ES2331457T3 - Agonistas de beta2-adrenoceptor. - Google Patents
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- C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane
Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en forma libre, de sal o de solvato, en donde Ar es un grupo de la fórmula II **(Ver fórmula)** R1 es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi C1-C10; R2 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C10; R4, R5, R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi C1-C10, fenilo, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, alquenilo C2-C10, tri-alquilsililo C1-C10, carboxi, alcoxicarbonilo C1-C10, o -CONR11R12, en donde R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1- C10, o R4 y R5, R5 y R6, o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6 miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6 miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno; R8 es -NHR13 en donde R13 es hidrógeno, alquilo C1-C10, alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, o -COR14 en donde R14 es hidrógeno, o R13 es -SO2R17 en donde R17 es alquilo C1-C10 o alquilo C1-C10 interrumpido por uno o más heteroátomos, y R9 es hidrógeno, o R8 es -NHR18 en donde -NHR18 y R9, junto con los átomos de carbono a los que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6 miembros; R10 es -OR19 en donde R19 es hidrógeno; X es alquilo C1-C10; n es 1 o 2; q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1 o 2; y el átomo de carbono marcado con un asterisco* has la configuración R o S, o una mezcla de los mismos, cuando R1 es hidroxi o alcoxi C1-C10.
Description
Agonistas de
beta2-adrenoceptor.
Esta invención se relaciona con compuestos
orgánicos, su preparación y su uso como productos farmacéuticos.
La EP 882704 describe derivados de
3,4-feniletanolaminotetralincarboxamida
disustituida, tales como
2-[(2S-2-[[2RS-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximatilfenil)etil]-amino]-1,2,3,4-tetrahidronoaftalen-7-iloxi]-N,Ndimetilaceta-
mida, que tiene un efecto que estimula en receptor beta-2 adrenérgico y se dice que es útil inter alia como broncodilatadores.
mida, que tiene un efecto que estimula en receptor beta-2 adrenérgico y se dice que es útil inter alia como broncodilatadores.
La WO 99/09001 describe derivados de
3,4-feniletanolaminotetralincarboxamida disustituida
análogos con aquellos descritos en la EP 0882704, pero que tienen
estequiometría R,R en lugar de R,S.
La WO 93/18007 describe derivados de
carboestiriletanolaminotetralin, tales como
5-[1-hidroxi-2-[(1,2,3,4-tetrahidro-7-metoxi-2-naftalenil)amino]etil]-8-(fenilmetoxi)-2(1H)-quinolinona,
los cuales se dicen que actúan en el receptor
beta-2 adrenalina y que son útiles como
broncodilatadores.
La EP 894787 describe derivados de
3,4-feniletanolaminotetralin carboxilato
disustituido, tales como
5-[(2S)-2-[[(2RS)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-hidroximatilfenil)etil]amino]-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-7-iloxi]valerato
de etilo, se dice que tienen un efecto que estimula en receptor
beta-2 adrenérgico y que son útiles inter
alia tal como broncodilatadores.
La WO 93/15041 describe derivados de aril- y
heterociclil-etanolaminobenzociclohepteno, tales
como (1R,
6'S)-2-[3-etoxicarbonilmetoxi-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno-6-il)amino]-1-(3-clorofenil)etanol,
que tiene actividades simpatomiméticas
gut-selectivas y antipolaquiuria.
La WO 92/18461 describe derivados
feniletanolaminotetrahidronaftaleno sustituidos, tales como
(-)1-(3-cloro-4-hidroxifenil)-2-[[(2S)-7-etoxicarbonilmetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-2-naftil]-amino]etanol,
que tiene actividades simpatomiméticas
gut-selectivas y antipolaquiuria.
La invención proporciona en un aspecto un
compuesto de la fórmula
en forma libre, de sal o de
solvato, en
donde
Ar es un grupo de la fórmula II
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{10};
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido por uno o más átomos de
halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más
heteroátomos, alquenilo C_{2}-C_{10},
tri-alquilsililo C_{1}-C_{10},
carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, o
-CONR^{11}R^{12}, en donde R^{11} y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10}, o R^{4} y R^{5}, R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los
cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6
miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6
miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} es -NHR^{13} en donde R^{13} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más
heteroátomos, o -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o
R^{13} es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más
heteroátomos, y R^{9} es hidrógeno, o
R^{8} es -NHR^{18} en donde -NHR^{18} y
R^{9}, junto con los átomos de carbono a los que ellos se
adhieren, denotan un N-heterociclo de 6
miembros;
R^{10} es -OR^{19} en donde R^{19} es
hidrógeno;
X es alquilo
C_{1}-C_{10};
n es 1 o 2;
q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1
o 2; y
el átomo de carbono marcado con un asterisco*
tiene la configuración R o S, o una mezcla de la misma, cuando
R^{1} es hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{10}.
Los términos utilizados en esta especificación
tienen los siguientes significados:
"Alquilo" denota alquilo de cadena recta o
ramificada, que puede ser, por ejemplo, alquilo
C_{1}-C_{10} tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo
recto o ramificado, nonilo recto o ramificado o decilo recto o
ramificado. Preferiblemente el alquilo es alquilo C_{1} a C_{4}.
Alquilo sustituido por uno o más átomos de halógeno o uno o más
grupos hidroxi o alcoxi pueden ser cualquiera de los anteriores
grupos alquilo C_{1}-C_{10} sustituidos por uno
o más halógeno, preferiblemente átomos de flúor o cloro, por uno o
más grupos hidroxi o por uno o más grupos alcoxi
C_{1}-C_{10}, preferiblemente C_{1} a
C_{4}.
"Alquilo interrumpido por uno o más
heteroátomos" denota alquilo de cadena recta o ramificada por
ejemplo alquilo C_{2} a C_{10}, en el que uno o más pares de
átomos de carbono se ligan mediante -O-, -NR-,-S-, -S(=O)- o
-SO_{2}-, en donde R es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10} (preferiblemente C_{1} a
C_{4}). Tales grupos preferidos son grupos alcoxialquilo,
preferiblemente grupos alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}.
"Alcoxi" denota alcoxi de cadena recta o
ramificada y puede ser, por ejemplo, alcoxi C_{1} a C_{10} tal
como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, o pentoxi recto o ramificado,
hexiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi o deciloxi. Preferiblemente
el alcoxi es alcoxi C_{1} a C_{4}.
"Alquenilo" significa alquenilo de cadena
recta o ramificada, que puede ser no sustituido o sustituido, por
ejemplo por uno o más átomos de halógeno o uno o más grupos alcoxi,
y que puede ser, por ejemplo, alquenilo
C_{2}-C_{10} tal como vinilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, isobutenilo, o pentenilo recto o
ramificado, hexenilo, heptenilo, octenilo, nonenilo o decenilo. El
alquenilo preferido es alquenilo C_{2} a C_{4}.
"Arilo" denota arilo no sustituido o
sustituido, por ejemplo fenilo no sustituido o naftilo, o fenilo o
naftilo sustituido por uno o más, por ejemplo 1 a 4, sustituyentes
seleccionados de alquilo C_{1}-C_{4}, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{4}, halógeno, o
halo-alquilo C_{1}-C_{4}.
Preferiblemente, el arilo es fenilo no sustituido o fenilo
sustituido por 1 o 2 sustituyentes seleccionados de alquilo
C_{1}-C_{4} o halógeno.
"Alquileno" denota alquileno de cadena
recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alquileno
C_{1}-C_{10} tal como metileno, etileno,
1,2-propileno, 1,3-propileno,
butileno, pentileno, hexileno, heptileno, octileno, nonileno o
decileno. Preferiblemente el alquileno es alquileno
C_{1}-C_{4}.
"Alquenileno" denota alquenileno de cadena
recta o ramificada que puede ser, por ejemplo, alquenileno
C_{2}-C_{10} tal como vinileno, propenileno,
butenileno, pentenileno, hexenileno, heptenileno, octenileno,
nonenileno o decenileno. Preferiblemente el alquenileno es
alquenileno C_{2}-C_{4}.
En la fórmula I, n es 1 o 2, es decir existen 2
o 4 grupos CH_{2} en el anillo fusionado a el anillo de benceno
indicado, de tal manera que el anillo es un anillo de 5 miembros o 7
miembros.
El grupo Ar en la fórmula II en el que R^{8}
es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan un
N-heterociclo de 6 miembros puede ser, por ejemplo,
un grupo en el cual R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9}
juntos denotan un grupo de la fórmula
-NH-CO-R^{23}- en donde R^{23}
es un grupo alquileno, o alquileneoxi, q es 1 y r es cero o 1.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los grupos alquileno, alquenileno y alquileneoxi
preferiblemente tienen 1 a 4 átomos de carbono.
Los compuestos preferidos de la fórmula I
incluyen aquellos en los que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10}; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{10}, o R^{4} y R^{5}, R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los
cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 6
miembros o un anillo O-heterocíclico de 6 miembros
que contienen uno o dos átomos de oxígeno.
Los grupos Ar preferidos de la fórmula II en los
que R^{8} es -NHR^{18}, y -NHR^{18} y R^{9} juntos denotan
un N-heterociclo de 6 miembros, incluyen grupos en
los que
R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9}
juntos denotan un grupo de la fórmula
-NH-CO-C(R^{27})=C(R^{28})-
en donde R^{27} y R^{28} son cada uno independientemente
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}, R^{10} es
-OH, X es alquilo C_{1}-C_{4}, q es 1 y r es
cero o 1.
Grupos Ar más preferidos de la fórmula II en
donde R^{8} es -NHR^{18}, y -NHR^{18} y R^{9} juntos
denotan un N-heterociclo de 6 miembros incluyen
aquellos de las fórmulas
en los que R^{29}, R^{30} y
R^{31} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
El grupo Ar de la fórmula II en el que R^{8}
es -NHR^{13} puede ser, por ejemplo, un grupo de la fórmula II en
el que R^{8} es -NHR^{13} en donde R^{13} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por 1 a 3
heteroátomos, -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o R^{13}
es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por 1 a 3
heteroátomos, R^{9} es hidrógeno, R^{10} es -OR^{19} en donde
R^{19} es hidrógeno, q es 1 y r es cero. Los grupos Ar
preferidos, entre tales grupos se incluyen aquellos de la
fórmula
especialmente aquellos en donde
R^{13} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
-COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o R^{13} es
-SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
Grupos Ar específicamente preferidos son
aquellos de las fórmulas III, IIIa y XV como se definió aquí
anteriormente.
El grupo R^{1} en la fórmula I puede ser, por
ejemplo, hidrógeno, hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{4}
tal como metoxi, etoxi, isopropoxi, n-butoxi o
terc-butoxi. Preferiblemente, R^{1} es
hidroxi.
Cuando R^{1} es hidroxi o alcoxi, el átomo de
carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * preferiblemente
tiene la configuración R.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los grupos R^{2} y R^{3} en la fórmula I
pueden ser, por ejemplo, cada uno independientemente hidrógeno o
alquilo C_{1}-C_{4}, por ejemplo metilo o etilo.
En la mayoría de las realizaciones preferidas de la invención,
R^{2} es hidrógeno y R^{3} es hidrógeno o metilo.
Los grupos R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7}
en la fórmula I pueden ser, por ejemplo, cada uno independientemente
hidrógeno, cloro, flúor, clorometilo, trifluorometilo, hidroxi,
alcoxi C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más átomos
de oxígeno o azufre o uno o más grupos NH, SO o SO_{2}, alquenilo
C_{2}-C_{4}, trimetilsililo, trietilsililo,
fenilo, carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4},
-CONR^{11}R^{12} (en donde R^{11} y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}), o R^{4} y R^{5}, R^{5} y
R^{6} o R^{6} y R^{7}, junto con los átomos de carbono a los
que ellos se adhieren, pueden denotar un anillo carbocíclico de 5 o
6 miembros, que es preferiblemente un anillo cicloalifático que es
preferiblemente saturado, o un anillo heterocíclico de 5 o 6
miembros que contiene uno o dos átomos de oxígeno. Preferiblemente,
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno hidrógeno o son tal
que el anillo benceno al que ellos se adhieren es simétricamente
sustituido, es decir (a) R^{4} y R^{7} son idénticos y R^{5}
y R^{6} son idénticos o juntos denotan un anillo simétrico, o (b)
R^{4} y R^{5} juntos y R^{6} y R^{7} juntos denotan anillos
idénticos. Más preferiblemente, R^{4} y R^{7} son idénticos y
son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o
alcoxi C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son
idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, o R^{5} y R^{6} juntos denotan
-(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en
donde s es 3 o 4 y t es 1 o 2.
Los compuestos especialmente preferidos de la
invención incluyen compuestos de la fórmula I en los que el Ar es
un grupo de la fórmula III, IIIa o XV, R^{1} es hidroxi, R^{2} y
R^{3} son hidrógeno, y R^{4} y R^{7} son idénticos y son cada
uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos
y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, o R^{5} y R^{6} juntos denotan
-(CH_{2})_{4}- o -O(CH_{2})_{2}O-, en
forma libre, de sal o de solvato. En tales compuestos, el átomo de
carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * preferiblemente
tiene la configuración R. Los compuestos específicos especialmente
preferidos son aquellos descritos los Ejemplos aquí adelante.
