.30,128.13, 132.14,139.78, 141.78,161.32.
8-Metoksymetoksy-6-metyl-5-vinyl-lH-kinolin-2-on
Bis-(Mfenylfosfin)palladium (II) klorid (98 mg) tilsettes til en oppløsning av 5-brom-8-metoksymetoksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on (410 mg) og tributylvinyltinn (603 |il) i dimetylformamid (14 ml) ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 24 timer til 90°C, inndampes og renses ved flashkolonnekromatografi på silikagel, ved eluering med 2% metanol i diklormetan.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 2.19 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 7.95 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).
8-Metoksymetoksy-6-metyl-5-oksiranyl-lH-kinolin-2-on oppnås fra 8-metoksymetoksy-6-metyl-5-vinyl-lH-kinolin-2-on (186 mg) i henhold til det siste trinnet av fremgangsmåten for mellomprodukt 12.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 2.38 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H), 3.19-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H), 3.97-4.01 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
Mellomprodukt 15 - ( R)- 2-( 4- benzyloksy- 3- nitrofenvlVoksiran. fremstilles i henhold til fremgangsmåten ifølge R. Hett et al, Tetrahedron Lett. (1998), 38(7), 1125-1128.
Mellomprodukt 16 - ( S)- 8- Benzvloksv- 5- oksiranyl- lH- kinolin- 2- on
8-Benzyloksy-5-((S)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-lH-kinolin-2-on (S)-2-metyl-CBS-oksazaborlidin, IM i toluen (0.30 ml, 0.30 mmol) tilsettes til tørr THF (tetrahydrofuran) (10 ml) i en ovntørket kolbe Boran-THF-kompleks, IM i THF (3.05 ml) tilsettes deretter dråpevis og oppløsningen omrøres ved romtemperatur i 15 minutter og avkjøles deretter til 0°C. 8-Benzyloksy-5-kloracetyl-lH-kinolin-2on (1.00 g), fremstilt som beskrevet i WO95/25104, tilsettes deretter i små porsjoner over et tidsrom på 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC (tynnsjiktkromatografi) etter 15 minutter. Reaksjonsblandingen stoppes med metanol (1 ml), oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten fordeles mellom 0.2M H2S04 (100 ml) og CHC13 (100 ml). Det organiske laget tørkes over MgSC<4, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Krystalliseres fra etylacetat. TLC (silika, diklormetan/metanol 25:1 R/= 0.30).
(S)-8-Benzyloksy-5-oksiranyl-lH-kinolin-2-on
8-Benzyloksy-5-((S)-2-klor-l-hydroksy-etyl)-lH-kinolin-2-on (0.55 g) oppløses i aceton (20 ml). K2CO3 (0.58 g) tilsettes og reaksjonsblandingen behandles ved tilbakeløp. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 18 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten fordeles mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet tritureres med dietyleter, filtreres og tørkes. TLC (silika, diklormetan/metanol 25:1 R/=0.45).
Mellomprodukt 17 - 6. 7. 8. 9- Tetrahvdro- 5H- benzocvklohepten- 7- vlamin
Benzyl-(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl)-amin 5,6,7,8,9-Tetrahydro-benzocyklohepten-7-on (3.00 g) og benzylamin (2.00 g) oppløses i etanol (50 ml). En katalytisk mengde av 10% palladium på trekull tilsettes og reaksjonsblandingen plasseres under en atmosfære av hydrogen. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 24 timer. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, n-heksan/etylacetat 1:2 R/= 0.50).
6,7,8,9-Tetrahydro-5H-benzocykIohepten-7-ylamin
Benzyl<6,7,8,94etrahydro-5H-benzocyklohepten-7-yl)-amin (2.80 g) oppløses i metanol (100 ml) og forbindelsen avbeskyttes ved å tilsette en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull og plassere oppløsningen under en atmosfære av hydrogen. Reaksjonen er vist å være fullført ved hjelp av TLC etter 24 timer. Katlaysatoren frafiltreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, diklormetan/metanol 25:1 R/= 0.15).
Mellomprodukt 18 - Benzvl- f5. 6- dietvl- mdan- 2- vl)- amin
N-(5,6-Dietyl-indan-2-yl)-benzamid
5,6-Dietyl-indan-2-ylamin (4.10 g) oppløses i diklormetan (DCM) (150 ml) og trietylamin (2.41 g) tilsettes. Benzoylklorid (3.20 g) tilsettes deretter dråpevis og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 1 time. Oppløsningen vaskes med 0.2M HC1 (100 ml), vann (100 ml) og saltvannsoppløsning (100 ml). Det organiske laget tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Krystalliseres fra etylacetat. TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/= 0.85).
BenzyI-(5,6-dietyMndan-2-yl)-amin
N-(5,6-Dietyl-indan-2-yl)-benzamid (3.30 g) oppløses i tørr THF (100 ml). Litiumaluminiumhydrid, IM i THF (22.52 ml) tilsettes deretter dråpevis. Reaksjonsblandingen omrøres ved 50°C. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 6 timer. Reaksjonsblandingen tillates å avkjøles, helles langsomt i isvann (200 ml) og ekstraheres med dietyleter (2 x 150 ml). Det organiske laget tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.20).
Mellomprodukt 19 - ( R)- l-( 3- Armno- 4- benzvloksv- fenvlV2- rbenzvl-( 5. 6- dietvl- indan-2- vl)- aminol - etanol
(R)-2-[Benzyl-(5,6-dietyl-mdan-2-yl)-ammo]-l-(4-b^ Forbindelsen i overskriften fremstilles fra mellomprodukt 15 (3.01 g) og mellomprodukt 18 (3.10 g) ved en fremgangsmåte analog den anvendt for å fremstille (S)-8-Benzyloksy-5-[2-(5,6-dietyl-mdan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-oni eksempel 19. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 24 timer. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylaceat 4:1 R/= 0.25).
(R)-l-(3-Amino-4-benzyloksy-fenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]-etanol
(R)-2-[Benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-arnino]-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-etanol (3.00 g) oppløses i THF (50 ml) og toluen (50 ml). En katalytisk mengde Pt02 tilsettes og oppløsningen omrøres under en atmosfære av H2. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 6 timer. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, n-heksan/etylacetat 1:2 R/= 0.75).
Mellomprodukt 20 - l-( 3- Amino- 4- benzyloksy- fenyl)- 2- rbenzyl-( 5. 6- dietyl- indan- 2- yl)-aminol- etanon
2-[Benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-etanon l-(4-Benzyloksy-3-nitro-fenyl)-2-brom-etanon (2.00 g) (fremstilt ved å følge fremgangsmåten til Robert Hett; Qun Kevin Fang; Yun Gao; Yaping Hong; Hal T. Butler; Xiaoyi Nie; Stephen A. Wald, Tetrakedron Lett. 1997, 38,1125-1128) oppløses i metylmetylketon (100 ml). Trietylamin (0.64 g) tilsettes etterfulgt av benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amin (1.60 g). Reaksjonsblandingen oppvarmes deretter til tilbakeløp. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 3 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.75).
l-(3-Amino-4-benzyloksy-fenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]etanon fremstilles fra2-[benzyl-(5,6-dietyl-mdan-2-yl)-amino]-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-etanon (1.50 g) ved en fremgangsmåte analog den anvendt for å fremstille (R)-l-(3-
Arnino-4-benzyloksy-fenyl)-2-tbenzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-arm i eksempel 19. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 48 timer. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat2:l R/=0.70).
'H NMR [CDC13,400MHz] d 1.20 (6H, t), 1.60 (2H, bred), 2.60 (4H, q), 3.00 (4H, m), 3.90 (6H, m), 5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.95 (2H, s), 7.30 (12H, m).
Mellomprodukt 21 - Benzvl-( 4. 5. 6. 7- tetrametvl- indan- 2- vl)- amin
3-Mor-l<2,3,4^-tetrametyl-fenyl)-propaji-l-on.frernstilles fra 1,2,3,4-tetrametylbenzen og 3-klorpropionylklorid ved en fremgangsmåte analog den ifølge fremstilling 1.
'H NMR (CD3OD) ppm: 7.5 (1H, s); 4.2 (2H, t); 3.6 (2H, t); 2.6 (3H, s); 2.57 (3H, s); 2.52 (3H, s); 2.5 (3H, s).
4,5,6,7-Tetrametyl-indan-l-on fremstilles fra 3-klor-l-(2,3,4,5-tetrametyl-fenyl)-propan-l-on ved hjelp av en fremgangsmåte analog den i fremstilling 2.
<]>H NMR (CD3OD) ppm: 3.2 (2H, t); 2.9 (2H, t); 2.85 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.55 (3H, s); 2.5 (3H, s).
4,5,6,7-Tetrametyl-indan-l,2-dion 2-oksim fremstilles fra 4,5,6,7-tetrametyl-indan-l-on ved en fremgangsmåte analog den av fremstilling 3.
'H NMR (d6-DMSO) ppm: 12.4 (1H, s); 3.65 (2H, s); 2.7 (3H, s); 2.4 (3H, s); 2.3 (6H, s).
2-Amino-4,5,6,7-tetrametyl-indan-l-on hvdroklorid fremstilles fra 4,5,6,7-tetrametyl-indan-l,2-dion 2-oksim ved en fremgangsmåte analog den av fremstilling 4. <]>H NMR (d6-DMSO) ppm: 9.0 (3H, bd s); 4.5 (1H, bd t); 3.7 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 2.8 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.5 (6H, 2 s).
N-(4y5,6,7-Tetrametyl-l-okso-indan-2-yl)-benzaiiiid
Benzoylklorid (1.635 g) tilsettes dråpevis til 4,5,6,7-tetrametyl-indan-l,2-dion 2-oksim (2.53 g) og trietylamin (2.25 g) i vannfri diklormetan (60 ml) ved 0°C. Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 1.5 timer hvoretter det faste produktet frafiltreres og tillates å omrøres med vann (150 ml), filtreres igjen og tørkes. Det organiske filtratet vaskes med IM HC1,10% saltvannsoppløsning, mettet natriumbikarbonatoppløsning, 10% saltvannsoppløsning og behandles med magnesiumsulfat Etter filtrering fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum og produktet tritureres med dietyleter, filtreres og tørkes.
'H NMR (CDCb) ppm: 7.8 (2H, d); 7.45 (1H, m), 7.4 (2H, m); 6.8 (1H, bd d); 4.6 (1H, m); 3.8 (1H, dd); 2.8 (1H, dd); 2.55 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.15 (6H, 2s).
N-(l>Hydroksy-4t5T6,7-tetrametyl-indaii-2-yl)-benzamid
Natriumborhydrid (213 mg) tilsettes til N-(4,5,6,7-tetrametyl-l-okso-indan-2-yl)-benzamid (495 mg) i kloroform (20 ml) og metanol (20 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer, druknes med vann (50 ml) og kloroform (20 ml) tilsettes. Den vandige fasen vaskes med kloroform (x2) og de organiske lagene kombineres, behandles med magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum.
'H NMR (CDCI3) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.35 (2H, m); 6.3 (1H, bd d); 5.15 (1H, d); 4.5 (1H, m); 3.7 (1H, bd s); 3.5 (1H, dd); 2.65 (1H, dd); 2.25 (3H, s); 2.15 (9H, 3s).
N-(4£,6,7-Tetrametyl-indan-2-yl)-benzamid fremstilles fra N-(l-Hydroksy-4,5,6,7-tetrametyl-indan-2-yl)-benzamid ved en fremgangsmåte analog den av fremstilling 4.
'H NMR (CDCI3) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4 (1H, m), 7.3 (2H, m); 6.25 (1H, bd d); 4.85 (1H, m); 3.35 (1H, dd); 2.80 (1H, dd); 2.1 (12H, 2s).
Berizyl-(4^,6,7-tetrametyl-indan-2-yl)-aniin
