JPH072831A - ベータ−３選択性アドレナリン作動剤としてのアミノシクロアルカノベンゾジオキソール類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】下記式 〔式中、Ｒ_０はナフチル、５，６，７，８−テトラヒド
ロナフト−（１又は２）−イルなど、ｎは１〜３の整
数、Ｘは下記式などの２価の基、 Ｒ_３は水素、Ｃ_１〜４アルキルなど、Ｒ_１は水素又はＣ
_１〜４アルキル、Ｒ_４及びＲ_４′は水素、Ｃ_１〜４アル
キル、Ｃ_１〜４アルコキシなど、Ｒ_５及びＲ_６は水素、
カルボキシル、ヒドロキシメチルなどを示す〕の化合
物、およびそれらの薬理学的に許容される塩またはエス
テル、それらのラセミ体混合物またはそれらのジアステ
レオマー混合物。 【効果】上記の化合物は、抗糖尿病／抗肥満症／ベータ
ー３作用薬である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】糖尿病、高血糖症および肥満症に悩まされ
る人の処置において医薬を使用することはよく知られて
いる。

【０００２】ブーム（Ｂｏｏｍ）ら、米国特許第５,０
６１,７２７号は、一般式Ａ：

【０００３】

【化１９】

【０００４】式中、Ｒ₁およびＲ₄は同一であるか、ある
いは異なることができ、そして水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲ
ン、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシアル
キル、アルコキシカルボニル、（Ｃ₁−Ｃ₄）チオアルキ
ル、スルホニルおよびスルフィニルから成る群より選択
される１または２以上の基であることができ、Ｘは

【０００５】

【化２０】

【０００６】から成る２価の基であり、ここでＲ′は水
素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルおよび（Ｃ₁−Ｃ₄）アシルか
ら成る群より選択され、そしてＹはカルボニルおよびチ
オカルボニルから成る群より選択され、Ｒ₂およびＲ₃は
同一であるか、あるいは異なることができ、そして（Ｃ
₁−Ｃ₄）アルキルから成る群より選択され、Ｒ₅および
Ｒ₆は水素、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒド
ロキシメチル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇および−ＣＨ₂
ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ₇から成る群より選択され、ここでＲ₇
は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、ただしＲ₅
およびＲ₆の両者は同時に水素であることができない、
を有する化合物を開示しており、これらの化合物は糖尿
病、高血糖症および肥満症の処置において有用であり、
そしてこの特許の中に引用された参照物質よりβ₃−ア
ドレナリン作動性レセプタについてより大きい選択度を
示す。

【０００７】セッチ（Ｃｅｃｃｈｉ）ら、米国特許第
４,７０７,４９７号は、一般式Ｂ：

【０００８】

【化２１】

【０００９】式中、Ｘは水素、ハロゲン、トリフルオロ
メチルまたは低級アルキルを表し、そしてＲは水素；置
換されていないか、あるいは３〜７個の炭素原子を含有
するシクロアルキル基、ヒドロキシル基、低級アルキル
基、カルボキシまたは低級カルバルコキシ基により置換
された低級アルキル基；３〜７個の炭素原子を含有する
シクロアルキル；または低級アルカノイル基である、を
有する化合物、またはその製剤学的に許容されうる塩
類；それを製造する方法；および肥満症の処置のために
有用である、活性成分としてそれを含有する薬剤組成物
を開示している。

【００１０】本発明は、式：

【００１１】

【化２２】

【００１２】式中、Ｒ₀は

【００１３】

【化２３】

【００１４】であることができ、そしてＲ₂、Ｒ₂′およ
びＲ₂″は同一であるか、あるいは異なることができ、
そして水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
コキシ、ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素お
よびヨウ素）、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒド
ロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキ
シカルボニル、チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；スルホニル
またはスルフィニルであるか、あるいはＲ₀はナフチ
ル、５,６,７,８−テトラヒドロナフト−（１または
２）−イルおよび５,８−ジヒドロナフト−（１または
２）−イルであることができ、ｎは１〜３の整数であ
り、Ｘは

【００１５】

【化２４】

【００１６】の２価の基であり、ここでＲ₃は水素、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アシル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシカルボニルまたはベンゾイルであり、
Ｙはカルボニルまたはチオカルボニルであり、Ｒ₁は水
素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ₄およびＲ₄’
は同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素）、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカル
ボニル、チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、スルホニルまたは
スルフィニルであり、Ｒ₅およびＲ₆は水素、カルボキシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇または−ＣＨ₂ＯＣＨ
₂ＣＨ₂ＯＲ₇であり、ここでＲ₇は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、またはＣＯＮＨＲ₈であり、Ｒ₈は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルまたは２−
メトキシ−１−エチルであり、ただしＲ₅およびＲ₆両者
は同時に水素であることができない、の新規な化合物、
およびそれらの薬理学的に許容される塩またはエステ
ル、それらのラセミ体混合物またはそれらのジアステレ
オマー混合物に関する。

【００１７】式Ｉの化合物は、星印でマークした炭素原
子に非対称中心を有する。したがって、これらの化合物
は少なくとも２つ、しばしば４つの立体異性体の形態で
存在する。本発明は他の立体異性体を含有しないか、あ
るいは任意の比率で他の立体異性体と混合しているかど
うかにかかわらずこれらの化合物のすべての立体異性体
を包含し、こうして、例えば、対掌体のラセミ体混合物
ならびに異性体のジアステレオマー混合物を包含する。
好ましくは両者の不斉炭素原子はＲ絶対立体化学的立体
配置を有する。任意の化合物の絶対立体配置は、普通の
Ｘ線結晶学により決定することができる。

【００１８】好ましい化合物は、（Ｒ,Ｒ）−７−［５
−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾ
リジニル］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５
−ｄ］−１,２−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジ
エチルエステル；（Ｒ,Ｒ）−７−［［２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,
８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,３−
ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウム塩；
（Ｒ）−７−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−
インデノ［５,６−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２
−ジカルボン酸二ナトリウム塩；（Ｒ＊,Ｒ＊）および
（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［５−（３−クロロフェニル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−５,６,７,８−
テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−１,３−ジオキソー
ル−２,２−ジカルボン酸ジエチルエステル；（Ｒ＊,Ｒ
＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−５,６,
７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−１,３−ジ
オキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウム塩；
（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
−４,５,６,７−テトラヒドロナフト［１,２−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩およびそれらの光学的に活性な誘導体である。

【００１９】また、本発明によれば、ヒトまたは他の哺
乳動物に抗肥満有効量または抗高血糖有効量の本発明の
化合物を投与することからなる、ヒトまたは他の哺乳動
物における糖尿病および／または高血糖症および／また
は肥満症の処置する方法が提供される。

【００２０】さらに、本発明によれば、有効量の本発明
の化合物および製剤学的に許容されうる担体からなる薬
剤組成物、ならびに食用動物に有効量の本発明の化合物
を動物に投与することからなる食用動物における赤身の
肉の含量を増加する方法が提供される。また、本発明は
本発明の化合物を製造する方法および本発明の光学的光
学異性体およびそれらの塩およびエステルを分割する方
法を提供する。

【００２１】病気の真性糖尿病は、適当な血糖レベルの
維持を不可能とするグルコースの生産および利用の代謝
的欠陥により特徴づけられる。これらの欠陥の結果は、
血糖の増加または高血糖である。糖尿病の処置について
の研究は、断食および食後のグルコースレベルを正規化
する試みに集中した。処置は外因性インスリンの非経口
的投与、薬物の経口的投与および食事の治療を包含し
た。

【００２２】真性糖尿病の２つの主要な形態が現在認識
されている。Ｉ型糖尿病、すなわち、インスリン依存性
糖尿病は、インスリン、すなわち、グルコースの利用を
調節するホルモンの絶対的欠乏の結果である。ＩＩ型の
糖尿病、すなわち、インスリン独立性糖尿病は、正常の
面において、あるいは増加したインスリンのレベルにお
いてさえしばしば起こり、そしてインスリンに対して組
織が適当に応答することができない結果であるように思
われる。ＩＩ型糖尿病の大部分はまた肥満である。

【００２３】本発明の化合物は、ラットの脂肪細胞にお
いて脂肪分解を選択的方法で誘発する。

【００２４】有効な低血糖剤および体重減少剤として、
これらの化合物はＩＩ型糖尿病における高血糖症および
肥満症の処置のために有用である。

【００２５】選択性 β−アドレナリン作動性レセプタはβ₁、β₂およびβ₃
−サブタイプに分割することができる。β₁−レセプタ
の活性化は心拍数の増加を引き起こすが、β₂−レセプ
タの活性化は筋肉内のグリコーゲンの分解を刺激し、こ
れによりグリコーゲンの合成を防止する。β₃−レセプ
タの活性化は脂肪分解（脂肪組織のトリグリセリドのグ
リセロールおよび遊離脂肪酸への分解）を刺激し、これ
により脂肪質量の損失を促進する。β₃−レセプタを刺
激する化合物は抗肥満活性を有するであろう。さらに、
それらは低血糖または抗糖尿活性を有するが、この効果
のメカニズムは未知である。β₃−レセプタを選択的に
刺激する、すなわち、β₁またはβ₂−活性をほとんどあ
るいはまったくもたない化合物は、所望の抗糖尿および
／または抗肥満活性を有するが、心拍数の増加（β₁−
作用）または筋肉の振せん（β₂−作用）の望ましくな
い作用をもたないであろう。

