JP2002507968A - 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤 - Google Patents

中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤

Info

Publication number
JP2002507968A
JP2002507968A JP50478699A JP50478699A JP2002507968A JP 2002507968 A JP2002507968 A JP 2002507968A JP 50478699 A JP50478699 A JP 50478699A JP 50478699 A JP50478699 A JP 50478699A JP 2002507968 A JP2002507968 A JP 2002507968A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
methoxyphenyl
carboxamide
biphen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP50478699A
Other languages
English (en)
Inventor
ガレンモ，ロバート，アンソニー，ジュニア．
ドミンゲズ，セリア．
フェビグ，ジョン，マシュー．
ハン，キ．
ラム，パトリック，ユク−サン．
ピント，ドナルド，ジョーゼフ，フィリップ．
プルイット，ジェームズ，ラッセル．
クアン，ミミ，ライファン．
Original Assignee
デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26758382&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2002507968(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー filed Critical デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー
Publication of JP2002507968A publication Critical patent/JP2002507968A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本出願は、式（Ｉ）で表される中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤または薬剤学的に許容可能なその塩について記述する。式中、ＲおよびＥは、メトキシやハロなどの基としてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤 発明の分野 本発明は一般に、中性のＰ１特異性基を有する新規なＸａ因子阻害剤と、これ を含む医薬組成物と、血栓塞栓性障害の治療および予防に抗凝固剤としてこれを 用いる方法とに関する。 発明の背景 国際特許出願ＷＯ９６／２８４２７に、次式のベンズアミジン抗凝固剤が記載 されている： 上式で、Ｚ1およびＺ2はＯ、Ｎ（Ｒ）、ＳまたはＯＣＨ2であり、中央の環はフ ェニルまたは種々の複素環であってもよい。本発明の化合物は、Ｚ1リンカーま たは上記の化合物の置換型を含まない。 ＷＯ９５／１３１５５およびＰＣＴ国際出願ＵＳ９６／０７６９２には、次式 のイソオキサゾリンおよびイソキサゾール型フィブリノゲン受容体拮抗物質が記 載されている： 上式で、Ｒ1は塩基性基でよく、Ｕ−Ｖは６員の芳香族環でもよく、Ｗ−Ｘは種 々の鎖状または環式の基でよく、Ｙはオキシ基である。したがって、これらの化 合物はすべて、酸性官能基（すなわち、Ｗ−Ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｙ）を含む。これ に 対して、本発明の化合物はこのような酸性基を含まない。 ＥＰ０，５１３，３８７には、次式のオキサゾールまたはチアゾールである活 性酸素阻害剤が記載されている： 上式で、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ2は水素であることが好ましく、かつＲ1とＲ3 はいずれも置換環式基で、少なくとも１つはフェニルである。本発明はこれら のタイプのオキサゾールまたはチアゾールに関するものではない。 国際特許出願ＷＯ９５／１８１１１は、次式の塩基性および酸性の末端を含む 、フィブリノゲン受容体拮抗物質を対象としている： 上式で、Ｒ1は塩基性末端を表し、Ｕはアルキレンまたはヘテロ原子リンカーで あり、Ｖは複素環であってよく、かつ分子の右側部分は酸性の末端を表す。本発 明の化合物は、ＷＯ９５／１８１１１の酸性または塩基性の末端を含まない。 米国特許第５，４６３，０７１号で、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈらは次式の５員 の複素環である細胞凝集阻害剤について記載している： 上式で、複素環は芳香環でもよく、かつＡ−Ｂ−Ｃ−基およびＦ−Ｅ−Ｄ−基は 環式系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃ−は、芳香環に結合した塩基性基を含む非常 に種々の置換基であり得る。しかしながら、Ｆ−Ｅ−Ｄ−基は本発明と異なる酸 性官能基のようである。さらに、Ｘａ因子阻害剤としてのこれら化合物の使用に ついては論じられていない。 Ｂａｋｅｒらは米国特許第５３１７１０３号で、次式で表されるインドールが 置換した５員の複素芳香族化合物である５−ＨＴ1作動薬について論じている：上式で、Ｒ1はピロリジンまたはピペリジンでもよく、かつＡはアミノおよびア ミジノを含む塩基性基でもよい。しかしながら、Ｂａｋｅｒらは、Ａは本発明の 複素芳香族化合物に含まれるような置換された環式系とすることができることは 示していない。 Ｂａｋｅｒらは、国際特許出願ＷＯ９４／０２４７７で、次式のイミダゾール 、トリアゾール、またはテトラゾールである５−ＨＴ1作用物質について論じて いる： 上式で、Ｒ1は窒素含有環式系または窒素置換シクロブタンを表しており、かつ Ａはアミノおよびアミジノを含む塩基性基でもよい。しかしながら、Ｂａｋｅｒ らは、Ａが本発明の複素芳香族化合物に含まれるような置換された環式系であり 得るとは示していない。 Ｔｉｄｗｅｌｌらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９７８，２１（７），６１３ 〜６２３に、３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソキサゾールを含む一連 のジアリールアミジン誘導体について記述している。この一連の化合物はトロン ビン、トリプシン、および膵カリクレインに対して試験された。本発明はこれら のタイプの化合物を含まない。 その主な実際的役割がプロトロンビンの制限されたタンパク分解によるトロン ビン生成である、活性化Ｘａ因子は、血液凝固の最終共通経路における内因性お よび外因性活性化メカニズムをつなぐ中心的位置を占めている。フィブリンクロ ットを生成する経路における最終のセリンプロテアーゼであるトロンビンのその 前駆体からの生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ2+お よびリン脂質）の形成により増幅される。１モルのＸａ因子は１３８モルのトロ ンビンを生成することができると計算される（Ｅｌｏｄｉ，Ｓ．Ｖａｒａｄｉ， Ｋ．：Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈ ｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ ＩＸａ −ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏ ｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏ ｆ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ．Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ．１９７９， １５，６１７〜６２９）ため、血液凝固系の妨害ではトロンビンを不活性化する よりもＸａ因子の阻害する方がより効果的であろう。 したがって、血栓塞栓性障害治療用の潜在的価値がある治療薬として有効で特 異的なＸａ因子阻害剤が必要である。したがって、新規なＸａ阻害剤の発見が望 まれる。 発明の概要 したがって、本発明の１つの目的は、中性のＰ１特異性基を有する新規なＸａ 因子阻害剤または薬剤学的に許容可能なその塩またはそのプロドラッグを提供す ることである。 本発明の他の目的は、薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な量の本発明 化合物の少なくとも１つまたは薬剤学的に許容可能なその塩またはそのプロドラ ッグとを含む、医薬組成物を提供することである。 本発明の他の目的は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、治療上有効な量の 本発明化合物の少なくとも１つまたは薬剤学的に許容可能なその塩またはそのプ ロドラッグをそのような治療を必要とする宿主に投与することを含む血栓塞栓性 障害の治療方法を提供することである。 これら目的およびその他の目的は、以下の詳細な説明を読めば明らかになるで あろうが、式（Ｉ）で表される化合物または薬剤学的に許容可能なその塩（上式で、Ｄ、Ｅ、ＭおよびＲは以下で定義 されている）が有効なＸａ因子阻害剤であるということを発明者らが見つけたこ とにより達成された。 好ましい実施態様の詳細な説明 ［１］したがって、最初の実施態様において、本発明は、式Ｉで表される新規な 化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。 上式で、 環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、ＳＨ、Ｃ1 〜3アルキル −Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ3b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3a、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2Ｒ2a、およびＯＣＦ3から 選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ3、ＳＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＮＯ2、およびＣ Ｈ2ＯＲ3から選択され； あるいは、ＥおよびＲが結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを 形成し； Ｍは、以下の群から選択され； Ｊは、ＯまたはＳであり； Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1aであり； Ｚは、結合、Ｃ1 〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3 （ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚが環ＭまたはＡ基 とＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、またはＮＣＨ2Ｓ結合を形 成せず； Ｒ1aおよびＲ1bは独立して、存在しないか、あるいは−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、− ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1'、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、ＮＨ（ＣＨ2）2 （ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）t Ｒ1'から選択され； あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bは隣接する炭素原子に結合している場合、それらが 結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ4で置換された、ＮとＯとＳと からなる群から選択された０〜２個のヘテロ原子を含み、５〜８員の飽和、部分 的に飽和、または不飽和の環を形成し； あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであり、かつＲ1aがＺに隣接する環炭素に結合し ている場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換して環式イミドを形成するＣ（ Ｏ）であり； Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c） ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜6炭素環 式残基、および０〜２個のＲ4で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択 された１〜４個のヘテロ原子を含み、５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｒ1"は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4b で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置換された、Ｎと ＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、５〜６員の複 素環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチル 、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置 換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み 、５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで 置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含 み、５〜６員の複素臭式系から選択され； Ｒ2cはそれぞれの場合、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、 ベ ンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素項式残基、および０〜２個のＲ4b で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子 を含み、５〜６員の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０〜１個のヘテロ原子をさらに含 み、０〜２個のＲ4bで置換された５員または６員の飽和、部分的に飽和、または 不飽和の環を形成し； Ｒ3はそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3aはそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3bはそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3cはそれぞれの場合、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10炭素環式残基と、 ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4で置換された５〜１０員の複素環式系と から選択され； Ｂは、Ｈ、ＹおよびＸ−Ｙから選択され； Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ1"）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p− 、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、− ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ） ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され； Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結 合を形成せず、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10炭素環式残基、および ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4aで置換された５〜１０員の複素環式系 から選択され； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4 アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1 ″、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2 ）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'か ら選択され； あるいは、１つのＲ4は、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の ヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環であり； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（Ｃ Ｈ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ Ｏ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ） ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）r ＣＦ3から選択され； あるいは、１つのＲ4aは、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の ヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ5で置換された５〜６員の芳香族複素環であり 、 ただし、ＢがＨである場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキ シ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり； Ｒ4bはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3 、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3 Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a 、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3 ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4アル キル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5はそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換された フェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され； Ｒ6はそれぞれの場合、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4 アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、 ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ （＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ1 〜4 アルキルから選択され； ｎは、０、１、２、および３から選択され； ｍは、０、１、および２から選択され； ｐは、０、１、および２から選択され； ｒは、０、１、２、および３から選択され； ｓは、０、１、および２から選択され；そして ｔは、０および１から選択される。 ［２］好ましい実施態様において、本発明は、新規な化合物を提供する。式中、 Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、および（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリ アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４ −トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダ ール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキ サゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾールからなる炭素環式系 および複素環式系の１つから選択され； Ｙは、次の二臭式複素アリール環系から選択してもよく； Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される。 ［３］より好ましい実施態様において、本発明は、式ＩａまたはＩｂで表される 新規な化合物を提供する。 上式で、 環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ1 〜3アルコキシから選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ3、およびＣＨ2ＯＲ3から選択され； Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2 ）rから選択され；そして Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾ ール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、 ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダール、ベンゾオキサゾール、ベン ゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール 、およびイソインダゾールからなる炭素環式系および複素環式系の１つから選択 される。 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉａで表される新規 な化合物を提供する。式中、 環Ｄは、フェニルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＣＨ3から選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され； Ｍは、以下の群から選択され； Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜6炭素環式残基と、 ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4で置換された５〜６員の複素環式系と から選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイ ミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３− オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾ ール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２， ４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾー ル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリ アゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式系および複素環式 系の１つから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4b で置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された５〜６員の複素 環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチル 、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからな る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された ５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとから なる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換され た５〜６員の複素臭式系から選択され； Ｒ2cはそれぞれの場合、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、 ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素項式残基、およびＮとＯとＳ とからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置 換された５〜６員の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、イミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロリジニ ルから選択される、０〜２個のＲ4bで置換された環を形成し； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3 から選択され、 ただし、ＢがＨである場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキ シ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ （Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、および ＣＦ3から選択され；そして Ｒ4bはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ） ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ(Ｏ)2 ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3から選 択される。 ［５］さらにより好ましい実施態様において、本発明は以下から選択される新規 な化合物および薬剤学的に許容可能なその塩を提供する： ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））カルボキシアミド； ３−メチル−１−（２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（２−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（４−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−フルオロ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ブロモ−４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ヨード−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−メチル−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ） カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−カルボキシルジメチルアミン）フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−ａ−メチル−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキ シアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−（２−スルホンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミ ド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル)カルボキシアミ ド； ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−(４−フェノキシ)−５−［(２’−アミノスルホニル−[１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−チオメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−メチルスルホキシド−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チア ゾール； ２−メチルスルホン−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾー ル； ２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ チアゾール； ２−（１−ピロール）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾ ール； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメトキシメ チル−イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボキシメチル −イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（Ｎ−カルボメト キシメチル）カルボキサミドメチル−イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２，４−ト リアゾル−１−イル）メチル−イソオキサゾリン； １−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール； ３−メチル−１−（４−メトキシ−３−クロロ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； １−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（３−ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（３，４−メチレンジオキサンフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾー ル−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール− ５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４−メトキシフェニル）−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリ ド−３−ピラゾールカルボン酸； １−（４−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラゾ ール−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ； １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１−ピリジル−１’−フェニル］−４−イル）カルボ キシアミド； １−（３’，４’−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド； １−（３’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ； ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−アミノ−４−[３−(ブロモ)−４−（フルオロ）−フェニル]−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］ チアゾール； ２−アミノ−４−［４−フルオロフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−アミノ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボキサミ ド； １−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（２ ’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）ピラゾール−５−カルボ キサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボキサミド； Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド； １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（２’−メチルスルホニルフェニ ル）ピリミド−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド； Ｎ−(４−ベンゾイルピロリジノ)−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メ チルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−カルボメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾー ル−５−カルボキサミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル ）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４−（Ｎ−カルボキシル−２−カルボメトキシピロリジノ）フェニル）カルボキ シアミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−３−アミノピロリジノ）フェニル)カルボキシアミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −(Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ)フェニル)カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−アミノスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−アミジノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシ アミド； ３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル））−１−（４−メトキシフェニル）ピロロ[３，４− ｄ]ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボメトキシ−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル））カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−ヒドロキシメチル−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル））カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−２−フルオロ（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル ）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（（２−プロピル）メチ ルカルバモイル）イミノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（メタンスルファモイル ）イミノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−アミジノ）フェニル）メチル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）メチル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（１−ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（１−（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−メチルイミダゾ−１−イル））フェニル）カルボキシ アミド； ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（５−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（４−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド，； ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カル ボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキ シアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル ）アニリド）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル−カルボン酸； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラ ゾール−５−Ｎ−(４’−ピロリジノカルボニル)フェニル)カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ２−（１’−（４’’−メトキシフェニル）−５’−（４’’−ピロリジニル −オン）アニリド−１Ｈ−ピラゾル−３’−イル）酢酸； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチ ル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−（イミダゾル−１−イル）メチル−１ Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−トリフルオロアセチルヒドロキシルメ チル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェンイル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシルメチルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−ｓｅｃ−ブチル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（３”−メチル−３”−ピラゾリン−５”−オン−２”−イル）フェニ ル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（６”−メチルベンゾチアゾル−２”−イル）フェニル）カルボキシア ミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （３’，４’−ジブロモフェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−ｎ−ブチル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（４”−メチルピペリジノ）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−(２”−メチルイミダゾル−１”−イル)フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−カルボキシ（Ｎ−メチルイミダゾ−２−イル）フェニル）カ ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−(Ｎ−(４−ヒドロキシメチル(２−(イミダゾル−２−イル)フェニル)))カ ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−ヒドロキシメチル（２−（１−ベンジル−イミダゾル−２− イル）フェニル）））カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ（イミダゾル−２−イル）フェニル））） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−（２−チアゾリル ）メチル）フェニル）））カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ−（４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル ）フェニル）））カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−４−（２−（４’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−イミダゾル−２’イル ）フェニル）カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４−（Ｎ−２’−アミノエチレンカルボキシアミド）フェニル）カ ルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミド−２−イル）フェニル ］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［４−（Ｎ−メチル−４，５，６−トリヒドロ−ピリミド−２−イル）フ ェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−１−(２−フルオロ−４−イマダゾリンフェニル)カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−１−（２−フルオロ−４−Ｎ−メチルイマダゾリンフェニル）カルボ キシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１−Ｎ−メチル−イミダゾ−２−イル） フェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−カルボニルグアニジン）フェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボキシアミド； ２−（カルボキシアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ］チアゾール； ２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール； ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］ −５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボキシアミド］チアゾール； ２−（２−シアノエチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド］チアゾール； ２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］− ５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド］チアゾール； ２−（Ｎ−ｂ−アラニル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ］チアゾール； ２−（イソプロピルアミノ）−４−[(４−メトキシ）フェニル］−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ］チアゾール； ２−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ ）フェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド］チアゾール； ２−［（メトキシカルボニル）メチルアミノ］−４−［（４−メトキシ）フェ ニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド］チアゾール； ２−（Ｎ−グリシル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２７− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］チ アゾール； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシア ミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミ ド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシエチル）カルボ キシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ− ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド−３−ヒドロキサム酸； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［フェニルカルボキシアミド］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボ キシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシプロピル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［メチルカルボキシアミド］−１Ｈ −ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキ シアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（ベンジル）カルボキシアミド］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カ ルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（ジメチル）カルボキシアミド］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カ ルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（フェニルエチル）カルボキシア ミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニ ル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシフェニル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシフェニル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（４−ヒドロキシフェニル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−［ （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）メチルア ミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル） エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［２−（メトキシカルボニル）エチ ル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシ）エテニル ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［２−（カルボキシ）エチル］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシアミド）エ テニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（ヒドロキシメチル）エ テニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ −ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シア ノ−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（ア ミジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（Ｎ −ヒドロキシアミジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル −３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エ トキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３ −フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド；および １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド−４−カルボン酸。 ［６］第２の実施態様において、本発明は、式ＩＩで表される新規な化合物また はその立体異性体または薬剤学的に許容可能なその塩を提供する。 上式で、 Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣ（Ｏ）ＮＲ3から選択され； Ｒ1aは、−（ＣＨ2）r−Ｒ1'であり； Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）r ＯＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4 で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員の複素 環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択 された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員の複 素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２ 個のＲ4で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から 選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員 の複 素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０〜１個のヘテロ原子をさらに含 む、０〜２個のＲ4で置換された飽和、部分的に飽和、または不飽和の５員また は６員の環を形成し； Ｒ3はそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつＡは、０〜 ２個のＲ4で置換されており； Ｂは、ＨおよびＹから選択され； Ｙは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびモルホリノから選択され、 かつＹは、０〜２個のＲ4aで置換されており； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、および（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および （ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5はそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、フェニル、およびベンジルか ら選択され； ｐは、０、１、および２から選択され；そして ｒは、０、１、２、および３から選択される。 ［７］別のより好ましい実施態様において、本発明は、以下から選択される化合 物および薬剤学的に許容可能なその塩を提供する： ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキサミド； ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール；および ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール。 第３の実施態様において、本発明は、薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効 な量の式（Ｉ）で表される化合物または薬剤学的に許容可能なその塩とを含む、 新規な医薬組成物を提供する。 第４の実施態様において、本発明は、血栓塞栓性障害の治療方法であって、治療 上有効な量の式（Ｉ）で表されるまたは薬剤学的に許容可能なその塩をそのよう な治療を必要とする患者に投与することを含む、新規な方法を提供する。 