JP2002526500A - Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors - Google Patents

Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors

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JP2002526500A JP2000574112A JP2000574112A JP2002526500A JP 2002526500 A JP2002526500 A JP 2002526500A JP 2000574112 A JP2000574112 A JP 2000574112A JP 2000574112 A JP2000574112 A JP 2000574112A JP 2002526500 A JP2002526500 A JP 2002526500A
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アーノルド，リー，ディー
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    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C07F9/65842—Cyclic amide derivatives of acids of phosphorus, in which one nitrogen atom belongs to the ring

Abstract

(57)【要約】 【化１】 式Ｉの構造を有する化合物および生理学的に許容できる塩およびこれらの代謝物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼ活性の阻害剤である。これらの化合物により阻害される活性を持ついくつかのキナーゼは、免疫関連。高増殖、脈管形成の過程に含まれている。このように、化合物は、脈管形成、内皮細胞の高増殖が因子である病的状態を回復させることができる。これらの化合物は、癌および高増殖症、リウマチ様関節炎、免疫系の病気、移植拒絶反応、炎症の治療に使用することができる。 (57) [Summary] Compounds having the structure of Formula I and physiologically acceptable salts and metabolites thereof are inhibitors of serine / threonine and tyrosine kinase activity. Some kinases whose activity is inhibited by these compounds are immune related. It is involved in the process of high proliferation and angiogenesis. Thus, the compounds can ameliorate pathological conditions where angiogenesis, high proliferation of endothelial cells are factors. These compounds can be used to treat cancer and hyperproliferative diseases, rheumatoid arthritis, diseases of the immune system, transplant rejection, inflammation.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 [関連出願]この出願は、米国仮出願番号６０／１００８３２（１９９８年９月１
８日出願）、６０／１００８３３（１９９８年８月１８日出願）、６０／１００
８３４（１９９８年８月１８日出願）および６０／１００９４６（１９９８年９
月１８日出願）に基づくものである。参照記載した各出願における全内容は、参
考のため本願に組み込まれているものとする。RELATED APPLICATIONS This application is filed with US Provisional Application No. 60/100832 (September 1, 1998).
On the 8th), 60/100833 (filed on August 18, 1998), 60/100
834 (filed August 18, 1998) and 60/100946 (September 1998).
On March 18). The entire contents of each referenced application are incorporated herein by reference.

【０００２】 ［従来の技術］ 少なくとも４００の酵素がプロテインキナーゼとして同定されている。これら
の酵素は標的とするタンパク質基質のリン酸化反応を触媒する。リン酸化反応は
、通常、ＡＴＰからタンパク質基質へのリン酸基の転移反応を意味する。リン酸
基を転移する標的基質の特異的構造は、チロシン、セリンまたはスレオニン残基
である。これらのアミノ酸残基はリン酸基転移の標的構造であるため、これらの
プロテインキナーゼ酵素が一般にチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキ
ナーゼと呼ばれる。[0002] At least 400 enzymes have been identified as protein kinases. These enzymes catalyze the phosphorylation of target protein substrates. The phosphorylation reaction usually means a transfer reaction of a phosphate group from ATP to a protein substrate. The specific structure of the target substrate that transfers a phosphate group is a tyrosine, serine or threonine residue. These protein kinase enzymes are commonly referred to as tyrosine kinases or serine / threonine kinases because these amino acid residues are the target structure for transphosphorylation.

【０００３】 チロシン、セリンおよびスレオニン残基におけるリン酸化反応と、この反対の
反応であるホスファターゼ反応は、種々の細胞内のシグナルに対する応答（一般
には細胞の受容体に仲介される）、細胞の機能調整、細胞内過程の活性化又は失
活の基礎となる、を無数の細胞内過程に関与するものである。多くのプロテイン
キナーゼは、細胞内の情報伝達に関与し、これらの反応内の過程を実施するため
に必要である。これらの過程に偏在するため、プロテインキナーゼはプラズマメ
ンブランの主要部分としてまたは細胞質酵素として認識されることも、または核
に局在して酵素複合体の成分と考えられることも多い。多くの場合、これらのプ
ロテインキナーゼは酵素の主要要素であり、細胞内のどこで、いつ、細胞内過程
が起こるかを決定するタンパク質複合体内のどこで、いつ、細胞内過程が起こる
かを決定する構造的タンパク質複合体である。[0003] Phosphorylation at tyrosine, serine and threonine residues, and the opposite, the phosphatase reaction, respond to various intracellular signals (generally mediated by cellular receptors), cellular functions. Regulation, which is the basis for activation or deactivation of intracellular processes, is involved in a myriad of intracellular processes. Many protein kinases are involved in intracellular signaling and are required to carry out the processes within these reactions. Due to the ubiquity of these processes, protein kinases are often recognized as a major part of the plasma membrane or as cytoplasmic enzymes, or are localized in the nucleus and considered to be a component of an enzyme complex. Often, these protein kinases are key components of enzymes, and structures that determine where, when, and within cellular complexes that determine where, when, and within cellular processes occur. Target protein complex.

【０００４】 ［プロテインチロシンキナーゼ］ プロテインチロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は、細胞タンパク質の特異的なチロシ
ン残基のリン酸化反応を触媒する酵素である。これらの基質タンパク質における
翻訳後の修飾（酵素自身であることも多い）が、分子スィッチ調整による細胞増
殖、活性化又は分化として作用する（Schlessinger＆Ullrich、１９９２、Neuro
n９:383-391参照）。良性および悪性の増殖疾患、および免疫系の不適当な活性
に起因する疾患（例えば自己免疫疾患）、移植片拒絶、および移植片対ホストの
病気を含む多くの病状で、異常または過剰のPTD活性が観察されている。更に、
内皮細胞特異的受容体PTK、例えばKDRおよびTie-2がこの新生過程を調整し、こ
の結果、癌または不適当な血管新形成の結果としての病気（例えば糖尿病性網膜
症、加齢性黄斑変性による脈略膜新脈管形成、乾癬、関節炎、未熟児網膜症、乳
児期血管腫）の進行を支持することに関係している。[Protein tyrosine kinase] [0004] Protein tyrosine kinase (PTK) is an enzyme that catalyzes a phosphorylation reaction of a specific tyrosine residue of a cellular protein. Post-translational modifications in these substrate proteins (often the enzymes themselves) act as cell growth, activation or differentiation through molecular switch regulation (Schlessinger & Ullrich, 1992, Neuro.
n9: 383-391). Abnormal or excessive PTD activity in many medical conditions, including benign and malignant proliferative diseases, and diseases caused by inappropriate activity of the immune system (eg, autoimmune diseases), graft rejection, and graft-versus-host disease Have been observed. Furthermore,
Endothelial cell-specific receptors PTK, such as KDR and Tie-2, regulate this neoplastic process, resulting in disease as a result of cancer or inappropriate neovascularization (eg, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration) Perivascular angiogenesis, psoriasis, arthritis, retinopathy of prematurity, and infantile hemangiomas).

【０００５】 チロシンキナーゼには、受容体型（細胞外、膜貫通、細胞外ドメイン）または
非受容体型（完全に細胞内）がある。[0005] Tyrosine kinases can be of the receptor type (extracellular, transmembrane, extracellular domain) or non-receptor type (fully intracellular).

【０００６】 [受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）］ ＲＴＫは、多様な生物学的活性を有する多数のファミリー膜貫通受容体から構
成される。現在、少なくとも１９種類の顕著なＲＴＫサブファミリーが同定され
ている。受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）ファミリーは、種々の細胞形態の増
殖と分化に重大な役割を果たす受容体を含んでいる(Yarden and Ullrich, Ann.
Rev. Biochem. 57:433-478:1988: Ullrich and Schlessinger, Cell 61:243-254
, 1990) 。ＲＴＫの本来の機能は、リガンドの結合により活性化され、この結果
、受容体および複数の細胞基質のリン酸化反応と、次いで種々の細胞応答が起こ
る（Ullrich and Schlessinger, 1990、Cell 61,203-212) 。しかるに、受容体
チロシンキナーゼ仲介による情報伝達は、特異的成長因子（リガンド）との細胞
外相互作用により開始され、通常はこの後に受容体の二量体化、本来のタンパク
質チロシンキナーゼ活性の刺激、および受容体のリン酸基転移反応が起こる。こ
れにより細胞内の情報伝達分子に結合部位が形成され、適当な細胞の応答を機能
化する種々の細胞質シグナル分子との複合体の形成が行われる（例えば、細胞分
割、分化、代謝効果、細胞外微視的環境における変化）。これについてはSchles
singer＆Ullrich、１９９２、Neuron９:1-20を参照されたい。[Receptor Tyrosine Kinases (RTKs)] RTKs are composed of a number of family transmembrane receptors with diverse biological activities. Currently, at least 19 prominent RTK subfamilies have been identified. The receptor tyrosine kinase (RTK) family includes receptors that play critical roles in the growth and differentiation of various cell morphologies (Yarden and Ullrich, Ann.
Rev. Biochem. 57: 433-478: 1988: Ullrich and Schlessinger, Cell 61: 243-254.
, 1990). The intrinsic function of RTKs is activated by ligand binding, resulting in phosphorylation of the receptor and multiple cell substrates, followed by various cellular responses (Ullrich and Schlessinger, 1990, Cell 61, 203-212). . However, receptor tyrosine kinase-mediated signaling is initiated by extracellular interactions with specific growth factors (ligands), usually followed by receptor dimerization, stimulation of native protein tyrosine kinase activity, And a transphosphorylation reaction of the receptor occurs. As a result, a binding site is formed in an intracellular signal transduction molecule, and a complex with various cytoplasmic signal molecules functioning as appropriate cellular responses is formed (for example, cell division, differentiation, metabolic effects, Changes in the external microscopic environment). About this Schles
See singer & Ullrich, 1992, Neuron 9: 1-20.

【０００７】 ＳＨ２（ｓｒｃ相同−２）またはホスホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメインを有
するタンパク質は、活性化状態のチロシンキナーゼ受容体およびに高親和性を有
するこれらの基質と結合し、細胞に信号を伝達する（Fantl等著、１９９２、Cel
l、６９:413-423、Songyang等、１９９４、Mol．Cell. Biol 14:2777-2785、Son
gyang等、１９９３、Cell72:767-778、Koch等、１９９１、Science252:668-678
、Shoelson、Cuur. Opin. Chem. Biol. (1997), 1(2), 227-234、およびCowburn
. Curr. Optin. Struct. Biol (1997), 7(6), 835−838)。受容体チロシンキナ
ーゼ（RTK)と会合する数種類の細胞内基質タンパク質が同定されている。これら
は、２つの主な群、すなわち（１）触媒ドメインを有する基質、および（２）こ
の様なドメインは有さないが、アダプターとしての作用を有し触媒活性分子と会
合する基質（Songyang等、１９９３、Cell．72:767-778）に分類される。受容体
またはタンパク質とその基質のＳＨ２またはＰＴＢドメインとの間の相互作用の
特異性は、リン酸基転移を受けたチロシン残基を直接取り囲むアミノ酸残基によ
り決定される。例えば、特定の受容体上のＳＨ２ドメインとホスホチロシン残基
を取り囲むアミノ酸配列の間の結合親和性の相違は、基質リン酸化反応輪郭に関
して観察される相違と関連する（Songyang等、１９９３、Cell 72:767-778）。
この知見は、各受容体チロシンキナーゼの機能が発現の形態とリガンド有効性の
みならず、特定受容体により活性化される下流の情報伝達経路の配列や、このよ
うな刺激のタイミングおよび持続時間によっても決定されることを示唆している
。しかるにリン酸化反応により、分化因子受容体と同様に特異的増殖因子授与体
により形成された、グナル経路の選択性を決定づける重要な調節工程が提供され
る。[0007] Proteins with SH2 (src homolog-2) or phosphotyrosine binding (PTB) domains bind to activated tyrosine kinase receptors and these substrates with high affinity for the tyrosine kinase receptor and transmit signals to cells. (Fantl et al., 1992, Cel
1, 69: 413-423, Songyang et al., 1994, Mol. Cell. Biol 14: 2777-2785, Son
gyang et al., 1993, Cell72: 767-778, Koch et al., 1991, Science 252: 668-678.
, Shoelson, Cuur. Opin. Chem. Biol. (1997), 1 (2), 227-234, and Cowburn.
Curr. Optin. Struct. Biol (1997), 7 (6), 835-838). Several intracellular matrix proteins that associate with the receptor tyrosine kinase (RTK) have been identified. These include two main groups: (1) substrates having a catalytic domain, and (2) substrates that do not have such a domain but act as adapters and associate with catalytically active molecules (Songyang et al. 1993, Cell. 72: 767-778). The specificity of the interaction between the receptor or protein and the SH2 or PTB domain of its substrate is determined by the amino acid residues immediately surrounding the transphosphorylated tyrosine residues. For example, differences in binding affinity between the SH2 domain on a particular receptor and the amino acid sequence surrounding the phosphotyrosine residue are associated with differences observed with respect to the substrate phosphorylation profile (Songyang et al., 1993, Cell 72: 767-778).
This finding suggests that the function of each receptor tyrosine kinase depends not only on the form of expression and ligand efficacy, but also on the sequence of downstream signaling pathways activated by the particular receptor, and the timing and duration of such stimulation. Also suggests that it be determined. However, the phosphorylation provides an important regulatory step that determines the selectivity of the Gnal pathway, formed by specific growth factor donors as well as differentiation factor receptors.

【０００８】 数種類の受容体チロシンキナーゼ、例えばFGFR-1、PDGFR、TIE-２およびc-Met
、及びこれに結合する増殖因子が、脈管新形成(angiogenesis)で重要な役割を果
たし、このうちの数種類は脈管新形成を間接的に促進するとも言われている（Mu
stonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995)。この様な受容体チロ
シンキナーゼのうち、胎児肝臓キナーゼ1(FLK-1)として公知のものはＲＴＫサブ
クラスタイプＩＩＩの構成種である。ヒトFLK-1は、キナーゼ挿入ドメイン含有
受容体(KDR:kinase insert domain-containing receptor)(Terman等、Oncogene6
：1677-83,1991)とも呼ばれている。FLK-1/KDRは高い親和性によりVEGFに結合す
るため、「脈管内皮細胞増殖因子受容体２」（VEGFR-2)とも称する。ネズミのFL
K-1/VEGFR-2はＮＹＫとも呼ばれている(Oelrichs等、Oncogene8(1):11-15, 1993
)。ＤＮＡのコードされたマウス、ラット及びヒトのFLK-1が単離されており、ヌ
クレオチドとコードされたアミノ酸配列が報告されている(Matthews等、Proc．N
atl．Acad．Sci．USA、88:9026-30,1991、Terman等、1991、supra、Terman等、B
iochem. Biophys. Res. Comm. 187:1579-86, 1992, Sarzani等、supra、及びMil
lauer等、Cell 72:835-846,1993)。Millauer等のsupra等に記載されているよう
な種々の研究には、VEGFおよびFLK-1/KDR/VEGFR-2は、リガンド−受容体対であ
り、脈管内皮細胞の増殖、血管の形成および急成長、（一定期間の）脈管形成に
おいて重要な役割を果たしている。[0008] Several receptor tyrosine kinases, such as FGFR-1, PDGFR, TIE-2 and c-Met
, And growth factors associated therewith, play an important role in vascular neogenesis (angiogenesis), several of which are also said to indirectly promote vascular neoplasia (Mu
stonen and Alitalo, J. Cell Biol. 129: 895-898, 1995). Among such receptor tyrosine kinases, those known as fetal liver kinase 1 (FLK-1) are members of the RTK subclass type III. Human FLK-1 is a kinase insert domain-containing receptor (KDR) (Terman et al., Oncogene6
: 1677-83, 1991). FLK-1 / KDR binds to VEGF with high affinity and is also referred to as "vascular endothelial growth factor receptor 2" (VEGFR-2). Rat FL
K-1 / VEGFR-2 is also called NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1): 11-15, 1993
). Mouse, rat and human FLK-1 encoding DNA have been isolated and nucleotide and encoded amino acid sequences have been reported (Matthews et al., Proc. N
atl. Acad. Sci. USA, 88: 9026-30, 1991, Terman et al., 1991, supra, Terman et al., B
iochem. Biophys. Res. Comm. 187: 1579-86, 1992, Sarzani et al., supra, and Mil.
Lauer et al., Cell 72: 835-846, 1993). In various studies, such as described in Millauer et al., Supra et al., VEGF and FLK-1 / KDR / VEGFR-2 are ligand-receptor pairs, which are responsible for vascular endothelial cell proliferation, vascular formation and Rapid growth, plays an important role in angiogenesis (for a period of time).

【０００９】 fms様チロシンキナーゼ−１(Flt-1)と呼ばれる、他のサブクラスタイプＩＩＩ
のＲＴＫはFLK-1/KDRに関連する(DeVries等、Science255;989-991、1992, Shibu
ya等、Oncogene5:519-524、1990)。Fit-1の他の名称は、「脈管内皮細胞増殖因
子受容体１」（VEGFR-1)である。これまでに、FLK-1/KDR/VEGFR-2及びFlt-1/VEG
FR-１サブファミリーメンバーは内皮細胞上で主に発現することがわかっている
。これらのサブクラスメンバーには、リガンドの脈管内皮細胞増殖因子（VEGF)
ファミリーメンバーにより特別に刺激が与えられる(Klagsburn, D'Amore共著、C
ytokine and Growth Factor Reviews 7:259-270,1996)。脈管内皮細胞増殖因子
（VEGF)は、FLK-1/KDRに対するよりも高い親和性によりFlt-1に結合し、脈管内
皮細胞に対して有糸***誘発性である（Terman等、1992, supra、Mustonan等、s
upra、DeVries等、supra）。Fit-1は、脈管形成の間の内皮器官に必須と考えら
れている。Flt-1発現はマウス胚の初期の脈管形成、及び創傷の治癒の新脈管形
成(neovascularization)と関連する（Mustonen、Alitalo共著、supra）。成人の
器官、例えば腎臓の糸球体、並びに単核細胞、破骨細胞および骨芽細胞でのFlt-
1の発現は、この受容体が細胞増殖に関連しない付加的な機能を有することを示
唆するものである（Mustonen and Altalo, supra)。Another subclass type III, called fms-like tyrosine kinase-1 (Flt-1)
RTKs are related to FLK-1 / KDR (DeVries et al., Science 255; 989-991, 1992, Shibu
ya et al., Oncogene 5: 519-524, 1990). Another name for Fit-1 is "Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 1" (VEGFR-1). So far, FLK-1 / KDR / VEGFR-2 and Flt-1 / VEG
FR-1 subfamily members have been found to be predominantly expressed on endothelial cells. These subclass members include the ligand vascular endothelial cell growth factor (VEGF)
Special stimulation by family members (Klagsburn, D'Amore, C
ytokine and Growth Factor Reviews 7: 259-270, 1996). Vascular endothelial cell growth factor (VEGF) binds Flt-1 with a higher affinity than for FLK-1 / KDR and is mitogenic for vascular endothelial cells (Terman et al., 1992, supra, Mustonan etc., s
upra, DeVries, etc., supra). Fit-1 is considered essential for endothelial organs during angiogenesis. Flt-1 expression is associated with early angiogenesis in mouse embryos and neovascularization of wound healing (Mustonen, Alitalo, supra). Flt- in adult organs, such as the glomeruli of the kidney, and mononuclear cells, osteoclasts and osteoblasts
Expression of 1 suggests that this receptor has additional functions not associated with cell proliferation (Mustonen and Altalo, supra).

【００１０】 上述のように、最近の証拠により、VEGFが正常な脈管形成と病理的脈管形成の
双方の刺激に、それぞれ役割を果たしていることが示されている(Jakeman等、En
docrinology 133: 848-859, 1993, Breast Cancer Research and Treatment36:
139-155, 1995, Ferrata等、Endocrine Reviews 18(l)，4-25 1997，Ferrara等
、Regulation of Angiogenesis (L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、209-2
32,1997)。更に、VEGFは脈管の透過性の制御および向上に関連している（Connol
ly等、J. Biol. Chem. 264:20017-20024, 1989，Brown等、Regulation of Angio
genesis（L. D. GoldbergおよびE. M. Rosen編）、233-269,1997)。As noted above, recent evidence indicates that VEGF plays a role in stimulating both normal and pathological angiogenesis (Jakeman et al., En.
docrinology 133: 848-859, 1993, Breast Cancer Research and Treatment36:
139-155, 1995, Ferrata et al., Endocrine Reviews 18 (l), 4-25 1997, Ferrara et al., Regulation of Angiogenesis (LD Goldberg and EM Rosen), 209-2
32, 1997). In addition, VEGF has been implicated in the control and enhancement of vascular permeability (Connol
ly et al., J. Biol. Chem. 264: 20017-20024, 1989, Brown et al., Regulation of Angio.
genesis (LD Goldberg and EM Rosen), 233-269, 1997).

【００１１】 ｍＲＮＡの選択的スプライシングから生じた種々の形状のＶＥＧＦが報告され
ており、この例にはFerrara等の論考に示された４種がある（J. Cell. Biochem.
47:211-218,1991）。ＶＥＧＦの分泌型と、主に細胞会合型の２種が、Ferrara
等により同定されており(supra)、このタンパク質はジスルフィド結合を有する
ダイマーとして存在することが知られている。 数種類の関連するVEGF相同体が最近同定された。しかしながら、これらの通常
の生理学的および病気の過程における役割は説明されていない。また、VEGFファ
ミリーメンバーは多数の組織でVEGFとしばしば共同発現され、通常VEGFとヘテロ
ダイマーを形成することが可能である。この性質により、ヘテロダイマーの受容
体特異性と生物学的効果が変化し、これが以下に記載するように特異的機能の説
明を更に複雑にしている（Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol.,
159-164、1998および同文献中の引用文献）。[0011] Various forms of VEGF have been reported resulting from alternative splicing of mRNA, examples of which include the four described in the article by Ferrara et al. (J. Cell. Biochem.
47: 211-218, 1991). Two types of VEGF, secreted and mainly cell-associated, are
(Supra), and it is known that this protein exists as a dimer having a disulfide bond. Several related VEGF homologs have recently been identified. However, their role in normal physiological and disease processes has not been described. Also, VEGF family members are often co-expressed with VEGF in many tissues and are usually able to form heterodimers with VEGF. This property alters the receptor specificity and biological effects of the heterodimer, which further complicates the description of the specific function as described below (Korpelainen and Alitalo, Curr. Opin. Cell Biol. ,
159-164, 1998 and references cited therein).

【００１２】 胎盤増殖因子（ＰｌＧＦ）は、ＶＥＧＦ配列と顕著な相同を示すアミノ酸配列
を有する（Park等、J. Biol. Chem. 269:25646-54, 1994, Maglione等、Oncogen
e 8:925-31、１９９３）。ＶＥＧＦの場合のように、ｍＲＮＡの選択的スプライ
シングから、多種の形状のＰＩＧＦが生じ、このタンパク質はダイマー形状で存
在する(Park等、supra)。ＰｌＧＦ−１とＰｌＧＦ−２は、Flt-1に高親和性を有
して結合し、ＰＩＧＦ−２はニューロピリン−１（neuropilin-1）に渇望的に結
合する（Migdal等、J. Biol. Chem. 273(35):22272-22278）が、FLK-1/KDRには
結合しない(Park等、supra)。ＰｌＧＦは、ＶＥＧＦが低濃度で存在する場合に
は、内皮細胞についてのＶＥＧＦの脈管透過性および有糸***誘発効果の双方が
増強されるという報告がある（ヘテロダイマー形成によるとの説がある）(Park
等、supra)。 VEGF-Bは２形態で存在し（１６７および１８５残基）、これらはFlt-1/VEGFR-
1に結合すると考えられている。VEGF-Bは細胞外マトリックス分解、細胞融合、
およびウロキナーゼ型プラズミノゲン活性化因子およびプラズミノゲン活性化因
子インヒビターの発現および活性の修飾作用によるマイグレーションの調節に役
割を果たしている可能性もある（Pepper等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.
(1998), 95(20):11709-11714)。[0012] Placental growth factor (PlGF) has an amino acid sequence that shows significant homology to the VEGF sequence (Park et al., J. Biol. Chem. 269: 25646-54, 1994, Maglione et al., Oncogen et al.
e 8: 925-31, 1993). As in the case of VEGF, alternative splicing of mRNA results in various forms of PIGF, the protein present in a dimeric form (Park et al., Supra). PlGF-1 and PlGF-2 bind to Flt-1 with high affinity and PIGF-2 binds craving to neuropilin-1 (Migdal et al., J. Biol. Chem. 273 (35): 22272-22278) does not bind to FLK-1 / KDR (Park et al., Supra). It has been reported that PlGF enhances both the vascular permeability and the mitogenic effect of VEGF on endothelial cells when VEGF is present at low concentrations (it is believed to be due to heterodimer formation). ) (Park
Etc., supra). VEGF-B exists in two forms (residues 167 and 185), which are Flt-1 / VEGFR-
It is thought to bind to one. VEGF-B is used for extracellular matrix degradation, cell fusion,
And may also play a role in regulating migration by modifying the expression and activity of urokinase-type plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors (Pepper et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
(1998), 95 (20): 11709-11714).

【００１３】 元来、VEGF-Cはリンパ性内皮細胞により主に発現されるVEGFR-3／Flt-4のリガ
ンドとしてクローンされた。この完全に加工された形態で、VEGF-CはKDR/VEGFR-
２にも結合し、内皮細胞のin vitroの増殖およびマイグレーション、およびin v
ivoモデルでの脈管形成を刺激する（Lymboussaki等、Am. J. Pathol (1998), 15
3(2)：395-403；Witzenbichler等、Am. J. Pathol (1998), 153(2)381-394）。V
EGF-Cのトランスジェニック過剰発現はリンパ管のみの増殖および拡大をもたら
し、血管には影響を与えない。VEGFとは異なり、VEGF-Cの発現は酸素圧低下によ
り誘発されるものではない（Ristimaki等、J. Biol. Chem. (1998)、273(14)、8
413-8418）。[0013] Originally, VEGF-C was cloned as a ligand for VEGFR-3 / Flt-4, which is mainly expressed by lymphatic endothelial cells. In this fully processed form, VEGF-C is a KDR / VEGFR-
2 also binds endothelial cells in vitro for proliferation and migration, and in v
Stimulates angiogenesis in ivo models (Lymboussaki et al., Am. J. Pathol (1998), 15
3 (2): 395-403; Witzenbichler et al., Am. J. Pathol (1998), 153 (2) 381-394). V
Transgenic overexpression of EGF-C results in proliferation and expansion of lymphatic vessels only, without affecting blood vessels. Unlike VEGF, VEGF-C expression is not induced by hypoxia (Ristimaki et al., J. Biol. Chem. (1998), 273 (14), 8
413-8418).

【００１４】 最も最近に発見されたVEGF-Dは、VEGF-Cと構造的に非常に類似している。VEGF
-Dは、少なくとも2種類のVEGFR、VEGFR-3/Flt-4およびKDR/VEGFR-2を結合させ、
活性化させるとの報告がある。これは元来、繊維芽細胞に対するc-fos誘導性分
裂誘発因子（マイトジェン）としてクローンされたものであり、肺および皮膚の
間充織細胞で最も顕著に発現される（Achen等、Proc. Natl. Acad. Sci. U. S.
A. (1998), 95(2), 548-553および同文献中の引用文献）。[0014] The most recently discovered VEGF-D is very similar in structure to VEGF-C. VEGF
-D binds at least two types of VEGFR, VEGFR-3 / Flt-4 and KDR / VEGFR-2,
There is a report that it is activated. It was originally cloned as a c-fos-induced mitogen for fibroblasts and is most prominently expressed in lung and skin mesenchymal cells (Achen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. US
A. (1998), 95 (2), 548-553 and references cited therein.

【００１５】 これまでに、VEGF、VEGF-CおよびVEGF-Dは皮膚組織に投与された場合、Miles
アッセイによりin vivoで脈管透過性向上を誘発することが開示されている（PCT
/US97/14696, WO98/07832，Witzenbichler等, supra）。これらのリガンドが発
現する場合の、組織内での脈管過透過性および内皮応答の調整における該リガン
ド生理学的役割および重要性は未確認のままである。Previously, VEGF, VEGF-C, and VEGF-D, when administered to skin tissue,
Assays have been disclosed to induce increased vascular permeability in vivo (PCT
/ US97 / 14696, WO98 / 07832, Witzenbichler et al., Supra). When these ligands are expressed, their physiological role and importance in regulating vascular hyperpermeability and endothelial response in tissues remains unclear.

【００１６】 KDR/Flk-1受容体を優先的に使用し、へパリン結合ドメインを有さずに有効な
有糸***性活性を有する、ウィルスによりコードされた新種の脈管内皮成長因子
、VEGF-E (NZ-7 VEGF)が報告されている（Meyer等、EMBO J．(1999)、18(2)、36
3-374、Ogawa等著、J. Biol．Chem.(1998)、２７３(47)、31273-31282）。VEGF-
Eは、哺乳綱のVEGFと２５％の相同性を有し、パラポックスウィルス属Orfウィル
ス（OV)によりコードされている。このパラポックスウィルス属はヒツジ、ヤギ
、更に場合によりヒトに作用し、脈管形成により病巣を形成するものである。VE
GF-Eは、２０ＫＤａ程度のダイマーであり、へパリンに対する塩基性ドメインも
親和性も有さないが、全哺乳属VEGFに存在する特徴的なシステイン結節モチーフ
を有し、VEGF-Aの変形であるへプタン結合性VEGF165に類似する有効性と生物学
的活性を有することが発見された。すなわち、この２種類の因子が組織因子（TF
)の放出、培養された脈管内皮細胞のin vitroでの増殖、化学走性、および新芽
形成、並びにin vivoでの脈管新形成を刺激する。VEGF165と同様に、VEGF-EはVE
GF-2レセプタ−２（KDR)に高親和性を有して結合し、受容体の自己リン酸化反応
と、細胞内の遊離Ｃａ２＋の濃度の二層性の増大を行う。一方VEGF165とは異な
り、VEGF-EはVEGFレセプタ-1（Flt-1)と結合しない。A new class of virally encoded vascular endothelial growth factor, VEGF, which preferentially uses the KDR / Flk-1 receptor and has effective mitotic activity without a heparin binding domain -E (NZ-7 VEGF) has been reported (Meyer et al., EMBO J. (1999), 18 (2), 36
3-374, Ogawa et al., J. Biol. Chem. (1998), 273 (47), 31273-31282). VEGF-
E has 25% homology to Mammalian VEGF and is encoded by Parapoxvirus Orf virus (OV). The genus Parapoxvirus acts on sheep, goats and, in some cases, humans and forms lesions by angiogenesis. VE
GF-E is a dimer of about 20 KDa, has neither a basic domain nor affinity for heparin, but has a characteristic cysteine node motif present in all mammalian VEGF, and is a variant of VEGF-A. It has been discovered that it has similar potency and biological activity to certain heptane-binding VEGF165. That is, these two factors are tissue factors (TF
), Stimulates in vitro proliferation, chemotaxis, and sprout formation of cultured vascular endothelial cells, and vascular neoplasia in vivo. Like VEGF165, VEGF-E is VE
It binds to GF-2 receptor-2 (KDR) with high affinity and performs receptor autophosphorylation and a two-layered increase in the concentration of free Ca2 + in cells. On the other hand, unlike VEGF165, VEGF-E does not bind to VEGF receptor-1 (Flt-1).

【００１７】 VEGFおよびVEGFRの他の相同体についての相次ぐ発見、およびリガンドや受容
体のヘテロダイマー化の先例より、上記VEGF相同体の作用は、VEGFリガンドのヘ
テロダイマーの形成および/または受容体のヘテロダイマー化、または未だ発見
されていないVEGFRの結合に関与するものとも考えられる（Witzenbichler等, su
pra)。更に、最近の報告では、ニューロピリン−１(Migdal等、supra）またはVE
GFR-3/Flt-4（Witzenbichler等, supra)、またはKDR/VEGFR-2以外の受容体が脈
管過透過の誘発に関連している可能性も述べられている（Stacker，S. A. Vital
i, A., Domagala, T., Nice, E., およびWilks, A. F., “Angiogenesis and Ca
ncer”Conference, Amer. Assoc. Cancer Res. Jan. 1998, Orlando, FL, Willi
ams, Diabetalogia 40:S118-120(1997))。From the successive discoveries of VEGF and other homologues of VEGFR, and the precedent of heterodimerization of ligands and receptors, the action of the VEGF homologues has led to the formation of heterodimers of VEGF ligands and / or the formation of receptors. It is also thought to be involved in heterodimerization or the binding of a previously undiscovered VEGFR (Witzenbichler et al., Su
pra). Furthermore, recent reports have shown that neuropilin-1 (Migdal et al., Supra) or VE
It has also been described that receptors other than GFR-3 / Flt-4 (Witzenbichler et al., Supra) or KDR / VEGFR-2 may be involved in inducing vascular hyperpermeability (Stacker, SA Vital
i, A., Domagala, T., Nice, E., and Wilks, AF, “Angiogenesis and Ca
ncer ”Conference, Amer. Assoc. Cancer Res. Jan. 1998, Orlando, FL, Willi
ams, Diabetalogia 40: S118-120 (1997)).

【００１８】 Tie-2（TEK)は、重要な脈管形成過程、例えば脈管の分岐、新芽形成、再造形
、成熟および安定に関与する内皮細胞の特異的受容体チロシンキナーゼの、最近
発見されたファミリーメンバーである。Tie-２は、これに対するアゴニストリガ
ンド（例えば受容体の自己リン酸化反応と情報伝達を刺激するAngiopoietin1（
「Ang1」））と、アンタゴニストリガンド（例えばAngiopoietin2（「Ang2」）
）の両方が同定されている最初の哺乳属受容体チロシンキナーゼである。Tie-2
とそのリガンドの発現の停止および形質転換操作により、Tie-2のシグナリング
を空間的および時間的に確実に制御することが、新脈管構造の適切な発達に重要
であることが示されている。現在のモデルでは、Ang1リガンドによるTie-2キナ
ーゼの刺激が、新しい脈管の分岐、新芽形成および成長、並びに脈管の完全な状
態の保持と静止とを促すことに重要な内皮周辺の支持細胞の補充および相互作用
に直接関与し手いることが示されている。Tie-2のAng１による刺激がない場合、
またはAng2によりTie-2の自己リン酸化反応が阻害されている場合（脈管の退行
部分で高レベルで産生されている）、特に成長／生存の刺激がない場合には、脈
管構造と基質接触を喪失し、内皮細胞死が起こる。しかしながら、最近、少なく
とも2個の他のTie-2リガンド（Ang3およびAng4)が報告されており、種々のアゴ
ニストないしアンタゴニスト作用を有するAngiopoietinのヘテロダイマー化能力
と、これによりこれらの活性が変化することが示されているため、状況は更に複
雑である。このため、抗脈管形成療法としてTie-2リガンド-受容体相互作用を標
的とすることはあまり好まれておらず、キナーゼ阻害対策が好ましく行われてい
る。Tie-2 (TEK) is a recently discovered endothelial cell specific receptor tyrosine kinase that is involved in key angiogenic processes such as vascular branching, sprouting, remodeling, maturation and stability. Family member. Tie-2 is an agonist ligand for this (eg, Angiopoietin1, which stimulates receptor autophosphorylation and signal transduction)
“Ang1”)) and an antagonist ligand (eg, Angiopoietin2 (“Ang2”)
) Are the first mammalian receptor tyrosine kinases to be identified. Tie-2
Controlling Tie-2 signaling spatially and temporally by silencing and transforming the expression of and its ligands has been shown to be important for the proper development of neovasculature . In the current model, stimulation of Tie-2 kinase by Ang1 ligand is responsible for periendothelial support cells, which are important in promoting new vascular branching, sprouting and growth, and maintaining and arresting vascular integrity. Have been shown to be directly involved in the recruitment and interaction of. If there is no stimulation by Ang1 of Tie-2,
Or Ang2 inhibits Tie-2 autophosphorylation (produced at high levels in the regression of vessels), especially in the absence of growth / survival stimuli Contact is lost and endothelial cell death occurs. However, recently, at least two other Tie-2 ligands (Ang3 and Ang4) have been reported, and the ability of Angiopoietin to heterodimerize with various agonistic or antagonistic actions and thereby alter their activity. The situation is further complicated by the fact that For this reason, targeting the Tie-2 ligand-receptor interaction as an anti-angiogenesis therapy is not so preferred, and measures against kinase inhibition are being carried out favorably.

【００１９】 Tie-2の可溶の細胞外部ドメイン（「ExTek」）は、胸部腫瘍の移植片および肺
転移モデル並びに腫瘍細胞により仲介される目の脈管新形成における腫瘍脈管構
造の形成の中断に作用し得る。アデノウィルスに感染させた齧歯動物において、
７〜１０日で副作用を伴わずに、in vivoでmg/mlレベルのExTek を産生すること
が可能であるとされている。この結果は、通常の健康な動物におけるTie-2シグ
ナリング経路の崩壊は十分に利用可能であることを示している。ExTekへのTie-2
阻害応答はリガンドの隔離および/または全Tie-2を用いた非生産ヘテロダイマー
の産生を行うものと解される。The soluble extracellular domain of Tie-2 (“ExTek”) is responsible for the formation of tumor vasculature in breast tumor graft and lung metastasis models and ocular vascular neoplasia mediated by tumor cells Can act on interruptions. In rodents infected with adenovirus,
It is said that it is possible to produce mg / ml ExTek in vivo in 7 to 10 days without side effects. This result indicates that disruption of the Tie-2 signaling pathway in normal healthy animals is fully available. Tie-2 to ExTek
Inhibitory response is understood to be the sequestration of ligand and / or the production of non-producing heterodimers using all Tie-2.

【００２０】 最近、Tie-2発現の重要なアップレギュレーションが、ヒトの関節滑膜パンヌ
ス（関節軟骨）に発見されたが、これは不適当な新脈管形成の場合の作用と一致
している。この発見により、Tie-2がリュウマチ性関節炎の進行にある役割を果
たしていることがわかった。Tie-2の構成的活性形状を得るための点変異が、ヒ
トの静脈奇形疾患に伴い同定された。しかるに、Tie-2インヒビターはこの様な
疾患の処置や、不適当な脈管新形成の他の状況に有効に用いられる。 ［非受容体チロシンキナーゼ］ 非受容体チロシンキナーゼは、細胞外及び膜貫通配列を有さない細胞酵素の総
称である。現在、１１のサブファミリ−（Ｓｒｃ、Ｆｒｋ、Ｂｔｋ、Ｃｓｋ、Ａ
ｂｌ、Ｚａｐ７０、Ｆｅｓ／Ｆｐｓ、Ｆａｋ、Ｊａｋ、Ａｃｋ及びＬＩＭＫ）を
含む、２４種類以上の非受容体チロシンキナーゼが同定されている。非受容体チ
ロシンキナーゼのＳｒｃサブファミリーは、最多種類のＰＴＫから成り、Ｓｒｃ
、Ｙｅｓ、Ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｈｃｋ、Ｆｇｒ及びＹｒｋを含む
。酵素のＳｒｃサブファミリーは腫瘍発生源(oncogenesis）に結合し、免疫応答
を行う。非受容体チロシンキナーゼの更なる詳細については、Bolen、1993、Onc
ogene 8:2025-2031に記載されているので参照されたい。Recently, a significant up-regulation of Tie-2 expression was discovered in human synovial pannus (articular cartilage), which is consistent with the effects in the case of inappropriate angiogenesis. . This finding suggests that Tie-2 plays a role in the development of rheumatoid arthritis. Point mutations to obtain a constitutively active form of Tie-2 have been identified with human venous malformation. Thus, Tie-2 inhibitors may be used effectively in the treatment of such diseases and in other situations of inappropriate vascular neoplasia. [Non-Receptor Tyrosine Kinase] Non-receptor tyrosine kinase is a general term for a cellular enzyme having no extracellular and transmembrane sequences. Currently, there are 11 subfamilies (Src, Frk, Btk, Csk, A
More than 24 non-receptor tyrosine kinases have been identified, including bl, Zap70, Fes / Fps, Fak, Jak, Ack and LIMK). The Src subfamily of non-receptor tyrosine kinases consists of the largest variety of PTKs,
, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr and Yrk. The Src subfamily of enzymes binds to oncogenesis and provides an immune response. For further details on non-receptor tyrosine kinases, see Bolen, 1993, Onc.
See ogene 8: 2025-2031.

【００２１】 ＲＴＫまたは非受容体チロシンキナーゼのいずれかの多数種類のチロシンキナ
ーゼが、癌、乾癬、及び他の過増殖疾患(hyperproliferactive disorder)、過免
疫応答（hyper-immune response）を含む多くの病原性状態に関連する細胞の情
報伝達経路に関与することがわかっている。Many types of tyrosine kinases, either RTKs or non-receptor tyrosine kinases, are implicated in many pathogens, including cancer, psoriasis, and other hyperproliferactive disorders, hyper-immune responses It has been shown to be involved in cellular signaling pathways associated with sexual status.

【００２２】 ［ＰＴＫを調節するための化合物の開発］ 細胞増殖の制御、調節及び調整、及び異常細胞増殖に関連する疾病及び疾患に
対するＰＴＫの推定的重要性に鑑み、突然変異リガンド（米国特許第No.4966849
号)、可溶性受容体及び抗体（WO出願No.94/10202、Kendall＆Thomas、1994、Pro
c. Natl. Acad. Sci 90:10705-09, Kim等、1993、Nature 362:841-844）、ＲＮ
Ａリガンド（Jellinek等、Biochemistry 33:10450-56; Takano等, 1993, Mol. B
io. Cell 4:358A; Kinsella等、1992、Exp. Cell Res. 199:56-62、Wright等、1
992、J. Cellular Phys. 152:448-57）及びチロシンキナーゼ阻害物質（インヒ
ビター）（WO 94/03427, WO92/21660, WO91/15495, WO94/14808, 米国特許53309
92号、Mariani等、1994、Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35:2268）の使用を含
む種々の方法により、受容体型および非受容体型チロシンキナーゼ「阻害物質」
を同定するための多くの試みがなされている。Development of Compounds to Modulate PTKs In view of the putative importance of PTKs in the control, regulation and regulation of cell proliferation, and in diseases and disorders associated with abnormal cell proliferation, mutated ligands (US Pat. No.4966849
No. 94), soluble receptors and antibodies (WO application No. 94/10202, Kendall & Thomas, 1994, Pro
c. Natl. Acad. Sci 90: 10705-09, Kim et al., 1993, Nature 362: 841-844), RN
A ligand (Jellinek et al., Biochemistry 33: 10450-56; Takano et al., 1993, Mol. B
io.Cell 4: 358A; Kinsella et al., 1992, Exp.Cell Res. 199: 56-62, Wright et al., 1
992, J. Cellular Phys. 152: 448-57) and tyrosine kinase inhibitors (inhibitors) (WO 94/03427, WO92 / 21660, WO91 / 15495, WO94 / 14808, US Patent 53309).
No. 92, Mariani et al., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 35: 2268) by various methods, including the use of receptor and non-receptor tyrosine kinase "inhibitors".
Many attempts have been made to identify

【００２３】 更に最近では、チロシンキナーゼ阻害物質として作用する小さい分子を同定す
るための試みが行われている。例えばビス単環式、二環式または複素環式アリー
ル化合物（PCT WO 92/20642）、及びビニレン−アザインドール誘導体（PCT WO
94/14808）が、チロシンキナーゼ阻害物質として一般的に記載されている。スチ
リル化合物（米国特許5217999号）、スチリル置換ピリジル化合物（米国特許530
2606号）、特定のキナゾリン誘導体（ヨーロッパ特許出願０５６６２６６Ａ１号
, Expert Opin. Ther. Pat. (1998), 8(4): 475-478)、セレオインドール及びセ
レン化物（PCT WO 94/03427）、三環式ポリヒドロキシル化合物（PCT WO 92/216
60)及びベンジルホスホン酸化合物（PCT WO 91/15495)が、癌の治療用のチロシ
ンキナーゼ阻害物質として用いられる化合物として記載されている。アニリノシ
ノリン（PCT WO97/34876)およびキナゾリン誘導体化合物（PCT WO97/22596、PCT
WO97/42187)は、脈管形成および脈管過透過の阻害物質として記載されている。More recently, attempts have been made to identify small molecules that act as tyrosine kinase inhibitors. For example, bis monocyclic, bicyclic or heterocyclic aryl compounds (PCT WO 92/20642), and vinylene-azaindole derivatives (PCT WO
94/14808) are generally described as tyrosine kinase inhibitors. Styryl compounds (US Pat. No. 5,217,999), styryl-substituted pyridyl compounds (US Pat. No. 530)
No. 2606), certain quinazoline derivatives (European Patent Application No. 0566266A1)
Ther. Pat. (1998), 8 (4): 475-478), seleoindoles and selenides (PCT WO 94/03427), tricyclic polyhydroxyl compounds (PCT WO 92/216).
60) and benzylphosphonic acid compounds (PCT WO 91/15495) have been described as compounds used as tyrosine kinase inhibitors for the treatment of cancer. Anilinosinoline (PCT WO97 / 34876) and quinazoline derivative compounds (PCT WO97 / 22596, PCT
WO 97/42187) has been described as an inhibitor of angiogenesis and vascular hyperpermeability.

【００２４】 更に、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤として作用する小さい分子を同定す
る試みがなされてきた。特に、ビス（インドリルマレイミド）化合物が、特定の
ＰＫＣセリン／スレオニンキナーゼ異形体（この情報伝達機能により、ＶＥＧＦ
関連疾病における脈管透過性が変化する）を阻害するものとして記載されている
（PCT WO97/40830、PCT WO97/40831）。In addition, attempts have been made to identify small molecules that act as serine / threonine kinase inhibitors. In particular, bis (indolylmaleimide) compounds are identified as specific PKC serine / threonine kinase variants (due to this signaling function, VEGF
(PCT WO97 / 40830, PCT WO97 / 40831).

【００２５】 ［Plk-1キナーゼインヒビター］ Plk-1は細胞周期の進行の重要な調節因子である。これは有糸***紡錘体装置
の組み立ておよび動的機能に重要な役割を果たすものである。Plk-1toこれに関
連するキナーゼは、他の細胞周期調節因子、例えばサイクリン依存性キナーゼの
活性化および失活にも密接に関連することが明らかにされている。高レベルのPl
k-1発現により、細胞増殖活性が得られる。この活性は多くの器官の悪性腫瘍に
おいて発見されている。Plk-1のインヒビターは、有糸***紡錘体と不適当に活
性化されたサイクリン依存性キナーゼの関連過程を妨害することにより癌細胞の
増殖を阻止するものとして期待されている。 ［Cdc2/サイクリンBキナーゼインヒビター（Cdc２はcdk1とも呼ばれている）］ Cdc2/サイクリンBはサイクリン依存性キナーゼ(cdk）ファミリーに属する他の
セリン／スレオニンキナーゼ酵素である。これらの酵素は細胞周期進行の多工程
間の移行に関連している。癌であることが確認された細胞の無調整の増殖は、こ
れらの細胞中の増大したcdk活性に依存するものと考えられている。癌細胞中で
、Cdc2/サイクリンBキナーゼインヒビターにより増大したcdk活性を阻害すると
、増殖が抑制され、細胞周期の進行の正常な制御が復活する可能性がある。[Plk-1 Kinase Inhibitor] Plk-1 is an important regulator of cell cycle progression. It plays an important role in the assembly and dynamic function of the mitotic spindle device. Plk-1to and related kinases have been shown to be closely related to the activation and inactivation of other cell cycle regulators, such as cyclin-dependent kinases. High level Pl
Cell proliferation activity is obtained by k-1 expression. This activity has been found in many organ malignancies. Inhibitors of Plk-1 are expected to block the growth of cancer cells by interfering with the processes associated with the mitotic spindle and improperly activated cyclin-dependent kinase. [Cdc2 / cyclin B kinase inhibitor (Cdc2 is also called cdk1)] Cdc2 / cyclin B is another serine / threonine kinase enzyme belonging to the cyclin dependent kinase (cdk) family. These enzymes are involved in the transition between multiple steps of cell cycle progression. The unregulated growth of cells identified as cancer is believed to be dependent on increased cdk activity in these cells. Inhibiting cdk activity increased by Cdc2 / cyclin B kinase inhibitors in cancer cells may suppress proliferation and restore normal control of cell cycle progression.

【００２６】 CDK活性の調整は複雑であり、CDKと調節サブユニットのサイクリンファミリー
メンバーとの会合が要求される（Draetta、Trends in Cell Biology, 3:287-289
(1993),MurrayおよびKirschner著、Nature, 339: 275-280(1989)；Solomon等、M
olecular Biology of the Cell, 3:387-289(1993)）。ＣＤＫサブユニットのリ
ン酸化反応の活性化と失活の双方を行うことにより調整水準が更に向上する（Dr
aetta、Trends in Cell Biology, 3:287-289(1993),MurrayおよびKirschner著、
Nature, 339: 275-280(1989)；Solomon等、Molecular Biology of the Cell, 3:
387-289(1993)；Ducommun等、EMBO Journal, 10:3311-3399(1991); Gautier等著
、Nature 339:626-629(1989); Gould and Nurse, Nature, 342:39-45 (1989); K
rek and Nigg, EMBO Journal, 10:3331-3341(1991)、Solomon等著、Cell, 63:10
13-1024(1990)）。異なるCdc2/サイクリンB複合体の配位活性および失活が細胞
周期の正常な進行に必要である（Pines, Trend in Biochemical Sciences, 18:1
95-197(1993); Sherr, Cell, 73:1059-1065(1993))。G1-SおよびG2-M転移の両方
が異なるCdc2/サイクリンB活性の活性化により調整される。G1において、サイク
リンD/CDK4とサイクリンE/CDK2の2種類がS段階の始まりを調整するものと考えら
れている（Matsushima等、Molecular & Cellular Biology、14:2066-2076(1994)
；OhtsuboおよびRoberts著、Science, 259:1908-1012(1993); Quelle等、Genes
& Development, 7:1559-1571(1993)；Resnitzky等著，Molecular ＆ Cellular
Bilogy, 14:1649-1679(1994))。S段階の進行ではサイクリンＡ／ＣＤＫ２が必要
である(Girard等、Cell, 67:1169-1179(1991); Pagono等、EMBO Journal, 11:96
1-971(1992); Rosenblatt等著、Proceedings of the National Academy of Scie
nce USA, 89：2823-2828(1992)；WalkerおよびMaller共著、Nature, 354:314-
317(1991)；Zindy等、Biochemical & Biophysical Research Communications,
182:1144-1154(1992)。一方、サイクリンＡ／ｃｄｃ２（ＣＤＫ１）とサイクリ
ンＢ／ｃｄｃ２の活性はメタ相の開始に必要である（Draetta、Trends in Cell
Biology, 3:287-289(1993),MurrayおよびKirschner著、Nature, 339: 275-280(1
989)；Solomon等、Molecular Biology of the Cell, 3:13-27(1992）；Girard等
、Cell, 67:1169-1179(1991); Pagano等著、EMBO Journal, 11:961-971(1992);
); Rosenblatt等著、Proceedings of the National Academy of Science USA,
89：2824-2828(1992)；WalkerおよびMaller共著、Nature, 354:314-317(1991
)；Zindy等、Biochemical & Biophysical Research Communications, 182:1144
-1154(1992)。従って、ＣＤＫ調節の制御を欠くことが過増殖疾患および癌に頻
繁に起こっているということは驚くべきことではない(Pines, Current Opinini
oｎ in Cell Biology, 7:773-780(195); Hunter およびPines, Cell, 79:573-
582(1994))。Regulation of CDK activity is complex and requires association of CDKs with members of the cyclin family of regulatory subunits (Draetta, Trends in Cell Biology, 3: 287-289).
(1993), Murray and Kirschner, Nature, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., M.
olecular Biology of the Cell, 3: 387-289 (1993)). By performing both activation and deactivation of the phosphorylation reaction of the CDK subunit, the level of regulation is further improved (Dr.
aetta, Trends in Cell Biology, 3: 287-289 (1993), by Murray and Kirschner,
Nature, 339: 275-280 (1989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3:
387-289 (1993); Ducommun et al., EMBO Journal, 10: 3311-3399 (1991); Gautier et al., Nature 339: 626-629 (1989); Gould and Nurse, Nature, 342: 39-45 (1989). ; K
rek and Nigg, EMBO Journal, 10: 3331-3341 (1991), Solomon et al., Cell, 63:10
13-1024 (1990)). Coordination activity and inactivation of different Cdc2 / cyclin B complexes are required for normal progression of the cell cycle (Pines, Trend in Biochemical Sciences, 18: 1
95-197 (1993); Sherr, Cell, 73: 1059-1065 (1993)). Both G1-S and G2-M translocation are modulated by activation of different Cdc2 / cyclin B activities. In G1, cyclin D / CDK4 and cyclin E / CDK2 are thought to regulate the onset of the S phase (Matsushima et al., Molecular & Cellular Biology, 14: 2066-2076 (1994)
Ohtsubo and Roberts, Science, 259: 1908-1012 (1993); Quelle et al., Genes.
& Development, 7: 1559-1571 (1993); Resnitzky et al., Molecular & Cellular
Bilogy, 14: 1649-1679 (1994)). Cyclin A / CDK2 is required for S-stage progression (Girard et al., Cell, 67: 1169-1179 (1991); Pagono et al., EMBO Journal, 11:96).
1-971 (1992); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Scie
nce USA, 89: 2823-2828 (1992); Walker and Maller, Nature, 354: 314-.
317 (1991); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications,
182: 1144-1154 (1992). On the other hand, the activity of cyclin A / cdc2 (CDK1) and cyclin B / cdc2 is required for the initiation of the metaphase (Draetta, Trends in Cell
Biology, 3: 287-289 (1993), by Murray and Kirschner, Nature, 339: 275-280 (1
989); Solomon et al., Molecular Biology of the Cell, 3: 13-27 (1992); Girard et al., Cell, 67: 1169-1179 (1991); Pagano et al., EMBO Journal, 11: 961-971 (1992). ;
); Rosenblatt et al., Proceedings of the National Academy of Science USA,
89: 2824-2828 (1992); Walker and Maller, Nature, 354: 314-317 (1991)
); Zindy et al., Biochemical & Biophysical Research Communications, 182: 1144.
-1154 (1992). Thus, it is not surprising that lack of control of CDK regulation is a frequent occurrence in hyperproliferative diseases and cancers (Pines, Current Opinini
on in Cell Biology, 7: 773-780 (195); Hunter and Pines, Cell, 79: 573-
582 (1994)).

【００２７】 病状を調整または維持することに関与するキナーゼのインヒビターは、これら
の疾患における新しい治療に用いられている。この様なキナーゼの例（これによ
り限定はされない）は以下の通りである。Inhibitors of kinases involved in regulating or maintaining disease states have been used for new treatments in these diseases. Examples of, but not limited to, such kinases are as follows.

【００２８】 （１）c-Srcの阻害（Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3:401-40
6(1992)；Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5:236-246(1994)、raf（
Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62:57-95（１９９４）および癌における
サイクリン依存性キナーゼ（CDK)１、２、４（Pines, Current Opinion in Cell
Biology, 4:144-148(1992);Lee, Current Opinion in Cell Biology, 7:773-78
0(1995); HunterおよびPines,Cell, 79-573-582(1994)、（２）再狭窄における
ＣＤＫ２またはＰＤＧＦ−Ｒキナーゼの阻害（Buchdunger等著、Proceedings of
the National Academy of Science USA, 92:2258-2262(1995)、（３）アルツハ
イマーにおけるCDK5およびGSKキナーゼの阻害（Hosei等、Joural of Biochemis
try(Tokyo), 117:741-749(1995);Aplin等著、Journal of Neurochemistry, 67:6
99-707(1996)、（４）骨粗鬆症のs-Srcキナーゼの阻害（Tanaka等、Nature, 383
:528-531(1996）、（５）II型糖尿病におけるGSK-3キナーゼの阻害（Borthwick
等、Biocheical & Biophysical Research Communications, 210:738-745(1995)
、（６）炎症におけるｐ３８キナーゼの阻害（Badger等、The Journal of Pharm
acology and Experimental Therapeutics, 279:1453-1461(1996)、（７）脈管形
成に関連する病気におけるVEGF-R 1-3およびTie-1、-2キナーゼの阻害（Shawver
等、Drug Discovery Today、2:50-63(1997)）、（８）ウィルス感染におけるUL9
7キナーゼの阻害（He等、Journal of Virology, 71:405-411(1997))、（９）骨
と血液生成に関する病気におけるCSF-1Rキナーゼの阻害（Myers等、Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters, 7:421-424(1997)、および（１０）自己免疫お
よび移植拒絶におけるLckキナーゼの阻害（Myers等、Bioorganic & Medicinal C
hemistry Letters, 7:421-424(1997)。(1) Inhibition of c-Src (Brickell, Critical Reviews in Oncogenesis, 3: 401-40
6 (1992); Courtneidge, Seminars in Cancer Biology, 5: 236-246 (1994), raf (
Powis, Pharmacology & Therapeutics, 62: 57-95 (1994) and cyclin dependent kinase (CDK) 1, 2, 4 in cancer (Pines, Current Opinion in Cell
Biology, 4: 144-148 (1992); Lee, Current Opinion in Cell Biology, 7: 773-78
0 (1995); Hunter and Pines, Cell, 79-573-582 (1994), (2) Inhibition of CDK2 or PDGF-R kinase in restenosis (Buchdunger et al., Proceedings of
the National Academy of Science USA, 92: 2258-2262 (1995), (3) Inhibition of CDK5 and GSK kinase in Alzheimer (Hosei et al., Journal of Biochemis
try (Tokyo), 117: 741-749 (1995); Aplin et al., Journal of Neurochemistry, 67: 6.
99-707 (1996), (4) Inhibition of s-Src kinase in osteoporosis (Tanaka et al., Nature, 383
: 528-531 (1996), (5) Inhibition of GSK-3 kinase in type II diabetes (Borthwick
Biocheical & Biophysical Research Communications, 210: 738-745 (1995)
, (6) Inhibition of p38 kinase in inflammation (Badger et al., The Journal of Pharm
acology and Experimental Therapeutics, 279: 1453-1461 (1996), (7) Inhibition of VEGF-R 1-3 and Tie-1 and -2 kinases in diseases associated with angiogenesis (Shawver
Et al., Drug Discovery Today, 2: 50-63 (1997)), (8) UL9 in viral infection
7 Inhibition of kinase (He et al., Journal of Virology, 71: 405-411 (1997)), (9) Inhibition of CSF-1R kinase in diseases related to bone and blood formation (Myers et al., Bioorganic
& Medicinal Chemistry Letters, 7: 421-424 (1997), and (10) Inhibition of Lck kinase in autoimmunity and transplant rejection (Myers et al., Bioorganic & Medicinal C
hemistry Letters, 7: 421-424 (1997).

【００２９】 更に、特定のキナーゼのインヒビターは、このキナーゼの調整が誤っておらず
、病状を維持するために必須である場合、病気の治療への使用可能性を有する。
このような場合には、キナーゼ活性の阻害が病気の治癒または緩和のいずれかの
作用を示す。例えば多種ウィルス、例えばヒトの乳頭腫ウイルスは細胞周期を乱
し、細胞を細胞周期のS段階に誘導する（Vousden,FASEB Journal, 7:8720879(19
93)）。主なS段階開始活性、例えばCDK2を阻害することによりウイルス感染後に
細胞がＤＮＡ合成を行うことを阻止すると、ウイルスの複製が回避され、ウイル
スのライフサイクルが乱れることがある。この原則が、生体の正常な細胞をサイ
クル特異的化学療法で使用される薬剤の毒性から保護することに用いられる (Stone等著、Cancer Research, 56:3199-3202(1996); Kohn等、Journal of Cell
ular Biochemistry, 54:44-452(1994))。CDK２または４の阻害により、正常細胞
のサイクルに進行することを妨害し、S段階、G2または有糸***で作用する細胞
毒の毒性が制限されるものと考えられる。更にＣＫＤ２／サイクリンＥ活性にも
NF-kB調整が見られる。CDK2活性の阻害は、NF-kB依存性遺伝子の発現、すなわち
ｐ３００共活性化物質(coactivator)との相互作用による調整を刺激する（Perki
ns等、Science, 275:523-527(1997))。NF-kBは炎症性応答に関連する遺伝子を調
節し（例えば造血成長因子、ケモキネシスよび白血球付着分子）（Baeuerleおよ
びHenkel, Annual Review of Immunology, 12:141-179(1994))、細胞内のアポー
トシスシグナルの抑制に関与しているものとされる（BegおよびBaltimore著、Sc
ience, 274:782-784(1996)；Wang等、Science ２７４：784-787（１９９６）；V
an Antwerp等、Science, 274：787-789(1996)）。すなわち、CDK2の阻害は、NF-
kBを含むメカニズムによる、細胞毒薬剤により誘発されたアポートシスを抑制す
ることが可能である。これは、CDK2活性の阻害が、NF-kBの調整が病因における
役割を担っている他の場合にも使用可能であるということを示している。菌類感
染についても他の例を挙げる。アスペルギルス症は免疫不全（Immune-compromis
ed)患者に一般的に見られる感染である（Armstrong, Clinical Infectious Dise
ase, 16:1-7(1993)）。アスペリギルスキナーゼキナーゼ、Cdc2/CDC28またはＮ
ｉｍＡの阻害（Osmani等、EMBO Journal, 10:2669-2679(1991)；Osmani等、Cell
、67:283-291(1991))は、細菌の成長の中断または死をもたらし、感染患者に対
する治療の成果を向上させている。In addition, inhibitors of certain kinases have potential use in the treatment of illnesses if the regulation of this kinase is not wrong and is essential for maintaining the disease state.
In such cases, inhibition of the kinase activity will have either a curative or alleviating effect on the disease. For example, various viruses, such as the human papillomavirus, disrupt the cell cycle and induce cells into the S phase of the cell cycle (Vousden, FASEB Journal, 7: 8720879 (19
93)). Preventing cells from synthesizing DNA after viral infection by inhibiting the primary S-step initiation activity, eg, CDK2, may prevent viral replication and disrupt the virus life cycle. This principle is used to protect normal cells of the organism from the toxicity of drugs used in cycle-specific chemotherapy (Stone et al., Cancer Research, 56: 3199-3202 (1996); Kohn et al., Journal of Cell
ular Biochemistry, 54: 44-452 (1994)). It is believed that inhibition of CDK2 or 4 prevents progression to the normal cell cycle and limits the toxicity of cytotoxics that act at S-stage, G2 or mitosis. In addition, CKD2 / cyclin E activity
NF-kB adjustment is seen. Inhibition of CDK2 activity stimulates the expression of NF-kB dependent genes, a regulation by interaction with the p300 coactivator (Perki
ns et al., Science, 275: 523-527 (1997)). NF-kB regulates genes involved in the inflammatory response (eg, hematopoietic growth factors, chemokinesis, and leukocyte adhesion molecules) (Baeuerle and Henkel, Annual Review of Immunology, 12: 141-179 (1994)), and It has been implicated in the suppression of cis signals (Beg and Baltimore, Sc.
ience, 274: 782-784 (1996); Wang et al., Science 274: 784-787 (1996);
an Antwerp et al., Science, 274: 787-789 (1996)). That is, inhibition of CDK2 is NF-
It is possible to suppress cytotoxic drug-induced apoptosis by mechanisms involving kB. This indicates that inhibition of CDK2 activity can also be used in other cases where regulation of NF-kB plays a role in pathogenesis. Other examples of fungal infections are also given. Aspergillosis is immunodeficient (Immune-compromis
ed) Infections commonly found in patients (Armstrong, Clinical Infectious Dise
ase, 16: 1-7 (1993)). Aspergillus kinase kinase, Cdc2 / CDC28 or N
Inhibition of imA (Osmani et al., EMBO Journal, 10: 2669-2679 (1991); Osmani et al., Cell
, 67: 283-291 (1991)), resulting in disruption or death of bacterial growth and improved outcomes of treatment for infected patients.

【００３０】 従って、異常又は不適当な細胞増殖、分化、代謝を制御、調節するために、受
容体及び非受容体チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキナーゼの活性を
調節することにより情報伝達および細胞増殖を特異的に阻害すために有効な小さ
な化合物を同定することが有効である。特に、脈管形成に重要なチロシンキナー
ゼの機能を特異的に阻害するか、或いは主に浮腫、腹水、滲出液(effusions、ex
udates)および高分子血管外遊出（macromolecular extravasation)およびマトリ
ックス沈着、並びにこれに伴う疾患につながる脈管過透過形成を特異的に阻害す
る、方法および化合物を同定することが有効と考えられる。 [発明の要約] 本発明は、式Ｉの化合物およびこれらの薬学的に許容可能な塩を提供する。Thus, signaling and cell growth are regulated by modulating the activity of receptor and non-receptor tyrosine kinases and serine / threonine kinases to control and regulate abnormal or inappropriate cell growth, differentiation, and metabolism. It is useful to identify small compounds that are effective for specifically inhibiting. In particular, it specifically inhibits the function of tyrosine kinases that are important for angiogenesis, or mainly edema, ascites, and exudates (effusions, ex.
It would be useful to identify methods and compounds that specifically inhibit vascular hyperpermeation, which leads to udates) and macromolecular extravasation and matrix deposition, and the associated disease. SUMMARY OF THE INVENTION The present invention provides compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts.

【００３１】[0031]

【化３１】 Embedded image

【００３２】 式Ｉにおいて、環Ａが６員芳香環または５もしくは６員の複素芳香環{但し、任
意に、置換または無置換の脂肪族、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置
換または無置換の複素芳香族基、置換または無置換のシクロアルキル、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアラルキル、置換または
無置換のヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、―ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、
−ＯＨ、置換または無置換のアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキ
ル、置換または無置換のアルキルチオエーテル、置換または無置換のアルキルス
ルホキシド、置換または無置換のアルキルスルホン、置換または無置換のアリー
ルチオエーテル、置換または無置換のアリールスルホキシド、置換または無置換
のアリールスルホン、置換または無置換のアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハ
ロアルキル、置換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エ
ーテル、カルボキシアミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド
、トリフルオロメチルカルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換
または無置換のアルキルアミド、置換または無置換のアリールアミド、置換また
は無置換のスチリルおよび置換または無置換のアラルキルアミドからなる群より
選択された１以上の基により置換されていてもよい。}を表す。In Formula I, ring A is a 6-membered aromatic ring or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring {provided that a substituted or unsubstituted aliphatic, halogen, substituted or unsubstituted aromatic group, Unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, cyano, nitro, —NR 4 R 5 , -C (O) 2 H,
—OH, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, —C (O) 2 -haloalkyl, substituted or unsubstituted alkylthioether, substituted or unsubstituted alkylsulfoxide, substituted or unsubstituted alkylsulfone, substituted or unsubstituted aryl Thioether, substituted or unsubstituted arylsulfoxide, substituted or unsubstituted arylsulfone, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, —C (O) -haloalkyl, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted aromatic Ether, carboxamide, tetrazolyl, trifluoromethylsulfonamide, trifluoromethylcarbonylamino, substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkylamide, substituted or unsubstituted arylamide, substituted or unsubstituted stilly And it may be substituted by one or more radicals selected from the group consisting of substituted or unsubstituted aralkyl amide. }.

【００３３】 Ｌは、以下の結合基のうちの一つである。即ち−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−
；−Ｓ（Ｏ）２；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）
−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−；−ＣＨ２Ｓ−；ＣＨ２（ＮＲ）−；Ｃ
Ｈ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ））−；ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；
−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＲ）−；ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；
−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ
）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−
；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ
）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；
−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＮＲＣ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）
Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）
−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ
）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−
；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ）−；−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｓ
Ｏ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ
）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−
；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（
Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏまたは−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−{但しＲ
およびＲ'は互いに独立して−Ｈ、アシル基、置換または無置換の脂肪族基、置
換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香環基、または置換また
は無置換のシクロアルキル基を表す。}を表す。L is one of the following linking groups: That is, -O-; -S-; -S (O)-
-S (O) 2 ; -N (R)-; -N (C (O) OR)-; -N (C (O) R)
—; —N (SO 2 R) —; —CH 2 O—; —CH 2 S—; CH 2 (NR) —; C
H (NR) -; - CH 2 N (C (O) R)) -; CH 2 N (C (O) OR) -;
-CH 2 N (SO 2 R) -; - CH (NHR) -; CH (NHC (O) R) -;
-CH (NHSO 2 R) -; - CH (NHC (O) OR) -; - CH (OC (O
) R)-; CH (OC (O) NHR)-; -CH = CH-; -C (= NOR)-
-C (O)-; -CH (OR)-; -C (O) N (R)-; -N (R) C (O
)-; N (R) S (O)-; N (R) S (O) 2- ; -OC (O) N (R)-;
-N (R) C (O) N (R)-; -NRC (O) O-; -S (O) N (R)-;
-S (O) 2 N (R ) -; - N (C (O) R) S (O) -; - N (C (O) R)
S (O) 2 -; - N (R) S (O) N (R) -; - N (R) S (O) 2 N (R)
-; -C (O) N (R) C (O)-; -S (O) N (R) C (O)-; -S (O
) 2 N (R) C (O)-; -OS (O) N (R)-; -OS (O) 2 N (R)-
; -N (R) S (O ) O -; - N (R) S (O) 2 O -; - N (R) S (O) C
(O) -; - N ( R) S (O) 2 C (O) -; - SON (C (O) R) -; - S
O 2 N (C (O) R) -; - N (R) SON (R) -; - N (R) SO 2 N (R
)-; -C (O) O-; -N (R) P (OR ') O-; -N (R) P (OR')-
-N (R) P (O) (OR ') O-; -N (R) P (O) (OR')-;-N (
C (O) R) P (OR ') O-; -N (C (O) R) P (OR')-; -N (C (
O) R) P (O) (OR ') O or -N (C (O) R) P (OR')-{where R
And R ′ are each independently —H, an acyl group, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic ring group, or a substituted or unsubstituted cycloalkyl Represents a group. }.

【００３４】 または、Ｌが−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−、−Ｒ ｂ Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）Ｏ−{但しＲｂが、結合するスルホンアミド、ホスフィンア
ミド、ホスホンアミド基と一緒になった場合に環Ａと縮合して５または６員環を
形成するアルキレン基を表す。}を表す。Or L is -RbN (R) S (O)2-, -RbN (R) P (O)-, -R b N (R) P (O) O- {where Rb is a sulfonamide or phosphine
When combined with a amide or phosphonamide group, it condenses with ring A to form a 5- or 6-membered ring.
Represents an alkylene group to be formed. }.

【００３５】 または、Ｌが以下の構造式Alternatively, L is the following structural formula

【００３６】[0036]

【化３２】 Embedded image

【００３７】 ｛但し、Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって５、
６または７員の芳香族環、複素芳香族環、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
｝のうちの一つを表し、 式Ｉにおいて、Ｒ１が、置換の脂肪族基、置換のシクロアルキル、置換のビシ
クロアルキル、置換のシクロアルケニル、任意に置換の芳香族基、任意に置換の
複素芳香族基、任意に置換のヘテロアラルキル、任意に置換のヘテロシクロアル
キル、任意に置換のヘテロビシクロアルキル、任意に置換のアルキルアミド、任
意に置換のアリールアミド、任意に置換の−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは任意に
置換の−Ｓ（Ｏ）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは任意に置換
の−Ｃ（Ｏ）−アルキルを表す。｛Provided that R 85 together with phosphinamide or phosphonamide is 5,
Form a 6- or 7-membered aromatic, heteroaromatic, or heterocycloalkyl ring.
Wherein R 1 is a substituted aliphatic group, a substituted cycloalkyl, a substituted bicycloalkyl, a substituted cycloalkenyl, an optionally substituted aromatic group, an optionally substituted Heteroaromatic group, optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heterobicycloalkyl, optionally substituted alkylamide, optionally substituted arylamide, optionally substituted -S (O ) Represents 2 -alkyl or optionally substituted -S (O) 2 -cycloalkyl, -C (O) -alkyl or optionally substituted -C (O) -alkyl.

【００３８】 Ｒ１は、1以上の置換基により置換されることができる。好ましくは、Ｒ１は
、置換または無置換の脂肪基、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換
の複素芳香族基、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロア
ラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシク
ロアルキル、置換または無置換の芳香族エーテル、置換または無置換の脂肪族エ
ーテル、置換または無置換のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルキ
ルカルボニル、置換または無置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘ
テロアリールカルボニル、置換または無置換のアリールオキシカルボニル、−Ｏ
Ｈ、置換または無置換のアミノカルボニル、オキシム、置換または無置換のアザ
ビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、オキソ、アルデヒド、置換または無
置換のアルキルスルホンアミド基、置換または無置換のアリールスルホンアミド
基、置換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロ
アルキル、シアノ、−ＮＨ２、アルキルアミノ、ウレイド、チオウレイドおよび
−Ｂ−Ｅにより置換される。R 1 can be substituted by one or more substituents. Preferably, R 1 is a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl, Or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic ether, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, Substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl, --O
H, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, oxime, substituted or unsubstituted azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, oxo, aldehyde, substituted or unsubstituted alkylsulfonamide group, substituted or unsubstituted arylsulfonamide group, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl, cyano, -NH 2, alkylamino, ureido, substituted by thioureido and -B-E.

【００３９】 Ｂが、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換の芳香族、置換または無置換の複素芳香族、アルキ
レン、アミノアルキル、アルキレンカルボニルまたはアミノアルキルカルボニル
を表す。B is substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroaromatic, alkylene, aminoalkyl, alkylenecarbonyl or aminoalkyl Represents carbonyl.

【００４０】 Ｅが、置換または無置換のアザシクロアルキル、置換または無置換のアザシク
ロアルキルカルボニル、置換または無置換のアザシクロアルキルスルホニル、置
換または無置換のアザシクロアルキルアルキル、置換または無置換のヘテロアリ
ール、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換のヘテ
ロアリールスルホニル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置
換のアルキルスルホンアミド、置換または無置換のアリールスルホンアミド、置
換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のウレイド、置換または
無置換のチオウレイドまたは置換または無置換のアリールを表す。E is a substituted or unsubstituted azacycloalkyl, a substituted or unsubstituted azacycloalkylcarbonyl, a substituted or unsubstituted azacycloalkylsulfonyl, a substituted or unsubstituted azacycloalkylalkyl, a substituted or unsubstituted Heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonamide, substituted or unsubstituted arylsulfonamide, substituted or unsubstituted Represents a substituted bicycloalkyl, a substituted or unsubstituted ureido, a substituted or unsubstituted thioureido or a substituted or unsubstituted aryl.

【００４１】 しかしＲ１が脂肪族基またはシクロアルキル基である場合に、Ｒ１は1以上の
ヒドロキシおよび低級のアルキルエーテルからなる群により選択された置換基に
より置換されていてもいなくともよい。さらにヘテロシクロアルキルが２−フェ
ニル−１，３−ジオキサン−５−イルではなく、および脂肪族基が1以上の脂肪
族基により置換されていてもいなくともよい。However, when R 1 is an aliphatic group or a cycloalkyl group, R 1 may or may not be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy and lower alkyl ethers. Further, the heterocycloalkyl is not 2-phenyl-1,3-dioxan-5-yl, and the aliphatic group may or may not be substituted with one or more aliphatic groups.

【００４２】 式Ｉにおいて、Ｒ２が、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置
換のシクロアルキル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基
、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル
、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、−Ｎ
Ｒ４Ｒ５または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表す。In the formula I, R 2 represents —H, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, halogen, —OH, cyano, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted Substituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, -N
Represents R 4 R 5 or —C (O) NR 4 R 5 .

【００４３】 式Ｉにおいて、Ｒ３が、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、または置換または無置換のヘ
テロシクロアルキルを表す。In Formula I, R 3 represents a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.

【００４４】 式ＩにおいてＲ４、Ｒ５および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員
の、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシ
クロアルキルまたは置換または無置換の複素芳香族基を形成する。In formula I, R 4 , R 5 and the nitrogen atom are combined to form a 3, 4 , 5 , 6 or 7 membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl or substituted or Forming an unsubstituted heteroaromatic group.

【００４５】 またはＲ４およびＲ５が各々独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロ
シクロアルキル、置換または無置換のアルキル基またはＹ−Ｚを表す。Alternatively, R 4 and R 5 each independently represent —H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted alkyl group, or YZ.

【００４６】 Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表す。Y is —C (O) —, — (CH 2 ) p —, —S (O) 2 —, —C (O) O—, —
SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) p O -, - (CH 2) p NH -, - (
CH 2) p S -, - (CH 2) p S (O) - and - (CH 2) p S ( O) 2 -
Represents a group selected from the group consisting of

【００４７】 ｐが０から約６の整数を表す。P represents an integer of 0 to about 6.

【００４８】 Ｚが、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または
無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置換
のヘテロシクロアルキルを表す。 ｊが０から６の整数を表す。但しＬが、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−また
は−ＮＲＣ（Ｏ）−を表し、Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリー
ルを表す場合にｊが０を表す。さらに、Ｌが−Ｏ−およびＲ３がフェニルを表す
場合にｊは０を表す。Z represents substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. j represents an integer of 0 to 6. Where L is, -CH 2 NR -, - C (O) NR- or -NRC (O) - represents, j when R 3 represents azacycloalkyl or azaheteroaryl represents 0. Furthermore, in the case where L is is -O- and R 3 represents phenyl j represents 0.

【００４９】 本発明の化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの阻害剤とし
て有用である。過増殖、特に癌や脈管新形成の過程で重要なチロシンキナーゼの
阻害剤として極めて重要である。例えば、これらの化合物の特定種は、ＤＫＲ、
Ｆｌｔ−１、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ-Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２、ＩＧＦ−１−Ｒ
等の受容体キナーゼの阻害剤（インヒビター）である。これらの特定の化合物は
血管由来（脈管形成性）であるため、脈管形成が重要とされる病状の進行を阻害
するための重要な物質である。本発明のうちの特定の化合物は、ＰＫＣ、ｅｒｋ
、ＭＡＰキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼ、ＭＡＰキナーゼキナーゼキナーゼ
、ｃｄｋ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１等のセリン／スレオニンキナーゼの阻害
剤として有効である。これらの化合物は癌、および過増殖疾患の処置に有用であ
る。更に、所定の化合物は非受容体型キナーゼ、例えばＳｒｃ（例えばＩｃｋ、
ｂｌｋおよびＩｙｎ）、Ｔｅｃ、Ｃｓｋ、Ｊａｋ、Ｍａｐ、ＮｉｋおよびＳｙｋ
ファミリーの非受容体型キナーゼの有用な阻害剤である。これらの化合物は癌、
過増殖疾患および免疫疾患の処置に有用である。The compounds of the present invention are useful as inhibitors of serine / threonine and tyrosine kinases. It is extremely important as an inhibitor of tyrosine kinase, which is important in the process of hyperproliferation, especially in cancer and vascular neoplasia. For example, certain species of these compounds are DKR,
Flt-1, FGFR, PDGFR, c-Met, TIE-2, IGF-1-R
And the like (inhibitors) of receptor kinases. These particular compounds are angiogenic (angiogenic) and are therefore important substances for inhibiting the progression of pathologies where angiogenesis is important. Certain compounds of the present invention are PKC, erk
MAP kinase, MAP kinase kinase, MAP kinase kinase kinase, cdk, Plk-1 or Raf-1 and the like. These compounds are useful for treating cancer and hyperproliferative diseases. In addition, certain compounds may be non-receptor kinases, such as Src (eg, Ick,
blk and Iyn), Tec, Csk, Jak, Map, Nik and Syk
It is a useful inhibitor of the family of non-receptor kinases. These compounds are cancer,
Useful for treating hyperproliferative and immune disorders.

【００５０】 本発明の所定の化合物は、ＶＥＧＲ関連刺激の存在下に使用される場合、また
はこれと関連使用される場合、抗脈管形成性（特に1種類以上のＶＥＧＦＲ阻害
剤と組合わせ使用される場合）または前脈管形成性の選択的ＴＩＥ−２キナーゼ
阻害剤となる。このように、上記阻害剤を、イスケミア、梗塞、閉塞等を処置す
るための治療上の脈管新形成の促進において、または創傷治癒の促進用に使用す
ることも可能である。Certain compounds of the present invention, when used in the presence of, or in conjunction with, VEGR-related stimuli, have anti-angiogenic properties, particularly when used in combination with one or more VEGFR inhibitors. Or a pro-angiogenic selective TIE-2 kinase inhibitor. Thus, the inhibitors can also be used in promoting therapeutic vascular neoplasia to treat ischemia, infarction, obstruction, etc., or to promote wound healing.

【００５１】 本発明は式Ｉで示される化合物をキナーゼに対して、キナーゼの酵素活性を阻
害するに十分な濃度で投与する、チロシンキナーゼおよびセリン／スレオニンキ
ナーゼのキナーゼ活性阻害方法を提供するものである。The present invention provides a method for inhibiting the kinase activity of tyrosine kinase and serine / threonine kinase, which comprises administering the compound represented by the formula I to a kinase at a concentration sufficient to inhibit the enzyme activity of the kinase. is there.

【００５２】 更に本発明は、薬学的有効量の上記化合物と、薬学的に受容される担体や賦形
剤法による医薬組成物における、これらの化合物の使用法を含む。この様な医薬
組成物は脈管新形成に助長される疾病における脈管形成の進行を遅らせ、もしく
は停止させるため、または浮腫、溢出、溢出物、腹水もしくは脈管過透過を伴う
他の状態を処置するため、個体に投与される。所定の医薬組成物を個体に投与し
て、ｄｋ、Ｐｌｋ−１、ｅｒｋ等のセリン／スレオニンキナーゼを阻害すること
により癌および過増殖疾患を処置するものである。The invention further includes pharmaceutically effective amounts of the above compounds and the use of these compounds in pharmaceutical compositions by the methods of pharmaceutically acceptable carriers and excipients. Such pharmaceutical compositions may slow or stop the progression of angiogenesis in diseases that promote angiogenesis, or reduce edema, extravasation, extravasation, ascites or other conditions involving vascular hyperpermeability. Administered to an individual for treatment. A predetermined pharmaceutical composition is administered to an individual to treat cancer and hyperproliferative diseases by inhibiting serine / threonine kinases such as dk, Plk-1, and erk.

【００５３】 [発明の詳細な説明] 式Ｉの化合物の、最初に好ましい置換基の意義を下記に示す。 好ましくは、Ｌが−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ
）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−または−Ｏ−を表す。 好ましくはＲ３が、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチル
、置換または無置換のピリジル、置換または無置換のチエニル、置換または無置
換のベンゾトリアゾール、置換または無置換のテトラヒドロピラニル、置換また
は無置換のテトラヒドロフラニル、置換または無置換のジオキサン、置換または
無置換のジオキソラン、置換または無置換のキノリン、置換または無置換のチア
ゾール、置換または無置換のイソオキサゾール、置換または無置換のシクロペン
タニル、置換または無置換のベンゾフラン、置換または無置換のベンゾチオフェ
ン、置換または無置換のベンズイソオキサゾール、置換または無置換のベンズイ
ソチアゾール、置換または無置換のベンゾチアゾール、置換または無置換のベン
ゾオキサゾール、置換または無置換のベンズイミダゾール、置換または無置換の
ベンゾオキサジアゾール、置換または無置換のベンゾチアジアゾール、置換また
は無置換のイソキノリン、置換または無置換のキノキサリン、置換または無置換
のインドールおよび置換または無置換のピラゾールを表す。または、Ｒ３は、置
換または無置換の脂肪族基または置換または無置換のアルケニル基（但し、Ｌが
−ＳＮ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、−Ｎ（Ｒ）
Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）ＳＮ（Ｒ'）
−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）、または−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ'）−を
表す。）を表す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The significance of the first preferred substituents of compounds of formula I is shown below. Preferably, L is -N (R) S (O) 2 -, - S (O) 2 N (R) -, - N (R
) Represents C (O)-, -C (O) N (R)-or -O-. Preferably, R 3 is a substituted or unsubstituted phenyl, a substituted or unsubstituted naphthyl, a substituted or unsubstituted pyridyl, a substituted or unsubstituted thienyl, a substituted or unsubstituted benzotriazole, a substituted or unsubstituted tetrahydropyranyl , Substituted or unsubstituted tetrahydrofuranyl, substituted or unsubstituted dioxane, substituted or unsubstituted dioxolan, substituted or unsubstituted quinoline, substituted or unsubstituted thiazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted or unsubstituted Cyclopentanyl, substituted or unsubstituted benzofuran, substituted or unsubstituted benzothiophene, substituted or unsubstituted benzisoxazole, substituted or unsubstituted benzisothiazole, substituted or unsubstituted benzothiazole, substituted or unsubstituted Benzoxazole, place Substituted or unsubstituted benzimidazole, substituted or unsubstituted benzoxadiazole, substituted or unsubstituted benzothiadiazole, substituted or unsubstituted isoquinoline, substituted or unsubstituted quinoxaline, substituted or unsubstituted indole and substituted or unsubstituted Represents a substituted pyrazole. Alternatively, R 3 is a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted alkenyl group (where L is -SN (R)-, -S (O) N (R)-, -S (O) 2 N (R)-, -N (R)
S-, -N (R) S (O)-, N (R) S (O) 2- , -N (R) SN (R ')
-, - N (R) S (O) N (R '), or -N (R) S (O) 2 N (R') - represent the. ).

【００５４】 １の態様では、Ｒ３は置換または無置換のフェニルを表す。In one embodiment, R 3 represents substituted or unsubstituted phenyl.

【００５５】 Ｒ３は、1以上の置換基により置換されることができる。Ｒ３に好ましい置換
基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ ２ ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置換のオキサゾリル、
置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼンスルホニル、置換ま
たは無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のア
ミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、スチリル、−Ｓ（置換
または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘテロアリール）、置
換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、
アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃである。R3Can be substituted by one or more substituents. R3Preferred substitution
The groups are F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO 2 CH3, CF3, T-butyl, pyridyl, substituted or unsubstituted oxazolyl,
Substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted
Or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted
Mino, carboxyl, substituted or unsubstituted tetrazolyl, styryl, -S (substituted
Or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl,
Alkynyl, -C (O) NRfRg, RcAnd CH2ORcIt is.

【００５６】 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を表す。R f , R g and the nitrogen atom are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl or substituted or unsubstituted Represents a heteroaromatic group.

【００５７】 または、ＲｆおよびＲｇが、互いに独立して、置換または無置換の脂肪族基あ
るいは置換または無置換の芳香族基を表す。Alternatively, R f and R g independently represent a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group.

【００５８】 Ｒｃが水素、または置換または無置換のアルキルあるいは置換または無置換の
アリール、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキ
ル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨを表す。[0058] R c is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted aryl,, -W- (CH 2) t -NR d R e, -W- (CH 2) t -O- alkyl, -W- (CH 2) t -S- alkyl represents -W- (CH 2) t -OH.

【００５９】 ｔが０から約６の整数を表す。T represents an integer of 0 to about 6.

【００６０】 Ｗが結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ ｋ −を表す。W is a bond or —O—, —S—, —S (O) —, —S (O)2-Or -NR k Represents-.

【００６１】 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを表す。R k represents —H or alkyl.

【００６２】 Ｒｄ、Ｒｅおよび窒素原子が、合体して３、４、５、６または７員の置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または無置換のヘテロビシクロ基
を形成する。R d , R e and the nitrogen atom combine to form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heterobicyclo group.

【００６３】 またはＲｄおよびＲｃが互いに独立して、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまた
は−Ｋ−Ｄを表す。Alternatively, R d and R c independently of one another represent —H, alkyl, alkanoyl or —KD.

【００６４】 Ｋが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−また
は直接結合を表す。K represents —S (O) 2 —, —C (O) —, —C (O) NH—, —C (O) 2 — or a direct bond.

【００６５】 Ｄが、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置
換または無置換のアラルキル、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無
置換のヘテロアラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のア
ミノアルキル、置換または無置換のアミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉあるいは
置換または無置換のアルキルを表す。D is a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaralkyl, a substituted or unsubstituted cycloalkyl represents a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aminoalkyl, substituted or unsubstituted amino cycloalkyl, COOR i or substituted or unsubstituted alkyl.

【００６６】 Ｒｉが置換または無置換の脂肪族基あるいは置換または無置換の芳香族基を表
す。R i represents a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group.

【００６７】 Ｒ３にさらに好ましい置換基は、Ｆ，Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ニトロ、ＯＣ
Ｆ３、ＣＨ３およびＣＦ３である。Further preferred substituents for R 3 are F, Cl, Br, I, cyano, nitro, OC
F 3 , CH 3 and CF 3 .

【００６８】 好ましくは、環Ａは置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナフチ
ル、置換または無置換のピリジル、または置換または無置換のインドールを表す
。１の態様では、環Ａは、置換または無置換のフェニルを表す。Preferably, ring A represents substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, or substituted or unsubstituted indole. In one aspect, ring A represents substituted or unsubstituted phenyl.

【００６９】 環Ａは、1以上の置換基により置換されることができる。環Ａに好ましい置換
基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、ＯＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ ２ ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置換のオキサゾリル、
置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼンスルホニル、置換ま
たは無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のア
ミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、スチリル、−Ｓ（置換
または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘテロアリール）、置
換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、
アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、ＲｃおよびＣＨ２ＯＲｃである。Ｒｆ、Ｒ ｇ およびＲｃは上で定義されている。Ring A can be substituted with one or more substituents. Preferred Substitution for Ring A
The groups are F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, OCH3, CN, CO 2 CH3, CF3, T-butyl, pyridyl, substituted or unsubstituted oxazolyl,
Substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted
Or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted
Mino, carboxyl, substituted or unsubstituted tetrazolyl, styryl, -S (substituted
Or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl),
Substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl,
Alkynyl, -C (O) NRfRg, RcAnd CH2ORcIt is. Rf, R g And RcIs defined above.

【００７０】 環Ａは更に好ましくはＦ、Ｃｌおよびニトロにより置換されている。Ring A is more preferably substituted by F, Cl and nitro.

【００７１】 Ｒ２は好ましくは水素を表す。R 2 preferably represents hydrogen.

【００７２】 １の態様において、Ｒ１は式In one embodiment, R 1 is of the formula

【００７３】[0073]

【化３３】 で表される。ｍは０から約３の整数を表す。Embedded image Is represented by m represents an integer of 0 to about 3.

【００７４】 他の態様において、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００７５】[0075]

【化３４】 で表される。ｍ、ｔは上で定義されている。Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体し
て３、４、５、６または７員の、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置
換または無置換の複素芳香族基あるいは置換または無置換のヘテロビシクロアル
キル基を表す。またはＲ８およびＲ９が、互いに独立して、−Ｈ、アザビシクロ
アルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。 Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択された基を表す。ｑが、０から６の整数を表す。Embedded image Is represented by m and t are defined above. R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted heteroaromatic group or substituted or unsubstituted heterobicyclo. Represents an alkyl group. Or R 8 and R 9 independently of one another represent -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2 . Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, - S (O) 2 -, - C (O) O -, -
SO 2 NH -, - CONH - , - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - represents a member selected from the group consisting of the groups - (CH 2) q S ( O) 2. q represents an integer of 0 to 6.

【００７６】 Ｚ２が、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換また
は無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置
換のヘテロシクロアルキルを表す。Z 2 represents a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted amino, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.

【００７７】 他の態様では、Ｒ１が式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００７８】[0078]

【化３５】 で表される。ｍ、ｔ、Ｒ８およびＲ９は上で定義されている。ｓが整数０から６
を表す。ｑが整数０から約６を表す。Ｒ７７が−ＯＲ７８または−ＮＲ７９Ｒ８ ０ を表す。Ｒ７８が−Ｈまたは置換または無置換の脂肪族基を表す。Ｒ７９、Ｒ ８０ および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換または無置換
のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、または置換
のヘテロビシクロアルキル基を表す。Ｒ７９およびＲ８０が互いに独立して−Ｈ
、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは−Ｙ３−Ｚ３を表す。Ｙ ３ が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｓ
Ｏ２ＮＨ−、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表す。Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキ
ル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のアリール、置換または無置
換のヘテロアリールまたは置換または無置換のヘテロシクロアルキルを表す。Embedded imageIs represented by m, t, R8And R9Is defined above. s is an integer from 0 to 6
Represents q represents an integer of 0 to about 6. R77Is -OR78Or -NR79R8 0 Represents R78Represents -H or a substituted or unsubstituted aliphatic group. R79, R 80 Or 3, 4-, 5-, 6- or 7-membered substituted or unsubstituted nitrogen and nitrogen atoms
A heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or
Represents a heterobicycloalkyl group. R79And R80Are independently of each other
, Azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or -Y3-Z3Represents Y 3 Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-, -S
O2NH-, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-(
CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2−
Represents a group selected from the group consisting of Z3Is -H, substituted or unsubstituted alkyl
Substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted
Represents a substituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl.

【００７９】 他の態様では、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００８０】[0080]

【化３６】 で表される。ｖが１から約３を表し、Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘ
テロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。Ｙ２およびＺ２は前に定義されて
いる。Embedded image Is represented by v represents from 1 to about 3, R 10 represents -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2. Y 2 and Z 2 have been defined previously.

【００８１】 他の態様では、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００８２】[0082]

【化３７】 で表される。ｍおよびＲ１０は前に定義されている。Ｒ１１は独立して、水素、
ヒドロキシ、オキソ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族
基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無置換のアルコキシカルボニ
ル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボ
ニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置換または無置換のアリールカ
ルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換の
アミノアルキルおよび置換または無置換のアラルキル基{但し、窒素原子に隣接
する炭素原子はヒドロキシ基によって置換されていない}からなる群より選択さ
れた1以上の置換基を表す。Embedded image Is represented by m and R 10 have been defined previously. R 11 is independently hydrogen,
Hydroxy, oxo, substituted or unsubstituted aliphatic group, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or Unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted aminoalkyl and substituted or unsubstituted aralkyl group { The carbon atom adjacent to the atom is not substituted by a hydroxy group} represents one or more substituents selected from the group consisting of:

【００８３】 他の態様では、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００８４】[0084]

【化３８】 で表される。Ｒ１０は前に定義された。Embedded image Is represented by R 10 has been previously defined.

【００８５】 他の態様では、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００８６】[0086]

【化３９】 で表される。ｒが１から約６の整数を表す。Ｒ８とＲ９は前に定義されている。Embedded image Is represented by r represents an integer of 1 to about 6. R 8 and R 9 have been defined previously.

【００８７】 他の態様では、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００８８】[0088]

【化４０】 で表される。Ｒ８、Ｒ９およびｔは前に定義されている。ｗは０から約４の整数
を表す。ｕは０または１を表す。Ｒ１２は水素または置換または無置換のアルキ
ル基を表す。Embedded image Is represented by R 8 , R 9 and t have been defined previously. w represents an integer of 0 to about 4. u represents 0 or 1. R 12 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group.

【００８９】 他の態様では、Ｒ１は式In another embodiment, R 1 is of the formula

【００９０】[0090]

【化４１】 で表される。ｗ、ｔ、Ｒ１０、Ｒ１２は前に定義されている。Embedded image Is represented by w, t, R 10 and R 12 have been defined previously.

【００９１】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｇ）またはＩ（Ｈ）である場合に、Ｒ８、Ｒ９およ
び窒素原子が合体して式In another embodiment, when R 1 is I (g) or I (H), R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form a group of formula

【００９２】[0092]

【化４２】 のヘテロシクロアルキルを形成する。 ｕは前に定義されている。Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、
Ｒ１９およびＲ２０が互いに独立して低級アルキルまたは水素を表す。または少
なくともＲ１３およびＲ１４；Ｒ１５およびＲ１６；Ｒ１７およびＲ１８；また
はＲ１９およびＲ２０の置換基のうち少なくとも一つの組が合体して酸素原子を
表す。または少なくともＲ１３およびＲ１５のうち１つがシアノ、ＣＯＮＨＲ２ １ 、ＣＯＯＲ２１、ＣＨ２ＯＲ２１またはＣＨ２ＮＲ２１（Ｒ２２）を表す。Ｒ ２１ 、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、
あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成する。またはＲ２１およびＲ２ ２ が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたは
Ｙ３−Ｚ３を表す。Ｙ３とＺ３は前に定義されている。Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−
ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＲ２３）またはＮＲ２３を表す。Ｒ ２３ が−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、置換
または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４または−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ２４を表す。Ｒ２４が水素、置換または無置換のアルキル、置換また
は無置換のアリールまたは置換または無置換のアラルキルを表す。Embedded imageTo form a heterocycloalkyl. u has been defined previously. RThirteen, R14, RFifteen, R16, R17, R18,
R19And R20Represents, independently of each other, lower alkyl or hydrogen. Or less
At least RThirteenAnd R14RFifteenAnd R16R17And R18;Also
Is R19And R20At least one pair of the substituents is united to form an oxygen atom
Represent. Or at least RThirteenAnd RFifteenOne of them is Cyano, CONHR2 1 , COOR21, CH2OR21Or CH2NR21(R22). R 21 , R22And the nitrogen atom are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered
Or unsubstituted heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group,
Alternatively, a substituted heterobicycloalkyl group is formed. Or R21And R2 2 Are independently of each other -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or
Y3-Z3Represents Y3And Z3Is defined previously. X is -O-, -S-,-
SO-, -SO2-, -CH2-, CH (OR23) Or NR23Represents R 23 Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted
Or unsubstituted aralkyl, -C (NH) NH2, -C (O) R24Or -C
(O) OR24Represents R24Is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or
Represents unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl.

【００９３】 他の態様では、Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して式In another embodiment, R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form a group of formula

【００９４】[0094]

【化４３】 のヘテロシクロアルキルを形成する。Embedded image To form a heterocycloalkyl.

【００９５】 ｔ、Ｒ２１およびＲ２２は前に定義されている。Ｒ２５およびＲ２６が互いに
独立して水素または低級アルキルを表す。またはＲ２５およびＲ２６が合体して
酸素原子を表す。ｉは１から約６の整数を表す。T, R 21 and R 22 have been defined previously. R 25 and R 26 independently of one another represent hydrogen or lower alkyl. Or, R 25 and R 26 are combined to represent an oxygen atom. i represents an integer of 1 to about 6.

【００９６】 他の態様では、Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して式In another embodiment, R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form a group of formula

【００９７】[0097]

【化４４】 のヘテロシクロアルキルを形成する。ｉは前に定義されている。Ｒ２７がＣＨ２ ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８またはＣＯＯＲ２４を表す。Ｒ２４およびＲ２８ は前に定義されている。Embedded image To form a heterocycloalkyl. i has been defined previously. R 27 represents CH 2 OH, C (O) NR 24 R 28 or COOR 24 . R 24 and R 28 have been defined previously.

【００９８】 他の態様では、Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して式In another embodiment, R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form a group of formula

【００９９】[0099]

【化４５】 の複素芳香族基を形成している。Ｒ２９が置換または無置換のアルキル、置換ま
たは無置換のアリールまたは置換または無置換のアラルキル、カルボン酸、シア
ノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ（Ｏ）
ＮＲ２１Ｒ２２を表す。Ｒ３０が、置換または無置換のアルキル、置換または無
置換のアリール、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロシ
クロアルキル、またはヘテロシクロアリールを表す。Ｒ２１およびＲ２２は前に
定義されている。Embedded image To form a heteroaromatic group. R 29 is substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, carboxylic acid, cyano, C (O) OR 30 , CH 2 OR 30 , CH 2 NR 21 R 22 or C ( O)
Represents NR 21 R 22 . R 30 represents a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted aralkyl, a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, or a heterocycloaryl. R 21 and R 22 have been defined previously.

【０１００】 他の態様では、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも1つが、Ｙ３−Ｄを表し、但
しＤが式In another embodiment, at least one of R 8 and R 9 represents Y 3 -D, wherein D is of the formula

【０１０１】[0101]

【化４６】 で表される。Ｙ３は前に定義されている。ｘは０、１または２を表す。Ｔが−Ｏ
−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＯＲ ２４ ）または−Ｎ（Ｒ２４）を表す。Ｒ２４は前に定義されている。Embedded imageIs represented by Y3Is defined previously. x represents 0, 1 or 2. T is -O
-, -C (O)-, -S-, -SO-, -SO2-, -CH2-, -CH (OR 24 ) Or -N (R24). R24Is defined previously.

【０１０２】 他の態様では、Ｒ８とＲ９のうち少なくとも1つが式Ｙ３−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ３
２ を表す。Ｙ３は前に定義されている。Ｒ３１およびＲ３２が互いに独立して置換
または無置換のカルボキシアルキル、置換または無置換のアルコキシカルボニル
アルキル、置換または無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアルキ
ルスルホニル、置換または無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換
のシアノアルキルを表す。またはＲ３１、Ｒ３２および窒素原子が合体して、５
または６員の、ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基また
は置換または無置換のヘテロビシクロアルキルを形成する。In another embodiment, at least one of R 8 and R 9 is of the formula Y 3 —N (R 31 ) R 3
2 Y 3 is defined above. R 31 and R 32 independently of one another are substituted or unsubstituted carboxyalkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonylalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl Or a substituted or unsubstituted cyanoalkyl. Or R 31 , R 32 and the nitrogen atom are combined to form 5
Or forms a 6-membered heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group or a substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl.

【０１０３】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）である場合に、Ｚ２が、式Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６ を表す。Ｒ３５およびＲ３６が互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シア
ノ、アルキルカルボニルまたはアラルキルを表す。In another embodiment, when R 1 is I (e), Z 2 represents the formula N (R 35 ) R 36 . R 35 and R 36 independently of one another represent hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, cyano, alkylcarbonyl or aralkyl.

【０１０４】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）である場合に、Ｚ２が式In another embodiment, when R 1 is I (e), Z 2 is of the formula

【０１０５】[0105]

【化４７】 で表される。Ｘ１の各々が独立して、ＣＨまたはＮを表す。Ｒ３７が水素、シア
ノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルコキシカルボニ
ル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のヒドロキシア
ルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換または無置換のアルキルカ
ルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。Embedded image Is represented by Each of X 1 independently represents CH or N. R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted Represents a substituted or unsubstituted aralkyl group.

【０１０６】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式In another embodiment, when R 1 represents I (e), Z 2 is of the formula

【０１０７】[0107]

【化４８】 で表される。ｇは０から約３の整数を表す。Ｔは前に定義されている。Ｒ３７が
水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルコキ
シカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のヒ
ドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換または無置換の
アルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。Embedded image Is represented by g represents an integer of 0 to about 3. T has been defined previously. R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted Represents a substituted or unsubstituted aralkyl group.

【０１０８】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式In another embodiment, when R 1 represents I (e), Z 2 is of the formula

【０１０９】[0109]

【化４９】 で表される。ｇおよびＲ３７は前で定義され、無置換のアラルキル基を表す。Embedded image Is represented by g and R 37 are as defined above and represent an unsubstituted aralkyl group.

【０１１０】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式In another embodiment, when R 1 represents I (e), Z 2 is of the formula

【０１１１】[0111]

【化５０】 で表される。Ｔ、ｇおよびＲ３７は前に定義されている。Embedded image Is represented by T, g and R 37 have been defined previously.

【０１１２】 他の態様では、Ｒ１がＩ（ｅ）を表す場合に、Ｚ２が式In another embodiment, when R 1 represents I (e), Z 2 is of the formula

【０１１３】[0113]

【化５１】 で表される。Ｒ３７は前に定義されている。Ｒ３８が、水素、置換または無置換
のアルキル、置換または無置換のアルコキシカルボニル、置換または無置換のア
ルコキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、ペルハロアルキル、
置換または無置換のアルケニル、置換または無置換のアルキルカルボニルまたは
、置換または無置換のアラルキルを表す。Embedded image Is represented by R37 has been previously defined. R 38 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, perhaloalkyl,
Represents a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl.

【０１１４】 他の態様では、Ｒ１が式In another embodiment, R 1 is of the formula

【０１１５】[0115]

【化５２】 で表される。ｕは前に定義されている。Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４ ３ 、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６が互いに独立してメチルまたは水素を表すか；
または Ｒ３９およびＲ４０；Ｒ４１およびＲ４２；Ｒ４３およびＲ４４；またはＲ４５ およびＲ４６の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ４７が−
Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。Ｙ ２ およびＺ２は前に定義されている。または、Ｒ４７が式Embedded imageIs represented by u has been defined previously. R39, R40, R41, R42, R4 3 , R44, R45And R46Represents, independently of one another, methyl or hydrogen;
Or R39And R40R41And R42R43And R44Or R45 And R46And at least one of the substituents represents a combination of oxygen. R47But-
H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z2Represents Y 2 And Z2Is defined previously. Or R47Is the expression

【０１１６】[0116]

【化５３】 で表される。ｙが０または１を表し、Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２ 、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５が互いに独立してメチルまたは水素を表す。また
はＲ４８およびＲ４９；Ｒ５０およびＲ５１；Ｒ５２およびＲ５３；またはＲ５ ４ およびＲ５５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ５６が
−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表す。
Ｙ３およびＺ３は上に定義されている。Embedded image Is represented by y represents 0 or 1, and R 48 , R 49 , R 50 , R 51 , R 52 , R 53 , R 54 and R 55 each independently represent methyl or hydrogen. Or R 48 and R 49; an oxygen least one pair coalesce among the substituent group or R 5 4, and R 55; R 50 and R 51; R 52 and R 53. R 56 represents —H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 —Z 3 .
Y 3 and Z 3 are defined above.