【００２６】化合物の選択性を次の手順を使用して決定
する。

【００２７】結合アッセイをβ₁−作用についてラット
の心臓からの膜を使用して、そしてβ₂−作用について
ラットの肺からの膜を使用して、次の例外を除外して次
の文献に記載されている方法により実施する：Ｎｅｖｅ
ら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，１
９８５，２３５，６５７−６６４： １．インキュベーション体積は０.５ｍｌである、 ２．インキュベーション時間は１時間である、 ３．放射性リガンドは［¹²⁵Ｉ］ヨードシアノピンドロ
ールである、 ４．（−）−イソプロテレノール（５０μＭ）を使用し
て比結合を規定する、および ５．フィルターを４℃において洗浄する。

【００２８】化合物のβ₃−作用は、脂肪細胞の脂肪分
解を刺激するそれらの能力により決定する。ラットの精
巣上体の脂肪パッドを切除し、そして０.９％の生理食
塩水の中に入れる。７５ｍｇの粗製細菌コラゲナーゼ
（Ｗｏｒｔｈｉｎｇｔｏｎ）を添加した３％の脂肪酸不
含ウシ血清アルブミンを含有する２０ｍｌの通気したク
レブス−ヘンセレイト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ）重炭酸塩（ＫＨＢ）緩衝液を有するフラスコに、４
ｇの組織を移す。この組織をおだやかに震盪しながら３
７℃において約４５分間インキュベーションする。次い
で細胞を２体積のＫＨＢ緩衝液で３回洗浄し、２層のガ
ーゼを通して濾過し、そしてＫＨＢ緩衝液で８０ｍｌの
最終体積にする。賦形剤または化合物の適当な添加物を
含有するプラスチックの試験管に、細胞懸濁液の１ｍｌ
のアリコートを添加する。細胞を１分間９５％Ｏ_２−５
％ＣＯ₂で処理し、キャップをし、そして３７℃におい
て震盪しながら合計３０分間インキュベーションする。
０．１ｍｌの３０％の過塩素酸および０.１ｍｌのクロ
ロホルムの添加により、反応を停止する。遠心分離後、
０.５ｍｌの上澄み液を他の試験管に移し、そして０.０
４ｍｌの３ＭのＫ₂ＣＯ₃−０.５Ｍのトリエタノールア
ミンで中和する。内因性トリグリセリドの加水分解から
発生したグリセロールの量を、カップリングした酵素分
光光度測定において決定する。０.１ｍｌの中和した抽
出液を、次の成分から構成された０.９１ｍｌのアッセ
イ混合物を含有する試験管に添加する：０.８４Ｍのグ
リシン、０.４２Ｍの硫酸ヒドラジン、４.２ｍＭのＥＤ
ＴＡ、０.９ｍＭのβ−ＮＡＤ、９.９ｍＭのＭｇＣ
ｌ₂、１ｍＭのＡＴＰ、１７Ｕのグリセロホスフェート
デヒドロゲナーゼおよび４.３Ｕのグリセロキナーゼ。
試験管を３７℃において震盪しながら４０分間インキュ
ベーションする。発生したＮＡＤＨの量は、グリセロー
ルの量に比例し、３４０ｎｍにおける吸収の増加により
決定される。グリセロキナーゼを含まない以外同一のア
ッセイ混合物と中和した抽出液の他のアリコートをイン
キュベーションすることによって、グリセロールの不存
在下に発生したＮＡＤＨの量について、この値を補正す
る。モルのＥＤ₅₀値は、化合物の脂肪分解の最大速度の
５０％を与えるその化合物のモル濃度である。

【００２９】

【表１】

【００３０】マウスにおける血清グルコースレベルの減
少および体重損失について米国特許第５,０６１,７２７
号（Ｂｌｏｏｍら）に記載されている方法により試験し
たとき、本発明の化合物は試験した投与量のレベルにお
いて有意の活性を示さなかった。しかしながら、表１の
脂肪分解のデータから示唆されるように、体重損失およ
びグルコースの減少はより高いレベルにおいて観察され
るであろう。

【００３１】これらの化合物は、選択的β₃−アドレナ
リン作動活性が有益である他の治療分野において活性で
あることができる。

【００３２】前述の化合物の能力に加えて、化合物のあ
るものは本発明において記載する他の化合物の製造にお
ける中間体である。

【００３３】本発明の化合物は、一般に、反応の概要１
〜３に従い製造することができる。

【００３４】

【化２５】

【００３５】反応の概要１に従い、式：

【００３６】

【化２６】

【００３７】式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₉Ｏ−
基は互いに対してオルト位置に存在し、Ｒ₉はメチル、
ベンジルまたは−ＳｉＲ₁₀であり、ここでＲ₁₀はトリメ
チルまたはトリエチルである、の化合物を、式：

【００３８】

【化２７】 式中、Ｒ₀は上に定義した通りであり、そしてＲ₁₁は水
素または−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃であり、Ｗは臭素、塩素、ヨ
ウ素、ＣＨ₃ＳＯ₂−またはｐ−トルエンスルホニルであ
る、の化合物と、エポキシドを使用するとき、溶媒、例
えば、エタノール、イソプロピルアルコールまたはジメ
チルスルホキシド中でＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳｉ（Ｃ
Ｈ₃）₃の存在下に反応させるか、あるいは式：

【００３９】

【化２８】

【００４０】式中、Ｒ₉およびｎは上に定義した通りで
ある、の化合物を、式：

【００４１】

【化２９】 式中、Ｒ₀は上に定義した通りである、のアミノアルコ
ールと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒、
例えば、水、メチルアルコール、エチルアルコールまた
はテトラヒドロフラン中で０〜３５℃の温度において
０.５〜３時間反応させて、式：

【００４２】

【化３０】

【００４３】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₉は上に定義した通
りである、の化合物を生成させる。

【００４４】式中、ｎおよびＲ₀が上に定義した通りで
ありそしてＲ₉がＣＨ₃である式ＩＩＩの化合物を、試
薬、例えば、Ｖ−Ｃ（＝Ｚ）−Ｖ（式中、Ｖは塩素、−
ＯＣＨ₃、イミダゾリルであり、そしてＺは酸素または
硫黄である）と、非プロトン性溶媒、例えば、テトラヒ
ドロフラン中で０〜４０℃の温度において０.５〜３６
時間反応させて、式：

【００４５】

【化３１】

【００４６】式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₉およびＺは上に定義し
た通りである、の化合物を生成し、次いで試薬、例え
ば、ＢＢｒ₃で非プロトン性不活性溶媒、例えば、塩化
メチレン中で処理して、式：

【００４７】

【化３２】

【００４８】式中、ｎ、Ｒ₀およびＺは上に定義した通
りでありそしてヒドロキシル基はオルトの向きにある、
の化合物を生成し、次いで式Ｖの化合物を式Ｒ₁₂Ｏ₂Ｃ
−Ｃ（＝Ｕ）−ＣＯ₂Ｒ₁₂（式中、Ｒ₁₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）
アルキルでありそしてＵはＢｒ₂または酸素原子であ
る）の化合物と、ＵがＢｒ₂であるときアセトンおよび
炭酸カリウムの存在下に、あるいはＵが酸素であるとき
ｐ−トルエンスルホン酸およびトルエンの存在下に反応
させて、式：

【００４９】

【化３３】

【００５０】式中、ｎ、Ｒ₀、ＺおよびＲ₁₂は上に定義
した通りである、の化合物を生成する。

【００５１】Ｒ₀が上に定義した通りでありそしてＲ₉が
ベンジル基である式ＩＩＩの化合物を、アシル化剤Ｒ₁₃
Ｃ（＝Ｏ）−Ｔ（式中、Ｒ₁₃は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、
フェニルまたはメトキシであり、例えば、塩化アセチ
ル、塩化ベンジル、酢酸無水物、メチルクロロホルメー
トなどでありそしてＴは塩素、臭素またはアセトキシで
ある）と、塩基、例えば、ピリジン、酢酸ナトリウムま
たは水酸化ナトリウムの存在下に反応させ、次いで粗生
成物を単離し、次いでメタノール性アンモニアで０〜２
０℃の温度において消化して、式：

【００５２】

【化３４】

【００５３】式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₉およびＲ₁₃は上に定義
した通りである、の化合物を生成し、次いで式ＶＩＩの
ような化合物を触媒、例えば、酸化白金または炭素担持
パラジウムの存在下に溶媒、例えば、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、テトラヒドロフランなどの中で
水素化して、式：

【００５４】

【化３５】

【００５５】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₁₃は上に定義した
通りでありそしてヒドロキシル基はオルトの関係にあ
る、の化合物を生成する。式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｖ
の化合物について前述した方法において、化合物、例え
ば、Ｒ₁₂Ｏ₂Ｃ（＝Ｕ）−ＣＯ₂Ｒ₁₂（式中、ＵおよびＲ
₁₂は上に定義した通りである）と反応させて、式：

【００５６】

【化３６】

【００５７】式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上に定
義した通りである、のベンゾジオキソールを生成する。

