JPWO2015068767A1 - ピロロピリミジン誘導体 - Google Patents

ピロロピリミジン誘導体 Download PDF

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Abstract

一般式（Ｉ）で示される化合物は、ピロロピリミジン骨格にピリドン環構造を導入することによって、強力なＡｘｌ阻害活性を有することから、Ａｘｌ関連疾患、例えば、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫等の癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療剤となり得る。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）
Figure 2015068767
（式中、すべての記号は後記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ（以下、本発明化合物と略記することがある。）に関する。
Ａｘｌ（別名：ＵＦＯ、ＡＲＫ、Ｔｙｒｏ７）は、腫瘍細胞からクローニングされたＴＡＭファミリー（Ａｘｌ、ＭｅｒおよびＴｙｒｏ３）に属する受容体型チロシンキナーゼである。細胞増殖停止時に特異的に発現するＧａｓ６（growth-arrest-specific protein 6）遺伝子がクローニングされた。その発現タンパク質は、Ａｘｌのリガンドとして知られている。Ｇａｓ６の結合により活性化されたＡｘｌは、リン酸化を介してシグナルを伝達する。そのシグナルは、Ｅｒｋ１／２経路やＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路を活性化するため、Ａｘｌの活性化は、癌、免疫系疾患、循環器系疾患等の病態に関与することが知られている（非特許文献１参照）。
特に、Ａｘｌと各種癌との関連はよく知られており、例えば、Ａｘｌの発現が、乳癌の転移や予後に関与していること（非特許文献２参照）、Ａｘｌが急性骨髄性白血病（ＡＭＬ; acute myeloid leukemia）の病態に関与していること（非特許文献３参照）等が知られている。したがって、Ａｘｌの活性化を阻害する化合物は、各種癌、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用であると考えられる。
ところで、本発明化合物の先行技術として、一般式（Ａ）
Figure 2015068767
（式中、環ＡAはハロゲン等の置換基を有していてもよい６員の芳香環または５〜６員のヘテロ芳香環を表し；ＬAは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｎ（Ｃ（Ｏ）ＲA）−等を表し；ＲAは水素、アシル基等を表し；Ｒ1Aは水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル基等を表し；Ｒ2Aは水素、置換または無置換の脂肪族化合物等を表し；Ｒ3Aは置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換の芳香環等を表し；ｊＡは０〜６の整数を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）示される化合物が、ＶＥＧＦキナーゼ阻害剤であることが知られている（特許文献１、２および３参照）。
また、一般式（Ｂ）
Figure 2015068767
（式中、ＸBは＝Ｎ−または＝Ｃ（−Ｌ6B−Ｒ6B）−を表し；Ｌ1B、Ｌ2B、Ｌ3B、Ｌ4BおよびＬ6Bは、独立して結合手、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ7B）−、置換または無置換のアルキレン基等を表し；Ｒ1B、Ｒ2B、Ｒ3B、Ｒ6BおよびＲ7Bは、独立して水素、ハロゲン、−ＮＨ2、置換または無置換のアルキル基、置換または無置換のシクロアルキル基、置換または無置換のヘテロシクロアルキル基等を表し；ａＢは０〜２の整数を表し；ｂＢは０〜５の整数を表す（但し、各基の定義は抜粋した。）。）で示される化合物が、Ｌｒｒｋ−２阻害剤であることが知られている（特許文献４参照）。
下記構造式
Figure 2015068767
で示されるピリドン環を有するピロロピリミジン誘導体である本発明化合物が、顕著なＡｘｌ阻害活性を有することは、いずれの先行技術文献にも記載も示唆もされていない。
国際公開第２０００／０１７２０２号パンフレット 国際公開第２０００／０１７２０３号パンフレット 国際公開第２００１／０７２７５１号パンフレット 国際公開第２０１１／１５３５５３号パンフレット
クリニカル・サイエンス（Clinical Science）、第１２２巻、３６１−３６８ページ、２０１２年 プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・オブ・ザ・ユナイテッド・ステイツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the national academy of sciences of the United States of America）、第１０７巻、第３号、１１２４−１１２９ページ、２０１０年 ブラッド（Blood）、第１２１巻、２０６４−２０７３ページ、２０１３年
本発明の課題は、ＡＭＬ等の癌の治療に有用な、Ａｘｌ阻害活性を有する化合物を見出し、医薬品として提供することにある。
本発明者らは、前記課題を解決するため、Ａｘｌを強く阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、驚くべきことに、下記構造式
Figure 2015068767
で示されるピリドン環構造が、Ａｘｌ阻害活性を向上させることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は、
［１］ 一般式（Ｉ）
Figure 2015068767
［式中、Ｒ1は（１）１〜５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）１〜５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環、または（３）１〜５個のＲ13で置換されていてもよい４〜７員のヘテロ環を表し、
ここで、Ｒ1で表されるＣ１〜８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１〜３アルキル基は一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ2は（１）１〜５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）１〜５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）１〜５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）−ＯＲ24基、（５）１〜５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環、（６）１〜５個のＲ26で置換されていてもよい４〜７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、
ここで、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２〜３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１〜３個のＲ20で置換されていてもよい５〜７員の環状基を形成してもよく、
Ｒ3は（１）Ｃ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（４）−ＯＲ31基を表し、
Ｒ4は（１）水素原子、（２）１〜５個のＲ41で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（３）１〜５個のＲ42で置換されていてもよいＣ３〜１０の炭素環、または（４）１〜５個のＲ43で置換されていてもよい４〜１０員のヘテロ環を表し、
Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）ハロゲン原子、または（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基を表し、
Ｒ11は（１）−ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環を表し、
Ｒ12は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）Ｃ１〜４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
Ｒ13は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）Ｃ１〜４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ20は（１）Ｃ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１〜４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）−ＯＲ201基、または（６）ＣＯＯＲ205基を表し、ここで、２個のＲ20がＣ１〜３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ20は一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を形成してもよく、
Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲ202、または（３）ＮＲ203Ｒ204を表し、
Ｒ24は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）４〜１０員のヘテロ環を表し、
Ｒ25およびＲ26はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１〜４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
Ｒ27は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ３〜７の炭素環を表し、
Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ３〜７の炭素環を表し、
Ｒ201は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ202は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ203およびＲ204はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ210基を表し、
Ｒ205は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ210は（１）ＮＲ211Ｒ212またはシアノ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ＮＲ213Ｒ214またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニル基、または（３）ＮＲ215Ｒ216またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキニル基を表し、
Ｒ211、Ｒ212、Ｒ213、Ｒ214、Ｒ215およびＲ216はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ31は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ１〜４ハロアルキル基を表し、
Ｒ41は（１）−ＯＲ401基、（２）ＳＯ2Ｒ402基、（３）ＮＲ403Ｒ404基、または（４）１〜３個のＲ405で置換されていてもよい５〜７員の環状基を表し、
Ｒ42は（１）水酸基またはＮＲ406Ｒ407基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
Ｒ43は（１）水酸基またはＮＲ408Ｒ409基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
Ｒ401は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ402は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ403およびＲ404はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ405は（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）アミノ基、または（４）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
Ｒ406、Ｒ407、Ｒ408およびＲ409はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
ｒｉｎｇ１は５〜７員の環状基を表し、
Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、またはＲ405は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
ｍは０〜３の整数を表し、
ｎは０〜３の整数を表し、
ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ、
［２］ ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである前記［１］に記載の化合物、
［３］ 一般式（Ｉ−１）
Figure 2015068767
（式中、ｒｉｎｇ１−１はベンゼン、またはピリジンを表し、その他の記号は前記［１］記載と同じ意味を表す。）で示される前記［１］記載の化合物、
［４］ （１）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド、（２）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（３）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（４）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（６）Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１１）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１２）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１３）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−（２−ブチノイル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、または（１４）Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドである前記［１］乃至［３］に記載の化合物、
［５］ 前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物、
［６］ Ａｘｌ阻害剤である前記［５］記載の医薬組成物、
［７］ Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である前記［６］記載の医薬組成物、
［８］ Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である前記［７］記載の医薬組成物、
［９］ 癌が、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、または神経膠腫である前記［８］記載の医薬組成物、
［１０］ 腫瘍細胞の転移抑制剤である前記［５］記載の医薬組成物、
［１１］ 前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制方法、
［１２］ Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制のための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグ、および
［１３］ Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤、または腫瘍細胞の転移抑制剤を製造するための前記［１］記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用等に関する。
本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有し、かつＡｘｌ選択的な阻害活性を有するため、急性骨髄性白血病等の治療に有用である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明において、ハロゲン原子とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。
本発明において、Ｃ１〜８アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜８アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびそれらの異性体が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜４アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜３アルキル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ１〜３アルキル基が含まれ、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基が挙げられる。
本発明において、Ｃ１〜４ハロアルキル基とは、例えば、フルオロメチル基、クロロメチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、１−フルオロエチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、ペンタフルオロエチル基、１−フルオロプロピル基、２−クロロプロピル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４，４，４−トリフルオロブチル基、４−ブロモブチル基を意味する。
本発明において、Ｃ２〜８アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜４アルケニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜３アルケニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜３アルキニル基が含まれ、例えば、エテニル、プロペニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜８アルキニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜８アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
本発明において、Ｃ２〜４アルキニル基とは、直鎖状または分枝鎖状のＣ２〜４アルキニル基が含まれ、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、およびそれらの異性体が挙げられる。
本発明において、Ｃ３〜７の炭素環とは、Ｃ３〜７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
本発明において、Ｃ５〜７の炭素環とは、Ｃ５〜７の単環式炭素環、その一部または全部が飽和されていてもよい炭素環を意味し、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、またはベンゼン環が挙げられる。
本発明において、Ｃ３〜７の飽和炭素環とは、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
本発明において、Ｃ５〜７の飽和炭素環とは、例えば、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンが挙げられる。
本発明において、４〜１０員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４〜１０員の単環または二環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドール、イソインドール、インドリジン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソベンゾチオフェン、インダゾール、プリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、インドリン、イソインドリン、ジヒドロベンゾフラン、パーヒドロベンゾフラン、ジヒドロイソベンゾフラン、パーヒドロイソベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、パーヒドロベンゾチオフェン、ジヒドロイソベンゾチオフェン、パーヒドロイソベンゾチオフェン、ジヒドロインダゾール、パーヒドロインダゾール、ジヒドロベンゾオキサゾール、パーヒドロベンゾオキサゾール、ジヒドロベンゾチアゾール、パーヒドロベンゾチアゾール、ジヒドロベンゾイミダゾール、パーヒドロベンゾイミダゾール、ジオキサインダン、ベンゾジチオラン、ジチアナフタレン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、クロメン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、パーヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、パーヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、パーヒドロシンノリン、ベンゾオキサチアン、ジヒドロベンゾオキサジン、ジヒドロベンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ベンゾジオキサン、クロマン、またはベンゾジチアン環が挙げられる。
本発明において、４〜７員のヘテロ環とは、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から選択される１〜５個のヘテロ原子を含む、一部または全部飽和された４〜７員の単環ヘテロ環をいう。例えば、アゼチジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、オキセタン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、チエタン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
本発明において、５〜７員の環状基とは、Ｃ５〜７の炭素環および５〜７員のヘテロ環を意味する。ここで、Ｃ５〜７の炭素環は前記と同じ意味を表し、５〜７員のヘテロ環とは、５〜７員の不飽和ヘテロ環および５〜７員の飽和ヘテロ環を含む。５〜７員のヘテロ環としては、例えば、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾリン、トリアゾリジン、テトラゾリン、テトラゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、ジヒドロピラジン、テトラヒドロピラジン、ピペラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、パーヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン、パーヒドロアゼピン、ジヒドロジアゼピン、テトラヒドロジアゼピン、パーヒドロジアゼピン、ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロオキセピン、テトラヒドロオキセピン、パーヒドロオキセピン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン、ジヒドロチエピン、テトラヒドロチエピン、パーヒドロチエピン、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロオキサゾール（オキサゾリジン）、ジヒドロイソオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール（イソオキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン）、ジヒドロフラザン、テトラヒドロフラザン、ジヒドロオキサジアゾール、テトラヒドロオキサジアゾール（オキサジアゾリジン）、ジヒドロオキサジン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジアジン、テトラヒドロオキサジアジン、ジヒドロオキサゼピン、テトラヒドロオキサゼピン、パーヒドロオキサゼピン、ジヒドロオキサジアゼピン、テトラヒドロオキサジアゼピン、パーヒドロオキサジアゼピン、ジヒドロチアジアゾール、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、ジヒドロチアジン、テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、オキサチアン、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、ジチアン、ピロール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、アゼピン、ジアゼピン、フラン、ピラン、オキセピン、チオフェン、チオピラン、チエピン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、オキサジアゾール、オキサジン、オキサジアジン、オキサゼピン、オキサジアゼピン、チアジアゾール、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、またはチアジアゼピン環が挙げられる。
本発明において、「Ｒ1で表されるＣ１〜８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１〜３アルキル基は一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure 2015068767
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、Ｒ1が上記式で示されるような分枝アルキル鎖であるとき、同一の炭素原子から当該分枝したアルキル基が、下記式
Figure 2015068767
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、結合する炭素原子と一緒になって飽和炭素環を形成することを意味する。
本発明において、「Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２〜３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１〜３個のＲ20で置換されていてもよい５〜７員の環状基を形成してもよく」とは、下記一般式（Ｉ）の部分構造
Figure 2015068767
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）において、例えば、複数のＲ2が上記式で示されるようなアルキル基であるとき、隣り合う炭素原子と一緒になって、下記式
Figure 2015068767
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示されるように、シクロヘキサン環等の５〜７員の環状基を形成することを意味する。
本発明において、Ｒ1としては、１〜５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、または１〜５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環が好ましい。
本発明において、ｒｉｎｇ１としては、ベンゼン、またはピリジンが好ましい。
本発明において、一般式（Ｉ）で示される化合物としては、一般式（Ｉ−１）
Figure 2015068767
（式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物が好ましい。
本発明において、ｒｉｎｇ１およびｒｉｎｇ１−１における２本の結合手は、パラ位に結合することが好ましい。
本発明において、好ましい化合物としては、実施例に記載された化合物が好ましく、（１）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド、（２）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（３）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（４）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（６）Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１１）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１２）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１３）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−（２−ブチノイル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、または（１４）Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドがより好ましい。
［異性体］
本発明においては、特に指示しない限り異性体はこれをすべて包含する。例えば、アルキル基には直鎖のものおよび分枝鎖のものが含まれる。さらに、二重結合、環、縮合環における幾何異性体（Ｅ体、Ｚ体、シス体、トランス体）、不斉炭素原子の存在等による光学異性体（Ｒ、Ｓ体、α、β配置、エナンチオマー、ジアステレオマー）、旋光性を有する光学活性体（Ｄ、Ｌ、ｄ、ｌ体）、クロマトグラフ分離による極性体（高極性体、低極性体）、平衡化合物、回転異性体、これらの任意の割合の混合物、ラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。また、本発明においては、互変異性体による異性体をもすべて包含する。
また、本発明における光学異性体は、１００％純粋なものだけでなく、５０％未満のその他の光学異性体が含まれていてもよい。
本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
Figure 2015068767
は紙面の向こう側（すなわちα配置）に結合していることを表し、
Figure 2015068767
は紙面の手前側（すなわちβ配置）に結合していることを表し、
Figure 2015068767
はα配置、β配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表す。
一般式（Ｉ）で示される化合物は、公知の方法で相当する塩に変換される。塩は、水溶性のものが好ましい。適当な塩としては、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン（テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩、酸付加物塩（無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩（酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等）等）等が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物およびその塩は、溶媒和物に変換することもできる。溶媒和物は低毒性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系の溶媒（例えば、エタノール等）との溶媒和物が挙げられる。
一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシド体とは、一般式（Ｉ）で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のＮ―オキシド体は、さらに上記のアルカリ（土類）金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により、一般式（Ｉ）で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグとしては、一般式（Ｉ）で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物（例えば、本発明化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエステル化、アミド化された化合物（例、一般式（Ｉ）で示される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、イソプロピルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物など）；等が挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することができる。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式（Ｉ）で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第７巻「分子設計」163〜198頁に記載されているような、生理的条件で一般式（Ｉ）で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式（Ｉ）で示される化合物は同位元素（例えば、2Ｈ、3Ｈ、11Ｃ、13Ｃ、14Ｃ、13Ｎ、15Ｎ、15Ｏ、17Ｏ、18Ｏ、35Ｓ、18Ｆ、36Ｃｌ、123Ｉ、125Ｉ等）等で標識されていてもよい。
［本発明化合物の製造方法］
本発明化合物は、公知の方法、例えば、Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)に記載された方法、または実施例に示す方法等を適宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。
一般式（Ｉ）において、Ｒ5が水素原子であり、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がＣ１〜３アルキル基を表し、当該Ｒ2が結合する炭素原子と一緒になって、オキソ基で置換されたＣ５〜７の飽和炭素環を形成する化合物、すなわち、一般式（Ｉ−ａ）
Figure 2015068767
（式中、ｐは０〜２の整数を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式１および反応工程式２によって製造することができる。
Figure 2015068767
（式中、Ｘ1はハロゲン原子または水酸基を表し、Ｘ2はボロン酸基（−Ｂ（ＯＨ）2）、またはボロン酸エステル基（−Ｂ（ＯＲｉ）（ＯＲｉｉ）（式中、ＲｉおよびＲｉｉはＣ１〜３のアルキル基を表し、ＲｉおよびＲｉｉは、一緒になって環を形成してもよい）、例えば、４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イルなど）を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式１中、Ｘ1がハロゲン原子を表すとき、反応１は、式（ａ）で示される化合物、すなわち４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＣＡＳ登録番号：１２３１４８−７８−７）と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、芳香族求核置換反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（クロロベンゼン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチル ｔ−ブチル エーテル等）中、塩基（水素化ナトリウム、ブチルリチウム、水酸化カリウム、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）等）の存在下または非存在下、０〜２００℃で反応させることにより行なわれる。
また、反応工程式１中、Ｘ1が水酸基を表すとき、反応１は、式（ａ）で示される化合物と、一般式（ＩＩ）で示される化合物を用いて、光延反応に付すことにより行うことができる。この光延反応は公知であり、例えば有機溶媒（ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ベンゼン、トルエン等）中、アゾ化合物（アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）等）およびホスフィン化合物（トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィン等）の存在下、０〜６０℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式１中、反応２は、一般式（ｂ）で示される化合物と、一般式（ＩＩＩ）で示される化合物を用いて、鈴木カップリング反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、有機溶媒（例えばトルエン、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、テトラヒドロフラン、メタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、アセトン等）中、塩基（例えばナトリウムエチレート、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸タリウム、リン酸三カリウム、フッ化セシウム、水酸化バリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド等）の存在下、パラジウム触媒（例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ2Ｐｄ（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2）等）の存在下、室温〜１２０℃で行うことができる。