Los compuestos de la fórmula (I) son capaces de
formar sales de adición ácida, particularmente sales de adición
ácida farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición ácida
farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen
aquellas de ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácidos hidrohálicos
tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico
o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido
fosfórico; y ácidos orgánicos tales como ácido fórmico, ácido
acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido benzoico, ácido
o-hidroxibenzoico, ácido
p-hidroxibenzoico, ácido
p-clorobenzoico, ácido difenilacético, ácido
trifenilacético, ácido
1-hidroxinaftaleno-2-carboxílico,
ácido
3-hidroxinaftaleno-2-carboxílico,
ácidos hidroxi alifáticos tales como ácido láctico, ácido cítrico,
ácido tartárico o ácido málico, ácidos dicarboxílicos tales como
ácido fumárico, ácido maleico o ácido succínico, y ácidos sulfónicos
tales como ácido metanosulfónico o ácido bencenosulfónico. Estas
sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I
mediante procedimientos de formación de sal conocidos.
Los solvatos adecuados son solvatos
farmacéuticamente aceptable, preferiblemente hidratos.
La presente invención también proporciona un
proceso para la preparación de compuestos de la fórmula I en forma
libre, de sal o de solvato. Ellos se pueden preparar mediante un
proceso que comprende:
- (a)
- para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidroxi,
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula
- \quad
- con un compuesto de la fórmula
- \quad
- en donde Ar^{1} es Ar como se definió aquí anteriormente o una forma protegida del mismo, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se definió aquí anteriormente y R^{32} es hidrógeno, o un grupo amino-protector, o
- (ii)
- reducir un compuesto de la fórmula
- \quad
- en donde Ar^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se definió aquí anteriormente, para convertir el grupo ceto indicado en -CH (OH)-; o
- (b)
- para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidrógeno, que reduce un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi; o
- (c)
- para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R^{1} es alcoxi, (i) O-alquilatar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi o (ii) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo funcional saliente en lugar de R^{1} con un alcohol de la fórmula R^{1}H en donde R^{1} es alcoxi;
y, opcionalmente, convertir un
compuesto resultante de la fórmula I en forma protegida en un
compuesto correspondiente en forma no protegida; y recuperar el
compuesto resultante de la fórmula I en forma libre, de sal o de
solvato.
Se puede llevar a cabo las variantes de proceso
(a)(i) utilizando procedimientos conocidos para reacciones de
epóxido-amina. Se lleva a cabo convenientemente sin
un disolvente o en un disolvente inerte, por ejemplo un
hidrocarburo tal como tolueno o un alcohol tal como
n-butanol. La temperatura de reacción es
convenientemente de 25ºC a 200ºC, preferiblemente de 80ºC a 150ºC.
La temperatura se puede lograr mediante calentamiento convencional
o mediante irradiación con microondas.
Se puede llevar a cabo variante de proceso
(a)(ii) utilizando métodos convencionales, por ejemplo mediante
reacción con borohidruro de sodio bajo condiciones
convencionales.
Se puede llevar a cabo la variante de proceso
(b) utilizando procedimientos conocidos para la reducción de
alcoholes secundarios a hidrocarburos. Se puede llevar a cabo la
variante de procesos (c)(i) utilizando procedimientos conocidos
para la O-alquilación, por ejemplo mediante reacción
con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo bajo
condiciones conocidas. Se puede afectar la variante de proceso
(c)(ii) utilizando procedimientos conocidos para reacciones de
desplazamiento bencílico, el grupo funcional saliente es por ejemplo
tosilato, mesilato, halógeno o hidroxi.
Los compuestos de la fórmula I en la forma libre
se puede convertir en formas de sal o solvato, y viceversa, en una
forma convencional.
Se pueden recuperar los compuestos de la
invención de la mezcla de reacción y purificar en una forma
convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden
obtener en una forma convencional, por ejemplo mediante
cristalización fraccional o síntesis asimétrica del material
sustituido asimétricamente correspondientes, por ejemplo materiales
de partida ópticamente activos.
Los compuestos de la fórmula XVI son compuestos
conocidos o se puede preparar mediante procesos análogos a aquellos
utilizados para la preparación de los compuestos conocidos, por
ejemplo los procedimientos descritos en Journal of Medicinal
Chemistry 1987, 30, 1563-1566. Los compuestos de la
fórmula XVI en los cuales el átomo de carbono indicado por el
asterisco es quiral se puede preparar a partir de un compuesto de la
fórmula
en donde Ar^{1} y R^{2} son
como se definió aquí anteriormente y L es un grupo o átomo saliente,
como se describe en la
WO95/25104.
Los compuestos de la fórmula XVI se pueden
preparar alternativamente mediante epoxidación de un compuesto de
la fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde Ar^{1} y R^{2} son
como se definió aquí anteriormente, utilizando procedimientos
convencionales, tales como aquellos utilizados en los Ejemplos aquí
adelante.
Se conocen los compuestos de la fórmula XX o se
pueden preparar mediante los métodos análogos a aquellos utilizados
para la preparación de compuestos conocidos, por ejemplo aquellos
utilizados en los Ejemplos aquí adelante.
Se conocen los compuestos de la fórmula XVII o
se pueden preparar mediante métodos análogos a aquellos utilizados
para la preparación de los compuestos conocidos. El R^{32} como un
grupo amino-protector en la fórmula XVII puede ser
un tal grupo conocido, por ejemplo como se describe en la Protective
Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene, P. G. M. Wuts, John
Wiley & Sons Inc, Second Edición, 1991, preferiblemente bencilo
o trifluoroacetilo.
Por ejemplo, los compuestos de la fórmula XVII,
en donde R^{3} es hidrógeno, se pueden preparar al reducir una
oxima de la fórmula
en donde R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y n son como se definió aquí anteriormente. Se puede llevar
a cabo la reducción mediante los métodos convencionales para
reducir oximas s aminas. Por ejemplo, se puede llevar a cabo la
reducción mediante hidrogenación catalítica, preferiblemente
utilizando paladio sobre carbón como el catalizador. Se puede
efectuar la hidrogenación utilizando procedimientos conocidos, por
ejemplo como se describe por R.D. Sindelar et al, J. Med.
Chem. (1982), 25(7), 858-864. Las oximas de
la fórmula XXI se pueden preparar como se describe por Sindelar
et al, op. cit., o mediante procedimientos
análogos.
Los compuestos de la fórmula XVII en donde
R^{4} y R^{7} son hidrógeno se pueden preparar al hacer
reaccionar un compuesto de la fórmula
con un compuesto de la
fórmula
XXIIIR^{5} - C
\equiv C -
R^{6}
en donde R^{3}, R^{5}, R^{6},
R^{32} y n son como se definió aquí anteriormente. Se puede llevar
a cabo la reacción en la presencia de un catalizador tal como
cloruro de tris(trifenilfosfina)rodio. La temperatura
de reacción puede ser, por ejemplo, de 60 a 120ºC. Se lleva a cabo
la reacción de forma conveniente en un disolvente inerte, por
ejemplo etanol, cuando la temperatura de reacción está de formas
conveniente cerca de la temperatura de reflujo del disolvente. Se
puede llevar a cabo la reacción utilizando procedimientos
conocidos, por ejemplo como se describe en la WO96/23760. En donde
R^{5} y R^{6} son trialquilsililo, la reacción entre los
compuestos de las fórmulas XXII y XXIII se puede llevar a cabo en la
presencia de un catalizado de complejo de carbonil metal, por
ejemplo utilizando el procedimiento descrito por K.P.C. Vollhardt
and R. Hillard, J. Am. Chem. Soc. 1977, 99(12), 4058, o un
procedimiento análogo. Se pueden preparar los compuestos de la
fórmula XXII como se describe en la WO96/23760 o mediante
procedimientos análogos. Se conocen los compuestos de la fórmula
XXIII o se pueden preparar mediante procedimientos
conocidos.
Los compuestos de la fórmula XVII en donde
R^{3} es alquilo, particularmente metilo, y n es 1 se pueden
preparar mediante la aminación de la
2-alquil-indan-1-ona
correspondiente utilizando amoniaco y K_{3}FeCN_{6}, por
ejemplo mediante el procedimiento de Fornum y Carlson, Synthesis
1972, 191.
Los compuestos de la fórmula XVII como se
definió aquí anteriormente en donde R^{4}, R^{5}, R^{6} y
R^{7} son novedosos tal que el anillo benceno a los que ellos se
adhieren es simétricamente sustituido, a diferencia de los
compuestos en donde R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{30}
son cada uno hidrógeno, en donde R^{4} y R^{7} son metilo o
metoxi cuando R^{5}, R^{6} y R^{30} son cada uno hidrógeno, y
en donde R^{4}, R^{7} y R^{30} son hidrógeno cuando R^{5} y
R^{6} son cada uno hidroxi, flúor o cloro. En particular, son
novedosos los intermedios preferidos de la fórmula XVII en donde (i)
R^{4} y R^{7} son cada uno hidrógeno y R^{5} y R^{6} son
cada uno alquilo C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{2}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{5} y R^{6} juntos denotan
-(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en
donde s es 1 a 4 y t es 1 o 2;
o (ii) R^{4} y R^{7} son cada uno alquilo
C_{2}-C_{4} o alcoxi
C_{2}-C_{4} y R^{5} y R^{6} son cada uno
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4} y R^{5} y R^{6} son cada uno
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, alcoxi
C_{1}-C_{4}, o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4} o R^{5} y R^{6} juntos denotan
-(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en
donde s es 1 a 4 y t es 1 o 2.
Los compuestos de la fórmula XVIII son
compuestos novedosos que se pueden preparar mediante la reacción de
un compuesto de la fórmula
en donde Ar^{1} es como se
definió aquí anteriormente y Hal es un átomo de halógeno,
preferiblemente cloro o bromo, con un compuesto de la fórmula XVII
como se definió aquí anteriormente. La reacción se puede llevar a
cabo utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo aquellos
descritos por Yoshizaki et al, J. Med. Chem (1976),
19(9),
1138-42.
Cuando se desea, la protección de cualquier
grupo reactivo se puede llevar a cabo en cualquier etapa apropiada
en el anterior proceso. El grupo protector es de forma adecuada uno
utilizado convencionalmente en la técnica y se puede introducir y
remover utilizando procedimiento convencional. Por ejemplo, cuando
un grupo hidroxi en Ar^{1} se protege mediante un grupo bencilo,
el último se puede remover mediante hidrogenación catalítica en la
presencia de paladio sobre carbón utilizando procedimientos
convencionales, tales como aquellos utilizados aquí en los
Ejemplos.
Los compuestos de la fórmula I en forma libre,
de sal o de solvato son útiles como productos farmacéuticos. De
acuerdo con lo anterior la invención también proporciona un
compuesto de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato para
uso como un producto farmacéutico. Los compuestos de la fórmula I en
forma libre, de sal o de solvato, aquí denominados alternativamente
como "agentes de la invención", tienen buena actividad
agonista del \beta2-adrenoreceptor. Se puede
probar la actividad agonista \beta2, comienzo de la acción y
duración de la acción de los agentes de la invención utilizando
ensayo de sección de traquea de conejillo de indias in vitro
de acuerdo con el procedimiento de R.A. Coleman and A.T. Nials,
J.Pharmacol. Methods (1989), 21(1), 71-86.
La potencia de la unión y selectividad para el
\beta2-adrenoreceptor con relación al
\beta1-adrenoreceptor se puede medir mediante un
ensayo de unión de filtración clásica de acuerdo con el
procedimiento de Current Protocols in Pharmacology (S. J. Enna
(editor-in-chief) et al, John
Wiley & Son, Inc, 1998), o mediante determinación cAMP en
células que expresan \beta2- o
\beta1-adrenoceptor, de acuerdo con el
procedimiento de B. January et al, British J. Pharmacol.
123: 701-711 (1998).
Los agentes de la invención tienen comúnmente un
rápido comienzo de acción y tienen una acción de estimulación
prolongada sobre el \beta2-adrenoreceptor, los
compuestos de los Ejemplos aquí adelante que tienen valores Ki
(\beta2) del orden de 0.1 a 1000 nM, que tiene duraciones de
acción del orden de 1 a más de 12 horas, y que tienen
selectividades de unión para el
\beta2-adrenoreceptor con relación al
\beta1-adrenoreceptor de 1.5 a 500. Por ejemplo,
los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 4, 5, 6, 8, 27 y 29 tienen
potencias de unión \beta2 y \beta1, medidas por determinación
cAMP en células que expresan \beta2 y
\beta1-adrenoreceptores, representados por los
valores EC_{50} -(\beta2/\beta1) (en nM) de 0.92/9.52,
0.23/1.25, 6.07/14.5, 0.79/6.10, 0.3/3.60, 0.57/8.46 y 0.012/0.5
respectivamente. Los compuestos de los Ejemplos 2, 4, 5, 27 y 29
tienen T(50%) veces (en minutos) de >400 en concentración
de 71 nM, 82 en 100 nM, 444 en 100 nM, 222 en 1.0 nM y 279 en 10 nM
respectivamente en el ensayo de sección de traquea de conejillo de
indias, en donde T(50%) es el tiempo para la inhibición de
contracción a la decadencia de 50% de su valor máximo.
Con respecto a su actividad agonista \beta2,
los agentes de la invención son adecuados para uso en el tratamiento
de cualquier afección que se previene o alivia mediante la
activación del \beta2-adrenoreceptor. En vista de
su actividad agonista \beta2 selectiva de larga acción, los
agentes de la invención son útiles en la relajación del músculo
liso bronquial y el alivio de la broncoconstricción. Se puede medir
el alivio de la broncoconstricción en modelos tales como los
modelos de pletismografía in vivo de Chong et al, J.