【０１１７】 他の態様では、Ｒ１が式In another embodiment, R 1 is of the formula

【０１１８】[0118]

【化５４】 で表される。ｅ、ｆ、ｈ、ｕおよびｙが独立して０または１を表す。Ｒ５７、Ｒ ５８ 、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５およびＲ６６ が互いに独立してメチルまたは水素を表す。またはＲ５７およびＲ５８；Ｒ５９ およびＲ６０；Ｒ６１およびＲ６２；またはＲ６３およびＲ６４の置換基のうち
少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ６７が−Ｈ、アザビシクロアルキル、
ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表す。Ｙ２およびＺ２は上に定義され
ている。または、Ｒ６７が式Embedded imageIs represented by e, f, h, u and y independently represent 0 or 1. R57, R 58 , R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65And R66 Each independently represents methyl or hydrogen. Or R57And R58R59 And R60R61And R62Or R63And R64Of the substituents of
At least one set is combined to represent oxygen. R67Is -H, azabicycloalkyl,
Heterocycloalkyl or Y2-Z2Represents Y2And Z2Is defined above
ing. Or R67Is the expression

【０１１９】[0119]

【化５５】 で表される。ｄが０または１を表し、Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２ 、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５が互いに独立して低級アルキルまたは水素を表す
か；または Ｒ６８およびＲ６９；Ｒ７０およびＲ７１；Ｒ７２およびＲ７３；またはＲ７４ およびＲ７５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表す。Ｒ７６が−
Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表す。Ｙ ３ およびＺ３は上に定義されている。Embedded imageIs represented by d represents 0 or 1;68, R69, R70, R71, R72 , R73, R74And R75Represents, independently of each other, lower alkyl or hydrogen
Or; R68And R69R70And R71R72And R73Or R74 And R75And at least one of the substituents represents a combination of oxygen. R76But-
H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y3-Z3Represents Y 3 And Z3Is defined above.

【０１２０】 ここで使用される芳香族基は炭素環系（例えばベンジルおよびシンナミル）お
よび縮環多環式芳香環系（例えばナフチルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ
ナフチル）を含む。芳香族基はここではアリール基としても参照される。As used herein, aromatic groups include carbocyclic ring systems (eg, benzyl and cinnamyl) and fused polycyclic aromatic ring systems (eg, naphthyl and 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl). Aromatic groups are also referred to herein as aryl groups.

【０１２１】 ここで使用される複素芳香族基は、ヘテロアリール環系（例えばチエニル、ピ
リジル、ピラゾール、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、
インダゾリル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、ピ
リミジン、ピラジン、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、テトラ
ゾール、またはオキサジアゾール）および炭素芳香族環、炭素非芳香族環、また
はヘテロアリール環が１以上の他のヘテロアリール環と縮合しているヘテロアリ
ール環系（例えば、ベンゾ（ｂ）チエニル、ベンズイミダゾール、インドール、
テトラヒドロインドール、アザインドール、インダゾール、キノリン、イミダゾ
ピリジン、プリン、ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン、ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリ
ミジン）およびこれらのＮ−オキシドを含む。As used herein, a heteroaromatic group is a heteroaryl ring system (eg, thienyl, pyridyl, pyrazole, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl,
Indazolyl, furan, pyrrole, imidazole, pyrazole, thiazole, pyrimidine, pyrazine, thiazole, isoxazole, isothiazole, tetrazole, or oxadiazole) and at least one carbon aromatic, non-aromatic, or heteroaryl ring Heteroaryl ring systems fused to other heteroaryl rings such as benzo (b) thienyl, benzimidazole, indole,
Tetrahydroindole, azaindole, indazole, quinoline, imidazopyridine, purine, pyrrolo [2,3-d] pyrimidine, pyrazolo [3,4-d] pyrimidine) and N-oxides thereof.

【０１２２】 ここで使用されるアラルキル基は、１から約６個の炭素原子を持つ脂肪族基に
よって化合物と結合する芳香族置換基である。As used herein, an aralkyl group is an aromatic substituent that is attached to a compound by an aliphatic group having 1 to about 6 carbon atoms.

【０１２３】 ここで使用されるへテロアラルキル基は、１から約６個の炭素原子を持つ脂肪
族基によって化合物と結合する複素芳香族置換基である。As used herein, a heteroaralkyl group is a heteroaromatic substituent linked to a compound by an aliphatic group having from 1 to about 6 carbon atoms.

【０１２４】 ここで使用されるヘテロシクロアルキル基は、３から８個の原子を有する非芳
香族環系であり、少なくとも１個の複素原子、たとえば窒素、酸素、または硫黄
を含む。A heterocycloalkyl group, as used herein, is a non-aromatic ring system having 3 to 8 atoms and contains at least one heteroatom, for example, nitrogen, oxygen, or sulfur.

【０１２５】 ここで使用されるアシル基は、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｘＲｚ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ、−
Ｃ（Ｏ）Ｒｘ（但し、ＲｘおよびＲｚは各々独立して、−Ｈ、置換または無置換
の脂肪族基または置換または無置換の芳香族基を表す。）である。As used herein, the acyl group includes —C (O) NR x R z , —C (O) OR x ,
C (O) R x (where R x and R z each independently represent —H, a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group).

【０１２６】 ここで使用される脂肪族基は、直鎖、分枝または環状のＣ１〜Ｃ８炭化水素で
あり、完全に飽和されているか、１以上の不飽和単位を含んでいる。「低級アル
キル基」とは、１から６個の炭素原子を有する飽和の脂肪族基である。As used herein, an aliphatic group is a linear, branched, or cyclic C 1 -C 8 hydrocarbon, which is fully saturated or contains one or more units of unsaturation. "Lower alkyl groups" are saturated aliphatic groups having one to six carbon atoms.

【０１２７】 式Ｉの化合物は、薬学的に許容される酸の塩として存在していてもよい。本発
明には、そのような塩が含まれる。そのような塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、
フマル酸塩、酒石酸塩（例えば（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩またはラセ
ミ混合物を含むこれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸のよ
うなアミノ酸との塩が挙げられる。これらの塩は当業者に知られた方法で製造す
ることができる。The compounds of formula I may exist as salts of pharmaceutically acceptable acids. The present invention includes such salts. Examples of such salts include hydrochloride, hydrobromide, sulfate, methanesulfonate, nitrate, maleate, acetate, citrate,
Fumarate, tartrate (e.g. (+)-tartrate, (-)-tartrate or mixtures thereof including racemic mixtures), salts with amino acids such as succinate, benzoate, glutamic acid. . These salts can be prepared by methods known to those skilled in the art.

【０１２８】 酸性置換基を持つ、式Ｉのある化合物は、薬学的に許容可能な塩基との塩とし
て存在していてもよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例とし
て、ナトリウム塩、カリウム塩、リジン塩、アルギニン塩が挙げられる。これら
の塩は、当業者に知られた方法で製造することができる。Certain compounds of Formula I having an acidic substituent may exist as salts with pharmaceutically acceptable bases. The present invention includes such salts. Examples of such salts include sodium, potassium, lysine, and arginine salts. These salts can be manufactured by a method known to those skilled in the art.

【０１２９】 式Ｉのある化合物およびこれらの塩は、１以上の結晶の形態で存在してもよく
、本発明は、各々の結晶の形態およびこれらの混合物を含む。Certain compounds of formula I and their salts may exist in one or more crystalline forms, and the invention includes each crystalline form and mixtures thereof.

【０１３０】 式Ｉのある化合物とこれらの塩は、溶媒和物、例えば水和物の形態で存在して
いてもよく、本発明は、各々の溶媒和物およびこれらの混合物を含む。Certain compounds of formula I and their salts may exist in the form of solvates, for example hydrates, and the present invention includes each solvate and mixtures thereof.

【０１３１】 式Ｉのある化合物は１以上のキラル中心を含んでいてもよく、異なった光学活
性の形態で存在することができる。式Ｉの化合物が１個のキラル中心を含む場合
、化合物は２つのエナンチオマーの形態で存在しており、本発明はどちらのエナ
ンチオマーも、およびエナンチオマーの混合物、たとえばラセミ混合物も含む。
エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えば結晶化によって分割できるジ
アステレオマー塩の形成、または例えば結晶化、気液または液体クロマトグラフ
ィーにより分割することができるジアステレオマー誘導体または錯体の形成によ
り分割することができる。また、一方のエナンチオマーを、エナンチオマー選択
的試薬により選択的に反応させる、例えば酵素的エステル化により；またはキラ
ルな環境での気液または液体クロマトグラフィー、例えばキラル配位子を結合さ
せたシリカ等のキラル担体、またはキラルな溶媒の存在下で分割することができ
る。望むエナンチオマーが上述の分離操作により他の化学種へ変換された場合、
望むエナンチオマーの形態を遊離させるためにさらなる工程が必要であることが
認識されるであろう。または、特定のエナンチオマーを光学活性試薬、基質、触
媒または溶媒を使用した不斉合成によって、または１のエナンチオマーを他のエ
ナンチオマーへ不斉変換により合成してもよい。Certain compounds of Formula I may contain one or more chiral centers, and may exist in different optically active forms. When a compound of Formula I contains one chiral center, the compound exists in two enantiomeric forms and the invention includes both enantiomers and mixtures of enantiomers, for example, racemic mixtures.
Enantiomers may be formed by methods known to those skilled in the art, for example, to form diastereomeric salts that can be resolved by crystallization, or to form diastereomeric derivatives or complexes that can be resolved, for example, by crystallization, gas-liquid or liquid chromatography. Can be split. Alternatively, one of the enantiomers is selectively reacted with an enantioselective reagent, such as by enzymatic esterification; or gas-liquid or liquid chromatography in a chiral environment, such as silica to which a chiral ligand is attached. Resolution can be effected in the presence of a chiral carrier or a chiral solvent. When the desired enantiomer is converted to another species by the separation procedure described above,
It will be appreciated that additional steps are required to release the desired enantiomeric form. Alternatively, specific enantiomers may be synthesized by asymmetric synthesis using optically active reagents, substrates, catalysts or solvents, or by asymmetric conversion of one enantiomer to another.

【０１３２】 式Ｉの化合物が１より多いキラル中心を含む場合、ジアステレオ異性体の形態
として存在している。ジアステレオ異性体の組は、当業者に知られた方法によっ
て、例えば、クロマトグラフィーまたは結晶化により分割することができ、各々
の組の個々のエナンチオマーは上述のようにして分割することができる。本発明
は、式Ｉの化合物の各々のジアステレオ異性体およびこれらの混合物を含む。When a compound of Formula I contains more than one chiral center, it exists in diastereoisomeric forms. The diastereoisomeric sets can be resolved by methods known to those skilled in the art, for example, by chromatography or crystallization, and the individual enantiomers of each set can be resolved as described above. The present invention includes each diastereoisomer of the compounds of formula I and mixtures thereof.

【０１３３】 式Ｉのある化合物は、異なった互変異性体の形態として、または異なった幾何
異性体として存在することができ、本発明は式Ｉの化合物の各々の互変異性体、
および／または幾何異性体およびこれらの混合物を含む。Certain compounds of formula I can exist in different tautomeric forms or as different geometric isomers, and the present invention relates to each tautomer of a compound of formula I,
And / or geometric isomers and mixtures thereof.

【０１３４】 式Ｉのある化合物は、分離することのできる、異なった、安定な配座の形態で
存在してもよい。ねじれ非対称性は、非対称性の単結合について、例えば立体障
害や、環のひずみにより回転を制限されたことにより、異なった配座異性体の分
離を可能とする。本発明は、式Ｉの化合物の各々の配座異性体およびこれらの混
合物を含む。Certain compounds of formula I may exist in different, stable conformations that can be separated. Torsional asymmetry allows the separation of different conformers for asymmetric single bonds, for example, due to steric hindrance and restricted rotation due to ring strain. The present invention includes each conformer of the compound of Formula I and mixtures thereof.

【０１３５】 式Ｉのある化合物は、双性イオンの形態として存在してもよく、本発明は式Ｉ
の化合物の双性イオンの形態およびこれらの混合物を含む。Certain compounds of formula I may exist as zwitterions and the present invention provides compounds of formula I
And mixtures thereof.

【０１３６】 本発明の好ましい化合物の群は以下の通りである。 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ−
１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ
−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−
１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ヒドロ
クロリド、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ
−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
、A preferred group of compounds of the present invention are as follows: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohexa-
1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexa-
1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl)- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ylamine, cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, 5- (4-phenoxyphenyl) -7 -(4-Piperidyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride, 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride, cis-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine,

【０１３７】 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン、 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン、 cis−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 trans−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリス マレアート、 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン トリス マレアート、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン トリス マレアート、Trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl}
-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-amine, trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, cis-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, trans-7- [4- (4- Ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, cis-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5 (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate, trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate, cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl}
-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-amine tris maleate,

【０１３８】 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン トリス マレアート、 cis−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シク
ロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン トリマレイン酸塩、 trans−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シ
クロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸塩、 cis−７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン
酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ピロリルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン ジマレイン酸、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、
７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル］−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ−マレ
アート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、Trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate Cis-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimalein Acid salt, trans-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidine-4-amine dimaleate, cis-7- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleic acid, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleic acid, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydro-1H-1
-Pyrrolylcyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleic acid, cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleic acid, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- Amine trimaleic acid,
7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclopentyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate, trans-7- [3- (4 -Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine,

【０１３９】 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
リ−マレアート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
リ−ヒドロクロリド、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
マレイン酸塩、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
ヒドロクロリド、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン トリマレアート、 cis−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレアート、 trans−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝２−
メトキシフェニル）カルバメート トリマレアート、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）ベンズアミド、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）ベンズアミド トリマレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキ
シフェニル−３−フェニルプロパンアミド、Trans-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate, trans-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-hydrochloride, cis-7- [3- (4- Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate, cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5 (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride, trans-5- (2-methyl- - phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl]-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4
-Amine trimaleate, cis-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino)]
Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-
Methoxyphenyl) carbamate trimaleate, trans-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} 2-
Methoxyphenyl) carbamate trimaleate, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Methoxyphenyl) benzamide, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxy Phenyl) benzamide trimaleate, cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxy Phenyl-3-phenylpropanamide,

【０１４０】 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド、 cis−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリマレイン酸塩、 trans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリ マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノ
キシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェ
ノキシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート、
trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート
、Trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide, cis-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxy Phenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate, trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate, cis-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl ]-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6-
[(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile tri-maleate, trans-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -5-ylphenoxy) -6
-[(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile tri-maleate, cis-2-amino-6- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) benzonitrile tri-maleate, trans-2-amino-6- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) benzonitrile tri-maleate, cis-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
[(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile tri-maleate,
trans-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
-[(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile tri-maleate,

【０１４１】 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
アミン トリ−マレアート、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン トリ−マレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フルオ
ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアート
、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
ト、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−２，３−ジ
クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、Cis-2- (4-4-Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
(2-pyridylsulfanyl) benzonitrile tri-maleate, trans-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Ilphenoxy) -6
-(2-pyridylsulfanyl) benzonitrile tri-maleate, cis-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidine-4-
Amine tri-maleate, trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Amine tri-maleate, cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate, N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1-4- [4-amino-7- ( - benzyl-4-piperidyl)-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide,

【０１４２】 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル
）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）］−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド ジマレアート、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−４−イミダ
ゾリル）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾ
リル）カルボニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホン
アミド、 Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピペ
リジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フルオ
ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）
ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フ
ルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアート、N1-4- [4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1-4- [4-amino-7- (1-formyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1- [4- (4-amino-7-1-[(1-methyl-1H-4-) Imidazolyl) sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl)]-2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate, N1- [4- (4-amino-7-1-[(1,2-dimethyl-1H-4-imidazolyl)] Sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1- [4- (4-amino- 7-1-[(1,3-Dimethyl-1H-5-pyrazolyl) carbonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4- Fluoro-1-benzenesulfonamide, N1- (4- {4-amino-7- [1- (2-pyridylcarbonyl) -4-piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Yl)｝-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1-4- (4-amino-7- ｛4- [1- (1-methylpiperid-4-yl)
Piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)}-2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate, trans-N-1- (4- {4 -Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzene Sulfonamide trimaleate,

【０１４３】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ベンゼンスル
ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−フルオロ
フェニル）−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド
トリマレアート、Trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -5-chloro-2-thiophene sulfonamide benzene sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2, 3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide
Benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4-4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-fluorophenyl) -2,5-difluoro-1- Benzene sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide
Trimare art,

【０１４４】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ジマレアート、Trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide
Trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate;
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl {-2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino)] Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N 1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-chloro- 1-benzenesulfonamide trimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 5-chloro-2-thiophene sulfonamide dimaleate,

【０１４５】 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ヨード−１−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、Cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -4-bromo-2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo) [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7 -[4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-iodo-1-fluoro-1-ben Cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo] [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [ 4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl- 1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate,

【０１４６】 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアート
、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ト
リマレアート、Cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfone Mido trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -5-bromo-2-thiophene sulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) ) Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide Limareate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -3-Bromo-5-chloro-2-thiophene sulfonamide trimaleate;

【０１４７】 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、Cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide
Trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2,5-Dichloro-1-thiophene sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl)-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] ] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)-(5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate, cis-N- 4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorof Yl) - (5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4- sulfonamide Torimareato,

【０１４８】 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
ト、Cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimer Art, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate,

【０１４９】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ヨード−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、Trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide trimale , Trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -4-bromo-2,5-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonami Do
Trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate;

【０１５０】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、Trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfone De trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide
Trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -5-Bromo-2-thiophene sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate;

【０１５１】 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４
−スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、Trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiophene sulfonamide
Trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiophene sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(7-chloro-2,1,3-benzooxy) Diazole) -4
-Sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl)-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl)-(5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate,

【０１５２】 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスル
ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレア
ート。Trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl)-(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- ( 4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro -1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate.

【０１５３】 これらの化合物は、脈管新形成に拮抗的に作用する性質（抗脈管新形成特性）
を有する。この高脈管新形成特性は、少なくとも部分的には、脈管形成過程に必
須のタンパク質チロシンキナーゼの阻害によるものである。このため、これらの
化合物は、関節炎、粥状硬化症、再狭窄、乾癬、血管腫、心筋脈管新形成、冠状
および脳副行索、虚血肢脈管新形成、虚血／再灌流損傷、創傷癒合、消化性潰瘍
ヘリコバクター関連疾病、ウイルス誘発脈管新形成疾患、骨折、Crow-Fukase症
候群（POEMS)、子かん前症、機能性子宮出血、ねこひっかき熱病、ルベオーシス
、新性緑内障、網膜症、例えば糖尿病網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性症
の病状に対する活性物質として使用される。更に、本発明の化合物のうちの数種
類は、塊状腫瘍、悪性腹水、von Hippel Lindau病、造血癌および過増殖疾患、
例えば甲状腺過形成（Grave病）、および嚢胞(種）（例えば多嚢胞卵巣症候群（
スタイン−リーヴェンサール症候群）の卵巣支質特性の血管過多）および多嚢胞
腎臓病に対する活性物質としても用いられる。なぜなら、これらの疾患は成長及
び／または転移のために血管細胞の増殖を必要とするからである。The properties of these compounds to antagonize angiogenesis (anti-angiogenic properties)
Having. This hypervascular neoplastic property is due, at least in part, to the inhibition of protein tyrosine kinases essential for the angiogenic process. Thus, these compounds may be used in arthritis, atherosclerosis, restenosis, psoriasis, hemangiomas, myocardial vascular neoplasia, coronary and cerebral collaterals, ischemic limb vascular neoplasia, ischemia / reperfusion injury , Wound healing, peptic ulcer helicobacter-related disease, virus-induced angiogenesis disease, fracture, Crow-Fukase syndrome (POEMS), preeclampsia, functional uterine bleeding, cat scratch fever, rubeosis, neoplastic glaucoma, retina It is used as an active substance for the pathologies of diseases such as diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity and age-related macular degeneration. In addition, some of the compounds of the present invention include mass tumors, malignant ascites, von Hippel Lindau disease, hematopoietic cancer and hyperproliferative diseases,
For example, thyroid hyperplasia (Grave disease), and cysts (species) (eg, polycystic ovary syndrome (
It is also used as an active substance against ovarian stromal properties of Stein-Levensart syndrome) and polycystic kidney disease. This is because these diseases require the proliferation of vascular cells for growth and / or metastasis.

【０１５４】 更に、これらの化合物の数種類は、熱傷、慢性肺病、発作、ポリープ、過敏症
、慢性およびアレルギー性炎症、遅延型過敏症、卵巣過刺激性症候群、脳腫瘍に
伴う脳水腫、高山病、外傷、低酸素に誘発された大脳および肺水腫、眼球および
中心網膜斑（黄斑）の水腫、腹水、糸球体腎炎、および他の、脈管過透過、滲出
液、タンパク質溢出または水腫により誘発される病気に対する有効な薬剤として
使用される。これらの化合物は、タンパク質溢出によりフィブリンおよび細胞外
基質の沈着、支質増殖促進（例えば、ケロイド、線維症、硬変症および手根管症
候群）が起こる疾病の治療にも有効に使用され得る。VEGR産生が増大すると、炎
症性過程、例えば単球漸増および活性化が起こる。本発明の化合物は、炎症性疾
患、例えば炎症性腸疾患（IBD)およびクローン病の処置に対しても有用である。In addition, some of these compounds include burns, chronic lung disease, stroke, polyps, irritability, chronic and allergic inflammation, delayed-type irritability, ovarian hyperstimulation syndrome, cerebral edema associated with brain tumors, altitude sickness, Trauma, hypoxia-induced cerebral and pulmonary edema, ocular and central retinal macula edema, ascites, glomerulonephritis, and other vascular hyperpermeability, exudate, protein extravasation or edema Used as an effective drug against disease. These compounds can also be effectively used in the treatment of diseases in which protein extravasation results in deposition of fibrin and extracellular matrix, promotion of stromal growth (eg, keloids, fibrosis, cirrhosis and carpal tunnel syndrome). Increased VEGR production leads to inflammatory processes, such as monocyte recruitment and activation. The compounds of the present invention are also useful for treating inflammatory diseases such as inflammatory bowel disease (IBD) and Crohn's disease.

【０１５５】 ＶＥＧＦは、脈管過透過および浮腫形成に直接作用するとして知られる唯一の
脈管形成促成因子であるため独特である。確かに、多くの他の増殖因子の発現ま
たは投与と関連している脈管過透過および浮腫形成は、VEGF産生により調節され
ているように見える。炎症性サイトカインはVEGF産生を刺激する。低酸素症は、
多組織におけるVEGFの顕著なアップレギュレーションを行うため、梗塞、閉鎖、
イスケミア、貧血、循環系障害に関連する状況が、通常はVEGF/VPF仲介による応
答を引き起こす。脈管過透過は、浮腫、内皮細胞を経た物質交代の可変、高分子
管外遊出（主に血管外遊出により併発）を伴い、過剰マトリックス沈積、異常ス
トロマ増殖、線維増多等を引き起こす。すなわち、ＨＥＧＦ仲介による過透過性
は、これらの病因特徴を有する疾患に顕著な貢献を果たすものである。[0155] VEGF is unique because it is the only pro-angiogenic factor known to act directly on vascular hyperpermeability and edema formation. Indeed, vascular hyperpermeability and edema formation associated with the expression or administration of many other growth factors appears to be regulated by VEGF production. Inflammatory cytokines stimulate VEGF production. Hypoxia
In order to perform remarkable up-regulation of VEGF in multiple tissues, infarction, closure,
Conditions related to ischemia, anemia, and circulatory disorders usually trigger VEGF / VPF-mediated responses. Vascular hyperpermeability is accompanied by edema, variable material turnover via endothelial cells, and extravasation of macromolecules (primarily associated with extravasation), causing excessive matrix deposition, abnormal stromal proliferation, fibrosis, and the like. Thus, HEGF-mediated hyperpermeability makes a significant contribution to diseases with these pathogenic features.

【０１５６】 胚盤胞着床、胎盤発達、胚形成歯脈管形成に依存するため、本発明の特定の化
合物は避妊薬および抗繁殖剤として有用である。Certain compounds of the present invention are useful as contraceptives and anti-reproductive agents because they rely on blastocyst implantation, placental development, and embryogenic tooth angiogenesis.

【０１５７】 上述の各疾患は、ＫＤＲ／ＶＥＧＦＲ−２及び／又はＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ
−１および／またはＴＩＥ−２チロシンキナーゼの関与するプロテインチロシン
キナーゼの作用によりかなりの程度まで調節される。これらのチロシンキナーゼ
の作用を阻害することにより、各病状における脈管形成成分または脈管過透過成
分が大幅に低減されるために、上記の疾患の進行が阻害される。本発明の化合物
の作用により、その特異的チロシンキナーゼ選択性により、選択性の低いチロシ
ンキナーゼ阻害物質を用いた場合に起こると考えられる副作用を最小限に抑える
ことができる。本発明の化合物には、ＦＧＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔおよび
ＩＧＦ−１−Ｒの有効なインヒビターとなるものもある。これらの受容体キナー
ゼを阻害すると病気の進行が妨げられるため、これらのキナーゼは直接又は間接
的に種々の疾患における脈管形成および過増殖応答を可能としている。[0157] Each of the above-mentioned diseases is characterized by KDR / VEGFR-2 and / or Flt-1 / VEGFR.
It is regulated to a large extent by the action of protein tyrosine kinases involving -1 and / or TIE-2 tyrosine kinases. By inhibiting the action of these tyrosine kinases, the angiogenesis component or vascular hyperpermeability component in each disease state is greatly reduced, thereby inhibiting the progress of the above-mentioned diseases. By the action of the compounds of the present invention, their specific tyrosine kinase selectivity can minimize the side effects that would occur when using less selective tyrosine kinase inhibitors. Some of the compounds of the present invention are effective inhibitors of FGER, PDGFR, c-Met and IGF-1-R. Because inhibition of these receptor kinases prevents disease progression, these kinases enable, directly or indirectly, angiogenic and hyperproliferative responses in various diseases.

【０１５８】 本発明の化合物は、プロテインキナーゼに対して阻害活性を有する。すなわち
、これらの化合物は、プロテインキナーゼによる情報伝達を調整する。本発明の
化合物は、セリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの群のプロテインキナー
ゼを阻害する。特に、これらの化合物はＫＤＲ／ＦＬＫ−１／ＶＥＧＦＲ−２チ
ロシンキナーゼの活性を選択的に阻害する。本発明において、特定の化合物が他
のチロシンキナーゼ、例えばＦｌｔ−１／ＶＥＧＦＲ−１、Ｔｉｅ−２、ＦＧＦ
Ｒ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｓｒｃ−サブファミリーキナーゼ
、例えばＬｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、ｙｅｓ等の作用も阻害する。また、本発明の
化合物には、細胞の増殖と細胞周期の進行に重要な役割を果たすＰＫＣ、ＭＡＰ
キナーゼ、ｅｒｋ、ＣＤＫ、Ｐｌｋ−１またはＲａｆ−１等のセリン／スレオニ
ンキナーゼを大幅に阻害する。特定のプロテインキナーゼに対する本発明の化合
物の有効性および特異性はしばしば変更可能であり、化合物の置換基（例えばＲ １ 、Ｒ２、Ｒ３、Ａ、および環１）の性質、数及び配置、および配座の制限を変
更することにより最適化される。更に、特定の化合物の代謝産物が顕著なプロテ
インキナーゼ阻害作用を有することも考えられる。The compounds of the present invention have inhibitory activity on protein kinases. Ie
These compounds regulate signaling by protein kinases. Of the present invention
The compounds are protein kinases of the serine / threonine and tyrosine kinase group.
Inhibits ze. In particular, these compounds are known as KDR / FLK-1 / VEGFR-2
It selectively inhibits the activity of rosin kinase. In the present invention, a specific compound is
Tyrosine kinases such as Flt-1 / VEGFR-1, Tie-2, FGF
R, PDGFR, IGF-1R, c-Met, Src-subfamily kinase
, For example, Lck, Src, fyn, yes and the like. In addition, the present invention
Compounds include PKC, MAP, which play important roles in cell growth and cell cycle progression
Serine / threoni such as kinase, erk, CDK, Plk-1 or Raf-1
Inhibits kinases significantly. Compounds of the Invention for Specific Protein Kinases
The potency and specificity of a compound can often vary, and the substituents of the compound (eg, R 1 , R2, R3, A, and the nature, number and configuration of rings 1) and conformational restrictions
Optimized by changing In addition, metabolites of certain compounds have prominent proteins.
It is also conceivable to have an inkinase inhibitory action.

【０１５９】 本発明の化合物は、必要に際して個体に投与されると、同個体の脈管過透過及
び浮腫の形成も阻害される。この様な化合物は、脈管過透過や浮腫形成の過程に
関与するKDRチロシンキナーゼの活性を阻害することにより作用するものと考え
られている。KDRチロシンキナーゼはFLK-1チロシンキナーゼ、NYKチロシンキナ
ーゼまたはVEGFR-2チロシンキナーゼとも呼ばれる。脈管内皮細胞成長因子（Ｖ
ＥＧＦ）または他の活性化リガンド（例えばVEGF-C、VEGF-DまたはVEGF-EHIV Ta
tタンパク質）が脈管内皮細胞の表面に存在するKDRチロシンキナーゼに結合する
と、ＫＤＲチロシンキナーゼが活性化する。KDRチロシンキナーゼの活性化に次
ぎ、血管の過透過が起こり、流体が、血流から血管中を通過して介在する空間へ
と移動し、浮腫領域が形成される。血管外遊出もしばしばこの応答を伴う。同様
に、過度の脈管過透過は、重要な組織及び器官（例えば肺や腎臓）における内皮
を介する正常な分子の交換を乱すため、高分子の溢出および沈積を生じせしめる
。これに次ぐ脈管形成工程を機能化すると考えられているKDR刺激に対するこの
鋭い反応に次ぎ、長時間のＫＤＲチロシンキナーゼ刺激により、脈管内皮細胞の
増殖および化学走化性が生起するとともに、新脈管の形成が行われる。活性化リ
ガンドの製造阻止、活性化リガンドのＫＤＲチロシンキナーゼへの結合阻止、受
容体の二量体化とリン酸化反応の阻止、ＫＤＲチロシンキナーゼの酵素活性の阻
害（酵素のリン酸化能を阻害する）、または下流のシグナル化を妨害する他の機
構（D. Mukhopedhyay等、Cancer Res. 58:1278-1284 (1998)および同文献中に引
用された文献）のいずれかによる、ＫＤＲチロシンキナーゼ活性の阻害により、
過透過とこれに伴う血液溢出、これに次ぐ浮腫形成、マトリックス沈着、および
脈管形成応答が阻害ないし最小化され得る。The compounds of the present invention, when administered to an individual as needed, also inhibit vascular hyperpermeability and edema formation in the individual. Such compounds are thought to act by inhibiting the activity of KDR tyrosine kinases involved in the process of vascular hyperpermeability and edema formation. KDR tyrosine kinase is also called FLK-1 tyrosine kinase, NYK tyrosine kinase or VEGFR-2 tyrosine kinase. Vascular endothelial cell growth factor (V
EGF) or other activating ligand (eg, VEGF-C, VEGF-D or VEGF-EHIV Ta
t protein) activates KDR tyrosine kinase when it binds to KDR tyrosine kinase present on the surface of vascular endothelial cells. Subsequent to activation of KDR tyrosine kinase, hyperpermeability of the blood vessels occurs and fluid moves from the bloodstream through the blood vessels into the intervening space, forming edematous areas. Extravasation is often associated with this response. Similarly, excessive vascular hyperpermeability disrupts normal molecular exchange through the endothelium in critical tissues and organs (eg, lungs and kidneys), resulting in macromolecular extravasation and deposition. Following this sharp response to KDR stimulation, which is thought to function the subsequent angiogenesis process, prolonged KDR tyrosine kinase stimulation results in the proliferation and chemotaxis of vascular endothelial cells and a new response. Vessel formation takes place. Inhibition of production of activating ligand, inhibition of binding of activating ligand to KDR tyrosine kinase, inhibition of receptor dimerization and phosphorylation, inhibition of KDR tyrosine kinase enzyme activity (inhibition of enzyme phosphorylation ability) ), Or other mechanisms that interfere with downstream signaling (D. Mukhopedhyay et al., Cancer Res. 58: 1278-1284 (1998) and references cited therein). By inhibition,
Hyperpermeability and consequent blood extravasation, followed by edema formation, matrix deposition, and angiogenic response may be inhibited or minimized.

【０１６０】 本発明の一群の好ましい化合物は、Flt-1チロシンキナーゼ活性（Flt-1チロシ
ンキナーゼは、VEGFR-1とも称する）の顕著な阻害を行わずに、ＫＤＲチロシン
キナーゼ活性を阻害する性質を有するものである。ＫＤＲチロシンキナーゼとFl
t-1チロシンキナーゼの双方が、VEGFがKDRチロシンキナーゼ受容体およびFlt-1
チロシンキナーゼ受容体にそれぞれ結合することで活性化される。本発明におけ
る一定の好ましい化合物は、活性化リガンドにより活性化されたVEGF受容体チロ
シンキナーゼ（KDR)活性を阻害するが、Flt-1（これも特定の活性化リガンドに
活性化された）などの他の受容体チロシンキナーゼの阻害は行わないため、独特
といえる。しかるに、この様な本発明の好ましい化合物は選択的チロシンキナー
ゼ阻害活性を有するものである。A group of preferred compounds of the invention have the property of inhibiting KDR tyrosine kinase activity without significant inhibition of Flt-1 tyrosine kinase activity (Flt-1 tyrosine kinase is also referred to as VEGFR-1). It has. KDR tyrosine kinase and Fl
Both t-1 tyrosine kinases, VEGF, KDR tyrosine kinase receptor and Flt-1
It is activated by binding to each tyrosine kinase receptor. Certain preferred compounds of the present invention inhibit VEGF receptor tyrosine kinase (KDR) activity activated by an activating ligand, such as Flt-1 (also activated by a specific activating ligand). It is unique because it does not inhibit other receptor tyrosine kinases. Accordingly, such preferred compounds of the present invention have selective tyrosine kinase inhibitory activity.

【０１６１】 一実施の形態において、本発明は、患者に治療有効量またはリン酸化活性有効
量の1種類以上の化合物Ｉを投与することを含む、患者におけるタンパク質キナ
ーゼに仲介される状態を処置する方法を提供するものである。In one embodiment, the present invention treats a protein kinase-mediated condition in a patient, comprising administering to the patient a therapeutically effective amount or a phosphorylation-active amount of one or more Compound I. It provides a method.

【０１６２】 「タンパク質キナーゼに仲介される状態」とは、病気または他の望ましくない
身体的状態等の医学的状態であり、この形成（発生）又は進行が、少なくとも部
分的に少なくも1種類のタンパク質キナーゼに依存している状態をいう。A “protein kinase-mediated condition” is a medical condition, such as a disease or other undesired physical condition, whose formation (development) or progression is at least partially at least one type. Refers to a state dependent on protein kinases.

【０１６３】 処置すべき患者はいかなる動物でもよく、好ましくは哺乳類、例えば飼育され
た動物または家畜とされる。患者がヒトであるのと更に好ましい。The patient to be treated can be any animal, preferably a mammal, such as a domestic or domestic animal. More preferably, the patient is a human.

【０１６４】 治療有効量とは、上述の状態の進行を完全にまたは部分的に阻止するか、この
状態の1種類以上の症状を少なくとも部分的に緩和する、式Ｉの化合物の、また
はこれらの化合物の1種類以上を組み合わせた量を意味する。治療有効量がリン
酸化活性有効量に相当することもある。治療有効量は患者の大きさ、性別、処置
される状態、状態の程度、得ようとする結果により変わるものである。一定の患
者に対する治療有効量は、当業者に公知の方法により決定される。A therapeutically effective amount is a compound of Formula I, or a compound thereof, that completely or partially arrests the progress of the aforementioned condition, or at least partially alleviates one or more symptoms of the condition. It means the amount of one or more compounds combined. A therapeutically effective amount may correspond to an effective amount of phosphorylation activity. Therapeutically effective amounts will vary depending on the size, sex, the condition being treated, the severity of the condition, and the result sought. The therapeutically effective amount for a given patient is determined by methods known to those skilled in the art.

【０１６５】 本発明の方法は、上記状態のいずれか等、タンパク質キナーゼに仲介される状
態を処理するために有効に使用される。一実施の形態では、タンパク質キナーゼ
に仲介される状態は、望ましくない脈管新形成、浮腫または支質沈着を特徴とす
るものである。例えば、これらの状態は1種類以上の潰瘍、例えばバクテリアま
たは細菌感染により起こされる潰瘍、モーレン潰瘍および潰瘍性大腸（結腸）炎
である。これら状態は微生物感染、例えばLyme病、セプシス、ヘルペス単純疱疹
による敗血性ショックまたは感染、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス感染、原生
生物感染およびトキソプラスマ症またはパラポックスウイルス感染、脈管新形成
不全、例えばvon Hippel Lindau病、多嚢胞腎臓病、類天疱瘡、パジェット病、
乾癬、並びに生殖に関する状態、例えば子宮内膜症、卵巣過刺激症候群、子かん
前症または機能性子宮出血、並びに線維症および水腫状態、例えばサルコイドー
シス、線維症、肝硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−レ
ンデュ病、慢性閉鎖性肺病、喘息、浮腫による熱傷、外傷、放射、発作、低酸素
症、イスケミア、並びに炎症性／免疫系の状態、全身性狼瘡、慢性炎症、糸球体
症、滑膜炎、炎症性腸疾患、クローン病、リュウマチ性関節炎、変形性関節症、
多発性硬化症、移植拒絶によるものも含む。適当なタンパク質キナーゼに仲介さ
れる状態には、更に鎌状赤血球症、骨粗鬆症、大理石骨病、腫瘍誘発性、高カル
シウム血症、および骨転移も含まれる。他のタンパク質キナーゼに仲介される状
態は、例えば眼における状態、例えば眼球および黄斑浮腫、眼における新生血管
形成病、強膜炎、放射状角膜切開、ブドウ膜炎、ガラス体異常(vitritis)、近視
、視神経乳頭先天的構造欠損、慢性網膜剥離、レーザー使用後の合併症、結膜炎
、シュタルガルト病、イールズ病、網膜症および黄斑退化の処置に有効に使用さ
れる。[0165] The methods of the invention are effectively used to treat protein kinase-mediated conditions, such as any of the above conditions. In one embodiment, the condition mediated by protein kinases is characterized by unwanted vascular neoplasia, edema or stromal deposition. For example, these conditions are one or more ulcers, such as ulcers caused by bacteria or bacterial infections, Mohren's ulcer and ulcerative colitis. These conditions include microbial infections such as Lyme disease, sepsis, septic shock or infection with herpes simplex, shingles, human immunodeficiency virus infection, protist infection and toxoplasmosis or parapoxvirus infection, vascular neoplasia, e.g. von Hippel Lindau disease, polycystic kidney disease, pemphigus, Paget disease,
Psoriasis and reproductive conditions such as endometriosis, ovarian hyperstimulation syndrome, preeclampsia or functional uterine bleeding, and fibrosis and edema conditions such as sarcoidosis, fibrosis, cirrhosis, thyroiditis, hyperviscosity Syndrome, Osler-Weber-Rendue disease, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, edema burn, trauma, radiation, seizures, hypoxia, ischemia, and inflammatory / immune system status, systemic lupus, chronic inflammation, glomeruli Disease, synovitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis,
Includes multiple sclerosis and transplant rejection. Appropriate protein kinase-mediated conditions also include sickle cell disease, osteoporosis, osteopetrosis, tumorigenicity, hypercalcemia, and bone metastasis. Other protein kinase-mediated conditions include, for example, conditions in the eye, such as ocular and macular edema, neovascular disease in the eye, scleritis, radial keratotomy, uveitis, vitreitis, myopia, It is effectively used to treat congenital optic disc defects, chronic retinal detachment, complications after laser use, conjunctivitis, Stargardt's disease, Ealds disease, retinopathy and macular degeneration.

【０１６６】 本発明の化合部は心臓血管における症状、例えばアテローム性動脈硬化症、再
狭窄、脈管閉塞、および頸動脈閉塞症の処置にも有効に使用される。The compounds of the present invention are also effectively used in the treatment of cardiovascular conditions such as atherosclerosis, restenosis, vascular occlusion, and carotid artery occlusion.

【０１６７】 更に本発明の化合物は、癌に関連する兆候、例えば固化した（塊状、充実性）
腫瘍、肉腫（特にユーイング肉腫、骨原性肉腫）、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、
神経芽細胞腫、造血悪性疾患（白血病、リンパ腫）、腫瘍誘発胸膜または心膜溢
血、および悪性腹水の治療にも有効に使用される。In addition, the compounds of the invention may exhibit signs associated with cancer, for example, solidified (bulky, solid)
Tumors, sarcomas (especially Ewing sarcoma, osteogenic sarcoma), retinoblastoma, rhabdomyosarcoma,
It is also effectively used in the treatment of neuroblastoma, hematopoietic malignancies (leukemia, lymphoma), tumor-induced pleural or pericardial bleeding, and malignant ascites.

【０１６８】 また、本発明の化合物はCrow-Fukase(POEMS)症候群、および糖尿病の症状、例
えば緑内障、糖尿病網膜症および微小血管症の治療にも有効に使用される。The compounds of the present invention are also useful for treating Crow-Fukase (POEMS) syndrome and the symptoms of diabetes, such as glaucoma, diabetic retinopathy and microangiopathy.

【０１６９】 キナーゼのSrk、Tec、Jak、Map、Csk、NFκBおよびSykファミリーは、免疫機
能の調整に重要な役割を果たす。Ｓｒｃファミリーは現在、Ｆｙｎ、Ｌｃｋ、Ｆ
ｇｒ、Ｆｅｓ、Ｌｙｎ、Ｓｒｃ、Ｙｒｋ、Ｆｙｋ、Ｙｅｓ、ＨｃｋおよびＢｌｋ
を含み、ＳｙｋファミリーはＺａｐおよびＳｙｋのみを含むものと考えられてい
る。ＴＥＣファミリーはＴｅｃ、Ｂｔｋ、ＲｌｋおよびＩｔｋを含む。キナーゼ
のＪｕｎｕｓファミリーは多数の受容体により成長因子と前炎症性サイトカイン
シグナルの伝達に関与している。キナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーである
ＢＴＫおよびＩＴＫの役割は免疫学的に未解明な部分が多く、阻害物質によるこ
れらの調節が治療学的に有効であることが判明されると思われる。更に現段階で
はＣｓｋファミリーはＣｓｋとＣｈｋを含むものと理解されている。これらのキ
ナーゼ、ＲＩＰ、ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＮＩＫ、ｐ３８ＭＡＰキナーゼ
、Ｊｎｋ、ＩＫＫ−１およびＩＫＫ−２は、主要な前炎症性サイトカイン、例え
ばＴＮＦおよびＩＬ−１の情報伝達経路に関係するものである。これらのキナー
ゼのうちの１種類以上を阻害する能力により、式Ｉの化合物は同種移植片の保持
、自己免疫疾患処置、およびセプシス（敗血症）および敗血性ショックの治療に
おける有効な免疫調節剤として機能する。Ｔ細胞、Ｂ細胞、マスト細胞、単核細
胞、および好中球の移行または活性化を調整する上記キナーゼの能力により、こ
れらの化合物は自己免疫病およびセプシスの処置に使用可能である。固化充実組
織についてのホスト対移植片、または骨髄についての移植片ホストのいずれかの
拒絶現象を回避することは、現在入手可能な免疫阻害性薬剤ではその毒性により
限界があり、優れた治療指標を有する有効な薬剤があれば有用である。The Srk, Tec, Jak, Map, Csk, NFκB and Syk families of kinases play important roles in regulating immune function. The Src family currently includes Fyn, Lck, F
gr, Fes, Lyn, Src, Yrk, Fyk, Yes, Hck and Blk
And the Syk family is believed to include only Zap and Syk. The TEC family includes Tec, Btk, Rlk and Itk. The Junus family of kinases is involved in the transmission of growth factors and proinflammatory cytokine signals by a number of receptors. The roles of BTK and ITK, members of the Tec family of kinases, are largely immunologically unclear, suggesting that their regulation by inhibitors may prove to be therapeutically effective. It is further understood at this stage that the Csk family includes Csk and Chk. These kinases, RIP, IRAK-1, IRAK-2, NIK, p38 MAP kinase, Jnk, IKK-1 and IKK-2 are involved in signaling pathways of major proinflammatory cytokines such as TNF and IL-1 Things. By their ability to inhibit one or more of these kinases, compounds of formula I function as effective immunomodulators in allograft retention, autoimmune disease treatment, and treatment of sepsis (sepsis) and septic shock. I do. Due to the ability of the kinase to regulate T cell, B cell, mast cell, mononuclear cell and neutrophil migration or activation, these compounds can be used in the treatment of autoimmune diseases and sepsis. Avoiding the rejection of either host versus graft for solidified solid tissue, or graft host for bone marrow, is limited by the toxicity of currently available immunoinhibitory drugs and provides a good therapeutic indicator. It would be useful to have an effective drug to have.

【０１７０】 骨吸収を行う破骨細胞でのＳｒｃの主な役割を示すために、遺伝子を標的とす
る実験を行った。式Ｉの化合物は、そのＳｒｃを調整する能力により、骨粗鬆症
、大理石骨病、パジェット病、腫瘍誘発カルシウム過剰血症の治療および骨転移
の治療にも役立つと考えられる。To demonstrate the major role of Src in bone resorbing osteoclasts, experiments targeting genes were performed. The compounds of formula I, due to their ability to modulate Src, are also believed to be useful in the treatment of osteoporosis, osteopetrosis, Paget's disease, tumor-induced hypercalcemia and the treatment of bone metastases.

【０１７１】 多種のプロテインキナーゼが癌原遺伝子であることが示されている。染色体切
断（第５染色体のltkキナーゼ切断点における）、Abl遺伝子の場合と同様のBCR
による転座（フィラデルフィア染色体）、c-KitまたはEGFRのような場合の切断
または突然変異（例えばMet)により、癌原遺伝子から癌遺伝子生成物へと変換す
る調整不全タンパク質（dysregulated proteins)が生成することになる。他の腫
瘍においては、腫瘍形成はオートクラインまたはパラクライリガンド／成長因子
受容体相互作用により誘導される。Srcファミリーキナーゼメンバーは、一般に
下流の情報伝達に関与するため、腫瘍形成に効力を有すると共に、自分自身は過
剰発現または突然変異により腫瘍形成を行う。この様なタンパク質のプロテイン
キナーゼ活性を阻害することにより、病気の進行が阻止される。脈管再狭窄はFG
Fおよび／またはPDGF-促進による平滑筋と内皮細胞増殖に関係している。FGFR、
PDGFR、IGF1-Rおよびc-METのin vivoにおけるリガンド刺激は前脈管形成作用を
有し、脈管形成依存性の疾患を促す。FGFr、PDGFr、c-MetまたはIGF1-Rキナーゼ
活性を単独または組み合わせて阻害することは、この現象を阻害するための有効
な対策である。従って、正常または異常なc-kit、c-met、c-fms、srcファミリー
メンバー、EGFr、erbB2、erbB4、BCR-Abl、PDGFr、FGFr、IGF1-Rおよび他の受容
体またはサイトゾルチロシンキナーゼのキナーゼ活性を阻害する、本発明の式Ｉ
の化合物は、良性または腫瘍性の増殖性病治療に有用とされる。A variety of protein kinases have been shown to be proto-oncogenes. Chromosome breaks (at the ltk kinase breakpoint on chromosome 5), the same BCR as for the Abl gene
Translocation (Philadelphia chromosome), truncation or mutation (such as Met) in cases such as c-Kit or EGFR, produces dysregulated proteins that convert proto-oncogenes to oncogene products Will do. In other tumors, tumor formation is induced by autocrine or paraclinic ligand / growth factor receptor interaction. Src family kinase members are generally involved in downstream signaling and therefore have an effect on tumor formation, and themselves form tumors by overexpression or mutation. By inhibiting the protein kinase activity of such proteins, disease progression is prevented. Vascular restenosis is FG
It is involved in F and / or PDGF-promoted smooth muscle and endothelial cell proliferation. FGFR,
In vivo ligand stimulation of PDGFR, IGF1-R and c-MET has pro-angiogenic effects and promotes angiogenesis-dependent diseases. Inhibiting FGFr, PDGFr, c-Met or IGF1-R kinase activity alone or in combination is an effective measure to inhibit this phenomenon. Thus, normal or abnormal c-kit, c-met, c-fms, src family members, EGFr, erbB2, erbB4, BCR-Abl, PDGFr, FGFr, IGF1-R and other receptors or cytosolic tyrosine kinases Formula I of the invention that inhibits kinase activity
Are useful in the treatment of benign or neoplastic proliferative diseases.

【０１７２】 多くの病状（例えば塊状一次腫瘍および転移、カポージ肉腫、リュウマチ性喘
息、不適当な眼球の新脈管形成による失明、乾癬、アテローム性動脈硬化）にお
いて、病気の進行は持続性脈管形成に依存する。病気の組織またはこれに伴う炎
症性細胞によりしばしば産生するポリペプチド成長因子、およびこれに対応する
内皮細胞特異性受容体チロシンキナーゼ（例えばKDR/VEGFR-2、Flt-1/VEGFR-1、
Tie-2/TekおよびTie)は、内皮細胞成長、移行、組織化、分化の刺激および必要
な新しい機能的脈管構造の構築に重要な役割を果たす。脈管過透過の調整におけ
るVEGFの「脈管透過因子」活性の結果、VEGFRキナーゼのVEGR刺激も、外傷、熱
傷、イスケミア、糖尿性合併症、子宮内膜症、成人呼吸促進症候群（ARDS)、後
−心肺副血行路関連低血圧症および過透過症による腫瘍腹水、大脳および肺の浮
腫形成、胸膜および心膜溢出、遅延型過敏反応、組織浮腫および器官機能障害、
並びに眼球浮腫とこれに次ぐ緑内障または不適当な新脈管形成による失明に重要
な役割を果たすものと考えられている。VEGFの他に、最近同定されたVEGF-C、VE
GF-DおよびウイルスにコードされたVEGF-EまたはHIV-TatタンパクもVEGRFキナー
ゼの刺激により脈管過透過応答を起こし得る。In many medical conditions (eg, bulk primary tumors and metastases, Kaposi's sarcoma, rheumatic asthma, blindness due to inappropriate eye angiogenesis, psoriasis, atherosclerosis), disease progression is a persistent vascular disease. Depends on the formation. Polypeptide growth factors often produced by diseased tissue or accompanying inflammatory cells, and corresponding endothelial cell-specific receptor tyrosine kinases (eg, KDR / VEGFR-2, Flt-1 / VEGFR-1,
Tie-2 / Tek and Tie) play an important role in stimulating endothelial cell growth, migration, organization, differentiation and building the necessary new functional vasculature. As a result of VEGF's “vascular permeability factor” activity in regulating vascular hyperpermeability, VEGR stimulation of VEGFR kinase also results in trauma, burns, ischemia, diabetic complications, endometriosis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), Tumor ascites, cerebral and pulmonary edema formation, pleural and pericardial extravasation, delayed type hypersensitivity reaction, tissue edema and organ dysfunction due to post-cardiopulmonary accessory circulation-associated hypotension and hyperpermeability
It is thought to play an important role in ocular edema followed by glaucoma or blindness due to inappropriate angiogenesis. In addition to VEGF, recently identified VEGF-C, VE
GF-D and the VEGF-E or HIV-Tat protein encoded by the virus can also elicit a vascular hyperpermeability response upon stimulation of VEGRF kinase.

【０１７３】 KDR/VEGFR-2および／またはTie-2も、特定割合の造血幹細胞で発現する。この
割合の一定メンバーは元来多能性であり、成長因子の刺激により内皮細胞に分化
し、脈管形成過程に関与するものである。このため、これらは内皮プロゲニター
細胞（Endothelial Progenitor Cell(EPCs))と呼ばれている（J. Clin. Investi
ng. 103:1231-1236(1999))。あるプロゲニターでは、Tie-2が漸増、癒合、調整
、分化の役割を果たしていると考えられている（Blood、4317-4326(1997)）。従
って、内皮細胞特異的キナーゼのキナーゼ活性を阻止することが可能な式Ｉによ
る特定の薬剤は、この様な状態に関与する病気の進行を阻害する。KDR / VEGFR-2 and / or Tie-2 are also expressed on a certain percentage of hematopoietic stem cells. Certain members of this proportion are pluripotent in nature, and differentiate into endothelial cells upon stimulation of growth factors and participate in the angiogenic process. For this reason, they are called endothelial progenitor cells (EPCs) (J. Clin. Investi
ng. 103: 1231-1236 (1999)). In one progenitor, Tie-2 is thought to play a role in recruitment, fusion, regulation, and differentiation (Blood, 4317-4326 (1997)). Thus, certain agents according to Formula I that are capable of blocking the kinase activity of endothelial cell-specific kinases will inhibit the progression of diseases involving such conditions.

【０１７４】 Tie-2のアンタゴニストリガンド（Ang2)の脈管の不安定化は、内皮に不安定な
「造形」状態をもたらすものと考えられている。高レベルのVEGFの存在下に、強
固な脈管応答が得られることがあるが、VEGFまたはVEGF関連刺激が存在しない場
合には、明白な脈管の退行と内皮アポトーシスが起こり得る（GenesおよびDevel
.13:1055-1066(1999))。同様の形態で、Tie-2キナーゼインヒビターはVEGFに関
連する刺激があってもなくても前脈管形成または抗脈管形成に作用し得る。従っ
て、Tie-2インヒビターは適合な前脈管形成刺激、例えばVEGFと共に用いられ、
創傷治癒、梗塞およびイスケミア等の状態で治療における脈管新形成を促進する
。[0174] Vascular destabilization of the antagonist ligand of Tie-2 (Ang2) is believed to result in an unstable "shape" state of the endothelium. A robust vascular response may be obtained in the presence of high levels of VEGF, but in the absence of VEGF or VEGF-related stimuli, overt vascular regression and endothelial apoptosis may occur (Genes and Devel
.13: 1055-1066 (1999)). In a similar fashion, Tie-2 kinase inhibitors can act on proangiogenesis or antiangiogenesis with or without VEGF-related stimulation. Thus, a Tie-2 inhibitor may be used with a compatible proangiogenic stimulus, such as VEGF,
Promotes vascular neoplasia in therapy in conditions such as wound healing, infarction and ischemia.

【０１７５】 式Ｉの化合物またはその塩、もしくはこれらを治療上の有効量で含む医薬組成
物は、上述のように良性または腫瘍性の増殖性病および免疫系疾患の治療に用い
られる。これらの病気の例には、自己免疫疾患、例えばリュウマチ性喘息、甲状
腺炎、Ｉ型糖尿病、多発性硬化症、サルコイドーシス、炎症性腸疾患、クローン
病、重傷筋無力症および全身性エリトマトーデス、乾癬、器官移植拒絶（例えば
腎臓拒否、移植片対ホスト病）、良性および腫瘍性増殖性病、ヒトの癌、例えば
肺、乳、胃、膀胱、結腸、膵臓、卵巣、前立腺および直腸の癌、造血細胞種（白
血病、リンパ腫）、および不適当な脈管形成の関連する病気、例えばヒトの、糖
尿病性網膜症、加齢性黄斑変性による脈絡膜の新生血管形成、乳児血管腫が挙げ
られる。更にこのような阻害物質はＶＥＧＦ調整による浮腫、腹水、溢出、溢出
物、例えば黄斑浮腫、大脳浮腫、急性胚疾患および成人呼吸促進症候群（ARDS)
の治療に有効と考えられている。The compounds of formula I or salts thereof, or pharmaceutical compositions containing them in a therapeutically effective amount, are used for the treatment of benign or neoplastic proliferative diseases and immune system diseases as described above. Examples of these diseases include autoimmune diseases such as rheumatic asthma, thyroiditis, type I diabetes, multiple sclerosis, sarcoidosis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, myasthenia gravis and systemic lupus erythematosus, psoriasis, Organ transplant rejection (eg, kidney rejection, graft-versus-host disease), benign and neoplastic proliferative diseases, human cancers such as lung, breast, stomach, bladder, colon, pancreas, ovary, prostate and rectal cancers, hematopoietic cell types (Leukemia, lymphoma), and diseases associated with inappropriate angiogenesis, such as diabetic retinopathy, choroidal neovascularization due to age-related macular degeneration, and infantile hemangiomas. Further, such inhibitors may be VEGF-regulated edema, ascites, extravasation, extravasation, such as macular edema, cerebral edema, acute embryonic disease and adult respiratory distress syndrome (ARDS).
It is considered to be effective for the treatment of.

【０１７６】 本発明の化合物も上記の病気の予防にも有効とされる。The compounds of the present invention are also effective in preventing the above-mentioned diseases.

【０１７７】 上記各疾患は、VEGF受容体（例えばKDR、Flt-1および／またはTie-2)を含むプ
ロテインチロシンキナーゼ活性によりかなりの程度において調節されると考えら
れる。これらの受容体チロシンキナーゼの活性を阻害することにより、上記疾病
は、その病状における脈管形成成分が厳重に阻害されるため、進行が阻害される
。本発明の化合物の作用は、特定のチロシンキナーゼに対する選択性により、選
択性の低いチロシンキナーゼ阻害物質が使用された場合に起こるとされる副作用
を最低に押さえるものである。[0177] Each of the above diseases is believed to be regulated to a large extent by protein tyrosine kinase activities involving VEGF receptors (eg, KDR, Flt-1 and / or Tie-2). By inhibiting the activity of these receptor tyrosine kinases, the above diseases are severely inhibited by the angiogenic components in the pathology, thereby inhibiting the progress. The action of the compounds of the present invention minimizes the side effects that would occur if less selective tyrosine kinase inhibitors were used due to their selectivity for a particular tyrosine kinase.

【０１７８】 更に、本発明は薬剤用、特にプロテインキナーゼ活性、例えばチロシンキナー
ゼ活性、セリンキナーゼ活性およびスレオニンキナーゼ活性の阻害剤用の冒頭に
記載した式Ｉの化合物を提供する。更に、本発明はプロテインキナーゼ活性を阻
害するために使用される薬剤の製造に上記式Ｉの化合物を使用する方法を提供す
る。The invention further provides the compounds of the formula I described at the outset for medicaments, in particular for inhibitors of protein kinase activity, for example tyrosine kinase activity, serine kinase activity and threonine kinase activity. Further, the present invention provides a method of using a compound of formula I above for the manufacture of a medicament for use in inhibiting protein kinase activity.

【０１７９】 本発明では以下の定義を用いる。The present invention uses the following definitions.

【０１８０】 「生理学的に許容される塩」とは、遊離塩基の生物学的効果及び特性を保持し
つつ、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、または有機酸、
例えばスルホン酸、カルボン酸、有機リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリシル酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸等との
反応により得られる塩を意味する。“Physiologically acceptable salts” refers to inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, or organic acids while retaining the biological effects and properties of the free base. ,
For example, it means a salt obtained by a reaction with sulfonic acid, carboxylic acid, organic phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid and the like.

【０１８１】 「アルキル」とは、飽和脂肪族炭化水素、例えば炭素原子数１〜６の直鎖状及
び分岐状基または炭素原子数３〜６の環式炭化水素を意味する。“Alkyl” means a saturated aliphatic hydrocarbon, for example, a linear or branched group having 1 to 6 carbon atoms or a cyclic hydrocarbon having 3 to 6 carbon atoms.

【０１８２】 「アルコキシ」とはＯ−アルキル基であり、この場合の「アルキル」は上記定
義の通りである。“Alkoxy” is an O-alkyl group, wherein “alkyl” is as defined above.

【０１８３】 ［薬学的調整］ 本発明により同定された化合物は、病人に、そのまま、または適する担体また
は賦形剤と混合された医薬組成物として、脈管過透過、浮腫およびこれに伴う疾
患を処置または緩和するための投与量で投与される。本発明の化合物の混合物も
、患者に対し、単純な混合物としてまたは適当に調整された医薬組成物の形態で
投与される。治療有効量とは、不適当な脈管新形成、過増殖疾患の進行、浮腫、
VEGFに関連する過透過および／またはVEGFに関連する低血圧症を阻止または抑制
するために十分とされる1種類以上の化合物の量を意味する。本発明の化合物の
調整及び投与の技術に関しては、「Remington's Pharmaceutical Science」、Ma
ck Publishing Co., Easton, PA, 最新版に記載されている。Pharmaceutical Modification The compounds identified according to the present invention can be used in the form of a pharmaceutical composition, either alone or in admixture with a suitable carrier or excipient, for vascular hyperpermeability, edema and associated diseases. It is administered in a dosage for treatment or alleviation. Mixtures of the compounds of the present invention may also be administered to a patient as a simple mixture or in the form of a suitably adjusted pharmaceutical composition. A therapeutically effective amount is defined as inappropriate vascular neoplasia, hyperproliferative disease progression, edema,
It refers to the amount of one or more compounds that is sufficient to prevent or inhibit hyperpermeability associated with VEGF and / or hypotension associated with VEGF. For techniques for preparation and administration of the compounds of the present invention, see Remington's Pharmaceutical Science, Ma
ck Publishing Co., Easton, PA, in the latest edition.

【０１８４】 ［投与経路］ 適する投与経路は、例えば、口径、点眼、直腸、粘膜径、局所的もしくは腸へ
の投与、非口径的手段、例えば筋肉、皮下、骨髄注射、更に包膜、（直接）脳室
（intraventricular)、静脈注射、腹膜、鼻、または眼内（intraocular)注射に
よる。Routes of Administration Suitable routes of administration include, for example, oral, ophthalmic, rectal, mucosal, topical or intestinal administration, non-caloral means, such as intramuscular, subcutaneous, bone marrow injection, further encapsulation, ) By intraventricular, intravenous, peritoneal, nasal, or intraocular injection.

【０１８５】 また、本発明の化合物は、全身的方法よりも局所的に、例えば、デポー製剤ま
たは徐放型により、固化（塊状）腫瘍への直接接種により投与可能である。Also, the compounds of the present invention can be administered more locally than by systemic methods, for example, by direct inoculation into a solid (mass) tumor, by depot or sustained release form.

【０１８６】 更に、標的薬剤分配系、例えば内皮細胞特異的抗体で覆われたリポソームに薬
剤を施しても良い。Further, the drug may be applied to a targeted drug distribution system, for example, a liposome covered with an endothelial cell-specific antibody.

【０１８７】 ［組成／製剤］ 本発明の医薬組成物は公知方法により、例えば公知の混合法、溶解法、粉砕法
、粒状化法、糖衣錠製造法、摩砕法、乳化法、カプセル化法、閉じ込み法、冷凍
乾燥法により製造される。[Composition / Formulation] The pharmaceutical composition of the present invention may be prepared by known methods, for example, by known mixing, dissolving, pulverizing, granulating, dragee-making, milling, emulsifying, encapsulating, and closing methods. It is manufactured by an embedding method and a freeze drying method.

【０１８８】 本発明において使用される医薬組成物は、薬学的に使用可能な調剤を行うため
に有効成分を効率的に加工するための、薬学的に受容される賦形剤や助剤を含む
１種類以上の担体を用いて公知方法により製剤可能である。適する製剤形は、用
いられる投与経路により選択される。The pharmaceutical compositions used in the present invention include pharmaceutically acceptable excipients and auxiliaries for efficiently processing the active ingredients to make pharmaceutically usable preparations. It can be formulated by a known method using one or more carriers. Suitable formulation forms are selected according to the route of administration used.

【０１８９】 接種用には、本発明の薬剤を、水溶液状、好ましくは生理学的に使用可能なバ
ッファ、例えばハンクス溶液、リンガー溶液、もしくは生理食塩水バッファ状に
製剤する。粘膜径投与では、浸透遮断壁に適する浸透剤を製剤に用いる。この様
な浸透剤は従来より公知である。For inoculation, the agents of the invention are formulated in aqueous solutions, preferably in physiologically usable buffers such as Hanks's solution, Ringer's solution, or physiological saline buffer. For mucosal diameter administration, a penetrant suitable for the permeation barrier is used in the formulation. Such penetrants are conventionally known.

【０１９０】 口径投与では、有効物質を、薬学的に受容される公知担体と結合させることに
より簡単に製剤可能である。この様な担体により、本発明の化合物を錠剤、ピル
、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの形状に製
剤することが可能とされ、投与対象の患者に口径により施す。口径使用による薬
学的製剤は、有効成分を固体賦形剤と結合し、得られた混合物を必要に応じて粉
砕し、場合により適する助剤を添加した後にこの粉体混合物を加工し、錠剤や糖
衣錠の核を得ることにより行われる。適する賦形剤の例は、特に充填剤、例えば
糖類（例えばラクトース、スクロース、マニトールまたはソルビトール、セルロ
ース調剤、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、イネ澱粉、バレイショ澱粉、
ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び／又はポリビニルピロ
リドン（ＰＶＰ）である。必要に応じて、架橋したポリビニルピロリドン、寒天
、アルギン酸またはこれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム等の崩壊剤を添加
してもよい。For oral administration, the active substances can be formulated easily by combining them with known pharmaceutically acceptable carriers. Such carriers enable the compounds of the present invention to be formulated in the form of tablets, pills, dragees, capsules, liquids, gels, syrups, slurries, suspensions and the like, which are administered by mouth to the patient to be administered. . Pharmaceutical preparations by oral use combine the active ingredient with a solid excipient, crush the resulting mixture if necessary, optionally add suitable auxiliaries, and process this powder mixture, It is done by obtaining dragee cores. Examples of suitable excipients are, in particular, fillers, such as sugars, such as lactose, sucrose, mannitol or sorbitol, cellulose preparations, such as corn starch, wheat starch, rice starch, potato starch,
Gelatin, tragacanth, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and / or polyvinylpyrrolidone (PVP). If desired, disintegrating agents may be added, such as the cross-linked polyvinyl pyrrolidone, agar, alginic acid or a salt thereof, such as sodium alginate.

【０１９１】 糖衣錠の核は、適する被覆を有するものである。このため、濃縮糖溶液を用い
てもよく、この溶液は場合に応じてアラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリド
ン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコール、及び／又は二酸化チタン、ラ
ッカー液、及び適する有機溶媒または溶媒混合物を含んでもよい。有効成分使用
量の異なる組合わせを表示したりその組合わせに特徴を付与するため、錠剤や糖
衣錠被覆に染料や顔料を添加してもよい。Dragee cores are provided with suitable coatings. For this purpose, concentrated sugar solutions may be used, which may optionally be gum arabic, talc, polyvinylpyrrolidone, carbopol gel, polyethylene glycol, and / or titanium dioxide, lacquer solutions, and suitable organic solvents or solvent mixtures. May be included. Dyestuffs or pigments may be added to the tablets or dragee coatings for indicating or combining features with different amounts of active ingredient used.

【０１９２】 口径投与される医薬組成物は、ゼラチン製の差込式（push-fit）カプセル、或
いはゼラチン及び可塑剤（グリセロールまたはソルビトール）から成る封止カプ
セルを含んでもよい。差込式カプセルは、ラクトン等の充填剤、澱粉等の結合剤
、及び／又はタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑剤、及び必要に応
じて安定剤との混合物の形状で有効成分を含有してもよい。ソフトカプセルでは
、有効成分を脂肪、液体状パラフィン、または液体状ポリエチレングリコール等
の適当な液体中に溶解または懸濁することができる。更に、安定剤を添加しても
よい。口径投与におけるあらゆる製剤は、この投与法に適する投与量で行う。Pharmaceutical compositions for oral administration may include push-fit capsules made of gelatin, or sealed capsules made of gelatin and a plasticizer, such as glycerol or sorbitol. The plug-in capsules may also contain the active ingredient in the form of a mixture with a filler such as lactone, a binder such as starch, and / or a lubricant such as talc or magnesium stearate, and, if necessary, a stabilizer. Good. In soft capsules, the active ingredients can be dissolved or suspended in a suitable liquid, such as fat, liquid paraffin, or liquid polyethylene glycol. Further, a stabilizer may be added. All formulations for oral administration will be in dosages suitable for this dosage regimen.

【０１９３】 頬面投与においては、組成物は従来の用法で錠剤または薬用ドロップの形状で
用いられる。For buccal administration, the compositions are employed in conventional dosage form in the form of tablets or lozenges.

【０１９４】 吸入投与では、本発明の化合物がエアロゾル噴霧液形態で、加圧パックまたは
ネブライザーから簡便に分配される。この場合、適する推進薬、例えばジクロロ
ジフルオロメタン、トリクロロフロオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン
、二酸化炭素または他の適当なガスを用いる。加圧状態のエアロゾルを用いる場
合、投与のための装置は、一定給送量を分配するためにバルブを有する構成とさ
れても良い。吸入器または吹き込み器に使用されるゼラチン等のカプセルまたは
カートリッジは、本発明の化合物と適当な粉体基剤、例えばラクトンまたは澱粉
との粉体状混合物を含有するようにして構成可能である。For inhaled administration, the compounds of the invention are conveniently dispensed from a pressurized pack or nebulizer in the form of an aerosol spray. In this case, a suitable propellant is used, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gas. When using a pressurized aerosol, the device for administration may be configured with a valve to dispense a constant delivery rate. Capsules or cartridges of, for example, gelatin for use in an inhaler or insufflator may be constructed containing a powdered mixture of a compound of the present invention and a suitable powder base such as lactone or starch.

【０１９５】 本発明の化合物を、接種、例えば全量を一度に投与するボーラス接種または連
続的点滴等の非口径投与用に製剤してもよい。接種用製剤は、ユニット投与形態
、例えば保存剤を含む、アンプルまたは複数回投与用容器中に調製される。組成
物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液または乳濁液状とされ、懸濁剤
、安定剤及び／又は分散剤等の製剤助剤を含んでも良い。The compounds of the present invention may be formulated for non-calibrated administration, such as inoculation, eg, a bolus injection to administer the whole dose at one time or continuous infusion. Formulations for inoculation are prepared in unit dosage form, eg, in ampoules or in multi-dose containers, containing a preservative. The compositions may be in suspension, solution or emulsion in oily or aqueous vehicles, and may contain formulatory agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents.

【０１９６】 非口径投与に用いられる医薬組成物は、水溶性の有効成分の水溶液であっても
よい。更に、有効成分の懸濁液は、適当な接種用油性懸濁液としても調製される
。適する親油性溶媒またはビヒクルの例には、脂肪油、例えばごま油、又は合成
脂肪酸エステル、例えばオレイン酸エチルまたはトリグリセリド、またはリポソ
ームがある。Pharmaceutical compositions used for parenteral administration may be aqueous solutions of the water-soluble active ingredients. Additionally, suspensions of the active ingredients may be prepared as appropriate oily suspensions for inoculation. Examples of suitable lipophilic solvents or vehicles are fatty oils, for example, sesame oil, or synthetic fatty acid esters, for example, ethyl oleate or triglycerides, or liposomes.

【０１９７】 接種用水性懸濁液は、懸濁液の粘度を向上させる物質、例えばナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、ソルビトール、またはデキストランを含有しても良い
。Aqueous suspensions for inoculation may contain substances which increase the viscosity of the suspension, such as sodium carboxymethyl cellulose, sorbitol, or dextran.

【０１９８】 場合に応じて、上記懸濁液は、化合物の溶解性を向上させるための適当な安定
剤もしくは薬剤を含んでもよく、これにより高濃度の溶液の調製が可能となる。[0198] Optionally, the suspension may also contain suitable stabilizers or agents to increase the solubility of the compounds, which allows for the preparation of highly concentrated solutions.

【０１９９】 また、有効成分を粉体とし、使用前に適するビヒクル、例えば無菌ピロゲン非
含有水とともに調整してもよい。The active ingredient may be in powder form for constitution with a suitable vehicle, eg, sterile pyrogen-free water, before use.

【０２００】 化合物は直腸を介して投与される組成物、例えば座薬、停留型浣腸剤（例えば
ココアバターや他のグリセリド等の慣用の座薬基剤を含む）として製剤すること
も可能である。The compounds can also be formulated in compositions for rectal administration, for example, suppositories, retention enemas (including conventional suppository bases such as cocoa butter and other glycerides).

【０２０１】 上述の製剤の他に、化合物はデポー製剤とされてもよい。この長時間作用する
製剤形は埋め込み（例えば皮下埋め込み、筋肉埋め込み、または筋肉注射）によ
り投与可能である。従って、例えば化合物を適当な高分子材料または疎水性材料
（例えば受容可能な油中の乳濁液として）またはイオン交換樹脂とともに製剤し
てもよく、あるいは難溶性誘導体、例えば難溶性塩として調製可能である。In addition to the formulations described previously, the compounds may also be in depot form. This long acting formulation can be administered by implantation (for example, subcutaneously, intramuscularly, or intramuscularly). Thus, for example, the compound may be formulated with a suitable polymeric or hydrophobic material (eg, as an emulsion in an acceptable oil) or an ion exchange resin, or may be prepared as a sparingly soluble derivative, eg, a sparingly soluble salt. It is.

【０２０２】 本発明の疎水性化合物の医薬担体は、ベンジルアルコール、非極性界面活性剤
、水溶性有機ポリマー、及び水層を含む補助溶媒組成物である。この補助溶媒組
成物はＶＰＤ補助溶媒組成物であっても良い。ＶＰＤは３％ｗ／ｖベンジルアル
コール、８％ｗ／ｖ非極性界面活性剤ポリソルベート８０、６５％ｗ／ｖポリエ
チレングリコール３００、および対応の容量の無水エタノールから成る溶液であ
る。ＰＶＤ補助溶媒組成物（ＶＤＰ：５Ｗ）は、５％デキストロース水溶液で１
：１に希釈したＶＰＤから構成される。この補助溶媒組成物は疎水性化合物をよ
く溶解し、全身への投与における毒性が低い。補助溶媒の割合は、この溶解性や
毒性に関する特性を損なわない範囲で、かなりの変更が可能であることは言うま
でもない。更に、補助溶媒組成物の個性ないし性質を変更することもできる。例
えばポリソルベート８０の代わりに他の低毒性非極性界面活性剤を用いてもよく
、ポリエチレングリコールの画分サイズは異なっても良く、更に、ポリエチレン
グリコール、例えばポリビニルピロリドンを他の生体適合重合体に代えてもよく
、また、デキストロースの代わりに他の糖類またはポリサッカライドを用いても
よい。The pharmaceutical carrier for the hydrophobic compound of the present invention is a co-solvent composition comprising benzyl alcohol, a non-polar surfactant, a water-soluble organic polymer, and an aqueous layer. The co-solvent composition may be a VPD co-solvent composition. VPD is a solution consisting of 3% w / v benzyl alcohol, 8% w / v non-polar surfactant polysorbate 80, 65% w / v polyethylene glycol 300, and a corresponding volume of absolute ethanol. PVD co-solvent composition (VDP: 5W) is 1% in 5% dextrose aqueous solution.
Consisting of 1: 1 diluted VPD. This co-solvent composition dissolves hydrophobic compounds well and has low toxicity upon systemic administration. It goes without saying that the proportion of the co-solvent can be considerably changed without impairing the solubility and toxicity characteristics. Further, the personality or properties of the co-solvent composition can be changed. For example, other low toxicity non-polar surfactants may be used in place of polysorbate 80, the fraction size of polyethylene glycol may be different, and further, polyethylene glycol, for example polyvinylpyrrolidone, may be replaced by other biocompatible polymers. And other sugars or polysaccharides may be used instead of dextrose.

【０２０３】 更に、疎水性医薬化合物用の他の分配組成物を用いてもよい。リポソーム及び
乳濁液が、疎水性薬剤の分配用ビヒクルまたは担体として用いられることはよく
知られている。特定の有機溶媒、例えばジメチルスルホキシドも、毒性が比較的
高いという代償を厭わなければ使用可能である。また、本発明の化合物は、除放
剤組成物、例えば治療薬を含んだ固体疎水性重合体の半透過性母剤を用いても分
配可能である。種々の除放材料が得られており、当業者に公知である。除放カプ
セルは、その化学的性質に応じ、化合物を数週間から１００日以上にわたり放出
する。治療薬の化学的性質及び生物学的安定性に応じて、タンパク質安定化に係
る付加的な対策を用いてもよい。Further, other distribution compositions for hydrophobic pharmaceutical compounds may be used. It is well known that liposomes and emulsions are used as vehicles or carriers for the distribution of hydrophobic drugs. Certain organic solvents, such as dimethylsulfoxide, can also be used without the price of relatively high toxicity. The compounds of the present invention can also be dispensed with a sustained release composition, such as a semipermeable matrix of a solid hydrophobic polymer containing the therapeutic agent. Various sustained-release materials have been obtained and are known to those skilled in the art. Controlled release capsules, depending on their chemical nature, release the compound over a period of weeks to over 100 days. Depending on the chemical and biological stability of the therapeutic agent, additional measures for protein stabilization may be used.

【０２０４】 医薬組成物は、適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでも良い。
この様な担体または賦形剤の例には、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、種々
の糖類、澱粉、セルロース誘導体、ゼラチン及びポリエチレングリコール等の重
合体が含まれるが、これらに限定されるものではない。The pharmaceutical compositions may include suitable solid or gel phase carriers or excipients.
Examples of such carriers or excipients include, but are not limited to, calcium carbonate, calcium phosphate, various sugars, starches, cellulose derivatives, gelatin, and polymers such as polyethylene glycols.

【０２０５】 本発明における多くのプロテインキナーゼ調節化合物は、薬学的に受容される
対イオンを有する塩としての形態を有しても良い。薬学的に受容される塩は、多
種類の酸、例えば塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸等に
より形成可能であるが、酸の種類はこれらに限定されるものではない。本発明の
化合物は遊離塩基として用いるよりも、塩とした方が水性または他のプロトン性
溶媒中で溶解しやすい傾向がある。Many of the protein kinase modulating compounds of the present invention may be in the form of a salt with a pharmaceutically acceptable counterion. Pharmaceutically acceptable salts can be formed with a wide variety of acids, such as, but not limited to, hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, maleic acid, succinic acid, and the like. . The compounds of the present invention tend to be more soluble in aqueous or other protic solvents when salted than when used as the free base.

【０２０６】 ［有効投与量］ 本発明における使用に適する医薬組成物は、所望の目的を達成するための有効
量の活性成分が含まれる組成物である。詳細には、治療有効量とは、処置される
患者の現存の症状の進行を阻止するか、または緩和するために有効な量を意味す
る。有効量の決定は、当業者の判断により行われる。[Effective Dosage] Pharmaceutical compositions suitable for use in the present invention are those containing an effective amount of the active ingredient to achieve the desired purpose. In particular, a therapeutically effective amount means an amount effective to prevent or alleviate the progression of existing symptoms in the treated patient. Determination of an effective amount is made by a person skilled in the art.

【０２０７】 本発明の方法に用いられるあらゆる化合物について、治療における有効投与量
を、まず細胞の評価を行うことにより見積もる。例えば、細胞評価で決定される
ＩＣ５０（すなわち特定のタンパク質キナーゼ活性の半−最大阻害を達成する被
検化合物の濃度）を含む循環濃度範囲が得られるように、細胞モデルと動物モデ
ルにおいて服用量を決定する。３〜５％の血清アルブミンの存在下にＩＣ５０を
測定することが好ましい。これは、この測定により化合物における血漿タンパク
の結合効果が予想されるためである。この様な情報が、ヒトに有効な投与量をよ
り正確に決定するために用いられる。更に、全身の投与において最も好ましい化
合物は、血漿に安全に到達可能なレベルで完全な細胞におけるタンパク質キナー
ゼシグナリングを効果的に阻止するものである。For any compound used in the method of the invention, the effective dose in treatment will be estimated by first evaluating cells. For example, the dosage in cell models and animal models should be such that a circulating concentration range is obtained that includes the IC 50 (ie, the concentration of the test compound that achieves half-maximal inhibition of a particular protein kinase activity) as determined by cell evaluation. Is determined. It is preferable to measure an IC 50 in the presence of 3-5% serum albumin. This is because the measurement predicts the binding effect of the plasma protein on the compound. Such information is used to more accurately determine useful doses in humans. Furthermore, the most preferred compounds for systemic administration are those that effectively block protein kinase signaling in intact cells at levels that safely reach plasma.

【０２０８】 治療有効量は、患者の症状の緩和をもたらす化合物の量を意味する。この様な
化合物の毒性及び治療効率は、細胞培養体または実験用動物における標準的薬学
的操作、例えば最大許容量（ＭＴＤ）及びＥＤ５０（最大応答５０％に有効な投
与量）を測定することにより求められる。毒性と治療上の有効量を隔てる投与量
が治療指標であり、ＭＴＤとＥＤ５０の間の割合として示される。高い治療指標
を示す化合物が好ましく用いられる。上述のような細胞培養評価や動物実験から
得られたデータは、ヒト用の投与範囲の決定に使用される。この様な化合物の投
与量は、毒性をほとんど或いは全く持たないように、ＥＤ５０を含む循環濃度範
囲内に設定されるのが好ましい。投与量は、使用される投与形態及び投与経路に
応じて上述の範囲内で変更可能である。的確な組成、投与経路、投与量は、患者
の状態を考慮して、各医師により決定される（例えばFingl等、１９７５、「The
Pharmacological Basis of Therapeutics」、第１章、１ページ参照）。発症の
処置、激しいボーラス投与、温浸法において、迅速な応答を得るためにＭＴＤが
必要とされる場合もある。A therapeutically effective amount refers to that amount of the compound that ameliorates the symptoms of the patient. Toxicity and therapeutic efficacy of such compounds can be determined by standard pharmaceutical procedures in cell cultures or experimental animals, such as measuring the maximum tolerated dose (MTD) and ED 50 (the dose effective for a maximum response of 50%). Required by A dose therapeutic indication separating the therapeutically effective amount and toxicity, are shown as a percentage of between MTD and ED 50. Compounds exhibiting high therapeutic indices are preferably used. The data obtained from cell culture assessments and animal studies as described above are used in determining a dosage range for humans. The dosage of such compounds, toxic little or not to have any, preferably set within a range of circulating concentrations that include the ED 50. Dosage may vary within the above ranges depending on the dosage form used and the route of administration. The exact composition, route of administration, and dosage will be determined by the practitioner, taking into account the condition of the patient (eg, Fingl et al., 1975, “The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Chapter 1, page 1). In the treatment of an episode, intense bolus administration, and digestion, an MTD may be required to obtain a rapid response.

【０２０９】 投与量及び投与間隔は、キナーゼ調節効果を維持するために十分な、活性部分
のプラズマ（血漿）レベルと、最低有効濃度（ＭＥＣ）が得られるようにそれぞ
れ調整される。ＭＥＣは各化合物について異なると考えられるが、in vitroデー
タから見積もられるものである。例えば本明細書に記載のアッセイを用いて５０
−９０％のキナーゼ阻害効果の得られる濃度が必要である。このＭＥＣを達成す
るために必要な投与量は、各投与の性質と投与経路によって異なる。しかしなが
らＨＰＬＣ評価法またはバイオアッセイをプラズマ濃度測定に使用することも可
能である。Dosage amount and interval are adjusted, respectively, to provide the plasma (plasma) level of the active moiety and the minimum effective concentration (MEC) sufficient to maintain the kinase-modulating effect. The MEC will be different for each compound but will be estimated from in vitro data. For example, 50 using the assays described herein.
It is necessary to have a concentration capable of achieving a kinase inhibitory effect of -90%. Dosages necessary to achieve the MEC will depend on nature and route of administration of each dose. However, it is also possible to use HPLC assays or bioassays for plasma concentration measurements.

【０２１０】 投与間隔もＭＥＣ値を用いて求められる。症状が所望の程度に緩和されるまで
の時間の１０〜９０％、好ましくは３０〜９０％、極めて好ましくは５０〜９０
％の間、血漿レベルがＭＥＣを超過して維持されるような方法で、化合物を投与
するのがよい。局部的投与または選択的取り込みの場合、薬剤の有効局部的濃度
が、血漿濃度に関連するとは必ずしも言えない。[0210] Dosage intervals are also determined using the MEC value. 10-90%, preferably 30-90%, very preferably 50-90% of the time until symptoms are alleviated to the desired degree.
The compound may be administered in such a way that the plasma levels are maintained above the MEC for a period of time. In the case of local administration or selective uptake, the effective local concentration of the drug will not always be related to plasma concentration.

【０２１１】 化合物の投与量は、言うまでもなく処置される患者、患者の体重、苦痛の程度
、投与方法及び処方する医師の判断に依存して決定される。The dosage of the compounds will, of course, be dependent on the subject being treated, on the subject's weight, the severity of the affliction, the manner of administration and the judgment of the prescribing physician.

【０２１２】 ［包装法］ 組成物は、必要に応じて、有効成分を含む1種類以上の単位投与形態を含むこ
との可能な、包装または分配装置中に配置可能である。包装の例には、金属また
はプラスチック箔を用いるもの、例えばブリスター包装がある。包装または分配
装置は、投与指示を伴う場合もある。適合する医薬担体中に配合された本発明の
化合物を含む組成物は、適当な容器中に配置されて調製可能であり、通常、指示
された状況における処置用とラベル表示がある。Packaging Methods The composition can, if desired, be placed in a packaging or dispensing device that can contain one or more unit dosage forms containing the active ingredient. Examples of packaging include those using metal or plastic foil, such as blister packaging. The packaging or dispensing device may be accompanied by instructions for administration. Compositions containing a compound of the invention formulated in a compatible pharmaceutical carrier can be prepared by placing it in a suitable container, usually labeled for treatment in the indicated situation.

【０２１３】 製剤型によっては、本発明の化合物を、流体エネルギーを用いた粉砕等により
得られる極めて小径の粒子として用いるのも有効である。[0213] Depending on the formulation type, it is also effective to use the compound of the present invention as extremely small particles obtained by pulverization using fluid energy or the like.

【０２１４】 以下に、医薬組成物を製造する場合の、本発明の化合物の使用法を記載する。
以下の記載では「活性化合物」という用語により本発明の化合物を意味し、特に
以下の実施例のいずれかの最終生成物としての化合物を意味するものとする。The following describes the use of the compounds of the present invention in making a pharmaceutical composition.
In the following description, the term "active compound" is intended to mean a compound of the invention, in particular a compound as the end product of any of the following examples.

【０２１５】 ａ）カプセル カプセルを製造するために、１０質量部の活性化合物と２４０質量部のラクト
ンを分散(de-aggregated)し、ブレンドした。この混合物を硬質のゼラチンカプ
セルに装填した。各カプセルは活性化合物の単位投与量またはこの単位投与量の
一部分を含むものである。A) Capsules To prepare capsules, 10 parts by weight of active compound and 240 parts by weight of lactone were de-aggregated and blended. This mixture was loaded into hard gelatin capsules. Each capsule may contain a unit dose of the active compound or a part of this unit dose.

【０２１６】 ｂ）錠剤 以下の成分からタブレット(錠剤）を製造した。B) Tablets Tablets (tablets) were prepared from the following ingredients.

【０２１７】 [質量部] 活性化合物 １０ ラクトース １９０ トウモロコシ澱粉 ２２ ポリビニルピロリドン １０ ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、ラクトースおよび澱粉の一部分を分散し、ブレンドし、得られた
混合物をポリビニルピロリドンのエタノール溶液と磨砕した。この乾燥した粒体
をステアリン酸マグネシウムおよび残りの澱粉と混合した。次いで得られた混合
物をタブレット機で圧縮し、活性化合物の単位投与量または単位投与量の一部を
含む錠剤を得た。[Parts by mass] Active compound 10 Lactose 190 Maize starch 22 Polyvinylpyrrolidone 10 Magnesium stearate 3 Part of the active compound, lactose and starch are dispersed and blended, and the resulting mixture is ground with an ethanol solution of polyvinylpyrrolidone. did. The dried granules were mixed with magnesium stearate and the remaining starch. The resulting mixture was then compressed on a tablet machine to give tablets containing a unit dose or a portion of the unit dose of the active compound.

【０２１８】 ｃ）腸内被覆錠剤 上記（ｂ）に記載の方法で錠剤を製造した。この錠剤は２０％酢酸フタル酸セ
ルロースおよび３％フタル酸ジエチルの、エタノール:ジクロロメタン（１：１
）溶液を用いた慣用の方法で腸内被覆されるものである。C) Enteric coated tablets Tablets were produced by the method described in (b) above. The tablets are made up of 20% cellulose acetate phthalate and 3% diethyl phthalate in ethanol: dichloromethane (1: 1).
) Intestinal coating by a conventional method using a solution.

【０２１９】 ｄ）坐剤 坐剤製造のため、１００質量部の活性化合物を、１３００質量部のトリグリセ
リド坐剤基剤に導入し、得られた混合物を、治療有効量の活性化合物をそれぞれ
含む坐剤として調整した。D) Suppositories For the manufacture of suppositories, 100 parts by weight of the active compound are introduced into 1300 parts by weight of a triglyceride suppository base, and the mixture obtained is treated with suppositories each containing a therapeutically effective amount of the active compound. It was adjusted as an agent.

【０２２０】 本発明の組成物では、必要に応じて活性化合物と他の適合する薬学活性成分を
併用してもよい。例えば本発明の化合物を、ＶＥＧＦの産生または脈管形成を阻
害または防止し、ＶＥＧＦへの細胞内応答または脈管形成を減衰させ、細胞の情
報伝達をブロックし、脈管過透過を阻害し、炎症を抑え、もしくは浮腫または新
脈管形成を阻害または防止する、１種類以上の他の医薬品と組み合わせて投与す
ることも可能である。本発明の化合物は上述の他の医薬品の投与の前または後に
、もしくは同時に投与され、どのような投与経路にも好ましく用いられる。他の
医薬品の例には、抗浮腫ステロイド、ＮＳＡＩＤＳ、ｒａｓ阻害剤、抗ＴＮＦ剤
、抗ＩＬ１剤、アンチヒスタミン、ＲＡＦアンタゴニスト、ＣＯＸ−１阻害剤、
ＣＯＸ−２阻害剤、ＮＯシンセターゼ阻害剤、Ａｔｋ／ＰＴＢ阻害剤、ＩＧＦ−
１Ｒ阻害剤、ＰＫＣ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤があるが、これらに制限され
るものではない。本発明の化合物および上述の他の医薬品は付加的または相乗的
に作用する。従って、脈管形成、脈管過透過および／または浮腫形成の阻害を行
う物質のこの様な組合わせによる投与により、これらの物質のいずれかを単独で
投与する場合よりも、過増殖疾患、脈管形成、脈管過透過または浮腫の有害な作
用が大幅に低減される。悪性疾患の処置においては、抗増殖性または細胞障害性
の化学療法、または放射線治療の併用も考えられる。In the compositions of the present invention, the active compound may be combined with other compatible pharmaceutically active ingredients, if necessary. For example, a compound of the invention inhibits or prevents the production or angiogenesis of VEGF, attenuates the intracellular response or angiogenesis to VEGF, blocks cellular signaling, inhibits vascular hyperpermeability, It may also be administered in combination with one or more other pharmaceutical agents that reduce inflammation or inhibit or prevent edema or angiogenesis. The compounds of the present invention are administered before, after or simultaneously with the administration of the other pharmaceutical agents described above, and are preferably used for any route of administration. Examples of other pharmaceuticals include anti-edema steroids, NSAIDS, ras inhibitors, anti-TNF agents, anti-IL1 agents, antihistamines, RAF antagonists, COX-1 inhibitors,
COX-2 inhibitor, NO synthetase inhibitor, Atk / PTB inhibitor, IGF-
There are, but are not limited to, 1R inhibitors, PKC inhibitors, PI3 kinase inhibitors. The compounds of the invention and the other medicaments mentioned above may act additively or synergistically. Thus, administration of such a combination of substances that inhibit angiogenesis, vascular hyperpermeability, and / or edema formation will result in a hyperproliferative disease, vasculature, or vasculature, when compared to administration of either of these substances alone. The deleterious effects of tube formation, vascular hyperpermeability or edema are greatly reduced. In the treatment of malignancies, a combination of antiproliferative or cytotoxic chemotherapy or radiation therapy is also conceivable.

【０２２１】 更に本発明は式Ｉの化合物を薬剤として使用する方法に関する。 本発明では、式Ｉの化合物またはその塩を、脈管過透過、脈管形成依存性疾患
、増殖性疾患および/または哺乳類、特にヒトの免疫系不全を処置する薬剤の製
造において使用する方法が提供される。The present invention further relates to the use of a compound of formula I as a medicament. The present invention provides a method of using a compound of Formula I or a salt thereof in the manufacture of a medicament for treating vascular hyperpermeability, angiogenesis-dependent diseases, proliferative diseases and / or immune system deficiencies in mammals, especially humans. Provided.

【０２２２】 本発明は、更に式Ｉの化合物の治療上有効な量を哺乳類、特にヒトに必要が生
じた場合に投与する、脈管過透過、不適当な新生血管形成、増殖性疾患、および
/または免疫系不全の治療法を提供するものである。The present invention further provides vascular hyperpermeability, inappropriate neovascularization, proliferative disorders, and the like, wherein a therapeutically effective amount of a compound of Formula I is administered to a mammal, especially a human, as needed.
And / or provide a method of treating immune system deficiency.

【０２２３】 このようなプロテインキナーゼを阻害する化合物のin vitroの有効性は以下に
詳述する方法により測定される。The in vitro efficacy of such a protein kinase inhibiting compound is measured by the method described in detail below.

【０２２４】 化合物の有効性は、対照に対して被検化合物が行う、外因性物質（例えば合成
ペプチド（Z. Songyang等、Nature, 373:536-539)のリン酸化反応阻害量により
求められる。 ［バキュロウイルス・システムを用いたＫＤＲチロシンキナーゼ製造］ ヒトのＫＤＲ細胞内ドメイン（ａａ７８９−１３５４）のコード配列を、ＨＵ
ＶＥＣ細胞から単離したｃＤＮＡを用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）により製造し
た。ポリＨｉｓ６配列をこのタンパク質のＮ−末端にも導入した。このフラグメ
ントをトランスフェクションベクターｐＶＬ１３９３のＸｂａ１及びＮｏｔ１サ
イトにクローンした。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Transfe
ction試薬（PharMingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した。組
換えＢＶはウエスタン分析法により精製、確認されたプラークである。タンパク
質合成用にＳＦ−９細胞を、２×１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増
殖させ、細胞ごとに０．５プラーク形成単位（ＭＯＩ）で感染させた。感染後、
４８時間で細胞を回収した。The effectiveness of a compound is determined by the amount of a test compound that inhibits phosphorylation of an exogenous substance (for example, a synthetic peptide (Z. Songyang et al., Nature, 373: 536-539) performed by a test compound relative to a control. Production of KDR Tyrosine Kinase Using Baculovirus System The coding sequence of the human KDR intracellular domain (aa789-1354) was
It was produced by the replication chain reaction (PCR) using cDNA isolated from VEC cells. A poly-His 6 sequence was also introduced at the N-terminus of this protein. This fragment was cloned into the Xbal and Notl sites of the transfection vector pVL1393. Recombinant baculovirus (BV) was transferred to BaculoGold Transfe
Produced by co-transfection using ction reagent (PharMingen). Recombinant BV is plaque purified and confirmed by Western analysis. SF-9 cells were grown in 2 × 10 6 / ml SF-900-II medium for protein synthesis and infected with 0.5 plaque forming units (MOI) per cell. After infection,
Cells were harvested at 48 hours.

【０２２５】 ［ＫＤＲの精製］ ５０ｍｌのTriton X−１００溶菌バッファ（20mM Tris、ｐH8.0、137mM NaCl
、10%グリセロール、1%TritonX-100、1mM PMSF、10マイクログラム/mlアプロチ
ニン、1マイクログラム/mlロイペプチン）を、１Lの細胞培養菌から得た細胞の
ペレットに添加することにより、（Ｈｉｓ）６ＫＤＲ（ａａ７８９−１３５４）
を発現するＳＦ−９を溶菌した。溶菌液をSorval SS-34ロータ中、４℃で３０分
間、１９０００ｒｍｐで遠心分離に付した。細胞溶菌液を、５ｍｌＮｉＣｌ２キ
レートセファロースカラムに施し、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３
ＭＮａＣｌにより平衡とした。ＫＤＲを０．２５Ｍイミダゾールを含有する同様
のバッファで溶出させた。カラム画分を、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ、及びキナーゼ活性
を測定するＥＬＩＳＡ分析法（下記）により分析した。精製したＫＤＲを２５Ｍ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＤＴＴバッファに交換
し、−８０℃で保存した。[Purification of KDR] 50 ml of Triton X-100 lysis buffer (20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl)
, 10% glycerol, 1% Triton X-100, 1 mM PMSF, 10 microgram / ml aprotinin, 1 microgram / ml leupeptin) to the cell pellet obtained from 1 L of cell culture (His) 6 KDR (aa789-1354)
Was lysed. The lysate was centrifuged at 19000 rpm in a Sorval SS-34 rotor at 4 ° C. for 30 minutes. The cell lysate was applied to a 5 ml NiCl 2 chelating Sepharose column and 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3
Equilibrated with MNaCl. KDR was eluted with a similar buffer containing 0.25M imidazole. The column fractions were analyzed by SDS-PAGE and an ELISA assay measuring kinase activity (below). 25M purified KDR
The buffer was replaced with HEPES, pH 7.5, 25 mM NaCl, and 5 mM DTT buffer, and stored at -80 ° C.

【０２２６】 ［ヒトTie-2Kキナーゼの製造と精製] ヒトTie-２キナーゼ細胞内ドメイン（ａａ７７５−１１２４）のコード配列を
、ヒト胎盤から単離したｃＤＮＡを鋳型として用い、複製連鎖反応（ＰＣＲ）に
より製造した。ポリＨｉｓ６配列をＮ−末端に導入し、この構造体をトランスフ
ェクションベクターｐＶＬ１９３９のＸｂａ１及びＮｏｔ１サイトにクローンし
た。組換えバキュロウイルス（ＢＶ）を、BaculoGold Transfection試薬（PharM
ingen)を用いて同時トランスフェクションにより製造した。組換えＢＶプラーク
を、Western分析法で精製し、確認した。タンパク質合成用にＳＦ−９昆虫細胞
を、２×１０６／ｍｌのＳＦ−９００−ＩＩ培地中で増殖させ、０．５ＭＯＩで
感染させた。スクリーニングに用いられるＨｉｓタグを有するキナーゼの精製を
、ＫＤＲに関して記載したと同様の方法で精製した。[Production and Purification of Human Tie-2K Kinase] The coding sequence of the human Tie-2 kinase intracellular domain (aa775-1124) was obtained by using the cDNA isolated from human placenta as a template and using the replication chain reaction (PCR). Manufactured by A poly-His 6 sequence was introduced at the N-terminus and this construct was cloned into the Xba1 and Not1 sites of the transfection vector pVL1939. Recombinant baculovirus (BV) was purified using BaculoGold Transfection reagent (PharM
ingen) by co-transfection. Recombinant BV plaques were purified and confirmed by Western analysis. SF-9 insect cells were grown in 2 × 10 6 / ml SF-900-II medium for protein synthesis and infected at a MOI of 0.5. Purification of the His-tagged kinase used for screening was purified in a similar manner as described for KDR.

【０２２７】 [ヒトＦｌｔ−１チロシンキナーゼの製造と精製］ バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Phar Mingen、Los Angeles、
CA)を用いた。ポリＨｉｓ６をコードするヌクレオチド配列を、ヒトＦｌｔ−１
の全細胞内キナーゼドメイン（アミノ酸７８６−１３３８）をコードするヌクレ
オチド領域の５’に配置した。このキナーゼドメインをコードするヌクレオチド
配列を、ＨＵＶＥＤ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲによ
り製造した。ヒスチジン残基により、ＫＤＲ及びＺＡＰ７０と同様の方法で、タ
ンパク質のアフィニティ（親和力）精製が可能とされた。ＳＦ−９昆虫細胞を、
多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。[Production and Purification of Human Flt-1 Tyrosine Kinase] Baculovirus expression vector pVL1393 (Phar Mingen, Los Angeles,
CA) was used. The nucleotide sequence encoding poly-His 6 was replaced with human Flt-1
5 'of the nucleotide region encoding the whole intracellular kinase domain (amino acids 786-1338). The nucleotide sequence encoding this kinase domain was produced by PCR using a cDNA library isolated from HUVED cells. Histidine residues allowed affinity purification of proteins in a manner similar to KDR and ZAP70. SF-9 insect cells,
They were infected at a multiplicity of 0.5 and harvested 48 hours after infection.

【０２２８】 ［ＥＧＦＲチロシンキナーゼ源］ EGFRはSIGMA社（Cat#E-3641;５００単位／５０マイクロリットル）から購入し
、EGFリガンドはOncogene Research Products/Calboiochem (Cat#PF011-100）か
ら入手した。[EGFR Tyrosine Kinase Source] EGFR was purchased from SIGMA (Cat # E-3641; 500 units / 50 microliter), and EGF ligand was obtained from Oncogene Research Products / Calboiochem (Cat # PF011-100).

【０２２９】 ［ＺＡＰ７０の発現］ バキュロウイルス発現ベクターとしてｐＶＬ１３９３（Pharmingen、Los Ange
les、Ca)を用いた。アミノ酸Ｍ（Ｈ）６ＬＶＰＲ９Ｓをコードするヌクレオチド
配列を、全ＺＡＰ７０をコードするヌクレオチド領域（アミノ酸１−６１９）の
５’に配置した。ＺＡＰ７０コード領域をコードするヌクレオチド配列は、Jurk
at不死化Ｔ細胞から単離したｃＤＮＡライブラリーを用い、ＰＣＲにより製造し
た。ヒスチジン残基によりタンパク質のアフィニティー精製が可能とされた（下
記参照）。ＬＶＰＲ９Ｓブリッジは、トロンビンによるタンパク質分解の認識配
列を構成しており、酵素からアフィニティタグを取り除くことを可能としている
。ＳＦ−９昆虫細胞を、多重度０．５で感染させ、感染後４８時間で回収した。[Expression of ZAP70] pVL1393 (Pharmingen, Los Ange) as a baculovirus expression vector
les, Ca) was used. The nucleotide sequence encoding amino acids M (H) 6LVPR 9 S, was placed 5 'of the nucleotide region encoding the entire ZAP70 (amino acids 1-619). The nucleotide sequence encoding the ZAP70 coding region can be found in Jurk
It was prepared by PCR using a cDNA library isolated from at-immortalized T cells. Histidine residues allowed affinity purification of the protein (see below). The LVPR 9 S bridge constitutes a recognition sequence for proteolytic degradation by thrombin, making it possible to remove the affinity tag from the enzyme. SF-9 insect cells were infected at a multiplicity of 0.5 and harvested 48 hours post infection.

【０２３０】 ［ＺＡＰ７０の抽出および精製］ ＳＦ−９細胞を、20mM Tris、ｐH8.0、137mM NaCl、10%グリセロール、1%Trit
onX-100、1mM PMSF、1マイクログラム/mlロイペプチン、10マイクログラム/mlア
プロチニン及び１mMオルトバナジン酸ナトリウムを含むバッファ中で溶菌した。
この可溶性溶菌液を５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．３ＭＮａＣｌによ
り平衡とした、キレートセファロース Hi Trapカラム(Pharmacia)に施した。融
合タンパク質を２５０ｍＭイミダゾールで溶出させた。回収した酵素を、５０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、５０ｍＭ ＮａＣｌおよび５ｍＭ ＤＴＴを含むバ
ッファ中で保存した。[Extraction and Purification of ZAP70] SF-9 cells were subjected to 20 mM Tris, pH 8.0, 137 mM NaCl, 10% glycerol, 1% Trit.
Lysis was performed in a buffer containing onX-100, 1 mM PMSF, 1 microgram / ml leupeptin, 10 microgram / ml aprotinin and 1 mM sodium orthovanadate.
This soluble lysate was applied to a chelating Sepharose Hi Trap column (Pharmacia) equilibrated with 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.3 M NaCl. The fusion protein was eluted with 250 mM imidazole. 50 m
Stored in a buffer containing MHEPES, pH 7.5, 50 mM NaCl and 5 mM DTT.

【０２３１】 ［タンパク質キナーゼ源］ Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｓｒｃ、Ｂｌｋ、ＣｓｋおよびＬｃｋ、およびこれらの切形
体は購入してもよく（例えばUpstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, NY)
およびSanta Cruz Biotechnology Inc.(Santa Cruz, Ca.)により販売）、または
公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製して用いてもよい。[Protein Kinase Source] Lck, Fyn, Src, Blk, Csk and Lck, and truncations thereof may be purchased (eg, Upstate Biotechnology Inc. (Saranac Lake, NY)
And sold by Santa Cruz Biotechnology Inc. (Santa Cruz, Ca.)), or known natural or recombinant sources may be purified and used by conventional methods.