反応工程式１中、反応３は、一般式（ｃ）で示される化合物を用いて、アジド化反応、次いでアジド基の還元反応に付すことにより行うことができる。このアジド化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトン、メタノール、エタノール、ヘキサメチルリン酸トリアミド）中、アジド化剤（例えば、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム、トリメチルシリルアジド）の存在下、室温〜１００℃で反応させることにより行なわれる。また、このアジド基の還元反応は公知であり、例えば、（１）水素を用いた還元反応、（２）ヒドリド還元反応、（３）シランを用いた還元反応、（４）シュタウディンガー（Ｓｔａｕｄｉｎｇｅｒ）反応、（５）金属を用いた還元反応が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）水素を用いた還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン）中、水素ガスを添加し、触媒（例えば、パラジウム−炭素）の存在下、０〜１００℃で行なわれる。
（２）ヒドリド還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、メタノール、ジメチルエーテル）中、ヒドリド還元剤（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化アルミニウムリチウム）を用いて、０〜１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
（３）シランを用いた還元反応は、例えば、有機溶媒（例えば、ジオキサン、トルエン）中、シラン化合物（例えば、フェニルシラン、トリエチルシラン、トリス（トリメチルシリル）シラン）を用いて、０〜１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
（４）シュタウディンガー反応は、有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン）中、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン）を用いて、０〜１００℃で行なわれる。
（５）金属を用いた還元反応は、酸性溶媒（例えば、酢酸、酢酸アンモニウム、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、金属（例えば、銅、亜鉛）を用いて、０〜１００℃の温度で反応させることにより行なわれる。
Figure 2015068767
（式中、ＲdはＣ１〜４のアルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式２中、反応４は、一般式（ｅ）で示される化合物と、一般式（ＩＶ）で示される化合物を用いた反応に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば有機溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）中、塩基（ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等）の存在下、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式２中、反応５は、一般式（ｆ）で示される化合物と、一般式（Ｖ）で示される化合物を用いて、付加反応に付すことにより行うことができる。この付加反応は公知であり、例えばアルコール系溶媒（メタノール、エタノール等）中、０〜１００℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式２中、反応６は、一般式（ｄ）で示される化合物と、一般式（ｇ）で示される化合物を用いて、アミド化反応に付すことにより行うことができる。このアミド化反応は公知であり、例えば、
（１）酸ハライドを用いる方法、
（２）混合酸無水物を用いる方法、
（３）縮合剤を用いる方法等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）酸ハライドを用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、酸ハライド化剤（オキザリルクロライド、チオニルクロライド等）と−２０℃〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、アミンと有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、０〜４０℃の温度で反応させることにより行なわれる。また、得られた酸ハライドを有機溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラン等）中、アルカリ水溶液（重曹水または水酸化ナトリウム溶液等）を用いて、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なうこともできる。
（２）混合酸無水物を用いる方法は、例えば、カルボン酸を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中または無溶媒で、塩基（ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピルエチルアミン等）の存在下、酸ハライド（ピバロイルクロライド、トシルクロライド、メシルクロライド等）、または酸誘導体（クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル等）と、０〜４０℃で反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、アミンと０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
（３）縮合剤を用いる方法は、例えば、カルボン酸とアミンを、有機溶媒（クロロホルム、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、または無溶媒で、塩基（ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）の存在下または非存在下、縮合剤（Ｏ−（７−アザ−１−ベンゾトリアゾリル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＥＤＣ）、１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムヨウ素、１−プロピルホスホン酸環状無水物（ＰＰＡ）等）を用い、１−ヒドロキシベンズトリアゾール（ＨＯＢｔ）を用いるか用いないで、０〜４０℃で反応させることにより行なわれる。
これら（１）、（２）および（３）の反応は、いずれも不活性ガス（アルゴン、窒素等）雰囲気下、無水条件で行なうことが望ましい。
一般式（Ｉ）において、一般式（Ｉ−ｂ）
Figure 2015068767
（式中、Ｒ2-1は（１）１〜５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）１〜５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）１〜５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）−ＯＲ24基、（５）１〜５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環、（６）１〜５個のＲ26で置換されていてもよい４〜７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物は、下記で示される反応工程式３によって製造することができる。
Figure 2015068767
（式中、Ｘ3はハロゲン原子を表し、ＲjはＣ１〜４アルキル基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。）
反応工程式３中、反応７は、一般式（ｈ）で示される化合物と、一般式（ＶＩ）で示される化合物を、ウルマン反応（Ｃｈａｎ−Ｌａｍ−Ｅｖａｎｓカップリング）に付すことにより行うことができる。この反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、アセトニトリル）中、銅触媒（例えば、酢酸銅（ＩＩ））を用い、塩基（例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）の存在下、乾燥剤（例えば、モレキュラーシーブス）の存在下もしくは非存在下、室温〜２００℃で行うことができる。
反応工程式３中、反応８は、一般式（ｉ）で示される化合物と、一般式（ＶＩＩ）で示される化合物を、エステル化反応に付すことによって製造することができる。このエステル化反応は公知であり、例えば、有機溶媒（例えば、ＤＭＦ、アセトニトリル、ベンゼン）中、パラジウム触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ3）4）、（ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｃｌ2Ｐｄ（ＰＰｈ3）2）、酢酸パラジウム（Ｐｄ（ＯＡｃ）2））を用い、塩基（例えば、炭酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジアザビシクロウンデセン（ＤＢＵ）、酢酸ナトリウム）の存在下または非存在下、ホスフィン化合物（例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリメチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ））を用いるか用いないかで、一酸化炭素と室温〜２００℃で反応させることにより行なわれる。
反応工程式３中、一般式（ｋ）で示される化合物は、一般式（ｊ）で示される化合物を後記する脱保護反応に付すことによって製造することができる。
反応工程式３中、一般式（Ｉ−ｂ）で示される化合物は、一般式（ｋ）で示される化合物と、一般式（ｄ）で示される化合物を、反応工程式２に記載された反応６と同様の目的の操作に付すことによって製造することができる。
反応工程式１、２および３中、各一般式で示される化合物に保護基が存在する場合、必要に応じて、脱保護反応を行うことができる。この保護基の脱保護反応は公知であり、以下の方法で行うことができる。例えば、（１）アルカリ加水分解による脱保護反応、（２）酸性条件下における脱保護反応、（３）加水素分解による脱保護反応、（４）シリル基の脱保護反応、（５）金属を用いる脱保護反応、（６）金属錯体を用いる脱保護反応等が挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
（１）アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）中、アルカリ金属の水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸化物（例えば、水酸化バリウム、水酸化カルシウム等）または炭酸塩（例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等）あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を用いて、０〜４０℃で行なわれる。
（２）酸条件下での脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジオキサン、酢酸エチル、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、アニソール等）中、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、２，２，２−トリフルオロエタノールの存在下または非存在下、０〜１００℃で行なわれる。
（３）加水素分解による脱保護反応は、例えば溶媒（例えば、エーテル系（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテル等）、アルコール系（例えば、メタノール、エタノール等）、ベンゼン系（例えば、ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（例えば、アセトン、メチルエチルケトン等）、ニトリル系（例えば、アセトニトリル等）、アミド系（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等）、水、酢酸エチル、酢酸またはそれらの２以上の混合溶媒等）中、触媒（例えば、パラジウム−炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム−炭素、酸化白金、ラネーニッケル等）の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニウム存在下、０〜２００℃で行なわれる。
（４）シリル基の脱保護反応は、例えば水と混和しうる有機溶媒（例えば、テトラヒドロフラン、アセトニトリル等）中、テトラブチルアンモニウムフルオライドを用いて、０〜４０℃で行なわれる。また、例えば、有機酸（例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トシル酸等）、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸等）もしくはこれらの混合物（例えば、臭化水素／酢酸等）中、−１０〜１００℃で行なわれる。
（５）金属を用いる脱保護反応は、例えば酸性溶媒（例えば、酢酸、ｐＨ4.2〜7.2の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛の存在下、必要であれば超音波をかけながら、０〜４０℃で行なわれる。
（６）金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば有機溶媒（例えば、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬（例えば、水素化トリブチルスズ、トリエチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジエチルアミン、ピロリジン等）、有機酸（例えば、酢酸、ギ酸、２−エチルヘキサン酸等）および／または有機酸塩（例えば、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（例えば、トリフェニルホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体（例えば、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、二塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、塩化トリス（トリフェニルホスフィン）ロジウム（Ｉ）等）を用いて、０−４０℃で行なわれる。
また、上記以外にも、例えばT. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、脱保護反応を行なうことができる。
水酸基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル（ＭＯＭ）基、１−エトキシエチル（ＥＥ）基、メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）基、２−テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）基、トリメチルシリル（ＴＭＳ）基、トリエチルシリル（ＴＥＳ）基、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）基、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）基、アセチル（Ａｃ）基、ピバロイル基、ベンゾイル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル（Ｔｒｏｃ）基等が挙げられる。
アミノ基の保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル（Ａｌｌｏｃ）基、１−メチル−１−（４−ビフェニル）エトキシカルボニル（Ｂｐｏｃ）基、トリフルオロアセチル基、９−フルオレニルメトキシカルボニル基、ベンジル（Ｂｎ）基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）基等が挙げられる。
水酸基、アミノ基の保護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されない。例えば、T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。
本明細書中の各反応において、出発原料として用いた化合物、例えば、一般式（ａ）、（ｅ）、（ｈ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）または（ＶＩＩ）で示される化合物は公知であるか、あるいは公知の方法により容易に製造することができる。
本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウェーブを用いて行なうことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリアクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケイ酸マグネシウムを用いた高速液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換樹脂、スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、再結晶などの方法により精製することができる。精製は反応ごとに行なってもよいし、いくつかの反応終了後に行なってもよい。
［毒性］
本発明化合物の毒性は十分に低いものであり、医薬品として安全に使用することができる。
［医薬品への適用］
本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、哺乳動物、特にヒトにおいて、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤として使用することができる。
本発明において、Ａｘｌ関連疾患としては、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患が挙げられる。
本発明において、癌としては、例えば、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、神経膠腫、食道腺癌、大腸癌、腎細胞癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、前立腺癌、胃癌、ブドウ膜悪性黒色腫、卵巣癌、子宮内膜癌、リンパ腫が挙げられる。
本発明において、腎臓疾患としては、例えば、糸球体腎炎、慢性腎炎、ＩｇＡ腎炎、続発性（二次性）腎炎、ネフローゼ腎炎、急性腎不全、慢性腎不全、糖尿病性腎症、痛風腎、間質性腎炎、腎盂腎炎が挙げられる。
本発明において、免疫系疾患としては、例えば、乾癬、関節リウマチが挙げられる。
本発明において、循環器系疾患としては、例えば、アテローム性動脈硬化症、血栓症が挙げられる。
また、本発明化合物は、Ａｘｌ阻害活性を有するので、腫瘍細胞の転移抑制剤としても使用することができる。
本発明化合物は、
１）その化合物の予防および／または治療効果の補完および／または増強、
２）その化合物の動態・吸収改善、投与量の低減、および／または
３）その化合物の副作用の軽減のために他の薬物と組み合わせて、併用薬として投与してもよい。
本発明化合物と他の薬物の併用薬は、１つの製剤中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、また別々の製剤にして投与する形態をとってもよい。この別々の製剤にして投与する場合には、同時投与および時間差による投与が含まれる。また、時間差による投与は、本発明化合物を先に投与し、他の薬物を後に投与してもよいし、他の薬物を先に投与し、本発明化合物を後に投与してもよい。それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
上記併用薬により、予防および／または治療効果を奏する疾患は特に限定されず、本発明化合物の予防および／または治療効果を補完および／または増強する疾患であればよい。
本発明化合物の癌に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、アルキル化薬、代謝拮抗薬、抗癌性抗生物質、植物性アルカロイド薬、ホルモン薬、白金化合物、抗ＣＤ２０抗体、抗ＣＤ５２抗体、Ｇ−ＣＳＦ製剤、急性前骨髄性白血病分化誘導薬、キナーゼ阻害薬、トポイソメラーゼ阻害薬、アロマターゼ阻害薬、その他の抗癌剤が挙げられる。
本発明化合物の腎臓疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、ステロイド、免疫抑制薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、抗血小板薬、抗凝固薬が挙げられる。
本発明化合物の免疫系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、例えば、免疫抑制薬、ステロイド、疾患修飾型抗リウマチ薬、プロスタグランジン、プロスタグランジン合成酵素阻害薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、メタロプロテアーゼ阻害薬、抗ＴＮＦ−α製剤、抗ＩＬ−１製剤、抗ＩＬ−６製剤等の抗サイトカインタンパク製剤、サイトカイン阻害薬、非ステロイド性抗炎症薬が挙げられる。
本発明化合物の循環器系疾患に対する予防および／または治療効果の補完および／または増強のための他の薬物としては、抗血小板薬、アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、アンジオテンシン変換酵素阻害薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬、チアゾリジン誘導体が挙げられる。
アルキル化薬の例としては、例えば、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、チオテパ、カルボコン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ダカルバジン、ラニムスチン、カルムスチン、クロラムブシル、ベンダムスチン、メクロエタナミンが挙げられる。
代謝拮抗薬の例としては、例えば、メトトレキサート、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、フルオロウラシル、テガフール、テガフール・ウラシル、カルモフール、ドキシフルリジン、シタラビン、エノシタビン、テガフール・ギメスタット・オタスタットカリウム、塩酸ゲムシタビン、シタラビンオクホスファート、塩酸プロカルバジン、ヒドロキシカルバミド等が挙げられる。
抗癌性抗生物質の例としては、例えば、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、ネオカルチノスタチン、塩酸ピラルビシン、（塩酸）エピルビシン、塩酸イダルビシン、クロモマイシンＡ３、（塩酸）ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、テラルビシン、ジノスタチン・スチマラマー、ゲムシズマブオゾガマイシン等が挙げられる。
植物性製剤の例としては、例えば、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、塩酸イリノテカン、エトポシド、フルタミド、酒石酸ビノレルビン、ドセタキセル水和物、パクリタキセル等が挙げられる。
ホルモン剤の例としては、例えば、リン酸エストラムスチンナトリウム、メピチオスタン、エピチオスタノール、酢酸ゴセレリン、ホスフェストロール（リン酸ジエチルスチルベストロール）、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、塩酸ファドロゾール水和物、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビカルタミド、酢酸リュープロレリン、アナストロゾール、アミノグルテチミド、アンドロゲンビカルタミド、フルベストラント等が挙げられる。
白金化合物の例としては、例えば、カルボプラチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン等が挙げられる。
抗ＣＤ２０抗体の例としては、例えば、リツキシマブ、イブリツモマブ、イブリツモマブウキセタン、オクレリズマブが挙げられる。
抗ＣＤ５２抗体の例としては、例えば、アレムツズマブが挙げられる。
Ｇ−ＣＳＦ製剤の例としては、例えば、ペグフィルグラスチム、フィルグラスチム、レノグラスチム、ナルトグラスチムが挙げられる。
急性前骨髄性白血病分化誘導薬としては、例えば、タミバロテン、トレチノイン、三酸化ヒ素製剤が挙げられる。
キナーゼ阻害薬の例としては、例えば、ＥＧＦＲ阻害薬であるエルロチニブ塩酸塩、ゲフィチニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ＨＥＲ２阻害薬であるラパチニブ、トラスツズマブ、ＢＣＲ−ＡＢＬ阻害薬であるイマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、マルチキナーゼ阻害薬であるスニチニブ、バンデタニブ、クリゾチニブ、ソラフェニブが挙げられる。
トポイソメラーゼ阻害薬の例としては、例えば、トポテカン、テニポシド、イリノテカン、ソブゾキサンが挙げられる。
アロマターゼ阻害薬の例としては、例えば、エキセメスタンが挙げられる。
その他の抗癌剤の例としては、例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ、酢酸オクトレオチド、ポルフィマーナトリウム、ミトキサントロン酢酸、アセグラトン、ウベニメクス、エリブリンメシル酸、クラドリビン、クレスチン、ベキサロテン、デニロイキン・ジフチトクス、テモゾロミド、ネララビン、フルダラビン、ベバシズマブ、ペメトレキサド、ペントスタチン、ボルテゾミブ、レナリドミド、ホリナートカルシウムが挙げられる。
免疫抑制薬の例としては、例えば、アザチオプリン、アスコマイシン、エベロリムス、サラゾスルファピリジン、シクロスポリン、シクロホスファミド、シロリムス、タクロシムス、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミドが挙げられる。
ステロイドの例としては、例えば、アムシノニド、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、メチルコハク酸プレドニゾロンナトリウム、シクレソニド、ジフルプレドナート、プロピオン酸ベタメタゾン、デキサメタゾン、デフラザコート、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、ハルシノニド、パルミチン酸デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、ピバル酸フルメタゾン、ブチル酢酸プレドニゾロン、ブデソニド、硫酸プラステロン、フロ酸モメタゾン、フルオシノニド、フルオシノロンアセトニド、フルドロキシコルチド、フルニソリド、プレドニゾロン、プロピロン酸アルクロメタゾン、プロピオン酸クロベタゾール、プロピオン酸デキサメタゾン、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、ベタメタゾン、メチルプレドニゾロン、メチルプレドニゾロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート、リン酸デキサメタゾンナトリウム、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、リン酸プレドニゾロンナトリウム、吉草酸ジフルコルトロン、吉草酸デキサメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、吉草酸酢酸プレドニゾロン、酢酸コルチゾン、酢酸ジフロラゾン、酢酸デキサメタゾン、酢酸トリアムシノロン、酢酸パラメサゾン、酢酸ハロプレドン、酢酸フルドロコルチゾン、酢酸プレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、酪酸クロベタゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、酪酸プロピオン酸ベタメタゾンが挙げられる。
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬としては、例えばロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、テルミサルタン等が挙げられる。
アンジオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばアラセプリル、塩酸イミダプリル、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸ベナゼプリル、カプトプリル、トランドラプリル、ペリンドプリルエルブミン、マレイン酸エナラプリル、リシノプリル等が挙げられる。
抗血小板薬の例としては、例えば、ジピリダモール、ジラゼプ塩酸塩水和物が挙げられる。
抗凝固薬の例としては、例えば、ワーファリン、ヘパリンが挙げられる。
疾患修飾型抗リウマチ薬の例としては、例えば、Ｄ−ペニシラミン、アクタリット、オーラノフィン、サラゾスルファピリジン、ヒドロキシクロロキン、ブシラミン、メトトレキサート、レフルノミド、ロベンザリットナトリウム、オーロチオグルコース、マレイン酸オーロチオナトリウムが挙げられる。
プロスタグランジン類（以下、ＰＧと略記する。）としては、例えば、ＰＧＥ１製剤（例：アルプロスタジルアルファデクス、アルプロスタジル等）、ＰＧＩ２製剤（例：ベラプロストナトリウム等）、ＰＧ受容体アゴニスト、ＰＧ受容体アンタゴニスト等が挙げられる。ＰＧ受容体としては、ＰＧＥ受容体（ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３、ＥＰ４）、ＰＧＤ受容体（ＤＰ、ＣＲＴＨ２）、ＰＧＦ受容体（ＦＰ）、ＰＧＩ２受容体（ＩＰ）、ＴＸ受容体（ＴＰ）等が挙げられる。
プロスタグランジン合成酵素阻害薬の例としては、例えば、サラゾスルファピリジン、メサラジン、オルサラジン、４−アミノサリチル酸、ＪＴＥ−５２２、オーラノフィン、カルプロフェン、ジフェンピラミド、フルノキサプロフェン、フルビプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、メロキシカム、オキサプロジン、パルサルミド、ピプロキセン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ザルトプロフェン、プラノプロフェンが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬の例としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、Ｂａｙ１９−８００４、ＮＩＫ−６１６、ロフルミラスト（ＢＹ−２１７）、シパムフィリン（ＢＲＬ−６１０６３）、アチゾラム（ＣＰ−８０６３３）、ＯＮＯ−６１２６、ＳＣＨ−３５１５９１、ＹＭ−９７６、Ｖ−１１２９４Ａ、ＰＤ−１６８７８７、Ｄ−４３９６、ＩＣ−４８５が挙げられる。
抗ＴＮＦ−α製剤の例としては、例えば、抗ＴＮＦ−α抗体、可溶性ＴＮＦ−α受容体、抗ＴＮＦ−α受容体抗体、可溶性ＴＮＦ−α結合タンパク質が挙げられ、特に、インフリマキシブ、エタネルセプトが挙げられる。
抗ＩＬ−１製剤の例としては、抗ＩＬ−１抗体、可溶性ＩＬ−１受容体、抗ＩＬ−１Ｒａおよび／またはＩＬ−１受容体抗体が挙げられ、特に、アナキンラが挙げられる。
抗ＩＬ−６製剤の例としては、抗ＩＬ−６抗体、可溶性ＩＬ−６受容体、抗ＩＬ−６受容体抗体が挙げられ、特に、トシリズマブが挙げられる。
サイトカイン阻害薬の例としては、例えば、トシル酸スプラタスト、Ｔ−６１４、ＳＲ−３１７４７、ソナチモドが挙げられる。
ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬としては、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン等が挙げられる。
チアゾリジン誘導体としては、例えば、ピオグリタゾン、シグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾンが挙げられる。
また、本発明化合物と組み合わせる併用薬としては、現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。
本発明化合物は、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。経口剤としては、例えば、内服用液剤（例えば、エリキシル剤、シロップ剤、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤）、内服用固形剤（例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、丸剤、カプセル剤（ハードカプセル、ソフトカプセル、ゼラチンカプセル、マイクロカプセルを含む）、散剤、顆粒剤、トローチ剤）等が挙げられる。非経口剤としては、例えば、液剤（例えば、注射剤（皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤等）、点眼剤（例えば、水性点眼剤（水性点眼液、水性懸濁点眼液、粘性点眼液、可溶化点眼液等）、非水性点眼剤（非水性点眼液、非水性懸濁点眼液等））等）、外用剤（例えば、軟膏（眼軟膏等））、点耳剤等が挙げられる。これらの製剤は、速放性製剤、徐放性製剤などの放出制御剤であってもよい。これらの製剤は公知の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
経口剤としての内服用液剤は、例えば、有効成分を一般的に用いられる希釈剤（例えば、精製水、エタノールまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化されることにより製造される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
経口剤としての内服用固形剤は、例えば、有効成分を賦形剤（例えば、ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤（グルタミン酸、アスパラギン酸等）等と混合し、常法に従って製剤化される。また、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆していてもよいし、また２以上の層で被覆していてもよい。
非経口剤としての外用剤は公知の方法または通常使用されている処方により製造される。例えば、軟膏剤は有効成分を基剤に研和、または溶融させて製造される。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル（例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステアリン酸エステル、オレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等）、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（例えば、親水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類（例えば、エチレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、マクロゴール等）、植物油（例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ごま油、テレピン油等）、動物油（例えば、ミンク油、卵黄油、スクワラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤、かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または２種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保存剤、安定化剤、抗酸化剤、着香剤等を含んでいてもよい。
非経口剤としての注射剤には溶液、懸濁液、乳濁液および用時溶剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含される。注射剤は、例えば有効成分を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート８０（登録商標）等）、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いるには、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、通常、成人一人当たり、一回につき、１ｎｇから１０００ｍｇの範囲で一日一回から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、０．１ｎｇから１００ｍｇの範囲で一日一回から数回非経口投与されるか、または一日１時間から２４時間の範囲で静脈内に持続投与される。もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より少ない量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所およびＴＬＣに示されている括弧内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。また、ＮＨシリカの記載は、富士シリシア製ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ ＮＨ ＴＬＣ ＰＬＡＴＥ（カタログ番号；３８００００３）を使用した旨を表す。
ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤは、下記条件：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ Ｃ18（粒子径：1.7 x 10-6 m；カラム長：30 x 2.1 mm I.D.）；流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％ギ酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％ギ酸−アセトニトリル溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［０．１分］９５：５；［１．２分］５：９５；［１．４分］５：９５；［１．４１分］９５：５；［１．５分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝
で行った。
または、実施例１０（１）、１０（２）、１０（３）、１０（４）、１５（１）、５１、５１（１）、５１（２）、５１（３）、６４、６８および１３１記載の化合物については、ＬＣ−ＭＳ／ＥＬＳＤを下記条件：
｛カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｔｅｒｒａ ＭＳ Ｃ１８（粒子径：5.0 x 10-6 m；カラム長：50 x 4.6 mm I.D.）；流速：１．５ｍＬ／ｍｉｎ；カラム温度：４０℃；移動相（Ａ）：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液；移動相（Ｂ）：０．１％トリフルオロ酢酸−メタノール溶液；グラジエント（移動相（Ａ）：移動相（Ｂ）の比率を記載）：［０分］９５：５；［１分］９５：５；［４分］０：１００；［４．５分］０：１００；［４．５１分］９５：５；［６分］９５：５；検出器：ＵＶ（ＰＤＡ）、ＥＬＳＤ、ＭＳ｝で行った。
ＮＭＲの箇所に示されているカッコ内は測定に使用した溶媒を示す。
質量スペクトル（ＭＳ）は、四重極質量分析計を用い、エレクトロスプレー法（ＥＳＩ）および大気圧化学イオン化法（ＡＰＣＩ）のいずれかの方法により得た。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にＩＵＰＡＣの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ社のＡＣＤ／Ｎａｍｅ（登録商標）を用いるか、または、ＩＵＰＡＣ命名法に準じて命名したものである。
実施例１：４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（5000ｍｇ）（ＣＡＳ登録番号：123148-78-7）のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶液（40ｍＬ）に水素化ナトリウム（鉱油中５５％）（858ｍｇ）を加え０℃で３０分撹拌した。その後、ヨードメタン（1.33ｍＬ）を加えて室温で２時間撹拌した。これに水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去して、下記物性値を有する標題化合物（5386ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.84 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.81, 7.97, 8.63。
実施例２：４−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アニリン
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（10ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（200ｍＬ）に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（9.0ｇ）、2ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム水溶液（50ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（3.9ｇ)を加え、バス温（90℃）で１４時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（8.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.70 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.85, 5.15, 6.60, 7.13, 7.61, 8.60。
実施例３：５−（４−アミノフェニル）−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
アルゴン雰囲気下、実施例２で製造した化合物（9.2ｇ）のＤＭＦ溶液（70ｍＬ）に、アジ化ナトリウム（4.6ｇ）を加え、バス温（80℃）で４時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。これを水（3ｍＬ）、ＴＨＦ（110ｍＬ）に懸濁し、1ｍｏｌ／ＬのトリメチルホスフィンのＴＨＦ溶液（106ｍＬ）を加えてバス温（60℃）で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル，７：３→０：１０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（6.5ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.69, 5.17, 5.95, 6.64, 7.07, 8.09。
実施例４：エチル ２，５−ジオキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−２Ｈ−クロメン−３−カルボキシラート
室温において１，３−シクロヘキサンジオン（ＣＡＳ登録番号：504-02-9）（13.25ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（200ｍＬ）に溶解し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（13.26ｇ）、エチル （Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシ−２−プロペノエート（ＣＡＳ登録番号：94-05-3）（20.00ｇ）を加え、２１時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、2Ｎの塩酸水溶液を加え撹拌した。さらに酢酸エチル、水を加え有機層を抽出した。飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、下記物性値を有する標題化合物（23.62ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.37, 2.19, 2.61, 2.92, 4.36, 8.63。
実施例５：２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボン酸
室温において実施例４で製造した化合物（10.00ｇ）をエタノール（200ｍＬ）に溶解し、アニリン（3.94ｇ）を加え、６時間撹拌した。反応液中から析出した固体を桐山ロートでろ取、エタノールで洗浄し、得られた残渣を６０℃で減圧乾燥した。下記物性値を有する標題化合物（4.01ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.37 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11, 2.60, 7.25, 7.63, 9.21。
実施例６：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
Figure 2015068767
アルゴン雰囲気下、実施例３で製造した化合物（50ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（75ｍｇ）のＤＭＦ溶液（3ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（95ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（0.10ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応液に重層水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（80ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09-2.13, 2.54-2.64, 3.83, 5.09, 6.91, 7.26-7.35, 7.43, 7.62-7.69, 7.78, 8.33, 9.34, 11.45。
実施例６（１）〜６（１５）
実施例３で製造した化合物および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例６（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09-2.11, 2.54-2.63, 3.80, 5.08, 6.91, 7.27-7.37, 7.42, 7.77, 8.33, 9.32, 11.36。
実施例６（２）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11-2.24, 2.60, 2.96, 3.84, 5.10, 5.50, 6.86-6.97, 7.02-7.11, 7.33-7.42, 7.46, 7.71, 8.35, 9.31, 11.58。
実施例６（３）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.71 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.95-2.23, 2.52-2.64, 3.19-3.27, 3.74, 4.37-4.65, 5.13-5.30, 5.92, 7.25-7.45, 7.68-7.82, 8.15, 8.91, 11.41。
実施例６（４）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド トリフルオロアセタート
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.73 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.24-1.31, 2.15, 2.57-2.59, 3.25, 3.84, 4.20, 7.47, 7.59, 7.86, 8.41, 8.87, 11.77。
実施例６（５）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.84分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.26, 2.03-2.15, 2.50-2.64, 4.21, 5.22, 7.02, 7.24-7.26, 7.27-7.29, 7.36-7.46, 7.56-7.67, 8.30, 8.68, 11.84。
実施例６（６）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.70-2.05, 2.63, 2.73, 3.83, 5.09, 6.91, 7.24-7.30, 7.38-7.45, 7.60-7.80, 8.33, 9.29, 11.42。
実施例６（７）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−シクロブチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.78-2.25, 2.47-2.64, 2.87-3.05, 3.84, 4.76-4.90, 5.10, 6.94, 7.46, 7.86, 8.34, 9.16, 11.63。
実施例６（８）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.71 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.22, 1.92, 2.54, 3.83, 5.08, 6.91, 7.19-7.37, 7.42, 7.58-7.70, 7.78, 8.33, 9.34, 11.46。
実施例６（９）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.15, 1.41, 1.66, 2.22-2.33, 2.60-2.67, 2.94-3.15, 3.85, 4.44-4.54, 5.10, 5.57, 6.95, 7.48, 7.84, 8.34, 9.30, 11.39。
実施例６（１０）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール：２８％アンモニア水＝９：１：0.5）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.80-1.93, 2.01-2.22, 2.49-2.60, 2.83-3.03, 3.19-3.28, 3.73, 4.40-4.63, 6.00-6.20, 7.30, 7.43, 7.81, 8.14, 8.82, 11.58。
実施例６（１１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−（３−ペンタニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.19 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.89, 1.95-2.12, 2.17-2.28, 2.36-2.53, 2.60, 3.03, 3.84, 4.10-4.24, 5.10, 6.94, 7.46, 7.85, 8.34, 9.22, 11.70。
実施例６（１２）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.55 （酢酸エチル：メタノール＝１９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.35-0.44, 0.50-0.60, 2.40, 2.47, 3.83, 5.10, 6.91, 7.22-7.28, 7.42, 7.58-7.69, 7.78, 8.33, 9.36, 11.43。
実施例６（１３）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.43 （ジクロロメタン：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.61-1.83, 2.60-2.77, 3.72, 6.15, 7.30, 7.41, 7.48, 7.52-7.68, 7.79, 8.15, 8.78, 11.61。
実施例６（１４）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.78分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.27, 3.83, 5.09, 6.92, 7.39-7.46, 7.50-7.61, 7.79-7.84, 8.34, 8.64, 12.09。
実施例６（１５）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.03, 2.83, 3.82, 5.07, 6.27, 6.89, 7.24, 7.39, 7.53, 7.60, 7.74, 8.33, 12.06。
実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル ４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：2446-83-5）（500ｍｇ）のＴＨＦ（25ｍＬ）溶液に、０℃でトリフェニルホスフィン（700ｍｇ）を加え、１０分撹拌した。次いで、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（500ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：109384-19-2）（360ｍｇ）を加えて、室温で１２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（450ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.49, 1.80-2.10, 2.87-2.99, 4.25-4.40, 4.83-4.97, 7.42, 8.60。
実施例８：４−クロロ−５−ヨード−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン トリフルオロ酢酸塩
実施例７で製造した化合物（2ｇ）のジクロロメタン溶液（70.0ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（10.0ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。真空下で溶媒を留去し、標題化合物を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
MS （M+H）：363。
実施例９：４−クロロ−５−ヨード−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例８で製造した化合物（2ｇ）をホルムアルデヒド溶液（60.0ｍＬ）中、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（4.5ｇ）と室温で３時間反応させることにより、下記物性値を有する標題化合物（1.4ｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.98-2.13, 2.14-2.27, 2.36, 2.96-3.08, 4.66-4.81, 7.45, 8.60。
実施例１０：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
実施例９で製造した化合物（1.4ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物（30ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.01-2.14, 2.20-2.29, 2.35, 2.53-2.63, 3.01, 4.67-4.76, 5.08, 7.02, 7.25-7.34, 7.42, 7.60-7.69, 7.60-7.69, 7.79, 8.31, 9.33, 11.42。
実施例１０（１）〜１０（１５）
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートまたはその代わりに相当するアルコール誘導体、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７→実施例１０と同様の目的の操作または実施例７→実施例８→実施例９→実施例１０と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１０（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2015068767
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.43分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.62-1.75, 1.88-1.92, 2.09-2.11, 5.05-5.09, 6.06, 6.73, 7.40, 7.46, 7.53-7.60, 7.79, 8.11-8.13, 8.60, 12.03。
実施例１０（２）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.43分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.62-1.75, 1.88-1.92, 2.09-2.11, 5.05-5.09, 6.06, 6.73, 7.40, 7.46, 7.53-7.60, 7.79, 8.11-8.13, 8.60, 12.03。
実施例１０（３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−オキセタニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：3.91分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 4.96-5.04, 5.84-5.91, 6.11, 6.73, 7.47-7.61, 7.73, 7.81, 8.11-8.14, 8.31, 8.60, 12.04。
実施例１０（４）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：3.60分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.95-1.99, 2.31, 2.26-2.39, 2.67-2.76, 2.92-2.95, 5.34-5.36, 6.08, 6.72, 7.42-7.58, 7.78-7.81, 7.92, 8.11, 8.12, 8.59, 12.05。
実施例１０（５）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.17-2.21, 2.52-2.62, 3.90-3.96, 4.02-4.09, 4.17-4.22, 5.10, 5.55-5.60, 6.61, 7.10, 7.41-7.45, 7.54-7.59, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.97。
実施例１０（６）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３Ｒ）−テトラヒドロ−３−フラニル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.17-2.21, 2.52-2.62, 3.90-3.96, 4.02-4.09, 4.17-4.22, 5.10, 5.55-5.60, 7.10, 7.41-7.45, 7.54-7.59, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.97。
実施例１０（７）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.88分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.44-1.82, 2.20-2.32, 4.78, 4.96-5.21, 6.61, 6.90, 7.55-7.80, 8.30, 8.76, 11.99。
実施例１０（８）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−３−フルオロフェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.87分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.72-1.96, 2.16-2.31, 4.98, 5.16-5.26, 6.62, 7.10, 7.35-7.44, 7.51-7.62, 7.65, 7.86, 8.32, 8.75, 12.06。
実施例１０（９）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.30, 2.47, 2.60, 2.80, 4.33, 5.08, 6.62, 7.03, 7.41-7.43, 7.54-7.64, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.96。
実施例１０（１０）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.23-2.26, 2.57-2.67, 3.16-3.19, 3.51-3.60, 5.00-5.06, 6.12, 6.73, 7.46-7.61, 7.79, 8.11, 8.16, 8.60, 12.03。
実施例１０（１１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.53分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.01-2.17, 2.17-2.32, 2.36, 2.97-3.08, 4.68-4.81, 5.08, 6.61, 7.03, 7.42-7.45, 7.52-7.66, 7.82, 8.32, 8.77, 11.96。
実施例１０（１２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.59分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09-2.19, 2.20-2.35, 2.37, 2.54-2.63, 3.03, 4.69-4.79, 5.11, 7.03, 7.27-7.37, 7.43, 7.78, 8.30, 9.33, 11.37。
実施例１０（１３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−オキサスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.63-2.71, 2.89-2.96, 4.73, 4.86, 5.05-5.16, 6.17, 7.01, 7.41-7.44, 7.54-7.66, 7.81-7.83, 8.29, 8.77, 11.97。
実施例１０（１４）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−メチル−２−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.56分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.37, 2.56-2.64, 2.77-2.82, 3.35, 3.46, 5.14-5.19, 6.61, 7.05, 7.41-7.44, 7.53-7.82, 7.82, 8.29, 8.75, 11.97。
実施例１０（１５）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.55分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.04, 2.07-2.20, 2.29-2.40, 2.43, 2.82, 3.01-3.18, 4.68-4.83, 5.11, 6.28, 7.01, 7.21-7.25, 7.38, 7.51-7.57, 7.57-7.64, 7.75, 8.29, 11.98。
実施例１１：１−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−２−メチル−２−プロパノール
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（500ｍｇ）のＤＭＦ溶液（10.0ｍＬ）に、炭酸セシウム（1.7ｇ）およびジメチルジオキシラン（ＣＡＳ登録番号：74087-85-7）（0.2ｍＬ）を加えて、70℃で３時間撹拌した。反応溶液を氷冷し、ろ過によって得られた沈殿物を乾燥することによって、下記物性値を有する標題化合物（460ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.23, 2.35, 4.25, 7.55, 8.60。
実施例１２：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例１１で製造した化合物、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.24, 2.03-2.17, 2.49-2.64, 4.20, 5.16, 6.95, 7.28, 7.43, 7.55-7.68, 7.79, 8.28, 9.34, 11.44。
実施例１２（１）〜１２（２２）
実施例１１で製造した化合物、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンまたはその代わりに相当するアニリン誘導体、および実施例５で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１２と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１２（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.79 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.69-0.75, 0.95-1.02, 1.19, 1.87-1.96, 4.20, 7.25, 7.45-7.63, 7.76-7.81, 8.13, 8.45。
実施例１２（２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.77 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.25, 2.06-2.17, 2.51-2.66, 4.21, 4.56, 5.05, 7.04, 7.27-7.30, 7.32-7.38, 7.42, 7.59-7.70, 7.83, 8.29, 9.33, 11.54。
実施例１２（３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−フルオロフェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.77 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 1.95-2.40, 2.47-2.57, 4.40, 4.81, 6.17, 7.29-7.38, 7.45-7.49, 7.55-7.66, 8.13, 8.55, 8.97, 11.81。
実施例１２（４）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−クロロフェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.74 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.24, 2.05-2.14, 2.52-2.63, 4.21, 4.52, 4.92, 7.00, 7.25-7.28, 7.35, 7.59-7.69, 7.98, 8.28, 9.33, 11.41。
実施例１２（５）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−メチルフェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.72 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.24, 2.04-2.17, 2.22, 2.49-2.68, 4.21, 4.61, 4.90, 6.84, 7.24-7.30, 7.56-7.72, 8.26, 9.34, 11.41。
実施例１２（６）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−クロロフェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.75 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.25, 2.04-2.15, 2.51-2.56, 2.57-2.65, 4.21, 5.17, 7.01, 7.27-7.30, 7.41, 7.50-7.52, 7.59-7.67, 8.29, 8.70, 9.34, 11.76。
実施例１２（７）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.10, 4.18, 6.74, 7.45-7.49, 7.51-7.62, 7.84, 8.13, 8.39, 8.60, 12.08。
実施例１２（８）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.26, 2.21-2.23, 2.60, 2.97, 4.21, 4.59, 5.15, 5.50, 6.86-6.97, 6.98, 7.01-7.10, 7.33-7.42, 7.47, 7.85, 8.29, 9.31, 11.59。
実施例１２（９）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.10, 1.32, 2.14, 2.55, 3.19, 4.18, 4.21-4.30, 7.48, 7.52, 7.87, 8.40, 8.85, 11.81。
実施例１２（１０）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 1.96-2.12, 2.45-2.62, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.46-7.62, 7.85, 8.17, 8,99, 11.54。
実施例１２（１１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−シクロブチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.12, 1.71-1.98, 2.01-2.10, 2.39-2.58, 2.79-2.95, 3.08-3.20, 4.15, 4.89, 5.01, 6.14, 7.33, 7.50, 7.86, 8.17, 8.83, 11.68。
実施例１２（１２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)： δ 0.46-0.63, 1.12, 2.11-2.25, 2.51-2.64, 3.29, 4.15, 4.24, 4.89, 6.15, 7.33, 7.50, 7.87, 8.17, 8.90, 11.79。
実施例１２（１３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.12, 1.17, 1.63, 2.08-2.22, 2.45-2.64, 3.21-3.37, 4.15, 4.65, 4.89, 5.28, 6.15, 7.33, 7.50, 7.89, 8.17, 8.91, 11.53。
実施例１２（１４）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 1.70-1.95, 2.71, 2.75, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.48, 7.54-7.74, 7.84, 8.17, 8.95, 11.54。
実施例１２（１５）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.12, 1.83-1.99, 2.08-2.25, 2.44-2.62, 2.88-3.07, 3.11-3.25, 4.15, 4.58, 4.89, 6.14, 7.33, 7.49, 7.87, 8.17, 8.88, 11.65。
実施例１２（１６）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−（３−ペンタニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.87, 1.12, 1.92-2.08, 2.09-2.22, 2.28-2.45, 2.50-2.61, 4.15, 4.44, 4.89, 6.14, 7.33, 7.50, 7.86, 8.17, 8.92, 11.75。
実施例１２（１７）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.12, 1.70-1.82, 2.08-2.22, 2.46-2.60, 2.86-3.09, 3.23-3.33, 3.47-3.60, 3.95-4.08, 4.15, 4.59-4.78, 4.89, 6.14, 7.33, 7.50, 7.88, 8.17, 8.88, 11.73。
実施例１２（１８）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.77分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 1.18, 1.84-1.98, 2.45-2.60, 4.14, 4.88, 6.13, 7.31, 7.48, 7.56-7.70, 7.85, 8.17, 9.00, 11.60。
実施例１２（１９）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 1.66-1.90, 2.62-2.81, 4.14, 4.87, 6.13, 7.31, 7.47, 7.52-7.71, 7.84, 8.16, 8.83, 11.66。
実施例１２（２０）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.39-0.49, 1.11, 2.47, 2.51, 4.14, 4.88, 6.12, 7.31, 7.47-7.69, 7.85, 8.17, 9.03, 11.56。