定義 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称に置 換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離する ことができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによる 光学活性体の調製法は当該技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ＝ Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在するこ とができ、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化合 物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離され た異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示されて いない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべての 幾何異性体が意図されている。 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま たは複数の水素原子が、指示された群から選択されたものに置き換えられること を意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換 体が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原 子上の２つの水素原子が置き換わる。ケト置換基は、芳香族部分上に存在しない 。 ある変数（例えばＲ6）が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、そ れぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。したが って、例えば、ある基が０〜２のＲ6で置換されることが示されている場合、こ の基は２つまでのＲ6基で任意に置換されてよく、それぞれの場合にＲ6は独立し て、Ｒ6の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、 その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして 示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある 置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して 結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、 その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 本明細書中で用いる「Ｃ1 〜6アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることが意図されており、そ の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、そ れらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルな どのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖に沿っ てどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれ ることが意図されている。 本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、 ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、塩化物、臭化物、水酸化物 、酢酸塩、硫酸塩などの小さな負に荷電したイオン種を表すのに使われる。 本明細書中で使用される「炭素環基」または「炭素臭式残基」は、安定な３か ら１０員の単環式もしくは二環式または７から１３員の二環式もしくは三環式を 意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってよい。この ような炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０ ］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロ デカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニ ル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テト ラリン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で使用される「複素環基」または「複素環式系」という用語は、安 定な５員から７員の単環式もしくは二環式または７員から１０員の二臭式の複素 環を意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であって 、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘ テロ原子から構成され、また、上記で定義した複素臭がベンゼン環に縮合したい ずれの二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されてい てもよい。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにおいてその側基と 結合してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環 は、得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていて もよい。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されても よい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテ ロ原子が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数 が１以下であることが好ましい。本明細書中で用いる「芳香族複素環式系」とい う用語は、安定な５員から７員の単環式もしくは二環式または７員から１０員の 二環式の複素環式芳香環であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群か ら独立して選択される１〜４のヘテロ原子から構成されていることを意味してい る。芳香族複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることが好ましい。 複素環基の例には、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾ フラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベ ンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサ ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダザリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚ ａｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマ ニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５ ，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニ ル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−イ ンダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ −インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソ インドリニル、イソインドリル、イソキノリニル(ベンゾイミダゾリル)、イソチ アゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイ ソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４ −オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア ゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、 フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、 フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フラタジニル、ピペラジニル、ピペリ ジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピ ラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾ ール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル 、ピロリニル、２Ｈ−ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ −キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テ トラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チア ジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１， ２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チア ゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリ ル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−ト リアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキ サンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環基 には、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピロリジニル 、イミダゾリル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキ サゾリジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリ ル、ベン ゾオキサゾリニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定されるもの ではない。例えば、上記の複素臭基を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる 。 「薬剤学的に許容可能な」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の 範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または 合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織 に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま たは剤形を意味するのに用いられる。 本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をそ の酸または塩基の塩とすることによって変形させた、開示化合物の誘導体類を意 味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩ま たは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含ま れるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例え ば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩また は４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導 される塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸 、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸（ｐａｍｏｉｃ ａｃ ｉｄ）、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチ オン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩は遊離の 酸または塩基の形態のこれらの化合物を、水または有機溶媒または両者の混合物 中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることにより調製することが できる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、また はアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、「レミ ントンの医薬品科学（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）」、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａ ｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８、１９８５に見出され、その開示を本明細 書中で参考として援用する。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、 式（Ｉ）で表される活性な親薬物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で放出する、共有 結合した坦体も含むことを意味する。式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグ は、修飾が通常の操作または生体内のどちらかで切断されて親化合物になるよう に、本発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロ ドラッグには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に 投与されたときに切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフ ヒドリル基を与えるいずれかの基と結合した式（Ｉ）で表される化合物が含まれ る。プロドラッグの例には、式（Ｉ）で表される化合物中のアルコール官能基お よびアミン官能基のアセテート、ホルメート、およびベンゾエート誘導体などが 含まれるが、それらに限定されるものではない。 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離 、および有効な治療薬への製剤化に耐えられるほど充分に頑健性のある化合物を 意味する。 合成 式Ｉで表される化合物は下記の反応および方法を用いて調製することができる 。反応は、用いる試薬および材料に対し適当で、行われる変換に適した溶媒中で 実施する。分子に存在する官能基は意図する変換に合致したものでなければなら ないことは、有機合成分野の当業者は理解しているところである。このことは、 本発明の所望の化合物を得るために、合成の程の順序を改変したり、他のものよ り優先して特定の手順スキームを選択したりする判断を必要とすることがある。 また、当該分野分野のいずれの合成経路の計画における他の主な検討事項は、本 発明に記載する化合物中に存在する反応性官能基の保護に用いる保護基の適切な 選択であることも理解されるであろう。当業者に対して多くの代替法を示す信頼 できる説明が、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓ（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕ ｐｓ Ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ ，１９９１）により報告されている。 ５員の複素環核を有する式Ｉで表される化合物の調製 式Ｉで表される化合物に対する一般的合成法をスキーム１ａ〜ｂに示す。環Ｍ は、以下のスキームで環Ｄと呼ぶ環にＮ−結合またはＣ−結合されていてもよい 。Ｂ’およびＲfはそれぞれＲ、ＢおよびＲ1aに変換することができる保護官能 基である。Ｅ基は、関与する化学反応の必要性に応じて、保護されていても保護 されていなくてもよく、式ＩのＥの前駆体であってもなくてもよい。化合物は、 スキーム１に記載の反応工程の順序を変えることにより得られることもある。Ｎ −結合環Ｍについては、適当なアミンで置換された環Ｄを「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉ ｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｅｉｓｓ ｂｅｒｇｅｒ，Ａ．ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌ ｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ」に記載の条件下で、あるいは合成の項目で後述するように して処理すると、Ｎ−結合環Ｍが得られる。さらに修飾および脱保護することに より、Ｒ、Ｚ−Ａ−ＢおよびＲ1a置換基を有するＮ−結合環Ｍが得られる。 スキーム１ａ Ｃ−結合５員環Ｍについては、前述のアニリンを亜硝酸でジアゾ化し、ＮａＢ ｒで処理すると臭化複素環が得られる。ｎ−ＢｕＬｉ処理に続くＤＭＦ処理によ りアルデヒドが得られ、このアルデヒドを「Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｗｅｉｓｓｂｅｒｇｅｒ， Ａ． ａｎｄ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅ．Ｃ．Ｅｄ.，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ 」に記載の通りにして、あるいは合成の項目で後述する通りにして、環Ｍに変換 することができる。酸、シアニド、メチルケトンなどの他の前駆官能基も東Ｍの 形成に用いることができる。さらに修飾および脱保護することにより、Ｒ、Ｚ− Ａ−ＢおよびＲ1aで置換された５員環Ｍが得られる。対応するＣ−結合６員環Ｍ は、ｎ−ブチルリチウムおよびホウ酸トリイソプロピルを用いて前述の臭化物を 変換し、複素環ボロン酸とすることにより得られる。適当な臭化複素環とスズキ カップリングし、続いて修飾および脱保護することにより、Ｒ、Ｚ−Ａ−Ｂおよ びＲ1a置換基を有する６員環Ｍが得られる。 スキーム１ｂ 複素環Ｍがチアゾールである本発明の化合物を、スキーム２に示す方法に従っ て調製することができる。適当な臭化環Ｄをいくつかの方法でベーターケトエス テルに変換することができる。１つの好ましい方法は、アルキルリチウム試薬に より金属交換反応を行い、続いてＤＭＦとともにクエンチして対応するアルデヒ ドを得るものである。塩化スズ（ＩＩ）存在下でジアゾ酢酸エチルを添加するこ とで、直接ベーターケトエステルが得られる。この変換に他の方法を使用するこ ともでき、その１つはアルデヒドのレフォルマトスキー反応を行い、続いてベー ターケトエステルに酸化することを伴うものである。 スキーム２ 臭化物をベーターケトエステルに変換する第２の好ましい方法は、（エトキシ ビニル）トリブチルスズとパラジウム触媒によるカップリングを行い、続いて酸 加水分解を行うにより、対応するアセチル誘導体を得ることを伴うものである。 アセチル誘導体のベーターケトエステルへの変換には多くの方法があり、その１ つの好ましい方法は、水素化ナトリウムまたはジイソプロピルアミドリチウムな どの塩基存在下でアセチル誘導体を炭酸ジアルキルと反応させることを伴う。ベ ーターケトエステルは、ＮＢＳによる臭素化を行い、続いてエタノールまたはテ トラヒドロフランなどの溶媒中で適当なチオ尿素またはチオアミドを用いて環化 させることにより、対応するチアゾール誘導体に変換することができる。この変 換の１ポット法は、アセトニトリル中でベーターケトエステルをヒドロキシトシ ルオキシヨードベンセンで処理して中間体のアルファ−トシルオキシ−ベータ− ケトエステルを形成し、続いてチオ尿素またはチオアミドを加えて対応するチア ゾールに環化させることを伴う。次いで、これらチアゾールのエステル基を操作 することにより、適当なＺ−Ａ−Ｂ基を含む化合物が得られる。Ｚ＝ＣＯＮＨの 場合は、アミンから誘導したアルミニウム試薬とエステルとを反応させるなど、 適当なアミンとの標準のペプチドカップリング法を用いることができる。Ｚ＝Ｃ ＯＣＨ2の場合は、標準的な方法による酸塩化物の生成に続いて適当な亜鉛試薬 を加えることができる。チアゾール覆上のＲ1a基を操作して、種々の異なる基を 提供することもできる。例えば、チオ尿素を環化の相手として用いる場合、２− アミノチアゾールが生成する。このアミノ基は容易にジアゾ化することができ、 適当なハロゲン化銅で置換することにより、２−ハロチアゾールを得る。次いで 、このハロゲン原子を種々の炭素、窒素、酸素およびイオウの求核試薬で容易に 置換して、非常に種々のアルキル、アリール、ヘテロ原子、および複素環のＲ1a 誘導体を生成することができる。 Ｚが−ＣＯＮＨ−である本発明のテトラゾール化合物を、スキーム３に例示す るようにして調製することができる。適当に置換されたアミン（Ｅ−Ｄ−ＮＨ2 ）を塩化エチルオキサリルでアシル化する。生じたアミドを、Ｄｕｎｃｉａ（Ｊ ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９１，２３９５〜２４００）またはＴｈｏｍａｓ（Ｓ ｙｎｔｈｅｓｉｓ １９９３，７６７〜７６８，１９９３）により記述された方 法のいずれかによりテトラゾールに変換することができる。アミドをまず塩化イ ミノイルに変換し、ＮａＮ3と反応させて、５−カルボエトキシテトラゾールと することができる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８，３２〜３５および Ｂｉｏｏｒｇ．＆ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９６，６，１０１５〜１ ０ ２０）。次いで、Ｗｅｉｎｒｅｂ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９７７，４８，４１ ７１〜４１７４）による記載の方法により、５−カルボエトキシテトラゾールを 適当なアミン（ＢＡＮＨ2）とカップリングさせる。前述した脱保護を最後に行 うことにより所望の産物が得られる。 Ｚが−ＣＯ−である本発明のテトラゾール化合物も、適当に置換された酸塩化 物を出発物質に用い、塩化イミノイルにより調製することができる（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ．１９６１，９４，１１１６およびＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７６，４ １，１０７３）。ケトン−リンカーを還元して、Ｚをアルキル化合物とすること ができる。 スキーム３ Ｚが−ＳＯ2ＮＨ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）、ＳＯ2−である本発明のテトラゾー ル化合物を、スキーム４に例示するようにして調製することができる。適当に置 換されたチオイソシアネートをアジ化ナトリウムと反応させると５−チオテトラ ゾールが得られる（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６７，３２，３５８０〜３５９ ２）。このチオ化合物をアルキル化し（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３ ，１１９７〜１２００）、次いで酸化してスルホキシドまたはスルホンとするこ とができる。チオ化合物を塩化スルホニルに変換し、アミンと反応させて所望の スルホンアミドとすることもできる。Ｚが−Ｏ−である本発明のテトラゾール化 合物は、適当に置換されたイソシアネートを出発物質として用いることにより、 ス キーム４記載と同じ方法で調製することができる。 スキーム４ Ｚが−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＮＨＳＯ2−である本発明のテトラゾール化 合物を、スキーム５に示されるスマイルズ転位により調製可能な５−アミノテト ラゾールから調製することができる。スキーム４の記述の通りに調製したチオ化 合物を２−クロロアセトアミドでアルキル化する。次いで、得られた化合物をエ タノール／水酸化ナトリウム溶液中で還流すると、対応する５−アミノ−テトラ ゾールが得られる（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９１，３９，３３３ １〜３３３４）。次いで、得られた５−アミノ−テトラゾールをアルキル化また はアシル化して所望の産物を生成する。 スキーム５ Ｎ−結合イミダゾール環Ｍをスキーム６に示す合成経路により合成することが できる。２−ブロモ酢酸エチルでＥ−Ｄ−ＮＨ2をアルキル化し、続いてＮａＯ ＭｅまたはＬＤＡなどの塩基存在下、ゴールドの試薬を用いた反応により、イミ ダゾール環Ｍが形成される。 スキーム６ Ｃ−結合イミダゾール環Ｍを形成する一般的方法をスキーム７に示す。スキー ム１のアルデヒドＥ−Ｄ−ＣＨＯをヒドロキシアミンで処理し、次いでＰＯＣｌ3 で脱水して、シアノ化合物に変換することができる。ピンナー反応によりシア ノ化合物からアミジンが得られ、これをアルファ−ハロエステル、ケトン、また はアルデヒドと環化させることによりイミダゾール環Ｍを生成することができる 。さらに修飾するためのイミダゾール環Ｍのアルキル化またはアシル化はスキー ム１に示す通りである。 スキーム７ スキーム８に示す通り、スキーム１に示されるような一般式Ｉのピラゾール環 Ｍは、適当に置換されたヒドラジンと種々のジケトエステルとの縮合により調製 することができる。この種の縮合は通常、ピラゾール位置異性体混合物を与える が、これらはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより効果的に分離すること ができる。エステルの加水分解に続いて適当なアミンとのカップリングを行うに より、所望のアミド中間体が得られる。次いで、ピラゾールＮ１上の種々の置換 基を操作して、種々のベンゾ化合物、複素環化合物および二環式化合物を得る。 スキーム８ 前述の方法をジケト誘導体に適用してもピラゾール位置異性体混合物が得られ る。スキーム９に示す通りにしてこれらをさらに操作すると式Ｉで表される化合 物が得られる。 スキーム９ ヒドラジンとの縮合にケトイミダートを用いた場合、対応するピラゾールアミ ノエステル位置付加物（ｒｅｇｉｏａｄｄｕｃｔｓ）が得られる（スキーム９） 。次いで、これら中間体の式Ｉで表される最終化合物への変換を、当業者に周知 な適当な保護基を用いてアミノ官能基を保護しあるいは誘導体化（スキーム１０ のスルホンアミドなど）し、次いで本発明の化合物を調製する一般的合成戦略に 従うことにより達成することができる。 スキーム１０ ピラゾールエステル中間体は、Ｋｎｏｃｈｅｌら記載のキュプレート（ｃｕｐ ｒａｔｅ）法によりさらに操作してケトンにすることができる（スキーム１１） 。あるいは、当業者に周知の方法によりエステルをアルコールまたはアルデヒド のいずれかに還元し、続いて適当なアミンを用いて還元的アミノ化を行うことよ りアルキルアミンにするかあるいはアルコールを脱離基に変換し次にこれを多く の求核試薬で置換することにより中間体が得られ、さらに操作することにより本 発明の化合物を得ることができる。 スキーム１１ スキーム１２に示すようなチオ化合物は、還流トルエン中でラウェッソン試薬 （Ｌａｗｅｓｓｏｎ’ｓ ｒｅａｇｅｎｔ）で処理して５−ヒドロキシピラゾー ルをそのチオールに変換することにより容易に調製できる。 スキーム１２ ピラゾール環Ｍが１，２，３−トリアゾールで置換された本発明の化合物を、 スキーム１３の概要の通りにして調製することができる。 スキーム１３ 環Ｍが１，２，４−トリアゾールである本発明の化合物は、Ｈｕｉｓｇｅｎら （Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９６２，６５３，１０５）の方法によ り、スキーム１４に示す通りニトリリミニウム（ｎｉｔｒｉｌｉｍｉｎｉｕｍ） 核種（トリエチルアミンおよびクロロヒドラゾン処理により誘導）と適当なニト リルジポラロフィルとの付加環化により容易に得ることができる。 スキーム１４ この方法によれば、１位、３位および５位に種々の置換パターンを有する多種 の１，２，４トリアゾールが提供される。あるいは、１，２，４トリアゾールは 、アザウィッティヒ縮合によるＺｅｃｃｈｉら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８６ ，９，７７２）の方法により調製することもできる。 スキーム１５ あるいは、１，２，４トリアゾールは、Ｓａｕｅｒらの方法（Ｔｅｔｒ．Ｌｅ ｔｔ．１９６８，３２５）で、適当なニトリルを用いて環状炭酸エステルを光分 解することにより調製することもできる（スキーム１６）。 スキーム１６ 本発明の化合物において、エステルをワインレブ法（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１ ９７７，４８，４１７１）、すなわち適当なアミンアルミニウム複合体とエステ ルとの縮合によりアミド中間体に変換することができる（スキーム１７）。 スキーム１７ ４位および５位が置換されている一般式Ｉのイソオキサゾリン環Ｍを、スキー ム１８で概要を示す１，３−双極付加環化法に従って調製することができる。適 当なベンズ塩化ヒドロキシイミノイルまたは複素環オキシイミノイルクロリドま たはオキシムは、ジポラロフィルとしての適当な１，２−二置換オレフィンと１ ，３−双極付加環化プロトコルを行うことにより、位置異性体混合物を与える。 次いで、カラムクロマトグラフィーによりこの位置異性体を分離し、続いて前述 の一連の反応を行うことにより、選択された化合物が得られる。光学活性イソオ キサゾリンは、エステル位置異性体の酵素分割によるか、あるいはＯｌｓｓｏｎ ら（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８，５３，２４６８）記載のジポラロフィル への適当なキラル助剤の使用によっても得ることができる。 スキーム１８ スキーム１８に記載の付加環化プロセスにおける基質が適当に置換されたクロ トン酸エステルを用いた場合の一般式Ｉで表される化合物の場合。クロトン酸エ ステルは市販のものより得ることができるし、４−ブロモクロトン酸エチルから スキーム１９に示す求核置換反応により得られる。 スキーム１９ ジポラロフィルとしての三置換オレフィンは、Ｄｅｓｌｏｎｇｃｈａｍｐｓら （Ｓｙｎｌｅｔｔ １９９４，６６０）記載の方法に従い、キュプレート化学に より（スキーム２０）プロピオル酸エチルから得ることができる。 スキーム２０ １，３，４−トリアゾール環Ｍを有する本発明の化合物は、スキーム２１に示 す通りにして、Ｍｏｄｅｒｈａｃｋら（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ．１９９６， ３３８，１６９）の方法で容易に得ることができる。 スキーム２１ この反応は、前述のとおり、カルバジドと適当に置換された市販のチオイソシ アネートとの縮合により環式チオ尿素誘導体とすることを伴う。次いで、チオノ 中間体のアルキル化または求核置換反応によりチオアルキルまたはアリール中間 体が得られ、これを加水分解、酸化および脱炭酸して５−Ｈ ２−チオトリアゾ ール中間体とし、この中間体は本発明の化合物へと効果的に変換することができ る。あるいは、チオノ尿素中間体を２−Ｈトリアゾールに直接酸化し、次いでこ れをエステルに変換し、次いで前述の種々の反応を行うことにより、本発明の化 合物を得ることができる。ホフマン転位によりエステルをアミンに変換すること もでき、この方法により前述のものと同様の種々のアナログが得られる。はじめ の方の実施例に示す方法により環式チオノ尿素中間体を酸化して塩化スルホニル とすることもできる。次いでこれをスキーム２２に示すスルホンアミドとするこ とができる。 スキーム２２ スキーム２３に、チオ誘導体および酸化イオウ誘導体を有するピラゾールの一 般的合成法を示す。適当に置換されたアミンをブロモ酢酸エチルでアルキル化し 、 加水分解してグリシン誘導体とする。Ｎ−ニトロソ化合物の調製は亜硝酸ナトリ ウムにより容易に達成された（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３５，８９９）。無 水酢酸を用いてシノドンへと臭化し（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３５，８９９ ）、続いて溶媒としてスルホキシドを用い、活性化試薬として塩化アセチルを用 いて、スルフィド単位を導入した（Ｔｅｔｒ．１９７４，３０，４０９）。アセ チレン化合物存在下におけるシノドンの光分解開裂により、１，３，５三置換ピ ラゾールが主な位置異性体として得られた（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９，１１ ２，１２０６）。前述のようにしてこれらの操作を続け、スルフィド、スルホキ シドまたはスルホン官能基を含む最終化合物とすることができる。 スキーム２３ スキーム２４に、イソキサゾールの合成として可能な一例を示す。（Ｊ．Ｏｒ ｇ．Ｃｈｅｍ．１９８０，４５，３９１６）の方法に従い、置換ベンズアルデヒ ドをヒドロキシルアミンと反応させ、次いで塩素化すると塩化ヒドロキシイミノ イルが得られる。Ｈ．Ｋａｗａｋａｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９８７，１， ８５）により示される通り、トリエチルアミンを用いてインサイチューでニトリ ルオキシドを調製し、置換アルキンを用いて付加環化すると、イソキサゾールの 位置異性体混合物が得られる。二置換アルキンの調製は、Ｊｕｎｇｈｅｉｍら( Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５７，４００７)により示された通りにして 、アルキニルアニオンの求電子試薬への求核攻撃により達成される。 あるいは、Ｒ1a部分の塩化ヒドロキシイミノイルを調製し、それを適当に置換 されたアルキンと反応させることにより、別のイソキサゾール位置異性体の組を 得て、これらをクロマトグラフィーにより分離することもできるであろう。 スキーム２４ １つの位置異性体だけを生成する別法をスキーム２５に示す。Ｖのメチル化体 を脱プロトン化およびシリル化することができる。Ｓｕｇｉｍｏｔｏ(Ｃｈｅｍ ．Ｌｅｔｔ．１９９１，１３１９)により示された通りにして、トリエチルボラ ン触媒下での四塩化炭素による塩素化またはジフルオロジブロモメタンによるフ ッ素化により、ジェミナルのジハロ化合物が得られる。Ｈａｒｄｉｎｇ（Ｊ．Ｏ ｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３，３８７４）の記載のとおり、キュプレート仲 介の共役付加−脱離により所望のアルケンが得られる。 あるいは、Ａｎｄｒｅｗｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ．１９９１，７７３１）の記 載のとおり、酸塩化物でアシル化してケトンを生成し、続いてジアゾメタンで処 理してエノールエーテルを生成することもできる。Ｓｔｅｖｅｎｓ（Ｔｅｔｒ． Ｌｅｔｔ．１９８４，４５８７）の示すとおり、これらの化合物はそれぞれ、ト リエチルアミン存在下で塩化ヒドロキシイミノイルと反応させて、１つのイソキ サゾール位置異性体を得ることができる。 スキーム２５ 核置換基Ｒ1aがＣＨ2Ｑの場合の合成法をスキーム２６に示す。ＬＤＡで処理 した後、ケトン出発物質はＰｈＳＳＯ2Ｐｈと反応してフェニルチオール化化合 物を与え、これは酢酸中でヒドラジンと反応してピラゾール誘導体を生成する。 ピラゾールエステルはアミンまたはアニリン（あらかじめＡｌＭｅ3で処理済み ）と反応してアミドを与える。スルフィドをｍＣＰＢＡで酸化することにより対 応するスルホンが得られる。スルホンを塩基で脱プロトン化し、続いて求電子試 薬（Ｑ−Ｘ）で捕獲し、ＳｍＩ2で処理することにより、脱保護後に所望の化合 物が得られた。 スキーム２６ スキーム２７に、Ｒ1a＝ＣＨ2ＱまたはＣＯＱの場合の他の合成法を示す。ヒ ドロキシアセトンの水酸基をハロゲン化ベンジルで保護し、塩基およびＣＯ（Ｃ Ｏ2Ｅｔ）2で処理することによりトリカルボニル化合物が得られる。ピリジンお よびエタノール中、３Å（０．３ｎｍ）のモレキュラーシーブ存在下でＮＨ2Ｏ Ｍｅ・ＨＣｌと還流させるとオキシムが得られる。オキシムをＥ−Ｄ−ＮＨＮＨ2 と環化させるとピラゾールが得られ、これをアミンまたはアニリン（あらかじ めＡｌＭｅ3で活性化済み）と反応させることにより対応するアミドに変換する ことができる。接触水素化により脱ベンジルするとアルコールが得られる。この アルコールをＴｓＣｌを用いてトシレートに変換し、続いて求核試薬で置換する ことにより、所望の化合物が得られる。このアルコールは酸化して対応するアル デヒドまたは酸とすることもでき、さらに変換してエステルまたはアミドとする こともできる。 スキーム２７ ６員の複素環核を有する式Ｉで表される化合物の調製 スキーム２８に、式ＩのＭがベンゼン環であり、かつＶがニトロ基、保護され たスルホンアミド基、またはエステル基であってＺ基の前駆体である、化合物の 合成法を記載する。Ｐｏｉｒｉｅｒら（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９８９，４ ５（５），１４１５）記載のニトロ化、Ｋｕｚｎｅｔｓｏｖ（Ａｋａｄ．Ｎａｕ ｋ ＳＳＳＲ Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ １９９０，８，１８８８）記載のスルホニル 化、またはＳａｒｔｏｒｉら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８８，１０，７６３） 記載のカルボキシル化のいずれかを介して、Ｖ基を適当に置換されたフェノール 上に導入する。トリフェニルホスフィンおよび臭素を用いて臭素化することによ り（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６４，８６，９６４）、所望の臭化物が 得られる。適当に置換されたボロン酸とのスズキカップリングにより、所望の置 換ピリジンが得られる。 スキーム２８ スキーム２９からスキーム３２に、Ｍがピリジンである化合物の合成法を示す 。各スキームには、ピリジン環に対する異なる置換パターンが示されている。ス キーム２９において、適当に保護されたアルデヒドを活性化エステルと塩基触媒 により縮合し、脱保護の後に所望のアルデヒドを得る。ＤｏｒｎｏｗおよびＩｓ ｃｈｅ（Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９５６，８９，８７６）により示された通りにし てに塩化アンモニウムと還流することによりピリジノールが得られ、これをＰＯ Ｂｒ3で臭素化すると（ＴＪｅｅｎｋら，Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｃｈｉｍ．１９４ ８，６７，３８０）、所望の２−ブロモピリジンが得られる。適当なボロン酸と のスズキカップリングにより所望の置換ピリジンが得られる。 スキーム２９ Ｋｏｎｄｒａｔ’ｅｖａら（Ｄｏｋｌ．Ａｋｄ．Ｎａｕｋ ＳＳＳＲ １９６ ５，１６４，８１６）記載のとおり、アルケンを用いて適当に置換された５−エ トキシオキサゾールを処理すると、Ｖ置換基がパラ位にあるピリジンが得られる 。ｖａｎ ｄｅｒ ＤｏｅｓおよびＨｅｒｔｏｇ（Ｒｅｃ．Ｔｒａｖ．Ｋｈｉｍ ．Ｐａｙｓ−Ｂａｓ １９６５，８４，９５１）により示される３位での臭素化 に続き、パラジウム触媒ボロン酸カップリングを行うと、所望の置換されたピリ ジンが得られる。 スキーム３０ スキーム３１には、ピリジン環上の第３の置換パターンの合成を記載する。ス キーム２９に記述する方法で調製することができる適当なトリカルボニル化合物 を塩化アンモニウムで処理してピリジノールを生成し、続いてこれを臭素化する 。 パラジウム触媒カップリングにより所望の置換ピリジンが得られる。 スキーム３１ スキーム３２では、適当に置換されたジカルボニル化合物を用い、スキーム２ ９および３１に示した化学反応によりこれを塩化アンモニウムと反応させる。臭 素化すると３−ブロモピリジンが得られ、これをパラジウム触媒カップリングす ると所望の置換ピリジンが得られる。 スキーム３２ スキーム３３からスキーム３５には、Ｍがピリダジンである化合物の合成法を 示す。各スキームには、ピリダジン環に対する異なる置換パターンが示されてい る。スキーム３３では、ＳｃｈｍｉｄｔおよびＤｒｕｅｙ（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ ．Ａｃｔａ １９５４，３７，１３４および１４６７）により示された通りにし て、活性化エステルを適当に置換されたα−ケトアルデヒドおよびヒドラジンと 反応させる。ＰＯＢｒ3を用いてピリダジノンを臭化物に変換し、パラジウム触 媒カ ップリングにかけると、所望の置換ピリダジンが得られる。 スキーム３３ スキーム３４では、グリオキサールを塩基性条件下で活性化ケトンと反応させ 、次に臭素化／脱臭化水素することにより、所望のケトアルデヒドを得ることが できる。あるいは、保護されたケトンを活性化アルデヒドと反応させ、臭素化／ 脱臭化水素し、脱保護し、酸化することにより、ケトアルデヒド位置異性体を得 ることができる。ＳｐｒｉｏおよびＭａｄｏｎｉａ（Ａｎｎ．Ｃｈｉｍ．１９５ ８，４８，１３１６）記載のヒドラジンとの環化に続いてパラジウム触媒カップ リングを行うことにより、所望の置換ピリダジンが得られる。 スキーム３４ スキーム３４と同様に、スキーム３５において、アルデヒドを活性化ケトンと 反応させ、臭素化し、脱臭化水素し、脱保護して、所望のジケトンを得ることが できる。あるいは、ケトン位置異性体について同じ一連の反応を行い、ケトアル デヒド異性体を得ることもできる。ヒドラジンとの反応に続いてパラジウム触媒 カップリングを行うことにより、所望の置換ピリダジンが得られる。 スキーム３５ スキーム３６およびスキーム３７に、Ｍがピリミジンである化合物の合成法を 示す。各スキームには、ピリミジン環に対する異なる置換パターンが示されてい る。スキーム３６において、適当に置換された酸塩化物と活性化エステルとの縮 合に続いて水素化スズによる共役還元(Ｍｏｒｉｙａら Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ ．１９８６，５１，４７０８)により、所望の１，４ジカルボニル化合物が得ら れる。ホルムアミジンまたは置換アミジンとの環化に続いて臭素化することによ り、所望のピリミジン位置異性体が得られる。パラジウム触媒カップリングによ り、所望の置換ピリミジンが得られる。 スキーム３６ 同様の化学反応を用いて、スキーム３７には、アミジンを１，３−ジカルボニ ル化合物と縮合させ、続いて５位で臭素化して（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．１９７ ３，１０，１５３）、特定のブロモピリミジン位置異性体を得る方法を示す。パ ラジウム触媒カップリングにより所望の置換ピリミジンが得られる。 スキーム３７ スキーム３８に示す通り、スキーム３７の同じケトアルデヒドを用いて、適当 に置換された１，２−ジアミンとの環化（Ｃｈｉｍｉａ １９６７，２１，５１ ０）に続き、芳香族化（Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ １９６７，５０，１７ ５４）することにより、ピラジンの位置異性体混合物が得られる。臭化水素塩の 臭素化（米国特許第２，４０３，７１０号）により、前述のパラジウム触媒カッ プリング工程の中間体が得られる。 スキーム３８ スキーム３９およびスキーム４０には、Ｍが１，２，３−トリアジンである化 合物の合成法を示す。スキーム３９において、臭化ビニルを置換基Ｒ1bを含む分 子にパラジウム触媒カップリングさせる。アリル位を臭素化し続いてアジド置換 して環化前駆体を得る。トリフェニルホスフィンの仲介による環化（Ｊ．Ｏｒｇ ． Ｃｈｅｍ．１９９０，５５，４７２４）により、１−アミノピラゾールが得られ 、続いてＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化する。Ｎｅｕｎｈｏｅｆｆｅｒら（ Ａｎｎ．１９８５，１７３２）の示した四酢酸鉛が仲介する転位により、所望の １，２，３−トリアジン位置異性体が得られる。パラジウム触媒カップリングに より置換トリアジンが得られる。 スキーム３９ スキーム４０において、アルケンをアリル位で臭素化し、この臭化物を置換す ることにより、スキーム３９のアジドの位置異性体が得られる。前述と同じ一連 の反応の後、環化により１−アミノピラゾールが得られる。臭素化に続いて四酢 酸鉛の仲介する転位により、１，２，３−トリアジンが得られる。パラジウム触 媒カップリングにより他の所望のトリアジンが得られる。 スキーム４０ スキーム４１およびスキーム４２に、Ｍが１，２，４−トリアジンである化合 物の合成法を記載する。スキーム４１において、ＰａｕｄｌｅｒおよびＬｅｅ( Ｊ． Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７１，３６，３９２１)により示された通りにして、ヒ ドラジンを用いてニトリルを変換することでアミドラゾンが得られ、これをα− ケトエステルと縮合することによりトリアジノンが得られる。Ｒｙｋｏｗｓｋｉ およびｖａｎ ｄｅｒ Ｐｌａｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，７ １）の示す臭素化に続いてパラジウム触媒カップリングを行うと、所望の１，２ ，４−トリアジンが得られる。 スキーム４１ スキーム４２では、もう一方の位置異性体を得るため、保護されたα−ケトエ ステルで置換することにより前述の反応スキームを改変する。これにより最も求 核性の強い窒素がエステル官能基を攻撃することが可能となり、もう一方の位置 異性体が生成する。脱保護および熱環化によりトリアジノンが得られ、これを前 述の通り臭素化する。パラジウム触媒カップリングによりもう一方の所望の１， ２，４−トリアジンが得られる。 スキーム４２ スキーム４３に、Ｍが１，２，３，４−テトラジンである化合物の合成法を示 す。ＣａｒｂｏｎｉおよびＬｉｎｄｓｅｙ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９ ５９，８１，４３４２）により示された通り、臭化ビニルのリチオ化、スズによ る金属交換反応、パラジウム触媒カルボニル化、およびヒドラゾン生成により、 次のディールス−アルダー反応のためのジエンを得る。アゾジカルボン酸ジベン ジルとの反応に続いて接触水素化することにより脱ベンジルおよび脱炭酸し、臭 素化した後に所望の１，２，３，４−テトラジンが得られる。パラジウム触媒カ ップリングにより所望の置換基が得られる。 スキーム４３ 二環式核を有する式Ｉで表される化合物の調製 スキーム４４およびスキーム４５に、式Ｉで表される化合物の合成に有用なベ ンゾピラゾール核およびインドール核の中間体の調製を図示する。スキーム４４ の出発ピラゾールＮ−オキシドは、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．（１９２６）３５〜３５ ９に概説されている方法により得ることができる。ピラゾールＮ−オキシドを、 還流トルエン中でのトリフェニルホスフィンを含む任意の方法により還元し続い てニトリル置換基を塩基でカルボン酸に加水分解するとベンゾピラゾール中間体 が得られ、これを通常の方法でカップリングすると式Ｉで表される化合物を得る ことができる。 スキーム４４ スキーム４５の出発インドールは、適当に置換されたフェニルヒドラジンおよ びアセトフェノンからフィッシャーのインドール合成(Ｏｒｇ．Ｓｙｎ，Ｃｏｌ ．Ｖｏｌ．１１１ ７２５）により得ることができる。ＤＭＦ中ＰＯＣｌ3で処 理することにより３−ホルミル基を導入することと、ＳＥＭ基でインドールＮＨ を任意選択で保護すること（ＴＭＳＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ2Ｃｌ、ＮａＨ、ＤＭＦ） と、アルデヒドをカルボン酸に酸化することとを含む、標準的合成法を用いたさ らなる加工により、式Ｉで表される化合物に変換する準備ができる。 スキーム４５ 式ＩのＡ−Ｂ基の調製 スキーム４６およびスキーム４７においてそれぞれ一般的におよび特定の具体 例により示す通り、Ｂが式Ｉで定義した炭素環残基または複素環残基のいずれか である本発明の化合物をＡにカップリングさせる。ＡとＢのいずれかまたは両方 が０〜２個のＲ4で置換されていてもよい。Ｗは、ＮＯ2もしくはＮＨＢＯＣなど の適当な保護された窒素：Ｓ−ｔＢｕもしくはＳＭＯＭなどの適当な保護された イオウ；または適当なメチルエステルと定義する。ブロモ−Ｂ中の臭素のｎ−ブ チルリチウムによるハロゲン−金属交換、ホウ酸トリイソプロピルによるクエン チ、および酸加水分解により、求めるボロン酸であるＢ−Ｂ（ＯＨ）2が得られ る。Ｗ−Ａ−Ｂｒサブユニットはスズキカップリング反応の前に環Ｍにすでに結 合していてもよい。脱保護により完全なサブユニットが得られる。 スキーム４６ スキーム４７には、環Ｍに結合させるためのＡ−Ｂサブユニット調製法の典型 例を記載する。４−ブロモアニリンをＢｏｃ誘導体として保護し、スズキの条件 下で２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニルボロン酸にカップリングさせ る。２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェニルボロン酸はＲｉｖｅｒｏ（Ｂ ｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．１９９４，１８９）記載の方法によ り調製する。ＴＦＡを用いて脱保護することによりアミノビフェン−４−イル化 合物を得ることができる。次いで、このアミノビフェン−４−イルを、下記に示 す通り核となる環構造にカップリングさせる。 スキーム４７ ＢをＸ−Ｙと定義した場合、以下の説明が適用される。Ａ基およびＢ基は文献 において既知となっている市販の供給源により入手するか、有機合成分野の当業 者に周知の標準的な方法を用いることにより容易に合成して入手することができ る。ＡおよびＢのアナログに付加される必要な反応性官能基も、文献において既 知となっている市販の供給源により入手するか、有機合成分野の当業者に周知の 標準法を用いることにより容易に合成して入手することができる。以下の表に、 ＡがＢにカップリングするのに必要な化学的事項を概説する。 表Ａ：ＡＢ間のアミドエステル、尿素、スルホンアミドおよびスルファミド結合 の調製 表Ａの化学反応は、クロロカーボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンなど の非プロトン性溶媒中、−２０℃から溶媒の還流点までの温度で、トリアルキル アミン塩基を用いてまたは用いないで実施することができる。 表Ｂ ＡおよびＢ間のケトン結合の調製 表Ｂのカップリング化学反応は種々の方法で実施することができる。Ｙに必要 とされるグリニャール試薬は、乾燥エーテル、ジメトキシエタン、またはテトラ ヒドロフラン中で、０℃から溶媒の還流点において、Ｙのハロゲンアナログから 調製する。このグリニャール試薬は、厳密に制御された条件(すなわち、−２０ ℃以下の低温)下で、大過剰の酸塩化物と、または溶媒としての硫化ジメチル中 触媒もしくは化学量論の臭化銅・硫化ジメチル複合体と、またはそれらの変化体 と直接反応することができる。使用可能な他の方法には、グリニャール試薬をカ ドミウム試薬に変換して、ＣａｒｓｏｎおよびＰｒｏｕｔ（Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃ ｏｌ．Ｖｏｌ．３ ６０１，１９５５）の手順に従ってカップリングすること、 Ｆ ｉａｎｄａｎｅｓｓｅら(Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔ．，４８０５，１９８４)のＦｅ（ａ ｃａｃ）3の仲介によりカップリングすること、またはマンガン（ＩＩ）触媒の 仲介によりカップリングすること（ＣａｈｉｅｚおよびＬａｂｏｕｅ，Ｔｅｔ． Ｌｅｔｔ．，３３（３１），４４３７，１９９２）が含まれる。 表Ｃ ＡＢ間のエーテル結合およびチオエーテル結合の調製 表Ｃのエーテル結合およびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムア ミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウ ム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、周囲 温度から使用溶媒の還流点までの範囲の温度において、２つの成分を反応させる ことにより調製することができる。 表Ｄ 表Ｃのチオエーテルに由来する−ＳＯ−結合および−ＳＯ2−結合の調製 表Ｃのチオエーテルは、表Ｄのスルホキシドアナログおよびスルホンアナログ の調製に好都合な出発物質として役に立つ。Ｇｒｅｅｎｈａｌｇｈ（Ｓｙｎ．Ｌ ｅｔｔ．，２３５，１９９２）が示す通り、湿アルミナおよびオキソンを組み合 わせることにより、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための信頼性の高い 試薬が得られる。スルホンはＳａｔｏｈ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，３８１，１９ ９２）の方法に従い、ｍ−クロ濾過安息香酸を用いて調製することができる。 本発明のその他の特徴は、以下の例示的な実施形態の説明中に明らかとなるで あろうが、これらの実施例は本発明の例示のために示しているにすぎず、本発明 を限定するものではない。 