IM Litiumaluminiumhydrid (2.4 ml) i tetrahydrofuran tilsettes dråpevis til en
oppløsning av N-(4,5,6,7-tetrametyl-indan-2-yl)-benzamid (352 mg) i vannfri THF (10 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Reaksjonblandingen tillates å omrøres ved 50°C i 20 timer. Etter 4 timer tilsettes mer IM litiumaluminiumhydrid (1.2 ml, 1.20 mmol) i THF. Etter avkjøling stoppes reaksjonsblandingen med isvann. Den vandige fasen vaskes med dietyleter (x3) og de organiske lagene kombineres, behandles med magnesiumsulfat, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum.
'H NMR (CDCb) ppm: 7.25 (4H, m); 7.15 (1H, m); 3.8 (2H, s); 3.55 (1H, m); 3.1 (2H, dd); 2.7 (2H, dd); 2.1 (12H, 2s).
Mellomprodukt 22 - Benzvl-( 2. 3. 5. 6J. 8- heksahydro- lH- cvklopentalDlnaftalen- 2- ylV amin
Ifølge fremgangsmåten til A.F. Abdel-Magid, et al, J. Org. Chem. 1996,61, 3849-3862, tilsettes trietylamin (0.87 ml, 6.17 mmol) til en omrørt suspensjon av 2,3,5,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylarnin i 1,2-dikloretan (30 ml) under nitrogen ved romtemperatur. Benzaldehyd (0.52 ml, 5.14 mmol) tilsettes deretter etterfulgt av natriumtriacetoksyborhydrid (1.64 g, 7.7 mmol) og eddiksyre (0.44 ml, 7.7 mmol). Reaksjonen omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Etter fortynning med diklormetan vaskes blandingen med vandig NaOH (50 ml, IM) etterfulgt av saltvannsoppløsning. Fjernelse av oppløsningsmiddelet og kromatografi (silika, etylacetat/heksan, 2:1) gir en olje.
'H-NMR (CDC13) ppm: 1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.68 (dd, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.58 (m, 1H), 3.78 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).
Mellomprodukt 23 - 2- Metvl- indan- 2- ylamin
2-Amino-2-metyl-indan-l-on
I henhold til fremgangsmåten ifølge Farnum et al, ( Synthesis 1972,191-192), omrøres vann (1.35 1) ved 80°C og avgasses ved periodisk evakuering og spyling med nitrogen (3x). K3FeCN6 (202 g, 615 mmol) og 2-metyl-indan-l-on (20 g, 137 mmol) tilsettes. Blandingen omrøres raskt under nitrogen ved 80°C mens vandig, konsentrert ammoniakkoppløsning (105 ml) tilsettes i løpet av 30 minutter. Omrøring fortsettes ved 80°C i 20 timer. Når den er avkjølt gjøres oppløsningen alkalisk ved tilsetning av natriumhydroksyd (2 g) og ekstraheres med etylacetat (2 x 200 ml). Det organiske ekstraktet konsentreres til et volum på 200 ml og produktet ekstraheres i vandig HC1 (200 ml, IM). Den sure vandige fasen separeres, gjøres basisk med natriumhydroksyd og ekstraheres med etylacetat (2 x 100 ml). Det organiske laget separeres, tørkes (Na2S04) og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en oransje olje. 1 H-NMR (CDCI3) ppm: 1.38 (s, 3H), 1.8 (br. s, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.45 (m, 2H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (d, 1H).
2^,2-Trinuor-N-(2-Metyl-l-okso-indan-2-yl)-acetamid
2-Amino-2-metyl-indan-l-on (16.4 g) i THF (100 ml) avkjøles til 0°C under nitrogen. Trietylamin (21 ml) tilsettes etterfulgt av langsom tilsetning av trifluoreddiksyre-anhydrid (18.5 ml). Reaksjonen omrøres ved romtemperatur over natten, deretter fjernes
oppløsningsmidlene. Resten oppløses i diklormetan og vaskes med vandig HC1, etterfulgt av vandig NaOH. Det organiske ekstraktet tørkes (MgSO,») og oppløsningsmiddelet fjernes. Produktet renses ved kromatografi (silika, etylacetat) for å gi et kremaktig faststoff.
<*>H-NMR (CDCI3) ppm: 1.52 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 7.05 (br. s, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H).
2,2v2-Trifluor-N-(2-metyl-indan-2-yl)-acetamid
2,2,2-Trifluor-.N.-(2-metyl-l-okso-indan-2-yl)-acetamid (3.41 g) i eddiksyre (25 ml) og H2SO4 (0.5 ml) omrøres under hydrogen i nærvær av 10% Pd/C ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres i vakuum. Etter fortynning med vann ekstraheres blandingen med dietyleter. Den organiske fasen fjernes, vaskes flere ganger med vandig natriumbikarbonat og tørkes (Na2SC>4). Oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en olje som størkner.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.55 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 6.28 (br.s, 1H), 7.12 (s, 4H).
2-MetyI-indan-2-ylamin
En omrørt oppløsning av 2,2,2-trifluor-.N.-(2-metyl-indan-2-yl)-acetamid (6.70 g) og NaOH (4.0 g) i metanol (100 ml) og vann (1 ml) oppvarmes til 70°C i 2 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes og resten fordeles mellom vandig HC1 (100 ml, 2m) og etylacetat (100 ml). Det vandige ekstraktet separeres, gjøres basisk med vandig NaOH, og ekstraheres med etylacetat. Den organiske fasen separeres, tørkes (MgS04), og oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en oransje olje som størkner.
<*>H-NMR (CDCI3) ppm: 1.19 (s, 3H), 1.5 (br.s, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 6.97 (m, 4H).
Mellom<p>rodukt 24 - 2- Metvl- 2. 3. 5. 6. 7. 8- heksahvdro- lH- cvklopentarblnaftalen- 2-vlamin
l-(5,6,7,8-Tetrahydro-naftalen-2-yl)-propan-l-on
Propionylklorid 17.5 ml) og 1,2,3,3-tetrahydronaftalen (27.5 ml) tilsettes langsomt i løpet av 1 time til en omrørt oppløsning av AICI3 (61.3 g) i nitrometan (200 ml) ved 0°C. Etter omrøring ved romtemperatur i 18 timer tilsettes reaksjonen forsiktig til en blanding av is og konsentrert HC1. Produktet ekstraheres med etylacetat, vaskes med saltvannsoppløsning og tørkes (Na2S04).
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.15 (t, 3H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.88 (q, 2H), 7.04 (d, 1H), 7.60 (m, 1H).
2-Metyl-2^3,5,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[b]naftalen-l-ori
I henhold til fremgangsmåten Ifølge Bhattacharya efo/, ( Synth. Commun 1996,26, 1775-1784) oppvarmes en blanding av l-(5,6,7,8-tetrahydro-naftalen-2-yl)-propan-l-on (37.6 g), hekametylentetramin (44.9 g) og eddiksyreanhydrid (38.8 ml) under omrøring ved 80°C i 23 timer. Blandingen tillates å avkjøles, og tilsettes langsomt til en omrørt blanding av etylacetat (200 ml) og vandig natriumhydroksyd (200 ml, 2M). Det organiske laget separeres, vaskes med vandig HC1, saltvannsoppløsning og tørkes (Na2S04). Oppløsningsmiddelet fjernes for å gi en brun olje. Denne tilsettes forsiktig til konsentrert svovelsyre (120 ml) og den resulterende blandingen oppvarmes ved 55°C i 5 timer etterfulgt av romtemperatur i 18 timer. Reaksjonen fortynnes med vann og ekstraheres med diklormetan. Etter tørking (Na2S04) fjernes oppløsningsmiddelet for å gi en olje. Produktet renses ved kromatografi (silika, etylacetat/heksan) for å gi en geometrisk blanding av isomerer inneholdende 2-metyl-l,2,6,7,8,9-heksahydro-cyklopenta[.a.]naftalen-3-on og forbindelsen i overskriften.
'H-NMR (CDCI3) ppm (blanding): 1.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.5-3.0 (m, 6H), 3.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
2,2^-Trifluor-N-(2-metyl-l-okso-2^^,6,7,8-heksahydro-lH-cyldop«nta[b]iiaftaleii-2-yl)-acetaimd
Denne forbindelsen fremstilles fra en isomer blanding, inneholdende 2-metyl-2,3,5,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[b]naftalen-l-on, i henhold til fremgangsmåten anvendt for fremstilling av 2,2,2-trifluor-.N.-(2-metyl-l-okso-indan-2-yl)-acetamid. Den isomere blandingen av produkter rekrystalliseres fra etylacetat/heksan for å gi en 4:1 blanding til fordel for forbindelsen i overskriften.
'H-NMR (CDCI3) ppm (hovedkomponent): 1.55 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 6.88 (br.s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
TOF MS ES" m/ e 310 (M - ff).
2-Metyl-2^^,6,7,8-heksahydro-lH-cykJopenta|l)]naftalen-2-ylamin En 4:1 blanding av geometriske isomerer, inneholdende hovedsakelig 2,2,2-trifluor-.N.-(2-metyl-1 -okso-2,3,5,6,7,8-heksahydro- lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-acetamid, hydrogeneres over Pd/C i eddiksyre/H2S04 og produktene forsåpes med NaOH i henhold til fremgangsmåtene beskrevet for fremstillingen av 2-metyl-indan-2-ylamin.
Den resulterende produktblandingen rekrystalliseres gjentatte ganger fra heksan for å gi forbindelsen i overskriften, en enkelt isomer.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.40 (s, 3H), 1.6 (br.s, NH2), 1.75 (m, 4H), 3.75 (rn, 4H), 2.78 (d, 2H), 2.94 (d, 2H), 6.93 (s, 2H).
Mellomprodukt 25 - 2- Etvl- indan- 2- vlamin
2-Etyl-indan-l-on fremstilles fra benzen ved å følge fremgangsmåter analoge de anvendt for 2-metyl-2,3,5,6,7,8-heksahydro-cyklopenta[b]naftalen-l-on.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.75 (dd, 1H), 3.25 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69 (d, 1H).
2-Etyl-uidan-2-ylamin fremstilles fra 2-etyl-indan-l-on ved fremgangsmåter analoge de anvendte for mellomprodukt 23.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.05 (t, 3H), 1.5 (br.s, NH2), 2.70 (q, 2H), 2.75 (d, 2H(, 3.01 (d, 2H), 7.20 (m, 4H).
Mellomprodukt 26 - 2. 5. 6- Trimetvl- indan- 2- vlamin
2,5,6-Trimetyl-indan-2-ylamin fremstilles fra 1,2-dimetylbenzen ved fremgangsmåter analoge de anvendt for 2-metyl-2,3,5,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylarnin.
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.69 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.89 (s, 2H).
Mellomprodukt 27 - Eddiksyre ( RVl-( 3- amino- 4- benzvloksv- fenvlV2- rbenzvl-( 2- metvl-indan- 2- vDaininol- etvlester
(R) -2- [Benzy l-(2-mety l-indan-2-y 1) -amino]-1 -(4- benzy loksy-3 -nitro-feny l)-etanol Forbindelsen i overskriften fremstilles fra (R)-2-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-oksiran (2.52 g) og benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)-amin (2.20 g) ved en fremgangsmåte analog den anvendt for å fremstille (S)-8-Benzyloksy-5-t2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on i eksempel 19. Reaksjonen vistes å være fullført ved
hjelp av TLC etter 24 timer. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 4:1 R/= 0.30).
'H NMR [CDCh, 40 MHz] d 1.20 (3H, s), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60 (1H, d), 3.70 (1H, bred), 3.80 (1H, d av d), 4.10 (IH, d), 5.20 (2H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (4H, m), 7.35 (11H, m), 7.60 (1H, d).
Eddiksyre (R)-2-[benzyl-(2-inetyl-in6^-2-yl)-aanino]-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-etylester
(R)-2-[Benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)-amino]-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-etanol (2.75
