CN103539677B - 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法 - Google Patents

一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103539677B
CN103539677B CN201210243549.4A CN201210243549A CN103539677B CN 103539677 B CN103539677 B CN 103539677B CN 201210243549 A CN201210243549 A CN 201210243549A CN 103539677 B CN103539677 B CN 103539677B
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
solvent
preparing
reaction
described step
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201210243549.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103539677A (zh
Inventor
鲁东安
周叶兵
杜小兰
刘杰
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan million Chemical Co., Ltd.
Original Assignee
WUHAN VANZPHARM Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by WUHAN VANZPHARM Inc filed Critical WUHAN VANZPHARM Inc
Priority to CN201210243549.4A priority Critical patent/CN103539677B/zh
Publication of CN103539677A publication Critical patent/CN103539677A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103539677B publication Critical patent/CN103539677B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗的关键中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法。该方法以乙苯为原料，经过氯丙酰化得到化合物Ⅰ，化合物Ⅰ经环化反应得到化合物Ⅱ，化合物Ⅱ与亚硝酸正丁酯反应得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ经钯碳氢化还原得到化合物Ⅳ，最后化合物Ⅳ再经三氟乙酰保护得化合物Ⅴ，化合物Ⅴ经氨基乙酰化反应得化合物Ⅵ，化合物Ⅵ经还原得化合物Ⅶ，化合物Ⅶ再去保护、水解、盐酸化得到最终产品化合物Ⅷ，即5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐。本发明方法操作简单方便，反应流程合理，成本低，产品质量好，含量>99%，对环境无污染，适合工业化生产。