【０２３２】 ［ＰＴＫについてのエンザイムイムノアッセイ（ＥＬＩＳＡ：Enzime Linked Im
munosorbent Assay)］ エンゼイムイムノアッセイ（ＥＬＩＺＡ）により、チロシンキナーゼ活性の存
在を検出、測定することができる。ＥＬＩＳＡは、Voller等著、１９８０、「En
zyme-Linked Immunosorbent Assay」、Mannual of Clinical Immunology 第2版
、Rose及びFriedman編、第３５９−３７１ページ、Am．Soc．of Microbiology、
Washington, D.C.に記載されている公知プロトコルに従って実施される。[Enzyme immunoassay for PTK (ELISA: Enzyme Linked Im
munosorbent Assay)] The presence of tyrosine kinase activity can be detected and measured by enzyme immunoassay (ELIZA). ELISA is described in Voller et al., 1980, "En
zyme-Linked Immunosorbent Assay, ”Manual of Clinical Immunology, 2nd edition, Rose and Friedman, eds., pages 359-371, Am. Soc. of Microbiology,
Performed according to known protocols described in Washington, DC.

【０２３３】 開示されたプロトコルは、特異的ＲＴＫに対しての活性を測定するために用い
られる。例えば、ＥＬＩＳＡ 実験を行うための好ましいプロトコルを以下に示
す。化合物の活性を測定するためのこの様なプロトコルを受容体ＰＴＫファミリ
の他のメンバー及び非受容体型チロシンキナーゼに適用することも行われる。阻
害剤の選択性を測定する目的で、一般的ＰＴＫ基質（例えばポリ（Ｇｌｕ４ Ｔ
ｙｒ）２００００−５００００ＭＷのランダム共重合体）を、この方法では見か
けのＫｍの約二倍の濃度のＡＴＰ（通常５マイクロモーラー）と共に使用した。[0233] The disclosed protocol is used to measure activity against a specific RTK. For example, a preferred protocol for performing an ELISA experiment is shown below. Such protocols for measuring the activity of compounds are also applied to other members of the receptor PTK family and to non-receptor tyrosine kinases. For the purpose of determining the selectivity of an inhibitor, a general PTK substrate (eg, poly (Glu 4 T)
The yr) random copolymer 20000-50000MW), were used with approximately twice the concentration of ATP K m apparent in this way (usually 5 micromolar).

【０２３４】 ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｉｅ−２、ＥＧＦＲ、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＩＧＦ
−１−Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｌｃｋ、Ｂｌｋ、Ｃｓｋ、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎおよ
びＺａｐ７０チロシンキナーゼ活性についての、本発明の化合物の阻害活性を分
析するために以下の操作を使用した。 バッファ及び溶液： ＰＧＴ：ポリ（Ｇｌｕ、Ｔｙｒ）４：１ −２０℃で粉体を保存する。５０ｍｇ／ｍｌ溶液用のリン酸塩緩衝食塩水（Ｐ
ＢＳ）に粉体を溶解する。１ｍｌアリコートを−２０℃で保存する。プレート製
造のため、これをＧｉｂｃｏＰＢＳ中、２５０マイクログラム／ｍｌに希釈する
。 反応バッファ：１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＭｇＣｌ２、４ｍＭのＭｎ
Ｃｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．０２％ＢＳＡ、２００マイクロモーラーのＮａＶ
Ｏ４、ｐＨ７．１０ ＡＴＰ：１００ｍＭのアリコートを−２０℃で保存する。これを水に２０マイク
ロモーラーに希釈する。 洗浄バッファ：０．１％Tween２０を含むＰＢＳ 抗体希釈バッファ：ＰＢＳ中の０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ） ＴＭＢ基質：ＴＭＢ基質と、過酸化物溶液９：１を使用直前に混合するか、また
はNeogen社製Ｋ−Ｂｌｕｅ基質を使用する。 停止溶液：１Ｍリン酸KDR, Flt-1, Tie-2, EGFR, FGFR, PDGFR, IGF
The following procedure was used to analyze the inhibitory activity of the compounds of the present invention on -1-R, c-Met, Lck, Blk, Csk, Src, Lyn, Fyn and Zap70 tyrosine kinase activities. Buffer and solution: PGT: Poly (Glu, Tyr) 4: 1 Store powder at -20 ° C. Phosphate buffered saline for 50 mg / ml solution (P
Dissolve the powder in BS). Store 1 ml aliquots at -20 <0> C. This is diluted to 250 micrograms / ml in Gibco PBS for plate manufacture. Reaction buffer: 100 mM Hepes, 20 mM MgCl 2 , 4 mM Mn
Cl 2 , 5 mM DTT, 0.02% BSA, 200 micromolar NaV
O 4, pH7.10 ATP: to save the 100mM of aliquots at -20 ℃. This is diluted to 20 micromolar in water. Wash buffer: PBS containing 0.1% Tween 20 Antibody dilution buffer: 0.1% bovine serum albumin (BSA) in PBS TMB substrate: TMB substrate and peroxide solution 9: 1 mixed immediately before use, or Alternatively, K-Blue substrate manufactured by Neogen is used. Stop solution: 1 M phosphoric acid

【０２３５】 ［操作］ １．プレート製造 ＰＧＴ原液（５０ｍｇ／ｍｌ）をＰＢＳに、２５０マイクログラム／ｍｌまで
希釈する。ウエルごとに１２５マイクロリットルのCorning改変平底高親和性Ｅ
ＬＩＳＡプレート（Corning＃２５８０５−９６）を添加する。１２５マイクロ
リットルのＰＢＳをブランクウエルに添加する。封止テープで覆い、３７℃で一
晩培養した。２５０マイクロリットルの洗浄バッファで１回洗浄し、３７℃の乾
燥培養装置で約２時間乾燥させた。[Operation] Plate Preparation Dilute PGT stock solution (50 mg / ml) in PBS to 250 microgram / ml. 125 μl Corning modified flat bottom high affinity E per well
Add LISA plate (Corning # 25805-96). Add 125 microliters of PBS to blank wells. The cells were covered with a sealing tape and cultured at 37 ° C. overnight. The plate was washed once with 250 microliters of a washing buffer, and dried in a 37 ° C. dry culture device for about 2 hours.

【０２３６】 塗布後のプレートを、使用まで４℃の密閉用バックに保管した。 ２． チロシンキナーゼ活性 ・２０％のＤＭＳＯ水溶液中、４×の濃度で阻害剤溶液を調製する。The plate after application was stored in a sealing bag at 4 ° C. until use. 2. Tyrosine kinase activity • Prepare inhibitor solution at 4x concentration in 20% aqueous DMSO.

【０２３７】 ・反応バッファを調製する。• Prepare a reaction buffer.

【０２３８】 ・所望の単位を５０マイクロリットルとする酵素溶液を調製する。例えばＫＤ
Ｒについて、１ｎｇ／マイクロリットルまでの、反応中のウエルごとに合計５０
ｎｇの溶液を調製する。氷上に保存する。Prepare an enzyme solution containing 50 microliters of the desired unit. For example, KD
R, up to 1 ng / microliter, for a total of 50 per well in the reaction.
Prepare ng of solution. Store on ice.

【０２３９】 ・４×のＡＴＰ溶液を、２０マイクロモーラーから１００ｍＭの、原液の水溶
液とする。氷上に保存する。• Make the 4x ATP solution a 20 micromolar to 100 mM stock solution in water. Store on ice.

【０２４０】 ・ウエルごとに５０マイクロリットルの酵素溶液を添加する（キナーゼの特定
の活性に応じて通常５−５０ｎｇの酵素／ウエルとする）。Add 50 microliters of enzyme solution per well (typically 5-50 ng enzyme / well, depending on the specific activity of the kinase)

【０２４１】 ・２５マイクロリットルの４×阻害剤を添加する。• Add 25 microliters of 4X inhibitor.

【０２４２】 ・阻害剤分析用に、２５マイクロリットルの４×ＡＴＰを添加する。• Add 25 microliters of 4X ATP for inhibitor analysis.

【０２４３】 ・室温で１０分間培養する。Incubate at room temperature for 10 minutes.

【０２４４】 ・ウエルごとに５０マイクロリットルの０．０５Ｎ ＨＣｌを添加して反応を
停止させる。Stop the reaction by adding 50 microliters of 0.05N HCl per well.

【０２４５】 ・プレートを洗浄する。 ＊＊反応の最終濃度 ＡＴＰ：５マイクロモーラー、５％ＤＭＳＯ ３． 抗体結合 ・ＰＹ２０−ＨＲＰ（Pierce)抗体の１ｍｇ／ｍｌアリコートを、０．１％の
ＢＳＡのＰＢＳ溶液５０ｎｇ／ｍｌに、２段階の希釈工程（１００倍、次いで２
００倍）により希釈する。Wash the plate. ** final concentration of reaction ATP: 5 micromolar, 5% DMSO Antibody binding • A 1 mg / ml aliquot of PY20-HRP (Pierce) antibody was diluted in 50 ng / ml of 0.1% BSA in PBS in two steps of dilution (100-fold then 2
(00 times).

【０２４６】 ・ウエルごとに１００マイクロリットルＡｂを添加する。室温にて１時間培養
する。４℃にて１時間培養する。• Add 100 microliter Ab per well. Incubate at room temperature for 1 hour. Incubate at 4 ° C for 1 hour.

【０２４７】 ・４×プレートを洗浄する。 ４．呈色反応 ・ＴＭＢ基質を製造し、ウエルごとに１００マイクロリットルを添加する。Wash the 4 × plate. 4. Color reaction • Prepare TMB substrate and add 100 microliters per well.

【０２４８】 ・６５０ｎｍにおけるＯＤが、０．６に達するまで監視する。Monitor until the OD at 650 nm reaches 0.6.

【０２４９】 ・１Ｍリン酸を用いて反応を停止させる。プレートリーダ上で振とうする。• Stop the reaction with 1M phosphoric acid. Shake on plate reader.

【０２５０】 ・ＯＤをちょうど４５０ｎｍで読む。Read the OD just at 450 nm.

【０２５１】 最適な培養時間と酵素反応条件は、酵素処方により非常にわずかに異なり、ロ
ットごとに実験的に決定されるものである。The optimal cultivation time and enzyme reaction conditions vary very slightly depending on the enzyme formulation and are determined experimentally for each lot.

【０２５２】 Ｌｃｋに関しては、反応バッファを１００ｍＭ ＭＯＰＳＯ、ｐＨ６．５、４
ｍＭ ＭｎＣｌ２、２０ｍＭ ＭｇＣｌ２、５ｍＭのＤＴＴ、０．２％ＢＳＡ、２
００ｍＭ ＮａＶＯ４とし、同様の分析条件を用いた。For Lck, the reaction buffer was 100 mM MOPSO, pH 6.5, 4
mM MnCl 2 , 20 mM MgCl 2 , 5 mM DTT, 0.2% BSA,
And 100 mM NaVO 4, using the same analytical conditions.

【０２５３】 式Ｉの化合物は、本明細書に記載はしていないが同定されているプロテインキ
ナーゼ、および式Ｉの化合物に阻害される未同定プロテインチロシンキナーゼの
双方に関連する病気の処置にあたり治療上の有用性を有する。本明細書に記載の
全ての化合物が５０マイクロモル以下の濃度で、ＦＧＦＲ、ＰＤＧＦＲ、ＫＤＲ
、Ｔｉｅ−２、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｂｌｋ、ＬｙｎまたはＳｒｃのいずれかを顕著
に阻害する。本発明の化合物の中には５０マイクロメーターｏｌ以下の濃度でｃ
ｄｃ２（ｃｄｋ１）等の他のチロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナー
ゼを顕著に阻害するものもある。The compounds of formula I are useful in treating diseases associated with both protein kinases not described but identified herein, and unidentified protein tyrosine kinases that are inhibited by the compounds of formula I. It has the above usefulness. FGFR, PDGFR, KDR at concentrations of all compounds described herein at 50 micromolar or less.
, Tie-2, Lck, Fyn, Blk, Lyn or Src. Some of the compounds of the present invention have a concentration of c
Some significantly inhibit other tyrosine kinases such as dc2 (cdk1) or serine / threonine kinase.

【０２５４】 ［Ｃｄｃ２源］ ヒトの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolabs
、 Beverly、MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。[Source of Cdc2] Human recombinant enzymes and evaluation buffers may be purchased (New England Biolabs).
, Beverly, MA USA) or known natural or recombinant sources may be purified and used by conventional methods.

【０２５５】 ［Ｃｄｃ２分析評価］ 購入した試薬にわずかな変性を施して用い上記と同様の操作（プロトコル）を
行った。すなわち、50mM Tris、ｐH7.5、100mM NaCl、1mM EGTA、2mM DTT、0.01
%Brij、5%DMSO、および10mM MgCl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、３
００マイクロモーラー ATP(31マイクロCi/ml)および３０マイクログラム／ｍｌ
ヒストン（タイプIIIss）（最終濃度）を追加して用い、反応を行った。酵素単
位を含む８０マイクロリットルの反応容量を、阻害物質の存在下または不存在下
に２５℃で２０分間運転した。１２マイクロリットルの１０％酢酸を添加して、
反応を停止させた。混合物をホスホセルロース紙に滴下して、基質を未導入ラベ
ルから分離し、次いでそれぞれ７５ｍＭのリン酸を用い、５分間ずつ３回洗浄し
た。液体発光体（シンチラント）の存在下に、ベータカウンターで計数を行った
。[Cdc2 Analysis Evaluation] The same operation (protocol) as described above was performed using the purchased reagent with slight modification. That is, 50 mM Tris, pH 7.5, 100 mM NaCl, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01
% Brij, 5% DMSO, and 10 mM MgCl 2 in a buffer (commercially available buffer)
00 micromolar ATP (31 microCi / ml) and 30 microgram / ml
The reaction was performed using additional histone (type IIIss) (final concentration). A reaction volume of 80 microliters containing enzyme units was run at 25 ° C for 20 minutes in the presence or absence of inhibitors. Add 12 microliters of 10% acetic acid,
The reaction was stopped. The mixture was dropped onto phosphocellulose paper to separate the substrate from the unintroduced label and then washed three times for 5 minutes each with 75 mM phosphoric acid. Counting was performed with a beta counter in the presence of a liquid emitter (scintilant).

【０２５６】 本発明における特定の化合物は５０マイクロモーラー未満の濃度で、ｃｄｃ２
を大幅に阻害していた。Certain compounds of the present invention have cdc2 concentrations of less than 50 micromolar.
Was greatly inhibited.

【０２５７】 ［ＰＫＣキナーゼ源］ ＰＫＣ触媒サブニットは、購入可能である（Calbiochem)。PKC Kinase Source PKC catalytic subunit is commercially available (Calbiochem).

【０２５８】 ［ＰＫＣキナーゼ評価分析法］ 放射線活性キナーゼアッセイを、以下の文献に記載された方法により用いた（
Yasuda，I.、Kishimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A. Nishiza
wa, Y., Biochemical and Biophysical Research Communication 3:166, 1220-1
227(1990))。すなわち、全反応を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、
１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、２ｍＭのＤＴＴ、１ｍＭ ＥＧＴＡ、１００マイクロモー
ラー ＡＴＰ、８マイクロモーラーペプチド、５％ＤＭＳＯ及び３３Ｐ ＡＴＰ（
８Ｃｉ／ｍＭ）から成るキナーゼバッファ中で行った。化合物と酵素とを、反応
容器中で混合し、ＡＴＰと基質混合物を添加して反応を開始した。１０マイクロ
リットルの停止バッファ（５ｍＭ ＡＴＰの７５ｍＭリン酸溶液）の添加により
反応を停止させた後、混合物の一部分をホスホセルロースフィルターに斑点状(s
potted)に施した。斑点状の試料を７５ｍＭリン酸中、室温にて５〜１５分３回
洗浄した。放射線標識の導入を、液体シンチレーション計数により定量した。[PKC Kinase Evaluation Assay] The radioactivity kinase assay was used according to the method described in the following literature (
Yasuda, I., Kishimoto, A., Tanaka, S., Tominaga, M., Sakurai, A. Nishiza
wa, Y., Biochemical and Biophysical Research Communication 3: 166, 1220-1
227 (1990)). That is, all reactions were performed in 50 mM Tris-HCl, pH 7.5,
10 mM MgCl 2 , 2 mM DTT, 1 mM EGTA, 100 micromolar ATP, 8 micromolar peptide, 5% DMSO and 33 P ATP (
8 Ci / mM) in a kinase buffer. The compound and the enzyme were mixed in a reaction vessel, and the reaction was started by adding ATP and the substrate mixture. After the reaction was stopped by adding 10 microliters of stop buffer (5 mM ATP in 75 mM phosphoric acid), a portion of the mixture was spotted onto a phosphocellulose filter (s).
potted). The speckled sample was washed three times in 75 mM phosphoric acid at room temperature for 5-15 minutes. Introduction of radiolabel was quantified by liquid scintillation counting.

【０２５９】 ［Ｅｒｋ２酵素源］ マウスの組換え酵素と評価用バッファは購入してもよく（New England Biolab
s, Beverly, MA USA)、または公知の天然または組換え源を慣用の方法で精製し
て用いてもよい。[Erk2 Enzyme Source] Mouse recombinant enzymes and evaluation buffers may be purchased (New England Biolab)
s, Beverly, MA USA) or known natural or recombinant sources may be purified and used by conventional methods.

【０２６０】 ［ＥｒＫ２分析評価］ 50mM Tris、ｐH7.5、1mM EGTA、2mM DTT、0.01%Brij、5%DMSO、および10mM Mg
Cl２から成るバッファ（市販のバッファ）に、100マイクロモーラー ATP(31マイ
クロCi/ml)および30マイクロモーラーの髄索塩基性タンパク質を、製造者により
推奨される条件により添加して用い、反応を行った。反応容量と、導入された放
射性を分析する方法については、ＰＫＣ分析評価法に記載されたとおりである（
下記参照）。[ErK2 Assay Evaluation] 50 mM Tris, pH 7.5, 1 mM EGTA, 2 mM DTT, 0.01% Brij, 5% DMSO, and 10 mM Mg
To a buffer consisting of Cl 2 (commercially available buffer), 100 micromolar ATP (31 microCi / ml) and 30 micromolar myelin basic protein were added under the conditions recommended by the manufacturer, and the reaction was performed. went. The reaction volume and the method of analyzing the introduced radioactivity are as described in the PKC analysis and evaluation method (
See below).

【０２６１】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vitroモデル］ マイトジェンまたは抗原による活性化に際し、Ｔ細胞は、後の増殖段階を支え
る成長因子、ＩＬ−２を分泌するように誘導される。従って、ＩＬ−２の製造ま
たは細胞増殖は、Ｔ細胞の活性化の役割を果たす一次Ｔ細胞または適するＴ細胞
系統によるものと推測される。この様な方法の双方が文献に記載され、パラメー
タについても詳しく記載されている（Current Protocols in Immunology、第２
巻、7.10.1-7.11.2）。In Vitro Model for T Cell Activation Upon activation by mitogens or antigens, T cells are induced to secrete a growth factor, IL-2, which supports a later stage of proliferation. Thus, production of IL-2 or cell proliferation is presumed to be due to primary T cells or a suitable T cell line that plays a role in T cell activation. Both such methods are described in the literature and parameters are described in detail (Current Protocols in Immunology, 2nd ed.
Vol. 7.10.1-7.11.2).

【０２６２】 すなわち、T細胞は同種異型の刺激細胞との共生培養によっても活性化される
（一方向混合型リンパ球反応(one-way mixed lymphophocyte reaction)と呼ばれ
る）。応答装置および刺激装置の末梢血管単核球細胞を、Ficoll-Hypaque勾配（
gradient）（Pharmacia)により、製造者の指示に従い、精製する。刺激装置細胞
においては、マイトマイシンC（Sigma)での処理またはガンマ線照射により、有
糸***の不活性化が行われた。応答装置および刺激装置細胞は、被検化合物の存
在下または不存在下に２：１の割合で共生培養する。一般に、１０５の応答装置
と５ｘ１０４刺激装置とを混合し、Ｕ字型の底を有するプレート（Costar Scien
tific)中に配置する（容量２００マイクロリットル）。細胞を、熱処理により不
活性化したウシ胎児血清（Hyclone Laboratories)またはヒト男性ドナーによる
蓄積されたAB型血清、５×１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、および０
．５％ＤＭＳＯの添加された、ＲＰＭＩ １６４０中で培養した。培養体回収（
一般には３日目）１日前に、３Ｈチミジン（Amersham)の０．５マイクロＣｉを
添加した。この培養体を回収し(Betaaplate harvester Wallec)、同位体分を液
体シンチレーションで評価した（Betaplate, Wallac)。That is, T cells are also activated by co-culturing with allogeneic stimulator cells (referred to as one-way mixed lymphophocyte reaction). Transponder and stimulator peripheral vascular mononuclear cells were applied to a Ficoll-Hypaque gradient (
Gradient) (Pharmacia) according to the manufacturer's instructions. In stimulator cells, mitosis was inactivated by treatment with mitomycin C (Sigma) or gamma irradiation. The responder and stimulator cells are co-cultured at a 2: 1 ratio in the presence or absence of the test compound. Generally, a mixture of 10 5 responders and 5 × 10 4 stimulators and a plate with a U-shaped bottom (Costar Scien
tific) (200 microliter volume). Cells were treated with heat-inactivated fetal calf serum (Hyclone Laboratories) or accumulated type AB serum from a human male donor, 5 × 10 −5 M 2-mercaptan ethanol, and
. Cultured in RPMI 1640 with 5% DMSO. Culture recovery (
One day before (generally day 3 ), 0.5 microCi of 3H thymidine (Amersham) was added. The culture was collected (Betaaplate harvester Wallec), and the isotope fraction was evaluated by liquid scintillation (Betaplate, Wallac).

【０２６３】 同様の培養系を、ＩＬ−２の産生を測定してＴ−２細胞の活性を評価する方法
に用いてもよい。培養開始後１８〜２４時間で上清を除去し、ＩＬ−２濃度をＥ
ＬＩＳＡ（ＲおよびＤ系）により、製造者の指示に従って測定した。A similar culture system may be used in a method for measuring the production of IL-2 to evaluate the activity of T-2 cells. The supernatant was removed 18 to 24 hours after the start of the culture, and the IL-2 concentration was adjusted to E.
Measured by LISA (R and D systems) according to manufacturer's instructions.

【０２６４】 ［Ｔ細胞活性化に関するIn Vivoモデル］ 化合物のin vivo効率を公知の動物モデルにより試験した。この実験ではＴ細
胞の活性が直接測定され、またＴ細胞がエフェクターとなることがわかっている
。Ｔ細胞は単一クローン系の、抗ＣＤ３抗体（Ａｂ）を有するＴ細胞受容体の定
常タンパク質のリガンドにin vivoで活性化される。このモデルでは、BALB/cマ
ウスに１０マイクログラムの抗ＣＤ抗体Ａｂを、瀉血２時間前に腹膜腔内に投与
する。被検薬剤を受容する動物を、抗ＣＤ３Ａｂ投与１時間前に、化合物の単一
投与量で処理する。前炎症性サイトカインインターフェロン−γ(IFN-γ）およ
び潰瘍壊死因子−α（TNF-α）の血清レベル、T細胞活性化指標をＥＬＩＳＡに
より測定する。類似モデルでは、in vivoで、特定抗体、例えば鍵穴結合性ヘモ
シアニン（ＫＬＨ）を用いたＴ細胞プライミングを用いており、更に同様の抗原
でリンパ節細胞を除々に取り除く二次的なin vitroの試みがなされている。サイ
トカイン産生の測定を利用して、培養細胞の活性状態を評価する。つまり、Ｃ５
７ＢＬ／６マウスに、０日で完全フロイント助剤（ＣＦＡ：Complete Freund's
adjuvant)中に乳濁させた１００マイクログラムＫＬＨを皮下投与して免疫を与
える。動物を、免疫付与の一日前に本発明の化合物で予備処理し、免疫付与後１
日目、２日目、および３日目に更に処理する。除去されたリンパ節を４日目に回
収し、これらの細胞を組織培養培地（加熱処理で不活性化されたウシ胎児血清（
Hyclone Laboratories)、５×１０−５Ｍの２−メルカプタンエタノール、およ
び０．５％ＤＭＳＯの添加されたＲＰＭＩ１６４０）中６×１０６／ｍｌで、２
４時間および４８時間培養する。次いで、培養体上清をオートクラインＴ細胞成
長因子、インターロイキン−２（ＩＬ−２）および／またはIFN-γレベルについ
て、ELISAにより評価した。In Vivo Model for T Cell Activation The in vivo efficiency of compounds was tested using known animal models. In this experiment, the activity of T cells was directly measured, and it was found that T cells became effectors. T cells are activated in vivo by a monoclonal, ligand for the constant protein of the T cell receptor with an anti-CD3 antibody (Ab). In this model, BALB / c mice receive 10 micrograms of anti-CD antibody Ab intraperitoneally 2 hours before phlebotomy. Animals receiving the test drug are treated with a single dose of the compound one hour before the administration of the anti-CD3 Ab. Serum levels of pro-inflammatory cytokines interferon-γ (IFN-γ) and ulcer necrosis factor-α (TNF-α), T cell activation index are measured by ELISA. A similar model uses in vivo T cell priming with specific antibodies, such as keyhole-binding hemocyanin (KLH), and a secondary in vitro attempt to gradually remove lymph node cells with similar antigens. Has been made. The activity of the cultured cells is evaluated using the measurement of cytokine production. That is, C5
In 7BL / 6 mice, complete Freund's supplement (CFA: Complete Freund's
immunization is given by subcutaneous administration of 100 micrograms KLH emulsified in adjuvant. Animals are pre-treated with the compounds of the invention one day prior to immunization and 1 day after immunization.
Further processing on days 2, 2 and 3. The removed lymph nodes were harvested on day 4 and these cells were harvested in tissue culture medium (fetal calf serum inactivated by heat treatment).
Hyclone Laboratories) in RPMI 1640 with 5 × 10 −5 M 2-mercaptan ethanol and 0.5% DMSO) at 2 × 10 6 / ml.
Incubate for 4 hours and 48 hours. The culture supernatants were then evaluated by ELISA for autocrine T cell growth factor, interleukin-2 (IL-2) and / or IFN-γ levels.

【０２６５】 ヒトの病気について動物モデルを用い、リード化合物を試験することもできる
。この例には実験的自己免疫脳脊髄炎（EAE)およびコラーゲン誘発性喘息（CIA)
がある。ヒトの多発性硬化症の模擬的側面であるEAEモデルが、ラットとマウス
について発表されている（FASEB J. 5:2560-2566,1991、murine model: Lab. In
vest. 4(3):278, 1981:rodent model: J. Immunol 146(4):1163-8, 1991)。すな
わち、マウスまたはラットを脊髄塩基性タンパク質（MBP)の乳濁液またはその神
経性ペプチド誘導体、およびCFAで免疫化する。急性の病気は、バクテリア性毒
物、例えばbordetella pertussisの添加により誘発される。再発／弛帳性の病気
は、ＭＢＰ／ペプチド免疫化動物のＴ細胞の転移（adoptive transfer）により
誘発される。[0265] Lead compounds can also be tested using animal models for human disease. Examples include experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) and collagen-induced asthma (CIA)
There is. An EAE model, a simulated aspect of human multiple sclerosis, has been published for rats and mice (FASEB J. 5: 2560-2566,1991, murine model: Lab. In
vest. 4 (3): 278, 1981: rodent model: J. Immunol 146 (4): 1163-8, 1991). That is, a mouse or rat is immunized with an emulsion of spinal cord basic protein (MBP) or a neuropeptide derivative thereof, and CFA. Acute illness is triggered by the addition of a bacterial toxicant, such as bordetella pertussis. Recurrent / leaky disease is induced by adaptive transfer of T cells in MBP / peptide immunized animals.

【０２６６】 ＣＩＡはＩＩ型コラーゲンによる免疫化によりＤＢＡ／１マウスで誘発される
(J. Immunol: 142(7):2237-2243)。抗体による試みの後１０日程でマウスは喘息
の兆候を示し、免疫化の後９日ほどで評価を下すことができる。EAEおよびCIAモ
デルの双方で、化合物は、予防のために、または病気の兆候が現れた時点のいず
れにも投与される。効果を有する薬剤であれば、苦痛（痛み）および／または発
生率が低減可能である。CIA is induced in DBA / 1 mice by immunization with type II collagen
(J. Immunol: 142 (7): 2237-2243). Mice show signs of asthma about 10 days after the antibody challenge and can be scored about 9 days after immunization. In both EAE and CIA models, compounds are administered either prophylactically or at the time symptoms of the disease appear. An effective drug can reduce pain (pain) and / or incidence.

【０２６７】 １種類以上の脈管形成受容体ＰＴＫおよび／またはプロテインキナーゼ、例え
ばlckを阻害する、本発明の特定化合物は炎症性応答の調整に関与し、これらの
モデルにおいて喘息の苦痛の程度と発生率を低下させる。Certain compounds of the present invention, which inhibit one or more angiogenic receptor PTKs and / or protein kinases, such as lck, are involved in modulating the inflammatory response and, in these models, reduce the degree of asthma suffering. Reduce the incidence.

【０２６８】 マウス同種移植片モデル、皮膚（Ann. Rev. Immunol., 10:333-58,1992; Tran
splantation:57(12):1701-17D6,1994参照)または心臓（Am. J. Anat.:113:273,
1963)で化合物を試験することもできる。つまり、全厚皮膚移植片をC57BL/6マウ
スからBALB/cマウスに移植する。拒絶反応の証拠を得るため、移植片を６日目か
ら開始して毎日調べる。マウス新生児心臓移植モデルにおいて、新生児の心臓を
C57BL/6マウスから成体CBA/Jマウスの耳介に異所移植する。心臓は移植後４〜７
日で拍動を開始し、拒絶反応は拍動の停止を感知する切開顕微鏡により視覚的に
評価される。Mouse allograft model, skin (Ann. Rev. Immunol., 10: 333-58, 1992; Tran
splantation: 57 (12): 1701-17D6, 1994) or heart (Am. J. Anat.:113:273,
1963). That is, a full-thickness skin graft is transplanted from a C57BL / 6 mouse to a BALB / c mouse. Explants are examined daily starting on day 6 for evidence of rejection. Mouse neonatal heart transplantation model
Ectopic transplantation from C57BL / 6 mice to the pinna of adult CBA / J mice. Heart 4-7 after transplant
The beat starts on the day and rejection is visually assessed by an incision microscope that senses the cessation of the beat.

【０２６９】 ［細胞受容体ＲＴＫ分析法］ KDR/VEGRF2について、以下の細胞の分析法を用い、本発明の種々の化合物の、
活性及び作用の水準を測定した。同系統の他のチロシンキナーゼに対して、当該
技術分野で公知の技術を用い、特異的リガンド刺激を用いた類似の分析法を設計
することも可能である。[Cell Receptor RTK Assay] For KDR / VEGRF2, various compounds of the present invention were analyzed using the following cell assay.
Activity and level of action were measured. Similar assays using specific ligand stimulation can be designed for other tyrosine kinases of the same family using techniques known in the art.

【０２７０】 ［ウエスタン・ブロットにより測定されたヒト臍帯血管内皮細胞（HUVEC : Huma
n Umbilical Vein Endothelial Cells）のＶＥＧＦ誘導ＫＤＲリン酸化反応 １．ＨＵＶＥＣ細胞（プールされたドナー由来）を、Clonetics（San Diego,
CA)から購入し、製造者の指示により培養した。初期工程（３−８）のみをこの
分析に用いた。細胞を１００ｍｍのプレート（Falcon（組織培養用）; Becton D
ickinson; Plymouth, England)中、完全ＥＢＭ培地（Clonetics)を用いて培養し
た。[Human umbilical cord vascular endothelial cells (HUVEC: Huma
VEGF-induced KDR phosphorylation of Umbilical Vein Endothelial Cells HUVEC cells (from pooled donors) were cloned into Clonetics (San Diego,
CA) and cultured according to the manufacturer's instructions. Only the initial step (3-8) was used for this analysis. Cells are plated in 100 mm plates (Falcon (for tissue culture); Becton D
ickinson; Plymouth, England) using complete EBM medium (Clonetics).

【０２７１】 ２．化合物の阻害活性を評価するために、細胞をトリプシン処理し、６ウエル
・クラスタープレート（Costar; Cambridge, MA)のウエルごとに、０．５−１．
０×１０５細胞／ウエルとして播種した。[0271] 2. To evaluate the inhibitory activity of the compounds, the cells were trypsinized, and 0.5-1 .5 per well of a 6-well cluster plate (Costar; Cambridge, MA).
Seeded as 0x10 5 cells / well.

【０２７２】 ３．播種３〜４日後、プレートは９０〜１００％密集した。培地を全てのウエ
ルから取り除き、細胞を５〜１０ｍｌのＰＢＳですすぎ、追加物質を添加してい
ないＥＢＭ基本培地（例えば血清飢餓）５ｍｌにより１８−２４時間培養した。[0272] 3. Three to four days after sowing, the plates were 90-100% confluent. Medium was removed from all wells, cells were rinsed with 5-10 ml of PBS, and cultured for 18-24 hours with 5 ml of EBM basal medium (e.g., serum starved) without added material.

【０２７３】 ４．阻害剤の一連の希釈液を１ｍｌのＥＢＭ培地に添加し（細胞に対する最終
濃度：２５マイクロモーラー、５マイクロモーラー、または１マイクロモーラー
）、３７℃で１時間培養した。次いで、ヒト組換えＶＥＧＦ１６５（R&D System
s)を最終濃度５０ｎｇ／ｍｌの２ｍｌでＥＢＭ培地中の全ウエルに添加し、３７
℃にて１０分間培養した。未処理またはＶＥＧＦのみで処理した各対照細胞を、
バックグラウンドのリン酸化反応とＶＥＧＦによる誘導を評価するために用いた
。[0273] 4. Serial dilutions of the inhibitor were added to 1 ml of EBM medium (final concentration on cells: 25 micromolar, 5 micromolar, or 1 micromolar) and incubated at 37 ° C for 1 hour. Next, human recombinant VEGF 165 (R & D System
s) at a final concentration of 50 ng / ml in 2 ml to all wells in EBM medium,
C. for 10 minutes. Each control cell, untreated or treated with VEGF alone,
It was used to evaluate background phosphorylation and induction by VEGF.

【０２７４】 次いで、全細胞を５−１０ｍｌの、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム（Sigm
a)を含む冷ＰＢＳですすぎ、細胞を溶菌させ、プロテアーゼ阻害剤（PMSF 1mM,
アプロチン１マイクログラム/ml、ペプスタチン１マイクログラム/ml、ロイペプ
チン１マイクログラム/ml、バナジン酸ナトリウム1mM、フッ化ナトリウム1mM）
と１マイクログラム/mlDnaseを含む２００マイクロリットルのＲＩＰＡバッファ
（５0mM Tris-HCl pH7, 150mM NaCl, 1% NP-40, 0.25%ナトリウムデオキシコラ
ート，1mM EDTA)中でこすりおとした（全試薬はShigma Chemical社、St Louis M
Oから入手）。溶解物を１４０００ｒｐｍで３０分間遠心分離し、核を除去した
。Next, 5-10 ml of all cells were treated with 1 mM sodium orthovanadate (Sigm
Rinse with cold PBS containing a), lyse cells, and use protease inhibitor (PMSF 1 mM,
(Aprotin 1 microgram / ml, pepstatin 1 microgram / ml, leupeptin 1 microgram / ml, sodium vanadate 1 mM, sodium fluoride 1 mM)
And 1 microgram / ml Dnase in 200 microliters of RIPA buffer (50 mM Tris-HCl pH 7, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0.25% sodium deoxycholate, 1 mM EDTA) (all reagents were Shigma Chemical, St Louis M
O). Lysates were centrifuged at 14000 rpm for 30 minutes to remove nuclei.

【０２７５】 次いで冷却した（−２０℃）エタノール（２容量）を添加して、最低１時間な
いし最高一晩にわたり、それぞれ同量のタンパク質を沈殿させた。ペレットを５
％β−メルカプトエタノール（BioRad;Hercules，CA)を含むLaemi試料バッファ
中で再構成し、５分間沸騰させた。タンパク質をポリアクリルアミドゲル電気泳
動（６％，1.5mm Novex, San Diego, CA)により分析し、Novexシステムを用いて
ニトロセルロース膜上に移行させた。ウシ血清アルブミン（３％）でブロックし
たのち、タンパク質を抗ＫＤＲポリクローナル抗体（C20, Santa Cruz Biotechn
ology; Santa Cruz, CA)または抗ホスホチロシンモノクローナル抗体（4G10, Up
state Biotechnology, Lake Placid, NY)を用い、４℃で一晩検査に付した。洗
浄し、ヤギ抗ラビットまたはヤギ抗マウスＩｇＧのＨＲＰ複合Ｆ（ａｂ）２によ
り１時間培養した後、バンドを化学発光(ECL: emission chemiluminescience)シ
ステム（Amerisham Life Sciences, Arlington Height, IL)により可視化した。Then, cold (−20 ° C.) ethanol (2 volumes) was added to precipitate the same amount of protein over a minimum of 1 hour to a maximum of overnight. 5 pellets
Reconstituted in Laemi sample buffer containing% β-mercaptoethanol (BioRad; Hercules, CA) and boiled for 5 minutes. Proteins were analyzed by polyacrylamide gel electrophoresis (6%, 1.5 mm Novex, San Diego, CA) and transferred onto nitrocellulose membranes using the Novex system. After blocking with bovine serum albumin (3%), the protein was purified using an anti-KDR polyclonal antibody (C20, Santa Cruz Biotechn.
ology; Santa Cruz, CA) or anti-phosphotyrosine monoclonal antibody (4G10, Up
state Biotechnology, Lake Placid, NY) at 4 ° C. overnight. After washing and culturing with HRP-conjugated F (ab) 2 of goat anti-rabbit or goat anti-mouse IgG for 1 hour, the bands were visualized by an emission chemiluminescience (ECL) system (Amerisham Life Sciences, Arlington Height, IL). .

【０２７６】 本発明の特定の例では、５０マイクロモーラー未満の濃度で、細胞のVEGF-誘
発KDRチロシンキナーゼリン酸化反応を顕著に阻害する。In a particular example of the invention, at concentrations below 50 micromolar, VEGF-induced KDR tyrosine kinase phosphorylation of cells is significantly inhibited.

【０２７７】 ［In vivo子宮浮腫モデル］ この方法では、エストロゲン刺激後数時間で起こるマウスの子宮質量の急激な
増加を阻害する化合物の能力を評価するものである。子宮の質量増加の初期の兆
候は、子宮脈管の透過性増加により生ずる浮腫によるものとして公知である。Cu
llian-BoveとKoss（Endocrinology(1993)、133:829-837）は、エストロゲン刺激
性子宮浮腫と、子宮中におけるVEGFｍRNAの増加発現との、密接な一時的関係を
示した。この様な結果は、エストロゲン刺激による子宮質量の急激な増加を顕著
に低減させるVEGFに対する無力化単一クローン系抗体の使用により確認された（
WO97/42187)。すなわち、このシステムはVEGFシグナル化およびこれに伴う過透
過および浮腫のin vivo阻害モデルとしての役割を果たす。In Vivo Uterine Edema Model This method evaluates the ability of compounds to inhibit the rapid increase in uterine mass in mice that occurs several hours after estrogen stimulation. Early signs of increased uterine mass are known as being due to edema caused by increased permeability of the uterine vessels. Cu
llian-Bove and Koss (Endocrinology (1993), 133: 829-837) have shown a close temporal relationship between estrogen-stimulated uterine edema and increased expression of VEGF mRNA in the uterus. These results were confirmed by the use of a neutralizing monoclonal antibody to VEGF that significantly reduced the estrogen-stimulated abrupt increase in uterine mass (
WO97 / 42187). Thus, this system serves as a model for in vivo inhibition of VEGF signaling and associated hyperpermeability and edema.

【０２７８】 材料： 全ホルモンはSigma(St.Louis, MO)またはCal Biochem (La Jolla, CA)から、
凍結乾燥粉体として購入し、製造者の指示により調整した。Materials: All hormones were obtained from Sigma (St. Louis, MO) or Cal Biochem (La Jolla, CA).
It was purchased as a lyophilized powder and adjusted according to the manufacturer's instructions.

【０２７９】 ビヒクル成分（DMSO、Cremaphor EL)は、Sigma (St. Louis, MO)から購入した
。Vehicle components (DMSO, Cremaphor EL) were purchased from Sigma (St. Louis, MO).

【０２８０】 マウス（Balb/c、生後8-12週）をTaconic社（Germantown, NY)から購入し、in
stitutional Animal Care and Use Committee Guidelinesにより、動物用無菌施
設に収容した。Mice (Balb / c, 8-12 weeks old) were purchased from Taconic (Germantown, NY) and
They were housed in animal sterile facilities according to stitutional Animal Care and Use Committee Guidelines.

【０２８１】 方法： 1日目：Balb/cマウスに、妊娠した雌馬の血清性腺刺激ホルモン（PMSG)１２．
５単位を腹膜腔内(i.p.)投与した。Methods: Day 1: Serum gonadotropin (PMSG) from pregnant mares into Balb / c mice.
Five units were administered intraperitoneally (ip).

【０２８２】 ３日目：マウスに、ヒト絨毛膜性腺刺激ホルモン（ｈCG)15単位を腹膜腔内(i.
p.)投与した。 ４日目：マウスを無作為化し、５−１０のグループに分割した。被検化合物を
、溶解性および使用量１−１００mg/kgに応じ、i.p.、i.v.、またはp.o.により
投与した。ビヒクルのみの投与を受けたビヒクル対照群、および未処理の２群を
準備した。Day 3: Mice received 15 units of human chorionic gonadotropin (hCG) intraperitoneally (i.
p.) was administered. Day 4: Mice were randomized and divided into groups of 5-10. Test compounds were administered ip, iv, or po, depending on solubility and dose 1-100 mg / kg used. A vehicle control group receiving vehicle only administration and two untreated groups were prepared.

【０２８３】 ３０分後、検体群、ビヒクル群および１未処理群の各群に１７β−エストラジ
オール（５００マイクログラム／ｋｇ）をi.p.接種した。２〜３時間後、動物を
ＣＯ２吸入に付した。正中線切開を行い各子宮を単離し、頸部直下の子宮と卵管
の接合部を切断して除去した。計量（含水質量）以前に子宮の完全性を損なわな
いように、脂肪と連結組織を注意深く除去した。ブロティングにより子宮の計量
をした（ブロット質量）。含水質量とブロット質量の差は子宮の流体含有率と考
えられる。各処理群の平均流体含有率を未処理群またはビヒクル処理群と比較し
た。スチューデント検定により有意差を測定した。エストラジオール応答の監視
用に非刺激対照群を用いた。Thirty minutes later, each of the sample group, the vehicle group, and one untreated group was inoculated ip with 17β-estradiol (500 microgram / kg). After 2-3 hours, given the animals to CO 2 inhalation. A midline incision was made to isolate each uterus, and the junction between the uterus and the fallopian tubes just below the neck was cut and removed. Fat and connective tissue were carefully removed before weighing (hydrated mass) so as not to compromise uterine integrity. Uterus was weighed by blotting (blot mass). The difference between the water content and the blot mass is considered to be the uterine fluid content. The average fluid content of each treatment group was compared to the untreated or vehicle treated groups. Significant differences were determined by the Student test. An unstimulated control group was used for monitoring estradiol response.

【０２８４】 結果として、本発明の特定の化合物を種々の経路により全身に投与した場合、
浮腫の形成を阻止することが示された。As a result, when certain compounds of the invention are administered systemically by various routes,
It has been shown to prevent the formation of edema.

【０２８５】 脈管形成性受容体型チロシンキナーゼの阻害剤である本発明の特定の化合物は
、脈管新形成Matrigel移植モデルでも活性を示すことがわかった。Matrigel脈管
新形成モデルは、腫瘍細胞を産生する前脈管形成因子の存在下に誘導される、皮
下移植された細胞外マトリックスの明白な「マーブル(大理石）」内の新血管形
成に関与するものである（例えば、Passaniti, A.等、Lab. Investig.(1992), 6
7(4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249(l), 63-73; Int. J. Cancer (1995),
63(5)、694-701；Vasc. Biol. (1995), 15(11), 1857-6)。このモデルは３〜４
日継続使用されるのが好ましく、終点は、阻害剤による処理を施していない動物
に対する移植個体を除去した後の、脈管新形成の巨視的目視／イメージ評価、微
視的微小脈管濃度測定、ヘモグロビン定量（Drabkin法）を含む。子の他このモ
デルでは刺激剤としてｂＦＧＦまたはＨＧＦを用いてもよい。Certain compounds of the present invention, which are inhibitors of angiogenic receptor tyrosine kinase, have also been found to be active in the angiogenesis Matrigel transplant model. The Matrigel Angiogenesis Model Involves Neovascularization in the Clear "Marble" of Subcutaneously Implanted Extracellular Matrix Induced in the Presence of Proangiogenic Factors That Produce Tumor Cells (Eg, Passaniti, A. et al., Lab. Investig. (1992), 6
7 (4), 519-528; Anat. Rec. (1997), 249 (l), 63-73; Int.J. Cancer (1995),
63 (5), 694-701; Vasc. Biol. (1995), 15 (11), 1857-6). This model is 3-4
It is preferably used continuously throughout the day, and the endpoints are macroscopic visual / image evaluation of vascular neoplasia, microscopic microvascular concentration measurement after removal of transplanted animals from animals not treated with the inhibitor , Hemoglobin quantification (Drabkin method). In addition to the offspring, bFGF or HGF may be used as a stimulant in this model.

【０２８６】 1種類以上の癌遺伝子、癌原遺伝子、または増殖−依存性プロテインキナーゼ
を阻害する本発明の特定化合物、または脈管形成受容体ＰＴＫは、マウスにおけ
るネズミ、ラットまたはヒトの異種移植腫瘍の初期の増殖を阻害し、またはネズ
ミモデルでの転移を阻害する。 [実施例] 式Ｉの化合物の製造方法を以下に記載する。これらの方法は、本発明のさらな
る面を形成する。方法は、好ましくは大気圧下で行なわれる。Certain compounds of the present invention that inhibit one or more oncogenes, proto-oncogenes, or growth-dependent protein kinases, or the angiogenic receptor PTK, are useful in murine, rat or human xenograft tumors in mice. Inhibits the early growth of or metastasis in a murine model. EXAMPLES A method for producing a compound of the formula I is described below. These methods form a further aspect of the invention. The process is preferably performed at atmospheric pressure.

【０２８７】 式Ｉの化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよび環Ａが前に述べたものと同義で
ある式The compounds of formula I are of the formula: wherein R 1 , R 2 , R 3 , L and ring A are as defined above.

【０２８８】[0288]

【化５６】 Embedded image

【０２８９】 の化合物を、５０から２５０℃の範囲の温度で、必要であれば例えば４−ジメチ
ルアミノピリジンのような触媒の存在下、ホルムアミドと縮合することにより製
造できる。Can be prepared by condensing with formamide at a temperature in the range of 50 to 250 ° C., if necessary in the presence of a catalyst such as, for example, 4-dimethylaminopyridine.

【０２９０】 式Ｉの化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物A compound of formula I is a compound of formula (III)

【０２９１】[0291]

【化５７】 Embedded image

【０２９２】 (但し、Ｒｘが臭素またはヨウ素を表す。）をＲ３Ｂ（ＯＨ）２、Ｒ３Ｓｎ（Ｃ
Ｈ３）３または式ＩＶの化合物(However, R x represents bromine or iodine.) R 3 B (OH) 2 , R 3 Sn (C
H3) Compounds of 3 or Formula IV

【０２９３】[0293]

【化５８】 Embedded image

【０２９４】 （Ｒ３は上記のものと同義である）のうちいずれか１つと、例えばパラジウム（
０）、例えばＰｄ（ＰＰｈ３）４のような触媒の存在下で反応させることにより
製造することができる。(R 3 is as defined above) and, for example, palladium (
0), for example, by reacting in the presence of a catalyst such as Pd (PPh 3 ) 4 .

【０２９５】 Ｒ１がアルキル基またはアラルキル基を表す式Ｉの化合物は、式（Ｖ）の化合
物Compounds of formula I wherein R 1 represents an alkyl or aralkyl group are compounds of formula (V)

【０２９６】[0296]

【化５９】 Embedded image

【０２９７】 （但し、Ｒ２およびＲ３は前に述べたものと同義である。）を、式Ｒ１Ｘ'（但
し、Ｒ１がアルキル基またはアラルキル基を表し、Ｘ'が脱離基、例えばハロゲ
ン、メシルオキシまたはトシルオキシを表す。）によってアルキル化することに
より製造することができる。(Wherein R 2 and R 3 have the same meanings as described above) by the formula R 1 X ′ (where R 1 represents an alkyl group or an aralkyl group, and X ′ represents a leaving group) , For example, halogen, mesyloxy or tosyloxy).

【０２９８】 式Ｉの化合物（但し、Ｒ１が任意に置換された環状エーテル、例えばテトラヒ
ドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す。）は、式ＶＩの化合物Compounds of formula I, wherein R 1 represents an optionally substituted cyclic ether, for example tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl, are compounds of formula VI

【０２９９】[0299]

【化６０】 Embedded image

【０３００】 (但し、Ｒ２およびＲ３は前に述べたものと同義である。)を、式Ｒ１Ｘ'（但し
、Ｘ'は前に述べたものと同義であり、Ｒ１は任意に置換された環状エーテルを
表す。）によりアルキル化することにより製造することができる。(Wherein R 2 and R 3 have the same meanings as described above) by converting the formula R 1 X ′ (where X ′ has the same meaning as described above, and R 1 is optional Represents a cyclic ether substituted with a.).

【０３０１】 式Ｉの化合物（但し、Ｒ１が任意にホルミルにより置換された環状エーテル、
例えばテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを表す。）を、式ＶＩの
化合物をＲ１Ｘ（Ｒ１はアセタール等により当業者に公知の方法（例えばTet.Le
tts. 30(46):6259-6262(1989)を参照。）で保護されたホルミル基により置換さ
れた環状エーテルを意味する。）によりアルキル化し、次いで脱保護することに
より製造することができる。Ｒ１が任意でアミノ置換されたメチル基により置換
された環状エーテル、例えばテトラヒドロフリルまたはテトラヒドロピラニルを
表す化合物は、Ｒ１がホルミル基により置換された環状エーテルを表す化合物の
還元的アミノ化により製造することができる。Compounds of formula I wherein R 1 is a cyclic ether optionally substituted by formyl,
For example, represents tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl. ) Can be converted to a compound of formula VI by R 1 X (R 1 is a method known to those skilled in the art using, for example, acetal (eg, Tet. Le).
tts. 30 (46): 6259-6262 (1989). ) Means a cyclic ether substituted by a protected formyl group. ), Followed by deprotection. Cyclic ether substituted by a methyl group R 1 is amino optionally substituted, for example compounds which represent a tetrahydrofuryl or tetrahydropyranyl, by reductive amination of compounds representing the cyclic ether R 1 is substituted by a formyl group Can be manufactured.

【０３０２】 Ｒ１が任意に置換されたフリル、チエニルまたはピロリルを表す式Ｉの化合物
は、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンを銅塩触媒
例えば酢酸銅（ＩＩ）、反応物のための溶媒、例えばジクロロメタン、乾燥剤、
例えば４オングストロームモレキュラーシーブ、有機塩基、例えばトリエチルア
ミンまたはピリジンの存在下、０から５０℃の範囲の温度好ましくは周囲の温度
で、（条件については、Tet.Letts.(1998),39:2942-2944およびこれに引用され
た文献を参照のこと。この文献は、参照によってここに組み込まれている。）適
当なヘテロアリールボロン酸と反応させることにより製造することができる。こ
れらの化合物は、当業者に知られた方法で調整することができ、Ｒ１がホルミル
により置換されたフリル、チエニルまたはピロリルを示す化合物を与える。これ
らの化合物のホルミル基は、生産的に当業者に知られた方法でアミノ化すること
ができ、Ｒ１がアミノメチル基により置換されたフリル、チエニルまたはピロリ
ルを表す化合物が得られる。または、Ｒ１がフリル、チエニルまたはピロールを
表す中間体をマンニッヒ反応に処し、Ｒ１が、アミノメチル基により置換された
フリル、チエニルまたはピロリルを表す中間体を得ることができる。Compounds of formula I wherein R 1 represents optionally substituted furyl, thienyl or pyrrolyl can be obtained by catalyzing 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine with a copper salt catalyst such as copper acetate (II), a solvent for the reactants, such as dichloromethane, a desiccant,
For example, in the presence of 4 Å molecular sieves, an organic base such as triethylamine or pyridine, at a temperature in the range of 0 to 50 ° C., preferably at ambient temperature (for conditions see Tet. Letts. (1998), 39: 2942-2944). And the references cited therein, which are incorporated herein by reference.) They can be prepared by reaction with the appropriate heteroarylboronic acid. These compounds can be prepared by methods known to those skilled in the art and give compounds in which R 1 represents furyl, thienyl or pyrrolyl substituted by formyl. The formyl group of these compounds can be aminated productively by methods known to those skilled in the art, resulting in compounds wherein R 1 represents furyl, thienyl or pyrrolyl substituted by an aminomethyl group. Alternatively, an intermediate wherein R 1 represents furyl, thienyl or pyrrole can be subjected to a Mannich reaction to obtain an intermediate wherein R 1 represents furyl, thienyl or pyrrolyl substituted by an aminomethyl group.

【０３０３】 式Ｉの化合物は、式ＶＩＩの化合物The compound of formula I is a compound of formula VII

【０３０４】[0304]

【化６１】 Embedded image

【０３０５】 （但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌおよび環Ａは前に述べたものと同義であり、Ｒｙ
が脱離基、例えばハロゲンまたはフェノキシを表す。）を、アンモニアまたはア
ンモニウム塩、例えば酢酸アンモニウムと、１５から２５０℃の範囲の温度で、
好ましくは圧力容器で反応させることにより製造することができる。(Provided that R 1 , R 2 , R 3 , L and ring A have the same meanings as described above and Ry
Represents a leaving group such as halogen or phenoxy. ) With an ammonia or ammonium salt, such as ammonium acetate, at a temperature in the range of 15 to 250 ° C,
Preferably, it can be produced by reacting in a pressure vessel.

【０３０６】 Ｒ２が塩素、臭素またはヨウ素を表す式Ｉの化合物は、式ＶＩＩＩCompounds of formula I wherein R 2 represents chlorine, bromine or iodine are of formula VIII

【０３０７】[0307]

【化６２】 Embedded image

【０３０８】 （但し、Ｒ１、Ｒ３、Ｌおよび環Ａは前に述べたものと同義である。）の化合物
を、ハロゲン化試薬、例えば、Ｎ−ヨードスクシンイミドなどのヨウ素化試薬、
Ｎ−ブロモスクシンイミドなどの臭素化試薬、Ｎ−クロロスクシンイミドなどの
塩素化試薬と反応させることにより製造することができる。(Wherein R 1 , R 3 , L and ring A have the same meanings as described above), and a halogenating reagent such as an iodinating reagent such as N-iodosuccinimide;
It can be produced by reacting with a brominating reagent such as N-bromosuccinimide or a chlorinating reagent such as N-chlorosuccinimide.

【０３０９】 −Ｌ−Ｒ３が−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ３を表す式Ｉの化合物は、式ＩＸ[0309] -L-R 3 is of formula I representing a -NHC (O) R 3 Compounds of the formula IX

【０３１０】[0310]

【化６３】 Embedded image

【０３１１】 （但し、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは前に述べたものと同義であり、Ｙは保護された
アミンを表す。）の化合物を、Ｒｘが脱離基、例えば塩素を表す式Ｒ３ＣＯＲｘ の化合物と反応させることにより製造することができる。または、Ｙがハロゲン
、例えば塩素を表す式ＩＸの化合物を、式Ｒ３ＣＯＲｘの化合物と反応させ、生
成物をアンモニアと反応させて式Ｉの化合物を得ることもできる。類似の方法が
、−Ｌ−Ｒ３がＮＲＳＯ２Ｒ３を表す式Ｉの化合物の製造に使用することができ
る。類似の方法が、−Ｌ−Ｒ３が−ＮＲＣＯ２−Ｒ３または−ＮＲＣＯＮＲ'を
表す式Ｉの化合物の製造に使用することができる。ＲおよびＲ'は前に述べたも
のと同義である。Wherein R 1 , R 2 and ring A are as defined above and Y represents a protected amine, wherein R x represents a leaving group, for example chlorine It can be prepared by reacting with a compound of formula R 3 COR x . Alternatively, a compound of formula IX where Y represents a halogen, for example chlorine, can be reacted with a compound of formula R 3 COR x and the product reacted with ammonia to give a compound of formula I. Similar methods, -L-R 3 can be used for the preparation of compounds of formula I representative of the NRSO 2 R 3. Similar methods, -L-R 3 can be used for the preparation of compounds of formula I representative of the -NRCO 2 -R 3 or -NRCONR '. R and R 'have the same meaning as described above.

【０３１２】 −Ｌ−Ｒ３が−ＯＳＯ２−を表す式Ｉの化合物は、式ＸCompounds of Formula I wherein —LR 3 represents —OSO 2 — are represented by Formula X

【０３１３】[0313]

【化６４】 Embedded image

【０３１４】 （但し、Ｒ１、Ｒ２および環Ａは前に述べたものと同義である。）の化合物を、
式Ｒ４ＳＯ２Ｒｘの化合物と反応させることにより製造することができる。(Wherein R 1 , R 2 and ring A have the same meanings as described above)
It can be prepared by reacting with a compound of formula R 4 SO 2 R x .

【０３１５】 式Ｉの化合物は、以下のスキーム２または後に記述されるスキーム２の代わり
となるものの中間体から製造することができる。Compounds of formula I can be prepared from the intermediates of Scheme 2 below or alternatives to Scheme 2 described below.

【０３１６】 式ＩＩの化合物は、ＩＰＡがプロパン−２−オールを表すスキーム１で示され
たように製造することができる。Compounds of formula II can be prepared as shown in Scheme 1 where IPA represents propan-2-ol.

【０３１７】[0317]

【化６５】 Embedded image

【０３１８】 当業者であれば、式Ｉの化合物が公知の化学反応により、他の式Ｉの化合物へ
変換することができることを認識するであろう。例えば、アルコキシ基は、開裂
によりヒドロキシを与え、ニトロ基は、還元されてアミンを与え、アミンはアシ
ル化またはスルホニル化されることができ、Ｎ−アシル化合物は加水分解により
アミンを与えることができる。−ＬがＳを表す式Ｉの化合物は、当業者に知られ
た方法で酸化されて−Ｌ−が各々ＳＯまたはＳＯ２を表す式Ｉの化合物を与える
ことができる。One skilled in the art will recognize that compounds of formula I can be converted to other compounds of formula I by known chemical reactions. For example, an alkoxy group can give a hydroxy by cleavage, a nitro group can be reduced to give an amine, an amine can be acylated or sulfonylated, and an N-acyl compound can give an amine by hydrolysis. . Compounds of formula I in which -L represents S can provide a compound of formula I is oxidized by methods known to those skilled in the art -L- represents each SO or SO 2.

【０３１９】 式ＩＩＩの化合物は、市販されているか、当業者に知られた方法で製造されう
る。Compounds of formula III are commercially available or can be prepared by methods known to those skilled in the art.

【０３２０】 Ｒ２が水素を表す式Ｖの化合物は、スキーム２に示した通りに製造することが
できる。アミノ基は最終工程の前に保護することができ、当業者に知られた方法
でスキーム２の最後の工程の後に脱保護することができる。Ｒ２が水素以外を表
す式Ｖの化合物は、類似の方法で製造することができる（J.Med.Chem.(1990),33
,1984.を参照。）Compounds of formula V where R 2 represents hydrogen can be prepared as shown in Scheme 2. The amino group can be protected before the last step and can be deprotected after the last step of Scheme 2 in a manner known to those skilled in the art. Compounds of formula V wherein R 2 represents other than hydrogen can be prepared in an analogous manner (J. Med. Chem. (1990), 33).
1984. )

【０３２１】[0321]

【化６６】 Embedded image

【０３２２】 または、スキーム２において、（環Ａ）−Ｌ−Ｒ３をアミノ化のまえにまずカッ
プリングさせることもできる。または前に述べたものと同義の置換基Ｒ１をいず
れかの工程を行なう前に存在させることができる。Alternatively, in Scheme 2, (Ring A) -LR 3 can be first coupled prior to amination. Alternatively, a substituent R 1 as defined above may be present prior to performing any of the steps.

【０３２３】 Ｒｙが−Ｃｌを表す式ＶＩＩの化合物は、スキーム３に示したように製造する
ことができる。Compounds of formula VII where R y represents —Cl can be prepared as shown in Scheme 3.

【０３２４】[0324]

【化６７】 Embedded image

【０３２５】 （環Ａ）−Ｌ−Ｒ３が存在しない化合物は、スキーム４とJ.Med.Chem.,(1988)
,31:390およびこれに引用された文献に示されたように製造することができる。
（環Ａ）−Ｌ−Ｒ３が水素以外を表す化合物は、類似の方法により製造すること
ができる。Compounds in which (Ring A) -LR 3 is absent can be prepared according to Scheme 4 and J. Med. Chem., (1988)
, 31: 390 and the references cited therein.
Compounds in which (Ring A) -LR 3 represents other than hydrogen can be produced by a similar method.

【０３２６】[0326]

【化６８】 Embedded image

【０３２７】 式ＶＩＩの化合物は、式Ｖの化合物の製造のために述べた方法と類似の方法で
、５−ヨード化合物のカップリングにより製造することができる。Compounds of formula VII can be prepared by a method similar to that described for the preparation of compounds of formula V by coupling 5-iodo compounds.

【０３２８】 Ｒ１は、スキーム５および６に記載された方法により変換される。スキーム５
および６において、Ｐは保護基を表す。R 1 is converted by the methods described in Schemes 5 and 6. Scheme 5
In and 6, P represents a protecting group.

【０３２９】[0329]

【化６９】 Embedded image

【化７０】 Embedded image

【０３３０】 置換基が、上記工程のうちの一つにおいて変更された官能基と同一か類似の場
合に、これらの置換基は工程が行なわれる前に保護が必要であり、工程のあとに
、脱保護が続くということは当業者によって認識されている。If the substituents are the same or similar to the functional group changed in one of the above steps, these substituents need protection before the step is performed and after the step It is recognized by those skilled in the art that deprotection continues.

【０３３１】 置換基の保護を行なわない場合には、競争的副反応がおこるであろう。または
、置換基を妨害しない上述した工程の他のものを使用することができる。適当な
保護基とその付加と除去の方法は、T.W.Green,John Wiley and Sons,1981による
「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載されている。例えばアミン
の保護基に適しているものは、ホルミルとアセチルである。 以下の合成実施例は、上述した一般的製造方法を使用して製造された。If no substituent protection is performed, competitive side reactions will occur. Alternatively, other ones of the above steps which do not interfere with the substituents can be used. Suitable protecting groups and methods for their addition and removal are described in "Protective Groups in Organic Synthesis" by TWGreen, John Wiley and Sons, 1981. Suitable for example as amine protecting groups are formyl and acetyl. The following synthetic examples were prepared using the general preparation methods described above.

【０３３２】[0332]

【実施例】【Example】

実施例１：ベンジルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル）カルバメート ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルトリフルオロメタンスルホネート。ピ
リジン（１．７ｍｌ、２０．９７ミリモル）を、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ノール（２ｍｌ、２０．９７ミリモル）をジクロロメタン（１６ｍｌ）に溶解し
た溶液に添加した。このフラスコを、氷水浴中に浸し、そしてジクロロメタン（
７ｍｌ）中の無水トリフルオロメタンスルホン酸（３．６ｍｌ、２０．９７ミリ
モル）を１０分間に亘り滴下した。２０分後、反応混合物をろ過し、そして固体
を少量のジクロロメタンで洗浄した。ろ液を集めて、水、１．０ＮのＨＣｌ、水
及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過した。溶剤を蒸
発させて、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルトリフルオロメタンスルホネート
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．９９（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、
２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、５．１７（ｍ、１Ｈ）
。Example 1: Benzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate a) Tetrahydro-2H-4-pyranyltrifluoromethanesulfonate. Pyridine (1.7 ml, 20.97 mmol) was added to a solution of tetrahydro-2H-4-pyranol (2 ml, 20.97 mmol) in dichloromethane (16 ml). The flask is immersed in an ice water bath and dichloromethane (
Trifluoromethanesulfonic anhydride (3.6 ml, 20.97 mmol) in 7 ml) was added dropwise over 10 minutes. After 20 minutes, the reaction mixture was filtered and the solid was washed with a small amount of dichloromethane. The filtrate was collected and washed with water, 1.0N HCl, water and brine. The organic layer was dried (MgSO 4 ) and filtered. Evaporation of the solvent gave tetrahydro-2H-4-pyranyltrifluoromethanesulfonate. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 1.99 (m, 2H), 2.11 (m,
2H), 3.58 (m, 2H), 3.96 (m, 2H), 5.17 (m, 1H)
.

【０３３３】 ｂ）４−クロロ−５−ヨード−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン。４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン（３．０ｇ、１０．７３ミリモル）を数回に分けて、水
素化ナトリウム（０．８９１ｇ、２２．２ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（４０ｍｌ）に溶解した溶液に０℃で添加した。添加終了後、氷水浴を取
り除き、得られた混合物を３０分間撹拌した。テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ルトリフルオロメタンスルホネートを滴下し、そして反応混合物を周囲温度で２
４時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍｌ）に注ぎ、固体をろ過により集め、
そして再結晶により精製して、４−クロロ−５−ヨード−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ３）δ２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．６３（ｍ、２Ｈ）、４．１６（
ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝３６４）。B) 4-chloro-5-iodo-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidine (3.0 g, 10.73 mmol) was divided into several portions and sodium hydride (0.891 g, 22.2 mmol) was dissolved in N, N-dimethylformamide (40 ml). Added to the solution at 0 ° C. After the addition was completed, the ice-water bath was removed and the resulting mixture was stirred for 30 minutes. Tetrahydro-2H-4-pyranyltrifluoromethanesulfonate is added dropwise and the reaction mixture is heated at ambient temperature for 2 hours.
Stir for 4 hours. The mixture was poured into ice water (100 ml) and the solid was collected by filtration,
Then, the product is purified by recrystallization to give 4-chloro-5-iodo-7-tetrahydro-2.
H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was obtained. 1 H-NM
R (CDCl 3 ) δ 2.06 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 4.16 (
m, 2H), 5.00 (m, 1H), 7.45 (s, 1H), 8.61 (s, 1
H). LC / MS (MH <+> = 364).

【０３３４】 ｃ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（４−クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル）カルバメート。水中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２−メトキシ−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル］カルバメート（１．６６ｇ、４．７５ミリモル）を、真空下で１分間
超音波で処理することによりガス抜きした。４−クロロ−５−ヨード−７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．
１ｇ、３．１７ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム
（０）（０．２２ｇ、０．１９ｍｍモル）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ、７．６
０ミリモル）及び１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）を、この水溶性混合物
に添加した。得られた懸濁液を再度２分間ガス抜きし、その後、８５℃に２４時
間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、溶剤を蒸発させた。残留物を酢酸
エチルに溶解した。有機層を洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ４）した。固体を、
移動相としてヘプタン／酢酸エチル（７：３）を使用して、シリカでのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（４−
クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメートを得た。１Ｈ−
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．５５（ｓ、９Ｈ）、２．１０（ｍ、４Ｈ）、３．６
６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ
、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ
）、８．１３（幅広いｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／
ＭＳ（ＭＨ＋＝４５９）。C) tert-Butyl N- (4- (4-chloro-7-tetrahydro-2H-4
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate. Tert-Butyl N- [2-methoxy-4-
(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)
Phenyl] carbamate (1.66 g, 4.75 mmol) was degassed by sonication under vacuum for 1 minute. 4-Chloro-5-iodo-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (1.
1 g, 3.17 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (0.22 g, 0.19 mmol), sodium carbonate (0.8 g, 7.6)
0 mmol) and 1,2-dimethoxyethane (30 ml) were added to the aqueous mixture. The resulting suspension was degassed again for 2 minutes and then heated to 85 ° C. for 24 hours. The reaction mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was evaporated. The residue was dissolved in ethyl acetate. The organic layer was washed and dried (MgSO 4). Solid,
Purification by flash column chromatography on silica using heptane / ethyl acetate (7: 3) as mobile phase gave tert-butyl N- (4- (4-
Chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate was obtained. 1 H-
NMR (CDCl 3 ) δ 1.55 (s, 9H), 2.10 (m, 4H), 3.6
6 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.05 (m
, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.32 (s, 1H)
), 8.13 (wide d, J = 8 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H). LC /
MS (MH <+> = 459).

【０３３５】 ｄ）４−（４−クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシアニリン。１０％トリ
フルオロ酢酸をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解させた溶液を、０℃でｔｅｒ
ｔ−ブチルＮ−（４−（４−クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）
カルバメートに添加した。２０分後、氷水浴を取り除き、得られた溶液を周囲温
度で４時間撹拌した。溶剤を除去し、そして残留物をジクロロメタンに溶解した
。飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、そして層分離した。水性層をジクロロメタ
ンで抽出した。有機層を集めて、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ
過し、そして濃縮した。固体を、移動相としてヘプタン／酢酸エチル（３：２）
を使用して、シリカゲルのパットを通過させることにより精製して、４−（４−
クロロ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシアニリンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３）δ２．０９（ｍ、１Ｈ）、２．５１（幅広いｓ、ＮＨ２）、３．６６（ｍ
、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ
）、６．７９（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．９３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、
６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／
ＭＳ（ＭＨ＋＝３５９）。D) 4- (4-Chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyaniline. A solution of 10% trifluoroacetic acid in dichloromethane (50 ml) was added at 0 ° C.
t-butyl N- (4- (4-chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl)
Added to carbamate. After 20 minutes, the ice-water bath was removed and the resulting solution was stirred at ambient temperature for 4 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in dichloromethane. Saturated sodium bicarbonate was added and the layers were separated. The aqueous layer was extracted with dichloromethane. The organic layers were collected, washed with brine, dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated. The solid was treated with heptane / ethyl acetate (3: 2) as mobile phase.
And purified by passing through a pad of silica gel using 4- (4-
Chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyaniline was obtained. 1 H-NMR (CDC
l 3 ) δ 2.09 (m, 1H), 2.51 (broad s, NH 2 ), 3.66 (m
, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 5.05 (m, 1H)
), 6.79 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 8 Hz, 1H),
6.98 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 8.63 (s, 1H). LC /
MS (MH <+> = 359).

【０３３６】 ｅ）５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン。水酸化ア
ンモニウム（２５ｍｌ）を、圧力管において、４−（４−クロロ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシアニリン（０．７３ｇ、２．０３ミリモル）をジオキサン（２
５ｍｌ）に溶解した溶液に添加した。圧力管をシールし、２日間１２２℃に加熱
した。この管を周囲温度に冷却し、溶剤を蒸発させた。酢酸エチルを加え、有機
層を洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、５−（４−アミ
ノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｍ、２Ｈ
）、３．７９（ｓ、３Ｈ）、３．９９（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｍ、３Ｈ）、６
．０２（幅広いｓ、ＮＨ２）、６．７３（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、６．７７（
ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、８．
１０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝３４０）。E) 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine. Ammonium hydroxide (25 ml) was added in a pressure tube to 4- (4-chloro-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyaniline (0.73 g, 2.03 mmol) in dioxane (2
5 ml). The pressure tube was sealed and heated to 122 ° C. for 2 days. The tube was cooled to ambient temperature and the solvent was evaporated. Ethyl acetate was added, the organic layer was washed, dried (MgSO 4), filtered, and concentrated to give 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-pyranyl -7H −
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained. 1 H-NMR (DMSO
−d 6 ) δ 1.87 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.52 (m, 2H)
), 3.79 (s, 3H), 3.99 (m, 2H), 4.87 (m, 3H), 6
. 02 (broad s, NH 2 ), 6.73 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.77 (
d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 8.
10 (s, 1H). LC / MS (MH <+> = 340).

【０３３７】 ｆ）ベンジルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニ
ル）カルバメート。ベンジルクロロホルメート（１６マイクロＬ（リットル）、
０．１１０ミリモル）を、０℃で窒素下に、５−（４−アミノ−３−メトキシフ
ェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．０７４ミリモル）をピリジン（０．
７ｍｌ）及びジクロロメタン（０．７ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に滴下した。
１０分後、氷水浴を取り除き、そして得られた混合物を４時間撹拌した。溶剤を
蒸発させ、そして残留物を、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：
５）を使用して、分取ＴＬＣにより精製して、ベンジルＮ−（４−（４−アミノ
−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９（ｓ、
３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）
、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、
１Ｈ）、７．４２（ｍ、６Ｈ）、８．２０（幅広いｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８
．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７４）。F) Benzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate. Benzyl chloroformate (16 microL (liter),
0.110 mmol) at 0 ° C. under nitrogen under pressure of 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.074 mmol) was added to pyridine (0.
7 ml) and a stirred solution dissolved in dichloromethane (0.7 ml).
After 10 minutes, the ice-water bath was removed and the resulting mixture was stirred for 4 hours. The solvent is evaporated and the residue is separated as mobile phase with dichloromethane / methanol (95:
Purified by preparative TLC using 5) to give benzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Yl) -2-methoxyphenyl) carbamate was obtained. 1 H-NMR
(CDCl 3 ) δ 2.07 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.9 (s,
3H), 4.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.23 (s, 2H)
, 6.96 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8 Hz,
1H), 7.42 (m, 6H), 8.20 (wide s, J = 8 Hz, 1H), 8
. 32 (s, 1H). LC / MS (MH <+> = 474).

【０３３８】 実施例２：ネオペンチルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル）カルバメート ネオペンチルクロロホルメート（１３マイクロＬ、０．１１０ミリモル）を、
０℃で窒素下に、５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
（２５ｍｇ、０．０７４ミリモル）をピリジン（０．７ｍｌ）及びジクロロメタ
ン（０．７ｍｌ）に溶解させた撹拌溶液に滴下した。１０分後、氷水浴を取り除
き、そして得られた混合物を４時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、そして残留物を
、移動相としてジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用して、分取ＴＬ
Ｃにより精製して、ネオペンチルＮ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−
２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル）カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ１．
００（ｓ、３Ｈ）、２．０７（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９１（
ｓ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１
Ｈ）、５．１８（ｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、
７．０７（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、１Ｈ）、８．１９（幅広い
ｓ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４５４
）。Example 2: Neopentyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate neopentyl chloroformate (13 microL, 0.110 mmol)
Under nitrogen at 0 ° C., 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.1 mg). (074 mmol) was added dropwise to a stirred solution of pyridine (0.7 ml) and dichloromethane (0.7 ml). After 10 minutes, the ice-water bath was removed and the resulting mixture was stirred for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by preparative TL using dichloromethane / methanol (95: 5) as mobile phase.
C to give a mixture of neopentyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-
2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2
-Methoxyphenyl) carbamate was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ1.
00 (s, 3H), 2.07 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.91 (
s, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1
H), 5.18 (s, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (s, 1H),
7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 8.19 (wide s, J = 8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). LC / MS (MH + = 454
).

【０３３９】 実施例３：フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル］カルバメート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、
０．２９４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２ｍ
Ｌ）を添加し、次いでフェニルクロロホルメート（４４マイクロＬ、０．３５３
ミリモル）を添加した。３時間撹拌後、４４マイクロＬのフェニルメタンスルホ
ニルクロリドを添加し、反応混合物を一晩撹拌した。溶剤を除去し、そして残留
物を分取ＬＣ／ＭＳにより精製して、フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（５２ｍｇ、０．１１３ミリモ
ル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６
６（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ
、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ
）、７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（幅広いｄ、Ｊ＝
７．８０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４６０）
。Example 3: Phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100 mg,
(0.294 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL). Pyridine (2m
L) and then phenyl chloroformate (44 microL, 0.353)
Mmol) was added. After stirring for 3 hours, 44 microL of phenylmethanesulfonyl chloride was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative LC / MS to give phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]. Pyrimidine-5
-Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (52 mg, 0.113 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ 2.09 (m, 4H), 3.6
6 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.98 (m
, 1H), 5.24 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.23 (m, 4H)
), 7.41 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 (wide d, J =
7.80 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H). LC / MS (MH + = 460)
.

【０３４０】 実施例４：テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート４−ニトロフェニルテトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニルカルボネート テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラノール（１．０ｍｌ、１０．５ミリモル）を、
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（２．０ｍｌ）と混合し
た。４−ニトロクロロホルメート（１．９８ｇ、９．８２ミリモル）をこの反応
混合物にゆっくり添加した。５時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタンで希釈
した。有機層を水、１．０ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、移動相と
して酢酸エチル／ヘプタン（４：１）を使用して、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィにより精製して、４−にトリフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
カルボネート（１．５ｇ、５．６２ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ３ −ｄ）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ）、３．５８（ｍ、２Ｈ
）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０
Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）。Example 4: Tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-
Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate 4-nitrophenyltetrahi
Dro-2H-4-pyranyl carbonate tetrahydro-2H-4-pyranol (1.0 ml, 10.5 mmol)
Mix with 4-methylmorpholine (2.0 ml) in dichloromethane (20 ml)
Was. 4-Nitrochloroformate (1.98 g, 9.82 mmol) was added to the reaction.
Added slowly to the mixture. After stirring for 5 hours, dilute the reaction mixture with dichloromethane
did. Wash organic layer with water, 1.0 N HCl, saturated sodium bicarbonate, brine
Purified, MgSO4, Filtered and evaporated. The crude product is combined with the mobile phase
Column chromatography using ethyl acetate / heptane (4: 1)
Purified by Rafi, 4-triphenyltetrahydro-2H-4-pyranyl
Carbonate (1.5 g, 5.62 mmol) was obtained.1H-NMR (CDCl 3 -D) δ 1.87 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.58 (m, 2H)
), 3.98 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7.40 (d, J = 9.0)
Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H).

【０３４１】 ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル］カルバメート。５−（４−アミノ−３−メトキシ
フェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．１６８ミリモル）及び４−ニトロ
フェニルテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルカルボネート（９０ｍｇ、０．３３
６ミリモル）を、ピリジン（１ｍＬ）と混合した。５時間撹拌後、さらに９０ｍ
ｇの４−ニトロフェニルテトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルカルボネートを添加
し、そして反応混合物を２日間撹拌した。反応混合物を７０℃で２時間加熱した
。溶剤を取り除き、そして残留物を、分取薄層クロマトグラフィにより精製して
、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル］カルバメート（３０ｍｇ、０．０６４ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．７８（ｍ、４Ｈ）、２．０８（ｍ、
４Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、３．９７（ｍ、２Ｈ）
、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、６．
７８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１
Ｈ）、８．１６（幅広いｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）
。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４６８）。A) Tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2 -Methoxyphenyl] carbamate. 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidin-4-amine (57 mg, 0.168 mmol) and 4-nitrophenyltetrahydro-2H-4-pyranylcarbonate (90 mg, 0.33
6 mmol) were mixed with pyridine (1 mL). After stirring for 5 hours, another 90m
g of 4-nitrophenyltetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate was added and the reaction mixture was stirred for 2 days. The reaction mixture was heated at 70 C for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified by preparative thin layer chromatography to give tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl)
-2-Methoxyphenyl] carbamate (30 mg, 0.064 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ 1.78 (m, 4H), 2.08 (m,
4H), 3.60 (m, 4H), 3.94 (s, 3H), 3.97 (m, 2H)
5.15 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.
78 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.3 Hz, 1
H), 8.16 (wide d, J = 7.90 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H)
. LC / MS (MH <+> = 468).

【０３４２】 実施例５：３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−
２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド ａ）４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボネート。ジクロロメタ
ン（２０ｍＬ）中の４−ニトロクロロホルメート（２．４９ｇ、１２．３ミリモ
ル）を氷水浴で冷却した。３−ピリジルメタノール（１．０ｍＬ、１０．３ミリ
モル）及び４−メチルモルホリン（２．０ｍＬ、１８．５ミリモル）をゆっくり
添加した。２０分後、氷水浴を取り除き、そして反応混合物を室温まで暖めた。
３０分後、酢酸エチルを添加し、そして反応混合物をろ過した。ろ液を水、飽和
炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして
蒸発させて、暗褐色の固体を得て、これを酢酸エチル／ヘプタンで再結晶して、
４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボネート（１．５２ｇ、５．５
４ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ７．３８（ｍ、３Ｈ）、
７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）、８．６５（
ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。Example 5: 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-
2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2
-Methoxyphenyl] carbamate hydrochloride a) 4-Nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate. 4-Nitrochloroformate (2.49 g, 12.3 mmol) in dichloromethane (20 mL) was cooled in an ice-water bath. 3-Pyridylmethanol (1.0 mL, 10.3 mmol) and 4-methylmorpholine (2.0 mL, 18.5 mmol) were added slowly. After 20 minutes, the ice-water bath was removed and the reaction mixture was warmed to room temperature.
After 30 minutes, ethyl acetate was added and the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed with water, saturated sodium bicarbonate, brine, dried over MgSO 4, filtered, and evaporated to give a dark brown solid, which was recrystallized from ethyl acetate / heptane,
4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate (1.52 g, 5.5
4 mmol). 1 H-NMR (CDCl-d) δ 7.38 (m, 3H),
7.79 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9.09 Hz, 2H), 8.65 (
m, 1H), 8.72 (s, 1H).

【０３４３】 ｂ）３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル］カルバメート。５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン（２５ｍｇ、０．０７４ミリモル）をジクロロメタン（０．７ｍＬ
）に溶解した。ピリジン（０．７ｍＬ）を添加し、その後、４−ニトロフェニル
（３−ピリジルメチル）カルボネート（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）を添加
した。１００℃で一晩加熱した後、溶剤を除去し、そして残留物を分取ＬＣ／Ｍ
Ｓにより精製して、３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル］カルバメート（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ
、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ
）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．５４（幅広いｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ
）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５
（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｍ、１Ｈ）
、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ
／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。B) 3-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate. 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7
-Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.074 mmol) in dichloromethane (0.7 mL)
). Pyridine (0.7 mL) was added, followed by 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate (30 mg, 0.110 mmol). After heating at 100 ° C. overnight, the solvent was removed and the residue was separated by preparative LC / M
Purified by S to give 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxy [Phenyl] carbamate (12 mg, 0.025 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ 2.08 (m, 4H), 3.65 (m
, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (m, 2H), 4.96 (m, 1H)
), 5.26 (s, 2H), 5.54 (broad s, 2H), 6.97 (s, 1H)
), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35
(M, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H)
, 8.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). LC
/ MS (MH <+> = 475).

【０３４４】 ｃ）３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル］カルバメートヒドロクロリド。３−ピリジルメチルＮ−［４−（
４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（１２ｍｇ
、０．０２５ミリモル）を酢酸エチル（２．０ｍＬ）に溶解した。エーテル（１
ｍＬ）中の１．０ＮＨＣｌをゆっくり添加した。沈殿を窒素下にろ過によって集
め、３−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメートヒドロクロリド（１３ｍｇ、０．２５ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、
２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）
、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．４
２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ
、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。C) 3-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride. 3-pyridylmethyl N- [4- (
4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (12 mg
, 0.025 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.0 mL). Ether (1
1.0N HCl in (mL) was slowly added. The precipitate was collected by filtration under nitrogen and 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4).
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (13 mg, 0.25 mmol) was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.91 (m, 2H), 2.17 (m,
2H), 3.54 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.03 (m, 2H)
, 4.97 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.2H)
z, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.81 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.4
2 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.82 (s
, 1H). LC / MS (MH <+> = 475).

【０３４５】 実施例６：２−モルホリノエチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）を、ピリジン（０．７ｍＬ）中
の２−モルホリノ−１−エタノール（０．１ｍＬ）と混合した。反応混合物を１
００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＨＰＬＣによ
り精製して、２−モルホリノエチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメート（２４ｍｇ、０．０４８ミリモル）を得た
）。固体を酢酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、そしてエーテル（０．２ｍＬ）中の
１．０ＮＨＣｌをゆっくり加えた。。沈殿を窒素下にろ過によって集め、２−モ
ルホリノエチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニ
ル］カルバメートヒドロクロリド（２４ｍｇ、０．０４５ミリモル）を得た。１ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）
、３．５５（ｍ、８Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．
４９（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（
ｓ、１Ｈ）、７．６５（幅広いｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（
ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、１Ｈ）、１０．９５（幅広いｓ、１Ｈ）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ（ＭＨ＋＝４９７）。Example 6: 2-morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (25 mg, 0.054 mmol) was mixed with 2-morpholino-1-ethanol (0.1 mL) in pyridine (0.7 mL). Reaction mixture 1
Heat at 00 ° C. overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give 2-morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl] carbamate (24 mg, 0.048 mmol) was obtained). The solid was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 1.0N HCl in ether (0.2 mL) was added slowly. . The precipitate was collected by filtration under nitrogen and 2-morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-. [2-Methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (24 mg, 0.045 mmol) was obtained. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.88 (m, 2H), 2.16 (m, 2H)
3.55 (m, 8H), 3.90 (s, 3H), 4.03 (m, 4H), 4.
49 (m, 2H), 4.92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (
s, 1H), 7.65 (broad s, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.45 (
s, 1H), 8.75 (s, 1H), 10.95 (broad s, 1H). LC / M
S (MH <+> = 497).

【０３４６】 実施例７：（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチルＮ−［４−
（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート ａ）２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド。１，３
−チアゾラン−２，４−ジオン（３．５２ｇ、３０ミリモル）及びオキシ臭化リ
ン（４３ｇ、１５０ミリモル）を、ジメチルホルムアミド（２．５６ｍＬ、３４
ミリモル）と混合した。その後、混合物を７５℃で１時間、そして１００℃で５
時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を氷水（５００ｍｌ）に加え、水性層
をジクロロメタンで抽出した。有機層を集めて、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄
し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、褐色の固体を得て、これ
を石油エーテルで洗浄した。溶剤を蒸発させることにより、２．４−ジブロモ−
１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．７４ｇ、６．４２ミリモル）
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ９．９０（ｓ、１Ｈ）。Example 7: (4-Bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4-
(4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate a) 2,4-dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde. 1,3
Thiazolan-2,4-dione (3.52 g, 30 mmol) and phosphorus oxybromide (43 g, 150 mmol) were treated with dimethylformamide (2.56 mL, 34 mmol).
Mmol). The mixture is then left at 75 ° C. for 1 hour and at 100 ° C. for 5 hours.
Heated for hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was added to ice water (500 ml) and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated sodium bicarbonate, dried over MgSO 4 , filtered and evaporated to give a brown solid, which was washed with petroleum ether. By evaporating the solvent, 2.4-dibromo-
1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.42 mmol)
Got. 1 H-NMR (CDCl 3 -d ) δ9.90 (s, 1H).

【０３４７】 ｂ）（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール。２．
４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボアルデヒド（１．７４ｇ、６．
４２ミリモル）を０℃でメタノール（７０ｍｌ）に溶解した。ナトリウムボロヒ
ドリド（０．２４４ｇ、６．４２ミリモル）を、数回に分けて添加した。氷水浴
を１０分後に取り除き、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶剤を除去し、飽和
塩化アンモニウムを添加した。１．０ＮのＮａＯＨを添加して、ｐＨを１０に調
節した。水性層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集めてブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムク
ロマトグラフィで精製して、（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イ
ル）メタノール（０．９４６ｇ、３．４７ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３−ｄ）δ２．１１（幅広いｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ）。B) (2,4-Dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol. 2.
4-Dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.
(42 mmol) was dissolved in methanol (70 ml) at 0 ° C. Sodium borohydride (0.244 g, 6.42 mmol) was added in several portions. The ice-water bath was removed after 10 minutes and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. The solvent was removed and saturated ammonium chloride was added. The pH was adjusted to 10 by adding 1.0 N NaOH. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with brine and washed with M
dried MgSO 4, filtered, and evaporated. The residue was purified by flash column chromatography to give (2,4-dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (0.946 g, 3.47 mmol). 1 H-NMR (C
DCl 3 -d) δ2.11 (broad s, 1H), 4.79 (s , 2H).

【０３４８】 ｃ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール。（２，４−
ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．９４ｇ、３．４４
ミリモル）、ナトリウムカルボネートトリヒドレート（１．３４ｇ）及び炭素上
のパラジウム（１０％、０．０７ｇ）を、メタノール（３３ｍＬ）中で混合した
。得られた混合物を、６０ｐｓｉで２日間水素化した。固体をセライトのパット
によりろ別した。溶剤を蒸発させ、そして残留物をフラッシュカラムクロマトグ
ラフィで精製して（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（
０．３２ｇ、２．７８ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２
．２９（幅広いｓ、１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。C) (4-Bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol. (2,4-
Dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (0.94 g, 3.44)
Mmol), sodium carbonate trihydrate (1.34 g) and palladium on carbon (10%, 0.07 g) were mixed in methanol (33 mL). The resulting mixture was hydrogenated at 60 psi for 2 days. The solid was filtered off through a pad of celite. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (
0.32 g, 2.78 mmol). 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ2
. 29 (broad s, 1H), 4.86 (s, 2H), 8.72 (s, 1H).

【０３４９】 ｄ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチルＮ−［４−（４−
アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート。フェニルＮ−
［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（
２８ｍｇ、０．０６１ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中の（４−ブロモ
−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．４３４ミリモル
）と混合した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残
留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳで精製して、（４−ブロモ−１，３−チアゾール−
５−イル）メチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］カルバメートを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０７（ｍ、４
Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、
４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６．９
７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３５（ｓ
、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、１Ｈ
）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４８１）。D) (4-Bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- (4-
Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate. Phenyl N-
[4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (
28 mg, 0.061 mmol) were mixed with (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (50 mg, 0.434 mmol) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (4-bromo-1,3-thiazole-
5-yl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate is obtained. Was. 1 H-NMR (CDCl-d) δ 2.07 (m, 4
H), 3.65 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.13 (m, 2H),
4.98 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6.9
7 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.35 (s
, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)
). LC / MS (MH <+> = 481).

【０３５０】 実施例８：テトラヒドロ−３−フラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル］カルバメート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のテトラヒドロ−３−フラノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１
００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＰＨＬＣで精
製して、テトラヒドロ−３−フラニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル］カルバメート（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０７（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｍ、２
Ｈ）、３．９６（ｍ、７Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、
５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０
４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ
）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４５
５）。Example 8: Tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2 -Methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with tetrahydro-3-furanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). Reaction mixture 1
Heat at 00 ° C. overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase PHLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-yl)
-2-Methoxyphenyl] carbamate (14 mg, 0.031 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl-d) δ 2.07 (m, 6H), 3.66 (m, 2
H), 3.96 (m, 7H), 4.13 (m, 2H), 4.98 (m, 1H),
5.26 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.0
4 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H)
), 8.30 (s, 1H), 8.32 (s, 1H). LC / MS (MH + = 45
5).

【０３５１】 実施例９及び実施例１０：１，３−ジオキサン−５−イルＮ−［４−（４−ア
ミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート；１，３−ジオキ
ソラン−４−イルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のグリセロールフォーマル（glycerol formal）（０．０５ｍＬ）と混合した。
反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆
相ＰＨＬＣで精製して、テトラヒドロ−３−フラニルＮ−［４−（４−アミノ−
７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（２ｍｇ、０．００４ミ
リモル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（
ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０７（ｍ、６Ｈ）、４．７９（ｍ、１
Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０
４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、６．１５（極めて幅広いｓ、２Ｈ）、６．９
６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７
１）及び１，３−ジオキソラン−４−イルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（６．０ｍｇ、０．０１３ミ
リモル）；１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（
ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１
Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、
４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（ｓ、１Ｈ）、５．３２（幅広いｓ、２Ｈ）、
６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８
．３１（ｓ、１Ｈ）：ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７１）を得た。Example 9 and Example 10: 1,3-Dioxan-5-yl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate; 1,3-dioxolan-4-ylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4)
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with glycerol formal (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL).
The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase PHLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-
7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (2 mg, 0.004 mmol); 1 H-NMR (CDCl-d ) Δ 2.06 (m, 4H), 3.66 (
m, 2H), 3.92 (m, 3H), 4.07 (m, 6H), 4.79 (m, 1
H), 4.83 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.0
4 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 6.15 (extremely wide s, 2H), 6.9
6 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 8.15 (d
, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H): LC / MS (MH + = 47)
1) and 1,3-dioxolan-4-ylmethyl N- [4- (4-amino-7-
Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
5-Hyl) -2-methoxyphenyl] carbamate (6.0 mg, 0.013 mmol); 1 H-NMR (CDCl-d) δ 2.06 (m, 4H), 3.66 (
m, 2H), 3.75 (m, 1H), 3.92 (m, 3H), 4.03 (m, 1H)
H), 4.13 (m, 1H), 4.34 (m, 2H), 4.94 (s, 1H),
4.97 (m, 1H), 5.10 (s, 1H), 5.32 (wide s, 2H),
6.97 (s, 1H), 7.03 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz)
, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8
. 31 (s, 1H): LC / MS (MH <+> = 471) was obtained.

【０３５２】 実施例１１：２−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のピリジルメタノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で一
晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し
て、２−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢
酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル（０．１ｍＬ）中の１．０ＮのＨＣｌを
ゆっくり添加した。沈殿を窒素下にろ過により集めて、２−ピリジルメチルＮ−
［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメートヒ
ドロクロリド（１２ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１．９２（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２
Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、
５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ
、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７
．８７（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ、
１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。Example 11: 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with pyridylmethanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4.
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol) was obtained. The solid was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 1.0 N HCl in ether (0.1 mL) was added slowly. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 2-pyridylmethyl N-
[4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (12 mg, 0.023 mmol) was obtained. 1 H-NMR (DMS
O-d 6) δ1.92 (m , 2H), 2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 2
H), 3.89 (s, 3H), 4.02 (m, 2H), 4.91 (m, 1H),
5.23 (s, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s
, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7
. 87 (m, 3H), 8.42 (s, 1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz,
1H), 8.85 (s, 1H). LC / MS (MH <+> = 475).

【０３５３】 実施例１２：４−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメートヒドロクロリド フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
のピリジルメタノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で一
晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し
て、２−ピリジルメチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル］カルバメート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢
酸エチル（２ｍＬ）に溶解し、エーテル（０．１ｍＬ）中の１．０ＮのＨＣｌを
ゆっくり添加した。沈殿を窒素下にろ過により集めて、４−ピリジルメチルＮ−
［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメートヒ
ドロクロリド（１２ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２
Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、
５．３４（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ
、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ
）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５
（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７５）。Example 12: 4-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with pyridylmethanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4.
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol) was obtained. The solid was dissolved in ethyl acetate (2 mL) and 1.0 N HCl in ether (0.1 mL) was added slowly. The precipitate was collected by filtration under nitrogen to give 4-pyridylmethyl N-
[4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (12 mg, 0.023 mmol) was obtained. 1 H-NMR (DMS
O-d 6) δ1.91 (m , 2H), 2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 2
H), 3.90 (s, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.92 (m, 1H),
5.34 (s, 2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s
, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.87 (s, 1H)
), 8.46 (s, 1H), 8.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.05
(S, 1H). LC / MS (MH <+> = 475).

【０３５４】 実施例１３：（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチルＮ−［４−（４−
アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
の（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メタノール（０．０５ｍＬ）と混合し
た。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分
取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製して、（５−メチル−３−イソオキサゾリル）メチ
ルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメ
ート（１８ｍｇ、０．０３８ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）
δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．
９１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（
ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０６（ｍ、２
Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（幅広いｓ、１Ｈ）、８．２１（ｓ、１
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７９）。Example 13: (5-Methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-
Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
The carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with (5-methyl-3-isoxazolyl) methanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (5-methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4- Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (18 mg, 0.038 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl-d)
δ 2.06 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.64 (m, 2H), 3.
91 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.26 (
s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.06 (m, 2
H), 7.39 (s, 1H), 8.17 (broad s, 1H), 8.21 (s, 1H)
H). LC / MS (MH <+> = 479).

【０３５５】 実施例１４：［（２Ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル］メ
チルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバ
メート フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］
カルバメート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を、ピリジン（０．５ｍＬ）中
の（５Ｓ）−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロロン（０
．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し
、そして残留物を、分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製して、［（２Ｓ）−５−オキ
ソテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル］メチルＮ−［４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（１０ｍｇ、０．０２１ミリモ
ル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０６
（ｍ、４Ｈ）、２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、
２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）
、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３３（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．
９８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（
ｓ、１Ｈ）、８．１１（幅広いｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ
（ＭＨ＋＝４８１）。Example 14: [(2S) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was treated with (5S) -5- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-2-pyrrolone (0.
. 05 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give [(2S) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- (4-amino-7 -Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (10 mg, 0.021 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl-d) δ 1.90 (m, 1H), 2.06
(M, 4H), 2.34 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.64 (m,
2H), 3.94 (s, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.14 (m, 2H)
, 4.98 (m, 1H), 5.33 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.
98 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.31 (
s, 1H), 8.11 (broad s, 1H), 8.32 (s, 1H). LC / MS
(MH + = 481).

【０３５６】 実施例１５：４−アミノベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル］カルバメート ａ）ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメー
ト。（４−アミノフェニル）メタノール（１．２３ｇ、１０ミリモル）及びジイ
ソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ミリモル）を、ジクロロメタン（５
０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．６２ｇ、１２ミリモル
）と混合した。混合物を室温で一晩撹拌した。酢酸エチルを添加し、そして有機
層を水、１．０ＮのＨＣｌ、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。粗生成物を、酢酸エチル／ヘ
プタン（２：３）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）カルバメート（２
．１６ｇ、９．６７ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ１．５
２（ｓ、９Ｈ）、４．６３（ｓ、２Ｈ）、６．４７（幅広いｓ、１Ｈ）、７．３
０（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）。Example 15: 4-aminobenzyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl] carbamate a) tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate. (4-Aminophenyl) methanol (1.23 g, 10 mmol) and diisopropylethylamine (2.6 mL, 15 mmol) were added to dichloromethane (5
0 mL) with di-tert-butyl dicarbonate (2.62 g, 12 mmol). The mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate was added and the organic layer was washed with water, 1.0 N HCl, saturated sodium bicarbonate, water, brine,
Dried over MgSO 4 , filtered and evaporated. The crude product was purified by flash column chromatography using ethyl acetate / heptane (2: 3),
tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (2
. 16 g, 9.67 mmol). 1 H-NMR (CDCl-d) δ 1.5
2 (s, 9H), 4.63 (s, 2H), 6.47 (wide s, 1H), 7.3
0 (d, 8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, 8.5 Hz, 2H).

【０３５７】 ｂ）４−アミノベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル］カルバメート。フェニルＮ−［４−（４−アミノ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル］カルバメート（５１ｍｇ、０．１１１ミリモル）を
、ピリジン（０．８ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（４−（ヒドロキシメチル
）フェニル）カルバメート（１１９ｍｇ、０．５３３ミリモル）と混合した。反
応混合物を１００℃で一晩加熱した。溶剤を除去し、そして残留物を、分取逆相
ＬＣ／ＭＳにより精製して、４−アミノベンジルＮ−［４−（４−アミノ−７−
テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
５−イル）−２−メトキシフェニル］カルバメート（９ｍｇ、０．０１５ミリモ
ル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ−ｄ）δ１．５２（ｓ、１Ｈ）、２．０８
（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、
２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．３７（幅広いｓ、
１Ｈ）、６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）
、７．０６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、８．
１６（幅広いｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝５８９
）。B) 4-aminobenzyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate. Phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (51 mg, 0.111 Mmol) was mixed with tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (119 mg, 0.533 mmol) in pyridine (0.8 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give 4-aminobenzyl N- [4- (4-amino-7-
Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (9 mg, 0.015 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl-d) δ 1.52 (s, 1H), 2.08
(M, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.14 (m,
2H), 4.97 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.37 (wide s,
1H), 6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H)
, 7.06 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 8.
16 (broad s, 1H), 8.30 (s, 1H). LC / MS (MH + = 589
).

【０３５８】 実施例１６：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］ベンズアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０
．２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２
．０ｍＬ）を添加し、その後、ベンゾイルクロリド（４１マイクロＬ、０．３５
３ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し、そして残留
物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そして沈殿を形
成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル］ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１４４ミリモル）を得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、
２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）
、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈ
ｚ、１Ｈ）、７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、
８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４４４）。Example 16: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] benzamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0
. (236 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL). Pyridine (2
. 0 mL) was added followed by benzoyl chloride (41 microL, 0.35
3 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, methanol (1 mL) was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl).
2-methoxyphenyl] benzamide (64 mg, 0.144 mmol) was obtained. 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ 2.12 (m, 4H), 3.67 (m,
2H), 3.99 (s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.99 (m, 1H)
, 7.03 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2H
z, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
8.33 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz)
, 1H). LC / MS (MH <+> = 444).

【０３５９】 実施例１７：Ｎ２−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］２−ピリジンカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０
．２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２
．０ｍＬ）を添加し、その後、２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド
（６３ｍｇ、０．３５３ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤
を除去し、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を
加え、そして沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−ア
ミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］ベンズアミド（８４ｍｇ、０．
１８９ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４
Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、
５．００（ｍ、１Ｈ）、５．３７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０
９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ
）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４４５）。Example 17: N2- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] 2 -Pyridinecarboxamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0
. (236 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL). Pyridine (2
. 0 mL) was added, followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, methanol (1 mL) was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] benzamide (84 mg, 0.
189 mmol). 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ 2.12 (m, 4
H), 3.67 (m, 2H), 4.03 (s, 3H), 4.14 (m, 2H),
5.00 (m, 1H), 5.37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.0
9 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H)
), 7.92 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.2)
Hz, 1H), 10.62 (s, 1H). LC / MS (MH <+> = 445).

【０３６０】 実施例１８：Ｎ５−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾールカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０
．２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２
．０ｍＬ）を添加し、その後、２−ピリジンカルボニルクロリドヒドロクロリド
（６３ｍｇ、０．３５３ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤
を除去し、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を
加え、そして沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ５−［４−（４−ア
ミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−５
−ピラゾールカルボキシアミド（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、
３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１
７（ｓ、３Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（幅広いｓ、２Ｈ）、６．４
６（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（２、２Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２
Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４６２）。Example 18: N5- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]- 1,3-dimethyl-1H-5-pyrazolecarboxamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0
. (236 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL). Pyridine (2
. 0 mL) was added, followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, methanol (1 mL) was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and N5- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]- 1,3-dimethyl-1H-5
-Pyrazolecarboxamide (30 mg, 0.065 mmol) was obtained. 1 H
-NMR (CDCl 3 -d) δ2.11 ( m, 4H), 2.32 (s, 3H),
3.66 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.1
7 (s, 3H), 4.99 (m, 1H), 5.22 (wide s, 2H), 6.4
6 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.12 (d
, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (2, 2H), 8.49 (d, J = 8.2)
Hz, 1H). LC / MS (MH <+> = 462).

【０３６１】 実施例１９：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０
．１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１
．５ｍＬ）を添加し、その後、２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３１ｍ
ｇ、０．２２１ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し
、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そ
して沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（２
７ｍｇ、０．０６４ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．
３５（ｓ、９Ｈ）、２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（
ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４６（幅広い
ｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ
＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４
９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４２４）。Example 19: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]- 2,2-dimethylpropanamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0
. 147 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL). Pyridine (1
. 5 mL), followed by 2,2-dimethylpropanoyl chloride (31 m
g, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, methanol (1 mL) was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7
-Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (2
7 mg, 0.064 mmol). 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ1.
35 (s, 9H), 2.09 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.96 (
s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.46 (broad s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.04 (s, 1H) , 7.07 (d, J
= 8.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.4
9 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS (MH <+> = 424).

【０３６２】 実施例２０：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−１−シクロペンタンカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０
．１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１
．５ｍＬ）を添加し、その後、１−シクロペンタンカルボニルクロリド（３１ｍ
ｇ、０．２２１ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し
、そして残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そ
して沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７
−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（３
３ｍｇ、０．０７６ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．
６６（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６（
ｍ、４Ｈ）、２．７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３
Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３７（幅広いｓ、２
Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４３７）。Example 20: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]- 1-cyclopentanecarboxamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0
. 147 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL). Pyridine (1
. 5 mL) and then 1-cyclopentanecarbonyl chloride (31 m
g, 0.221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, methanol (1 mL) was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7
-Tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (3
3 mg, 0.076 mmol). 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ1.
66 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 2.06 (
m, 4H), 2.77 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3
H), 4.15 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.37 (wide s, 2
H), 6.98 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.
2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d
, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS (MH <+> = 437).

【０３６３】 実施例２１：Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル］−３−フェニルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０
．１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１
．５ｍＬ）を添加し、その後、３−フェニルプロパノイルクロリド（３７ｍｇ、
０．２２１ミリモル）を添加した。室温で２時間撹拌した後、溶剤を除去し、そ
して残留物を１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍＬ）を加え、そして
沈殿を形成した。固体をろ過により集めて、Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）−２−メトキシフェニル］−２，２−ジメチルプロパンアミド（７ｍｇ
、０．０１５ミリモル）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（
ｍ、４Ｈ）、２．７５（ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２
Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、
５．９７（幅広いｓ、２Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、
７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．７０（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）、８．４
６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４７２）。Example 21: N1- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]- 3-phenylpropanamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0
. 147 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL). Pyridine (1
. 5 mL), followed by 3-phenylpropanoyl chloride (37 mg,
0.221 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, methanol (1 mL) was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5.
-Yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (7 mg
, 0.015 mmol). 1 H-NMR (CDCl 3 -d) δ 2.07 (
m, 4H), 2.75 (m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.65 (m, 2H)
H), 3.88 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.96 (m, 1H),
5.97 (broad s, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.05 (m, 2H),
7.26 (m, 5H), 7.70 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.4
6 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS (MH <+> = 472).