Pharmacol. Toxicol. Methods 1998, 39, 163-168,
Hammelmann et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156,
766-775 y modelos análogos. Los agentes de la
invención son por lo tanto útiles en el tratamiento de enfermedades
de las vías respiratorias obstructivas e inflamatorias. En vista de
su larga duración de acción, es posible administrar los agentes de
la invención una vez al día en el tratamiento de tales enfermedades.
En otro aspecto, los agentes de la invención exhiben comúnmente
características que indican una incidencia baja de los efectos
colaterales encontrados comúnmente con \beta2 agonistas tales
como taquicardia, temblor y piernas inquietas, tales agentes de
acuerdo con lo anterior son adecuados para uso en tratamiento
(terapia anticitotóxica) por demanda así como también tratamiento
profiláctico de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas
e inflamatorias.
El tratamiento de una enfermedad de acuerdo con
la invención puede ser sintomático o tratamiento profiláctico. Las
enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias e obstructivas
a las cuales se aplica la presente invención incluyen asma de de
cualquier tipo o genia que incluyen asma intrínseca (no alérgica) y
asma extrínseca (alérgica). También se entiende que el tratamiento
del asma que abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos
de 4 o 5 años de edad, que exhiben síntomas sibilante y se
diagnostican o son diagnosticables como "lactantes
sibilantes", una categoría establecida de paciente de suma
importancia médica y frecuentemente identificada como asmática
excipiente o de fase temprana. (Para conveniencia esta afección
particular se denomina como "síndrome del lactante
sibilante").
La eficacia profiláctica en el tratamiento del
asma se evidenciará mediante la frecuencia o severidad reducida de
la crisis sintomática, por ejemplo de crisis asmática aguda o crisis
broncoconstrictora, la mejora en la función pulmonar o
hiperreactividad de las vías aéreas mejorada. Esto se puede
evidenciar adicionalmente por el requerimiento reducido para otros,
terapia sintomática, es decir terapia para o destinada a restringir
o abortar la crisis sintomática cuando esta ocurra, por ejemplo
antiinflamatoria (por ejemplo corticosteroide) o broncodilatadora.
El beneficio profiláctico en el asma puede en particular ser
evidente en sujetos propensos a "baja matutina". La "baja
matutina" es un síndrome asmático reconocido, común a un
porcentaje sustancial de asmáticos caracterizado por crisis de
asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente 4 a 6 am, es
decir un tiempo normal y sustancialmente distante de cualquier
terapia de asma sintomática previamente administrada.
Otras enfermedades de las vías respiratorias
inflamatorias e obstructivas y afecciones a las que se aplica la
presente invención incluyen síndrome de dificultad respiratoria
aguda (ARDS), enfermedad obstructiva crónica o de las vías
respiratorias (COPD o COAD), que incluyen bronquitis crónica, o
disnea asociada con, enfisema, así como también exacerbación de
hiperreactividad de las vías respiratorias consecuentes con otra
terapia de fármaco, en particular otra terapia de fármaco inhalada.
La invención también se aplica al tratamiento de bronquitis de
cualquier tipo o genia que incluye, por ejemplo, bronquitis aguda,
araquídica, catarral, seudomembranosa, crónica o ftinoide. Las
enfermedades de las vías respiratorias inflamatorias e obstructivas
adicionales a las cuales la presente invención se aplica incluyen
pneumoconiosis (una enfermedad comúnmente ocupacional, inflamatoria
de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las
vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por
inhalación repetida de polvillos) de cualquier tipo o genia, que
incluye, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis,
ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis y bisinosis.
Con respecto a su actividad agonista \beta2,
los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de
una afección que requiere la relajación del músculo liso del útero o
sistema vascular. Ellos son así útiles en la prevención o alivio de
dolores de parto prematuros en el embarazo. Ellos también son útiles
en el tratamiento de urticaria crónica y aguda, psoriasis,
conjuntivitis alérgica, actinitis, catarro primaveral, y
mastocitosis.
Los agentes de la invención también son útiles
como coagentes terapéuticos para uso en conjunto con sustancias de
fármaco antiinflamatorias o broncodiladoras, particularmente en el
tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias obstructivas
e inflamatorias tales como aquellas mencionadas aquí anteriormente,
por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de tales
fármacos o como un medio para reducir la dosificación requerida o
efectos colaterales potenciales de tales fármacos. Un agente de la
invención se puede mezclar con el fármaco antiinflamatorio o
broncodilatador en una composición farmacéutica fija o se puede
administrar de forma separada, antes, simultáneamente con o después
del fármaco antiinflamatorio o broncodilatador. Tales fármacos
antiinflamatorios incluyen esteroides, en particular
glucocorticoesteroides tales como budesonida, beclametasona,
fluticasona o mometasona, y agonistas de receptor de dopamina tales
como cabergolina, bromocriptina o ropinirol. Tales fármacos
broncodilatadores agentes incluyen anticolinérgicos o
antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de
oxitropio y bromuro de tiotropio. Se pueden utilizar combinaciones
de agentes de la invención y esteroides, por ejemplo, en el
tratamiento de COPD o, particularmente, asma. Se pueden utilizar
combinaciones de agentes de la invención y agentes anticolinérgicos
o antimuscarínicos o agonistas del receptor de dopamina, por
ejemplo, en el tratamiento de asma o, particularmente, COPD.
De acuerdo con lo anterior, la presente
invención también proporciona un método para el tratamiento de una
enfermedad de las vías respiratorias obstructiva o inflamatoria que
comprende administrar a un sujeto, particularmente un sujeto
humano, en necesidad del mismo un compuesto de la fórmula I, o una
sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se
describió aquí anteriormente. En otro aspecto, la invención
proporciona un compuesto de la fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, como se describió
aquí anteriormente para uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de una enfermedad de las vías respiratorias
obstructiva o inflamatoria.
Los agentes de la invención se pueden
administrar mediante una ruta apropiada, por ejemplo oralmente, por
ejemplo en la forma de un comprimido o cápsula; parenteralmente, por
ejemplo intravenosamente; tópicamente a la piel, por ejemplo en el
tratamiento de psoriasis; intranasalmente, por ejemplo en el
tratamiento de catarro primaveral; o, preferiblemente, mediante
inhalación, particularmente en el tratamiento de enfermedades de
las vías respiratorias obstructivas e inflamatorias.
En un aspecto adicional, la invención también
proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto
de la fórmula I en la forma libre o en la forma de una sal
farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, opcionalmente
junto con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable del
mismo. Tales composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes
o excipientes convencionales y técnicas conocidas en el arte
galénico. Así las formas de dosificación oral pueden incluir
comprimidos y cápsulas. Las formulaciones para administración
tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles o sistemas
de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones
para inhalación pueden comprender formulaciones en aerosol u otras
formulaciones atomizables o formulaciones de polvo seco.
La invención también incluye (A) un compuesto de
la fórmula I como se describió aquí anteriormente en la forma
libre, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en
forma inhalable; (B) un medicamento inhalable que comprende tal un
compuesto en forma inhalable junto con un portador farmacéuticamente
aceptable en forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que
comprende tal un compuesto en forma inhalable en asociación con un
dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que
contiene tal un compuesto en forma
inhalable.
inhalable.
Las dosificaciones empleadas en la práctica de
la invención por supuesto variarán dependiendo, por ejemplo, de la
afección particular a ser tratada, el efecto deseado y el modo de
administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas
para la administración mediante inhalación están en el orden de 1 a
5000 g.
Se ilustra la invención mediante los siguientes
Ejemplos. Se preparan los compuestos utilizados en los Ejemplos
como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
1
Preparación
1
Se agregan 1,2-dietilbenceno
(10.9 g, 74.6 mmol) y cloruro de propionilo (9.7 g, 74.6 mmol) en
forma de gota a AlCl_{3} (22.3 g, 167.8 mmol) en nitrometano (75
mL) durante 30 min. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas, después de las cuales se agregan 70 g de
hielo y 14 mL de ácido sulfúrico concentrado. La fase acuosa se
extrae con éter, y las fases orgánicas combinadas se extraen con HCl
2N y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se trata adicionalmente
con carbón activado, sulfato de magnesio, y se filtra, y el
disolvente se remueve in vacuo.
1H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.8
(1H, s, Ar); 7.7 (1H, d, Ar); 7.2 (1H, d, Ar); 3.9 (2H, t,
CH_{2}); 3.4 (2H, t, CH_{2}); 2.8 (4H, q, CH_{2}CH_{3});
1.2 (6H, m, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
2
Se disuelve
3-cloro-1-(3,4-dietilfenil)-1-propanona
(15.5 g) en 66 mL de ácido sulfúrico concentrado y se calienta a
90ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfría, se agrega
hielo (70 g), y la solución acuosa se extrae dos veces con tolueno.
La capa orgánica se lava con bicarbonato de sodio, NaCl acuoso
saturado, y se trata con carbón activado y sulfato de magnesio.
Después de filtración, el disolvente se remueve in vacuo. El
producto se purifica mediante cromatografía de columna flash
(sílice, hexano/acetato de etilo 10:1), y se cristaliza
adicionalmente en
hexano.
hexano.
1H-RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.6
(1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.1 (2H, m, CH_{2}); 2.7 (6H, m,
CH_{2}+CH_{2}CH_{3}); 1.2 (6H, m, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
3
2,3-Dihidro-5,6-dietil-1H-inden-1-ona
(5 g, 26 mmol) en metanol (75 mL) se lleva a 40ºC, se agrega nitrito
de n-butilo (3.0 g, 28.6 mmol) en forma de gota,
seguido por la adición de HCl concentrado (1.25 mL). Después de 1
hora, la reacción se lleva a temperatura ambiente y el producto
precipitado se filtra, se lava con metanol enfriado con hielo y se
seca.
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 12.6 (1H, s, OH); 7.4 (1H, s, Ar); 7.3 (1H, d, Ar); 3.6 (2H, s,
CH_{2}); 2.6 (4H, m, CH_{2}CH_{3}); 1.1 (6H, m,
CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
4
Se agrega
5,6-Dietil-3-oxima-1H-indeno-1,2(3H)-diona
(4.5 g) a una mezcla de ácido acético (150 mL), y ácido sulfúrico
concentrado (4.5 mL). Se agrega Pd/C 5% (1.5 g), la mezcla de
reacción se desgasifica con nitrógeno, y se hidrogena durante 5
horas. El catalizador luego se remueve mediante filtración, el pH se
lleva a pH 10 con NaOH 4M, y la solución se extrae con cloroformo.
La fase orgánica se seca con sulfato de magnesio, y el disolvente
se remueve in vacuo. El residuo se redisuelve en una cantidad
mínima de éter, y se agrega éter saturado con HCl. El precipitado
blanco se filtra y se seca para proporcionar la sal de HCl de
5,6-dietil-indan-2-ilamina,
un compuesto de la fórmula XVII en donde R^{3}, R^{4} y R^{7}
son H, R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}CH_{2}-, R^{30}
es hidrógeno y n es 1.
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 8.7 (3H, bd s, NH_{3}); 7.3 (2H, s, Ar); 4.2 (1H, bd s, CH);
3.5 (2H, dd, CH_{2}); 3.3 (2H, dd, CH_{2}); 2.8 (4H, q,
CH_{2}CH_{3}); 1.4 (6H, t, CH_{3}).
Otros compuestos de la fórmula XVII se preparan
mediante procedimientos análogos a aquellos utilizados para el
Intermedio 1 o partiendo de compuestos disponibles y utilizando
procedimientos análogos a las Preparaciones 3 y 4. Estos compuestos
de la fórmula XVII se muestran en la siguiente tabla, R^{3} es
hidrógeno y n es 1 para todos los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
2
ES + MS m/e (MH+): 204.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
3
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 8.1 (3H, bd s, NH_{3}); 6.9 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH);
3.2 (2H, dd, CH_{2}); 2.8 (2H, dd, CH_{2}); 2.7 (4H, m,
CH_{2}Ar); 1.7 (6H, t, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
4
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 8.3 (3H, bds, NH_{3}); 6.85 (2H, s, Ar); 4.2 (4H,
s,2CH_{2}); 3.1 (2H, dd, CH_{2}); 2.85 (2H, dd, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
5
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 6.9 (2H, s, Ar); 3.8 (1H, m, CH); 3.1 (2H, dd, CH_{2}); 2.6
(2H, dd, CH_{2}); 2.5 (4H, t, 2CH_{2}); 1.65 (2H, bds,
NH_{2}); 1.55 (4H, m, 2CH_{2}); 1.4 (4H, m, 2CH_{2}); 0.95
(6H, t, 2CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
6
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 8.1 (3H, bd s, NH_{3}); 7.0 (2H, s, Ar); 3.9 (1H, bd s, CH);
3.2 (2H, dd, CH_{2}); 2.8 (2H, dd, CH_{2}); 2.5 (4H, q,
EtCH_{2}Ar); 1.6 (4H, q, CH_{2}), 0.9 (6H, t, CH_{3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
7
1H-RMN (d6-DMSO)
ppm: 8.3 (3H, bd s, NH_{3}), 6.9 (2H, s, H-Ar),
3.9 (1H, bd m, CHN), 3.7 (6H, s, CH_{3}O), 3.2 (2H, dd,
CH_{2}), 2.9 (2H, dd, CH_{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
8
De acuerdo con el procedimiento de Magnus et.