【００５８】上に定義した式ＶＩまたは式ＩＸの化合物
を、金属塩基Ｍ⁺ＯＨ^-（式中、Ｍ⁺はナトリウム、リチ
ウムまたはカリウムである）、例えば、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ、ＬｉＯＨなどの存在下に溶媒、例えば、水、メチル
アルコール、エチルアルコールなどの中で反応させて、
式：

【００５９】

【化３７】

【００６０】式中、ｎ、Ｒ₀およびＭ⁺は上に定義した通
りである、のベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成
する。

【００６１】

【化３８】

【００６２】反応の概要２に従い、上に定義した式Ｘの
化合物をアルコールＲ₁₄ＯＨ（式中、Ｒ₁₄は（Ｃ₁−Ｃ
₁₀）アルキルまたはアルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルで
ある）、例えば、メチルアルコール、エチルアルコー
ル、イソプロピルアルコールまたはメトキシエタノール
と、酸、例えば、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、メタンスルホン酸
またはｐ−トルエンスルホン酸の存在下に反応させて、
式：

【００６３】

【化３９】

【００６４】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₁₄は上に定義した
通りである、の化合物を生成する。

【００６５】上に定義した式ＸＩの化合物を、Ｒ₈ＮＨ₂
（式中、Ｒ₈は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）
アルキル、アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、置換フェ
ニル［置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフル
オロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシルまたは（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルから選択される］、置換フェニル（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキル［置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素、トリフルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシルま
たは（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルから選択される］、または複
素環式置換（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、例えば、

【００６６】

【化４０】

【００６７】である）の化合物と反応させて、式：

【００６８】

【化４１】

【００６９】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₈は上に定義した通
りである、の化合物を生成することができる。

【００７０】

【化４２】

【００７１】反応の概要３に従い、式ＶＩの化合物を、
ホウ素水素化物、例えば、ホウ水素化リチウムで、溶
媒、例えば、テトラヒドロフラン中で０〜２５℃におい
て３０分〜６時間還元して式ＶＩＩＩの化合物を生成す
ることができ、次いでこれをアルカリ金属水酸化物、例
えば、水酸化ナトリウムで溶媒、例えば、エチルアルコ
ール、水またはそれらの混合物中で加水分解して式ＸＩ
Ｖの化合物を生成する。式ＶＩＩＩの化合物を、強塩
基、例えば、水酸化ナトリウムと、溶媒、例えば、テト
ラヒドロフラン中で０〜２５℃において３０分〜１時間
反応させ、次いでアルファ−ハロエステル、例えば、メ
チルブロモアセテートを添加して式ＸＶの化合物を生成
し、次いでこれをホウ素水素化物、例えば、ホウ水素化
リチウムで前述したように還元して式ＸＶＩの化合物を
生成することができる。化合物ＸＶＩを強塩基、例え
ば、水素化ナトリウムと、溶媒、例えば、テトラヒドロ
フラン中で０〜２５℃において３０分〜６時間反応さ
せ、次いでアルキル化剤、例えば、Ｒ₇Ｌ（式中、Ｒ₇は
上に定義した通りでありそしてＬは離脱基、例えば、ブ
ロモ、ヨード、またはｐ−トルエンスルホニルオキシで
ある）を添加し、次いでアルカリ金属の水酸化物、例え
ば、水酸化ナトリウムで、溶媒、例えば、エチルアルコ
ール、水またはそれらの混合物中で８０〜１００℃にお
いて２〜２４時間加水分解して式ＸＶＩＩの化合物を生
成することができる。

【００７２】式ＸＶの化合物をアルカリ金属の水酸化物
で前述したように加水分解し、次いで式Ｒ₇ＯＨ（式
中、Ｒ₇は上に定義した通りである）のアルコールで鉱
酸、例えば、塩酸または硫酸の存在下にエステル化して
式ＸＶＩＩの化合物を生成する。前述の特許および刊行
物を引用によってこの明細書に加える。

【００７３】化合物を抗糖尿剤または抗肥満剤として使
用するとき、それらを１種または２種以上の製剤学的に
許容されうる担体、例えば、溶媒、希釈剤などと組み合
わせ、そして経口的に、例えば、錠剤、カプセル剤、分
散可能な粉末、顆粒、または約０.０５〜５％の懸濁剤
を含有する懸濁液、例えば、約１０〜５０％の糖を含有
するシロップ剤、および、例えば、約２０〜５０％のエ
タノールなどを含有するエリキシルの形態で投与するこ
とができるか、あるいは非経口的に無菌の注射可能な溶
液または約０．０５〜５％の懸濁剤を等張の媒質中に含
有する懸濁液の形態で投与することができる。このよう
な製剤は、例えば、約２５〜約９０重量％、より通常約
５〜６０重量％の活性成分を担体と組み合わせて含有す
ることができる。

【００７４】２.０ｍｇ／ｋｇ体重〜１００.０ｍｇ／ｋ
ｇ体重の有効量の化合物を、任意の典型的な投与のルー
トを経て無毒の製剤学的に許容されうる担体、アジュバ
ントおよび賦形剤を含有する投与単位配合物で１〜５回
／日投与することができ、ここで投与のルートは次のも
のを包含するが、これらに限定されない：経口的、非経
口的（皮下、静脈内、胸骨内の注射または注入技術を包
含する）、局所的または経直腸。しかしながら、理解さ
れるように、任意の特定の患者についての特定の投与量
および投与の頻度は変化することができ、そして種々の
因子、例えば、使用する特定の化合物の活性、その化合
物の代謝安定性および作用の長さ、年令、体重、全体の
健康、性別、治療食、投与のモードおよび時間、分泌速
度、薬物の組み合わせ、特定の状態のひどさ、および宿
主に実施されている治療に依存するであろう。

【００７５】これらの活性化合物は経口的にならびに静
脈内、筋肉内または皮下のルートにより投与することが
できる。固体の担体は、澱粉、ラクトース、リン酸二カ
ルシウム、微結晶質セルロース、スクロースおよびカオ
リンを包含するが、液体の担体は無菌の水、ポリエチレ
ングリコール、非イオン性界面活性剤および食用油、例
えば、トウモロコシ油、落花生油およびゴマ油を包含
し、これらは活性成分の性質および所望の投与の特定の
形態に対して適当である。製剤学的組成物の調製におい
て普通に使用されているアジュバントは、有利には、香
味剤、着色剤、防腐剤、および酸化防止剤、例えば、ビ
タミンＥ、アスコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡを包含
することができる。

【００７６】調製および投与の容易さの観点から好まし
い薬剤組成物は、固体の組成物、とくに錠剤および硬質
充填または液体充填のカプセル剤である。化合物の経口
的投与は好ましい。

【００７７】これらの活性化合物は、また、非経口的ま
たは腹腔内に投与することができる。遊離塩基または製
剤学的に許容されうる塩類としてのこれらの活性化合物
の溶液または懸濁液は、グリセロール、液体のポリエチ
レングリコールおよび油中のそれらの混合物中で調製す
ることができる。貯蔵および使用の通常の条件下に、そ
れらの調製物は微生物の増殖を防止するために防腐剤を
含有する。

【００７８】注射可能な使用に適当な製剤学的形態は、
無菌の溶液または分散液および無菌の注射可能な溶液ま
たは懸濁液の即席の調製のための無菌の粉末を包含す
る。すべての場合において、この形態は無菌でなくては
ならず、そして容易な注射可能性が存在する程度に流動
性でなくてはならない。それは調製および貯蔵の条件下
に安定でなくてはならず、そして微生物、例えば、細菌
および真菌の汚染作用に対して保存しなくてはならな
い。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例
えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体
のポリエチレングリコール）、適当なそれらの混合物、
および植物油を含有する溶媒または分散媒質であること
ができる。

【００７９】本発明の多数の変化は前述の詳細な説明に
照らして当業者にとって明らかであろう。すべてのこの
ような明らかな変更は、特許請求の範囲内に完全に包含
されることを意図する。

【００８０】次の実施例によって本発明をさらに説明す
る。これらの実施例は本発明を限定しない。

【００８１】

【実施例】実施例１ ［Ｒ−（Ｒ＊,Ｒ＊またはＲ＊,Ｓ＊）］−７−［５−
（３−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−
ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 工程Ａ １３.７ｇのラセミ体の２−アミノ−４,５−ジメトキシ
インダン［Ｃａｎｎｏｎ，Ｊ．Ｇ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈ
ｅｍ．，２５，１４４２（１９８２）の手順に従い製造
した］、７０ｍｌのジメチルスルホキシドおよび１０.
２４ｇのＮ−トリメチルシリルアセトアミドの混合物を
アルゴン雰囲気下に室温において１時間撹拌する。この
混合物に、１０ｍｌのジメチルスルホキシド中の１１.
５１ｇの（Ｒ）−ｍ−クロロスチレンオキシドを添加す
る。この反応混合物をアルゴン雰囲気下に６５〜７０℃
において４８時間撹拌する。室温に冷却後、この反応混
合物を１５ｍｌの濃塩酸を含有する２００ｇの氷に添加
し、そして１５分間撹拌する。ジエチルエーテルを添加
しそしてすべての固体が溶解するまで、この混合物を撹
拌する。層を分離し、そして水性層をジエチルエーテル
で抽出し、１０Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性とし、濾過
し、そしてジエチルエーテルで再抽出する。有機層を一
緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして真空
濃縮すると、１８.６ｇの１−（３−クロロフェニル）
−２−（４,５−ジメトキシインダン−２−イル）アミ
ノエタノールが淡黄色油として得られる。