g) oppløses i pyridin (15 ml). Eddiksyreanhydrid (1.66 g) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av
TLC etter 18 timer. Vann (10 ml) tilsettes for å stoppe reaksjonen. Etylacetat (250 ml) tilsettes og oppløsningen vaskes med IM KHSO4 (3 x 100 ml), mettet NaHC03 (100 ml), vann (100 ml) og saltvannsoppløsning (100 ml). Det organiske laget tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, n-heksan/etylacetat 4:1 R/ = 0.40).
<3>H NMR [CDCI3,400 MHz] d 1.20 (3H, s), 1.90 (3H, s), 2.80 (3H, m), 3.00 (1H, d), 3.10 (1H, m), 3.20 (1H, d), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 5.20 (2H, s), 5.25 (1H, m), 6.95 (1H, d), 7.10 (4H, m), 7.30 (11H, m), 7.5 (1H, d).
Eddilcsyer(R)-l-(3-airdno-4-benzyloksy-fenyl)-2-[benzyl-(2-metyl-indaii-2-yl)-aminoj-etylester
Forbindelsen i overskriften fremstilles fra eddiksyre (R)-2-[benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)-amino]-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-etylester (2.90 g) ved en fremgangsmåte analog den anvendt for å fremstille (R)-l-(3-amino-4-benzyloksy-fenyl)-2-[benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]-etanol i eksempel 19. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 6 timer. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmiddelet fjernes 1 vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/ = 0.60).
'H NMR [CDC13,400MHz] d 1.10 (3H, s), 1.80 (3H, s), 2.70 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.15 (IH, d), 3.65 (2H, bred), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.95 (2H, s), 5.20 (1H, m), 6.40 (2H, m), 6.65 (IH, d), 7.20 (14H, m).
Mellomprodukt 28 - Benzvl-( 2. 5. 6- 1rimetvl- mdan- 2- vl)- amin
N-(2,5,6-Trimetyl-indan-2-yl)-benzamid
Mellomprodukt 26 behandles med benzoylklorid i diklormetan/trietylamin i 1 time. Blandingen vaskes med IN HC1, deretter med mettet NaHCC>3 oppløsning, tørkes (NaSC«4) og inndampes. Resten tritureres med eter/heksan for å gi hvite krystaller.
'H-NMR (CDC13) ppm: 1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d,2H), 6.17 (br.s, NH), 6.90 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, IH), 7.63 (d, IH).
Benzyl-(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)-amin
Til en oppløsning av N-(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)-benzamid i THF under nitrogen tilsettes IJAIH4 og blandingen oppvarmes til tilbakeløp i 48 timer. Stoppes ved 0°C med is/vann og ekstraheres med eter, tørkes (Na2SC<4) og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Rensingen ved kromatografi (silika, etylacetat/heksan 1:4) gir en fargeløs olje.
<*>H-NMR (CDCI3) ppm: 1.58 (s, 3H), 1.79 (br.s., NH), 2.40 (s, 6H), 3.00 (d, 2H), 3.20 (d, 2H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 5H).
Mellomprodukt 29 - Eddiksyre ( R)- l-( 3- amino- 4- benzyloksv- fenvl)- 2- rbenzvl-( 2. 5. 6-trimetvl- indan- 2- yl)- amino1- etylester
(R)-l-(4-Benzyloksy-3-nitro-fenyl)-2-Pbenzyl-(2^,6-trimetyl-indan-2-yl)-aminojetanol
En blanding av 2-(4-metyl-3-nitro-fenyl)-oksiran og benzyl-(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)-amin oppvarmes ved 110°C i 48 timer. Materialet anvendes uten ytterligere rensing.
ES<+>MSm/e538(MH<+>)
Eddiksyre (R)-l-(4-berizyloksy-3-nitro-fenyl)-2-[benzyl-(2^,6-trimetyl-indan-2-yl)-amino]-etylester
Til en oppløsning av (R)-l-(4-benzyloksy-3-nitro-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)-amino]-etanol i pyridin tilsettes eddiksyreanhydrid og blandingen omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen stoppes med vann og etter tilsetning av etylacetat vaskes den to ganger med vandig KHSO4 oppløsning, to ganger med vandig NaHCC>3 og en gang med saltvannsoppløsning. Produktet renses ved kromatografi (silika, etylacetat/heksan 1:4).
ES+MS m/e 579 (MIT)
Eddiksyre (R)-l-(3-arnino-4-benzyloksy-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)-amino]-etylester
Eddiksyre (R)-l-(4-benzyloksy-3-rutro-fenyl)-2-[^enzyl-(2,5,6-trimetyl-indan-2-yl)-amino]-etylester i en blanding av THF og toluen omrøres under hydrogen i nærvær av Pt02 ved romtemperatur i 15 timer. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres i vakuum.
ES<+>MSm/e549(MH<+>)
Mellomprodukt 30 - 5. 6- Dietvl- 2- metvl- indan- 2- vlamin
N-(5-Acetyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid
Aluminiumklorid (3.7 g) oppløses i nitrometan (12 ml) under nitrogen etterfulgt av N-(2-metyl-indan-2-yl)-benzamid (3.0 g) ved 0°C. Acetylklorid (0.85 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 30 minutter. Etter 4 timer ved romtemperatur stoppes blandingen med is og konsentrert HC1, ekstraheres med DCM. De organiske lagene vaskes med fortynnet HC1 og saltvannsoppløsning. Fordampning av oppløsningsmiddelet gir det ønskede produktet.
ES+MS m/e 294 (MIT)
N-(5-Etyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid
En oppløsning av N-(5-acetyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid (3.4 g) i etanol (200 ml) og kons. HC1 (2 ml) omrøres under hydrogen i nærvær av 10% Pd/C ved romtemperatur i 48 timer. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres i vakuum for å gi forbindelsen i overskriften.
'H-NMR (CDC13) ppm: 1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.35 (d, 2H), 6.35 (br.s, NH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.65 (s, 2H)
N-(5-Acetyl-6-etyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid fremstilles fra N-(5-etyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid (2.6 g) etter fremgangsmåten anvendt for N-(5-acetyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid. Produktet renses ved kromatografi (silika, heksan/etylacetat, 4:1) for å gi forbindelsen i overskriften.
ES<+> MS m/e 322 (MH<+>)
N-5,6-Dietyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid fremstilles fra N-(5-acetyl-6-etyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid (1.1 g) etter fremgangmåten anvendt for å fremstille N-(5-etyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzamid.
ES<+> MS m/e 308 (MH<+>)
Beiiz<y>l-(5,6-diet<y>l-2-met<y>l-mdan-2-yl)-amin fremstilles fra N-(5,6-dietyl-2-metyl-indan-2-yl)-benzarnid ved en fremgangsmåte analog den anvendt for å fremstille benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amin i mellomprodukt 18.
ES<+> MS m/e 204 (Mr<T>)
5,6-Dietyl-2-metyl-indan-2-ylarnin
En oppløsning av benzyl-(5,6-dietyl-2-metyl-indan-2-yl)-amin (0.48 g) i metanol (10 ml) omrøres under en atmosfære av hydrogen i nærvær av 10% Pd/C ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres i vakuum for å gi forbindelsen i overskriften.
ES+MS m/e 204 (MIT)
Eksempel 1
(R)-8-Benzyloksy-5-[2-(4,7-dimetoksy-indaji-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on
(R)-8-Benzyloksy-5-oksiranylkarbostyril (100 mg, 0.34 mmol), fremstilt ved litteraturfremgangsmåte (Lee James Beeley; David Kenneth Dean, PCT Int. Appl.- WO 952104) og 4,7-dimetoksy-indan-2-ylamin (66 mg, 0.34 mmol), fremstilt fra litteramrfremgangsmåte (R. D. Sindelar; J. Mott; C. F. Barfknecht; S. P. Arneric; J. R. Flynn; J. P. Long; R. K. J. Bhatnagar, Med. Chem. (1982), 25(7), 858-64), oppløses i toluen (1 ml). Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 110°C og oppløsningsmiddelet tillatt å fordampe. Resten omrøres deretter ved 110°C i 4 timer. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, diklormetan/metanol 20:1).
TLC (silika, diklormetan/metanol 25:1 R/= 0.10).
ES+MS/n/é?487 ( Mit)
(R)-8-hydorltsy-5-[2-(4,7-Dimetoksy-indan-2-ylariimo)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on hvdroklorid
(R)-(-Benzyloksy-5-[2-(4,7-d4metoksy-indan-2-ylamino)-l-hyd^oksy-etyl]-lH-kinolin-2-on (37 mg, 0.08 mmol) oppløses i metanol (10 ml) og forbindelsen avbeskyttes ved tilsetning av en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull og ved å plassere oppløsningen under en atmosfære av hydrogen. Reaksjonen vises å være fullført ved
hjelp av TLC etter 4 timer. Katalysatoren frafiltreres, IM HCl/dietyleter (1,1 ekvivalent) tilsettes og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum.
TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/= 0.15).
ES+ MS m/ e 397 (MH<*>)
Andre forbindelser av formel I fremstilles fra (R)-8-benzyloksy-5-okskanylkarbostyril ((R)-2-(4-benzyloksy-3-nitrofenyl)-oksiran (mellomprodukt 15) i eksempel 11) og den egnede forbindelsen av formel XVII ved fremgangsmåter analoge eksempel 1. Disse forbindelsene, hvori R<1> er OH, R<2> og R<3> er H, Ar er en gruppe av formel IH hvori R<29>, R30 og R<31> er H (bortsett fra i eksempel 11, hvor Ar er en gruppe av formel XV hvori R<13> er H) og n er 1 (bortsett fra i eksempel 9 hvor n er 2) er vist i den følgende tabellen.
Eksempel 10: 'H-NMR ((U-MeOH) ppm: 2.78 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.28 (6H, s), 3.7 (IH, m), 4.55 (IH, br s), 5.15 (IH, m), 6.58 (IH, d), 6.9 (IH, d), 7.11 (2H, s),7.15 (lH,s), 8.25 (lH,s).
Eksempel 12
(8-Hydroksy-5-[l-hydroksy-2-(mdan-2-ylamino)-etyl]-lH-kinolin-2-on Mellomprodukt 10 (18 mg, 0.054 mmol) oppløses i metanol (2 ml) og avkjøles på is. Natriumborhydrid (6 mg, 0.12 mmol) tilsettes i løpet av 2 timer. Konsentrert HC1 tilsettes deretter inntil pH når 1, og reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet vaskes med metanol. De kombinerte flytende fasene inndampes og gjenoppløses to ganger i
metanol. Etter fjernelse av metanolen i vakuum gjenoppløses resten i vann og pH bringes til 12 med IN KOH. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten samevaporeres to ganger med toluen. Resten renses ved flashkromatografi (silika, CH2Cl2/metanol 8:2).
ES+MS m/ e 337 (MH+).
Eksempel 13
5-[2-(5,6-Dimetoksy-tødan-2-ylaji^ on
Denne forbindelsen fremstilles fra mellomprodukt 11 ved en fremgangsmåte analog den av eksempel 12.
ES+MS m/e 397 (MH+).
Eksempel 14
5-[2<5,6-Dietyl-indan-2-ylajnino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-3-metyl-lH-kinolin-2»on
Denne fremstilles fra mellomprodukt 13 (21 mg) ved hydrogeneringsfremgangsmåten for fjernelse av benzylgruppen anvendt i eksempel 1.
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm 1.11 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.58 (q, 4H), 3.01-3.37 (m, 6H), 4.10-4.16 (m, IH), 5.31-5.38 (m, IH), 6.91 (d, IH), 7.00 (s, 2H), 7.21 (d, IH), 8.13 (s,
IH).
Eksempel 15
5-[2-(5,6-Dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-metoksymetoksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on
Denne oppnås fra mellomprodukt 14 (20 mg) og 5,6-dietyl-indan-2-ylamin (72 mg) i henhold til fremgangsmåten anvendt for fremstilling av mellomprodukt 13.