al (Tetrahed. Lett., 34, 23-26 (1993)) una
solución de
1,4-dimetoxi-2-butino
comercialmente disponible (1.32 g, 11.5 mmol) en etano
desgasificado con nitrógeno se calienta a 80ºC con agitación bajo
una atmósfera de nitrógeno. Se agregan cloruro de
tris(trifenilfosfina)rodio (64 mg, 0.07 mmol) y una
solución de
2,2,2-trifluoro-N-[1-(2-propinil)-3-butinil]-acetamida
(470 mg, 2.32 mmol; preparada a partir del procedimiento de la
bibliografía: Romero, Arthur G.; Leiby, Jeffrey A PCT Int. Appl. WO
9623760) en etano desgasificado con nitrógeno (2 ml) en porciones
durante 2 horas. La mezcla se agita bajo nitrógeno a 80ºC durante 3
horas adicionales. El disolvente se remueve bajo vacío y el residuo
se purifica mediante cromatografía flash sobre gel de sílice,
eluyendo con hexano/acetato de etilo (2:1)
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.9 (2H, dd), 3.35 (2H, dd), 3.45 (6H, s), 4.57 (4H, s), 4.85 (1H,
m), 6.4 (1H, br s), 7.30 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
9
Se agrega una solución de hidróxido de potasio
(150 mg, 2.60 mmol) en agua (0.5 ml) a una solución de
2-(trifluoroacetilamino)-5,6-bis(metoximatil)indano
(240 mg, 0.75 mmol) en metanol (3 mL) y la mezcla se calienta a
reflujo durante 2.5 horas. El disolvente se remueve in vacuo
y el residuo se particiona entre hidróxido de sodio acuoso (10 mL) y
acetato de etilo (20 mL). El extracto orgánico se seca (MgSO_{4})
y el disolvente se remueve in vacuo para dejar el producto
como un aceite oscuro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.60 (2H, dd), 3.10 (2H, dd), 3.33 (6H, s), 3.75 (1H, m), 4.42 (4H,
s), 7.17 (2H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
10
5-(Cloroacetil)-8-hidroxi-2(1H)-quinolinona
(25 mg, 0.105 mmol) preparada a partir del procedimiento de la
bibliografía (Yoshizaki, Shiro; Tanimura, Kaoru; Tamada, Shigeharu;
Yabuuchi, Youichi; Nakagawa, Kazuyuki. J. Med. Chem. (1976),
19(9), 1138-42) se hace reaccionar puro con
indan-2-ilamina (205 mg, 1.21 mmol)
a 25º C durante 2 horas. La mezcla de reacción se purifica mediante
cromatografía flash (sílice, CH_{2}Cl_{2}/metanol 9:1). ES+ MS
m/e 335 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
11
Este compuesto de la fórmula XVIII en donde Ar
es un grupo de la fórmula III, R^{27}, R^{28} y R^{29} son
hidrógeno, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{7} son hidrógeno, y
R^{5} y R^{6} son cada uno metoxi, se prepara mediante un
procedimiento análogo a aquel utilizado para la preparación del
Intermedio 10. ES+MS m/e(MH+): 395.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
12
8-Hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
se prepara de acuerdo con el procedimiento de Wang et al
(T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997,
87-90.).
^{1}H-RMN
(d4-CH_{3}OH) ppm: 2.14 (s, 3H),
6.84-6.89 (m, 1H), 6.95-7.03 (m,
2H), 6.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega bromuro de bencilo (1.28 mL) a una
suspensión de carbonato de potasio (2.98 g) en una solución de
8-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
(1.26 g) en acetona (36 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se refluye durante 18 horas, se filtra, se evapora y se
purifica mediante cromatografía de columna flash sobre gel de
sílice, eluyendo con 2% de metanol en diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.11 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 6.92-6.98 (m, 1H),
7.02-7.08 (m, 2H), 7.29-7.40 (m,
5H), 7.57 (s, 1H), 9.23 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega una solución de bromo (0.57 g) en
ácido acético (2 mL) en forma de gota a una solución de
8-benciloxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona
(0.94 g) y acetato de sodio (0.96 g) en ácido acético (12 mL) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agita a temperatura
ambiente durante 3 horas, se evapora, el residuo se particiona entre
agua (5 mL) y acetato de etilo (5 mL), extrayendo 2x adicionales
con acetato de etilo (5 mL). Los extractos orgánicos combinados se
secan sobre sulfato de magnesio y se purifica mediante cromatografía
de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2% de metanol en
diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.27 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.83 (d, 1H), 7.39 (d, 1H),
7.37-7.41 (m, 5H), 7.91 (s, 1H), 9.08 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega tetrakis(trifenilfosfina)
paladio (30 mg) a una solución de
8-benciloxi-5-bromo-3-metil-1Hquinolin-2-ona
(239 mg) y tributilviniltin (203 \muL) en tolueno (7 mL) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta durante 2
horas a 100ºC, se enfría a temperatura ambiente, se evapora y el
producto se purifica mediante cromatografía de columna flash sobre
gel de sílice, eluyendo con 2% de acetato de etilo en
diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.24 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 5.32-5.39 (m, 1H),
5.61-5.68 (m, 1H), 6.95 (d, 1H),
7.09-7.20 (m, 1H), 7.21-7.26 (m,
2H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 9.20 (s,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A
8-benciloxi-3-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona
(300 mg) se agrega a una solución 0.1 M de dimetildioxirano en
acetona (12.4 mL). Después de agitar a temperatura ambiente durante
2 horas, el disolvente se remueve in vacuo para proporcionar
el producto.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.23 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 1H),
3.18-3.23 (m, 1H), 4.17-4.21 (m,
1H), 5.18 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.93 (s, 1H), 9.10
(s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
13
Se calienta una solución del Intermedio 12 (65
mg) y
5,6-dietil-indan-2-ilamina
(120 mg) en DMSO (1.5 mL) durante 18 horas a 90ºC. El disolvente se
remueve in vacuo, y el producto se purifica mediante
cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de
metanol en diclorometano.
^{13}C-RMN
(d4-CH_{3}OH) ppm: 15.96, 17.14, 26.33, 36.77,
53.34, 59.82, 67.33, 71.73, 112.09, 118.98, 121.73, 125.42, 128.74,
129.24, 129.47, 129.61, 131.84, 134.56, 137.52, 137.64, 142.29,
145.94, 164.02.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
14
8-Hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
se prepara de acuerdo con el procedimiento de Wang et al
(T.-C. Wang, Y.-L. Chen, K.-H. Lee, C.-C. Izeng Synthesis 1997,
87-90.).
^{1}H-RMN
(d6-DMSO) ppm: 2.26 (s, 3H), 6.45 (d, 1H), 6.79 (s,
1H), 6.90 (s, 1H), 7.78 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega 45% de solución de ácido bromhídrico
en ácido acético (324 \muL) en forma de gota a una solución de
8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
(316 mg) en dimetilsulfóxido (9 mL) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se le permite reposar durante 18 horas a
temperatura ambiente y el disolvente se remueve in vacuo.
^{1}H-RMN
(d6-DMSO) ppm: 2.33 (s, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.92 (s,
1H), 8.03 (d, 1H), 10.44 (s, 1H), 10.67 (s, br,
1H).
1H).
\newpage
Se agrega cloruro de metoximatilo (410 \muL) a
una suspensión de carbonato de potasio (1.24 g) en una solución de
5-bromo-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
(480 mg) en dimetilformamida (9 mL) a 0ºC. La mezcla de reacción se
agita durante 18 horas a temperatura ambiente, se filtra, el
disolvente se remueve in vacuo, y el producto se purifica
mediante cromatografía de columna flash sobre gel de sílice,
eluyendo con 2% de metanol en diclorome-
tano.
tano.
^{13}C-RMN (CDCl_{3}) ppm:
23.42, 56.52, 95.07, 115.78, 116.19, 119.32, 123.30, 128.13, 132.14,
139.78, 141.78, 161.32.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega cloruro
bis-(trifenilfosfina)paladio (II) (98 mg) a una solución de
5-bromo-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
(410 mg) y tributilviniltin (603 \muL) en dimetilformamida (14
mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calienta
durante 24 horas a 90ºC, se evapora y se purifica mediante
cromatografía de columna flash sobre gel de sílice, eluyendo con 2%
de metanol en diclorometano.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.19 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 5.18 (d, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.60 (d,
1H), 6.52 (d, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.96 (s, 1H),
7.95 (d, 1H), 9.78 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
8-Metoximatoxi-6-metil-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
se obtiene de
8-metoximatoxi-6-metil-5-vinil-1H-quinolin-2-ona
(186 mg) de acuerdo con la última etapa del procedimiento para el
Intermedio 12.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
2.38 (s, 3H), 2.68-2.72 (m, 1H),
3.19-3.23 (m, 1H), 3.43 (s, 3H),
3.97-4.01 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 6.60 (d, 1H), 6.98
(s, 1H), 8.22 (d, 1H), 9.09 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
15
Se prepara de acuerdo con el procedimiento de R.
Hett et al, Tetrahedron Lett. (1997), 38(7),
1125-1128.
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
16
Se agrega
(S)-2-metil-CBS-oxazaborolidina,
1M en tolueno (0.30 mL, 0.30 mmol) a THF seco (tetrahidrofurano)
(10 mL) en un matraz para secado en horno. Luego se agrega complejo
de borano-THF, 1M en THF (3.05 mL) en forma de gota
y la solución se agita a temperatura ambiente durante 15 minutos y
luego se enfría a 0ºC.
8-Benciloxi-5-cloroacetil-1H-quinolin-2-ona
(1.00 g), preparada como se describe en la WO95/25104, luego se
agrega en pequeñas porciones durante un periodo de 30 minutos. La
mezcla de reacción se agita a 0ºC. La reacción se muestra completa
por TLC (cromatografía de capa delgada) después de 15 minutos. La
mezcla de reacción se apaga con metanol (1 mL), el disolvente se
remueve in vacuo y el residuo se particiona entre
H_{2}SO_{4} 0.2 M (100 mL) y CHCl_{3} (100 mL). La capa
orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se
remueve in vacuo. Se cristaliza a partir de acetato de
etilo. TLC (sílice, diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.30).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
8-Benciloxi-5-((S)-2-cloro-1-hidroxi-etil)-1H-quinolin-2-ona
(0.55 g) en acetona (20 mL). Se agrega K_{2}CO_{3} (0.58 g) y
la mezcla de reacción se refluye. La reacción se muestra completa
por TLC después de 18 horas. El disolvente se remueve in
vacuo y el residuo se particiona entre acetato de etilo (100 mL)
y agua (100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto se
titula con dietil éter, se filtra y se seca. TLC (sílice,
diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.45).
\newpage
Intermedio
17
Se disuelven
5,6,8,9-Tetrahidro-benzociclohepten-7-ona
(3.00 g) y bencilamina (2.00 g) en etanol (50 mL). Se agrega una
cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y la mezcla de
reacción se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de
reacción se agita a t.a. La reacción se muestra completa por TLC
después de 24 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se
remueve in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente.
TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 1:2 R_{f} =
0.50).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
Bencil-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-il)-amina
(2.80 g) en metanol (100 mL) y el compuesto se desprotege al
agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y
colocar la solución bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se
muestra completa por TLC después de 24 horas. El catalizador se
filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se
purifica adicionalmente. TLC (sílice, diclorometano/metanol 25:1
R_{f} = 0.15).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
18
Se disuelve
5,6-Dietil-indan-2-ilamina
(4.10 g) en diclorometano (DCM) (150 mL) y se agrega trietilamina
(2.41 g). Luego se agrega cloruro de benzoilo (3.20 g) en forma de
gota y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La
reacción se muestra completa por TLC después de 1 hora. La solución
se lava con HCl 0.2 M (100 mL), agua (100 mL) y solución salina
(100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el
disolvente se remueve in vacuo. Se cristaliza a partir de
acetato de etilo. TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f}
=
0.85).
0.85).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
N-(5,6-Dietil-indan-2-il)-benzamida
(3.30 g) en THF seco (100 mL). Luego se agrega hidruro de aluminio
de litio, 1M en THF (22.52 ml) en forma de gota. La mezcla de
reacción se agita a 50ºC. La reacción se muestra completa por TLC
después de 6 horas. La mezcla de reacción se le permite enfriar, se
vierte lentamente en agua helada (200 mL) y se extrae con dietil
éter (2 x 150 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se
filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El producto no se
purifica adicionalmente. TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.20).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
19
El compuesto del título se prepara a partir del
Intermedio 15 (3.01 g) y el Intermedio 18 (3.10 g) mediante un
procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar
(S)-8-Benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después
de 24 horas. El producto se purifica mediante cromatografía de
columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo
4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1
R_{f} = 0.25).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(R)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanol
(3.00 g) en THF (50 mL) y tolueno (50 mL). Se agrega una cantidad
catalítica de PtO_{2} y la solución se agita bajo una atmósfera
de H_{2}. La reacción se muestra completa por TLC después de 6
horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve in
vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 1:1 R_{f} = 0.75).