【００８２】工程Ｂ １８.５８ｇの上のアミノ−アルコール、１００ｍｌの
無水テトラヒドロフラン、４８ｍｌのトリエチルアミン
および１７.３５ｇのカルボニルジイミダゾールの混合
物をアルゴン雰囲気下に室温において２０時間撹拌す
る。この反応混合物を５００ｍｌの水中に注ぎ、そして
ジエチルエーテルで抽出する。有機層を一緒にし、２Ｎ
塩酸、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、そして真空蒸発させると、１
８.７ｇの淡褐色油が得られる。残留物をクロマトグラ
フィー［シリカゲル：クロロホルム／ヘキサン／酢酸エ
チル（３：６：１）］により精製すると、７.８５ｇの
Ｒ,Ｓオキサゾリジノン異性体−Ａ（低い極性の成分）
が黄色油としておよび８.０１ｇのＲ,Ｒオキサゾリジノ
ン異性体−Ｂ（より極性の成分）が白色固体、融点１０
６−１０７℃、として得られる。

【００８３】工程Ｃ ７５ｍｌの塩化メチレン中の９.３４ｇのＲ,Ｓオキサゾ
リジノン異性体−Ａの０〜４℃の溶液に、１５ｍｌの塩
化メチレン中の１８.８ｇの三臭化ホウ素を４０分かけ
て滴々添加する。この反応混合物をこの温度において２
０分間撹拌し、次いで室温に放温する。この溶液を室温
においてさらに１時間撹拌し、５℃に再び冷却し、そし
て１００ｍｌの水でクエンチングする。この混合物を室
温に放温し、そしてさらに１時間撹拌する。有機層を分
離し、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濾過し、そして真空濃縮する。残留物を１
５０ｍｌのアセトン中に溶解し、そして、アルゴン雰囲
気下に、１７.４ｇの粉末状炭酸カリウムおよび８.５ｇ
のジエチルジブロモマロネートで処理する。生ずる混合
物をアルゴン雰囲気下に１８時間撹拌する。この反応混
合物を濾過し、そして不溶性無機固体をアセトンで洗浄
する。濾液を一緒にし、そして真空濃縮する。残留物を
クロマトグラフィー（シリカゲル：２０：１トルエン：
アセトン）により精製すると、４.４０ｇの所望の生成
物がガムとして得られる。

【００８４】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １.２９
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）；１.３３（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７.１Ｈｚ）；２.８７〜２.９８（ｍ，２Ｈ）；３.１
７〜３.３２（ｍ，３Ｈ）；３.６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
８.８Ｈｚ）；４.９０（ｍ，１Ｈ）；５.４１（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝８.６，７.３Ｈｚ）；４.３２（ｑ，２Ｈ，
Ｊ＝７.１Ｈｚ）；４.３６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈ
ｚ）；６.７９（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）；７.１７（ｍ，１
Ｈ，Ａｒ）；７.３２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）。

【００８５】実施例２ ［Ｒ−（Ｒ＊,Ｒ＊またはＲ＊,Ｓ＊）］−７−［５−
（３−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリ
ジニル］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−
ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジエ
チルエステル 標題化合物を実施例１の手順により９.３４ｇの実施例
１、工程Ｂ、異性体−Ｂからの生成物を使用して製造し
て、４.９９ｇの所望の生成物を淡黄色ガムとして得
る。

【００８６】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ １.３４
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）；１.３５１（ｔ，３
Ｈ，−Ｊ＝７.１Ｈｚ）；２.８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１
６.３，４.８Ｈｚ）；３.００（ｄｄ，１Ｈ，−Ｊ＝１
６.８，４.７Ｈｚ）；３.１２〜３.２０（ｍ，２Ｈ）；
３.３１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１６.８，７.７Ｈｚ）；３.
６８（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）；４.３７（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７.１Ｈｚ）；４.３８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７.１
Ｈｚ）；４.９１（ｍ，１Ｈ）；５.４３（ｍ，１Ｈ）；
６.７４（ｄ，１Ｈ，Ａｒ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）；６.７８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８.０Ｈｚ）；７.１９（ｍ，１Ｈ，Ａ
ｒ）；７.３２（ｍ，３Ｈ，Ａｒ）。

【００８７】実施例３ ［Ｒ−（Ｒ＊,Ｒ＊またはＲ＊,Ｓ＊）］−７−［［２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］
−１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩 １.６ｇの実施例１、工程Ｃからの生成物に、２２ｍｌ
の２.５Ｎ水酸化ナトリウムを添加する。この反応混合
物をその還流温度に加熱し、そしてこの温度に２０時間
維持する。本来存在するガムは溶解し、そしてこの溶液
は暗褐色となる。この反応混合物を真空蒸発させ、そし
て残留物をエチルアルコールで処理する。固体を濾過に
より単離し、エチルアルコールおよびジエチルエーテル
ですすぎ、そして短時間空気乾燥する。生ずる固体を水
中に溶解し、そしてＸＡＤ−４樹脂のカラム（前以て１
リットルの５０：５０メチルアルコール：水で洗浄し、
次いで５００ｍｌの水で洗浄した）上に負荷する。この
カラムを１リットルの水で溶離し、次いで１リットルの
メチルアルコールで溶離する。Ｒｆ０.６０の成分を含
有するメチルアルコールの分画（７：１水：メチルアル
コール；逆相薄層クロマトグラフィーのプレート）を一
緒にし、真空蒸発させ、そして残留物をエチルアルコー
ルで粉砕する。固体を集め、エチルアルコールですす
ぎ、そして空気乾燥すると、０.８６ｇの所望の生成物
が淡褐色固体として得られる。

【００８８】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ２.７９
（ｍ，２Ｈ）；３.０１（ｍ，２Ｈ）；３.２１（ｍ，２
Ｈ）；３.７９（ｍ，１Ｈ）；ＯＨの次のメチンほぼ。
４.８６；６.７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）；７.３〜７.５
（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）。

【００８９】実施例４ ［Ｒ−（Ｒ＊,Ｒ＊またはＲ＊,Ｓ＊）］−７−［［２−
（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］
−１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリ
ウム塩 標題化合物は、実施例３の手順により、１.９６ｇの実
施例２の生成物および２７ｍｌの２.５Ｎ水酸化ナトリ
ウムを使用して製造する。残留物を前述したようにクロ
マトグラフィーにより精製して、０.８９ｇの所望の成
分が灰色固体、Ｒｆ＝０.６１、として得られる。

【００９０】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ２.７９
（ｍ，２Ｈ）；３.０１（ｍ，２Ｈ）；３.１１〜３.３
０（ｍ，２Ｈ）；３.７７（ｍ，１Ｈ）；ＯＨの次のメ
チンほぼ。４.８６；６.７７（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）；７.
３２〜７.４８（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）。

【００９１】実施例５ （Ｒ）−７−［［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−
インデノ［５,６−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２
−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例１の手順に従い、２−アミノ−５,６−ジメトキ
シインダンを使用すると、（Ｒ）−６−［５−（３−ク
ロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］
−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５,６−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジエチルエ
ステルが得られる。

【００９２】標題化合物を、実施例３の手順により、
１.９０ｇの上記オキサゾリジノンジエステルおよび２
６ｍｌの２.５Ｎ水酸化ナトリウムを使用して製造す
る。生成物を実施例３におけるようにクロマトグラフィ
ーにより精製すると、１.０４ｇの白色固体が得られ
る。

【００９３】¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ₂Ｏ）：δ ２.７２
（ｍ，２Ｈ）；２.９９（ｍ，２Ｈ）；３.１３（ｍ，２
Ｈ）；３.７２（ｍ，１Ｈ）；ＯＨの次のメチンほぼ。
４.８６；６.８０（ｓ，２Ｈ，Ａｒ）；７.３２〜７.４
７（ｍ，４Ｈ，Ａｒ）。

【００９４】実施例６ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［５−（３−
クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］−５,６,７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］
−１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジエチル
エステル ２５ｍｌのメチルアルコール中の０.８３ｇの２−アミ
ノ−１−（ｍ−クロロフェニル）エタノール、１.０ｇ
の６,７−ジメトキシ−２−テトラロンおよび０.８５ｇ
のシアノホウ水素化ナトリウムの混合物を、室温におい
て１８時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、そ
して生成物の残留物を単離する。この残留物をフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製すると、０.８０ｇの
３−クロロ−α−［［（１,２,３,４−テトラヒドロ−
６,７−ジメトキシ）ナフタレン−２−イル）アミノ］
メチル］ベンゼンメタノールが得られ、これを引き続い
て５−（３−クロロフェニル−３−（１,２,３,４−テ
トラヒドロ−６,７−ジメトキシ）ナフタレン−２−イ
ル）−２−オキサゾリジノンに変換する。引き続いて実
施例１、工程Ａにおけるように塩化メチレン中で三臭化
ホウ素と反応させると、５−（３−クロロフェニル）−
３−（１,２,３,４−テトラヒドロ−６,７−ジヒドロキ
シナフタレン−２−イル）−２−オキサゾリジノンが、
固体、融点１９５℃（分解）として、得られる。