実施例 実施例中に用いられる略語は次のように定義される：摂氏温度は「℃」は、二 重線は「ｄ」、二重線の二重線は「ｄｄ」、当量または複数当量は「ｅｑ」、エ レクトロスプレー質量分析法は「ＥＳＭＳ」、水素または複数の水素は「Ｈ」、 時間または複数時間は「ｈ」、グラムまたは複数グラムは「ｇ」、多重線は「ｍ 」、モルは「Ｍ」、ミリグラムまたは複数ミリグラムは「ｍｇ」、メガヘルツは 「ＭＨｚ」、分または複数分は「ｍｉｎ」、ミリリットルまたは複数ミリリット ルは「ｍＬ」、質量分析法は「ＭＳ」、核磁気共鳴分光分析は「ｎｍｒ」または 「ＮＭＲ」、三重線は「ｔ」、薄層クロマトグラフィーは「ＴＬＣ」、ヘキサフ ルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ） ホスホニウムは「ＢＯＰ」、ジメチルアミノピリジンは「ＤＭＥ」、ジメトキシ エタンは「ＤＭＡＰ」、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカル ボジイミド塩酸塩は「ＥＤＡＣ」、水素化リチウムアルミニウムは「ＬＡＨ」、 Ｎ−ブロモスクシンイミドは「ＮＢＳ」、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス −ピロリジノ−ホスホニウムは「ＰｙＢｒｏｐ」、フッ化テトラブチルアンモニ ウムは「ＴＢＡＦ」、塩化ｔ−ブチルジメチルシリルは「ＴＢＳ−Ｃｌ」、およ びトリエチルアミンは「ＴＥＡ」である。 実施例１ ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］ビフェン−４−イル））カルボキシアミド ２−Ｎ−(メトキシ)イミノ−４−オキソペンタン酸エチル：エタノール（１０ ０ｍＬ）中のペンタン酸エチル−２，４−ジオン（２４．５ｇ、１５４．９ｍ ｍｏｌ）とメトキシアミン塩酸塩（１３．５８ｇ、１６２．６ｍｍｏｌ）との混 合物を、周囲温度で１８時間、活性化した３Å（０．３ｎｍ）モレキュラーシー ブ（７５ｇ）にかけた。濾過によってモレキュラーシーブを除去した後、ジクロ ロメタン（１００ｍＬ）を加え、反応物を濾過した。得られた溶液を蒸発乾固し 残渣をシリカゲルカラムにかけた。５：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離するこ とにより表題化合物が均質に単離され、９．０９ｇの生成物が得られた。 エチル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキシレート：酢酸 （１０ｍＬ）および２−メトキシエタノール（５ｍＬ）中の２−Ｎ−（メトキシ ）イミノ−４−オキソペンタン酸エチル（０．５ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）とフェ ニルヒドラジン（０．５８ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）とを１０５℃で５時間加熱し た。反応物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、０．２ＮのＨＣｌで洗浄し、次 いで水で洗浄した。この溶液を乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、蒸発乾固し、残渣をシリ カゲルカラムにかけた。１０：１から５：１のヘキサン：酢酸エチル勾配で溶離 して、エチル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキシレート１ ６０ｍｇを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：２３１． ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ− ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））カルボキシア ミド：０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中の４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミ ノスルホニル）フェニル）アニリン（０．２２ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に、トリ メチルアルミニウム（ヘキサン中２．０Ｍ、５ｅｑ、１．７５ｍＬ）の溶液を加 えた。この混合物を１５分間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエ チル３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾールカルボキシレート（０．１６ ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹 拌した。この混合物を水で注意深くクエンチし、次いで酢酸エチルで希釈し、層 を分離し、乾燥し、蒸発乾固した。残渣をシリカゲルカラムにかけ、３：１から １：１のヘキサン：酢酸エチルの混合物を用いたグラジエント溶離により、表題 化合物を単離した。３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（４−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミド１５０ｍｇが得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算 値ｍ／ｚ：４８９．１９６０３８，実測値：４８９．１９４３４６。 ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：トリフルオ ロ酢酸（１５ｍＬ）中の３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（ Ｎ−（４−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）カルボキシアミド１５０ｍｇの溶液を、１時間加熱還流した。反応 物を蒸発乾固し、酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。 有機溶液を乾燥し、蒸発乾固して、生成物１４０ｍｇを得た。逆相Ｃ１８（６０ Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水 ：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して、３−メチル− １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドをさらに精製した。Ｈ ＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４３３．１３３４３８，実測値：４３３．１ ３１００５。 実施例２ ３−メチル−１−(２−メトキシ)フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−(Ｎ−(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド フェニルヒドラジンの代わりに２−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌを用 いて、実施例１に記載のものと同じ方法により、この化合物を調製した。３−メ チル−１−（２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドが得 られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４６３．１４４００２，実測値： ４６３．１４４１６２。実施例３ ３−メチル−１−(３−メトキシ)フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−(Ｎ−(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド フェニルヒドラジンの代わりに３−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌを用 いて、実施例１に記載のものと同じ方法により、この化合物を調製した。３−メ チル−１−（２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドが得 られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４６３．１４４００２，実測値： ４６３．１４４３０１。 実施例４ ３−メチル−１−(４−メトキシ)フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−(Ｎ−(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド フェニルヒドラジンの代わりに４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌを用 いて、実施例１に記載のものと同じ方法により、この化合物を調製した。３−メ チル−１−（２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドが得 られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４６３．１４４００２，実測値： ４６３．１４１９８０。 実施例５ ３−メチル−１−（２−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の、実施例２の生成物である３−メチル−１− （２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（０．２４５ｇ 、０．５３ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、ジクロロメタン中の三臭化ホウ素の溶 液（１．０Ｍ、６ｅｑ、３．２ｍＬ）を加えた。この反応物を周囲温度まで温め 、 １８時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、残渣をシリカゲルの小さいプラグにア プライし、酢酸エチルで溶離した。酢酸エチル溶液を乾燥し、蒸発乾固した。逆 相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオ ロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して この物質を精製し、表題化合物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４ ４９．１２８３５２，実測値：４４９．１２９００６。 実施例６ ３−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド 実施例３の生成物である３−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１Ｈ− ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミドを、実施例５に記載の手順に従って処理し、表題化 合物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４４９．１２８３５２，実測 値：４４９．１２７６２０。 実施例７ ３−メチル−１−（４−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド 実施例４の生成物である３−メチル−１−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ− ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミドを、実施例５に記載の手順に従って処理し、表題化 合物を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４４９．１２８３５２，実測 値：４４９．１２７３０４。 実施例８ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ３ −フルオロ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸： エタノール（７０ｍＬ）中のエチル３−メチル−１−（４−メトキシフェニル） −１Ｈ−ピラゾールカルボキシレート（０．０１９９７ｍｏｌ、５．１９７ｇ） と水酸化カリウム（３．３６２ｇ、３．０ｅｑ）との混合物を、周囲温度で５時 間撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣を水に溶解した。これを、塩化メチレ ン（３×）で抽出して、未反応の出発物質を除去した。０℃で濃ＨＣｌを滴下に より加えて、水相を酸性（ｐＨ３）にして、酸の白色沈殿を得た。濾過によって 固体の酸が得られ、数時間ポンプを引いて乾燥した。この手順によって、純粋な 生成物（９１％）４．２３ｇが得られた。融点：１６１．８℃。 ２−フルオロ−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリン：テトラヒド ロフラン（１００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）中の２−フルオロ−４−ブロモア ニリン（０．０１ｍｏｌ、２．５１ｇ）、ボロン酸（２．５７ｇ、１．０ｅｑ） 、炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３．０ｅｑ）、およびテトラキス（トリフェニ ルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（０．２３ｇ、０．０２ｅｑ）の混合物を周囲 温度で３０分間撹拌し、同時に、窒素ガスをバブリングして酸素を除去した。次 いで、この反応混合物を１８時間還流させた。反応混合物を、セライトを通過さ せて濾過して触媒を除去し、テトラヒドロフラン（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液 を真空下で蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、次いで酢酸エチル（３×）で抽出し 、酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固した。シ リカゲルカラム（１５０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーで分離し２．５ ：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離してこの残渣を精製し、純粋な生成物１．９ ７６ｇ（６１％）を生成した。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−フルオロ−４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド：乾燥アセトニトリル（１０ｍＬ）中の３−メチル −１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾールカルボン酸（０．００１ｍ ｏｌ．０．２３２ｇ）の溶液に塩化チオニル（０．３ｍｌ、４．０ｅｑ）を加え た。この反応混合物を５０℃で１時間温め、次いで、周囲温度まで冷却し、１時 間撹拌した。溶媒および過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、数時間ポンプを 引いてこの残渣をさらに乾燥した。 この乾燥した残渣に、乾燥塩化メチレン（１０ｍＬ）中の２−フルオロ−４− （（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリン（０．３２２ｇ、 １．０ｅｑ）とトリエチルアミン（０．１４ｍｌ、１．０ｅｑ；ＨＣｌ塩の場合 、２．０ｅｑ）との混合物を加えた。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌し た。この反応混合物を蒸発乾固し、３：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離してシ リカゲルカラム（５０ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ｔ −ブチルスルホンアミドを含む純粋な生成物（５６％）０．３０１ｇを得た。 この生成物を、５５℃で２時間、トリフルオロ酢酸で処理してスルホンアミド を脱保護し、逆相ＨＰＬＣで精製した後、純粋な生成物（８６％）０．２８７ｇ を得た。表題化合物のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値４８１．１３４５８１，実測 値４８１．１３３６５０。 実施例９ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ３−ブロモ−４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボキシアミド ２−ブロモ−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリン：実施例８に記 載の２−フルオロ−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリンについて記 載されている方法で、２−フルオロ−４−ブロモアニリンではなく２，４−ジブ ロモアニリンで出発することにより、この化合物を調製した。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ブロモ−４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド：実施例８に記載のものと同じ方法で、２−フルオロ −４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリンではなく２ −ブロモ−４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリンと カップリングさせることにより、この化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製し た後、表題化合物を純粋な生成物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値５４ １．０５４５１３，実測値５４１．０５５３４０。 実施例１０ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ３−ヨード−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） −カルボキシアミド ２−ヨード−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリン：実施例８に記 載の２−フルオロ−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリンについて記 載されている方法で、２−フルオロ−４−ブロモアニリンではなく２−ヨード− ４−ブロモアニリンで出発することにより、この化合物を調製した。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ヨード−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド：実施例８に記載のものと同じ方法で、２−フルオロ−４− （（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリンではなく２−ヨー ド−４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリンとカップ リングさせることにより、この化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製した後、 表題化合物を純粋な生成物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値５８９．０ ４０６５４，実測値５８９．０３９２２３。 実施例１１ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ３−メチル−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド ２−メチル−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリン：実施例８に 記載の２−フルオロ−４−（２−アミノスルホニルフェニル）アニリンについて 記載されている方法で、２−フルオロ−４−ブロモアニリンではなく２−メチル −４−ブロモアニリンで出発することにより、この化合物を調製した。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−メチル−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド：実施例８に記載のものと同じ方法で、２−フルオロ−４− （（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリンではなく２−メチ ル−４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル）アニリンとカップ リングさせることにより、この化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製した後表 題化合物を純粋な生成物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値４７７．１５ ９６５２，実測値４７７．１５９３３７。 実施例１２ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ４−Ｎ−カルボキシルジメチルアミン）フェニル）カルボキシアミド ４−（Ｎ−カルボキシルジメチルアミン）アニリン：２倍過剰のニートのジメ チルアミン（約０．７３ｇ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化ｐ−ニト ロベンゾイル（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。次いで、反応 物を、乾燥するまで蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１Ｎ 塩酸溶液および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、４−（Ｎ−カルボキシル ジメチルアミン）ニトロベンゼンを得た。 この物質を、水素ガス雰囲気下（５０ｓｉ（約３４５ｋＰａ））、１０％パラ ジウム−炭触媒（１００ｍｇ）の存在下、メタノール（１００ｍＬ）中で還元し た。約２時間後、還元を完了し、反応物を窒素ガスでパージし、セライトパッド を通過させて濾過することにより触媒を除去した。溶媒を蒸発乾固して、表題化 合物を得た。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−カルボキシルジメチルアミン）フェニル）カルボキシアミド：実施例 ８に記載のものと同じ方法で、２−フルオロ−４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルスル ホンアミド）フェニル）アニリンではなく４−（Ｎ−カルボキシルジメチルアミ ン）アニリンとカップリングさせ、次いで、最終のトリフロロ酢酸による脱保護 工程を省略することにより、この化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製した後 、表題化合物を純粋な生成物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値３７９． １７７０１６，実測値３７９．１７６２３５。 実施例１３ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド ４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）アニリン：２倍過剰のニートのピロリジン （１．１５ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化ｐ −ニトロベンゾイル（１．５ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の０℃溶液に加えた。次いで 反応物を乾燥するまで蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１ Ｎ塩酸溶液および塩水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固して４−（Ｎ−ピロリ ジノカルポニル）ニトロベンゼンを得た。 この物質を、水素ガス雰囲気下（５０ｐｓｉ(約３４５ｋＰａ)）、１０％パラ ジウム−炭触媒（１００ｍｇ）の存在下、メタノール（１００ｍＬ）中で還元し た。約２時間後、還元が完了し、反応混合物を窒素ガスでパージし、セライトパ ッドを通過させて濾過することにより触媒を除去した。溶媒を蒸発乾固して、表 題化合物を得た。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド：実施例８に記 載のものと同じ方法で、２−フルオロ−４−（（２−Ｎ−ｔ−ブチルスルホンア ミド）フェニル）アニリンではなく４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）アニリン とカップリングさせ、次いで最終のトリフロロ酢酸による脱保護工程を省略する ことにより、この化合物を調製した。逆相ＨＰＬＣで精製した後、表題化合物 を純粋な生成物として得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値４０４．１８４８４１ ，実測値４０４．１８２１１９。 実施例１４ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ４−α−メチル−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド ４−（α−Ｎ−ピロリジノ）メチルアニリン：クロロホルム（５０ｍＬ）中の ピロリジン（０．６７ｇ，０．７９ｍｌ、９．４ｍｍｏｌ）に、臭化４−ニトロ ベンジル（２．０３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２ｇ）を加え た。この反応物を２時間加熱還流し、次いで、周囲温度で１８時間撹拌した。反 応混合物に水を加え、次いで層を分配した。クロロホルム層を乾燥し、蒸発乾固 して、Ｎ−アルキル化生成物１．５５ｇを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ：２０７．２。 エタノール（５０ｍＬ）中で、この物質を塩化スズ（１１）二水和物（８．５ ｇ、３７．６ｍｍｏｌ）と共に周囲温度で１８時間撹拌することにより、この物 質上にあるニトロ基を還元した。反応物を１Ｎ水酸化ナトリウム溶液で希釈し、 酢酸エチル（３×）で抽出した。この抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固 して、４−（α−Ｎ−ピロリジノ）メチルアニリン１．２３ｇを得た。ＬＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：１７７．２。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−α−メチル−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド：ジメチルホ ルムアミド（３ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ− ピラゾールカルボン酸（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）と４−（α−Ｎ−ピロ リジノ）エチルアニリン（７６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）との混合物を０℃まで 冷却した。Ｎ−メチルモルホリンを加えた。反応物を周囲温度まで暖め、１８時 間撹拌した。この反応物を１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、次いで、酢酸エチル で抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。逆相Ｃ１８（６ ０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む 水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用してこの物質を精 製し、表題化合物（７０ｍｇ）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３９１ ．２。 実施例１５ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ −ピラゾール：２−メトキシエタノール（１００ｍＬ）および酢酸（３０ｍＬ） 中の１，１，１−トリフルオロ−２，４−ペンタンジオン（０．０２ｍｏｌ、２ ．４ｍＬ）と４−メトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌ（４．５４ｇ、１．３ｅ ｑ）との混合物を６時間還流した。反応混合物を蒸発乾固し、４：１のヘキサン ：酢酸エチルで溶離してシリカゲルカラム（４００ｇ）でのフラッシュクロマト グラフィーにより精製し、純粋な生成物４．５ｇを得た（８８％）。 ３−トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール：四塩化炭素（１００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチ ル−５−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（０．０１ ７５６ｍｏｌ、４．５ｇ）、Ｎ−ブロモスタシンイミド（３．４３９ｇ、１．１ ｅｑ）、およびＡＩＢＮ（０．１ｇ）の混合物を１８時間還流した。反応混合物 をセライトを通過させて濾過して固体不純物を除去し、四塩化炭素（１００ｍＬ ）で洗浄した。濾液を蒸発乾固し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離してシ リカゲルカラム（４００ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、 純粋な生成物３．８２６ｇを得た（６５％）。 この物質を、５５〜６０℃で１８時間、ジオキサン（８０ｍＬ）および水（２ ０ｍＬ）中の炭酸カルシウム（２．６３７ｇ、１．５ｅｑ）で処理した。反応混 合物を蒸発乾固し、４：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離してシリカゲルカラム （４００ｇ）でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、純粋な生成物１ ．１９８ｇを得た（３９％）。ベンゼン：ヘキサンの混合物から再結晶して、分 析用の純粋な試料を得た。融点：７９．０℃；ＣＨＮＦ：理論値 ％Ｃ５２．９ ５，％Ｈ４．０７，％Ｎ１０．２９，％Ｆ２０．９４；実測値 ％Ｃ５２．８８ ；％Ｈ３．９８；％Ｎ１０．１１；％Ｆ２０．６２。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸：アセトニトリル（２０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中の３− トリフルオロメチル−５−ヒドロキシメチル−１−（４−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピラゾール（４．４００７ｍｍｏｌ、１．１９８ｇ）の溶液に、過ヨウ素 酸ナトリウム（１．９７７、２．１ｅｑ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）の結 晶数個を、０℃で加えた。この反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。反応 混合物をセライトを通過させて濾過して白色の固体不純物を除去し、フィルター ケーキを１：１のアセトニトリル：水で洗浄した。濾液を真空下で蒸発乾固し、 残渣を水に溶解した。０℃で濃ＨＣｌを滴下して添加することにより水層を酸性 （ｐＨ３）にし、次いで酢酸エチル（３×）で抽出した。酢酸エチル抽出物を塩 水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、純粋な生成物１．１３ｇを 得た（９０％）。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド：０℃でのジクロロメタン（１０ｍＬ）中の３ −トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボン酸（１．０５ｍｍｏｌ）３００ｍｇに、ジクロロメタン中の塩化オキ サリルの溶液（２Ｍ、１．５ｅｑ、１．５８ｍｍｏｌ、０．８ｍＬ）およびジメ チルホルムアミド１滴を加えた。４時間後に反応を終え、溶媒を蒸発乾固し、酸 塩化物を次の反応に続けて用いた。 上で調製した物質をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、次いで、ジクロロ メタン（２０ｍＬ）中の４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル ） アニリン（１．２ｅｑ、１．２５ｍｍｏｌ、０．３６５ｇ）、ピリジン（１０ｅ ｑ、１２．５ｍｍｏｌ、０．９９ｇ、１．０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミ ノピリジン（１．２ｅｑ、１．２５ｍｍｏｌ、０．１５５ｇ）の０℃溶液に１５ 〜２０分間にわたって加えた。薄層クロマトグラフィーにより全ての出発酸塩化 物が消費されたことが示されるまで、反応物を０℃に維持した。反応物を蒸発乾 固し、次いで、残渣を１Ｎ塩酸溶液に懸濁した．この懸濁液を酢酸エチルで抽出 し、抽出物を１Ｎ塩酸溶液（２×）で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固した。所 望の生成物６６０ｍｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：５９４． ５。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド：３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（０．６６ｇ）をトリフルオ ロ酢酸（２０ｍＬ）に溶解し、３０分間加熱還流した。反応混合物を蒸発乾固し 、次いで酢酸エチルに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２×）および塩水で 洗浄した。この溶液を乾燥し、蒸発乾固して、粗生成物０．４８ｇを得た。この 物質を、先ずシリカゲルカラム２００ｇを用いたフラッシュクロマトグラフィー にかけ、２：１のヘキサン：酢酸エチルで溶離し、最後にクロロホルムから均質 のクロマトグラフィー生成物を再結晶することにより、分析的に純粋にした。表 題化合物０．２６２ｇが得られた；融点：２３７．３；ＣＨＮＳＦ：理論値 ％ Ｃ５５．８１，％Ｈ３．７１８，％Ｎ１０．８５，％Ｓ６．２１８，％Ｆ１１． ０３；実測値 ％Ｃ５６．０２，％Ｈ３．７７，％Ｎ１０．５１，％Ｓ５．８４ ，％Ｆ１１．２９。 実施例１６ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド： ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸（５００ｍｇ）を、塩化チオニル（０．２５７ｍＬ）とともに 無水ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）に溶解した。この混合物を周囲温度で２４時間撹拌 した。減圧下で揮発性物質を除去し、真空下で溶液を乾燥した。４−（Ｎ−ピロ リジノカルボニル）アニリン（０．３６９ｇ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）に 溶解し、０℃まで冷却した。無水ピリジン（１．４３ｍＬ）、およびＤＭＡＰ（ ０．２５９ｇ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。調製した酸塩化物を無水Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（５ｍＬ）に溶解し、反応混合物に滴下により加えた。反応物を周囲温 度まで温め、一晩撹拌した。この混合物を真空下で濃縮した。溶離剤として酢酸 エチル：ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲル上で精製を行い、３２５ｍｇ を得た（ＨＰＬＣで純度９５％）。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+＝４５９ Ｃ23Ｈ21Ｎ4 Ｏ3Ｆ3。Ｃ23Ｈ21Ｎ4Ｏ3Ｆ3のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値４５８．１５６５７６ ，実測値４５８．１５６４７８。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．８５−１．９９ （ｍ，４Ｈ），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２３Ｈｚ），３．６３（ｔ，２Ｈ ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），３．８５（ｓ，３Ｈ），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝６． ９５Ｈｚ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，４Ｈ），７．４２（ｄ，２ Ｈ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），８．４２（ｓ，１Ｈ）。 実施例１７ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カ ルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド：カップリング工程中に４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスル ホニル）フェニル）アニリンの代わりに２−アミノ−５−（２−Ｎ−ｔ−ブチル アミノスルホニル）フェニル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１５に記載 の方法に従ってこの物質を調製した。０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：ア セトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して逆相Ｃ１８（６０Å （６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣによる精製により、表題化合物の純粋な試料を 得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５１７，（Ｍ＋Ｎａ）+ｍ／ｚ：５３９。 実施例１８ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキシ アミド ２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン：ジメチルホルムア ミド（２０ｍＬ）中の２−アミノニコチン酸（２．２６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ） とピロリジン（１．１６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）との混合物を、０℃まで冷却し た。この混合物にＮ−メチルモルホリン（３．３１ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およ びＨＢＴＵ（６．２ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度まで温 め、１８時間撹拌した。この反応物を１Ｎ水酸化ナトリウムで希釈し、酢酸エチ ルで抽出した。この生成物を、溶離剤としてクロロホルム中１０％メタノールを 用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。生成物１．６５ｇが単離され た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：１９２。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキ シアミド：カップリング工程中に４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル） フェニル）アニリンの代わりに２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） ピリジンを用いたこと以外は実施例15に記載の方法に従って、この物質を調製し た。０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグ ラジエント溶離を利用して逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣ による精製により、表題化合物の純粋な試料を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ ／ｚ：４６０．２。実施例１９ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミド ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルポキシアミド：ジ クロロメタン（２０ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１ Ｈ−ピラゾールカルボン酸（１．０２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、 ジクロロメタン中の２Ｍ塩化オキサリル溶液４．４ｍＬを加え、続いて、ジメチ ルホルムアミド１滴を加えた。２時間後、溶媒を除去して、酸塩化物１．１２ｇ を得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程で続けて用いた。 ジクロロメタン（４０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニ ル）ピリジン（０．４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３ｇ、３ ．０ｍｍｏｌ）とに、上で調製した酸塩化物（０．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のジ クロロメタン（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を周囲温度まで暖め、蒸発 乾固した。メタノール中の１０％クロロホルムを用いたフラッシュクロマトグラ フィーで生成物を単離した。０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニト リルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ ））カラムでのＨＰＬＣによる精製により、表題化合物の純粋な試料を得た。Ｈ ＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４０５．１８００９０，実測値：４０５．１ ８０３２８。 実施例２０ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ ５−（２−スルホンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミド カップリング工程で２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン の代わりに２−アミノ−５−（２−（Ｎ−ｔ−ブチルスルホンアミド）フェニル ）ピリジンを用いたこと以外は実施例１９に記載の方法で、この化合物を調製し た。得られた生成物をトリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）中で１８時間撹拌し、減圧 下で蒸留することにより溶媒を除去した。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラ ムで のＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合 物を用いたグラジエント溶離を利用して粗生成物を精製し、表題化合物の純粋な 試料を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４６４．１３９２５１，実測 値：４６４．１３８４８５。 実施例２１ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（４ −（Ｎ−カルボキシル−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル）カルボキシアミ ド ４−（Ｎ−カルボキシル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピロリジノ） アニリン：０℃でのジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピロリジン 塩酸塩（１．６３ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５１ｇ 、１４．９ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化ｐ−ニトロベン ゾイル（２．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応混合物を乾燥する まで蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を１Ｎ塩酸溶液および 塩水で洗浄し、次いで、乾燥し、蒸発乾固して、生成物２．２２ｇを得た。ＬＲ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：２３７。 上で調製した物質（２．２ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、塩化ｔ−ブチルジメチルシ リル（１．５４ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．８９ｇ、１３ ．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（７５ｍＬ）を０℃まで冷却し、７２ 時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに溶 解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。２：１のヘキサン：酢酸 エチルを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより、純粋な生成物２．０７ｇ を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３５１。 上で調製した物質（２．０７ｇ）を、水素ガス雰囲気下（５０ｐｓｉ（約３４ ５ｋＰａ））、１０％パラジウム−炭触媒（２００ｍｇ）の存在下、メタノール （１００ｍＬ）中で還元した。約２時間後、還元を完了させ、反応混合物を窒素 ガス でパージし、セライトパッドを通過させて濾過することにより触媒を除去した。 溶媒を蒸発乾固して、４−（Ｎ−カルボキシル−３−ｔ−ブチルジメチルシリル オキシピロリジノ）アニリン１．７５ｇ；を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ ｚ：３２１． ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（４ −（Ｎ−カルボキシル−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル）カルボキシアミ ド：カップリング工程で２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジ ンの代わりに４−（Ｎ−カルボキシル−３−ｔ−ブチルジメチルシリルオキシピ ロリジノ）アニリンを用いたこと以外は実施例１９に記載の方法でこの化合物を 調製した。テトラヒドロフラン中の２当量のテトラブチルアンモニウムフルオリ ドで処理することにより、ｔ−ブチルジメチルシリル保護基を除去した。溶媒を 蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。乾燥して溶媒を除去し た後、逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％ト リフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を 利用して粗生成物を精製し、表題化合物の純粋な試料を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）+計算値ｍ／ｚ：４２０．１７９７５６，実測値：４２０．１７５５８９。 実施例２２ ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール １−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−ブロモフェニル）アミノカルボニ ルアセトン：４−メトキシアセトフエノン（３．００ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ） をＴＨＦ６０ｍＬに溶解し、続いてＬＤＡ（ＴＨＦ中２．０Ｍ、１０．０ｍＬ、 ２０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。４−ブロモフェニルイソシアネ ート（３．９５ｇ、１９．９７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌 した。この溶液を１０％ＨＣｌで酸性化し、溶液をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈 した。この溶液を塩水（３００ｍＬ）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカ ゲルプラグを通過させて濾過し、真空下で揮発性物質を除去した。熱ジエチルエ ーテルからの再結晶で生成物を単離した（３．０８ｇ、４４％）。 ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チ アゾール：１−（４−メトキシフェニル）−１’−（４−ブロモフェニル）アミ ノカルボニルアセトン（３．０８ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ（ト シルオキシ）ヨードベンゼン（３．４６ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）をアセトニトリ ル１００ｍＬ中で混合し、４５分間還流し、続いてチオ尿素（．６７３ｇ、８． ８４ｍｍｏｌ）を加え、４時間還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を 熱ＭｅＯＨから粉末化した（１．６８ｇ、４７％）。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）４ ０４．０（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチ ルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ チアゾール：２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ブロモフ ェニル）チアゾール（１．６８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（０． ８８ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）、臭化テトラブチルアンモニウム（０．１３４ｇ、 ０．４１５ｍｍｏｌ）および２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニ ルボロン酸（１．５０ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）を、１：１：４のベンセン：アセ トニトリル：水を含有する溶液中で混合し、Ｎ2で１５分間脱気をした。Ｎ2でパ ージした後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）を加え、反応 混合物を一晩加熱還流した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、分液漏斗に入れ、 １５０ｍＬの塩水で３回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルプ ラグを通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を最小量の熱ＣＨＣ ｌ3に溶解し、生成物をＥｔ2Ｏで粉末化し、真空濾過で単離した（１．５９ｇ、 ７１．３％）。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）５３７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：２ −アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チア ゾール（１．５９ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ２０ｍＬに溶解し、１時間 加熱還流した。