\newpage
Intermedio
20
Se disuelve
1-(4-Benciloxi-3-nitro-fenil)-2-bromo-etanona
(2.00 g) (Preparada siguiendo el procedimiento; Hett, Robert; Fang,
Qun Kevin; Gao, Yun; Hong, Yaping; Butler, Hal T.; Nie, Xiaoyi;
Wald, Stefen A. Tetrahedron Lett. 1997, 38,
1125-1128.) en metimetilcetona (100 mL). Se agrega
trietilamina (0.64 g) seguida por
bencil-(5,6-dietil-indan-2-
il)-amina (1.60 g). La mezcla de reacción luego se
refluye. La reacción se muestra completa por TLC después de 3
horas. El disolvente se remueve in vacuo y el producto se
purifica mediante cromatografía de columna flash (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.75).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanona
se prepara a partir e
2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanona
(1.50 g) mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para
preparar
(R)-1-(3-Amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol
en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después
de 48 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve
in vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de
columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo
4:1). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1
R_{f} = 0.70).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.20 (6H,
t), 1.60 (2H, amplio), 2.60 (4H, q), 3.00 (4H, m), 3.90 (6H, m),
5.15 (2H, s), 6.80 (1H, d), 6.95 (2H, s), 7.30 (12H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
21
3-Cloro-1-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ona
se prepara a partir de 1,2,3,4-tetrametilbenceno y
3-cloro cloruro de propionilo mediante un
procedimiento análogo a aquel de la Preparación 1.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) ppm: 7.5 (1H, s); 4.2
(2H, t); 3.6 (2H, t); 2.6 (3H, s); 2.57 (3H, s); 2.52 (3H, s); 2.5
(3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4,5,6,7-Tetrametil-indan-1-ona
se prepara a partir de
3-cloro-1-(2,3,4,5-tetrametil-fenil)-propan-1-ona
mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 2.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) ppm: 3.2 (2H, t); 2.9
(2H, t); 2.85 (3H, s); 2.6 (3H, s); 2.55 (3H, s); 2.5 (3H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
4,5,6,7-Tetrametil-indan-1,2-diona
2-oxima se prepara a partir de
4,5,6,7-tetrametil-indan-1-ona
mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 3.
^{1}H RMN (d6-DMSO) ppm: 12.4
(1H, s); 3.65 (2H, s); 2.7 (3H, s); 2.4 (3H, s); 2.3 (6H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-4,5,6,7-tetrametil-indan-1-ona
hidrocloruro se prepara a partir de
4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-diona
2-oxima mediante un procedimiento análogo a aquel
de la Preparación 4.
^{1}H RMN (d6-DMSO) ppm: 9.0
(3H, bd s); 4.5 (1H, bd t); 3.7 (1H, dd); 3.2 (1H, dd); 2.8 (3H, s);
2.6 (3H, s); 2.5 (6H, 2 s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega cloruro de benzoilo (1.635 g) en forma
de gota a
4,5,6,7-tetrametil-indan-1,2-diona
2-oxima (2.53 g) y trietilamina (2.25 g) en
diclorometano anhidro (60 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agita
a temperatura ambiente durante 1.5 horas después que el producto
sólido se filtra y se le permite agitar con agua (150 ml), se
refiltra y se seca. El filtrado orgánico se lava con HCl1M, 10% de
solución salina, solución de bicarbonato de sodio saturada, 10% de
solución salina y se trata con sulfato de magnesio. Después de la
filtración, el disolvente se remueve in vacuo y el producto
se titula con dietil éter, se filtra y se seca.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.8 (2H, d); 7.45
(1H, m), 7.4 (2H, m); 6.8 (1H, bd d); 4.6 (1H, m); 3.8 (1H, dd);
2.8 (1H, dd); 2.55 (3H, s); 2.25 (3H, s); 2.15 (6H, 2 s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega borohidruro de sodio (213 mg) a
N-(4,5,6,7-tetrametil-1-oxo-indan-2-il)-benzamida
(495 mg) en cloroformo (20 ml) y metanol (20 ml). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, se sumerge
con agua (50 ml) y se agrega cloroformo (20 ml). La fase acuosa se
lava con cloroformo (x2) y las capas orgánicas combinadas, se
tratan con sulfato de magnesio, se filtran y el disolvente se
remueve in vacuo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4
(1H, m), 7.35 (2H, m); 6.3 (1H, bd d); 5.15 (1H, d); 4.5 (1H, m);
3.7 (1H, bd s); 3.5 (1H, dd); 2.65 (1H, dd); 2.25 (3H, s); 2.15 (9H,
3 s).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(4,5,6,7-Tetrametil-indan-2-il)-benzamida
se prepara a partir de
N-(1-Hidroxi-4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida
mediante un procedimiento análogo a aquel de la Preparación 4.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.65 (2H, d); 7.4
(1H, m), 7.3 (2H, m); 6.25 (1H, bd d); 4.85 (1H, m); 3.35 (1H, dd);
2.80 (1H, dd); 2.1 (12H, 2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega hidruro de aluminio de litio 1M (2.4
ml) en tetrahidrofurano en forma de gota a una solución de
N-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-il)-benzamida
(352 mg) en THF anhidro (10 ml) bajo nitrógeno a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se le permite agitar a 50ºC durante
20 horas. Después de 4 horas se agrega más hidruro de aluminio de
litio 1M (1.2 ml, 1.20 mmoles) en THF. Luego de enfriar la mezcla de
reacción se apaga con hielo agua. La fase acuosa se lava con dietil
éter (x3) y las capas orgánicas combinadas, se tratan con sulfato
de magnesio, se filtran y el disolvente se remueve in
vacuo.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) ppm: 7.25 (4H, m); 7.15
(1H, m); 3.8 (2H, s); 3.55 (1H, m); 3.1 (2H, dd); 2.7 (2H, dd); 2.1
(12H, 2s).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
22
De acuerdo con el procedimiento de A. F.
Abdel-Magid, et. al. J. Org. Chem. 1996, 61,
3849-3862. se agrega trietilamina (0.87 mL, 6.17
mmol) a una suspensión agitada de
2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina
en 1,2-dicloroetano (30 mL) bajo nitrógeno a
temperatura ambiente. Luego se agrega benzaldehído (0.52 mL, 5.14
mmol) seguido por triacetoxiborohidruo de sodio (1.64 g, 7.7 mmol) y
ácido acético (0.44 mL, 7.7 mmol). La reacción se agita a
temperatura ambiente durante 18 horas. Después de diluir con
diclorometano la mezcla se lava con NaOH acuoso (50 mL, 1M) seguido
por solución salina. La remoción del disolvente y la cromatografía
(sílice, acetato de etilo/hexano, 2:1) proporciona un aceite.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.70 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 2.68 (dd, 2H), 3.05 (dd, 2H), 3.58 (m,
1H), 3.78 (s, 2H), 6.83 (s, 2H), 7.25 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
23
De acuerdo con el procedimiento de Farnum et.
al (Synthesis 1972, 191-192.), agua (1.35 L) se
agita a 80ºC y se desgasifica mediante evacuación periódica y
burbujeo con nitrógeno (3 x). Se agregan K_{3}FeCN_{6} (202 g,
615 mmol) y
2-metil-indan-1-ona
(20 g, 137 mmol). La mezcla se agita rápidamente bajo nitrógeno a
80ºC mientras que se agrega la solución de amoniaco concentrada
acuosa (105 mL) durante 30 minutos. La agitación se continúa a 80ºC
durante 20 horas. Cuando de enfría, la solución se hace alcalina
mediante la adición de hidróxido de sodio (2 g) y se extrae con
acetato de etilo (2 x 200 mL). El extracto orgánico se concentra a
un volumen de 200 ml y el producto se extrae en HCl acuoso (200 mL,
1M). La fase acuosa acídica se separa, se basifica con hidróxido de
sodio, y se extrae con acetato de etilo (2 x 100 mL). La capa
orgánica se separa, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se
remueve para dar un aceite naranja.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.38 (s, 3H), 1.8 (br. s, 2H), 3.07 (d, 1H), 3.25 (d, 1H), 3.45 (m,
2H), 7.65 (t, 1H), 7.80 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-2-metil-indan-1-ona
(16.4 g) en THF (100 mL) se enfría a 0ºC bajo nitrógeno. Se agrega
trietilamina (21 ml) seguida por la adición lenta de anhídrido
trifluoroacético (18.5 ml). La reacción se agita a temperatura
ambiente durante la noche luego se remueven los disolventes. El
residuo se disuelve en diclorometano y se lava con HCl acuoso
seguido por NaOH acuoso. El extracto orgánico se seca (MgSO_{4}) y
el disolvente se remueve. El producto se purifica mediante
cromatografía (sílice, acetato de etilo) para dar un sólido en
crema.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.52 (s, 3H), 3.44 (d, 1H), 3.55 (d, 1H), 7.05 (br.s, 1H), 7.43 (m,
2H), 7.70 (t, 1H), 7.87 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2,2,2-Trifluoro-.N.-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamida
(3.41 g) en ácido acético (25 mL) y H_{2}SO_{4} (0.5 mL) se
agita bajo hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura
ambiente cuatro 18 horas. La mezcla se filtra a través de celita y
el filtrado se concentra in vacuo. Después de diluir con agua
la mezcla se extrae con dietil éter. La fase orgánica se remueve,
se lava varias veces con bicarbonato de sodio acuoso y se seca
(Na_{2}SO_{4}). El disolvente se remueve para dar un aceite que
se solidifica.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.55 (s, 3H), 3.05 (d, 2H), 3.28 (d, 2H), 6.28 (br.s, 1H), 7.12 (s,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución agitada de
2,2,2-trifluoro-N-(2-metil-indan-2-il)-acetamida
(6.70 g) y NaOH (4.0 g ) en metanol (100 mL) y agua (1 mL) se
calienta a 70ºC durante 2 horas. El disolvente se remueve y el
residuo se particiona entre HCl acuoso (100 mL, 2M) y acetato de
etilo (100 mL). El extracto acuoso se separa, se basifica con NaOH
ac, y se extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se separa, se
seca (MgSO_{4}), y el disolvente se remueve para dar un aceite
naranja que se solidifica.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.19 (s, 3H), 1.5 (br.s, 2H), 2.65 (d, 2H), 2.79 (d, 2H), 6.97 (m,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
24
Se agregan cloruro de propionilo 17.5 mL) y
1,2,3,3-tetrahidronapthalene (27.5 mL) lentamente
durante 1 hora a una solución agitada de AlCl_{3} (61.3 g) en
nitrometano (200 mL) a 0ºC. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 18 horas la reacción se agrega cautelosamente a una
mezcla de hielo y HCl concentrado. El producto se extrae con
acetato de etilo, se lava con solución salina y se seca
(Na_{2}SO_{4}).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.15 (t, 3H), 1.72 (m, 4H), 2.72 (m, 4H), 2.88 (q, 2H), 7.04 (d,
1H), 7.60 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con el procedimiento de Bhattacharya
et. al (Synth. Commun 1996., 26, 1775-1784.)
una mezcla de
1-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-il)-propan-1-ona
(37.6 g), hexametilenotetramina (44.9 g) y anhídrido acético (38.8
mL) se calienta con agitación a 80ºC durante 23 horas. La mezcla se
le permite enfriar, y se agrega lentamente a una mezcla agitada de
acetato de etilo (200 mL) e hidróxido de sodio acuoso (200 mL, 2M).
La capa orgánica se separa, se lava con HCl acuoso, solución
salina, y se seca (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se remueve para
dar un aceite marrón. Este se agrega cautelosamente a ácido
sulfúrico concentrado (120 mL) y la mezcla resultante se calienta a
55ºC durante 5 horas seguido por temperatura ambiente durante 18
horas. La reacción se diluye con agua y se extrae con
diclorometano. Después de secar (Na_{2}SO_{4}) el disolvente se
remueve para dar un aceite. El producto se purifica mediante
cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano) para dar una mezcla
geométrica de isómeros que contienen
2-Metil-1,2,6,7,8,9-hexahidro-ciclopenta[.a.]naftalen-3-ona
y el compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm
(mezcla): 1.4 (m, 3H), 1.9 (m, 4H), 2.5-3.0 (m, 6H),
3.35 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.55 (m, 1H).
\newpage
Este compuesto se prepara a partir de una mezcla
isomérica, que contiene
2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]naftalen-1-ona,
de acuerdo con el procedimiento utilizado para la preparación de
2,2,2-trifluoro-.N.-(2-metil-1-oxo-indan-2-il)-acetamida.
La mezcla isomérica de productos se recristaliza a partir de
acetato de etilo/hexano para dar una mezcla 4:1 en favor del
compuesto del título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm
(componente principal): 1.55(s, 3H), 1.85 (m, 4H), 2.87 (m,
4H), 6.88 (br.s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H). TOF MS
ES-m/e 310 (M-H-).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla 4:1 de isómeros geométricos, que
contiene predominantemente
2,2,2-trifluoro-.N.-(2-metil-1-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-acetamida,
se hidrogena sobre Pd/C en ácido acético/H_{2}SO_{4} y los
productos se saponifican con NaOH de acuerdo con los procedimientos
descritos para la preparación de
2-metil-indan-2-ilamina.