【０３６４】 実施例２２：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ａ）塩化トシル（１２．０ｇ）を、０℃で窒素下に、ヒドロキシテトラヒドロ
フラン（５．０ｇ）とピリジン（１００ｍｌ）との混合物に撹拌しながら数回に
分けて添加した。混合物を０℃で２時間撹拌し、その後、周囲温度に暖めた。混
合物を周囲温度で７２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、そして５Ｍの塩酸
（２００ｍｌ）を添加した。混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル抽出物を
集め、２Ｍの塩酸で、その後ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発さ
せて、３−トシルオキシテトラヒドロフランを油としてた。Example 22: 5- (4-Phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine a) Tosyl chloride (12.0 g) Under a nitrogen atmosphere at 0 ° C., a mixture of hydroxytetrahydrofuran (5.0 g) and pyridine (100 ml) was added in several portions with stirring. The mixture was stirred at 0 ° C. for 2 hours before warming to ambient temperature. The mixture was stirred at ambient temperature for 72 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and 5M hydrochloric acid (200 ml) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate and the combined ethyl acetate extracts were washed with 2M hydrochloric acid, then with brine, dried, filtered and evaporated to give 3-tosyloxytetrahydrofuran as an oil.

【０３６５】 ｂ）水素化ナトリウム（１２０ｍｇ、鉱油中における６０％分散液に対して）
を、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン（９０６ｍｇ）をジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した溶
液に窒素下で撹拌しながら添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後３−（ト
シルオキシ）テトラヒドロフラン（７５０ｍｇ）をジメチルホルムアミド（１０
ｍｌ）に溶解した溶液を、撹拌しながら添加した。混合物を撹拌し、そして９５
℃で１８時間加熱し、その後真空下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水の間
に分配した。酢酸エチル層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、残留物として
粘着性の固体を得て、これをエーテルで粉砕し、そしてろ過して、５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１９６〜１９６．５℃）を得た。B) Sodium hydride (120 mg, for a 60% dispersion in mineral oil)
With 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] To a solution of pyrimidine (906 mg) in dimethylformamide (30 ml) was added under nitrogen with stirring. The mixture was stirred for 30 minutes, after which 3- (tosyloxy) tetrahydrofuran (750 mg) was added to dimethylformamide (10%).
ml) was added with stirring. The mixture is stirred and 95
Heated at C for 18 h, then evaporated under vacuum. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was separated, dried and evaporated to give a sticky solid as a residue, which was triturated with ether and filtered to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- ( 3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] Pyrimidin-4-ylamine (mp: 196-196.5 [deg.] C) was obtained.

【０３６６】 実施例２３：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロピラ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１と類似の方法で、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを４−トシルオキシテトラヒドロピランと
反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィ後に５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミン（融点：１９３〜１９３．５℃）を得た。Example 23: 5- (4-Phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine In an analogous manner to Example 1, 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine is reacted with 4-tosyloxytetrahydropyran and, after flash column chromatography, 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (mp: 193-193.5 ° C.) was obtained.

【０３６７】 実施例２４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−［４−（Ｎ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）テトラヒドロイソオキサゾリル］−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ａ）ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（４．５６ｇ）を、０℃で窒素下に
、４−ヒドロキシテトラヒドロイソオキサゾール（２．４ｇ）とトリエチルアミ
ン（４．２ｇ）をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に撹拌し
ながら添加した。混合物を周囲温度で７２時間撹拌し、その後ろ過した。ろ液を
減圧下に蒸発させて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ
テトラヒドロイソオキサゾールを油として得て、これを直接この実施例の次のパ
ートで使用した。Example 24: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- [4- (N
-Tert-Butoxycarbonyl) tetrahydroisoxazolyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine a) di-tert-butyl dicarbonate (4.56 g) at 0 ° C. under nitrogen , 4-hydroxytetrahydroisoxazole (2.4 g) and triethylamine (4.2 g) were added to a solution of tetrahydrofuran (100 ml) with stirring. The mixture was stirred at ambient temperature for 72 hours before being filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give N- (tert-butoxycarbonyl) -4-hydroxytetrahydroisoxazole as an oil, which was used directly in the next part of this example.

【０３６８】 ｂ）３．６ｇを超えるａ）からの生成物を、０℃で窒素下にピリジン（５０ｍ
ｌ）中で撹拌し、その後塩化トシル（３．６２ｇ）を０℃で撹拌しながら数回に
分けて添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後１８時間に亘り周囲温度
まで暖めた。ピリジンを減圧下に除去して、酢酸エチル（５０ｍｌ）及びクエン
酸（５０ｍｌの１Ｍ水溶液）を添加した。有機層を分離し、１Ｍのクエン酸溶液
、その後ブラインで洗浄し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、油を得て、こ
れを、石油エーテル（融点：４０〜６０℃で、移動相として２０〜３０％の酢酸
エチルを含む）を用いてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。対
応する留分を集め、かつ組み合わせて、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
−４−トシルオキシテトラヒドロイソオキサゾール（融点：６３〜６５℃を得た
。B) More than 3.6 g of the product from a) was added at 0 ° C. under nitrogen to pyridine (50 m
1) and then tosyl chloride (3.62 g) was added in several portions at 0 ° C. with stirring. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then warmed to ambient temperature for 18 hours. The pyridine was removed under reduced pressure and ethyl acetate (50 ml) and citric acid (50 ml of a 1 M aqueous solution) were added. The organic layer was separated, washed with a 1M citric acid solution, then brine, dried, filtered and evaporated to give an oil which was petroleum ether (mp: 40-60 ° C, mobile phase (Containing 20-30% ethyl acetate as a). The corresponding fractions are collected and combined to give N- (tert-butoxycarbonyl)
-4-tosyloxytetrahydroisoxazole (melting point: 63-65 ° C was obtained.

【０３６９】 ｃ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に溶解した溶
液を、０℃で窒素下に、水素化ナトリウム（０．１４５ｇ、鉱油中における６０
％分散液）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に撹拌しながら懸濁させた懸濁
液に、撹拌しながら滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、その後ｂ）からの
生成物（１．２５ｇ）を添加した。混合物を１００℃で３時間加熱し、その後周
囲温度に冷却し、水で冷却し、そして酢酸エチルで抽出して、油を得た。この油
を酢酸エチルで粉砕し、得られた固体をろ過により集めて、４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
テトラヒドロイソオキサゾリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン（融点：１６２〜１６３℃）を得た。C) 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] A solution of pyrimidine (1.0 g) in dimethylformamide (40 ml) was treated at 0 ° C. under nitrogen with sodium hydride (0.145 g, 60% in mineral oil).
% Dispersion) was added dropwise with stirring to a suspension of dimethylformamide (60 ml) with stirring. The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, after which the product from b) (1.25 g) was added. The mixture was heated at 100 ° C. for 3 hours, then cooled to ambient temperature, cooled with water and extracted with ethyl acetate to give an oil. The oil was triturated with ethyl acetate and the resulting solid was collected by filtration to give 4-amino-5- (
4-phenoxyphenyl) -7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl)
Tetrahydroisoxazolyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Ylamine (melting point: 162-163C) was obtained.

【０３７０】 実施例２５：５−（４−フェノキシフェニル）−７−［４−テトラヒドロイソ
オキサゾリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒ
ドロクロリド 実施例３の生成物（０．２９ｇ）を、ジクロロメタン（８ｍｌ）に溶解し、そ
の後、トリフルオロ酢酸（２．０ｍｌ）を加えながら０℃で撹拌した。混合物を
周囲温度まで暖め、周囲温度で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム溶
液で塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して、油を得て、これを、移動相として
酢酸エチル、その後酢酸エチル／メタノール（９：１）を用いてフラッシュカラ
ムクロマトグラフィにより精製した。対応する留分を集め、かつ組み合わせ、そ
の後蒸発させて固体を得て、これを、酢酸エチルに溶解し、その後希薄な塩化水
素（３．０ｍｌ、１Ｍ溶液）で処理した。得られた固体をろ過により集めて、エ
ーテルで洗浄し、真空下で２時間乾燥して、５−（４−フェノキシフェニル）−
７−［４−テトラヒドロイソオキサゾリル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド（融点：２０８℃）を得た（分解して
）。Example 25: 5- (4-Phenoxyphenyl) -7- [4-tetrahydroisoxazolyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride Example 3 The product (0.29 g) was dissolved in dichloromethane (8 ml) and then stirred at 0 ° C. while adding trifluoroacetic acid (2.0 ml). The mixture was warmed to ambient temperature and stirred at ambient temperature for 2 hours. The mixture was basified with sodium hydrogen carbonate solution and extracted with dichloromethane to give an oil, which was purified by flash column chromatography using ethyl acetate as mobile phase followed by ethyl acetate / methanol (9: 1). . The corresponding fractions were collected and combined and then evaporated to give a solid, which was dissolved in ethyl acetate and then treated with dilute hydrogen chloride (3.0 ml, 1 M solution). The resulting solid was collected by filtration, washed with ether, dried under vacuum for 2 hours, and treated with 5- (4-phenoxyphenyl)-
7- [4-Tetrahydroisoxazolyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride (melting point: 208 ° C) was obtained (decomposed).

【０３７１】 実施例２６：４−クロロ−５−ヨード−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ａ）４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．
０ｇ）を、０℃で窒素下に、水素化ナトリウム（０．７９ｇ、鉱油中における６
０％分散液）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解させた溶液に撹拌し
ながら添加した。混合物を、水素の発生が終わるまで撹拌した。３−トシルオキ
シテトラヒドロフラン（４．６５ｇ）を０℃で添加し、その後混合物を９０℃ま
で暖めた。混合物を湖の温度で２時間、その後周囲温度で一晩撹拌した。水（１
００ｍｌ）を注意深く加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、４−クロロ−５−ヨ
ード−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン（融点：１８４〜１８６℃）を得た。Example 26: 4-Chloro-5-iodo-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine a) 4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (5.
0 g) at 0 ° C. under nitrogen with sodium hydride (0.79 g, 6 in mineral oil).
(0% dispersion) was added to a solution of dimethylformamide (100 ml) with stirring. The mixture was stirred until hydrogen evolution ceased. 3-Tosyloxytetrahydrofuran (4.65 g) was added at 0 ° C, after which the mixture was warmed to 90 ° C. The mixture was stirred at lake temperature for 2 hours and then at ambient temperature overnight. Water (1
00 ml) was carefully added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and 4-chloro-5-iodo-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (mp: 184-186 ° C). Got.

【０３７２】 ｂ）４−ヨードフェノール（２５．０ｇ）、２−フルオロベンズアルデヒド（
１４．１４ｇ）、炭酸カリウム（３１．５ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０
０ｍｌ）の混合物を、窒素下に１２０℃で撹拌しながら１５分間加熱した。混合
物を周囲温度まで冷却し、ろ過した。水（５００ｍｌ）をろ液に加え、混合物を
酢酸エチルで抽出し、固体を得て、これを熱いヘキサン（５００ｍｌ）で粉砕し
た。上澄み液を、残留ガムからデカントし、冷却した。沈殿した固体をろ過によ
り集めて、２−（４−ヨードフェノキシ）ベンズアルデヒド（融点：８４．５〜
８６℃）を得た。B) 4-iodophenol (25.0 g), 2-fluorobenzaldehyde (
14.14 g), potassium carbonate (31.5 g) and dimethylformamide (50
0 ml) of the mixture was heated with stirring at 120 ° C. under nitrogen for 15 minutes. The mixture was cooled to ambient temperature and filtered. Water (500 ml) was added to the filtrate and the mixture was extracted with ethyl acetate to give a solid, which was triturated with hot hexane (500 ml). The supernatant was decanted from the residual gum and allowed to cool. The precipitated solid was collected by filtration to give 2- (4-iodophenoxy) benzaldehyde (mp: 84.5-8.5).
86 ° C).

【０３７３】 ｃ）トルエン（２５０ｍｌ）を脱酸素処理し、その後３０分間窒化（窒素化）
（nitrogenated）した。２−（４−ヨードフェノキシ）ベンズアルデヒド（６．
４６ｇ）、ヘキサメチル二スズ（１０．０ｇ）及びテトラキス（トリフェニルホ
スフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ）を、このトルエンに添加した。混合物
を還流下、窒素下で撹拌しながら７時間煮沸した。混合物を周囲温度まで冷却し
、その後ろ過した。ろ液を蒸発させて、残留物を、移動相として石油エーテル（
沸点：４０〜６０℃）中の３％酢酸エチルを用いてシリカでのフラッシュカラム
クロマトグラフィにより精製して、２−（４−トリメチルスタンニルフェノキシ
）ベンズアルデヒドを油として得た。C) Toluene (250 ml) is deoxygenated and then nitrified (nitrogenated) for 30 minutes
(Nitrogenated). 2- (4-iodophenoxy) benzaldehyde (6.
46 g), hexamethylditin (10.0 g) and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.4 g) were added to the toluene. The mixture was boiled under reflux with stirring under nitrogen for 7 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and then filtered. The filtrate is evaporated and the residue is treated as mobile phase with petroleum ether (
Purification by flash column chromatography on silica using 3% ethyl acetate in (boiling point: 40-60 ° C.) gave 2- (4-trimethylstannylphenoxy) benzaldehyde as an oil.

【０３７４】 ｄ）ｃ）からの生成物（１．８０ｇ）、ｂ）からの生成物（１．７６ｇ）、ト
リス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２２８ｍｇ）、トリフェニルア
リシン（３８３ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（７５ｍｌ）の混合物を、６５
℃で窒素下にて撹拌しながら７０時間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、
そして水で冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出して、残留物を得て、これを、
移動相として石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）中における酢酸エチルの量を
３０〜５０％増大させて、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精
製して、固体を得て、これをジエチルエーテルで粉砕し、そしてろ過して、２−
［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒドを固体して得た。D) The product from c) (1.80 g), the product from b) (1.76 g), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (228 mg), triphenylallysine (383 mg) and dimethylformamide (75 ml) of the mixture
Heat at 70 ° C. with stirring under nitrogen for 70 hours. Cool the mixture to ambient temperature,
And cooled with water. The mixture was extracted with ethyl acetate to give a residue, which was
Purification by flash column chromatography on silica, increasing the amount of ethyl acetate in petroleum ether (boiling point: 40-60 ° C.) as mobile phase by 30-50% gives a solid which is triturated with diethyl ether. , And filtered, 2-
[4- (4-Chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] Pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde was obtained as a solid.

【０３７５】 ｅ）ｄ）からの生成物（３６０ｍｇ）を、メタノール（５ｍｌ）に溶解し、そ
してナトリウムボロヒドリド（６５ｍｇ）を０℃で撹拌しながら添加した。混合
物を周囲温度まで暖め、この温度で１時間撹拌した。混合物を希薄な水酸化ナト
リウム溶液で冷却し、その後、減圧下で蒸発させて、残留物を得て、これを酢酸
エチルで抽出して、２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルア
ルコールを得た。E) The product from d) (360 mg) was dissolved in methanol (5 ml) and sodium borohydride (65 mg) was added at 0 ° C. with stirring. The mixture was warmed to ambient temperature and stirred at this temperature for 1 hour. The mixture was cooled with dilute sodium hydroxide solution and then evaporated under reduced pressure to give a residue, which was extracted with ethyl acetate to give 2- [4- (4-chloro-7- (3 -Tetrahydrofuryl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzyl alcohol was obtained.

【０３７６】 ｆ）ｅ）からの生成物（２８０ｍｇ）、１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）及び
濃アンモニア水溶液（１５ｍｌ、Ｓ．Ｇ．０．８８）の混合物を、圧力容器にお
いて１２０℃で２０分間加熱した。混合物を周囲温度まで冷却し、そして減圧下
で溶剤を除去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥し、ろ過し、そ
して蒸発させて、油を得て、これを、移動相として酢酸エチル／メタノール（９
：１）を用いてシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、
２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコールをガラス質
の固体として得た（融点：９２〜９６℃）。F) A mixture of the product from e) (280 mg), 1,4-dioxane (15 ml) and concentrated aqueous ammonia solution (15 ml, SG 0.88) is placed in a pressure vessel at 120 ° C. for 20 minutes Heated. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried, filtered and evaporated to give an oil, which was used as mobile phase in ethyl acetate / methanol (9
: Purification by flash column chromatography on silica using 1)
2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzyl alcohol was obtained as a glassy solid (melting point: 92-96 ° C).

【０３７７】 実施例２７：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエ
チルベンジルアミン ａ）ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６４ｍｇ）を、ガラスビン（
５ｍｌ）及び２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド
（３３０ｍｇ）及びジエチルアミン（１２１ｍｇ）の１，２−ジクロロエタンに
おける混合物に添加し、このガラスビンの隔壁をシールした。混合物を周囲温度
で２０時間撹拌し、その後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で冷却した
。混合物を酢酸エチルで抽出して、２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラ
ヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキ
シ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンを得た。Example 27: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -N, N-diethylbenzylamine a) Sodium triacetoxyborohydride (264 mg) was added to a glass bottle (
5 ml) and 2- [4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (330 mg) and diethylamine (121 mg) in a mixture in 1,2-dichloroethane were added and the septum of the vial was sealed. The mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours before cooling with saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate to give 2- [4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -N, N -Diethylbenzylamine was obtained.

【０３７８】 ｂ）ａ）からの生成物（２８０ｍｇ）、濃アンモニア水溶液（１０ｍｌ、Ｓ．
Ｇ．０．８８）及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の混合物を、圧力容器にお
いて１２０℃で１６時間加熱した。混合物を冷却し、そして溶剤を減圧下に除去
した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水洗し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させ
て、油を得て、これを、移動相として酢酸エチル／メタノールを用いて、フラッ
シュカラムクロマトグラフィにより精製して、２−［４−（４−アミノ−７−（
３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル
）フェノキシ］−Ｎ，Ｎ−ジエチルベンジルアミンを得た（融点：１０７〜１１
０℃）。B) The product from a) (280 mg), concentrated aqueous ammonia (10 ml, S.M.
G. FIG. A mixture of 0.88) and 1,4-dioxane (10 ml) was heated in a pressure vessel at 120 ° C. for 16 hours. The mixture was cooled and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, washed with water, dried, filtered and evaporated to give an oil, which was purified by flash column chromatography using ethyl acetate / methanol as mobile phase, 2- [4- (4-amino-7- (
3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -N, N-diethylbenzylamine was obtained (melting point: 107-11).
0 ° C).

【０３７９】 実施例２８：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル ａ）２−フルオロベンゾニトリル（２８．８ｇ）、４−ブロモフェノール（３
６．９ｇ）、炭酸カリウム（５８．９ｇ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ
）の混合物を、窒素下で１２０℃にて撹拌しながら５時間撹拌した。混合物を周
囲温度で一晩放置し、その後酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、
洗浄し、乾燥し、そして蒸発させて、油を得て、これを放置して凝固させた。こ
の固体を石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）で粉砕し、そしてろ過して２−（
４−ブロモフェノキシ）ベンゾニトリルを得た。Example 28: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzonitrile a) 2-Fluorobenzonitrile (28.8 g), 4-bromophenol (3
6.9 g), potassium carbonate (58.9 g) and dimethylformamide (30 ml)
)) Was stirred for 5 hours while stirring at 120 ° C. under nitrogen. The mixture was left overnight at ambient temperature before partitioning between ethyl acetate and water. Separate the organic layer,
Washing, drying and evaporation gave an oil which solidified on standing. The solid is triturated with petroleum ether (boiling point: 40-60 ° C.) and filtered to give 2- (
4-Bromophenoxy) benzonitrile was obtained.

【０３８０】 ｂ）ａ）からの生成物（５．５７ｇ）、ヘキサメチル二スズ（１０．０ｇ）、
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ）及び脱気
処理したトルエン（２５０ｍｌ）の混合物を、窒素下で１１０℃にて撹拌しなが
ら４．５時間加熱した。混合物を周囲温度で１８時間放置し、シリカパッドでろ
過した。パッドを酢酸エチルで洗浄し、そしてろ液及び洗浄液を集めて蒸発させ
て、乾燥した。残留物を、移動相として石油エーテル（沸点：４０〜６０℃）及
び５％に増大させるジエチルエーテル（２％）を用いて、フラッシュカラムクロ
マトグラフィにより精製した。対応する留分を集め、かつ組み合わせ、そして蒸
発させ、２−（４−トリメチルスタンニルフェノキシ）ベンゾニトリルを得た。B) The product from a) (5.57 g), hexamethyldistin (10.0 g),
A mixture of tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (1.4 g) and degassed toluene (250 ml) was heated with stirring at 110 ° C. under nitrogen for 4.5 hours. The mixture was left at ambient temperature for 18 hours and filtered through a pad of silica. The pad was washed with ethyl acetate, and the filtrate and washings were collected, evaporated and dried. The residue was purified by flash column chromatography using petroleum ether (boiling point: 40-60 ° C.) and diethyl ether (2%) increasing to 5% as mobile phase. The corresponding fractions were collected and combined and evaporated to give 2- (4-trimethylstannylphenoxy) benzonitrile.

【０３８１】 ｃ）４−クロロ−５−ヨード−７−（３−テトラヒドロフリル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン（１．８ｇ、実施例５）に記載されているように調製された
）混合物及びｂ）からの生成物（１．２３ｇ）を反応させて、実施例５ｄ）と類
似の方法で後処理して、２−［４−（４−クロロ−７−（３−テトラヒドロフリ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾ
ニトリルを得た。C) 4-Chloro-5-iodo-7- (3-tetrahydrofuryl) pyrrolo [2,
3-d] Pyrimidine (1.8 g, prepared as described in Example 5) and the product from b) (1.23 g) were reacted to give a compound analogous to Example 5d) Work-up in a manner provided 2- [4- (4-chloro-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzonitrile.

【０３８２】 ｄ）ｃ）からの生成物（４７０ｍｇ）、濃アンモニア水溶液（３３３ｍｌ、Ｓ
．Ｇ．０．８８０）及び１，４−ジオキサン（３３ｍｌ）の混合物を共に、圧力
容器にて１２０℃で１８時間加熱し、その後実施例５と類似の方法で後処理して
、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（融点：２０
１〜２０３℃）を得た。D) The product from c) (470 mg), concentrated aqueous ammonia (333 ml, S
. G. FIG. 0.880) and 1,4-dioxane (33 ml) were both heated in a pressure vessel at 120 ° C. for 18 hours and then worked up in a manner analogous to Example 5 to give 2- [4- ( 4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzonitrile (melting point: 20
1-203 ° C).

【０３８３】 実施例２９：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒ
ド ａ）実施例２と類似の方法で、混合物を９０℃で４．５時間加熱して、５−（
４−ベンジルオキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを固体として得たことを除いて、
３−トシルオキシテトラヒドロフラン（１．８４ｇ）を、水素化ナトリウム（０
．３０ｇ、鉱油中おける６０％分散液）を用いて、５−（４−ベンジルオキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２．９ｇ
）と反応させた。Example 29: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde a) In a similar manner to Example 2, the mixture was heated at 90 ° C for 4.5 hours to give 5- (
Except that 4-benzyloxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained as a solid.
3-Tosyloxytetrahydrofuran (1.84 g) was added to sodium hydride (0
. 30 g, 60% dispersion in mineral oil) using 5- (4-benzyloxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (2.9 g).
).

【０３８４】 ｂ）ａ）からの生成物（６．０ｇ）、木炭上の１０％パラジウム（３．０ｇ）
、ギ酸アンモニウム（４．９ｇ）及びエタノール（５００ｍｌ）の混合物を、窒
素下にスチームバスで撹拌しながら２時間加熱した。混合物を冷却し、ろ過し、
そして溶剤を蒸発させた。ろ液を濃縮して体積を半分にし、そしてろ過して、固
体を得て、これを４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールとして同定した（融点
：２５７〜２５９℃）。B) Product from a) (6.0 g), 10% palladium on charcoal (3.0 g)
, Ammonium formate (4.9 g) and ethanol (500 ml) were heated with stirring in a steam bath under nitrogen for 2 hours. Cool the mixture, filter,
Then the solvent was evaporated. The filtrate was concentrated to half its volume and filtered to give a solid which was 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-
It was identified as pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol (melting point: 257-259 ° C).

【０３８５】 ｃ）４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（２．５５ｇ）、２−フルオロベ
ンズアルデヒド（１．０７ｇ）、炭酸カリウム（２．１３ｇ）及びジメチルホル
ムアミド（８０ｍｌ）を窒素下に１２０℃で撹拌しながら５時間加熱した。混合
物を、水で冷却された周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチルで抽出して、２−
［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（融点：１８５〜
１８７℃）を得た。C) 4- [4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-5-yl] phenol (2.55 g), 2-fluorobenzaldehyde (1.07 g), potassium carbonate (2.13 g) and dimethylformamide (80 ml) were stirred at 120 ° C. under nitrogen. While heating for 5 hours. The mixture was cooled to ambient temperature, cooled with water, and extracted with ethyl acetate to give 2-
[4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (melting point: 185-
187 ° C).

【０３８６】 実施例３０：４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−オール 水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中の６０％分散液）を、窒素下に４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン（９０２ｍｇ）及びジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の溶液に撹拌しながら
添加した。混合物を３０分間撹拌し、その後３，６−ジオキサビシクロ［３．１
．０］ヘキサン（３００ｍｇ）を添加し、混合物を８０℃まで暖めた。混合物を
６４時間放置し、減圧下に蒸発させた。油性のガムを含む残留物を水で粉砕した
。エーテルを添加し、混合物を３０分間迅速に撹拌し、これにより固体が得られ
、これをろ過により集めて、メタノールで洗浄した。この固体を廃棄した。この
ろ液から固体の副産物（second crop）が得られ、これをエタノールから再結晶
して、４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］テトラヒドロフラン−３−オールを得た（融
点：２３４．５〜２３５．５℃）。Example 30: 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] tetrahydrofuran-3-ol sodium hydride (120 mg , A 60% dispersion in mineral oil) under nitrogen under 4-
Amino-5- (4-phenoxyphenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (902 mg) and dimethylformamide (30 ml) were added with stirring and the mixture was stirred for 30 minutes, then 3,6. -Dioxabicyclo [3.1
. 0] hexane (300 mg) was added and the mixture was warmed to 80 ° C. The mixture was left for 64 hours and evaporated under reduced pressure. The residue containing the oily gum was triturated with water. Ether was added and the mixture was stirred rapidly for 30 minutes, which resulted in a solid, which was collected by filtration and washed with methanol. This solid was discarded. A solid second crop was obtained from the filtrate, which was recrystallized from ethanol to give 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-7-yl] tetrahydrofuran-3-ol (melting point: 234.5-235.5 ° C).

【０３８７】 実施例３１：５−［４−（２−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン ２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒド（０．１５
ｇ）、モルホリン（６４ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１１
７ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）の混合物を、周囲温度で１８時
間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そして混合物をＥＭＰＯ
ＲＥ（登録商標）カートリッジでろ過した。ろ液を蒸発させ、残留物をジクロロ
メタン（５ｍｌ）に溶解し、その後トリス（２−アミノエチル）アミン−重合結
合（tris(2-aminoethyl)amine-polymerbound）（０．３ｇ）及び２滴の氷酢酸を
添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。ポリマーをろ過により取り除き、そ
してジクロロメタン、その後メタノールで洗浄した。有機質のろ液及び洗浄液を
集めて、減圧下に蒸発させて、油を得て、これを暖めながらジエチルエーテル／
酢酸エチルで粉砕して、固体を溶解し、その後この溶液を氷中で冷却し、そして
ろ過して、５−［４−（２−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（
３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
アミン（融点：１６９〜１７１℃）を得た。Example 31 5- [4- (2-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7
-(3-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ilamine 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde (0.15
g), morpholine (64 mg), sodium triacetoxyborohydride (11
A mixture of 7 mg) and 1,2-dichloroethane (5 ml) was stirred at ambient temperature for 18 hours. Saturated aqueous sodium bicarbonate solution is added and the mixture is
Filtered through a RE® cartridge. The filtrate was evaporated and the residue was dissolved in dichloromethane (5 ml), then tris (2-aminoethyl) amine-polymerbound (0.3 g) and two drops of ice Acetic acid was added and the mixture was stirred overnight at ambient temperature. The polymer was removed by filtration and washed with dichloromethane followed by methanol. The organic filtrate and washings were collected and evaporated under reduced pressure to give an oil which was heated with diethyl ether /
Trituration with ethyl acetate dissolves the solid, after which the solution is cooled in ice and filtered to give 5- [4- (2-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7- (
3-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (mp: 169-171 ° C) was obtained.

【０３８８】 実施例３２：５−［４−（２−ピペリジノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン 実施例１０と類似の方法で、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］
ベンズアルデヒド（０．１５ｇ）をピペリジン（６３ｍｇ）と反応させて、５−
［４−（２−ピペリジノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：
７６〜７８℃、ガラス質の形）を得た。Example 32: 5- [4- (2-Piperidinomethylphenoxy) phenyl] -7
-(3-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ilamine In a similar manner as in Example 10, 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy]
Reaction of benzaldehyde (0.15 g) with piperidine (63 mg) gave 5-
[4- (2-Piperidinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point:
76-78 ° C, vitreous form).

【０３８９】 実施例３３：５−｛４−［２−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェノキ
シ］フェニル｝−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１０と類似の方法で、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］
ベンズアルデヒド（０．１５ｇ）及び２−メトキシエチルアミン（５６ｍｇ）を
共に反応させて、５−｛４−［２−（２−メトキシエチル）アミノメチルフェノ
キシ］フェニル｝−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：６６〜６８℃、ガラス質の形）を得た
。Example 33: 5- {4- [2- (2-methoxyethyl) aminomethylphenoxy] phenyl} -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-4-ylamine In a similar manner to Example 10, 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) Phenoxy]
By reacting benzaldehyde (0.15 g) and 2-methoxyethylamine (56 mg) together, 5- {4- [2- (2-methoxyethyl) aminomethylphenoxy] phenyl} -7- (3-tetrahydrofuryl)- 7H-pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidin-4-ylamine (melting point: 66-68 ° C, glassy form) was obtained.

【０３９０】 実施例３４：４−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコ
ール ａ）実施例９と類似の方法で、４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフ
リル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールを４−
フルオロベンズアルデヒドと反応させて、４−［４−（４−アミノ−７−（３−
テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フ
ェノキシ］ベンズアルデヒドを得た。Example 34: 4- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzyl alcohol a) In a manner analogous to Example 9, 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo. [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol is converted to 4-
By reacting with fluorobenzaldehyde, 4- [4- (4-amino-7- (3-
Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde was obtained.

【０３９１】 ｂ）ａ）からの生成物（０．３５ｇ）をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、こ
のよう溶液に、０℃でナトリウムボロヒドリド（３２ｍｇ）を添加した。この混
合物を周囲温度で暖め、そしてこの温度で１０分間撹拌した。１，２−ジクロロ
エタン（４ｍｌ）を補助溶解度（aid solubility）に添加した。混合物を周囲温
度で１８時間撹拌し、その後氷酢酸（１８ｍｌ）を添加して、混合物を減圧下で
蒸発させた。残留物を、酢酸エチルと飽和炭酸ナトリウム水溶液の間に分配した
。酢酸エチルを分離し、乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、４−［４−（４−
アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）フェノキシ］ベンジルアルコール（融点：９２〜９５℃）を得
た。B) The product from a) (0.35 g) was dissolved in methanol (10 ml) and to this solution at 0 ° C. was added sodium borohydride (32 mg). The mixture was warmed to ambient temperature and stirred at this temperature for 10 minutes. 1,2-Dichloroethane (4 ml) was added to aid solubility. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours, after which glacial acetic acid (18 ml) was added and the mixture was evaporated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium carbonate. The ethyl acetate was separated, dried, filtered and evaporated to give 4- [4- (4-
Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzyl alcohol (melting point: 92-95 ° C) was obtained.

【０３９２】 実施例３５：５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（３−
テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン ４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．５９ｇ）、４−フルオロフェニ
ル放散（０．５６ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（０．３６ｇ）、トリエチルアミン（１
．０１ｇ）、ジクロロメタン（２０ｍｌ）及び活性基礎４分子篩（０．５ｇ）の
混合物を窒素下に乾燥雰囲気で６４時間撹拌した。反応混合物を、小型の予備フ
ラッシュ処理シリカパッドでろ過し、ジクロロメタン（２００ｍｌ）、次いで酢
酸エチル（２５０ｍｌ）、最後に酢酸エチル／メタノール９：１（２５０ｍｌ）
で溶出させた。ジクロロメタン及び酢酸エチル留分を集めて、移動相として酢酸
エチル／メタノールを用いて、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィによ
り精製して、５−［４−（４−フルオロフェノキシ）フェニル］−７−（３−テ
トラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン
（融点：１９８〜１９９℃）を得た。Example 35: 5- [4- (4-Fluorophenoxy) phenyl] -7- (3-
Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-5-yl] phenol (0.59 g), 4-fluorophenyl emission (0.56 g), copper (II) acetate (0.36 g), triethylamine (1
. 01g), dichloromethane (20 ml) and active basic 4-molecular sieve (0.5 g) were stirred under nitrogen in a dry atmosphere for 64 hours. The reaction mixture was filtered through a small pre-flashed silica pad, dichloromethane (200 ml), then ethyl acetate (250 ml), and finally ethyl acetate / methanol 9: 1 (250 ml).
Eluted. The dichloromethane and ethyl acetate fractions were collected and purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate / methanol as mobile phase to give 5- [4- (4-fluorophenoxy) phenyl] -7- (3- Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 198-199 ° C) was obtained.

【０３９３】 実施例３６：５−［４−（４−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン 実施例１０と類似の方法で、４−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒド
ロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］
ベンズアルデヒド（３３６ｍｇ）及びモルホリン（１４６ｍｇ）を反応させて、
５−［４−（４−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（３−テトラ
ヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融
点：１４２〜１４４℃）を得た。Example 36: 5- [4- (4-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7
-(3-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ilamine 4- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] in an analogous manner to Example 10.
Reaction of benzaldehyde (336 mg) and morpholine (146 mg)
5- [4- (4-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 142-144 ° C) was obtained. .

【０３９４】 実施例３７：５−［４−（３−モルホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン ａ）４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．２９７ｇ）の混合物を、３
−ホルミルフェニルボロン酸と実施例１４と類似の方法で反応させて、３−［４
−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンズアルデヒドを得た。Example 37: 5- [4- (3-morpholinomethylphenoxy) phenyl] -7
-(3-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Illamine a) 4- [4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] pyrimidin-5-yl] phenol (0.297 g).
-Formylphenylboronic acid was reacted in a similar manner to Example 14 to give 3- [4
-(4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzaldehyde.

【０３９５】 ｂ）ａ）からの生成物（１００ｍｇ）及びモルホリン（４４ｍｇ）を実施例１
０に開示された類似の反応物及び条件により反応させて、５−［４−（３−モル
ホリノメチルフェノキシ）フェニル］−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：８３〜８５℃）を
得た。B) The product from a) (100 mg) and morpholine (44 mg) were prepared according to example 1.
Reaction with similar reactants and conditions disclosed in US Pat.
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 83-85 ° C) was obtained.

【０３９６】 実施例３８：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−（
４−ピリジル）エチルアミノ）ベンゾニトリル ４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．５１７ｇ）、２−フルオロ−６
−（２−（４−ピリジニル）エチルアミノ）ベンゾニトリル（０．４２ｇ）、炭
酸カリウム（０．４８ｇ）及びジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）の混合物を窒
素下に１２０℃で８時間加熱した。混合物を冷却し、水で溶出させ、酢酸エチル
で抽出して、固体を得て、これを酢酸エチルから再結晶させて、固体を得て、こ
れを、酢酸エチル、次いで酢酸エチル／メタノール（９：１、８：１、４：１）
を用いてシリカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、２−［４
−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（２−（４−ピリジル）エチルア
ミノ）ベンゾニトリル（融点：２１２〜２１３℃）を得た。Example 38: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (2- (
4-pyridyl) ethylamino) benzonitrile 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-5-yl] phenol (0.517 g), 2-fluoro-6
A mixture of-(2- (4-pyridinyl) ethylamino) benzonitrile (0.42 g), potassium carbonate (0.48 g) and dimethylformamide (20 ml) was heated at 120 ° C under nitrogen for 8 hours. The mixture was cooled, eluted with water and extracted with ethyl acetate to give a solid, which was recrystallized from ethyl acetate to give a solid which was ethyl acetate, then ethyl acetate / methanol (9 : 1, 8: 1, 4: 1)
And purified by flash column chromatography on silica using 2- [4
-(4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (2- (4-pyridyl) ethylamino) benzonitrile (melting point: 212-213 ° C).

【０３９７】 実施例３９：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−イ
ミダゾール−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル ４−［４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．４９ｇ）、２−フルオロ−６−
（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル、炭酸カリウム
（０．４５ｇ）及びジメチルホルムアミドを実施例１７と類似の方法で反応させ
て、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−イミダゾール
−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル（融点：１１０℃、ガラス質の形）
を得た。Example 39: 2- [4- (4-Amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-imidazol-1-yl) propylaminobenzonitrile 4- [4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl)- 7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-5-yl] phenol (0.49 g), 2-fluoro-6-
(3-Imidazol-1-yl) propylaminobenzonitrile, potassium carbonate (0.45 g) and dimethylformamide were reacted in a similar manner to Example 17 to give 2- [4- (4-amino-7- ( 3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-imidazol-1-yl) propylaminobenzonitrile (melting point: 110 ° C., glassy form) )
Got.

【０３９８】 実施例４０：４−アミノ−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７
−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ａ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（３０２ｍｇ）の混合物を、ジメチルアセトアミド（１０ｍｌ）
及びジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、その後ジクロロメタン（１０ｍｌ）
中においてＮ−ブロモスクシンイミド（１７８ｍｇ）で処理した。混合物を撹拌
しながら周囲温度で１６時間放置した。この混合物を減圧下に蒸発させ、残留物
を水で粉砕して、固体を得て、これをろ過により集めて、乾燥して、４−アミノ
−６−ブロモ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（融点：２８２〜２８３℃）を得た。Example 40: 4-amino-6-bromo-5- (4-phenoxyphenyl) -7
-(3-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine a) 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidine (302 mg) in dimethylacetamide (10 ml)
And dichloromethane (50 ml), then dichloromethane (10 ml)
In the reaction was treated with N-bromosuccinimide (178 mg). The mixture was left at ambient temperature with stirring for 16 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was triturated with water to give a solid, which was collected by filtration, dried and 4-amino-6-bromo-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidine (melting point: 282-283 ° C.) was obtained.

【０３９９】 ｂ）乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中のにおけるａ）からの生
成物（１．１４ｇ）の混合物を、水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中にお
ける６０％分散液）を添加すると同時に、窒素下で撹拌した。次いで、ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−トシルオキシテトラヒドロフラン（０．８ｇ
）を添加した。混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を減圧下で蒸発させて、
残留物を水で粉砕して、固体を得て、これをろ過により集めて、乾燥して、固体
を得て、これを、エタノールに溶解し、水を曇点に添加し、そしてろ過すること
により精製した。ろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を得て、これをシリカでフ
ラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、４−アミノ−６−ブロモ−５
−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（融点：２０５〜２０６℃）を得た。B) A mixture of the product from a) (1.14 g) in dry dimethylformamide (30 ml) is added simultaneously with the addition of sodium hydride (120 mg of a 60% dispersion in mineral oil). And stirred under nitrogen. Then 3-tosyloxytetrahydrofuran (0.8 g) in dimethylformamide (10 ml)
) Was added. The mixture was heated at 90 C overnight. The mixture was evaporated under reduced pressure,
The residue is triturated with water to give a solid, which is collected by filtration and dried to give a solid, which is dissolved in ethanol, water is added to the cloud point and filtered And purified. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography on silica to give 4-amino-6-bromo-5.
Thus,-(4-phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (melting point: 205 to 206 ° C.) was obtained.

【０４００】 実施例４１：２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−メ
トキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル 実施例１７と類似の方法で、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．６５ｇ）、２−フルオロ−６−（
３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（０．４６ｇ）、炭酸カリウム（
０．６１ｇ）及びジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）を窒素下に１２０℃で８時
間加熱して、後処理後、２−［４−（４−アミノ−７−（３−テトラヒドロフリ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−
（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（融点：１８３〜１８４℃）を
得た。Example 41: 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-methoxypropylamino) benzonitrile In a similar manner to Example 17, 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) )-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.65 g), 2-fluoro-6- (
3-methoxypropylamino) benzonitrile (0.46 g), potassium carbonate (
0.61 g) and dimethylformamide (40 ml) were heated under nitrogen at 120 ° C. for 8 hours and, after work-up, 2- [4- (4-amino-7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6-
(3-Methoxypropylamino) benzonitrile (melting point: 183-184 ° C) was obtained.

【０４０１】 実施例４２：２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリ
ル ａ）５−（４−ベンジルオキシフェニル）−７−（テトラヒドロピラン−４−
イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２．８３ｇ
）、炭素上の１０％パラジウム（１．４１ｇ）、ギ酸アンモニウム（２．３１ｇ
）及びエタノール（２５０ｍｌ）を還流下、窒素下で撹拌しながら１．５時間煮
沸した。混合物を周囲温度まで冷却し、ろ過し、その後ろ液を冷却して、ろ過し
た。ろ液を蒸発させて、固体の４−［４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールを得た
。Example 42: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzonitrile a) 5- (4-benzyloxyphenyl) -7- (tetrahydropyran-4-
Yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (2.83 g
), 10% palladium on carbon (1.41 g), ammonium formate (2.31 g)
) And ethanol (250 ml) were boiled under reflux for 1.5 hours with stirring under nitrogen. The mixture was cooled to ambient temperature and filtered, after which the liquid was cooled and filtered. The filtrate was evaporated to give solid 4- [4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol.

【０４０２】 ｂ）４−［４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノール（０．０８２ｇ）をジメチルホ
ルムアミド（３．４ｍｌ）に溶解した温かい溶液を、ガラスビンにおいて２−フ
ルオロベンゾニトリル（８０ｍｇ）及び炭酸カリウム（７６ｍｇ）の混合物に添
加した。このガラスビンを窒素でフラッシュして、その後シールした。混合物を
１２０℃で６時間振り混ぜ、１６時間に亘り周囲温度に冷却するために放置した
。混合物を水（１１ｍｌ）で希釈し、その後酢酸エチルで抽出して、２−［４−
（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］ベンゾニトリル（融点：１２５℃、軟質
）を得た。B) 4- [4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [
A warm solution of 2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol (0.082 g) in dimethylformamide (3.4 ml) was added in a vial to 2-fluorobenzonitrile (80 mg) and potassium carbonate (76 mg). Added to the mixture. The glass bottle was flushed with nitrogen and then sealed. The mixture was shaken at 120 ° C. for 6 hours and left to cool to ambient temperature for 16 hours. The mixture was diluted with water (11 ml) and then extracted with ethyl acetate to give 2- [4-
(4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-5-yl) phenoxy] benzonitrile (melting point: 125 ° C, soft) was obtained.

【０４０３】 実施例４３〜４８は、４−［４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェノールを適当なニト
リルと、混合物を一緒に４８時間以下振り混ぜるのを除外するという条件で反応
させることにより先行する実施例に類似の方法で作製された。反応は、出発材料
を消失させるためにモニターされ、そして適当な時間加熱された。Examples 43-48 provide 4- [4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl)
Similar to the preceding example by reacting -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] phenol with the appropriate nitrile, except that the mixture is shaken for no more than 48 hours. It was produced by the method described above. The reaction was monitored for disappearance of the starting material and heated for an appropriate time.

【０４０４】 実施例４９：２−フルオロ−６−（３−イミダゾール−１−イル）プロピルア
ミノ）ベンゾニトリルから得る２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒド
ロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ
］−６−（３−イミダゾール−１−イル）プロピルアミノベンゾニトリル。Example 49 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H obtained from 2-fluoro-6- (3-imidazol-1-yl) propylamino) benzonitrile -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-imidazol-1-yl) propylaminobenzonitrile.

【０４０５】 実施例５０：２−フルオロベンゾニトリルから得る２−（４−（４−アミノ−
７−（４−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）フェノキシ］−６−（２−モルホリノエトキシ）ベンゾニトリル（融点
：１１０℃、ガラス質）。Example 50: 2- (4- (4-amino-) obtained from 2-fluorobenzonitrile
7- (4-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl) phenoxy] -6- (2-morpholinoethoxy) benzonitrile (melting point: 110 ° C, vitreous).

【０４０６】 実施例５１：２−フルオロ−６−（２−（４−ピリジル）エチルアミノ）ベン
ゾニトリルから得る２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（
２−（４−ピリジル）エチルアミノ）ベンゾニトリル（融点：１２０〜１２３℃
、ガラス質）。Example 51 2- [4- (4-amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H- obtained from 2-fluoro-6- (2- (4-pyridyl) ethylamino) benzonitrile Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (
2- (4-pyridyl) ethylamino) benzonitrile (melting point: 120-123 ° C)
, Vitreous).

【０４０７】 実施例５２：２−フルオロ−６−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンゾニト
リルから得る２−［４−（４−アミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェノキシ］−６−（３−メ
トキシプロピルアミノ）ベンゾニトリル（融点：２０５〜２０７℃）。Example 52: 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7 obtained from 2-fluoro-6- (3-methoxypropylamino) benzonitrile
H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenoxy] -6- (3-methoxypropylamino) benzonitrile (melting point: 205-207 ° C).

【０４０８】 実施例５３：２，５−ジフルオロベンゾニトリルから得る２−［４−（４−ア
ミノ−７−（４−テトラヒドロピラニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−５−イル）フェノキシ］−５−フルオロベンゾニトリル（融点：２０５〜
２０７℃）。Example 53 2- [4- (4-Amino-7- (4-tetrahydropyranyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 obtained from 2,5-difluorobenzonitrile Yl) phenoxy] -5-fluorobenzonitrile (melting point: 205-
207 ° C).

【０４０９】 実施例５４〜１０１： 一般的な方法 表１に列挙されたアミン（使用されるエステルに対して９モル当量、質量は４
７．５ｍｇ〜１８４．５ｍｇの範囲）の一部を、分離用ガラスビンに計量し、メ
タノール（１ｍｌ）を各ガラスビンに加えた。エチル２−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］アセテート（１モル当量）をメタノールとトリエチルアミンとの混合物（４ｍ
ｌ、エタノールのトリエチルアミンに対する体積割合は２３．２：１）に溶解し
た溶液を加えた。反応混合物を６０〜６５℃で３６時間振り混ぜた。メタノール
及びトリエチルアミンを５０℃で３時間減圧下に取り除き、各ガラスビンに水（
３ｍｌ）を加え、その後ジクロロメタン（３ｍｌ）を加えた。ガラスビンを１５
秒間撹拌し、その後１８時間放置した。混合物をＥＭＰＯＲＥ（登録商標）（１
０ｍｍ／６ｍｌ）抽出ディスクカートリッジに注ぎ、そしてジクロロメタン層を
集めて、５０℃で３時間蒸発させた。後処理の間に、１８時間の放置時にガラス
ビンにおいて固体が分離されるのが観察された。結局、各カートリッジの水性層
は、圧縮空気を用いるのを余儀なくされた。ジクロロメタン（４ｍｌ）を各抽出
カートリッジに添加した。各ろ液を減圧下に５０℃で３時間蒸発させた。所望の
生成物が、有機ジクロロメタン抽出物の場合には液体中に存在して見出され、或
いは再加工時に不溶性の固体中において見出され、そして固体において見出され
ると言われている。特定の生成物は、両方の層において見出された。これらの層
を表１に示す。Examples 54-101: General Methods The amines listed in Table 1 (9 molar equivalents to the ester used, weight 4
A portion of the solution (ranging from 7.5 mg to 184.5 mg) was weighed into glass bottles for separation and methanol (1 ml) was added to each glass bottle. Ethyl 2- [4-amino-5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetate (1 molar equivalent) in a mixture of methanol and triethylamine (4 m
1, a solution of ethanol dissolved in triethylamine at a volume ratio of 23.2: 1) was added. The reaction mixture was shaken at 60-65 ° C. for 36 hours. The methanol and triethylamine were removed under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours, and water (
3 ml) was added, followed by dichloromethane (3 ml). 15 glass bottles
The mixture was stirred for 2 seconds and then left for 18 hours. Mix the mixture with EMPORE® (1
0 mm / 6 ml) extraction disc cartridge and the dichloromethane layer was collected and evaporated at 50 ° C. for 3 hours. During work-up, solids were observed to separate in the vial upon standing for 18 hours. Eventually, the aqueous layer of each cartridge was forced to use compressed air. Dichloromethane (4 ml) was added to each extraction cartridge. Each filtrate was evaporated under reduced pressure at 50 ° C. for 3 hours. The desired product is found to be present in the liquid in the case of the organic dichloromethane extract, or to be found in an insoluble solid upon reprocessing and to be found in the solid. Certain products were found in both layers. These layers are shown in Table 1.

【０４１０】 各サンプルは、ＬＣＭＳにより分析され、それぞれの場合において、対象イオ
ンが見出された。各生成物の保持時間を表１に示す。用いられた条件は、以下の
通りである： 塔：５マイクロメーターのハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ
）（hypersil BDS c18）； 移動相：０．１ＭのＮＨ４０Ａｃ［ｐＨ４．５５］：ＭｅＣＮ（勾配、以下を
参照）； 条件：８分間で１０〜１００％のＭｅＣＮ； （勾配）：１００％のＭｅＣＮは１分間に対して、 １００〜１０％のＭｅＣＮは２分間に対して； （分析実施時間の合計は１１分） 流速：１ｍｌ／分（ＭＳではスプリットなし）； 波長領域：２５０〜３２０ｎｍ； 注入体積：２０マイクロｌ。Each sample was analyzed by LCMS and in each case the ion of interest was found. Table 1 shows the retention time of each product. The conditions used are as follows: Tower: 5 micrometer Hypersil BDS c18 (100 × 2.1 mm)
) (Hypersil BDS c18); mobile phase: 0.1 M NH40Ac [pH 4.55]: MeCN (gradient, see below); conditions: 10-100% MeCN in 8 minutes; (gradient): 100% MeCN. For 1 min, 100-10% MeCN for 2 min; (Total run time 11 min) Flow rate: 1 ml / min (no split for MS); Wavelength range: 250-320 nm; Injection Volume: 20 microl.

【０４１１】 ［ＭＳ］ 方法：ＡＰＣ１１Ｈ； 電離：ＡＰｃＩ＋ｖｅ／−ｖｅ； 質量範囲：１００〜７００ｍ／ｚ； コーン電圧（cone voltage）：２０。[MS] Method: APC11H; Ionization: APcI + ve / -ve; Mass range: 100-700 m / z; Cone voltage: 20.

【０４１２】 実施例５４〜１０１に類似の方法において、表２に列挙されたアミンを、それ
ぞれエチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネートと反応させて、実施例１
０２から１４６にそれぞれ列挙された生成物を得た。後処理及び分析条件は、実
施例５４〜１０１のものと同一であった。この場合、対象イオンはＬＣＭＳによ
り見出された。In a manner analogous to Examples 54-101, the amines listed in Table 2 were each converted to ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d [Pyrimidin-7-yl] propionate to give Example 1
The products listed respectively from 02 to 146 were obtained. Post-treatment and analysis conditions were the same as in Examples 54-101. In this case, the ions of interest were found by LCMS.

【０４１３】[0413]

【表１】 [Table 1]

【表２】 [Table 2]

【０４１４】 調製された化合物を、以下に示す。The compounds prepared are shown below.

【０４１５】 実施例５４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）アセトアミ
ド。Example 54: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-hydroxyethyl) acetamide.

【０４１６】 実施例５５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２−イル）
アセトアミド。Example 55: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxyprop-2-yl)
Acetamide.

【０４１７】 実施例５６：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）アセトア
ミド。Example 56: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-hydroxypropyl) acetamide.

【０４１８】 実施例５７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−メトキシエチル）アセトアミド
。Example 57: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-methoxyethyl) acetamide.

【０４１９】 実施例５８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）アセトア
ミド。Example 58: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-hydroxypropyl) acetamide.

【０４２０】 実施例５９：（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−２
−イル）アセトアミド。Example 59: (S) -4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxyprop-2
-Yl) acetamide.

【０４２１】 実施例６０：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）
アセトアミド。Example 60: (R) -4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-hydroxypropyl)
Acetamide.

【０４２２】 実施例６１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル］アセトアミド。Example 61: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] acetamide.

【０４２３】 実施例６２：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−２−イル）ア
セトアミド。Example 62: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxybut-2-yl) acetamide.

【０４２４】 実施例６３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アセトアミ
ド。Example 63: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-hydroxybutyl) acetamide.

【０４２５】 実施例６４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロピル）ア
セトアミド。Example 64: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamide.

【０４２６】 実施例６５：（Ｓ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アセトアミド。Example 65: (S) -4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamide.

【０４２７】 実施例６６：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプロ
ピル）アセトアミド。Example 66: (R) -4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2,3-dihydroxypropyl) acetamide.

【０４２８】 実施例６７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ，Ｎ−（３−アザペンタメチレン）アセ
トアミド。Example 67: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N, N- (3-azapentamethylene) acetamide.

【０４２９】 実施例６８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］アセトアミド。Example 68: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] acetamide.

【０４３０】 実施例６９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロパ−２−イル］アセトアミド。Example 69: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [1- (N, N-dimethylamino) prop-2-yl] acetamide.

【０４３１】 実施例７０：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］アセトアミド。Example 70: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (N, N-dimethylamino) propyl] acetamide.

【０４３２】 実施例７１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルブタ−
２−イル）アセトアミド。Example 71: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxy-3-methylbuta-
2-yl) acetamide.

【０４３３】 実施例７２：７−｛２−［４−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）ピペラ
ジン−１−イル］−２−オキソエチル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７
Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。Example 72: 7- {2- [4- (2-morpholino-2-oxoethyl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

【０４３４】 実施例７３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メチルプロパ
−２−イル）アセトアミド。Example 73: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1-hydroxy-3-methylprop-2-yl) acetamide.

【０４３５】 実施例７４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−２−メチル
プロパ−２−イル）アセトアミド。Example 74: 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (1,3-dihydroxy-2-methylprop-2-yl) acetamide.

【０４３６】 実施例７５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エ
チル］アセトアミド。Example 75: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] acetamide.

【０４３７】 実施例７６：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチ
ル］アセトアミド。Example 76: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (pyrrolidin-1-yl) ethyl] acetamide.

【０４３８】 実施例７７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ，Ｎ−（３−アザヘキサメチレン）アセ
トアミド。Example 77: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N, N- (3-azahexamethylene) acetamide.

【０４３９】 実施例７８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル）シクロペ
ンチル］アセトアミド。Example 78: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [1- (hydroxymethyl) cyclopentyl] acetamide.

【０４４０】 実施例７９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘキシル）ア
セトアミド。Example 79: 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-hydroxycyclohexyl) acetamide.

【０４４１】 実施例８０：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エ
チル］アセトアミド。Example 80: 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] acetamide.

【０４４２】 実施例８１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプロピルアミ
ノ）エチル］アセトアミド。Example 81: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (3-hydroxypropylamino) ethyl] acetamide.

【０４４３】 実施例８２：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエチルチオ）
エチル］アセトアミド。Example 82: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (2-hydroxyethylthio)
Ethyl] acetamide.

【０４４４】 実施例８３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（ピリダ−２−イル）エチル］
アセトアミド。Example 83: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (pyrid-2-yl) ethyl]
Acetamide.

【０４４５】 実施例８４：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２−（ピリダ−３−イル）エチル］
アセトアミド。Example 84: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2- (pyrid-3-yl) ethyl]
Acetamide.

【０４４６】 実施例８５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（イミダゾール−１−イル）プ
ロピル］アセトアミド。Example 85: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (imidazol-1-yl) propyl] acetamide.

【０４４７】 実施例８６：７−｛２−［４−（２−モルホリノエチル）ピペラジン−１−イ
ル］−２−オキソエチル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。Example 86: 7- {2- [4- (2-morpholinoethyl) piperazin-1-yl] -2-oxoethyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

【０４４８】 実施例８７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イル）
メチルアセトアミド。Example 87: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (N-ethylpyrrolidin-2-yl)
Methylacetamide.

【０４４９】 実施例８８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）アセトアミ
ド。Example 88: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-piperidinoethyl) acetamide.

【０４５０】 実施例８９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロ
ピル］アセトアミド。Example 89: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (pyrrolidin-1-yl) propyl] acetamide.

【０４５１】 実施例９０：（Ｒ）−４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（Ｎ−エチルピロリジン−２
−イル）メチルアセトアミド。Example 90: (R) -4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (N-ethylpyrrolidine-2
-Yl) methylacetamide.

【０４５２】 実施例９１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（２−モルホリノエチル）アセトアミ
ド。Example 91: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (2-morpholinoethyl) acetamide.

【０４５３】 実施例９２：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）プ
ロピル］アセトアミド。Example 92: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] acetamide.

【０４５４】 実施例９３：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−
２，２−ジメチルプロピル］アセトアミド。Example 93: 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (N, N-dimethylamino)-
2,2-Dimethylpropyl] acetamide.

【０４５５】 実施例９４：７−［２−（４−エトキシカルボニルピペラジン−１−イル）−
２−オキソエチル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン。Example 94: 7- [2- (4-ethoxycarbonylpiperazin-l-yl)-
2-oxoethyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-4-ylamine.

【０４５６】 実施例９５：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキシメチル）
ブチル］アセトアミド。Example 95: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [2,2-bis (hydroxymethyl)
Butyl] acetamide.

【０４５７】 実施例９６：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（２−ピロジノン−１−イル）
プロピル］アセトアミド。Example 96: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (2-pyridinone-1-yl)
Propyl] acetamide.

【０４５８】 実施例９７：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル）アセトア
ミド。Example 97: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-piperidinopropyl) acetamide.

【０４５９】 実施例９８：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）アセトア
ミド。Example 98: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-morpholinopropyl) acetamide.

【０４６０】 実施例９９：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−（３−ヒドロキシ−１−メチルプロパ
−２−イル）アセトアミド。Example 99: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- (3-hydroxy-1-methylprop-2-yl) acetamide.

【０４６１】 実施例１００：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［３−（Ｎ−３−アミノプロピル，
Ｎ−メチル）アミノプロピル］アセトアミド。Example 100 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [3- (N-3-aminopropyl,
[N-methyl) aminopropyl] acetamide.

【０４６２】 実施例１０１：４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル−Ｎ−［Ｎ−ビス（２−アミノエチル）ア
ミノエチル］アセトアミド。Example 101: 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl-N- [N-bis (2-aminoethyl) aminoethyl Acetamide.

【０４６３】[0463]

【表３】 [Table 3]

【表４】 [Table 4]

【０４６４】 実施例１０２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）
プロパンアミド。Example 102: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxyethyl)
Propanamide.

【０４６５】 実施例１０３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパ−
２−イル）プロパンアミド。Example 103: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxyprop-
2-yl) propanamide.

【０４６６】 実施例１０４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル
）プロパンアミド。Example 104: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxypropyl) propanamide.

【０４６７】 実施例１０５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−メトキシエチル）プ
ロパンアミド。Example 105: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-methoxyethyl) propanamide.

【０４６８】 実施例１０６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル
）プロパンアミド。Example 106: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (3-hydroxypropyl) propanamide.

【０４６９】 実施例１０７：（Ｓ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ
プロパ−２−イル）プロパンアミド。Example 107: (S) -1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxyprop-2-yl) propanamide.

【０４７０】 実施例１０８：（Ｒ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ
プロピル）プロパンアミド。Example 108: (R) -1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxypropyl) propanamide.

【０４７１】 実施例１０９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］プロパンアミド。Example 109: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] propanamide.

【０４７２】 実施例１１０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシブタ−
２−イル）プロパンアミド。Example 110: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxybuta-
2-yl) propanamide.

【０４７３】 実施例１１１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）
プロパンアミド。Example 111: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxybutyl)
Propanamide.

【０４７４】 実施例１１２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒドロキシプ
ロピル）プロパンアミド。Example 112: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2,3-dihydroxypropyl) propanamide.

【０４７５】 実施例１１３：（Ｓ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）プロパンアミド。Example 113: (S) -1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2,3-dihydroxypropyl) propanamide.

【０４７６】 実施例１１４：（Ｒ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２，３−ジヒド
ロキシプロピル）プロパンアミド。Example 114: (R) -1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2,3-dihydroxypropyl) propanamide.

【０４７７】 実施例１１５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］プロパンアミド。Example 115: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] propanamide.

【０４７８】 実施例１１６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］プロパンアミド。Example 116: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-dimethylamino) propyl] propanamide.

【０４７９】 実施例１１７：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロパ−２−イル］プロパンアミド。Example 117: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [1- (N, N-dimethylamino) prop-2-yl] propanamide.

【０４８０】 実施例１１８：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−３−メ
チルブタ−２−イル）プロパンアミド。Example 118: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxy-3-methylbut-2-yl) propanamide.

【０４８１】 実施例１１９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエ
チルアミノ）エチル］プロパンアミド。Example 119: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethylamino) ethyl] propanamide.

【０４８２】 実施例１２０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−メ
チルプロパ−２−イル）プロパンアミド。Example 120: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1-hydroxy-2-methylprop-2-yl) propanamide.

【０４８３】 実施例１２１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（１，３−ジヒドロキシ−
２−メチルプロパ−２−イル）プロパンアミド。Example 121: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (1,3-dihydroxy-
2-methylprop-2-yl) propanamide.

【０４８４】 実施例１２２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエ
トキシ）エチル］プロパンアミド。Example 122: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] propanamide.

【０４８５】 実施例１２３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−
イル）エチル］プロパンアミド。Example 123: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrrolidine-1-
Yl) ethyl] propanamide.

【０４８６】 実施例１２４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［１−（ヒドロキシメチル
）シクロペンチル］プロパンアミド。Example 124: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [1- (hydroxymethyl) cyclopentyl] propanamide.

【０４８７】 実施例１２５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ヒドロキシシクロヘ
キシル）プロパンアミド。Example 125: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-hydroxycyclohexyl) propanamide.

【０４８８】 実施例１２６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）エチル］プロパンアミド。Example 126: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-dimethylamino) ethyl] propanamide.

【０４８９】 実施例１２７：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（３−ヒドロキシプ
ロピルアミノ）エチル］プロパンアミド。Example 127: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (3-hydroxypropylamino) ethyl] propanamide.

【０４９０】 実施例１２８：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（２−ヒドロキシエ
チルチオ）エチル］プロパンアミド。Example 128: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (2-hydroxyethylthio) ethyl] propanamide.

【０４９１】 実施例１２９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピリダ−２−イル
）エチル］プロパンアミド。Example 129: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrid-2-yl) ethyl] propanamide.

【０４９２】 実施例１３０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（ピリダ−３−イル
）エチル］プロパンアミド。Example 130: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (pyrid-3-yl) ethyl] propanamide.

【０４９３】 実施例１３１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（イミダゾール−１
−イル）プロピル］プロパンアミド。Example 131: 1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (imidazole-1
-Yl) propyl] propanamide.

【０４９４】 実施例１３２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ−メチルピロリ
ジン−２−イル）エチル］プロパンアミド。Example 132: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N-methylpyrrolidin-2-yl) ethyl] propanamide.

【０４９５】 実施例１３３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（Ｎ−エチルピロリジン
−２−イル）メチル］プロパンアミド。Example 133: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N-[(N-ethylpyrrolidin-2-yl) methyl] propanamide.

【０４９６】 実施例１３４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）
プロパンアミド。Example 134: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-piperidinoethyl)
Propanamide.

【０４９７】 実施例１３５：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−
イル）プロピル］プロパンアミド。Example 135: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (pyrrolidine-1-
Yl) propyl] propanamide.

【０４９８】 実施例１３６：（Ｒ）−１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［（Ｎ−エチルピ
ロリジン−２−イル）メチル］プロパンアミド。Example 136: (R) -1- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N-[(N-ethylpyrrolidin-2-yl) methyl] propanamide.

【０４９９】 実施例１３７：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）
プロパンアミド。Example 137: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-morpholinoethyl)
Propanamide.

【０５００】 実施例１３８：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）プロピル］プロパンアミド。Example 138: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N, N-dimethylamino) propyl] propanamide.

【０５０１】 実施例１３９：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチル
アミノ）−２，２−ジメチルプロピル］プロパンアミド。Example 139: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N, N-dimethylamino) -2,2-dimethylpropyl] propanamide.

【０５０２】 実施例１４０：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２，２−ビス（ヒドロキ
シメチル）エチル］プロパンアミド。Example 140: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2,2-bis (hydroxymethyl) ethyl] propanamide.

【０５０３】 実施例１４１：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（２−ピロリジノン
−１−イル）プロピル］プロパンアミド。Example 141: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (2-pyrrolidinone-1-yl) propyl] propanamide.

【０５０４】 実施例１４２：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル
）プロパンアミド。Example 142: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (3-piperidinopropyl) propanamide.

【０５０５】 実施例１４３：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−（３−モルホリノプロピル
）プロパンアミド。Example 143: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (3-morpholinopropyl) propanamide.

【０５０６】 実施例１４４：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［２−（Ｎ，Ｎ−ジ−イソ
プロピルアミノ）エチル］プロパンアミド。Example 144: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [2- (N, N-di-isopropylamino) ethyl] propanamide.

【０５０７】 実施例１４５：１−［アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［３−（Ｎ−３−アミノプロピ
ル，Ｎ−メチル）アミノプロピル］プロパンアミド。Example 145: 1- [Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [3- (N-3-aminopropyl , N-Methyl) aminopropyl] propanamide.

【０５０８】 実施例１４６：１−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−Ｎ−［Ｎ−ビス（２−アミノエ
チル）アミノエチル］プロパンアミド。Example 146: 1- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- [N-bis (2-aminoethyl) aminoethyl] propanamide.

【０５０９】 実施例１４７：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチロラクトン ａ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−
ｄ］ピリミジン（１．０ｇ）を、０℃で窒素下に、水素化ナトリウム（０．１５
８ｇの、鉱油中における６０％分散液）をジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）に
溶解した混合物に撹拌しながら添加した。この混合物を０℃で１時間撹拌し、そ
の後ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中のα−ブロモ−γ−ブチロラクトン（０
．６０ｇ）を、０℃で撹拌しながら滴下した。混合物を周囲温度で１８時間撹拌
し、その後水（１００ｍｌ）で冷却した。混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出
物を集めて、乾燥し、そして蒸発させて、２−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチロラ
クトンを油として得て、これを直接ｂ）でに用いた。Example 147: 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] butyrolactone a) 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidine (1.0 g) was added at 0 ° C. under nitrogen under sodium hydride (0.15 g).
8 g of a 60% dispersion in mineral oil) were added with stirring to a mixture of dimethylformamide (70 ml). The mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour, after which time α-bromo-γ-butyrolactone (0%) in dimethylformamide (6 ml) was added.
. 60 g) were added dropwise at 0 ° C. with stirring. The mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours, then cooled with water (100ml). The mixture was extracted with ethyl acetate. The extracts were collected, dried and evaporated to give 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] butyrolactone as an oil This was used directly in b).

【０５１０】 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（５０ｍｌ）を、トルエン（１００ｍ
ｌ）中におけるａ）からの生成物（１．２ｇ）及びピリジン−２−オン（５０ｍ
ｇ）の混合物に添加した。混合物を１００℃に２時間加熱し、その後、減圧家に
乾燥状態まで蒸発させた。残留物を酢酸エチルに懸濁させ、そして水洗した。有
機抽出物を、５Ｍの塩酸で抽出（５０ｍｌで３回）し、酸性の抽出物を酢酸エチ
ルで洗浄し、その後６Ｍの水酸化ナトリウム溶液で０℃にて塩基性にし、そして
酢酸エチルで、次いでジクロロメタンで逆抽出した。有機抽出物を集めて、乾燥
し、ろ過し、そして蒸発させて、油を得て、これを酢酸エチル／エーテルから結
晶化させて、２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［２−（ジメ
チルアミノ）エチル］ウチルアミド（融点：１７８〜１７９℃）を得た。B) N, N-dimethylethylenediamine (50 ml) was added to toluene (100 m
The product from a) in l) (1.2 g) and pyridin-2-one (50 m
g) was added to the mixture. The mixture was heated to 100 ° C. for 2 hours and then evaporated to dryness in a vacuum oven. The residue was suspended in ethyl acetate and washed with water. The organic extract was extracted with 5M hydrochloric acid (3 × 50 ml), the acidic extract was washed with ethyl acetate, then basified with 6M sodium hydroxide solution at 0 ° C. and extracted with ethyl acetate. It was then back extracted with dichloromethane. The combined organic extracts were dried, filtered and evaporated to give an oil which was crystallized from ethyl acetate / ether to give 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -4-hydroxy-N- [2- (dimethylamino) ethyl] utilylamide (mp: 178-179 ° C) was obtained.

【０５１１】 実施例１４８：エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネート 水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中における６０％分散液）を、乾燥状
態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の４−アミノ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９０６ｍｇ）の混合物に
添加し、この混合物を周囲温度で窒素下に、３０分間撹拌した。エチル２−ブロ
モプロピオネート（５４３ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、
ヒリンジを介して、１０分間に亘り滴下した。混合物を周囲温度で２時間撹拌し
、その後１８時間放置した。混合物を真空下で蒸発させて、残留物を水で洗浄し
て、固体を得て、これをエーテルで粉砕し、そしてろ過して、エチル２−［４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル］プロピオネート（融点：１３９〜１４０℃）を得た。Example 148: Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionate Sodium hydride (120 mg of a 60% dispersion in mineral oil) was treated with 4-amino-5 in dry dimethylformamide (30 ml). (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (906 mg) was added to the mixture and the mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 30 minutes. A solution of ethyl 2-bromopropionate (543 mg) dissolved in dry DMF (10 ml) was
It was added dropwise via a syringe over 10 minutes. The mixture was stirred at ambient temperature for 2 hours and then left for 18 hours. The mixture was evaporated under vacuum and the residue was washed with water to give a solid which was triturated with ether and filtered to give ethyl 2- [4-
Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionate (mp: 139-140 ° C) was obtained.

【０５１２】 実施例１４９：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［４−アミノ−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］プロピオンアミド エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネート（４２５ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（２ｍｌ）及びメタノール（２０ｍｌ）の混合物を、
二酸化炭素を排除して、還流下で１８時間煮沸した。混合物を冷却し、そしてろ
過し、ろ液を水（５０ｍｌ）で希釈し、そしてエーテルと撹拌した。混合物を１
８時間放置し、そして沈殿した固体をろ過により集めて、水、その後エーテルで
洗浄し、そして乾燥して、Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−［４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル］プロピオンアミド（融点：１６３〜１６４℃）を得た。Example 149: N- (2-dimethylaminoethyl) -2- [4-amino-5-
(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionamidoethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionate (425 mg), N, N-
A mixture of dimethylethylenediamine (2 ml) and methanol (20 ml)
The mixture was boiled under reflux for 18 hours, excluding carbon dioxide. The mixture was cooled and filtered, the filtrate was diluted with water (50ml) and stirred with ether. Mix 1
Left for 8 hours, and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water, then with ether, and dried to afford N- (2-dimethylaminoethyl) -2- [4-amino-5- (4- Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionamide (mp: 163-164 ° C) was obtained.

【０５１３】 実施例１５０：エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（９０６ｍｇ）、水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中における
６０％分散液）及び乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）の混合物を、
周囲温度で窒素下に３０分間撹拌した。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の
エチルブロモアセテート（０．５ｇ）を０〜５℃で５分間に亘り撹拌しながら添
加した。混合物を周囲温度で３０分間撹拌し、その後１８時間放置した。混合物
を真空下に蒸発させ、残留物を水及びエーテルで粉砕した。得られた固体をろ過
により集め、水、その後エーテルで洗浄して、エチル２−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］アセテート（融点：１６１〜１６１．３℃）を得た。Example 150: Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetate 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
A mixture of pyrimidine (906 mg), sodium hydride (120 mg, 60% dispersion in mineral oil) and dry dimethylformamide (30 ml)
Stirred under nitrogen at ambient temperature for 30 minutes. Ethyl bromoacetate (0.5 g) in dimethylformamide (10 ml) was added with stirring at 0-5 ° C for 5 minutes. The mixture was stirred at ambient temperature for 30 minutes and then left for 18 hours. The mixture was evaporated under vacuum and the residue was triturated with water and ether. The resulting solid was collected by filtration, washed with water and then with ether to give ethyl 2- [4-amino-5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetate (melting point: 161-161.3 ° C.) was obtained.

【０５１４】 ［実施例１５１〜１５６］ 一般的な方法 エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセテート（１９４ｍｇ）を６２℃で加熱
し、そして以下に列挙したような、１０モル当量の適当なアミンと共にメタノー
ル（１２ｍｌ）中において１８時間撹拌して、後処理後、以下の化合物を得た：Examples 151-156 General Method Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetate (194 mg) was heated at 62 ° C. and stirred in methanol (12 ml) with 10 molar equivalents of the appropriate amine as listed below for 18 hours. After work-up, the following compounds were obtained:

【０５１５】 実施例１５１：２−ヒドロキシエチル−１，１−ジ（ヒドロキシメチル）エチ
ルアミンから、分解で得るＮ−［２−ヒドロキシエチル−１，１−ジ（ヒドロキ
シメチル）］−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（融点：２２２〜２２
３℃）。Example 151 N- [2-hydroxyethyl-1,1-di (hydroxymethyl)]-2- [4 obtained by decomposition from 2-hydroxyethyl-1,1-di (hydroxymethyl) ethylamine -Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide (melting point: 222-22)
3 ° C).

【０５１６】 実施例１５２：２−（ピペラジン−１−イル）エチルアミンから得るＮ−［２
−（ピペラジン−１−イル）エチル］−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミ
ド（融点：１３８〜１４０℃）。Example 152: N- [2 obtained from 2- (piperazin-1-yl) ethylamine
-(Piperazin-1-yl) ethyl] -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide (mp: 138-140) ° C).

【０５１７】 実施例１５３：２−モルホリノエチルアミンから得るＮ−（２−モルホリノエ
チル）−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（融点：１６４〜１６５℃）
。Example 153: N- (2-morpholinoethyl) -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [obtained from 2-morpholinoethylamine
2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide (mp: 164-165 ° C)
.

【０５１８】 実施例１５４：３−（１−イミダゾリル）プロピルアミンから得る３−［３−
（１−イミダゾール）プロピル］−２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセトアミド（
融点：１７０〜１７１℃）。Example 154: 3- [3- obtained from 3- (1-imidazolyl) propylamine
(1-Imidazole) propyl] -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide (
Melting point: 170-171 ° C).

【０５１９】 実施例１５５：１−（Ｎ−エチルピロロジン−２−イル）メチルアミンから得
るＮ−（Ｎ−エチルピロリジン−２−イルメチル）−２−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］アセトアミド（融点：１２２〜１２２．５℃）。Example 155: N- (N-ethylpyrrolidin-2-ylmethyl) -2- [4-amino-5- () obtained from 1- (N-ethylpyrrolidin-2-yl) methylamine
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide (melting point: 122-122.5 ° C).

【０５２０】 実施例１５６：２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチルアミンから得るＮ−［
２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−２−［４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］アセト
アミド（融点：１４５〜１４７℃）。Example 156: N- [obtained from 2- (2-hydroxyethoxy) ethylamine
2- (2-hydroxyethoxy) ethyl] -2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] acetamide (mp: 145-147) ° C).

【０５２１】 実施例１５７：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオン酸 エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］プロピオネート（２０１ｍｇ）、水酸化カ
リウム水溶液（４ｍｌの２Ｍ溶液）及びメタノール（２０ｍｌ）を還流下に１時
間煮沸した。混合物を減圧下に約５ｍｌまで濃縮し、その後水（３０ｍｌ）で希
釈した。混合物を加熱ろ過し、そしてろ液を冷却し、その後沈殿がさらに形成し
なくなるまで希薄な酢酸で酸性化した。得られえるゲルが微分割固体となるまで
、混合物をホットプレートで加熱した。固体をろ過により集めて、２−［４−ア
ミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］プロピオン酸（融点：２３９．５〜２４１℃）を得た。Example 157: 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Ethyl pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionate 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] Pyrimidin-7-yl] propionate (201 mg), aqueous potassium hydroxide solution (4 ml of a 2 M solution) and methanol (20 ml) were boiled under reflux for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to about 5 ml and then diluted with water (30 ml). The mixture was filtered hot and the filtrate was cooled and then acidified with dilute acetic acid until no further precipitate formed. The mixture was heated on a hot plate until the resulting gel was a finely divided solid. The solid was collected by filtration and 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] propionic acid (mp: 239.5-241 ° C). ) Got.

【０５２２】 実施例１５８：エチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチレート （１．５ｇ）をＤＭＦ（３０ｍｌ）に溶解し、そして水素化ナトリウム（０．
２２ｇの、鉱油中における６０％分散液）、その後ＤＭＦ（１５ｍｌ）中のエチ
ル４−ブロモブチレート（１．０８ｇ）で、実施例９５と類似の方法で処理して
、エチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ブチレート（融点：１０４〜１０４．５℃
）を得た。Example 158: Ethyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] butyrate (1.5 g) is dissolved in DMF (30 ml) and sodium hydride (0.
22 g of a 60% dispersion in mineral oil) followed by treatment with ethyl 4-bromobutyrate (1.08 g) in DMF (15 ml) in a manner analogous to Example 95 to give ethyl 4- [4- Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] butyrate (melting point: 104-104.5 ° C)
) Got.

【０５２３】 実施例１５９：エチル２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］カルボキシアミド 実施例９７と類似の方法で、５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．０ｇ）、水素化ナトリウム（
１．０３２ｇの、鉱油中における６０％分散液）、２−ブロモアセトアミド（０
．５５ｇ）及びジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）を共に反応させて、後処理後
、固体を得て、これをイソプロパノールから再結晶させて、エチル２−［４−ア
ミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］カルボキシアミド（融点：２３２〜２３３℃）を得た。Example 159: Ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] carboxamide In a similar manner to Example 97, 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4- Ilamine (1.0 g), sodium hydride (
1.032 g of a 60% dispersion in mineral oil), 2-bromoacetamide (0
. 55 g) and dimethylformamide (50 ml) were reacted together to give, after work-up, a solid which was recrystallized from isopropanol to give ethyl 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] carboxamide (melting point: 232-233 ° C) was obtained.

【０５２４】 実施例１６０：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオンアミド ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（２００ｍｇ）を撹拌しながら、１，３−ジメチル−３，４，５，６
−テトラヒドロ−２−（１Ｈ）ピリミジノン（１．５ｍｌ）に溶解し、そして水
素化ナトリウム（０．１５８ｇ）を周囲温度で添加し、混合物を１５分間撹拌し
た。２−ブロモ−２−メチルプロパンアミド（０．５ｇ）を添加し、そして混合
物を水分排除雰囲気下、周囲温度で１８時間激しく撹拌し、その後２−ブロモ−
２−メチルプロパンアミド（０．１５ｇ）をさらに添加し、さらに２４時間撹拌
した。水（３ｍｌ）をこの反応混合物に添加すると共に、希塩酸（５Ｍ）で調整
して、ｐＨを０にした。懸濁液を水（６０ｍｌ）に添加し、混合物を周囲温度で
１８時間放置した。固体をろ過により集めて、水で充分に洗浄し、真空下に５０
℃で乾燥した。固体を、分取ＨＰＬＣ（逆相）により精製した。対応する留分を
集め、かつ組み合わせ、そしてジクロロメタンで抽出した。ジクロロメタンを蒸
発させることにより、２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−２−メチルプロピオンアミド（融点
：２２７〜２２８℃）を得た。Example 160: 2- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-methylpropionamide 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
While stirring pyrimidine (200 mg), 1,3-dimethyl-3,4,5,6
-Dissolved in tetrahydro-2- (1H) pyrimidinone (1.5 ml) and sodium hydride (0.158 g) was added at ambient temperature and the mixture was stirred for 15 minutes. 2-Bromo-2-methylpropanamide (0.5 g) is added and the mixture is stirred vigorously at ambient temperature under a moisture-free atmosphere for 18 hours, after which 2-bromo-methylpropanamide is added.
Additional 2-methylpropanamide (0.15 g) was added and stirred for another 24 hours. Water (3 ml) was added to the reaction mixture and adjusted to pH 0 with dilute hydrochloric acid (5M). The suspension was added to water (60 ml) and the mixture was left at ambient temperature for 18 hours. The solid is collected by filtration, washed thoroughly with water, and dried under vacuum for 50 minutes.
Dried at ° C. The solid was purified by preparative HPLC (reverse phase). The corresponding fractions were collected and combined and extracted with dichloromethane. By evaporating dichloromethane, 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -2-methylpropionamide (melting point: 227 to 228 ° C.) Got.

【０５２５】 実施例１６１：４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル
）ブチルアミド ３０ｍｌのメタノール中におけるエチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］ブチレー
ト（１００ｍｇ）の混合物を、０．６ｍｌの２−ジメチルアミノエチルアミンと
共に還流下で１８時間加熱した。混合物を減圧下に蒸発させて、残留物をスチー
ムバスで２−ジメチルアミノエチルアミンと共に１８時間加熱した。過剰のアミ
ンを減圧下に取り除いた。水をこの残留物に添加し、混合物をろ過して、４−［
４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル］Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）ブチルアミドを得た。Example 161: 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] N- (2-dimethylaminoethyl) butyramide Ethyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [ A mixture of 2,3-d] pyrimidin-4-yl] butyrate (100 mg) was heated under reflux with 0.6 ml of 2-dimethylaminoethylamine for 18 hours. The mixture was evaporated under reduced pressure and the residue was heated in a steam bath with 2-dimethylaminoethylamine for 18 hours. Excess amine was removed under reduced pressure. Water is added to the residue, the mixture is filtered and 4- [
4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] N- (2-dimethylaminoethyl) butyramide was obtained.

【０５２６】 実施例１６２、１６３及び１６４は、同一のエステルを列挙された対応するア
ミンと反応させることにより実施例１０８と類似の方法で作製した。Examples 162, 163 and 164 were made in an analogous manner to Example 108 by reacting the same ester with the corresponding amine listed.

【０５２７】 実施例１６５：３−（１−イミダゾリル）プロピルアミンから得る４−［４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イル］−Ｎ−［３−（１−イミダゾリル）プロピル］ブチルアミド。Example 165: 4- [4- obtained from 3- (1-imidazolyl) propylamine
Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -N- [3- (1-imidazolyl) propyl] butyramide.

【０５２８】 実施例１６６：２−モルホリノエチルアミンから得る４−［４−アミノ−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イ
ル］−Ｎ−（２−モルホリノエチル）ブチルアミド。Example 166: 4- [4-Amino-5- obtained from 2-morpholinoethylamine
(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -N- (2-morpholinoethyl) butylamide.

【０５２９】 実施例１６７：３−モルホリノプロピルアミンから得る４−［４−アミノ−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イル］−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ブチルアミド。Example 167: 4- [4-Amino-5 obtained from 3-morpholinopropylamine
-(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-
Yl] -N- (3-morpholinopropyl) butyramide.

【０５３０】 ［出発材料の調製］ ａ）ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５ｍｌ）を、２−ブロモ−４’−フェノキシ
アセトフェノン（１２．７ｇ、Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177に従い４
’−フェノキシアセトフェンを臭素化することにより調製）をプロパン−２−オ
ールに溶解した溶液に撹拌しながら添加し、そして混合物を８０℃で３時間加熱
した。混合物を０℃に冷却し、そして濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。懸濁液を周
囲温度で１８時間撹拌し、そして固体をろ過により得集めて、４’−フェノキシ
−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノンヒドロクロリド（３．７５ｇ
）を得た（融点：２１０〜２１２℃）。Preparation of Starting Materials a) Tert-butylamine (15 ml) was added to 2-bromo-4′-phenoxyacetophenone (12.7 g, 4 according to Tetrahedron Letters, 1993, 34 , 3177).
'-Phenoxyacetophen) was added to a solution of propan-2-ol with stirring and the mixture was heated at 80 ° C for 3 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 18 hours, and the solid was collected by filtration and collected 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g).
) (Melting point: 210-212 ° C).

【０５３１】 １）４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノンヒド
ロクロリド（３．７５ｇ）を１回でナトリウムエトキシド（ナトリウム（９３ｍ
ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解することにより調製）に添加し、そして混
合物を窒素下に４０℃で３０分間撹拌した。1) 4′-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g) was added once with sodium ethoxide (sodium (93 m
g) was added to ethanol (50 ml) and the mixture was stirred at 40 ° C. for 30 minutes under nitrogen.

【０５３２】 ２）分離フラスコにおいて、ナトリウム（３３１ｍｇ）をエタノール（５０ｍ
ｌ）に溶解し、そしてマロノニトリル（８５８ｍｇ）を添加した。この溶液を周
囲温度で５分間撹拌し、その後この溶液に、沈殿塩化ナトリウムを排除する１）
で１回で得た４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノ
ンの溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間、その後８０℃で２時間
加熱した。溶剤を減圧下に取り除き、そして得られた油を水と酢酸エチルの間に
分配した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、黒色の固体を得た。こ
の固体を熱いエタノールに溶解し、水で粉砕し、ろ過し、そして乾燥して、２−
アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ピロールを得た。2) In a separate flask, sodium (331 mg) was added to ethanol (50 m
1) and malononitrile (858 mg) was added. The solution is stirred for 5 minutes at ambient temperature, after which the solution is freed of precipitated sodium chloride 1).
A solution of 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone obtained in one step was added. The resulting mixture was heated at 50 ° C. for 3 hours, then at 80 ° C. for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting oil was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated, dried and evaporated to give a black solid. This solid was dissolved in hot ethanol, triturated with water, filtered, and dried to give 2-
Amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (tert-butyl) pyrrole was obtained.

【０５３３】 ｂ）２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ピロール（１．９ｇ）、ホルムアミド（３０ｍｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（１０ｍｇ）の混合物を１８０℃で６時間加熱した。この混
合物を周囲温度まで冷却し、そして水を添加して暗色の固体を沈殿させた。固体
をろ過により集めて、水洗し、その後エタノール中で煮え立たせ、そして不溶性
の物質を加熱ろ過により集め、乾燥した。固体を、移動相としてジクロロメタン
／プロパン−２−オール／エタノール＝９８：１：１を用いて、シリカカラムで
分取ＨＰＬＣにより精製して、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン）を得た（融点：１５７〜１５８℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３
０（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．０５（２
Ｈ、幅広いｓ）、１．７５（９Ｈ、ｓ）。B) 2-Amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (te
A mixture of (rt-butyl) pyrrole (1.9 g), formamide (30 ml) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg) was heated at 180 C for 6 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and water was added to precipitate a dark solid. The solid was collected by filtration, washed with water, then boiled in ethanol, and the insoluble material was collected by hot filtration and dried. The solid was purified by preparative HPLC on a silica column using dichloromethane / propan-2-ol / ethanol = 98: 1: 1 as mobile phase to give 7-tert-butyl-5- (4-phenoxyphenyl). -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyl) pyrrolo [2,
3-d] pyrimidine) was obtained (melting point: 157-158 ° C). 1 H-NMR (d 6 DMSO) δ 8.15 (1 H, s), 7.50 to 7.35 (4 H, m), 7.3
0 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.10 (4H, m), 6.05 (2
H, broad s), 1.75 (9H, s).

【０５３４】 ｃ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル
）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ）、氷酢酸（５５ｍｌ）及び臭化
水素酸（５５ｍｌの４８％溶液）の混合物を還流下で窒素下１８時間煮沸した。
混合物を冷却して、固体をろ過により集めた。この固体をメタノールで、その後
エーテルで洗浄して、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロブロミド（融点：２８８〜２９２℃）を得
た。ヒドロブロミド塩を、希薄な水酸化ナトリウム（１００ｍｌの５質量容量％
溶液）及びエタノール（６０ｍｌ）と共に撹拌しながら暖め、そして蒸留により
エタノールを除去することにより、遊離塩基に転化した。混合物を冷却し、固体
をろ過により集め、そして水で充分に洗浄して、５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：２７２℃
）を得た。C) 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (5.8 g), glacial acetic acid (55 ml) and hydrobromic acid (55 ml of a 48% solution) was boiled under nitrogen for 18 hours under reflux.
The mixture was cooled and the solid was collected by filtration. This solid was washed with methanol and then with ether to give 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine hydrobromide (mp: 288-292 ° C). . The hydrobromide salt was diluted with dilute sodium hydroxide (5%
Solution) and ethanol (60 ml) with stirring and converted to the free base by removing the ethanol by distillation. The mixture was cooled, the solid was collected by filtration and washed well with water to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (mp: 272 ° C)
) Got.

【０５３５】 実施例１６８：７−シクロペンタンスルホニル−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 水素化ナトリウム（０．１３２ｇの、鉱油中における６０％分散液）を、窒素
下に、５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミン（１．０ｇ）を乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ
）に溶解した溶液に撹拌しながら添加した。混合物を３０分間撹拌し、乾燥状態
のジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のシクロペンタンスルホニルクロリド（０
．５５８ｇ、J. O. C. 1952, 17, 1529〜1533頁に開示されているように調製）
を滴下した。混合物を７２時間放置し、真空下に蒸発させた。残留物を水で粉砕
し、そしてろ過して、固体を得て、これを水で充分に洗浄し、酢酸エチルと撹拌
し、その後ろ過した。ろ液を、移動相として酢酸エチルを用いて、シリカでフラ
ッシュカラムクロマトグラフィにより精製した。対応する留分を集めて、蒸発さ
せて、７−シクロペンタンスルホニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１８８〜１８８．
５℃）を得た。Example 168: 7-Cyclopentanesulfonyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine sodium hydride (0.132 g of 60 in mineral oil) % Dispersion) under nitrogen with 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (1.0 g) in dry dimethylformamide (30 ml).
Was added to the solution dissolved in a) with stirring. The mixture was stirred for 30 minutes and the cyclopentane sulfonyl chloride (0.
. 558 g, prepared as disclosed in JOC 1952, 17 , pp. 1529-1533)
Was dropped. The mixture was left for 72 hours and evaporated under vacuum. The residue was triturated with water and filtered to give a solid, which was washed well with water, stirred with ethyl acetate, and then filtered. The filtrate was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate as mobile phase. The corresponding fractions are collected and evaporated to give 7-cyclopentanesulfonyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 188-188.
5 ° C.).

【０５３６】 実施例１６９：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（８−フタルイミドオ
クチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 水素化ナトリウム（１２０ｍｇの、鉱油中における６０％分散液）を、窒素下
に、５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミン（９０６ｍｇ）を乾燥状態のジメチルホルムアミド（３０ｍｌ
）に溶解した溶液に撹拌しながら添加した。混合物を窒素下に３０分間撹拌し、
その後ジメチルホルムアミド（８ｍｌ）中のＮ−（８−ブロモオクチル）フタル
イミド（１．４ｇ）を添加した。混合物を窒素下に周囲温度で１８時間撹拌し、
その後水と酢酸エチルの間に分配した。酢酸エチル層を分離し、そして移動相と
して酢酸エチルを用いて、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、
５−（４−フェノキシフェニル）−７−（８−フタルイミドオクチル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：８５〜８６℃）を得
た。Example 169: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (8-phthalimidooctyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine sodium hydride (120 mg in mineral oil) 60% dispersion), under nitrogen, 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (906 mg) in dry dimethylformamide (30 ml)
Was added to the solution dissolved in a) with stirring. The mixture is stirred under nitrogen for 30 minutes,
Then N- (8-bromooctyl) phthalimide (1.4 g) in dimethylformamide (8 ml) was added. The mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 18 hours,
Then partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate layer was separated and purified by flash column chromatography using ethyl acetate as mobile phase,
5- (4-phenoxyphenyl) -7- (8-phthalimidooctyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (melting point: 85-86 ° C) was obtained.

【０５３７】 実施例１７０：７−（８−アミノオクチル）−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド
ジヒドレート ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（フタルイミドオクチル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．０ｇ）、ヒドラジンヒド
レート（１．０ｍｌ）及びエタノール（４０ｍｌ）を、二酸化炭素を排除して、
還流下で２時間煮沸した。混合物を１８時間冷却し、沈殿した固体をろ過により
集めて、廃棄した。ろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を酢酸エチルに溶解し、
乾燥し、そして沈殿が形成しなくなるまで、濃塩酸をイソプロパノールに溶解し
た溶液で処理した。混合物を一晩放置し、その後上澄み液をデカントし、そして
半固体状の残留物を酢酸エチルで粉砕して、７−（８−アミノオクチル）−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イ
ルアミンジヒドロクロリドジヒドレート（融点：１２０℃）を得た。Example 170: 7- (8-aminooctyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride dihydrate 5- (4 -Phenoxyphenyl) -7- (phthalimidooctyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (1.0 g), hydrazine hydrate (1.0 ml) and ethanol (40 ml) were added to carbon dioxide. To eliminate
Boil for 2 hours under reflux. The mixture was cooled for 18 hours and the precipitated solid was collected by filtration and discarded. The filtrate was evaporated under reduced pressure and the residue was dissolved in ethyl acetate,
It was dried and treated with a solution of concentrated hydrochloric acid in isopropanol until no precipitate formed. The mixture was left overnight, after which the supernatant was decanted and the semi-solid residue was triturated with ethyl acetate to give 7- (8-aminooctyl) -5-
(4-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride dihydrate (melting point: 120 ° C.) was obtained.

【０５３８】 実施例１７１：Ｎ−｛２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］エチル｝フタルイミド 実施例４６８と類似の方法であるが、９０℃でさらに３時間加熱して、５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル
アミンを２−ブロモメチルフタルイミドと反応させて、Ｎ−｛２−［４−アミノ
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル］エチル｝フタルイミド（融点：１１１〜１１２℃）を得た。Example 171: N- {2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] ethyldiphthalimide Analogous to Example 468, but heated at 90 ° C. for a further 3 hours to give 5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine is reacted with 2-bromomethylphthalimide to give N- {2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
[7-yl] ethyl} phthalimide (melting point: 111-112 ° C.) was obtained.

【０５３９】 実施例１７２：７−（２−アミノエチル）−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンヒドロクロリド 実施例４６９と類似の方法において、前の実施例から得た生成物をヒドラジン
ヒドレートで処理して、７−（２−アミノエチル）−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンヒドロクロリ
ド（融点：２８４〜２８５℃）を得た。Example 172: 7- (2-aminoethyl) -5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride In a manner analogous to Example 469, the product from the previous example is treated with hydrazine hydrate to give 7- (2 -Aminoethyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride (melting point: 284-285 ° C) was obtained.

【０５４０】 実施例１７３：７−イソブチリル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン イソブチリルクロリド（１．８ｇ）を、窒素下、２０℃で５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４．
３２ｇ）、乾燥状態のジメチルホルムアミド（２００ｍｌ）及び乾燥状態のピリ
ジン（２ｍｌ）の混合物に撹拌しながら滴下した。混合物を周囲温度で１時間撹
拌し、そして真空下で蒸発させた。残留物を、水と酢酸エチルの間に分配した。
酢酸エチルを分離し、乾燥し、蒸発させ、そして得られた残留物をトルエンから
再結晶させて、７−イソブチリル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１６０．５〜１６１℃
）を得た。Example 173: 7-isobutyryl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine isobutyryl chloride (1.8 g) was treated with 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine at 20 ° C. under nitrogen. -4-ylamine (4.
32 g), a mixture of dry dimethylformamide (200 ml) and dry pyridine (2 ml) was added dropwise with stirring. The mixture was stirred at ambient temperature for 1 hour and evaporated under vacuum. The residue was partitioned between water and ethyl acetate.
The ethyl acetate is separated off, dried, evaporated and the residue obtained is recrystallized from toluene to give 7-isobutyryl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine. -4-ylamine (melting point: 160.5-161 ° C)
) Got.

【０５４１】 実施例１７４：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサス
ピロ［４，５］デカン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミン 水素化ナトリウム（０．２６ｇの、鉱油中における６０％分散液）を、周囲温
度で、ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（１．９４ｇ）の混
合物に撹拌しながら添加した。この混合物を、水素が発生しなくなるまで撹拌し
、その後８−トシルオキシ−１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン（２．０
ｇ、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−オン（J. Med. Chem. 1992
, 2246に従い調製）からＵＳ４３６０５３１に開示されているように調製）を加
えた。混合物を窒素下に１２０℃で５時間加熱し、周囲温度に冷却し、水で冷却
し、そして酢酸エチルで抽出して、残留物を得て、これを、酢酸エチル、次いで
メタノール量を６％まで増大させて含む酢酸エチルを用いて、シリカでフラッシ
ュカラムクロマトグラフィにより精製して、５−（４−フェノキシフェニル）−
７−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（融点：１９３〜１９４℃）を得た。Example 174: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-ylamine Sodium hydride (0.26 g of a 60% dispersion in mineral oil) is added at ambient temperature to 5- (4-phenoxyphenyl) in dimethylformamide (50 ml).
To a mixture of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (1.94 g) was added with stirring. The mixture is stirred until no more hydrogen is evolved and then 8-tosyloxy-1,4-dioxaspiro [4,5] decane (2.0
g, 1,4-dioxaspiro [4,5] decane-8-one (J. Med. Chem. 1992).
Prepared as disclosed in US Pat. No. 4,360,531). The mixture was heated under nitrogen at 120 ° C. for 5 hours, cooled to ambient temperature, cooled with water and extracted with ethyl acetate to give a residue which was eluted with ethyl acetate and then 6% methanol. Purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate in increasing amounts to give 5- (4-phenoxyphenyl)-
7- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (mp: 193-194 ° C) was obtained.

【０５４２】 実施例１７５：４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン 前の実施例からの生成物（５００ｍｇ）、アセトン（２０ｍｌ）及び３Ｍの塩
酸（１０ｍｌ）を窒素下、周囲温度で２０分間撹拌した。その後、混合物を６０
℃で１時間加熱し、そしてアセトンを減圧下に取り除いた。残留物を、５Ｍの水
酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチルで抽出して、固体を得て
、これをジエチルエーテルで粉砕し、ろ過して、４−［４−アミノ−５−（４−
フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シ
クロヘキサノン（融点：２５２〜２５４℃）を得た。Example 175: 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone The product from the previous example (500 mg), acetone (20 ml) and 3M hydrochloric acid (10 ml) were stirred under nitrogen at ambient temperature for 20 minutes. Thereafter, the mixture is
Heated at C for 1 hour and the acetone was removed under reduced pressure. The residue was basified with 5M aqueous sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate to give a solid, which was triturated with diethyl ether, filtered and filtered to give 4- [4-amino-5- ( 4-
Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (melting point: 252-254 ° C) was obtained.

【０５４３】 実施例１７６及び１７７：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（
４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルアミン、及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７
−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミン ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４２ｍｇ）及び氷酢酸（１８ｍｇ）
を、１，２−ジクロロエタンにおいて、前の実施例からの生成物（１２０ｍｇ）
及びモルホリン（３１ｍｇ）に添加した。混合物を４０℃で２時間撹拌し、その
後さらにもう一度モルホリン（０．１５ｇ）及びナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド（０．２１ｇ）を添加した。混合物を周囲温度で２０時間撹拌し、その
後飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で冷却した。混合物をＥＭＰＯＲＥ（登録商標
）カートリッジでろ過し、そしてろ液を３Ｍの塩酸で抽出した。酸性の抽出物を
５Ｍの水酸化ナトリウムで塩基性にし、ジクロロメタンで抽出して、残留物を得
て、これをシリカでクロマトグラフィにより精製して、ｃｉｓ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、及びｔｒａｎｓ−５−（４−
フェノキシフェニル）−７−（４−モルホリノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。Examples 176 and 177: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (
4-morpholinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7
-(4-morpholinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine sodium triacetoxyborohydride (42 mg) and glacial acetic acid (18 mg)
With the product from the previous example (120 mg) in 1,2-dichloroethane
And morpholine (31 mg). The mixture was stirred at 40 ° C. for 2 hours, after which one more portion of morpholine (0.15 g) and sodium triacetoxyborohydride (0.21 g) were added. The mixture was stirred at ambient temperature for 20 hours before cooling with saturated aqueous sodium bicarbonate. The mixture was filtered through an EMPORE® cartridge and the filtrate was extracted with 3M hydrochloric acid. The acidic extract was basified with 5M sodium hydroxide and extracted with dichloromethane to give a residue which was purified by chromatography on silica to give cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-morpholinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, and trans-5- (4-
Phenoxyphenyl) -7- (4-morpholinocyclohex-1-yl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained.

【０５４４】 実施例１７８及び１７９：ｃｉｓ−７−（４−Ｎ−エトキシカルボニル）ピペ
ラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（４−
Ｎ−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−
フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ン 前の実施例と類似の方法で、４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（
１．０ｇの４０％濃度材料から得た０．４ｇ）及び１−エトキシカルボニルピペ
リジン（１５８ｍｇ）を共に、氷酢酸（６０ｍｇ）含有ジクロロメタン（１５ｍ
ｌ）中におけるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９６ｍｇ）の存在下
で反応させて、後処理及びクロマトグラフィ処理後、ｃｉｓ−７−（４−Ｎ−エ
トキシカルボニル）ピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及び
ｔｒａｎｓ−７−（４−Ｎ−エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イルシクロ
ヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。Examples 178 and 179: cis-7- (4-N-ethoxycarbonyl) piperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (4-
N-ethoxycarbonyl) piperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-
Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine In a manner similar to the previous example, 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (
1.0 g of 0.4 g from a 40% strength material) and 1-ethoxycarbonylpiperidine (158 mg) were both added in dichloromethane (15 mg) containing glacial acetic acid (60 mg).
After work-up and chromatography, the reaction was carried out in the presence of sodium triacetoxyborohydride (296 mg) in 1) and cis-7- (4-N-ethoxycarbonyl) piperazin-1-ylcyclohexyl) -5- ( 4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (4-N-ethoxycarbonyl) piperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained.

【０５４５】 実施例１８０：２−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−３−カルボニトリル ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−イルアミン（９０６ｍｇ）を、２−クロロニコチンニトリル（５１０ｍｇ）
と、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の水素化ナトリウム（１５０ｍｇ）の
存在下に１００℃で５時間反応させて、後処理後、２−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
ピリジン−３−カルボニトリル（融点：２４２〜２４２．５℃）を得た。Example 180: 2- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] pyridin-3-carbonitrile 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-ylamine (906 mg) was added to 2-chloronicotine nitrile (510 mg)
Was reacted at 100 ° C. for 5 hours in the presence of sodium hydride (150 mg) in dimethylformamide (30 ml). After work-up, 2- [4-amino-5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]
Pyridine-3-carbonitrile (melting point: 242 to 242.5 ° C.) was obtained.

【０５４６】 実施例１８１：７−［３−（アミノメチル）ピリダ−２−イル］−５−（４−
フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミ
ンジマレエート 前の実施例からの生成物（４６８ｍｇ）、アンモニアで飽和させたエタノール
（２００ｍｇ）及びラネー（登録商標）ニッケル（２ｍｌ）を、水素下、２６バ
ールの圧力、８０℃の温度で６時間振り混ぜ、その後周囲温度で６８時間放置し
た。混合物をろ過し、残留物をエタノールで充分に洗浄した。ろ液を減圧下に蒸
発させて、残留物を酢酸エチルに溶解して、ろ過した。酢酸エチル（２０ｍｌ）
に溶解したマレイン酸（１３５ｍｇ）を、沈殿がさらに形成しなくなるまで、上
記ろ液に数回に分けて添加した。混合物を暖め、少量の残留ガムからデカントし
た。このガムを酢酸エチルと共にさらに加熱し、そしてデカントした。酢酸エチ
ル抽出物を集めて、冷却し、沈殿した固体をろ過により集めて、７−［３−（ア
ミノメチル）ピリダ−２−イル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミンジマレエート（融点：１３１〜
１３４℃）を得た。Example 181: 7- [3- (Aminomethyl) pyrid-2-yl] -5- (4-
Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylamine dimaleate The product from the previous example (468 mg), ethanol saturated with ammonia (200 mg) and Raney® Nickel (2 ml) was shaken under hydrogen at a pressure of 26 bar and a temperature of 80 ° C. for 6 hours and then left at ambient temperature for 68 hours. The mixture was filtered and the residue was thoroughly washed with ethanol. The filtrate was evaporated under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and filtered. Ethyl acetate (20ml)
Maleic acid (135 mg) dissolved in the above was added in several portions to the above filtrate until no further precipitate was formed. The mixture was warmed and decanted from a small amount of residual gum. The gum was further heated with ethyl acetate and decanted. The ethyl acetate extract was collected, cooled, and the precipitated solid was collected by filtration to give 7- [3- (aminomethyl) pyrid-2-yl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-7-ylamine dimaleate (melting point: 131-
134 ° C).