揮発性物質を真空下で除去し、表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製 した。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）４８１．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２３ ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール メチル−３−（メトキシフェニル）−３−オキソプロピオネート：ビス−（ト リメチルシリル）アミン（１５８．２ｍＬ、０．７５０ｍｏｌ）をＴＨＦ１５０ ｍＬに溶解し、ドライアイス／アセトン浴を用いて−７８℃まで冷却した。Ｎ− ブチルリチウム（ヘキサン中２．５Ｍ、３００ｍＬ、０．７５０ｍｏｌ）を、カ ニューレを介して系に導入し、その温度で２０分間撹拌した。４−メトキシアセ トフェノン（５１．２０ｇ、０．３４０ｍｏｌ）を、固体添加漏斗を介して加え 、−７８℃で３時間撹拌した。炭酸ジメチル（８７．０ｍＬ、１．０２ｍｏｌ） をカニューレを介して加え、系を室温に温めながら一晩撹拌した。この溶液を１ ０％ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ１リットルで希釈し、１０％ＨＣｌ４００ｍ Ｌで３回洗浄した。有機物質をＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルプラグを通して 濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。表題化合物が粘性の褐色の油分として 得られた（６５．０９ｇ、９１．７％）。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）３４７．９（ Ｍ＋Ｈ）+。 ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−（カルボメトキシ）チアゾ ール：メチル−３−（メトキシフェニル）−３−オキソプロピオネート（３３． ３４ｇ、９５．７５ｍｍｏｌ）およびヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンセ ン（３７．５５ｇ、９５．７５ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル３５０ｍＬ中で混 合して４５分間還流し、続いて、チオ尿素（７．２９ｇ、９５．７５ｍｍｏｌ） を加え、２時間還流した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を５０／５０ Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンに溶解し、シリカゲルプラグを通過させた。いったん不純物 を溶離したら、１００％ＥｔＯＡｃで溶離して揮発性物質を真空下で除去するこ とにより、生成物を回収した。表題化合物が黄褐色の固体として得られた（３８ ．５２ｇ、７５％）。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）２５４．２（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チ アゾール：臭化第二銅（１１．４２ｇ、５１．１７ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅ ｒｔ−ブチル（６．９３ｍＬ、５８．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル７５ｍＬ 中で混合し、ガスの発生が止まるまで加熱還流した。２−アミノ−４−（４−メ トキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チアゾール（１２．３ｇ、４６ ．５５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル溶液に加え、ガスの発生が止まるまで加熱還 流した。この溶液をＥｔＯＡｃ３００ｍＬで希釈し、飽和Ｎａ2ＣＯ3溶液２５０ ｍＬで繰り返し洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルプラグを 通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し、 表題化合物８．９５ｇ（５７％）を褐色の固体として得た。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣ Ｉ）３２８．０（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチ ルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ チアゾール：塩化メチレン５０ｍＬ中の（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミン（２．５７ｇ、８．４７ｍｍ ｏｌ）の溶液（２５℃）に、トリメチルアルミニウム（トルエン中の２．０Ｍ溶 液１２．７ｍＬ、２５．４１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、ガ スの発生が確認されなくなるまで（約１５分）撹拌した．この溶液に２−ブロモ −４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チアゾール（２ ．９４ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を加え、還流して２時間撹拌した。この溶液を飽 和ＮＨ4Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ２００ｍＬで希釈し、２００ｍＬの塩水 で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカプラグを通して濾過し、 揮発性物質を真空下で除去して、表題化合物（５．０ｇ、９８％）を金色の固体 と して得た。ＭＳ（ＮＨ３−ＤＣＩ）６００．３（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：実施 例１の最終工程で用いたトリフルオロ酢酸による脱保護を２−ブロモ−４−（４ −メトキシフェニル）−５−［（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（１．００ｇ、１． ６６ｍｍｏｌ）に適用して、表題化合物を得た。分取ＨＰＬＣで白色固体として 単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）５４３．８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例２４ ２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チ アゾールのジアゾ化およびハロゲン化にＣｕＢｒ2ではなくＣｕＣｌ2を用いたこ と以外は実施例２に類似した方法を用いて、対応する２−クロロ−４−（４−メ トキシフェニル）−５−（４−ブロモフェニル）チアゾールを得た。分取ＨＰＬ Ｃで、最終生成物２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チ アゾールが白色固体として単離された。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）５００．３（Ｍ ＋Ｈ）+。 実施例２５ ２−クロロ−４−（４−フェノキシ）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−クロロ−４−（４−フェノキシ）−５−［（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：２−クロロ −４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（０．４０ｇ、．８ ｍｍ ｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬに溶解し、０℃に冷却し、続いてＢＣｌ3（ＣＨ2Ｃｌ2 中１．０Ｍ溶液、４．８ｍＬ４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で７２時間撹拌し た。この溶液を１０％ＨＣｌでクエンチし、揮発性物質を真空下で除去した。分 取ＨＰＬＣで表題化合物を精製した。ＭＳ（ＮＨ3−ＤＣＩ）４８５．９（Ｍ＋ Ｈ）+。 実施例２６ ２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：２ −クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（０．１２ ０ｇ、０．２４０ｍｍｏｌ）およびナトリウムメトキシド（０．１０ｇ、２．０ ｍｍｏｌ）をメタノール２０ｍＬに溶解し、加熱還流し、反応物をＴＬＣでモニ ターした。分取ＨＰＬＣにより、表題化合物を白色固体として単離した。ＭＳ（ ＥＳＩ）５１８．０（Ｍ＋Ｎａ）+。 実施例２７ ２−チオメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−チオメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール： ２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（０．７ ００ｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびナトリウムチオメトキシド（０．４９０ｇ、７ ．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５０ｍＬ中で還流させ、反応をＴＬＣでモニターした（ 約４時間）。揮発性物質を真空下で除去し、表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製し た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．０（Ｍ＋Ｈ）+。実施例２８および実施例２９ ２−メチルスルホキシド−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾ ールおよび２−メチルスルホン−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ チアゾール ２−チオメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（ ０．５４ｇ、１．Ｏ５ｍｍｏｌ）およびＯｘｏｎｅ（登録商標）（１．９４ｇ、 ３．１６ｍｍｏｌ）を５０／５０のメタノール／水の溶液３００ｍＬに溶解し、 室温で７２時間撹拌した。この溶液をＥｔＯＡｃ４００ｍＬで希釈し、２００ｍ Ｌの塩水で３回洗浄した。有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルプラグを 通して濾過し、揮発性物質を真空下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。 実施例２８も実施例２９も、ＨＰＬＣ精製で回収した。 ２−メチルスルホキシド−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チア ゾール。ＭＳ（ＥＳＩ）５２７．９（Ｍ＋Ｈ）+． ２−メチルスルホン−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾー ル。ＭＳ（ＥＳＩ）５４３．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３０ ２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−１−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：２− メチルスルホン−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（ ０．５００ｇ、０．９２０ｍｍｏｌ）およびシアン化ナトリウム（０．２２５ｇ 、４．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ３５ｍＬ中で混合し、室温で一晩撹拌し、続いて ７０℃で数時間加熱した。この溶液をＥｔＯＡｃ３００ｍＬに溶解し、１回に２ ００ｍＬの塩水で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、シリカゲルプラグを通して 濾過し、揮発性物質を真空下で除去した。分取ＨＰＬＣで表題化合物が白色固体 として単離された。ＭＳ（ＥＳＩ）４９０．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３１ ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チ アゾール ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ チアゾール：２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾ ール（０．２００ｇ、．４ｍｍｏｌ）およびジメチルアミン（水中４０％溶液、 １．００ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍＬ中、室温で一晩撹拌した。 揮発性物質を真空下で除去し、表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（Ｅ ＳＩ）５０９．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３２ ２−（１−ピロール）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾー ル ２−（１−ピロール）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾ ール：２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール （０．０５０ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）および２，５−ジメトキシテトラヒドロ フラン（０．０１５ｍＬ、０．１１４ｍｍｏｌ）を、酢酸２０ｍＬ中で１時間還 流させた。揮発性物質を真空下で除去し、表題化合物を分取ＨＰＬＣで精製した 。ＭＳ（ＥＳＩ）５３１．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３３ ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメトキシメチ ル−イソオキサゾリン ４−メトキシベンズアルデヒドオキシム：４−メトキシベンズアルデヒド（１ ０．０ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）をエタノール２００ｍＬに溶解した。Ｈ2Ｏ５０ ｍＬ中のヒドロキシアミン塩酸塩（６．３８ｇ、９１．８ｍｍｏｌ）の溶液を加 え、続いてＨ2Ｏ５０ｍＬ中の酢酸ナトリウム（１２．１ｇ、１４６．８ｍｍｏ ｌ）の溶液を加えた。この混合物を、Ｎ2下、室温で１２時間撹拌した。エタノ ールを真空下で除去し、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を 塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油分１２．８ｇを得た 。1ＨＮＭＲにより、その純度は８０％であることが示された（収率９２％）。 この物質を、さらに精製せずに次の工程に用いた。（ＣＤＣｌ3）：２．１５（ ｓ，１Ｈ）；３．８３（ｓ，３Ｈ）；６．９２（ｄ，２Ｈ）；７．５０（ｄ，２ Ｈ）；８．１０（ｓ，１Ｈ）。 ３−（４−メトキシフェニル）−５−カルボメトキシメチル−イソオキサゾリ ン５−イルカルボン酸：４−メトキシベンズアルデヒド オキシム（５．００ｇ 、３３．１ｍｍｏｌ）およびイタコン酸モノメチルエステル（５．７２ｇ、３９ ．７ｍｏｌ）をＴＨＦ２００ｍＬと一緒に加えた。室温で、上記混合物に漂白剤 （０．６７Ｍ水溶液８４ｍＬ）を滴下して加えた。次いで、この反応混合物をＮ2 下、室温で１２時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去した。水性混合物をＨＣ ｌ水溶液で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2中１０〜３０％のＭｅＯＨで溶離して シリカゲルでのクロマトグラフィーを行うことにより、所望の生成物５．５８ｇ を得た（５８％）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．０８（ｍ，２Ｈ）；３ ．６１（ｓ，３Ｈ）；３．５５−３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．８０（ｓ，３Ｈ） ；７．００（ｄ，２Ｈ）；７．６１（ｄ，２Ｈ）。 ３−（４−メトキシフェニル）−５−Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメ トキシメチル−イソオキサゾリン：３−（４−メトキシフェニル）−５−カルボ メトキシメチル−イソオキサゾリン５−イルカルボン酸（１．８９ｇ、６．４４ ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル１００ｍＬおよび塩化チオニル４．７０ｍＬ（６ ４．４ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ2下で１時間還流した。溶媒を真空下で除去した。 トルエンを加えることによって残留の塩化チオニルを除去し、次いで乾燥するま で蒸発乾固した。得られた固体をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬに溶解し、２−アミノ− ５−［（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル］ピリジン（１．５７ｇ 、５．１５ｍｍｏｌ）を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．９４ｇ、 ７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、３０分未満で反 応を終えた。混合物をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、溶液を水および塩水で洗浄した。こ れをＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィーにより 塩化メチレン／酢酸エチル（９：１）で溶離して粗生成物混合物を分離し、所望 の生成物２．５５ｇを得た（６８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５８１．１，（Ｍ＋Ｈ） ；６０３．１，（Ｍ＋Ｎａ）。 ３−（４−メトキシフェニル）−５−Ｎ−［２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメトキシメチ ル−イソオキサゾリン：３−（４−メトキシフェニル）−５−Ｎ−［２’−ｔ− ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカル ボニル−５−カルボメトキシメチル−イソオキサゾリン（１．２６ｇ、２．１７ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１５ｍＬに溶解し、Ｎ2下、室温で２２時間撹拌した。ＴＦ Ａを真空下で除去し、クロマトグラフィー（酢酸エチルおよびＣＨ2Ｃｌ2中 ５％メタノールで溶離してシリカゲル上で）で粗生成物を精製して、所望の生成 物１．１０ｇを得た（９７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５２５．０，（Ｍ＋Ｈ）；５４ ７．０，（Ｍ＋Ｎａ）。実施例３４ ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボキシメチル− イソオキサゾリン ３−（４−メトキシフェニル）−５−Ｎ−［２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメトキシメチ ル−イソオキサゾリン（０．９５ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２０ｍＬに溶 解した。ＬｉＯＨ水溶液（１Ｍ溶液、２．３ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ2 下、室温で１．５時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、残渣をＨ2Ｏで希釈 し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水性混合物をＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡ ｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、淡黄色の 泡に濃縮した（０．８５ｇ、９４％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５１１．０，（Ｍ＋Ｈ） ；５３３．０，（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例３５ ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（Ｎ−カルボメトキ シメチル）カルボキサミドメチル−イソオキサゾリン ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボキシメチル −イソオキサゾリン（０．２０ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ２０ｍＬお よびＤＭＦ５ｍＬに溶解した。これに、メチルグリシンエステル塩酸塩（４９． ０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（０．１３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、お よびＥｔ3Ｎ（０．１６ｍＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物をＮ2下 、室温で２２時間撹拌した。これをＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅ ｔ ＯＡｃ溶液を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのクロ マトグラフィーで分離し、ＣＨ2Ｃｌ2中５％ＭｅＯＨで溶離して、所望の生成物 ０．１１ｇを得た（４９％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５８２．０，（Ｍ＋Ｈ）；６０４ ．０，（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例３６ ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２，４−トリ アゾール−１−イル）メチル−イソオキサゾリン ３−（４−メトキシフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル ）メチル−イソオキサゾリン５−イルカルボン酸：１，２，４−テトラゾール（ ５．０４ｇ、７３．０ｍｍｏｌ）およびＫ2ＣＯ3（１１．２３ｇ、８１．３ｍｍ ｏｌ）をＤＭＦ１００ｍＬと一緒に加えた。２−（ブロモメチル）アクリル酸エ チル（１３．０ｇ、７２．６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ2下、室温 で４時間撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機溶液 を合わせ、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、次いで濃縮して、２−（１，２ ，４−トリアゾール−１−イルメチル）アタリル酸メチル８．３８ｇを得た。 ４−メトキシベンズアルデヒド オキシム（１．６３ｇ、１０．８ｍｍｏｌ） およびメチル２−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）アクリレート （１．５０ｇ、８．９７ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬと一緒に加えた。室温 で、上記混合物に漂白剤（０．６７Ｍ水溶液、２３ｍＬ）を滴下して加えた。次 いで、この反応混合物を、Ｎ2下、室温で１２時間撹拌した。この混合物をＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、水および塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、 シリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、ＣＨ2Ｃｌ2中３０〜１００％のＥ ｔＯＡｃで溶離して、所望の生成物１．８１ｇを得た（６６％）。 上記エステル（１．８１ｇ）をＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、ＬｉＯＨ水溶液（１ Ｍ溶液７．２ｍＬ）を加えた。この混合物をＮ2下、室温で０．５時間撹拌した 。ＴＨＦを真空下で除去した。水性混合物をＨ2Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出 した。得られた水溶液を酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。生じた白色 沈 殿を濾過して乾燥した（１．３０ｇ）。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．７ ５（ｑ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；４．７４（ｑ，２Ｈ）；６．９８（ｄ ，２Ｈ）；７．５３（ｄ，２Ｈ）；７．９２（ｓ，１Ｈ）；８．５１（ｓ，１Ｈ ）；１３．７５（ｓ，１Ｈ）。 ３−（４−メトキシフェニル）−５−Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２ ，４−トリアゾール−１−イル）メチル−イソオキサゾリン：３−（４−メトキ シフェニル）−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル−イソオキ サゾリン５−イルカルボン酸（０．３０ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を、アセトニト リル２０ｍＬおよび塩化チオニル０．７５ｍＬ（１０．３ｍｍｏｌ）と共に、Ｎ2 下で１時間還流させた。溶媒を真空下で除去した。トルエンを加えることによ って残留している塩化チオニルを除去し、次いで乾燥するまで蒸発乾固した。得 られた固体をＣＨ2Ｃｌ2２０ｍＬに溶解し、２−アミノ−５−［（２’−ｔ−ブ チルアミノスルホニル）フェニル］ピリジン（０．２５ｇ、０．８２ｍｍｏｌ） を加え、続いてＮ，Ｎ−ジメチルピリジン（０．１５ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を 加えた。この反応混合物を室温で撹拌し、３０分未満で反応を完了した。混合物 をＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、溶液を水および塩水で洗浄した。これをＭｇＳＯ4で乾 燥し、濃縮した。粗生成物混合物を、塩化メチレン／酢酸エチル（３０〜１００ ％）で溶離してシリカゲルでのクロマトグラフィーで分離し、所望の生成０．３ １ｇを得た（５１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５９０．２，（Ｍ＋Ｈ）；６１２．１， （Ｍ＋Ｎａ）。 ３−（４−メトキシフェニル）−５−Ｎ−［２’−アミノスルホニルフェニル −１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２，４−トリ アゾール−１−イル）メチル−イソオキサゾリン：３−（４−メトキシフェニル ）−５−Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジ ン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２，４−トリアゾール−１−イル ）メチル−イソオキサゾリン（０．２４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＴＦＡ５ｍＬ に 溶解し、Ｎ2下、室温で１２時間撹拌した。ＴＦＡを真空下で除去し、酢酸エチ ルで溶離してシリカゲルでのクロマトグラフィーにより粗生成物を精製し、所望 の生成物０．１９ｇを得た（８７％）。ＭＳ（ＥＳ＋）５３４．０，（Ｍ＋Ｈ） ；５５６．０，（Ｍ＋Ｎａ）。 実施例３７ １−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール １−（４−メトキシフェニル）−５−カルボエトキシ−テトラゾール：４−メ トキシアニリン（２０．０ｇ、０．１６ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２６ ．３ｍＬ．０．１９ｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2（２００ｍＬ）に溶解した。エチル塩 化オキサリル（１８．１ｍＬ、０．１６ｍｏｌ）を滴下して加えた。この混合物 をＮ2下、室温で１５分間撹拌した。これをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および塩水 で洗浄した。ＣＨ2Ｃｌ2溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して黄褐色の固体（３ ４．７ｇ、９６％）を得た。ＭＳ（ＤＣＩ−ＮＨ3）２２４，（Ｍ＋Ｈ）；２４ １，（Ｍ＋ＮＨ４）。 上記のアミド（３４．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を、ＣＣｌ4５００ｍＬ中のト リフェニルホスフィン（５６．６ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液（アミドを加える 前にこの溶液を０℃で１５分間撹拌した）と共に２０時間還流した。この反応混 合物を冷却し、ヘキサンを加えた。沈殿物を濾過で除去した。濾液を、固体にな るまで濃縮した。次いで、これをＣＨ3ＣＮ４００ｍＬに溶解し、ＮａＮ3（１０ ．０ｇ、０．１５ｍｏｌ）を加えた。この混合物を、Ｎ2下、室温で１２時間撹 拌した。溶媒を除去した。固体をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で洗浄した 。これをＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで分離し て（ＣＨ2Ｃｌ2で溶離した）所望の生成物２７．７ｇを得た（５８％）。ＭＳ（ ＤＣＩ−ＮＨ3）２４９，（Ｍ＋Ｈ），２６６（Ｍ＋ＮＨ４）+． １−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール：２’ −ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル（１．８４ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬに溶解し、ト リメチルアルミニウム（ヘプタン中２．０Ｍ溶液１５．２ｍＬ）を徐々に加えた 。この混合物をＮ2下、室温で１５分間撹拌し、１−（４−メトキシフェニル） −５−カルボエトキシ−テトラゾール（１．５０ｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を加え た。反応混合物をＮ2下、室温で１８時間撹拌した。反応物を、０．１ＮのＨＣ ｌ水溶液で注意深くクエンチした。これをＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、水および塩水で 洗浄した。次いで、有機溶液をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルでのク ロマトグラフィー分離をして（１０％ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2）、所望の生成物 １．２０ｇを得た（３９％）。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７．０（Ｍ＋Ｈ）+。 １−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール：１−（４−メト キシフェニル）−５−［（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール（１．２０ｇ、２．３７ ｍｍｏｌ）をＴＦＡ１０ｍＬに溶解した。この混合物をＮ2下、時間還流した。 ＴＦＡを真空下で除去した。粗混合物を逆相ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物 ０．１２ｇが得られた（１１％）。ＭＳ（ＥＳＩ）４５１．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例３８ ３−メチル−１−（４−メトキシ−３−クロロ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに４−メト キシ−３−クロロフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製し た。３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミドが得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ： ４９７．１０５０，実測値：４９７．１０４５。 実施例３９ ３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに４−トリ フルオロメトキシフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製し た。３−メチル−１−（４−トリフルオロメチル）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミドが得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５１７．１ １７０，実測値：５１７．１１７６。 実施例４０ １−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］４−イル）カルボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに３−ブロ モフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製した。１−（３− ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドが得られた。Ｈ ＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値５１１．０４３９４９；実測値：５１１．０４３２９ ５。 実施例４１ １−（３−ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−「（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに３−ヨー ドフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製した。１−（３− ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドが得られた。Ｈ ＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値５５９．０３００９０；実測値：５５９．０２７８７ ８。 実施例４２ １−（３，４−メチレンジオキサンフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに３，４− メチレンジオキサンフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製 した。１−（３，４−メチレンジオキサンフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミドが得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値４７７．１２３２ ６７；実測値：４７７．１２４５５３。 実施例４３ １−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾール −５（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド １−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾー ル−５−エチルカルボキシレート：ＣＣｌ4（２５０ｍＬ）中の１−（４−メト キシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−エチルカルボキシレート （１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５ｇ、８．５ｍｍｏｌ ）および過酸化ベンゾイル（７３ｍｇ、４％ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を脱 気し、次いで窒素で満たした。混合物を窒素下で１８時間還流した後、室温まで 冷却し、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ×３） 、水（２０ｍＬ×３）、および塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾 燥した。濾過し、濃縮して、粗臭化物（２．４ｇ）を得た。ＤＭＳＯ水溶液（７ ５％、４０ｍＬ）中の粗臭化物の溶液にＣｕ2Ｏ（１．５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ ）を加え、この混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過して過剰Ｃｕ2 Ｏを除 去し、濾液をエチルエーテルで抽出した。エーテル層を塩水（１０ｍＬ×５）で 洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮し、続いてＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2 （１：１）を用いたフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４ −メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾール−５−エ チルカルボキシレート（１．５ｇ、８１％）を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ ／ｚ：２７７。 １−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾー ル−５−（４’−ピロリジンカルボニル）アニリド：ＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）中 の４−（４’−ピロリジノンカルボニル）アニリン（３９０ｍｇ、２．０５ｍｍ ｏｌ）の溶液に、ＡｌＭｅ3（ヘキサン中２Ｍ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。 この混合物を、室温で１５分間撹拌し、これに、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１− （４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾール−５ −エチルカルボキシレート（５６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得 られた混合物を一晩撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）でクエンチし、セライ トパッドを通して濾過し、Ａｌ（ＯＨ）3を除去した。濾液を水および塩水で洗 浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2を用い たフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−メトキシフェニル ）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾール−５−（４’−ピロリジノカ ルボニル）アニリド（５７０ｍｇ、収率６７％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：４４３。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４２０．１７９８，実 測値：４２０．１７７１。 実施例４４ １−（４−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール−５ −（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメ チレン−１Ｈ−ピラゾール−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド（１ ４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ2（４３５ｍｇ、１５ｅｑ）を 加え、得られた混合物を１２時間還流した。混合物を濾過して、過剰なＭｎＯ2 を除去し、濾液を濃縮して、ほぼ的な収率で、１−（４−メトキシフェニル）− ３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール−５−(４’−ピロリジノカルボニル) アニリドを固体として得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４１９。 実施例４５ １−（４−メトキシフェニル）−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド −３−ピラゾールカルボン酸 Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ）中のＡｇＮＯ3（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、 ＮａＯＨ（１６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加え、次いで、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾー ル−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ ）の溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、混合物 を濃ＨＣｌ（３５μＬ）で注意深く約ｐＨ２に酸性化し、濃縮すると残渣を生じ 、これをフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１−（４−メトキシフェニ ル）−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド−３−ピラゾールカルボン 酸(２５ｍｇ、５８％)を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：４５６．９。 実施例４６ １−（４−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラゾー ル−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒ ド−１Ｈ−ピラゾール−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド（４２ｍ ｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｈ ＯＡｃ（７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＭｎＯ2（１２０ｍｇ、０．８ ３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。この混合物を ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、水（１０ｍＬ×３）および塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥した。この溶液を濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いたフラッシ ュクロマトグラフィーにより精製して、１−（４−メトキシフェニル）−３−メ チルカルボキシレート−１Ｈ−ピラゾール−５−(４’−ピロリジノカルボニル) アニリド（３８ｍｇ、収率８５％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ： ４７１。 実施例４７ １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに４−クロ ロフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製した。１−（４’ −クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドが得られた。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：計算値４６７．０９４４６５；実測値４６７．０９３５ ３２。 実施例４８ １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１−ピリジル−１’−フェニル］−４−イル）カルボキ シアミド 実施例８に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに４−クロ ロフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用し、２−アミノ−５−（２−Ｎ−ｔ−ブチ ルアミノスルホニルフェニル）ピリジンをカップリング工程で使用して、この化 合物を調製した。表題化合物が得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：計算値４６８ ．０８９７１４；実測値４６８．０８８８７３。 実施例４９ １−（３’，４’−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに３，４− ジクロロフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製した。表題 化合物が得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：計算値５０１．０５５４９３；実測 値５０１．０５３９２０。 実施例５０ １−（３’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド 実施例１に記載のものと同じ方法で、フェニルヒドラジンの代わりに３−クロ ロフェニルヒドラジン・ＨＣｌを使用して、この化合物を調製した。表題化合物 が得られた。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+：実測値４６７．０９４４６５；実測値４６ ７．０９１５１７。 実施例５１ ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−アミノ−４−フェニル−５−カルボエトキシチアゾール：アセトニトリル １００ｍＬ中の３−フェニル−３−オキソプロピオン酸エチル（５．０ｇ、２６ ．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシ（トシルオキシ）ヨードベンゼン（１１． ２ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を６５℃で１時間撹拌し、 その時点で反応混合物は均質な溶液であった。チオ尿素（２．２ｇ、２８．６ｍ ｍｏｌ）を加え、撹拌を６５℃で２時間続けた。混合物を冷却し、濃縮し、残渣 を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液および塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ4）、濃縮した。残渣をエチルエーテルで粉末化し、表題化合物４．９ｇ （７０％）を黄色固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６５（ｍ，２ Ｈ），７．３９（ｍ，３Ｈ），５．９８（ブロード，２Ｈ），４．１８（ｑ，２ Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。 ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：塩 化メチレン１５ｍＬ中の(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−[１，１’ ]−ビフェン−４−イル)アミン（０．６８ｇ、２．２２ｍｍｏｌ）の２５℃での 溶液に、トリメチルアルミニウム（トルエン中２．０Ｍ溶液３．３ｍＬ、６．６ ８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた溶液を、ガスの発生が確認されなくな るまで（約１５分間）撹拌した。この溶液に、塩化メチレン５ｍＬ中の２−アミ ノ−４−フェニル−５−カルボエトキシチアゾール（０．３０ｇ、１．１１ｍｍ ｏｌ）を加えた。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌し、次いで、２５℃まで 冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えてクエンチした。酢酸エチルで希釈した後 、有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄し、 乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィ ーで精製し（１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）て、表題化合物０．３ｇ（５ ４％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５０７．１（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：トリフルオロ酢酸３ｍ Ｌ中の２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（ ８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、還流して２０分間撹拌し、次いで、周 囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム 、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して 表題化合物５０ｍｇ（７１％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４５１． ０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５２ ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：アセ トニトリル５ｍＬ中の塩化銅（ＩＩ）（５４ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、 亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（４２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を ８０℃まで温め、次いで２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−ｔｅｒｔ− ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］チアゾール（２００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を８０℃で１時 間続け、その時点でガスの発生が終わった。反応を周囲温度まで冷却し、酢酸エ チルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液および塩水で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、表題化合物０．２ｇ（９５％）を生成し 、これを精製せずに使用した。ＭＳ（ＥＳＩ）５２６．１／５２８．０（Ｍ＋Ｈ ）+。 ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール：トリフルオロ酢酸５ｍ Ｌ中の２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（ １００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液を還流しつつ２０分間撹拌し、次いで周 囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣで精製し（Ｃ１８逆 相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）、凍結乾燥して 表題化合物５０ｍｇ（５６％）を白色粉末として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６９． ９／４７１．