実施例１２（２１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.92-1.00, 1.10, 1.22-1.31, 2.09, 2.42-2.60, 3.10-3.21, 3.29, 4.17, 7.45-7.54, 7.86, 8.36, 8.79, 11.75。
実施例１２（２２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 2.10-2.28, 2.53-2.65, 3.17-3.58, 4.14, 4.42-4.53, 4.55-4.70, 4.88, 5.26-5.36, 5.74-5.90, 6.00-6.20, 7.28-7.52, 7.73-7.83, 8.16, 8.94, 11.45。
実施例１３：３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロペンタノール
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに、シクロペンタン−１，３−ジオール（ＣＡＳ登録番号：59719-74-3）、および４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジンを用いて、実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（530ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.75-1.82, 1.94-2.01, 2.16-2.21, 2.36-2.43, 4.25-4.29, 4.98, 5.26-5.30, 8.14, 8.63。
実施例１４：４−クロロ−７−（３−フルオロシクロペンチル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
実施例１３で製造した化合物（470ｍｇ）のジクロロメタン溶液（25ｍＬ）に、−５℃でビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオライド（0.3ｍL）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮にて溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→１００：４０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（368ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.98-2.06, 2.09-2.43, 2.45-2.53, 2.53-2.64, 5.28-5.32, 5.35-5.44, 7.38, 8.61。
実施例１５：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（３−フルオロシクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
実施例１４で製造した化合物、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミンおよび実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（7.3ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.39 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.08, 2.22-2.51, 2.63, 5.21, 5.43, 6.96, 7.24, 7.60, 7.80, 8.29, 8.38, 8.44, 9.31, 11.90。
実施例１５（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−フルオロシクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１４で製造した化合物、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.15分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.88-2.01, 2.24-2.43, 5.23-5.43, 6.28, 6.72, 7.44-7.60, 7.79, 8.11, 8.13, 8.59, 12.03。
実施例１６：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
実施例３で製造した化合物の代わりに、５−（４−アミノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミンおよび実施例５で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（178ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ -0.03, 0.93, 2.11, 2.59, 3.57, 5.10, 5.59, 7.07, 7.27, 7.44, 7.64, 7.78, 8.32, 9.33, 11.43。
実施例１７：Ｎ−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例１６で製造した化合物（150ｍｇ）のジクロロメタン溶液（2ｍＬ）に、トリフルオロ酢酸（0.5ｍＬ）を加え、室温で３時間撹拌した。その後、溶媒を減圧留去した。これに２８％アンモニア水（2ｍＬ）を加えて室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝７：３）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（81.9ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.63 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.98, 2.45, 6.00, 7.21, 7.44, 7.64, 7.78, 8.08, 8.94, 11.50, 11.75。
実施例１８：エチル ３−アニリノ−３−オキソプロパノアート
300ｍＬの３径ナスフラスコにアニリン（3.1ｇ)、４−ジメチルアミノピリジン（0.61ｇ）、トリエチルアミン（5.1ｍＬ）、ジクロロメタン（25ｍＬ）を加えた後、氷浴下においてエチルマロニルクロライド（5.0ｇ）のジクロロメタン（25ｍＬ）溶液を２０分かけて滴下した。そのまま３０分間撹拌した後、水を加え、ジクロロメタンを減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した後、1Ｎ塩酸、飽和食塩水の順で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（5.8ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.50 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.32, 3.47, 4.26, 7.13, 7.35, 7.55, 9.22。
実施例１９：６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
200ｍＬのナスフラスコに実施例１８で製造した化合物（5.8ｇ)、（Ｅ）−４−メトキシ−３−ブテン−２−オン（3.1ｇ）、２０％ ナトリウムエトキサイドのエタノール溶液（11.4ｇ）、メタノール（30ｍＬ）を加えた。１６時間加熱還流した後、室温まで放冷し、溶媒を減圧留去した。続いて得られた残渣に2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（30ｍＬ）、メタノール（30ｍＬ）を加えて室温で２３時間撹拌させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで洗浄した後、5Ｎ塩酸で水層をｐＨ＝３〜４とした。析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（3.0ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.60 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.15, 6.54, 7.24, 7.63, 8.51, 14.0。
実施例２０：メチル ６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
200ｍＬのナスフラスコに実施例１９で製造した化合物（2.9ｇ）、メタノール（29ｍＬ）、酢酸エチル（29ｍＬ）、トリメチルシリルジアゾメタンを加えた。溶媒を減圧留去することで下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.34 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.04, 3.88, 6.22, 7.18, 7.50, 8.20。
実施例２１：メチル ５−ブロモ−６−（ブロモメチル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
100ｍＬのナスフラスコに実施例２０で製造した化合物（2ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（3.1ｇ）、過酸化ベンゾイル（40ｍｇ）、四塩化炭素（36ｍＬ）を加えて８０℃で６時間加熱した。室温に戻した後、反応液から沈殿物を除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチル、ヘキサンで洗浄することで下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.89, 4.14, 7.29, 7.54, 8.33。
実施例２２：メチル ６−［（ビス｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−ブロモ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
100ｍＬのナスフラスコに実施例２１で製造した化合物（2.5ｇ）、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル イミドジカルボナート（Ｂｏｃ２ＮＨ）（1.6ｇ）、炭酸カリウム（1.7ｇ）、ＤＭＦ（30ｍＬ）を加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、水、飽和食塩水の順で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝７：３→１：１）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（2.9ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.40, 3.88, 4.67, 7.20, 7.47, 8.34。
実施例２３：６−［（ビス｛［（２−メチル−２−プロパニル）オキシ］カルボニル｝アミノ）メチル］−５−ブロモ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
100ｍＬのナスフラスコに実施例２２で製造した化合物（2.9ｇ）、2Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（14ｍＬ）、メタノール（14ｍＬ）を加えて３０分間撹拌させた。反応液に1Ｎ塩酸を加え析出した粉末をろ取、乾燥することで下記物性値を有する標題化合物（2.3ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.42, 4.69, 7.26, 7.59, 8.67 ,13.77。
実施例２４：ビス（２−メチル−２−プロパニル） ［（５−｛［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］カルバモイル｝−３−ブロモ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロ−２−ピリジニル）メチル］イミドジカルボナート
アルゴン雰囲気下、４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよび４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて実施例３で製造した化合物（656ｍｇ）、および実施例２３で製造した化合物（300ｍｇ）のＤＭＦ溶液（3ｍＬ）に、ＨＡＴＵ（620ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（0.54ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に重層水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（850ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （ヘキサン：酢酸エチル＝３：７）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.43, 3.83, 5.07, 6.91, 7.23-7.34, 7.41, 7.51-7.64, 7.77, 8.33, 8.80。
実施例２５：６−（アミノメチル）−Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例２４で製造した化合物（850ｍｇ）のＴＨＦ：エタノール：ＤＭＦ（100ｍＬ、１：１：１）溶液に、５Ｍ塩酸（20ｍＬ）、水酸化パラジウム（1.4ｇ）を加え、水素雰囲気下、５０℃で６時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（340ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （酢酸エチル:メタノール＝８：２）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.62, 3.82, 6.95, 7.40, 7.45, 7.60-7.86, 8.62, 8.88, 11.87。
実施例２６：Ｎ−［４−(４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル)フェニル］−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2015068767
アルゴン雰囲気下、実施例２５で製造した化合物（150ｍｇ）のＤＭＦ溶液（1.5ｍＬ）に、２−ブチン酸（0.034ｍＬ）、ＨＡＴＵ（159ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（0.14ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に重層水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０、ＮＨシリカ）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.25 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.98, 3.71, 3.82, 6.05, 6.57, 7.27, 7.40, 7.60, 7.75, 8.12, 8.57, 9.10, 11.88。
実施例２７：３−ブロモ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−２（１Ｈ）−ピリジノン
ジクロロメタン（30ｍＬ）に、３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（1.0ｇ）、フェニルホウ酸（1.1ｇ）、ジアセトキシ銅（ＩＩ）（1.5ｇ）、ピリジン（5.0ｍＬ）および4Åモレキュラーシーブス（1.0ｇ）を加えて、酸素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタン（30ｍＬ）を加えて希釈し、有機層を水洗（3×10ｍＬ）した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→２５：７５）で精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.1ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 7.36-7.39, 7.48-7.53, 7.75-7.77, 7.94。
実施例２８：メチル ２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキシラート
実施例２７で製造した化合物（250ｍｇ）をＤＭＦ（8.0ｍＬ）及びメタノール（8.0ｍＬ）の混合溶媒に溶解させ、反応容器内を窒素雰囲気下、１０分間脱気した。酢酸パラジウム（ＩＩ）（36ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（88ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.33ｍL）を加えて、一酸化炭素雰囲気下（100ｐｓｉ）、９０℃で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過し不溶固体を除去した後、ジクロロメタンを加えて希釈した。得られた溶液を10％クエン酸水溶液で洗浄し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（140ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.39, 7.33-7.41, 7.45-7.58, 7.93-7.97, 8.35。
実施例２９：２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボン酸
実施例２８で製造した化合物（100ｍｇ）をＴＨＦ（2ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムトリメチルシラノラート（38ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。反応溶液をろ過し、得られた沈殿物をＴＨＦで洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。得られた化合物は精製することなく、次の反応に用いた。
MS （M+H）：284。
実施例３０：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド トリフルオロアセタート
Figure 2015068767
実施例３で製造した化合物（21ｍｇ）、および実施例２９で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付し、逆相クロマトグラフィー（トリフルオロ酢酸およびアセトニトリルの混合溶媒）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（40ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：(保持時間：0.83 分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.83, 7.44-7.49, 7.57-7.62, 7.85, 8.41, 8.63, 8.76-8.79, 11.67。
実施例３０（１）〜３０（６）
４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンまたはその代わりに相当するボロン酸誘導体、および実施例２９で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例３０（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.79 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.18, 3.84, 5.10, 6.45, 6.55, 6.94, 7.31-7.38, 7.39-7.44, 7.46, 7.86, 8.35, 8.61, 12.20。
実施例３０（２）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.75 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.80, 3.86, 5.01, 6.43, 6.58, 6.98, 7.32-7.46, 7.83, 8.36, 8.45, 8.51, 8.58, 12.72。
実施例３０（３）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.66-0.71, 0.94-1.00, 1.25, 1.77-1.86, 4.21, 4.38, 5.06, 7.01, 7.39-7.57, 7.82, 8.30, 8.41-8.45, 8.51, 12.54。
実施例３０（４）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.89 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.53-0.59, 0.84-0.92, 1.65-1.70, 1.80, 3.84, 5.09, 6.55, 6.94, 7.23, 7.32-7.43, 7.46, 7.86, 8.34, 8.35, 12.33。
実施例３０（５）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.89分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.52-0.59, 0.85-0.91, 1.64-1.72, 1.79, 3.86, 5.00, 6.58, 6.99, 7.25, 7.34-7.44, 7.83, 8.31, 8.37, 8.45, 8.51, 12.86。
実施例３０（６）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.84, 5.09, 5.27, 6.53, 6.93, 7.07, 7.36, 7.46, 7.59, 7.84, 8.34, 8.67, 12.02。
実施例３１：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−ヒドロキシ−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
実施例６で製造した化合物（100ｍｇ）をＴＨＦ（10ｍＬ）に溶解させ、０℃で撹拌しながら1ｍｏｌ／Ｌ水素化アルミニウムリチウムのＴＨＦ溶液（0.45ｍＬ）を加えた後、反応溶液を室温で１６時間撹拌した。反応溶液に酒石酸ナトリウム水溶液を加えて、水層を１０％含有メタノールのジクロロメタン溶液で３回抽出した。得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をアセトニトリル及びメタノールで洗浄して、下記物性値を有する標題化合物（11ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.70 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.69-1.79, 1.85-1.92, 2.17-2.27, 3.83, 4.85, 5.08, 6.90, 7.19-7.40, 7.41, 7.57-7.62, 7.79, 8.33, 8.81, 11.85。
実施例３２：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例３で製造した化合物、フェニルホウ酸および３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンの代わりにエチル ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−３−カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：85870-47-9）を用いて、実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（39ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.84 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.73, 6.07, 6.63, 7.30, 7.39-7.48, 7.60-7.71, 7.84, 8.15, 8.17, 9.15, 11.98。
実施例３３：メチル ２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキシラート
２−オキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロキノリン−３−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：64500-54-5）（1.0ｇ）のメタノール溶液（10ｍＬ）に、塩化チオニル（0.8ｍＬ）を加えて、０℃で１０分間撹拌した。反応液を室温に戻し、一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル（１：１）の混合溶液で希釈し、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過し、濃縮後、下記物性値を有する標題化合物（0.75ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.65-1.67, 2.42-2.54, 3.27-3.29, 3.71, 7.82, 11.79。
実施例３４：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
実施例３３で製造した化合物を用いて、実施例３２と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（30ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.84 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.77-1.81, 2.23, 2.72, 3.83, 5.08, 6.90, 7.39-7.42, 7.59, 7.58-7.61, 7.79, 8.33, 8.51, 12.00。
実施例３５：エチル ２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシラート
２−アミノ−３−ホルミルピリジン（ＣＡＳ登録番号：7521-41-7）（1.0ｇ）をエタノール（20ｍＬ）に溶解させ、マロン酸ジエチル（3.4ｍＬ）、ピペリジン（2.4ｍＬ）および酢酸（0.052ｍＬ）を加えて、１８時間還流させた。反応溶液を室温まで放冷した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.43, 4.45, 7.26-7.29, 8.04, 8.47, 8.87, 12.24。
実施例３６：エチル ２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシラート
実施例３５で製造した化合物を用いて、実施例２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（540ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.40, 4.42, 7.20, 7.27-7.28, 7.47-7.51, 7.54-7.59, 8.02, 8.47, 8.53。
実施例３７：２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
実施例３６で製造した化合物を用いて、実施例２３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（400ｍｇ）を得た。
MS（M+H）： 267。
実施例３８：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例３で製造した化合物および実施例３７で製造した化合物を用いて、実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.73 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.83, 5.09, 6.93, 7.31-7.35, 7.46, 7.68-7.57, 7.83, 8.21, 8.34, 8.62, 9.14, 11.85。
実施例３８（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例３７で製造した化合物、実施例１１で製造した化合物および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.25, 4.21, 4.55, 5.15, 6.97, 7.32-7.35, 7.47, 7.57-7.68, 7.84, 8.20, 8.29, 8.61, 9.14, 11.86。
実施例３９：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例３で製造した化合物および２−アミノ−３−ホルミルピリジンの代わりに４−アミノ−３−ホルミルピリジンを用いて、実施例３５→実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.69 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.84, 5.08, 6.63, 6.93, 7.34, 7.46, 7.64-7.73, 7.82, 8.34, 8.55, 9.10, 9.24, 11.65。
実施例３９（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例３９で製造した化合物、実施例１１で製造した化合物および４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.08, 4.12, 4.85, 6.12, 6.54, 7.29, 7.46-7.53, 7.62-7.73, 7.86, 8.14, 8.55, 9.24, 9.31, 11.69。
実施例４０：４−クロロ−７−｛ｃｉｓ−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
ｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりに、ｔｒａｎｓ−３−ベンジロキシメチルシクロブタノールを用いて、実施例７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（65ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.33-2.54, 2.62-2.70, 3.54, 4.58, 5.15-5.43, 7.29-7.41, 7.61,8.58。
実施例４１：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛ｃｉｓ−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
実施例４０で製造した化合物、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物を用いて、実施例２→実施例３→実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（110ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.04−2.12，2.28-2.68, 3.54, 4.55, 5.06, 5.16-5.29, 7.14, 7.29-7.36, 7.40, 7.61-7.69, 7.78, 8.29, 9.34, 11.43。
実施例４２：Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例４１で製造した化合物（110ｍｇ）を水（0.1ｍＬ）に懸濁させ、臭化水素酸（5.0ｍＬ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、次いで炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和した。水層を酢酸エチルで抽出した後、得られた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物（60ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.71 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.07-2.15, 2.46-2.66, 3.74, 4.13, 5.04-5.15, 5.09, 7.06, 7.27-7.31, 7.42, 7.60-7.69, 7.79, 8.30, 9.34, 11.45。
実施例４２（１）〜４２（４）
実施例４０で製造した化合物、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例４１→実施例４２と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例４２（１）：Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.73 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.95-2.05, 2.22-2.31, 2.26-2.55, 3.48, 4.56, 5.06-5.14, 6.04, 7.45-7.58, 7.80, 8.12, 8.95, 11.49。
実施例４２（２）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.65 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.92-1.01, 1.40-1.49, 2.17-2.27, 2.43-2.71, 2.98-3.07, 3.24, 3.75, 5.07-5.15, 5.47, 7.13, 7.55, 7.85, 9.17, 11.61。
実施例４２（３）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−メチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.61分）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.21-2.38, 2.58-2.62, 3.16, 3.64, 3.72, 5.11-5.16, 7.43, 7.52, 7.80, 8.13, 9.04。
実施例４２（４）：Ｎ−（４−［４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−エチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.65分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.44, 2.23-2.31, 2.43-2.53, 2.55-2.70, 3.08, 3.75, 4.25-4.30, 5.07-5.11, 7.08, 7.47, 7.85, 8.31, 9.22, 11.70。
実施例４３：５−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−ピリジン−２−アミン
アルゴン雰囲気下、実施例１で製造した化合物（2ｇ）の１，４−ジオキサン溶液（20ｍＬ）に、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン（1.8ｇ）、2ｍｏｌ／Ｌのリン酸カリウム水溶液（10ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（394ｍｇ）を加え、バス温（90℃）で１４時間撹拌した。室温まで放冷後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝９：１）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（873ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.11 （酢酸エチル）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.86, 6.00, 6.49, 7.49, 7.71, 7.99, 8.62。
実施例４４：Ｎ−［５−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
アルゴン雰囲気下、実施例５で製造した化合物（240ｍｇ）のジクロロメタン溶液（2ｍＬ）に、塩化オキサリル（0.100ｍＬ）、ＤＭＦ（0.100ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。反応液を減圧留去し、ジクロロメタン（2ｍＬ）、トリエチルアミン（0.161ｍＬ）、実施例４３で製造した化合物（200ｍｇ）を加えて室温で２時間撹拌した。これに水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。その後、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：９）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（279ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11, 2.59, 3.94, 7.09, 7.26, 7.46-7.65, 7.86, 8.41, 8.43, 8.68, 9.32, 11.90。