'H-NMR (CDC13) ppm: 1.14 (t, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (q, 4H), 2.64 - 3.16 (m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.60 - 3,68 (m, IH), 5.18 - 5.25 (m, 3H), 6.50 (d, IH), 7.89 - 7.94 (m, 3H), 8.68 (d,2H), 9.15 (s, br, IH).
5-[2-(5,6-Dietyl-mdan-2-ylamimo)-l-hy^ kinolin-2-on
3N saltsyre (1 ml) tilsettes til en oppløsning av 5-[2-(5,6-Dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-metoksymetoksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on (12 mg) i isopropanol (1 ml) og tetrahydrofuran (1 ml) ved romtemperatur og reaksjonsblandingen oppvarmes i 18 timer ved 40°C. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum, og produktet renses ved preparativ HPLC på en C8 kolonne, ved eluering med en vann/acetonitril/trifluor-eddiksyregradient.
<13>C-NMR (d4-CH3OH) ppm: 15.97,20.09, 26.34, 36.87,51.75,59.72,67.33,118.41, 119.12,121.21,125.45,126.11,128.60,133.35, 137.52,137.55,142.32,142.50, 145.69,163.24.
Eksempel 16
8-hydroksy-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylaniino)-l-hydroksy-etyl]-3,4-dihydro-lH-kinolin-2-on
Hydrogenering av en metanol/etanoloppløsning av 8-hydroksy-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on (eksempel 2) med en 10% palladium på karbonkatalysator ved 30°C i 48 timer under en atmosfære av hydrogen gir forbindelsen i overskriften etter filtrering og inndampning. Ytterligere rensing oppnås ved hjelp av preparativ HPLC (kolonne: Phenomenex Luna 10(im 150 mm x 50 mm, elueringsmiddel: gradient fra 10% til 95% acetonitril i vann inneholdende 0.1% trifluoreddiksyre, UV deteksjon ved 254 nm).
,<3>C-NMR (d6-DMSO) ppm: 15.77, 21.42, 25.01, 30.37, 37.73, 37.83, 53.88, 58.68, 67.37,113.28,120.21,122.08,124.31,124.34,131.01,138.46,138.52,139.58,143.12, 169.44.
Eksempel 17
(a) Eddiksyre (R)-l-(4-benzyloksy-3-formylamino-fenyl)-2-[benzyl-(2^,6 trimetyl-indan-2-yl)-amino]-etylester
Til mellomprodukt 29 i toluen/THF tilsettes langsomt en eldet blanding av maursyre og eddiksyreanhydrid og reaksjonen omrøres i 5 timer ved romtemperatur. Etylacetat tilsettes og vaskes med mettet NaHC03 oppløsning. Rensing ved kromatografi (s81ika, etylacetat/heksan 1:2) og triturering med eter ga beige-hvite krystaller.
ES+ MS m/e 577 (MH+)
(b) N-(2-Benzyloksy-5-{(R)-2-|>enzyl-(2,5,6-trimetyl-mdan-2-yl)-aiiuno]-l-hydroksy-etyl}-fenyl)-formamid
Produktet fra eksempel 17(a) suspenderes i etanol og en katalytisk mengde NaOCH3 i metanol tilsettes. Etter to timer ved 70°C fjernes oppløsningsmiddelet og resten renses ved kromatografi (silika, etylacetat/heksan 2:3) for å gi hvite krystaller. ES+MSm/e535 (Mtf)
(c) N-{2-Hydroksy-54(R)-l-hydroksy-2-(2^,6-trimetyl-indan-2-ylamino)-etyl]-fenyl}formamid fremstilles fra produktet fra eksempel 17(b) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel 34(c). ES<+> MS m/e 355 (MH<+>)
Eksempel 18
(a) 8-Benzylamino-54W-2-(5,6-dietyl-2-metyl-mdan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on
En blanding av 5,6-dietyl-2-metyl-indan-2-ylamin (0.28 g) og 8-benzyloksy-5-oksiranyl-lH-kinolin-2-on (0.42 g) i n-butanol (0.7 ml) plasseres i en Prolabo mikrobølgeovn i 75 minutter ved 100°C. Produktet renses ved kromatografi (silika, DCM/etanol, 5:1) for å gi det ønskede produktet. ES<+> MS m/e 497 (MH+)
5-[(R)-2-(5,6-Dietyl-2-metyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on
En oppløsning av produktet fra eksempel 18(a) (0.20 g) i metanol (20 ml) omrøres under en atmosfære av hydrogen i nærvær av 10% Pd/C ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres i vakuum. Triturering med dietyleter ga det ønskede produktet. ES<+> MS m/e 407 (MH<+>)
Eksempel 19
(a) (S)-8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-lH-kinolin-2-on fremstilles fra mellomprodukt 16 (152 mg) og mellomprodukt 1 (100 mg) ved å anvende en fremgangsmåte analog den i eksempel l(a). TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/= 0.25). (b) (S)-5-t2-(5,6-IMetyl-mdaji-2-ylamino)-l-hydroksy^tyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on hydroklorid fremstilles fra produktet fra eksempel 19(a) ved en fremgangsmåte analog den fra eksempel l(b). TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/= 0.05).
Eksempel 20
(a) 8-Benzyloksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(6,7,8>9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylarnino)-etyl]-lH-kinolin-2-on fremstilles fra (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylkarbostyril (203 mg) og mellomprodukt 17 (110 mg) ved en fremgangsmåte analog den fra eksempel l(a). TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/= 0.30). (b) 4-[(R)-l-Hydroksy-2-(6,7,8»9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamino)-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on hydroklorid fremstilles fra produktet fra eksempel 20(a) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b). TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/ =0.05).
Eksempel 21
(a) (R)-8-benzyloksy-5-{(S)-2-[benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-y1)-amino]-l-hydroksy-etyl}-lH-kinolin-2-on
En oppløsning av (R)-8-benzyloksy-5-oksiranylkarbostyril (5.00 g) og 2-amino-5,6-dietylindan (3.87 g) i n-butanol oppvarmes i 4 timer ved 110°C. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes toluen (100 ml) og den organiske fasen vaskes med vann (3 x 25 ml), anbringes på en silikagelkromatografikolonne og elueres med toluen etterfulgt av en blanding av toluen: etanol; etylacetat: kons. ammoniakk (45:10:45:2) for å gi forbindelsen i overskriften.
(b) (R)-5-[2-(5,6-dietyl-indaji-l-ylajiiino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on maleat
(R)-8-benzyloksy-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylan^
(360 mg) oppløses i metanol (10 ml) og forbindelsen avbeskyttes ved tilsetning av en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull og ved å plassere oppløsningen under en atmosfære av hydrogen. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 4 timer. Katalysatoren frafiltreres og oppløsningsmiddelet fjernes / vakuum. Produktet opptas i isopropanol og en oppløsning av maleinsyre i isopropanol tilsettes. Forbindelsen i
overskriften oppnås etter rekrystallisasjon fra etanol. TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/= 0.05). ES+ MS m/ e 393 (MH<4>).
Eksempel 22
(a) N-(5-{(R)-lBen2yl-(5,6-dietyl-mdaji-2-yl)-amino]-l-hydroksy-etyl}-2-benzyloksy-fenyl)-formamid fremstilles fra mellomprodukt 19 (1.00 g), maursyre (155 mg) og eddiksyreanhydrid (226 mg) ved å anvende en fremgangsmåte analog den av eksempel 21 (a). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.20). (b) N-{5-[(Tt)-2-(5,6-Dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-2-hydroksy-fenyl}-formamid fremstilles fra produktet av eksempel 22(a) ved en fremgangsmåte analog den for eksempel l(b). TLC (silika, n-heksan/etylacetat R/= 0.05).
Eksempel 23
(a) (R)-2-[Benzyl-5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]-l-(4-benzyloksy-3-dimetylamino-fenyl)-etanol
Mellomprodukt 19 (0.37 g) oppløses i CH3OH (50 ml) og forrnaldehyd, 37% i vann (5 ml), oppløst i vann (10 ml) tilsettes. En katalytisk mengde Pt02 tilsettes og oppløsningen omrøres under en atmosfære av H2. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 24 timer. Katalysatoren frafiltreres, oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten fordeles mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget tørkes over MgSO*, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.65). (b) 4-[(R)-2-(5,6-Dietyl-atdaji-2-ylanimo)-l-hy fenol hydroklorid fremstilles fra produktet fra eksempel 23(a) ved en fremgangsmåte analog den fra eksempel l(b).
<!>H NMR [DMSO, 400 MHz] 51.10 (6H, t), 2.55 (4H, q), 3.05 (2H, m), 3.10 (6H, s), 3.20 (4H, m), 4.00 (IH, m), 4.95 (IH, m), 7.00 (2H, s), 7.15 (IH, d), 7.35 (IH, d), 7.80 (IH, s), 9.20 (IH, bred), 9.75 (IH, bred), 11.40 (IH, bred).
Eksempel 24
(a) (R)-2-(Benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-ai^ fenyl)-etanol
Produktet fra eksempel 22 (260 mg) oppløses i dioksan (20 ml). Natriumborhydrid (90 mg) tilsetter etterfulgt av dråpevis tilsetning av eddiksyreanhydrid (142 mg). Reaksjonsblandingen omrøres ved 90°C. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 4 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes / vakuum og resten fordeles mellom etylacetat (100 ml) og vann (100 ml). Det organiske laget tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.65). (b) 4-[(R)-2-(5,6-Dietyl-indan-2-ylanimo)-l-hydroksy-etyl]-2-metylamino-fenol hydroklorid fremstilles fra produktet av eksempel 24(a) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b).
<*>H NMR [DMSO , 400 MHz] 8 1.10 (6H, t), 2.55 (4H, q), 2.85 (3H, s), 3.10 (6H, m), 4.00 (IH, m), 4.90 (IH, m), 7.00 (3H, m), 7.15 (IH, m), 7.40 (IH, m), 9.10 (IH, bred), 9.60 (IH, bred), 10.80 (IH, bred).
Eksempel 25
(a) N-(5-{[Benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]-acetyl}-2-benzyloksy-fenyl)-metansulfonamid
Mellomprodukt 20 (240 mg) oppløses i diklormetan (10 ml). Trietylamin (56 mg) tilsettes etterfulgt av metansulfonylklorid (58 mg). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 24 timer. Oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 4:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.40.
(b) N-(5-{2-[Benzyl-(5,6-dietyl-indan-2-yl)-amino]-l-hydroksy-etyl}-2-benzyloksy-fenyl)-metansulfonamid
Produktet fra eksempel 25(a) (120 mg) oppløses i etanol (10 ml). Natriumhydrid (6 mg) tilsettes og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen vises å være fullført ved hjelp av TLC etter 3 timer. Reaksjonsblandingen stoppes med 2M HC1 (1 ml), oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum og resten fordeles mellom etylacetat (50 ml) og mettet NaHC03 (50 ml). Det organiske laget tørkes over MgS04, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes t vakuum. Produktet renses ikke ytterligere. TLC (silika, n-heksan/etylacetat2:l R/=0.45). (c) N-{5-[2-(5,6-rMetyl-m(ian-2-ylajiuno)-l-hydroksy-etyl]-2-hydroksy-fenyl}-metansulfonamid hydroklorid) fremstilles fra produktet av eksempel 25(b) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b). <l>H NMR [CDCI3,400 MHz] 8 1.15 (6H, t), 2.55 (4H, q) 2.95 (3H, s), 3.10 (6H, m), 4.00 (IH, m), 4.85 (IH, m), 6.10 (IH, bred), 6.90 (2H, d), 7.00 (2H, s), 7.10 (IH, d av d), 7.25 (IH, d), 8.75 (IH, s), 8.95 (IH, bred), 9.25 (IH, bred), 10.00 (IH, s).