Description

一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
技术领域
本发明涉及医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种茚达特罗的关键中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的合成方法。
背景技术
茚达特罗是由瑞士诺华公司开发的一种新型超长效β2受体激动剂。该药于2011年7月1日获美国FDA批准上市。该药用于有慢性支气管阻塞病(COPD)气流阻塞患者，包括慢性支气管炎和/或肺气肿的治疗。5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐作为茚达特罗最关键的中间体，其市场前景和经济效益因此具有很大的潜力。
5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐在文献（如Organic Process Research& Development 2006,10,135141）报道的合成方法主要是以2,3-二氢-1H-茚-2-胺为原料，经过三氟乙酰化对氨基进行保护，然后经过两次氯乙酰化并两次钯炭氢化还原最后再去保护成盐得到最终化合物。而原料2,3-二氢-1H-茚-2-胺为市场上难得且价格昂贵的商品，对5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的工业化生产有一定限制。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的目的在于提供了一种化合物5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的新合成方法。
本发明的技术构思是：以商业上易得且廉价的乙苯代替了文献报道的以2,3-二氢-1H-茚-2-胺作为起始原料，经过氯丙酰化，环化，肟化，钯炭氢化还原，氨基保护，乙酰化，还原，去保护并成盐从而得到最终产品，即茚达特罗的中间体5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐。
实现本发明目的的技术方案如下：
一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其步骤如下：
（1）乙苯以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在-5-25°C下经3氯丙酰氯酰化，反应物经萃取干燥得化合物Ⅰ，其中乙苯、3-氯丙酰氯、三氯化铝用量摩尔比为1：1-2：1-2；
（2）化合物Ⅰ在-5-5°C下溶解于浓硫酸，再加热到90-100oC进行环化反应，然后萃取干燥得到化合物Ⅱ，其中化合物Ⅰ与浓硫酸的用量质量比为1：4-6；
（3）化合物Ⅱ以浓盐酸为促进剂，甲醇为溶剂，在40℃条件下，经亚硝酸正丁酯肟化反应、反应物结晶、干燥得到化合物Ⅲ，化合物Ⅱ、亚硝酸正丁酯、浓盐酸（其中的HCl）三者的用量摩尔比为1：1-1.5：1-2；
（4）化合物Ⅲ以冰乙酸为溶剂，浓硫酸为促进剂经钯碳在高压下氢化还原、反应物萃取、干燥得到化合物Ⅳ，化合物Ⅲ、钯炭、浓硫酸三者的质量比为1：0.1-0.3：1-3；
（5）化合物Ⅳ以乙酸乙酯为溶剂，在氮气中，0-7°C下经三氟乙酸乙酯三氟乙酰化保护、室温反应、过柱、干燥得化合物Ⅴ，化合物Ⅳ与三氟乙酸乙酯的用量摩尔比为1：1-2；
（6）化合物Ⅴ以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在氮气中0-5℃条件下经乙酰氯酰化、萃取、干燥、重结晶、过柱得化合物Ⅵ，化合物Ⅴ、乙酰氯、三氯化铝三者的用量摩尔比为1：2-4：2-4；
（7）化合物Ⅵ以三氟乙酸为溶剂，经三乙基硅烷室温还原、中和、萃取、结晶、干燥得化合物Ⅶ，化合物Ⅵ与三乙基硅烷的用量摩尔比为1：2-5；
（8）化合物Ⅶ用甲醇溶解后，加入氢氧化钠溶液在室温下进行水解，经萃取、干燥后在***溶剂中通氯化氢气体盐酸化，反应完毕后抽滤、干燥得化合物Ⅷ，化合物Ⅶ与氢氧化钠的用量摩尔比为1：8-12。反应原理如下：
与现有技术相比，本发明技术方案的优点和有益效果在于：
1、以商业易得的乙苯代替了文献报道的以2,3-二氢-1H-茚-2-胺作为起始原料，使得工业化实施更加容易。
2、由于原料乙苯价格低廉，最终产品的生产成本约仅为现有方法成本的50%左右。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例进一步说明本发明的方法，但以下内容不应理解为对本发明权利要求书请求保护范围的限制。
实施例1：
一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其步骤如下：
（1）化合物Ⅰ的合成
将三氯化铝780g和二氯甲烷8L投入10L三口瓶中，冷却至-1-1℃，滴加600g3-氯丙酰氯，滴完后反应30min，再滴加乙苯500g，滴加完毕后升至室温（20-25℃）反应8h，然后将反应物倒入10L1M盐酸冰水（盐酸的冰水混合液）中萃灭，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠洗涤一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干，然后冷冻结晶，干燥得847g固体，熔点63-64℃，产物经核磁确证，收率90%。
（2）化合物Ⅱ的合成
98%浓硫酸1.5L投入3L三口瓶中，冰盐浴冷却至-1℃-1℃，缓慢（10分钟加完）加入化合物Ⅰ500g，加完后转至油浴，升温至90℃，反应2h，然后反应物倒入碎冰中，乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠洗涤一次，水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，旋干得褐色油状固体347g。熔点42-44℃，收率85%，产物经核磁确证。
（3）化合物Ⅲ的合成
在三口瓶中加入化合物Ⅱ232g，甲醇1.5L，控制温度23-28℃，滴加亚硝酸正丁酯164g，滴完后反应30min，然后滴加36wt%浓盐酸145mL，滴完后在40℃条件下反应3h，旋出部分溶剂至400mL左右，冰箱冷冻结晶，抽滤，得黄色固体191g。熔点177-178℃，收率70%，产物经核磁确证。
（4）化合物Ⅳ的合成
将60g化合物Ⅲ，15g10%钯碳（10%Pd/C），80mL98%硫酸，0.8L冰乙酸加入高压釜中加氢至12bar，反应24h，然后过滤，旋出部分冰乙酸至约200mL，用氢氧化钠溶液调节pH至11，经二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，旋干得39g油状物。收率78%，产物经核磁确证。
（5）化合物Ⅴ的合成
在三口瓶中加入化合物Ⅳ 31g，乙酸乙酯200mL，通氮气，冰浴冷却至0-5℃，滴加三氟乙酸乙酯33g，滴完后，3-7℃反应2h，再室温（20-25℃）反应12小时，旋干，用100mL二氯甲烷溶解,经硅胶过滤后旋干得44g产物。熔点112-114℃，产物经核磁确证，收率90%。
（6）化合物Ⅵ的合成
在三口瓶中加入三氯化铝58g，二氯甲烷400mL，冰盐浴控温至0-5℃，通氮气，滴加乙酰氯41g，滴完后反应30min，然后滴加含45g化合物Ⅴ的二氯甲烷溶液100mL，滴完后反应1h。反应物倒入1M盐酸冰水中萃灭，经二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次，水洗一次，无水硫酸钠干燥，旋干得51g固体，用体积比为1：3的二氯甲烷和正己烷混合溶剂重结晶得26g纯化合物Ⅵ，母液旋干柱分离得23g化合物Ⅵ，产物经核磁确证，产率87%。
（7）化合物Ⅶ的合成
用320mL三氟乙酸将71g化合物Ⅵ溶解，缓慢滴加三乙基硅烷160mL，10分钟滴完后室温（20-25℃）下反应12h。倒入冰水中萃灭，用4M的氢氧化钠溶液调至中性，乙酸乙酯萃取，旋干溶剂后加入100mL石油醚，冷冻结晶，抽滤干燥得65g化合物Ⅶ，熔点159.0-159.5℃，产率96%，产物经核磁确证。
（8）化合物Ⅷ的合成
50g化合物Ⅶ用250mL甲醇溶解，加入250mL5M氢氧化钠溶液，室温（20-25℃）反应8h，然后加水500mL，二氯甲烷萃取，旋干溶剂，加入600mL***溶解，然后通入氯化氢气体，直到TLC显示反应完毕，停止通气，抽滤，干燥即得化合物Ⅷ5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐33g,产率100%，纯度99.1%，熔点250℃以上。产物经核磁确证。