【０５４７】 実施例１８２：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−メチル−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン 水素化ナトリウム（１６８ｍｇの、鉱油中における６０％分散液）を、５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
アミン（７７０ｍｇ、ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中）の混合物に添加し
た。ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の３−メシルオキシ−８−メチル−８
−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（９００ｍｇ、J. A. C. S 1958, 80, 4
679に開示されているように調製）を、窒素下で撹拌しながら添加した。混合物
を７５℃で５時間暖めた（そして周囲温度で７日間放置した）。溶剤を減圧下に
取り除いた。水をこの残留物に加え、混合物を酢酸エチルで抽出して、残留物を
得て、これを移動相として酢酸エチル／メタノール（５０：５０）を用いて、シ
リカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、出発材料、その後移
動相として、酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（５：５：１）の混合
物を取り除いて、生成物を溶出した。対応する留分を集め、蒸発させて、固体を
得て、これをエーテルで粉砕して、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−８−メチル−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（融点：２３８〜２５０℃）を得た。Example 182: 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -8-methyl-8-azabicyclo [3.2.1] octane Sodium hydride (168 mg of a 60% dispersion in mineral oil) was treated with 5- (
4-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylamine (770 mg, in dimethylformamide (30 ml)) was added to the mixture. 3-Mesyloxy-8-methyl-8 in dimethylformamide (10 ml)
-Azabicyclo [3.2.1] octane (900 mg, JAC S 1958, 80 , 4
679) was added with stirring under nitrogen. The mixture was warmed at 75 ° C. for 5 hours (and left at ambient temperature for 7 days). The solvent was removed under reduced pressure. Water was added to this residue and the mixture was extracted with ethyl acetate to give a residue, which was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate / methanol (50:50) as mobile phase. The starting material was then removed as a mobile phase, a mixture of ethyl acetate / methanol / triethylamine (5: 5: 1) to elute the product. The corresponding fractions were collected and evaporated to give a solid which was triturated with ether to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]. Pyrimidin-7-yl] -8-methyl-
8-Azabicyclo [3.2.1] octane (melting point: 238-250 ° C) was obtained.

【０５４８】 実施例１８３及び１８４：ｃｉｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イ
ルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペ
ラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 実施例１７６及び１７７と類似の方法で、４−［４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］シクロ
ヘキサノン（１．０ｇの４０％濃度材料から０．４ｇ）、Ｎ−メチルホモピペラ
ジン（１１４ｍｇ）、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２９６ｍｇ）、
氷酢酸（６０ｍｇ）及び１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）を共に反応させた
。ろ過後、ろ液を蒸発させて、残留物をシリカでクロマトグラフィにより精製し
て、ｃｉｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（Ｎ−メチルホモピペラジン−１−イルシクロ
ヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−イルアミンを得た。Examples 183 and 184: cis-7- (N-methylhomopiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (N-methylhomopiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine In a manner analogous to Examples 176 and 177, 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-4-yl] cyclohexanone (0.4 g from 1.0 g of 40% strength material), N-methylhomopiperazine (114 mg), sodium triacetoxyborohydride (296 mg),
Glacial acetic acid (60 mg) and 1,2-dichloroethane (15 ml) were reacted together. After filtration, the filtrate is evaporated and the residue is purified by chromatography on silica, yielding cis-7- (N-methylhomopiperazin-1-ylcyclohexyl) -5.
-(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ilamine and trans-7- (N-methylhomopiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine were obtained.

【０５４９】 実施例１８５及び１８６：ｃｉｓ−７−（Ｎ−メチルピペラジン−１−イルシ
クロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（Ｎ−メチルピペラジン−１
−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン 前の実施例に類似の方法で、Ｎ−メチルピペラジン（１００ｍｇ）を、同量の
シクロヘキサノン誘導体及び他の反応材料と反応させて、ｃｉｓ−７−（Ｎ−メ
チルピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）
−７−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−
（Ｎ−メチルピペラジン−１−イルシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。Examples 185 and 186: cis-7- (N-methylpiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-4-ylamine and trans-7- (N-methylpiperazine-1
-Ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7-pyrrolo [2,
3-d] Pyrimidin-4-ylamine In a manner similar to the previous example, N-methylpiperazine (100 mg) was reacted with the same amount of cyclohexanone derivative and other reactants to give cis-7- (N- Methylpiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl)
-7-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine and trans-7-
(N-Methylpiperazin-1-ylcyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was obtained.

【０５５０】 実施例１８７：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１−オン ３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタン−１−オール（１００ｍｇ）、活
性化二酸化マンガン（５００ｍｇ）及びジクロロメタン（１００ｍｌ）の混合物
を、周囲温度で１８時間撹拌し、ろ過後、３−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペ
ンタン−１−オンのジクロロメタン溶液を得て、これを次の実施例で使用した。Example 187: 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentan-1-one 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
A mixture of -d] pyrimidin-7-yl] cyclopentan-1-ol (100 mg), activated manganese dioxide (500 mg) and dichloromethane (100 ml) was stirred at ambient temperature for 18 hours and, after filtration, 3- [4 A solution of -amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentan-1-one in dichloromethane was obtained and used in the next example. .

【０５５１】 実施例１８８：ｃｉｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−１−イル）−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−１−イル）−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イルアミン モルホリン（４５ｍｇ）を、前の実施例で得た溶液に添加し、次いでナトリウ
ムトリアセトキシボロヒドリド（１５１ｍｇ）及び氷酢酸（４７ｍｇ）に添加し
た。混合物を窒素下、周囲温度で１８時間撹拌し、この間にジクロロメタンを蒸
発させた。テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）を加え、混合物をさらに８時間撹
拌した。混合物を後処理して、ｃｉｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−１
−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−７−イルアミン及びｔｒａｎｓ−７−（３−モルホリノシクロペンタ−
１−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イルアミンを得た。Example 188: cis-7- (3-morpholinocyclopent-1-yl) -5
-(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-
Ylamine and trans-7- (3-morpholinocyclopent-1-yl)-
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7
-Ylamine morpholine (45 mg) was added to the solution obtained in the previous example, then to sodium triacetoxyborohydride (151 mg) and glacial acetic acid (47 mg). The mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 18 hours, during which time the dichloromethane was evaporated. Tetrahydrofuran (100 ml) was added and the mixture was stirred for another 8 hours. The mixture was worked up to give cis-7- (3-morpholinocyclopenta-1
-Yl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylamine and trans-7- (3-morpholinocyclopenta-
1-yl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-ylamine was obtained.

【０５５２】 実施例１８９：３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホ
リノエチル）カルバメートヒドロクロリド ａ）０℃で３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタノール（２０ｍｇ）をジ
クロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（７ｍｌ）を
添加し、混合物を２０分間撹拌した。冷却浴を取り除き、４−ニトロフェニルク
ロロホルメート（１２．５ｍｇ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で一晩撹
拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
、及びブラインで洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて
、粗生成物を得た。Example 189: 3- (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate hydrochloride a) 3- (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo at 0 ° C To a solution of [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentanol (20 mg) in dichloromethane (1 ml) was added N-methylmorpholine (7 ml) and the mixture was stirred for 20 minutes. The cooling bath was removed, 4-nitrophenyl chloroformate (12.5 mg) was added, and the resulting mixture was stirred at ambient temperature overnight. The mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and brine. The organic solution was dried over magnesium sulfate and evaporated to give a crude product.

【０５５３】 ｂ）ジクロロメタン（２ｍｌ）中のａ）からの粗生成物を、２−モルホリノエ
チルアミン（０．２ｍｌ）に添加し、混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物
を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機物を乾燥し、ろ過し、
そして蒸発させて、粗生成物を得て、これを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−
（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチル）カルバメ
ートを得た。B) The crude product from a) in dichloromethane (2 ml) was added to 2-morpholinoethylamine (0.2 ml) and the mixture was stirred at ambient temperature overnight. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water and brine. Dry the organics, filter,
Evaporation gave the crude product, which was purified by preparative HPLC to give 3-
(4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate was obtained.

【０５５４】 ｃ）ｂ）からの生成物を酢酸エチル（２ｍｌ）に溶解し、塩化水素ガスをこの
溶液で２分間泡立たせた。沈殿が形成し、そして撹拌をさらに１０分間継続した
。溶剤を蒸発させ、水を加えて、固体を溶解した。凍結乾燥（lyophilisation）
により、３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチ
ル）カルバメートヒドロクロリドを固体として得た。C) The product from b) was dissolved in ethyl acetate (2 ml) and hydrogen chloride gas was bubbled through this solution for 2 minutes. A precipitate formed and stirring was continued for a further 10 minutes. The solvent was evaporated and water was added to dissolve the solid. Lyophilisation
To give 3- (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] Pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate hydrochloride was obtained as a solid.

【０５５５】 実施例１９０：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル２−アミノアセテ
ートヒドロクロリド ａ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノール（５０ｍｇ、０．１２９
ミリモル）及びＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（３４ｍｇ、０．１
９４ミリモル）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）において混合した
。１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロ
リド（３１ｍｇ、０．１５５ミリモル）及び４−ジメチルアミノピリジン（１６
ｍｇ、０．１２９ミリモル）を添加した。得られた混合物を窒素下に、周囲温度
で２４時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽
出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させた。
固体を、移動相として酢酸エチルを用いて、シリカでフラッシュカラムクロマト
グラフィにより精製して、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル２−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］アセテートを得た。構造は、１Ｈ−Ｎ
ＭＲにより確認された。Example 190: 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate hydrochloride a) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentanol (50 mg, 0.129
Mmol) and N-tert-butoxycarbonylglycine (34 mg, 0.1
94 mmol) were mixed in N, N-dimethylformamide (1 ml). 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (31 mg, 0.155 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (16
mg, 0.129 mmol). The resulting mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 24 hours. The reaction mixture was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. The organic extracts were washed with brine, dried (MgSO 4), filtered, and evaporated.
The solid is purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate as mobile phase to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl).
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-[(
[tert-butoxycarbonyl) amino] acetate was obtained. The structure is 1 H-N
Confirmed by MR.

【０５５６】 ｂ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］アセテート（３９ｍｇ、０．０７２ミリモル）を酢酸エチ
ル（２．５ｍｌ）に溶解した。塩化水素ガスを１分間通過させた。フラスコにふ
たをして、この溶液をさらに３０分間撹拌した。ジエチルエーテルを加え、沈殿
が形成した。固体をろ過により集めて、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペン
チル２−アミノアセテートヒドロクロリドを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬ
Ｃ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４４４）により確認された。B) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] acetate (39 mg, 0.072 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Hydrogen chloride gas was passed for one minute. The flask was capped and the solution was stirred for another 30 minutes. Diethyl ether was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate hydrochloride. The structures are 1 H-NMR and L
Confirmed by C / MS (MH <+> = 444).

【０５５７】 実施例１９１：３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−ア
ミノ−３−メチルブタノエートヒドロクロリド ａ）（２Ｓ）−１−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−メチ
ルブタン酸２，５−ジオキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−１−ピロールカルボン
酸無水物（１１４ｍｇ、０．３６２ミリモル）を、３−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
シクロペンタノール（６６ｍｇ、０．１７１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍ
ｌ）に溶解した溶液に添加した。得られた混合物を窒素下に、周囲温度で２４時
間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ ４ ）し、ろ過し、そして蒸発させた。固体を、移動相として酢酸エチルを用いて
、シリカでフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、３−［４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）アミノ］−３−メチルブタノエートを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／
ＭＳ（ＭＨ＋＝５８６）により確認された。Example 191: 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl (2S) -2-a
Mino-3-methylbutanoate hydrochloride a) (2S) -1-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -2-methyl
2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-1-pyrrolecarboxylic acid
The acid anhydride (114 mg, 0.362 mmol) was added to 3- [4-amino-5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]
Cyclopentanol (66 mg, 0.171 mmol) was added to dichloromethane (1 m
added to the solution dissolved in l). The resulting mixture is placed under nitrogen at ambient temperature for 24 hours.
While stirring. The reaction mixture is diluted with ethyl acetate and washed, dried (MgSO 4 ), Filtered and evaporated. The solid was purified using ethyl acetate as mobile phase.
, Purified by flash column chromatography on silica to give 3- [4-amido
No-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine
-7-yl] cyclopentyl (2S) -2-[(tert-butoxycarbonyl
) Amino] -3-methylbutanoate was obtained. The structure is1H-NMR and LC /
MS (MH+= 586).

【０５５８】 ｂ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−メチルブタノエート（３５ｍｇ、０．０
６０ミリモル）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）に溶解した。塩化水素ガスを５分間
通過させた。フラスコにふたをして、この溶液をさらに３０分間撹拌した。ジエ
チルエーテルを加え、沈殿が形成した。固体をろ過により集めて、３−［４−ア
ミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−７−イル］シクロペンチル（２Ｓ）−２−アミノ−３−メチルブタノエート
ヒドロクロリドを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝４８６
）により確認された。B) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl (2S) -2-[(tert
-Butoxycarbonyl) amino] -3-methylbutanoate (35 mg, 0.0
60 mmol) was dissolved in ethyl acetate (2.5 ml). Hydrogen chloride gas was passed for 5 minutes. The flask was capped and the solution was stirred for another 30 minutes. Diethyl ether was added and a precipitate formed. The solid was collected by filtration and 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl (2S) -2-amino-3- Methyl butanoate hydrochloride was obtained. The structure was 1 H-NMR and LC / MS (MH + = 486
).

【０５５９】 実施例１９２：３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホ
リノエチル）カルバメートヒドロクロリド ａ）Ｎ−メチルモルホリン（０．００７ｍｌ、０．０６２ミリモル）を、０℃
で窒素下、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１２．５ｍｇ、０．０６２ミ
リモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解した溶液に撹拌しながら滴下した。
２０分後、氷水浴を取り除き、混合物を周囲温度まで暖めた。３−［４−アミノ
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
７−イル］シクロペンタノール（２０ｍｇ、０．０５２ミリモル）をこの混合物
に添加し、得られた溶液を２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希
釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄した。有機層を乾
燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させて、３−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
シクロペンチル（４−ニトロフェニル）カルボネートを得た。構造は、１Ｈ−Ｎ
ＭＲにより確認された。Example 192: 3- (4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate hydrochloride a) N-methylmorpholine (0.007 ml, 0.062 mmol) was added at 0 ° C.
Under nitrogen, a solution of 4-nitrophenyl chloroformate (12.5 mg, 0.062 mmol) in dichloromethane (1 ml) was added dropwise with stirring.
After 20 minutes, the ice-water bath was removed and the mixture was warmed to ambient temperature. 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
7-yl] cyclopentanol (20 mg, 0.052 mmol) was added to the mixture and the resulting solution was stirred for 24 hours. The reaction mixture was diluted with dichloromethane and washed with water, saturated sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried (MgSO 4), filtered, and evaporated to give 3- [4-amino-5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]
Cyclopentyl (4-nitrophenyl) carbonate was obtained. The structure is 1 H-N
Confirmed by MR.

【０５６０】 ｂ）ジクロロメタン（１ｍｌ）中の３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチ
ル（４−ニトロフェニル）カルボネート（０．０５２ミリモル）を、２−モルホ
リノエチルアミン（０．２ｍｌ）に添加した。得られた混合物を窒素下に周囲温
度で２４時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして洗浄し、乾燥
（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして蒸発させた。固体を、分取ＨＰＬＣにより精
製して、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチ
ル）カルバメートを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝５４
３）により確認された。B) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl (4-nitrophenyl) in dichloromethane (1 ml) Carbonate (0.052 mmol) was added to 2-morpholinoethylamine (0.2 ml). The resulting mixture was stirred at ambient temperature under nitrogen for 24 hours. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and washed, dried (MgSO 4), filtered, and evaporated. The solid is purified by preparative HPLC to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate was obtained. The structure was 1 H-NMR and LC / MS (MH + = 54
Confirmed by 3).

【０５６１】 ｃ）３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチル
）カルバメート（１０ｍｇ、０．０１８ミリモル）を酢酸エチル（２．５ｍｌ）
に溶解した。塩化水素ガスを２分間通過させ、そして沈殿が形成した。フラスコ
にふたをして、溶液をさらに１０分間撹拌した。固体をろ過により集めて、３−
（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−７−イル）シクロペンチルＮ−（２−モルホリノエチル）カルバメ
ートヒドロクロリドを得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びＬＣ／ＭＳ（ＭＨ＋＝５
４３）により確認された。C) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-7-yl] cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate (10 mg, 0.018 mmol) in ethyl acetate (2.5 ml)
Was dissolved. Hydrogen chloride gas was passed in for 2 minutes and a precipitate formed. The flask was capped and the solution was stirred for another 10 minutes. The solid was collected by filtration to give 3-
(4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-7-yl) cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate hydrochloride was obtained. The structure was 1 H-NMR and LC / MS (MH + = 5
43).

【０５６２】 ［出発材料の調製］ ａ）ｔｅｒｔ−ブチルアミン（１５ｍｌ）を、２−ブロモ−４’−フェノキシ
アセトフェノン（１２．７ｇ、Tetrahedron Letters, 1993, 34, 3177による４
’−フェノキシアセトフェノンを臭素化することにより調製）をプロパン−２−
オールに溶解した溶液に撹拌しながら添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した
。混合物を０℃まで冷却し、濃塩酸（１０ｍｌ）を加えた。懸濁液を周囲温度で
１８時間撹拌し、固体をろ過により集めて、４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ
−ブチルアミノ）アセトフェノンヒドロクロリド（３．７５ｇ）を得た（融点：
２１０〜２１２℃）。Preparation of Starting Materials a) Tert-butylamine (15 ml) was prepared by adding 2-bromo-4′-phenoxyacetophenone (12.7 g, 4 according to Tetrahedron Letters, 1993, 34 , 3177).
'-Phenoxyacetophenone) by the addition of propane-2-
The solution dissolved in the oar was added with stirring and the mixture was heated at 80 ° C. for 3 hours. The mixture was cooled to 0 ° C. and concentrated hydrochloric acid (10 ml) was added. The suspension was stirred at ambient temperature for 18 hours, the solid was collected by filtration and 4'-phenoxy-2- (tert
(Butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g) was obtained (melting point:
210-212 ° C).

【０５６３】 ｂ）（１）４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフェノ
ンヒドロクロリド（３．７５ｇ）を１回でナトリウムエトキシド（ナトリウム（
９３ｍｇ）をエタノール（５０ｍｌ）に溶解することにより調製）に添加し、そ
して混合物を窒素下に４０℃で３０分間撹拌した。B) (1) 4′-Phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone hydrochloride (3.75 g) was added once with sodium ethoxide (sodium (
93 mg) in ethanol (50 ml)) and the mixture was stirred at 40 ° C. under nitrogen for 30 minutes.

【０５６４】 （２）分離フラスコにおいて、ナトリウム（３３１ｍｇ）をエタノール（５０
ｍｌ）に溶解し、そしてマロノニトリル（８５８ｍｇ）を添加した。この溶液を
周囲温度で５分間撹拌し、その後この溶液に、沈殿塩化ナトリウムを排除する（
１）で１回で得た４’−フェノキシ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）アセトフ
ェノンの溶液を添加した。得られた混合物を５０℃で３時間、その後８０℃で２
時間加熱した。溶剤を減圧下に取り除き、そして得られた油を水と酢酸エチルの
間に分配した。有機層を分離し、乾燥し、そして蒸発させて、黒色の固体を得た
。この固体を熱いエタノールに溶解し、水で粉砕し、ろ過し、そして乾燥して、
２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅｒｔ−
ブチル）ピロールを得た。(2) In a separation flask, sodium (331 mg) was added to ethanol (50
ml) and malononitrile (858 mg) was added. The solution is stirred for 5 minutes at ambient temperature, after which the precipitated sodium chloride is excluded (
A solution of 4'-phenoxy-2- (tert-butylamino) acetophenone obtained in 1) in 1) was added. The resulting mixture is kept at 50 ° C. for 3 hours and then at 80 ° C. for 2 hours.
Heated for hours. The solvent was removed under reduced pressure and the resulting oil was partitioned between water and ethyl acetate. The organic layer was separated, dried and evaporated to give a black solid. Dissolve this solid in hot ethanol, grind with water, filter and dry,
2-amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (tert-
(Butyl) pyrrole was obtained.

【０５６５】 ｃ）２−アミノ−３−シアノ−４−（４−フェノキシフェニル）−１−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル）ピロール（１．９ｇ）、ホルムアミド（３０ｍｌ）及び４−ジメ
チルアミノピリジン（１０ｍｇ）の混合物を１８０℃で６時間加熱した。この混
合物を周囲温度まで冷却し、そして水を添加して暗色の固体を沈殿させた。固体
をろ過により集めて、水洗し、その後エタノール中で煮え立たせ、そして不溶性
の物質を加熱ろ過により集め、乾燥した。固体を、移動相としてジクロロメタン
／プロパン−２−オール／エタノール＝９８：１：１を用いて、シリカカラムで
分取ＨＰＬＣにより精製して、７−ｔｅｒｔ−ブチル−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（４−アミ
ノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル）ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン）を得た（融点：１５７〜１５８℃）。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）δ８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．３５（４Ｈ、ｍ）、７．３
０（１Ｈ、ｓ）、７．１５（１Ｈ、ｔ）、７．１０（４Ｈ、ｍ）、６．０５（２
Ｈ、幅広いｓ）、１．７５（９Ｈ、ｓ）。C) 2-Amino-3-cyano-4- (4-phenoxyphenyl) -1- (te
A mixture of (rt-butyl) pyrrole (1.9 g), formamide (30 ml) and 4-dimethylaminopyridine (10 mg) was heated at 180 C for 6 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and water was added to precipitate a dark solid. The solid was collected by filtration, washed with water, then boiled in ethanol, and the insoluble material was collected by hot filtration and dried. The solid was purified by preparative HPLC on a silica column using dichloromethane / propan-2-ol / ethanol = 98: 1: 1 as mobile phase to give 7-tert-butyl-5- (4-phenoxyphenyl). -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyl) pyrrolo [2,
3-d] pyrimidine) was obtained (melting point: 157-158 ° C). 1 H-NMR (d 6 DMSO) δ 8.15 (1 H, s), 7.50 to 7.35 (4 H, m), 7.3
0 (1H, s), 7.15 (1H, t), 7.10 (4H, m), 6.05 (2
H, broad s), 1.75 (9H, s).

【０５６６】 ｄ）４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（ｔｅｒｔ−ブチル
）ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．８ｇ）、氷酢酸（５５ｍｌ）及び臭化
水素酸（５５ｍｌの４８％溶液）の混合物を還流下で窒素下１８時間煮沸した。
混合物を冷却して、固体をろ過により集めた。この固体をメタノールで、その後
エーテルで洗浄して、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジンヒドロブロミド（融点：２８８〜２９２℃）を得
た。ヒドロブロミド塩を、希薄な水酸化ナトリウム（１００ｍｌの５質量容量％
溶液）及びエタノール（６０ｍｌ）と共に撹拌しながら暖め、そして蒸留により
エタノールを除去することにより、遊離塩基に転化した。混合物を冷却し、固体
をろ過により集め、そして水で充分に洗浄して、５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを得た。D) 4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (tert-butyl) pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (5.8 g), glacial acetic acid (55 ml) and hydrobromic acid (55 ml of a 48% solution) was boiled under nitrogen for 18 hours under reflux.
The mixture was cooled and the solid was collected by filtration. This solid was washed with methanol and then with ether to give 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine hydrobromide (mp: 288-292 ° C). . The hydrobromide salt was diluted with dilute sodium hydroxide (5%
Solution) and ethanol (60 ml) with stirring and converted to the free base by removing the ethanol by distillation. The mixture was cooled and the solid was collected by filtration and washed well with water to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine.

【０５６７】 ｅ）５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミン（６００ｍｇ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）
パラジウム（４０ｍｌ）の混合物及び乾燥状態のジメチルスルホキシド（３０ｍ
ｌ）を、窒素下、氷／水浴中において撹拌し、その後シクロペンタジエンモノエ
ポキシド（２００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した溶液を、
０℃で窒素下にシリンジを介して滴下した。混合物を周囲温度（光を遮断して）
で６６時間撹拌し、そしてテトラヒドロフランを減圧下に除去し、水を残留物に
加えた。混合物を１８時間放置し、酢酸エチルで抽出して、残留物を得て、これ
を移動相として酢酸エチル／工業変性アルコール（９：１）を用いて、シリカで
フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、４−［４−アミノ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル
］シクロペンタ−２−エノールを油として得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びマス
スペクトルにより確認された。E) 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine (600 mg) and tetrakis (triphenylphosphine)
A mixture of palladium (40 ml) and dry dimethyl sulfoxide (30 m
l) was stirred in an ice / water bath under nitrogen and then a solution of cyclopentadiene monoepoxide (200 mg) in tetrahydrofuran (10 ml) was added.
It was added dropwise via syringe at 0 ° C. under nitrogen. Mix the mixture at ambient temperature (without light)
For 66 hours and the tetrahydrofuran was removed under reduced pressure and water was added to the residue. The mixture was left for 18 hours and extracted with ethyl acetate to give a residue, which was purified by flash column chromatography on silica using ethyl acetate / industrial denatured alcohol (9: 1) as mobile phase. 4- [4-amino-5- (
4-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopenta-2-enol was obtained as an oil. The structure was confirmed by 1 H-NMR and mass spectrum.

【０５６８】 ｆ）４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタ−２−エノール（１１０ｍｇ）
を、触媒としての木炭（５０ｍｇ）で１０％パラジウムを用いて、大気圧下に気
体の水素でエタノール（２０ｍｌ）において水素化した。触媒をろ過により取り
除き、そしてろ液を蒸発させて、３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロペンタノー
ルを油として得た。構造は、１Ｈ−ＮＭＲ及びマススペクトルにより確認された
。F) 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-7-yl] cyclopenta-2-enol (110 mg)
Was hydrogenated in ethanol (20 ml) with gaseous hydrogen at atmospheric pressure using 10% palladium on charcoal (50 mg) as catalyst. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was evaporated to give 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentanol. Obtained as oil. The structure was confirmed by 1 H-NMR and mass spectrum.

【０５６９】 実施例１９３：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリ
ジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロ
リジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−イルアミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（２．３４ｇ、５．９ミリモル
）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、窒素雰
囲気下、ピロリジン（１．２５ｇ、１７．６ミリモル）及び氷酢酸（１．００ｍ
Ｌ、１７．６ミリモル）を添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌
した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８７ｇ、８．８ミリモル）
を１回で添加し、そして得られた混合物を７０時間撹拌した。混合物を２Ｍの希
塩酸（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、ジクロロメタン（３００
ｍＬ）で洗浄し、１２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そしてジ
クロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）、そ
して酢酸エチル／トリエチルアミン／メタノール（８５：１０：５）を用いて、
バイオテージ４０Ｓカラム（Biotage 40S column）でクロマトグラフィにより精
製して、ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシク
ロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミ
ンを黄白色の固体（０．６５ｇ、１．４ミリモル）｛融点：１０１〜１０４℃；
ＬＣ／ＭＳ（ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍの
酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％のアセトニトリル
）｝：ＭＨ＋４５４ｔｒ＝３．５６分、及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを黄白色の固体（０．９３ｇ、２．１
ミリモル）｛融点：１８３〜１８５℃；ＬＣ／ＭＳ（ハイパーシルＢＤＳ ｃ１
８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８
分間で１０〜１００％のアセトニトリル）｝：ＭＨ＋４５４ｔｒ＝３．６８分、
として得た。Example 193: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ylamine and trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Ylamine 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] Pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (2.34 g, 5.9 mmol) was suspended in a stirred suspension of 1,2-dichloroethane (250 mL) under a nitrogen atmosphere under a nitrogen atmosphere. 17.6 mmol) and glacial acetic acid (1.00 m
L, 17.6 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (1.87 g, 8.8 mmol)
Was added in one portion and the resulting mixture was stirred for 70 hours. The mixture was extracted with 2M dilute hydrochloric acid (2 × 200 mL). Combine the extracts and add dichloromethane (300
mL), basified with 12.5 M aqueous sodium hydroxide solution and extracted with dichloromethane (3 × 200 mL). Combine the extracts, dry over sodium sulfate, and use ethyl acetate / triethylamine (95: 5) and ethyl acetate / triethylamine / methanol (85: 10: 5) as mobile phases.
Purification by chromatography on a Biotage 40S column yields cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-4-ylamine as a pale yellow solid (0.65 g, 1.4 mmol) {melting point: 101-104 ° C;
LC / MS (Hypersil BDS c18 (100 × 2.1mm), 0.1M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile in 8 min)}: MH + 454t r = 3.56 minutes, and trans- 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was converted to a pale yellow solid (0.93 g, 2.1
Mmol) melting point: 183 to 185 ° C; LC / MS (Hypersil BDS c1)
8 (100 × 2.1 mm), 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 8
Min 10-100% acetonitrile)}: MH + 454t r = 3.68 min,
As obtained.

【０５７０】 実施例１９４：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリ
ジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミンヒドロクロリド及びｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−イルアミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（２．３４ｇ、５．９ミリモル
）を１，２−ジクロロエタン（２５０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、窒素雰
囲気下、ピペリジン（１．５０ｇ、１７．６ミリモル）及び氷酢酸（１．００ｍ
Ｌ、１７．６ミリモル）を添加し、そして得られた混合物を室温で３０分間撹拌
した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．８７ｇ、８．８ミリモル）
を１回で添加し、そして得られた混合物を７０時間撹拌した。混合物を２Ｍの希
塩酸（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、ジクロロメタン（３００
ｍＬ）で洗浄し、１２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、そしてジ
クロロメタン（３×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、硫酸ナトリウム
で乾燥し、そして移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）を用
いて、バイオテージ４０Ｓカラムでクロマトグラフィにより精製して、ｃｉｓ−
５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−１−イ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを透明な油（０
．２３ｇ）｛ＬＣ／ＭＳ：（ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ
）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％の
アセトニトリル）｝：ＭＨ＋４６８ｔｒ＝３．６７分、及びｔｒａｎｓ−５−（
４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−１−イル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを黄白色の固体（１９
３ｍｇ、０．４ミリモル）｛融点：１９２〜１９５℃；ＬＣ／ＭＳ：（ハイパー
シルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／ア
セトニトリル、８分間で１０〜１００％のアセトニトリル）｝：ＭＨ＋４６８ｔ ｒ ＝３．７１分、として得た。Example 194: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperi
Dinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ylamine hydrochloride and trans-5- (4-phenoxyphenyl)-
7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-4-ylamine 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (2.34 g, 5.9 mmol)
) Was suspended in 1,2-dichloroethane (250 mL).
Under ambient atmosphere, piperidine (1.50 g, 17.6 mmol) and glacial acetic acid (1.00 m
L, 17.6 mmol) and the resulting mixture is stirred at room temperature for 30 minutes
did. Sodium triacetoxyborohydride (1.87 g, 8.8 mmol)
Was added in one portion and the resulting mixture was stirred for 70 hours. Mix 2M diluted
Extracted with hydrochloric acid (2 × 200 mL). Combine the extracts and add dichloromethane (300
mL), basified with 12.5 M aqueous sodium hydroxide, and
Extracted with chloromethane (3 × 200 mL). Collect the extracts and add sodium sulfate
And use ethyl acetate / triethylamine (95: 5) as mobile phase.
And purified by chromatography on a Biotage 40S column to obtain cis-
5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-i
) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine in a clear oil (0
. 23 g) @ LC / MS: (Hypersil BDS c18 (100 × 2.1 mm)
), 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% in 8 minutes
Acetonitrile)｝: MH+468tr= 3.67 min, and trans-5- (
4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine was converted to a pale yellow solid (19
3 mg, 0.4 mmol) Melting point: 192-195 ° C; LC / MS: (Hyper
Sil BDS c18 (100 × 2.1 mm), 0.1 M ammonium acetate / A
(Cetonitrile, 10-100% acetonitrile in 8 minutes)｝: MH+468t r = 3.71 min.

【０５７１】 実施例１９５：ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリ
ジノシクロヘキサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−
イルアミンを酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解し、ジエチルエーテル（５０ｍＬ）
で希釈し、そして１Ｍの塩化水素のジエチルエーテル溶液で沈殿がさらに形成し
なくなるまで処理した。得られた固体を集めて、無水エタノールから再結晶させ
て、ｃｉｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘ
キサ−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イルアミンヒ
ドロクロリドを無色の固体（７５ｍｇ、０．２ミリモル）として得た（融点：１
８５〜１８９℃）。Example 195: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7-
Dissolve ilamine in ethyl acetate (50 mL) and add diethyl ether (50 mL)
And treated with 1M hydrogen chloride in diethyl ether until no further precipitate formed. The resulting solid was collected and recrystallized from absolute ethanol to give cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-7-ylamine hydrochloride was obtained as a colorless solid (75 mg, 0.2 mmol), mp: 1
85-189 ° C).

【０５７２】 実施例１９６：ｔｒａｎｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン及びｃｉｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルア
ミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキサノン（３．２４ｇ、８．１ミリモル
）を１，２−ジクロロエタン（１０００ｍＬ）に溶解した撹拌溶液に、窒素雰囲
気下、Ｎ−メチルピペラジン（１．２０ｇ、１２．０ミリモル）及び氷酢酸（０
．６９ｍＬ、１２．０ミリモル）を添加し、そして得られた溶液を室温で１０分
間撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７０ｇ、８．０ミリ
モル）を１回で添加し、そして得られた溶液を６時間撹拌した。付加を同一の規
模で繰り返し、そして得られた溶液を７０時間撹拌した。この溶液を２Ｍの希塩
酸（２×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、ジクロロメタン（３００ｍ
Ｌ）で洗浄し、．８８０のアンモニア水溶液で塩基性にし、そして酢酸エチル（
３×２５０ｍＬ）で抽出した。抽出物を集めて、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして移動相として酢酸エチル／メタノール／
トリエチルアミン（８：１：１）を用いて、バイオテージ４０Ｍカラムでクロマ
トグラフィにより精製して、ｃｉｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル
）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−イルアミンを黄白色の固体（２２０ｍｇ、０．５ミリモル）｛融点：１８
０〜１８２℃、ＬＣ／ＭＳ：ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ
）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％の
アセトニトリル｝：ＭＨ＋４２８ｔｒ＝３．４３分として得た。Example 196: trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5
-(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Ylamine and cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] Pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (3.24 g, 8.1 mmol) in a stirred solution of 1,2-dichloroethane (1000 mL) was added under a nitrogen atmosphere to N-methylpiperazine (1.20 g, 12 2.0 mmol) and glacial acetic acid (0
. (69 mL, 12.0 mmol) was added and the resulting solution was stirred at room temperature for 10 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (1.70 g, 8.0 mmol) was added in one portion and the resulting solution was stirred for 6 hours. The addition was repeated on the same scale and the resulting solution was stirred for 70 hours. This solution was extracted with 2M diluted hydrochloric acid (2 × 300 mL). Combine the extracts and add dichloromethane (300 m
L). Basify with 880 aqueous ammonia and add ethyl acetate (
3 × 250 mL). The combined extracts were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and ethyl acetate / methanol / methanol / mobile phase.
Purification by chromatography on a Biotage 40M column using triethylamine (8: 1: 1) gave cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-ylamine was converted to a pale yellow solid (220 mg, 0.5 mmol) {melting point: 18
0-182 ° C, LC / MS: Hypersil BDS c18 (100 x 2.1 mm
), 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile in 8 min}: as a MH + 428t r = 3.43 min.

【０５７３】 このカラムを酢酸エチル／メタノール／トリエチルアミン（４：１：１、５０
０ｍＬ）でフラッシュし、そして溶剤を減圧下に取り除いた。残留物をジクロロ
メタン（２００ｍＬ）に溶解し、そしてジクロロメタン／メタノール（９：１〜
７：３）を用いて、バイオテージ４０Ｍカラムでクロマトグラフィにより精製し
て、ｔｒａｎｓ−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンを
黄白色の固体（３２０ｍｇ、０．７５ミリモル）｛融点：２０７．５〜２１０℃
、ＬＣ／ＭＳ：ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ）、０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１００％のアセトニトリ
ル｝：ＭＨ＋４２８ｔｒ＝３．４８分として得た。The column was treated with ethyl acetate / methanol / triethylamine (4: 1: 1, 50
(0 mL) and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was dissolved in dichloromethane (200 mL) and dichloromethane / methanol (9: 1 to 1)
Purify by chromatography on a Biotage 40M column using 7: 3) to give trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]. Pyrimidin-4-ylamine was converted to a pale yellow solid (320 mg, 0.75 mmol) {melting point: 207.5-210 ° C.
, LC / MS: Hypersil BDS c18 (100 x 2.1 mm), 0.1 M
Ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% acetonitrile in 8 min}: as a MH + 428t r = 3.48 min.

【０５７４】 Ｒ−（＋）−４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３
−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン 実施例１９７：４−｛（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル｝トルエンスル
ホネート ０℃で（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン（２．０ｇ、２３ミリモル
）をピリジン（４０ｍｌ）に溶解した溶液に、トシルクロリド（４．８ｇ、２５
ミリモル）１回分を添加した。この溶液を０℃で１時間、その後室温で一晩撹拌
した。ピリジンを真空下で蒸発させて、残留物をＥｔＯＡｃと飽和クエン酸水溶
液（それぞれ２００ｍｌ）の間に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍ
ｌ）で抽出し、そして有機物を集めて、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そ
して蒸発させて、油（４．５ｇ、８５％）を取り除いた。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３、２５０ＭＨｚ）：７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、５．１
２（１Ｈ、ｍ）、３．７６〜３．９３（４Ｈ、ｍ）２．４５（３Ｈ、ｓ）、２．
０１〜２．２０（２Ｈ、ｍ）。R-(+)-4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3
-Tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine Example 197: 4-{(S) -tetrahydrofuran-3-yl} toluenesulfonate At 0 ° C, (S) -3-hydroxytetrahydrofuran (2.0 g) , 23 mmol) in pyridine (40 ml) was added to a solution of tosyl chloride (4.8 g, 25
(Mmol) was added. The solution was stirred at 0 ° C. for 1 hour and then at room temperature overnight. The pyridine was evaporated under vacuum and the residue was partitioned between EtOAc and saturated aqueous citric acid (200 ml each). The aqueous layer was washed with EtOAc (2 × 200 m
1) and the combined organics were dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to remove the oil (4.5 g, 85%). 1 H-NMR (CDC
l 3, 250MHz): 7.78 ( 2H, d), 7.35 (2H, d), 5.1
2 (1H, m), 3.76 to 3.93 (4H, m) 2.45 (3H, s), 2.
01-2.20 (2H, m).

【０５７５】 ４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン（４．８３ｇ、１６ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８
０ｍＬ）に懸濁させた撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下、鉱油中の６０％水素化ナト
リウム（０．７５ｇ、１９ミリモル）を添加し、そして混合物を室温で３０分間
撹拌した。得られた暗色溶液を、４−｛（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イル
｝トルエンスルホネート（４．２０ｇ、１８ミリモル）をＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（２０ｍＬ）に溶解した溶液で２ｍＬのアリコートにて処理した。得ら
れた溶液を室温で３０分間、その後９５℃で１８時間撹拌した。溶液を周囲温度
まで冷却し、その後氷／水（２００ｍＬ）に注いだ。水性物を酢酸エチル（３×
２００ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を集めて、水洗（４×１５０ｍＬ）し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして溶剤を減圧下に除去した。残留物を、ジクロロメ
タン（１０００ｍＬ）と共に暖めて、溶液を得て、周囲温度まで冷却し、そして
移動相として酢酸エチル／トリエチルアミン（９５：５）、次いで酢酸エチル／
トリエチルアミン／メタノール（９０：５：５）を用いて、バイオテージ４０Ｍ
カラムでクロマトグラフィにより精製して、Ｒ−（＋）−４−［４−アミノ−５
−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−テトラヒドロフリル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジンを黄白色の固体（４．３５ｇ、１２ミリモル）｛融
点：１６５〜１６６℃、ＬＣ／ＭＳ：ハイパーシルＢＤＳ ｃ１８（１００×２
．１ｍｍ）、０．１Ｍの酢酸アンモニウム／アセトニトリル、８分間で１０〜１
００％のアセトニトリル｝：ＭＨ＋３７３ｔｒ＝４．４４分として得た。［］Ｄ ＋２０．５±０．６（ジクロロメタン、２２．６℃）。4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidine (4.83 g, 16 mmol) was added to N, N-dimethylformamide (8
(0 mL), under a nitrogen atmosphere, 60% sodium hydride in mineral oil (0.75 g, 19 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. A 2-mL aliquot of the resulting dark solution was prepared by dissolving 4-{(S) -tetrahydrofuran-3-yl} toluenesulfonate (4.20 g, 18 mmol) in N, N-dimethylformamide (20 mL). Processed. The resulting solution was stirred at room temperature for 30 minutes and then at 95 ° C. for 18 hours. The solution was cooled to ambient temperature and then poured into ice / water (200 mL). The aqueous was washed with ethyl acetate (3 ×
200 mL). The combined organic extracts were washed with water (4 × 150 mL), dried over sodium sulfate and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was warmed with dichloromethane (1000 mL) to give a solution, cooled to ambient temperature, and ethyl acetate / triethylamine (95: 5) as mobile phase, followed by ethyl acetate /
Biotage 40M using triethylamine / methanol (90: 5: 5)
Purified by chromatography on a column, R-(+)-4- [4-amino-5
-(4-phenoxyphenyl) -7- (3-tetrahydrofuryl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was converted to a pale yellow solid (4.35 g, 12 mmol) {melting point: 165 to 166 ° C, LC / MS: Hypersil BDS c18 (100 × 2
. 1 mm), 0.1 M ammonium acetate / acetonitrile, 10-1 in 8 minutes
100% acetonitrile}: as a MH + 373t r = 4.44 min. [] D + 20.5 ± 0.6 (dichloromethane, 22.6 ° C.).

【０５７６】 実施例１９８：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジノール ０℃でＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジドン（１０．０ｇ、５０ミ
リモル）をＭｅＯＨ（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、ナトリウムボロヒドリド
（１．９ｇ、５０ミリモル）を添加した。０℃で１時間、その後室温で２０時間
撹拌した。２ＮのＮａＯＨ（２０ｍｌ）で冷却し、溶剤を蒸発させ、そして残留
物を酢酸エチルと水（それぞれ１００ｍｌ）の間に分配した。水性層を酢酸エチ
ル（３×１００ｍｌ）で抽出し、有機層を集めてブライン及び水（それぞれ１×
１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジノールを無色の油（１０．５ｇ、１
００％）として取り除いた。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．０５（
ＫＭｎＯ４ディスク）。ＩＲ（薄膜）：３４２８、２９３９、１６３９ｃｍ−１ 。Example 198: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl)-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine N-tert-butoxycarbonylpiperidinol At 0 ° C., N-tert-butoxycarbonylpiperididone (10.0 g, 50 mmol) was added to MeOH (100 ml). To the dissolved solution was added sodium borohydride (1.9 g, 50 mmol). Stirred at 0 ° C. for 1 hour, then at room temperature for 20 hours. Cooled with 2N NaOH (20 ml), evaporated the solvent and partitioned the residue between ethyl acetate and water (100 ml each). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 100 ml) and the combined organic layers were combined with brine and water (1 × each).
100 ml). Dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated,
N-tert-butoxycarbonylpiperidinol was added to a colorless oil (10.5 g, 1
00%). R f = 0.05 in 20% EtOAc / hexane (
KMnO 4 disc). IR (thin film): 3428, 2939, 1639 cm -1 .

【０５７７】 実施例１９９：ｔｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ−１−ピペリジンカルボキシレート ０℃で窒素下に、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジドン（１０．５
ｇ、０．０５２モル）をピリジン（１５０ｍｌ）に溶解した溶液に、トシルクロ
リド（９．９４ｇ、０．０５２モル）を添加した。０℃で２時間撹拌した。室温
まで暖め、この室温で一晩撹拌した。溶剤を蒸発させ、クエン酸溶液（１Ｍ、１
００ｍｌ）と酢酸エチル（２００ｍｌ）の間に分配した。酸性層を酢酸エチル（
１×１００ｍｌ）で抽出し、そして有機物を集めて、クエン酸溶液（１Ｍ、２×
１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄した。乾燥
（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮して、油を取り除き、これを１０％Ｅ
ｔＯＡｃ／シクロヘキサン、その後１５％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノンを用い
て、フラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ＝３０〜６８のｔｅ
ｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−１−ピペリジ
ンカルボキシレートを白色固体（１１．０ｇ、６０％として得た。２０％ＥｔＯ
Ａｃ／ヘキサン中のＲｆ＝０．１７）。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３、２５０ＭＨ
ｚ）：δ７．７９（２Ｈ、ｄ）、７．３４（２Ｈ、ｄ）、４．６７（１Ｈ、ｍ）
、３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．４５（３Ｈ、ｓ）、１．
５９〜１．８３（４Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）。Example 199: tert-Butyl 4-[(4-methylphenyl) sulfonyl]
Oxy-1-piperidine carboxylate N-tert-butoxycarbonylpiperidone (10.5
g, 0.052 mol) in pyridine (150 ml) was added tosyl chloride (9.94 g, 0.052 mol). Stirred at 0 ° C. for 2 hours. Warm to room temperature and stir at room temperature overnight. The solvent was evaporated and citric acid solution (1 M, 1
00 ml) and ethyl acetate (200 ml). Ethyl acetate (
1 × 100 ml) and collect the organics, citric acid solution (1M, 2 ×
100 ml), brine (100 ml) and water (100 ml). Dry (Na 2 SO 4 ), filter and concentrate to remove the oil and remove it with 10% E
Purification by flash column chromatography using tOAc / cyclohexane followed by 15% EtOAc / cyclohexanone, te of F = 30-68.
rt-Butyl 4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-piperidinecarboxylate was obtained as a white solid (11.0 g, 60%; 20% EtO).
Rf in Ac / hexane = 0.17). 1 H-NMR (CDCl 3 , 250 MH
z): δ 7.79 (2H, d), 7.34 (2H, d), 4.67 (1H, m)
3.58 (2H, m), 3.27 (2H, m), 2.45 (3H, s), 1.
59-1.83 (4H, m), 1.43 (9H, s).

【０５７８】 実施例２００：ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペリジ
ンカルボキシレート ０℃で窒素下に、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、６．６ミリモル）を乾燥状態のＤＭＦ
（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（０．２６４ｇ、６０％分散液、６．
６ミリモル）を添加し、反応混合物を室温まで暖め、そして１時間撹拌した。ｔ
ｅｒｔ−ブチル４−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−１−ピペリ
ジンカルボキシレート（２．３４ｇ、６．６ミリモル）を添加し、得られた溶液
を９５℃で７２時間加熱した。水（１５０ｍｌ）を注意して加えて、反応を冷却
した。ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍｌ）で抽出し、水（４×１００ｍｌ）及びブラ
イン（２×１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過
し、そして蒸発させて、固体を取り除き、これをシリカに吸着させ、そして溶離
液としてＥｔＯＡｃ、その後５％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いて、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ＝１３〜２２のｔｅｒｔ
−ブチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペリジンカルボキシレート（１．
０ｇ、３１％）を白色固体として得た（融点：１６８．５〜１６９．５℃）。１
０％ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ中のＲｆ＝０．４。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、
２５０ＭＨｚ）：δ８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．３８〜７．４９（５Ｈ、ｍ）、
７．０７〜７．２３（５Ｈ、ｍ）、６．１４（２Ｈ、幅広いｓ）、４．７６（１
Ｈ、ｍ）、４．１１（２Ｈ、ｍ）２．９３（２Ｈ、ｍ）、１．９２〜２．０２（
４Ｈ、ｍ）、１．４３（９Ｈ、ｓ）。マススペクトルＣ２８Ｈ３１Ｏ３Ｎ５（４
８５．２４３０）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３０５９、１６９５、１５８８、
１２３５ｃｍ−１。Example 200: tert-Butyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-piperidinecarboxylate 0 ° C Under nitrogen with 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (2.0 g, 6.6 mmol) in dry DMF
(100 ml), NaH (0.264 g, 60% dispersion, 6.
6 mmol) was added, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. t
tert-Butyl 4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-piperidinecarboxylate (2.34 g, 6.6 mmol) was added and the resulting solution was heated at 95 ° C. for 72 hours. Water (150 ml) was added carefully to quench the reaction. Extracted with EtOAc (3 × 100 ml) and washed with water (4 × 100 ml) and brine (2 × 100 ml). The organic solution was dried (Na 2 SO 4 ), filtered and evaporated to remove the solid, which was absorbed onto silica and flash silica gel using EtOAc as eluent followed by 5% MeOH / EtOAc Purification by column chromatography, tert of F = 13-22
-Butyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-piperidinecarboxylate (1.
(0 g, 31%) as a white solid (mp: 168.5-169.5 ° C). 1
Rf in 0.4% EtOAc / MeOH = 0.4. 1 H-NMR (d 6 -DMSO,
250 MHz): δ8.14 (1H, s), 7.38 to 7.49 (5H, m),
7.07-7.23 (5H, m), 6.14 (2H, wide s), 4.76 (1
H, m), 4.11 (2H, m) 2.93 (2H, m), 1.92 to 2.02 (
4H, m), 1.43 (9H, s). Mass spectrum C 28 H 31 O 3 N 5 (4
85.2430). IR (KBr disc): 3059, 1695, 1588,
1235 cm -1 .

【０５７９】 実施例２０１：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピペリジンカル
ボキシレート（０．６９ｇ、１．４ミリモル）を乾燥状態のＣＨ２Ｃｌ２（２５
ｍｌ）に溶解した溶液に、ＴＦＡ（５ｍｌ）を添加した。この溶液を室温で２０
時間撹拌し、そして溶剤を除去した。ＮａＯＨ溶液（５Ｎ、１０ｍｌ）を添加し
、得られたスラリーをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。ブライン（１×
５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、固体を残して、これ
をジエチルエーテルで粉砕して、そしてろ過して、５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン（４３３２５８）を白色固体（５００ｍｇ、９１％）として得た（融
点：２０９〜２１１℃）。１：１＝ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ中のＲｆ＝０．１。１ Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３６
（〜７．４８（４Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．０４〜７．１６（５Ｈ
、ｍ）、５．８０（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、３．１０（２Ｈ
、ｍ）、２．８０（１Ｈ、幅広いｓ）、２．６７（２Ｈ、ｍ）、１．９４（４Ｈ
、ｍ）。マススペクトルＣ２３Ｈ２３ＯＮ５（３８５．１９０２）。ＩＲ（ＫＢ
ｒディスク）：３２７８、１６２０、１５８５、１４９０、１２４５ｃｍ−１。Example 201: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine At 0 ° C., tert-butyl 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 7-yl] -1-piperidinecarboxylate (0.69 g, 1.4 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (25
TFA (5 ml) was added to the solution dissolved in (ml). This solution is kept at room temperature for 20 minutes.
Stir for hours and remove the solvent. A NaOH solution (5N, 10ml) was added and the resulting slurry was extracted with EtOAc (3x50ml). Brine (1 ×
50 ml). Dry, filter, and concentrate to leave a solid, which is triturated with diethyl ether and filtered to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo. [2,3-d] pyrimidine-4-
Ilamine (433258) was obtained as a white solid (500 mg, 91%), mp: 209-211 ° C. 1: 1 = EtOAc: R f = 0.1 in MeOH. 1 H-NMR (d 6 -DMSO , 250MHz) 8.13 (1H, s), 7.36
(~ 7.48 (4H, m), 7.29 (1H, s), 7.04-7.16 (5H
, M), 5.80 (2H, wide s), 4.64 (1H, m), 3.10 (2H
, M), 2.80 (1H, wide s), 2.67 (2H, m), 1.94 (4H
, M). Mass spectrum C 23 H 23 ON 5 (385.1902 ). IR (KB
r disk): 3278, 1620, 1585, 1490, 1245 cm -1 .

【０５８０】 実施例２０２：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ（１５ｍｌ、１：１）中の５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
イルアミン（４３３２５８）（２００ｍｇ）に、エーテルを添加した。ＨＣｌ溶
液（１．０Ｍ、３ｍｌ）を添加した。得られた白色沈殿を窒素流下でろ過し、そ
して真空で６時間乾燥して、５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペ
リジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロク
ロリド（１．４ヒドレート）を白色固体（１２０ｍｇ）として残した（融点：３
０４℃（ｄｅｃ．））。１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ、２５０ＭＨｚ）８．４８（１Ｈ
、ｓ）、７．６９（１Ｈ、ｓ）、７．５０〜７．５８（４Ｈ、ｍ）、７．１８〜
７．３４（５Ｈ、ｍ）、５．１６（１Ｈ、ｍ）、３．８１（２Ｈ、ｄ）、３．４
６（２Ｈ、ｍ）、２．４９（４Ｈ、ｍ）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３９３７、
１６５７、１２３１ｃｍ−１。Example 202: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl)-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo in EtOAc / MeOH (15 ml, 1: 1) [2,3-d] pyrimidine-4-
To ilamine (433258) (200 mg) was added ether. HCl solution (1.0 M, 3 ml) was added. The resulting white precipitate was filtered under a stream of nitrogen and dried in vacuo for 6 hours to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-ylamine dihydrochloride (1.4 hydrate) was left as a white solid (120 mg) (mp: 3).
04 ° C (dec.)). 1 H-NMR (D 2 O , 250MHz) 8.48 (1H
, S), 7.69 (1H, s), 7.50 to 7.58 (4H, m), 7.18 to
7.34 (5H, m), 5.16 (1H, m), 3.81 (2H, d), 3.4
6 (2H, m), 2.49 (4H, m). IR (KBr disc): 3937,
1657, 1231 cm -1 .

【０５８１】 実施例２０３：ｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−ピロリジ
ンカルボキシレート Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−オール ピロリジン−３−オール（１０．０ｇ、０．１１モル）をジクロロメタン（２
００ｍＬ）に溶解した溶液に、０℃で、トリエチルアミン（２２．２ｇ、３０．
５ｍｌ、０．２２モル）、次いでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２８．
８ｇ、０．１３モル）を添加した。室温まで暖め、そしてこの室温で一晩撹拌し
た。飽和クエン酸水溶液（１５０ｍｌ）で冷却し、そして有機層を水、ブライン
及び再び水（それぞれ１×１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリ
ウム）し、ろ過し、そして蒸発させて、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロ
リジン−３−オール（２０．０ｇ、９３％の粗製）を金色の油として得た。Example 203: tert-Butyl 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl] -1-pyrrolidinecarboxylate N- tert-Butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol Pyrrolidin-3-ol (10.0 g, 0.11 mol) was added to dichloromethane (2
Triethylamine (22.2 g, 30.00 mL) at 0 ° C.
5 ml, 0.22 mol) and then di-tert-butyl dicarbonate (28.
(8 g, 0.13 mol). Warmed to room temperature and stirred at room temperature overnight. Cooled with saturated aqueous citric acid (150 ml) and washed the organic layer with water, brine and again with water (1 × 100 ml each). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give N-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol (20.0 g, 93% crude) as a golden oil.

【０５８２】 実施例２０４：ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］
オキシ−１−ピロリジンカルボキシレート ０℃で窒素下、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピロリジン−３−オール（
１９．８ｇ、０．１０６モル）をピリジン（２００ｍｌ）に溶解した溶液に、ト
シルクロリド（２２．３ｇ、０．１１７モル）１回分を添加した。０℃で２時間
撹拌し、室温まで暖め、そしてこの室温で一晩撹拌した。ピリジンを真空下で蒸
発させ、残留物をＥｔＯＡｃと飽和クエン酸水溶液（それぞれ２００ｍｌ）の間
に分配した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出し、そして有機物を
集めて、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして蒸発させて、油を取り除き
、これを溶離液として１０％ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサンを用いて、フラッシュ
シリカゲルカラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ４０〜８５で油を得た。
この油を少量のシクロヘキサン／ジエチルエーテル（５：１、５０ｍｌ）に溶解
し、冷却し、そしてスパチュラで引っ掻いて、晶出を誘導した。得られた固体を
ろ過して、ｔｅｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ
−１−ピロリジンカルボキシレート（１０．５ｇ、２９％）を白色固体として得
た。ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサノン中のＲｆ＝０．１３。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ３、２５０ＭＨｚ）：７．７９（２Ｈ、ｄ）、７．３５（２Ｈ、ｄ）、５．０
４（１Ｈ、ｍ）、３．４３（４Ｈ、ｍ）、２．４６（３Ｈ、ｓ）、２．０３〜２
．２０（２Ｈ、ｂ）、１．４３（９Ｈ、ｍ）。Example 204: tert-butyl 3-[(4-methylphenyl) sulfonyl]
Oxy-1-pyrrolidinecarboxylate N-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-3-ol (0 ° C. under nitrogen)
To a solution of 19.8 g (0.106 mol) in pyridine (200 ml) was added one dose of tosyl chloride (22.3 g, 0.117 mol). Stirred at 0 ° C. for 2 hours, warmed to room temperature and stirred at this room temperature overnight. The pyridine was evaporated under vacuum and the residue was partitioned between EtOAc and saturated aqueous citric acid (200 ml each). The aqueous layer was extracted with EtOAc (2 × 200 mL) and the combined organics were dried (sodium sulfate), filtered, and evaporated to remove the oil, which was eluted with 10% EtOAc / cyclohexane. And purified by flash silica gel column chromatography to give an oil at F40-85.
The oil was dissolved in a small amount of cyclohexane / diethyl ether (5: 1, 50 ml), cooled and scratched with a spatula to induce crystallization. The obtained solid was filtered to obtain tert-butyl 3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-pyrrolidinecarboxylate (10.5 g, 29%) as a white solid. R f = 0.13 in EtOAc / cyclohexanone. 1 H-NMR (CDC
l 3, 250MHz): 7.79 ( 2H, d), 7.35 (2H, d), 5.0
4 (1H, m), 3.43 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.03 to 2
. 20 (2H, b), 1.43 (9H, m).

【０５８３】 ０℃で窒素下、４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン（２．０ｇ、６．６ミリモル）を乾燥状態のＤＭＦ（
１２０ｍｌ）に溶解した溶液に、ＮａＨ（０．２６４ｇ、６０％分散液、６．６
ミリモル）を添加し、その後反応混合物を室温まで暖め、１時間撹拌した。ｔｅ
ｒｔ−ブチル３−［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ−１−ピロリジ
ンカルボキシレート（２．２５ｇ、６．６ミリモル）を１回で添加し、混合物を
９５℃で７２時間加熱した。水で冷却し、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍｌ）で抽出
した。有機溶液を集めて水（４×１００ｍｌ）及びブライン（２×１００ｍｌ）
で洗浄した。有機物を乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、そして蒸発させて、
固体を取り除き、これをＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨに溶解し、そしてシリカに吸着さ
せた。溶離液として５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃを用いてフラッシュシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィにより精製して、Ｆ１７〜２５でｔｅｒｔ−ブチル３−［
４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−７−イル］−１−ピロリジンカルボキシレート（１．０ｇ、３２％）
を白色固体（融点：１６８〜１７０℃）として得た。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝９
：１中のＲｆ＝０．４６。１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：８
．１７（１Ｈ、ｓ）、７．３８〜７．５０（５Ｈ、ｍ）、６．１９（２Ｈ、幅広
いｓ）、５．３１（１Ｈ、ｍ）、３．７７（１Ｈ、ｍ）、３．４２〜３．６０（
３Ｈ、ｍ）、２．３８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。マススペクトル４
７１．２２５０（Ｃ２７Ｈ２９Ｏ３Ｎ５）。ＩＲ（ＫＢｒディスク）：３１３０
、１６８３、１５８５、１４０４、１２４５ｃｍ−１。Under nitrogen at 0 ° C., 4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (2.0 g, 6.6 mmol) in dry DMF (
NaH (0.264 g, 60% dispersion, 6.6).
Mmol) was added, after which the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 1 hour. te
rt-Butyl 3-[(4-methylphenyl) sulfonyl] oxy-1-pyrrolidinecarboxylate (2.25 g, 6.6 mmol) was added in one portion and the mixture was heated at 95 ° C. for 72 hours. Cooled with water and extracted with EtOAc (4 × 100 ml). Collect the organic solution and add water (4 × 100 ml) and brine (2 × 100 ml)
And washed. The organics are dried (sodium sulfate), filtered and evaporated,
The solid was removed, which was dissolved in EtOAc / MeOH and adsorbed on silica. Purification by flash silica gel column chromatography using 5% MeOH / EtOAc as eluent and tert-butyl 3- [
4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-pyrrolidinecarboxylate (1.0 g, 32%)
Was obtained as a white solid (mp: 168-170 ° C.). EtOAc / MeOH = 9
Rf in : 1: 0.46. 1 H-NMR (d 6 -DMSO , 250MHz): 8
. 17 (1H, s), 7.38-7.50 (5H, m), 6.19 (2H, wide s), 5.31 (1H, m), 3.77 (1H, m), 3. 42 to 3.60 (
3H, m), 2.38 (2H, m), 1.40 (9H, s). Mass spectrum 4
71.2250 (C 27 H 29 O 3 N 5). IR (KBr disk): 3130
, 1683, 1585, 1404, 1245 cm -1 .

【０５８４】 実施例２０５：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ０℃でｔｅｒｔ−ブチル３−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−ピロリジンカルボ
キシレート（０．８ｇ、１７ミリモル）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶解し
た溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を添加した。反応混合物を室温まで暖め
、そしてこの室温で２０時間撹拌した。溶剤を蒸発させ、希薄なＮａＯＨ（５Ｎ
、１０ｍｌ）を加えた。得られた残留溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出
し、有機層を集めてブライン（１×７５ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥（硫
酸ナトリウム）し、ろ過し、そして真空下で蒸発させて、５−（４−フェノキシ
フェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−４−イルアミンを白色固体（０．５ｇ、７９％）として得た（融点：１８２
〜１８４℃）。ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ＝１：１中のＲｆ＝０．１５。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ、２５０ＭＨｚ）：８．１４（１Ｈ、ｓ）、７．３７〜７．
５０（５Ｈ、ｍ）、７．０５〜７．１８（５Ｈ、ｍ）、６．１４（２Ｈ、幅広い
ｓ）、５．２３（１Ｈ、ｍ）、３．０９〜３．２７（２Ｈ、ｍ）、２．８３〜２
．９８（２Ｈ、ｍ）、２．１９〜２．３３（１Ｈ、ｍ）、１．８８〜２．０１（
１Ｈ、ｍ）。マススペクトル３７１．１７５８（Ｃ２２Ｈ２１ＯＮ５）。ＩＲ（
ＫＢｒディスク）：３１０６、１５８５、１４８９、１２３２ｃｍ−１。Example 205: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl)
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine tert-butyl 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) at 0 ° C
Trifluoroacetic acid (5 ml) was added to a solution of -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-pyrrolidinecarboxylate (0.8 g, 17 mmol) dissolved in dichloromethane (25 ml). did. The reaction mixture was warmed to room temperature and stirred at this room temperature for 20 hours. Evaporate the solvent and dilute NaOH (5N
, 10 ml). The resulting residual solution was extracted with EtOAc (3 × 50 ml) and the combined organic layers were washed with brine (1 × 75 ml). The organic solution is dried (sodium sulfate), filtered and evaporated under vacuum to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-ylamine was obtained as a white solid (0.5 g, 79%) (mp: 182).
１８184 ° C.). EtOAc / MeOH = 1: R f = 0.15 in 1. 1 H-NM
R (d 6 -DMSO, 250MHz) : 8.14 (1H, s), 7.37~7.
50 (5H, m), 7.05 to 7.18 (5H, m), 6.14 (2H, wide s), 5.23 (1H, m), 3.09 to 3.27 (2H, m ), 2.83-2
. 98 (2H, m), 2.19 to 2.33 (1H, m), 1.88 to 2.01 (
1H, m). Mass spectrum 371.1758 (C 22 H 21 ON 5 ). IR (
KBr disc): 3106, 1585, 1489, 1232 cm -1 .

【０５８５】 実施例２０６：５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）
−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミンジヒドロクロリド ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ
［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン（２００ｍｇ）をＥｔＯＡｃ／Ｍｅ
ＯＨ（２：１、２０ｍｌ）に溶解した溶液に、エーテル性ＨＣｌ（１．０Ｍ、３
ｍｌ）を添加し、そして得られた沈殿を窒素下にろ過して、５−（４−フェノキ
シフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−４−イルアミンジヒドロクロリド（０．４ヒドレート）を白色固体（１９
０ｍｇ）として得た（融点：２９８℃（ｄｅｃ．））。ＩＲ（ＫＢｒディスク）
：２９０９、１６５８、１２４９ｃｍ−１。Example 206: 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl)
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- Ilamine (200 mg) in EtOAc / Me
To a solution dissolved in OH (2: 1, 20 ml) was added ethereal HCl (1.0 M, 3M).
ml) and the resulting precipitate is filtered under nitrogen to give 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-. Ilamine dihydrochloride (0.4 hydrate) was added to a white solid (19
0 mg) (melting point: 298 ° C (dec.)). IR (KBr disc)
: 2909, 1658, 1249 cm -1 .

【０５８６】 実施例２０７：７−ペルヒドロ−１−ピロリジニル−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロリ
ド塩 ａ）ペルヒドロ−１−ピロリジノール Schnekenburger J, Briee E, Arch. Pharm. (Wienheim) 310, 152〜160頁 (19
77)に開示されているように調製した。Example 207: 7-Perhydro-1-pyrrolidinyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride salt a) Perhydro-1-pyrrolidinol Schnekenburger J, Briee E, Arch.Pharm. (Wienheim) 310, 152-160 (19
Prepared as disclosed in 77).

【０５８７】 ｂ）ペルヒドロ−１−ピロリジニルメタンスルホネート ペルヒドロ−１−ピロリジノール（０．５ｇ、３．９４ミリモル）及びトリエ
チルアミン（０．６０ｇ、５．９１ミリモル）とジクロロメタン（１０ｍｌ）と
の混合物を窒素雰囲気下に０℃で撹拌した。メタンスルホニルクロリド（０．６
８ｇ、５．９１ミリモル）を添加し、その後混合物を周囲温度まで暖め、８時間
撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）、ジクロロメタン（２５ｍ
ｌ）及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）を添加した。有機層を硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を得た
。この物質を、溶離液としてヘプタン／酢酸エチル（１：３）を用いて、シリカ
ゲルでフラッシュクロマトグラフィにより精製して、ペルヒドロ−１−ピロリジ
ニルメタンスルホネート（０．５４ｇ）を得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６ 、４００ＭＨｚ）δ４．９６（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、２．９〜３
．３（ｍ、６Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、１．５５〜２．２５（ｍ、６Ｈ）。B) Perhydro-1-pyrrolidinyl methanesulfonate A mixture of perhydro-1-pyrrolidinol (0.5 g, 3.94 mmol) and triethylamine (0.60 g, 5.91 mmol) with dichloromethane (10 ml) Stirred at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. Methanesulfonyl chloride (0.6
(8 g, 5.91 mmol), after which the mixture was warmed to ambient temperature and stirred for 8 hours. Saturated aqueous ammonium chloride solution (10 ml), dichloromethane (25 m
l) and saturated aqueous sodium bicarbonate solution (10 ml) were added. The organic layer was dried over sodium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give a residue. This material was purified by flash chromatography on silica gel using heptane / ethyl acetate (1: 3) as eluent to give perhydro-1-pyrrolidinyl methanesulfonate (0.54 g): 1 H- NMR (DMSO-d 6, 400MHz ) δ4.96 (m, 1H), 3.61 (m, 1H), 2.9~3
. 3 (m, 6H), 2.35 (m, 1H), 1.55 to 2.25 (m, 6H).

【０５８８】 ｃ）７−ペルヒドロ−１−ピロリジニル−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロリド塩 ５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン（０．４９ｇ、１．６２ミリモル）及び油中の６０％水素化ナトリウ
ム（１００ｍｇ、２．４３ミリモル）とＤＭＦとの混合物を窒素雰囲気下で周囲
温度にて１５分間撹拌した。混合物を１００℃で１８時間加熱し、その後周囲温
度まで冷却した。油中の６０％水素化ナトリウム（１００ｍｇ、２．４３ミリモ
ル）をさらに添加し、加熱をさらに２時間続けた。混合物を周囲温度まで冷却し
、そして溶剤を減圧下に取り除いた。残留物を、水（１０ｍｌ）及びジクロロメ
タン（３０ｍｌ）の間に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、
そして溶剤を減圧下にろ液から除去した。得られた残留物を、分取Ｃ−１８ Ｒ
Ｐ ＨＰＬＣにより精製して、１５０ｍｇの白色固体を得た、これを酢酸エチル
（１０ｍｌ）に溶解し、そしてジエチルエーテルにて１Ｎの塩化水素で処理して
、７−ペルヒドロ−１−ピロリジニル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジヒドロクロリド塩を白色固体
として得た：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５２（ｓ、
１Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０２〜７．５８（ｍ、１Ｈ）、５．３８（
ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｍ、１Ｈ）、１．９〜３．９（ｍ、１０Ｈ）；（ハイパ
ーシルＨＳ ｃ１８、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１
０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍ
ｌ／分）ｔｒ＝７．６２分；ＭＳ：ＭＨ＋４１２。C) 7-Perhydro-1-pyrrolidinyl-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-amine dihydrochloride salt 5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
A mixture of 4-amine (0.49 g, 1.62 mmol) and 60% sodium hydride in oil (100 mg, 2.43 mmol) and DMF was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 15 minutes. The mixture was heated at 100 ° C. for 18 hours and then cooled to ambient temperature. Additional 60% sodium hydride in oil (100 mg, 2.43 mmol) was added and heating was continued for another 2 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10ml) and dichloromethane (30ml). The organic layer is dried over sodium sulfate, filtered,
The solvent was then removed from the filtrate under reduced pressure. The obtained residue is subjected to preparative C-18R.
Purification by P HPLC gave 150 mg of a white solid, which was dissolved in ethyl acetate (10 ml) and treated with 1N hydrogen chloride in diethyl ether to give 7-perhydro-1-pyrrolidinyl-5-yl. (4-phenoxyphenyl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride salt was obtained as a white solid: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.52 (s,
1H), 7.95 (s, 1H), 7.02 to 7.58 (m, 1H), 5.38 (
m, 1H), 4.40 (m, 1H), 1.9-3.9 (m, 10H); (Hypersil HS c18, 5 micrometers, 100A, 250 x 4.6 mm; 1
25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate in 0 min, 1 m
l / min) tr = 7.62 min; MS: MH + 412.

【０５８９】 実施例２０８：７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５
−イル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミンジヒドロクロリド塩 ａ）２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−オール Bohme H, Setiz G, Arch. Pharm. (Wienheim) 301, 341 (1968)に開示されて
いるように調製した。Example 208: 7- (2-methylperhydrocyclopenta [c] pyrrole-5
-Yl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride salt a) 2-methylperhydrocyclopenta [c] pyrrole-5-ol Bohme H , Setiz G, Arch. Pharm. (Wienheim) 301, 341 (1968).

【０５９０】 ｂ）４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ
］ピロール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン ４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．３８
ｇ、１．３６ミリモル）、２−メチルペルヒドロシクロペンタ（ｃ）ピロール−
５−オール（０．２３ｇ、１．６３ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（０
．７１ｇ、２．７２ミリモル）とテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との混合物を
、ジエチルアゾジカルボキシレート（０．４７４ｇ、２．７２ミリモル）で処理
し、周囲温度で２時間撹拌した。溶剤を減圧下に取り除き、残留物をジクロロメ
タン（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）の間に分配した。有機層を飽和塩化ナトリウ
ム水溶液（１０ｍｌ）で洗浄し、その後硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そ
してろ液を減圧下に蒸発させて、残留物を得た。この残留物を、移動相としてジ
クロロメタン／メタノール（８：２）を用いて、シリカでフラッシュクロマトグ
ラフィにより精製して、４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メチルペルヒドロ
シクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン（０．２５ｇ）を得た：８．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４４（ｓ、１Ｈ）、７
．２６（ｓ、２Ｈ）、５．３６（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｍ、２Ｈ）、２．６８
（ｍ、２Ｈ）、２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、２．０６〜２．
０２（ｍ、４Ｈ）；ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール８：２）Ｒｆ＝０．２
９；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ ｃ１８、５マイクロメーター、１００
Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１
Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝６．５０分；ＭＳ：ＭＨ＋４０３。B) 4-chloro-5-iodo-7- (2-methylperhydrocyclopenta [c
] Pyrrole-5-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine 4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.38
g, 1.36 mmol), 2-methylperhydrocyclopenta (c) pyrrole-
5-ol (0.23 g, 1.63 mmol) and triphenylphosphine (0
. A mixture of 71 g (2.72 mmol) and tetrahydrofuran (20 mL) was treated with diethyl azodicarboxylate (0.474 g, 2.72 mmol) and stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between dichloromethane (30ml) and water (10ml). The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution (10 ml), then dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a residue. The residue is purified by flash chromatography on silica using dichloromethane / methanol (8: 2) as mobile phase to give 4-chloro-5-iodo-7- (2-methylperhydrocyclopenta [c]. Pyrrole-5-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.25 g) was obtained: 8.62 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7
. 26 (s, 2H), 5.36 (m, 1H), 2.88 (m, 2H), 2.68
(M, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.06-2.
02 (m, 4H); TLC (dichloromethane / methanol 8: 2) Rf = 0.2
9; RP-HPLC (Hypersil HS c18, 5 micrometers, 100
A, 250 × 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 in 10 minutes
M ammonium acetate, 1 ml / min) tr = 6.50 min; MS: MH + 403.

【０５９１】 ｃ）７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミンジヒドロクロリド塩 ４−クロロ−５−ヨード−７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピ
ロール−５−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（０．２５ｇ、０
．６２２ミリモル）、４−フェノキシフェニルボロン酸（０．１６ｇ、０．７４
６ミリモル）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０４３
ｇ、０．０３７ミリモル）及び炭酸ナトリウム（０．１７２ｇ、１．６２ミリモ
ル）の混合物を、エチレングリコールジメチルエーテル（８ｍＬ）及び水（４ｍ
Ｌ）の混合物において、窒素雰囲気下、９０℃で１８時間加熱した。混合物を周
囲温度まで冷却し、溶剤を減圧下に取り除いた。残留物を水（１０ｍＬ）とジク
ロロメタン（３０ｍＬ）の間に分配した。層分離し、有機溶液を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、ろ過し、そしてろ液を濃縮して、減圧下で残留物（０．３５４ｇ）
を得た。個の物質を１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）及び濃縮（２８％）された
水酸化アンモニウム（１０ｍｌ）に溶解した。混合物をシールされた管で１２０
℃にて２０時間加熱し、その後周囲温度まで冷却した。溶剤を減圧下に蒸発させ
、その後溶離液としてジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いて、シリカ
でフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製して、７−（２−メチルペルヒ
ドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（０．０５ｇ）を得た
：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）が、所望の化合物のｃｉｓ及
びｔｒａｎｓ異性体により二組のピークを示した、即ちδ１０．６〜１０．８（
幅広いｓ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）、６．９９〜７．９８（ｍ、１Ｈ）、
５．３９及び５．４８（ｍ、１Ｈ）、２〜３．８（ｍ、１０Ｈ）；ＰＨ４５４０
９８：ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ ｃ１８、５マイクロメーター、１０
０Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．
１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．５３分；ＭＳ：ＭＨ＋４２６
。７−（２−メチルペルヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミンのジヒドロクロリド塩を、遊離塩基を１０ｍｌの１Ｎ塩酸に溶解させ、そし
て凍結乾燥することにより調製した。C) 7- (2-Methylperhydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl)-
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Amine dihydrochloride salt 4-chloro-5-iodo-7- (2-methylperhydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.25 g, 0
. 622 mmol), 4-phenoxyphenylboronic acid (0.16 g, 0.74
6 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0.043)
g, 0.037 mmol) and sodium carbonate (0.172 g, 1.62 mmol) in ethylene glycol dimethyl ether (8 mL) and water (4 mL).
In the mixture of L), the mixture was heated at 90 ° C. for 18 hours under a nitrogen atmosphere. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between water (10mL) and dichloromethane (30mL). The layers were separated, the organic solution was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to give a residue (0.354 g) under reduced pressure
Got. This material was dissolved in 1,4-dioxane (10 ml) and concentrated (28%) ammonium hydroxide (10 ml). Mix the mixture in a sealed tube for 120
Heated at <RTIgt; 20 C </ RTI> for 20 hours and then cooled to ambient temperature. The solvent was evaporated under reduced pressure and then purified by flash column chromatography on silica using dichloromethane / methanol (7: 3) as eluent to give 7- (2-methylperhydrocyclopenta [c] pyrrole-5. -Yl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (0.05 g) was obtained: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz). Showed two sets of peaks due to the cis and trans isomers of the desired compound, ie, δ 10.6-10.8 (
Broad s, 1H), 8.49 (s, 1H), 6.99-7.98 (m, 1H),
5.39 and 5.48 (m, 1H), 2-3.8 (m, 10H); PH4540
98: RP-HPLC (Hypersil HS c18, 5 micrometers, 10
0A, 250 × 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 in 10 minutes.
Ammonium acetate 1M, 1 ml / min) t r = 7.53 minutes; MS: MH + 426
. 7- (2-methylperhydrocyclopenta [c] pyrrol-5-yl) -5
The dihydrochloride salt of (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was prepared by dissolving the free base in 10 ml of 1N hydrochloric acid and lyophilizing.

【０５９２】 実施例２０９：ｃｉｓ−及びｔｒａｎｓ−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−１Ｓ、４Ｓ−２，５−ジアザ［２．２．１］ヘプタニル）シクロ
ヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−シクロヘキサノン（０．６７ｇ、１．６８
ミリモル）をジクロロメタン（４０ｍｌ）に懸濁させた懸濁液を、ｔｅｒｔ−ブ
チル（１Ｓ、４Ｓ）−（−）２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−
２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．０４ミリモル）及び氷酢酸（０．３０ｇ
、５．０４ミリモル）で室温にて１時間処理した。次いで、Ｎａ（ＯＡｃ）３Ｂ
Ｈ（０．４６ｇ、２．１７ミリモル）を添加し、８０℃で８日間撹拌した。この
冷却反応用液に、ＮａＨＣＯ３（０．３７７ｇ、１０．０８ミリモル）を水（１
５ｍｌ）に溶解した水溶液を添加し、１５分間撹拌した。層分離し、有機層を水
及びブライン（それぞれ３×１００ｍｌ）で洗浄した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で
抽出し、有機層を集め、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、ろ過し、そして濃縮した。固体
を、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィ（２Ｌの、ＣＨ２Ｃｌ２中の
６％ＭｅＯＨ、その後２Ｌの、ＣＨ２Ｃｌ２中の１０％ＭｅＯＨ／５％ＮＨ４Ｏ
Ｈ）により精製して、以下の化合物を得た：即ち、 実施例２１０：ｃｉｓ−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１
Ｓ、４Ｓ−２，５−ジアザ［２．２．１］ヘプタニル）シクロヘキシル］−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン（６０５ｍｇ、６４％） １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、
７．３９〜７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｍ）、７．０７〜７．１７
（５Ｈ、ｍ）、６．０９（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６３（１Ｈ、ｍ）、４．１５
（１Ｈ、ｍ）、３．３０〜３．７０（（２Ｈ、ｍ）、３．０３〜３．０８（２Ｈ
、ｍ）、２．８０〜２．９０（１Ｈ、ｍ）、２．７０〜２．７５（１Ｈ、ｍ）、
２．２９〜２．３５（１Ｈ、ｍ）、２．０９〜２．２１（１Ｈ、ｍ）、１．８１
〜１．９３（４Ｈ、ｍ）、１．６０〜１．８０（４Ｈ、ｍ）、１．３９（９Ｈ、
ｍ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ
１８、３マイクロメーター、３３×４．６、３．５ｍｌ／分、４．５分間でアセ
トニトリルに対して１００−１００％５０マイクロＭ（モル）酢酸アンモニウム
、Ｃ３６Ｈ４４Ｎ６Ｏ３（５８１．２）、９５％。Example 209: cis- and trans-7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-1S, 4S-2,5-diaza [2.2.1] heptanyl) cyclohexyl] -5- (4 -Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (0.67 g, 1.68
Mmol) in dichloromethane (40 ml) was added to tert-butyl (1S, 4S)-(-) 2,5-diazabicyclo [2.2.1] heptane-
2-carboxylate (1.0 g, 5.04 mmol) and glacial acetic acid (0.30 g
, 5.04 mmol) at room temperature for 1 hour. Then, Na (OAc) 3 B
H (0.46 g, 2.17 mmol) was added and stirred at 80 ° C. for 8 days. NaHCO 3 (0.377 g, 10.08 mmol) was added to water (1
(5 ml) was added and stirred for 15 minutes. The layers were separated and the organic layer was washed with water and brine (3 × 100 ml each). The aqueous layer was extracted with CH 2 Cl 2, the organic layers were collected, dried (MgSO 4), filtered, and concentrated. The solid of flash silica gel column chromatography (2L, CH 2 Cl 2 6 % in MeOH, subsequent 2L, CH 2 10% MeOH / 5% NH in Cl 2 4 O
H) to give the following compound: Example 210: cis-7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-1)
S, 4S-2,5-Diaza [2.2.1] heptanyl) cyclohexyl] -5-
(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (605 mg, 64%) 1 H-NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz): δ 8.13 (1H, s),
7.39 to 7.49 (4H, m), 7.32 (1H, m), 7.07 to 7.17
(5H, m), 6.09 (2H, wide s), 4.63 (1H, m), 4.15
(1H, m), 3.30 to 3.70 ((2H, m), 3.03 to 3.08 (2H
, M), 2.80 to 2.90 (1H, m), 2.70 to 2.75 (1H, m),
2.29 to 2.35 (1H, m), 2.09 to 2.21 (1H, m), 1.81
-1.93 (4H, m), 1.60-1.80 (4H, m), 1.39 (9H,
m). HPLC / MS: Perkin Elmer Pecosphere C
18,3 micrometer, 33 × 4.6,3.5ml / min, 100-100% 50 micro M (mol) of ammonium acetate with respect to acetonitrile in 4.5 minutes, C 36 H 44 N 6 O 3 (581 .2), 95%.

【０５９３】 実施例２１１：ｔｒａｎｓ−７−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−１Ｓ、４Ｓ−２，５−ジアザ［２．２．１］ヘプタニル）シクロヘキシル］−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン（１８３ｍｇ、２０％） １Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、
７．３９〜７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．１５〜７．１７（１Ｈ、ｍ）、７．０７
〜７．１７（４Ｈ、ｍ）、６．１０（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６２（１Ｈ、ｍ）
、４．１〜４．２（１Ｈ、ｍ）、３．７１（１Ｈ、幅広いｓ）、３．０３（２Ｈ
、ｍ）、２．３５（２Ｈ、ｍ）、１．９３〜２．０１（６Ｈ、ｍ）、１．６０〜
１．６８（２Ｈ、ｍ）、１．４０（９Ｈ、ｓ）。ＨＰＬＣ／ＭＳ：Ｐｅｒｋｉｎ
Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８、３マイクロメーター、３３×４
．６、３．５ｍｌ／分、４．５分間でアセトニトリルに対して１００−１００％
５０マイクロＭ酢酸アンモニウム、Ｃ３０Ｈ３６Ｎ６Ｏ（５８１．２）、９９％
。Example 211: trans-7- [4- (N-tert-butoxycarbonyl-1S, 4S-2,5-diaza [2.2.1] heptanyl) cyclohexyl]-
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Amine (183 mg, 20%) 1 H-NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz): δ 8.13 (1 H, s),
7.39 to 7.47 (5H, m), 7.15 to 7.17 (1H, m), 7.07
７7.17 (4H, m), 6.10 (2H, wide s), 4.62 (1H, m)
4.1-4.2 (1H, m), 3.71 (1H, wide s), 3.03 (2H
, M), 2.35 (2H, m), 1.93 to 2.01 (6H, m), 1.60 to
1.68 (2H, m), 1.40 (9H, s). HPLC / MS: Perkin
Elmer Pecosphere C18, 3 micrometers, 33 × 4
. 6, 3.5 ml / min, 100-100% relative to acetonitrile in 4.5 minutes
50 micro M ammonium acetate, C 30 H 36 N 6 O (581.2), 99%
.

【０５９４】 実施例２１２：ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル
｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，
Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩 ４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−７−イル］−１−シクロヘキサノン（１．０ｇ、２．５１ミ
リモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチルエチレンジアミン（０．７７ｇ、７．５４
ミリモル）及び酢酸（０．４５ｇ、７．５４ミリモル）と１，２−ジクロロエタ
ン（５０ｍｌ）との混合物を、窒素雰囲気下、周囲温度で３０分間撹拌した。ナ
トリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６９ｇ、３．２６ミリモル）を添加
し、そして混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。水（２０ｍｌ）及び炭酸水素
ナトリウム（１．２６ｇ、１５．１ミリモル）を添加し、混合物を１時間撹拌し
、セライトのパッドでろ過し、そしてこのパッドをジクロロメタン（７５ｍｌ）
で洗浄した。ろ液を分液漏斗に移し、層分離した。有機層を硫酸マグネシウムで
乾燥し、ろ過し、そしてろ液を減圧下に蒸発させた。ｃｉｓ及びｔｒａｎｓ異性
体を、溶離液としてジクロロメタン／メタノール（７：３）を用いて、シリカゲ
ルでフラッシュクロマトグラフィにより精製して、ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミ
ジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−
エタンジアミン（０．４４２ｇ）及びｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７
−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジ
アミン（０．３３６ｇ）を得た。ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］
シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミン（
０．４４ｇ、０．９０９ミリモル）を暖かい酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解し
、その後酢酸エチル（３０ｍｌ）中のマレイン酸（０．３２ｇ、２．７３ミリモ
ル）を添加した。得られた塩は、フラスコの底部及び側部で油性の残留物を形成
した。上澄み液を流し、残留物を水に溶解し、そして凍結乾燥して、 ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，Ｎ２
，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩（０．５５ｇ）
：１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、
７．４１〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．５（
幅広いｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．２８（
ｍ、２Ｈ）、３．００（ｍ、２Ｈ）、２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．７９（ｓ、６
Ｈ）、２．５０（ｓ、３Ｈ）、１９（ｍ、２Ｈ）、１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．
７８（ｍ、４Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター
、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル
−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝９．２７分；ＭＳ：ＭＨ＋ ４８５を、 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ１，
Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩を同じ方法
で遊離塩基から調製した：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：８
．２０（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４８（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（
ｍ、５Ｈ）、６．４５（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、６Ｈ）、４．６２（
ｍ、１Ｈ）、２．９〜３．３（ｍ、５Ｈ）、２．７４（ｓ、６Ｈ）、２．５６（
ｓ、３Ｈ）、１．９〜２．２（ｍ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰ
ＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍ
ｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム
、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．１７分；ＭＳ：ＭＨ＋４８５を、 得た。Example 212: cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2 , N2-Trimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1,
N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (1.0 g, 2.51 mmol), N, N, N'-trimethylethylenediamine (0.77 g, 7.54)
Mmol) and a mixture of acetic acid (0.45 g, 7.54 mmol) and 1,2-dichloroethane (50 ml) was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride (0.69 g, 3.26 mmol) was added and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Water (20 ml) and sodium bicarbonate (1.26 g, 15.1 mmol) are added, the mixture is stirred for 1 hour, filtered through a pad of celite, and the pad is washed with dichloromethane (75 ml)
And washed. The filtrate was transferred to a separatory funnel and the layers were separated. The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated under reduced pressure. The cis and trans isomers were purified by flash chromatography on silica gel using dichloromethane / methanol (7: 3) as eluent to give cis-N1- {4- [4-
Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2-trimethyl-1,2-
Ethanediamine (0.442 g) and trans-N1- {4- [4-amino-
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-7
-Yl] cyclohexyl} -N1, N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediamine (0.336 g) was obtained. cis-N1- {4- [4-amino-5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl]
Cyclohexyl} -N1, N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediamine (
0.44 g, 0.909 mmol) was dissolved in warm ethyl acetate (100 ml), followed by the addition of maleic acid (0.32 g, 2.73 mmol) in ethyl acetate (30 ml). The resulting salt formed an oily residue at the bottom and sides of the flask. The supernatant is drained, the residue is dissolved in water and lyophilized to give cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, N2
, N2-trimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate (0.55 g)
: 1 H-NMR (d 6 -DMSO, 400 MHz): δ 8.22 (s, 1H),
7.41 to 7.50 (m, 5H), 7.08 to 7.19 (m, 5H), 6.5 (
Broad s, 2H), 6.15 (s, 6H), 4.78 (m, 1H), 3.28 (
m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 2.79 (s, 6
H), 2.50 (s, 3H), 19 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.
78 (m, 4H); RP -HPLC ( Hypersil CPS, 5 micrometer, 100A, 250 × 4.6mm; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1M 10 minutes, 1 ml / min) t r = 9.27 min; MS: MH + 485, trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1,
N2, N2-Trimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate was prepared from the free base in the same way: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 8
. 20 (s, 1H), 7.41 to 7.48 (m, 5H), 7.08 to 7.19 (
m, 5H), 6.45 (broad s, 2H), 6.15 (s, 6H), 4.62 (
m, 1H), 2.9-3.3 (m, 5H), 2.74 (s, 6H), 2.56 (
s, 3H), 1.9 to 2.2 (m, 6H), 1.73 (m, 2H); RP-HP
LC (Hypersil CPS, 5 micrometers, 100A, 250 × 4.6m
m; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1M 10 minutes, 1 ml / min) t r = 8.17 minutes; MS: a MH + 485, was obtained.

【０５９５】 以下の化合物を、ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシ
ル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミンに同じ方法で形
成した。The following compound was converted to cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, Formed in the same manner for N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediamine.

【０５９６】 実施例２１４：ｃｉｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．
１３（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、
７．０７〜７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．０８（２Ｈ、幅広いｓ）、４．６７（１
Ｈ、ｍ）、２．４９〜２．６７（９Ｈ、ｍ）、２．０６〜２．１６（５Ｈ、ｍ）
、１．７０〜１．７２（２Ｈ、ｍ）、１．５３〜１．５９（２Ｈ、ｍ）、０．９
７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１
．２）。ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎ
ｍ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１
Ｎの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．８１７分；９９％ＴＬＣ：９０
％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにおけるＲｆ＝０．３０（ＵＶ可視）。Example 214: cis-7- [4- (4-Isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ8.
13 (1H, s), 7.39 to 7.50 (4H, m), 7.28 (1H, s),
7.07 to 7.16 (5H, m), 6.08 (2H, wide s), 4.67 (1
H, m), 2.49 to 2.67 (9H, m), 2.06 to 2.16 (5H, m)
, 1.70 to 1.72 (2H, m), 1.53 to 1.59 (2H, m), 0.9
7 (d, J = 6.5 Hz, 6H). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O (511
. 2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 micrometers, 254n
m, 250 × 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 in 10 minutes
Ammonium acetate N, 1 ml / min) t r = 7.817 min; 99% TLC: 90
% CH R f = 0.30 in 2 Cl 2 / MeOH (UV visible).

【０５９７】 実施例２１５：ｔｒａｎｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ
８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１８
（５Ｈ、ｍ）、６．０８（２Ｈ、幅広いｓ）、４．５３（１Ｈ、ｍ）、２．４５
〜２．５５（９Ｈ、ｍ）、２．１７〜２．２０（１Ｈ、ｍ）、１．８６〜１．９
６（６Ｈ、ｍ）、１．４４〜１．４９（２Ｈ、ｍ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝５．５
Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１．２）。ＨＰＬＣ（
ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６
ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウ
ム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．３６７分；９１％ＴＬＣ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍ
ｅＯＨにおけるＲｆ＝０．２１（ＵＶ可視）。Example 215: trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-4-amine: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ
8.13 (1H, s), 7.40 to 7.47 (5H, m), 7.08 to 7.18
(5H, m), 6.08 (2H, wide s), 4.53 (1H, m), 2.45
２．５2.55 (9H, m), 2.17 to 2.20 (1H, m), 1.86 to 1.9
6 (6H, m), 1.44-1.49 (2H, m), 0.97 (d, J = 5.5
Hz, 6H). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O ( 511.2). HPLC (
Hypersil HS C18, 5 micrometers, 254 nm, 250 × 4.6
mm; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1N 10 minutes, 1 ml / min) t r = 7.367 min; 91% TLC: 90% CH 2 Cl 2 / M
R f = 0.21 in eOH (UV visible).

【０５９８】 実施例２１６：ｃｉｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ
］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ
）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．５０（４Ｈ、ｍ）、７．２７（１
Ｈ、ｓ）、７．０７〜７．１１（５Ｈ、ｍ）、６．０９（２Ｈ、幅広いｓ）、４
．６８（１Ｈ、ｍ）、３．４２（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ
、ｓ）、２．４３〜２．５５（９Ｈ、ｍ）、２．０３〜２．１６（６Ｈ、ｍ）、
１．６０〜１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．５２〜１．５９（２Ｈ、ｍ）。マススペ
クトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ
１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５
〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ ＝７．３１７分；９５％ＴＬＣ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨにおけるＲｆ＝
０．２２（ＵＶ可視）。Example 216: cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidin-4-amine: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz
): Δ 8.13 (1H, s), 7.39 to 7.50 (4H, m), 7.27 (1
H, s), 7.07-7.11 (5H, m), 6.09 (2H, wide s), 4
. 68 (1H, m), 3.42 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.22 (3H
, S), 2.43 to 2.55 (9H, m), 2.03 to 2.16 (6H, m),
1.60-1.71 (2H, m), 1.52-1.59 (2H, m). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C
18, 5 micrometers, 254 nm, 250 × 4.6 mm; 25 in 10 minutes
Ammonium acetate to 100% acetonitrile-0.1 N, 1 ml / min) t r = 7.317 min; 95% TLC: 90% CH 2 Cl 2 / MeOH at R f =
0.22 (UV visible).

【０５９９】 実施例２１７：ｔｒａｎｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラ
ジノ］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００Ｍ
Ｈｚ）：δ８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．３９〜７．４７（５Ｈ、ｍ）、７．０７
〜７．１６（５Ｈ、ｍ）、６．０９（２Ｈ、幅広いｓ）、４．５５（１Ｈ、ｍ）
、３．３６〜３．４２（２Ｈ、ｍ）、３．２３（３Ｈ、ｓ）、２．３３〜２．５
５（１１Ｈ、ｍ）、１．９０〜１．９６（６Ｈ、ｍ）、１．４４〜１．４７（２
Ｈ、ｍ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハ
イパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍ
ｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム
、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．２００分；９９％ＴＬＣ：９０％ＣＨ２Ｃｌ２／Ｍｅ
ＯＨにおけるＲｆ＝０．３１（ＵＶ可視）。Example 217: trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] pyrimidin-4-amine: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400M
Hz): δ 8.13 (1H, s), 7.39 to 7.47 (5H, m), 7.07
７7.16 (5H, m), 6.09 (2H, wide s), 4.55 (1H, m)
, 3.36-3.42 (2H, m), 3.23 (3H, s), 2.33-2.5
5 (11H, m), 1.90 to 1.96 (6H, m), 1.44 to 1.47 (2
H, m). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 micrometer, 254 nm, 250 × 4.6 m
m; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1N 10 minutes, 1 ml / min) t r = 7.200 min; 99% TLC: 90% CH 2 Cl 2 / Me
Rf at OH = 0.31 (UV visible).

【０６００】 実施例２１８：ｃｉｓ−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル
］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（
１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４９（４Ｈ、ｍ）、７．０７〜７．１７（６Ｈ、ｍ
）、６．５７（２Ｈ、幅広いｓ）、６．２０（５Ｈ、ｓ）、４．７７（１Ｈ、ｍ
）、２．０４〜２．１３（８Ｈ、ｍ）、１．６２〜１．７７（５Ｈ、ｍ）、１．
２１（３Ｈ、ｔ）。ＨＰＬＣ（ウォーターデルタパックＣ１８（waters delta p
ack C18）、１５０×３．９ｍｍ；３０分間で５〜９５％のアセトニトリル−０
．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．８５１分、１００％。Example 218: cis-7- [4- (4-Ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine: 1 H- NMR (DMSO-d 6, 400MHz ): δ8.23 (
1H, s), 7.41 to 7.49 (4H, m), 7.07 to 7.17 (6H, m
), 6.57 (2H, wide s), 6.20 (5H, s), 4.77 (1H, m
), 2.04 to 2.13 (8H, m), 1.62 to 1.77 (5H, m), 1.
21 (3H, t). HPLC (waters delta p C18
ack C18), 150 x 3.9 mm; 5-95% acetonitrile-0 in 30 minutes.
. Ammonium acetate 1M, 1 ml / min) t r = 13.851 min, 100%.

【０６０１】 ｔｒａｎｓ−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（１Ｈ、ｓ）
、７．４０〜７．４７（４Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．０８〜７．１
９（５Ｈ、ｍ）、６．４０（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１８（６Ｈ、ｓ）、４．９
５（１Ｈ、ｍ）、３．１７（２Ｈ、幅広いｓ）、２．９８（２Ｈ、幅広いｓ）、
２．６９（２Ｈ、幅広いｓ）、１．９４〜２．０１（８Ｈ、ｍ）、１．５４〜１
．５７（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．１７（３Ｈ、ｔ）。ＨＰＬＣ（ウォ
ーターデルタパックＣ１８、１５０×３．９ｍｍ；３０分間で５〜９５％のアセ
トニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．７０１分
、９６％。Trans-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.19 (1H, s)
, 7.40-7.47 (4H, m), 7.19 (1H, m), 7.08-7.1.
9 (5H, m), 6.40 (2H, wide s), 6.18 (6H, s), 4.9
5 (1H, m), 3.17 (2H, wide s), 2.98 (2H, wide s),
2.69 (2H, wide s), 1.94-2.01 (8H, m), 1.54-1
. 57 (2H, d, J = 7.5 Hz), 1.17 (3H, t). HPLC (Water Delta Pack C18,150 × 3.9mm; 5~95% ammonium acetate in acetonitrile -0.1M 30 minutes, 1 ml / min) t r = 13.701 min, 96%.

【０６０２】 以下の化合物を、ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノ
キシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘ
キシル｝−Ｎ１，Ｎ２，Ｎ２−トリメチル−１，２−エタンジアミントリマレイ
ン酸塩のそれ（塩）に同じ方法で塩として形成した。The following compound was prepared using trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N1, It was formed as a salt in the same way as that of N2, N2-trimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate (salt).

【０６０３】 実施例２１９：ｃｉｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリ
ミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００
ＭＨｚ）：δ８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．４９（５Ｈ、ｍ）、７．０
７〜７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１６（６Ｈ、ｓ
）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、３．２６（６Ｈ、幅広いｓ）、２．０４〜２．４９
（１３Ｈ、ｍ）、１．６３〜１．７５（５Ｈ、ｍ）、１．２５（ｄ、Ｊ＝６．６
Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１．１）。ＨＰＬＣ（
ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６
ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウ
ム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．９６７分；９９％。Example 219: cis-7- [4- (4-Isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-aminetris Maleate: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400
MHz): δ 8.23 (1H, s), 7.40 to 7.49 (5H, m), 7.0
7-7.19 (5H, m), 6.55 (2H, wide s), 6.16 (6H, s)
), 4.74 (1H, m), 3.26 (6H, wide s), 2.04-2.49.
(13H, m), 1.63-1.75 (5H, m), 1.25 (d, J = 6.6)
Hz, 6H). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O ( 511.1). HPLC (
Hypersil HS C18, 5 micrometers, 254 nm, 250 × 4.6
mm; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1N 10 minutes, 1 ml / min) t r = 7.967 min; 99%.

【０６０４】 実施例２２０：ｔｒａｎｓ−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４
００ＭＨｚ）：δ８．２０（１Ｈ、ｓ）、７．４０〜７．６５（５Ｈ、ｍ）、７
．０８〜７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．４６（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１４（６Ｈ
、ｓ）、４．６０（１Ｈ、ｍ）、２．５０〜３．４５（１７Ｈ、ｍ）、１．９５
〜２．０２（５Ｈ、ｍ）、１．５６〜１．５９（２Ｈ、ｍ）、１．２０（ｄ、Ｊ
＝６．５Ｈｚ、６Ｈ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ（５１１．２）。Ｈ
ＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０
×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸ア
ンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．７３３分；９０％。Example 220: trans-7- [4- (4-Isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidine-4-amine trismaleate: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 4
00 MHz): δ 8.20 (1H, s), 7.40 to 7.65 (5H, m), 7
. 08-7.19 (5H, m), 6.46 (2H, wide s), 6.14 (6H
, S), 4.60 (1H, m), 2.50 to 3.45 (17H, m), 1.95
-2.02 (5H, m), 1.56-1.59 (2H, m), 1.20 (d, J
= 6.5 Hz, 6H). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O ( 511.2). H
PLC (Hypersil HS C18, 5 micrometers, 254 nm, 250
× 4.6 mm; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1N 10 minutes, 1 ml / min) t r = 7.733 min; 90%.

【０６０５】 実施例２２１：ｃｉｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ
］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３
−ｄ］ピリミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ ６ 、４００ＭＨｚ）：δ８．２３（１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４９（５Ｈ、ｍ
）、７．０７〜７．１９（５Ｈ、ｍ）、６．５５（２Ｈ、幅広いｓ）、６．１６
（６Ｈ、ｓ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｍ）、３．３０（３Ｈ
、ｓ）、３．１７（６Ｈ、幅広いｓ）、２．５０（９Ｈ、ｍ）、、２．０２〜２
．１６（５Ｈ、ｍ）、１．７４（５Ｈ、ｍ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６ Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメータ
ー、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニト
リル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．７５０分；９９％
。Example 221: cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino
Cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3
-D] pyrimidine-4-amine trismaleate:1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.23 (1H, s), 7.41 to 7.49 (5H, m
), 7.07-7.19 (5H, m), 6.55 (2H, wide s), 6.16
(6H, s), 4.75 (1H, m), 3.62 (2H, m), 3.30 (3H
, S), 3.17 (6H, wide s), 2.50 (9H, m), 2.02-2
. 16 (5H, m), 1.74 (5H, m). Mass spectrum C31H38N6 O2(527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 micrometers
-254 nm, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile in 10 minutes
Ryl-0.1N ammonium acetate, 1 ml / min) tr= 7.750 min; 99%
.

【０６０６】 実施例２２２：ｔｒａｎｓ−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラ
ジノ］シクロヘキシル｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリスマレエート：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ
−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．２１（１Ｈ、ｓ）、７．４１〜７．４８（５Ｈ
、ｍ）、７．０８〜７．１７（５Ｈ、ｍ）、６．５３（２Ｈ、幅広いｓ）、６．
１７（６Ｈ、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．４５（３Ｈ、ｓ）、２．５０〜
３．５６（１９Ｈ、ｍ）、１．９９〜２．０８（６Ｈ、ｍ）、１．６４（２Ｈ、
ｍ）。マススペクトルＣ３１Ｈ３８Ｎ６Ｏ２（５２７．２）。ＨＰＬＣ（ハイパ
ーシルＨＳ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５４ｎｍ、２５０×４．６ｍｍ；
１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｎの酢酸アンモニウム、１
ｍｌ／分）ｔｒ＝７．３８３分；９９％。Example 222: trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidine-4-amine trismaleate: 1 H-NMR (DMSO
−d 6 , 400 MHz): δ 8.21 (1H, s), 7.41 to 7.48 (5H
, M), 7.08-7.17 (5H, m), 6.53 (2H, wide s), 6.
17 (6H, s), 4.61 (1H, m), 3.45 (3H, s), 2.50
3.56 (19H, m), 1.99 to 2.08 (6H, m), 1.64 (2H,
m). Mass spectrum C 31 H 38 N 6 O 2 (527.2). HPLC (Hypersil HS C18, 5 micrometers, 254 nm, 250 x 4.6 mm;
25-100% acetonitrile-0.1 N ammonium acetate over 10 minutes, 1
ml / min) t r = 7.383 min; 99%.

【０６０７】 実施例２２３：ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル
｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ２，
Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンモノマレイン酸塩 ｃｉｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ２，Ｎ２
−ジメチル−１，２−エタンジアミントリマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．１９（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４９（ｍ
、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．３５（幅広いｓ、２Ｈ）、６
．１３（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．４５（ｍ、５Ｈ）
、２．７４（ｓ、６Ｈ）、１．８〜２．２５（ｍ、８Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハ
イパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０
分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ
／分）ｔｒ＝８．９０分；ＭＳ：ＭＨ＋４７１。Example 223: cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2, N2 -Dimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2
N2-dimethyl-1,2-ethanediaminemonomaleate cis-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H]
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2, N2
-Dimethyl-1,2-ethanediaminetrimaleate: 1 H-NMR (DMS
O-d 6 , 400 MHz): δ 8.19 (s, 1H), 7.40 to 7.49 (m
, 5H), 7.08 to 7.19 (m, 5H), 6.35 (wide s, 2H), 6
. 13 (s, 6H), 4.78 (m, 1H), 3.15 to 3.45 (m, 5H)
, 2.74 (s, 6H), 1.8-2.25 (m, 8H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 micrometers, 100A, 250 x 4.6 mm; 10
25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate per minute, 1 ml
/ Min) t r = 8.90 minutes; MS: MH + 471.