【００９５】１５ｍｌのアセトン中の０.９０ｇの上記
カテコール誘導体、０.８３６ｇのジエチルジブロモマ
ロネートおよび１.８ｇの粉末状無水炭酸カリウムの混
合物を、室温において１８時間撹拌する。この反応混合
物を濾過し、そして真空濃縮すると、０.７０８ｇのジ
アステレオマーの混合物が無色の油として得られる。

【００９６】Ｃ₂₆Ｈ₂₆ＮＣｌＯ₈についての計算： 理論値：Ｃ，６０.５３；Ｈ，５.０８；Ｎ，２.７１；
Ｃｌ，６.８７ 実測値：Ｃ，６１.１３；Ｈ，５.１８；Ｎ，２.４９；
Ｃｌ，６.５０実施例７ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
−５,６,７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 アルゴン雰囲気下に０.６２５ｇの実施例６からの生成
物および５ｍｌの２.５Ｎ水酸化ナトリウムの混合物
を、還流温度に１８時間加熱する。この反応混合物を冷
却し、次いで濃塩酸をｐＨ１０に到達するまで添加す
る。生成物の残留物をクロマトグラフィー（Ｃ₁₈−オク
タデシルシリカゲル）により精製すると、０.３５ｇの
ジアステレオマーの混合物が固体として得られる。

【００９７】Ｃ₂₁Ｈ₁₈ＮＣｌＯ₇Ｎａ₂ ０.３１Ｈ₂Ｏに
ついての計算： 理論値：Ｃ，５２.１８；Ｈ，３.８８；Ｎ，２.９０；
Ｃｌ，７.３３；Ｎａ，９.５１；Ｈ₂Ｏ，１.１６ 実測値：Ｃ，４９.９９；Ｈ，３.７３；Ｎ，２.６５；
Ｃｌ，６.８６；Ｎａ，８.３４；Ｈ₂Ｏ，１.１６実施例８ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
−５,６,７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウ
ム塩 実施例１の手順に従い２−アミノ−５,６−ジメトキシ
テトラリンを使用して、（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ
＊）−６−［５−（３−クロロフェニル）−２−オキソ
−３−オキサゾリジニル］−４,５,６,７−テトラヒド
ロナフト［１,２−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２
−ジカルボン酸ジエチルエステルが得られる。

【００９８】実施例３の手順に従い１.９０ｇの上から
のオキサゾリジノンジエステルおよび２６ｍｌの２.５
Ｎ水酸化ナトリウムを各々について使用して、標題化合
物を製造する。クロマトグラフィー（シリカゲル）によ
り精製すると、（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）対掌
体の対が得られる。

【００９９】実施例９〜１２（表１） 実施例１および３に前述した方法に実質的に従い、適当
に置換されたフェニルオキシランを使用して、実施例９
〜１２において下に列挙する本発明の化合物を製造す
る。

【０１００】

【表２】

【０１０１】実施例１３ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−Ｎ−アセチル−７
−［５［−（３−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシ
エチル］アミノ］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ
［４,５−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２−ジカル
ボン酸ジエチルエステル 酢酸ナトリウムを含有する水中の２−アミノ−４,５−
ジヒドロキシインダン［Ｃａｎｎｏｎ，Ｊ．Ｇ．ら、
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，９２２（１９８４）］
の混合物に、酢酸無水物を添加する。この混合物を冷却
し、そして氷中で４時間撹拌し、次いで濾過してＮ−ア
セチル−２−アミノ−４,５−ジヒドロキシインダンが
得られる。臭化ベンジル、粉末状炭酸カリウムおよびア
セトンを単離したＮ−アセチル−２−アミノ−４,５−
ジヒドロキシインダンに添加し、そしてこの混合物を１
８時間撹拌する。この反応混合物を水中に注ぎ、抽出
し、そして真空蒸発させると、Ｎ−アセチル−２−アミ
ノ−４,５−ジベンジルオキシインダンが得られる。エ
タノール性水酸化ナトリウムで加水分解すると、２−ア
ミノ−４,５−ジベンジルオキシインダンが得られる。

【０１０２】標題化合物を実施例１、工程Ａの手順によ
り、２４.５ｇのラセミ体の２−アミノ−４,５−ジベン
ジルオキシインダン、７０ｍｌのジメチルスルホキシド
および１０.２４ｇのＮ−トリメチルシリルアセトアミ
ドを使用して製造して、１−（３−メトキシフェニル）
−２−（４,５−ジベンジルオキシ−２−イル）アミノ
エタノールのジアステレオマー混合物が得られる。

【０１０３】上記アミノ−アルコールを過剰の酢酸無水
物とピリジン中で一緒にし、そして室温において１８時
間放置する。この反応混合物を水中に注ぎ、このジアセ
チル生成物をメチルアルコール中に溶解し、そしてこの
溶液をアンモニアガスで飽和させる。この反応を０℃に
おいて２４時間維持する。真空濃縮すると、Ｎ−アセチ
ル−１−（３−メトキシフェニル）−２−（４,５−ジ
ベンジルオキシインダン−２−イル）アミノエタノール
が得られ、これをエチルアルコール中で炭素担持５％パ
ラジウムの存在下に大気圧中で加水素分解すると、Ｎ−
アセチル−１−（３−メトキシフェニル）−２−（４,
５−ジベンジルオキシインダン−２−イル）アミノエタ
ノールが得られる。上記生成物を乾燥アセトン中でジエ
チルジブロモマロネートおよび粉末状炭酸カリウムで７
２時間処理すると、所望の生成物が得られる。クロマト
グラフィー（シリカゲル）により精製すると、（Ｒ＊,
Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）対掌体の対が得られる。

【０１０４】実施例１４ （Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［［５−（３−メトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,３−ジオキソ
ール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例３の手順により実施例１２からの（Ｒ＊,Ｒ＊）
−生成物、２.５Ｎ水酸化ナトリウムを使用して標題化
合物を製造し、そしてこの生成物をクロマトグラフィー
により精製する。

【０１０５】実施例１５ （Ｒ＊,Ｓ＊）−７−［［５−（３−メトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,３−ジオキソ
ール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウム塩 実施例３の手順により実施例１２からの（Ｒ＊,Ｓ＊）
−生成物、２.５Ｎ水酸化ナトリウムを使用して標題化
合物を製造し、そしてこの生成物をクロマトグラフィー
により精製する。

【０１０６】実施例１６〜１９（表２） 実施例１３および３に前述した方法に実質的に従い、適
当に置換されたフェニルオキシランを使用して、実施例
１６〜１９において下に列挙する本発明の化合物を製造
する。

【０１０７】

【表３】

【０１０８】実施例２０ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
−５,６,７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジメチルエ
ステル塩酸塩 無水メチルアルコール中の実施例７からの生成物の懸濁
液を塩化水素ガスで飽和させ、そして室温において２０
時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして濾液を
真空蒸発させると、所望の生成物が得られる。

【０１０９】実施例２１ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
−５,６,７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジエチルエ
ステル塩酸塩 実施例２０からの生成物のエチルアルコール溶液を塩化
水素ガスで飽和させ、そして室温において２０時間撹拌
する。この反応混合物を濾過し、そして濾液を真空蒸発
させると、所望の生成物が得られる。

【０１１０】実施例２２〜２５（表３） 実施例２１に前述した方法に実質的に従い、適当に置換
されたフェニルオキシランを使用して、実施例２２〜２
５において下に列挙する本発明の化合物を製造する。

【０１１１】

【表４】

【０１１２】実施例２６ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］
−５,６,７,８−テトラヒドロナフト［２,３−ｄ］−
１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジ（メトキ
シエチル）アミド 実施例２０からの生成物のエチルアルコール溶液を、過
剰のメトキシエチルとともに室温において２０時間撹拌
する。この反応混合物を真空蒸発させ、そして炭酸ナト
リウム溶液およびジエチルエーテルと一緒にする。層を
分離し、そしてジエチルエーテル層を硫酸ナトリウムで
乾燥し、そして濾過する。塩化水素ガスを濾過したジエ
チルエーテル溶液の中に泡立てて通入し、そして所望の
生成物を集める。

【０１１３】実施例２７ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−７−［［２−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］−７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,
５−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸
二ナトリウム塩 ｍ−トリフルオロメチルフェニルグリオキサールおよび
２−アミノ−４,５−メトキシインダンのトルエン溶液
をディーン−スタークトラップを使用して２時間還流さ
せて、形成した水を除去する。この溶液を真空濃縮し、
そして残留物をメチルアルコール中に溶解する。生ずる
溶液を氷中で冷却し、ホウ水素化ナトリウムを少しずつ
添加し、そしてこの反応混合物を室温において２時間撹
拌する。この反応混合物を真空濃縮し、残留物を水と塩
化メチレンとの間に分配し、そして層を分離する。有機
層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空濃縮すると、
１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−（４,
５−ジメトキシインダン−２−イル）アミノエタノール
が得られる。無水条件下に、テトラヒドロフラン、トリ
エチルアミンおよびカルボニルジイミダゾールを上記化
合物に添加し、そしてこの混合物を室温において２０分
間撹拌しする。この反応混合物を水でクエンチングし、
そしてジエチルエーテルで抽出する。ジエチルエーテル
の抽出液を一緒にし、２Ｎ塩酸、飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。この溶液を
真空蒸発させると、（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）
−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−
（２,３−ジヒドロ−４,５−ジメトキシ−１Ｈ−インデ
ン−２−イル）−２−オキサゾリジノンの混合物が得ら
れる。この混合物を実施例１に記載するクロマトグラフ
ィー技術により個々の（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ
＊）のラセミ体に分割する。各ラセミ体を三臭化ホウ素
で処理し、そして個々の生成物を、実施例１に記載する
ように、ジエチルジブロモマロネートと反応させると、
（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−７−［［２−（３
−トリフルオロメチルフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ
［４,５−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,２−ジカル
ボン酸ジエチルエステルが得られる。次いでこれらの生
成物を、実施例３に記載するように、２.５Ｎ水酸化ナ
トリウムで加水分解すると、所望の生成物が得られる。