実施例４５：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例４４で製造した化合物を実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11, 2.59, 3.85, 4.99, 6.96, 7.24, 7.62, 7.82, 8.36, 8.41, 8.44, 9.32, 11.91。
実施例４５（１）〜４５（３１）
４−クロロ−５−ヨード−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンまたはその代わりに相当するピロロピリミジン誘導体、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−アミン、および実施例５で製造した化合物またはその代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例４３→実施例４４→実施例４５と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例４５（１）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド トリフルオロ塩酸塩
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.80 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.83, 6.63, 7.39-7.49, 7.60-7.73, 7.91-7.96, 8.18, 8.37-8.46, 9.21, 12.38。
実施例４５（２）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.78分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.10, 4.17, 6.64, 7.40-7.49, 7.57, 7.61-7.71, 7.94-7.98, 8.17-8.19, 8.36, 8.41-8.46, 9.21, 12.82。
実施例４５（３）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.66-0.79, 0.88-0.96, 1.92-2.02, 3.83, 7.50-7.61, 7.65, 7.90, 7.97, 8.34, 8.39-8.43, 12.52。
実施例４５（４）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.08, 1.95-2.05, 2.52-2.56, 4.11, 4.82, 6.18, 7.37, 7.45-7.50, 7.56-7.68, 7.92, 8.14, 8.35-8.41, 8.99, 11.89。
実施例４５（５）：５−アセチル−Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.08, 2.31, 2.63, 4.14, 7.41-7.65, 7.92, 8.26, 8.37-8.40, 8.98, 12.02。
実施例４５（６）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−シクロプロピル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.59分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.96-1.04, 1.22-1.38, 2.08-2.22, 2.48-2.63, 3.18-3.22, 3.30-3.38, 3.79, 6.25, 7.44, 7.94, 8.21, 8.38, 8.47, 8.86, 12.14。
実施例４５（７）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−（シクロプロピルメチル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.47-0.60, 1.19-1.36, 2.08-2.21, 2.53-2.63, 3.20-3.29, 3.75, 4.20, 6.21, 7.40, 7.87-7.93, 8.16, 8.35, 8.40-8.43, 8.90, 12.14。
実施例４５（８）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.80-1.94, 1.98-2.22, 2.50-2.56, 2.80-3.05, 3.19-3.28, 3.75, 4.41-4.68, 6.21, 7.41, 7.83-7.96, 8.16, 8.34, 8.40-8.43, 8.87, 12.08。
実施例４５（９）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−（３−ペンタニル）−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.76-0.90, 1.83-2.05, 2.06-2.21, 2.22-2.40, 2.52-2.60, 3.08-3.23, 3.75, 4.35-4.46, 6.20, 7.41, 7.87-7.93, 8.17, 8.35, 8.40-8.43, 8.91, 12.12。
実施例４５（１０）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.00-2.14, 2.51-2.59, 2.99-3.12, 3.75, 5.55, 6.21, 7.05-7.21, 7.35-7.48, 7.86-7.93, 8.16, 8.36, 8.40-8.43, 8.95, 12.04。
実施例４５（１１）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.07, 1.92-2.10, 2.52-2.57, 4.11, 4.84, 6.21, 7.36, 7.43-7.61, 7.88-7.94, 8.14, 8.35, 8.39-8.41, 8.98, 11.87。
実施例４５（１２）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−１−シクロブチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.08, 1.67-1.92, 1.96-2.12, 2.44-2.61, 2.69-2.94, 3.03-3.16, 4.12, 4.86, 4.90-5.08, 6.22, 7.37, 7.87-7.96, 8.15, 8.36, 8.42-8.45, 8.84, 12.08。
実施例４５（１３）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.00, 1.08, 2.01-2.18, 2.53-2.64, 3.14-3.24, 4.12, 4.16-4.44, 4.86, 6.21, 7.36, 7.87-7.95, 8.15, 8.36, 8.42-8.45, 8.90, 12.12。
実施例４５（１４）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−２−ブタニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.07, 1.15, 1.27, 1.59, 2.03-2.09, 2.50-2.60, 3.10-3.18, 4.11, 4.62, 4.85, 5.19, 6.21, 7.36, 7.90-7.93, 8.14, 8.34, 8.41-8.43, 8.92, 11.92。
実施例４５（１５）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.35-0.39, 0.40-0.44, 1.06, 2.43, 2.46, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.43-7.47, 7.56-7.64, 7.88-7.92, 8.13, 8.34-8.39, 9.01, 11.87。
実施例４５（１６）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.06, 1.62-1.95, 2.67, 2.71, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.48-7.51, 7.58-7.63, 7.88-7.92, 8.13, 8.35, 8.36-8.39, 8.93, 11.86。
実施例４５（１７）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−６，６−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.74分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.06, 1.13, 1.81-1.90, 2.43-2.52, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.50-7.67, 7.88-7.92, 8.13, 8.35, 8.37-8.39, 8.99, 11.91。
実施例４５（１８）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.06, 1.63-1.75, 1.75-1.83, 2.62-2.67, 2.71-2.75, 4.10, 4.83, 6.20, 7.35, 7.46-7.50, 7.56-7.67, 7.87-7.91, 8.13, 8.35, 8.36-38, 8.80, 11.96。
実施例４５（１９）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−１−（３−フルオロベンジル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.07, 2.01-2.11, 2.49-2.58, 3.00-3.07, 4.11, 4.84, 5.54, 6.20, 7.08-7.19, 7.36, 7.37-7.46, 7.90-7.93, 8.14, 8.36, 8.41-8.42, 8.94, 12.03。
実施例４５（２０）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.00-2.27, 2.53-2.65, 3.20-3.51, 3.73, 4.38-4.49, 4.50-4.66, 5.22-5.32, 5.74-5.85, 6.17, 7.21-7.39, 7.84-88, 8.14, 8.26-8.35, 8.92, 11.82。
実施例４５（２１）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.81分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.77-1.79, 1.90-1.93, 2.23-2.27, 4.99, 5.19-5.24, 6.60, 7.05, 7.41-7.49, 7.53-7.58, 7.67, 7.82, 8.33, 8.42-8.45, 8.74。
実施例４５（２２）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−７，７−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.74 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.96, 2.45, 3.73, 6.19, 7.38, 7.44, 7.62, 7.88, 8.14, 8.31, 8.36, 8.95, 11.86。
実施例４５（２３）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.73 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.12, 2.59, 3.85, 5.06, 6.96, 7.30, 7.82, 8.35, 8.40, 8.43, 9.29, 11.83。
実施例４５（２４）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
Figure 2015068767
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.52 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.11-2.24, 2.60, 2.96, 3.84, 5.10, 5.50, 6.86-6.97, 7.02-7.11, 7.33-7.42, 7.46, 7.71, 8.35, 9.31, 11.58。
実施例４５（２５）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロブタン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.53 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.75-1.92, 2.64, 2.72, 3.84, 4.97, 6.95, 7.25, 7.63, 7.81, 8.35, 8.39, 8.43, 9.27, 11.88。
実施例４５（２６）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 12.12, 8.91, 8.42, 8.36, 8.17, 7.86-7.94, 7.40, 6.11-6.30, 4.07-4.48, 3.75, 3.11-3.25, 2.54-2.64, 1.98-2.19, 1.00。
実施例４５（２７）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.29（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 11.97, 8.82, 8.31-8.40, 8.16, 7.84-7.93, 7.53-7.71, 7.45-7.52, 7.39, 6.04-6.32, 3.74, 2.70-2.81, 2.60-2.69, 1.59-1.87。
実施例４５（２８）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.04, 2.80, 3.83, 4.98, 6.25, 6.94, 7.21, 7.48-7.58, 7.77, 8.34-8.40, 12.44。
実施例４５（２９）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−１−シクロブチル−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.65-1.94, 1.97-2.14, 2.53-2.60, 2.74-2.93, 3.02-3.14, 3.75, 4.83-5.09, 6.21, 7.41, 7.86-7.94, 8.17, 8.34, 8.40-8.45, 8.84, 12.08。
実施例４５（３０）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−１−（２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）−２，５−ジオキソ−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.06, 2.01-2.27, 2.49-2.64, 3.20-3.50, 4.10, 4.38-4.46, 4.51-4.64, 4.84, 5.21-5.33, 5.74-5.84, 6.17, 7.21-7.39, 7.86-7.90, 8.13, 8.29, 8.36, 8.92, 11.82。
実施例４５（３１）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ 3.93, 6.74, 7.42-7.52, 7.52-7.65, 7.92-7.97, 7.99, 8.34, 8.39-8.55, 8.72。
実施例４６：ジエチル［（２Ｅ）−３−エトキシプロポ−２−エン−１−イルジエン］プロパンジアート
１，１，３，３−テトラエトキシプロパン（ＣＡＳ登録番号：102-52-3）（1000ｍｇ）、ジエチルマロアート（680ｍｇ）および臭化亜鉛（300ｍｇ）を無水酢酸（20ｍL）に溶解させ、６０℃で２時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→７０：３０）によって粗精製し、標題化合物を含む粗生成物（600ｍｇ）を得て、そのまま次の反応に用いた。
実施例４７：ジエチル｛（２Ｅ）−３−［（フェニルシクロプロピル）アミノ］プロポ−２−エン−１−イリデン｝プロパンジオアート
実施例４６で製造した化合物（600ｍｇ）および１−フェニルシクロプロパンアミン（150ｍｇ）をｎ−ブタノール（10ｍＬ）に溶解させ、９０℃で１時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮することで、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（300ｍｇ）を得て、精製せずに次の反応に用いた。
MS （M+H）：330。
実施例４８：エチル ２−オキソ−１−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
実施例４７で製造した化合物（200ｍｇ）をｎ−ブタノール（5ｍＬ）に溶解させ、ナトリウムエトキシド（82ｍｇ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去し、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（150ｍｇ）を得て、精製せずに次の反応に用いた。
MS （M+H）：284。
実施例４９：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−（１−フェニルシクロプロピル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例４８で製造した化合物（150ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（40ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.41-2.72, 3.74, 5.03, 5.04-5.16, 6.59, 7.12, 7.39-7.46, 7.48-7.60, 7.67, 7.81, 8.32, 8.40-8.49, 8.73, 12.42。
実施例５０：メチル １−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
メチル ２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：25991-27-9）（500ｍｇ）をＴＨＦ（100ｍＬ）に溶解させ、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（340ｍｇ）を加えて、室温で３時間撹拌した。次いで、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（860ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（400ｍｇ）を加えて、室温で４８時間撹拌した。反応溶液に1ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮で溶媒を留去した。得られた残渣を水で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.60ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.99, 3.88, 3.98, 6.18, 7.74, 8.13。
実施例５１：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（２，２−ジメチルプロピル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびシクロペンタノールを用いて実施例７→実施例２にしたがって製造した４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アニリン（200ｍｇ）、ならびに実施例５０で製造した化合物（140ｍｇ）を用いて、実施例４９→実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（290ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.43分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.04, 1.77-1.81, 1.89-1.93, 2.22-2.29, 3.99, 5.08, 5.18-5.25, 6.46, 7.02, 7.47, 7.51, 7.85, 8.32, 8.64, 12.17。
実施例５１（１）〜５１（２０）
４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アニリンまたはその代わりに相当するピロロピリミジン誘導体、および実施例５０の代わりに相当するエステル誘導体を用いて、実施例５１と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例５１（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−イソブチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.36分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.00, 1.74-1.80, 1.85-1.93, 2.22-2.31, 3.90, 5.07, 5.18-5.26, 6.49, 7.03, 7.44-7.48, 7.51, 7.84-7.86, 8.32, 8.65, 12.14。
実施例５１（２）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.29分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.46, 1.76-1.82, 1.84-1.93, 2.22-2.29, 5.09, 5.16-5.26, 5.36-5.44, 6.56, 7.03, 7.45-7.48, 7.64, 7.83-7.87, 8.33, 8.63, 12.23。
実施例５１（３）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（３−メチル−２−ブタニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.40分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.84, 1.08, 1.42, 1.75-2.01, 2.22-2.29, 4.98-5.08, 5.10, 5.18-5.26, 6.54, 7.03, 7.46, 7.54, 7.85, 8.32, 8.62, 12.20。
実施例５１（４）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−１，４’−ビピリジン−３−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.73分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.72-1.89, 1.95-2.05, 2.08-2.25, 5.04-5.12, 6.05, 6.78, 7.40, 7.46, 7.67, 7.79, 8.13-8.16, 8.61, 8.81, 11.84。
実施例５１（５）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−２Ｈ−１，３’−ビピリジン−３−カルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.69-1.71, 1.87-1.99, 2.13-2.18, 5.10-5.58, 6.80, 7.49, 7.65-7.67, 7.74, 7.83, 8.05, 8.08, 8.17, 8.62, 8.77, 11.93。
実施例５１（６）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.17-2.20, 2.46, 2.53-2.63, 3.35, 4.82-4.89, 5.20, 6.59, 7.09, 7.28-7.39, 7.42, 7.63, 7.82, 8.30, 8.75, 12.02。
実施例５１（７）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09, 2.23-2.29, 2.37, 3.01-3.04, 4.70-4.79, 5.10, 6.61, 7.04, 7.25-7.30, 7.40-7.45, 7.62, 7.81, 8.32, 8.77, 11.89。
実施例５１（８）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09, 2.23-2.29, 2.36, 3.01-3.04, 4.72-4.76, 5.10, 6.65, 7.03, 7.45, 7.61-7.82, 8.31, 8.79, 11.80。
実施例５１（９）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.12-2.22, 2.22-2.39, 2.46, 2.49-2.69, 3.22-3.41, 4.77-4.89, 6.60, 7.07, 7.20-7.23, 7.33-7.35, 7.41-7.49, 7.63, 7.84, 8.27, 8.76, 12.01。
実施例５１（１０）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.03-2.16, 2.19-2.33, 2.37, 2.96-3.11, 4.69-4.82, 5.08, 6.63, 7.04, 7.33-7.45, 7.52-7.58, 7.82, 8.32, 8.78, 11.82。
実施例５１（１１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.03-2.14, 2.19-2.32, 2.36, 2.97-3.07, 4.67-4.81, 5.08, 6.62, 7.04, 7.31-7.36, 7.42-7.48, 7.53, 7.60, 7.82, 8.32, 8.77, 11.84。
実施例５１（１２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.02-2.15, 2.19-2.30, 2.36, 2.97-3.07, 4.69-4.80, 5.10, 5.29, 6.50, 7.05, 7.30-7.49, 7.59, 7.85, 8.32, 8.65, 12.10。
実施例５１（１３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.64分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.03-2.09, 2.19-2.29, 2.35, 3.01-3.04, 4.67-4.78, 5.08, 6.61, 7.03, 7.35-7.40, 7.44, 7.53-7.61, 7.81, 8.31, 8.76, 11.86。
実施例５１（１４）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.45-2.65, 3.74, 5.04-5.13, 6.62, 7.07, 7.36-7.39, 7.44, 7.54-7.61, 7.81, 8.30, 8.76, 11.85。
実施例５１（１５）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.04-2.09, 2.21-2.28, 2.31, 3.00-3.02, 4.69-4.77, 5.09, 6.63, 7.04, 7.19-7.29, 7.44, 7.52-7.63, 7.82, 8.32, 8.77, 11.86。
実施例５１（１６）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.04-2.15, 2.19-2.28, 2.35, 3.00, 4.68-4.79, 5.07, 5.20, 6.52, 7.02-7.11, 7.33-7.38, 7.46, 7.58, 7.85, 8.30, 8.67, 12.01。
実施例５１（１７）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.81, 2.04-2.28, 2.35, 3.01, 4.68-4.79, 5.09, 6.44, 6.56, 7.05, 7.31-7.50, 7.87, 8.32, 8.61, 12.20。
実施例５１（１８）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.60分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.87-1.88, 2.07-2.11, 2.23, 2.91, 4.51-4.57, 5.31, 6.06, 6.69, 7.19-7.23, 7.43-7.46, 7.79, 8.13, 8.32, 8.50, 12.12。
実施例５１（１９）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.02-2.15, 2.18-2.30, 2.36, 2.95-3.07, 4.68-4.81, 5.08, 5.31, 6.50, 7.05, 7.09-7.21, 7.31-7.41, 7.42-7.54, 7.68-7.73, 7.85, 8.33, 8.64, 12.05。
実施例５１（２０）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（１−メチル−４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−（２−フェニルエチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.02-2.14, 2.18-2.30, 2.36, 2.97-3.07, 3.15, 4.31, 4.66-4.82, 5.09, 6.31, 7.06, 7.10-7.17, 7.27-7.34, 7.48, 7.88, 8.33, 8.61, 12.17。
実施例５２：メチル １−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
メチル ２−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−カルボキシラート（200ｍｇ）および（Ｒ）−２−アミノ−２−フェニルエタノール（ＣＡＳ登録番号：56613-80-0）（190ｍｇ）を用いて、実施例５０と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（280ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：274。
実施例５３：メチル １−［（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
実施例５２で製造した化合物（280ｍｇ）およびイミダゾール（230ｍｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解させ、ｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（140ｍｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：０→８０：２０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（250ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：388。
1H-NMR (CDCl3)：δ -0.08, 0.01, .83, 3.92, 4.15-4.21, 4.32-4.38, 6.13, 6.35, 7.29-7.39, 7.40-7.45, 7.51, 8.15。
実施例５４：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例５３で製造した化合物（250ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例４９→実施例３と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（180ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：595。
実施例５５：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例５４で製造した化合物（180ｍｇ）をメタノール（10ｍＬ）に溶解させ、０℃で２ｍｏｌ／Ｌ塩酸（3ｍＬ）を加えて、４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に水を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１００：０→９５：５）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.70 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.73, 4.04-4.13, 4.20-4.29, 5.33, 6.00-6.17, 6.20-6.27, 6.69, 7.30, 7.32-7.41, 7.43, 7.79, 8.15, 8.23, 8.50, 12.16。
実施例５６：Ｎ−［４−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド
実施例５２で製造した化合物を用いて、実施例２３と同様の操作に付して製造した化合物（110ｍｇ）および実施例２で製造した化合物（100ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（140ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：500。
実施例５７：（２Ｒ）−２−［３−｛［４−（４−クロロ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］カルバモイル｝−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−２−フェニルエチル メタンスルフォナート
実施例５６で製造した化合物（140ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.2ｍＬ）をジクロロメタン（10ｍＬ）に溶解させ、メタンスルホニルクロリド（0.06ｍＬ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水に入れて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮により溶媒を留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（150ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：579。
実施例５８：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−アミノ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例５７で製造した化合物（150ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.41-3.59, 3.74, 5.95-6.17, 6.10-6.27, 6.69, 7.29, 7.31-7.42, 7.44, 7.79, 8.15, 8.22, 8.48, 12.17。
実施例５９：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［２−（１−ピペラジニル）エチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジンおよびｔｅｒｔ−ブチル ４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシラートの代わりにｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラートを用いて、実施例７と同様の操作に付すことにより製造した化合物（175ｍｇ）、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（99ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例３→実施例６→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.51, 2.77, 2.88, 4.34, 5.09, 6.62, 7.04, 7.41-7.45, 7.54-7.64, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.96。
実施例５９（１）〜５９（１３）