【０６０８】 実施例２２４：ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキ
シル｝−Ｎ２，Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンモノマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−Ｎ１−｛４−［４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］シクロヘキシル｝−Ｎ２，
Ｎ２−ジメチル−１，２−エタンジアミンモノマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９．５（幅広いｓ、１Ｈ）、８．２６（ｓ、
１Ｈ）、７．４１〜７．５５（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、
６．７（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、２Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３
．１２〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．２７（ｍ、２Ｈ）
、１．９９〜２．０５（ｍ、４Ｈ）、１．６７〜１．７５（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．
６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニ
ウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．６分；ＭＳ：ＭＨ＋４７１。Example 224: trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2, N2 -Dimethyl-1,2-ethanediaminemonomaleate trans-N1- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -N2
N2-dimethyl-1,2-ethanediamine monomaleate: 1 H-NMR (D
MSO-d 6 , 400 MHz): δ 9.5 (wide s, 1H), 8.26 (s,
1H), 7.41 to 7.55 (m, 5H), 7.08 to 7.19 (m, 5H),
6.7 (wide s, 2H), 6.16 (s, 2H), 4.63 (m, 1H), 3
. 12 to 3.55 (m, 5H), 2.85 (s, 3H), 2.27 (m, 2H)
RP-, 1.99 to 2.05 (m, 4H), 1.67 to 1.75 (m, 2H);
HPLC (Hypersil CPS, 5 micrometers, 100A, 250 × 4.
6 mm; ammonium acetate 25-100% acetonitrile -0.1M 10 minutes, 1 ml / min) t r = 8.6 min; MS: MH + 471.

【０６０９】 実施例２２５：ｃｉｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロ
ピル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリマレイン酸塩 ｔｒａｎｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミ
ノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，
３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸塩 実施例２２７：ｃｉｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロ
ピル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピ
ロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミントリマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７８（幅広いｓ、１Ｈ）、８．４８（
幅広いｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５（
ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．４９（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ
）、６．３３（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、６Ｈ）、４．７８（ｍ、１Ｈ
）、４．２７（ｔ、２Ｈ）、２．９９（ｍ、３Ｈ）、１．８〜２．２５（ｍ、１
０Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ
、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝９．０７分；ＭＳ：ＭＨ＋５０８。Example 225: cis-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidine-4-amine trimaleate trans-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,
3-d] Pyrimidine-4-amine dimaleate Example 227: cis-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate: 1 H-NMR (
DMSO-d 6 , 400 MHz): δ 8.78 (wide s, 1H), 8.48 (
Broad s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 (
s, 1H), 7.41 to 7.49 (m, 5H), 7.08 to 7.19 (m, 5H)
), 6.33 (broad s, 2H), 6.12 (s, 6H), 4.78 (m, 1H)
), 4.27 (t, 2H), 2.99 (m, 3H), 1.8-2.25 (m, 1
0H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 micrometers, 100A)
, 250 × 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M in 10 minutes
Ammonium acetate, 1 ml / min) t r = 9.07 minutes; MS: MH + 508.

【０６１０】 実施例２２８：ｔｒａｎｓ−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）
プロピル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ
（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．７６（幅広いｓ、１Ｈ）、８．５１
（幅広いｓ、２Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）、７．５５
（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．２１（ｍ、５
Ｈ）、６．３（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１１（ｓ、４Ｈ）、４．６０（ｍ、１Ｈ
）、４．２６（ｔ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、１
．９〜２．２５（ｍ、８Ｈ）、１．５３〜１．６１（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（ハイパーシルＣＰＳ、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ
；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、
１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．７２分；ＭＳ：ＭＨ＋５０８。Example 228: trans-7- (4-{[3- (1H-1-Imidazolyl)
Propyl] amino {cyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-amine dimaleate: 1 H-NMR
(DMSO-d 6, 400MHz) : δ8.76 ( broad s, 1H), 8.51
(Wide s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55
(S, 1H), 7.40 to 7.47 (m, 5H), 7.08 to 7.21 (m, 5H)
H), 6.3 (broad s, 2H), 6.11 (s, 4H), 4.60 (m, 1H)
), 4.26 (t, 2H), 3.14 (m, 1H), 2.97 (m, 2H), 1
. 9 to 2.25 (m, 8H), 1.53 to 1.61 (m, 2H); RP-HPL
C (Hypersil CPS, 5 micrometers, 100A, 250 × 4.6mm
25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate in 10 minutes;
1ml / min) t r = 8.72 minutes; MS: MH + 508.

【０６１１】 実施例２２９：ｃｉｓ−７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５
−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
アミンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ９
．０６（幅広いｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、１Ｈ）、７．４１〜７．５０（ｍ、５
Ｈ）、７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．４（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１３
（ｓ、４Ｈ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．３４（ｍ、１Ｈ）、２．８８（ｓ、
６Ｈ）、２．１０〜２．１７（ｍ、４Ｈ）、１．８８〜１．９９（ｍ、４Ｈ）；
ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ−１８、５マイクロメーター、１００Ａ
、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍ
の酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．３８分；ＭＳ：ＭＨ＋４２８。Example 229: cis-7- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -5
-(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Amine dimaleate: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ9
. 06 (wide s, 1H), 8.2 (s, 1H), 7.41 to 7.50 (m, 5
H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.4 (broad s, 2H), 6.13
(S, 4H), 4.83 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 2.88 (s,
6H), 2.10 to 2.17 (m, 4H), 1.88 to 1.99 (m, 4H);
RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A
, 250 × 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M in 10 minutes
Ammonium acetate, 1 ml / min) t r = 7.38 minutes; MS: MH + 428.

【０６１２】 実施例２３０：ｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピ
ペリジノシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：δ８．９
１（幅広いｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４〜７．５（ｍ、５Ｈ）、
７．０８〜７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．３（幅広いｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、
４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１５〜３．５（ｍ、３Ｈ）、２．９〜３．
１（ｍ、２Ｈ）、１．１６〜２．１８（ｍ、１４Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパ
ーシルＨＳ Ｃ−１８、５マイクロメーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；
１０分間で２５〜１００％のアセトニトリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１
ｍｌ／分）ｔｒ＝７．９８分；ＭＳ：ＭＨ＋４６８。Example 230: trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleate: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400MHz): δ8.9
1 (wide s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 5H),
7.08 to 7.19 (m, 5H), 6.3 (wide s, 2H), 6.13 (s,
4H), 4.63 (m, 1H), 3.15 to 3.5 (m, 3H), 2.9 to 3.
1 (m, 2H), 1.16 to 2.18 (m, 14H); RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A, 250 x 4.6 mm;
25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate over 10 minutes, 1
ml / min) t r = 7.98 minutes; MS: MH + 468.

【０６１３】 ｔｒａｎｓ−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロ−１
Ｈ−１−ピロリルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミンジマレイン酸塩：１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）：
δ９．５４（幅広いｓ、１Ｈ）、８．１８（ｓ、１Ｈ）、７．４０〜７．４７（
ｍ、５Ｈ）、７．０８〜７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．３（幅広いｓ、１Ｈ）、６
．１２（ｓ、４Ｈ）、４．６３（ｍ、１Ｈ）、３．１〜３．５５（ｍ、５Ｈ）、
２．２４（ｍ、２Ｈ）、２．００（ｍ、６Ｈ）、１．８６（ｍ、２Ｈ）、１．６
７（ｍ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（ハイパーシルＨＳ Ｃ−１８、５マイクロメ
ーター、１００Ａ、２５０×４．６ｍｍ；１０分間で２５〜１００％のアセトニ
トリル−０．１Ｍの酢酸アンモニウム、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．８２分；ＭＳ：
ＭＨ＋４５４。[0713] trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydro-1
H-1-pyrrolylcyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-amine dimaleate: 1 H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz):
δ 9.54 (broad s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.40 to 7.47 (
m, 5H), 7.08-7.18 (m, 5H), 6.3 (wide s, 1H), 6
. 12 (s, 4H), 4.63 (m, 1H), 3.1 to 3.55 (m, 5H),
2.24 (m, 2H), 2.00 (m, 6H), 1.86 (m, 2H), 1.6
7 (m, 2H); RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate in 10 minutes, 1 ml / min. ) Tr = 7.82 min; MS:
MH + 454.

【０６１４】 実施例２３１：cis−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル
）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−４−アミン ジヒドロクロリド trans−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン ジヒドロクロリド cis−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン ジヒドロクロリド:１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ
）δ１１．７（ｄ，１Ｈ），１１．３８（ｄ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），
８．３４（ｄ，１Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．０３−７．２０
（ｍ，５Ｈ），４．９３（ｍ，１Ｈ），４．７（ｂｓ，２Ｈ），３．４−３．９
９（ｍ，９Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），１．８６−２．５７（１０Ｈ）；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ
，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニ
ウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝７．６７分；ＭＳ：ＭＨ＋４９７ trans−７−[４−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン ジヒドロクロリド：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ
）δ１１．９４（ｄ，１Ｈ），１１．５２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ）
，７．８（ｓ，１Ｈ），７，４２−７．５１（ｍ，４Ｈ），７．１０−７．２０
（ｍ，５Ｈ），４．７６（１Ｈ，ｍ）、３．２−４．０（ｍ，９Ｈ），２．８０
（ｓ，３Ｈ），１．７８−２．４（ｍ，１０Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ
；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍ
ｌ／分）ｔｒ＝７．４２分；ＭＳ：ＭＨ＋４９７ 実施例２３２：cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジ
ノシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリ
マレイン酸塩 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸塩 ａ）cisおよびtrans−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘ
キシル｝−１−ピペラジンカルボキシラート 実施例２３３：cis−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘ
キシル｝−１−ピペラジンカルボキシラート：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４
００ＭＨｚ）δ８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３−７．５（ｍ，６Ｈ），７．０７
−７．１６（ｍ，５Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），４．６９（ｍ，１Ｈ），３．
２−３．４（４Ｈ，ｍ），２．３８（ｍ，４Ｈ），２．０−２．２５（ｍ，５Ｈ
），１．５−１．８（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４
．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分
間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１３．６０分 trans−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキシル｝−１−
ピペラジンカルボキシラート：１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ
８．１３（ｓ，１Ｈ），７．４０−７．４７（ｍ，６Ｈ），７．０８−７．１６
（ｍ，５Ｈ），６．１（ｂｓ，２Ｈ），４．５５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｍ，
４Ｈ），２．３５−２．５１（ｍ，３Ｈ），１．８９−１．９９（ｍ，６Ｈ），
１．３８−１．４９（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４
．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分
間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝１０．４０分 ｂ）cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘ
キシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸
塩 cis−tert−ブチル ４−｛４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル
）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキシル｝−１−
ピペラジンカルボキシラート（１．８５ｇ、３．２７ミリモル）を２０％トリフ
ルオロ酢酸／ジクロロメタン溶液（６０ｍｌ）で処理し、３０分間周囲の温度で
攪拌した。溶媒を減圧下除去し、それから残渣をジクロロメタン（２００ｍｌ）
および飽和の重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）の間で分割した。有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を蒸発させて、残渣を得た（１．５５
ｇ）。この材料の一部（１．０ｇ、２．１５ミリモル）を温酢酸エチル（２２０
ｍＬ）に溶解し、それから温酢酸エチル（３０ｍｌ)中のマレイン酸（０．７５
ｇ、０．４４ミリモル）で処理した。混合物を周囲の温度まで冷却し、それから
固体を濾取し、乾燥して、cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−
ピペラジノシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミ
ン トリマレイン酸塩（１．１５ｇ）を」白色固体として得た。：１ＨＮＭＲ（
ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．５（ｂｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ
）、７．４１−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、５Ｈ）６．６
５（ｂｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、６Ｈ）、４．７４（ｍ、１Ｈ）、１．１６−
３．２（ｍ、１７Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＣＰＳ，５マイク
ロメーター，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．６３分；ＭＳ：
ＭＨ＋４６９ ｃ）trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘ
キシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸
塩 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．２２（ｓ、１Ｈ）、７，
４１−７．５１（ｍ、５Ｈ）、７．０８−７．１９（ｍ、５Ｈ）、６．６（ｂｓ
、２Ｈ）、６．１６（ｓ、６Ｈ）、４．５８（ｍ、１Ｈ）、１．４−３．２（ｍ
、１７Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ−１８，５マイクロ
メーター，１００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム、１０分間、１ｍｌ／分）ｔｒ＝８．０８分；ＭＳ：Ｍ
Ｈ＋４６９ 実施例２３４：７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル]−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアート ジクロロメタン１Ｌ中の３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンタン−１−オー
ル（２．１４ｇ、０．００５５モル）を１２ｇの活性二酸化マンガンとともに、
５時間攪拌した。ろ過し、新しい活性二酸化マンガン（８ｇ）を濾液に加えた。
１７時間攪拌した後、混合物をろ過し、直接使用した。ＨＰＬＣ／ＭＳは、出発
材料および３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[
２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロペンタノン６２．７％、ｔｒ＝
４．３８分を示していた。ジクロロメタン溶液は、１．０ｇのＮ−メチルピペラ
ジン（０．０１モル）および酢酸（０．６ｇ、０．０１モル）とともに１５分攪
拌し、それからナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．８９ｇ、０．００
４２モル）を加えた。２時間後、１．０ｇのＮ−メチルピペラジン、０．６ｇの
酢酸および０．８９ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを加え、混合物
を１７時間攪拌した。さらに２．０ｇのＮ−メチルピペラジン、１．２ｇの酢酸
および１．２ｇのナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを添加し、３日間攪拌
し、減圧下蒸発させて混合物を得た。残渣は、水（２００ｍｌ）および６Ｍの塩
酸（５０ｍｌ)で処理し、それから酢酸エチルで洗浄し（廃棄した。)過剰のアン
モニア水によって塩基性とした。混合物を酢酸エチルにより抽出し、抽出液を乾
燥し（硫酸ナトリウム）それからフラッシュクロマトグラフィーにより９：１、
酢酸エチル：エタノールで不純物を除去し、次いで、８：１：１の酢酸エチル：
エタノール：トリエチルアミンで生成物を溶離して精製した。溶媒を減圧下除去
し、残渣を酢酸エチルに溶解し、マレイン酸の酢酸エチル溶液で処理して７−[
３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル]−５−（４−フェノキシフェニ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアート（４
４４３９５）を８０℃で減圧下乾燥した後に、酢酸エチルの溶媒和体として得た
。融点１６８−１７０℃（分解）。Example 231: cis-7- [4- (4-Methyl-1,4-diazepan-1-yl) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride trans-7- [4- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-4-amine dihydrochloride cis-7- [4- (4-methyl-1,4-diazepan-1-yl) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz
) Δ 11.7 (d, 1H), 11.38 (d, 1H), 8.57 (s, 1H),
8.34 (d, 1H), 7.42-7.51 (m, 4H), 7.03-7.20
(M, 5H), 4.93 (m, 1H), 4.7 (bs, 2H), 3.4-3.9
9 (m, 9H), 2.8 (s, 3H), 1.86-2.57 (10H); RP-
HPLC (Hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A
, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 10 min, 1 ml / min) t r = 7.67 minutes; MS: MH + 497 trans- 7- [4- (4- methyl-1 , 4-Diazepan-1-yl) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dihydrochloride: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz
) Δ 11.94 (d, 1H), 11.52 (d, 1H), 8.56 (s, 1H)
, 7.8 (s, 1H), 7, 42-7.51 (m, 4H), 7.10-7.20.
(M, 5H), 4.76 (1H, m), 3.2-4.0 (m, 9H), 2.80
(S, 3H), 1.78-2.4 (m, 10H); RP-HPLC (Hyper
sil HS C-18, 5 micrometers, 100A, 250x4.6mm
25-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate, 10 min, 1 m
l / min) t r = 7.42 minutes; MS: MH + 497 Example 232: cis-5- (4- phenoxyphenyl) -7- (4-piperazino-cyclohexyl)-7H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-4-amine trimaleate trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleic acid Salts a) cis and trans-tert-butyl 4- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -1- Piperazine carboxylate Example 233: cis-tert-butyl 4- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl}- 1-pipe Jin-carboxylate: 1 HNMR (DMSO-d 6 , 4
00 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.3-7.5 (m, 6H), 7.07
-7.16 (m, 5H), 6.1 (bs, 2H), 4.69 (m, 1H), 3.
2-3.4 (4H, m), 2.38 (m, 4H), 2.0-2.25 (m, 5H
), 1.5-1.8 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); RP-HPLC (H
hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A, 250x4
. 6 mm; 25-100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 10 min, 1 ml / min) t r = 13.60 min trans-tert-butyl 4- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl ) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl｝ -1-
Piperazine carboxylate: 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ
8.13 (s, 1H), 7.40-7.47 (m, 6H), 7.08-7.16
(M, 5H), 6.1 (bs, 2H), 4.55 (m, 1H), 3.34 (m,
4H), 2.35-2.51 (m, 3H), 1.89-1.99 (m, 6H),
1.38-1.49 (m, 4H), 1.39 (s, 9H); RP-HPLC (H
hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A, 250x4
. 6 mm; 25-100% acetonitrile -0.1M ammonium acetate, 10 min, 1 ml / min) t r = 10.40 min b) cis-5-(4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazino-cyclohexyl ) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate cis-tert-butyl 4- {4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2 3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexyl} -1-
Piperazine carboxylate (1.85 g, 3.27 mmol) was treated with a 20% trifluoroacetic acid / dichloromethane solution (60 ml) and stirred for 30 minutes at ambient temperature. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was taken up in dichloromethane (200 ml)
And saturated aqueous sodium bicarbonate (30 ml). The organic layer was dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was evaporated, yielding a residue (1.55
g). A portion of this material (1.0 g, 2.15 mmol) was added to warm ethyl acetate (220 g).
mL) and then maleic acid (0.75 in warm ethyl acetate (30 ml)).
g, 0.44 mmol). The mixture was cooled to ambient temperature, then the solid was collected by filtration, dried and cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-
Piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate (1.15 g) was obtained as a white solid. : 1 HNMR (
DMSO-d 6, 400MHz) δ8.5 (bs, 1H), 8.23 (s, 1H
), 7.41-7.51 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H) 6.6.
5 (bs, 2H), 6.16 (s, 6H), 4.74 (m, 1H), 1.16
3.2 (m, 17H); RP-HPLC (Hypersil CPS, 5 micrometers, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-
0.1M ammonium acetate, 10 min, 1 ml / min) t r = 8.63 minutes; MS:
MH + 469 c) trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate 1 HNMR (DMSO- d 6 , 400 MHz) δ 8.22 (s, 1H), 7,
41-7.51 (m, 5H), 7.08-7.19 (m, 5H), 6.6 (bs
, 2H), 6.16 (s, 6H), 4.58 (m, 1H), 1.4-3.2 (m
RP-HPLC (Hypersil HS C-18, 5 micrometers, 100A, 250 x 4.6 mm; 25-100% acetonitrile-0, 17H);
. Ammonium 1M acetic acid, 10 min, 1 ml / min) t r = 8.08 minutes; MS: M
H + 469 Example 234: 7- [3- (4-methylpiperazino) cyclopentyl] -5- (
4- [phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) in 1 L of dichloromethane
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentan-1-ol (2.14 g, 0.0055 mol) with 12 g of active manganese dioxide
Stir for 5 hours. After filtration, fresh active manganese dioxide (8 g) was added to the filtrate.
After stirring for 17 hours, the mixture was filtered and used directly. HPLC / MS indicated starting material and 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclopentanone 62.7%, t r =
It showed 4.38 minutes. The dichloromethane solution was stirred with 1.0 g of N-methylpiperazine (0.01 mol) and acetic acid (0.6 g, 0.01 mol) for 15 minutes, and then sodium triacetoxyborohydride (0.89 g, 0.009 g).
42 mol) was added. After 2 hours, 1.0 g of N-methylpiperazine, 0.6 g of acetic acid and 0.89 g of sodium triacetoxyborohydride were added and the mixture was stirred for 17 hours. Further 2.0 g of N-methylpiperazine, 1.2 g of acetic acid and 1.2 g of sodium triacetoxyborohydride were added, stirred for 3 days and evaporated under reduced pressure to obtain a mixture. The residue was treated with water (200 ml) and 6M hydrochloric acid (50 ml), then washed with ethyl acetate (discarded) and made basic with excess aqueous ammonia. The mixture was extracted with ethyl acetate, the extract was dried (sodium sulfate) and then 9: 1 by flash chromatography,
The impurities were removed with ethyl acetate: ethanol, then 8: 1: 1 ethyl acetate:
The product was purified by eluting the product with ethanol: triethylamine. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate and treated with a solution of maleic acid in ethyl acetate to give 7- [
3- (4-Methylpiperazino) cyclopentyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate (4
44395) was dried at 80 ° C. under reduced pressure to give a solvate of ethyl acetate. Melting point 168-170 [deg.] C (decomposition).

【０６１５】 実施例２３５：[４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル)フェニル](フェニル）−メタノール 水素化ホウ素ナトリウム（０．０５２ｇ、０．００１３モル）に、[４−（４
−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル）フェニル]（フェニル）メタノン（０．１ｇ、０．０００２６モル）テトラ
ヒドロフラン（４ｍｌ）溶液を加え次いでＡｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５Ｈ＋を添加
した。混合物を周囲の温度で窒素雰囲気下１５分攪拌し、セライト層を通してろ
過し、溶媒を減圧下除去した。残渣は、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ(Ｒａｉｎｉｎ，Ｈ
ｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ−１８，８マイクロメーター，１００Ａ，２５ｃｍ；５−８
５％アセトニトリル−０．１％酢酸アンモニウム、２０分間、２１ｍｌ／分）に
より精製し、[４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル)フェニル](フェニル）−メタノール（０．００５ｇ、
０．００００１３モル）を得た。Example 235: [4- (4-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,
3-d] Pyrimidin-5-yl) phenyl] (phenyl) -methanol Sodium borohydride (0.052 g, 0.0013 mol) was added to [4- (4
-Amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) phenyl] (phenyl) methanone (0.1 g, 0.00026 mol) in tetrahydrofuran (4 ml) was added and Amberlyst-15H was added. + Was added. The mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 15 minutes, filtered through a pad of celite and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by preparative RP-HPLC (Rainin, H
ypersil C-18, 8 micrometers, 100A, 25 cm; 5-8
Purified by 5% acetonitrile-0.1% ammonium acetate, 20 min, 21 ml / min) and [4- (4-amino-7-cyclopentyl-7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-5-yl) phenyl] (phenyl) -methanol (0.005 g,
0.000013 mol).

【０６１６】 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ８．１２（ｓ、１Ｈ）、７．
３１（ｍ、１０Ｈ）、６．０１（ｂｒ、２Ｈ）、５．９１（ｄ、１Ｈ）、５．７
５（ｄ、１Ｈ）、５．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１０（ｂｓ、２Ｈ）、１．８８（
ｂｒ、４Ｈ）、１．６７（ｂｓ、２Ｈ） ＲＰ−ＨＰＬＣ(Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５マイクロメーター、３００
Ａ、１５ｃｍ；５％−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム、２０
分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ＝１６．７４分：ＭＨ＋３８５ 実施例２３６：trans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン トリマレアート ３００ｍｌの温酢酸エチル中のtrans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−４−アミン（１．３０ｇ、０．００２７モル）を、マレイン酸（０
．９４ｇ、０．００８１モル）の１００ｍｌ酢酸エチル溶液で処理し、冷却した
。無色の固体を集め、酢酸エチルで洗浄し、一定の質量となるまで、９０℃、３
×１０５ｍＰａで乾燥し、１．８５ｇ（０．００２２モル）のtrans−７−[３−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアートを０．１
８モルの酢酸エチルの溶媒和物として得た。融点１８９℃(分解）。[0616] 1 HNMR (DMSO-d 6, 400MHz) δ8.12 (s, 1H), 7.
31 (m, 10H), 6.01 (br, 2H), 5.91 (d, 1H), 5.7
5 (d, 1H), 5.06 (m, 1H), 2.10 (bs, 2H), 1.88 (
br, 4H), 1.67 (bs, 2H) RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 micrometers, 300
A, 15 cm; 5% -85% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate, 20
Min, 1 ml / min) R t = 16.74 min: MH + 385 Example 236: trans-7- [3- ( 4- methylpiperazino) cyclohexyl] -
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Amine trimaleate trans-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] in 300 ml of warm ethyl acetate.
Pyrimidin-4-amine (1.30 g, 0.0027 mol) was added to maleic acid (0
. (94 g, 0.0081 mol) in 100 ml of ethyl acetate and cooled. The colorless solid was collected, washed with ethyl acetate, 90 ° C.,
× dried 10 5 mPa, 1.85 g of (0.0022 mol) trans-7- [3-
(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl)
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate in 0.1
Obtained as a solvate of 8 mol of ethyl acetate. 189 ° C (decomposition).

【０６１７】 請求項２３７：trans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４
−アミン トリヒドロクロリド ２５ｍｌの温イソプロパノール中のtrans−７[３−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−４−アミン（０．３６ｇ、０．０００７５モル）を２ｍｌのイソ
プロパノール中の１２Ｍ塩酸０．２２５ｍｌ(０．００２７モル）の溶液で処理
した。ついで懸濁液をしばらく沸騰させ、揮発材料を減圧下で取り除いた。得ら
れた無色の固体は一定の質量となるまで、８４℃、５×１０５ｍＰａで乾燥し、
trans−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリヒ
ドロクロリド（４４４６２６）を１モルの水と０．２５モルのイソプロパノール
の溶媒和物として得た（０．２５ｇ、０．０００４モル）。融点３０４−３０６
℃（分解）。Claim 237: trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl]
-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Amine trihydrochloride trans-7 [3- (4-methylpiperazino) in 25 ml of warm isopropanol
Cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-4-amine (0.36 g, 0.00075 mol) was treated with a solution of 0.225 ml (0.0027 mol) of 12 M hydrochloric acid in isopropanol. The suspension was then boiled for a while and the volatiles were removed under reduced pressure. The obtained colorless solid was dried at 84 ° C. and 5 × 10 5 mPa until a constant mass was obtained.
trans-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride (444626) was added to 1 mol of water. And 0.25 mol of a solvate of isopropanol (0.25 g, 0.0004 mol). Melting point 304-306
° C (decomposition).

【０６１８】 実施例２３８：cis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン トリマレイン酸塩 酢酸エチル中のcis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン（１．４５ｇ、０．００３０モル）を１．０５ｇ（０．００９１モル）の
マレイン酸で処理し、一定の質量となるまで、９０℃、３×１０５ｍＰａで乾燥
し、無色の固体を得た。２．１５ｇ（０．００２５モル）のcis−７−[３−（４
−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７
Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸塩を、０．１
４モル酢酸エチルおよび０．５モルの水の溶媒和物として得た。融点１８６℃(
分解）。Example 238: cis-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl]-
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
Amine Trimaleate cis-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl]-in ethyl acetate
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
The amine (1.45 g, 0.0030 mol) is treated with 1.05 g (0.0091 mol) of maleic acid and dried at 90 ° C., 3 × 10 5 mPa until a constant mass is obtained, a colorless solid Got. 2.15 g (0.0025 mol) of cis-7- [3- (4
-Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7
H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate was added to 0.1
Obtained as a solvate of 4M ethyl acetate and 0.5M water. Melting point 186 ° C (
Disassembly).

【０６１９】 実施例２３９：cis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミン トリヒドロクロリド イソプロパノール中のcis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン０．８０ｇ（０．００１７モル）を、０．５ｍｌの１２Ｍ塩酸（０
．００６モル）で処理した。得られた固体を濾取し、一定の質量となるまで、８
０℃、３×１０５ｍＰａで乾燥し、cis−７−[３−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル]−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−４−アミン トリヒドロクロリドを吸湿性固体として得た。融点２
２４．５−２２６．５℃(分解）Example 239: cis-7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl]-
5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
0.80 g of cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine in amine trihydrochloride isopropanol 0.0017 mol) in 0.5 ml of 12 M hydrochloric acid (0
. 006 mol). The resulting solid is collected by filtration and weighed to a constant mass.
After drying at 0 ° C. and 3 × 10 5 mPa, cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d].
Pyrimidin-4-amine trihydrochloride was obtained as a hygroscopic solid. Melting point 2
24.5-226.5 ° C (decomposition)

【０６２０】 実施例２４０：trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−[
４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−４−アミン トリマレアート ３−フェノキシトルエン（２．５ｇ、０．０１３６モル）およびＮ−ブロモス
クシンイミド（２．５４ｇ、０．０１４２モル）をアセトニトリル（２０ｍｌ）
中で２．５時間窒素雰囲気下で攪拌した。溶媒を減圧下除去した。四塩化炭素を
残渣に加え、生じた固体を濾去した。濾液を濃縮して、４−ブロモ−３−メチル
フェニル フェニルエーテルを黄色の油状物として得た（３．５ｇ、０．０１３
３モル）： １ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．４５（ｄ、１Ｈ）、
７．３３（ｍ、２Ｈ）、７，１２（ｔ、１Ｈ）、７．００（ｄ、２Ｈ）、６．８
９（ｓ、１Ｈ）、６，７１（ｄ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬ
Ｃ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×４．６ｍｍ；２
５−１００％０．１Ｍ酢酸アンモニウムと共に２３分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ１４
．７２分。Example 240: trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [
4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate 3-phenoxytoluene (2.5 g, 0.0136 mol) and N-bromosuccinimide (2.54 g, 0.0142 mol) in acetonitrile (20 ml)
For 2.5 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was removed under reduced pressure. Carbon tetrachloride was added to the residue and the resulting solid was filtered off. The filtrate was concentrated to give 4-bromo-3-methylphenyl phenyl ether as a yellow oil (3.5 g, 0.013
3 mol): 1 H NMR (chloroform-d 6 , 400 MHz) δ 7.45 (d, 1H),
7.33 (m, 2H), 7, 12 (t, 1H), 7.00 (d, 2H), 6.8
9 (s, 1H), 6,71 (d, 1H), 2.34 (s, 3H); RP-HPL
C (Hypersil C18, 5 micrometers, 250 × 4.6 mm; 2
5-100% 23 min with 0.1M ammonium acetate, 1 ml / min) R t 14
. 72 minutes.

【０６２１】 Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６５ｍｌ）中の４−ブロモ−３−メチルフェ
ニル フェニルエーテル（１．７ｇ、０．００６４６モル）、ジボロンピナコー
ルエステル（２．０ｇ、０．００７７５モル）、[１，１'−ビス(ジフェニルホ
スフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ)ジクロロメタン錯体（１：１
）（０．１６ｇ、０．０００１９モル）および酢酸カリウム（１．９ｇ、０．０
１９３８モル）の混合物を８０℃、窒素雰囲気下で２２時間加熱した。混合物は
、周囲の温度となるまで冷却され、溶媒を減圧下除去した。ジクロロメタンを残
渣に加え、生じた固体はセライト層を通して濾去した。濾液を濃縮し、得られた
黒色の混合物を、シリカゲルを用い、酢酸エチル／ｎ−ヘプタン（３：９７）を
移動層としたフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、３−メチル−４−（
４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フ
ェニル フェニルエーテル（１．０５ｇ、０．００３３８モル）を得た。： １ＨＮＭＲ（クロロホルム−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ７．７３（ｄ、１Ｈ）、
７．３３（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｔ、１Ｈ）、７．０１（ｄ、２Ｈ）、６．７
９（ｄ、２Ｈ）、２．５１（ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｓ、１２Ｈ）；ＴＬＣ(酢
酸エチル／ｎ−ヘプタン＝３：９７）Ｒｆ０．２８ テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）およびアセトン（６００ｍｌ）中の４−ク
ロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−５−ヨード−
７Ｈ−ピロロ[２、３−ｄ]ピリミジン（２０ｇ、４７．７ミリモル）および６Ｎ
ＨＣｌ（水性）（６０ｍｌ、３６０ミリモル）を周囲の温度で、窒素雰囲気下
１７時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、６ＮＨＣｌ（水性）（２０ｍｌ）およ
びアセトン（３００ｍｌ）を混合物に加えた。混合物は、周囲の温度で、窒素雰
囲気下４．５時間攪拌した。溶媒を減圧下除去し、黄色の残渣を水で洗浄し、４
−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル
）−１−シクロヘキサノン（１２．３ｇ、３２．７ミリモル）を得た。4-Bromo-3-methylphenyl phenyl ether (1.7 g, 0.00646 mol), diboron pinacol ester (2.0 g, 0.00775 mol) in N, N-dimethylformamide (65 ml), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) dichloromethane complex (1: 1
) (0.16 g, 0.00019 mol) and potassium acetate (1.9 g, 0.00019 mol).
(1938 mol) was heated at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere for 22 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. Dichloromethane was added to the residue and the resulting solid was filtered off through a celite pad. The filtrate was concentrated and the resulting black mixture was purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate / n-heptane (3:97) as the mobile phase to give 3-methyl-4- (
4,4,5,5-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl phenyl ether (1.05 g, 0.00338 mol) was obtained. : 1 H NMR (chloroform-d 6 , 400 MHz) δ 7.73 (d, 1H),
7.33 (m, 2H), 7.08 (t, 1H), 7.01 (d, 2H), 6.7
9 (d, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.34 (s, 12H); TLC (ethyl acetate / n-heptane = 3: 97) R f 0.28 tetrahydrofuran (120 ml) and acetone ( 4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -5-iodo-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (20 g, 47.7 mmol) and 6N
HCl (aq) (60 ml, 360 mmol) was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 17 hours. The solvent was removed under reduced pressure and 6N HCl (aq) (20 ml) and acetone (300 ml) were added to the mixture. The mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 4.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the yellow residue was washed with water,
There was obtained-(4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1-cyclohexanone (12.3 g, 32.7 mmol).

【０６２２】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×
４．６ｍｍ；２５−１００％０．０５Ｍ酢酸アンモニウムと共に１５分間、１ｍ
ｌ／分）Ｒｔ１０．２０分 ジクロロエタン（１００ｍＬ）中の４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[
２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−１−シクロヘキサノン（１２．３ｇ、３
２．７ミリモル）（５．６ｇ、１４．９ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（３
．３ｍＬ、２９．８ミリモル）酢酸（２．６ｍＬ、４４．７ミリモル）およびト
リメチルオルトホルマート（９．９ｍＬ、８９．４ミリモル）を周囲の温度で、
窒素雰囲気下、１時間攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４
．２ｇ、６７．０５ミリモル）を混合物へ加え、周囲の温度で、窒素雰囲気下１
８時間攪拌した。溶媒を減圧下除去した。残渣は、飽和の重炭酸ナトリウム水溶
液と酢酸エチルの間で分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機抽出物
を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、残渣を、シリカ
ゲルを用い、トリエチルアミン／ジクロロメタン（２：９８）、次いでメタノー
ル／トリエチルアミン／ジクロロメタン（２：３：９５）を移動層として用いた
フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、trans−４−クロロ−５−ヨード
−７−[４−(４−メチルピペラジノ)シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン（１．７ｇ、３．７ミリモル）を得た。１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．６３（ｓ、１Ｈ）、８．１２
（ｓ、１Ｈ）、４．６３（ｂｒ、１Ｈ）、２．１５（ｓ、３Ｈ）、１．９４（ｂ
ｒ、６Ｈ）、１．４５（ｂｒ、２Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ
１８、５マイクロメーター、２５０×４．６ｍｍ；２５−１００％０．１Ｍ酢酸
アンモニウムと共に１５分間、１ｍｌ／分）Ｒｔ６．１７分。RP-HPLC (Hypersil C18, 5 micrometers, 250 ×
4.6 mm; 1 m for 15 minutes with 25-100% 0.05 M ammonium acetate
l / min) R t 10.20 min dichloroethane (100 mL) solution of 4-chloro-5-iodo -7H- pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1-cyclohexanone (12.3 g, 3
2.7 mmol) (5.6 g, 14.9 mmol), N-methylpiperazine (3
. 3 mL, 29.8 mmol) acetic acid (2.6 mL, 44.7 mmol) and trimethyl orthoformate (9.9 mL, 89.4 mmol) at ambient temperature
The mixture was stirred for 1 hour under a nitrogen atmosphere. Sodium triacetoxyborohydride (14
. 2 g, 67.05 mmol) was added to the mixture and the mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 1
Stir for 8 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, and the organic extracts were combined and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was purified by flash chromatography on silica gel using triethylamine / dichloromethane (2:98) then methanol / triethylamine / dichloromethane (2: 3: 95) as mobile phase. -4-Chloro-5-iodo-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidine (1.7 g, 3.7 mmol) was obtained. 1 HNMR (DMSO-d 6, 400MHz) 8.63 (s, 1H), 8.12
(S, 1H), 4.63 (br, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (b
r, 6H), 1.45 (br, 2H); RP-HPLC (Hypersil C
18,5 micrometer, 250 × 4.6mm; 25-100% 15 min with 0.1M ammonium acetate, 1 ml / min) R t 6.17 min.

【０６２３】 濃縮水酸化アンモニウム（４０ｍＬ）およびジオキサン（４０ｍＬ）中のtran
s−４−クロロ−５−ヨード−７−[４−(４−メチルピペラジノ)シクロヘキシル
]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン(０．８９ｇ、１．９ミリモル）を圧力
容器内で、１２０℃で１８時間加熱した。混合物を周囲の温度まで冷却し、溶媒
を減圧下除去した。残渣を重炭酸ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルの間で
分離した。水層はさらに酢酸エチルで洗浄し、有機抽出物を合わせ、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減圧下除去し、trans−５−ヨ
ード−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（０．３５ｇ、０．８ミリモル）を得た。The tran in concentrated ammonium hydroxide (40 mL) and dioxane (40 mL)
s-4-Chloro-5-iodo-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl
] -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (0.89 g, 1.9 mmol) was heated in a pressure vessel at 120 <0> C for 18 hours. The mixture was cooled to ambient temperature and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was partitioned between saturated aqueous sodium bicarbonate and ethyl acetate. The aqueous layer was further washed with ethyl acetate, and the organic extracts were combined, washed with saturated saline, and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and trans-5-iodo-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-4-amine (0.35 g, 0.8 mmol) was obtained.

【０６２４】 ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×
４．６ｍｍ；２５−１００％０．１Ｍ酢酸アンモニウムと共に１５分間、１ｍｌ
／分）Ｒｔ４．０１分。ＭＳ：ＭＨ＋４４１ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のtrans
−５−ヨード−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン、３−メチル−４−（４、４、５，５
−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル フェニ
ルエーテル（０．２７ｇ、０．０００８６７モル)、テトラキス(トリフェニル−
ホスフィン）パラジウム（０）（０．０５４ｇ、０．００００４７モル）および
炭酸ナトリウム（０．２０９ｇ、０．００１９７モル）の混合物を８０℃で、窒
素雰囲気下１６時間加熱した。混合物は周囲の温度まで冷却し、溶媒を減圧下除
去した。残渣は、重炭酸ナトリウム飽和水溶液および酢酸エチルの間で分離した
。水層をさらに酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒は減圧下除去し、残渣をシリカゲルを用い、トリエチルアミン／ジ
クロロメタン（５：９５）次いでメタノール／トリエチルアミン／ジクロロメタ
ン（３：５：９２）を移動層として用いたフラッシュクロマトグラフィーにより
精製し、trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−[４−（４
−メチルピペラジノ)シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
４−アミン（０．３７６ｇ、０．０００７５７モル）を得た。trans−５−（２
−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−[４−（４−メチルピペラジノ)シク
ロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（０．３７６
ｇ、０．０００７５７モル）を還流エタノール（１０ｍｌ）に溶解し、エタノー
ル（５ｍＬ)中のマレイン酸（０．２６４ｇ、０．００２２７モル）の前もって
加熱した溶液を加えた。混合物を１５分間還流し、周囲の温度まで冷却し、析出
物をろ過により集め、冷エタノールで洗浄し、乾燥して、trans−５−（２−メ
チル−４−フェノキシフェニル）−７−[４−（４−メチルピペラジノ)シクロヘ
キシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン トリマレアート
（０．１５３ｇ、０．０００１８１モル）を得た。：１ ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）８．２２（ｓ、１Ｈ）、７．４２
（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｔ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、
２Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）６．８９（ｄ、１Ｈ）、６，１６（ｓ、６Ｈ）、
４．５８（ｍ、１Ｈ）、３，３（ｂｒ、９Ｈ）、２．６８（ｓ、３Ｈ）、２．２
２（ｓ、３Ｈ）、２．０１（ｂｒ、６Ｈ）、１．５７（ｂｒ、２Ｈ））；ＲＰ−
ＨＰＬＣ（Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｃ１８、５マイクロメーター、２５０×４．６ｍ
ｍ；２５−１００％０．１Ｍ酢酸アンモニウムと共に２３分間、１ｍｌ／分）Ｒ ｔ ７．３０分；ＭＳ：ＭＨ＋４９７ 実施例２４１：３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル２−アミノアセター
ト ヒドロクロリド ＤＭＦ（１ｍＬ）中の、３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロペンタノール（
５０ｍｇ、０．１２９ミリモル）、２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]
酢酸（３４ｍｇ、０．１９４ミリモル）、１−[３−（ジメチルアミノ）プロピ
ル]−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（３１ｍｇ、０．１５５ミリモ
ル）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（１６ｍｇ、０．１２９ミリモル）
の混合物を窒素雰囲気下２４時間攪拌した。混合物を氷水に注いだ。水層を酢酸
エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣は酢酸エチルを移動層としたフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、３−[４−アミノ−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロ
ペンチル ２−[（tert−ブトキシカルボニル）アミノ]アセタート（３９ｍｇ、
０．０７２ミリモル）を得た。：ＨＰＬＣ：ｔｒ＝１９．２２分（Ｄｅｌｔａ
Ｐａｃｋ、Ｃ−１８、５マイクロメーター、３００Ａ、３．９×１５０ｍｍ；５
−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分間、１ｍｌ／分） ３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル ２−[（tert−ブトキシカルボニル
）アミノ]アセタート（３９ｍｇ、０．０７２ミリモル）を酢酸エチル（２．５
ｍＬ）に溶解した、塩化水素ガスをこの溶液に3分間通した。反応混合物をさら
に３０分間攪拌した。エーテルを加え、析出物を窒素雰囲気下濾取により集め、
３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル ２−アミノアセタート ヒドロクロリ
ド（３９ｍｇ）を白色の固体として得た。RP-HPLC (Hypersil C18, 5 micrometers, 250 ×
4.6 mm; 1 ml for 15 minutes with 25-100% 0.1 M ammonium acetate
/ Min) Rt4.01 minutes. MS: MH+441 trans in N, N-dimethylformamide (15 mL) and water (10 mL)
-5-iodo-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pi
Loro [2,3-d] pyrimidin-4-amine, 3-methyl-4- (4,4,5,5
-Tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl phenyl
Toluene (0.27 g, 0.000867 mol), tetrakis (triphenyl-
Phosphine) palladium (0) (0.054 g, 0.000047 mol) and
A mixture of sodium carbonate (0.209 g, 0.00197 mol) was stirred at 80 ° C.
Heating was performed for 16 hours under a hydrogen atmosphere. The mixture is cooled to ambient temperature and the solvent is removed under reduced pressure
I left. The residue was separated between saturated aqueous sodium bicarbonate solution and ethyl acetate
. The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate, and the combined organic extracts were dried over sodium sulfate.
Dried. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified on silica gel using triethylamine / diamine.
Chloromethane (5:95) then methanol / triethylamine / dichlorometa
Chromatography (3: 5: 92) using a mobile phase as the mobile phase.
After purification, trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4
-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
The 4-amine (0.376 g, 0.000757 mol) was obtained. trans-5- (2
-Methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclo
Rohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (0.376
g, 0.000757 mol) in refluxing ethanol (10 ml).
In advance of maleic acid (0.264 g, 0.00227 mol) in toluene (5 mL)
The heated solution was added. The mixture was refluxed for 15 minutes, cooled to ambient temperature and precipitated
The product was collected by filtration, washed with cold ethanol, dried and trans-5- (2-
Tyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclo
Xyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate
(0.153 g, 0.000181 mol). :1 HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) 8.22 (s, 1H), 7.42
(M, 3H), 7.25 (d, 1H), 7.17 (t, 1H), 7.09 (d,
2H), 7.02 (s, 1H) 6.89 (d, 1H), 6,16 (s, 6H),
4.58 (m, 1H), 3,3 (br, 9H), 2.68 (s, 3H), 2.2
2 (s, 3H), 2.01 (br, 6H), 1.57 (br, 2H)); RP-
HPLC (Hypersil C18, 5 micrometers, 250 × 4.6 m
m; 23 min, 1 ml / min with 25-100% 0.1 M ammonium acetate) R t 7.30 min; MS: MH+497 Example 241: 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate
3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl)-in hydrochloride DMF (1 mL)
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclopentanol (
50 mg, 0.129 mmol), 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino]
Acetic acid (34 mg, 0.194 mmol), 1- [3- (dimethylamino) propyl
L] -3-ethylcarbodiimide hydrochloride (31 mg, 0.155 mmol
) And 4- (dimethylamino) pyridine (16 mg, 0.129 mmol)
Was stirred under a nitrogen atmosphere for 24 hours. The mixture was poured into ice water. Acetic acid in aqueous layer
Extracted three times with ethyl. Combine the organic layers, wash with saturated saline, and add magnesium sulfate.
Dried in Filter and evaporate the solvent. The residue was treated with ethyl acetate as the mobile phase.
The product was purified by lash column chromatography, and 3- [4-amino-5- (4-f
Enoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclo
Pentyl 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] acetate (39 mg,
0.072 mmol). : HPLC: tr= 19.22 min (Delta
Pack, C-18, 5 micrometers, 300A, 3.9 × 150 mm; 5
-85% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 20 minutes, 1 ml / min) 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-[(tert-butoxycarbonyl
) Amino] acetate (39 mg, 0.072 mmol) was added to ethyl acetate (2.5 mg).
Hydrogen chloride gas, dissolved in (mL), was passed through the solution for 3 minutes. Further pour the reaction mixture
For 30 minutes. Ether was added, and the precipitate was collected by filtration under a nitrogen atmosphere.
3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-7-yl] cyclopentyl 2-aminoacetate hydrochloride
(39 mg) as a white solid.

【０６２５】 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ２．２０（ｍ、５Ｈ）、２．
６７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｍ、１Ｈ）、５．３１（
ｍ、１Ｈ）、７，１４（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１
Ｈ）、７．６８（ｍ、１Ｈ）、８．２６（ｂｓ、２Ｈ）８．４０（ｓ、１Ｈ）。 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 2.20 (m, 5H), 2.
67 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 5.25 (m, 1H), 5.31 (
m, 1H), 7,14 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.50 (m, 1H)
H), 7.68 (m, 1H), 8.26 (bs, 2H), 8.40 (s, 1H).

【０６２６】 ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４４、ｔｒ＝２．２５分（Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ、３Ｃ
−１８、３マイクロメーター、４．６×３３ｍｍ；０−１００％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム5分間、３．５ｍｌ／分） 実施例２４２：３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]クロロペンチル Ｎ−（２−モルホ
リノエチル）カルバマート ヒドロクロリド ジクロロメタン（１ｍＬ）中の４−ニトロクロロホルマート（１２．５ｍｇ、
０．０６２ミリモル）を氷浴上冷却した。４−メチルモルホリン（７マイクロリ
ットル、０．０６２ミリモル）をゆっくりと加えた。２０分後、氷浴を取り除き
反応混合物を室温まで昇温した。３−（４−アミノ−５−（４−フェノキシフェ
ニル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）−１−シクロペンタ
ノール（２０ｍｇ、０．０５２ミリモルを加え、反応混合物を４日間攪拌した。
反応混合物をジクロロメタンで希釈した。有機層を水、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発
させて黄色の固体を得た。ジクロロメタン（１ｍＬ)中の、黄色固体の溶液を２
−モルホリノ−１−エタンアミン（０．２ｍＬ）へ加えた。室温で終夜攪拌した
のち、反応混合物を酢酸エチルで希釈した、有機層を水（３回）、飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を
ＨＰＬＣにより精製し、３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル Ｎ−（２−
モルホリノエチル）カルバマート（１７ｍｇ、０．０３１ミリモル）を得た。 １ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ、４００ＭＨｚ）δ２．０８（ｍ、４Ｈ）、２．４
３（ｍ、７Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．６７（ｍ
、４Ｈ）、５．２８（ｍ、５Ｈ）、７．０９（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｍ、４Ｈ
）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４３、ｔｒ＝２．１３分（
Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ、３Ｃ−１８、３マイクロメーター、４．６×３３ｍｍ；０
−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム５分間、３．５ｍｌ／分
） ３−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）カル
バマート（１０ｍｇ、０．０１８４ミリモル）を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に溶
解した。塩化水素ガスをこの溶液に3分間通じた。反応混合物はさらに10分間攪
拌した。。析出物を窒素雰囲気下濾取により集め、３−[４−アミノ−５−（４
−フェノキシフェニル）７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シク
ロペンチル Ｎ−（２−モルホリノエチル）カルバマート ヒドロクロリドを白
色固体として得た。LC / MS: MH+= 444, tr= 2.25 min (Pecosphere, 3C
-18, 3 micrometers, 4.6 x 33 mm; 0-100% acetonitrile
-0.1 M ammonium acetate for 5 min, 3.5 ml / min) Example 242: 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] chloropentyl N- (2-morpho
(Linoethyl) carbamate hydrochloride 4-nitrochloroformate (12.5 mg,
0.062 mmol) was cooled on an ice bath. 4-methylmorpholine (7 microliters)
(0.062 mmol) was added slowly. 20 minutes later, remove the ice bath
The reaction mixture was warmed to room temperature. 3- (4-amino-5- (4-phenoxyfe)
Nyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) -1-cyclopenta
Knol (20 mg, 0.052 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 4 days.
The reaction mixture was diluted with dichloromethane. The organic layer is water, saturated aqueous sodium bicarbonate
Solution, washed with brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated
This gave a yellow solid. A solution of the yellow solid in dichloromethane (1 mL) was added to 2
-To morpholino-l-ethanamine (0.2 mL). Stirred overnight at room temperature
After that, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with water (3 times) and saturated saline.
Washed, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The crude product
Purified by HPLC, 3- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl)-
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl N- (2-
Morpholinoethyl) carbamate (17 mg, 0.031 mmol) was obtained. 1 HNMR (CDCl3−d, 400 MHz) δ 2.08 (m, 4H), 2.4
3 (m, 7H), 2.73 (m, 1H), 3.29 (m, 2H), 3.67 (m
, 4H), 5.28 (m, 5H), 7.09 (m, 6H), 7.40 (m, 4H)
), 8.30 (s, 1H). LC / MS: MH+= 543, tr= 2.13 minutes (
Pecosphere, 3C-18, 3 micrometers, 4.6 × 33 mm; 0
-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 5 minutes, 3.5 ml / min
) 3- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-7-yl] cyclopentyl N- (2-morpholinoethyl) cal
Dissolve Bamate (10 mg, 0.0184 mmol) in ethyl acetate (2.5 mL)
I understand. Hydrogen chloride gas was passed through the solution for 3 minutes. The reaction mixture is stirred for another 10 minutes.
Stirred. . The precipitate was collected by filtration under a nitrogen atmosphere to give 3- [4-amino-5- (4
-Phenoxyphenyl) 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclo
Lopentyl N- (2-morpholinoethyl) carbamate hydrochloride
Obtained as a colored solid.

【０６２７】 １ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、４００ＭＨｚ）δ１．９９（ｍ、４Ｈ）、２．
５５（ｍ、２Ｈ）、３．３２（ｍ、１２Ｈ）、５．０８（ｍ、１／２Ｈ）、５．
１９（ｍ、１／２Ｈ）、７．１６（ｍ、５Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、８．２
６（ｓ、１Ｈ） ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５４３、ｔｒ＝２．１６分（Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒ、３Ｃ
−１８、３マイクロメーター、４．６×３３ｍｍ；０−１００％アセトニトリル
−０．１Ｍ酢酸アンモニウム5分間、３．５ｍｌ／分） 実施例２４３：４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキサノール 水素化ホウ素ナトリウムを、一度にメタノール（５００ｍｌ）中の４−[４−
アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン−７−イル]シクロヘキサン−１−オン（７８０ｍｇ、２．０ミリモル）の攪
拌溶液に加え、混合物を窒素雰囲気下で１時間攪拌し、それから終夜そのままに
した。溶媒を減圧下除去し、残渣を２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）
およびジクロロメタン（１００ｍＬ）の間で分離した。有機層を分離し、水層を
さらにジクロロメタンで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機抽出物をあわせ、水
（１５０ｍＬ）で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥し、Ｂｉｏｔａｇｅ４０Ｓカラ
ムを用い、酢酸エチル／トリエチルアミン（９８：２から９５：５）および酢酸
エチル／エタノール（９５：５）を移動層としてクロマトグラフィーにより精製
し、４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキサノールを白色の固体として得た（７５０
ｍｇ、１.９ミリモル）。融点：１９９−２００℃、ＬＣ／ＭＳ：Ｈｙｐｅｒｓ
ｉｌＢＤＳ ｃ１８（１００×２．１ｍｍ、０．１Ｍ酢酸アンモニウム／アセト
ニトリル、１０−１００％アセトニトリル８分間）ＭＨ＋４０１、ｔｒ＝４.１
２分 1 H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 1.99 (m, 4H);
55 (m, 2H), 3.32 (m, 12H), 5.08 (m, 1 / 2H), 5.
19 (m, 1 / 2H), 7.16 (m, 5H), 7.45 (m, 5H), 8.2
6 (s, 1H) LC / MS: MH + = 543, t r = 2.16 minutes (Pecospher, 3C
-18, 3 micrometers, 4.6 × 33 mm; 0-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate for 5 minutes, 3.5 ml / min) Example 243: 4- [4-amino-5- (4-phenoxy) Phenyl) 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanol Sodium borohydride was added all at once to 4- [4-
Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexane-1-one (780 mg, 2.0 mmol) was added to a stirred solution and the mixture was placed under a nitrogen atmosphere. Stirred under for 1 hour, then left overnight. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was washed with a 2M aqueous sodium hydroxide solution (100 mL).
And dichloromethane (100 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (2 × 100 mL). Combine the organic extracts, wash with water (150 mL), dry over potassium carbonate, and use a Biotage 40S column to remove ethyl acetate / triethylamine (98: 2 to 95: 5) and ethyl acetate / ethanol (95: 5). Purified by chromatography as a mobile phase, 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) 7H-pyrrolo [2,3-
d] Pyrimidin-7-yl] cyclohexanol was obtained as a white solid (750
mg, 1.9 mmol). Melting point: 199-200 ° C, LC / MS: Hypers
ilBDS c18 (100 × 2.1mm, 0.1M ammonium acetate / acetonitrile, 10-100% 8 minutes acetonitrile) MH + 401, t r = 4.1
2 minutes

【０６２８】 実施例２４４： フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート （４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラ
ニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２
９４ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２ｍＬ）を
加え、ついでフェニルクロロホルマート（４４マイクロリットル、０．３５３ミ
リモル）を加えた。３時間攪拌の後、さらに４４マイクロリットルのフェニルメ
タンスルホニルクロリドを加え、反応混合物を終夜攪拌した。溶媒を除去し、残
渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製し、フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラ
ヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
）−２−メトキシフェニル]カルバマート（５２ｍｇ、０．１１３ミリモル）を
得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ
、２Ｈ）、３．９８（ｓ、３Ｈ）、４．１６（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ
）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、７．０９（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｍ、４Ｈ）、７
．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｂｄ、Ｊ＝７．８０Ｈ
ｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４６０Example 244: Phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (100 mg, 0.2
94 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL). Pyridine (2 mL) was added, followed by phenyl chloroformate (44 microliters, 0.353 mmol). After stirring for 3 hours, another 44 microliters of phenylmethanesulfonyl chloride was added and the reaction mixture was stirred overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative LC / MS to give phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5. -Yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (52 mg, 0.113 mmol) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 2.09 (m, 4H), 3.66 (m
, 2H), 3.98 (s, 3H), 4.16 (m, 2H), 4.98 (m, 1H)
), 5.24 (s, 2H), 7.09 (m, 3H), 7.23 (m, 4H), 7
. 41 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 8.20 (bd, J = 7.80H)
z, 1H), 8.33 (s, 1H). LC / MS MH + = 460

【０６２９】 実施例２４５： テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル]カルバマート ４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニルカルボナート テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラノール（１．０ｍｌ、１０.５ミリモル）をジ
クロロメタン（２０ｍＬ）中の４−メチルモルホリン（２．０ｍｌ）と混合した
。４−ニトロクロロホルマート（１．９８ｇ、９．８２ミリモル）を反応混合物
へゆっくりと加えた。５時間攪拌した後、反応混合物をジクロロメタンにより希
釈した。有機層を水、１．０Ｎ塩酸、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（
４：１）を移動層として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
して、４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル カルボナート
（１．５ｇ、５．６２ミリモル）を得た。Example 245: Tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) −
2-methoxyphenyl] carbamate 4-nitrophenyl tetrahydro-2
H-4-Pyranylcarbonate tetrahydro-2H-4-pyranol (1.0 ml, 10.5 mmol) was mixed with 4-methylmorpholine (2.0 ml) in dichloromethane (20 mL). 4-Nitrochloroformate (1.98 g, 9.82 mmol) was added slowly to the reaction mixture. After stirring for 5 hours, the reaction mixture was diluted with dichloromethane. The organic layer was washed with water, 1.0N hydrochloric acid, a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and a saturated saline solution, and dried over magnesium sulfate. The crude product was treated with ethyl acetate / heptane (
Purification by flash column chromatography using 4: 1) as the mobile phase afforded 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate (1.5 g, 5.62 mmol).

【０６３０】 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．０６（ｍ、２Ｈ
）、３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．９８（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、７
．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ） ａ）テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テト
ラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５７ｍｇ、０．
１６８ミリモル）および４−ニトロフェニル テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニ
ル カルボナート（９０ｍｇ、０．３３６ミリモル）をピリジン（１ｍＬ）中で
混合した。５時間攪拌した後、さらに９０ｍｇの４−ニトロフェニル テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル カルボナートを加え、反応混合物を２日間攪拌した
。反応混合物を７０℃で２時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取薄層クロマ
トグラフィーにより精製し、テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル Ｎ−[４−（
４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート（３０ｍｇ、
０．０６４ミリモル）を得た。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．７８（ｍ
、４Ｈ）、２．０８（ｍ、４Ｈ）、３．６０（ｍ、４Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ
）、３．９７（ｍ、２Ｈ）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、２Ｈ）、５
．２３（ｓ、２Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７
（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｂｄ、Ｊ＝７．９０Ｈｚ、１Ｈ）、
８．３３（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４６８[0630] 1 HNMR (CDCl 3 -d) δ1.87 (m, 2H), 2.06 (m, 2H
), 3.58 (m, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 7
. 40 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 9.0 Hz, 2H) a) Tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- 2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (57 mg, 0.1 mg).
168 mmol) and 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate (90 mg, 0.336 mmol) were mixed in pyridine (1 mL). After stirring for 5 hours, another 90 mg of 4-nitrophenyl tetrahydro-2H-4-pyranyl carbonate was added and the reaction mixture was stirred for 2 days. The reaction mixture was heated at 70 C for 2 hours. The solvent was removed and the residue was purified by preparative thin-layer chromatography to give tetrahydro-2H-4-pyranyl N- [4- (
4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (30 mg,
0.064 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 1.78 (m
, 4H), 2.08 (m, 4H), 3.60 (m, 4H), 3.94 (s, 3H)
), 3.97 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 4.98 (m, 2H), 5
. 23 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07
(D, J = 8.3 Hz, 1H), 8.16 (bd, J = 7.90 Hz, 1H),
8.33 (s, 1H). LC / MS MH + = 468

【０６３１】 実施例２４６： ３−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル]カルバマート ヒドロクロリド ａ）４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボナート ジクロロメタン（２０ｍＬ)中の４−ニトロクロロホルマート（２．４９ｇ、
１２.３ミリモル）を氷浴上で冷却し、３−ピリジルメタノール（１．０ｍＬ、
１０．３ミリモル）および４−メチルモルホリン（２．０ｍＬ、１８．５ミリモ
ル）をゆっくりと加えた。２０分後、氷浴を取り除き、反応混合物を室温まで昇
温した。３０分後、酢酸エチルを加え反応混合物をろ過した。濾液を水、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ
過し、溶媒を蒸発させ、暗褐色の固体を得た。これを酢酸エチル／ヘプタンで再
結晶させ、４−ニトロフェニル（３−ピリジルメチル）カルボナートを得た（１
．５２ｇ、５．５４ミリモル）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ７．３８（
ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｍ、１Ｈ）、８．２８（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、２Ｈ）
、８．６５（ｍ、１Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ）。Example 246: 3-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride a) 4-Nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate 4-nitro in dichloromethane (20 mL) Chloroformate (2.49 g,
12.3 mmol) was cooled on an ice bath and 3-pyridylmethanol (1.0 mL,
10.3 mmol) and 4-methylmorpholine (2.0 mL, 18.5 mmol) were added slowly. After 20 minutes, the ice bath was removed and the reaction mixture was warmed to room temperature. After 30 minutes, ethyl acetate was added and the reaction mixture was filtered. The filtrate was washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate, and saturated brine, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated, yielding a dark brown solid. This was recrystallized from ethyl acetate / heptane to obtain 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate (1).
. 52 g, 5.54 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 7.38 (
m, 3H), 7.79 (m, 1H), 8.28 (d, J = 9.09 Hz, 2H)
, 8.65 (m, 1H), 8.72 (s, 1H).

【０６３２】 ｂ）３−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ
−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル]カルバマート ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（２５ｍｇ、０．
０７４ミリモル）をジクロロメタン（０．７ｍＬ）に溶解した。ピリジン（０．
７ｍＬ）を加え、ついで、４−ニトロフェニル （３−ピリジルメチル）カｒボ
ナート（３０ｍｇ、０．１１０ミリモル）を加えた。１００℃で終夜加熱した後
、溶媒を除去し、残渣を分取ＬＣ／ＭＳで精製して３−ピリジルメチル Ｎ−[
４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマートを得た
（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）。 １ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０
８（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１５（ｍ
、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．５４（ｂｓ、２
Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．
２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ
）、８．１５（ｍ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８
．７１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７５ ｂ）３−ピリジルメチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル]カルバマート ヒドロクロリド ３−ピリジルメチル Ｎ−[４−(４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフ
ェニル]カルバマート（１２ｍｇ、０．０２５ミリモル）を酢酸エチル（２．０
ｍＬ）に溶解した。１．０Ｎのエーテル中の塩酸（１ｍＬ）をゆっくりと加えた
。析出物を窒素雰囲気下の濾取により集め、３−ピリジルメチル Ｎ−[４−(４
−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒドロクロリ
ド（１３ｍｇ、０．２５ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
．９１（ｍ、２Ｈ）、２．１７（ｍ、２Ｈ）、３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．８７
（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、
２Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．
５１（ｍ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１
Ｈ）、７．９５（ｍ、１Ｈ）、８．４２（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｓ、１Ｈ）、
８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．８２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７５B) 3-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H
-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (25 mg, 0.1 mg).
074 mmol) was dissolved in dichloromethane (0.7 mL). Pyridine (0.
7 mL) was added, followed by 4-nitrophenyl (3-pyridylmethyl) carbonate (30 mg, 0.110 mmol). After heating at 100 ° C. overnight, the solvent was removed and the residue was purified by preparative LC / MS to give 3-pyridylmethyl N- [
4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate was obtained (12 mg, 0.025 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 2.0
8 (m, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.15 (m
, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.26 (s, 2H), 5.54 (bs, 2H)
H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.
2 Hz, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H
), 8.15 (m, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8
. 71 (s, 1H). LC / MS MH + = 475 b) 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride 3-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4) −
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (12 mg, 0.025 mmol) was added to ethyl acetate (2.0 mg).
mL). Hydrochloric acid in 1.0 N ether (1 mL) was added slowly. The precipitate was collected by filtration under a nitrogen atmosphere, and 3-pyridylmethyl N- [4- (4
-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (13 mg, 0.25 mmol) was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ1
. 91 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 3.54 (m, 2H), 3.87
(S, 3H), 4.03 (m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.23 (s,
2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.0.
51 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.84 (s, 1
H), 7.95 (m, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.60 (s, 1H),
8.71 (s, 1H), 8.82 (s, 1H). LC / MS MH + = 475

【０６３３】 実施例２４７： ２−モルホリノエチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル]カルバマート ヒドロクロリド フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（２５ｍｇ、０．０５４ミリモル）をピリジン０．７ｍＬ)中の２
−モルホリノ−１−エタノール（０．１ｍＬ）と混合した。反応混合物を、１０
０℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、２−
モルホリノエチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ
ラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル]カルバマート（２４ｍｇ、０．０４８ミリモル）を得た。固体を酢酸エチ
ル（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎのエーテル性塩酸（０．２ｍＬ）をゆっくりと
加えた。析出物を窒素雰囲気下で濾取により集め、２−モルホリノエチル Ｎ−
[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒド
ロクロリド（２４ｍｇ、０．０４５ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１．８８（ｍ、２Ｈ）、２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、８Ｈ）
、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、４Ｈ）、４．４９（ｍ、２Ｈ）、４．
９２（ｍ、１Ｈ）、７．０７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｓ、１Ｈ）、７．６５（
ｂｓ、２Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．４５（ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｓ、
１Ｈ）、１０．９５（ｂｓ、１Ｈ）ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４９７Example 247: 2-morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (25 mg, 0.054 mmol) was treated with 2 in pyridine (0.7 mL).
-Morpholino-1-ethanol (0.1 mL). The reaction mixture was
Heated at 0 ° C. overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give 2-
Morpholinoethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (24 mg, 0.1 mg). 048 mmol). The solid was dissolved in ethyl acetate (2 ml) and 1.0 N ethereal hydrochloric acid (0.2 mL) was added slowly. The precipitate was collected by filtration under a nitrogen atmosphere and treated with 2-morpholinoethyl N-
[4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride (24 mg, 0.045 mmol) was obtained. 1 H NMR (DMSO-
d 6 ) δ 1.88 (m, 2H), 2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 8H)
3.90 (s, 3H), 4.03 (m, 4H), 4.49 (m, 2H),
92 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.65 (
bs, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.75 (s,
1H), 10.95 (bs, 1H) LC / MS MH + = 497

【０６３４】 実施例２４８： （４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル Ｎ−[４−（４−アミ
ノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ａ）２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド １，３−チアゾラン−２，４−ジオン（３．５２ｇ、３０ミリモル）およびホス
ホラスオキシブロミド（４３ｇ、１５０ミリモル）をジメチルホルムアミド（２
．５６ｍＬ、３４ミリモル）とともに混合した。混合物を、７５℃で１時間、１
００℃で５時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を氷水（５００ｍｌ）に加え
、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ飽和の重炭酸ナトリウム水
、で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。ろ過し、溶媒を蒸発させて、褐色
の固体を得、これを石油エーテルで洗浄した。溶媒を蒸発させて、２，４−ジブ
ロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．７４ｇ、６．４２ミリモ
ル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ９．９０（ｓ、１Ｈ） ｂ）（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール ２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−カルバルデヒド（１．７４ｇ、
６．４２ミリモル）を０℃で、メタノール（７０ｍｌ）に溶解した。水素化ホウ
素ナトリウム（０．２４４ｇ、６．４２ミリモル）を少量ずつ加えた。氷浴を１
０分後にはずし、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を除去し、飽和の塩化
アンモニウム水溶液を加えた。１．０ＮのＮａＯＨを加えてｐＨを１０に調整し
た。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。残渣をフラッシュカラム
クロマトグラフィーで精製して、（２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５
−イル）メタノール（０．９４６ｇ、３．４７ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１１（ｂｓ、１Ｈ）、４．７９（ｓ、２Ｈ） ｃ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール ２，４−ジブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．９４ｇ
、３．４４ミリモル）、炭酸ナトリウム３水和物（１．３４ｇ）およびパラジウ
ム炭素（１０％、０．０７ｇ）をメタノール（３３ｍＬ）中で混合した。得られ
た混合物を、６０ｐｓｉで２日間水素化した。固体をセライト層を通して濾去し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メタノール（０．３２ｇ、
２.７８ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．２９（ｂｓ、
１Ｈ）、４．８６（ｓ、２Ｈ）、８．７２（ｓ、１Ｈ） ｄ）（４−ブロモ−１，３−チアゾール−５−イル）メチル Ｎ−[４−（４
−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（２８ｍｇ、０．０６１ミリモル）を、（４−ブロモ−１，３−チ
アゾール−５−イル）メタノール（５０ｍｇ、０．４３４ミリモル）とピリジン
（０．５ｍＬ）中で混合した。反応混合物は、１００℃で終夜加熱した。溶媒を
除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにて精製し、（４−ブロモ−１，３−チアゾ
ール−５−イル）メチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル−２−メトキシ
フェニル]カルバマートを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（ｍ
，４Ｈ），３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ
）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．３５（ｓ、１Ｈ）、５．４０（ｓ、２Ｈ）、６
．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３５
（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．７８（ｓ、
１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４８１Example 248: (4-Bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3 -D] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate a) 2,4-dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde 1,3-thiazolan-2,4-dione (3.52 g, 30 mmol) and phosphorous oxybromide (43 g, 150 mmol) in dimethylformamide (2
. 56 mL, 34 mmol). The mixture is left at 75 ° C. for 1 hour,
Heat at 00 ° C. for 5 hours. After cooling to room temperature, the mixture was added to ice water (500 ml), and the aqueous layer was extracted with dichloromethane. The combined organic layers were washed with saturated aqueous sodium bicarbonate, and dried over magnesium sulfate. Filtration and evaporation of the solvent gave a brown solid, which was washed with petroleum ether. Evaporation of the solvent gave 2,4-dibromo-1,3-thiazole-5-carbaldehyde (1.74 g, 6.42 mmol). 1 HNMR (CDCl 3 -d) δ9.90 (s, 1H) b) (2,4- dibromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol 2,4-dibromo-1,3-thiazol-5 Carbaldehyde (1.74 g,
(6.42 mmol) at 0 ° C. in methanol (70 ml). Sodium borohydride (0.244 g, 6.42 mmol) was added in small portions. One ice bath
Removed after 0 minutes and stirred the reaction mixture at room temperature overnight. The solvent was removed and a saturated aqueous ammonium chloride solution was added. The pH was adjusted to 10 by adding 1.0 N NaOH. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate. The organic layers were combined, washed with saturated saline, dried over magnesium sulfate, filtered, and the solvent was evaporated. The residue was purified by flash column chromatography to give (2,4-dibromo-1,3-thiazole-5
-Yl) methanol (0.946 g, 3.47 mmol) was obtained. 1 H NMR (
CDCl 3 -d) δ2.11 (bs, 1H), 4.79 (s, 2H) c) (4- bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol 2,4-dibromo-1,3 Thiazol-5-yl) methanol (0.94 g
, 3.44 mmol), sodium carbonate trihydrate (1.34 g) and palladium on carbon (10%, 0.07 g) were mixed in methanol (33 mL). The resulting mixture was hydrogenated at 60 psi for 2 days. The solid was filtered off through a celite pad. The solvent was evaporated and the residue was purified by flash column chromatography to give (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (0.32 g,
2.78 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 2.29 (bs,
1H), 4.86 (s, 2H), 8.72 (s, 1H) d) (4-Bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- (4
-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)- 2-methoxyphenyl]
The carbamate (28 mg, 0.061 mmol) was mixed with (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methanol (50 mg, 0.434 mmol) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (4-bromo-1,3-thiazol-5-yl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H). −
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl] carbamate was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 2.07 (m
, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.92 (s, 3H), 4.13 (m, 2H)
), 4.98 (m, 1H), 5.35 (s, 1H), 5.40 (s, 2H), 6
. 97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.35
(S, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.78 (s,
1H). LC / MS MH + = 481

【０６３５】 実施例２４９： テトラヒドロ−３−フラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−
２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−
メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）をピリジン（０．５ｍＬ)中テ
トラヒドロ−３−フラノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を１００
℃で終夜加熱する。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、テトラ
ヒドロ−３−フラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル]カルバマート（１４ｍｇ、０．０３１ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（ｍ、６Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６
（ｍ、７Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、
２Ｈ）、５．４０（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）
、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｓ、１Ｈ）、８．３０（
ｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４５５Example 249: Tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-
2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-
Methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was mixed with tetrahydro-3-furanol (0.05 mL) in pyridine (0.5 mL). 100 reaction mixture
Heat at ° C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC to give tetrahydro-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4.
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (14 mg, 0.031 mmol) was obtained. 1 H NMR
(CDCl 3 -d) δ2.07 (m , 6H), 3.66 (m, 2H), 3.96
(M, 7H), 4.13 (m, 2H), 4.98 (m, 1H), 5.26 (s,
2H), 5.40 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.04 (s, 1H)
, 7.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 8.30 (
s, 1H), 8.32 (s, 1H). LC / MS MH + = 455

【０６３６】 実施例２５０： １，３−ジオキサン−５−イル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル]カルバマート １，３−ジオキソラン−４−イル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０.０６５ミリモル）をピリジン（０．５ｍＬ）中、
グリセロールホルマル（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物を、１００℃で
終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＨＰＬＣにて精製し、テトラヒド
ロ−３−フラニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ
ラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル]カルバマート（２ｍｇ、０．００４ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ３−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、
３Ｈ）、４．０７（ｍ、６Ｈ）、４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．８３（ｄ、Ｊ＝６
．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１
Ｈ）、６．１５（ｖｂｓ、２Ｈ）６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）
、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．２２（
ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝４７１および１，３−ジオキソラン−４−イ
ルメチル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）カル
バマート（６．０ｍｇ、０.０１３ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３
−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．７５（ｍ、１Ｈ）
、３．９２（ｍ、３Ｈ）、４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１３（ｍ、１Ｈ）、４．
３４（ｍ、２Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１０（
ｓ、１Ｈ）、５．３２（ｂｓ、２Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、
２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８（ｓ、１Ｈ）、８．
１５（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ ＋ ＝４７１Example 250: 1,3-Dioxan-5-yl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro
-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2
-Methoxyphenyl] carbamate 1,3-dioxolan-4-yl N- [4- (4-amino-7-tetrahydride
B-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) in pyridine (0.5 mL)
It was mixed with glycerol formal (0.05 mL). Reaction mixture at 100 ° C.
Heated overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase HPLC,
B-3-furanyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pi
Ranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyfe
Nyl] carbamate (2 mg, 0.004 mmol) was obtained.1HNMR (CD
Cl3-D) δ 2.06 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.92 (m,
3H), 4.07 (m, 6H), 4.79 (m, 1H), 4.83 (d, J = 6
. 3 Hz, 1H), 4.96 (m, 1H), 5.04 (d, J = 6.3 Hz, 1
H), 6.15 (vbs, 2H) 6.96 (s, 1H), 7.05 (m, 2H)
, 7.53 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.22 (
s, 1H). LC / MS MH+= 471 and 1,3-dioxolan-4-i
Methyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-
7H pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) cal
Bamate (6.0 mg, 0.013 mmol) was obtained.1HNMR (CDCl3
-D) δ 2.06 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.75 (m, 1H)
3.92 (m, 3H), 4.03 (m, 1H), 4.13 (m, 1H),
34 (m, 2H), 4.94 (s, 1H), 4.97 (m, 1H), 5.10 (
s, 1H), 5.32 (bs, 2H), 6.97 (s, 1H), 7.03 (m,
2H), 7.06 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 8.
15 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H). LC / MS MH + = 471

【０６３７】 実施例２５１： ２−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４
−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシ
フェニル]カルバマート ヒドロクロリド フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を２−ピリジルメタノール（０
．０５ｍＬ）と、ピリジン（０．５ｍＬ）中で混合する。反応混合物は、１００
℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、
２−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフ
ェニル]カルバマート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢酸エ
チル（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎエーテル性ＨＣｌ（０．１ｍｌ）をゆっくり
と加えた。析出物は窒素雰囲気下の濾取によって集め、２−ピリジルメチル Ｎ
−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[
２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒ
ドロクロリドを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２（ｍ、２Ｈ）、
２．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０
２（ｍ、２Ｈ）、４．９１（ｍ、１Ｈ）、５．２３（ｓ、２Ｈ）、７．０５（ｄ
、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７
．５３（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｓ、
１Ｈ）、８．５７（ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ
／ＭＳ ＭＨ＋＝４７５Example 251: 2-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4
-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was treated with 2-pyridylmethanol (0
. 05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture is 100
Heated at 0 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS,
2-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0.023 mmol) was obtained. The solid was dissolved in ethyl acetate (2 ml) and 1.0 N ethereal HCl (0.1 ml) was added slowly. The precipitate was collected by filtration under a nitrogen atmosphere and treated with 2-pyridylmethyl N
-[4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.92 (m, 2H),
2.16 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.0
2 (m, 2H), 4.91 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 7.05 (d
, J = 8.2 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.37 (m, 1H), 7
. 53 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.87 (m, 3H), 8.42 (s,
1H), 8.57 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.85 (s, 1H). LC
/ MS MH + = 475

【０６３８】 実施例２５２；４−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒ
ドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）
−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒドロクロリド フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を２−ピリジルメタノール（０
．０５ｍＬ）と、ピリジン（０．５ｍＬ）中で混合する。反応混合物は、１００
℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、２
−ピリジルメチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピ
ラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェ
ニル]カルバマート（１１ｍｇ、０．０２３ミリモル）を得た。固体を酢酸エチ
ル（２ｍｌ）に溶解し、１．０Ｎエーテル性ＨＣｌ（０．１ｍｌ）をゆっくりと
加えた。析出物は窒素雰囲気下の濾取によって集め、４−ピリジルメチル Ｎ−
[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート ヒド
ロクロリドを得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１（ｍ、２Ｈ）、２
．１６（ｍ、２Ｈ）、３．５５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．０３
（ｍ、２Ｈ）、４．９２（ｍ、１Ｈ）、５．３４（ｓ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、
Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｍ、１Ｈ）、７．
８１（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）、８．７６（
ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．０５（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： ＭＨ＋＝
４７５Example 252; 4-pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)
-2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxy Phenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was treated with 2-pyridylmethanol (0
. 05 mL) in pyridine (0.5 mL). The reaction mixture is 100
Heated at 0 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS,
-Pyridylmethyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (11 mg, 0 .023 mmol). The solid was dissolved in ethyl acetate (2 ml) and 1.0 N ethereal HCl (0.1 ml) was added slowly. The precipitate was collected by filtration under a nitrogen atmosphere, and 4-pyridylmethyl N-
[4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate hydrochloride was obtained. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) δ 1.91 (m, 2H), 2
. 16 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.03
(M, 2H), 4.92 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 7.06 (d,
J = 8.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.
81 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.76 (
d, J = 5.6 Hz, 1H), 9.05 (s, 1H). LC / MS: MH + =
475

【０６３９】 実施例２５３（５−メチル−３−イソキサゾリル）メチル Ｎ−[４−（４−
アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カ
ルバマートをピリジン（０．５ｍＬ）中（５−メチル−３−イソオキサゾリル）
メタノール（０．０５ｍＬ）と混合した。反応混合物は、１００℃で終夜加熱し
た。溶媒を除去し、残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、（５−メチル−３
−イソキサゾリル）メチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ
−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル]カルバマート（１８ｍｇ、０，０３８ミリモル）を得た。１ＨＮ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）、３．
６４（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（
ｍ、１Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、６．１２（ｓ、１Ｈ）、６，９５（ｓ、１
Ｈ）、７．０６（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、８．１７（ｂｓ、１Ｈ）
、８．２１（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ： ＭＨ＋＝４７９Example 253 (5-Methyl-3-isoxazolyl) methyl N- [4- (4-
Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro- 2H-4-pyranyl-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate in pyridine (0.5 mL) (5-methyl-3-isoxazolyl)
Mix with methanol (0.05 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give (5-methyl-3
-Isoxazolyl) methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (18 mg, 0.038 mmol) was obtained. 1 HN
MR (CDCl 3 -d) δ2.06 ( m, 4H), 2.44 (s, 3H), 3.
64 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.96 (
m, 1H), 5.26 (s, 2H), 6.12 (s, 1H), 6,95 (s, 1
H), 7.06 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 8.17 (bs, 1H)
, 8.21 (s, 1H). LC / MS: MH + = 479.

【０６４０】 実施例２５４： [（２ｓ）−５−オキソテトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロリル]メチル Ｎ−[４
−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]カルバマート フェニル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]
カルバマート（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）を（５Ｓ）−５−(ヒドロキシ
メチル)テトラヒドロ−１Ｈ−２−ピロロン（０．０５ｍＬ）とピリジン（０．
５ｍＬ）で混合した。反応混合物は、１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、
残渣を分取逆相ＬＣ／ＭＳにより精製し、[（２ｓ）−５−オキソテトラヒドロ
−１Ｈ−２−ピロリル]メチル Ｎ−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メ
トキシフェニル]カルバマート（１０ｍｇ、０．０２１ミリモル）を得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．９０（ｍ、１Ｈ）、２．０６（ｍ、４Ｈ）、２
．３４（ｍ、１Ｈ）、２．４１（ｍ、２Ｈ）、３．６４（ｍ、２Ｈ）、３．９４
（ｓ、３Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、４．９８（ｍ、
１Ｈ）５．３３（ｍ、３Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｓ、１Ｈ）、
７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、８．１
１（ｂｓ、１Ｈ）、８．３２（ｓ、１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４８１ 実施例２５５：４−アミノベンジル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒド
ロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−メトキシフェニル）カルバマート ａ）tert−ブチル Ｎ−（４−(ヒドロキシメチル)フェニル）カルバマート （４−アミノフェニル）メタノール（１．２３ｇ、１０ミリモル）およびジイ
ソプロピルエチルアミン（２．６ｍＬ、１５ミリモル）をジ−tert−ブチルジカ
ルボナート（２．６２ｇ、１２ミリモル）、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中で混
合した。混合物を室温で終夜攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水、１．０
ＨＣｌ、飽和炭酸ナトリウム、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を酢酸エチル／ヘプタン（２：
３）のフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、tert−ブチル Ｎ−（
４−(ヒドロキシメチル)フェニル）カルバマート（２．１６ｇ、９．６７ミリモ
ル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．５２（ｓ、９Ｈ）、４．６３
（ｓ、２Ｈ）、６．４７（ｂｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）、
７．３６（ｄ、８．５Ｈｚ、２Ｈ）。Example 254: [(2s) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4
-(4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,
3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate phenyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl) -2-methoxyphenyl]
Carbamate (30 mg, 0.065 mmol) was prepared using (5S) -5- (hydroxymethyl) tetrahydro-1H-2-pyrrolone (0.05 mL) and pyridine (0.
5 mL). The reaction mixture was heated at 100 C overnight. Remove the solvent,
The residue was purified by preparative reverse phase LC / MS to give [(2s) -5-oxotetrahydro-1H-2-pyrrolyl] methyl N- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2).
H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] carbamate (10 mg, 0.021 mmol) was obtained. 1 H
NMR (CDCl 3 -d) δ1.90 ( m, 1H), 2.06 (m, 4H), 2
. 34 (m, 1H), 2.41 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 3.94
(S, 3H), 4.04 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 4.98 (m,
1H) 5.33 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 6.98 (s, 1H),
7.04 (s, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 8.1
1 (bs, 1H), 8.32 (s, 1H), LC / MS: MH + = 481 Example 255: 4-Aminobenzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-) Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-methoxyphenyl) carbamate a) tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate (4-aminophenyl) methanol (1.23 g, 10 mmol) and diisopropylethylamine (2.6 mL, 15 mmol) Di-tert-butyl dicarbonate (2.62 g, 12 mmol) was mixed in dichloromethane (50 mL). The mixture was stirred overnight at room temperature. Ethyl acetate was added, and the organic layer was washed with water, 1.0 ml.
Washed with HCl, saturated sodium carbonate, water, brine, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated. The crude product was treated with ethyl acetate / heptane (2:
Purify by flash column chromatography in 3) to obtain tert-butyl N- (
4- (Hydroxymethyl) phenyl) carbamate (2.16 g, 9.67 mmol) was obtained. 1 HNMR (CDCl 3 -d) δ1.52 (s, 9H), 4.63
(S, 2H), 6.47 (bs, 1H), 7.30 (d, 8.5 Hz, 2H),
7.36 (d, 8.5 Hz, 2H).

【０６４１】 ｂ）４−アミノベンジル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ
−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メト
キシフェニル）カルバマート フェニル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル）
カルバマート（５１ｍｇ、０．１１１ミリモル）をピリジン（０．８ｍＬ）中、
tert−ブチル Ｎ−（４−(ヒドロキシメチル)フェニル）カルバマートと混合し
た。反応混合物は、１００℃で終夜加熱した。溶媒を除去し、残渣を分取逆相Ｌ
Ｃ／ＭＳにより精製し、４−アミノベンジル Ｎ−（４−（４−アミノ−７−テ
トラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル）−２−メトキシフェニル）カルバマートを得た（９ｍｇ、０．０１５ミリ
モル）。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．５２（ｓ、１Ｈ）、２．０８（ｍ
、４Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９０（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ
）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、５．３７（ｂｓ、１Ｈ）、
６．５５（ｓ、１Ｈ）、６．９５（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０
６（ｍ、１Ｈ）、７．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｍ、３Ｈ）、８．１６（ｂ
ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝５８９B) 4-Aminobenzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H
-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl) carbamate phenyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl)
Carbamate (51 mg, 0.111 mmol) in pyridine (0.8 mL)
It was mixed with tert-butyl N- (4- (hydroxymethyl) phenyl) carbamate. The reaction mixture was heated at 100 C overnight. The solvent was removed and the residue was separated by preparative reverse phase L
Purification by C / MS gave 4-aminobenzyl N- (4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-
Il) -2-methoxyphenyl) carbamate was obtained (9 mg, 0.015 mmol). 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 1.52 (s, 1H), 2.08 (m
, 4H), 3.65 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.14 (m, 2H)
), 4.97 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.37 (bs, 1H),
6.55 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.0
6 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.38 (m, 3H), 8.16 (b
s, 1H), 8.30 (s, 1H). LC / MS: MH + = 589.

【０６４２】 実施例２５６： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]ベンズア
ミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．２
３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２．０
ｍｌ）を加え、ついでベンジルクロリド（４１マイクロリットル、０．３５３ミ
リモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１ｍｌのＤ
ＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成された。固体を
濾取により集め、 Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフ
ェニル]ベンズアミド（６４ｍｇ、０．１４４ミリモル）を得た。１ＨＮＭＲ（
ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）、３．９９（
ｓ、３Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、４．９９（ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１
Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．１４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７，５
３（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（ｓ、１Ｈ
）、８．５８（ｓ、１Ｈ）、８．６３（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／Ｍ
Ｓ：ＭＨ＋＝４４４Example 256: N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] benzamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyridin-4-amine (80 mg, 0.2
36 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL). Pyridine (2.0
ml) was added, followed by benzyl chloride (41 microliters, 0.353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was treated with 1 ml of D
Dissolved in MSO and added methanol (1 ml) to form a precipitate. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] benzamide (64 mg, 0.144 mmol) was obtained. 1 H NMR (
CDCl 3 -d) δ2.12 (m, 4H), 3.67 (m, 2H), 3.99 (
s, 3H), 4.17 (m, 2H), 4.99 (m, 1H), 7.03 (s, 1H)
H), 7.04 (s, 1H), 7.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,5
3 (m, 3H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H
), 8.58 (s, 1H), 8.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / M
S: MH + = 444

【０６４３】 実施例２５７： Ｎ２−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]２−ピリジ
ンカルボキシアミド ５−（４０アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．
２３６ミリモル）をジクロロメタン(２．０ｍＬ)に溶解した。ピリジン（２．０
ｍｌ）を加え、次いで２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（６３ｍｇ、０．
３５３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１
ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると、析出物が形成され
る。固体を濾取により集めると、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル]ベンズアミド（８４ｍｇ、０．１８９ミリモル）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．１２（ｍ、４Ｈ）、３．６７（ｍ、２Ｈ）
、４．０３（ｓ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、５．００（ｍ、１Ｈ）、５．
３７（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０９（ｓ、１Ｈ）、７．１４（
ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｍ、１Ｈ）、７，９２（ｍ、１Ｈ）、
８．３３（ｓ、１Ｈ）、８．７０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．６２（
ｓ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４４５Example 257: N2- [4- (4-Amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] 2 -Pyridinecarboxamide 5- (40 amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0.1 mg).
(236 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL). Pyridine (2.0
ml), followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0.1 ml).
353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was
Dissolve in ml of DMSO and add methanol (1 ml) to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2.
-Methoxyphenyl] benzamide (84 mg, 0.189 mmol) was obtained.
1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 2.12 (m, 4H), 3.67 (m, 2H)
, 4.03 (s, 3H), 4.14 (m, 2H), 5.00 (m, 1H), 5.
37 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.14 (
d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7,92 (m, 1H),
8.33 (s, 1H), 8.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 10.62 (
s, 1H). LC / MS: MH + = 445.

【０６４４】 実施例２５８： Ｎ５−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−１，３
−ジメチル−１Ｈ−５−ピラソールカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（８０ｍｇ、０．
２３６ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解した。ピリジン（２．
０ｍｌ）を加え、ついで２−ピリジンカルボニルクロリド塩酸塩（６３ｍｇ、０
．３５３ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を
１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成され
た。固体を濾取により集めると、Ｎ５−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ
−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２
−メトキシフェニル]−１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラソールカルボキシア
ミド（３０ｍｇ、０．０６５ミリモル）が得られた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−
ｄ）δ２．１１（ｍ、４Ｈ）、２．３２（ｓ、３Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、
３．９９（ｓ、３Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．１７（ｓ、３Ｈ）、４．９
９（ｍ、１Ｈ）、５．２２（ｂｓ、２Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７，０７（
ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３（２、２Ｈ）、
８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋４６２Example 258: N5- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -1,3
-Dimethyl-1H-5-pyrazolecarboxamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (80 mg, 0.1 mg).
(236 mmol) was dissolved in dichloromethane (2.0 mL). Pyridine (2.
0 ml), followed by 2-pyridinecarbonyl chloride hydrochloride (63 mg, 0 ml).
. 353 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed, the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, and methanol (1 ml) was added to form a precipitate. The solid was collected by filtration to give N5- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2.
-Methoxyphenyl] -1,3-dimethyl-1H-5-pyrazolcarboxamide (30 mg, 0.065 mmol) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 −
d) δ 2.11 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 3.66 (m, 2H),
3.99 (s, 3H), 4.13 (m, 2H), 4.17 (s, 3H), 4.9
9 (m, 1H), 5.22 (bs, 2H), 7.03 (s, 1H), 7,07 (
s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.33 (2, 2H),
8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH + 462

【０６４５】 実施例２５９： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−２，２
−ジメチルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．
１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．
５ｍｌ）を加え、ついで２，２−ジメチルプロパノイルクロリド（３１ｍｇ、０
．２２１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を
１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成され
た。固体を濾取により集め、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メ
トキシフェニル]−２，２−ジメチルプロパンアミド（２７ｍｇ、０．０６４ミ
リモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．３５（ｓ、９Ｈ）、２．
０９（ｍ、４Ｈ）、３．６６（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｓ、３Ｈ）、４．１３（
ｍ、２Ｈ）、４．９７（ｍ、１Ｈ）、５．４６（ｂｓ、２Ｈ）、６．９８（ｓ、
１Ｈ）、７．０４（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．
１５（ｓ、１Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１
Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４２４Example 259: N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2
-Dimethylpropanamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.1 mg).
147 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL). Pyridine (1.
5 ml), followed by 2,2-dimethylpropanoyl chloride (31 mg, 0 mg).
. 221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed, the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, and methanol (1 ml) was added to form a precipitate. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2).
H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (27 mg, 0.064 mmol) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 1.35 (s, 9H), 2.
09 (m, 4H), 3.66 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 4.13 (
m, 2H), 4.97 (m, 1H), 5.46 (bs, 2H), 6.98 (s,
1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.
15 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1
H). LC / MS: MH + = 424

【０６４６】 実施例２６０： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−１−シ
クロペンタンカルボキシアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．
１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．
５ｍｌ）を加え、ついで１−シクロペンタンカルボニルクロリド（３１ｍｇ、０
．２２１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を
１ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成され
た。固体を濾取により集め、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２
Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メ
トキシフェニル]−２，２−ジメチルプロパンアミド（３３ｍｇ、０．０７６ミ
リモル）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．
８１（ｍ、２Ｈ）、１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｍ、４Ｈ）、２．０６（
ｍ、４Ｈ）、２７７（ｍ、１Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ
）、４．１５（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．３７（Ｂｓ、２Ｈ）、
６．９８（ｓ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ
、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝
８．２Ｈｚ、１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４３７Example 260: N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -1-cyclopentanecarboxamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.1 mg).
147 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL). Pyridine (1.
5 ml), followed by 1-cyclopentanecarbonyl chloride (31 mg, 0 mg).
. 221 mmol). After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed, the residue was dissolved in 1 ml of DMSO, and methanol (1 ml) was added to form a precipitate. The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2).
H-4-pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (33 mg, 0.076 mmol) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 1.66 (m, 2H);
81 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.95 (m, 4H), 2.06 (
m, 4H), 277 (m, 1H), 3.65 (m, 2H), 3.94 (s, 3H
), 4.15 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.37 (Bs, 2H),
6.98 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.2 Hz)
, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.49 (d, J =
8.2 Hz, 1H). LC / MS: MH + = 437

【０６４７】 実施例２６１： Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−ピラニル−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキシフェニル]−３−フ
ェニルプロパンアミド ５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−テトラヒドロ−２Ｈ−４−
ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（５０ｍｇ、０．
１４７ミリモル）をジクロロメタン（１．５ｍＬ）に溶解した。ピリジン（１．
５ｍｌ）を加え、ついで３−フェニルプロパノイルクロリド（３７ｍｇ、０．２
２１ミリモル）を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除去し、残渣を１ｍ
ｌのＤＭＳＯに溶解し、メタノール（１ｍｌ）を加えると析出物が形成された。
固体を濾取により集め、Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−テトラヒドロ−２Ｈ−
４−ピラニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−メトキ
シフェニル]−２，２−ジメチルプロパンアミド（７ｍｇ、０．０１５ミリモル
）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３−ｄ）δ２．０７（ｍ、４Ｈ）、２．７５（
ｍ、２Ｈ）、３．０９（ｍ、２Ｈ）、３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．８８（ｓ、３
Ｈ）、４．１３（ｍ、２Ｈ）、４．９６（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｂｓ、２Ｈ）
、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｍ、２Ｈ）、７．２６（ｍ、５Ｈ）、７．
７０（ｓ、１Ｈ）、８，２４（ｓ、１Ｈ）、８．４６（Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）
。ＬＣ／ＭＳ：ＭＨ＋＝４７２ 実施例２６２から２６７は、以下の操作を用いて合成された。Example 261: N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-4-pyranyl-7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -3-phenylpropanamide 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7-tetrahydro-2H-4-
Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (50 mg, 0.1 mg).
147 mmol) was dissolved in dichloromethane (1.5 mL). Pyridine (1.
5 ml), followed by 3-phenylpropanoyl chloride (37 mg, 0.2 mg).
21 mmol) was added. After stirring at room temperature for 2 hours, the solvent was removed and the residue was
Dissolved in 1 l DMSO and added methanol (1 ml) to form a precipitate.
The solid was collected by filtration and N1- [4- (4-amino-7-tetrahydro-2H-
4-Pyranyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-methoxyphenyl] -2,2-dimethylpropanamide (7 mg, 0.015 mmol) was obtained. 1 H NMR (CDCl 3 -d) δ 2.07 (m, 4H), 2.75 (
m, 2H), 3.09 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 3.88 (s, 3
H), 4.13 (m, 2H), 4.96 (m, 1H), 5.97 (bs, 2H)
, 6.93 (s, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.26 (m, 5H), 7.
70 (s, 1H), 8, 24 (s, 1H), 8.46 (J = 8.2 Hz, 1H)
. LC / MS: MH + = 472 Examples 262 to 267 were synthesized using the following procedure.

【０６４８】 ａ） cis−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（
０．２５ｇ、０．５７５ミリモル)ピリジン（２．５ｍｌ）およびジクロロメタ
ン（２．５ｍｌ）の混合物を、適当な酸クロリド（０．８６２ミリモル)で処理
し、周囲の温度で窒素雰囲気下１時間攪拌した。減圧下溶媒を除去し、残渣分取
逆相クロマトグラフィーで精製した。化合物（２８０ｍｇ、０．４６０ミリモル
）を熱酢酸エチル（２５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解したマ
レイン酸（１６０ｍｇ、１．３８ミリモル）で処理した。混合物を周囲の温度ま
で冷却し、それから１時間攪拌した、固体を濾取により集め、乾燥させると、ト
リマレイン酸塩が得られた（３７０ｍｇ） 表に挙げられたＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨＳ Ｃ１８カ
ラム（（５マイクロメーター、１００Ａ）２５０×４．６ｍｍ）、２５−１００
％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウムの直線勾配（１０分間）、１ｍｌ
／分を用いて得られた。保持時間は、「ＲＴ」により示され、質量分析の分子量
は「ＭＨ＋」で示される。A) cis-5- (4-Amino-3-methoxyphenyl-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (
A mixture of 0.25 g (0.575 mmol) pyridine (2.5 ml) and dichloromethane (2.5 ml) is treated with the appropriate acid chloride (0.862 mmol) and stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 1 hour. did. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was purified by preparative reversed-phase chromatography. The compound (280 mg, 0.460 mmol) was dissolved in hot ethyl acetate (25 ml) and treated with maleic acid (160 mg, 1.38 mmol) dissolved in ethyl acetate (10 ml). The mixture was cooled to ambient temperature and then stirred for 1 hour; the solid was collected by filtration and dried to give the trimaleate salt (370 mg). Column ((5 micrometer, 100A) 250 × 4.6 mm), 25-100
% Acetonitrile / 0.1 M ammonium acetate linear gradient (10 minutes), 1 ml
/ Min. Retention time is indicated by "RT" and molecular weight of mass spectrometry is indicated by "MH +".