【０１１４】実施例２８ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
テノベンゾ［１，２−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,
２−ジカルボン酸ジエチルエステル 酢酸ナトリウムを含有する水中の６−アミノ−６,７,
８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−
１,２−ジオール［Ｃａｎｎｏｎ，Ｊ．Ｇ．ら、Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２７，９２２（１９８４）］の混合
物に、酢酸無水物を添加する。この混合物を冷却し、そ
して氷中で４時間撹拌し、次いで濾過してＮ−アセチル
−６−アミノ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベ
ンゾシクロヘプテン−１,２−ジオールが得られる。臭
化ベンジル、粉末状炭酸カリウムおよびアセトンを単離
したＮ−アセチル−６−アミノ−６,７,８,９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン−１,２−ジオー
ルに添加し、そしてこの混合物を１８時間撹拌する。こ
の反応混合物を水中に注ぎ、抽出し、そして真空蒸発さ
せると、Ｎ−アセチル−６−アミノ−１,２−ジベンジ
ルオキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテンが得られる。エタノール性水酸化ナトリ
ウムで加水分解すると、６−アミノ−１,２−ジベンジ
ルオキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ
シクロヘプテンが得られる。

【０１１５】２６ｇのラセミ体の６−アミノ−１,２−
ジベンジルオキシ−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ
−ベンゾシクロヘプテン、７０ｍｌのジメチルスルホキ
シドおよび１０.２ｇのＮ−トリメチルシリルアセトア
ミドの混合物を、アルゴン雰囲気下に、室温において１
時間撹拌する。この混合物に、１０ｍｌのジメチルスル
ホキシド中の１５ｇのｍ−メトキシスチレンを添加し、
そしてこの混合物をアルゴン雰囲気下に６５〜７０℃に
４８時間加熱する。室温に冷却後、この混合物を１５ｍ
ｌの濃塩酸を含有する２００ｇの氷に添加し、そしてさ
らに１５分間撹拌する。ジエチルエーテルを添加し、そ
してこの混合物をすべての固体が溶解するまで撹拌す
る。層を分離し、そして水性層をジエチルエーテルで再
抽出（２×）する。水性層を１０Ｎ水酸化ナトリウムで
塩基性とし、そしてジエチルエーテルで再抽出（３×）
する。ジエチルエーテル層を一緒にし、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして真空蒸発させると、１−（３−メトキ
シフェニル）−２−［（１,２−ジベンジルオキシ−６,
７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテ
ン）−６−イル］アミノエタノールがジアステレオマー
混合物として得られる。上記アミノ−アルコールを過剰
の酢酸無水物とピリジン中で一緒にし、１８時間撹拌
し、次いでを水中に注ぐ。ジアシル生成物をメチルアル
コール中に溶解し、アンモニアガスで飽和し、そして０
℃において２４時間放置する。この反応混合物を真空蒸
発させると、Ｎ−アセチル−（３−メトキシフェニル）
−２−［（１，２−ジベンジルオキシ−６,７,８,９−
テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−６−イ
ル］アミノエタノールが得られる。上記化合物をエチル
アルコール中で炭素担持５％パラジウムで大気圧におい
て水素化すると、Ｎ−アセチル−（３−メトキシフェニ
ル）−２−［（１,２−ヒドロキシ−６,７,８,９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテン）−６−イル］
アミノエタノールが得られる。乾燥アセトン中のジエチ
ルジブロモマロネートおよび粉末状炭酸カリウムを上記
化合物に添加し、そしてこの混合物を室温において７２
時間撹拌する。この反応混合物を濾過し、そして真空蒸
発させると、所望の生成物がジアステレオマー混合物と
して得られる。対掌体の対（Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,
Ｓ＊）がシリカゲルのクロマトグラフィー後単離され
る。

【０１１６】実施例２９ （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
テノベンゾ［１,２−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,
２−ジカルボン酸二ナトリウム塩 （Ｒ＊,Ｒ＊）および（Ｒ＊,Ｓ＊）−６−［［２−（３
−メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミ
ノ］−６,７,８,９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
テノベンゾ［１,２−ｄ］−１,３−ジオキソール−２,
２−ジカルボン酸ジエチルエステルの各々を、２.５Ｎ
水酸化ナトリウムで処理する。各混合物をアルゴン雰囲
気下に１８時間加熱還流し、真空蒸発させ、そして残留
物をエチルアルコールで処理する。生ずる固体を集め、
エチルアルコールおよびジエチルエーテルで洗浄し、そ
して短時間乾燥する。固体の生成物を水中に溶解し、そ
してＸＡＤ−４樹脂（前以て５０：５０メチルアルコー
ル：水で洗浄し、次いで水で洗浄した）のカラム上に負
荷する。このカラムを水で溶離し、次いでメチルアルコ
ールで溶離する。メチルアルコールの分画を一緒にし、
そして真空蒸発させる。各々について、残留物をエチル
アルコールで粉砕し、固体を集め、酢酸エチルですす
ぎ、そして空気乾燥すると、所望の生成物が得られる。

【０１１７】実施例３０ （Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［５−（３−クロロフェニル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−１,３−（７,８
−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］）ジオキソ
ール−２,２−ジイル）ビス（メチレンオキシ）ビス酢
酸ジメチルエステル １.６３ｇの実施例２からの生成物、２.５ｇのホウ水素
化リチウムおよび２５ｍｌの無水テトラヒドロフランの
混合物を反応させて、（Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［５−（３
−クロロフェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニ
ル］−１,３−（７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ
［４,５−ｄ］）ジオキソール−２,２−ジイル）ビスヒ
ドロキシメチレンが固体として得られる。

【０１１８】６０％の水素化ナトリウムのヘキサンで洗
浄した部分に、アルゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン
中の上記グリコールを添加する。この溶液を５分間撹拌
し、次いで１０分かけてブロモ酢酸メチルを添加する。
この反応混合物を室温において一夜撹拌し、水性塩化ア
ンモニウム中に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出す
る。有機抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる
と、油が得られ、これをクロマトグラフィーにより精製
すると、所望の生成物が固体として得られる。

【０１１９】実施例３１ （Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［５−（３−クロロフェニル）−
２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−（７,８−ジヒ
ドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］）−２,２−ビス
（２−ヒドロキシエトキシメチル）−１,３−ジオキソ
ール ０.４２０ｇの実施例３０からの生成物、０.７５ｇのホ
ウ水素化リチウムおよび１０ｍｌの無水テトラヒドロフ
ランの混合物を１.５時間撹拌すると、クロマトグラフ
ィーによる精製後、所望の生成物が得られる。

【０１２０】実施例３２ （Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒドロ
−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,３−ジオキソール
−２,２−ジイルビス（メチレンオキシ）ビス酢酸ジメ
チルエステル ０.３７ｇの実施例３０からの生成物、９ｍｌの５Ｎ水
酸化ナトリウムおよび１９ｍｌの無水エタノールの混合
物を、一夜還流温度に加熱する。この反応混合物を冷却
し、濃塩酸でｐＨ５に酸性化し、真空蒸発乾固し、そし
て残留物を２０ｍｌのメチルアルコール中に溶解する。
この溶液を塩化水素ガスで飽和させ、そして１.５時間
撹拌する。この反応混合物を水性重炭酸ナトリウム中に
注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出する。抽出液を一緒
にし、ブラインで洗浄し、乾燥しそして蒸発させる。残
留物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢
酸エチルで溶離すると、所望の生成物が粘性油として得
られる。

【０１２１】実施例３３ （Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒドロ
−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−２,２−ビス（ヒドロ
キシエトキシメチル）−１,３−ジオキソール ０.２７０ｇの実施例３１からの生成物、２００ｍｌの
エチルアルコールおよび５ｍｌの５Ｎ水酸化ナトリウム
の混合物を、アルゴン雰囲気下に、還流温度に８時間加
熱する。この反応混合物を冷却し、塩化ナトリウムを含
有する水中に注ぎ、そして酢酸エチルで２回抽出する。
抽出液を一緒にし、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、
乾燥し、そして蒸発させる。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製し、塩化メチレン：メチルアル
コール：水酸化アンモニウム（２５０：３５：５）で溶
離すると、所望の生成物が油として得られる。