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−カルボキシラートの代わりに相当するアルコール誘導体、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例５９と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例５９（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド 二塩酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.10-2.44, 3.07-3.25, 3.41-3.45, 4.92-5.06, 6.73, 7.47-7.62, 7.84, 8.12, 8.51, 8.60, 9.04-9.32, 12.08。
実施例５９（２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−３−フルオロフェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.24-1.31, 1.90-1.96, 2.23-2.33, 2.83-2.94, 3.16-3.19, 5.21-5.27, 6.01, 6.74, 7.36-7.46, 7.53-7.61, 7.90, 8.13-8.15, 8.60, 12.15。
実施例５９（３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.14-2.33, 2.40, 3.13-3.22, 3.44-3.47, 4.89-4.95, 6.72, 7.36-7.41, 7.46-7.48, 7.82, 8.09, 8.29, 8.43-8.45, 8.58, 8.74-8.77, 12.09。
実施例５９（４）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−ピロリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.66分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.30-2.40, 3.55-3.75, 5.47-5.54, 6.72, 7.36-7.41, 7.47, 7.73, 7.83, 8.08, 8.35, 8.58, 9.31-9.39, 12.10。
実施例５９（５）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.92-1.94, 2.08-2.11, 2.85-2.91, 3.23-3.27, 4.79-4.85, 5.08, 6.65, 7.05, 7.45, 7.61-7.75, 7.81, 8.32, 7.79, 11.80。
実施例５９（６）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.18-2.28, 2.30-2.34, 3.45-3.47, 4.89-4.96, 6.73, 7.41-7.48, 7.60-7.63, 7.83, 8.12, 8.29, 8.40-8.43, 8.59, 8.70-8.73, 12.03。
実施例５９（７）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（４−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.85-1.97, 2.04-2.14, 2.82-2.93, 3.20-3.28, 4.76-4.85, 5.10, 6.73, 7.05, 7.36-7.40, 7.45, 7.54-7.62, 7.81, 8.32, 8.77, 11.89。
実施例５９（８）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.26-2.36, 2.46, 2.49-2.63, 3.09-3.22, 3.67-3.79, 4.95-5.07, 5.57, 6.59, 7.10, 7.19-7.24, 7.32-7.37 7.39-7.49, 7.63, 7.83, 8.28, 12.01。
実施例５９（９）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（２−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.54分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.94-2.08, 2.08-2.18, 2.87-2.99, 3.27-3.37, 4.80-4.91, 5.11, 6.63, 7.05, 7.31-7.41, 7.44, 7.52-7.61, 7.82, 8.32, 8.79, 11.83。
実施例５９（１０）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.58分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.14-2.29, 3.16-3.20, 4.87-4.95, 6.74, 7.39-7.68, 7.82, 8.14, 8.27, 8.36-8.39, 8.60, 8.69-8.72, 11.97。
実施例５９（１１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−（３−クロロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.63分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.86-2.06, 2.03-2.16, 2.84-2.96, 3.23-3.32, 4.77-4.89, 5.09, 6.62, 7.05, 7.31-7.36, 7.43-7.48, 7.53, 7.60, 7.82, 8.32, 11.85。
実施例５９（１２）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（４−ピペリジニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.84-2.00, 2.06-2.16, 2.82-2.95, 3.21-3.31, 4.76-4.90, 5.10, 5.29, 6.50, 7.06, 7.30-7.50, 7.58, 7.86, 8.32, 8.65, 12.10。
実施例５９（１３）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−アザスピロ［３．３］ヘプト−６−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.54分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.60-2.70, 3.31-3.73, 5.03-5.05, 6.07, 6.72, 7.46, 7.52-7.60, 7.79, 8.10-8.12, 8.60, 12.03。
実施例６０：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−［３−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例４１で製造された化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（50ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（29ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例５７→実施例３→実施例４２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.50分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.38-2.66, 3.64, 4.24, 5.21-5.31, 6.74, 7.51-7.72, 7.80, 7.97, 8.29, 8.72, 12.05。
実施例６０（１）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−［２−（アミノメチル）フェニル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例４１で製造された化合物を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（50ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（29ｍｇ）を用いて、実施例６０と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.49分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.43-2.53, 2.53-2.69, 3.64-3.78, 5.04-5.17, 6.63, 7.07, 7.41-7.61, 7.63-7.67, 7.78-7.83, 8.30, 8.80, 11.93。
実施例６１：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（720ｍｇ）、ｔｒａｎｓ−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノール（500ｍｇ）、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（160ｍｇ）を用いて、実施例７→実施例２→実施例６→実施例４２→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.43-2.68, 3.73, 5.04-5.13, 6.61, 7.07, 7.41-7.61, 7.64, 7.82, 8.30, 8.77, 11.97。
実施例６１（１）〜６１（８）
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジンおよびｔｒａｎｓ−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノール、またはｃｉｓ−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノールを用いて、実施例６１と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例６１（１）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.43-2.56, 2.63-2.76, 3.65, 3.74, 5.42-5.55, 6.75, 7.48-7.61, 7.71, 7.83, 7.96-7.99, 8.25, 8.72。
実施例６１（２）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.71分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.45, 2.47-2.48, 2.56-2.66, 3.74, 5.07-5.11, 5.27, 6.60, 7.09, 7.26-7.44, 7.63, 7.82, 8.30, 8.75, 12.01。
実施例６１（３）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.47-2.67, 3.74, 5.07-5.13, 5.16, 6.62, 7.09, 7.26-7.46, 7.62, 7.82, 8.30, 8.76, 11.90。
実施例６１（４）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.03, 2.45-2.65, 2.03, 3.73, 5.04-5.10, 6.27, 7.04, 7.20-7.24, 7.39, 7.53-7.62, 7.75, 8.29, 12.06。
実施例６１（５）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−ベンジル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.45-2.69, 3.74, 5.04-5.13, 5.29, 6.50, 7.09, 7.30-7.48, 7.59, 7.85, 8.31, 8.65, 12.10。
実施例６１（６）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−１−（３−フルオロベンジル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.68分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.42-2.55, 2.58-2.69, 3.75, 5.00-5.21, 5.28, 6.53, 6.98-7.15, 7.32-7.41, 7.46, 7.59, 7.85, 8.32, 8.67, 12.03。
実施例６１（７）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.81, 2.46-2.68, 3.75, 5.07-5.13, 6.45, 6.55-7.09, 7.09, 7.33-7.49, 7.86, 8.32, 8.61, 12.21。
実施例６１（８）：Ｎ−（５−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝−２−ピリジニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.65分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.41-2.72, 3.74, 5.03, 5.04-5.16, 6.59, 7.12, 7.39-7.46, 7.48-7.60, 7.67, 7.81, 8.32, 8.40-8.49, 8.73, 12.42。
実施例６２：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（アミノメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン、ｔｒａｎｓ−３−［（ベンジルオキシ）メチル］シクロブタノールおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７→実施例２→実施例６→実施例４２→実施例５７→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.62分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.08-2.24, 2.66-2.88, 5.10, 5.16-5.22, 6.62, 7.12, 7.41-7.46, 7.54-7.67, 7.82, 8.36, 8.77, 11.99。
実施例６３：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−｛ｃｉｓ−３−［（ジメチルアミノ）メチル］シクロブチル｝−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例６２で製造した化合物（20ｍｇ）を用いて、実施例９と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.59分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.27-2.47, 2.67-2.72, 2.76, 2.77, 3.27-3.33, 4.92, 5.13-5.25, 6.74, 7.45-7.88, 8.14, 8.27-8.35, 8.60, 9.36, 12.10。
実施例６４：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２７→実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（23ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.27分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 6.62-6.78, 7.38-7.42, 7.53-7.60, 7.80-7.88, 8.13, 8.28, 8.62, 12.08。
実施例６５：４−クロロ−７−（シクロペンタ−３−エン−１−イル）−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン
４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（900ｍｇ）およびシクロペンタ−３−エノール（ＣＡＳ登録番号：14320-38-8）（300ｍｇ）を用いて、実施例７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.60-2.64, 2.89-2.95, 5.49-5.53, 5.88, 7.87, 8.65。
実施例６６：（１Ｒ，２Ｓ）−４−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン−７−イル）シクロペンタン−１，２−ジオール
実施例６５で製造した化合物（400ｍｇ）をアセトン（10ｍＬ）に溶解させ、水（2.5ｍＬ）およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（370ｍｇ）を加えた。５分間撹拌した後、四酸化オスミウム（30ｍｇ）が溶解したｔｅｒｔ−ブタノール溶液（1ｍＬ）を滴加し、室温で２．５時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、１ｍｏｌ／Ｌチオ硫酸ナトリウム水溶液 および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（360ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.99-2.15, 4.24, 4.66, 5.41-5.45, 8.14, 8.62。
実施例６７：４−クロロ−７−［（３ａＲ，６ａＳ）−２，２−ジメチルテトラヒドロ−３ａＨ−シクロペンタ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イル］−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン
実施例６６で製造した化合物（350ｍｇ）をアセトン（10ｍＬ）に溶解させ、ｐ−トルエンスルホン酸（少量）および２，２−ジメトキシプロパン（0.2ｍＬ）を加えて、室温で一昼夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を留去し、得られた残渣を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（310ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.27, 1.43, 2.17, 4.75, 5.21-5.28, 8.19, 8.65。
実施例６８：ｒｅｌ−Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（３Ｒ，４Ｓ）−３，４−ジヒドロキシシクロペンチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド 塩酸塩
実施例６７で製造した化合物（300ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（230ｍｇ）、および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（56ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例６→実施例３→実施例５５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（36ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：3.86分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.12-2.19, 4.25, 4.68-4.70, 5.39-5.45, 6.74, 7.15, 7.46-7.66, 7.82, 8.13, 8.30, 8.61, 12.03。
実施例６９：メチル ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシラート
ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号：3685-22-1）（1.5ｍｇ）をメタノール（25ｍＬ）に溶解させ、０℃で硫酸（0.1ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。反応溶液を室温に戻し、一昼夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮して、メタノールを留去し、得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液／酢酸エチル（１：１）の混合溶液で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（1.3ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.35, 1.64-1.70, 1.91-2.02, 2.36-2.44, 3.68, 3.89-3.90。
実施例７０：Ｎ−（４−｛７−［（ｃｉｓ−４−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝シクロヘキシル）メチル］−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例６９で製造した化合物（1.3ｇ）、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（1.0ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（260ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（140ｍｇ）を用いて、実施例５３→実施例３１→実施例７→実施例２→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（260ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.00, 0.86, 1.35-1.41, 1.46-1.60, 3.93, 4.13, 6.58, 7.20, 7.39-7.63, 7.76, 8.62, 8.74, 11.93。
実施例７１：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例７０で製造した化合物（200ｍｇ）を用いて、実施例３→実施例５５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（60ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.19-1.26, 1.45-1.57, 1.77-1.79, 1.98-2.04, 3.97-4.03, 4.10, 5.08, 6.11, 6.92, 7.41-7.46, 7.54-7.66, 7.81, 8.32, 8.76, 11.96。
実施例７１（１）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例６９で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例７０→実施例７１と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.07-1.40, 1.70-1.88, 1.97-2.00, 3.53-3.63, 4.05, 5.09, 6.14, 6.90, 7.41-7.46, 7.54-7.66, 7.82, 8.32, 8.76, 11.97。
実施例７２：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例６９で製造した化合物の代わりに相当するエステル誘導体、４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ−[２，３−ｄ]ピリミジン（200ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（200ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（130ｍｇ）を用いて、実施例５３→実施例３１→実施例７→実施例２→実施例６→実施例５５→実施例５７→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（110ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.60分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.47-1.66, 1.78-1.85, 2.25, 4.29, 6.75, 7.39, 7.49-7.51, 7.56-7.62, 7.81, 7.98, 8.25, 8.71, 12.17。
実施例７２（１）：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド ビス（トリフルオロ酢酸塩）
実施例７０で製造した化合物（300ｍｇ）を用いて，実施例５５→実施例５７→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（70ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.23-1.38, 1.77-1.80, 1.99-2.06, 3.12-3.13, 4.21, 6.76, 7.46, 7.48-7.59, 7.61, 7.98, 8.29, 8.71, 12.18。
実施例７３：ベンジル （３−メチリデンシクロブチル）カーバマート
３−メチリデンシクロブタンカルボン酸（ＣＡＳ登録番号：15760-36-8）（1.0ｇ）およびトリエチルアミン（1.6ｍＬ）を１，４−ジオキサン（2ｍＬ）およびアセトニトリル（４ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、ジフェニルホスホニルアジド（1.9ｍＬ）を加えて、室温で１５分間撹拌した。次いで、撹拌しながら反応溶液を７５℃まで徐々に昇温した。ガス（窒素）の発生を確認後、反応溶液を１００℃まで昇温し、ベンジルアルコール（2.0ｍＬ）を加えて１９時間撹拌した。反応溶液を放冷し室温まで戻した後、減圧濃縮で溶媒を留去した。得られた残渣に酢酸エチルを加えた後、順に飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.57-2.63, 2.99-3.04, 4.19-4.22, 4.83-4.85, 5.09, 7.26-7.36。
実施例７４：ベンジル ［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］カーバマート
実施例７３で製造した化合物（1.0ｇ）をｔｅｒｔ−ブタノール（15ｍＬ）および水（15ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃でＡＤ−ｍｉｘα（7.0ｇ）を加えた後、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を０℃に冷却し、炭酸ナトリウムを加えた後、室温で１時間撹拌した。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.76ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度 ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ 1.96, 2.30, 3.20, 3.52, 4.62, 4.71, 4.99, 7.30-7.39 (ｔｒａｎｓ体)，1.80, 2.30, 3.25, 4.12, 4.65, 4.78, 4.99, 7.30-7.39 （ｃｉｓ体）。
実施例７５：３−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
実施例７４で製造した化合物（750ｍｇ）をＴＨＦ（7.5ｍＬ）およびメタノール（7.5ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、パラジウム／炭素（120ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（0.76ｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.53-1.58, 1.71-1.75, 1.99-2.04, 2.27-2.32, 2.76-2.84, 3.39-3.46。
実施例７６：３−（４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
実施例７５で製造した化合物（490ｍｇ）をエタノール（10ｍＬ）に溶解させ、室温で２−（４，６−ジクロロピリミジン−５−イル）アセトアルデヒド（300ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（0.93ｍＬ）を加えた後、４．５時間還流した。反応溶液を放冷し、室温まで戻した後、トリフルオロ酢酸（1.4ｍＬ）を加えて、１時間還流した。反応溶液を室温まで戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、減圧濃縮によりエタノールを留去した。得られた残渣を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：１０％アンモニアを含むメタノール＝９９：１→９０：１０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（340ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ 2.42, 2.70, 3.16, 2.78, 4.89-4.95, 5.17, 5.49, 6.69, 7.91, 8.63 （ｔｒａｎｓ体）, 2.45, 2.78, 3.33, 3.41, 4.89-4.95, 5.31, 4.91, 6.73, 8.02, 8.62 （ｃｉｓ体）。
実施例７７：３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−１−（ヒドロキシメチル）シクロブタノール
実施例７６で製造した化合物（330ｍｇ）をＤＭＦ（5.0ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ヨードスクシンイミド（580ｍｇ）を加えて、６０℃で２．５時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルおよびヘキサンで洗浄することにより、 下記物性値を有する標題化合物（310ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ 2.25，2.60，3.39-3.40, 4.88-4.92, 5.29, 5.40, 8.23, 8.63 （ｔｒａｎｓ体）, 2.34, 2.76, 3.39-3.40, 4.88-4.92, 4.89, 5.16, 8.13, 8.62 （ｃｉｓ体）。
実施例７８：Ｎ−（４−｛４−アミノ−７−［３−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例７７で製造した化合物（50ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例２→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.60分)；
1H-NMR (DMSO-d6)： （ピーク強度ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ ＝ １：２）, δ 2.25, 2.60, 3.39-3.40, 4.88-4.92, 5.16, 5.40, 6.01, 6.73, 7.44-7.61, 7.79-7.82, 8.10-8.13, 8.59, 12.40 （ｔｒａｎｓ体）, 2.34, 2.76, 3.39-3.40, 4.88-4.92, 4.89, 5.29, 6.01, 6.73, 7.44-7.61, 7.79-7.82, 8.10-8.13, 8.59, 12.40 （ｃｉｓ体）。
実施例７９：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−オキソシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例７８で製造した化合物（30ｍｇ）をＴＨＦ（2.5ｍＬ）および水（0.5ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、０℃で過ヨウ素酸ナトリウム（24ｍｇ）を加えて、室温で４時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣を酢酸エチルで希釈し、水および飽和食塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.72分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.65-3.83, 5.13, 5.40-5.44, 6.62, 7.05, 7.42-7.45, 7.52-7.66, 7.83, 8.32, 8.77, 11.99。
実施例８０：３−（４−クロロ−５−ヨード−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）シクロブタノール
実施例７７で製造した化合物を用いて、実施例７９と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（140ｍｇ）をメタノール（3.0ｍＬ）およびジクロロメタン（3.0ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、−２０℃で水素化ホウ素ナトリウム（15ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝７０：３０）によって粗精製することにより、下記物性値を有する標題化合物を含む粗生成物（110ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：350。
実施例８１：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシシクロブチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例８０で製造した粗生成物（100ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンおよび実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて用いて、実施例７８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（25ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)： （ｃｉｓ体とｔｒａｎｓ体との混合物）, δ 2.63-2.57, 3.06-3.13, 3.73-3.76, 3.89（ｃｉｓ体）/4.29（ｔｒａｎｓ体）, 4.72-4.76, 5.12, 6.62, 7.04, 7.41-7.45, 7.54-7.61, 7.65, 7.82, 8.31, 8.77, 11.98。
実施例８２：４−ヨード−２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド
窒素気流下、２Ｌの４つ口フラスコにジイソプロピルアミン（25ｇ）のＴＨＦ（500ｍＬ）溶液を加えた。−２５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.57ｍｏｌ／Ｌ）（157ｍＬ）を20分で滴下し（−25℃→−15℃）、−１０℃で３０分撹拌した。−６６℃に冷却し、２−フルオロ−３−ヨードピリジン（ＣＡＳ登録番号：113975-22-7）（50ｇ）のＴＨＦ（200ｍＬ）溶液を２５分で滴下し、−６０℃で２時間撹拌した。−６６℃に冷却し、エチルホルメート（18.3ｇ）を１０分で滴下し、次いで２８％ナトリウムメトキシド−メタノール溶液（53.2ｇ）のメタノール（100ｍＬ）溶液を滴下し、ドライアイスバスからあげた。室温まで自然昇温した後、氷水（100ｍＬ）を滴下した。飽和食塩水（1Ｌ）を加え、酢酸エチル（1Ｌ）で抽出し、水（700ｍＬ）、飽和食塩水（700ｍＬ）で洗浄した。水層を合わせ、酢酸エチル（500ｍＬ×２）で抽出し、水（500ｍＬ）、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝９：１→６：１→５：１→４：１→３：１)で精製することにより、標題化合物（44ｇ）を得た。
実施例８３：４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド
窒素気流下、1Ｌの４つ口フラスコに実施例８２で製造した化合物（44ｇ）のアセトニトリル（600ｍＬ）溶液、次いで、ヨウ化ナトリウム（75ｇ）を２分で加え、室温で１５分撹拌した。次いで、トリメチルクロロシラン（54ｇ）を２５分で滴下し、室温で４時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、酢酸エチル（100ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（200ｍＬ）、水（100ｍＬ）を加えた。超音波処理後、ろ過し、標題化合物（14ｇ）を得た。ろ液を酢酸エチル（500 ｍＬ×２）、ＴＨＦ（500ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（100ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（12ｇ）を得た。合わせて標題化合物（27ｇ）を得た。