Eksempel 26
(a) (R)-8-Benzyloksy-5-{(S)-2.[benzyl-(43,6,7-tetrariKtyl-indan-2-yl)-ainino]-l-hydroksy-etyl}-lH-klnolin-2-on
(R)-8-Benzyloksy-5-oksiranylkarbostyril (204 mg) og mellomprodukt 21 (194 mg)
oppløses i n-butanol (0.5 ml) under nitrogen. Reaksjonsblandingen oppvarmes ved 110°C i 22 timer. Ved avkjøling fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, etylacetat/heksan 50:50). ES4" MS m/e 573 (MH<*>) (b) (R)-8-Hydroltsy-54(S)-l-hydroksy-2<4,5,6,7-tetrametyl-mdan-2-ylamino)-etyl]-lH-kinolin-2-on fremstilles fra produktet av eksempel 26(a) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b).
<!>H NMR (CD3OD) ppm: 8.55 (IH, d); 7.5 (IH, d); 7.25 (IH, d); 6.9 (IH, d); 5.6 (IH, m); 4.3 (IH, m); 3.7 (2H, q); 3.6 (2H, dd); 3.3 (2H, dd); 2.4 (12H, s).
Eksempel 27
(a) 8-Benzyloksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-indan-2-ylamino)-etyl]-lH-kinolin-2-on
En blanding av 8-benzyloksy-5-(R)-oksiranyl-lH-kinolin-2-on (500 mg) og 2-methyl-indan-2-ylamin (276 mg) i n-butanol (1 ml) underkastes mikrobølgebestråling ved å anvende et Prolabo Synthewave 402 instrument i 90 minutter ved 110°C. Resten absorberes på silika og produktet renses ved flashkromatografi (silika, kloroform/etanol 4:1).
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.30 (s, 3H), 2.65 (s, IH), 2.95 (dd, 2H), 3.07 (m, 3H), 5.15 (m, IH), 5.18 (s, 2H), 6.66 (d, IH), 7.17 (m, 4H), 7.26 (d, IH), 7.45 (m, 5H), 8.07 (d, IH), 8.8 - 9.5 (br.d, IH).
(b) 8-Hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-imtyl-indan-2-ylamino)-etyl]-lH-kinolin-2-on
Produktet fra eksempel 27(a) (100 mg, 0.22 mmol) oppløses i metanol (20 ml) og avbeskyttes ved tilsetning av en katalytisk mengde av 10% palladium på trekull og omrøring under en atmosfære av hydrogen i 1 time. Katalysatoren fjernes og oppløsningsmiddelet avdampes for å gi et gult fast stoff.
'H-NMR (CI4-CH3OH) ppm: 1.20 (s, 3H), 2.75 (m, 4H), 2.95 (d, 2H), 5.03 (m, IH), 6.60 (d, IH), 6.82 (d, IH), 7.0 (m, 4H), 7.08 (d, IH), 8.20 (d, IH).
Eksempel 28
5-[2-(5t6-Dietyl-indan-2-yla«^o)-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on Denne forbindelsen fremstilles fra produktet av eksempel 2 i henhold til fremgangsmåten ifølge Temple et al, J. Med. Chem., 19,626-633 (1976).
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm: 1.08 (t, 3H), 2.55 (q, 4H), 2.96 (dd, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.28 (dd, 2H), 3.99 (m, IH), 6.60 (d, IH), 6.90 (d, IH), 6.97 (d, IH), 6.00 (s, 2H), 8.07 (d,
IH).
Eksemn<e>! 29
(a) 8-Benzyloksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-2^^,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta-[b]naftalen-2-ylamino)-etyl]-lH-kinolin-2-on fremstilles fra 8-benzyloksy-5-(R)-oksiranyl-lH-kinolin-2-on (220 mg) og mellomprodukt 24 (150 mg) ved fremgangsmåter analoge de av eksempel 27(a).
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.37 (s, IH), 1.78 (m, 4H), 2.1 (br.s, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.80 (dd, 2H), 2.95 (m, 3H), 5.08 (m, IH), 5.17 (s, 2H), 6.65 (d, IH), 6.88 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d, IH), 7.4 (m, 5H), 8.05 (d, IH).
(b 8-Hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-2^,5,6,7,8-heksahydro-lH-cyUopenta-[b]naftalen-2-ylamino)etyl]-lH-kinoliii-2-oii fremstilles ved hydrogenering av produktet fra eksempel 29(a) ved å anvende en fremgangsmåte analog den av eksempel 27(b). Produktet renses ved HPLC (H20, CH3CN, CF3COOH, gradient eluering).
'H-NMR (d4-CH3OH) ppm (TFA salt): 1.65 (s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t, IH), 6.83 (d, IH), 7.03 (s, 2H), 7.15 (d, IH), 7.45 (d, IH), 8.40 (d, IH).
Eksempel 30
(a) 5-{(S)-2-[Benzyl-(2T3^,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl)-amino] -1 -hydroksy-etyl }-8-benzy loksy-1 H-kinolin-2-on
En blanding av mellomprodukt 16 (150 mg) og beiizyl-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-yl-amin (142 mg) i toluen (1 ml) oppvarmes til 80°C i 36 timer. Resten renses ved kromatografi (silika, CHCl3/EtOH, 20:1) for å gi et gult skum. 1H-NMR (CDC13) ppm: 1.77 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.70 (d, IH), 3.88 (d, IH), 4.82 (m, IH), 5.15 (s, 2H), 6.50 (d, IH), 6.8 - 8 (m, 13H), 9.05 (br.s, IH).
(b) 5-[(S)-2-(2^^)6,7,8-Heksahydro-lH-cyklopenta[b]naftalen-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on
En oppløsning av produktet fra eksempel 30(a) (150 mg) i metanol (20 ml) omrøres under en atmosfære av hydrogen i nærvær av 10% Pd/C (20 mg) ved romtemperatur i 5 timer. Reaksjonen filtreres og produktet renses ved kromatografi (silika, CHCl^tOH, 20:1) etterfulgt av krystallisasjon (CH3OH).
'H-NMR (O4-CH3OH) ppm: 1.65 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.86 (dd, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.82 (m, IH), 5.25 (m, IH), 6.55 (d, IH), 6.78 (s, 2H), 6.91 (d, IH), 7.19 (cLIH), 8.27 (d, IH).
Eksempel 31
(a) Eddiksyre (R)-2-[benzyl-(2-metyl-mdaji-2-yl)-aniino]-l-(4-benzyloksy-3-metansulfonyUmino-fenyl)-etylester fremstilles fra mellomprodukt 27 (476 mg), trietylamin (231 mg) og metansulfonylklorid (210 mg) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel 25(b). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.45). (b) N-(5-{(R)-2-[Benzyl-(2-metyl-indajn-2-yl)-amino]-l-hydroksy-etyl}-2-benzyloksy-fenyl)-metansulfonamid
Produktet fra eksempel 31 (a) (200 mg) oppløses i CH3OH (8 ml). K2C03 (138 mg) tilsettes etterfulgt av dråpevis tilsetning av vann (2 ml). Reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur. Reaksjonen finnes å være fullført ved hjelp av TLC etter 24 timer. Etylaceat (100 ml) tilsettes og oppløsningen vaskes med vann (50 ml) og saltvannsoppløsning (50 ml). Det organiske laget tørkes over MgSC<4, filtreres og oppløsningsmiddelet fjernes i vakuum. Produktet renses ved flashkolonnekromatografi (silika, n-heksan/etylacetat 3:1). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 R/= 0.35). (c) N-{2-Hydroksy-5-[(^)-l-hydroksy-2-(2-metyl-indan-2-ylamino)-etyl]-fenyl}-metansulfonamid) fremstilles fra produktet av eksempel 31(b) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b). TLC (silika, diklormetan/metanol 10: R/= 0.10).
Eksempel 32
(a) Eddiksyre (R)-2-[benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)-amino]-l-(4-benzyloksy-3-etansulfonylarnino-fenyl)-etylester fremstilles fra mellomprodukt 27, trietylamin (242 mg) og etansulfonylklorid (247 mg) ved en fremgangsmåte analog den i eksempel 25(b). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 2:1 Rf = 0.50). (b) Etansulfonsyre (5-{(R)-2-|]beiizyl-(2-metyl-mdan-2-yl)-aniino]-l-hydroksy-etyl}-2-benzyloksy-fenyl)-amid fremstilles fra produktet av eksempel 32(a) ved en fremgangsmåte analog den i eksempel 31(b). TLC (silika, n-heksan/metanol 10:1 R/= 0.10). (c) Etansulfonsyre {2-hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-indan-2-ylamino)-etyl]-fenyl}-amid fremstilles fra produktet av eksempel 32(b) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b). TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/ = 0.10).
Eksempel 33
(a) Eddiksyre (R)-2-[benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)-amino] -1 - [4-benzyloksy-3-(propan-l-sulfonylamino)-fenyl]-etylester) fremstilles fra mellomprodukt 27 (525
mg), trietylamin(255 mg) og 1-propansulfonylklorid (288 mg) ved en fremgangsmåte analog den i eksempel 25(a). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 4:1 R/= 0.25). (b) Propan-1 -sulfonsyre (5-{(R)-2-[benzyl-(2-metyl-indan-2-yl)-amino]-l-hydroksy-etyl}-2-benzyloksy-fenyl)-amid fremstilles fra produktet av eksempel 33(a) ved en fremgangsmåte analog den i eksempel 31(b). TLC (silika, n-heksan/etylacetat 4:1 Rf =0.15). (c) Propan-l-sulfonsyre{2-hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-indan-2-yIarnino)-etyl]-fenyl}-amid fremstilles fra produktet av eksempel 33(b) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel l(b). TLC (silika, diklormetan/metanol 10:1 R/ = 0.05).
Eksempel 34
(a) N-{2-Benzyloksy-5-[(2-etyl-mdan-2-ylanimo)-acetyl]-fenyl}-metansulfonamid
En blanding av 2-etyl-indan-2-ylamin og N-(2-benzyloksy-5-bromacetyl-fenyl)-metansulfonsyre omrøres i acetonitril ved romtemperatur i 20 timer. Produktet isoleres ved filtrering. ES<+> MS m/e 479 (MH<4>)
(b) N-{2-Benzyloksy-5-[2-(2-etyl-mdan-2-ylarmno)-l-hydroksy-etyl]-fenyl}-metansulfonsyre
Produktet fra eksempel 34(a) suspenderes i en blanding av etanol og diklormetan. Natriumbohydrid tilsettes ved 0°C og blandingen omrøres ved romtemperatur i 3 timer, filtreres deretter, og kromatograferes (silika, etylacetat/etanol 4:1) for å gi et hvitt skum. ES<+> MS m/e 480 (Mtf)
(c) N-{5-[2-(2-Etyl-mdan-2-ylaimno)-l-h<y>drofcsy-etyl]-2-hydroksy-fenyl}^ metansulfonamid
Produktet fra eksempel 34(b) (0.29 g) i metanol (20 ml) omrøres under hydrogen i nærvær av 20% Pd/C ved romtemperatur i 18 timer. Blandingen filtreres gjennom celitt og filtratet konsentreres i vakuum, kromatograferes deretter (silika, etylacetat/etanol 2:1). Etter triturering med eter/etylacetat oppnås det hvite krystaller (100 mg). <!>H-NMR (CI4-CH3OH) ppm: 0.85 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 6.80 (d, IH), 7.05 (m, 5H), 7.30 (s, IH).
ES<+> MS m/e 491 (MH<4>)
Eksempel 35
(a) Eddiksyre (R)-l-(4-benzyloksy-3-metansulfonylarnino-fenyl)-2-[benzyl-(2,5,6-trimetyl-mdan-2-yl)-arnino]-etylester
Til en oppløsning av mellomprodukt 29 i diklormetan og trietylamin ved romtemperatur tilsettes metansulfonylklorid og blandingen omrøres i 18 timer. Den vaskes deretter med 9.2 N HC1, mettet NaHCC>3 oppløsning og saltvannsoppløsning. Produktet renses ved kromatografi (silika, etylacetat/heksan 1:4). ES" MS (m/e 625 (M )
(b) N-(2-Benzyloksy-5-{(R)-2-[benzyl-(2,5,6-trietylaniin-indan-2-yl)-aimno]-l-hydroksy-etyI}-fenyl)-metansulfonamid
Produktet fra eksempel 35(a) omrøres i metanol/vann K2CO3 i 3 dager, deretter fjernes oppløsningsmiddelet i vakuum. Produktet renses ved kromatografi (silika, etylacetat/heksan 1:2).
'H-NMR (CDCI3) ppm: 1.21 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.63 - 2.82 (m, 4H), 2.84 (s, 3H), 3.20 (br.d, 2H), 3.61 (d, IH), 3.64 (br.s., IH), 3.83 (m, IH), 4.08 (d, IH), 5.09 (s, 2H), 6.75 (br.s, NH), 6.90 - 7.05 (m, 4H), 7.25 - 7.45 (11H).
(c) N-{2-Hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2,5,6-trimetyl-indan-2-ylamino)-etyl]-fenyl}-metansulfonamid fremstilles fra produktet av eksempel 35(b) ved en fremgangsmåte analog den av eksempel 34(c). ES<+> MS m/e 405 (MH<4>)