Claims (1)

1.一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1H-茚-2-胺盐酸盐的制备方法，其步骤如下：
（1）乙苯以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在-5-25oC下经3-氯丙酰氯酰化，反应物经萃取干燥得化合物Ⅰ；
（2）化合物Ⅰ在-5-5oC下溶解于浓硫酸，再加热到90-100oC进行环化反应，然后萃取干燥得到化合物Ⅱ；
（3）化合物Ⅱ以浓盐酸为促进剂，甲醇为溶剂，在40℃条件下，经亚硝酸正丁酯肟化反应、反应物结晶、干燥得到化合物Ⅲ；
（4）化合物Ⅲ以冰乙酸为溶剂，浓硫酸为促进剂经钯炭在高压下氢化还原、反应物萃取、干燥得到化合物Ⅳ；
（5）化合物Ⅳ以乙酸乙酯为溶剂，在氮气中，0-7oC下经三氟乙酸乙酯三氟乙酰化保护、室温反应、过柱、干燥得化合物Ⅴ；
（6）化合物Ⅴ以二氯甲烷为溶剂，三氯化铝为促进剂，在氮气中0-5℃条件下经乙酰氯酰化、萃取、干燥、重结晶、过柱得化合物Ⅵ；
（7）化合物Ⅵ以三氟乙酸为溶剂，经三乙基硅烷室温还原、中和、萃取、结晶、干燥得化合物Ⅶ；
（8）化合物Ⅶ用甲醇溶解后，加入氢氧化钠溶液在室温下进行水解，经萃取、干燥后在***溶剂中通氯化氢气体盐酸化，反应完毕后抽滤、干燥得产品化合物Ⅷ；
所述步骤（1）中乙苯、3-氯丙酰氯、三氯化铝用量摩尔比为1：1-2：1-2；
所述步骤（2）中化合物Ⅰ与浓硫酸的用量质量比为1：4-6，浓硫酸浓度为98wt%；
所述步骤（3）中化合物Ⅱ、亚硝酸正丁酯、浓盐酸三者的用量摩尔比为1：1-1.5：1-2，所述浓盐酸的浓度为36wt%；
所述步骤（4）中化合物Ⅲ、钯炭、浓硫酸三者的质量比为1：0.1-0.3：1-3，氢化压力为10-12bar，此步反应以冰乙酸作溶剂，钯炭为10%钯炭，浓硫酸浓度为98wt%；
所述步骤（5）中化合物Ⅳ与三氟乙酸乙酯的用量摩尔比为1：1-2；
所述步骤（6）中化合物Ⅴ、乙酰氯、三氯化铝三者的用量摩尔比为1：2-4：2-4；
所述步骤（7）中化合物Ⅵ与三乙基硅烷的用量摩尔比为1：2-5，此步反应以三氟乙酸作溶剂；
所述步骤（8）中化合物Ⅶ与氢氧化钠的用量摩尔比为1：8-12。
CN201210243549.4A 2012-07-16 2012-07-16 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法 Expired - Fee Related CN103539677B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210243549.4A CN103539677B (zh) 2012-07-16 2012-07-16 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210243549.4A CN103539677B (zh) 2012-07-16 2012-07-16 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103539677A CN103539677A (zh) 2014-01-29
CN103539677B true CN103539677B (zh) 2015-04-22