La mezcla de producto resultante se recristaliza repetidamente a
partir de hexano para dar el compuesto del título, un isómero
único.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.40 (s, 3H), 1.6 (br.s, NH_{2}), 1.75 (m, 4H), 3.75 (m, 4H), 2.78
(d, 2H), 2.94 (d, 2H), 6.93 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
25
2-Etil-indan-1-ona
se prepara a partir de benceno siguiendo los procedimientos
análogos a aquellos utilizados durante
2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-ciclopenta[b]naftalen-1-ona.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
0.97 (t, 3H), 1.50 (m, 1H), 1.90 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.75 (dd,
1H), 3.25 (q, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.69
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Etil-indan-2-ilamina
se prepara a partir de
2-etil-indan-1-ona
mediante procedimientos análogos a aquellos utilizados para el
Intermedio 23.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.05 (t, 3H), 1.5 (br.s, NH_{2}), 2.70 (q, 2H), 2.75 (d, 2H), 3.01
(d,2H), 7.20 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
26
2,5,6-Trimetil-indan-2-ilamina
se prepara a partir de 1,2-dimetilbenceno mediante
procedimientos análogos a aquellos utilizados durante
2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamina.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.29 (s, 3H), 2.16 (s, 6H), 2.69 (d, 2H), 2.84 (d, 2H), 2.89 (s,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
27
El compuesto del título se prepara a partir de
(R)-2-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-oxirano
(2.52 g) y
bencil-(2-metilindan-2-il)-amina
(2.20 g) mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para
preparar
(S)-8-Benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después
de 24 horas. El producto se purifica mediante cromatografía de
columna flash (sílice, n-hexano/acetato de etilo
4:1). TLC (sílice, nhexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} =
0.30).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.20 (3H,
s), 2.65 (1H, m), 2.75 (1H, m), 2.90 (2H, m), 3.25 (2H, m), 3.60
(1H, d), 3.70 (1H, amplio), 3.80 (1H, d de d), 4.10 (1H, d), 5.20
(2H, s), 7.00 (1H, d), 7.20 (4H, m), 7.35 (11H, m), 7.60 (1H,
d).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(R)-2-[Bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etanol
(2.75 g) en piridina (15 mL). Se agrega anhídrido acético (1.66 g)
y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La
reacción se muestra completa por TLC después de 18 horas. Se agrega
agua (10 mL) para apagar la reacción. Se agrega acetato de etilo
(250 mL) y la solución se lava con KHSO_{4} 1M (3 x 100 mL),
NaHCO_{3} saturado (100 mL), agua (100 mL) y solución salina (100
mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el
disolvente se remueve in vacuo. El producto no se purifica
adicionalmente. TLC (sílice, n-hexano/acetato de
etilo 4:1 R_{f} = 0.40).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.20 (3H,
s), 1.90 (3H, s), 2.80 (3H, m), 3.00 (1H, d), 3.10 (1H, m), 3.20
(1H, d), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 5.20 (2H, s), 5.25 (1H, m),
6.95 (1H, d), 7.10 (4H, m), 7.30 (11H, m), 7.55 (1H, d).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se prepara a partir de
éster de
(R)-2-[bencil-(2-metil-indan-2-il)-amino]-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-etilo
de ácido acético (2.90 g) mediante un procedimiento análogo a aquel
utilizado para preparar
(R)-1-(3-amino-4-benciloxi-fenil)-2-[bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amino]-etanol
en el Ejemplo 19. La reacción se muestra completa por TLC después
de 6 horas. El catalizador se filtra y el disolvente se remueve
in vacuo. El producto no se purifica adicionalmente. TLC
(sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} =
0.60).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] d 1.10 (3H,
s), 1.80 (3H, s), 2.70 (3H, m), 3.05 (2H, m), 3.15 (1H, d), 3.65
(2H, amplio), 3.75 (1H, d), 3.90 (1H, d), 4.95 (2H, s), 5.20 (1H,
m), 6.40 (2H, m), 6.65 (1H, d), 7.20 (14H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
28
El Intermedio 26 se trata con cloruro de
benzoilo en diclorometano/trietilamina durante 1 hora. La mezcla se
lava con HCl 1N, luego con NaHCO_{3} saturada, se seca
(Na_{2}SO_{4}) y se evapora. El residuo se titula con
éter/hexano para dar cristales blancos.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.60 (s, 3H), 2.18 (s, 6H), 3.02 (d, 2H), 3.30 (d, 2H), 6.17 (br.s,
NH), 6.90 (s, 2H), 7.34 (m, 2H), 7.40 (m, 1H), 7.63 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
N-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-benzamida
en THF bajo nitrógeno se agrega LiAlH_{4} y la mezcla se refluye
durante 48 horas. Se apaga a 0ºC con hielo/agua y se extrae con
éter, se seca (Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se remueve in
vacuo. La purificación mediante cromatografía (sílice, acetato
de etilo/hexano 1:4) da un aceite incoloro.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.58 (s, 3H), 1.79 (br.s., NH), 2.40 (s, 6H), 3.00 (d, 2H), 3.20 (d,
2H), 3.99 (s, 2H), 7.15 (s, 2H), 7.37 - 7.53 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
29
Una mezcla de
2-(4-metil-3-nitro-fenil)-oxirano
y
bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amina
se calienta a 110ºC durante 48 horas. El material se utiliza sin
purificación adicional. ES+ MS m/e 538 (MH+)
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(R)-1-(4-Benciloxi-3-nitro-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etanol
en piridina se agrega anhídrido acético y la mezcla se agita
durante 18 horas. La mezcla de reacción se apaga con agua y después
de adicción de acetato de etilo se lava dos veces con solución de
KHSO_{4} acuosa, dos veces con NaHCO_{3} acuoso y una vez con
solución salina. El producto se purifica mediante cromatografía
(sílice, acetato de etilo/hexano 1:4). ES+ MS m/e 579 (MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Éster de
(R)-1-(4-benciloxi-3-nitro-fenil)-2-[bencil-(2,5,6-trimetil-indan-2-il)-amino]-etilo
de ácido acético en una mezcla de THF y tolueno se agita bajo
hidrógeno en la presencia de PtO_{2} a temperatura ambiente
durante 15 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el
filtrado se concentra in vacuo. ES+ MS m/e 549
(MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Intermedio
30
Se disuelve cloruro de aluminio (3.7 g) en
nitrometano (12 ml) bajo nitrógeno seguido por
N-(2-metil-indan-2-il)-benzamida
(3.0 g) a 0ºC. Se agrega cloruro de acetilo (0.85 mL) en forma de
gota durante 30 minutos. Después de 4 horas a temperatura ambiente
la mezcla se apaga con hielo y HCl concentrado, se extrae con DCM.
Las capas orgánicas se lavan con HCl diluido y solución salina. La
evaporación del disolvente proporciona el producto deseado. ES+ MS
m/e 294 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
(3.4 g) en etanol (200 ml) y HCl conc. (2 ml) se agita bajo
hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente
durante 48 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el
filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.20 (t, 3H), 1.60 (s, 3H), 2.55 (q, 2H), 3.05 (d, 2H), 3.35 (d,
2H), 6.35 (br.s, NH), 6.90-7.10 (m, 3H), 7.39 (d,
2H), 7.65 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
N-(5-Acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
se prepara a partir de
N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
(2.6 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar
N-(5-acetil-2-metil-indan-2-il)-benzamida.
El producto se purifica mediante cromatografía (sílice,
hexano/acetato de etilo, 4:1) para dar el compuesto del título. ES+
MS m/e 322 (MH^{+}).
N-(5,6-Dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
se prepara a partir de
N-(5-acetil-6-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
(1.1 g) siguiendo el procedimiento utilizado para preparar
N-(5-etil-2-metil-indan-2-il)-benzamida.
ES+ MS m/e 308 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Bencil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina
se prepara a partir de
N-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-benzamida
mediante un procedimiento análogo a aquel utilizado para preparar
bencil-(5,6-dietil-indan-2-il)-amina
en el Intermedio 18. ES+ MS m/e 294 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de
bencil-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-il)-amina
(0.48 g) en metanol (10 ml) se agita bajo una atmósfera de
hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el
filtrado se concentra in vacuo para dar el compuesto del
título. ES+ MS m/e 204 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
(R)-8-Benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo
(100 mg, 0.34 mmol), preparado a partir del procedimiento de la
bibliografía (Beeley, Lee James; Dean, David Kenneth, PCT Int.
Appl. WO 9525104) y
4,7-dimetoxi-indan-2-ilamina
(66 mg, 0.34 mmol), preparada a partir del procedimiento de la
bibliografía (Sindelar, R. D.; Mott, J.; Barfknecht, C. F.;
Arneric, S. P.; Flynn, J. R.; Long, J. P.; Bhatnagar, R. K. J. Med.
Chem. (1982), 25(7), 858-64), se disuelven
en tolueno (1 mL). La mezcla de reacción se calienta a 110ºC y el
disolvente se le permite evaporar. El residuo luego se agita a
110ºC durante 4 horas. La reacción se muestra completa por TLC. El
producto se purifica mediante cromatografía de columna flash
(sílice, diclorometano/metanol 20:1). TLC (sílice,
diclorometano/metanol 25:1 R_{f} = 0.10).
ES+ MS m/e 487 (MH^{+}).
\newpage
Se disuelve
(R)-8-Benciloxi-5-[2-(4,7-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
(37 mg, 0.08 mmol) en metanol (10 mL) y el compuesto se desprotege
al agregar una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y
colocar la solución bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se
muestra completa por TLC después de 4 horas. El catalizador se
filtra, se agrega HCl 1M/dietil éter (1.1 equivalente) y el
disolvente se remueve in vacuo. TLC (sílice,
diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.15).
ES+ MS m/e 397 (MH^{+}).
Otros compuestos de la fórmula I se preparan a
partir de
(R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestirilo
((R)-2-(4-benciloxi-3-nitrofenil)-oxirano
(Intermedio 15) en el Ejemplo 11) y el compuesto apropiado de la
fórmula XVII mediante procedimientos análogos al Ejemplo 1. Estos
compuestos, en los cuales R^{1} es OH, R^{2} y R^{3} son H, Ar
es un grupo de la fórmula III en el que R^{29}, R^{30} y
R^{31} son H (excepto en el Ejemplo 11, en donde Ar es un grupo
de la fórmula XV en el que R^{13} es H) y n es 1 (excepto en el
Ejemplo 9 en donde n es 2) se muestran en la siguiente tabla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
^{1}H-RMN
(d_{4}-MeOH) ppm: 2.78 (2H, m), 2.9 (2H, m), 3.15
(2H, m), 3.28 (6H, s), 3.7 (1H, m), 4.55 (1H, br s), 5.15 (1H, m),
6.58 (1H, d), 6.9 (1H, d), 7.11 (2H, s), 7.15 (1H, s), 8.25 (1H,
s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
Se disuelve el Intermedio 10 (18 mg, 0.054 mmol)
en metanol (2 mL) y se enfría sobre hielo. Se agrega borohidruro de
sodio (6 mg, 0.12 mmol) durante 2 horas. Luego se agrega HCl
concentrado hasta que el pH alcanza 1, y la mezcla de reacción se
filtra. El filtrado se lava con metanol. Las fases líquidas
combinadas se evaporan y redisuelven en metanol dos veces. Después
de la remoción del metanol in vacuo, el residuo se redisuelve
en agua y el pH se lleva a 12 con KOH 1N. El disolvente se remueve
in vacuo y el residuo se coevapora dos veces con tolueno. El
residuo se purifica mediante cromatografía flash (sílice,
CH_{2}Cl_{2}/metanol 8:2).
ES+ MS m/e 337 (MH^{+}).
\newpage
Ejemplo
13
Este compuesto se prepara a partir del
Intermedio 11 mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
12. ES+MS m/e 397 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
Este se prepara a partir del Intermedio 13 (21
mg) mediante el procedimiento de hidrogenación para la remoción del
grupo bencilo utilizado en el Ejemplo 1.
^{1}H-RMN
(d4-CH_{3}OH) ppm 1.11 (t, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.58
(q, 4H), 3.01-3.37 (m, 6H),
4.10-4.16 (m, 1H), 5.31-5.38 (m,
1H), 6. 91 (d, 1H), 7.00 (s, 2H), 7.21 (d, 1H), 8.13 (s, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
15
Este se obtiene del Intermedio 14 (20 mg) y
5,6-dietil-indan-2-ilamina
(72 mg) de acuerdo con el procedimiento utilizado para la
preparación del Intermedio 13.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.14 (t, 6H), 2.30 (s, 3H), 2.51 (q, 4H), 2.64-3.16
(m, 6H), 3.41 (s, 3H), 3.60-3.68 (m, 1H),
5.18-5.25 (m, 3H), 6.50 (d, 1H),
7.89-7.94 (m, 3H), 8.68 (d, 2H), 9.15 (s, br,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agrega ácido clorhídrico 3 N (1 mL) a una
solución de
5-[2-(5,6-Dietil-indan-2-ilamino)-l-hidroxi-etil]-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona
(12 mg) en isopropanol (1 mL) y tetrahidrofurano (1 mL) a
temperatura ambiente y la mezcla de reacción se calienta durante 18
horas a 40ºC. El disolvente se remueve in vacuo, y el
producto se purifica mediante HPLC a escala preparativo en una
columna C8, eluyendo con un gradiente de agua/acetonitrilo/ácido
trifluoroacético.
^{13}C-RMN
(d4-CH_{3}OH) ppm: 15.97, 20.09, 26.34, 36.87,
51.75, 59.72, 67.33, 118.41, 119.12, 121.21, 125.45, 126.11,
128.60, 133.35, 137.52, 137.55, 142.32, 142.50, 145.69, 163.24.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
La hidrogenación de una solución de
metanol/etanol de
8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxietil]-1H-quinolin-2-ona
(Ejemplo 2) con 10% de un catalizador de paladio cobre carbono a
30ºC durante 48 horas bajo una atmósfera de hidrógeno da el
compuesto del título después de filtración y evaporación. La
purificación adicional se logra por vía de HPLC preparativo
(columna: Fenomenex Luna 10 \mum 150 mm x 50 mm, eluente:
gradiente de 10% a 95% de acetonitrilo en agua que contiene 0.1% de
ácido trifluoroacético, detección UV a 254 nm).