Claims (15)

1. Forbindelse av formelen I i fri- eller salt- eller solvatform, hvor Ar er en gruppe av formelen II R<1> er hydrogen eller hydroksy, R<2> og R<3> er uavhengig av hverandre hydrogen eller Ci-Q-alkyl, R<4>, R5, R6 og R<7> er hver uavhengig hydrogen, Ci-C6-alkoksy, fenyl, Ci-Q-alkyl, C1-C6- alkyl substituert med en eller flere Ci-C6-alkoksygrupper eller R<4> og R<5>, R<5> og R<6>, eller R<6> og R<7> danner sammen med karbonatomene de er knyttet til en 5-6-leddet karbocyklisk ring eller en 5 eller 6-leddet O-heterocyklisk ring, inneholdende ett eller to oksygenatomer R<8> er -NHR<13> hvor R<13> er hydrogen, -COR<14>, hvor R<14> er hydrogen, eller R<13> er - S02R<17> hvor R<17> er Ci-C6-alkyl og R<9> er hydrogen, eller R<8> er -NHR<18>, hvor - NHR<18> og R<9>, sammen med karbonatomene som de er knyttet til, danner en eventuelt med Q-Ce-alkyl eller oksosubstituert piperidinring, R1<0> er-OR<19> hvor R<19> er hydrogen, X er Ci-Ce-alkyl, n er 1 eller 2, q og r er hver null eller 1, summen av q+r er 1 eller 2; og karbonatomet merket med en stjerne<*> har R eller S konfigurasjon, eller en blanding derav, når R<1> er hydroksy.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<8> er -NHR<18> og -NHR18 og R<9> betegner sammen en gruppe av formelen -NH-CO-R<23-> hvor R<23> er en alkylen, alkenylen eller alkylenoksygruppe,
3. Forbindelse ifølge krav 1, hvori R<1> er hydrogen eller hydroksy; R<2> er hydrogen; R3 er hydrogen eller Ci-C6-alkyl; og R<4>, R5, R<6> og R<7> er uavhengig av hverandre hydrogen, Ci-C6-alkoksy, Ci-C6-alkyl eller Ci-C6-alkyl substituert med Ci-C6-alkoksy, eller R<4> og R<5>, R<5> og R<6>, eller R<6> og R<7> danner sammen med karbonatomene som de er knyttet til en 6-leddet karbosyklisk ring eller en 6-leddet O-heterosyklisk ring inneholdende ett eller to oksygenatomer.
4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori Ar er en gruppe av formel DI eller THa hvori R<2>9, R30 og R<31> hver uavhengig er hydrogen eller Ci-C4-alkyl.
5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 3, hvori Ar er en gruppe av formel XV. hvori R<13> er hydrogen, Ci-C4-alkyl, -COR<14>, hvor R14 er hydrogen, eller S02R<17>, hvor R17erCi-C4-alkyl.
6. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<4> og R<7> er identiske og er begge hydrogen, Ci-C4-alkyl eller Ci-C4-alkoksy, og R<5> og R<6> er identiske og er hver hydrogen, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy eller Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, eller R<5> og R<6> betegner sammen -(CH2)S- eller -OfCtbXO- hvor s er 4 og t er 2.
7. Forbindelse ifølge krav 1, hvori Ar er en gruppe av formel m eller Dia som angitt i krav 3, eller en gruppe av formel XV som angitt i krav 5, R<1> er hydroksy, R<2> og R<3> er hydrogen, og R<4> og R<7> er identiske og er hver hydrogen, Ci-CU-alkyl eller Ci-C4-alkoksy, og R<5> og R<6> er identiske og er hver hydrogen, Ci-C4-alkyl, C|-C4-alkoksy eller Ci-C4-alkoksy-Ci-C4-alkyl, eller R<5> og R<6> danner sammen -(CH2)4- eller -0(CH2)20-.
8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, hvori R<1> er hydroksy og karbonatomet i formel I merket med en stjerne<*> har R-konfigurasjonen.
9. Forbindelse av formelen I i fri- eller salt- eller solvatform, (A) hvori Ar er en gruppe av formelen Ul hvori R<29>, R<30> og R3<1> hver er H, R<1> er OH, R<2> og R3 er hver H og (i) n er 1, og R<4> og R<7> er hver CH30- og R<5> og R<6> er hver H; eller (ii) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6> er hver CH3CH2-; eller (iii) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6> er hver CH3-; eller (iv) n er 1, og R<4> og R<7> er hver CH3CH2- og R<5> og R<6> er hver H; eller (v) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6> betegner sammen -(CH2)4; eller (vi) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6>betegner sammen -0(CH2)20-; eller (vii) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6> er hver CH3(CH2)3-; eller (viii) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6> er hver CH3(CH2)2-; eller (ix) n er 2, R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er hver H; eller (x) n er 1, og R<4> og R<7> er hver H og R<5> og R<6> er hver CH3OCH2-; eller (B) hvor Ar er en gruppe av formelen XV hvori R<13> er H, R<1> er OH, R<2> og R3 er hver H, R<4> og R<7> er H og R<5> og R<6> er hver H og er 1; eller (C) som er en forbindelse valgt fra 8-hydroksy-5-[l-hydroksy-2-(indan-2-ylamino)-etyl]-lH-kinolin-2-on, 5-[2-(5,6-dimetoksy-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on, 5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-3-metyl-lH-kinolin-2-on, 5-[2-(5,6-d^etyl-mdan-2-ylarruno)-l-hydroksy-etyl]-8-metoksymetoksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on, 5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylaniino)-l-hydroksy-etyl]-8-hydroksy-6-metyl-lH-kinolin-2-on, 8-hydroksy-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylarmno)-l-hydroksy-etyl]-3,4-dmydro-lH-kinoUn-2-on,N-{2-h^ hydroksy-2-(2,5,6-Mmetyl-indan-2-ylarruno)-etyl]-fenyl}-fom 5-[(R)-2-(5,6,-dietyl-2-metyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroksy-etyl]-8-hydroksy-1 H-kinolin-2-on, (S)-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylarnino)-1 -hydrokasy-etyl]-8-hydroksy-1 H-kinolin-2-on hydroklorid, 5-[(R)-1 -hydroksy-2- (6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-7-ylamino)-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on hydroklorid, (R)-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-1 -hydroksy-etyl]-8-hydroksy-1 H-kinolin-2-on maleat, (R)-5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylairuno)-l-hydroksy-etyl]-8-hyd^oksy-lH-lrinolin-2-on hydroklorid, N-{5-[(R)-2-(5,6-oUetyl-indan-2-ylamino)-l-hyd^oksy-etyl]-2-hydroksy-fenyl}-formar^ 5-[(R)-2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl ]-2-dUrnetylamino-fenol hydroklorid, 4-[(R)-2-(5,6-dUetyl-indan-2-ylamino)-l-hy(koksy-etyl]-2-metylamino-f^^ hydroklorid, N-{5-[2-(5,6-oUetyl-indan-2-ylamino)-l-hydroksy-etyl]-2-hydroksy-fenyl}-metansulfonamid hydroklorid), (R)-8-hydroksy-5-[(S)-l-hydroksy-2-(4,5,6,7-tetrametyl-indan-2-ylarnino)-etyl]-lH-kinolin-2-on, 8-hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-indan-2-ylaniino(-etyl]-lH-kinolin-2-on, 5-[2-(5,6-dietyl-indan-2-ylamino)-etyl]-8-hydroksy-lH-kinolin-2-on, 8-hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-2,3,5,6,7,8-heksahyc!ro-lH-cyklopenta[>]-naftalen-2-ylar^ 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-heksahydro-lH-cyklopenta(l)]-naftalen-2-ylarnino)-l-hya^^ hydroksy- lH-kinolin-2-on, N-{2-hydroksy-5-[(R)-1 -hydroksy-2-(2-metyl-indan-2-ylammo(-etyl]-fenyl}-metansulfonamid), etansulfonsyre {2-hydroksy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2-metyl-idan-2-ylairnno)-etyl]-fenyl}-arnid, propan-1-sulfonsyre {2-hydroksy-5-[(R)-l-hyd^ks<y>-2-(2-met<y>l-indan-2-ylanuno)-et<y>l]-fen<y>l}-arnid, N-{5-[2-(2-etyl-indan-2-ylammo)-l-hyd^olcsy-etyl]-2-hyo^ksy-fenyl}-metansulfonanM eller N-{2-hydrolKy-5-[(R)-l-hydroksy-2-(2,5,6-trimetyl-indan-2-ylamino)-etyl]-fenyl}-metansulfonamid.
10. Forbindelse ifølge krav 1 i kombinasjon med et steroid, en dopaminreseptoragonist eller et antikolinergisk eller antimuskarinisk middel.
11. Farmasøytisk preparat, omfattende en forbindelse ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, eventuelt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
12. Anvendelse av en forbindelse ifølge hvilket som helst av krav 1 til 10 for fremstilling av et medikament for behandling av en lidelse som forebygges eller lettes ved aktivering av p2-adrenoreseptoren.
13. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av krav 1 til 10 for fremstilling av et medikament for behandling av en obstruktiv eller inflammatorisk luftveissykdom.
14. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse av formel I i fri- eller salt- eller solvatform omfattende: (a) for fremstilling av forbindelse hvor R<1> er hydroksy, enten (i) omsetning av en forbindelse av formelen med en forbindelse av formelen hvor Ar<1> er Ar som definert i krav 1 eller en beskyttet form derav, R<2>, R<3>, R4, R5, R6, R<7 >og n er som definert i krav 1 og R<32> er hydrogen eller en aminbeskyttende gruppe, eller (ii) reduksjon av en forbindelse av formelen hvor Ar<1> er Ar som definert i krav 1 eller en beskyttet form derav, og R<2>, R3, R4, R<5>, R<6 >og R<7> er som definert i krav 1, for å omdanne den angitte ketogruppen til -CH(OH)-; eller (b) for fremstilling av en forbindelse hvor R<1> er hydrogen, reduksjon av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor R<1> er hydroksy; eller (c) for fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R<1> er Ci-Cio-alkoksy, enten (i) O-alkylering av en tilsvarende forbindelse av formel I hvor R<1> er hydroksy eller (ii) omsetning av en tilsvarende forbindelse som har en avspaltbar enhet istedenfor R1 med en alkohol av formel R<*>H, hvor R<1> er Ci-Cio-alkoksy, og, eventuelt, omdanning av en resulterende forbindelse av formel I i beskyttet form til en tilsvarende forbindelse i ubeskyttet form; og utvinning av den resulterende forbindelsen av formel I i fri- eller salt- eller solvatform.
15. Forbindelse av formel XVII hvor R<3>, R<4>, R5, R6, R<7> og n er som definert i krav 1, hvor R<4>, R<5>, R<6> og R<7> er slik at benzenringen hvortil de er knyttet er symmetrisk substituert, og R<32> er hydrogen eller en aminbeskyttende gruppe, med unntak av forbindelser hvor R<4>, R<5>, R6, R7 og R<32> er hydrogen, og R4 og R<7> er metyl eller metoksy når R<5>, R<6> og R<32> alle er hydrogen.
NO20015912A 1999-06-04 2001-12-03 Beta 2-adrenoceptoragonister, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene, farmasoytisk preparat omfattende disse samt mellomprodukt. NO322944B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9913083.3A GB9913083D0 (en) 1999-06-04 1999-06-04 Organic compounds
PCT/EP2000/005058 WO2000075114A1 (en) 1999-06-04 2000-06-02 Beta2-adrenoceptor agonists