【０１２２】実施例３４ （Ｒ＊,Ｒ＊）−７−［［２−（３−クロロフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,８−ジヒドロ
−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−２,２−ビス（２−メ
トキシエトキシメチル）−１,３−ジオキソール 実施例３１からの生成物、水素化ナトリウムおよびＮ,
Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合物を、アルゴン雰囲気
下に、１時間撹拌し、次いでヨウ化メチルを添加する。
この混合物を室温において８時間撹拌し、水中に注ぎ、
そして沈澱した物質をジエチルエーテルの中に抽出す
る。抽出液を一緒にし、乾燥し、そして蒸発させる。残
留物を酢酸エチルと５Ｎ水酸化ナトリウムとの混合物中
に溶解し、そしてアルゴン雰囲気下に還流温度に加熱す
る。この反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、乾燥しそして蒸発させると、所望の生成物が得られ
る。

【０１２３】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。

【０１２４】１．式：

【０１２５】

【化４３】

【０１２６】式中、Ｒ₀はナフチル、５,６,７,８−テト
ラヒドロナフト−（１または２）−イルおよび５,８−
ジヒドロナフト−（１または２）−イル；または

【０１２７】

【化４４】

【０１２８】であり、そしてＲ₂、Ｒ₂′およびＲ₂″は
同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素）、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカル
ボニル、チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；スルホニルまたは
スルフィニルであり、ｎは１〜３の整数であり、Ｘは

【０１２９】

【化４５】

【０１３０】の２価の基であり、ここでＲ₃は水素、
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アシル、（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルコキシカルボニルまたはベンゾイルであり、
Ｙはカルボニルまたはチオカルボニルであり、Ｒ₁は水
素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、Ｒ₄およびＲ₄’
は同一であるか、あるいは異なることができ、そして水
素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、
ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素およびヨウ
素）、トリフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ
（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカル
ボニル、チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、スルホニルまたは
スルフィニルであり、Ｒ₅およびＲ₆は水素、カルボキシ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、ヒドロキシ
メチル、−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＯＯＲ₇または−ＣＨ₂ＯＣＨ
₂ＣＨ₂ＯＲ₇であり、ここでＲ₇は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
ルキル、またはＣＯＮＨＲ₈であり、Ｒ₈は水素、直鎖状
もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルまたは２−
メトキシ−１−エチルであり、ただしＲ₅およびＲ₆の両
者は同時に水素であることができない、の化合物、およ
びそれらの薬理学的に許容される塩またはエステル、そ
れらのラセミ体混合物またはそれらのジアステレオマー
混合物。

【０１３１】２．（Ｒ,Ｒ）−７−［５−（３−クロロ
フェニル）−２−オキソ−３−オキサゾリジニル］−
７,８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,
３−ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジエチルエス
テルである、上記第１項記載の光学的に活性な化合物。

【０１３２】３．（Ｒ,Ｒ）−７−［［２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,
８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,３−
ジオキソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウム塩で
ある、上記第１項記載の光学的に活性な化合物。

【０１３３】４．（Ｒ,Ｒ）−７−［［２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,
８−ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［４,５−ｄ］−１,３−
ジオキソール−２,２−ジカルボン酸ジイソプロピルエ
ステルである、上記第１項記載の光学的に活性な化合
物。

【０１３４】５．（Ｒ）−７−［［２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−７,８−
ジヒドロ−６Ｈ−インデノ［５,６−ｄ］−１,３−ジオ
キソール−２,２−ジカルボン酸二ナトリウム塩であ
る、上記第１項記載の光学的に活性な化合物。

【０１３５】６．有効量の上記第１項記載の化合物およ
び製剤学的に許容されうる担体からなる、ヒトおよび他
の哺乳動物における糖尿病、高血糖症および肥満症から
成る群より選択される状態を処置するための薬剤組成
物。

【０１３６】７．抗高血糖有効量の上記第１項記載の化
合物を高血糖症の患者に投与することからなる哺乳動物
における高血糖症を処置する方法。

【０１３７】８．抗糖尿有効量の上記第１項記載の化合
物を糖尿病の患者に投与することからなる哺乳動物にお
ける糖尿病を処置する方法。

【０１３８】９．抗肥満有効量の上記第１項記載の化合
物を肥満症の患者に投与することからなる哺乳動物にお
ける肥満症を処置する方法。

【０１３９】１０．抗脂質生成有効量の上記第１項記載
の化合物を動物に投与することからなる食用動物におけ
る赤身の肉を増加する方法。

【０１４０】１１．ａ）式：

【０１４１】

【化４６】

【０１４２】式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₉Ｏ−
基は互いに対してオルト位置に存在し、Ｒ₉はメチル、
ベンジルまたは−ＳｉＲ₁₀であり、ここでＲ₁₀はトリメ
チルまたはトリエチルである、の化合物を、式：

【０１４３】

【化４７】

【０１４４】式中、Ｒ₀は上に定義した通りであり、そ
してＲ₁₁は水素または−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃であり、Ｗは臭
素、塩素、ヨウ素、ＣＨ₃ＳＯ₂−またはｐ−トルエンス
ルホニルである、の化合物と、エポキシドを使用すると
き、溶媒中でＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳｉ（ＣＨ₃）₃の
存在下に反応させるか、あるいは式：

【０１４５】

【化４８】

【０１４６】式中、Ｒ₉およびｎは上に定義した通りで
ある、の化合物を、式：

【０１４７】

【化４９】 式中、Ｒ₀は上に定義した通りである、のアミノアルコ
ールと、シアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒中
で反応させて、式：

【０１４８】

【化５０】

【０１４９】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₉は上に定義した通
りである、の化合物を生成させるか、あるいは ｂ）式中、ｎおよびＲ₀が上に定義した通りでありそし
てＲ₉がＣＨ₃である式ＩＩＩの化合物を、試薬Ｖ−Ｃ
（＝Ｚ）−Ｖ（式中、Ｖは塩素、−ＯＣＨ₃、イミダゾ
リルであり、そしてＺは酸素または硫黄である）と、非
プロトン性溶媒中で反応させて、式：

【０１５０】

【化５１】

【０１５１】式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₉およびＺは上に定義し
た通りである、の化合物を生成し、次いでＢＢｒ₃で非
プロトン性不活性溶媒中で処理して、式：

【０１５２】

【化５２】

【０１５３】式中、ｎ、Ｒ₀およびＺは上に定義した通
りでありそしてヒドロキシル基はオルトの向きにある、
の化合物を生成するか、あるいは ｃ）式Ｖの化合物を式Ｒ₁₂Ｏ₂Ｃ−Ｃ（＝Ｕ）−ＣＯ₂Ｒ
₁₂（式中、Ｒ₁₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルでありそしてＵ
はＢｒ₂または酸素原子である）の化合物と、ＵがＢｒ₂
であるときアセトンおよび炭酸カリウムの存在下に、あ
るいはＵが酸素であるときｐ−トルエンスルホン酸およ
びトルエンの存在下に反応させて、式：

【０１５４】

【化５３】

【０１５５】式中、ｎ、Ｒ₀、ＺおよびＲ₁₂は上に定義
した通りである、の化合物を生成するか、あるいは ｄ）Ｒ₀が上に定義した通りでありそしてＲ₉がベンジル
基である式ＩＩＩの化合物を、アシル化剤Ｒ₁₃Ｃ（＝
Ｏ）−Ｔ（式中、Ｒ₁₃は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニ
ルまたはメトキシでありそしてＴは塩素、臭素またはア
セトキシである）と塩基の存在下に反応させ、次いで粗
生成物を単離しそしてメタノール性アンモニアで消化し
て、式：

【０１５６】

【化５４】

【０１５７】式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₉およびＲ₁₃は上に定義
した通りである、の化合物を生成するか、あるいは ｅ）式ＶＩＩの化合物を触媒の存在下に溶媒中で水素化
して式：

【０１５８】

【化５５】

【０１５９】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₁₃は上に定義した
通りでありそしてヒドロキシル基は オルトの関係にあ
る、の化合物を生成するか、あるいは ｆ）式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｒ₁₂Ｏ₂Ｃ（＝Ｕ）−Ｃ
Ｏ₂Ｒ₁₂（式中、ＵおよびＲ₁₂は上に定義した通りであ
る）と反応させて、式：

【０１６０】

【化５６】

【０１６１】式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上に定
義した通りである、のベンゾジオキソールを生成する
か、あるいは ｇ）上に定義した式ＶＩまたは式ＩＸの化合物を金属塩
基Ｍ⁺ＯＨ^-（式中、Ｍ⁺はナトリウム、リチウムまたは
カリウムである）の存在下に溶媒中で反応させて式：

【０１６２】

【化５７】

【０１６３】式中、ｎ、Ｒ₀およびＭ⁺は上に定義した通
りである、のベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成
するか、あるいは ｈ）上に定義した式Ｘの化合物を、アルコールＲ₁₄ＯＨ
（式中、Ｒ₁₄は（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルまたはアルコキ
シ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）と、酸の存在下に反応
させて、式：

【０１６４】

【化５８】

【０１６５】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₁₄は上に定義した
通りである、の化合物を生成するか、あるいは ｉ）上に定義した式ＸＩの化合物をＲ₈ＮＨ₂（式中、Ｒ
₈は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、
アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、置換フェニル［置換
基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロメチ
ル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キルから選択される］、置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）アル
キル［置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフル
オロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシルまたは（Ｃ₁−
Ｃ₄）アルキルから選択される］、または複素環式置換
（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）の化合物と反応させて、
式：

【０１６６】

【化５９】

【０１６７】式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₈は上に定義した通
りである、の化合物を生成することからなる、上記第１
項記載の式：