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５３ ２−アミノ−４−［３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル］−５−［（ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］チアゾール ３−［３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル］−３−オキソプロピオ ン酸エチル：テトラヒドロフラン５０ｍＬ中の水素化ナトリウム（鉱油に懸濁し た６０％懸濁液１．１ｇ、ヘキサンで洗浄済み、２７．６ｍｍｏｌ）の懸濁液に 、炭酸ジメチル（２．３ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）および３’−ブロモ−４’− フルオロアセトフェノン（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた 懸濁液を６５℃で１時間撹拌し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで 希釈し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残 渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して（３：１ヘキサン／酢酸エチルで 溶離）、表題化合物１．０ｇ（２６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（ケト 互変異性のデータ）δ８．１５（ｄｄ，１Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），７．２ （ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ）。 ２−アミノ−４−［３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル］−５−カル ボメトキシチアゾール：実施例５１に記載の手順に続いて、３−［３−（ブロモ ）−４−（フルオロ）−フェニル］−３−オキソプロピオン酸メチル（１．０ｇ 、３．６６ｍｍｏｌ）を表題化合物０．６ｇ（５０％）に変換した。1ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ3）δ７．９７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ブロード，２Ｈ），７．６ ８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。 ２−アミノ−４−［３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル］−５−［ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニ ル］チアゾール：実施例５１に記載の手順に続いて、ＨＰＬＣ精製後、２−アミ ノ−４−［３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル］−５−カルボメトキ シチアゾール（０．２５ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を表題化合物（白色粉末）に変 換した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ） ，７．９４（ｄｄ，１Ｈ），７．６５−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｄ， ２Ｈ），７．３６（ｍ１Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．９／５４８．８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５４ ２−アミノ−４−［４−フルオロフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール 実施例５１に記載の手順に続いて、４’−フルオロアセトフェノンを、表題化 合物である２−アミノ−４−［４−フルオロフェニル］−５−［２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール に変換した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（９．８２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ， １Ｈ），７．６５−７．６０（ｍ，２Ｈ），７．５８−７．５２（ｍ，４Ｈ）， ７．２５（ｍ，３Ｈ），７．２０−７．１３（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４６ ８．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５５ ２−アミノ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル］ −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール 実施例５１に記載の手順に続いて、３’−ブロモアセトフェノンを表題化合物 、２−アミノ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾールに変換した 。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）（９．９５（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），７ ．８１（ｓ，１Ｈ），７．６０−７．４５（ｍ，６Ｈ），７．３０−７．２２（ ｍ，４Ｈ），７．１８（ブロード，２Ｈ），５．４（ｂｒｏａｄｓ，２Ｈ）．Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５２８．８／５３０．８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５６ ２−クロロ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール 実施例５２に記載の手順に続いて、２−アミノ−４−［３−ブロモフェニル］ −５−［２’−ｔｅｒｔ−ブチル−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）アミノカルボニル］チアゾールを、表題化合物、２−クロロ−４− ［３−ブロモフェニル］−５−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾールに変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）５ ４７．９／５４９．８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例５７ Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１−（ ４ −メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボキサミド エチルＮ−（４−メトキシフェニル）グリシン：Ｎ2下、ＤＭＦ１００ｍＬ中 のｐ−アニシジン１５．００ｇ（１２２ｍｍｏｌ）の溶液に、ブロモ酢酸エチル ２３．５０ｇ（１４１ｍｍｏｌ)および無水炭酸ナトリウム１４．９５ｇ（１４ １ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃に１６時間加熱し、次いで、室温ま で冷却した。水（５００ｍＬ）を加え、混合物を、沈殿が生じるまで勢いよく撹 拌した。固体を回収し、水１００ｍＬで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、所望 の化合物１９．５９ｇ（８８％）を灰色の固体として得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：６．８１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；６．５７９（ｄ，Ｊ＝８．８，２ Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）；４．１０（ｓ，１Ｈ）；３．８６（ ｓ，２Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。 Ｎ−（４−メトキシフェニル）グリシン：Ｎ2下、ＴＨＦ１００ｍＬ中のエチ ルＮ−（４−メトキシフェニル）グリシン１９．５９ｇ（１０８ｍｍｏｌ）の溶 液に、水２５ｍＬ中の水酸化リチウム一水和物５．４４ｇ（１３０ｍｍｏｌ）を 加えた。１５時間後、真空下で、混合物を初めの体積の１／２に減少させ、次い で、濃塩酸でｐｈ３に酸性化して、沈殿を得た。この固体を回収して水１００ｍ Ｌで洗浄し、次いで真空下で乾燥して、所望の化合物９．９２ｇ（５１％）をオ フホワイトの白色固体として得た。１ＨハＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：６．６８（ｄ ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；６．４９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；３．７３（ｓ，２ Ｈ）；３．６４（ｓ，３Ｈ）；２．４９（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。 Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ニトロソグリシン：Ｎ2下、水１０ｍＬ 中の亜硝酸ナトリウム（３．９７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）を、水５０ｍＬに懸濁 したＮ−（４−メトキシフェニル）グリシン（９．９２ｇ、５４．７ｍｍｏｌ） の懸濁液に加えた。これを、溶液が透明になるまで、約６時間、室温で撹拌した 。溶液を濃塩酸でｐＨ３に酸性化して、沈殿を得た。この固体を回収して水５０ ｍＬで洗浄し、真空下で乾燥して、所望の化合物１１．５０ｇ（１００％）を白 色固体として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．１７（ｄ，Ｊ＝８．８，２ Ｈ）； ６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；４．３０（ｓ，２Ｈ），３．５６（ｓ，３ Ｈ），２．２９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。 １−（４−メトキシフェニル）−４−オキシ−１，２，３−オキサジアゾール ： Ｎ−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−ニトロソグリシン（１１．５０ｇ、５４ ．７ｍｍｏｌ）を無水酢酸１００ｍＬに溶解し、７０℃に１４時間加熱した。反 応混合物を冷却し、次いで、氷水３００ｍＬに注ぎ込んだ。３０分間撹拌して過 剰の無水酢酸を分解した後、反応混合物を濾過して、透明で濃厚な油分１０．５ ０ｇ（１００％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．６５（ｄ，Ｊ＝９．２ ，２Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），３．９ １（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）ｍ／ｚ１９３．３（Ｍ＋Ｈ）+。 １−（３−シアノフェニル）−４−オキシ−５−メチルチオ−１，２，３−オ キサジアゾール：１−（４−メトキシフェニル）−４−オキシ−１，２，３−オ キサジアゾール（２．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ２６ｍＬに溶 解し、０℃まで冷却した。Ｎ2下、注射器を使用して、液体の表面下に、塩化ア セチル（１．６６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を非常にゆっくり加えた。反応混合物 を室温で１４時間撹拌した。反応混合物をＥｔ2Ｏ１００ｍＬで希釈し、飽和Ｎ ａＨＣＯ3水溶液２５ｍＬで２回、次いで水２５ｍＬで３回洗浄して、ＤＭＳＯ を除去した。有機抽出物をＭｇＳＯ4で乾燥し、真空下で濃縮して、赤色固体１ ．８３ｇを生成し、これをさらに精製せずに使用した。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）ｍ ／ｚ２３９．２（Ｍ＋Ｈ）+。 エチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カ ルボキシレート：粗１−（４−メトキシフェニル）−４−オキシ−５−メチルチ オ−１，２，３−オキサジアゾール（１．８３ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）およびプ ロピオン酸メチル（６．４５ｇ、７６．８ｍｍｏｌ）をＣＨ2Ｃｌ2１０ｍＬに溶 解し、石英製反応容器をＮ2でパージした。この反応混合物を、Ｒａｙｏｎｅｔ ＲＰＲ−１００光化学反応器内で１４時間照射した。粗生成物を真空下で濃 縮し、次いで、シリカでのクロマトグラフィーで分離し、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘ キサンで溶離して、黄色固体１．０６ｇ（４９％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；６．９５（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ ）；６．８９（ｓ，１Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２ ．５５（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）ｍ／ｚ２７９．２（Ｍ＋Ｈ）+。 Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カル ボキサミド：トリメチルアルミニウム（１．４ｍＬ、ヘプタン中２．０Ｍ、２． ８ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −４−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イル（２１５ｍｇ、０．７１ｍｍ ｏｌ）に加えた。Ｎ2下、室温で７５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中 のエチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カ ルボキシレート（１９７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液 を７０時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを滴下して加えることにより反応を注意深く クエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾 燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成物を 分離し（３０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物（３５７ｍｇ、９ ２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７）， ７．５０（ｍ，９Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ，＝８．８ ），６．８３（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，１Ｈ），２ ．５９（ｓ，３Ｈ），１．０１（ｓ，９Ｈ）。 Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カルボキサミド ：Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カル ボキサミド（３２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（５ｍＬ）中で１７時間 撹拌した。溶媒を蒸発乾固し、シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成 物を分離して（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、黄色固体（２６７ｍｇ、９１％ ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０．６２（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄｄ ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，Ｊ’＝１．５），７．６２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），７ ．５５（ｍ，２Ｈ），７．３０（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｓ，２Ｈ），６．９８ （ｍ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ）。 実施例５８ １−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（２’ −メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）ピラゾール−５−カルボキ サミド ２−メチルチオフェニルボロン酸：２−ブロモチオアニソール（２９．０ｇ、 １４３ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（４００ｍＬ）に溶解し、−７５℃まで冷却した 。ｎ−ＢｕＬｉ（６２．０ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１５５ｍｍｏｌ）を、５ ０分間にわたって加えた。２５分間撹拌した後、ホウ酸トリイソプロピル（４６ ｍＬ，１９９ｍｍｏｌ）を、３５分間にわたって加えた。冷浴を外し、反応混合 物を室温で１６時間撹拌した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、６Ｍ ＨＣｌ（ １００ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、最初の体積の約半分 まで濃縮した。濃縮した溶液を、Ｅｔ2Ｏおよび水間に分配させた。有機層を２ ＭＮａＯＨで抽出し、次にこれを６Ｍ ＨＣｌで再び酸性化し、数回抽出してＥ ｔ2Ｏにもどした。このＥｔ2Ｏ洗浄液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固 して、ベージュ色の固体（２０．４ｇ、８５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｊ'＝１．４），７．５３（ｄｄ，１ Ｈ，Ｊ＝７．７，Ｊ'＝１．１），７．４３（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｊ'＝１ ．８），７．３４（ｔｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３，Ｊ'＝１．５），６．２２（ｓ， ２Ｈ），２．５０（ｓ，３Ｈ）。 ２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−ブロモピリミジ ン：水素化ナトリウム（５．０６ｇ、６０％、１２７ｍｍｏｌ）を２回に分けて 、乾燥ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の２−アミノ−５−ブロモピリミジン（１０． ０ｇ、５７ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。３０分間撹拌した後、ジ−ｔ−ブチルジ カルボネート（２７．６ｇ、１２６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１７ 時間還流し、水で注意深くクエンチし、濃縮した。濃縮混合物をＥｔＯＡｃで希 釈し、水で抽出した。水層を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を全部合わ せ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラ フィーで粗生成物を分離して（１０〜１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生 成物（１５．４８ｇ、７２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７８（ｓ ，２Ｈ），１．４７（ｓ，１８Ｈ）。 ２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチル チオフェニル）ピリミジン：２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミ ノ］−５−ブロモピリミジン（２．００ｇ、５．３ｍｍｏｌ）をベンゼン（１３ ０ｍＬ）に溶解した。２−メチルチオフェニルボロン酸（２．２４ｇ、１３．３ ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（１３ｍＬ、２．０Ｍ、２６ｍｍｏｌ）、テ トラブチルアンモニウムブロミド（８６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、およびビス （トリフェニルホスフィン）塩化パラジウム（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．２７ｍ ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を先ず真空およびアルゴンでパージし、次いで １７時間還流した。冷却した混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。層を分離 させ、有機溶液をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をシリ カゲルでのクロマトグラフィーで分離し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、蒸発 乾固し、２回目のシリカゲルでのクロマトグラフィーによる分離で（３０〜５０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物（２．１３ｇ、９６％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２ ５（ｍ，２Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｓ，１８Ｈ）。 ２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチル スルホニルフェニル）ピリミジン：２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ）アミノ］−５−（２’−メチルチオフェニル）ピリミジン（２．１３ｇ、５． １ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。別のビーカ ー内で、水で２７ｍＬに希釈することにより、オキソン（５．４９ｇ）の溶液を 作った。この溶液の一部（１７ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）を取り除き、飽和Ｎａ3 ＰＯ4溶液（４．７ｍＬ）でｐＨ４．２に調製した。この混合物を反応混合物に 加え、室温で２３時間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ＣＨＣｌ3で抽 出した。有機溶液を合わせ、水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過 し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成物を分離して（ ５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、スルホン（１．２８ｇ、５６％）を得 た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．８１（ｓ，２Ｈ），８．２８（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．６，Ｊ'＝１．４），７．７２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ， Ｊ＝７．３，Ｊ'＝１．４），２．７６（ｓ，３Ｈ），１．５０（ｓ，１８Ｈ） 。 ２−アミノ−５−（２’−メチルスルホニルフェニル）ピリミジン塩酸塩：２ −［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−（２’−メチルスル ホニルフェニル）ピリミジン（１．２８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）をＨＣｌ／ジオキ サン（１０ｍＬ、４．０Ｍ）に懸濁し、室温で２０時間撹拌した。得られた混合 物をＥｔ2Ｏで粉末化し、濾過して、白色固体（７７２ｍｇ、９５％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＤ数滴）：８．５３（ｓ，２Ｈ），８．２２（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７，Ｊ'＝１．８），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４０（ｄ ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．４，Ｊ'＝１．５），２．９４（ｓ，３Ｈ）。 エチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルスルホニル−ピラゾール− ５−カルボキシレート：ｍ−ＣＰＢＡ（１．１８ｇ、５７〜８６％、分、３．９ ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のメチル１−（４−メトキシフェニル ）−３−メチルチオ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４３４ｍｇ、１．６ ｍｍｏｌ）に加え、室温で２４時間撹拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（６００ｍｇ、５７ 〜８６％、分、１．９ｍｍｏｌ）をさらに加え、２．５日間撹拌した。反応混合 物を飽和Ｎａ2ＳＯ3および飽和ＮａＨＣＯ3で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で 乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成物 を分離し、（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物（４１６ｍｇ、８ ６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．４６（ｓ，１Ｈ），７．３６（ｄ ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），６．９９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），３．８７（ｓ，３ Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．２６（ｓ，３Ｈ）。 １−（４−メトキシフェニル）−３−メチルスルホニル−ピラゾール−５−カ ルボン酸：水酸化リチウム（１．３ｍＬ、１．０Ｍ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液を 、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に懸濁したエチル１−（４−メトキシフェニル）−３− メチルスルホニル−ピラゾール−５−カルボキシレート（２７２ｍｇ、０．８８ ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、室温で１７時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し 、ＥｔＯＡｃとＨ2Ｏの間で分配した。有機抽出物を除去し、１Ｍ ＨＣｌで水 性抽出物を酸性化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。この抽出による有機抽出物を 合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、生成物（２６６ｍｇ）を 得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3＋ＭｅＯＤ数滴）：７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３ ８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２），６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２），３．８６（ ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ）。 １−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（２ ’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）ピラゾール−５−カルボ キサミド：室温で、塩化オキサリル（１２０μｌ、１．４ｍｍｏｌ）および乾燥 ＤＭＦ（２滴）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル ）−３−メチルスルホニル−ピラゾール−５−カルボン酸（２６２ｍｇ、０．８ ８ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ2下で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、高 真空下に短時間置いてから、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶かした。この溶液を、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（３ｍＬ）中の２−アミノ−５−（２’−メチルスルホニルフェニル） ピリミジン塩酸塩（２５３ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）と４−ジメチルアミノピリ ジン（２７０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）との混合物に、２〜３分間かけて加えた。 得られた溶液を、Ｎ2下、室温で２３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで 抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマト グラフィーで粗生成物を分離して（７５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、不 純 物を含む白色固体を生成し、これをトルエンに溶解し、濾過して、透明な生成物 （１９１ｍｇ、４１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．６５（ｓ，２Ｈ ），８．６２（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０），７．７１（ｍ ，２Ｈ），７．４７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．３ ３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．６），６．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），３．８５（ ｓ，３Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ）。 実施例５９ Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１−（ ４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキサミド Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−カルボキサミド：トリメチルアルミニウム（９３０μｌ、ヘプタン 中２．０Ｍ、１．８６ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２’−ｔ−ブチ ルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イル（１４２ ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）に加えた。Ｎ2下、室温で６０分間撹拌した後、ＣＨ2 Ｃｌ2（２ｍＬ）中のエチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルスルホ ニル−ピラゾール−５−カルボキシレート（１４５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の 溶液を加え、得られた溶液を５１時間撹拌した。０．１Ｍ ＨＣｌを滴下して加 えることにより、この反応混合物を注意深くクエンチし、Ｈ2Ｏで希釈し、ＣＨ2 Ｃｌ2に２回抽出した。Ｎａ2ＳＯ4で有機層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固して、 所望の生成物（２７７ｍｇ、１００％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．２１（ｂｓ，１Ｈ），８．１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ ＝７．６，Ｊ'＝１．１），７．５７（ｍ，３Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７ ．３９（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），６．９９（ｄ，２Ｈ ，Ｊ＝８．８），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ ，９Ｈ）。 Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボキサミド：Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノ−スルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホ ニル）ピラゾール−５−カルボキサミド（２７４ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＴ ＦＡ（５ｍＬ）中で７４時間撹拌した。溶媒を蒸発乾固した。粗生成物をＣＨＣ ｌ3から再結晶して、白色固体（２３６ｍｇ、９５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3＋ＭｅＯＤ数滴）：８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．７），７．６７（ｄ， ２Ｈ，Ｊ＝８．４），７．５９（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝６．３），７．４６（ｍ，６Ｈ ），７．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５），７．００（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２）， ３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｓ，３Ｈ）。 実施例６０ Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メ チルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド １−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾール−５−カ ルボン酸：水酸化リチウム（４．５ｍＬ、１．０Ｍ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液を 、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のエチル１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル チオ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（８４０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ ）の懸濁液に加え、室温で２１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＥｔＯ ＡｃおよびＨ2Ｏ間に分配させた。有機層を除去し、水層を１Ｍ ＨＣｌで酸性 化し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽出物を合わせ、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、 濾過し、蒸発乾固して、透明な生成物（７８４ｍｇ、９９％）を得た。1ＨＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ3）：７．３３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），６．９７（ｓ，１Ｈ） ，６．９５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．４），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．５５（ｓ， ３Ｈ）。 Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：室温で、塩化オキサリ ル（１４０μｌ、１．６ｍｍｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２滴）を、乾燥ＣＨ2Ｃ ｌ2（８ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−１Ｈ−ピ ラゾール−５−カルボン酸（２７５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ2下で１ ００分間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、高真空下に短時間置いてからＣ Ｈ2Ｃｌ2（８ｍＬ）に溶解した。（４−アミノベンゾイル）ピロリジン（１９８ ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、続いて４−ジメチルアミノピリジン（１９０ｍ ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌し、ＣＨ2 Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで抽出した。水性抽出物をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、有機抽 出物を合わせ、塩水で抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾 固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成物を分離して（７５〜１０ ０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物（４６４ｍｇ、１００％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．９１（ｂｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，４Ｈ），７ ．３９（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），６．９７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），６．８ ３（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６）， ３．４２（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．６），２．５７（ｓ，３Ｈ），１．９１（ｍ，４ Ｈ）。 実施例６１ １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（２’−メチルスルホニルフェニル ）ピリミド−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボ キサミド １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（２’−メチルスルホニルフェニ ル）ピリミド−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド：トリメチルアルミニウム（１．５ｍＬ、ヘプタン中２．０Ｍ、３． ０ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２−アミノ−５−（２’−メチルス ルホニルフェニル）ピリミジン塩酸塩（２０８ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）に加え た。Ｎ2下、室温で７５分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のエチル１− （４−メトキシフェニル）−３−メチルチオ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキ シレート（２０３ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を７０ 時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを滴下して加えることにより反応を注意深くクエン チし、１Ｍ ＨＣｌで希釈し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾 燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成物を 分離して（５０〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）所望の生成物（１０１ｍｇ、 ２８％）を得た。この物質を、別の反応からの１９ｍｇと合わせ、Ｃ−１８逆相 カラムを用いた分取ＨＰＬＣで精製して（３０〜１００％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０ ．０５％ＴＦＡ）、白色粉末（１１１ｍｇ）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）： ８．６７（ｓ，２Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．３），７．７１（ｍ，２ Ｈ），７．４４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．１），７．３３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４） ，６．９６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．２），６．８６（ｓ，１Ｈ），３．８４（ｓ， ３Ｈ），２．７９（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｓ，３Ｈ）。 実施例６２ Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メ チルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド：Ｎ−（４−ベン ゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）−１ Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（２００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をＭｅ ＯＨ（６ｍＬ）に溶解した。Ｈ2Ｏ（３ｍＬ）中のオキソン（５６１ｍｇ、０． ９１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物をＡｒ下、室温で１７時間撹拌し た。反応混合物をＨ2Ｏ希釈し、ＣＨＣｌ3で２回抽出した。有機抽出物を合わせ 、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。Ｃ−１８逆相カラムを用いた分 取ＨＰＬＣで粗生成物を精製して（１０〜７０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．０５％ ＴＦＡ）白色粉末（２００ｍｇ、９３％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８ ．９８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｍ，６Ｈ），６．９５ （ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．８），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝ ６．６），３．４１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．２），３．２８（ｓ，３Ｈ），１．９ ３（ｍ，４Ｈ）。実施例６３ Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１−（ ４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カ ルボキサミド エチル３−（ブロモメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾ ール−５−カルボキシレートおよびエチル３−（ジブロモメチル）−１−（４− メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート：エチル１−（ ４−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレー ト（２．００ｇ、７．８３ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ4３０ｍＬに溶解し、Ｎ−ブロ モスクシンイミド（３．０６ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（ ０．０２ｇ．０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４８時間加熱し、室温 まで冷却した。スクシンイミドを濾過して除き、溶媒を蒸発乾固した。シリカで のクロマトグラフィーで反応混合物を分離して（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） 一臭化物０．９４ｇ（３６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４（ｄ ，Ｊ−８．８，２Ｈ）；７．０６（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝８．８，２ Ｈ）：４．５３（ｓ，２Ｈ）；４．２４（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）；３．８５（ ｓ，３Ｈ）；１．２７（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。二塩化物（０．３４ｇ，１０ ％）も単離された。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３４（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ ）；７．３１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）；６．７３（ｓ ，１Ｈ）；４．２６（ｑ，Ｊ＝７．０，２Ｈ）；３．８５（Ｓ，３Ｈ）；１．２ ９（ｔ，Ｊ＝７．０，３Ｈ）。 １−（４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボン酸：エチル３−（ブロモメチル）−１−（４−メトキシフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．５０ｇ、１．４７ｍｍｏｌ ）を、メタノール中の０．５Ｍ ＮａＯＭｅ１２ｍＬに溶解し、加熱して１４時 間還流させた。この反応混合物を冷却し、最初の体積の１／１０に減少させた。 反応混合物を水２０ｍＬに溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。水性混合物を１Ｎ ＨＣｌ酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出して所望の生成物０．２３６ｇ（６１％）を 得た。最初のＥｔＯＡｃ抽出物中に、エチルエステルとメチルエステルの混合物 （約０．０５ｇ）が確認された。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３２（ｄ，Ｊ＝ ８．８，２Ｈ）；７．１１（ｓ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）； ４．５４（ｓ，２Ｈ）；３．８５（ｓ，３Ｈ）；３．４４（ｓ，３Ｈ）。 Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾ ール−５−カルボキサミド：室温で、塩化オキサリル（４６０ｍｇ、３．６ｍｍ ｏｌ）および乾燥ＤＭＦ（２滴）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（４− メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボ ン酸（２３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）に加え、Ｎ2下で２時間撹拌した。得ら れた溶液を蒸発乾固し、高真空下に短時間置いてから、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に 溶解した。この溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2５ｍＬ中の２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イル（２８８ｍｇ、０．９４５ ｍｍｏｌ）の混合物に、２〜３分間かけて加えた。得られた溶液を、Ｎ2下、室 温で２３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏで抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥 し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマトグラフィーで粗生成物を分 離して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体（１１０ｍｇ、２２％）を得 た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５７１．０（Ｍ＋Ｎａ）+． Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキサミド：Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル） −１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を ＴＦＡ５ｍＬに溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｃ−１８逆相 カラムを用いた分取ＨＰＬＣで生成物を精製して（１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2 Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）、白色粉末（９４ｍｇ、９５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ Ｃ ＤＣｌ3）：８．１５（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ） ；７．５３（ｍ，４Ｈ）；７．４３（ｍ，４Ｈ）；７．３２（ｄ，Ｊ＝７．３， １Ｈ）；７．０１（ｓ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ）；４．５９ （ｓ，２Ｈ）；４．