実施例８４：１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルバルデヒド
３Ｌの４つ口フラスコに実施例８３で製造した化合物（25ｇ）のトルエン（1.2Ｌ）懸濁液、４−フルオロフェニルボロン酸（41ｇ）、酢酸銅（ＩＩ）（36ｇ）、ミスチリン酸（90ｇ）、２，６−ジメチルピリジン（85ｇ）を順次加え、室温で１６時間撹拌した。さらに、４−フルオロフェニルボロン酸（7.0ｇ）を追加し、室温で２日撹拌した。セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（1Ｌ）および水（500ｍＬ）を加え、セライトろ過後、1ｍｏｌ／Ｌ塩酸（600ｍＬ）、水（500ｍＬ）、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル＝９：１→２：１）で精製した。ジイソプロピルエーテル（400ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（19ｇ）を得た。
実施例８５：１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
窒素気流下、1Ｌの４つ口フラスコに実施例８４で製造した化合物（20ｇ）、ＴＨＦ（100ｍＬ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（100ｍＬ）、水（100ｍＬ）を加えた。氷冷し、第一リン酸ナトリウム（17ｇ）、２−メチル−２−ブテン−ＴＨＦ溶液（2ｍｏｌ／Ｌ）（88ｍＬ）を順次加え、次いで、亜塩素酸ナトリウム（12ｇ）を２ｇずつ２５分で分割投入し、室温で1.5時間撹拌した。ＴＨＦ（150ｍＬ）、水（900ｍＬ）を加え、酢酸エチル（600ｍＬ）で洗浄した。水層に6ｍｏｌ／Ｌ塩酸（50ｍＬ）、ＴＨＦ（600ｍＬ）を加え、析出物をろ取し、水（300ｍＬ）で洗浄した後、乾燥し、標題化合物（12ｇ）を得た。ろ液をＴＨＦ（400ｍＬ×２）で抽出し、飽和食塩水（500ｍＬ）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。酢酸エチル（200ｍＬ）で洗浄し、標題化合物（3.9ｇ）を得た。合わせて標題化合物（16ｇ）を得た。
実施例８６：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−ヨード−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アニリン（570ｍｇ）および実施例８５で製造した化合物（700ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（360ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール＝19：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.62-1.78, 1.80-2.00, 2.04-2.21, 5.03-5.19, 6.83, 7.33-7.82, 8.31, 10.59。
実施例８６（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−４−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルオキシ）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例８６の副生成物として、下記物性値を有する標題化合物（300ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17 （酢酸エチル：メタノール＝19：１）；
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.83分)；
実施例８７：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例８６で製造した化合物（110ｍｇ）をＴＨＦ（2ｍＬ）およびエタノール（2ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（180ｍｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１００：０→８０：２０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（31ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.32 （酢酸エチル：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.74-2.00, 2.20-2.32, 5.08, 5.15-5.28, 6.37, 7.01, 7.20-7.30, 7.35-7.43, 7.51, 7.78, 8.32, 11.38。
実施例８７（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−（４−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例８７の副生成物として、下記物性値を有する標題化合物（3.6ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (CHCl3)：δ 1.75-1.99, 2.21-2.33, 5.19, 5.18-5.24, 6.34, 7.08, 7.18-7.28, 7.33-7.37, 7.57, 8.34, 11.84。
実施例８８：エチル ５−ブロモ−１−エチル−２−ヒドロキシ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：104612-36-4）（3.7ｇ）を封管中でエタノールに溶解させ、炭酸セシウム（8.0ｇ）およびヨードエタン（5.9ｇ）を加えて、８０℃で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→５０：５０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（2.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.36-1.41, 4.00-4.05, 4.34-4.39, 7.63, 8.13。
実施例８９：エチル ２−アセチル−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
実施例８９で製造した化合物（1.8ｇ）を無水ＤＭＦ（20ｍＬ）に溶解させ、酢酸パラジウム（75ｍｇ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（410ｍｇ）を加え、１０分間脱気した後、窒素置換し、ブチルビニルエーテル（4.3ｍＬ）およびトリエチルアミン（2.4ｍＬ）を加えた。窒素雰囲気下、反応溶液を１２０℃で７２時間撹拌した。反応溶液を放冷し、室温まで戻した後、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０→３３：６７）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.37-1.45, 2.50, 4.07-4.15, 4.36-4.43, 8.35, 8.59。
実施例９０：５−アセチル−Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
４−（４−クロロ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）アニリン（140ｍｇ）および実施例８９で製造した化合物（240ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（120ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.82分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.50, 1.78-1.92, 2.22-2.28, 2.59, 4.17-4.26, 5.06, 5.21-5.25, 7.04, 7.48-7.51, 7.83-7.86, 8.34, 8.43, 9.09, 11.79。
実施例９１：ｔｅｒｔ−ブチル ５−ブロモ−２−ヒドロキシニコチナート
５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボン酸（2.0ｍｇ）および塩化チオニル（1.3ｍＬ）を、ＴＨＦ（10ｍＬ）およびジクロロメタン（10ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣にトリエチルアミン（4.5ｍＬ）、次いでｔｅｒｔ−ブタノール（20ｍＬ）を加えて、室温で１時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけて、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→４０：６０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.62, 8.18, 8.39, 11.53。
実施例９２：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例９１で製造した化合物（200ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（130ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２→実施例８→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.81 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.67-0.71, 0.96-1.00, 1.58-1.78, 3.83, 5.08, 6.91, 7.40-7.44, 7.51-7.61, 8.53, 8.54, 8.81, 12.08。
実施例９３：２，２−ジメチルプロピル ５−ブロモ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
２，２−ジメチルプロピル ５−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン−３−カルボキシラート（2.0ｇ）を用いて、実施例２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（1.5ｇ）を得た。
MS （M+H）：350。
実施例９４：５−［（２，２−ジメチルプロポキシ）カルボニル］−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
実施例９３で製造した化合物（1.5ｇ）をＤＭＦ（10ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（10ｍＬ）の混合溶液に溶解させ、脱気した。窒素置換した後、酢酸パラジウム（92ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（230ｍｇ）およびトリエチルアミン（3.0ｍＬ）を加えて、一酸化炭素雰囲気下、室温で１６時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過した後、ジクロロメタンで希釈した．１０％クエン酸水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（500ｍｇ）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.96, 3.93, 7.46-7.58, 8.38, 8.47, 13.20。
実施例９５：Ｎ3−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ5−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキサミド
シクロプロピルアミン（20ｍｇ）、実施例９４で製造した化合物（100ｍｇ）、および実施例３で製造した化合物（35ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（55ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.71 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 0.63-0.69, 0.86-0.95, 2.88-2.95, 3.83, 5.09, 6.47, 6.92, 7.40-7.46, 7.54-7.63, 7.79, 8.34, 8.49, 8.88, 11.75。
実施例９５（１）〜９５（２）
シクロプロパンアミンに相当するアミン誘導体、実施例９４で製造した化合物、および実施例３で製造した化合物を用いて、実施例９５と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例９５（１）：Ｎ3−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ5−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.67分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.02, 3.83, 5.11, 6.45, 6.92, 7.40-7.46, 7.54-7.63, 7.79, 8.34, 8.50, 8.96, 11.76。
実施例９５（２）：Ｎ3−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−Ｎ5，Ｎ5−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３，５−ピリジンジカルボキサミド トリフルオロ酢酸塩
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.69分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ 3.05, 3.81, 7.23, 7.42-7.62, 7.85, 7.97, 8.20, 8.69, 11.95。
実施例９６：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例９３で製造した化合物（150ｍｇ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（85ｍｇ）、および実施例３で製造した化合物（22ｍｇ）を用いて、実施例２→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（31ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.72 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.73, 3.85, 6.06, 7.29, 7.44, 7.53-7.61, 7.81, 7.92, 8.14, 8.24, 8.31, 8.75, 12.12。
実施例９７：２，２−ジメチルプロピル ５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−２−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
実施例９３で製造した化合物（100ｍｇ）をアセトニトリル（10ｍＬ）に溶解させ、２−メチル−３−ブチン−２−オール（51ｍｇ）、トリス（ｔｅｒｔ−ブチル）ホスフィン（1.0ｍＬ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（32ｍｇ）、ヨウ化銅（Ｉ）（3.0ｍｇ）およびトリエチルアミン（0.2ｍＬ）を加えて、７０℃で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１００：０→３０：７０）によって精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（55ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.02, 1.58, 4.01, 7.26-7.38, 7.44-7.49, 7.71, 8.14。
実施例９８：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１−ブチン−１−イル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例９７で製造した化合物（50ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（24ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（45ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.77 分）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.46, 3.73, 5.46, 6.05, 7.29, 7.31, 7.55-7.57, 7.77, 8.15, 8.27, 8.42, 11.80。
実施例９９：エチル ２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキシラート
実施例１８で製造した化合物（557ｍｇ）をトルエン（10ｍＬ）に溶解させ、３−ブロモピリジン−４−カルボアルデヒド（500ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（123ｍｇ）、４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン（155ｍｇ）および炭酸セシウム（1751ｍｇ）を加えて、１５０℃で１時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（245ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.23 （ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.41, 4.43, 7.29-7.33, 7.52-7.65, 8.13, 8.41, 8.47。
実施例１００：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例９９で製造した化合物（200ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（65ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（100ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.75 （ジクロロメタン：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.78, 6.15, 7.36, 7.50, 7.58-7.76, 7.89, 8.02, 8.14, 8.19, 8.60, 9.18, 11.86。
実施例１０１：メチル ５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
５−アセチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：88302-06-1）（100ｍｇ）をメタノール（20ｍＬ）に溶解させ、０℃で塩化オキサリル（0.43ｍＬ）を滴下し、室温で３時間撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（400ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.54, 2.79, 3.94, 8.72, 12.34。
実施例１０２：５−アセチル−Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−６−メチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１０１で製造した化合物（500ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（38ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（6.0ｍｇ）を得た。
（LC-MS/ELSD）：（保持時間：0.76 分）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.44, 2.68, 3.84, 6.94, 7.21-7.23, 7.42, 7.59-7.67, 7.80, 8.31, 9.14, 11.57。
実施例１０３：メチル ５−ブロモ−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキシラート
実施例５３で製造した化合物（1.6ｇ）をＤＭＦ（6ｍＬ）に溶解させ、Ｎ−ブロモスクシンイミド（1.1ｇ）を加えて、室温で１６時間撹拌した。反応溶液を氷水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した後、減圧濃縮することにより、下記物性値を有する標題化合物（1.2ｇ）を得た。
MS （M+H）：353。
実施例１０４：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−ブロモ−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１０３で製造した化合物（1.2ｇ）および実施例３で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（50ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.84, 4.37, 5.12, 6.41, 6.93, 7.32-7.40, 7.40-7.51, 7.76-7.86, 8.33, 8.67, 11.93。
実施例１０５：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１０４で製造した化合物（50ｍｇ）およびシクロプロピルボロン酸（12ｍｇ）を用いて、実施例２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（11ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.81分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 0.59-0.64, 0.90-0.97, 1.81-1.90, 3.81, 4.20-4.26, 4.33-4.40, 6.33-6.37, 7.16, 7.32-7.38, 7.39-7.42, 7.47-7.50, 7.78-7.83, 7.83, 8.15, 8.30, 12.16。
実施例１０６：５−ヨード−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸
２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（ＣＡＳ登録番号：868171-81-7）（2.0ｇ）をジクロロメタン（10ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（10ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（2.9ｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。水を加えたのち、ジクロロメタンを加えて分液した。有機層を水，飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を少量の酢酸エチルに溶解させた後、ヘキサンを加えることで結晶化させ、沈殿物をろ過することで下記物性値を有する標題化合物（2.1ｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.45 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 7.49-7.56, 8.48, 14.03。
実施例１０７：ｔｅｒｔ−ブチル ［３−（５−｛［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］カルバモイル｝−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）プロパ−２−イン−１−イル］カーバマート
実施例１０６で製造した化合物（500ｍｇ）、実施例３で製造した化合物（390ｍｇ）および２−メチル−３−ブチン−２−オールの代わりにＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）プロパルギルアミン（ＣＡＳ登録番号：92136-39-5）を用いて実施例６→実施例９７と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（160ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （ヘキサン：酢酸エチル＝２：３）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.39, 3.72, 3.98, 6.02, 7.29-7.54, 7.76, 7.78, 8.30, 8.41, 11.77。
実施例１０８：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−（３−アミノプロピル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１０７で製造した化合物（200ｍｇ）を用いて、実施例２５と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（83ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.15 （酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.97, 2.66, 2.97, 3.79, 7.14, 7.43-7.60, 7.74, 7.77, 7.85, 8.14, 8.60。
実施例１０９：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−［３−（２−ブチノイルアミノ）プロピル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１０８で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（21ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.35 （酢酸エチル：メタノール＝９：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.91, 1.93, 2.58, 3.35, 3.83, 5.11, 5.83, 6.92, 7.45-7.57, 7.82, 8.34, 8.65, 12.09。
実施例１１０：５−（４−アジド−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−アミン
実施例４３で製造した化合物（1.0ｇ）をＤＭＦ（8ｍＬ）に溶解し、アジ化ナトリウム（0.50ｇ）を加えて８０℃に昇温した。６時間撹拌した後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。析出した固体をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒で洗浄し、下記物性値を有する標題化合物（0.96ｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.49分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.98, 6.03, 6.58, 8.02, 8.20, 8.78, 9.89。
実施例１１１：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−５−［３−（２−ブチノイルアミノ）プロピル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１０６で製造した化合物（770ｍｇ）および実施例１１０で製造した化合物（500ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例１０８→実施例２５→実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（42ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.76（酢酸エチル：メタノール＝５：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.89, 1.93, 2.58, 3.37, 3.85, 5.00, 5.80, 6.96, 7.43-7.57, 7.82, 8.36, 8.40, 8.44, 8.62, 12.54。
実施例１１２：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（５−｛［５−（４−アジド−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−３−ブロモ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イミドジカーボナート
実施例２３で製造した化合物（590ｍｇ）および実施例１１０で製造した化合物（300ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（720ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68（酢酸エチル、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.39, 4.07, 4.75, 7.39-7.62, 8.37, 8.43, 8.66, 8.78, 9.25, 10.01, 12.15。
実施例１１３：ジ−ｔｅｒｔ−ブチル ［（５−｛［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）ピリジン−２−イル］カルバモイル｝−３−ブロモ−６−オキソ−１−フェニル−１，６−ジヒドロピリジン−２−イル）メチル］イミドジカーボナート
実施例１１２で製造した化合物（720ｍｇ）を水（1ｍＬ）、ＴＨＦ（20ｍＬ）に溶解させ、1ｍｏｌ／ＬのトリメチルホスフィンのＴＨＦ溶液（2.8ｍＬ）を加えてバス温（60℃）で２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル:メタノール，９０：１０、ＮＨシリカ）によって精製し、下記物性値を有する標題化合物（590ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.33（酢酸エチル）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 1.42, 3.85, 4.73, 4.99, 6.96, 7.26-7.56, 7.81, 8.37, 8.41, 8.78, 12.20。
実施例１１４：６−（アミノメチル）−Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１１３で製造した化合物（350ｍｇ）を用いて、実施例２５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（200ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.64 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.97, 3.31, 3.78, 6.21, 7.02, 7.42-7.67, 7.91, 8.19, 8.38-8.41, 8.68, 12.35。
実施例１１５：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１１４で製造した化合物（50ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（43ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.61 （酢酸エチル：メタノール＝８：２、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.03, 3.78, 3.88, 6.22, 6.64, 7.43, 7.44-7.50, 7.56-7.75, 7.91, 8.19, 8.35-8.44, 8.66, 9.15, 12.27。
実施例１１５（１）〜１１５（２）
実施例１１４で製造した化合物および２−ブチン酸の代わりに相当するカルボン酸誘導体を用いて、実施例１１５と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１１５（１）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−６−｛［（シアノアセチル）アミノ］メチル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.49（酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 3.37, 3.78, 3.92, 6.23, 6.75, 7.43, 7.46-7.70, 7.91, 8.19, 8.40, 8.41, 8.64, 8.82, 12.28。
実施例１１５（２）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−６−（｛［（２Ｅ）−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテノイル］アミノ｝メチル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.36 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.18, 2.98, 3.78, 3.95, 6.08-6.19, 6.23, 6.54-6.75, 7.43, 7.46-7.49, 7.58-7.74, 7.91, 8.19, 8.31-8.48, 8.54-8.72, 12.29。
実施例１１６：６−（アミノメチル）−Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−５−ブロモ−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１１２で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（41ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.68 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.75, 3.50, 3.78, 6.23, 7.43, 7.53-7.68, 7.93, 8.19, 8.37, 8.42, 8.66, 12.18。
実施例１１７：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−５−ブロモ−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１１６で製造した化合物（25ｍｇ）を用いて、実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（20ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66（酢酸エチル：メタノール＝８：２、ＮＨシリカ）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.00, 3.78, 4.05, 6.24, 7.44, 7.47-7.63, 7.94, 8.20, 8.37, 8.43, 8.68, 8.81, 12.16。
実施例１１８：７−ベンジル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン
１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン（ＣＡＳ登録番号：54920-82-0）（900ｍｇ）にエタノール（20ｍＬ）、ベンジルブロマイド（0.8ｍＬ）を加え、８０℃で１８時間加熱撹拌した。０℃に冷却後、水素化ホウ素ナトリウム（1100ｍｇ）を加え、１０分間０℃にて撹拌後、塩酸を加え９０分室温にて撹拌した。水酸化ナトリウムで中和後、酢酸エチルを加え、有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体を酢酸エチルで洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（900ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.66, 2.80, 3.45, 3.75, 6.40, 7.29-7.44。
実施例１１９：５，６，７，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−２（１Ｈ）−オン トリフルオロ酢酸塩