【０１６８】

【化６０】

【０１６９】の化合物を製造する方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゲイリー・ハロルド・バーンバーグ アメリカ合衆国ニユーヨーク州10950モン ロー・ベンガミンメドウロードボツクス 671・アールデイ１ (72)発明者 ゲイリー・エドワード・ウオーカー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10977スプ リングバレイ・ヘイトマンドライブ110ビ ー (72)発明者 ミヌ・ダンジシヤ・デユテイア アメリカ合衆国ニユーヨーク州10944ウエ ストニアツク・アメジストコート５ (72)発明者 ジヨナサン・デイビツド・ブルーム アメリカ合衆国ニユーヨーク州10530ハー ツデイル・ハーツデイルアベニユー151

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式： 【化１】 式中、 Ｒ₀はナフチル、５,６,７,８−テトラヒドロナフト−
   （１または２）−イルおよび５,８−ジヒドロナフト−
   （１または２）−イル；または 【化２】 であり、そしてＲ₂、Ｒ₂′およびＲ₂″は同一である
   か、あるいは異なることができ、そして水素、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ハロゲン（塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、ト
   リフルオロメチル、カルボキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルコキシカルボニル、
   チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル；スルホニルまたはスルフィ
   ニルであり、 ｎは１〜３の整数であり、 Ｘは 【化３】 の２価の基であり、ここでＲ₃は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）ア
   ルキル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アシル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシ
   カルボニルまたはベンゾイルであり、 Ｙはカルボニルまたはチオカルボニルであり、 Ｒ₁は水素または（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルであり、 Ｒ₄およびＲ₄’は同一であるか、あるいは異なることが
   でき、そして水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、（Ｃ₁−
   Ｃ₄）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン（塩素、臭
   素、フッ素およびヨウ素）、トリフルオロメチル、カル
   ボキシ、ヒドロキシ（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキル、（Ｃ₁−Ｃ
   ₁₀）アルコキシカルボニル、チオ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキ
   ル、スルホニルまたはスルフィニルであり、 Ｒ₅およびＲ₆は水素、カルボキシル、（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
   ルコキシカルボニル、ヒドロキシメチル、−ＣＨ₂ＯＣ
   Ｈ₂ＣＯＯＲ₇または−ＣＨ₂ＯＣＨ₂ＣＨ₂ＯＲ₇であり、
   ここでＲ₇は水素、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、またはＣＯ
   ＮＨＲ₈であり、 Ｒ₈は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）ア
   ルキルまたは２−メトキシ−１−エチルであり、ただし
   Ｒ₅およびＲ₆の両者は同時に水素であることができな
   い、の化合物、およびそれらの薬理学的に許容される塩
   またはエステル、それらのラセミ体混合物またはそれら
   のジアステレオマー混合物。
2. 【請求項２】 有効量の請求項１の化合物および製剤学
   的に許容されうる担体からなる、ヒトおよび他の哺乳動
   物における糖尿病、高血糖症および肥満症から成る群よ
   り選択される状態を処置するための薬剤組成物。
3. 【請求項３】 抗高血糖有効量の請求項１の化合物を高
   血糖症の患者に投与することからなる哺乳動物における
   高血糖症を処置する方法。
4. 【請求項４】 抗糖尿有効量の請求項１の化合物を糖尿
   病の患者に投与することからなる哺乳動物における糖尿
   病を処置する方法。
5. 【請求項５】 抗肥満有効量の請求項１の化合物を肥満
   症の患者に投与することからなる哺乳動物における肥満
   症を処置する方法。
6. 【請求項６】 抗脂質生成有効量の請求項１の化合物を
   動物に投与することからなる食用動物における赤身の肉
   を増加する方法。
7. 【請求項７】 ａ）式： 【化４】 式中、ｎは１〜３の整数であり、Ｒ₉Ｏ−基は互いに対
   してオルト位置に存在 し、Ｒ₉はメチル、ベンジルま
   たは−ＳｉＲ₁₀であり、ここでＲ₁₀はトリメチ ルまた
   はトリエチルである、の化合物を、式： 【化５】 式中、Ｒ₀は上に定義した通りであり、そしてＲ₁₁は水
   素または−Ｓｉ（ＣＨ₃）₃であり、Ｗは臭素、塩素、ヨ
   ウ素、ＣＨ₃ＳＯ₂−またはｐ−トルエンスルホニルであ
   る、の化合物と、エポキシドを使用するとき、溶媒中で
   ＣＨ₃Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＳｉ（ＣＨ₃）₃の存在下に反応
   させるか、あるいは式： 【化６】 式中、Ｒ₉およびｎは上に定義した通りである、の化合
   物を、式： 【化７】 式中、Ｒ₀は上に定義した通りである、のアミノアルコ
   ールとシアノホウ水素化ナトリウムの存在下に溶媒中で
   反応させて、式： 【化８】 式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₉は上に定義した通りである、の
   化合物を生成させるか、あるいは ｂ）式中、ｎおよびＲ₀が上に定義した通りでありそし
   てＲ₉がＣＨ₃である式ＩＩＩの化合物を、試薬Ｖ−Ｃ
   （＝Ｚ）−Ｖ（式中、Ｖは塩素、−ＯＣＨ₃、イミダゾ
   リルであり、そしてＺは酸素または硫黄である）と、非
   プロトン性溶媒中で反応させて、式： 【化９】 式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₉およびＺは上に定義した通りであ
   る、の化合物を生成し、次いでＢＢｒ₃で非プロトン性
   不活性溶媒中で処理して、式： 【化１０】 式中、ｎ、Ｒ₀およびＺは上に定義した通りでありそし
   てヒドロキシル基はオルトの向きにある、の化合物を生
   成するか、あるいは ｃ）式Ｖの化合物を式Ｒ₁₂Ｏ₂Ｃ−Ｃ（＝Ｕ）−ＣＯ₂Ｒ
   ₁₂（式中、Ｒ₁₂は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルでありそしてＵ
   はＢｒ₂または酸素原子である）の化合物と、ＵがＢｒ₂
   であるときアセトンおよび炭酸カリウムの存在下に、あ
   るいはＵが酸素であるときｐ−トルエンスルホン酸およ
   びトルエンの存在下に反応させて、式： 【化１１】 式中、ｎ、Ｒ₀、ＺおよびＲ₁₂は上に定義した通りであ
   る、の化合物を生成するか、あるいは ｄ）Ｒ₀が上に定義した通りでありそしてＲ₉がベンジル
   基である式ＩＩＩの化合物を、アシル化剤Ｒ₁₃Ｃ（＝
   Ｏ）−Ｔ（式中、Ｒ₁₃は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、フェニ
   ルまたはメトキシでありそしてＴは塩素、臭素またはア
   セトキシである）と塩基の存在下に反応させ、次いで粗
   生成物を単離しそしてメタノール性アンモニアで消化し
   て、式： 【化１２】 式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₉およびＲ₁₃は上に定義した通りであ
   る、の化合物を生成するか、あるいは ｅ）式ＶＩＩの化合物を触媒の存在下に溶媒中で水素化
   して式： 【化１３】 式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₁₃は上に定義した通りでありそ
   してヒドロキシル基はオルトの関係にある、の化合物を
   生成するか、あるいは ｆ）式ＶＩＩＩの化合物を、式Ｒ₁₂Ｏ₂Ｃ（＝Ｕ）−Ｃ
   Ｏ₂Ｒ₁₂（式中、ＵおよびＲ₁₂は上に定義した通りであ
   る）と反応させて、式： 【化１４】 式中、ｎ、Ｒ₀、Ｒ₁₂およびＲ₁₃は上に定義した通りで
   ある、のベンゾジオキソールを生成するか、あるいは ｇ）上に定義した式ＶＩまたは式ＩＸの化合物を金属塩
   基Ｍ⁺ＯＨ^-（式中、Ｍ⁺はナトリウム、リチウムまたは
   カリウムである）の存在下に溶媒中で反応させて、式： 【化１５】 式中、ｎ、Ｒ₀およびＭ⁺は上に定義した通りである、の
   ベンゾジオキソールジカルボン酸塩を生成するか、ある
   いは ｈ）上に定義した式Ｘの化合物を、アルコールＲ₁₄ＯＨ
   （式中、Ｒ₁₄は（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキルまたはアルコキ
   シ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）と、酸の存在下に反応
   させて、式： 【化１６】 式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₁₄は上に定義した通りである、
   の化合物を生成するか、あるいは ｉ）上に定義した式ＸＩの化合物を、Ｒ₈ＮＨ₂（式中、
   Ｒ₈は直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ₁−Ｃ₁₀）アルキ
   ル、アルコキシ（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、置換フェニル
   ［置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリフルオロ
   メチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシルまたは（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキルから選択される］、置換フェニル（Ｃ₁−Ｃ₄）
   アルキル［置換基は塩素、臭素、ヨウ素、フッ素、トリ
   フルオロメチル、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルコキシルまたは（Ｃ
   ₁−Ｃ₄）アルキルから選択される］、または複素環式置
   換（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルである）の化合物と反応させ
   て、式： 【化１７】 式中、ｎ、Ｒ₀およびＲ₈は上に定義した通りである、の
   化合物を生成することからなる、請求項１の式： 【化１８】 の化合物を製造する方法。