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20015912D0 NO20015912D0 (no) 2001-12-03
NO20015912L NO20015912L (no) 2002-01-21
NO322944B1 true NO322944B1 (no) 2006-12-18

Family

ID=10854788

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20015912A NO322944B1 (no) 1999-06-04 2001-12-03 Beta 2-adrenoceptoragonister, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene, farmasoytisk preparat omfattende disse samt mellomprodukt.
NO2010014C NO2010014I1 (no) 1999-06-04 2010-07-02 Indakaterol eller et salt derav,(R)-5-[5/6-dietyl-indan-2-ylamino-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-LH-i kinolin-2-on

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2010014C NO2010014I1 (no) 1999-06-04 2010-07-02 Indakaterol eller et salt derav,(R)-5-[5/6-dietyl-indan-2-ylamino-l-hydroksyetyl]-8-hydroksy-LH-i kinolin-2-on

Country Status (38)

Country Link
US (9) US6878721B1 (no)
EP (2) EP2332915B1 (no)
JP (1) JP3785365B2 (no)
KR (1) KR100718615B1 (no)
CN (1) CN1156451C (no)
AR (1) AR035548A1 (no)
AT (1) ATE440083T1 (no)
AU (1) AU765919B2 (no)
BE (1) BE2010C011I2 (no)
BR (1) BRPI0011324B8 (no)
CA (1) CA2375810C (no)
CO (1) CO5170518A1 (no)
CY (3) CY1109604T1 (no)
CZ (1) CZ302403B6 (no)
DE (2) DE122010000009I2 (no)
DK (2) DK1183240T3 (no)
ES (2) ES2331457T3 (no)
FR (1) FR10C0006I2 (no)
GB (1) GB9913083D0 (no)
HK (2) HK1045837B (no)
HU (1) HU227034B1 (no)
IL (2) IL146578A0 (no)
LU (1) LU91651I2 (no)
MX (1) MXPA01012474A (no)
MY (1) MY126951A (no)
NL (1) NL300437I1 (no)
NO (2) NO322944B1 (no)
NZ (1) NZ515669A (no)
PE (1) PE20010219A1 (no)
PL (1) PL198847B1 (no)
PT (2) PT1183240E (no)
RU (1) RU2244709C2 (no)
SI (1) SI1183240T1 (no)
SK (1) SK287260B6 (no)
TR (1) TR200103497T2 (no)
TW (1) TWI253447B (no)
WO (1) WO2000075114A1 (no)
ZA (1) ZA200109931B (no)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR028948A1 (es) 2000-06-20 2003-05-28 Astrazeneca Ab Compuestos novedosos
GB0029562D0 (en) * 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
TWI243164B (en) 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
GB0121214D0 (en) * 2001-08-31 2001-10-24 Btg Int Ltd Synthetic method
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
EP2311818B1 (en) 2002-02-28 2013-01-16 Novartis AG Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
US7250426B2 (en) * 2002-11-29 2007-07-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg Tiotropium-containing pharmaceutical combination for inhalation
DE10256080A1 (de) * 2002-11-29 2004-06-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Tiotropiumhaltige Arzneimittelkombination für die Inhalation
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
TWI324150B (en) * 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
TWI324151B (en) * 2003-04-02 2010-05-01 Novartis Ag Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones
PL1613315T3 (pl) * 2003-04-04 2009-07-31 Novartis Ag Pochodne chinolino-2-onu do leczenia chorób dróg oddechowych
GB0307856D0 (en) * 2003-04-04 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
AR044519A1 (es) 2003-05-02 2005-09-14 Novartis Ag Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina
TW200526547A (en) 2003-09-22 2005-08-16 Theravance Inc Amino-substituted ethylamino β2 adrenergic receptor agonists
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
GB0401334D0 (en) 2004-01-21 2004-02-25 Novartis Ag Organic compounds
EP1574501A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-14 Pfizer Limited Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
WO2005092861A1 (en) * 2004-03-11 2005-10-06 Pfizer Limited Quinolinone derivatives pharmaceutical compositions containing them and their use
EP1729729B1 (en) 2004-03-23 2014-04-23 Novartis AG Pharmaceutical compositions
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0411056D0 (en) * 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0413960D0 (en) * 2004-06-22 2004-07-28 Novartis Ag Organic compounds
WO2006031556A2 (en) * 2004-09-10 2006-03-23 Theravance. Inc. Amidine substituted aryl aniline compounds
GT200500281A (es) 2004-10-22 2006-04-24 Novartis Ag Compuestos organicos.
GB0424284D0 (en) 2004-11-02 2004-12-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0426164D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0507577D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0511066D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
TW200738634A (en) 2005-08-02 2007-10-16 Astrazeneca Ab New salt
GB0516313D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Argenta Discovery Ltd Azole derivatives and their uses
EP1924553A1 (en) 2005-08-08 2008-05-28 Argenta Discovery Limited Bicyclo[2.2.]hept-7-ylamine derivatives and their uses
TW200738658A (en) 2005-08-09 2007-10-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
MX2008002320A (es) * 2005-08-26 2008-03-14 Astrazeneca Ab Combinacion de compuestos que pueden ser utilizados en el tratamiento de enfermedades respiratorias, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva cronica y asma.
AR058104A1 (es) 2005-10-21 2008-01-23 Novartis Ag Compuestos organicos
TWI392493B (zh) * 2005-10-26 2013-04-11 Novartis Ag 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
GB0526244D0 (en) 2005-12-22 2006-02-01 Novartis Ag Organic compounds
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
GB0601951D0 (en) 2006-01-31 2006-03-15 Novartis Ag Organic compounds
GB0602778D0 (en) 2006-02-10 2006-03-22 Glaxo Group Ltd Novel compound
TW200745067A (en) 2006-03-14 2007-12-16 Astrazeneca Ab Novel compounds
AR060607A1 (es) 2006-04-21 2008-07-02 Novartis Ag Derivados de purina,composiciones farmaceuticas que los contienen, metodo de preparacion y usos en enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vias respiratorias.
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
SI2044025T1 (sl) * 2006-06-30 2013-01-31 Novartis Ag Kinolinonski derivati in njihovi farmacevtski sestavki
EP1914227A1 (en) * 2006-08-31 2008-04-23 Novartis AG Polymorphic crystal form of a indan-2-ylamino-hydroxyethyl-quinolinone maleate derivative as beta-adrenoceptor agonist
WO2008037477A1 (en) 2006-09-29 2008-04-03 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as p13k lipid kinase inhibitors
AU2007315234A1 (en) 2006-10-30 2008-05-08 Novartis Ag Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
TW200833670A (en) 2006-12-20 2008-08-16 Astrazeneca Ab Novel compounds 569
ATE493174T1 (de) 2007-01-10 2011-01-15 Irm Llc Verbindungen und zusammensetzungen als kanal- aktivierende proteasehemmer
GB0702458D0 (en) 2007-02-08 2007-03-21 Astrazeneca Ab Salts 668
BRPI0806970A2 (pt) 2007-02-09 2014-04-08 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de protease de ativação de canal
MX2009012077A (es) 2007-05-07 2009-11-19 Novartis Ag Compuestos organicos.
PT2444120T (pt) 2007-12-10 2018-01-03 Novartis Ag Análogos da amilorida espirocíclicos como bloqueadores de enac
ES2442930T3 (es) 2008-01-11 2014-02-14 Novartis Ag Pirimidinas como inhibidores de cinasas
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
MX2010013675A (es) 2008-06-10 2011-02-15 Novartis Ag Derivados de pirazina como bloqueadores del canal de sodio epitelial.
UY31905A (es) 2008-06-18 2010-01-29 Astrazeneca Ab Derivados de benzoxazinona, procesos de preparación, composiciones farmacéuticas conteniéndolos y aplicaciones.
US8236786B2 (en) 2008-08-07 2012-08-07 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Respiratory disease treatment
SG172444A1 (en) 2008-12-30 2011-07-28 Pulmagen Therapeutics Inflammation Ltd Sulfonamide compounds for the treatment of respiratory disorders
SI2391366T1 (sl) 2009-01-29 2013-01-31 Novartis Ag Substituirani benzimidazoli za zdravljenje astrocitomov
TW201040154A (en) * 2009-02-13 2010-11-16 Sanofi Aventis Novel substituted indanes, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
WO2010150014A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited 5r- 5 -deuterated glitazones for respiratory disease treatment
US8389526B2 (en) 2009-08-07 2013-03-05 Novartis Ag 3-heteroarylmethyl-imidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl derivatives
WO2011018454A1 (en) 2009-08-12 2011-02-17 Novartis Ag Heterocyclic hydrazone compounds and their uses to treat cancer and inflammation
CA2771532C (en) 2009-08-17 2021-03-23 Intellikine, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
IN2012DN01453A (no) 2009-08-20 2015-06-05 Novartis Ag
EP2490687A1 (en) 2009-10-22 2012-08-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
GB0918924D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Azaindole derivatives
GB0918922D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminopyridine derivatives
GB0918923D0 (en) 2009-10-28 2009-12-16 Vantia Ltd Aminothiazole derivatives
US8877930B2 (en) * 2009-11-04 2014-11-04 Massachusetts Institute Of Technology Continuous flow synthesis of amino alcohols using microreactors
WO2011098746A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Pulmagen Therapeutics (Inflammation) Limited Crystalline acid addition salts of ( 5r) -enanti0mer of pioglitazone
GB201002224D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
GB201002243D0 (en) 2010-02-10 2010-03-31 Argenta Therapeutics Ltd Respiratory disease treatment
SG183274A1 (en) * 2010-02-18 2012-09-27 Astrazeneca Ab Processes for making cyclopropyl amide derivatives and intermediates associated therewith
US8680303B2 (en) 2010-03-01 2014-03-25 Massachusetts Institute Of Technology Epoxidation catalysts
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
US8754085B2 (en) 2010-07-14 2014-06-17 Novartis Ag Pyrido[2,3-b]pyrazine compounds useful as IP receptor agonist
WO2012034095A1 (en) 2010-09-09 2012-03-15 Irm Llc Compounds and compositions as trk inhibitors
US8637516B2 (en) 2010-09-09 2014-01-28 Irm Llc Compounds and compositions as TRK inhibitors
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
CA2814445A1 (en) 2010-10-12 2012-04-19 Cipla Limited Pharmaceutical composition
JOP20120023B1 (ar) 2011-02-04 2022-03-14 Novartis Ag صياغات مساحيق جافة من جسيمات تحتوي على واحد أو اثنين من المواد الفعالة لعلاج امراض ممرات الهواء الانسدادية او الالتهابية
WO2012107500A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Novartis Ag [1, 2, 4] triazolo [4, 3 -b] pyridazine compounds as inhibitors of the c-met tyrosine kinase
WO2012116237A2 (en) 2011-02-23 2012-08-30 Intellikine, Llc Heterocyclic compounds and uses thereof
CA2828219A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Irm Llc Pyrazolo [1,5-a] pyridines as trk inhibitors
US8883819B2 (en) 2011-09-01 2014-11-11 Irm Llc Bicyclic heterocycle derivatives for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ES2691650T3 (es) 2011-09-15 2018-11-28 Novartis Ag 3-(quinolin-6-il-tio)-[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]-piridinas 6-sustituidas como inhibidores de tirosina quinasa c-Met
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
US9034879B2 (en) 2011-09-16 2015-05-19 Novartis Ag Heterocyclic compounds for the treatment of CF
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2882807T3 (es) 2011-09-16 2021-12-02 Novartis Ag Heterociclil carboxamidas N-sustituidas
EP2793893A4 (en) 2011-11-23 2015-07-08 Intellikine Llc IMPROVED TREATMENT REGIMES USING MTOR INHIBITORS
US20140357641A1 (en) 2012-01-13 2014-12-04 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013105063A1 (en) 2012-01-13 2013-07-18 Novartis Ag Fused piperidines as ip receptor agonists for the treatment of pulmonary arterial hypertension (pah) and related disorders
US9115129B2 (en) 2012-01-13 2015-08-25 Novartis Ag Substituted pyrido[2,3-B]pyrazines as IP receptor agonists
CN104169282B (zh) 2012-01-13 2016-04-20 诺华股份有限公司 Ip受体激动剂的盐
CN104053659B (zh) 2012-01-13 2016-11-09 诺华股份有限公司 用于治疗肺动脉高压(pah)及相关病症的作为ip 受体激动剂的稠合的吡咯类
US20140378463A1 (en) 2012-01-13 2014-12-25 Novartis Ag IP receptor agonist heterocyclic compounds
WO2013132514A2 (en) * 2012-03-09 2013-09-12 Rao Davuluri Ramamohan A novel process for the preparation of (r)-5-[2-[(5, 6-diethyl-2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl) amino]-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy quinolin-2(1h)-one
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
EP2834246B1 (en) 2012-04-03 2021-07-28 Novartis AG Combination products with tyrosine kinase inhibitors and their use
WO2014008639A1 (zh) * 2012-07-11 2014-01-16 上海威智医药科技有限公司 制备茚达特罗的方法
CN104379566B (zh) * 2012-07-11 2016-08-24 上海威智医药科技有限公司 茚达特罗中间体及茚达特罗的合成方法
CN103539677B (zh) * 2012-07-16 2015-04-22 武汉万知生物医药有限公司 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
EP2897937B1 (en) 2012-09-21 2017-12-06 Crystal Pharma S.A.U Process for the preparation of indacaterol and intermediates thereof
WO2014044288A1 (en) * 2012-09-21 2014-03-27 Crystal Pharma Sa Methods for the preparation of indacaterol and pharmaceutically acceptable salts thereof
KR20150095888A (ko) 2012-12-19 2015-08-21 노파르티스 아게 오토탁신 억제제
WO2014108449A1 (en) 2013-01-08 2014-07-17 Atrogi Ab A screening method, a kit, a method of treatment and a compound for use in a method of treatment
JP2016507582A (ja) 2013-02-13 2016-03-10 ノバルティス アーゲー Ｉｐ受容体アゴニスト複素環式化合物
US9073921B2 (en) 2013-03-01 2015-07-07 Novartis Ag Salt forms of bicyclic heterocyclic derivatives
WO2014141069A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Novartis Ag Deamorphization of spray-dried formulations via spray-blending
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
WO2014151147A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Intellikine, Llc Combination of kinase inhibitors and uses thereof
CZ306252B6 (cs) * 2013-03-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Způsob přípravy 5-[(R)-2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1H)-chinolin-2-onu (indacaterolu)
WO2014154841A1 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Laboratorios Lesvi, S.L. Process for the manufacture of (r)-5-[2-(5,6-diethylindan-2-ylamino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one
WO2015008229A1 (en) 2013-07-18 2015-01-22 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
JP6424219B2 (ja) 2013-07-18 2018-11-14 ノバルティス アーゲー 複素芳香環−ベンジル−アミド−サイクルコアを含むオートタキシン阻害剤
WO2015084804A1 (en) 2013-12-03 2015-06-11 Novartis Ag Combination of mdm2 inhibitor and braf inhibitor and their use
CN104744360B (zh) * 2013-12-26 2017-02-22 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种合成茚达特罗的新方法
WO2015104718A2 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Davuluri, Ramamohan Rao A novel process for preparation of indacaterol or its pharmaceutically acceptable salts
CN103830193A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 茚达特罗片制剂及其制备方法
CN103830195A (zh) * 2014-03-11 2014-06-04 熊妲妮 一种茚达特罗片及其制备方法
AU2015237857B2 (en) 2014-03-27 2017-08-10 Novartis Ag Spray-dried solid-in-oil-in-water dispersions for inhalation of active pharmaceutical ingredients
EA201692140A1 (ru) 2014-04-24 2017-04-28 Новартис Аг Производные аминопиридина в качестве ингибиторов фосфатидилинозитол 3-киназы
CA2945212A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Amino pyrazine derivatives as phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
ES2667424T3 (es) 2014-04-24 2018-05-10 Novartis Ag Derivados de pirazina como inhibidores de fosfatidil-inositol-3-quinasa
EP3134398A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Novartis Ag Autotaxin inhibitors
WO2016011658A1 (en) 2014-07-25 2016-01-28 Novartis Ag Combination therapy
CA2954862A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Novartis Ag Combination therapy
DE102014217201A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol K90
DE102014217205A1 (de) 2014-08-28 2016-03-03 Henkel Ag & Co. Kgaa Verwendung einer Kombination von Rheolate FX 1100 und Luviskol VA 64 W
EP3248123A1 (en) 2015-01-20 2017-11-29 Novartis AG Application unlock using a connected physical device and transfer of data therebetween
EP3247693B1 (en) 2015-01-20 2019-09-04 OLON S.p.A. Process for the preparation of indanamine derivatives and new synthesis intermediates
WO2016161956A1 (zh) * 2015-04-09 2016-10-13 正大天晴药业集团股份有限公司 茚达特罗或其盐的制备方法
PL3111978T3 (pl) 2015-07-03 2022-01-24 Novartis Ag Inhalator przystosowany do odczytu informacji przechowywanych w środkach przechowywania danych pojemnika
ITUB20153978A1 (it) * 2015-09-28 2017-03-28 Laboratorio Chimico Int S P A Procedimento per la preparazione di derivati di indanammina e di nuovi intermedi di sintesi.
CN105884626B (zh) * 2016-05-04 2017-10-20 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 一种2‑氨基茚满衍生物的合成方法及其产品
CN108101841B (zh) * 2016-11-24 2021-04-06 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种制备茚达特罗或其盐的方法
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
EP3735406B1 (en) 2018-01-02 2022-05-11 Deva Holding Anonim Sirketi A process for preparation of 5-(2-(substituted-amino)-1-hydroxyethyl)-8-(substituted-oxy) quinolin-2(1h)-one
CA3093558A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Polyorganosiloxane hot melt adhesive compositions containing polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymers and methods for the preparation and use thereof
CA3101628A1 (en) 2018-03-19 2019-09-26 Dow Silicones Corporation Hot melt adhesive composition containing a polyolefin - polydiorganoosiloxane copolymer and methods for the preparation and use thereof
JP7378411B2 (ja) 2018-03-19 2023-11-13 ダウ シリコーンズ コーポレーション ポリオレフィン－ポリジオルガノシロキサンブロックコポリマーおよびその合成のための加水分解反応方法
CN112334515B (zh) 2018-07-17 2022-08-09 美国陶氏有机硅公司 聚硅氧烷树脂-聚烯烃共聚物及其制备和使用方法
WO2020047225A1 (en) 2018-08-30 2020-03-05 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Methods for treating chronic obstructive pulmonary disease
WO2020081257A1 (en) 2018-10-05 2020-04-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of alpha-1 antitrypsin
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
WO2020105012A1 (en) 2018-11-22 2020-05-28 Glenmark Specialty S.A. Sterile compositions of indacaterol suitable for nebulization
WO2020141472A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Glenmark Specialty S.A. Nebulization composition comprising tiotropium and indacaterol
CN109896967B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种间二乙氨基苯酚的制备方法
CN109896966B (zh) * 2019-04-04 2021-10-22 上海工程技术大学 一种n,n-二丁基间氨基苯酚的制备方法
UY38696A (es) 2019-05-14 2020-11-30 Vertex Pharma Moduladores de alfa-1 antitripsina
CN110229078A (zh) * 2019-05-22 2019-09-13 博诺康源(北京)药业科技有限公司 一种茚达特罗起始原料开环杂质的制备
US20200383960A1 (en) 2019-06-10 2020-12-10 Novartis Ag Pyridine and Pyrazine derivative for the Treatment of CF, COPD, and Bronchiectasis
JP2022547427A (ja) 2019-08-28 2022-11-14 ノバルティス アーゲー 置換１，３－フェニルヘテロアリール誘導体及び疾患の治療におけるその使用
TW202140550A (zh) 2020-01-29 2021-11-01 瑞士商諾華公司 使用抗ｔｓｌｐ抗體治療炎性或阻塞性氣道疾病之方法
CN115697969A (zh) * 2020-04-03 2023-02-03 弗特克斯药品有限公司 作为用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1抗胰蛋白酶调节剂的7-或8-羟基-异喹啉和7-或8-羟基-喹啉衍生物
US11708366B2 (en) 2020-08-14 2023-07-25 Novartis Ag Heteroaryl substituted spiropiperidinyl derivatives and pharmaceutical uses thereof
US11844793B2 (en) 2020-09-29 2023-12-19 Aerorx Therapeutics Llc Liquid formulations of indacaterol
CN115677577A (zh) * 2021-11-03 2023-02-03 中国药科大学 靶向srsf6蛋白的小分子化合物及其制备方法和用途
GB202205895D0 (en) 2022-04-22 2022-06-08 Atrogi Ab New medical uses