Family

ID=49963587

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210243549.4A Expired - Fee Related CN103539677B (zh) 2012-07-16 2012-07-16 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103539677B (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106831445B (zh) * 2016-11-22 2019-01-22 斯芬克司药物研发（天津）股份有限公司 一种茚基胺化合物的制备方法
CN109369417B (zh) * 2018-10-19 2021-07-06 诚达药业股份有限公司 一种2-氨基茚满衍生物的制备方法
CN113735737B (zh) * 2021-08-20 2022-10-04 山东阳谷华泰化工股份有限公司 一种对苯醌二肟的制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1353692A (zh) * 1999-06-04 2002-06-12 诺瓦提斯公司 β2－肾上腺受体激动剂
CN1639111A (zh) * 2002-03-08 2005-07-13 诺瓦提斯公司 制备2－氨基茚满衍生物的方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1353692A (zh) * 1999-06-04 2002-06-12 诺瓦提斯公司 β2－肾上腺受体激动剂
CN1639111A (zh) * 2002-03-08 2005-07-13 诺瓦提斯公司 制备2－氨基茚满衍生物的方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Development》.2005,第10卷(第1期),135-141. *
Mahavir Prashad et al..An Efficient and Economical Synthesis of 5,6-Diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine Hydrochloride.《Organic Process Research &amp *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103539677A (zh) 2014-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103539677B (zh) 一种5,6-二乙基-2,3-二氢-1h-茚-2-胺盐酸盐的制备方法
CN103724327A (zh) 一种高效绿色的吡蚜酮制备方法
CN105884628B (zh) 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
CN114380879A (zh) 一种微通道反应器制备***中间体及***的方法
CN109912676A (zh) 一种3β-熊去氧胆酸的制备方法
CN102993038B (zh) 一种盐酸伊托必利的制备方法
CN101575311A (zh) 一种制备褪黑素的方法
CN103524595A (zh) 公斤级新方法合成伪二肽Fmoc-Gly-Thr(ψMe, Me pro)-OH的方法
CN101239934A (zh) 重酒石酸卡巴拉汀的生产工艺
CN104961756A (zh) 一种(S)-Boc-4-二羟基硼酰苯丙氨酸的制备方法
CN104447355A (zh) 一种制备盐酸溴己新的新方法
CN102070526B (zh) 一种带保护基的3-氮杂-双环[4.1.0]庚烷-6-甲酸的合成方法
CN103965058B (zh) 一种盐酸美金刚的生产工艺
CN103664654A (zh) 一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法
CN103044356A (zh) 合成左西替利嗪的新方法及其关键中间体
CN107827804A (zh) 一种二吲哚甲烷衍生物的制备方法
CN102964345B (zh) 一种2―羟基―2,2―二苯基乙酸―3α―(8―氮杂双环[3,2,1])―3―辛酯的制备方法
CN103508890A (zh) 一种3-（2-氧代环戊基）-丙酸及其酯的制备方法
CN102010325A (zh) 一种对羟基苯乙酸的合成方法
CN103804373A (zh) 一种盐酸阿扎司琼的合成工艺
CN102816201A (zh) 一种阿比特龙的纯化方法
CN103755577B (zh) 一种从盐酸氨溴索精制母液中回收氨溴索碱的方法
CN100554252C (zh) 一种琥珀酸舒马曲坦的制备方法
CN101245067A (zh) 一种恩替卡韦的制备方法及其中间体
CN103848879A (zh) 一种以1，4－雄烯二酮为原料制备***的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CP03 Change of name, title or address
CP03 Change of name, title or address

Address after: 437200 Xianning City, Hubei province Jiayu County pan Wan fan Lake Industrial Park

Patentee after: Wuhan million Chemical Co., Ltd.

Address before: 430056 Wuhan economic and Technological Development Zone, Hubei hi tech Industrial Park, building 4, floor, east of the 2

Patentee before: Wuhan Vanzpharm Inc.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20150422

Termination date: 20200716