実施例１１８で製造した化合物（800ｍｇ）をメタノール（10ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（0.270ｍＬ）、パラジウムカーボン（160ｍｇ）を加え、水素ガス雰囲気下、室温にて５時間撹拌した。反応溶液をセライトろ過後、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（800ｍｇ）を得た。
1H-NMR (CD3OD)：δ 2.89, 3.51, 4.21, 6.53, 7.48。
実施例１２０：ｔｅｒｔ−ブチル ２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート
実施例１１９で製造した化合物（800ｍｇ）をＴＨＦ（10ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（1.3ｍＬ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（0.850ｍＬ）を加え室温にて３時間撹拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後、得られた固体をＭＴＢＥ溶媒で洗浄することにより、下記物性値を有する標題化合物（760ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.70分)；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.52, 2.61, 3.66, 4.43, 6.42, 7.43。
実施例１２１：ｔｅｒｔ−ブチル ３−ブロモ−２−オキソ−２，５，６，８−テトラヒドロ−１，７，−ナフチリジン−７（１Ｈ）−カルボキシラート
実施例１２０で製造した化合物（490ｍｇ）をＤＭＦ（5ｍＬ）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（360ｍｇ）を加え室温にて２時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加え有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、下記物性値を有する標題化合物（560ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.17（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CD3OD)：δ 1.52, 2.61, 3.65, 4.39, 7.83。
実施例１２２：７−ｔｅｒｔ−ブチル ３−メチル ２−オキソ−１−フェニル−２，５，６，８−テトラヒドロ−１，７−ナフチリジン−３，７（１Ｈ）−ジカルボキシラート
実施例１２１で製造した化合物（1400ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（96ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：1.01分)；
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.54（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）；
実施例１２３：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−（２−ブチノイル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド
Figure 2015068767
実施例１２２で製造した化合物（80ｍｇ）および実施例３で製造した化合物（20ｍｇ）を用いて、実施例２３→実施例６→実施例８→実施例２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（5ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.40 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：（回転異性体の混合物として観測された）、δ 1.89（2.05）, 2.82（2.88）, 3.83, 3.85（3.99）, 4.22（4.35）, 5.11, 6.91, 7.22-7.34, 7.42, 7.59-7.80, 8.33, 8.56, 11.84。
実施例１２４：６−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル （２Ｅ）−２−シアノ−３−エトキシプロパ−２−エノアート（2400ｍｇ）およびｔｅｒｔ−ブチル ２，４−ジオキソピペリジン−１−カルボキシラート（ＣＡＳ登録番号：845267-78-9）（3000ｍｇ）を用いて、実施例４→実施例５と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（84ｍｇ）を得た。
MS （M+H）：385。
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.46, 2.62, 3.82, 7.43, 7.56-7.62, 8.74, 13.33。
実施例１２５：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例１１で製造した化合物を用いて実施例２→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより得られた化合物（30ｍｇ）および実施例１２４で製造した化合物（43ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（12ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.14, 2.44-2.68, 4.22, 7.48-7.70, 7.89, 8.01, 8.47, 8.99, 11.77。
実施例１２６：２−メチル−２−プロパニル ３−｛［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］カルバモイル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート
実施例１２４で製造した化合物（95ｍｇ）および実施例４３で製造した化合物（60ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（68ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.76分)；
MS （M+H）：607。
実施例１２６（１）：２−メチル−２−プロパニル ３−（｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝カルバモイル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，５，７，８−テトラヒドロ−１，６−ナフチリジン−６（２Ｈ）−カルボキシラート
実施例１２４で製造した化合物（78ｍｇ）および実施例４３で製造した化合物の代わりに相当するピロロピリミジン誘導体（60ｍｇ）を用いて、実施例１２６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（69ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.75分)；
MS （M+H）：665。
実施例１２７：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例１２６で製造した化合物（52ｍｇ）を用いて、実施例８と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（26ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.57分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.49-2.60, 3.73, 6.19, 7.38, 7.44-7.50, 7.52-7.66, 7.86-7.90, 7.96, 8.15, 8.34-8.37, 8.96, 12.01。
実施例１２７（１）：Ｎ−｛５−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］−２−ピリジニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，６−ナフチリジン−３−カルボキサミド
実施例１２６（１）で製造した化合物（63ｍｇ）を用いて、実施例１２７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（46ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.56分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.06, 2.51, 3.28-3.36, 4.10, 4.83, 6.19, 7.35, 7.46-7.49, 7.54-7.66, 7.88-7.92, 7.96, 8.13, 8.36, 8.37-8.39, 8.97, 12.02。
実施例１２８：５−（４−アミノフェニル）６−トリフルオロメチル−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン
実施例３で製造した化合物（480ｍｇ）を塩化メチレン（8ｍＬ）、水（3ｍＬ）に溶解し、トリフルオロメタンスルフィン酸ナトリウム（930ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド（2ｍＬ）を加え、室温にて２４時間撹拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水を加えて有機層を抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。その後シリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝１０：１）にて精製することにより、下記物性値を有する標題化合物（38ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.57 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 3.91, 5.16, 6.76, 7.17, 8.34。
実施例１２９：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド
Figure 2015068767
実施例１２８で製造した化合物（8ｍｇ）および実施例５で製造した化合物（8ｍｇ）を用いて、実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（10ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.59 （酢酸エチル：メタノール＝１０：１）；
1H-NMR (CDCl3)：δ 2.09-2.13, 2.55-2.64, 3.92, 4.92, 7.26-7.29, 7.35, 7.61-7.69, 7.80, 8.37, 9.33, 11.50。
実施例１３０：Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
メチル ２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート（400ｍｇ）、フェニルホウ酸（470ｍｇ）、および実施例３で製造した化合物（68ｍｇ）を用いて、実施例２７→実施例２３→実施例６と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（95ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.44 （ジクロロメタン：メタノール＝9：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.56-2.63, 2.69-2.77, 3.72, 6.06, 7.29, 7.42, 7.55, 7.59-7.69, 7.80, 8.13, 8.58, 11.47。
実施例１３０（１）〜１３０（２）
メチル ２，５−ジオキソ−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキシラート、フェニルホウ酸、および実施例３で製造した化合物の代わりに相当するピロロピリミジン誘導体を用いて、実施例１３０と同様の目的の操作に付すことにより、下記実施例化合物を得た。
実施例１３０（１）：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.64分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.11, 2.59-2.67, 2.72-2.84, 4.14, 4.88, 6.13, 7.32, 7.49, 7.58-7.73, 7.85, 8.17, 8.64, 11.53。
実施例１３０（２）：Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−２，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジン−３−カルボキサミド
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：0.61分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 2.54-2.65, 2.68-2.79, 3.74, 6.21, 7.40, 7.51-7.72, 7.84-7.95, 8.16, 8.35, 8.38-8.41, 8.64, 11.87。
実施例１３１：Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（３−ヒドロキシシクロペンチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
実施例１３で製造した化合物（530ｍｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（410ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（72ｍｇ）を用いて、実施例５３→実施例２→実施例６→実施例５５→実施例３と同様の目的の操作に付すことにより、物性値を有する下記標題化合物（35ｍｇ）を得た。
(LC-MS/ELSD)：(保持時間：4.00分)；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.74-1.85, 1.99-2.17, 2.30-2.45, 4.22-4.26, 5.00, 5.12-5.20, 6.06, 6.72, 7.44, 7.47, 7.52-7.60, 7.79, 8.11, 8.12, 8.60, 12.03。
実施例１３２：Ｎ−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５−（４−アミノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（100ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（68ｍｇ）を用いて、実施例６→実施例１７と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（71ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.66 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.78, 6.19, 6.36, 6.66, 7.26, 7.29-7.42, 7.45, 7.79, 8.12, 8.47, 11.89, 12.19。
実施例１３２（１）：Ｎ−［４−（４−アミノ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−４，６−ジメチル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド
５−（４−アミノフェニル）−７−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−アミン（100ｍｇ）および実施例５で製造した化合物の代わりに相当するカルボン酸誘導体（68ｍｇ）を用いて、実施例１３２と同様の目的の操作に付すことにより、下記物性値を有する標題化合物（44ｍｇ）を得た。
ＴＬＣ：Ｒｆ 0.56 （酢酸エチル：メタノール＝５：１）；
1H-NMR (DMSO-d6)：δ 1.94, 2.37, 5.99, 6.36, 7.18, 7.29, 7.39, 7.46-7.59, 7.74, 8.08, 11.02, 11.74。
［実験例］
以下に生物学的実験例を示し、これらの実験方法に基づいて、本発明化合物の効果を確認した。
生物学的実験例１：Ａｘｌ阻害活性の測定（ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験）
Ａｘｌ酵素阻害活性の測定は、ＬａｎｔｈａＳｃｒｅｅｎ（登録商標）ｓｙｓｔｅｍ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）により、添付の説明書に準じて実施した。使用した試薬を以下に示した。
反応緩衝液：50ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ7.5）、0.01％Ｂｒｉｊ３５、10ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2及び1ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡを含む溶液を、精製水を用いて調製した。
被験物質溶液：各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液を反応緩衝液にて２０倍希釈し、最終濃度の５倍濃度の被験化合物を含む溶液を調製した。
酵素液：400ｎｇ／ｍＬ Ａｘｌ酵素を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
基質液：45μｍｍｏｌ/Ｌ ＡＴＰ及び500ｎｍｍｏｌ/Ｌ Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ−Ｐｏｌｙ ＧＴ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液を、反応緩衝液を用いて調製した。
検出液：20ｍＭ ＥＤＴＡ及び4ｎＭ ＰＹ２０（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を含む溶液をＤｉｌｕｔｉｏｎ Ｂ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて調製した。
９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ社）に10ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群及び媒体群にはＤＭＳＯを含む反応緩衝液を、被験物質群には被験物質溶液を５μＬずつ添加した。次に、Ｂｌａｎｋ群には反応緩衝液を、媒体群及び被験化合物群には酵素液を各ウェル10μＬずつ添加後、室温にて１０分間撹拌した。撹拌終了後、基質液を各ウェルに10μＬずつ添加し、室温・遮光下にて１時間撹拌した。反応終了後、各ウェルに検出液を25μＬずつ添加し、室温・遮光下にて３０分間静置した。静置後、Ａｎａｌｙｓｔ ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いて励起光340ｎｍを照射した時の520ｎｍ及び495ｎｍの蛍光強度を測定し、人工基質のリン酸化を時間分解蛍光共鳴エネルギー転移（ＴＲ−ＦＲＥＴ）により定量化した。ウェル毎に520ｎｍ蛍光シグナルを495ｎｍ蛍光シグナルで除算してＴＲ−ＦＲＥＴ比を算出し、以下の式により被験化合物群での阻害率（％）を算出した。
Figure 2015068767
Ａ：Ｂｌａｎｋ群のＴＲ−ＦＲＥＴ比の平均値
Ｂ：媒体群のＴＲ−ＦＲＥＴ比の平均値
被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
その結果、本発明化合物において、例えば、実施例４５（２４）、実施例２６、および実施例３０の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0097μＭ、0.0017μＭおよび0.0080μＭであった。
生物学的実施例２：Ａｘｌを安定発現したマウスプロＢ細胞株（Ｂａ／Ｆ３ Ａｘｌ）を
用いた増殖抑制率の測定
９６ウェルプレートに0.1ｍｍｏｌ/Ｌの被験化合物のＤＭＳＯ溶液を分注し、さらにＤＭＳＯで３倍公比の希釈系列を調製した。各濃度の被験化合物のＤＭＳＯ溶液をＲＰＭＩ１６４０培地（10％ＨＩ−ＦＢＳ、1％ペニシリン含有）でさらに５００倍希釈して最終濃度の５００倍濃度の被験化合物を含む被験化合物希釈溶液を調製した。測定用の９６ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）の各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群には0.2％ＤＭＳＯを含むＲＰＭＩ培地を、被験化合物群には被験化合物希釈溶液をそれぞれ50μＬずつ添加した。Ｂａ／Ｆ３ Ａｘｌを、２×１０５細胞数／ｍＬの密度になるよう培地で希釈し、細胞懸濁液を調製した。測定用の９６ウェルプレートの各ウェルに、Ｂｌａｎｋ群にはＲＰＭＩ培地を、媒体群及び被験化合物群には細胞懸濁液をそれぞれ50μＬずつ添加し、３７℃、5％ＣＯ2で４８時間静置した。静置終了後、ＣＥＬＬＴＩＴＥＲ−ＧＬＯ（登録商標）ＬＵＭＩＮＥＳＣＥＮＴ ＣＥＬＬ ＶＩＡＢＩＬＩＴＹ ＡＳＳＡＹ（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を使用して相対発光単位（ＲＬＵ；Relative Light Unit）を測定した。測定は添付の説明書に準じて実施した。各ウェルに100μＬの発光液を添加し室温にて３分間プレートを撹拌後、室温・遮光下にて１０分間静置し、マイクロプレートリーダー（ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ Ｍ５ｅ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ社）を用いてＲＬＵを測定した。Ｂｌａｎｋ群及び媒体群のＲＬＵの平均値を算出し、以下の式で被験化合物群の増殖抑制率を算出した。
Figure 2015068767
Ａ：Ｂｌａｎｋ群のＲＬＵの平均値
Ｂ：媒体群のＲＬＵの平均値
被験化合物の５０％阻害率の値（ＩＣ５０値）は、被験化合物の各濃度における阻害率に基づく阻害曲線から算出した。
その結果、本発明化合物において、例えば、実施例４５（２４）、実施例２６、および実施例３０の化合物のＩＣ５０値は、それぞれ0.0070μＭ、0.0008μＭおよび0.0106μＭであった。
［製剤例］
製剤例１
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に１０ｍｇの活性成分を含有する錠剤１万錠を得た。
・Ｎ−［４−(４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−５−イル)フェニル］−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド…１００ｇ
・カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） … ２０ｇ
・ステアリン酸マグネシウム（潤滑剤） … １０ｇ
・微結晶セルロース … ８７０ｇ
製剤例２
以下の各成分を常法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、５ｍｌずつアンプルに充填し、オートクレーブで加熱滅菌して、１アンプル中２０ｍｇの活性成分を含有するアンプル１万本を得た。
・Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド トリフルオロアセタート…２００ｇ
・マンニトール … ２０ｇ
・蒸留水 … ５０Ｌ
本発明化合物は、強力なＡｘｌ阻害活性を有するため、Ａｘｌ関連疾患、例えば、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、循環器系疾患の治療に有用である。

Claims (13)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2015068767
     ［式中、Ｒ1は（１）１〜５個のＲ11で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）１〜５個のＲ12で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環、または（３）１〜５個のＲ13で置換されていてもよい４〜７員のヘテロ環を表し、
    ここで、Ｒ1で表されるＣ１〜８アルキル基が分枝鎖アルキル基の場合、同一の炭素原子から分枝したＣ１〜３アルキル基は一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ2は（１）１〜５個のＲ21で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（２）１〜５個のＲ22で置換されていてもよいＣ２〜８アルケニル基、（３）１〜５個のＲ23で置換されていてもよいＣ２〜８アルキニル基、（４）−ＯＲ24基、（５）１〜５個のＲ25で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環、（６）１〜５個のＲ26で置換されていてもよい４〜７員のヘテロ環、（７）ハロゲン原子、（８）Ｃ（Ｏ）Ｒ27基、または（９）Ｃ（Ｏ）ＮＲ28Ｒ29基を表し、
    ここで、ｍが２以上であり、Ｒ2が隣り合う炭素原子上にあり、かつＲ2がアミノ基で置換されていてもよいＣ１〜３アルキル基、またはアミノ基で置換されていてもよいＣ２〜３アルケニル基を表すとき、隣り合う炭素原子に結合するＲ2は当該炭素原子と一緒になって、１〜３個のＲ20で置換されていてもよい５〜７員の環状基を形成してもよく、
    Ｒ3は（１）Ｃ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１〜４ハロアルキル基、または（４）−ＯＲ31基を表し、
    Ｒ4は（１）水素原子、（２）１〜５個のＲ41で置換されていてもよいＣ１〜８アルキル基、（３）１〜５個のＲ42で置換されていてもよいＣ３〜１０の炭素環、または（４）１〜５個のＲ43で置換されていてもよい４〜１０員のヘテロ環を表し、
    Ｒ5は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、（３）ハロゲン原子、または（４）Ｃ１〜４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ11は（１）−ＯＲ101基、（２）ＳＯ2Ｒ102基、（３）ＮＲ103Ｒ104基、または（４）１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３〜７の炭素環を表し、
    Ｒ12は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）Ｃ１〜４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ13は（１）アミノ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）Ｃ１〜４ハロアルキル基、（３）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ101は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ102は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ103およびＲ104はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ20は（１）Ｃ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）Ｃ１〜４ハロアルキル基、（４）オキソ基、（５）−ＯＲ201基、または（６）ＣＯＯＲ205基を表し、ここで、２個のＲ20がＣ１〜３アルキル基を表し、かつ同一の炭素原子上にあるとき、当該Ｒ20は一緒になってＣ３〜７の飽和炭素環を形成してもよく、
    Ｒ21、Ｒ22、およびＲ23はそれぞれ独立して、（１）ハロゲン原子、（２）−ＯＲ202、または（３）ＮＲ203Ｒ204を表し、
    Ｒ24は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）４〜１０員のヘテロ環を表し、
    Ｒ25およびＲ26はそれぞれ独立して、（１）Ｃ１〜４アルキル基、または（２）ハロゲン原子を表し、
    Ｒ27は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ３〜７の炭素環を表し、
    Ｒ28およびＲ29はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ３〜７の炭素環を表し、
    Ｒ201は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ202は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ203およびＲ204はそれぞれ独立して、（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ（Ｏ）Ｒ210基を表し、
    Ｒ205は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ210は（１）ＮＲ211Ｒ212またはシアノ基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ＮＲ213Ｒ214またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルケニル基、または（３）ＮＲ215Ｒ216またはシアノ基で置換されていてもよいＣ２〜４アルキニル基を表し、
    Ｒ211、Ｒ212、Ｒ213、Ｒ214、Ｒ215およびＲ216はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ31は（１）水素原子、（２）Ｃ１〜４アルキル基、または（３）Ｃ１〜４ハロアルキル基を表し、
    Ｒ41は（１）−ＯＲ401基、（２）ＳＯ2Ｒ402基、（３）ＮＲ403Ｒ404基、または（４）１〜３個のＲ405で置換されていてもよい５〜７員の環状基を表し、
    Ｒ42は（１）水酸基またはＮＲ406Ｒ407基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
    Ｒ43は（１）水酸基またはＮＲ408Ｒ409基で置換されていてもよいＣ１〜４アルキル基、（２）ハロゲン原子、（３）水酸基、または（４）オキソ基を表し、
    Ｒ401は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ402は（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ403およびＲ404はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ405は（１）ハロゲン原子、（２）水酸基、（３）アミノ基、または（４）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    Ｒ406、Ｒ407、Ｒ408およびＲ409はそれぞれ独立して、（１）水素原子、または（２）Ｃ１〜４アルキル基を表し、
    ｒｉｎｇ１は５〜７員の環状基を表し、
    Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ41、Ｒ42、Ｒ43、またはＲ405は、いずれも複数のとき、同じでも異なっていてもよく、
    ｍは０〜３の整数を表し、
    ｎは０〜３の整数を表し、
    ｍが２以上のとき、複数のＲ2は同じでも異なっていてもよく、
    ｎが２以上のとき、複数のＲ3は同じでも異なっていてもよい。］で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグ。
  2. ｒｉｎｇ１がベンゼン、またはピリジンである請求項１に記載の化合物。
  3. 一般式（Ｉ−１）
    Figure 2015068767
     （式中、ｒｉｎｇ１−１はベンゼン、またはピリジンを表し、その他の記号は請求項１記載と同じ意味を表す。）で示される請求項１記載の化合物。
  4. （１）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２’，５’−ジオキソ−１’−フェニル−２’，５’，６’，８’−テトラヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，７’−キノリン］−３’−カルボキサミド、（２）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−５−（トリフルオロメチル）−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（３）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−６−［（２−ブチノイルアミノ）メチル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（４）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（５）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（６）Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（７）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（８）Ｎ−［４−｛４−アミノ−７−［ｃｉｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル］−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル｝フェニル）−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（９）Ｎ−［５−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−２−ピリジニル］−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミド、（１０）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−１−［（１Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル］−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１１）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−シクロペンチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−４−エトキシ−１−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１２）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−５−シクロプロピル−２−オキソ−１−フェニル−１，２−ジヒドロ−３−ピリジンカルボキサミド、（１３）Ｎ−［４−（４−アミノ−７−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）フェニル］−７−（２−ブチノイル）−２−オキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１，７−ナフチリジン−３−カルボキサミド、または（１４）Ｎ−｛４−［４−アミノ−７−メチル−６−（トリフルオロメチル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル］フェニル｝−２，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−３−キノリンカルボキサミドである請求項１乃至３に記載の化合物。
  5. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド体、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
  6. Ａｘｌ阻害剤である請求項５記載の医薬組成物。
  7. Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤である請求項６記載の医薬組成物。
  8. Ａｘｌ関連疾患が、癌、腎臓疾患、免疫系疾患、または循環器系疾患である請求項７記載の医薬組成物。
  9. 癌が、急性骨髄性白血病、メラノーマ、乳癌、膵臓癌、または神経膠腫である請求項８記載の医薬組成物。
  10. 腫瘍細胞の転移抑制剤である請求項５記載の医薬組成物。
  11. 請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制方法。
  12. Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療、または腫瘍細胞の転移抑制のための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグ。
  13. Ａｘｌ関連疾患の予防および／または治療剤、または腫瘍細胞の転移抑制剤を製造するための請求項１記載の一般式（Ｉ）で示される化合物、その塩、その溶媒和物、そのＮ−オキシド、またはそれらのプロドラッグの使用。
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