【０６４９】[0649]

【化７１】 Embedded image

【化７２】 Embedded image

【化７３】 Embedded image

【化７４】 Embedded image

【０６５０】 [一般的な塩の形成操作] trans−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７−Ｈピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマートを酢酸エチルに溶解し、酢酸エチル中のマレイ
ン酸（２８０ｍｇ）で処理する。得られた固体を窒素流下で濾取し、減圧下４時
間乾燥させ、cis−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル]−７−Ｈピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル｝−２−メトキシフェニル）カルバマート トリマレイン酸塩（５８０ｍｇ）
をクリーム色の固体として得た。融点１５８℃(分解）１ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭ
ＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．７４（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｓ）、７．７
８（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．７７（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７
．０４（１Ｈ、ｓ）、６．１６（６Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ，ｓ）、４．７４
（１Ｈ，ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２３（５Ｈ、ｍ）、２．７８（３Ｈ
、ｓ）、２．５１（３Ｈ、ｍ）、２．４１（１Ｈ、ｓ）、２．０９（４Ｈ、ｍ）
、１．７０（４Ｈ、ｍ）。ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０．１Ｎ
酢酸アンモニウム水中、２０分間）Ｔｒ＝１３．３０分、９４％。 類似の方法で、以下の塩を製造した。ＬＣＭＳ条件は以下に示した。 ＬＳＭＳデータ：Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８，３ｍＭ，３３ｘ４．６，３．５ｍｌ／分、４．
５分でアセトニトリルに対し１００−１００％ ５０ｍＭ酢酸アンモニウム[General Salt Forming Operation] trans-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7-Hpyrrolo [2,3-d] pyrimidine -5-yl｝ -2-
(Methoxyphenyl) carbamate is dissolved in ethyl acetate and treated with maleic acid (280 mg) in ethyl acetate. The resulting solid was collected by filtration under a stream of nitrogen, dried under reduced pressure for 4 hours, and cis-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7-Hpyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-methoxyphenyl) carbamate trimaleate (580 mg)
Was obtained as a cream solid. Melting point: 158 ° C. (decomposition) 1 HNMR (d 6 DM
SO, 400 MHz): 8.74 (1H, s), 8.27 (1H, s), 7.7
8 (1H, d), 7.35-7.77 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7
. 04 (1H, s), 6.16 (6H, s), 5.17 (2H, s), 4.74
(1H, m), 3.82 (3H, s), 3.23 (5H, m), 2.78 (3H
, S), 2.51 (3H, m), 2.41 (1H, s), 2.09 (4H, m)
, 1.70 (4H, m). HPLC: (5-95% acetonitrile, 0.1N
In ammonium acetate water (20 min) Tr = 13.30 min, 94%. In a similar manner, the following salts were prepared. LCMS conditions are shown below. 3. LSMS data: Perkin Elmer Pecosphere C18, 3 mM, 33 × 4.6, 3.5 ml / min.
100-100% 50 mM ammonium acetate based on acetonitrile in 5 minutes

【０６５１】[0651]

【表５】 [Table 5]

【０６５２】 実施例２６８：cisおよびtrans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−[４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
５−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ピリジン／ジクロロメタン（１：２．５、４５ｍｌ）中の（０．８ｇ、２．３
ミリモル）に０℃で、窒素気流下ジクロロメタン（２ｍｌ)中のヒドロシンナミ
ルクロリド（０．５７ｇ、３．４ミリモル）を加えた。溶液は０℃で２時間攪拌
した。飽和クエン酸水溶液を加えて反応を停止し、有機層を飽和クエン酸水溶液
（２×５０ｍｌ）で洗浄した。乾燥し、ろ過し、濃縮すると、褐色の泡状物（１
．０ｇ）が得られた。これをジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶解し、Ｎ−メチ
ルピペラジン（０．６３ｇ、６．３ミリモル）および酢酸（０．３８ｇ、６．３
ミリモル）を加えた。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６７ｇ、３
．１５ミリモル）を窒素雰囲気下で少しずつ加え、混合物を室温で終夜攪拌した
。飽和の重曹水（５０ｍｌ）でクエンチし、ジクロロメタン(３×１００ｍｌ）
で抽出した、有機層を合わせ乾燥した(硫酸ナトリウム）。ろ過し、溶媒を蒸発
させて残された沈殿物をジクロロメタン／メタノール（１００／０から５０／５
０まで５％づつ増やした）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーによって精製した。早期に溶出される化合物に対応した分画を合わせ、sis
−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシ
ル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル
）−３−フェニルプロパンアミド（０．２６ｇ）をガラス状物質として得た。こ
れを酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）中のマレイン酸（１
６０ｍｇ）を加えた。得られた固体を濾取しsis−Ｎ１−（４−４−アミノ−７
−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]
ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド
トリマレイン酸塩（２６０ｍｇ）を白色固体として得た。 ＬＣ／ＭＳ分析の条件：Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ、Ｃ１８、３マイクロメーター、
３３Ｘ４．６ｍｍ。溶離液；４．５分で、０％Ｂ／Ａ〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：ア
セトニトリル、Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍ
ｌ／分（ｒｔ＝２．８６分、５６８．４） 後期に溶出される化合物に対応する分画をあわせ、trans−Ｎ１−（４−４−ア
ミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−５−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロ
パンアミド（０．１１ｇ）をガラス状物質として得た。これを酢酸エチル（５ｍ
ｌ）に溶解し、酢酸エチル（２ｍｌ）中のマレイン酸（６８ｍｇ）で処理した。
得られた固形物を濾取し、trans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−[４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドトリマレアート
（９４ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣ／ＭＳ分析の条件：Ｐｅｃｏｓｐｈｅ
ｒｅ、Ｃ１８、３マイクロメーター、３３Ｘ４．６ｍｍ。溶離液４．５分で、０
％Ｂ／Ａ〜１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ：５０ｍＭ酢酸アンモニウ
ム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍｌ／分（ｒｔ＝２．６８分、５６８．２）Example 268: cis and trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-
Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
(0.8 g, 2.3 in 5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide pyridine / dichloromethane (1: 2.5, 45 ml).
(Mmol) in 0.5 ml of dichloromethane (2 ml) at 0 ° C. under a stream of nitrogen. The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours. The reaction was stopped by adding a saturated aqueous citric acid solution, and the organic layer was washed with a saturated aqueous citric acid solution (2 × 50 ml). Dry, filter and concentrate to give a brown foam (1
. 0 g) were obtained. This was dissolved in dichloromethane (100 ml) and N-methylpiperazine (0.63 g, 6.3 mmol) and acetic acid (0.38 g, 6.3).
Mmol). Sodium triacetoxyborohydride (0.67 g, 3
. (15 mmol) was added portionwise under a nitrogen atmosphere and the mixture was stirred at room temperature overnight. Quench with saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml) and dichloromethane (3 × 100 ml)
The organic layers were extracted and dried together (sodium sulfate). Filtration and evaporation of the solvent left a precipitate that was left in dichloromethane / methanol (100/0 to 50/5).
Purified by flash silica gel column chromatography using 5% increments to 0). Combine fractions corresponding to compounds that elute early and
-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide (0.26 g) as a glassy material. This was dissolved in ethyl acetate (5 ml) and the maleic acid (1) in ethyl acetate (2 ml) was dissolved.
60 mg). The resulting solid was collected by filtration and sis-N1- (4-4-amino-7
-[4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate (260 mg) was obtained as a white solid. Conditions for LC / MS analysis: Pecosphere, C18, 3 micrometers,
33 × 4.6 mm. Eluent: 0% B / A to 100% B / A in 4.5 minutes (B: acetonitrile, A: 50 mM ammonium acetate buffer, PH 4.5), 3.5 m
l / min (r t = 2.86 min, 568.4) The fractions corresponding to the compound eluted later, trans-Nl-(4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino ) Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide (0.11 g) was obtained as a glass. Ethyl acetate (5m
1) and treated with maleic acid (68 mg) in ethyl acetate (2 ml).
The obtained solid was collected by filtration, and trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 was used.
-Yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate (94 mg) was obtained as a white solid. LC / MS analysis conditions: Pecosphere
re, C18, 3 micrometers, 33 × 4.6 mm. The eluent was 4.5 minutes and 0
% B / A~100% B / A (B: acetonitrile, A: 50 mM ammonium acetate buffer, pH 4.5), 3.5 ml / min (r t = 2.68 min, 568.2)

【０６５３】[0653]

【化７５】 Embedded image

【０６５４】 ４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロ
ロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（２．２５ｇ、
６．５ミリモル）、酢酸（１．１７ｇ、１９．５ミリモル）およびＮ−メチルピ
ペラジン（１．９５ｇ、１９．５ミリモル）をジクロロメタン（２００ｍｌ）に
溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２．０７ｇ、９．７５ミリ
モル）を少しづつ加え、混合物を室温で終夜攪拌した。飽和の重炭酸ナトリウム
溶液を加え、水層をジクロロメタン（３×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を合
わせ、水で洗浄し、乾燥した(硫酸ナトリウム）。ろ過し、溶媒そ蒸発させると
、半固体が残り、これをジクロロメタン／メタノール（０％ＭｅＯＨから５０％
ＭｅＯＨまで５％づつ増やした）を用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより精製した。早期に溶出される化合物に対応した分画を合わせ、
溶媒を蒸発させて、cis−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−[４
−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
ミジン−４−アミン（１．２ｇ、４３％）をクリーム色の固体として得た。１ ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：δ８．１（１Ｈ、ｓ）、７．１１（１Ｈ、ｓ）
、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、６．０５（２Ｈ、ｂｓ）、４
．８０（２Ｈ、ｂｓ）、４．６４（１Ｈ、ｍ）、４．０８（１Ｈ、ｍ）、３．８
２（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｍ）、２．３７（６Ｈ、ｍ）、２．２１（３
Ｈ、ｓ）、２．０８（４Ｈ、ｍ）、１．７０（２Ｈ，ｍ）、１．５３（２Ｈ，ｍ
）。ＨＰＬＣ（ｒｔ＝１１．２４分、９７．６％） より遅く流出してくる化合物に対応する分画を合わせ、溶媒を蒸発させて、tr
ans−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−[４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
（０．４ｇ、１４％）を白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ）：
δ８，１０（１Ｈ、ｓ）、７．２６（１Ｈ、ｓ）、６．８７（１Ｈ、ｓ）、６．
７７（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．０５（２Ｈ、ｂｓ）、４．７９
（２Ｈ、ｓ）、４．５２（１Ｈ、ｍ）、３，８１（３Ｈ、ｓ）、３．３５（１Ｈ
、ｍ）、２．５０（５Ｈ、ｍ）、２．１４（１Ｈ、ｍ）、１．９７（６Ｈ、ｍ）
、１．４５（２Ｈ，ｍ）。ＨＰＬＣ（ｒｔ＝１０．１３分、９７．９％） ピリジン（０．５ｍｌ)中のcis−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）
−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３
−ｄ]ピリミジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６９ミリモル）の溶液に適当
な酸クロリド(２等量、０．１３８ミリモル）を加えた。バイアルにふたをして
、終夜軌道振とう機（orbital shaker)で振とうした。さらに２等量の酸クロリ
ド（０．１３８ミリモル）を２度に分けて（１等量ごとに)加え、得られた混合
物を再び終夜振とうした。得られた混合物のＬＣＭＳ（Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ−カ
ラム：Ｐｅｃｏｓｐｅｒｅ、Ｃ１８、３マイクロメーター、３３×４．６ｍｍ、
溶離液：４．５分で、０％Ｂ／Ａから１００％Ｂ／Ａ（Ｂ：アセトニトリル、Ａ
：５０ｍＭ酢酸アンモニウム緩衝液、ＰＨ４．５）、３．５ｍＬ）は、全ての場
合に生成物の存在を示した。溶液を乾燥するまで蒸発させ、得られた残渣を再び
少量のＤＭＦに溶解し、分取逆相ＨＰＬＣで精製した。構造は、詳細に、適当な
ＬＣＭＳデータとともに以下に示した。4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (2.25 g,
6.5 mmol), acetic acid (1.17 g, 19.5 mmol) and N-methylpiperazine (1.95 g, 19.5 mmol) were dissolved in dichloromethane (200 ml). Sodium triacetoxyborohydride (2.07 g, 9.75 mmol) was added in portions and the mixture was stirred at room temperature overnight. Saturated sodium bicarbonate solution was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 100 ml). The organic layers were combined, washed with water and dried (sodium sulfate). Filtration and evaporation of the solvent left a semi-solid, which was removed from dichloromethane / methanol (0% MeOH to 50%
Purified by flash silica gel column chromatography using MeOH (5% increments to MeOH). Combine fractions corresponding to compounds that elute early,
The solvent was evaporated and cis-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7- [4
-(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (1.2 g, 43%) was obtained as a cream colored solid. 1 H NMR (d 6 DMSO): δ 8.1 (1 H, s), 7.11 (1 H, s)
, 6.87 (1H, s), 6.79 (1H, d), 6.05 (2H, bs), 4
. 80 (2H, bs), 4.64 (1H, m), 4.08 (1H, m), 3.8
2 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2.37 (6H, m), 2.21 (3
H, s), 2.08 (4H, m), 1.70 (2H, m), 1.53 (2H, m)
). HPLC (r t = 11.24 min, 97.6%) The fractions corresponding to the compounds flowing out slower were combined, the solvent was evaporated and tr
ans-5- (4-Amino-3-methoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (0.4 g, 14% ) Was obtained as a white solid. 1 H NMR (d 6 DMSO):
δ8,10 (1H, s), 7.26 (1H, s), 6.87 (1H, s), 6.
77 (1H, s), 6.71 (1H, d), 6.05 (2H, bs), 4.79
(2H, s), 4.52 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3.35 (1H
, M), 2.50 (5H, m), 2.14 (1H, m), 1.97 (6H, m)
, 1.45 (2H, m). HPLC (r t = 10.13 min 97.9%) pyridine cis-5- (4- amino-3-methoxyphenyl) in (0.5 ml)
-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3
To a solution of -d] pyrimidin-4-amine (30 mg, 0.069 mmol) was added the appropriate acid chloride (2 equivalents, 0.138 mmol). The vial was capped and shaken overnight with an orbital shaker. An additional two equivalents of acid chloride (0.138 mmol) were added in two portions (per one equivalent) and the resulting mixture was shaken again overnight. LCMS of the resulting mixture (Micromass-column: Pecosphere, C18, 3 micrometers, 33 × 4.6 mm,
Eluent: 0% B / A to 100% B / A in 4.5 minutes (B: acetonitrile, A
: 50 mM ammonium acetate buffer, pH 4.5), 3.5 mL) indicated the presence of product in all cases. The solution was evaporated to dryness and the residue obtained was redissolved in a little DMF and purified by preparative reverse phase HPLC. The structure is shown in detail below with appropriate LCMS data.

【０６５５】 実施例２６９から２９３は実施例２６８と類似の方法によりなされた。Examples 269 to 293 were made in a manner similar to Example 268.

【０６５６】[0656]

【化７６】 Embedded image

【化７７】 Embedded image

【化７８】 Embedded image

【化７９】 Embedded image

【化８０】 Embedded image

【化８１】 Embedded image

【化８２】 Embedded image

【化８３】 Embedded image

【化８４】 Embedded image

【化８５】 Embedded image

【化８６】 Embedded image

【０６５７】 実施例２９４−３０１の一般的合成 方法Ａ ５０ｍＬのジクロロメタン中の、適当なピペラジン（７．６０ミリモル）、４
−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル)−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（２．５３ミリモル）、および氷
酢酸（７．６０ミリモル）を室温で１．５時間攪拌した。ナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（３．２８ミリモル）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌し
た。１．３５ｇの重炭酸ナトリウムの５０ｍｌの水溶液を加え、反応混合物を１
時間攪拌する。有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を
濃縮して褐色の油状物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製し、cisおよびtrans−７−[（４−ピペラジノ）シクロヘキシル]−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン
を得た。General Synthesis of Examples 294-301 Method A The appropriate piperazine (7.60 mmol) in 50 mL of dichloromethane, 4
-[4-amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (2.53 mmol) and glacial acetic acid (7.60 mmol) ) Was stirred at room temperature for 1.5 hours. Sodium triacetoxyborohydride (3.28 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours. An aqueous solution of 1.35 g of sodium bicarbonate in 50 ml was added and the reaction mixture was added to 1
Stir for hours. The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to give a brown oil. Purified by flash chromatography on silica gel, cis and trans-7-[(4-piperazino) cyclohexyl] -5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained.

【０６５８】 方法Ｂ ４５ｍＬのジクロロメタン中の適当なピロリジン（７．５３ミリモル）、４−
[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（２．５１ミリモル）、および氷
酢酸（７．３５ミリモル）をしつおんで３０分間攪拌した。ナトリウムトリアセ
トキシボロヒドリドを加え、混合物を室温で、２２時間攪拌した。５０ｍＬの水
中の１．３５ｇの重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を１時間攪拌した。
有機層を分離し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、濾液を濃縮して、褐色
油状物を得た。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ci
sおよびtrans−７−（４−ピロリジノ）シクロヘキシル]−５−（４−フェノキ
シフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを得た。Method B The appropriate pyrrolidine (7.53 mmol) in 45 mL of dichloromethane, 4-
[4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (2.51 mmol) and glacial acetic acid (7.35 mmol) And stirred for 30 minutes. Sodium triacetoxyborohydride was added and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. A solution of 1.35 g of sodium bicarbonate in 50 mL of water was added and the reaction mixture was stirred for 1 hour.
The organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated to give a brown oil. Purified by flash chromatography on silica gel, ci
s and trans-7- (4-Pyrrolidino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine were obtained.

【０６５９】 塩の生成 ピロロピリミジン（２．４８ミリモル、上記方法ＡまたはＢで得られたもの）の
エタノール中の温溶液へ、エタノール中のマレイン酸（７．２８ミリモル)溶液
を加えた。溶液を周囲の温度まで冷却したときに白色の析出物が形成した。得ら
れた個体を濾取により単離し、減圧下乾燥して、所望のトリスマレイン酸塩を得
た。表に示された分析ＲＰ−ＨＰＬＣ ＲＴは、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈｙｐｕｒ
ｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８カラム（（５マイクロモーラー、２００Ａ）２５０
×４．６ｍｍ）にて、２５−１００％アセトニトリル／０．１Ｍ酢酸アンモニウ
ム１０分間(勾配ａ）または２５分間（勾配ｂ）の直線勾配を用いて、１ｍＬ／
分の条件で得られたものである。Formation of Salt To a warm solution of pyrrolopyrimidine (2.48 mmol, obtained in method A or B above) in ethanol was added a solution of maleic acid (7.28 mmol) in ethanol. A white precipitate formed when the solution was cooled to ambient temperature. The obtained solid was isolated by filtration and dried under reduced pressure to obtain a desired trismaleate. Analytical RP-HPLC RT shown in the table was for Hypersil Hypur.
ity Elite C18 column ((5 micromolar, 200A) 250
× 4.6 mm) using a linear gradient of 25-100% acetonitrile / 0.1 M ammonium acetate for 10 minutes (gradient a) or 25 minutes (gradient b) at 1 mL / mL.
It was obtained under the condition of minutes.

【０６６０】[0660]

【化８７】 Embedded image

【化８８】 Embedded image

【化８９】 Embedded image

【化９０】 Embedded image

【０６６１】 実施例３０２：cisおよびtrans−４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフ
ェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシシ
クロヘキシルメチル シアニド テトラヒドロフラン（１０ｍＬ中）のジイソプロピルアミン（０．６４９ｇ、
０．００５０モル）の溶液を０℃まで冷却した。１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム
（３．１４ｍＬ、０，００５０モル）のヘキサン溶液を５℃未満の温度を保ちつ
つ滴下した。添加が終了したのち、混合物を０℃で２０分間攪拌した。混合物を
−７８℃まで冷却し、乾燥アセトニトリル（０．１７５ｇ、０．００４３モル）
を−７０℃未満の温度を保ちつつ加えた。添加が終了した後、混合物を２０分間
−７８℃で攪拌し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ)中の４−[４−アミノ−５−
（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル
]−１−シクロヘキサノン（１．０００ｇ、０．００２５ミリモル）およびヘキ
サメチルホスホルアミド（１０ｍＬ）を−７０℃未満の温度を保ちつつ加えた。
添加が完了した後、混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、それから周囲の温度で
１８時間攪拌した。混合物はジクロロメタンと飽和の塩化アンモニウムの水溶液
の間で分離した。有機層を水、飽和の重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥した。溶媒を減圧下除去し、cisおよびtransの異性体をシリカのフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーで、ジクロロメタン／メタノールを溶離液として用いて
分離し、極性の低い−４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−ヒドロキシシクロヘキシル
メチル シアニド（０．１２０ｇ、０．０００２７モル）および極性の高い−４
−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−ヒドロキシシクロヘキシルメチル シアニド（０．
１７０ｇ、０．０００３８モル）を得た。 極性の低い化合物：１ ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．
４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）７．１５（ｔ
、１Ｈ）、７．０９３（ｄ、２Ｈ）、７．０８８（ｄ、２Ｈ）、６．１１（ｂ、
２Ｈ）、５．０５（ｓ、１Ｈ）、４．５３−４．６１（ｍ、１Ｈ）、２．６６（
ｓ、２Ｈ）、２．１８（ｑ、２Ｈ）、１．８０（ｔ、４Ｈ）、１．６６（ｔ、２
Ｈ）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５マイクロメーター、３
００Ａ、１５ｃｍ、５％−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２
０分間、１ｍＬ／分）Ｒｔ１５．９０、ＭＨ＋４４０ 極性の高い化合物（おそらくｔｒａｎｓ、アリールアキシャル、ＯＨ−アキシャ
ル）１ ＨＮＭＲ（ｄ６ ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：δ８．１３（ｓ、１Ｈ）、７．
６３（ｓ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．４１（ｔ、２Ｈ）、７．１５（
ｔ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、６．１１（ｂ、２
Ｈ）、５．２２（ｓ、１Ｈ）、４．６２−４．６７（ｍ、１Ｈ）、２．９８（ｓ
、２Ｈ）、１．８２−１．９９（ｍ、６Ｈ）、１．６５−１．７３（ｍ、２Ｈ）
；ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｄｅｌｔａ Ｐａｋ Ｃ１８，５マイクロメーター、３００
Ａ、１５ｃｍ、５％−８５％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウム２０分
間、１ｍＬ／分）Ｒｔ１５．８８、ＭＨ＋４４０ 実施例３３０：cisおよびtrans−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）
−７−[４−(４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−４−アミン ａ）tert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）カルバマート
ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０ＭＴＨＦ溶液、２．
０５等量、２７０ｍＬ、２７０ミリモル）を窒素雰囲気下４−ブロモ−２−フル
オロアニリン（２４．７８ｇ、１３０．４ミリモル）ＴＨＦ（２５０ｍＬ)溶液
へ滴下して加えた。さらに１５分後、ジ−tert−ブチル ジカルボナート（１．
２等量、３４．１２ｇ、１５６．３ミリモル）を少しずつ加えた（注意；わずか
な発熱が観察される）。４時間後、反応は非常に粘性となって、完了した（１：
９の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液としてもちいてＴＬＣ分析を行なった）。反
応は、減圧下濃縮され、残渣を酢酸エチル（３００ｍＬ）および飽和のＮａＨＣ
Ｏ３水溶液（１５０ｍＬ）との間で分離した。水層はさらに、ＥｔＯＡｃ（２×
２００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）減圧下濃縮した
。１０％から１５％のＥｔＯＡｃ：ヘプタンの勾配を用いたカラムクロマトグラ
フィーにより精製し、tert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル
）カルバマートを薄黄色のワックス様の固体として得た（３０．０ｇ、７９％）
。１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５１（９Ｈ、ｓ）、７．２２（１
Ｈ、ｍ)、７．２４（２Ｈ、ｍ） ｂ）tert−ブチル Ｎ−[２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバマート 脱気したＤＭＦ（１ｌ）中のtert−ブチル Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフ
ェニル）カルバマート（５４．０ｇ、０．１８６ミリモル）、bis−ピナコラト
ジボラン（１．２等量、５６．８ｇ、２２３．３ミリモル）、酢酸カリウム（３
等量、５４．７ｇ、５５８ミリモル）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０３
等量、４，６５ｇ、５．５８ミリモル）を窒素雰囲気下１６時間８０℃に加熱し
た、ＤＭＦを減圧下除去し、得られた暗色の固体残渣を塩化メチレン（５００ｍ
Ｌ）に溶解した。無機残渣はシリカゲル層を通したろ過により取り除き、濾液を
１０％から１５％の酢酸エチル：ヘプタン勾配のカラムクロマトグラフィーによ
り精製し、黄色の粘稠な油状物（放置すると結晶化する）として、tert−ブチル
Ｎ−[２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジ
オキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバマートを得た（５６．５ｇ、９２％
）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．３３（１２Ｈ、ｓ）、１．５
３（９Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．４６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１１Ｈ
ｚ）、７．５５（１Ｈ、ｂｒｄ）、８．１２（１Ｈ、ｂｒｓ）、ｍ／ｚ３３７．
２、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から１００％のアセトニトリル、０．１Ｎの酢酸アンモ
ニウムの水溶液中、１５分間、１ｍＬ／分、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ Ｈｙｐｕｒｉｔ
ｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ｍ，５ｍ，２００オングストローム、２５０×４．６ｍ
ｍのカラムを使用）ｔｒ＝１０．１６分、９０％。Example 302: cis and trans 4- [4-amino-5- (4-phenoxyphenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-hydroxycyclohexylmethyl cyanide tetrahydrofuran (In 10 mL) of diisopropylamine (0.649 g,
(0.0050 mol) was cooled to 0 ° C. A hexane solution of 1.6 M n-butyllithium (3.14 mL, 0.0050 mol) was added dropwise while maintaining the temperature below 5 ° C. After the addition was completed, the mixture was stirred at 0 ° C. for 20 minutes. Cool the mixture to -78 C and dry acetonitrile (0.175 g, 0.0043 mol)
Was added while maintaining the temperature below -70 ° C. After the addition was completed, the mixture was stirred at -78 ° C for 20 minutes and 4- [4-amino-5-
(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl
] -1-cyclohexanone (1.000 g, 0.0025 mmol) and hexamethylphosphoramide (10 mL) were added while maintaining the temperature below -70 <0> C.
After the addition was complete, the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and then at ambient temperature for 18 hours. The mixture was separated between dichloromethane and a saturated aqueous solution of ammonium chloride. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium bicarbonate, and dried over magnesium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the cis and trans isomers were separated by flash column chromatography on silica using dichloromethane / methanol as eluent to give the less polar -4- [4-amino-5- (4- Phenoxyphenyl-7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-hydroxycyclohexylmethyl cyanide (0.120 g, 0.00027 mol) and highly polar -4
-[4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-hydroxycyclohexylmethyl cyanide (0.
170 g, 0.00038 mol). Low polarity compound: 1 H NMR (d 6 DMSO, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1 H), 7.
48 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.37 (s, 1H) 7.15 (t
, 1H), 7.093 (d, 2H), 7.088 (d, 2H), 6.11 (b,
2H), 5.05 (s, 1H), 4.53-4.61 (m, 1H), 2.66 (
s, 2H), 2.18 (q, 2H), 1.80 (t, 4H), 1.66 (t, 2
H); RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 micrometer, 3
00A, 15 cm, 5% -85% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate 2
0 min, 1 mL / min) R t 15.90, MH + 440 Highly polar compound (possibly trans, aryl axial, OH-axial) 1 H NMR (d 6 DMSO, 400 MHz): δ 8.13 (s, 1H), 7.
63 (s, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (t, 2H), 7.15 (
t, 1H), 7.11 (d, 2H), 7.08 (d, 2H), 6.11 (b, 2
H), 5.22 (s, 1H), 4.62-4.67 (m, 1H), 2.98 (s)
, 2H), 1.82-1.99 (m, 6H), 1.65-1.73 (m, 2H)
RP-HPLC (Delta Pak C18, 5 micrometer, 300
A, 15cm, 5% -85% acetonitrile -0.1M ammonium acetate for 20 min, 1 mL / min) R t 15.88, MH + 440 Example 330: cis and trans-5- (4- Amino-3-fluoro Phenyl)
-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-
d) pyrimidin-4-amine a) tert-butyl N- (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamate sodium bis (trimethylsilyl) amide solution (1.0 MTHF solution, 2.
05 equivalents, 270 mL, 270 mmol) were added dropwise to a solution of 4-bromo-2-fluoroaniline (24.78 g, 130.4 mmol) in THF (250 mL) under a nitrogen atmosphere. After a further 15 minutes, di-tert-butyl dicarbonate (1.
Two equivalents, 34.12 g, 156.3 mmol) were added in portions (caution; slight exotherm is observed). After 4 hours, the reaction became very viscous and was complete (1:
TLC analysis was performed using ethyl acetate: heptane 9 as eluent). The reaction was concentrated under reduced pressure and the residue was taken up in ethyl acetate (300 mL) and saturated NaHC
Partitioned between aqueous O 3 (150 mL). The aqueous layer was further treated with EtOAc (2 ×
(200 mL), and the organic layers were combined, dried (Na 2 SO 4 ) and concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography using a gradient of 10-15% EtOAc: heptane afforded tert-butyl N- (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamate as a pale yellow waxy solid (30 0.0g, 79%)
. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 1.51 (9H, s), 7.22 (1
H, m), 7.24 (2H, m) b) tert-butyl N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl ) Phenyl] carbamate tert-butyl N- (4-bromo-2-fluorophenyl) carbamate (54.0 g, 0.186 mmol), bis-pinacolatodiborane (1.2 etc.) in degassed DMF (1 l) 56.8 g, 223.3 mmol), potassium acetate (3
Equivalent, 54.7 g, 558 mmol) and PdCl 2 (dppf) (0.03
An equivalent amount, 4,65 g, 5.58 mmol) was heated at 80 ° C. for 16 hours under a nitrogen atmosphere, DMF was removed under reduced pressure and the resulting dark solid residue was methylene chloride (500 m
L). The inorganic residue is removed by filtration through a layer of silica gel and the filtrate is purified by column chromatography on a 10% to 15% ethyl acetate: heptane gradient to give a yellow viscous oil which crystallizes on standing. -Butyl N- [2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamate was obtained (56.5 g, 92%).
). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 1.33 (12 H, s), 1.5
3 (9H, s), 6.82 (1H, brs), 7.46 (1H, d, J = 11H)
z), 7.55 (1H, brd), 8.12 (1H, brs), m / z 337.
2. RP-HPLC (5-100% acetonitrile, 0.1 N ammonium acetate in aqueous solution for 15 min, 1 mL / min, Hypersil Hyperit)
y Elite C18m, 5m, 200 Å, 250 × 4.6m
using a column of m) t r = 10.16 min, 90%.

【０６６２】 ｃ）tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４
．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２
−フルオロフェニルカルバマート ＤＭＥ（１．２Ｌ）および脱気した水（２３０ｍｌ）中の、４−クロロ−７−
（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロ
ロ[２，３−ｄ]ピリミジン（３１．１８ｇ、７４．４１ミリモル）、tert−ブチ
ル Ｎ−[２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−
ジオキサボロラン−２−イル)フェニル]カルバマート（１．５等量、３７．６ｇ
、１１１．６ミリモル、炭酸ナトリウム（２．５等量、１９．７２ｇ、１８６ミ
リモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４モル％、３，４４ｇ、２．９８ミリモル
）の懸濁液を、窒素雰囲気下で１７時間、８０℃に加熱した。追加のＰｄ触媒（
１モル％、０．８６ｇ、０．７４ミリモル）を加え、反応をさらに２４時間、反
応の進行が完了するまで（３：７の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液として、ｔｌ
ｃ分析を行なった。Ｒｆ＝０．７）８０℃に加熱して続けた。溶媒を減圧下除去
し、残渣を酢酸エチル（５００ｍＬ）に溶解し、無機物をセライト層を通したろ
過により取り除いた。濾液を１０％の炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、飽
和食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）減圧下濃縮した。１：
２の酢酸エチル：ヘプタンを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製により、tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサス
ピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル]−２−フルオロフェニルカルバマートを黄白色の固体として得た（２１．０
ｇ、５６％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５（９Ｈ、ｓ）
、１．８９（４Ｈ、ｍ）、２．０７（４Ｈ、ｍ）、４．０１（４Ｈ、ｓ）、４．
８９（１Ｈ、ｍ）、６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７
．２５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．１４（１Ｈ、ｂｒｔ
）、８．６４（１Ｈ、ｓ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から１００％のアセトニトリル
、０．１Ｎの酢酸アンモニウムの水溶液中、１５分間、１ｍＬ／分、Ｈｙｐｅｒ
ｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１８ｍ，５マイクロメーター，２０
０オングストローム、２５０×４．６ｍｍのカラムを使用）ｔｒ＝１０．４８分
、１００％。C) tert-Butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4
. 5] Deca-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2
-Fluorophenylcarbamate 4-chloro-7- in DME (1.2 L) and degassed water (230 ml)
(1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (31.18 g, 74.41 mmol), tert-butyl N- [ 2-fluoro-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-
Dioxaborolan-2-yl) phenyl] carbamate (1.5 equivalents, 37.6 g)
, 111.6 mmol, sodium carbonate (2.5 eq, 19.72 g, 186 mmol) and Pd (PPh 3 ) 4 (4 mol%, 3,44 g, 2.98 mmol) were treated with nitrogen. Heated to 80 ° C. under atmosphere for 17 hours. Additional Pd catalyst (
1 mol%, 0.86 g, 0.74 mmol) was added and the reaction was allowed to proceed for another 24 h until the reaction was complete (3: 7 ethyl acetate: heptane as eluent, tl
c analysis was performed. (Rf = 0.7) Heated to 80 ° C. and continued. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate (500 mL), and inorganic substances were removed by filtration through a celite layer. The filtrate was washed with a 10% aqueous sodium carbonate solution (200 mL) and saturated saline (200 mL), dried (MgSO 4 ) and concentrated under reduced pressure. 1:
Purification by silica gel column chromatography using ethyl acetate: heptane in Step 2 gave tert-butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -7H. -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenylcarbamate was obtained as a pale yellow solid (21.0
g, 56%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) 1.55 (9H, s)
1.89 (4H, m), 2.07 (4H, m), 4.01 (4H, s), 4.
89 (1H, m), 6.75 (1H, brs), 7.23 (1H, brs), 7
. 25 (1H, brs), 7.34 (1H, brs), 8.14 (1H, brt)
), 8.64 (1H, s). RP-HPLC (5-100% acetonitrile, 0.1 N ammonium acetate in aqueous solution for 15 min, 1 mL / min, Hyper
sil HyPurity Elite C18m, 5 micrometers, 20
0 Å, using a column of 250 × 4.6mm) t r = 10.48 min, 100%.

【０６６３】 ｄ）５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサス
ピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−ア
ミン tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５
]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フ
ルオロフェニルカルバマート（１０．５ｇ、２０．９２ミリモル）、水酸化アン
モニウム水溶液（２８−３０％、１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）
の濁った混合物を、周囲の温度で封管にいれ、攪拌しながら２４時間、１２０℃
に加熱した（ｔｌｃ分析は９：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液として行なっ
た。）。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和
食塩水（２×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム）減圧下濃縮し、
厳密な乾燥を行い、５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１，４
−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−４−アミンを黄色の固体として得た（７．９３ｇ、９９％）。１ ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）１．７４（４Ｈ、ｍ）、１．９０
（２Ｈ、ｍ）、２．０６（２Ｈ、ｍ）、３．９０（４Ｈ、ｍ）、４．６４（１Ｈ
、ｍ）、５．１８（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．０２（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８４（１
Ｈ，ｔ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ，ｄ）、７．２６（１Ｈ、ｓ
）、８．１０（１Ｈ，ｓ）、ｍ／ｚ３８４．２（ＭＨ＋） ｅ）４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン ５ＭＨＣｌ（３００ｍＬ）をゆっくりとアセトン（８００ｍＬ）中の５−（４
−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デ
カ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１８．４
９ｇ、４８．２８ミリモル）に０℃で加え、得られた暗橙色の溶液を４時間６０
℃に加熱する（ｔｌｃ分析は塩化メチレン中の１０％メタノールを用いて行なう
）。アセトンを減圧下除去して、酸性層を飽和の炭酸ナトリウム水溶液を用いて
約ｐＨ８の塩基性とする。得られた析出物を濾取により集め、厳密に乾燥して４
−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノンを明褐色の固体（１２
．６７ｇ、７７％）として得た。２番晶は母液を放置して得られた（２．０１ｇ
、１２％）。２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．３０（４Ｈ、ｂｒｄ）、２．７３（２
Ｈ、ｍ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、５．２０（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．０５（２Ｈ
、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ）、６．９７（１Ｈ、ｄｄ）、７．０６（１Ｈ
、ｄｄ）、７．３５（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、ｍ／ｚ３４０．１（
ＭＨ＋） cisおよびtrans−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン−４−D) 5- (4-Amino-3-fluorophenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 4-amine tert-butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5]
] Dec-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenylcarbamate (10.5 g, 20.92 mmol), aqueous ammonium hydroxide solution (28-30) %, 100 mL) and dioxane (100 mL)
The cloudy mixture was placed in a sealed tube at ambient temperature and stirred at 120 ° C. for 24 hours.
(Tic analysis was performed with 9: 1 ethyl acetate: heptane as eluent). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, diluted with ethyl acetate (300 mL), washed with saturated saline (2 × 150 mL), dried (sodium sulfate) and concentrated under reduced pressure.
After rigorous drying, 5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- (1,4
-Dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid (7.93 g, 99%). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMSO) 1.74 (4H, m), 1.90
(2H, m), 2.06 (2H, m), 3.90 (4H, m), 4.64 (1H
, M), 5.18 (2H, brs), 6.02 (2H, brs), 6.84 (1
H, t), 6.97 (1H, d), 7.08 (1H, d), 7.26 (1H, s)
), 8.10 (1H, s), m / z 384.2 (MH + ) e) 4- [4-Amino-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone 5M HCl (300 mL) was slowly added to 5- (4) in acetone (800 mL).
-Amino-3-fluorophenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (18.4)
9 g, 48.28 mmol) at 0 ° C. and the resulting dark orange solution is added for 4 hours at 60 ° C.
Heat to ° C. (tlc analysis is performed using 10% methanol in methylene chloride). The acetone is removed under reduced pressure and the acidic layer is made basic to about pH 8 using saturated aqueous sodium carbonate. The resulting precipitate was collected by filtration, strictly dried and dried.
-[4-amino-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone was converted to a light brown solid (12
. 67g, 77%). The second crystal was obtained by leaving the mother liquor (2.01 g).
, 12%). 2.27 (2H, m), 2.30 (4H, brd), 2.73 (2
H, m), 5.14 (1H, m), 5.20 (2H, brs), 6.05 (2H
, Brs), 6.85 (1H, t), 6.97 (1H, dd), 7.06 (1H
, Dd), 7.35 (1H, s), 8.12 (1H, s), m / z 340.1 (
MH <+> ) cis and trans-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- [4- (
4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-

【０６６４】 実施例３０４：cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート ジクロロメタン（５０ｍＬ)中の４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−５−（
４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
７−イル]−１−シクロヘキサノン（１．０ｇ、２．９５ミリモル）、Ｎ−メチ
ルピペラジン（３等量、０．８８５ｇ、８、８５ミリモル、０．９８ｍＬ）およ
び氷酢酸（３等量、０．５１ｍＬ。８．８５ミリモル）に窒素雰囲気下、ナトリ
ウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３等量、０．８１ｇ、３．８４ミリモル
）を加えた。溶液は、１８時間攪拌され、それから追加でナトリウムトリアセト
キシボロヒドリド（０．４０ｇ、１．９ミリモル）を加え、反応を４８時間さら
に続けた。反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）および飽
和の重曹水（１００ｍＬ）の間で分離した。水層をさらにジクロロメタン（４×
１００ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせ硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を乾
燥するまで蒸発させ、黄色の泡を得た（０．９５ｇ）。ジクロロメタン：メタノ
ール（９：１から５；１）の勾配のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる
精製を行なって、cis−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２．３−ｄ] ピリミジン−４−アミンを、早期に溶離してくる成分として、クリーム色の固体
として得た（４００ｍｇ、３２％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ）１．５６（３Ｈ、ｂｒｓ）、１．６８（２Ｈ、ｂｒｄ）、１．９９（５Ｈ，
ｍ）、２．２０（３Ｈ、ｓ）、２．４３（７Ｈ、ｂｒｍ）、４．６５（１Ｈ、ｍ
）、５．２０（２Ｈ、ｓ）、６．０１（２Ｈ、ｂｒｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ、
Ｊ＝９．６Ｈｚ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝８．０および１．６Ｈｚ）、７
．１０（１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１２．４および１．６Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ、ｓ）
、８．１０（１Ｈ、ｓ）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０から９０％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム中、１２分間、２ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔ
ｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝８．６１９分、９６％
。混合された分画が、cisおよびtransの異性体の双方を含むものとして得られた
（４４０ｍｇ、５０：５０の混合物）加えて後に溶離してくる成分として、tran
s−５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２．３−ｄ]ピリミジン−４−アミンを
黄色の固体として得た（１１０ｍｇ、９％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ６ −ＤＭＳＯ）１．９４（６Ｈ、ｍ）、２．１７（３Ｈ、ｓ）、２．３３（７Ｈ、
ｂｒｍ）、２．５１（３Ｈ、ｍ）、３．２８（１Ｈ、ｍ）、４，５１（１Ｈ、ｍ
）、５．１８（２Ｈ，ｓ）、６．０１（２Ｈ，ｂｒｓ）、６．８４（１Ｈ，ｔ）
、６．９６（１Ｈ、ｄｄ）、７．０４（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、
８．０８（１Ｈ、ｓ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０から４０％アセトニトリル、０．
１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、１２分間、２ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍ
ｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝７．５９５分、９
７％。Example 304: cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl}-
2-Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate 4- [4-amino-5- (4-amino-5- (dichloromethane) in dichloromethane (50 mL)
4-amino-3-fluorophenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
7-yl] -1-cyclohexanone (1.0 g, 2.95 mmol), N-methylpiperazine (3 eq, 0.885 g, 8,85 mmol, 0.98 mL) and glacial acetic acid (3 eq, 0 To 0.51 mL (8.85 mmol) was added sodium triacetoxyborohydride (1.3 eq, 0.81 g, 3.84 mmol) under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred for 18 hours, then additional sodium triacetoxyborohydride (0.40 g, 1.9 mmol) was added and the reaction continued for a further 48 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure and separated between dichloromethane (100 mL) and saturated aqueous sodium bicarbonate (100 mL). The aqueous layer was further diluted with dichloromethane (4 ×
100 mL), the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and the solvent was evaporated until dryness to give a yellow foam (0.95 g). Purification by silica gel column chromatography with a gradient of dichloromethane: methanol (9: 1 to 5; 1) gave cis-5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- [4-.
(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2.3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as an early eluting component as a cream solid (400 mg, 32%). 1 H NMR (400 MHz, d 6 -DMS
O) 1.56 (3H, brs), 1.68 (2H, brd), 1.99 (5H, brs).
m), 2.20 (3H, s), 2.43 (7H, brm), 4.65 (1H, m
), 5.20 (2H, s), 6.01 (2H, brs), 6.85 (1H, t,
J = 9.6 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 8.0 and 1.6 Hz), 7
. 10 (1H, dd, J = 12.4 and 1.6 Hz), 7.12 (1H, s)
, 8.10 (1H, s), RP-HPLC (10 to 90% acetonitrile, 0
. Water Symmet in 1N ammonium acetate for 12 minutes, 2 mL / min
ry C18, 250 × 4.6 mm column) tr = 8.619 min, 96%
. The combined fractions were obtained as containing both cis and trans isomers (440 mg, 50:50 mixture) and transcripts were later eluted as components.
s-5- (4-Amino-3-fluorophenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2.3-d] pyrimidin-4-amine was obtained as a yellow solid. (110 mg, 9%). 1 HNMR (400MHz, d 6 -DMSO ) 1.94 (6H, m), 2.17 (3H, s), 2.33 (7H,
brm), 2.51 (3H, m), 3.28 (1H, m), 4,51 (1H, m
), 5.18 (2H, s), 6.01 (2H, brs), 6.84 (1H, t)
, 6.96 (1H, dd), 7.04 (1H, dd), 7.30 (1H, s),
8.08 (1H, s). RP-HPLC (10-40% acetonitrile, 0.1%
In 1N ammonium acetate aqueous solution, 12 minutes, 2 mL / min, Water Symm
etry C18,250 use × 4.6mm column) t r = 7.595 minutes, 9
7%.

【０６６５】 実施例３０５：trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝
−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート ４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（４５．９ｍｇ、０．２３６ミリモ
ル）を、ピリジン（２ｍＬ）中のtrans−５−（４−アミノ−３−フルオロフェ
ニル）−７−[４−（４−メチルピペラジノ)シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２
，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン（１００ｍｇ、０．２３６ミリモル）へ、４
０℃で加えた。４０℃で２７時間の後、反応は完結し、反応混合物を減圧下濃縮
した。ジクロロメタン中１０％から５０％のメタノールの勾配を用い、シリカゲ
ルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の油状物を得た（０．７８
ミリモル）。生成物をエタノールに溶解し、マレイン酸（３等量、２７ｍｇ、０
．２３３ミリモル）を加えた。混合物を、均一となるまで加熱し、冷却の間に結
晶化したtrans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ートを淡黄褐色の固体として得た（３７ｍｇ、１７％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０
から４０％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム中、１２分間、２ｍＬ／
分、Ｗａｔｅｒ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用
）ｔｒ＝１４．５２８分、９６％、ｍ／ｚ５８２．０（ＭＨ＋）Example 305: trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl}
-2-fluorophenyl) -4-fluoro-l-benzenesulfonamide trimaleate 4-fluorobenzenesulfonyl chloride (45.9 mg, 0.236 mmol) was added to trans-5- (4-amino-) in pyridine (2 mL). 3-fluorophenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2
To 3,4-d] pyrimidin-4-amine (100 mg, 0.236 mmol)
Added at 0 ° C. After 27 hours at 40 ° C., the reaction was complete and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. Purification by column chromatography on silica gel using a gradient of 10% to 50% methanol in dichloromethane to give a colorless oil (0.78).
Mmol). The product was dissolved in ethanol and maleic acid (3 eq, 27 mg, 0
. 233 mmol). The mixture was heated to homogeneity and trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-) crystallized during cooling. d] pyrimidin-5-yl} -2-
Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate was obtained as a light tan solid (37 mg, 17%). RP-HPLC (10
To 40% acetonitrile in 0.1 N ammonium acetate for 12 minutes at 2 mL /
Min, Water Symmetry C18, 250 using × 4.6 mm column) t r = 14.528 min, 96%, m / z582.0 ( MH +)

【０６６６】 実施例３０６：cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−(４−メチルピペ
ラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝
−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−(４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−フルオロ
フェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドは、３．３６ミリモル
スケールであることを除いては、trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−
（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−５−イル｝−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスル
ホンアミドの遊離の塩基のために詳細に説明された同様の操作をもちいて製造さ
れた（４００ｍｇ、３２％）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１０から４０％アセトニトリル
、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、１２分間、２ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｓ
ｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８，２５０×４．６ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝１５．２３
２分、９４％、ｍ／ｚ＝５８２．１（ＭＨ＋）Example 306: cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl}
-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide is trans-N1- (4- {4-amino-) except that it is on a 3.36 mmol scale. 7- [4-
A detailed description is given for the free base of (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide Manufactured using the same procedure performed (400 mg, 32%). RP-HPLC (10-40% acetonitrile, 0.1 N ammonium acetate in water for 12 min, 2 mL / min, Water S
ymmetry C18,250 use × 4.6mm column) t r = 15.23
2 min, 94%, m / z = 582.1 (MH + )

【０６６７】 実施例３０７：５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１−ベン
ジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン ａ）７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン ジエチル ジアゾジカルボキシラート（２．０等量、１８．１９ｇ、４１．２
ｍＬ、１０４．８ミリモル）を約１時間以上をかけて、ＴＨＦ（７３０ｍＬ）中
の４−クロロ−３−ヨードピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（１４．５５ｇ、５２
．４ミリモル）、１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（３．０等量、３０
．０６ｇ、１５７．１６ミリモル）およびトリフェニルホスフィン（２．０等量
、２７．５１ｇ、１０４．８ミリモル）へ、室温で、窒素雰囲気下滴下して加え
た。反応は７２時間後に終了した（１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液とし
て使用しｔｌｃ分析をおこなった。Ｒｆ＝０．２）。反応混合物を減圧下濃縮し
、１：４の酢酸エチル：ヘプタンを析出物が透明の溶液中に観察されるまで加え
た。析出物を濾別し（Ｐｈ３ＰＯ）、濾液を濃縮し、酢酸エチル（５００ｍｌ）
に溶解し、塩酸（１Ｍ、３×２００ｍＬ）で抽出した。酸性層を合わせ、水酸化
ナトリウム水溶液（４Ｎ）でｐＨ１２となるまで塩基性とし、それから酢酸エチ
ルにより抽出し（３×３００ｍＬ）、乾燥し（硫酸マグネシウム）減圧下濃縮し
た。５：４の軽質石油（３０〜６０℃）：酢酸エチルを用いたシリカゲルカラム
クロマトグラフィーによる精製によって、２つの主分画を得た。最初の分画に、
生成物が淡黄色の結晶固体として含まれ、これを酢酸エチルから再結晶すること
により７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジンをクリーム色の結晶固体として得た（５．７ｇ
、２４％）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．０２（４Ｈ、ｍ）、
２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｂｒｄ）、３．５８（２Ｈ、ｓ）、４
．７６（１Ｈ、ｍ）、７．２７（２Ｈ，ｍ）、７．３２（３Ｈ、ｍ）、７．４９
（１Ｈ、ｓ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）、ｍ／ｚ＝４５２．８（ＭＨ＋） ｂ）tert−ブチル Ｎ−４−[７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−
クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェ
ニルカルバマート ＤＭＥ（２１０ｍＬ）、脱気した水（３７ｍＬ)中の７−（１−ベンジル−４
−ピペリジル）−４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン（５．７ｇ、１２．６ミリモル）、tert−ブチル Ｎ−[２−フルオロ−４−
（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）
フェニル]カルバマート（１．５等量、１８．９ｇ、６．３８ミリモル）、炭酸
ナトリウム（２．５等量、３．３４ｇ、３１．５ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ ３ ）４（４モル％、０．５８ｇ、０．５ミリモル）の懸濁液を窒素雰囲気下１７
時間８０℃に加熱した（１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液として使用し、
ｔｌｃ分析を行なった）。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（４００ｍ
Ｌ）に溶解し、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液で洗浄した（３×２００ｍＬ）。有
機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、１：１の酢酸エチル：ヘプタンを溶離液
として使用したカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル Ｎ−
４−[７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ[２，
３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニルカルバマートを白色の結
晶固体として得た（５．２ｇ、９．７ミリモル、７７％）。１ＨＮＭＲ（４００
ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）１．５５（９Ｈ、ｓ）、２．０５（４Ｈ、ｍ）、２．２４
（２Ｈ、ｍ）、３．０６（２Ｈ、ｂｒｄ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、４．８３（
１Ｈ、ｍ）、７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ，ｍ）、７．３３（６Ｈ、
ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｂｒｔ）、８．６４（１Ｈ、ｓ） ｃ）５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１−ベンジル−４−
ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミン tert−ブチル Ｎ−４−[７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−４−クロ
ロ−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル
カルバマート（５．２ｇ、９．７ミリモル）、水酸化アンモニウム水溶液（２８
−３０％。１００ｍＬ）、および１、４−ジオキサン（１００ｍＬ）の混合物を
、周囲の温度で封管にいれ、１２０℃で１６時間加熱した（酢酸エチルを溶離液
として用いでｔｌｃ分析を行なった。）。反応混合物を減圧下濃縮し、酢酸エチ
ル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和食塩水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（硫
酸ナトリウム）し、減圧下濃縮し、エーテル（約５０ｍｌ）と共に粉砕して５−
（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル
）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−アミンをクリーム色の固体とし
て得た（３．０ｇ、７４％）。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）２．０
６（４Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ，ｍ）、３．０６（２Ｈ，ｍ）、３．５９（２
Ｈ，ｂｒｓ）、３．７０（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．７３（１Ｈ、ｍ）、５．１２（
２Ｈ，ｓ）、６．８５（１Ｈ、ｔ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、
ｄｄ）、７．１０（１Ｈ，ｄｄ）、７．２８（２Ｈ、ｍ）、７．３４（３Ｈ、ｍ
）、８．３１（１Ｈ，ｓ）、融点１４１−１４２℃。Example 307: 5- (4-Amino-3-fluorophenyl) -7- (1-ben
Jil-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine a) 7- (1-Benzyl-4-piperidyl) -4-chloro-5-iodo-7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine diethyldiazodicarboxylate (2.0 equivalents, 18.19 g, 41.2
mL, 104.8 mmol) over about 1 hour in THF (730 mL)
Of 4-chloro-3-iodopyrrolo [2,3-d] pyrimidine (14.55 g, 52
. 4 mmol), 1-benzyl-4-hydroxypiperidine (3.0 equivalents, 30
. 06 g, 157.16 mmol) and triphenylphosphine (2.0 equivalents)
, 27.51 g, 104.8 mmol) at room temperature under a nitrogen atmosphere.
Was. The reaction was completed after 72 hours (1: 1 ethyl acetate: heptane as eluent).
And used for tlc analysis. Rf = 0.2). The reaction mixture is concentrated under reduced pressure
, 1: 4 ethyl acetate: heptane was added until a precipitate was observed in the clear solution
Was. The precipitate is filtered off (Ph3PO) and the filtrate were concentrated and ethyl acetate (500 ml)
And extracted with hydrochloric acid (1M, 3 × 200 mL). Combine the acidic layers and hydroxylate
The solution was made basic with an aqueous sodium solution (4N) until pH 12 was reached, and then ethyl acetate was added.
Extract (3 x 300 mL), dry (magnesium sulfate) and concentrate under reduced pressure
Was. 5: 4 light petroleum (30-60 ° C): silica gel column using ethyl acetate
Purification by chromatography gave two main fractions. For the first fractionation,
The product is contained as a pale yellow crystalline solid which can be recrystallized from ethyl acetate.
To give 7- (1-benzyl-4-piperidyl) -4-chloro-5-iodo-7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine was obtained as a cream crystalline solid (5.7 g).
, 24%);1HNMR (400 MHz, CDCl3) 2.02 (4H, m),
2.24 (2H, m), 3.06 (2H, brd), 3.58 (2H, s), 4
. 76 (1H, m), 7.27 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.49
(1H, s), 8.60 (1H, s), m / z = 452.8 (MH+B) tert-butyl N-4- [7- (1-benzyl-4-piperidyl) -4-
Chloro-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophen
Nylcarbamate DME (210 mL), 7- (1-benzyl-4) in degassed water (37 mL)
-Piperidyl) -4-chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidi
(5.7 g, 12.6 mmol), tert-butyl N- [2-fluoro-4-
(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)
Phenyl] carbamate (1.5 eq, 18.9 g, 6.38 mmol), carbonic acid
Sodium (2.5 eq, 3.34 g, 31.5 mmol) and Pd (PPh 3 )4(4 mol%, 0.58 g, 0.5 mmol) in a nitrogen atmosphere.
Heated to 80 ° C. for 1 hour (using 1: 1 ethyl acetate: heptane as eluent,
tlc analysis was performed). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate (400 m
L) and 10% Na2CO3Washed with aqueous solution (3 × 200 mL). Yes
Layer is dried (MgSO44), Concentrate and elute with 1: 1 ethyl acetate: heptane
Purified by column chromatography used as tert-butyl N-
4- [7- (1-benzyl-4-piperidyl) -4-chloro-7H-pyrrolo [2,
3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenylcarbamate is converted to white
Obtained as a crystalline solid (5.2 g, 9.7 mmol, 77%).1HNMR (400
MHz, CDCl3) 1.55 (9H, s), 2.05 (4H, m), 2.24
(2H, m), 3.06 (2H, brd), 3.60 (2H, s), 4.83 (
1H, m), 7.25 (2H, m), 7.29 (1H, m), 7.33 (6H,
m), 8.12 (1H, brt), 8.64 (1H, s) c) 5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- (1-benzyl-4-)
Piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tert-butyl N-4- [7- (1-benzyl-4-piperidyl) -4-chloro
B-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl
Carbamate (5.2 g, 9.7 mmol), aqueous ammonium hydroxide solution (28
-30%. 100 mL) and a mixture of 1,4-dioxane (100 mL).
Place in a sealed tube at ambient temperature and heat at 120 ° C. for 16 hours (ethyl acetate as eluent)
Was used for tlc analysis. ). The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added.
(300 mL), washed with saturated saline (2 × 200 mL), and dried (sulfuric acid).
Sodium chloride), and concentrated under reduced pressure, and triturated with ether (about 50 ml) to give 5-
(4-amino-3-fluorophenyl) -7- (1-benzyl-4-piperidyl)
) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine as a cream solid
(3.0 g, 74%).1HNMR (400 MHz, CDCl3) 2.0
6 (4H, m), 2.27 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.59 (2
H, brs), 3.70 (2H, brs), 4.73 (1H, m), 5.12 (
2H, s), 6.85 (1H, t), 7.01 (1H, s), 7.06 (1H,
dd), 7.10 (1H, dd), 7.28 (2H, m), 7.34 (3H, m
), 8.31 (1H, s), mp 141-142 ° C.

【０６６８】 実施例３０８：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニ
ル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド（４７０９８１）を、６．９６ミリモルスケー
ルで行なうこと以外は、trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル｝−２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアートのために詳細に記載された方法と同じ方法を用いて製造した
。Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミドを、クリーム色固体（３．２ｇ、８０％)とし
て得た。ｍ／ｚ５７５（ＭＨ＋）および融点２６５−６℃Example 308: N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl- 4-Fluoro-1-benzenesulfonamide N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluoro Trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] except that phenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide (470981) is performed on a 6.96 mmol scale. ] -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl {-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide prepared using the same method described in detail for trimaleate. N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzene The sulfonamide was obtained as a cream solid (3.2 g, 80%). m / z 575 (MH <+> ) and mp 265-6 [deg.] C.

【０６６９】 実施例３０９：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニ
ル−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−２，３−ジ
クロロ−１−ベンゼンスルホンアミドを上で詳細に記載された方法と同じ方法で
、５．０４ミリモルのスケールで製造した。得られたＮ１−４−[４−アミノ−
７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミドを、褐色の固体として得た（１．０ｇ、３２％）。ｍ／ｚ６２５（ＭＨ＋）
、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水
溶液、２０分間間、１ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ Ｐａｃｋ ５ｍ、Ｃ
１８、３００オングストローム、１５０×３．９ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝１４
．９６３分、９５％。Example 309: N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl- 2,3-Dichloro-1-benzenesulfonamide N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2 -Fluorophenyl-2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide was prepared on a 5.04 mmol scale in the same manner as described in detail above. The resulting N1-4- [4-amino-
7- (1-Benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide is obtained as a brown solid. (1.0 g, 32%). m / z 625 (MH + )
RP-HPLC (5 to 85% acetonitrile, 0.1N ammonium acetate aqueous solution, 20 min, 1 mL / min, Water Delta Pack 5m, C
18,300 angstroms, using a 150 × 3.9mm column) t r = 14
. 963 minutes, 95%.

【０６７０】 実施例３１０：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピ
ロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ、４．１８ミリモル）、ギ酸アン
モニウム（１０等量、４１．８ミリモル、２．６２ｇ）、パラジウム炭素（１０
％、１．２ｇ）およびエタノール（１００ｍＬ）の混合物を激しく攪拌して、６
時間還流した。固体は、ジクロロメタン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間
で分離した。相の境界に形成された褐色の固体を集め、分析して、Ｎ１−４−[
４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド（０．３３ｇ）を得た。ｍ／ｚ４８５（ＭＨ＋）融点２３８−９℃（分解）Example 310: N1-4- [4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro- 1-benzenesulfonamide N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4- Fluoro-1-benzenesulfonamide (2.40 g, 4.18 mmol), ammonium formate (10 equivalents, 41.8 mmol, 2.62 g), palladium on carbon (10
%, 1.2 g) and ethanol (100 mL) with vigorous stirring to give 6%.
Refluxed for hours. The solid was separated between dichloromethane (50mL) and water (50mL). The brown solid formed at the phase boundaries was collected, analyzed and analyzed for N1-4- [
4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide (0.33 g) was obtained. m / z 485 (MH +) melting point 238-9 ° C (decomposition)

【０６７１】 実施例３１１：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジ
ル）−７Ｈ−ピロロ[２．３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニ
ル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼン
スルホンアミドの製造のために詳細に記載された操作を、より小さいスケール（
０．３５ミリモル）で行なった。反応処理により生じた有機層を合わせて単離し
、乾燥（硫酸ナトリウム）し、溶媒減圧下除去し、白色の油状物を得、これを分
取ＨＰＬＣ（１００％ｐＨ４．５ ５０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％アセ
トニトリル８．５分間、１．５分間保持、２５ｍＬ／分、Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ５
ｍＢＤＳ Ｃ１８，１００×２１．２ｍｍのカラムを使用）で精製し、Ｎ１−４
−[４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２．３
−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベン
ゼンスルホンアミドを白色固体として得た（５０ｍｇ、２７％）。ｍ／ｚ＝５１
２．９（ＭＨ＋）およびＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８５％アセトニトリル、０．１
Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間、１ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ
Ｐａｃｋ ５ｍ Ｃ１８、３００オングストローム、１５０×３．９ｍｍカラ
ムを使用）ｔｒ＝１３．０９１分、９５％Example 311: N1-4- [4-amino-7- (1-formyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2.3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl- 4-fluoro-1-benzenesulfonamide N1-4- [4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
The procedure described in detail for the preparation of the [pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide was carried out on a smaller scale (
0.35 mmol). The combined organic layers resulting from the reaction were isolated, dried (sodium sulfate) and the solvent was removed under reduced pressure to give a white oil which was separated by preparative HPLC (100% pH 4.5 from 50 mM ammonium acetate to 100% Acetonitrile 8.5 minutes, hold 1.5 minutes, 25 mL / min, Hypersil 5
mBDS C18, using a column of 100 × 21.2 mm).
-[4-Amino-7- (1-formyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2.3
-D] Pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide was obtained as a white solid (50 mg, 27%). m / z = 51
2.9 (MH + ) and RP-HPLC (5-85% acetonitrile, 0.1
1 mL / min in an aqueous solution of N ammonium acetate for 20 minutes, Water Delta
Pack 5m C18,300 Å, using a 0.99 × 3.9 mm column) t r = 13.091 min, 95%

【０６７２】 実施例３１２：Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１−メチル−１Ｈ−４
−イミダゾリル）スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼン
スルホンアミド ジマレアート １−メチルイミダゾール−４−イル スルホニルクロリド（１，１等量、０．
０６８ミリモル、１２．３ｍｇ）を、５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル
）−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミ
ジン−４−アミン（３０ｍｇ、０．０６２ミリモル）およびトリエチルアミン（
３等量、０．１８６ミリモル、２６Ｌ）のジクロロメタン（１ｍＬ）の懸濁液に
加えた。周囲の温度で２４時間攪拌した。反応混合物は減圧下濃縮し、ジクロロ
メタン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分離し、水層をさらにジクロ
ロメタンで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、減圧下濃縮した。ジクロロメタン中の１０％メタノールをもちいたシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、ワックス様の白色固体を得た（
１０ｍｇ）温エタノール中の生成物へマレイン酸（２等量、４ｍｇ）を加え、Ｎ
１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル）ス
ルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジ
マレイン酸塩を冷却中に結晶化させた（１０ｍｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８
５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間、１ｍＬ／分、Ｗ
ａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ Ｐａｃｋ ５ｍ、Ｃ１８、３００オングストローム、１
５０×３．９ｍｍカラムを使用）ｔｒ＝１４．１８６分、１００％、ｍ／ｚ＝６
２９（ＭＨ＋）Example 312: N1- [4- (4-amino-7-1-[(1-methyl-1H-4)
-Imidazolyl) sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate 1-methylimidazole-4- Yl sulfonyl chloride (1.1 equivalents, 0.1 equivalent)
068 mmol, 12.3 mg) was treated with 5- (4-amino-3-fluorophenyl) -7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine ( 30 mg, 0.062 mmol) and triethylamine (
3 equivalents, 0.186 mmol, 26 L) to a suspension of dichloromethane (1 mL). Stirred at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, separated between dichloromethane (100 mL) and water (50 mL), and the aqueous layer was further extracted with dichloromethane (3 × 100 mL). The organic layers were combined, dried over magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. Purification by silica gel column chromatography using 10% methanol in dichloromethane gave a waxy white solid (
Maleic acid (2 equivalents, 4 mg) was added to the product in 10 mg) warm ethanol and N
1- [4- (4-amino-7-1-[(1-methyl-1H-4-imidazolyl) sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)- 2-Fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate crystallized during cooling (10 mg). RP-HPLC (5 to 8
5% acetonitrile in 0.1 N ammonium acetate for 20 minutes, 1 mL / min, W
ater Delta Pack 5m, C18, 300Å, 1
Using the 50 × 3.9 mm column) t r = 14.186 min, 100%, m / z = 6
29 (MH + )

【０６７３】 実施例３１３：Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１、２−ジメチル−１
Ｈ−４−イミダゾリル)スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル]４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル
）スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
ジマレアートの遊離の塩基の合成のために詳細に記載された操作を用いて、Ｎ
１−[４−（４−アミノ−７−１−[（１、２−ジメチル−１Ｈ−４−イミダゾリ
ル)スルホニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−
イル）−２−フルオロフェニル]４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド をクリーム色の固体（９ｍｇ）として製造した。融点２１７−８℃、ｍ／ｚ＝６
４３．２（ＭＨ＋）Example 313: N1- [4- (4-amino-7-1-[(1,2-dimethyl-1
H-4-imidazolyl) sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] 4-fluoro-1-benzenesulfonamide N1- [4- (4-amino-7-1-[(1-methyl-1H-4-imidazolyl) sulfonyl] ] -4-Piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
Yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide Using the procedure described in detail for the synthesis of the free base of dimaleate, N
1- [4- (4-Amino-7-1-[(1,2-dimethyl-1H-4-imidazolyl) sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5-
Yl) -2-Fluorophenyl] 4-fluoro-1-benzenesulfonamide was prepared as a cream solid (9 mg). 217-8 ° C, m / z = 6
43.2 (MH + )

【０６７４】 実施例３１４ Ｎ１−[４−（４−アミノ−７−１−[(１，３−ジメチル−１
Ｈ−５−ピラゾリル）カルボニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ
]ピリミジン−５−イル）−２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド １，３−ジメチルピラゾール−５−カルボニルクロリド（１．５等量、１４．
８ｍｇ、０．０９３ミリモル）を５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−
７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−４−アミン（３０ｍｇ、０，０６２ミリモル）および炭酸カリウム（２等量、
１７．１ｍｇ、０．１２４ミリモル）のＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）中の
攪拌懸濁液に加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下周囲の温度で１６時間攪拌
した。溶媒を減圧下除去し、混合物をジクロロメタン中の５％メタノールを溶離
液として用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してＮ１−[４
−（４−アミノ−７−１−[(１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル）カルボ
ニル]−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−
２−フルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドを無色の
ガラス様物（１０ｍｇ）として得た。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１００％ｐＨ４．５ ５
０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％アセトニトリル４．５分間、０．５分間保
持、３．５ｍＬ／分 Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ ３ｍ
Ｃ１８（３３×４．６ｍｍ）カラムを使用）ｔｒ＝２．９８分、９６％、ｍ／
ｚ＝６２９（ＭＨ＋）Example 314 N1- [4- (4-amino-7-1-[(1,3-dimethyl-1
H-5-Pyrazolyl) carbonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d
[Pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide 1,3-dimethylpyrazole-5-carbonyl chloride (1.5 equivalents, 14.
8 mg, 0.093 mmol) with 5- (4-amino-3-fluorophenyl)-
7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine (30 mg, 0.062 mmol) and potassium carbonate (2 equivalents,
(17.1 mg, 0.124 mmol) to a stirred suspension in N-methylpyrrolidinone (2 mL). The resulting mixture was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 16 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the mixture was purified by silica gel column chromatography using 5% methanol in dichloromethane as eluent to give N1- [4
-(4-Amino-7-1-[(1,3-dimethyl-1H-5-pyrazolyl) carbonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)-
2-Fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide was obtained as a colorless glass (10 mg). RP-HPLC (100% pH 4.55
0 mM ammonium acetate to 100% acetonitrile 4.5 min, hold for 0.5 min, 3.5 mL / min Perkin Elmer Pecosphere 3m
C18 (33 × 4.6mm) using a column) t r = 2.98 min, 96%, m /
z = 629 (MH + )

【０６７５】 実施例３１５：Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[１−（２−ピリジルカルボニ
ル）−４−ピペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−フルオロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[１−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピ
ペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−フルオロ
フェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドを、Ｎ１−[４−（４
−アミノ−７−１−[（１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾリル）カルボニル]
−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル）−２−フ
ルオロフェニル]−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミドの詳細に記載さ
れた操作と同じ操作をもちいて製造した（１２ｍｇ）。ＲＰ−ＨＰＬＣ（１００
％ｐＨ４．５ ５０ｍＭ酢酸アンモニウムから１００％アセトニトリル４．５分
間、０．５分間保持、３．５ｍＬ／分 Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｐｅｃｏｓ
ｐｈｅｒｅ ３ｍ Ｃ１８（３３×４．６ｍｍ）カラムを使用）ｔｒ＝２．７３
分、９８％、ｍ／ｚ＝５９０．２（ＭＨ＋）Example 315: N1- (4- {4-amino-7- [1- (2-pyridylcarbonyl) -4-piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl}. −
2-Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide N1- (4- {4-amino-7- [1- (2-pyridylcarbonyl) -4-piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide was converted to N1- [4- (4
-Amino-7-1-[(1,3-dimethyl-1H-5-pyrazolyl) carbonyl]
Using the same procedure as described in detail for -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide Manufactured (12 mg). RP-HPLC (100
% PH 4.5 50 mM ammonium acetate to 100% acetonitrile 4.5 min, hold for 0.5 min, 3.5 mL / min Perkin Elmer Pecos
phere 3m C18 use the (33 × 4.6mm) column) t r = 2.73
Min, 98%, m / z = 590.2 (MH + )

【０６７６】 実施例３１６：Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−[１−（１―メチルピペ
リド−４−イル）ピペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イ
ル｝）−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８．１ｍｇ、０．１３４ミリモル
）をＮ１−４−[４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−
ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド（５０ｍｇ、０．１０３ミリモル）および１−メチルピペリド
−４−オン（０．９２ｍｌ、０．１５５ミリモル）の氷酢酸（０．０２５ｍＬ）
およびＮＭＰ（３ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を、室温で２０時間攪拌し
、それからナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３等量）を追加した。
さらに２４時間の後、反応は完結し、反応混合物を減圧下濃縮し、ジクロロメタ
ン（１００ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）水溶液の間で分離した。水
層はさらにジクロロメタンにより抽出し（４×１００ｍＬ）、有機層を合わせ硫
酸マグネシウム上で乾燥し、乾燥するまで蒸発させた。溶離液としてジクロロメ
タン：メタノール：水酸化アンモニウム（７８：１９：３）を用いたシリカゲル
カラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体を得た。とりマレイン酸
塩を標準的な方法で形成させて、Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−[１−（
１―メチルピペリド−４−イル）ピペリジル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
ミジン−５−イル｝）−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンス
ルホンアミド トリマレアートを褐色の固体として得た（４５ｍｇ、７５％）。
ｍ／ｚ５８２（ＭＨ＋）、ＲＰ−ＨＰＬＣ（５から８５％アセトニトリル、０．
１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間、１ｍＬ／分、Ｗａｔｅｒ Ｄｅｌｔａ Ｐ
ａｃｋ ５ｍ、Ｃ１８、３００オングストローム、１５０×３．９ｍｍカラムを
使用）ｔｒ＝１０．６５８分、９５％Example 316: N1-4- (4-amino-7- {4- [1- (1-methylpiperid-4-yl) piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Yl))-2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide
Trimaleate sodium triacetoxyborohydride (28.1 mg, 0.134 mmol) was added to N1-4- [4-amino-7- (4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-
d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide (50 mg, 0.103 mmol) and 1-methylpiperid-4-one (0.92 ml, 0.155 mmol) Glacial acetic acid (0.025 mL)
And NMP (3 mL). The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 hours and then sodium triacetoxyborohydride (1.3 eq) was added.
After a further 24 hours, the reaction was complete and the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and separated between dichloromethane (100 mL) and saturated aqueous NaHCO 3 (100 mL). The aqueous layer was further extracted with dichloromethane (4 × 100 mL) and the combined organic layers were dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. Purification by silica gel column chromatography using dichloromethane: methanol: ammonium hydroxide (78: 19: 3) as eluent gave a brown solid. The maleic acid salt was formed in a standard manner to give N1-4- (4-amino-7- {4- [1- (
1-methylpiperid-4-yl) piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {) -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate as a brown solid (45 mg, 75%).
m / z 582 (MH <+> ), RP-HPLC (5-85% acetonitrile, 0.
Water Delta P in 1N ammonium acetate for 20 minutes, 1 mL / min
ack 5m, C18,300 angstroms, using a 150 × 3.9mm column) t r = 10.658 min, 95%

【０６７７】 実施例３１７：Ｎ１−４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニルベン
ズアミド ａ）４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（２５．
０ｇ、０．０９モル）、１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカン−８−オール（
３５．８ｇ、０．０２６７モル）およびトリフェニルホスフィン（４６．７ｇ、
０．１７８モル）のＴＨＦ（１．２Ｌ}溶液に、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト（３０．９ｇ、０．１７８モル）を窒素雰囲気下加えた。溶液を２０時間攪拌
し、それから溶媒の大部分を蒸発させた（２５０ｍＬが残っている）。それから
酢酸エチル（４５０ｍＬ）を加え、得られる固体を濾取し、酢酸エチルで洗浄し
（２×５０ｍＬ）、減圧下で乾燥し、４−クロロー７−（１，４−ジオキサスピ
ロ[４．５]デカ−８−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン（２２．５ｇ、６０％）をクリーム色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６、
ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）８．６４（１Ｈ、ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、４．
７４（１Ｈ、ｍ）、３．９０（４Ｈ、ｍ）、２．１２（２Ｈ、ｍ）、１．９１（
２Ｈ、ｍ）、１．７１−１．８３（４Ｈ，ｍ）。１；４の酢酸エチル：ヘプタン
でのＲｆ＝０．１２ ｂ）tert−ブチル Ｎ−[２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチ
ル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）フェニル]カルバマート（８．２
ｇ、２３．５ミリモル）、４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]
デカ−８−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン（６．５
７ｇ、１５．７ミリモル）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１
．１ｇ、０．９３ミリモル）、炭酸ナトリウム（４．１６ｇ、３９．２ミリモル
）のジメトキシエタン（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の溶液を窒素雰囲
気下２０時間８０℃に加熱した。得られた溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル３
００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）の間で分離した。水層を酢酸エチルで抽出し
（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層を水で洗浄した（１×１５０ｍＬ）。有機
層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発させ、固体を得た。酢酸エチル／
ヘプタン（１：４）に溶解させようと試みている最中に、クリーム色の固体が析
出した（２．５ｇ）。濾液をシリカに吸収させ、１０：１（ヘプタン：酢酸エチ
ル）、１：１（ヘプタン：酢酸エチル）、４：１（酢酸エチル：ヘプタン）をも
ちいてシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。適当な
分画をあわせ白色固体を得、これをヘプタン／酢酸エチルと共に粉砕してtert−
ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−
８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシ
フェニルカルバマートを、固体として得た（３．２ｇ）。合わせた収率は７１％
である。１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．６６（１Ｈ、ｓ）
、７．９３（２Ｈ、ｍ）、７，７４（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．
０７（１Ｈ、ｄ）、４．８１（１Ｈ、ｍ）、３．９３（４Ｈ、ｍ）、３．９１（
３Ｈ、ｓ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）、１．９９（２Ｈ、ｍ）、１．７９（４Ｈ、
ｍ）、１．４８（９Ｈ、ｓ）。ＨＰＬＣ（条件：５から９５％アセトニトリル、
０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、２０分間）ｔｒ＝２１．２４分、１００％。Example 317: N1-4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl)-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylbenzamide a) 4-Chloro-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (25.
0 g, 0.09 mol), 1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-ol (
35.8 g, 0.0267 mol) and triphenylphosphine (46.7 g,
To a solution of 0.178 mol) in THF (1.2 L) was added diethyl azodicarboxylate (30.9 g, 0.178 mol) under a nitrogen atmosphere, and the solution was stirred for 20 hours, then most of the solvent was removed. Evaporated (250 mL remains), then ethyl acetate (450 mL) was added and the resulting solid was collected by filtration, washed with ethyl acetate (2 × 50 mL), dried under reduced pressure and 4-chloro-7- (1,4-Dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (22.5 g, 60%) was obtained as a cream solid. 1 H NMR (d 6 ,
3. DMSO, 400 MHz) 8.64 (1H, s), 8.10 (1H, s),
74 (1H, m), 3.90 (4H, m), 2.12 (2H, m), 1.91 (
2H, m), 1.71-1.83 (4H, m). Rf = 0.12 in ethyl acetate: heptane of 1: 4 b) tert-butyl N- [2-methoxy-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane- 2-yl) phenyl] carbamate (8.2
g, 23.5 mmol), 4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5]
Deca-8-yl) -5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine (6.5
7g, 15.7 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (1
. A solution of 1 g, 0.93 mmol), sodium carbonate (4.16 g, 39.2 mmol) in dimethoxyethane (200 mL) and water (100 mL) was heated to 80 ° C. under a nitrogen atmosphere for 20 hours. The resulting solution was cooled to room temperature and ethyl acetate 3
00 mL) and water (100 mL). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL) and the combined organic layers were washed with water (1 × 150 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give a solid. Ethyl acetate/
While trying to dissolve in heptane (1: 4), a cream colored solid precipitated (2.5 g). The filtrate was absorbed on silica and purified by flash column chromatography on silica gel using 10: 1 (heptane: ethyl acetate), 1: 1 (heptane: ethyl acetate), 4: 1 (ethyl acetate: heptane). The appropriate fractions were combined to give a white solid, which was triturated with heptane / ethyl acetate to give tert-
Butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] deca-
8-yl) -7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate was obtained as a solid (3.2 g). 71% combined yield
It is. 1 H NMR (d 6 , DMSO, 400 MHz): 8.66 (1 H, s)
, 7.93 (2H, m), 7,74 (1H, m), 7.19 (1H, s), 7.
07 (1H, d), 4.81 (1H, m), 3.93 (4H, m), 3.91 (
3H, s), 2.18 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.79 (4H,
m), 1.48 (9H, s). HPLC (conditions: 5 to 95% acetonitrile,
0.1N ammonium acetate aqueous solution, 20 minutes) t r = 21.24 min, 100%.

【０６７８】 ｃ）tert−ブチル Ｎ−４−[４−クロロ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４
．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２
−メトキシフェニルカルバマート（５．７ｇ、０．０１１モル）、濃アンモニア
溶液（１００ｍＬ）およびジオキサン（１００ｍＬ）を１２０℃で、２０時間、
圧力容器中で加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／水（２５０ｍＬ／
１００ｍＬ）に戻す。有機層を分離し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸
発させ、固体を得た。これはＨＰＬＣ（条件：５から９５％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、２０分間）により、tert−ブチル Ｎ−４−[
４−アミノ−７−（１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−
ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニルカルバマー
トおよび５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７−（１，４−ジオキサ
スピロ[４．５]デカ−８−イル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−４−
アミンの２：１の混合物であることが観察された。混合物をアセトン（２００ｍ
Ｌ）に溶解し、ＨＣｌ（５Ｎ、１００ｍＬ）を０．５時間以上かけて滴下して加
えた。得られた溶液を室温で終夜攪拌し、溶媒を蒸発させた。酸性溶液を２ＮＮ
ａＯＨ（氷冷）により塩基性とし、酢酸エチルで抽出した（３×１５０ｍＬ）。
有機層をあわせ、水で洗浄した（２×１００ｍＬ）。抽出操作中、固体が析出し
た。この固体を濾取し、温酢酸エチル／ＭｅＯＨ中で砕いた。不溶物を濾別し、
濾液を蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテル／酢酸エチル中で砕いて黄色
の固体を得た。元の抽出からの有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸
発させた。えられた固体をジエチルエーテル／酢酸エチル（５：１）中で砕き、
濾取し、４−[４−アミノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ
−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノンを黄色の
固体として得た（２．３ｇ、あわせた収率＝７８％）。１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭ
ＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．１７（１Ｈ、ｓ）、７，３２（１Ｈ、ｓ）、６．８
８（１Ｈ、ｓ）、６．７７（１Ｈ、ｍ）、６．７３（１Ｈ、ｍ）、６．７１（１
Ｈ、ｍ）、６．０７（２Ｈ、ｂｓ）、５．１４（１Ｈ、ｍ）、３．８１（３Ｈ，
ｓ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（４Ｈ、ｍ）、２．１８（２Ｈ、ｍ）。
ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液、
２０分間）ｔｒ＝１１．２４分、９５％ ｄ）ピリジン（２ｍＬ）およびジクロロメタン（５ｍＬ）中の４−[４−アミ
ノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（０．１０５ｇ、０．３ミリモル
の溶液へ、ジクロロメタン（１ｍＬ）中のベンゾイルクロリド（６３ｍｇ、０．
４５ミリモル）を、０℃で、窒素雰囲気下加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し、
それから水（５ｍＬ）でクエンチした。ＨＣｌ（１Ｎ、４０ｍＬ）を加え、水層
をジクロロメタンで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄した
（１×３０ｍＬ）。有機層を乾燥し（硫酸ナトリウム）、ろ過し、蒸発させ残っ
た油状物を２−１０％ メタノール／酢酸エチルを溶離液として用いたフラッシ
ュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、Ｎ１−４−[４−アミノ−
７−（４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル]−２−メトキシフェニルベンズアミドを白色固体として得た。融点２３
４−２３７℃、Ｒｆ＝０．３０（９：１ 酢酸エチル：メタノール）、ＨＰＬＣ
：（５から９５％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分
間）ｔｒ＝１４．８２分、９６％、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ
）：９．４３（１Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ，ｓ）、７，９４（３Ｈ、ｍ）、７
．５９（４Ｈ、ｍ）、７，１８（１Ｈ、ｓ）、７．０６（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、６．１８（２Ｈ、ｂｓ）、５．２０（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、
２．７６（２Ｈ、ｍ）、２．３５（４Ｈ、ｍ）、２．２２（２Ｈ、ｍ） 実施例３１８：ベンジル Ｎ−４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキ
シル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェ
ニルカルバマート ピリジン（５ｍＬ）およびジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−[４−アミノ
−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリ
ミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（０．４０ｇ、１．１５ミリモル）
溶液へ、ベンジルクロロホルマート（０．２９ｇ、１．７３ミリモル）を窒素雰
囲気下、−５℃で加えた。溶液を０℃に温め、１時間攪拌した。反応を水（５ｍ
Ｌ）により停止し、溶媒を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと水（各々１００ｍＬ
）の間で分離し、水層を酢酸エチルで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機
層を乾燥し、ろ過し、溶媒を蒸発させ、残った固体を酢酸／ジエチルエーテル中
で砕き、ベンジル Ｎ−４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル）
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニルカ
ルバマートを黄色の固体として得た（０．２８ｇ）。融点１７５−１７６℃、Ｒ
ｆ＝０．２４（９：１ 酢酸エチル：メタノール）、ＨＰＬＣ：（５から９５％
アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間）ｔｒ＝１６．
６９分、９８％、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．６４（１
Ｈ、ｓ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．７５（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７
．５０（１Ｈ、ｓ）、７．３６（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０２
（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．１５（２Ｈ、ｂｓ）、５．１９（３Ｈ、ｍ）、
３．８１（３Ｈ、ｓ）、２．７２（２Ｈ，ｍ）、２．３５（４Ｈ、ｍ）、２．２
２（２Ｈ、ｍ）。C) tert-Butyl N-4- [4-chloro-7- (1,4-dioxaspiro [4
. 5] Deca-8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2
-Methoxyphenylcarbamate (5.7 g, 0.011 mol), concentrated ammonia solution (100 mL) and dioxane (100 mL) at 120 ° C. for 20 hours,
Heated in pressure vessel. The solvent was evaporated and the residue was taken up in ethyl acetate / water (250 mL /
100 mL). The organic layer was separated, dried (sodium sulfate), filtered and evaporated to give a solid. This was done by HPLC (conditions: 5 to 95% acetonitrile, 0
. 1N aqueous ammonium acetate solution for 20 minutes) to give tert-butyl N-4- [
4-amino-7- (1,4-dioxaspiro [4.5] dec-8-yl) -7H-
Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate and 5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7- (1,4-dioxaspiro [4.5] deca- 8-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4-
A 2: 1 mixture of amines was observed. Mix the mixture with acetone (200m
L) and HCl (5N, 100 mL) was added dropwise over 0.5 h. The resulting solution was stirred overnight at room temperature and the solvent was evaporated. 2 NN of acidic solution
It was made basic with aOH (ice-cooled) and extracted with ethyl acetate (3 × 150 mL).
The organic layers were combined and washed with water (2 × 100 mL). During the extraction operation, a solid precipitated. This solid was collected by filtration and triturated in warm ethyl acetate / MeOH. Filter off insolubles,
The filtrate was evaporated and the resulting solid was triturated in diethyl ether / ethyl acetate to give a yellow solid. The organic layer from the original extraction was dried (sodium sulfate), filtered and evaporated. The solid obtained was triturated in diethyl ether / ethyl acetate (5: 1),
After filtration, 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7H
-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone was obtained as a yellow solid (2.3 g, combined yield = 78%). 1 H NMR (d 6 , DM
SO, 400 MHz): 8.17 (1H, s), 7, 32 (1H, s), 6.8
8 (1H, s), 6.77 (1H, m), 6.73 (1H, m), 6.71 (1
H, m), 6.07 (2H, bs), 5.14 (1H, m), 3.81 (3H,
s), 2.72 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.18 (2H, m).
HPLC: (5-95% acetonitrile, 0.1 N aqueous ammonium acetate,
20 min) t r = 11.24 min, 95% d) pyridine (2 mL) and dichloromethane (5 mL) solution of 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl)-7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (0.105 g, 0.3 mmol, to a solution of benzoyl chloride (63 mg, 0.1 mmol) in dichloromethane (1 mL).
(45 mmol) at 0 ° C. under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours,
Then quenched with water (5 mL). HCl (1N, 40 mL) was added and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 25 mL). The combined organic layers were washed with water (1 × 30 mL). The organic layer was dried (sodium sulfate), filtered, evaporated and the remaining oil was purified by flash silica gel column chromatography using 2-10% methanol / ethyl acetate as eluent to give N1-4- [4 -Amino-
7- (4-oxocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl] -2-methoxyphenylbenzamide was obtained as a white solid. Melting point 23
4-237 ° C, Rf = 0.30 (9: 1 ethyl acetate: methanol), HPLC
: (5 to 95% acetonitrile in 0.1N ammonium acetate aqueous solution, 20 minutes) t r = 14.82 min, 96%, 1 HNMR (d 6, DMSO, 400MHz
): 9.43 (1H, s), 8.19 (1H, s), 7, 94 (3H, m), 7
. 59 (4H, m), 7, 18 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8 Hz)
), 6.18 (2H, bs), 5.20 (1H, m), 3.92 (3H, s),
2.76 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.22 (2H, m) Example 318: Benzyl N-4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxy) in pyridine (5 mL) and dichloromethane (10 mL) Phenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (0.40 g, 1.15 mmol)
To the solution was added benzyl chloroformate (0.29 g, 1.73 mmol) at -5 ° C under a nitrogen atmosphere. The solution was warmed to 0 ° C. and stirred for 1 hour. The reaction was carried out with water (5m
L) and the solvent was evaporated. Ethyl acetate and water (100 mL each)
) And the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried, filtered, the solvent was evaporated, the remaining solid was triturated in acetic acid / diethyl ether and benzyl N-4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl)
-7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenylcarbamate was obtained as a yellow solid (0.28 g). 175-176 ° C, R
f = 0.24 (9: 1 ethyl acetate: methanol), HPLC: (5 to 95%
Acetonitrile, 0.1N ammonium acetate aqueous solution for 20 minutes) tr = 16.
69 min, 98%, 1 H NMR (d 6 , DMSO, 400 MHz): 8.64 (1
H, s), 8.17 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7
. 50 (1H, s), 7.36 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7.02
(1H, d, J = 8 Hz), 6.15 (2H, bs), 5.19 (3H, m),
3.81 (3H, s), 2.72 (2H, m), 2.35 (4H, m), 2.2
2 (2H, m).

【０６７９】 実施例３１９：cis−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メ
チルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５
−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバマート トリマレアートおよび trans−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレアート ジクロロメタン（１００ｍＬ}中の、ベンジル Ｎ−４−[４−アミノ−７−（
４−オキソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
]−２−メトキシフェニルカルバマート（０．８３ｇ、１．７４ミリモル）、Ｎ
−メチルピペラジン（０．５２ｇ、５．２２ミリモル）および氷酢酸（０．３１
ｇ、５．２２ミリモル）の溶液へ窒素雰囲気下、ナトリウムトリアセトキシボロ
ヒドリド（０．５５ｇ、２．６１ミリモル）を何回かに分けて加えた。溶液を６
時間攪拌し、それから水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）を加えて反応を停止
した。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽出した（２×５０ｍＬ）。合
わせた有機層を飽和食塩水（１×５０ｍＬ}で洗浄し、乾燥し（硫酸ナトリウム
）、ろ過し、溶媒を蒸発させて残った油状物を酢酸エチル、９：１ 酢酸エチル
：メタノール、ジクロロメタン、９：１ ジクロロメタン：メタノールを使用し
たフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、分画２０から
２５として油状物を得た（４８０ｍｇ）。この油状物を酢酸エチルに溶解し、酢
酸エチル中のマレイン酸（２８０ｍｇ）で処理した。得られた固体を窒素気流下
で濾取し、減圧下で４時間乾燥して、cis−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ
−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３
−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）カルバマート トリマ
レイン酸塩（５８０ｍｇ）をクリーム色の固体として得た。融点１５８℃（分解
）、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．７４（１Ｈ，ｓ）、８
．２７（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．３５−７．７７（５Ｈ、ｍ）
、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．１６（６Ｈ、ｓ）、５．
１７（２Ｈ、ｓ）、４．７４（１Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．２３（
５Ｈ、ｍ）、２．７８（３Ｈ，ｓ）、２．５１（３Ｈ，ｍ）、２．４１（１Ｈ、
ｓ）、２．０９（４Ｈ、ｍ）、１．７０（４Ｈ、ｍ）、ＨＰＬＣ：（５から９５
％アセトニトリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間）ｔｒ＝１３
．３０分、９４％ 分画２８−４５はガラス様泡状物（１８６ｍｇ）として得られ、これを酢酸エ
チル（１０ｍＬ）に溶解し、酢酸エチル（３ｍＬ）中のマレイン酸（１１４ｍｇ
）で処理した。得られた個体を窒素気流下で濾取し、減圧下で４時間乾燥して、
trans−ベンジル Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレイン酸塩（２５０ｍｇ）をクリーム
色固体として得た。融点１４６−１４８℃、ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニ
トリル、０．１Ｎ酢酸アンモニウム水溶液中、２０分間）ｔｒ＝１３．５４分、
９４．６％、１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：８．７２（１Ｈ、
ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、
７．３５（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、６．１
６（６Ｈ、ｓ）、５．１７（２Ｈ、ｓ）、４．５９（１Ｈ、ｍ）３．８６（３Ｈ
、ｓ）、２．７０−３．１０（１１Ｈ、ｍ）、２．５０（３Ｈ、ｓ）、１．９７
（６Ｈ、ｍ）、１．５６（２Ｈ、ｍ）。Example 319: cis-Benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl} -2-methoxyphenyl) carbamate trimaleate and trans-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl｝ -2-
Benzyl N-4- [4-amino-7- (methoxyphenyl) carbamate trimaleate dichloromethane (100 mL) in dichloromethane (100 mL)
4-oxocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl
] -2-methoxyphenylcarbamate (0.83 g, 1.74 mmol), N
-Methylpiperazine (0.52 g, 5.22 mmol) and glacial acetic acid (0.31 g)
g, 5.22 mmol) under a nitrogen atmosphere was added sodium triacetoxyborohydride (0.55 g, 2.61 mmol) in several portions. Solution 6
After stirring for an hour, the reaction was quenched by the addition of sodium hydroxide (2N, 20 mL). The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with dichloromethane (2x50mL). The combined organic layers were washed with saturated brine (1 × 50 mL), dried (sodium sulfate), filtered, and the solvent was evaporated, leaving the remaining oil in ethyl acetate, 9: 1 ethyl acetate: methanol, dichloromethane, Purification by flash silica gel column chromatography using 9: 1 dichloromethane: methanol provided an oil (480 mg) as fractions 20 to 25. This oil was dissolved in ethyl acetate and the maleic acid in ethyl acetate ( The resulting solid was collected by filtration under a stream of nitrogen, dried under reduced pressure for 4 hours, and treated with cis-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino). ) Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3
-D] Pyrimidin-5-yl {-2-methoxyphenyl) carbamate trimaleate (580 mg) was obtained as a cream solid. Melting point: 158 ° C. (decomposition), 1 H NMR (d 6 , DMSO, 400 MHz): 8.74 (1 H, s), 8
. 27 (1H, s), 7.78 (1H, d), 7.35-7.77 (5H, m)
, 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.16 (6H, s), 5.
17 (2H, s), 4.74 (1H, m), 3.82 (3H, s), 3.23 (
5H, m), 2.78 (3H, s), 2.51 (3H, m), 2.41 (1H,
s), 2.09 (4H, m), 1.70 (4H, m), HPLC: (5-95
% Acetonitrile, 0.1N ammonium acetate aqueous solution for 20 minutes) tr = 13
. 30 min, 94% Fraction 28-45 was obtained as a glassy foam (186 mg), which was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and treated with maleic acid (114 mg) in ethyl acetate (3 mL).
). The obtained solid was collected by filtration under a stream of nitrogen and dried under reduced pressure for 4 hours.
trans-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-
(Methoxyphenyl) carbamate trimaleate (250 mg) was obtained as a cream solid. Mp 146-148 ℃, HPLC: (5 to 95% acetonitrile in 0.1N ammonium acetate aqueous solution, 20 minutes) t r = 13.54 min,
94.6%, 1 H NMR (d 6 , DMSO, 400 MHz): 8.72 (1H,
s), 8.25 (1H, s), 7.77 (1H, d), 7.51 (1H, s),
7.35 (5H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, d), 6.1
6 (6H, s), 5.17 (2H, s), 4.59 (1H, m) 3.86 (3H
, S), 2.70-3.10 (11H, m), 2.50 (3H, s), 1.97
(6H, m), 1.56 (2H, m).

【０６８０】 実施例３２０：trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピ
ペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル
｝−２−メトキシフェニル）ベンズアミド ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中のＮ１−４−[４−アミノ−７−（４−オキ
ソシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−
メトキシフェニルベンズアミド（１．２ｇ、２．６６ミリモル）、Ｎ−メチルピ
ペラジン（０．８０ｇ、７．９８ミリモル）および氷酢酸（０．４８ｇ、７．９
８ミリモル）の溶液へ、窒素雰囲気下、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
（０．８５ｇ、３．９９ミリモル）を何回かに分けて加えた。溶液を室温で終夜
攪拌し、水酸化ナトリウム（２Ｎ、２０ｍＬ）の添加により反応を停止した。水
層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥し（硫酸
ナトリウム）、ろ過し、溶媒を蒸発させて残った固体をジクロロメタン、それか
ら５％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンから５％づつ増やして２０％ＭｅＯＨ／ジクロ
ロメタンを用いたフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
た。分画２３−３６をあわせ、溶媒を蒸発させ、クリーム色の固体を得（０．１
１ｇ）、これを酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、マレイン酸の酢酸エチル（５
ｍＬ}溶液で処理した。得られた細かい固体を窒素気流下で濾取し、trans−Ｎ１
−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）ベ
ンズアミド（０．１０８ｇ）をクリーム色の固体として得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６ 、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．４８（１Ｈ、ｓ）、８．２８（１Ｈ 、ｓ）、７．９７（３Ｈ、ｍ）、７．５３−７．６３（４Ｈ、ｍ）、７．１８（
１Ｈ、ｓ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ，ｂｓ）、６．１６（６Ｈ
、ｓ）、４．６１（１Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）２．７０−３．１１（１
１Ｈ、ｍ）、２．０１（７Ｈ、ｍ）、１．５８（２Ｈ、ｍ）、ＨＰＬＣ／ＭＳ（
カラム＝Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ３ Ｃ１８、３ミクロン、条件＝１００％１００
ｍＭ 酢酸アンモニウムから１００％アセトニトリルまで、５分間）ｔｒ＝１．
８３分、ＭＨ＋＝５４０．８ 実施例３２１：cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドおよび trans−−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−２−メトキ
シフェニル）−３−フェニルプロパンアミド ピリジン（１３ｍＬ）およびジクロロメタン（３２ｍＬ）中の４−[４−アミ
ノ−５−（４−アミノ−３−メトキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピ
リミジン−７−イル]−１−シクロヘキサノン（０．８ｇ、２．３ミリモル）の
溶液に０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のヒドロシンナモイルクロリド（０．
５７ｇ、３．４ミリモル）を窒素雰囲気下で加えた。溶液を０℃で２時間攪拌し
、室温まで昇温し、飽和クエン酸水溶液を加えて反応を停止した。有機層を飽和
のクエン酸水溶液で洗浄し（２×５０ｍＬ）、乾燥し（硫酸ナトリウム）ろ過し
、溶媒を蒸発させＮ１−｛４−[４−アミノ−７−（４−オキソシクロヘキシル}
−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル]−２−メトキシフェニル｝
−３−フェニルプロパンアミド（１．０ｇ、粗精製物９２％）を褐色の泡状物と
して得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．１７（１Ｈ、ｓ
）、８．１８（１Ｈ，ｓ）、８．０６（１Ｈ，ｄ）、７，５１（１Ｈ、ｓ）、７
，１８−７．２９（６Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）
、６．２１（２Ｈ、ｂｓ）、５．１８（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、１
．９９−２．９３（１２Ｈ、ｍ）ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間）ｔｒ＝１４．４８分、９２．２％ ｃ）ジクロロメタン（１００ｍＬ）中の純度９２％のＮ１−｛４−[４−アミ
ノ−７−（４−オキソシクロヘキシル}−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン
−５−イル]−２−メトキシフェニル｝−３−フェニルプロパンアミド（１．０
ｇ、２．１ミリモル）、Ｎ−メチルピペラジン（０．６３ｇ、６．３ミリモル）
、氷酢酸（０．３８ｇ、６．３ミリモル）の溶液へ、ナトリウムトリアセトキシ
ボロヒドリド（０．６７ｇ、３．１５ミリモル）を窒素雰囲気下分割して加えた
。溶液を、２０時間攪拌し、それから飽和の重曹水（５０ｍｌ）を加えて反応を
停止した。水層をジクロロメタンで抽出し（３×５０ｍＬ）、乾燥し（硫酸ナト
リウム）、ろ過し、溶媒を蒸発させて沈殿物を得、これをジクロロメタンから１
０％づつ増やした５０％ＭｅＯＨ／ジクロロメタンを使用して、フラッシュシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。分画８４−９６をあわせ、溶
媒を蒸発させてcis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（４−メチルピペラ
ジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−５−イル｝−
２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミドをクリーム色の泡状ガラ
ス様物として得た（０．２６ｇ）。ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、
０．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間）ｔｒ＝１２．６５分、９５．２％、１ ＨＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．１７（１Ｈ、ｓ）、８．１４
（１Ｈ、ｓ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）、７．２８（５Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ
、ｍ）、７．１０（１Ｈ，ｓ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、６．１１（２Ｈ、ｂｓ
）、４．６７（１Ｈ、ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．９０（２Ｈ，ｍ）、２
．７３（２Ｈ、ｍ）、２．５０（７Ｈ、ｍ）、２．２８（３Ｈ、ｓ）、２．０６
（３Ｈ、ｍ）、１．７１（２Ｈ、ｍ）、１．５５（２Ｈ、ｍ）。分画１２１−１
３８をあわせ溶媒を蒸発させてtrans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−[４−（
４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジ
ン−５−イル｝−２−メトキシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド（０．
１１ｇ）を白色固体として得た。ＨＰＬＣ：（５から９５％アセトニトリル、０
．１Ｎ酢酸アンモニウム中、２０分間）ｔｒ＝１２．６１分、９６．２％、１Ｈ
ＮＭＲ（ｄ６、ＤＭＳＯ、４００ＭＨｚ）：９．１６（１Ｈ、ｓ）、８．１３（
１Ｈ、ｓ）、８．０４（１Ｈ、ｄ）、７．４４（１Ｈ、ｓ）、７．２９（４Ｈ、
ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、
６．１１（２Ｈ、ｂｓ）、４．５３（１Ｈ，ｍ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、２．
９３（２Ｈ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｍ）、２．５０（４Ｈ、ｍ）、２．３０（
５Ｈ、ｍ）、２．１４（３Ｈ、ｓ）、１．８９（６Ｈ、ｍ）、１．４６（２Ｈ、
ｍ） 置換ピロロピリミジン アリールスルホンアミドの一般的合成操作は以下の通
りである。Example 320: trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Methoxyphenyl) benzamide N1-4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-in dichloromethane (150 mL).
Methoxyphenylbenzamide (1.2 g, 2.66 mmol), N-methylpiperazine (0.80 g, 7.98 mmol) and glacial acetic acid (0.48 g, 7.9)
(8 mmol), sodium triacetoxyborohydride (0.85 g, 3.99 mmol) was added in several portions under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred overnight at room temperature and quenched by the addition of sodium hydroxide (2N, 20 mL). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 50 mL), the combined organic layers were dried (sodium sulfate), filtered, and the solvent was evaporated, leaving the remaining solid in dichloromethane, then 5% MeOH / dichloromethane in 5% increments. And purified by flash silica gel column chromatography using 20% MeOH / dichloromethane. Fractions 23-36 were combined and the solvent was evaporated, giving a cream solid (0.1
1 g), which was dissolved in ethyl acetate (10 mL) and the maleic acid in ethyl acetate (5 g).
mL} solution. The obtained fine solid was collected by filtration under a nitrogen stream, and trans-N1
-(4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl]-
7H-Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-methoxyphenyl) benzamide (0.108 g) was obtained as a cream colored solid. 1 HNMR (d 6, DMSO, 400MHz): 9.48 (1H, s), 8.28 (1H, s), 7.97 (3H, m), 7.53-7.63 (4H, m) , 7.18 (
1H, s), 7.08 (1H, d), 6.85 (1H, bs), 6.16 (6H
, S), 4.61 (1H, m), 3.92 (3H, s) 2.70-3.11 (1
1H, m), 2.01 (7H, m), 1.58 (2H, m), HPLC / MS (
Column = Pecosphere3 C18 , 3 microns, condition = 100% 100
(mM ammonium acetate to 100% acetonitrile for 5 minutes) tr = 1.
83 min, MH + = 540.8 Example 321: cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl｝-
2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide and trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl {-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide 4- [4-amino-5- (4-amino-3-methoxyphenyl) -7H-pyrrolo in pyridine (13 mL) and dichloromethane (32 mL). A solution of [2,3-d] pyrimidin-7-yl] -1-cyclohexanone (0.8 g, 2.3 mmol) at 0 ° C. in hydrocinnamoyl chloride (0.
57 g, 3.4 mmol) under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, warmed to room temperature, and quenched with saturated aqueous citric acid. Wash the organic layer with saturated aqueous citric acid (2 × 50 mL), dry (sodium sulfate), filter and evaporate the solvent to give N1- {4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl)}.
-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenyl
-3-Phenylpropanamide (1.0 g, 92% crude) was obtained as a brown foam. 1 H NMR (d 6 , DMSO, 400 MHz): 9.17 (1 H, s
), 8.18 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7, 51 (1H, s), 7
, 18-7.29 (6H, m), 7.09 (1H, m), 6.99 (1H, d)
, 6.21 (2H, bs), 5.18 (1H, m), 3.88 (3H, s), 1
. 99-2.93 (12H, m) HPLC: (5-95% acetonitrile, 0
. Tr = 14.48 min, 92.2% c) 1% N1- {4- [4-amino-7- (4-oxocyclohexyl)} 92% pure in dichloromethane (100 mL). -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-methoxyphenyl} -3-phenylpropanamide (1.0
g, 2.1 mmol), N-methylpiperazine (0.63 g, 6.3 mmol)
To a solution of glacial acetic acid (0.38 g, 6.3 mmol) was added sodium triacetoxyborohydride (0.67 g, 3.15 mmol) in portions under a nitrogen atmosphere. The solution was stirred for 20 hours and then quenched by the addition of saturated aqueous sodium bicarbonate (50 ml). The aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 50 mL), dried (sodium sulfate), filtered, and the solvent was evaporated to give a precipitate, which was separated from dichloromethane by 1 hour.
Purified by flash silica gel column chromatography using 50% MeOH / dichloromethane in 0% increments. Fractions 84-96 were combined, the solvent was evaporated and cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl｝-
2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide was obtained as a cream-colored foamy glass (0.26 g). HPLC: (5-95% acetonitrile,
In 0.1N ammonium acetate, 20 min) t r = 12.65 min, 95.2%, 1 HNMR (d 6, DMSO, 400MHz): 9.17 (1H, s), 8.14
(1H, s), 8.05 (1H, d), 7.28 (5H, m), 7.18 (1H
, M), 7.10 (1H, s), 6.99 (1H, d), 6.11 (2H, bs)
), 4.67 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.90 (2H, m), 2
. 73 (2H, m), 2.50 (7H, m), 2.28 (3H, s), 2.06
(3H, m), 1.71 (2H, m), 1.55 (2H, m). Fraction 121-1
38 and the solvent was evaporated to give trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (
4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide (0.
11 g) was obtained as a white solid. HPLC: (5-95% acetonitrile, 0
. In 1N ammonium acetate, 20 min) t r = 12.61 min, 96.2%, 1 H
NMR (d 6, DMSO, 400MHz ): 9.16 (1H, s), 8.13 (
1H, s), 8.04 (1H, d), 7.44 (1H, s), 7.29 (4H,
m), 7.18 (1H, m), 7.09 (1H, s), 6.97 (1H, d),
6.11 (2H, bs), 4.53 (1H, m), 3.88 (3H, s), 2.
93 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.50 (4H, m), 2.30 (
5H, m), 2.14 (3H, s), 1.89 (6H, m), 1.46 (2H,
m) The general procedure for the synthesis of a substituted pyrrolopyrimidine arylsulfonamide is as follows.

【０６８１】 ピリジン中の５−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−７−[４−（４−
メチルピペラジノ）シクロヘキシル]−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−
４−アミンの０．１９Ｍ溶液に１等量の置換アリールスルホニルクロリドを加え
た。混合物を４５℃まで加熱し、２４時間インキュベーター振とう機（Incubato
r Shaker)で振り混ぜた。反応混合物をマスを作動させた分取ＲＰ−ＨＰＬＣ（
Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ／Ｇｉｌｓｏｎ，Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ１８，５ｕ
，１００ｘ２１．２ｍｍ；１００−１００％酢酸アンモニウム（０．０５Ｍ，ｐ
Ｈ４．５）−アセトニトリル、１２．５分間、２５ｍＬ／分）を使用して精製し
た。[0686] 5- (4-Amino-3-fluorophenyl) -7- [4- (4-
Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
To a 0.19 M solution of the 4-amine was added one equivalent of the substituted arylsulfonyl chloride. The mixture is heated to 45 ° C. and shaken for 24 hours in an incubator (Incubato).
r Shaker). The reaction mixture was subjected to preparative RP-HPLC (
Micromass / Gilson, Hypersil BDS C18,5u
, 100 × 21.2 mm; 100-100% ammonium acetate (0.05 M, p
H4.5) -acetonitrile (12.5 min, 25 mL / min).

【０６８２】[0682]

【表６】 [Table 6]

【表７】 [Table 7]

【表８】 [Table 8]

【表９】 [Table 9]

【表１０】 [Table 10]

【０６８３】 [一般的合成] 方法ａ） １，２−ジクロロエタン中の、４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]−１−シクロヘキサ
ノン（１．０ｇ、２．５１ミリモル）、適当なアミン（７．５４ミリモル）およ
び酢酸（０．４５ｇ、７，５４ミリモル）の混合物を周囲の温度で窒素雰囲気下
３０分攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（０．６９ｇ、３．２
６ミリモル）を加え、混合物を周囲の温度で１８時間攪拌した。水（２０ｍＬ）
および重炭酸ナトリウム（１．２６ｇ、１５．１ミリモル）を混合物へ加え１時
間攪拌する。混合物をセライト層を通してろ過し、層をジクロロメタン（７５ｍ
Ｌ）で洗浄した。濾液から有機層を抽出し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過
し、減圧下乾燥するまで蒸発させた。シスおよびトランス異性体はメタノール：
ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し
た。General Synthesis Method a) 4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl in 1,2-dichloroethane ] A mixture of 1-cyclohexanone (1.0 g, 2.51 mmol), the appropriate amine (7.54 mmol) and acetic acid (0.45 g, 7.54 mmol) was stirred at ambient temperature under a nitrogen atmosphere for 30 minutes. did. Sodium triacetoxyborohydride (0.69 g, 3.2
6 mmol) and the mixture was stirred at ambient temperature for 18 hours. Water (20 mL)
And sodium bicarbonate (1.26 g, 15.1 mmol) are added to the mixture and stirred for 1 hour. The mixture was filtered through a pad of celite and the pad was washed with dichloromethane (75 m
L). The organic layer was extracted from the filtrate, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated to dryness under reduced pressure. The cis and trans isomers are methanol:
Purified by silica gel flash chromatography using a dichloromethane gradient.

【０６８４】 方法（ｂ） 適当な塩は、以下に従って得た。 上述のアミン（０．９０９ミリモル）を温酢酸エチル（１００ｍＬ）に溶解し、
それから酢酸エチル（３０ｍＬ）中のマレイン酸（０．３２ｇ、２．７３ミリモ
ル）を加えた。得られた塩は、反応器の底や壁面に油状の残渣を形成した。上積
みを取り除き、残渣を水に溶解し、凍結乾燥を行なって、塩を得た。Method (b) A suitable salt was obtained according to the following. Dissolve the above amine (0.909 mmol) in warm ethyl acetate (100 mL)
Then maleic acid (0.32 g, 2.73 mmol) in ethyl acetate (30 mL) was added. The resulting salt formed an oily residue on the bottom and wall of the reactor. The upper layer was removed, the residue was dissolved in water, and freeze-dried to obtain a salt.