^{13}C-RMN (d6-DMSO) ppm: 15.77,
21.42, 25.01, 30.37, 37.73, 37.83, 53.88, 58.68, 67.37, 113.28,
120.21, 122.08, 124.31, 124.34, 131.01, 138.46, 138.52, 139.58,
143.12, 169.44.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
Al Intermedio 29 en tolueno/THF se agrega
lentamente una mezcla envejecida de ácido fórmico y anhídrido
acético y la reacción se agita durante 5 horas a temperatura
ambiente. Se agrega acetato de etilo y se lava con solución
NaHCO_{3} saturada. La purificación mediante cromatografía
(sílice, acetato de etilo/hexano 1:2) y titulación con éter da
cristales blancuzcos. ES+ MS m/e 577 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de Ejemplo 17(a) se suspende
en etanol y se agrega una cantidad catalítica de NaOCH_{3} en
metanol. Después de dos horas a 70ºC el disolvente se remueve y el
residuo se purifica mediante cromatografía (sílice, acetato de
etilo/hexano 2:3) para dar cristales blancos. ES+ MS m/e 535
(MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del ejemplo
17(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
34(c). ES+ MS m/e 355 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
Una mezcla de
5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamina
(0.28 g) y
8-benciloxi-5-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
(0.42 g) en n-butanol (0.7 ml) se coloca en un
horno microondas Prolabo durante 75 minutos. a 100ºC. El producto
se purifica mediante cromatografía (sílice, DCM/etanol, 5:1) para
dar el producto deseado. ES+ MS m/e 497 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto de Ejemplo
18(a) (0.20 g) en metanol (20 ml) se agita bajo una atmósfera
de hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C a temperatura ambiente
durante 2 horas. La mezcla se filtra a través de celita y el
filtrado se concentra in vacuo. La titulación con dietil éter
da el producto deseado. ES+ MS m/e 407 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
Se prepara a partir del Intermedio 16 (152 mg) y
el Intermedio 1 (100 mg) utilizando un procedimiento análogo a aquel
del Ejemplo 1(a). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1
R_{f} = 0.25).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
19(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} =
0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
Se prepara a partir de
(R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestiril
(203 mg) y el Intermedio 17 (110 mg) mediante un procedimiento
análogo a aquel del Ejemplo 1(a). TLC (sílice,
diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.30).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
20(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} =
0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
Una solución de
(R)-8-benciloxi-5-oxiranilcarboestiril
(5.00 g) y
2-amino-5,6-dietilindan
(3.87 g) en n-butanol se calienta durante 4 horas a
110ºC. Después de enfriar a temperatura ambiente se agrega tolueno
(100 ml) y la fase orgánica se lava con agua (3 X 25 mL), se carga
en una columna de cromatografía de gel de sílice y se eluye con
tolueno seguido por una mezcla de tolueno: etanol: acetato de etilo:
amoniaco conc. (45:10:45:2) para dar el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disuelve
(R)-8-benciloxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-1H-quinolin-2-ona
(360 mg) en metanol (10 mL) y el compuesto se desprotege al agregar
una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y colocar la
solución bajo una atmósfera de hidrógeno. La reacción se muestra
completa por TLC después de 4 horas. El catalizador se filtra y el
disolvente se remueve in vacuo. El producto se toma en
isopropanol y se agrega una solución de ácido maleico en
isopropanol. El compuesto del título se obtiene después de
recristalización a partir de etanol. TLC (sílice,
diclorometano/metanol 10:1 R_{f} = 0.05). ES+ MS m/e 393
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
Se prepara a partir del Intermedio 19 (1.00 g),
ácido fórmico (155 mg) y anhídrido acético (226 mg) utilizando un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 21 (a). TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.20).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto de Ejemplo
22(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo
2:1 R_{f} = 0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
Se disuelve el Intermedio 19 (0.37 g) en
CH_{3}OH (50 mL) y se agrega formaldehído, 37% en agua (5 mL),
disuelto en agua (10 mL). Se agrega una cantidad catalítica de
PtO_{2} y la solución se agita bajo una atmósfera de H_{2}. La
reacción se muestra completa por TLC después de 24 horas. El
catalizador se filtra, el disolvente se remueve in vacuo y
el residuo se particiona entre acetato de etilo (100 mL) y agua (100
mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el
disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica
mediante cromatografía de columna flash (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.65).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto de Ejemplo
23(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del
Ejemplo
1(b).
1(b).
^{1}H RMN [DMSO, 400 MHz] \delta
1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 3.05(2H,m), 3.10 (6H, s),
3.20 (4H, m), 4.00 (1H, m), 4.95 (1H, m), 7.00 (2H, s), 7.15 (1H,
d), 7.35 (1H, d), 7.80 (1H, s), 9.20 (1H, amplio), 9.75 (1H,
amplio), 11.40 (1H, amplio).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
El producto de Ejemplo 22 (260 mg) se disuelve
en dioxano (20 mL). Se agrega borohidruro de sodio (90 mg) seguido
por la adición en forma de gota de anhídrido acético (142 mg). La
mezcla de reacción se agita a 90ºC. La reacción se muestra completa
por TLC después de 4 horas. El disolvente se remueve in vacuo
y el residuo se particiona entre acetato de etilo (100 mL) y agua
(100 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el
disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica
mediante cromatografía de columna flash (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.65).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto de Ejemplo
24(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del
Ejemplo
1(b).
1(b).
^{1}H RMN [DMSO, 400 MHz] \delta
1.10(6H,t), 2.55 (4H, q), 2.85 (3H, s), 3.10 (6H, m), 4.00
(1H, m), 4.90 (1H, m), 7.00 (3H, m), 7.15 (1H, m), 7.40 (1H, m),
9.10 (1H, amplio), 9.60 (1H, amplio), 10.80 (1H, amplio).
\newpage
Ejemplo
25
Se disuelve el Intermedio 20 (240 mg) en
diclorometano (10 mL). Se agrega trietilamina (56 mg) seguida por
cloruro de metanosulfonilo (58 mg). La mezcla de reacción se agita a
temperatura ambiente. La reacción se muestra completa por TLC
después de 24 horas. El disolvente se remueve in vacuo y el
producto se purifica mediante cromatografía de columna flash
(sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1). TLC
(sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} =
0.40).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 25(a) (120 mg) se
disuelve en etanol (10 mL). Se agrega borohidruro de sodio (9 mg) y
la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción
se muestra completa por TLC después de 3 horas. La mezcla de
reacción se apaga con HCl 2M (1 mL), el disolvente se remueve in
vacuo y el residuo se particiona entre acetato de etilo (50 mL)
y NaHCO_{3} saturado (50 mL). La capa orgánica se seca sobre
MgSO_{4}, se filtra y el disolvente se remueve in vacuo. El
producto no se purifica adicionalmente. TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.45).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto de Ejemplo
25(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b).
^{1}H RMN [CDCl_{3}, 400 MHz] \delta
1.15(6H,t), 2.55 (4H, q) 2.95 (3H,s), 3.10 (6H,m), 4.00 (1H,
m), 4.85 (1H, m), 6.10 (1H, amplio), 6.90 (2H, d), 7.00 (2H, s),
7.10 (1H; d de d), 7.25 (1H, d),8.75 (1H, s), 8,95 (1H, amplio),
9.25 (1H, amplio), 10.00 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
Se disuelven
(R)-8-Benciloxi-5-oxiranilcarboestiril
(204 mg) y el Intermedio 21 (194 mg) en n-butanol
(0.5 mL) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se calienta a 110ºC
durante 22 horas. En el enfriamiento el disolvente se remueve in
vacuo. El producto se purifica mediante cromatografía de columna
flash (sílice, acetato de etilo/hexano 50:50). ES+ MS m/e 573
(MH^{+})
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto de Ejemplo
26(a) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b).
^{1}H RMN (CD_{3}OD) ppm: 8.55 (1H, d); 7.5
(1H, d); 7.25 (1H, d); 6.9 (1H, d); 5.6 (1H, m); 4.3 (1H, m); 3.7
(2H, q); 3.6 (2H, dd); 3.3 (2H, dd); 2.4 (12H, s)
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
Una mezcla de
8-benciloxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
(500 mg) y
2-metil-indan-2-ilamina
(276 mg) en n-butanol (1 mL) se somete a
irradiación de microondas, utilizando un instrumento Prolabo
Synthewave 402, durante 90 minutos a 110ºC. El residuo se absorbe
en sílice y el producto se purifica mediante cromatografía flash
(sílice, cloroformo/etanol 4:1).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.30 (s, 3H), 2.65 (s, 1H), 2.95 (dd, 2H), 3.07 (m, 3H), 5.15 (m,
1H), 5.18 (s, 2H), 6.66 (d, 1H), 7.17 (m, 4H), 7.26 (d, 1H), 7.45
(m, 5H), 8.07 (d, 1H), 8.8-9.5 (br.d, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 27(a) (100 mg,
0.22 mmol) se disuelve en metanol (20 mL) y se desprotege al agregar
una cantidad catalítica de 10% de paladio sobre carbón y agitar
bajo una atmósfera de hidrógeno durante 1 hora. El catalizador se
remueve y el disolvente se evapora para dar un sólido amarillo.
^{1}H-RMN
(d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 1.20 (s, 3H), 2.75 (m,
4H), 2.95 (d, 2H), 5.03 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.0
(m, 4H), 7.08 (d, 1H), 8.20 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
Este compuesto se prepara a partir del producto
del Ejemplo 2 de acuerdo con el procedimiento de Temple et
al, J. Med. Chem., 19, 626-633 (1976).
^{1}H-RMN
(d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 1.08 (t, 3H), 2.55 (q,
4H), 2.96 (dd, 2H), 3.18 (m, 4H), 3.28 (dd, 2H), 3.99 (m, 1H), 6.60
(d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.00 (s, 2H), 8.07 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
Se prepara a partir de
8-benciloxi-5-(R)-oxiranil-1H-quinolin-2-ona
(220 mg) y el Intermedio 24 (150 mg) mediante procedimientos
análogos a aquellos del Ejemplo 27(a).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.37 (s, 1H), 1.78 (m, 4H), 2.1 (br.s, 2H), 2.72 (m, 5H), 2.80 (dd,
2H), 2.95 (m, 3H), 5.08 (m, 1H), 5.17 ( s, 2H), 6.65 (d, 1H), 6.88
(s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.4 (m, 5H), 8.05 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara mediante hidrogenación del producto
del Ejemplo 29(a) utilizando un procedimiento análogo a aquel
del Ejemplo 27(b). El producto se purifica mediante HPLC
(H_{2}O, CH_{3}CN, CF_{3}COOH, gradiente de elución).
^{1}H-RMN
(d_{4}-CH_{3}OH) ppm (sal TFA): 1.65 (s, 3H),
1.85 (m, 4H), 2.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 3.4 (m, 4H), 5.48 (t,
1H), 6.83 (d, 1H), 7.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 8.40
(d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
Una mezcla del Intermedio 16 (150 mg) y
bencil-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-il)-amina
(142 mg) en tolueno (1 mL) se calienta a 80ºC durante 36 horas. El
residuo se purifica mediante cromatografía (sílice, CHCl3/EtOH,
20:1) para dar una espuma amarilla.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.77 (m, 4H), 2.72 (m, 6H), 3.01 (m, 4H), 3.70 (d, 1H), 3.88 (d,
1H), 4.82 (m, 1H), 5.15 (s, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.8 - 8 (m, 13H),
9.05 (br.s, 1H)
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución del producto del Ejemplo
30(a) (150 mg) en metanol (20 mL) se agita bajo una atmósfera
de hidrógeno en la presencia de 10% de Pd/C (20 mg) a temperatura
ambiente durante 5 horas. La reacción se filtra y el producto se
purifica mediante cromatografía (sílice, CHCl_{3}/EtOH, 20:1)
seguido por cristalización (CH_{3}OH).
^{1}H-RMN
(d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 1.65 (m, 4H), 2.57 (m,
4H), 2.86 (dd, 2H), 3.1 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 5.25 (m, 1H), 6.55
(d, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.91 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.27 (d, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
Se prepara a partir del Intermedio 27 (476 mg),
trietilamina (231 mg) y cloruro de metanosulfonilo (210 mg)
mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 25(b).
TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f}
=
0.45).
0.45).
\newpage
El producto del Ejemplo 31(a) (200 mg) se
disuelve en CH_{3}OH (8 mL). Se agrega K_{2}CO_{3} (138 mg)
seguido por la adición en forma de gota de agua (2 ml). La mezcla de
reacción se agita a temperatura ambiente. La reacción se muestra
completa por TLC después de 24 horas. Se agrega acetato de etilo
(100 mL) y la solución se lava con agua (50 mL) y solución salina
(50 mL). La capa orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y el
disolvente se remueve in vacuo. El producto se purifica
mediante cromatografía de columna flash (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 3:1). TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} = 0.35).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
31(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} =
0.10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
Se prepara a partir del Intermedio 27,
trietilamina (242 mg) y cloruro de etanosulfonilo (247 mg) mediante
un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 25(b). TLC
(sílice, n-hexano/acetato de etilo 2:1 R_{f} =
0.50).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
32(a) mediante un procedimiento análogo a aquel en el Ejemplo
31(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de
etilo 2:1 R_{f} = 0.40).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
32(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} =
0.10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
Se prepara a partir del Intermedio 27 (525 mg),
trietilamina (255 mg) y cloruro de
1-propanosulfonilo (288 mg) mediante un
procedimiento análogo a aquel del Ejemplo 25(a). TLC (sílice,
n-hexano/acetato de etilo 4:1 R_{f} =
0.25).