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8707123D0 (en) 1987-03-25 1987-04-29 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
ZA903906B (en) * 1989-05-25 1992-02-26 Takeda Chemical Industries Ltd Benzocycloalkane derivatives and production thereof
AU632809B2 (en) 1989-05-25 1993-01-14 Takeda Chemical Industries Ltd. Benzocycloalkane benzopyran and benzothiopyran urea derivatives and production thereof
GB9107827D0 (en) 1991-04-12 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JPH0518007A (ja) 1991-07-05 1993-01-26 Konoike Constr Ltd 鉄骨梁との接合部を内蔵したｐｃ柱
IL104567A (en) * 1992-02-03 1997-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
ATE163930T1 (de) 1993-01-29 1998-03-15 American Cyanamid Co Aminocycloalkanobenzodioxole als beta-3 selektive adrenergische wirkstoffe
DE69422044T2 (de) 1993-08-06 2000-05-31 Upjohn Co 2-aminoindane als selektive dopamin-d3-liganden
FR2711407B1 (fr) * 1993-10-19 1996-01-26 Allevard Sa Perfectionnements aux barres de torsion métalliques.
US5578638A (en) 1993-11-05 1996-11-26 American Cyanamid Company Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists
GB9405019D0 (en) 1994-03-15 1994-04-27 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
PL321634A1 (en) 1995-02-01 1997-12-08 Upjohn Co 2-aminoindanes as selective ligands of dopamine receptor d3
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
SG72727A1 (en) 1996-02-19 2000-05-23 Kissei Pharmaceutical 3,4-Disubstituted phenylethanolaminotetralincarboxamide derivatives
JP3708624B2 (ja) * 1996-03-27 2005-10-19 キッセイ薬品工業株式会社 ３，４−ジ置換フェニルエタノールアミノテトラリンカルボン酸誘導体
JP3690071B2 (ja) 1997-06-24 2005-08-31 井関農機株式会社 ロータリ耕耘具の防護装置
WO1999009001A1 (fr) * 1997-08-19 1999-02-25 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de phenylethanolaminotetraline et bronchodilatateurs
ATE423555T1 (de) 1998-04-06 2009-03-15 Astellas Pharma Inc Verwendung von beta-3-adrenergen-rezeptoren agonisten in der behandlung von dysurie
TR200400420T4 (tr) 2000-06-27 2004-03-22 Laboratorios S.A.L.V.A.T., S.A. Arilalkilaminlerden türetilmiş karbamatlar.

Also Published As

Publication number Publication date
HU227034B1 (en) 2010-05-28
AU5074500A (en) 2000-12-28
US9040559B2 (en) 2015-05-26
NO2010014I2 (no) 2011-10-17
DK1183240T3 (da) 2009-11-23
HUP0201658A2 (en) 2002-08-28
CZ302403B6 (cs) 2011-05-04
HK1154584A1 (en) 2012-04-27
US20140343091A1 (en) 2014-11-20
US20050153957A1 (en) 2005-07-14
HK1045837B (zh) 2010-03-26
PT2332915E (pt) 2013-04-11
LU91651I9 (no) 2019-01-03
CZ20014301A3 (cs) 2002-03-13
US8658673B2 (en) 2014-02-25
BRPI0011324B8 (pt) 2021-05-25
US20110034509A1 (en) 2011-02-10
IL146578A (en) 2007-05-15
CN1156451C (zh) 2004-07-07
DE122010000009I1 (de) 2010-07-01
US20120077838A1 (en) 2012-03-29
IL146578A0 (en) 2002-07-25
EP1183240A1 (en) 2002-03-06
SK17432001A3 (sk) 2002-06-04
NZ515669A (en) 2004-01-30
PE20010219A1 (es) 2001-03-21
FR10C0006I2 (fr) 2011-04-01
BR0011324A (pt) 2002-03-05
GB9913083D0 (en) 1999-08-04
CY2010003I2 (el) 2012-01-25
US20120302531A1 (en) 2012-11-29
SI1183240T1 (sl) 2010-01-29
RU2244709C2 (ru) 2005-01-20
CY1109604T1 (el) 2012-01-25
JP3785365B2 (ja) 2006-06-14
BE2010C011I2 (no) 2019-05-21
DE122010000009I2 (de) 2012-08-09
US7820694B2 (en) 2010-10-26
DE60042781D1 (de) 2009-10-01
US6878721B1 (en) 2005-04-12
NO20015912D0 (no) 2001-12-03
PT1183240E (pt) 2009-11-03
US8283362B2 (en) 2012-10-09
TWI253447B (en) 2006-04-21
US8067437B2 (en) 2011-11-29
KR100718615B1 (ko) 2007-05-16
US7622483B2 (en) 2009-11-24
TR200103497T2 (tr) 2002-05-21
US20140066478A1 (en) 2014-03-06
EP2332915B1 (en) 2013-02-27
EP1183240B1 (en) 2009-08-19
MXPA01012474A (es) 2002-06-04
HUP0201658A3 (en) 2005-01-28
CY2010003I1 (el) 2012-01-25
LU91651I2 (fr) 2010-04-19
US8436017B2 (en) 2013-05-07
DK2332915T3 (da) 2013-05-27
PL198847B1 (pl) 2008-07-31
AR035548A1 (es) 2004-06-16
FR10C0006I1 (no) 2010-03-26
CA2375810A1 (en) 2000-12-14
JP2003501417A (ja) 2003-01-14
US20130231367A1 (en) 2013-09-05
NO2010014I1 (no) 2010-07-26
MY126951A (en) 2006-11-30
ATE440083T1 (de) 2009-09-15
NO20015912L (no) 2002-01-21
EP2332915A1 (en) 2011-06-15
PL352100A1 (en) 2003-07-28
BR0011324B1 (pt) 2014-11-25
ZA200109931B (en) 2002-06-05
HK1045837A1 (en) 2002-12-13
WO2000075114A1 (en) 2000-12-14
US8796307B2 (en) 2014-08-05
US20100029705A1 (en) 2010-02-04
NL300437I1 (nl) 2010-04-01
ES2402535T3 (es) 2013-05-06
ES2331457T3 (es) 2010-01-05
SK287260B6 (sk) 2010-04-07
CY1114120T1 (el) 2016-07-27
AU765919B2 (en) 2003-10-02
KR20020012590A (ko) 2002-02-16
CN1353692A (zh) 2002-06-12
CA2375810C (en) 2010-09-07
CO5170518A1 (es) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO322944B1 (no) Beta 2-adrenoceptoragonister, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av forbindelsene, farmasoytisk preparat omfattende disse samt mellomprodukt.
JP4490911B2 (ja) β−２アゴニストとしてのインドール誘導体
US7482487B2 (en) Phenylaminoethanol derivatives as β2 receptor agonists
EP1955697A1 (en) 2-aminobenzamide derivative
KR100749990B1 (ko) 베타2 효능제로서의(2-히드록시-2-(4-히드록시-3-히드록시메틸페닐)-에틸아미노)-프로필 페닐 유도체
EP1407769A1 (en) Indole derivatives as beta-2 agonists

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ONBREZ BREEZHALER,; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/09/593/001/NO-0 20100106; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/09/593/001-010 20091130

Spc suppl protection certif: 2010014

Filing date: 20100702

SPCG Granted supplementary protection certificate

Free format text: PRODUCT NAME: ONBREZ BREEZHALER,; NAT. REG. NO/DATE: EU/1/09/593/001/NO-0 20100106; FIRST REG. NO/DATE: EU/1/09/593/001-010 20091130

Spc suppl protection certif: 2010014

Filing date: 20100702

Extension date: 20241130

SPCK Change in the validity period of an spc

Free format text: PROTECTION PERIOD CHANGED: 2024.12.02

Spc suppl protection certif: 2010014

MK1K Patent expired