【０６８５】 方法（ｃ） グアニジンを以下に従って得た。アミン（０．５３６ミリモル）をＤＭＦ（５ｍ
Ｌ）に溶解し、−５℃まで冷却し、それから１Ｈ−ピラゾール−１−カルボンア
ミド（９５ｍｇ、０．６４４ミリモル）次いで、ジイソプロピルエチルアミン（
２０８ｍｇ、１．６ミリモル）を加えた。反応混合物を１６時間かけて室温まで
昇温し、それから減圧下濃縮した。反応混合物を、水（１０ｍＬ）および酢酸エ
チル（１０ｍＬ）の間で分離した。水層を凍結乾燥し、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精
製した。 ＨＰＬＣプロトコル １．ＲＰ−ＨＰＬＣ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１
８，５ｍｍ，２００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；２５−１００％アセトニトリル−
０．１Ｍ酢酸アンモニウム １５分間、１ｍｌ／分 ２．ＲＰ−ＨＰＬＣ−Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＨｙＰｕｒｉｔｙ Ｅｌｉｔｅ Ｃ１
８，５ｍｍ，２００Ａ，２５０ｘ４．６ｍｍ；５−１００％アセトニトリル−０
．１Ｍ酢酸アンモニウム １５分間、１ｍｌ／分 適切な場合には保護基の化学的な性質が使用されたことを認識すべきである。
以下の実施例は上記の方法を用いて製造された。Method (c) Guanidine was obtained according to the following. The amine (0.536 mmol) was converted to DMF (5 m
L), cooled to −5 ° C., and then 1H-pyrazole-1-carbonamide (95 mg, 0.644 mmol) followed by diisopropylethylamine (
(208 mg, 1.6 mmol). The reaction mixture was warmed to room temperature over 16 hours and then concentrated under reduced pressure. The reaction mixture was partitioned between water (10mL) and ethyl acetate (10mL). The aqueous layer was lyophilized and purified by RP-HPLC. HPLC Protocol 1. RP-HPLC-Hypersil HyPurity Elite C1
8.5 mm, 200 A, 250 × 4.6 mm; 25-100% acetonitrile
1. 0.1 M ammonium acetate for 15 minutes, 1 ml / min RP-HPLC-Hypersil HyPurity Elite C1
8.5 mm, 200 A, 250 × 4.6 mm; 5-100% acetonitrile-0
. 1 M ammonium acetate 15 min, 1 ml / min It should be appreciated that protecting group chemistry was used where appropriate.
The following examples were made using the method described above.

【０６８６】[0686]

【表１１】 [Table 11]

【０６８７】 [一般的合成] 方法（ｄ）ＴＨＦ（２ｍＬ）中の水素化ナトリウムの溶液に適当なホスホナート
（０．５５３ミリモル）を０℃で加え、得られた混合物をこの温度で２０分間攪
拌し、それから周囲の温度で１０分間攪拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の４−[４−アミノ−５−（４−フェノキシフェニル）−
７Ｈ−ピロロ[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル]シクロヘキサノン（２００ｍ
ｇ、０．５０３ミリモル）を加え、得られた混合物を周囲の温度まで昇温し、１
６時間攪拌する。溶媒を減圧下取り除き、残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ}と水（
１０ｍＬ）の間で分離した。水層をさらに酢酸エチルで抽出し（３×５ｍＬ）、
合わせた有機層を水で洗浄し（３×５ｍＬ）乾燥し{硫酸マグネシウム）、減圧
下濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（中間体のため）またはＲＰ
−ＨＰＬＣ（最終化合物のため}で精製し、望む化合物を得た。General Synthesis Method (d) To a solution of sodium hydride in THF (2 mL) was added the appropriate phosphonate (0.553 mmol) at 0 ° C. and the resulting mixture was stirred at this temperature for 20 minutes And then stirred at ambient temperature for 10 minutes. The reaction mixture was cooled to 0 ° C.
4- [4-Amino-5- (4-phenoxyphenyl)-in THF (10 ml)
7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl] cyclohexanone (200 m
g, 0.503 mmol) and the resulting mixture was warmed to ambient temperature and
Stir for 6 hours. The solvent was removed under reduced pressure, and the residue was treated with ethyl acetate (10 mL) and water (
10 mL). The aqueous layer was further extracted with ethyl acetate (3 × 5 mL),
The combined organic layers were washed with water (3 × 5 mL), dried (magnesium sulfate) and concentrated under reduced pressure. Flash column chromatography (for intermediates) or RP
-Purification by HPLC (for final compound) gave the desired compound.

【０６８８】 方法（ｅ） 水素化を以下に従い行なった。アルケン（０．０６８ミリモル）および１０％
Ｐｄ／Ｃ（１２ｍｇ）のエタノール（１８ｍＬ）中の混合物を、水素雰囲気下（
４ａｔｍ）１４時間攪拌した。固体をろ過により取り除き、濾液を減圧下濃縮し
、ＲＰ−ＨＰＬＣにより精製して最終化合物を得た。Method (e) Hydrogenation was performed as follows. Alkene (0.068 mmol) and 10%
A mixture of Pd / C (12 mg) in ethanol (18 mL) was added under a hydrogen atmosphere (
4 atm) for 14 hours. The solid was removed by filtration and the filtrate was concentrated under reduced pressure and purified by RP-HPLC to give the final compound.

【０６８９】 方法（ｆ） 水素化アルミニウムリチウムの反応を以下の様にして行なった。基質（０．１
９ミリモル）、水素化アルミニウムリチウム（４０ｍｇ、１．０７ミリモル）の
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物を室温で１６時間攪拌した。ＦＩｅｓｅｒ処理続い
てＲＰ−ＨＰＬＣによる精製を行い望む化合物をえた。 ＨＰＬＣ条件：ＲＰ−ＨＰＬＣ Ｐｅｃｏｓｐｈｅｒｅ３ Ｃ１８，３３ｘ４．
６ｍｍ，３ｍ カラム；０−１００％アセトニトリル−０．１Ｍ酢酸アンモニウ
ム、５分間，流速４ｍｌ／分。 適当な場合には保護基の化学的な性質が使用されたことを認識すべきである。Method (f) The reaction of lithium aluminum hydride was carried out as follows. Substrate (0.1
9 mmol), lithium aluminum hydride (40 mg, 1.07 mmol) in THF (5 mL) was stirred at room temperature for 16 h. Following the FIeser treatment, purification by RP-HPLC was performed to obtain the desired compound. HPLC conditions: RP-HPLC Pecosphere3 C18, 33x4.
6 mm, 3 m column; 0-100% acetonitrile-0.1 M ammonium acetate, 5 minutes, flow rate 4 ml / min. It should be appreciated that where appropriate the protecting group chemistry was used.

【０６９０】[0690]

【表１２】 [Table 12]

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment of the Patent Cooperation Treaty

【提出日】平成１２年１１月２１日（２０００．１１．２１）[Submission date] November 21, 2000 (2000.11.21)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】請求項１[Correction target item name] Claim 1

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

【化１】 [但し、 環Ａが６員芳香環または５もしくは６員の複素芳香環{但し、置換または無置
換の脂肪族、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素
芳香族基、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシク
ロアルキル、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラル
キル、シアノ、ニトロ、―ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−ＯＨ、置換または無
置換のアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキル、置換または無置換
のアルキルチオエーテル、置換または無置換のアルキルスルホキシド、置換また
は無置換のアルキルスルホン、置換または無置換のアリールチオエーテル、置換
または無置換のアリールスルホキシド、置換または無置換のアリールスルホン、
置換または無置換のアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、置換また
は無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エーテル、カルボキシア
ミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド、トリフルオロメチル
カルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換または無置換のアルキ
ルアミド、置換または無置換のアリールアミド、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）Ｒ９５（但
しＲ９５は脂肪族基または芳香族基を表す。）置換または無置換のスチリルおよ
び置換または無置換のアラルキルアミドからなる群より選択された１間の基によ
り置換されていてもよい。}を表し、 Ｌが、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−
；−ＣＨ２Ｓ−；ＣＨ２（ＮＲ）−；ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ
））−；ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
ＨＲ）−；ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−
；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ
（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−
Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）−；−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ
）−；−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ
ＯＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（
ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−；
−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏまたは−
Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−{但しＲおよびＲ'は互いに独立して−Ｈ、アシ
ル基、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族基、置換または
無置換の複素芳香環基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。}
を表すか、または Ｌが−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−、−ＲｂＮ（Ｒ
）Ｐ（Ｏ）Ｏ−{但しＲｂが、結合するスルホンアミド、ホスフィンアミド、ホ
スホンアミド基と一緒になったときに環Ａと縮合して５または６員環を形成する
アルキレン基を表す。}を表すか、または Ｌが以下の構造式Embedded image Wherein the ring A is a 6-membered aromatic ring or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring {provided that a substituted or unsubstituted aliphatic, halogen, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, cyano, nitro, —NR 4 R 5 , —C (O) 2 H , -OH, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, -C (O) 2 -haloalkyl, substituted or unsubstituted alkylthioether, substituted or unsubstituted alkylsulfoxide, substituted or unsubstituted alkylsulfone, substituted or unsubstituted Aryl thioether, substituted or unsubstituted aryl sulfoxide, substituted or unsubstituted aryl sulfone,
Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, -C (O) -haloalkyl, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted aromatic ether, carboxamide, tetrazolyl, trifluoromethylsulfonamide, trifluoromethylcarbonylamino , substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl amido, a substituted or unsubstituted aryl amido, -NR 95 C (O) R 95 ( where R 95 represents an aliphatic group or an aromatic group.) substituted Alternatively, it may be substituted by one group selected from the group consisting of unsubstituted styryl and substituted or unsubstituted aralkylamide. L represents -O-; -S-; -S (O)-; -S (O) 2 ; -N (R)-; -N (
C (O) OR) -; - N (C (O) R) -; - N (SO 2 R) -; - CH 2 O-
—CH 2 S—; CH 2 (NR) —; CH (NR) —; —CH 2 N (C (O) R
)) -; CH 2 N ( C (O) OR) -; - CH 2 N (SO 2 R) -; - CH (N
HR) -; CH (NHC ( O) R) -; - CH (NHSO 2 R) -; - CH (N
HC (O) OR)-; -CH (OC (O) R)-; CH (OC (O) NHR)-
-CH = CH-; -C (= NOR)-; -C (O)-; -CH (OR)-;-
C (O) N (R)-; -N (R) C (O)-; N (R) S (O)-; N (R) S
(O) 2- ; -OC (O) N (R)-; -N (R) C (O) N (R)-; -NR
C (O) O -; - S (O) N (R) -; - S (O) 2 N (R) -; - N (C (O
) R) S (O)-; -N (C (O) R) S (O) 2- ; -N (R) S (O) N (
R) -; - N (R ) S (O) 2 N (R) -; - C (O) N (R) C (O) -; -
S (O) N (R) C (O) -; - S (O) 2 N (R) C (O) -; - OS (O)
N (R) -; - OS (O) 2 N (R) -; - N (R) S (O) O -; - N (R)
S (O) 2 O -; - N (R) S (O) C (O) -; - N (R) S (O) 2 C (O
) -; - SON (C ( O) R) -; - SO 2 N (C (O) R) -; - N (R) S
ON (R) -; - N (R) SO 2 N (R) -; - C (O) O -; - N (R) P (
-N (R) P (OR ')-; -N (R) P (O) (OR') O-;
-N (R) P (O) (OR ')-; -N (C (O) R) P (OR') O-; -N (
C (O) R) P (OR ')-; -N (C (O) R) P (O) (OR') O or-
N (C (O) R) P (OR ')-{wherein R and R' independently represent -H, an acyl group, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, Or an unsubstituted heteroaromatic ring group or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. }
Or represents, or L is -R b N (R) S ( O) 2 -, - R b N (R) P (O) -, - R b N (R
) P (O) O- {where R b represents an alkylene group which, when taken together with the sulfonamide, phosphinamide or phosphonamide group to be bonded, condenses with ring A to form a 5- or 6-membered ring. } Or L is the following structural formula

【化２】 ｛但し、Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって５、
６または７員の芳香族環、複素芳香族環、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
｝のうちの一つを表し、 Ｒ１が、置換の脂肪族基、置換のシクロアルキル、置換のビシクロアルキル、
置換のシクロアルケニル、任意に置換の芳香族基、任意に置換の複素芳香族基、
任意に置換のヘテロアラルキル、任意に置換のヘテロシクロアルキル、任意に置
換のヘテロビシクロアルキル、任意に置換のアルキルアミド、任意に置換のアリ
ールアミド、任意に置換の−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは任意に置換の−Ｓ（Ｏ
）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは任意に置換の−Ｃ（Ｏ）−
アルキルを表し、 Ｒ１が脂肪族基またはシクロアルキル基である場合に、Ｒ１が主として1個以
上のヒドロキシルおよび低級のアルキルエーテルからなる群により選択された置
換基により置換されていなく、ヘテロシクロアルキルが２−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イルではなく、および脂肪族基が主として1個以上の脂肪族基
により置換されていなく、かつ１個以上の置換基が置換または無置換の脂肪族基
、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または
無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置換
のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置
換の芳香族エーテル、置換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の
アルコキシカルボニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置換または無
置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置
換または無置換のアリールオキシカルボニル、−ＯＨ、置換または無置換のアミ
ノカルボニル、オキシム、置換または無置換のアザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、オキソ、アルデヒド、置換または無置換のアルキルスルホンアミ
ド基、置換または無置換のアリールスルホンアミド基、置換または無置換のビシ
クロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２ 、アルキルアミノ、ウレイド、チオウレイドおよび−Ｂ−Ｅからなる群より選択
され、 Ｂが、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換の芳香族、置換または無置換の複素芳香族、アルキ
レン、アミノアルキル、アルキレンカルボニルまたはアミノアルキルカルボニル
を表し、 Ｅが、置換または無置換のアザシクロアルキル、置換または無置換のアザシク
ロアルキルカルボニル、置換または無置換のアザシクロアルキルスルホニル、置
換または無置換のアザシクロアルキルアルキル、置換または無置換のヘテロアリ
ール、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換のヘテ
ロアリールスルホニル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置
換のアルキルスルホンアミド、置換または無置換のアリールスルホンアミド、置
換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のウレイド、置換または
無置換のチオウレイドまたは置換または無置換のアリールを表し、 Ｒ２が、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のシクロアル
キル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基、置換または無
置換の複素芳香族基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無
置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、−ＮＲ４Ｒ５または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、 Ｒ３が、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基、置
換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換の芳香族基、置換または無
置換の複素芳香族基、または置換または無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ３が置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基である
場合に、Ｌが−ＳＮ（Ｒ）−、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、
−Ｎ（Ｒ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）
ＳＮ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−またはＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ'）−を表し、 Ｌが−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＮＲＣ（Ｏ）−を表
し、Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリールを表す場合にｊが０を
表し、 Ｌが−Ｏ−およびＲ３がフェニルを表す場合にｊは０を表し、 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を形成し、または Ｒ４およびＲ５が各々独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換のアルキル基またはＹ−Ｚを表し； Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表し、 ｐが０から６の整数を表し、 Ｚが、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換
または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または
無置換のヘテロシクロアルキルを表し、 ｊが０から６の整数を表す（但し、Ｒ１が置換のまたは無置換の芳香族基、環Ａ
がフェニル、ＬがＣ（Ｏ）およびｊが０を表す場合、Ｒ３はフェニルではない。
）。]で表される化合物およびその薬学的に受容可能な塩。Embedded image ｛Provided that R 85 is taken together with phosphinamide or phosphonamide to form 5,
Form a 6- or 7-membered aromatic, heteroaromatic, or heterocycloalkyl ring.
R 1 represents a substituted aliphatic group, a substituted cycloalkyl, a substituted bicycloalkyl,
Substituted cycloalkenyl, optionally substituted aromatic group, optionally substituted heteroaromatic group,
Optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heterobicycloalkyl, optionally substituted alkylamide, optionally substituted arylamide, optionally substituted -S (O) 2 -alkyl or Optionally substituted -S (O
) 2 -cycloalkyl, -C (O) -alkyl or optionally substituted -C (O)-
Alkyl, and when R 1 is an aliphatic or cycloalkyl group, R 1 is not substituted by a substituent selected primarily from the group consisting of one or more hydroxyl and lower alkyl ether; Alkyl is 2-phenyl-1,3-
Not dioxan-5-yl, and the aliphatic group is not mainly substituted by one or more aliphatic groups, and one or more substituents are a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group. Group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted Aromatic ether, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, -OH, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, oxy Substituted or unsubstituted azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, oxo, aldehyde, substituted or unsubstituted alkylsulfonamide group, substituted or unsubstituted arylsulfonamide group, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted substitution of heterobicycloalkyl, cyano, -NH 2, alkylamino, ureido, is selected from the group consisting of a thioureido and -B-E, B is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, Represents a substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroaromatic, alkylene, aminoalkyl, alkylenecarbonyl or aminoalkylcarbonyl, wherein E is a substituted or unsubstituted azacycloalkyl, Alkylcarbonyl, substituted Or unsubstituted azacycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted Heteroaralkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonamide, substituted or unsubstituted arylsulfonamide, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted thioureido or substituted or unsubstituted aryl R 2 represents —H, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a halogen, —OH, cyano, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic Group, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl , Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, represents -NR 4 R 5 or -C (O) NR 4 R 5 , R 3 is a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic aromatic group, or a substituted or an unsubstituted heterocycloalkyl,; R 3 is a substituted or unsubstituted substituted aliphatic group, when substituted or unsubstituted alkenyl group, L is -SN (R) -, S ( O) N (R) -, - S (O) 2 N (R) -,
-N (R) S-, -N (R) S (O)-, -N (R) S (O) 2- , -N (R)
SN (R ') -, - N (R) S (O) N (R') - or N (R) S (O) 2 N (
R ′) —, L represents —O—, —CH 2 NR—, —C (O) NR— or —NRC (O) —, and R 3 represents azacycloalkyl or azaheteroaryl. j represents 0, j represents 0 when L represents -O- and R 3 represents phenyl, and R 4 , R 5 and a nitrogen atom are combined to form a 3, 4 , 5 , 6 or 7 membered group; Forming a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl or a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or R 4 and R 5 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl represents an alkyl group or Y-Z substituted or unsubstituted; Y is -C (O) -, - ( CH 2) p -, - S (O) 2 -, - C (O) O- , −
SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) p O -, - (CH 2) p NH -, - (
CH 2) p S -, - (CH 2) p S (O) - and - (CH 2) p S ( O) 2 -
Represents a group selected from the group consisting of: p is an integer of 0 to 6, Z is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Represents an unsubstituted heteroaryl or a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, and j represents an integer of 0 to 6 (provided that R 1 represents a substituted or unsubstituted aromatic group, ring A
Is phenyl, L represents C (O) and j represents 0, R 3 is not phenyl.
). And a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【手続補正２】[Procedure amendment 2]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】請求項２[Correction target item name] Claim 2

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正内容】[Correction contents]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15/00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/04 31/04 31/12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２３ １２３ (31)優先権主張番号 ６０／１００，８３２ (32)優先日 平成10年９月18日(1998．9．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／１００，９４６ (32)優先日 平成10年９月18日(1998．9．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カルダーウッド，ダービッド アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01702、フラミンガム、マッカーシー サ ークル、４ (72)発明者 ムンシャウァ，ライナー ドイツ、Ｄ−67435、ノイシュタット、ツ ェッペリンシュトラーセ、５ (72)発明者 ラファティー，ポール イギリス、ノッティンガム、エヌジー１ １ジーエフ、ペニーフット ストリート (72)発明者 アーノルド，リー，ディー アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01581、ウェストボロー、ラグルズ スト リート、216 (72)発明者 ジョンストン，デイビッド，エヌ イギリス、ノッティンガム、エヌジー１ １ジーエフ、ペニーフット ストリート Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC08 EE03 FF05 GG04 HH04 4C086 AA01 AA03 BB02 BC07 BC50 BC71 BC82 CB05 ──────────────────────────────────────────────────続 き Continued on the front page (51) Int.Cl. 7 Identification symbol FI theme coat ゛ (Reference) A61P 9/00 A61P 9/00 11/00 11/00 11/06 11/06 13/12 13/12 15 / 00 15/00 17/06 17/06 19/02 19/02 21/00 21/00 25/00 25/00 27/02 27/02 29/00 29/00 101 101 31/04 31/04 31 / 12 31/12 31/18 31/18 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 111 43/00 111 123 123 (31) Priority claim number 60/100, 832 (32) Priority date September 18, 1998 (September 18, 1998) (33) Priority claim country United States (US) (31) Priority claim number 60 / 100,946 (32) Priority date September 18, 1998 ( (18 Sep 1998) (33) Priority Claimed States United States (US) (81) Designated States EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT , LU, M , NL, PT, SE), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, T , TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW (72) Inventor Calderwood, David United States, Massachusetts, 01702, Framingham, McCarthy Circle, 4 (72) Inventor Munshawa, Liner Germany D-67435, Neustadt, Zeppelinstraße, 5 (72) Inventor Rafferty, Paul Nottingham, England, 11 Geff, Pennyfoot Street (72) Inventor Arnold, Lee, Dee Massachusetts, USA , 01581, Westborough, Ruggles Street, 216 (72) Inventor Johnston, David, N. United Kingdom, Nottingham, N.G.11 P.F., Pennyfoot Street F-term (reference) BC07 BC50 BC71 B C82 CB05

Claims (72)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】以下の構造の式 【化１】 [但し、 環Ａが６員芳香環または５もしくは６員の複素芳香環{但し、置換または無置
換の脂肪族、ハロゲン、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素
芳香族基、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシク
ロアルキル、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラル
キル、シアノ、ニトロ、―ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）２Ｈ、−ＯＨ、置換または無
置換のアルコキシカルボニル、−Ｃ（Ｏ）２−ハロアルキル、置換または無置換
のアルキルチオエーテル、置換または無置換のアルキルスルホキシド、置換また
は無置換のアルキルスルホン、置換または無置換のアリールチオエーテル、置換
または無置換のアリールスルホキシド、置換または無置換のアリールスルホン、
置換または無置換のアルキルカルボニル、−Ｃ（Ｏ）−ハロアルキル、置換また
は無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の芳香族エーテル、カルボキシア
ミド、テトラゾリル、トリフルオロメチルスルホンアミド、トリフルオロメチル
カルボニルアミノ、置換または無置換のアルキニル、置換または無置換のアルキ
ルアミド、置換または無置換のアリールアミド、−ＮＲ９５Ｃ（Ｏ）Ｒ９５（但
しＲ９５は脂肪族基または芳香族基を表す。）置換または無置換のスチリルおよ
び置換または無置換のアラルキルアミドからなる群より選択された１間の基によ
り置換されていてもよい。}を表し、 Ｌが、−Ｏ−；−Ｓ−；−Ｓ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２；−Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ２Ｏ−
；−ＣＨ２Ｓ−；ＣＨ２（ＮＲ）−；ＣＨ（ＮＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ
））−；ＣＨ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ２Ｎ（ＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
ＨＲ）−；ＣＨ（ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ）−；−ＣＨ（ＮＨＳＯ２Ｒ）−；−ＣＨ（Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲ）−；−ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）Ｒ）−；ＣＨ（ＯＣ（Ｏ）ＮＨＲ）−
；−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（＝ＮＯＲ）−；−Ｃ（Ｏ）−；−ＣＨ（ＯＲ）−；−
Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；Ｎ（Ｒ）Ｓ
（Ｏ）２−；−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−ＮＲ
Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ
）Ｒ）Ｓ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（
Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−
Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）−；−ＯＳ（Ｏ）
Ｎ（Ｒ）−；−ＯＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）
Ｓ（Ｏ）２Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｃ（Ｏ
）−；−ＳＯＮ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−ＳＯ２Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）Ｓ
ＯＮ（Ｒ）−；−Ｎ（Ｒ）ＳＯ２Ｎ（Ｒ）−；−Ｃ（Ｏ）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（
ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏ−；
−Ｎ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）Ｏ−；−Ｎ（
Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−；−Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）Ｏまたは−
Ｎ（Ｃ（Ｏ）Ｒ）Ｐ（ＯＲ'）−{但しＲおよびＲ'は互いに独立して−Ｈ、アシ
ル基、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換の芳香族基、置換または
無置換の複素芳香環基、または置換または無置換のシクロアルキル基を表す。}
を表すか、または Ｌが−ＲｂＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−ＲｂＮ（Ｒ）Ｐ（Ｏ）−、−ＲｂＮ（Ｒ
）Ｐ（Ｏ）Ｏ−{但しＲｂが、結合するスルホンアミド、ホスフィンアミド、ホ
スホンアミド基と一緒になった場合に環Ａと縮合して５または６員環を形成する
アルキレン基を表す。}を表すか、または Ｌが以下の構造式 【化２】 ｛但し、Ｒ８５は、ホスフィンアミドまたはホスホンアミドと一緒になって５、
６または７員の芳香族環、複素芳香族環、ヘテロシクロアルキル環を形成する。
｝のうちの一つを表し、、 Ｒ１が、置換の脂肪族基、置換のシクロアルキル、置換のビシクロアルキル、
置換のシクロアルケニル、任意に置換の芳香族基、任意に置換の複素芳香族基、
任意に置換のヘテロアラルキル、任意に置換のヘテロシクロアルキル、任意に置
換のヘテロビシクロアルキル、任意に置換のアルキルアミド、任意に置換のアリ
ールアミド、任意に置換の−Ｓ（Ｏ）２−アルキルまたは任意に置換の−Ｓ（Ｏ
）２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アルキルまたは任意に置換の−Ｃ（Ｏ）−
アルキルを表し、 Ｒ１が脂肪族基またはシクロアルキル基である場合に、Ｒ１が主として1個以
上のヒドロキシルおよび低級のアルキルエーテルからなる群により選択された置
換基により置換されていなく、ヘテロシクロアルキルが２−フェニル−１，３−
ジオキサン−５−イルではなく、および脂肪族基が主として1個以上の脂肪族基
により置換されていなく、かつ１個以上の置換基が置換または無置換の脂肪族基
、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または
無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置換
のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置
換の芳香族エーテル、置換または無置換の脂肪族エーテル、置換または無置換の
アルコキシカルボニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置換または無
置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置
換または無置換のアリールオキシカルボニル、−ＯＨ、置換または無置換のアミ
ノカルボニル、オキシム、置換または無置換のアザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキル、オキソ、アルデヒド、置換または無置換のアルキルスルホンアミ
ド基、置換または無置換のアリールスルホンアミド基、置換または無置換のビシ
クロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル、シアノ、−ＮＨ２ 、アルキルアミノ、ウレイド、チオウレイドおよび−Ｂ−Ｅからなる群より選択
され、 Ｂが、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換のヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換の芳香族、置換または無置換の複素芳香族、アルキ
レン、アミノアルキル、アルキレンカルボニルまたはアミノアルキルカルボニル
を表し、 Ｅが、置換または無置換のアザシクロアルキル、置換または無置換のアザシク
ロアルキルカルボニル、置換または無置換のアザシクロアルキルスルホニル、置
換または無置換のアザシクロアルキルアルキル、置換または無置換のヘテロアリ
ール、置換または無置換のヘテロアリールカルボニル、置換または無置換のヘテ
ロアリールスルホニル、置換または無置換のヘテロアラルキル、置換または無置
換のアルキルスルホンアミド、置換または無置換のアリールスルホンアミド、置
換または無置換のビシクロアルキル、置換または無置換のウレイド、置換または
無置換のチオウレイドまたは置換または無置換のアリールを表し、 Ｒ２が、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のシクロアル
キル、ハロゲン、−ＯＨ、シアノ、置換または無置換の芳香族基、置換または無
置換の複素芳香族基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無
置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロアラルキル、−ＮＲ４Ｒ５または
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５を表し、 Ｒ３が、置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基、置
換または無置換のシクロアルキル、置換または無置換の芳香族基、置換または無
置換の複素芳香族基、または置換または無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ３が置換または無置換の脂肪族基、置換または無置換のアルケニル基である
場合に、Ｌが−ＳＮ（Ｒ）−、Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）−、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ）−、
−Ｎ（Ｒ）Ｓ−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒ）
ＳＮ（Ｒ'）−、−Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ'）−またはＮ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（
Ｒ'）−を表し、 Ｌが−Ｏ−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−または−ＮＲＣ（Ｏ）−を表
し、Ｒ３がアザシクロアルキルまたはアザヘテロアリールを表す場合にｊが０を
表し、 Ｌが−Ｏ−およびＲ３がフェニルを表す場合にｊは０を表し、 Ｒ４、Ｒ５および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を形成し、または Ｒ４およびＲ５が各々独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキル、置換または無置換のアルキル基またはＹ−Ｚを表し； Ｙが−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−
ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｐＯ−、−（ＣＨ２）ｐＮＨ−、−（
ＣＨ２）ｐＳ−、−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｐＳ（Ｏ）２−
からなる群より選択された基を表し、 ｐが０から６の整数を表し、 Ｚが、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換
または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または
無置換のヘテロシクロアルキルを表し、 ｊが０から６の整数を表す。]で表される化合物およびその薬学的に受容可能な
塩。1. A compound of the following structure: ## STR1 ## Wherein the ring A is a 6-membered aromatic ring or a 5- or 6-membered heteroaromatic ring {provided that a substituted or unsubstituted aliphatic, halogen, substituted or unsubstituted aromatic group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group Substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, cyano, nitro, —NR 4 R 5 , —C (O) 2 H , -OH, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, -C (O) 2 -haloalkyl, substituted or unsubstituted alkylthioether, substituted or unsubstituted alkylsulfoxide, substituted or unsubstituted alkylsulfone, substituted or unsubstituted Aryl thioether, substituted or unsubstituted aryl sulfoxide, substituted or unsubstituted aryl sulfone,
Substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, -C (O) -haloalkyl, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted aromatic ether, carboxamide, tetrazolyl, trifluoromethylsulfonamide, trifluoromethylcarbonylamino , substituted or unsubstituted alkynyl, substituted or unsubstituted alkyl amido, a substituted or unsubstituted aryl amido, -NR 95 C (O) R 95 ( where R 95 represents an aliphatic group or an aromatic group.) substituted Alternatively, it may be substituted by one group selected from the group consisting of unsubstituted styryl and substituted or unsubstituted aralkylamide. L represents -O-; -S-; -S (O)-; -S (O) 2 ; -N (R)-; -N (
C (O) OR) -; - N (C (O) R) -; - N (SO 2 R) -; - CH 2 O-
—CH 2 S—; CH 2 (NR) —; CH (NR) —; —CH 2 N (C (O) R
)) -; CH 2 N ( C (O) OR) -; - CH 2 N (SO 2 R) -; - CH (N
HR) -; CH (NHC ( O) R) -; - CH (NHSO 2 R) -; - CH (N
HC (O) OR)-; -CH (OC (O) R)-; CH (OC (O) NHR)-
-CH = CH-; -C (= NOR)-; -C (O)-; -CH (OR)-;-
C (O) N (R)-; -N (R) C (O)-; N (R) S (O)-; N (R) S
(O) 2- ; -OC (O) N (R)-; -N (R) C (O) N (R)-; -NR
C (O) O -; - S (O) N (R) -; - S (O) 2 N (R) -; - N (C (O
) R) S (O)-; -N (C (O) R) S (O) 2- ; -N (R) S (O) N (
R) -; - N (R ) S (O) 2 N (R) -; - C (O) N (R) C (O) -; -
S (O) N (R) C (O) -; - S (O) 2 N (R) C (O) -; - OS (O)
N (R) -; - OS (O) 2 N (R) -; - N (R) S (O) O -; - N (R)
S (O) 2 O -; - N (R) S (O) C (O) -; - N (R) S (O) 2 C (O
) -; - SON (C ( O) R) -; - SO 2 N (C (O) R) -; - N (R) S
ON (R) -; - N (R) SO 2 N (R) -; - C (O) O -; - N (R) P (
-N (R) P (OR ')-; -N (R) P (O) (OR') O-;
-N (R) P (O) (OR ')-; -N (C (O) R) P (OR') O-; -N (
C (O) R) P (OR ')-; -N (C (O) R) P (O) (OR') O or-
N (C (O) R) P (OR ')-{wherein R and R' independently represent -H, an acyl group, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group, Or an unsubstituted heteroaromatic ring group or a substituted or unsubstituted cycloalkyl group. }
Or represents, or L is -R b N (R) S ( O) 2 -, - R b N (R) P (O) -, - R b N (R
) P (O) O- {where R b represents an alkylene group which, when taken together with a sulfonamide, phosphinamide or phosphonamide group to be bonded, condenses with ring A to form a 5- or 6-membered ring. } Or L is the following structural formula: ｛Provided that R 85 is taken together with phosphinamide or phosphonamide to form 5,
Form a 6- or 7-membered aromatic, heteroaromatic, or heterocycloalkyl ring.
Wherein R 1 is a substituted aliphatic group, a substituted cycloalkyl, a substituted bicycloalkyl,
Substituted cycloalkenyl, optionally substituted aromatic group, optionally substituted heteroaromatic group,
Optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted heterocycloalkyl, optionally substituted heterobicycloalkyl, optionally substituted alkylamide, optionally substituted arylamide, optionally substituted -S (O) 2 -alkyl or Optionally substituted -S (O
) 2 -cycloalkyl, -C (O) -alkyl or optionally substituted -C (O)-
Alkyl, and when R 1 is an aliphatic or cycloalkyl group, R 1 is not substituted by a substituent selected primarily from the group consisting of one or more hydroxyl and lower alkyl ether; Alkyl is 2-phenyl-1,3-
Not dioxan-5-yl, and the aliphatic group is not mainly substituted by one or more aliphatic groups, and one or more substituents are a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted aromatic group. Group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted Aromatic ether, substituted or unsubstituted aliphatic ether, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted Aryloxycarbonyl, -OH, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, oxy Substituted or unsubstituted azabicycloalkyl, heterocycloalkyl, oxo, aldehyde, substituted or unsubstituted alkylsulfonamide group, substituted or unsubstituted arylsulfonamide group, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted substitution of heterobicycloalkyl, cyano, -NH 2, alkylamino, ureido, is selected from the group consisting of a thioureido and -B-E, B is a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, Represents a substituted or unsubstituted aromatic, substituted or unsubstituted heteroaromatic, alkylene, aminoalkyl, alkylenecarbonyl or aminoalkylcarbonyl, wherein E is a substituted or unsubstituted azacycloalkyl, Alkylcarbonyl, substituted Or unsubstituted azacycloalkylsulfonyl, substituted or unsubstituted azacycloalkylalkyl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroarylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylsulfonyl, substituted or unsubstituted Heteroaralkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonamide, substituted or unsubstituted arylsulfonamide, substituted or unsubstituted bicycloalkyl, substituted or unsubstituted ureido, substituted or unsubstituted thioureido or substituted or unsubstituted aryl R 2 represents —H, a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, a halogen, —OH, cyano, a substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic Group, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl , Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, represents -NR 4 R 5 or -C (O) NR 4 R 5 , R 3 is a substituted or unsubstituted aliphatic group, a substituted or unsubstituted unsubstituted alkenyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heterocyclic aromatic group, or a substituted or an unsubstituted heterocycloalkyl,; R 3 is a substituted or unsubstituted substituted aliphatic group, when substituted or unsubstituted alkenyl group, L is -SN (R) -, S ( O) N (R) -, - S (O) 2 N (R) -,
-N (R) S-, -N (R) S (O)-, -N (R) S (O) 2- , -N (R)
SN (R ') -, - N (R) S (O) N (R') - or N (R) S (O) 2 N (
R ′) —, L represents —O—, —CH 2 NR—, —C (O) NR— or —NRC (O) —, and R 3 represents azacycloalkyl or azaheteroaryl. j represents 0, j represents 0 when L represents -O- and R 3 represents phenyl, and R 4 , R 5 and a nitrogen atom are combined to form a 3, 4 , 5 , 6 or 7 membered group; Forming a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl or a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or R 4 and R 5 are each independently -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl represents an alkyl group or Y-Z substituted or unsubstituted; Y is -C (O) -, - ( CH 2) p -, - S (O) 2 -, - C (O) O- , −
SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) p O -, - (CH 2) p NH -, - (
CH 2) p S -, - (CH 2) p S (O) - and - (CH 2) p S ( O) 2 -
Represents a group selected from the group consisting of: p is an integer of 0 to 6, Z is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or Represents unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, and j represents an integer of 0 to 6. And a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】Ｒ３が、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナ
フチル、置換または無置換のピリジル、置換または無置換のチエニル、置換また
は無置換のベンゾトリアゾール、置換または無置換のテトラヒドロピラニル、置
換または無置換の、テトラヒドロフラニル、置換または無置換のジオキサン、置
換または無置換のジオキソラン、置換または無置換のキノリン、置換または無置
換のチアゾール、置換または無置換のイソオキサゾール、置換または無置換のシ
クロペンタニル、置換または無置換のベンゾフラン、置換または無置換のベンゾ
チオフェン、置換または無置換のベンズイソオキサゾール、置換または無置換の
ベンズイソチアゾール、置換または無置換のベンゾチアゾール、置換または無置
換のベンゾオキサゾール、置換または無置換のベンズイミダゾール、置換または
無置換のベンゾオキサジアゾール、置換または無置換のベンゾチアジアゾール、
置換または無置換のイソキノリン、置換または無置換のキノキサリン、置換また
は無置換のインドールおよび置換または無置換のピラゾールからなる群から選択
された基である、請求項１に記載の化合物。It is wherein R 3, a substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, substituted or unsubstituted thienyl, substituted or unsubstituted benzotriazole, a substituted or unsubstituted Tetrahydropyranyl, substituted or unsubstituted, tetrahydrofuranyl, substituted or unsubstituted dioxane, substituted or unsubstituted dioxolan, substituted or unsubstituted quinoline, substituted or unsubstituted thiazole, substituted or unsubstituted isoxazole, substituted Or unsubstituted cyclopentanyl, substituted or unsubstituted benzofuran, substituted or unsubstituted benzothiophene, substituted or unsubstituted benzisoxazole, substituted or unsubstituted benzisothiazole, substituted or unsubstituted benzothiazole, substituted Or unsubstituted benzoxazole A substituted or unsubstituted benzimidazole, a substituted or unsubstituted benzoxadiazole, a substituted or unsubstituted benzothiadiazole,
The compound according to claim 1, wherein the compound is a group selected from the group consisting of substituted or unsubstituted isoquinoline, substituted or unsubstituted quinoxaline, substituted or unsubstituted indole, and substituted or unsubstituted pyrazole. 【請求項３】Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｏ
ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置
換のオキサゾリル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼン
スルホニル、置換または無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置
換または無置換のアミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、ス
チリル、−Ｓ（置換または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘ
テロアリール）、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテ
ロシクロアルキル、−ＮＲｆＲｇ、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｒｃお
よびＣＨ２ＯＲｃ [但し、 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を表すか；または ＲｆおよびＲｇが、互いに独立して、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基ある
いは置換または無置換の芳香族基を表し；および Ｒｃが水素、または置換または無置換のアルキルあるいは置換のまたは無置換
アリール、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキ
ル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−Ｗ
−（ＣＨ２）ｔ−ＯＲｆを表し； ｔが０から６の整数を表し、 Ｗが結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ ｋ −を表し、 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを表し；および Ｒｄ、Ｒｅおよびこれらに結合する窒素原子が、合体して３、４、５、６また
は７員の、置換または無置換のヘテロシクロアルキルあるいは置換または無置換
のヘテロビシクロ基を形成し；または ＲｄおよびＲｃが互いに独立して、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまたは−Ｋ
−Ｄを表し； Ｋが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−また
は直接結合を表し； Ｄが、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置
換または無置換のアラルキル、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無
置換のヘテロアラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のア
ミノアルキル、置換または無置換のアミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉあるいは
置換または無置換のアルキルを表し；および Ｒｉが置換または無置換の脂肪族基あるいは置換または無置換の芳香族基を表
す。]からなる群より選択された1個以上の基により置換された基を表す、請求項
２に記載の化合物。(3) R3Is F, Cl, Br, I, CH3, NO2, OCF3, O
CH3, CN, CO2CH3, CF3, T-butyl, pyridyl, substituted or absent
Substituted oxazolyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzene
Sulfonyl, substituted or unsubstituted phenoxy, substituted or unsubstituted phenyl, substituted
Substituted or unsubstituted amino, carboxyl, substituted or unsubstituted tetrazolyl,
Tyryl, -S (substituted or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted
Teloaryl), substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heteroaryl
Rocycloalkyl, -NRfRg, Alkynyl, -C (O) NRfRg, RcYou
And CH2ORc [However, Rf, RgAnd the nitrogen atom is combined with a 3, 4, 5, 6 or 7 membered substituted or
Is unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl
Or represents a substituted or unsubstituted heteroaromatic group;fAnd RgAre independently of each other -H, a substituted or unsubstituted aliphatic group
Or a substituted or unsubstituted aromatic group;cIs hydrogen, or substituted or unsubstituted alkyl or substituted or unsubstituted
Aryl, -W- (CH2)t-NRdRe, -W- (CH2)t-O-Alky
, -W- (CH2)t-S-alkyl, -W- (CH2)t-OH or -W
− (CH2)t-ORfT represents an integer of 0 to 6, W is a bond or -O-, -S-, -S (O)-, -S (O)2-Or -NR k Represents-, RkRepresents -H or alkyl; and Rd, ReAnd the nitrogen atom bonded thereto is combined with 3, 4, 5, 6, or
Is a 7-membered, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted
Forming a heterobicyclo group ofdAnd RcAre independently of each other -H, alkyl, alkanoyl or -K
K represents -S (O)2-, -C (O)-, -C (O) NH-, -C (O)2-Again
Represents a direct bond; D represents a substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl,
Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted
Substituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted
Substituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted
Minoalkyl, substituted or unsubstituted aminocycloalkyl, COORiOr
Represents a substituted or unsubstituted alkyl;iRepresents a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group.
You. A group substituted by one or more groups selected from the group consisting of:
3. The compound according to 2. 【請求項４】Ｒ３が置換または無置換のフェニルを表す請求項３に記載の化
合物。4. The compound according to claim 3, wherein R 3 represents a substituted or unsubstituted phenyl. 【請求項５】環Ａが、置換または無置換のフェニル、置換または無置換のナ
フチル、置換または無置換のピリジルおよび置換または無置換のインドールから
なる群より選択される、請求項１に記載の化合物。5. The method of claim 1, wherein ring A is selected from the group consisting of substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, substituted or unsubstituted pyridyl, and substituted or unsubstituted indole. Compound. 【請求項６】環Ａが、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＨ３、ＮＯ２、ＯＣＦ３、Ｏ
ＣＨ３、ＣＮ、ＣＯ２ＣＨ３、ＣＦ３、t−ブチル、ピリジル、置換または無置
換のオキサゾリル、置換または無置換のベンジル、置換または無置換のベンゼン
スルホニル、置換または無置換のフェノキシ、置換または無置換のフェニル、置
換または無置換のアミノ、カルボキシル、置換または無置換のテトラゾリル、ス
チリル、−Ｓ（置換または無置換のアリール）、−Ｓ−（置換または無置換のヘ
テロアリール）、置換または無置換のヘテロアリール、置換または無置換のヘテ
ロシクロアルキル、−ＮＲｆＲｇ、アルキニル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、Ｒｃお
よびＣＨ２ＯＲｃ [但し、 Ｒｆ、Ｒｇおよび窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテロビシクロアルキル
または置換または無置換の複素芳香族基を表すか；または ＲｆおよびＲｇが、互いに独立して、−Ｈ、置換または無置換の脂肪族基ある
いは置換または無置換の芳香族基を表し；および Ｒｃが水素、または置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリー
ル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＮＲｄＲｅ、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｏ−アルキル、−
Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−Ｓ−アルキル、−Ｗ−（ＣＨ２）ｔ−ＯＨまたは−Ｗ−（Ｃ
Ｈ２）ｔ−ＯＲｆを表し； ｔが０から６の整数を表し、 Ｗが結合または−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２または−ＮＲｋ −を表し、 Ｒｋが−Ｈまたはアルキルを表し；および Ｒｄ、Ｒｅおよびこれらに結合する窒素原子が、合体して３、４、５、６また
は７員の、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のヘテ
ロビシクロアルキルあるいは置換または無置換の複素芳香族基を形成し；または ＲｄおよびＲｃが互いに独立して、−Ｈ、アルキル、アルカノイルまたは−Ｋ
−Ｄを表し； Ｋが−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−Ｃ（Ｏ）２−また
は直接結合を表し； Ｄが、置換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリール、置
換または無置換のアラルキル、置換または無置換の複素芳香族基、置換または無
置換のヘテロアラルキル、置換または無置換のシクロアルキル、置換または無置
換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換のアミノ、置換または無置換のア
ミノアルキル、置換または無置換のアミノシクロアルキル、ＣＯＯＲｉあるいは
置換または無置換のアルキルを表し；および Ｒｉが置換または無置換の脂肪族基あるいは置換または無置換の芳香族基を表
す。]からなる群より選択された1個以上の基によって置換される、請求項５に記
載の化合物。6. The ring A is F, Cl, Br, I, CH 3 , NO 2 , OCF 3 , O
CH 3, CN, CO 2 CH 3, CF 3, t- butyl, pyridyl, substituted or unsubstituted oxazolyl, substituted or unsubstituted benzyl, substituted or unsubstituted benzenesulfonyl, substituted or unsubstituted phenoxy, substituted or Unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted amino, carboxyl, substituted or unsubstituted tetrazolyl, styryl, -S (substituted or unsubstituted aryl), -S- (substituted or unsubstituted heteroaryl), substituted or unsubstituted substituted heteroaryl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, -NR f R g, alkynyl, -C (O) NR f R g, R c and CH 2 oR c [where, R f, R g and the nitrogen atom Is substituted with a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. Bi or represents cycloalkyl or substituted or unsubstituted heteroaromatic group; or R f and R g are, independently of one another, -H, a substituted or unsubstituted aliphatic group or a substituted or unsubstituted aromatic group It represents; and R c is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, -W- (CH 2) t -NR d R e, -W- (CH 2) t -O- alkyl, −
W- (CH 2) t -S- alkyl, -W- (CH 2) t -OH or -W- (C
H 2) represents the t -OR f; t represents an integer from 0 to 6, W is a bond or -O -, - S -, - S (O) -, - S (O) 2 or -NR k - And R k represents —H or alkyl; and R d , Re and the nitrogen atom bonded thereto are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered, substituted or unsubstituted heterocyclo. Alkyl, substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl or substituted or unsubstituted heteroaromatic group; or R d and R c independently of one another are —H, alkyl, alkanoyl or —K
K represents -S (O) 2- , -C (O)-, -C (O) NH-, -C (O) 2- or a direct bond; D represents substituted or unsubstituted Aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or unsubstituted heteroaromatic group, substituted or unsubstituted heteroaralkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted hetero Cycloalkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aminoalkyl, substituted or unsubstituted aminocycloalkyl, COOR i or substituted or unsubstituted alkyl; and R i is substituted or unsubstituted aliphatic Represents a group or a substituted or unsubstituted aromatic group. The compound according to claim 5, which is substituted by one or more groups selected from the group consisting of: 【請求項７】環Ａが、置換または無置換のフェニル基を表す、請求項６に記
載の化合物。7. The compound according to claim 6, wherein ring A represents a substituted or unsubstituted phenyl group. 【請求項８】Ｒ１が式 【化３】 [但し、ｍは０から３の整数を表す。]で表される、請求項１に記載の化合物。8. A compound according to claim 1, wherein R 1 is of the formula [Where m represents an integer of 0 to 3]. The compound according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項９】Ｒ１が、式 【化４】 [但し、 ｍが０から３の整数を表し、 ｔが、１から６の整数を表し；および Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換また
は無置換のヘテロシクロアルキル、置換または無置換の複素芳香族基あるいは置
換または無置換のヘテロビシクロアルキル基を表し；または Ｒ８およびＲ９が、互いに独立して、−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＹ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
。9. R 1 is of the formula Wherein m represents an integer of 0 to 3, t represents an integer of 1 to 6, and R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted Or represents an unsubstituted heterocycloalkyl, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group or a substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl group; or R 8 and R 9 independently of one another are -H, azabicycloalkyl, Represents heterocycloalkyl or Y 2 —Z 2 ; Y 2 represents —C (O) —, — (CH 2 ) q —, —S (O) 2 —, —C (O) O—,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, q is an integer from 0 to 6; And Z 2 represents —H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項１０】Ｒ１が式 【化５】 [但し、 ｍが１から３の整数を表し、 ｓおよびｔが互いに独立して、０から６の整数を表し；および Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、
あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ８およびＲ９が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたは−Ｙ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｒ７７が−ＯＲ７８または−ＮＲ７９Ｒ８０を表し； Ｒ７８が−Ｈまたは置換または無置換の脂肪族基を表し； Ｒ７９、Ｒ８０および窒素原子が合体して３、４、５、６または７員の、置換
または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基
、または置換のヘテロビシクロアルキル基を表し；または Ｒ７９およびＲ８０が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたは−Ｙ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
。10. R 1 is of the formula: Wherein m represents an integer of 1 to 3, s and t independently of one another represent an integer of 0 to 6; and R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form 3, 4, 5, A 6- or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group,
Or forming a substituted heterobicycloalkyl group; or R 8 and R 9 independently of one another represent —H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or —Y 2 —Z 2 ; Y 2 represents —C (O) -, - (CH 2) q -, - S (O) 2 -, - C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, q is an integer from 0 to 6; and Z 2 represents -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; R 77 Represents -OR 78 or -NR 79 R 80 ; R 78 represents -H or a substituted or unsubstituted aliphatic group; and R 79 , R 80 and a nitrogen atom are combined to form 3, 4, 5, 6 or 7-membered, substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted heteroaryl group or a substituted heterocycloalkyl bicycloalkyl group; or R 79 and R 80 are independently of each other -H Represents azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or -Y 3 -Z 3; Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, - S (O) 2 -, - C (O) O- ,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, q is an integer from 0 to 6; and Z 3 represents -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項１１】Ｒ１が、式 【化６】 [但し、 ｖが整数１から３を表し；および Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
。11. R1Has the formulaWherein v represents an integer from 1 to 3;10Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z 2 Y;2Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-
(CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2 Z is selected from the group consisting of: q represents an integer from 0 to 6;2Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents an unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula:
. 【請求項１２】Ｒ１が、式 【化７】 [但し、 ｍが０から３の整数を表し； Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表し；および Ｒ１１が独立して、水素、ヒドロキシ、オキソ、置換または無置換の脂肪族基
、置換または無置換の芳香族基、置換または無置換の複素芳香族基、置換または
無置換のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換
または無置換のアミノカルボニル、置換または無置換のアルキルカルボニル、置
換または無置換のアリールカルボニル、置換または無置換のヘテロアリールカル
ボニル、置換または無置換のアミノアルキルおよび置換または無置換のアラルキ
ル基{但し、窒素原子に隣接する炭素原子はヒドロキシ基によって置換されてい
ない}からなる群より選択された1個以上の置換基を表す。]で表される請求項１
に記載の化合物。12. R1Has the formula[Where m represents an integer of 0 to 3; R10Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z 2 Y;2Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-
(CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2 Z is selected from the group consisting of: q represents an integer from 0 to 6;2Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents unsubstituted heterocycloalkyl; and R11Is independently hydrogen, hydroxy, oxo, substituted or unsubstituted aliphatic group
A substituted or unsubstituted aromatic group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group,
Unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted
Or unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl,
Substituted or unsubstituted arylcarbonyl, substituted or unsubstituted heteroarylcar
Bonyl, substituted or unsubstituted aminoalkyl and substituted or unsubstituted aralkyl
Group, provided that the carbon atom adjacent to the nitrogen atom is
No} represents one or more substituents selected from the group consisting of: Claim 1 represented by]
The compound according to the above. 【請求項１３】Ｒ１が、式 【化８】 [但し、 Ｒ１０が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される、請求項１に記載の化合
物。13. R1Has the formula[However, R10Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z 2 Y;2Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-
(CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2 Z is selected from the group consisting of: q represents an integer from 0 to 6;2Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents an unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula:
object. 【請求項１４】Ｒ１が、式 【化９】 [但し、 ｒが１から６の整数を表し、 Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール基、
あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ８およびＲ９が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはＹ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される、請求項１に記載の化合
物。14. R 1 is of the formula [However, r represents an integer of 1 to 6, and R 8 , R 9 and the nitrogen atom are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, An unsubstituted heteroaryl group,
Or forming a substituted heterobicycloalkyl group; or R 8 and R 9 independently of one another represent —H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 —Z 2 ; Y 2 represents —C (O) — , - (CH 2) q - , - S (O) 2 -, - C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, q is an integer from 0 to 6; And Z 2 represents —H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項１５】Ｒ１が式 【化１０】 [但し、 ｗが０から４の整数を表し、 ｔが０から６の整数を表し、 ｕが０または１を表し、 Ｒ１２が水素あるいは置換または無置換のアルキル基を表し、 Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換または
無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、あるいは
置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ８およびＲ９が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロ
アルキルまたはＹ２−Ｚ２を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合物
。15. R 1 is of the formula [Where, w represents an integer of 0 to 4, t represents an integer of 0 to 6, u represents 0 or 1, R 12 represents hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group, R 8 , R 8 9 and the nitrogen atom combine to form a 3, 4, 5, or 6 membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or a substituted heterobicycloalkyl group; or R 8 and R 9 independently of one another represent -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 2 -Z 2; Y 2 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, - S (O) 2- , -C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, q is an integer from 0 to 6; And Z 2 represents —H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula: 【請求項１６】Ｒ１が式 【化１１】 [但し、 ｗが０から４の整数を表し、 ｔが０から６の整数を表し、 Ｒ１０が水素あるいは置換または無置換のアルキル基を表し； Ｒ１２が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールあるいは置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される請求項１に記載の化合
物。16. R1Is the formula[Where, w represents an integer of 0 to 4, t represents an integer of 0 to 6, R10Represents hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group;12Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z 2 Y;2Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-
(CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2 Z is selected from the group consisting of: q represents an integer from 0 to 6;2Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 1, which is represented by the formula:
object. 【請求項１７】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１２】 [但し Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が互
いに独立して低級アルキルまたは水素を表し；または 少なくともＲ１３およびＲ１４；Ｒ１５およびＲ１６；Ｒ１７およびＲ１８；
またはＲ１９およびＲ２０の置換基のうち一組が合体して酸素原子を形成するか
；または 少なくともＲ１３およびＲ１５のうち１つがシアノ、ＣＯＮＨＲ２１、ＣＯＯ
Ｒ２１、ＣＨ２ＯＲ２１またはＣＨ２ＮＲ２１（Ｒ２２）を表し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置
換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール
基、あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＲ２３）
またはＮＲ２３を表し； Ｒ２３が−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４を表し； Ｒ２４が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリールま
たは置換または無置換のアラルキルを表し；および ｕが０または１を表す。]で表されるヘテロシクロアルキル基を形成する、請
求項１４に記載の化合物。17. A compound represented by the formula: wherein R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined. Wherein R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 independently represent lower alkyl or hydrogen; or at least R 13 and R 14 ; R 15 and R 16 R 17 and R 18 ;
Or one of the substituents of R 19 and R 20 combines to form an oxygen atom; or at least one of R 13 and R 15 is cyano, CONHR 21 , COO
R 21 , CH 2 OR 21 or CH 2 NR 21 (R 22 ); R 21 , R 22 and a nitrogen atom are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered substituted or unsubstituted hetero group; Forming a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted heterobicycloalkyl group; or R 21 and R 22 independently of one another are —H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 represents; Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) q -, - S (O) 2 -, - C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) q O -, - (CH 2) q NH -, -
(CH 2) q S -, - (CH 2) q S (O) - and - (CH 2) q S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, q is an integer from 0 to 6; And Z 3 represents —H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; -O -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CH 2 -, CH (OR 23)
Or NR 23 ; R 23 is —H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl,
Represents a substituted or unsubstituted aralkyl, —C (NH) NH 2 , —C (O) R 24 or —C (O) OR 24 ; wherein R 24 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Represents aryl or substituted or unsubstituted aralkyl; and u represents 0 or 1. The compound according to claim 14, which forms a heterocycloalkyl group represented by the following formula: 【請求項１８】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１３】 [但し、 Ｒ２５およびＲ２６が互いに独立して水素または低級アルキルを表し；または Ｒ２５およびＲ２６が合体して酸素原子を形成し；および Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｈ、または−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２） ｓ ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２） ｓ Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択された基を表し、 ｓが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置換また
は無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換または無置
換のヘテロシクロアルキルを表し、 ｉが１から６の整数を表し、 ｔが整数０から６を表す。]で表されるヘテロシクロアルキルを形成する、請
求項１４に記載の化合物。18. R8, R9And the nitrogen atom combine to form a compound of the formula[However, R25And R26Represents independently of one another hydrogen or lower alkyl;25And R26Combine to form an oxygen atom; and R21, R22And the nitrogen atom are combined to form a three, four, five or six membered
Or an unsubstituted heterocycloalkyl group; or R21And R22Are independently of each other -H, azabicycloalkyl, heterocy
Chloroalkyl or Y3-Z3Y;3Is -H, or -C (O)-,-(CH2)s-, -S (O)2-, -C
(O) O-, -SO2NH, -CONH-,-(CH2)sO-,-(CH2) s NH-,-(CH2)sS-,-(CH2)sS (O)-and-(CH2) s S (O)2Z represents a group selected from the group consisting of: s represents an integer from 0 to 6;3Is a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted amino, a substituted or unsubstituted
Is unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
I represents an integer from 1 to 6, and t represents an integer from 0 to 6. To form a heterocycloalkyl represented by the formula
15. The compound according to claim 14. 【請求項１９】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１４】 [但し、 ｉが整数１から６を表し；および Ｒ２７がＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８またはＣＯＯＲ２４を表し； Ｒ２４およびＲ２８が互いに独立して、水素、または置換または無置換のアル
キル、置換または無置換のアリールまたは置換または無置換のアラルキル基を表
す。]で表されるヘテロシクロアルキル基を形成する、請求項１４に記載の化合
物。19. A compound represented by the formula: wherein R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined. Wherein i represents an integer 1 to 6; and R 27 represents CH 2 OH, C (O) NR 24 R 28 or COOR 24 ; R 24 and R 28 independently of one another are hydrogen or substituted or Represents an unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group. The compound according to claim 14, which forms a heterocycloalkyl group represented by the following formula: 【請求項２０】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１５】 [但し、 Ｒ２９が−Ｃｌ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
または置換または無置換のアラルキル、カルボン酸、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０ 、ＣＨ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を表し
； Ｒ３０が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
、置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキル、
またはヘテロシクロアリールを表し；および Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、ある
いは置換または無置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシク
ロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｔが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される複素芳香族基を形成する
、請求項１４に記載の化合物。20. R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined to form a compound of the formula [Where R 29 is -Cl, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl, carboxylic acid, cyano, C (O) OR 30 , CH 2 OR 30 , CH 2 NR 21 represents R 22 or C (O) NR 21 R 22 ; R 30 is, -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted aralkyl, heterocyclo, substituted or unsubstituted Alkyl,
And R 21 , R 22 and a nitrogen atom are combined to form a 3-, 4-, 5- or 6-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group Or forms a substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl group; or R 21 and R 22 independently of one another represent -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y 3 represents -C (O) -, - (CH 2) t -, - S (O) 2 -, - C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) t O -, - (CH 2) t NH -, -
(CH 2) t S -, - (CH 2) t S (O) - and - (CH 2) t S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, t is an integer from 0 to 6; and Z 3 represents -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 14, which forms a heteroaromatic group represented by the formula: 【請求項２１】Ｄが式 【化１６】 [但し Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択された基を表し； ｔが、０から６の整数を表し； Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２、−Ｃ
Ｈ（ＯＲ２４）または−Ｎ（Ｒ２４）を表し； Ｒ２４が水素、または置換または無置換のアルキル、アリール、またはアラル
キル基を表し；および Ｘが０、１、または２を表す。]で表される、Ｒ８およびＲ９の少なくとも一
つが式Ｙ３−Ｄを表す請求項１４に記載の化合物。21. A method according to claim 20, wherein D is of the formula [Where Y 3 is -C (O)-,-(CH 2 ) t- , -S (O) 2- , -C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) t O -, - (CH 2) t NH -, -
Represents a group selected from the group consisting of (CH 2 ) t S—, — (CH 2 ) t S (O) —, and — (CH 2 ) t S (O) 2 —; represents an integer; T is -O -, - C (O) -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CH 2, -C
It represents H (OR 24) or -N (R 24); R 24 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl group; and X represents 0, 1 or 2,. Represented by, at least one compound of claim 14, the expression for Y 3 -D of R 8 and R 9. 【請求項２２】Ｒ８およびＲ９の少なくとも1つが式Ｙ３−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ
３２[但し、Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（
Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔ ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔ Ｓ（Ｏ）２−からなる群より選択され； ｔが整数０から６を表し； Ｒ３１およびＲ３２が互いに独立して置換または無置換のカルボキシアルキル
、置換または無置換のアルコキシカルボニルアルキル、置換または無置換のヒド
ロキシアルキル、置換または無置換のアルキルスルホニル、置換または無置換の
アルキルカルボニルまたは置換または無置換のシアノアルキルを表すか；または Ｒ３１、Ｒ３２および窒素原子が合体して、５または６員の、ヘテロシクロア
ルキル基、置換または無置換の複素芳香族基または置換または無置換のヘテロビ
シクロアルキルを形成する。]で表される、請求項１４に記載の化合物。22. R8And R9At least one of the formulas Y3−N (R31) R
32[However, Y3Is -C (O)-,-(CH2)t-, -S (O)2-, -C (
O) O-, -SO2NH, -CONH-,-(CH2)tO-,-(CH2)t NH-,-(CH2)tS-,-(CH2)tS (O)-and-(CH2)t S (O)2T is an integer from 0 to 6; R31And R32Are independently substituted or unsubstituted carboxyalkyl
, Substituted or unsubstituted alkoxycarbonylalkyl, substituted or unsubstituted hydr
Loxyalkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted
Represents alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted cyanoalkyl;31, R32And a nitrogen atom are combined to form a 5- or 6-membered heterocycloa
Alkyl group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group or substituted or unsubstituted heterobi
Forms cycloalkyl. The compound according to claim 14, which is represented by the formula: 【請求項２３】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１７】 [但し Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９およびＲ２０が互
いに独立して低級アルキルまたは水素を表し；または Ｒ１３およびＲ１４；Ｒ１５およびＲ１６；Ｒ１７およびＲ１８；またはＲ１ ９ およびＲ２０の置換基のうち少なくとも一組が合体して酸素原子を形成するか
；または Ｒ１３およびＲ１５のうち少なくとも１つがシアノ、ＣＯＮＨＲ２１、ＣＯＯ
Ｒ２１、ＣＨ２ＯＲ２１またはＣＨ２ＮＲ２１（Ｒ２２）を表し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５、６または７員の、置
換または無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロアリール
基、あるいは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ＳＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され； ｓが０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表し； Ｘが−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、ＣＨ（ＯＲ２３）
またはＮＲ２３を表し； Ｒ２３が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４または
−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４を表し； Ｒ２４が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリールま
たは置換または無置換のアラルキルを表し；および ｙが０または１を表す。]で表されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求
項１５に記載の化合物。23. R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined to form a compound of the formula Wherein R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 and R 20 independently represent lower alkyl or hydrogen; or R 13 and R 14 ; R 15 and R 16 ; R 17 and R 18; or R 1 9 and either form an oxygen atom least one set coalesce among the substituent groups R 20; at least one cyano of or R 13 and R 15, CONHR 21, COO
R 21 , CH 2 OR 21 or CH 2 NR 21 (R 22 ); R 21 , R 22 and a nitrogen atom are combined to form a 3, 4, 5, 6 or 7 membered substituted or unsubstituted hetero group; Forming a cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaryl group, or a substituted heterobicycloalkyl group; or R 21 and R 22 independently of one another are —H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 represents; Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, - S (O) 2 -, - C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH -, -
(CH 2) s S -, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) S S ( O) 2 - is selected from the group consisting of; s represents an integer of 0 to 6; and Z 3 is, -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; X is - O -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CH 2 -, CH (OR 23)
Or NR 23 ; R 23 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl,
Represents a substituted or unsubstituted aralkyl, —C (NH) NH 2 , —C (O) R 24 or —C (O) OR 24 ; wherein R 24 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted Represents aryl or substituted or unsubstituted aralkyl; and y represents 0 or 1. The compound according to claim 15, which forms a heterocycloalkyl represented by the formula: 【請求項２４】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１８】 [但し Ｒ２５およびＲ２６が互いに独立して、水素または低級アルキルを表し；また
は Ｒ２５およびＲ２６が合体して酸素原子を形成し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、ある
いは置換または無置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｓが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表し；または ｒが１から６の整数を表し；および ｚが０から６の整数を表す。]で表されるヘテロシクロアルキルを形成する請
求項１５に記載の化合物。24. R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined to form a compound of the formula Wherein R 25 and R 26 independently represent hydrogen or lower alkyl; or R 25 and R 26 combine to form an oxygen atom; R 21 , R 22 and the nitrogen atom combine to form 3 Forming a 4, 5 or 6-membered substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group or a substituted or unsubstituted heterobicycloalkyl group; or R 21 and R 22 are represents -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 independently of one another; Y 3 is -C (O) -, - ( CH 2) s -, - S (O) 2 -, - C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH -, -
(CH 2) s S -, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) s S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, s is an integer from 0 to 6; And Z 3 represents —H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl; Represents an integer from 1 to 6; and z represents an integer from 0 to 6. The compound according to claim 15, which forms a heterocycloalkyl represented by the formula: 【請求項２５】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化１９】 [但し、 ｉが１から６の整数を表し；および Ｒ２７がＣＨ２ＯＨ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ２４Ｒ２８またはＣＯＯＲ２４を表し； Ｒ２４とＲ２８が互いに独立して水素または置換または無置換のアルキル、置
換または無置換のアリール、または置換または無置換のアラルキル基を表す。]
で表されるヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１５に記載の化合物。25. R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined to form a compound of the formula Wherein i represents an integer of 1 to 6; and R 27 represents CH 2 OH, C (O) NR 24 R 28 or COOR 24 ; R 24 and R 28 independently of one another are hydrogen or substituted or Represents a substituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group. ]
The compound according to claim 15, which forms a heterocycloalkyl represented by the formula: 【請求項２６】Ｒ８、Ｒ９および窒素原子が合体して、式 【化２０】 [但し、 Ｒ２９が置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリールまたは置
換または無置換のアラルキル基、カルボキシル、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＯＲ３０、Ｃ
Ｈ２ＯＲ３０、ＣＨ２ＮＲ２１Ｒ２２またはＣ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２を表し； Ｒ３０が−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、置換または無置換のヘテロシクロアルキルまた
は置換または無置換のヘテロシクロアリール基を表し； Ｒ２１、Ｒ２２および窒素原子が合体して、３、４、５または６員の、置換ま
たは無置換のヘテロシクロアルキル基、置換または無置換の複素芳香族基、ある
いは置換のヘテロビシクロアルキル基を形成し；または Ｒ２１およびＲ２２が互いに独立して−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシ
クロアルキルまたはＹ３−Ｚ３を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｓが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。]で表される複素芳香族基を形成する
、請求項１５に記載の化合物。26. R 8 , R 9 and a nitrogen atom are combined to form a compound of the formula: Wherein R 29 is a substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted aralkyl group, carboxyl, cyano, C (O) OR 30 , C
Represents H 2 OR 30, CH 2 NR 21 R 22 or C (O) NR 21 R 22 ; R 30 is -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl,
Substituted or unsubstituted aralkyl, substituted or an unsubstituted heterocycloalkyl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl aryl group; R 21, R 22 and the nitrogen atom coalesce, 3, 4, 5 or 6-membered Form a substituted or unsubstituted heterocycloalkyl group, a substituted or unsubstituted heteroaromatic group, or a substituted heterobicycloalkyl group; or R 21 and R 22 independently of one another are -H, azabicycloalkyl, Represents heterocycloalkyl or Y 3 -Z 3 ; Y 3 represents —C (O) —, — (CH 2 ) s— , —S (O) 2 —, —C (O) O—,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH -, -
(CH 2) s S -, - (CH 2) s S (O) - and - (CH 2) s S ( O) 2 - is selected from the group consisting of, s is an integer from 0 to 6; and Z 3 represents -H, a substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino, substituted or unsubstituted aryl, a substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted heterocycloalkyl. The compound according to claim 15, which forms a heteroaromatic group represented by the following formula: 【請求項２７】Ｄが、式 【化２１】 [但し Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され； ｓが０から６の整数を表し、 Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、Ｃ
−Ｈ（ＯＲ３３）−または−ＮＲ３３−を表し； Ｒ３３が水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール、
置換または無置換のアラルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ３４を表し； Ｒ３４が水素、置換または無置換のアルキル、アリールまたはアラルキルを表
し；および ｘが０、１または２を表す。]で表される、Ｒ８およびＲ９のうち少なくとも1
つが式Ｙ３−Ｄを表す請求項１５に記載の化合物。27. A method according to claim 17, wherein D is of the formula [Where Y 3 is -C (O)-,-(CH 2 ) s- , -S (O) 2- , -C (O) O-,
-SO 2 NH, -CONH -, - (CH 2) s O -, - (CH 2) s NH -, -
Selected from the group consisting of (CH 2 ) s S—, — (CH 2 ) s S (O) — and — (CH 2 ) s S (O) 2 —; There -O -, - C (O) -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CH 2 -, C
-H (OR 33) - or -NR 33 - a represents; R 33 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl,
Substituted or unsubstituted aralkyl, -C (NH) NH 2, -C (O) R 34, -C
(O) represents OR 34 ; R 34 represents hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, aryl or aralkyl; and x represents 0, 1 or 2. At least one of R 8 and R 9
A compound according to claim 15 which represents the Exemplary ethynylphenylbiadamantane derivatives Y 3 -D. 【請求項２８】Ｒ８とＲ９のうち少なくとも1つが式Ｙ３−Ｎ（Ｒ３１）Ｒ
３２ [但し、 Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｓＯ−、−（ＣＨ２）ｓＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｓＳ−、−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｓＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され； ｓが０から６の整数を表し、 Ｒ３１およびＲ３２が互いに独立して置換または無置換のカルボキシアルキル
、置換または無置換のアルコキシカルボニルアルキル、置換または無置換のヒド
ロキシアルキル、置換または無置換のアルキルスルホニル、置換または無置換の
アルキルカルボニルまたは置換または無置換のシアノアルキル；または Ｒ３１、Ｒ３２および窒素原子が合体して、５または６員の、ヘテロシクロア
ルキル基、置換または無置換の複素芳香族基または置換または無置換のヘテロビ
シクロアルキルを形成する。]で表される、請求項１５に記載の化合物。28. R8And R9At least one of the expressions Y3−N (R31) R
32 [However, Y3Is -C (O)-,-(CH2)s-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)sO-,-(CH2)sNH-,-
(CH2)sS-,-(CH2)sS (O)-and-(CH2)sS (O)2 S represents an integer from 0 to 6, R is selected from the group consisting of:31And R32Are independently substituted or unsubstituted carboxyalkyl
, Substituted or unsubstituted alkoxycarbonylalkyl, substituted or unsubstituted hydr
Loxyalkyl, substituted or unsubstituted alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted
Alkylcarbonyl or substituted or unsubstituted cyanoalkyl; or R31, R32And a nitrogen atom are combined to form a 5- or 6-membered heterocycloa
Alkyl group, substituted or unsubstituted heteroaromatic group or substituted or unsubstituted heterobi
Forms cycloalkyl. The compound according to claim 15, which is represented by the formula: 【請求項２９】Ｚ２が、式Ｎ（Ｒ３５）Ｒ３６ [但し、Ｒ３５およびＲ３６が互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシカ
ルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、シア
ノ、アルキルカルボニルまたはアラルキルを表す。]で表される、請求項１２に
記載の化合物。29. Z 2 is a group of the formula N (R 35 ) R 36 wherein R 35 and R 36 independently of one another are hydrogen, alkyl, alkoxycarbonyl, alkoxyalkyl, hydroxyalkyl, aminocarbonyl, cyano, alkyl Represents carbonyl or aralkyl. The compound according to claim 12, which is represented by the formula: 【請求項３０】Ｚ２が、式 【化２２】 [但し、 Ｘ１の各々が独立して、ＣＨまたはＮを表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
]で表される、請求項１２に記載の化合物。30. Z 2 is a compound of the formula Wherein each of X 1 independently represents CH or N; and R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted Or an unsubstituted hydroxyalkyl, a substituted or unsubstituted aminocarbonyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
The compound according to claim 12, which is represented by the formula: 【請求項３１】Ｚ２が式 【化２３】 [但し、 ｇが０から３の整数を表し、 Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、Ｃ
−Ｈ（ＯＲ３４）−または−ＮＲ３４−を表し； Ｒ３４が、水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
または置換または無置換のアラルキルを表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
]で表される、請求項１２に記載の化合物。31. Z 2 is a compound of the formula [However, g represents 3 an integer from 0, T is -O -, - C (O) -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CH 2 -, C
-H (OR 34) - or -NR 34 - represents; R 34 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl; and R 37 is hydrogen, Cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or substituted Or an unsubstituted aralkyl group.
The compound according to claim 12, which is represented by the formula: 【請求項３２】Ｚ２が式 【化２４】 [但し、 ｇが０から３の整数を表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
]で表される、請求項１２に記載の化合物。32. Z 2 is a compound of the formula Wherein g represents an integer of 0 to 3; and R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxy. Represents an alkyl, a substituted or unsubstituted aminocarbonyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
The compound according to claim 12, which is represented by the formula: 【請求項３３】Ｚ２が式 【化２５】 [但し、 Ｔが−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＨ２−、Ｃ
−Ｈ（ＯＲ３４）−または−ＮＲ３４−を表し； Ｒ３４が、水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアリール
または置換または無置換のアラルキルを表し；および ｇが０から３の整数を表し；および Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
は無置換のアルキルカルボニルまたは置換または無置換のアラルキル基を表す。
]で表される、請求項１２に記載の化合物。33. Z 2 is a compound of the formula [However, T is -O -, - C (O) -, - S -, - SO -, - SO 2 -, - CH 2 -, C
-H (OR 34) - or -NR 34 - represents; R 34 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted aralkyl; and g from 0 3 And R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted amino Represents a carbonyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl or a substituted or unsubstituted aralkyl group.
The compound according to claim 12, which is represented by the formula: 【請求項３４】Ｚ２が式 【化２６】 [但し、 Ｒ３７が水素、シアノまたは置換または無置換のアルキル、置換または無置換
のアルコキシカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または
無置換のヒドロキシアルキル、置換または無置換のアミノカルボニル、置換また
は無置換のアルキルカルボニル、置換または無置換のチオアルコキシまたは置換
または無置換のアラルキル基を表し、 Ｒ３８が、水素、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアルコキ
シカルボニル、置換または無置換のアルコキシアルキル、置換または無置換のア
ミノカルボニル、ペルハロアルキル、置換または無置換のアルケニル、置換また
は無置換のアルキルカルボニルまたは、置換または無置換のアラルキルを表す。
]で表される、請求項１２に記載の化合物。34. Z 2 is a compound of the formula Wherein R 37 is hydrogen, cyano or substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted alkoxyalkyl, substituted or unsubstituted hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted aminocarbonyl, substituted Or an unsubstituted alkylcarbonyl, a substituted or unsubstituted thioalkoxy or a substituted or unsubstituted aralkyl group, wherein R 38 is hydrogen, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted alkoxycarbonyl, substituted or unsubstituted Represents a substituted or unsubstituted aminocarbonyl, a perhaloalkyl, a substituted or unsubstituted alkenyl, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl, or a substituted or unsubstituted aralkyl.
The compound according to claim 12, which is represented by the formula: 【請求項３５】Ｒ１が式 【化２７】 [但し、 ｕが０または１を表し、 Ｒ３９、Ｒ４０、Ｒ４１、Ｒ４２、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５およびＲ４６が互
いに独立してメチルまたは水素を表すか；または Ｒ３９およびＲ４０；Ｒ４１およびＲ４２；Ｒ４３およびＲ４４；またはＲ４ ５ およびＲ４６の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を形成し；および Ｒ４７が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表すか；または Ｒ４７が式 【化２８】 {但し、ｙが０または１を表し、 Ｒ４８、Ｒ４９、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２、Ｒ５３、Ｒ５４およびＲ５５が互
いに独立してメチルまたは水素を表すか；または Ｒ４８およびＲ４９；Ｒ５０およびＲ５１；Ｒ５２およびＲ５３；またはＲ５ ４ およびＲ５５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を形成し；および Ｒ５６が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ ３ を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｔが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。}を表す。]で表される請求項１に記載
の化合物。35. R1Is the formula[However, u represents 0 or 1, R39, R40, R41, R42, R43, R44, R45And R46But
Independently represents methyl or hydrogen; or R39And R40R41And R42R43And R44Or R4 5 And R46At least one of the substituents of R. is combined to form oxygen;47Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z 2 Y;2Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-
(CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2 Z is selected from the group consisting of: q represents an integer from 0 to 6;2Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents unsubstituted heterocycloalkyl; or R47Is the formula{Where, y represents 0 or 1, R48, R49, R50, R51, R52, R53, R54And R55But
Independently represents methyl or hydrogen; or R48And R49R50And R51R52And R53Or R5 4 And R55At least one of the substituents of R. is combined to form oxygen;56Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y3-Z 3 Y;3Is -C (O)-,-(CH2)t-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)tO-,-(CH2)tNH-,-
(CH2)tS-,-(CH2)tS (O)-and-(CH2)tS (O)2 Z is selected from the group consisting of: t represents an integer from 0 to 6;3Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents an unsubstituted heterocycloalkyl. }. 2. The method according to claim 1, wherein
Compound. 【請求項３６】Ｒ１が、式 【化２９】 [但し、 ｅ、ｆ、ｈ、ｕおよびｙが独立して０または１を表し； Ｒ５７、Ｒ５８、Ｒ５９、Ｒ６０、Ｒ６１、Ｒ６２、Ｒ６３、Ｒ６４、Ｒ６５ およびＲ６６が互いに独立してメチルまたは水素を表すか；または Ｒ５７およびＲ５８；Ｒ５９およびＲ６０；Ｒ６１およびＲ６２；またはＲ６ ３ およびＲ６４の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を表し；および Ｒ６７が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ２−Ｚ ２ を表し； Ｙ２が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｑ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｑＯ−、−（ＣＨ２）ｑＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｑＳ−、−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｑＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｑが、０から６の整数を表し；および Ｚ２が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表すか；または Ｒ６７が式 【化３０】 {但し、ｄが０または１を表し、 Ｒ６８、Ｒ６９、Ｒ７０、Ｒ７１、Ｒ７２、Ｒ７３、Ｒ７４およびＲ７５が互
いに独立して低級アルキルまたは水素を表すか；または Ｒ６８およびＲ６９；Ｒ７０およびＲ７１；Ｒ７２およびＲ７３；またはＲ７ ４ およびＲ７５の置換基のうち少なくとも1組が合体して酸素を形成し；および Ｒ７６が−Ｈ、アザビシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはＹ３−Ｚ ３ を表し； Ｙ３が−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｔ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、
−ＳＯ２ＮＨ、−ＣＯＮＨ−、−（ＣＨ２）ｔＯ−、−（ＣＨ２）ｔＮＨ−、−
（ＣＨ２）ｔＳ−、−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）−および−（ＣＨ２）ｔＳ（Ｏ）２ −からなる群より選択され、 ｐが、０から６の整数を表し；および Ｚ３が、−Ｈ、置換または無置換のアルキル、置換または無置換のアミノ、置
換または無置換のアリール、置換または無置換のヘテロアリールまたは置換また
は無置換のヘテロシクロアルキルを表す。}を表す。]で表される請求項１に記載
の化合物。36. R1Has the formula[However, e, f, h, u and y independently represent 0 or 1; R57, R58, R59, R60, R61, R62, R63, R64, R65 And R66For each other independently represent methyl or hydrogen; or R57And R58R59And R60R61And R62Or R6 3 And R64And at least one of the substituents of R. is combined to represent oxygen;67Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y2-Z 2 Y;2Is -C (O)-,-(CH2)q-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)qO-,-(CH2)qNH-,-
(CH2)qS-,-(CH2)qS (O)-and-(CH2)qS (O)2 Z is selected from the group consisting of: q represents an integer from 0 to 6;2Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents unsubstituted heterocycloalkyl; or R67Is the formula{Where d represents 0 or 1, R68, R69, R70, R71, R72, R73, R74And R75But
Independently represents lower alkyl or hydrogen; or R68And R69R70And R71R72And R73Or R7 4 And R75At least one of the substituents of R. is combined to form oxygen;76Is -H, azabicycloalkyl, heterocycloalkyl or Y3-Z 3 Y;3Is -C (O)-,-(CH2)t-, -S (O)2-, -C (O) O-,
-SO2NH, -CONH-,-(CH2)tO-,-(CH2)tNH-,-
(CH2)tS-,-(CH2)tS (O)-and-(CH2)tS (O)2 Z is selected from the group consisting of: p represents an integer from 0 to 6;3Is -H, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted amino,
Substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl or substituted or unsubstituted
Represents an unsubstituted heterocycloalkyl. }. 2. The method according to claim 1, wherein
Compound. 【請求項３７】Ｒ２が−Ｈを表す、請求項１に記載の化合物。37. The compound according to claim 1, wherein R 2 represents —H. 【請求項３８】Ｌが−Ｏ−、−ＮＨＳＯ２Ｒ−、−ＮＣ（Ｏ）Ｏ−または―
―ＮＨＣ（Ｏ）−を表す、請求項１に記載の化合物。38. L is -O -, - NHSO 2 R - , - NC (O) O- or -
The compound of claim 1, which represents -NHC (O)-. 【請求項３９】請求項１の化合物または薬学的に許容可能な塩、プロドラッ
グまたは生物学的に活性なその代謝物を投与することを特徴とするプロテインキ
ナーゼ活性を阻害する方法。39. A method for inhibiting protein kinase activity, which comprises administering the compound of claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or biologically active metabolite thereof. 【請求項４０】該プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、ＦＧＦＲ−１、ＰＤＧＦ
Ｒβ、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｆｌｔ−１．ＴＩＥ−２，Ｌ
ｃｋ、Ｓｒｃ、ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅｓからなる群より選択され
る、請求項３９に記載の方法。(40) the protein kinase is KDR, FGFR-1, PDGF;
Rβ, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, Flt-1. TIE-2, L
40. The method of claim 39, wherein the method is selected from the group consisting of ck, Src, fyn, Lyn, Blk, and yes. 【請求項４１】該プロテインキナーゼの活性が、過増殖障害に作用する、請
求項３９に記載の方法。41. The method according to claim 39, wherein the activity of the protein kinase acts on a hyperproliferative disorder. 【請求項４２】該プロテインキナーゼの活性が、脈管形成、血管透過性、免
疫学的応答または炎症に作用する請求項３９に記載の方法。42. The method of claim 39, wherein the activity of said protein kinase affects angiogenesis, vascular permeability, immunological response or inflammation. 【請求項４３】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態にある患者を
治療する方法であって、該方法が、患者に治療有効量の、請求項１に記載の式Ｉ
の化合物または薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、またはこれらの生物学的
に活性な代謝物を投与する工程を含むことを特徴とする方法。43. A method of treating a patient in a condition mediated by protein kinase activity, said method comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a formula I according to claim 1.
Or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug, or biologically active metabolite thereof. 【請求項４４】該プロテインキナーゼが、ＫＤＲ、Ｆｌｔ−1、ＰＤＧＦＲ
β、ＰＤＧＦＲα、ＩＧＦ−１Ｒ、ｃ−Ｍｅｔ、ＴＩＥ−２、Ｌｃｋ、Ｓｒｃ、
ｆｙｎ、Ｌｙｎ、Ｂｌｋ、およびｙｅｓからなる群より選択される、請求項４３
に記載の方法。(44) the protein kinase is KDR, Flt-1, PDGFR;
β, PDGFRα, IGF-1R, c-Met, TIE-2, Lck, Src,
44. A member selected from the group consisting of fyn, Lyn, Blk, and yes.
The method described in. 【請求項４５】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、過増殖障
害である請求項４３に記載された方法。45. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is a hyperproliferative disorder. 【請求項４６】該プロテインキナーゼの活性が、脈管形成、血管透過性、免
疫学的応答または炎症反応に作用する請求項４３に記載の方法。46. The method according to claim 43, wherein the activity of the protein kinase affects angiogenesis, vascular permeability, immunological response or inflammatory response. 【請求項４７】プロテインキナーゼが、プロテインセリン／スレオニンキナ
ーゼまたはプロテインチロシンキナーゼである、請求項４３に記載の方法。47. The method according to claim 43, wherein the protein kinase is protein serine / threonine kinase or protein tyrosine kinase. 【請求項４８】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、１種以上
の潰瘍である請求項４３に記載された方法。48. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is one or more ulcers. 【請求項４９】１種以上の潰瘍が、バクテリアまたは菌類の感染により引き
起こされたか、または潰瘍がモーレン潰瘍か、または潰瘍が潰瘍性大腸炎の症状
である請求項４８に記載された方法。49. The method of claim 48, wherein the one or more ulcers are caused by a bacterial or fungal infection, or the ulcer is a Mohren's ulcer, or the ulcer is a symptom of ulcerative colitis. 【請求項５０】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、ライム病
、敗血症または単純ヘルペス、帯状疱疹、ヒト免疫不全ウイルス、パラポックス
ウイルス属、原生動物、トキソプラズマ症による感染である、請求項４３に記載
の方法。50. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is Lyme disease, sepsis or herpes simplex, shingles, human immunodeficiency virus, parapoxvirus, protozoan, toxoplasmosis. The described method. 【請求項５１】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、ヒッペル
病、類天疱瘡、乾癬、パジェット病または多発性嚢疱腎病である、請求項４３に
記載の方法。51. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is Hippel's disease, pemphigus, psoriasis, Paget's disease, or multiple cystic kidney disease. 【請求項５２】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、線維形成
、類肉腫症、硬変、甲状腺炎、過粘稠度症候群、オスラー−ウェーバー−レンデ
ュ症、慢性閉鎖性肺症、喘息、浸出液、腹水、胸水、肺水腫、脳水腫、または火
傷、外傷、放射線、発作、低酸素症、イスケミアに伴う水腫である、請求項４３
に記載の方法。52. Conditions mediated by protein kinase activity include fibrosis, sarcoidosis, cirrhosis, thyroiditis, hyperviscosity syndrome, Osler-Weber-Rendu disease, chronic obstructive pulmonary disease, asthma, and exudate 44. Ascites, ascites, pleural effusion, pulmonary edema, cerebral edema or edema associated with burns, trauma, radiation, stroke, hypoxia, ischemia
The method described in. 【請求項５３】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が、卵巣過刺
激症候群、子癇前症、機能性子宮出血、子宮内膜症である、請求項４３に記載の
方法。53. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is ovarian hyperstimulation syndrome, preeclampsia, functional uterine bleeding, endometriosis. 【請求項５４】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が慢性炎症、
全身性狼瘡、糸球体腎炎、滑膜炎、炎症性腸病、クローン病、リウマチ性関節炎
および骨関節炎、多発性硬化症または移植片拒絶である、請求項４３に記載の方
法。54. The condition mediated by protein kinase activity is chronic inflammation,
44. The method of claim 43, wherein the method is systemic lupus, glomerulonephritis, synovitis, inflammatory bowel disease, Crohn's disease, rheumatoid arthritis and osteoarthritis, multiple sclerosis or graft rejection. 【請求項５５】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が鎌型赤血球
貧血症である請求項４３に記載された方法。55. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is sickle cell anemia. 【請求項５６】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が眼球の状態
である請求項４３に記載の方法。56. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is an ocular condition. 【請求項５７】眼球の状態が、眼球または黄班の水腫、眼球血管新生病、強
膜炎、放射状角膜切開術、ぶどう膜炎、ガラス体異常、近視、眼小窩、慢性網膜
剥離、レーザー処理後合併症、結膜炎、シュタルガルト病、イールズ病、網膜病
、黄班退化である請求項５６に記載の方法。57. The condition of the eyeball is edema of the eyeball or macula, ocular neovascular disease, scleritis, radial keratotomy, uveitis, vitreous abnormality, myopia, pits, chronic retinal detachment, laser 57. The method of claim 56, which is a post-treatment complication, conjunctivitis, Stargardt disease, Eales disease, retinal disease, macular degeneration. 【請求項５８】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が心臓血管の
状態である、請求項４３に記載された方法。58. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is a cardiovascular condition. 【請求項５９】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態がアテローム
性動脈硬化、再狭窄、虚血／再潅流傷害、血管閉塞、静脈奇形または頚動脈閉塞
性病である請求項５８に記載された方法。59. The method according to claim 58, wherein the condition mediated by protein kinase activity is atherosclerosis, restenosis, ischemia / reperfusion injury, vascular occlusion, venous malformation or carotid occlusive disease. 【請求項６０】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態が癌である請
求項４３に記載された方法。60. The method according to claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is cancer. 【請求項６１】癌が、塊状腫瘍、肉腫、線維肉腫、骨腫、黒色腫、網膜芽細
胞腫、横紋筋肉腫、神経膠腫、神経芽細胞腫、奇形癌、造血悪性疾患、悪性腹水
である、請求項６０に記載の方法。61. The cancer is a mass tumor, sarcoma, fibrosarcoma, osteomas, melanoma, retinoblastoma, rhabdomyosarcoma, glioma, neuroblastoma, teratocarcinoma, hematopoietic malignancy, malignant ascites 61. The method of claim 60, wherein 【請求項６２】癌が、カポジ肉腫、ホジキン病、リンパ腫、骨髄腫または白
血病である、請求項６１に記載の方法。62. The method according to claim 61, wherein the cancer is Kaposi's sarcoma, Hodgkin's disease, lymphoma, myeloma or leukemia. 【請求項６３】プロテインキナーゼ活性により仲介された状態がクロウ・深
瀬症候群（ＰＯＥＭＳ）または糖尿病性状態である、請求項４３に記載の方法。63. The method of claim 43, wherein the condition mediated by protein kinase activity is Crow-Fukase syndrome (POEMS) or a diabetic condition. 【請求項６４】糖尿病状態がインシュリン依存性糖尿病性メリタス緑内障、
糖尿病性網膜症または微小血管症である、請求項６３に記載の方法。(64) the diabetic condition is insulin-dependent diabetic melitus glaucoma;
64. The method of claim 63, wherein the method is diabetic retinopathy or microangiopathy. 【請求項６５】請求項１に記載の式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩
、プロドラッグ、またはこれらの生物学的に活性な代謝物を有効量投与すること
を特徴とする、患者の受胎力を減少させる方法。65. A patient characterized by administering an effective amount of a compound of the formula I according to claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug or a biologically active metabolite thereof. To reduce fertility in children. 【請求項６６】式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、
またはこれらの生物学的に活性な代謝物を、脈管新形成または脈管形成有効量で
投与する、請求項４３に記載の方法。66. A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug,
44. The method of claim 43, or administering these biologically active metabolites in an angiogenic or angiogenic effective amount. 【請求項６７】プロテインキナーゼがＴｉｅ−２である、請求項６６の方法
。67. The method of claim 66, wherein said protein kinase is Tie-2. 【請求項６８】式Ｉの化合物または薬学的に許容される塩、プロドラッグ、
またはこれらの生物学的に活性な代謝物を前脈管形成成長因子と組み合わせて投
与する、請求項６６に記載の方法。68. A compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt, prodrug,
67. The method of claim 66, wherein said biologically active metabolite is administered in combination with a pro-angiogenic growth factor. 【請求項６９】前脈管形成成長因子が、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ−Ｂ、ＶＥＧＦ
−Ｃ、ＶＥＧＦ−Ｄ、ＶＥＧＦ−Ｅ、ＨＧＦ、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、これら
の誘導体、アンチヨードティピック抗体からなる群より選択される請求項６８に
記載の方法。69. The pro-angiogenic growth factor is VEGF, VEGF-B, VEGF
69. The method according to claim 68, wherein the method is selected from the group consisting of -C, VEGF-D, VEGF-E, HGF, FGF-1, FGF-2, derivatives thereof, and anti-iodiopic antibodies. 【請求項７０】プロテインキナーゼに仲介された状態が、貧血、イスケミア
、梗塞、移植拒絶反応、創傷、壊疽または壊死である、請求項６６に記載の方法
。70. The method of claim 66, wherein the protein kinase-mediated condition is anemia, ischemia, infarction, transplant rejection, wound, gangrene or necrosis. 【請求項７１】プロテインキナーゼ活性が、Ｔ細胞活性化、Ｂ細胞活性化、
マスト細胞顆粒消失、単核細胞活性化、炎症反応の相乗作用、またはこれらの組
合わせに含まれる、請求項４３に記載の方法。(71) the protein kinase activity is T cell activation, B cell activation,
44. The method of claim 43, wherein the method is comprised in mast cell granule loss, mononuclear cell activation, synergistic inflammatory response, or a combination thereof. 【請求項７２】以下からなる群より選択された化合物。 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ−
１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピロリジノシクロヘキサ
−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ−
１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ヒドロ
クロリド、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキサ
−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 trans−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフ
ェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 cis−７−（４−ジメチルアミノシクロヘキシル）−５−（４−フェノキシフェ
ニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２
，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 ５−（４−フェノキシフェニル）−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［
２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルアミン ジヒドロクロリド、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
、 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン、 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン、 cis−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 trans−７−［４−（４−エチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 cis−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４
−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリス マレアート、 trans−７−［４−（４−イソプロピルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（
４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミ
ン トリス マレアート、 cis−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル｝
−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−
４−アミン トリス マレアート、 trans−７−｛４−［４−（２−メトキシエチル）ピペラジノ］シクロヘキシル
｝−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−４−アミン トリス マレアート、 cis−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シク
ロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リミジン−４−アミン トリマレイン酸塩、 trans−７−（４−｛［３−（１Ｈ−１−イミダゾリル）プロピル］アミノ｝シ
クロヘキシル−５−（４−フェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］
ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸塩、 cis−７−［４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン
酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペリジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ジマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−テトラヒドロ−１Ｈ−１
−ピロリルシクロヘキシル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−ア
ミン ジマレイン酸、 cis−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシル
）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、 trans−５−（４−フェノキシフェニル）−７−（４−ピペラジノシクロヘキシ
ル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリマレイン酸、
７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロペンチル］−５−（４−フェノキシ
フェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ−マレ
アート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
リ−マレアート、 trans−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フ
ェノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン ト
リ−ヒドロクロリド、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
マレイン酸塩、 cis−７−［３−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキシル］−５−（４−フェ
ノキシフェニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン トリ
ヒドロクロリド、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン トリマレアート、 cis−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）
シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−
メトキシフェニル）カルバマート トリマレアート、 trans−ベンジルＮ−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝２−
メトキシフェニル）カルバメート トリマレアート、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）ベンズアミド、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）ベンズアミド トリマレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メトキ
シフェニル−３−フェニルプロパンアミド、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−メト
キシフェニル）−３−フェニルプロパンアミド、 cis−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシフ
ェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリマレイン酸塩、 trans−Ｎ１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−メトキシ
フェニル）−３−フェニルプロパンアミド トリ マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ
）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノ
キシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−アミノ−６−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジ
ノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェ
ノキシ）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート、
trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−［（４−メチルフェニル）スルファニル］ベンゾニトリル トリ−マレアート
、 cis−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘキ
シル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６−
（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 trans−２−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロヘ
キシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イルフェノキシ）−６
−（２−ピリジルスルファニル）ベンゾニトリル トリ−マレアート、 cis−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチル
ピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−
アミン トリ−マレアート、 trans−５−（２−メチル−４−フェノキシフェニル）−７−［４−（４−メチ
ルピペラジノ）シクロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４
−アミン トリ−マレアート、 cis−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フルオ
ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアート
、 trans−Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
ト、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ベンジル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−２，３−ジ
クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ
］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼ
ンスルホンアミド、 Ｎ１−４−［４−アミノ−７−（１−ホルミル−４−ピペリジル）−７Ｈ−ピロ
ロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル−４−フルオ
ロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１−メチル−１Ｈ−４−イミダゾリル
）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５
−イル）］−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド ジマレアート、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，２−ジメチル−１Ｈ−４−イミダ
ゾリル）スルホニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジ
ン−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド、 Ｎ１−［４−（４−アミノ−７−１−［（１，３−ジメチル−１Ｈ−５−ピラゾ
リル）カルボニル］−４−ピペリジル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
−５−イル）−２−フルオロフェニル］−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホン
アミド、 Ｎ１−（４−｛４−アミノ−７−［１−（２−ピリジルカルボニル）−４−ピペ
リジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フルオ
ロフェニル）−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド、 Ｎ１−４−（４−アミノ−７−｛４−［１−（１−メチルピペリド−４−イル）
ピペリジル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）｝−２−フ
ルオロフェニル−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ−マレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ベンゼンスル
ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シクロ
ヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル−２−フルオロ
フェニル）−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ジマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−ブロモ−２，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミ
ド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ヨード−１−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−（トリフルオロメトキシ）−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３，４−トリフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアート
、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−スルホンアミド ト
リマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド
トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマレ
アート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−ス
ルホンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド トリ
マレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート、
cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホ
ンアミド トリマレアート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレア
ート、 cis−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シク
ロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フル
オロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ニトロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，４，６−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，６−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド ジマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンア
ミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−クロロ−４−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ヨード−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−６−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−クロロ−４−シアノ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３，４−ジフルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−４−ブロモ−２−フルオロ−１−ベンゼンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−５−ブロモ−２−チオフェンスルホンアミド トリマレアー
ト、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，４−ジクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレ
アート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，３，４−トリクロロ−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−ブロモ−５−クロロ−２−チオフェンスルホンアミド
トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，５−ジクロロ−１−チオフェンスルホンアミド トリマ
レアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（７−クロロ−２，１，３−ベンゾオキサジアゾール）−４
−スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（７−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（５−メチル−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−４−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（５−クロロ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール）−４−
スルホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−３−クロロ−２−メチル−１−ベンゼンスルホンアミド ト
リマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２−ブロモ−１−ベンゼンスルホンアミド トリマレアート
、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−２，５−ジブロモ−３，６−ジフルオロ−１−ベンゼンスル
ホンアミド トリマレアート、 trans−Ｎ−１−（４−｛４−アミノ−７−［４−（４−メチルピペラジノ）シ
クロヘキシル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−フ
ルオロフェニル）−（２−ニトロフェニル）メタンスルホンアミド トリマレア
ート。72. A compound selected from the group consisting of: cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohexa-
1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-pyrrolidinocyclohex-1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexa-
1-yl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine hydrochloride, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohex-1-yl)- 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, trans-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Ylamine, cis-7- (4-dimethylaminocyclohexyl) -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-ylamine, 5- (4-phenoxyphenyl) -7 -(4-Piperidyl) -7H-pyrrolo [2
, 3-d] Pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride, 5- (4-phenoxyphenyl) -7- (3-pyrrolidinyl) -7H-pyrrolo [
2,3-d] pyrimidin-4-ylamine dihydrochloride, cis-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl}
-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-amine, trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, cis-7- [4- (4-ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, trans-7- [4- (4- Ethylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, cis-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5 (4
-Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate, trans-7- [4- (4-isopropylpiperazino) cyclohexyl] -5- (
4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tris maleate, cis-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl}
-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-
4-amine tris maleate, trans-7- {4- [4- (2-methoxyethyl) piperazino] cyclohexyl} -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- Amine Tris maleate, cis-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4 -Amine trimaleate, trans-7- (4-{[3- (1H-1-imidazolyl) propyl] amino} cyclohexyl-5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d]
Pyrimidine-4-amine dimaleate, cis-7- [4- (dimethylamino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleic acid, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperidinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleic acid, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-tetrahydro-1H-1
-Pyrrolylcyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine dimaleic acid, cis-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleic acid, trans-5- (4-phenoxyphenyl) -7- (4-piperazinocyclohexyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4- Amine trimaleic acid,
7- [3- (4-Methylpiperazino) cyclopentyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate, trans-7- [3- (4 -Methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine, trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4 -Phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-maleate, trans-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine tri-hydrochloride, cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5 -(4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trimaleate, cis-7- [3- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -5- (4-phenoxyphenyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-amine trihydrochloride, trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H- Pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Amine trimaleate, cis-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino)]
Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-
Methoxyphenyl) carbamate trimaleate, trans-benzyl N- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} 2-
Methoxyphenyl) carbamate trimaleate, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Methoxyphenyl) benzamide, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxy Phenyl) benzamide trimaleate, cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-methoxy Phenyl-3-phenylpropanamide, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide, cis-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate, trans-N1- (4-4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-methoxyphenyl) -3-phenylpropanamide trimaleate, cis-2- (4-4-amino-7 -[4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
[(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile tri-maleate, trans-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine -5-ylphenoxy) -6
-[(3-methoxypropyl) amino] benzonitrile tri-maleate, cis-2-amino-6- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) benzonitrile tri-maleate, trans-2-amino-6- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) benzonitrile tri-maleate, cis-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] Pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
[(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile tri-maleate,
trans-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
-[(4-methylphenyl) sulfanyl] benzonitrile tri-maleate, cis-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-ylphenoxy) -6
(2-pyridylsulfanyl) benzonitrile tri-maleate, trans-2- (4-4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Ilphenoxy) -6
-(2-pyridylsulfanyl) benzonitrile tri-maleate, cis-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d ] Pyrimidine-4-
Amine tri-maleate, trans-5- (2-methyl-4-phenoxyphenyl) -7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-4
-Amine tri-maleate, cis-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate, trans-N1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate, N1-4- [4-amino-7- (1-benzyl-4-piperidyl) -7H -Pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1-4- [4-amino-7- ( -Benzyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide, N1-4- [4-amino -7- (4-Piperidyl) -7H-pyrrolo [2,3-d
] Pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1-4- [4-amino-7- (1-formyl-4-piperidyl) -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl] -2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1- [4- (4-amino-7-1-[(1-methyl-1H-4-) Imidazolyl) sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5
-Yl)]-2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate, N1- [4- (4-amino-7-1-[(1,2-dimethyl-1H-4-imidazolyl)] Sulfonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1- [4- (4-amino- 7-1-[(1,3-Dimethyl-1H-5-pyrazolyl) carbonyl] -4-piperidyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl) -2-fluorophenyl] -4- Fluoro-1-benzenesulfonamide, N1- (4- {4-amino-7- [1- (2-pyridylcarbonyl) -4-piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5- Yl)｝-2-fluorophenyl) -4-fluoro-1-benzenesulfonamide, N1-4- (4-amino-7- ｛4- [1- (1-methylpiperid-4-yl)
Piperidyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl)}-2-fluorophenyl-4-fluoro-1-benzenesulfonamide tri-maleate, trans-N-1- (4- {4 -Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzene Sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl) -5-chloro-2-thiophene sulfonamide benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4 -Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide
Benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4-4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl-2-fluorophenyl) -2,5-difluoro-1- Benzene sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] Pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothiadiazole-4-sulfonamide
Trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2,3,4-Trifluoro-1-benzenesulfonamide
Trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate;
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine- 5-yl {-2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino)] Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N 1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-chloro- 1-benzenesulfonamide trimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 5-chloro-2-thiophene sulfonamide dimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 4-bromo-2,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-iodo-1-fluoro-1-benzenesulfone Mido trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2- (trifluoromethoxy) -1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzene Rufonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluoro Phenyl) -2-chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2 , 3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,3,4-trifluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1- Benzene-sulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo] [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -5-bromo-2-thiophene sulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,4-dichloro-1-benze Cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo) [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3-bromo-5-chloro-2-thiophene sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7 -[4- (4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,1,3-benzothia Azole-4-sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide
Trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2,5-Dichloro-1-thiophene sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3- d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(7-chloro-2,1,3-benzoxadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl)-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate, cis-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] ] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)-(5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate, cis-N- 4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorof Nyl)-(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-sulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4 -Amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate,
cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 2,5-dibromo-3,6-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, cis-N-1- (4- {4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimer Art, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Nitro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-fluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,4,6-trichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl)- 2,6-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2-chloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3-fluoro-1-benzenesulfonamide dimaleate, trans-N-1- ( -{4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -4-bromo-2,5- Difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine-5 Yl {-2-fluorophenyl) -3-chloro-4-fluoro-1-benzenesulfonamide
Trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Iodo-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,3-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino)] Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-chloro-6-methyl-1-benzenesulfonamide tri Raret, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2-Chloro-4-cyano-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2, 3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -3,4-difluoro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- ( 4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -4-bromo-2-fluoro-1-benzenesulfone Amide
Trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -5-Bromo-2-thiophene sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] Pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,4-dichloro-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino)] Cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,3,4-trichloro-1-benzenesulfonamide Maleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -3-Bromo-5-chloro-2-thiophene sulfonamide
Trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl ) -2,1,3-benzoxadiazole-4-sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2-fluorophenyl) -2,5-dichloro-1-thiophene sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4 -(4-Methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(7-chloro-2,1,3-benzooxy) Diazole) -4
-Sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2 -Fluorophenyl)-(7-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl)-(5-methyl-2,1,3-benzothiadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, trans-N-4- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl)-(5-chloro-2,1,3-benzothiadiazole) -4-
Sulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl} -2- Fluorophenyl) -3-chloro-2-methyl-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [ 2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2-bromo-1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- ( 4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl) -2,5-dibromo-3,6-difluoro -1-benzenesulfonamide trimaleate, trans-N-1- (4- {4-amino-7- [4- (4-methylpiperazino) cyclohexyl] -7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-5-yl {-2-fluorophenyl)-(2-nitrophenyl) methanesulfonamide trimaleate.
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