0.25).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto de Ejemplo
33(a) mediante un procedimiento análogo al del Ejemplo 31
(b). TLC (sílice, n-hexano/acetato de etilo 4:1
R_{f} = 0.15).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
33(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
1(b). TLC (sílice, diclorometano/metanol 10:1 R_{f} =
0.05).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
Una mezcla de
2-etil-indan-2-ilamina
y
N-(2-benciloxi-5-bromoacetil-fenil)-metanosulfonamida
se agita en acetonitrilo a temperatura ambiente durante 20 horas.
El producto se aísla mediante filtración. ES+ MS m/e 479
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto de Ejemplo 34(a) se suspende
en una mezcla de etanol y diclorometano. Se agrega borohidruro de
sodio a 0ºC y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3
horas, luego se filtra y se cromatografía (sílice, acetato de
etilo/etanol 4:1) para dar una espuma blanca. ES+ MS m/e 480
(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 34(b) (0.29 g) en
metanol (20 mL) se agita bajo hidrógeno en la presencia de 10% de
Pd/C a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se filtra a
través de celita y el filtrado se concentra in vacuo, luego
se cromatografía (sílice, acetato de etilo/etanol 2:1). Después de
titulación con éter/acetato de etilo se obtienen cristales
blancuzcos (100 mg).
^{1}H-RMN
(d_{4}-CH_{3}OH) ppm: 0.85 (t, 3H), 1.65 (m,
2H), 2.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.95 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 7.05
(m, 5H), 7.30 (s,1H). ES+ MS m/e 491 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
A una solución del Intermedio 29 en
diclorometano y trietilamina a temperatura ambiente se agrega
cloruro de metanosulfonilo y la mezcla se agita durante 18 horas.
Luego se lava con HCl 0.2 N, solución NaHCO_{3} saturada y
solución salina. El producto se purifica mediante cromatografía
(sílice, acetato de etilo/hexano 1:4). ES-MS m/e
625 (M-).
\vskip1.000000\baselineskip
El producto del Ejemplo 35(a) se agita en
metanol/agua con K_{2}CO_{3} durante 3 días luego los
disolventes se remueven in vacuo. El producto se purifica
mediante cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexano 1:2).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) ppm:
1.21 (s, 3H), 2.22 (s, 6H), 2.63-2.82 (m, 4H), 2.84
(s, 3H), 3.20 (br.d, 2H), 3.61 (d,1H), 3.64 (br.s., 1H), 3.83 (m,
1H), 4.08 (d, 1H), 5.09 (s, 2H), 6.75 (br.s, NH),
6.90-7.05 (m, 4H), 7.25-7.45
(11H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara a partir del producto del Ejemplo
35(b) mediante un procedimiento análogo a aquel del Ejemplo
34(c). ES+ MS m/e 405 (MH^{+}).
Claims (23)
1. Un compuesto de la fórmula I
en forma libre, de sal o de
solvato, en
donde
Ar es un grupo de la fórmula II
R^{1} es hidrógeno, hidroxi, o alcoxi
C_{1}-C_{10};
R^{2} y R^{3} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10};
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, hidroxi, alcoxi
C_{1}-C_{10}, fenilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido por uno o más átomos de
halógeno o uno o más grupos hidroxi o alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más
heteroátomos, alquenilo C_{2}-C_{10},
tri-alquilsililo C_{1}-C_{10},
carboxi, alcoxicarbonilo C_{1}-C_{10}, o
-CONR^{11}R^{12}, en donde R^{11} y R^{12} son cada uno
independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10}, o R^{4} y R^{5}, R^{5} y
R^{6}, o R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los
cuales ellos se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 5 o 6
miembros o un anillo O-heterocíclico de 5 o 6
miembros que contienen uno o dos átomos de oxígeno;
R^{8} es -NHR^{13} en donde R^{13} es
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más
heteroátomos, o -COR^{14} en donde R^{14} es hidrógeno, o
R^{13} es -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo
C_{1}-C_{10} interrumpido por uno o más
heteroátomos, y R^{9} es hidrógeno, o R^{8} es -NHR^{18} en
donde -NHR^{18} y R^{9}, junto con los átomos de carbono a los
que ellos se adhieren, denotan un N-heterociclo de 6
miembros;
R^{10} es -OR^{19} en donde R^{19} es
hidrógeno;
X es alquilo
C_{1}-C_{10};
n es 1 o 2;
q y r son cada uno cero o 1, la suma de q+r es 1
o 2; y
el átomo de carbono marcado con un asterisco*
has la configuración R o S, o una mezcla de los mismos, cuando
R^{1} es hidroxi o alcoxi C_{1}-C_{10}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1,
en el que
R^{8} es -NHR^{18} y -NHR^{18} y R^{9}
juntos denotan un grupo de la fórmula
-NH-CO-R^{23}-en
donde R^{23} es un grupo alquileno, alquenileno o
alquileneoxi,
q es 1 y r es cero o 1.
3. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1,
en el que
R^{1} es hidrógeno o hidroxi;
R^{2} es hidrógeno;
R^{3} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{10}; y
R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno
independientemente hidrógeno, alcoxi
C_{1}-C_{10}, alquilo
C_{1}-C_{10} o alquilo
C_{1}-C_{10} sustituido por alcoxi
C_{1}-C_{10},
o R^{4} y R^{5}, R^{5} y R^{6}, o
R^{6} y R^{7} junto con los átomos de carbono a los cuales ellos
se adhieren denotan un anillo carbocíclico de 6 miembros o un
anillo O-heterocíclico de 6 miembros que contienen
uno o dos átomos de oxígeno.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que Ar es un grupo de la
fórmula III o IIIa
en los que R^{29}, R^{30} y
R^{31} son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{4}.
5. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
o 3, en el que Ar es un grupo de la fórmula XV
en donde R^{13} es hidrógeno,
alquilo C_{1}-C_{4}, -COR^{14} en donde
R^{14} es hidrógeno, o -SO_{2}R^{17} en donde R^{17} es
alquilo
C_{1}-C_{4}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{4} y R^{7} son
idénticos y son cada uno hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos
y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4}, o R^{5} y R^{6} juntos denotan
-(CH_{2})_{s}- o -O(CH_{2})_{t}O- en
donde s es 4 y t es 2.
7. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1,
en el que Ar es un grupo de la fórmula III o IIIa como se
especifica en la reivindicación 3 o un grupo de la fórmula XV como
se especifica en reivindicación 5,
R^{1} es hidroxi,
R^{2} y R^{3} son hidrógeno, y
R^{4} y R^{7} son idénticos y son cada uno
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}, y R^{5} y R^{6} son idénticos
y son cada uno hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4},
alcoxi C_{1}-C_{4} o alcoxi
C_{1}-C_{4}-alquilo
C_{1}-C_{4},
o R^{5} y R^{6} juntos denotan
-(CH_{2})_{4}- o -O(CH_{2})_{2}O-.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes, en el que R^{1} es hidroxi y el
átomo de carbono en la fórmula I marcado con un asterisco * tiene la
configuración R.
\newpage
\global\parskip0.980000\baselineskip
9. Un compuesto de la fórmula I
en forma libre, de sal o de
solvato,
- (A)
- en donde Ar es un grupo de la fórmula III
- \quad
- en el que R^{29}, R^{30} y R^{31} son cada uno H, R^{1}, es OH, R^{2} y R^{3} son cada uno H y
- (i)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno CH_{3}O- y R^{5} y R^{6} son cada uno H; o
- (ii)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}CH_{2}-; o
- (iii)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}-; o
- (iv)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno CH_{3}CH_{2}- y R^{5} y R^{6} son cada uno H; o
- (v)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} juntos denotan -(CH_{2})_{4}-; o
- (vi)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} juntos denotan -O(CH_{2})_{2}O-; o
- (vii)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}(CH_{2})_{3}-; o
- (viii)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}(CH_{2})_{2}-; o
- (ix)
- n es 2, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son cada uno H; o
- (x)
- n es 1, y R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno CH_{3}OCH_{2}-; o
- (B)
- en donde Ar es un grupo de la fórmula XV
- \quad
- en el que R^{13} es H, R^{1} es OH, R^{2} y R^{3} son cada uno H, R^{4} y R^{7} son cada uno H y R^{5} y R^{6} son cada uno H y n es 1; o
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
- (C)
- que es un compuesto seleccionado de
- \quad
- 8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-(indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 5-[2-(5,6-dimetoxi-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-3-metil-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-metoximatoxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-6-metil-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 8-hidroxi-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-3,4-dihidro-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-formamida,
- \quad
- 5-[(R)-2-(5,6-dietil-2-metil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- Clorhidrato de (S)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- Clorhidrato de 5-[(R)-1-hidroxi-2-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-7-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H- quinolin-2-ona,
- \quad
- Maleato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- Clorhidrato de (R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- N-{5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-formamida,
- \quad
- Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-dimetilamino-fenol,
- \quad
- Clorhidrato de 4-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-metilamino-fenol,
- \quad
- Clorhidrato de N-{5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metanosulfonamida,
- \quad
- (R)-8-hidroxi-5-[(S)-1-hidroxi-2-(4,5,6,7-tetrametil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 8-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]-naftalen-2-ilamino)-etil]- 1H-quinolin-2-ona,
- \quad
- 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-hexahidro-1H-ciclopenta[b]naftalen-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1Hquinolin- 2-ona,
- \quad
- N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metano-sulfonamida),
- \quad
- ácido etanosulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida,
- \quad
- ácido propano-1-sulfónico {2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2-metil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-amida,
- \quad
- N-{5-[2-(2-etil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-2-hidroxi-fenil}-metano-sulfonamida, o
- \quad
- N-{2-hidroxi-5-[(R)-1-hidroxi-2-(2,5,6-trimetil-indan-2-ilamino)-etil]-fenil}-metanosulfonamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
en forma libre, de sal o de solvato que es
(R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-ona.
11. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
que es maleato de
(R)-5-[2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1Hquinolin-2-ona.
12. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
en combinación con un esteroide, un agonista de receptor de
dopamina o un agente anticolinérgico o antimuscarínico.
13. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
en combinación con un esteroide.
14. Un compuesto de acuerdo con reivindicación
13 en donde el esteroide es mometasona.
15. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
en combinación con UN agente anticolinérgico o antimuscarínico.
16. Un compuesto de acuerdo con reivindicación
15 en donde el agente anticolinérgico o antimuscarínico es bromuro
de tiotropio.
17. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
en combinación con un esteroide y un agente anticolinérgico o
antimuscarínico.
18. Un compuesto de acuerdo con reivindicación 1
para uso como un producto farmacéutico.
19. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones
precedentes, opcionalmente junto con un portador farmacéuticamente
aceptable.
20. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una afección que se previene
alivia mediante la activación del
\beta2-adrenoreceptor.
21. Uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad de las vías
respiratorias obstructiva o inflamatoria.
22. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la fórmula I en forma libre, de sal o de solvato que
comprende:
- (a)
- para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidroxi,
- (i)
- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XVI
- \quad
- con un compuesto de la fórmula XVII
- \quad
- en donde Ar^{1} es Ar como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7} y n son como se define en la reivindicación 1 y R^{32} es hidrógeno o un grupo amino-protector, o (ii) reducir un compuesto de la fórmula XVIII
- \quad
- en donde Ar^{1} es Ar como se define en la reivindicación 1 o una forma protegida del mismo, y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son como se define en reivindicación 1, para convertir el grupo ceto indicado en -CH(OH)-; o
- (b)
- para la preparación de un compuesto en donde R^{1} es hidrógeno, reducir un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi; o
- (c)
- para la preparación de un compuesto de la fórmula I en donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{10}, (i) O-alquilatar un compuesto correspondiente de la fórmula I en donde R^{1} es hidroxi o (ii) hacer reaccionar un compuesto correspondiente que tiene un grupo funcional saliente en lugar de R^{1} con un alcohol de la fórmula R^{1}H en donde R^{1} es alcoxi C_{1}-C_{10};
y, opcionalmente, convertir un
compuesto resultante de la fórmula I en forma protegida en un
compuesto correspondiente en forma no protegida; y recuperar el
compuesto resultante de la fórmula I en forma libre, de sal o de
solvato.
23. Un compuesto de la fórmula XVII
en donde R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7} y n son como se define en la reivindicación 1, en
donde R^{4}, R^{5}, R^{6} y R^{7} son tal que el anillo de
benceno a los que ellos se adhieren es simétricamente sustituido, y
R^{32} es hidrógeno o un grupo amino-protector,
con la excepción de compuestos en donde R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{7} y R^{32} son cada uno hidrógeno, en donde R^{4} y
R^{7} son metilo o metoxi cuando R^{5}, R^{6} y R^{32} son
cada uno hidrógeno, y en donde R^{4}, R^{7} y R^{32} son
hidrógeno cuando R^{5} y R^{6} son cada uno hidroxi, flúor o
cloro.
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