２６（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ）；３．４９ （ｓ，３Ｈ）．ＨＲＭＳｍ／ｚ４９３．１５４６（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例６４ Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１−（ ４−メトキシフェニル）−３−カルボメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボ キサミド ３−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボン酸：エチル３−（ジブロモメチル）−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボキシレート（０．３４ｇ、０．８１３ｍｍｏｌ）をＴ ＨＦ２ｍＬに溶解し、水酸化リチウム（３４ｍｇ，０．８１６ｍｍｏｌ）を水０ ．５ｍＬに溶解してメタノール溶液に加えた。室温で１６時間撹拌した後、溶媒 を蒸発乾固し、残渣を水１０ｍＬに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡ ｃで抽出し、蒸発乾固した後、所望の生成物６６ｍｇ（３３％）を得た。1ＨＮ ＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０．０６（ｓ，１Ｈ）；７．５６（ｓ，１Ｈ）；７．４ ０（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）；４．５４（ ｓ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）。 Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−３−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキサミド：室温で、塩化オキサリル（２０ｍＬ）および乾燥ＤＭＦ（２滴 ）を、乾燥ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の３−ホルミル−１−（４−メトキシフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（６６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）に加 え、Ｎ2下で２時間撹拌した。得られた溶液を蒸発乾固し、高真空下に短時間置 いてからＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）に溶解した。この溶液を、ＣＨ2Ｃｌ2２ｍＬ中の ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェン− ４−イル（５１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、２〜３分間かけて加えた 。得られた溶液を、Ｎ2下、室温で２３時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、Ｈ2Ｏ で抽出し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。シリカゲルでのクロマ トグラフィーで粗生成物を分離して（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、白色固体 （１６．２ｍｇ、１１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１０．０９（ｓ， １Ｈ）；８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７ ．５６（ｍ，３Ｈ）；７．４９（ｍ，４Ｈ）；７．４０（ｍ，１Ｈ）；７．２５ （ｍ，２Ｈ）；７．０４（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）；３ ．６１（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；１．０２（ｓ，９Ｈ）。 Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−３−カルボメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボキサミド：Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）−３−ホルミル−１−（４−メトキシフェニル）−１ Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（１６．２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ ＣＮ（６．９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、活性化二酸化マンガン（１００ｍｇ） 、および酢酸（１．７μＬ、０．０３ｍｍｏｌ）をメタノール１ｍＬに溶解／懸 濁し、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を、セライトを通して濾過し、蒸発 乾固して、所望の生成物１４ｍｇ（８２％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５３（ｍ，３Ｈ）；７．４８（ｍ，４Ｈ）；７．２７（ｍ， ２Ｈ）；７．０２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；３．９９（ｓ，３Ｈ）；３．８７ （ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｓ，９Ｈ）。 Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−３− カルボメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド：Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフエ ン−４−イル）−３−カルボメトキシ−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ− ピラゾール−５−カルボキサミド（１４ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＴＦＡ２ ｍＬに溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｃ−１８逆相カラムを 用いた分取ＨＰＬＣで生成物を精製して（１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０． ０５％ＴＦＡ）、白色粉末（９ｍｇ、８１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） ：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；７．６７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．５０ （ｍ，１１Ｈ）；７．３１（ｄ，Ｊ＝７．０，１Ｈ）；７．００（ｄ，Ｊ＝８． ８，２Ｈ）；４．５９（ｓ，２Ｈ）；４．２０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．９９（ ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ５０７．１２６０（Ｍ＋ Ｈ）+。 実施例６５ Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１−（ ４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボキサミド エチル１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボキシレート：エチル３−（ブロモメチル）−１−（４ −メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．４４４ ０ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍＬとカリウムチオメトキシド（０． ２４８ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）に溶解し、加熱して１４時間還流した。反応混合 物を冷却し、最初の体積の１／１０まで減少させた。反応混合物を水２０ｍＬに 溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出し、２４時間にわたって空気酸化させ、粗混合物０． ３５８ｇを得た。Ｃ−１８逆相カラムを用いた分取ＨＰＬＣで生成物を精製して （１０〜９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）、白色粉末の所望の生成 物４７ｍｇ（１１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．３２（ｄ，Ｊ＝８ ．８，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；６．９７（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；４ ．３７（ｓ，２Ｈ）；４．２５（ｑ，Ｊ＝７．１，２Ｈ）；３．８６（ｓ，３Ｈ ）；１．２８（ｔ，Ｊ＝７．１，３Ｈ）。 Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ −ピラゾール−５−カルボキサミド：トリメチルアルミニウム（０．４１ｍＬ、 ヘプタン２．０Ｍ、０．８３ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の２’−ｔ −ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェン−４−イル( ５０．６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ)に加えた。Ｎ2下、室温で７５分間撹拌した 後、ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中のエチル１−（４−メトキシフェニル）−３−（メ チルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（４７ｍｇ 、０．１３９ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を７０時間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌを滴下して加えることにより、反応を注意深くクエンチし、Ｈ2Ｏで希 釈し、ＣＨ2Ｃｌ2に抽出した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、濾過し、蒸発乾固 した。Ｃ−１８逆相カラムを用いた分取ＨＰＬＣで粗生成物を精製して（１０〜 ９０％ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）、所望の生成物（８０ｍｇ、１０ ０％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）； ７．７６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．４９（ｍ，８Ｈ）；７．２７（ｍ，１Ｈ）； ７．０８（ｍ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；４．４１（ｓ，２ Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２．９６（ｓ，３Ｈ）；１．０２（ｓ，９Ｈ）。 Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾー ル−５−カルボキサミド：Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルス ルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１ ５ｍｍｏｌ）をＴＦＡ２ｍＬに溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し 、Ｃ−１８逆相カラムを用いた分取ＨＰＬＣで生成物を精製して(１０〜９０％ ＭｅＣＮ／Ｈ2Ｏ／０．０５％ＴＦＡ)、白色粉末（４７ｍｇ、５８％）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．１６（ｄ，Ｊ＝８．１，１Ｈ）；８．０６（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．６０（ｍ，４Ｈ）；７．４４（ｍ，４Ｈ）；７．３３（ｍ， １Ｈ）；７．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，Ｊ＝９．１，２Ｈ）；４ ．４３（ｓ，２Ｈ）；４．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；２ ． ９７（ｓ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ５４１．１１３７（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例６６ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル） カルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル ）カルボキシアミド：カップリング工程中に４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノス ルホニル）フェニル）アニリンの代わりに２−アミノ−５−（２−メタンスルホ ニル）フェニル）ピリミジンを用いたこと以外は実施例１５に記載の方法に従っ て、この物質を調製した。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣ により０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いた グラジエント溶離を利用して精製し、表題化合物の純粋な試料を得た。ＨＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５１８．１１０９８６，実測値：５１８．１０８７ １５。 実施例６７ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（４ −（Ｎ−カルボキシル−２−カルボメトキシピロリジノ）フェニル）カルボキシ アミド ０℃でのＮ−（４−ニトロベンゾイル）−２−カルボメトキシピロリジン：Ｃ Ｈ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の２−カルボメトキシピロリジン（ｄ，ｌ−プロリン メチルエステル、１．６４ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１０．１ｇ 、１２．７ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍＬ）中の４−塩化ニトロベンゾイ ル（２．３６ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を周囲温度まで 温め、１８時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、シリカゲルフラッシュカラムに かけ、２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃから１：２のヘキサン：ＥｔＯＡｃの勾配 で溶離した。表題化合物１．３ｇを単離した。（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ＝２７９。 Ｎ−（４−アミノベンゾイル）−２−カルボメトキシピロリジン：ＭｅＯＨ（ ５０ｍＬ）中のＮ−（４−ニトロベンゾイル）−２−カルボメトキシピロリジン （０．５４ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．１０ｇ）とともにＨ2 ガス雰囲気下（５０ｐｓｉ（約３４５ｋＰａ））で４時間振盪した。反応物を 、セライト（登録商標）プラグを通して濾過し、蒸発乾固してアニリン０．４１ ｇを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝２４９。 ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４−（Ｎ−カルボキシル−２−カルボメトキシピロリジノ）フェニル）カルボキ シアミド：カップリング工程で２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） ピリジンの代わりにＮ−（４−アミノベンゾイル）−２−カルボメトキシピロリ ジンを用いたこと以外は実施例１９に記載の方法で、この化合物を調製した。溶 媒を蒸発乾固し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。乾燥して溶媒を除 去した後、逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５ ％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶 離を利用して粗生成物を精製し、表題化合物の純粋な試料を得た。融点４６℃。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４６２．１９０３２０，実測値：４６２． １８８７９５。 実施例６８ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（４ −（Ｎ−カルボキシル−３−アミノピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４−（Ｎ−カルボキシル−３−アジドピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド ：ＣＨ2Ｃｌ2中の３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（４−（Ｎ−カルボキシル−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル ）カルボキシアミド（実施例２１で調製、０．１４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）とＥ ｔ3Ｎ（０．０５ｇ、０．５ｍｍｏｌ）に塩化メタンスルホニル（０．０５７ｇ 、 ０．０５ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後に反応を終えた。これを蒸発乾固し、 ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。スルホン 酸メタン０．２１ｇが得られた。ＬＲＭＳ（Ｍ−ＳＯ2ＣＨ3）+ ｍ／ｚ＝４０ ３。 ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上で調製したスルホン酸メタン（０．１７ｇ，０．３ ５ｍｍｏｌ）およびアジ化ナトリウム（０．１１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を６０ ℃で４時間加熱した。冷却した反応混合物に塩水を加え、懸濁液をＥｔＯＡｃ（ ３×）で抽出した。抽出物を合わせ、水（５×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発乾固して、アジ化物０．１０ｇを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｎ2）+ ｍ／ｚ ＝４１８。 ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −(Ｎ−カルボキシル−３−アミノピロリジノ)フェニル)カルボキシアミド：Ｍ ｅＯＨ（２０ｍＬ）中の上記アジ化物（０．１０ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を１０ ％Ｐｄ−Ｃともに、Ｈ2ガス雰囲気下（１気圧）で撹拌した。２時間後、反応混 合物をＮ2でパージし、セライトパッドを通して濾過し、蒸発乾固した。逆相Ｃ ｌ８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢 酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して粗生 成物を精製し、表題化合物の純粋な試料を得た。融点、１３３．４℃。ＨＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４２０．２０３５６５，実測値：４２０．２０３３ ７３。 実施例６９ ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（４ −（Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド ４−（Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ）アニリン：０℃でのジク ロロメタン（５０ｍＬ）中の３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩（１．６３ｇ、１ ４．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５１ｇ、１４．９ｍｍｏｌ） に、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の塩化ｐ−ニトロベンゾイル（２．５ｇ、１ ２．４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。反応物を、乾燥するまで蒸発乾固し、残渣を 酢酸エチルに溶解した。この溶液を１Ｎ塩酸溶液および塩水で洗浄し、次いで乾 燥し、蒸発乾固して、生成物２．２２ｇを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ：２３７。 ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱油中６０％の懸濁液０．１６ｇ、６．８９ ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の上で調製したヒドロキシ化合物 （０．６５ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応物を０℃まで 冷却し、ヨウ化メチル（０．４３ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周 囲温度で２４時間撹拌した。反応物をＥｔ2Ｏで希釈し、０．５Ｎ ＮＨ4Ｃｌお よび塩水で洗浄し、次いで乾燥し、蒸発乾固してメチルエーテル（０．４７ｇ） を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ＝２５１。 ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のこのメチルエーテル（０．４２ｇ、１．６８ｍｍｏ ｌ）を１０％Ｐｄ−Ｃ（０．０５ｇ）とともにＨ2ガス雰囲気下（１気圧）で３ 時間撹拌した。反応混合物をＮ2でパージし、セライトパッドを通して濾過し、 蒸発乾固してアニリン０．２８ｇを得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ＝２２ １。 ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −(Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ)フェニル)カルボキシアミド： カップリング工程で２−アミノ−５−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジンの 代わりに４−（Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ）アニリンを用いた こと以外は実施例１９に記載の方法で、この化合物を調製した。溶媒を蒸発乾固 し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄した。乾燥して溶媒を除去した後、逆 相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオ ロ酢酸を含む水：ア七トニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して 粗生成物を精製し、表題化合物の純粋な試料を得た。融点４０．２℃。ＨＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４３４．１９５４０６，実測値：４３４．１９４４ ６９。 実施例７０ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（５−（２−アミノスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル）カ ルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−アミノスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド：カップリング工程中に４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスル ホニル）フェニル）アニリンの代わりに２−アミノ−５−（２−Ｎ−ｔ−ブチル アミノスルホニル）フェニル）ピリジンを用いたこと以外は実施例１５に記載の 方法に従って、この物質を調製した。カップリング生成物を、ＴＦＡ中で１時間 、加熱還流することによりｔ−ブチルスルホンアミド基を除去し、次いで、真空 下で蒸留してＴＦＡを除去した。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨ ＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を 用いたグラジエント溶離を利用して粗生成物を精製し、表題化合物の純粋な試料 を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５１８．１１０９８６，実測値： ５１８．１１２９３０。 実施例７１ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ビラゾール− ５−（Ｎ−（４−アミジノ）フェニルカルボキシアミド・ＴＦＡ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−シアノ）フェニル）カルボキシアミド：０℃でのＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−５−メチル−１−（４−メトキシフ ェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５、０．６ｇ、２．１ｍｍｏｌ）に、Ｃ Ｈ2Ｃｌ2中の塩化オキサリル（２Ｍ溶液、１．６ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）を加 え、続いてＤＭＦを２〜３滴加えた。反応物を周囲温度まで温め、１８時間撹 拌した。反応物を蒸発乾固し、数時間ポンプを引いて、最後の微量のＨＣｌを除 去した。この酸塩化物を、ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中のｐ−アミノベンゾニトリ ル（０．３ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．７７ｇ、６．３ｍｍｏ ｌ）と混合し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、次いで １Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、蒸発乾 固して、粗生成物０．７９ｇを得た。フラッシュシリカ２００ｇのカラムを使用 し、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、２５ｍＬずつ画分を回収すること により、ＭＰＬＣでさらに精製した。画分３０〜６５から所望のニトリル０．４ ５ｇが得られた。融点１８８．２℃。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：３８ ６．０９９０８１，実測値：３８６．０９８１０１。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｏ−メチル）ホルムイミノ）フェニル）カルボキシアミド ・ＨＣｌ：無水ＨＣｌガスの流れを、０℃で、飽和するまで、乾燥ＭｅＯＡｃ（ ２５ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１−（ ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−シアノ）フェニ ル）カルボキシアミド（２２５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液を通過させた。 １０℃で１８時間放置した後、きっちりと栓をしたフラスコを開封し、真空下で 蒸留して溶媒を除去した。乾燥Ｅｔ2Ｏを用いて残渣を繰り返し蒸発乾固し、次 いで数時間ポンプを引き、最後の微量のＨＣｌを除去した。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−アミジノ）フェニル）カルボキシアミド・ＴＦＡ：上で調製 したイミダート（０．５８ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、（ ＮＨ4）2ＣＯ3（０．３２ｇ、３．３３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲 温度で１８時間撹拌し、次いで乾燥するまで蒸発乾固した。逆相Ｃ１８（６０Å (６ｎｍ)）カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：ア セトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して最終生成物を精製し 、表題化合物の純粋な試料を得た。融点２３２．５℃。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ 計算値ｍ／ｚ：４０４．１３３４３５，実測値：４０４．１３２３３１。 実施例７２ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシア ミド・ＴＦＡ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシ アミド・ＴＦＡ：上で調製した３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフ ェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（Ｏ−メチル）ホルムイミノ） フェニル）カルボキシアミド・ＨＣｌ（実施例７１、０．５８ｍｍｏｌ）を乾燥 ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．１２ｇ、１．７４ｍｍｏｌ） を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次いで、乾燥するまで蒸発 乾固した。逆相Ｃ１８（６０Å(６ｎｍ)）カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％ トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離 を利用して最終生成物を精製し、表題化合物の純粋な試料を得た。融点８９．５ 。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４５８．１８０３８５，実測値：４５８ ．１８３０３２。 実施例７３ ３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル））−１−（４−メトキシフェニル）ピロロ［３，４−ｄ ］ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン １，１，１−トリフルオロアセトアルデヒド−Ｎ−（４−メトキシフェニル） ヒドラゾン：ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の１，１，１−トリフルオロアセトアル デヒドエチルヘミアセタール（４．２ｇ、３４．１７ｍｍｏｌ）と４−メトキシ フェニルヒドラジン・ＨＣｌ（４．９７ｇ、２８．４８ｍｍｏｌ）の混合物を還 流させ、次いで、周囲温度まで冷却したが、このとき、成分の全てが溶解してい た。反応混合物を、乾燥するまで蒸発乾固して黒色の油分５．３４ｇを生成し、 これを、さらに精製せずに次の工程で使用した。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ＝２１９．２。 １，１，１−トリフルオロアセトイルブロミド−Ｎ−（４−メトキシフェニル ）ヒドラゾン：０℃でのＤＭＦ（２５ｍＬ）中の上記で得た黒色の油分（０．８ ７ｇ、４ｍｍｏｌ）に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．７２ｇ、４ｍｍｏｌ） を分けて加えた。２時間で反応を完了した（ＴＬＣ、３：１のヘキサン：ＥｔＯ Ａｃ）。反応物を塩水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し （５×）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、生成物０．６９ｇを黒色の油 分として得た。この物質をさらに精製せずに使用した。 ４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル）ブロモマレイミド： ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の無水ブロモマレイン酸（０．２９ｇ、１．６５ｍｍｏｌ ）を、４−（２−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニル）アニリン（０． ５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）に加えた。１時間後、この溶液を０℃まで冷却し、Ｎ −メチルモルホリン（０．２ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）に続いてイソブチルクロロ ホルメート（０．２７ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を周囲温度まで 温め、８時間撹拌した。反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに溶解し、１Ｎ ＨＣ ｌで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固した。フラッシュシリカ２００ｇのカラムを使用 し、３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離して、ＭＰＬＣで生成物をさらに精製 し、２５ｍＬずつ画分を回収した。画分３５〜６５から、所望の生成物（０．３ ９ｇ）を単離した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４６２．０２４８９０ ，実測値：４６２．０２５７８３。 ３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））−１−（４−メトキシフェニル）ピ ロロ［３，４−ｄ］ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン：トルエン中 の、１，１，１−トリフルオロアセトイルブロミド−Ｎ−（４−メトキシフェ ニル）ヒドラゾン（０．６８ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）および４−（２−Ｎ−ｔ− ブチルアミノスルホニル）フェニル）ブロモマレイミド（０．２ｇ、０．４ｍｍ ｏｌ）とＥｔ3Ｎ（０．３５ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）との混合物を、３時間加熱 還流した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、粗生成物０．３５ｇを得た。ＭＰＬＣを使用して ３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃでフラッシュシリカゲル（２００ｇ）のカラムか ら粗製の物質を溶離し、２５ｍＬずつ画分を回収することにより、生成物を単離 した。画分３３〜５８から純粋な物質０．１５ｇを得た。融点１９６．１℃。Ｈ ＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：６５３．１６５１７６，実測値：６５３．１ ６６０００。 ３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル））−１−（４−メトキシフェニル）ピロロ［３，４− ｄ］ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン：上記の生成物（０．１５ｇ 、０．２５ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ中で１時間、加熱還流した。反応混合物を冷却 し、蒸発乾固して、粗製の物質０．１４ｇを得た。ＭＰＬＣを用いてヘキサン： ＥｔＯＡｃでフラッシュシリカゲル（２００ｇ）のカラムから粗製の物質を溶離 し、画分を回収することにより、この生成物を単離した。画分５５〜９０を混合 し、少量のＥｔ2Ｏで粉末化した。この方法で、純粋な物質０．０６ｇを得た。 融点２１０．７℃。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５４３．０９５００２ ，実測値：５４３．０９７９４２。 実施例７４ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−カルボメトキシ−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル））カルボキシアミド および実施例７５ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−ヒドロキシメチル−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル））カルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボメトキシ−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル））カルボキシアミドと３−トリフルオロメチル −１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ヒドロキシメチル− （Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル））カルボキシアミドとの混合物の調製：０℃でのＡｃＣＮ（３０ｍＬ） 中の３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルアミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））−１−（４−メトキシフェニル） ピロロ［３，４−ｄ］ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン（０．３７ ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のＮａＢＨ4（０．０９６ ｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、滴下して加えた。１時間未満で反応を終えた （ＴＬＣ、３：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）。これを蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃに 溶解し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発乾固して、表題化合物 の混合物を得た（０．３７ｇ）。４００ｇのフラッシュシリカゲルカラムを使用 し、２：１ ヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離し、溶離剤の２５ｍＬずつ画分を回収 することにより、この混合物をＭＰＬＣで分離した。 画分５０〜６６から、３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボメトキシ−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチルア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））カルボキシアミド（０ ．１５ｇ）を単離した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+計算値ｍ／ｚ：６５３．１６５ ７６１，実測値：６５３．１６４４００。 画分６９〜１００から、３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニ ル）−１Ｈ−ピラゾール−５−ヒドロキシメチル−（Ｎ−（２’−Ｎ−ｔ−ブチ ルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））カルボキシアミド （０．１２ｇ）を単離した。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+計算値ｍ／ｚ：６２５．１ ７０８４７，実測値：６２５．１６９９００。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボメトキシ−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル））カルボキシアミド：画分５０〜６６からの生成物（０．１５ ｇ）を、ＴＦＡ中、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固して、 粗製の物質０．１４ｇを得た。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰ ＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用 いたグラジエント溶離を利用して最終生成物を精製し、実施例７４の純粋な試料 を得た。融点２３３．３℃。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５７５．１２ １２１６，実測値：５７５．１２０５００。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−ヒドロキシメチル−（Ｎ−（２−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル））カルボキシアミド：画分６９〜１００からの生成物（０．１ ２ｇ）を、ＴＦＡ中、１時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、蒸発乾固して 、粗製の物質０．１１ｇを得た。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨ ＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を 用いたグラジエント溶離を利用して最終生成物を精製し、実施例７５の純粋な試 料を得た。融点１１５．４℃。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５４７．１ ２６３０２，実測値：５４７．１２４４００。 実施例７６ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−２−フルオロ（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル） カルボキシアミド・ＴＦＡ ３−フルオロ−４−ニトロベンズアミド：ベンゼン（１００ｍＬ）中の３−フル オロ−４−ニトロ安息香酸（５．０ｇ、２７ｍｍｏｌ）およびＳＯＣｌ2（６． ４２ｇ、５４ｍｍｏｌ）を〜３滴のＤＭＦとともに３時間加熱還流した。反応物 を、乾燥するまで蒸発乾固し、純粋になるまでＥｔ2Ｏを用いて数回蒸発乾固し て、５．５６ｇを得た。 上で調製した酸塩化物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、０℃のＥｔＯＡｃ （１５０ｍＬ）と濃ＮＨ4ＯＨ（１００Ｍ）との二相混合物に滴下して加えた。 ３０分後、層を分離し、水層をＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機 抽出物を合わせ、乾燥し、蒸発乾固してベンズアミド４．８５ｇを得た。ＬＲＭ Ｓ／ＥＳ-（Ｍ−Ｈ）-ｍ／ｚ＝１８２．９。 ３−フルオロ−４−アミノベンゾニトリル：３−フルオロ−４−ニトロベンズ アミド（４．８５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（５．３４ｇ、５２． ８ｍｍｏｌ）の０℃のＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）溶液に、１，１，１−トリクロ ロ塩化アセチル（５．２８ｇ、２９．０４ｍｍｏｌ）のＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍＬ） 溶液を滴下して加えた。２時間で反応を終え（ＴＬＣ、１：１ ヘキサン：Ｅｔ ＯＡｃ）、次いでこれを１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾 固して対応するニトリル４．１ｇを得た。 上で調製した４−ニトロベンゾニトリル誘導体（４．１ｇ、２４．７ｍｍｏｌ ）をＥｔＯＨ／水（８０ｍＬ／４０ｍＬ）に溶解し、鉄粉末（８．３ｇ、１４８ ｍｍｏｌ）およびＮＨ4Ｃｌ（０．８３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）と共に、２時間 加熱還流した。反応混合物を濾過し、乾燥するまで蒸発乾固した。残渣をＥｔＯ Ａｃに溶解し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、生成物２．６８ｇを得た ；ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ＝１３７．０。３６０ｇのフラッシュシリカゲル カラムを用い３：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離してＭＰＬＣにより生成物を さらに精製し、２５ｍＬずつ画分を回収した。画分１２８〜１９５から、純粋な 生成物１．３２ｇが得られた。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２−フルオロ−４−シアノ）フェニル）カルボキシアミド：０℃ でのＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−５−メチル−１− （４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５、１．１３ｇ、３． ９５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2Ｃｌ2中の塩化オキサリル（２Ｍ溶液、２．９６ｍＬ、 ５．９３ｍｍｏｌ）を加え、続いて２〜３滴のＤＭＦを加えた。反応混合物を周 囲温度まで温め、１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、数時間ポンプを 引いて最後の微量のＨＣｌを除去した。 酸塩化物を、ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の３−フルオロ−４−アミノベンゾ ニトリル（０．５９ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．４５ｇ、１１ ．８５ｍｍｏｌ）と混合し、周囲温度で１８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾 固し、次いで１Ｎ ＨＣｌおよびＥｔＯＡｃ間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾 燥し、蒸発乾固して、粗生成物０．７９ｇを得た。フラッシュシリカ３６０ｇの カラムを用い４：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶離してＭＰＬＣでさらに精製し 、２５ｍＬずつ画分を回収した。画分９１〜１３３から、所望のニトリル０．８ ３ｇを得た。融点１６０．６℃。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ＝４０５．０。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｏ−メチル）ホルムイミノ）フェニル）カ ルボキシアミド・ＨＣｌ：無水ＨＣｌガスの流れを、０℃で、飽和するまで、乾 燥ＭｅＯＡｃ（５０ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の３−トリフルオ ロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４ −シアノ）フェニル）カルボキシアミド（０．８３ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶 液を通過させた。１０℃で１８時間放置させた後、きっちりと栓をしたフラスコ を開封し、真空下で蒸留して溶媒を除去した。乾燥Ｅｔ2Ｏを用いて残渣を繰り 返し蒸発乾固し、次いで数時間ポンプを引き、最後の微量のＨＣｌを除去した。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニ ル）カルボキシアミド・ＴＦＡ：上で調製した３−トリフルオロメチル−１−（ ４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２−フルオロ−４− （Ｏ−メチル）ホルムイミノ）フェニル）カルボキシアミド・ＨＣｌ（２．０ ５ｍｍｏｌ）を、乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．４４ｇ 、６．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１８時間撹拌し、次い で乾燥するまで蒸発乾固した。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰ ＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用 いたグラジエント溶離を利用して最終生成物を精製し、表題化合物の純粋な試料 を得た。融点６１．８℃。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４７６．１７０ ９６３，実測値：４７６．１７０６９３。 実施例７７ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（（２−プロピル）メチル カルバモイル）イミノ）フェニル）カルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（（２−プロピル）メチ ルカルバモイル）イミノ）フェニル）カルボキシアミド：３−トリフルオロメチ ル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（Ｎ −ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシアミド・ＴＦＡ（実施例 ７２、０．３１１ｇ）に１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、形成された懸濁液 をＣＨ2Ｃｌ2（２×３５ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥、蒸発乾固し 、０．１８ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の遊離塩基を得た。この遊離塩基をＣＨ2Ｃ ｌ2（２０ｍＬ）に再び溶解し、０℃まで冷却した後、Ｅｔ3Ｎ（０．０８ｇ、０ ．７８ｍｍｏｌ）を加えた。この冷却した溶液に、０．１Ｎのクロロギ酸イソブ チル溶液（ＣＨ2Ｃｌ2１００ｍＬ中のニートのクロロギ酸イソブチル０．０１ｍ ｏｌ［１．３ｍＬ］から調製）４．４ｍＬ（０．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加え 、０℃で２時間撹拌した。この反応物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨ Ｃｌ間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥、蒸発乾固し、０．１０ｇの粗製の物 質を得た。２００ｇのフラッシュシリカゲルのカラムを用い２：１ヘキサン／Ｅ ｔＯＡｃで溶離してＭＰＬＣによりこの粗製の物質をさらに精製した。２５ｍＬ ずつ画分を採取し、画分４０〜８０から純粋生成物０．０５６ｇを単離した。融 点 ９０．１℃、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５５８．２３４５，実測値： ５５８．２３３４。 実施例７８ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（メタンスルファモイル） イミノ）フェニル）カルボキシアミド ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（メタンスルファモイル ）イミノ）フェニル）カルボキシアミド：３−トリフルオロメチル−１−（４− メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ） ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシアミド・ＴＦＡ（実施例７２、０．３３ ２ｇ）に１ＮのＮａＯＨ（２５ｍＬ）を加え、形成された懸濁液をＣＨ2Ｃｌ2（ ２×３５ｍＬ）で抽出した。この有機抽出物を乾燥し、蒸発乾固して、０．１８ ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）の遊離塩基を得た。この遊離塩基をＣＨ2Ｃｌ2（２５ｍ Ｌ）に再び溶解し、０℃まで冷却した後、ＤＭＡＰ（０．０９５ｇ、０．７８ｍ ｍｏｌ）を加えた。この冷却した溶液に、０．１Ｎの塩化メタンスルホニル溶液 （１００ｍＬのＣＨ2Ｃｌ2に０．０１ｍｏｌ［０．７８ｍＬ］の純粋な塩化メタ ンスルホニルを加えて調製）４．２ｍＬ（０．４２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、 ０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、ＥｔＯＡｃおよび１ＮのＨ Ｃｌ間に分配させた。ＥｔＯＡｃ層を乾燥し、蒸発乾固し、０．１１ｇの粗製の 物質を得た。２００ｇのフラッシュシリカゲルのカラムを用い２：１ヘキサン／ ＥｔＯＡｃで溶離してＭＰＬＣにより粗製の物質をさらに精製した。２５ｍＬず つ画分を採取し、画分８１〜１３０から純粋生成物０．０５０ｇを単離した。融 点１１７．２℃、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+実測値ｍ／ｚ：５５８．１３８１。 実施例７９ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（（４−アミジノ）フェニル）メチル）カルボキシアミド・ＴＦＡ α−アミノ−４−シアノトルエン：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−臭化シアノベ ンジル（３ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（１．９９ｇ、３０．６ｍｍ ｏｌ）の混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応物を塩水で希釈し、ＥｔＯ Ａｃで抽出した。この有機抽出物を塩水（５×）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発乾固して、１．８７ｇのベンジルアジド生成物を得た。 このベンジルアジド（１．８７ｇ、１１．８４ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ2・ Ｈ2Ｏ（７．２５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に加え、室温 で１８時間撹拌した。この溶液を蒸発乾固し、残渣を１ＮのＮａＯＨに溶解し、 ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、 ０．８３ｇのα−アミノ−４−シアノトルエンを得た。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−シアノ）フェニル）メチル）カルボキシアミド：０℃での ＣＨ2Ｃｌ2（３０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−５−メチル−１−（４− メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５、０．４ｇ、１．４ｍｍｏ ｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１５６ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に、クロ ロギ酸イソブチル（０．２１ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を０℃で ３０分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（８ｍＬ）中のα−アミノ−４−シアノトルエン( １．５４ｍｍｏｌ)０．２０３ｇをこの反応混合物に加えた。１８時間後、反応 物を１ＮのＨＣｌおよび１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥し、蒸発乾固して、０． ５４ｇの粗製の物質を得た。ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＝２：１で溶離してフラッシ ュシリカゲル２００ｇのカラムでのＭＰＬＣによりさらに精製し、２５ｍＬずつ 画分を採取した。画分６１〜１２０から所望のニトリル０．３２ｇを得た。融点 １９７．５℃、ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ＝４０１．０。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（２−フルオロ−４−（Ｏ−メチル）ホルムイミノ）フェニル） メチル）カルボキシアミド・ＨＣｌ：無水ＨＣｌガスの流れを、乾燥ＭｅＯＡｃ （２５ｍＬ）および乾燥ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１− （４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（（４−シアノ）フ ェニル）メチル）カルボキシアミド（０．３２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）に０℃で飽 和するまで通過させた。１０℃で１８時間放置した後、密栓したフラスコを開け 、溶媒を真空下で蒸留して除去した。乾燥Ｅｔ2Ｏで残渣を繰り返し蒸発乾固し 、数時間ポンプで汲み上げてＨＣｌを完全に除去した。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−アミジノ）フェニル）メチル）カルボキシアミド・ＴＦＡ ：上記で調製したイミド酸塩（０．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に 溶解し、（ＮＨ4）2ＣＯ3（０．１９２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混 合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固した。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ）） カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオロ酢酸を含む水：アセトニトリ ルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して最終生成物を精製し、純粋な表 題化合物を得た。融点１３１．４、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+実測値ｍ／ｚ：４１８ ．１４７８。 実施例８０ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）メチル）カ ルボキシアミド・ＴＦＡ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）メチル） カルボキシアミド・ＴＦＡ：上記で調製した３−トリフルオロメチル−１−（４ −メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（（４−（Ｏ−メチル） ホルムイミノ）フェニル）メチル）カルボキシアミド・ＨＣｌ（実施例７９、０ ．４ｍｍｏｌ）を乾燥ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、ピロリジン（０．０９ｇ 、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌し、蒸発乾固し た。逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリ フル オロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用し て最終生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ ｚ：４７２．３。 実施例８１ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（（１−ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルボキシアミド・ＴＦ Ａ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（１−ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルボキシアミド・Ｔ ＦＡ：０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−５−メチル− １−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５、２．８６ｇ、 １０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）に、 クロロギ酸イソブチル（１．３６ｇ、１０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を０ ℃で３０分間撹拌し、１．９０ｇの１−ベンジル−４−アミノピペリジン（１０ ｍｍｏｌ）を加えた。１８時間後、反応物を蒸発乾固し、１ＮのＮａＯＨに溶解 し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固し て、４．３６ｇの粗製の物質を得た。塩化ｎ−ブチルで再結晶させて１．１６ｇ の生成物を得た。融点１２０．８℃。 ０．１０ｇのサンプルをＥｔ2Ｏに溶解し、ＴＦＡを加えてＴＦＡ塩を形成さ せた。Ｅｔ2Ｏおよび塩化ｎ−ブチルで粉末化することにより、０．０１５ｇの 純粋な生成物を得た。融点１７５．６℃、ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ： ４５９．２００，実測値：４５９．１９９。実施例８２ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（（１−（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）カ ルボキシアミド・ＴＦＡ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（ピペリジン−４−イル）カルボキシアミド・ＨＣｌ：ＣＨ2Ｃｌ2 （４０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１ Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（（ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルボキシ アミド（実施例８１、１．０６ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸１ −クロロエチル（０．５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間撹拌し た後、蒸発乾固した。残渣をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶解し、１時間加熱還流し た。この反応物を蒸発乾固し、０．８ｇの生成物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３６９．２。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（１−（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル） カルボキシアミド・ＴＦＡ：ＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル −１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（ピペリジン −４−イル）カルボキシアミド・ＨＣｌ（０．２１ｇ）およびＫ2ＣＯ3（０．３ ｇ）の溶液に、塩化２−ピコリル（０．１６ｇ）を加えた。反応物を周囲温度で １８時間撹拌した。この反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。 抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固し、０．２９ｇの粗生成物を得た。逆 相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフルオ ロ酢酸を含む水：ア七トニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用して 最終生成物を精製し、純粋な表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ ：４６０．３。 実施例８３ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（２−メチルイミダゾ−１−イル）フェニル）カルボキシアミ ド・ＴＦＡ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−メチルイミダゾ−１−イル）フェニル）カルボキシア ミド・ＴＦＡ：ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−トリフルオロメチル−５−メチル− １−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール（実施例１５、０．２０ｇ、 ０．７ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（０．４４ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｅｔ3Ｎ（０．１ｇ、 １ｍｍｏｌ）、および１−（４−アミノフェニル）−２−メチルイミダゾール（ ０．１７ｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を５０〜５５℃で１時間加熱し、室温まで冷 却して１８時間撹拌した。その反応物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅ ｔＯＡｃ抽出物を水で希釈し（５×）、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固した。 逆相Ｃ１８（６０Å（６ｎｍ））カラムでのＨＰＬＣにより０．０５％トリフル オロ酢酸を含む水：アセトニトリルの混合物を用いたグラジエント溶離を利用し て粗生成物を精製して、純粋な表題化合物を得た。融点１０３．７℃、ＨＲＭＳ （Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４４２．１８８。 実施例８４ ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４− （５−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド および実施例８５ ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−｛Ｎ−（４− （４−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド Ｎ−（４−ニトロフェニル）−５−メチルイミダゾール：ＤＭＦ（２０ｍＬ） 中のｐ−ニトロフルオロベンゼン（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウ ム（８ｇ、５８ｍｍｏｌ）および４−メチルイミダゾール（１．２ｇ、１４ｍｍ ｏｌ）で処理した。１８時間還流した後、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮し た。残渣を水で処理し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで 乾燥した。有機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール ／塩化メチレン、０．５：９．５）で精製して、１．８ｇ（６２％）のｐ−ニト ロ−４（５）−メチル−イミダゾル−１−イルを７：１の位置異性体混合物とし て得た。 Ｎ−（４−アミノフェニル）−５−メチルイミダゾール：室温、５５ｐｓｉ（ 約 ３７９ｋＰａ）で、０．１当量のＰｄ／Ｃ（１０％）を用いてＭｅＯＨ：ＴＦＡ （９．５：０．５）中で２０時間還元し、続いてセライトで濾過し、１．４ｇ（ ９３％）のｐ−アミノ−４（５）−メチル−イミダゾル−１−イルを得た。 ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（５−メチル−イミダゾル−１−イル）フェニル）カルボキシアミドと３−メ チル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（４− メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミドとの混合物の調製 ：アセトニトリル（５ｍＬ）中の３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）− １Ｈ−ピラゾールカルボン酸（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、過剰の 塩化チオニルで処理した。得られた混合物を２時間還流し、冷却し、濃縮し、塩 化メチレン（５ｍＬ）に溶解し、ＤＭＡＰ（０．２２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）お よびＮ−（４−アミノフェニル）−５−メチルイミダゾール（１３１ｍｇ、０． ７ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を室温で１８時間撹拌した。残渣を水 で処理し、その混合物を酢酸エチルで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有 機層を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレ ン、０．５：９．５）で精製して、３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１ Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（４−（５−メチル−イミダゾル−１−イル）フェ ニル）カルボキシアミドと３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラ ゾール−５−（Ｎ−（４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル）フェニル）カ ルボキシアミドとの混合物を得た。最終生成物を、８０％の溶媒Ａ（ヘキサン） および２０％の溶媒Ｂ（エタノール）により７．５ｍＬ／分で溶離する順相ＨＰ ＬＣで精製した。 実施例８４：３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシア ミド：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．１９（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ） ，３．８５（ｓ，３Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．９７（ｍ，２Ｈ），７． １４（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５０（ ｓ， １Ｈ），７．７１（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ）。 実施例８５：３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（４−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシア ミド：1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．３１（ｓ，３Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ） ，３．８３（ｓ，３Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｍ，３Ｈ），７． ２６（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｍ，２Ｈ），７．９２（ ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ）。 実施例８６ ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５− （Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボ キシアミド ブチルグリオキシル（４−ニトロアニリノ）イミン：エチルアルコール（５０ ｍＬ）中のｐ−ニトロアニリン（６．３ｇ、５３．４ｍｍｏｌ）の溶液をグルオ キシル酸ｎ−ブチル（８ｇ、５３．８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１８時間撹 拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水で処理し、酢酸エチルで抽 出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を濃縮し、ほぼ定量的な収率で表題 化合物を得た。この化合物は、さらに精製を行わずに使用した。 ４−アミノ−（５−（カルボメトキシ）イミダゾル−１−イル）ベンゼン：メ チルアルコール（１０ｍＬ）中のブチルグリオキシル（４−ニトロアニリノ）イ ミン（１．６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１．９ｇ、１３． ９ｍｍｏｌ）およびイソシアン酸トシルメチル（２．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ） を加えた。この溶液を室温で１時間撹拌し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を飽 和塩化ナトリウムで処理し、混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を濃 縮し、メチルアルコールで粉末化した。沈殿物を採取し、乾燥して、中間生成物 ４−ニトロ−（５−（カルボメトキシ）イミダゾル−１−イル）ベンゼン（１． ５ｇ、９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度），２４９（Ｍ＋，１０ ０）。 実施例８４および８５に記載された方法に従い、４−アミノ−（５−（カルボ メトキシ）イミダゾル−１−イル）ベンゼンに還元した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（ 相対強度），２１９（Ｍ＋，１００）。 ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５− （Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボ キシアミド：実施例８４および実施例８５に記載された方法に従い、４−アミノ −（５−（カルボメトキシ）イミダゾル−１−イル）ベンゼン（１５２ｍｇ、０ ．７ｍｍｏｌ）溶液を３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１ Ｈ−ピラゾール−５−塩化カルボニル（２０５ｍｇ，０．７ｍｍｏｌ）にカップ リングさせた。フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／塩化メチレン、１ ：９）による精製で、３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１ Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イ ル｝フェニル）カルボキシアミド（７０ｍｇ、２０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ）ｍ ／ｚ（相対強度），４８６（Ｍ＋，１００）。 実施例８７ ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５− （Ｎ−｛４−（５−カルボキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシ アミド ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキ シアミド：３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾ ール−５−（Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニ ル）カルボキシアミド（１４７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦと水４：１の 混合物に懸濁し、水０．５ｍＬ中のＬｉＯＨ（３７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）で処 理した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、１ＮのＨＣＬで中和し、酢酸エチル で抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮して、酸を得た。溶媒混合液Ａ（水：ＴＦ Ａ、９９．５：０．５）および溶媒混合液Ｂ（アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９ ０：９．５：０．５）により溶媒混合液Ａを１００％で開始し６０分間で溶媒混 合液Ｂ１００％に変わる勾配を用いて溶離するＶｙｄｅｃ（登録商標）Ｃ−１８ カラムを用いた逆相ＨＰＬＣにより、最終生成物を精製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ ｚ（相対強度），４７１．９（Ｍ＋，１００）。 実施例８８〜９０ 粗製の酸である３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ− ピラゾール−５−（Ｎ−｛４−（５−カルボキシ−イミダゾル−１−イル｝フェ ニル）カルボキシアミドをアセトニトリルに溶解し、過剰の塩化チオニルで処理 し、２時間還流した。減圧下で溶媒を除去した。実施例８４および実施例８５に 記載された方法に従い、後述のアミンとカップリングさせて、実施例８８〜９０ を得た。溶媒混合液Ａ（水：ＴＦＡ、９９．５：０．５）および溶媒混合液Ｂ（ アセトニトリル：水：ＴＦＡ、９０：９．５：０．５）により溶媒混合液Ａ１０ ０％で開始して６０分間で溶媒混合液Ｂ１００％に変わる勾配を用いて溶離する 、Ｖｙｄｅｃ（登録商標）Ｃ−１８カラムを用いた逆相ＨＰＬＣにより、最終生 成物を精製した。 実施例８８：３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピ ラゾール−５−（Ｎ−｛４−（５−Ｎ−メチルカルバミド−イミダゾル−１−イ ル｝フェニル）カルボキシアミド：過剰のＮ−メチルアミン・ＨＣｌを用いて調 製した。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：２．８９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，３Ｈ），６ ．１３（ｍ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，３Ｈ），７．１５（ｄ， Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ ｍ，３Ｈ），７．５９（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ）。 実施例８９：３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピ ラゾール−５−（Ｎ−｛４−（５−カルバミド−イミダゾル−１−イル｝フェニ ル）カルボキシアミド：酸塩化物の０℃のＣＨ2Ｃｌ2溶液をＮＨ3ガスで飽和さ せて調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度），４６８．９（Ｍ＋，１００） 実施例９０：３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピ ラゾール−５−（Ｎ−｛４−（５−メチルスルホニルカルバミド−１−イミダゾ ル−｝フェニル）カルボキシアミド：アミン成分としてメタンスルホンアミドを 用いて調製した。ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｚ（相対強度），５４６．９（Ｍ＋，１００ ） 実施例９１ １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−エチルカルボキシレート：ＣＣｌ4（２５０ｍＬ）中の１−（４’−メ トキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−エチルカルボキシレー ト（１．５８ｇ、７．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＢＳ（１．５ｇ、８．５ｍｍｏ ｌ）および過酸化ベンゾイル（７３ｍｇ、４ｍｍｏｌ％）を加えた。混合物を脱 気し、窒素で満たし、窒素下で１８時間還流させ、室温まで冷却した。混合物を ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）で希釈し、１０％ＮａＯＨ（２０ｍＬ×３）、水（２ ０ｍＬ×３）、および塩水（１０ｍＬ×２）で各々洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し た。濾過および濃縮を行い、粗製の１−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロ モメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−エチルカルボキシレート（２．４ｇ）を得た 。ＤＭＳＯ水溶液（７５％、４０ｍＬ）中の粗製物質の溶液にＣｕ2Ｏ（１．５ ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を濾 過して過剰なＣｕ2Ｏを除去し、濾液をエチルエーテルで抽出した。エーテル層 を塩水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および濃縮の後 、ＥｔＯＡｃ／ＣＨ2Ｃｌ2（１対１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフ ィーで精製し、表題化合物（１．５ｇ、収率８１％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ ）+ ｍ／ｚ：２７７。 １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド：ＣＨ2 Ｃｌ2（２０ｍＬ）中の４−（ピロリジニル−１）アニリン（３９０ｍｇ、２． ０５ｍｍｏｌ）の溶液にＡｌＭｅ3（ヘキサン中２Ｍ、３ｍｍｏｌ）を０℃で加 えた。混合物を室温で１５分間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（４’− メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチレン−１Ｈ−ピラゾール−５−エチル カルボキシレート（５６０ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。 得られた混合物を一晩撹拌し、水（５ｍＬ）でクエンチし、セライトパッドを通 過させて濾過してＡｌ（ＯＨ）3を除去した。濾液を水および塩水で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥した。濾過、濃縮、グラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2対ＥｔＯＡｃ ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物 (５７０ｍｇ、６７％収率)を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：４４３。 ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：４２０．１７９８，実測値：４２０．１７ ７１。 実施例９２ １−（４’−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチ ル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル） カルボキシアミド６（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ2（４３ ５ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１２時間還流した。この 混合物を濾過して過剰なＭｎＯ2を除去し、濾液を濃縮して実施例９２（１３８ ｍｇ、１００％）を白色固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４１ ９． 実施例９３ １−（４’−メトキシフェニル）−５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル） アニリド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルボン酸 １−（４’−メトキシフェニル）−５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル ） アニリド）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル−カルボン酸：Ｈ2Ｏ（０．５ｍＬ） 中のＡｇＮＯ3（３４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＨ（１６ｍｇ、 ０．４ｍｍｏｌ）と、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）中の１−（４’−メトキシフェニ ル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（（４’−ピロリジ ノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド（実施例９２、４２ｍｇ、０．１ｍ ｍｏｌ）の溶液とを０℃で加えた。室温で３０分間撹拌した後、この混合物を濃 塩酸（３５ｍＬ）でｐＨ２まで注意深く酸性化し、濃縮して、残渣を得た。これ をグラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2対ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルカラムクロ マトグラフィーで精製し、表題化合物（２５ｍｇ、５８％）を得た。 ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：４５６．９。 実施例９４ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラゾ ール−５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラ ゾール−５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド ：ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１−（４’−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデ ヒド−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル ）カルボキシアミド（実施例９２、４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣ Ｎ（７．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（７．２ｍｇ、０．１２ｍｍｏ ｌ）、およびＭｎＯ2（１２０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合 物を室温で１２時間撹拌した。この混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、 水（１０ｍＬ×３）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。この溶液を濾 過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラムクロマトグロフィーで精製 し、表題化合物（３８ｍｇ、８５％収率）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ ／ｚ：４７１． 実施例９５ １−（４’−メトキシフェニル）−３−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５− Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド：ＣＨ2Ｃ ｌ2（１５ｍＬ）中の１−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル −１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カ ルボキシアミド（１２０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４８ｍ ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加え た。室温で２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮した。ＤＭＦ（３ｍＬ）中 の残渣の溶液をＮａＣＮ（４３ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）で処理し、１６時間撹 拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、Ｅｔ ＯＡｃ層を塩水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、シリ カゲルＴＬＣプレートを用いて、ＥｔＯＡｃで溶離して精製し、表題化合物（５ ７ｍｇ、４６％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：４３０． 実施例９６ ２−（１’−（４”−メトキシフェニル）−５’−（４”−ピロリジノカルボニ ル）アニリド−１Ｈ−ピラゾール−３’−イル）酢酸 ２−（１’−（４”−メトキシフェニル）−５’−（４”−ピロリジノカルボ ニル）アニリド−１Ｈ−ピラゾール−３’−イル）酢酸：１−（４’−メトキシ フェニル）−３−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（（４’−ピロリ ジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド（２７ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ ）に６ＮのＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を７５℃で１６時間撹拌し た。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、 シリカゲルＴＬＣプレートを用いてＥｔＯＡｃ中の２０％ＭｅＯＨで溶離して精 製し、表題化合物（２ｍｇ、７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ-）（Ｍ−Ｈ）+ ｍ／ｚ ：４４７。 実施例９７ １−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−５− Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド：ＣＨ2Ｃｌ2（４０ｍＬ）中の４−（２’−ｔ−ブチ ルアミノスルホニルフェニル）アニリン（１．３３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）の溶液 に、ＡｌＭｅ3（ヘキサン中２Ｍ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。この混合 物を室温で３０分間撹拌した後、ＣＨ2Ｃｌ2（５ｍＬ）中の１−（４’−メトキ シフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−エチルカルボキ シレート（１．０９ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を６ 時間還流し、水（５ｍＬ）でクエンチした。この混合物をセライトパッドを通過 させて濾過し、濾液を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過、濃 縮、グラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2対ＥｔＯＡｃ対１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物 (１．８ｇ、８５％)を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５３５。 １−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド：ＣＨ2Ｃｌ2（１００ｍＬ）中の１−（４’−メトキシフェニル）− ３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（８８０ｍ ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＰＢｒ3（６７５ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を 加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、濃縮した。残渣をＴＦＡ（１０ ｍＬ）で処理し、２時間還流し、濃縮した。その残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ） および水（５ｍＬ）に溶解した。ＥｔＯＡｃ層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｍ ｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、グラジエント溶媒（ヘキサン対ＥｔＯＡｃ）を用い たシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（８００ｍｇ、９ ０％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５４１／５４３。実施例９８ １−（４’−メトキシフェニル）−３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５− Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド：混合溶媒（ＥｔＯＨ／ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏ＝１０：５：１、２０ｍＬ ）中の１−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド（１４０ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＮ3（５０ ．５ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間還流した後、得られた溶液 を室温まで冷却した。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３５０ｍｇ 、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液を上記溶液に加え、得られた混合物を室温で２時間 撹拌した。この混合物を１ＮのＮａＯＨでｐＨ８〜９に中和し、ＥｔＯＡｃで抽 出した。ＥｔＯＡｃ層を濃縮し、シリカゲルＴＬＣプレートを用いてＣＨ2Ｃｌ2 中２０％ＭｅＯＨで溶離して精製し、表題化合物（１２６ｍｇ、〜１００％）を 得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４７８．１。 実施例９９ １−（４’−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチル −１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチ ル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド：ＣＨ2Ｃｌ2（１ｍＬ）中の１−（４’− メトキシフェニル）−３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１ ５ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（３．６ｍｇ、０．０３５ｍ ｍｏｌ）およびＥｔ3Ｎ（４．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）を加えた。室温で ２時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、シリカゲルＴＬＣプレートを用い てＥｔＯＡｃ−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）で溶離して精製し、表題化合物（１２ｍｇ ７０％）を得た。ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+計算値ｍ／ｚ：５５６．１３２４，実測 値．：５５６．１３２０． 実施例１００ １−（４’−メトキシフェニル）−３−（イミダゾル−１−イル）メチル−１Ｈ −ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−（イミダゾル−１−イル）メチル−１ Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）カルボキシアミド：ＣＨ2Ｃｌ2（２ｍＬ）中の１−（４’−メトキ シフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（３０ｍｇ 、０．０５５ｍｍｏｌ）の溶液にイミダゾール（１２ｍｇ、０．１７６ｍｇ）を 加え、得られた混合物を室温で８時間撹拌した。この混合物を濃縮し、シリカゲ ルＴＬＣプレートを用いてＣＨ2Ｃｌ2／ＥｔＯＡｃ（１：３）で溶離して精製し 、表題化合物を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：５２８．５． 実施例１０１ １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボキシアミド および実施例１０２ １−（４’−メトキシフェニル）−３−トリフルオロアセチルヒドロキシメチル −１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミドと１−（４’−メトキシフェニル）−３−トリフルオロアセチル ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミドとの混合物の調製：１−（ ４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ −（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）に、ＣＨ2ＣＨ2（６ｍＬ） 中２５％ＴＦＡを加え、この混合物を室温で２０時間撹拌した。混合物を濃縮し 、分取ＨＰＬＣで精製して、実施例１０１の１−（４’−メトキシフェニル）− ３−ヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェニル）カルボキシアミド（８ｍｇ、２２％、ＥＳＭＳ（ Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：４７９）および実施例１０２の１−（４’−メトキシフェニ ル）−３−トリフルオロアセチルヒドロキシメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド（１８ｍｇ、４２％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：５７５。Ｅ ＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５７５． 実施例１０３ １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフルオ ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド １Ｎ−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−５−メチルピラゾール：ＤＭＦ（２５ｍＬ）中の２−ブロモ−５ −メトキシフェニルメチルカルボキシレート（４．９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液 に、３−メチル−５−トリフルオロメチルイミダゾール（３．０ｇ、２０ｍｍｏ ｌ）、ＣｕＢｒ（１ｇ、７ｍｍｏｌ）、およびＫ2ＣＯ3（２．７６ｇ、２０ｍｍ ｏｌ）を加えた。この混合物を１１０℃で１８時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５０ ｍＬ）で希釈した。この混合物をセライトパッドを通過させて濾過し、濾液を水 および塩水（１０ｍＬ×５）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過し、濃縮し 、 ヘキサン−ＣＨ2Ｃｌ2（１：１）を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィー による精製により、１Ｎ−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニ ル）−３−トリフルオロメチル−５−メチルピラゾール（３．１７ｇ、５１％） を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３１５。 １Ｎ−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸：ＣＣｌ4（１５０ｍＬ）中 の１Ｎ−（４’−メトキシ−２−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−５−メチルピラゾール（２．５４ｇ、８．０９ｍｍｏｌ）の溶液に 、ＮＢＳ（２．８８ｇ、１６．１８ｍｍｏｌ）、過酸化ベンゾイル（３１ｍｇ、 ０．１２ｍｍｏｌ）、およびＡＩＢＮ（１２３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加え 、この混合物を脱気し、窒素を満たした。窒素下で２４時間還流した後、この混 合物を０℃まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して粗製の油分を得た。ＣＨ3Ｃ Ｎ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のこの粗製の油分の溶液に、ＫＭｎＯ４ （１．８ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を９５℃で１．５時間撹 拌し、室温まで冷却した。Ｎａ2ＳＯ3（水１５ｍＬ中５ｇ）およびＮａＨＣＯ3 （水３０ｍＬ中５．５ｇ）の溶液を加え、得られた混合物をセライトパッドを通 過させて濾過した。濾液をエーテルで抽出し、水層を濃塩酸でｐＨ２に注意深く 酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、 ＭｇＳＯ4で乾燥した。濾過および濃縮により、純粋な１Ｎ−（４’−メトキシ −２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラ ゾール−５−カルボン酸（１．２ｇ、４３．１％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３４５。 １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１Ｎ−（ ４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフルオロメチ ル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＰ ｙＢ ｒｏｐ（５５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で３０分間撹 拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ） を加えた後、得られた混合物を１０分間撹拌し、４−（２’−メチルスルホニル フェニル）アニリン（２６５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物 を９０℃で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ （２０ｍＬ×２）、１０％ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）、お よび塩水（２０ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＣ Ｈ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）に溶解し、ＤＯＷＡＸ（１ｇ）で３０分間処理した。この 混合物を濾過し、グラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2対ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーで濾液を精製し、表題化合物（４３０ｍｇ、７３ ％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５９２。 実施例１０４ １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニル フェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メ チルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（２９ ０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（５ｍＬの水に０．３９ｇ ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテルで抽出した後、得ら れた水溶液を濃塩酸でｐＨ２に注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ ＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１１０ｍｇ、５０％）を白色固体と して得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５７８。 実施例１０５ １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフルオ ロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩＮ−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフ ェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（３４ ４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液にＰｙＢｒｏｐ（５５９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を 加え、この混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルア ミン（２８８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１０分間撹拌し 、４−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル）アニリン塩酸塩（３５８ ｍｇ、１ｍｍｏｌ）溶液を加えた。得られた混合物を９０℃で１６時間撹拌し、 ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１ＮのＨＣｌ（２０ｍ Ｌ×２）、１０％ＮａＨＣＯ3（２０ｍＬ×２）、水（１０ｍＬ）、および塩水 （２０ｍＬ×４）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃｌ2 （２０ｍＬ）に溶解し、ＤＯＷＡＸ（１ｇ）で３０分間処理し、濾過した。グラ ジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2対ＥｔＯＡｃ）を用いたシリカゲルカラムクロマトグ ラフィーで濾液を精製し、１−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフ ェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔ− ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミ ド（５５０ｍｇ、８５％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ｍ／ｚ：６４９。 １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（２００ｍｇ）にＴＦ Ａ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を２時間還流した。この混合物を濃縮し、シ リカゲルＴＬＣプレートを用いてＣＨ2Ｃｌ2中の１０％ＥｔＯＡｃで溶離して精 製し、表題化合物（１６０ｍｇ、８７％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ ｚ：５９３。 実施例１０６ １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェニル）カルボキシアミド ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフ ェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔ− ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミ ド（３５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＯＨ水溶液（水５ｍＬ中９０ ｍｇ）を加え、この混合物を室温で１６時間撹拌した。エーテルで抽出した後、 得られた水溶液を濃塩酸でｐＨ２に注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。 ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルカ ラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（２１０ｍｇ、６１．３％）を白 色固体として得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：６３５。 実施例１０７ １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ルフェニル）−フェニル）カルボキシアミド（２１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ） にＴＦＡ（５ｍＬ）を加え、得られた溶液を１時間還流した。この混合物を濃縮 し、シリカゲルＴＬＣプレートを用いてＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨで溶離し て精製し、表題化合物（１９０ｍｇ、９９％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：５７９。 実施例１０８ １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシメチルフェニル）−３−トリフルオロ メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフ ェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミ ノスルホニルフェニル）−フェニル）カルボキシアミド（２１０ｍｇ、０．３６ ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２ｍｇ 、０．５４ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソプロピル（新たに蒸留、４６ｍｇ、 ０．３８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。Ｎａ ＢＨ4（３０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１時間撹拌した。この 反応混合物を１ＮのＨＣｌでクエンチし、３０分間撹拌した。この混合物をＥｔ ＯＡｃで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、ＥｔＯ Ａｃを用いてシリカゲルＴＬＣプレート上で精製し、表題化合物（７５ｍｇ、３ ７％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）+ ｍ／ｚ：５８６．９。 実施例１０９〜１１５ １Ｎ−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルピラゾール−５−イル）エチ ルカルボキシレート：ＨＯＡｃ（３００ｍＬ）中の４−メトキシフェニルヒドラ ジン（８．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）の８０℃での溶液に、オキシム（２−Ｎ−（ メトキシ）イミノ−４−オキソペンタン酸エチル（実施例１参照）、６ｇ、３２ ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間還流し、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（３ ００ｍＬ）に溶解し、１０％ＮａＯＨ（１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ×２）、 および塩水（２０ｍＬ×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、濃縮し、ＣＨ2Ｃｌ2 を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、部分的に精製した 生成物を得た。これをヘキサン中で再結晶させて表題化合物（１０．５ｇ、８０ ％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：２６１． １Ｎ−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルピラゾール−５−イル）カル ボン酸：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１Ｎ−（４’−メトキシフェニル）−３−メチ ルピラゾール−５−イル）エチルカルボキシレート（５．９ｇ、２２．７ｍｍｏ ｌ）の溶液を１ＮのＮａＯＨ（５０ｍＬ）で２４時間室温で処理した。混合物の 水層を濃塩酸でｐＨ２に注意深く酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ 層を乾燥し、濃縮し、グラジエント溶媒（ＣＨ2Ｃｌ2対ＥｔＯＡｃ）を用いたシ リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物（３．７ｇ、６６． ３％）を得た。ＥＳＭＳ（Ｍ−Ｈ）+ ｍ／ｚ：２４５。 ライブラリーによる実施例１０９〜１１５の調製：ＣＨ3ＣＮ（３０ｍＬ）中 の１Ｎ−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルピラゾール−５−イル）カル ボン酸（４５０ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）の溶液にＳＯＣｌ2（１．４ｇ、１１ ．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１．５時間還流し、濃縮した。ＴＨ Ｆ（３８ｍＬ）中の残渣の溶液を複数に分け、これを９６穴ポリフィルトロニク スフィルタープレート中の、ＴＨＦ（１ｍＬ／穴）中のアニリンまたはアミン（ ０．１ｍｍｏｌ／サンプル／穴）とＤＭＡＰ（１２．４ｍｇ／穴）との溶液に加 えた。反応混合物を含む９６穴ポリフィルトロニクスフィルタープレートを室温 で２日間振盪した。ＣＨ2Ｃｌ2（０．４ｍＬ）中のＤＯＷＥＸ（０．２ｇ）の懸 濁液を各穴の溶液に加え、得られた混合物を１時間振盪した。この混合物を濾過 し、濾液を注意深く採取し、真空下で乾燥してライブラリーを得た。 実施例１０９ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４’−ｓｅｃ−ブチル）フェニル）カルボキシアミド ：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４０４。 実施例１１０ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４’−（３”−メチル−３”−ピラゾリン−５”−オン−２”−イル）フェニル ）カルボキシアミド ：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３６４。 実施例１１１ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４’−（６”−メチルベンゾチアゾル−２”−イル）フェニル）カルボキシアミ ド ：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４５５。実施例１１２ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ３’，４’−ジブロモフェニル）カルボキシアミド ：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ ／ｚ：３６４。 実施例１１３ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４’−ｎ−ブチル）フェニル）カルボキシアミド ：ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ ｚ：４６４。 実施例１１４ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４’−（４”−メチルピペリジノ）フェニル）カルボキシアミド ：ＥＳＭＳ（Ｍ ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：４０５． 実施例１１５ １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４’−（２”−メチルイミダゾル−１”−イル）フェニル）カルボキシアミド ： ＥＳＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ ｍ／ｚ：３８８。 実施例１１６ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−カルボキシ（Ｎ−メチルイミダゾ−２−イル）フェニル）カル ボキシアミド パートＡ．Ｒｅｇｅｌ，Ｅ．ら，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９ ７７）１４５頁の方法により塩化４−ニトロベンゾイルおよび１−メチルイミダ ゾールから調製した４−ニトロ−１−（２’−Ｎ−メチルイミダゾイル）ベンゼ ン（０．５８ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）に、エタノール（５０ｍＬ）、トリフルオ ロ酢酸（１ｍＬ）、および１０％パラジウム−炭（６０ｍｇ）を加えた。この混 合物をＰａｒｒ上、４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ）で０．５時間水素化した。反 応混合物を濾過し、濃縮した。回収したアニリン塩を水に溶解し、エーテルで抽 出した。水層を１ＮのＮａＯＨでアルカリ性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し （ＭｇＳＯ4）、蒸発乾固して、０．３５ｇ（７０％）のアニリンを得た。ＭＳ （ＡＰ＋）２０２．１（Ｍ＋Ｈ）+。 パートＢ．ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３− トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２５ｇ、０．８ ７ｍｍｏｌ）に、塩化オキサリル（０．１ｍＬ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭ Ｆ数滴を加えた。反応物を２４時間撹拌し、濃縮した。パートＡで得たアニリン （０．１７５ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．２７ｇ、２．２ｍｍｏｌ ）、および新鮮なＣＨ2Ｃｌ2（２０ｍＬ）を酸塩化物に加え、反応物を２４時間 撹拌した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）およびＴＦＡ（ ０．１ｍＬ）に溶解し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、表題化 合物６０ｍｇ（１１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９７（ ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．８０（ｄ，ｊ＝８ ．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｄ，ｊ＝８． ８０Ｈｚ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＨＲ ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+ Ｃ23Ｈ19Ｆ3Ｎ5Ｏ3 ４７０．１４４３。 実施例１１７ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−ヒドロキシメチル（２−（イミダゾル−２−イル）フェニル） ））カルボキシアミド および実施例１１８ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−ヒドロキシメチル（２−（１−ベンジルーイミダゾル−２−イ ル）フェニル）））カルボキシアミド および実施例１１９ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ（イミダゾル−２−イル）フェニル）））カ ルボキシアミド パートＡ：４−ニトロ−１−（２’−Ｎ−ベンジルイミダゾイル）ベンゼン（ ０．４７ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を、Ｒｅｇｅｌ，Ｅ．ら．，Ｌｉｅｂｉｇｓ Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．（１９７７）１４５頁の方法により塩化４−ニトロベンゾイ ルおよび１−ベンジルイミダゾールから調製し、これにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ） および塩化第一スズ（０．８６ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を ２時間加熱還流し、室温で１８時間撹拌した。塩化第一スズをさらに０．３ｇ加 え、反応物を３時間撹拌した。この反応物を０℃まで冷却し、６ＭのＮａＯＨで 冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4）、オレンジ色の固体０．４ ｇ（９５％）を得た。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+２７８．２（ＡＰ＋）。 パートＢ：パートＡで得たベンジル化合物（０．２２９ｇ、０．４ｍｍｏｌ） を、１０％Ｐｄ／Ｃ３０ｍｇを用いて、ＥｔＯＨ（３０ｍＬ）およびＴＦＡ（０ ．５ｍＬ）中、Ｐａｒｒ上、４０ｐｓｉ（約２７６ｋＰａ）で０．５時間水素化 した。反応物を濾過し、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製して、上記の表題化合物を 各々得た。 実施例１１７：５．３ｍｇ（２．２％）、1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１ ０．７５（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ ｍ＋ｄ，ｊ＝６．６０Ｈｚ，３Ｈ），７．４５（ｄ，ｊ＝９．１０Ｈｚ，２Ｈ） ，７．４０（ｄ，ｊ＝８．４０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ ，２Ｈ），６．５５（ｂｒｄｓ，２Ｈ），６．００（ｄ，ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ ），３．８１（３Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。Ｃ22Ｈ19Ｆ3Ｎ5Ｏ3のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４ ５８．１４３７、 実施例１１８：７３ｍｇ（２５％）、1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０． ７６（ｓ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，ｊ＝１．９０Ｈｚ， １Ｈ），７．６３（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７ ．３４（ｄ，ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．３２ｍ，５Ｈ），７．１９（ｂｒ ｄ，１Ｈ），７．１０（ｄｄ，ｊ＝２．２０，５．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６ （ｄ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），５．３８（ｄ，ｊ＝ ３．７０Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ29Ｈ25Ｆ3Ｎ5Ｏ3のＨ ＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+５４８．１９２３、 実施例１１９：１５ｍｇ（６．２％）、1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０ ．９９（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｄ，ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），７．８４（ｄ ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，ｊ＝８． ８０Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｓ，２Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），７．０７（ ｍ＋ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，３Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ22Ｈ17Ｆ3 Ｎ5Ｏ3のＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４５６．１２７１。 実施例１２０ ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−（２−チアゾリル） メチル）フェニル）））カルボキシアミド および実施例１２１ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ−（４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル） フェニル）））カルボキシアミド パートＡ：ｐ−アミノベンズアルデヒド（１３５ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）お よびＴＥＡ（０．１５５ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ2Ｃｌ2（１０ｍＬ） 中の３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾー ル−５−塩化カルボン酸（０．３４ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）に加えた。反応物を １８時間撹拌し、濃縮した。溶離剤として２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて シリカゲルのクロマトグラフィーで精製し、淡黄色固体０．１６ｇ（３７％）を 得た。ＭＳ（ＥＳＩ）（Ｍ−Ｈ）+３８８．１。 ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−（２−チアゾリル ）メチル）フェニル）））カルボキシアミド： パートＢ：−４０℃まで冷却したＴＨＦ（６ｍＬ）中のチアゾール（０．１ｍ Ｌ、１．４３ｍｍｏｌ）にｎ−ＢｕＬｉ（０．６ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）を加 え、１．５時間撹拌した。パートＡで得られたアルデヒド（０．１４ｇ、０．３ ６ｍｍｏｌ）をベンゼン（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）に加え、これに ４Å（０．４ｎｍ）モレキュラーシーブおよびｐ−アニシジン（４４ｍｇ、０． ３６ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を加熱し、１５分間還流した。混合物を濾過 し、濃縮してイミンを得た。−７８℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中のイミンに、チアゾ ールアニオンをカニューレにより加えた。反応物を０℃で０．５時間撹拌し、１ ＭのＫＨＳＯ4（０．４ｍＬ）で冷却した。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、 乾燥した（ＭｇＳＯ4）。１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルでの クロマトグラフィーで精製し、表題化合物０．１１３ｇ（５４％）を得た。ＭＳ （Ｍ−Ｈ）+５７８．１；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：７．７４（ｄ，ｊ＝３．３ ０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，ｊ＝１５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｂｒｄ ｓ，５Ｈ），７．２７（ｄ，ｊ＝３．３０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ） ，７．０１（ｄ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），６．７４（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ ，２Ｈ），６．５９（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），５．７１（ｄ，ｊ−３． ６０Ｈｚ，１Ｈ），４．５６（ｄ，ｊ＝３．６０Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ， ３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ−（４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル ） フェニル）））カルボキシアミド： パートＣ：パートＢで得られた生成物（９８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を０℃ でアセトニトリル（１０ｍＬ）に加え、水（１０ｍＬ）中の硝酸セリウムアンモ ニウム（０．１８５ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の溶液をこれに加えた。反応物を１ ０分間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、亜硫酸水素ナトリ ウム水溶液で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。この生成物をシリカゲルクロマ トグラフィー、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、表題化合物（１０ｍｇ、 １２％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．５４（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ， ２Ｈ），８．０９（ｄ，ｊ＝２．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，ｊ＝３．３ ０Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２ Ｈ），７．４８（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７． ０５（ｄ，ｊ−９．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（Ｍ ＋Ｈ）+４７３．２（ＡＰ＋）。 実施例１２２ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−４−（２−（４’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−イミダゾル−２’イル） フェニル）カルボキシアミド および実施例１２３ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−（４−（Ｎ−（２’−アミノエチレンカルボキシアミド）フェニル）カ ルボキシアミド トリメチルアルミニウム（１．２ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ）を０℃まで冷却し、 これにエチレンジアミン（５７ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を １５分間撹拌した。前もって調製した、トルエン（１０ｍＬ）中のエチル−３− トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５− （Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルボキシアミド（０．２ｇ、０．４７ｍｍ ｏｌ）の懸濁液を混合物に加えた。反応物を５０℃まで合計９時間加熱し、さら に室温で１８時間加熱した。反応物を氷水でクエンチし、濾過し、濃縮した。水 層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、１ＮのＨＣｌで抽出した。酸性層をアルカリ性化し、 ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（ＭｇＳＯ4）。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾 燥して、５６ｍｇ（２２％）のイミダゾリン（実施例１２２）および７ｍｇ（３ ％）の開環アミド（実施例１２３）を得た。 実施例１２２：イミダゾリン：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．１０（ ｓ，１Ｈ），１０．４０（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，ｊ＝３．６０Ｈｚ，４Ｈ ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０ ７（ｄ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．９９（ｓ，４Ｈ），３．８２（ｓ，３ Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）４３０．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１２３：アミド：1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．８８（ｓ，１ Ｈ），８．５９（ｔ，ｊ＝５．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄ，ｊ＝８．８０ Ｈｚ，２Ｈ），７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．０６ （ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．５１（ｑ，ｊ＝ ５．５０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８（ｑ，ｊ＝５．９０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ （ＥＳＩ）４４８．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１２４ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミド−２−イル）−フェニル ］カルボキシアミド エチル−３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−（Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルボキシアミド（０．２ｇ 、０．４８ｍｍｏｌ）および１，３−ジアミノプロパン（７０ｍｇ、０．９５ｍ ｍｏｌ）を前述の方法でカップリングさせた。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥 して、２０ｍｇ（７．５％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．０ （ｓ， １Ｈ），１０．３（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７ ．７２（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），３． ８２（ｓ，３Ｈ），３．４Ｏ（ｍ，４Ｈ），１．９６（ｔ，２Ｈ）；Ｃ22Ｈ21Ｆ3 Ｎ5Ｏ2のＨＲＭＳ実測値４４４．１６４６。 実施例１２５ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−［４−（Ｎ−メチル−４，５，６−トリヒドロ−ピリミド−２−イル）−フ ェニル］カルボキシアミド エチル−３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−（Ｎ−（４−カルボキシフェニル）カルボキシアミド（０．２ｇ 、０．４８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチル−１，３−プロパンジアミン（０．１ｍ Ｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を前述の方法でカップリングさせた。逆相ＨＰＬＣで精 製し、凍結乾燥して５８ｍｇ（２１％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６） ：９．７０（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．６２ （ｄ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｄ，ｊ＝ ９．２０Ｈｚ，２Ｈ），７．０７（ｄ，ｊ＝９．２０Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ ｓ，３Ｈ），３．５７（ｔ，ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ） ，２．９７（ｓ，３Ｈ），２．０５（ｔ，ｊ＝５．５０Ｈｚ，２Ｈ）ｐｐｍ。 実施例１２６ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−１−（２−フルオロ−４−イマダゾリンフェニル）カルボキシアミド パートＡ：ＣＨ2Ｃｌ2（７５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸( ２．８１ｇ、１５ｍｍｏｌ)に塩化オキサリル（１．７２ｍＬ、１９．７ｍｍｏ ｌ）およびＤＭＦ数滴を加えた。反応物を６時間撹拌し、除去し、エタノール（ ２０ｍＬ）を加えた。１８時間後、エタノールを除去し、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ ）および塩化第一スズ（１３．７ｇ、６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２時間 加熱 還流し、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ3でクエンチした。ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥 して（ＭｇＳＯ4）、２．７ｇ（９７％）のアニリンを得た。 パートＢ：ＣＨ2Ｃｌ2（１５ｍＬ）中の１−（４−メトキシフェニル）−３− トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（０．２１ｇ、０．７ ３ｍｍｏｌ）に塩化オキサリル（０．０８ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）およびＤＭ Ｆ数滴を加えた。反応物を２４時間撹拌し、濃縮した。酸塩化物、ＤＭＡＰ（０ ．２７ｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、およびパートＡで得られたアニリン（１３４ｍ ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を新鮮なＣＨ2Ｃｌ2中で混合し、１８時間撹拌した。反 応混合物を１ＮのＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3、塩水で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳ Ｏ4）。溶離剤として１：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルのクロ マトグラフィーで精製し、２５４ｍｇ（７９．６％）を得た。1ＨＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ3）８．４４（ｔ，ｊ＝８．１０Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，ｊ＝３．３ ０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄ，ｊ＝９．６０Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄｄ， ｊ＝１１．４０，１．５０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，ｊ＝９．１０Ｈｚ，２ Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４． ３９（ｑ，ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，ｊ ＝６．９０Ｈｚ，３Ｈ）ｐｐｍ。 パートＣ：トリメチルアルミニウム（０．５７ｍＬ、ヘプタン中２Ｍ）を０℃ まで冷却し、これにエチレンジアミン（２７．６ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加 え、この混合物を１５分間撹拌した。トルエン（１０ｍＬ）中のエチル−３−ト リフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（ Ｎ−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）カルボキシアミド（０．１ｇ、 ０．２３ｍｍｏｌ）の懸濁液を加えた。反応物を５０℃まで１８時間加熱し、氷 水でクエンチし、濾過し、濃縮した。水層をＣＨ2Ｃｌ2で抽出し、１ＮのＨＣｌ で抽出した。酸性層をアルカリ性化し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥した（ＭｇＳ Ｏ4）。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、２６ｍｇ（２０％）を得た。1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１０．９０（ｓ，１Ｈ），１０．５５（ｓ，１Ｈ）， ８． １０（ｔ，ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄｄ，ｊ＝１１．０，１．５ Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｄ，ｊ＝８．７９Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ ），７．４７（ｄ，ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ），７．０６（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈ ｚ，２Ｈ），４．０１（ｓ，４Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ；Ｃ21Ｈ18Ｆ4 Ｏ2Ｎ5のＨＲＭＳ実測値４８８．１３９３。 実施例１２７ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−１−（２−フルオロ−４−Ｎ−メチルイマダゾリンフェニル）カルボキ シアミド Ｎ−メチルエチレンジアミン（５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびエチル− ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−（Ｎ−（４−カルボキシ−２−フルオロフェニル）カルボキシアミド（１５ ０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、前述の実施例と同じ方法でカップリングさせた 。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、５４ｍｇ（２７％）を得た。1ＨＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１０．９０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｔ，ｊ＝８．１０ Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，ｊ＝１１．０，１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．６３ （ｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，ｊ＝９．９０Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，ｊ＝ ８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｄ，ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），４．０６（ ｍ，２Ｈ），３．９５（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．０８（ｓ，３ Ｈ）ｐｐｍ；ＭＳ（ＥＳＩ）４６２．３（Ｍ＋Ｈ）+；Ｃ22Ｈ19Ｆ4Ｎ5Ｏ2の分析 計算値（ＴＦＡ）１．４（Ｈ2Ｏ）Ｃ：４６．６１ Ｈ：３．５３ Ｎ：１０． ９６，実測値Ｃ：４６．６８ Ｈ：３．２９ Ｎ：１０．９１。 実施例１２８ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１−Ｎ−メチル−イミダゾ−２−イル）フ ェニル］カルボキシアミド および実施例１２９ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−［４−（カルボニルグアニジン）フェニル］カルボキシアミド パートＡ：Ｎ−４’−メトキシフェニル−３−トリフルオロメチル−ピラゾー ル−５−カルボキン酸（２ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（５０ ｍＬ）に、塩化オキサリル（１．３６ｇ、１０．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ数 滴を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、淡黄色固体になるまで蒸発乾固 し、これをジクロロメタン（５０ｍＬ）に再溶解した。この溶液にメチル−４− アミノ−ベンゾエート（１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２．１ｇ、 １７．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、希塩酸（５０ ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で有機物質を抽出し、乾燥 し（ＭｇＳＯ4）、黄色固体になるまで蒸発乾固した。粗製のカップリング生成 物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル７：３） で精製し、所望のカップリング前駆物質を無色結晶（１．９ｇ）として得た。Ｌ ＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４２０．０（１００）。1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８ ．０１９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；７．６１７（ｓ，１Ｈ）；７．４８０（ｍ ，４Ｈ）；７．１５８（ｓ，１Ｈ）；７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；３． ９０（ｓ，３Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１−Ｎ−メチル−イミダゾ−２−イル）フ ェニル］カルボキシアミド：パートＢ：ジクロロメタン（２０ｍＬ）中のパート Ａで得られた生成物（０．２ｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を、Ｎ１−メチルエチレ ンジアミン（０．０７１ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ）で処理し、続いてトリメチル アルミニウム（１．２３ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）で処理した。この反応混合物 を室温で一晩撹拌し、希塩酸（５ｍＬ）でクエンチした。この生成物を真空下で 濃縮し、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／水、２％ＴＦＡ）で精製した。凍結乾 燥し、所望の生成物の無色結晶（０．１６７ｇ）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ ／ｚ ４４４．２（１００）。ＨＲＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）+計算値４４４．１ ６４７，実測値４４４．１６４４。1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１１．０７ （ｓ，１Ｈ）；１０．１２（ｓ，１Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）； ７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．４７（ｍ，２ Ｈ）：７．０６（ｍ，２Ｈ）：４．０５（ｍ，２Ｈ）：３．８９（ｍ，２Ｈ）； ３．８２（ｓ，３Ｈ）：３．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−［４−（カルボニルグアニジン）フェニル］カルボキシアミド：パート Ｃ：パートＡで得られた生成物（１５０ｍｇ、０．３５８ｍｍｏｌ）に、ジクロ ロメタン（１０ｍＬ）中の塩酸グアニジン（１０３ｍｇ、１．０７４ｍｍｏｌ） およびトリメチルアルミニウム（１０３ｍｇ、１．４３２ｍｍｏｌ）を用いて、 前述の標準的なＷｅｉｎｒｅｂ法を行った。この混合物を室温で１８時間撹拌し 、１ＮのＨＣｌ（５ｍＬ）でクエンチした。次いでスラリーをアルカリ性化した （ｐＨ９、飽和炭酸水素ナトリウム）。この有機物質をジクロロメタン（３×１ ００ｍＬ）で抽出し、乾燥した（Ｎａ2ＳＯ4）。溶媒を蒸発乾固した後、逆相分 取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して、所望のアシルグアニジル化合物を無色結晶 として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４７．２（１００）；ＨＲＭＳ（Ｍ ＋Ｈ）+４４７．１３９２（計算値），４４７．１３９１（実測値）；1ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ）：１１．２０（ｓ，１Ｈ）；１１．００（ｓ，１Ｈ）；８．３３（ ｂｒｄ，４Ｈ）；７．９８（ｄ，Ｊ＝８．７９，２Ｈ）；７．８８（ｄ，Ｊ＝８ ．７９，２Ｈ）；７．６４（ｓ，１Ｈ）：７．４８（ｄ，Ｊ＝８．７９，２Ｈ） ；７．０７（ｄ，Ｊ＝９．１６，２Ｈ）；３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例１３０ １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール− ５−Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボキシアミド パートＡ：４−トリフルオロメチルフェニルホウ酸（０．８８ｇ、３．７７ｍ ｍｏｌ）および２−ブロモピリミジン（０．５ｇ、３．１４４ｍｍｏｌ）の標準 的なＳｕｚｕｋｉカップリングにより、カップリング生成物（０．４７ｇ）を得 た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ２６８．１（１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：８．８２（ｄ，Ｊ＝５．１，２Ｈ）：８．５２（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）： ７．９６（ｂｒｄ，１Ｈ）：７．７３（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）；７．２３（ｔ ，Ｊ＝４．８，１Ｈ）ｐｐｍ；この化合物を１Ｎ ＮａＯＨ／ＥｔＯＨ（１：１ ，１０ｍＬ）で１８時間加水分解し、続いてフラッシュクロマトグラフィー（４ ：１／ヘキサン：酢酸エチル）を用いて精製することにより、所望のアミリノピ リミジル前駆物質が得られた（０．２４ｇ）。ＬＲＭＳ（ＮＨ3−ＣＩ）ｍ／ｚ １７２．２（１００）；1ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：８．７３（ｄ，Ｊ＝５．１， ２Ｈ）；８．２８（ｍ，２Ｈ）；７．０６（ｔ，Ｊ＝５．１，１Ｈ）；６．７６ （ｍ，２Ｈ）；３．９４（ｂｒｄ，２Ｈ）ｐｐｍ。 １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボキシアミド：パー トＢ：パートＡで得られた化合物（０．１３ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）と、上記で 得たトリフルオロメチルピラゾール酸塩化物（０．２２ｇ、０．７７ｍｍｏｌの カルボン酸）との標準的なＤＭＡＰ（０．２３ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）カップリ ングにより、所望のカップリング化合物を得た。これをシリカゲルフラッシュク ロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル、１：１）で精製し、表題化合物を無 色結晶（０．１４ｇ）として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ ４４０．１（１ ００）；ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）+４４０．１３３４（計算値）４４０．１３３３（ 実測値）；1ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）：１０．８９（ｓ，１Ｈ）：８．８８ （ｄ，Ｊ＝４．８，２Ｈ）：８．３９（ｄ，Ｊ＝８．８，２Ｈ）：７．８２（ｄ ，Ｊ＝８．４，２Ｈ）：７．６１（ｓ，１Ｈ）：７．４８（ｄ，Ｊ＝８．８，２ Ｈ）：７．４３（ｔ，Ｊ＝４．７，１Ｈ）：７．０７（ｄ，Ｊ＝９．２，２Ｈ） ：３．８２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。 実施例１３１ ２−（カルボキシアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］ チアゾール ２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−（メトキシカルボニル） チアゾール：アセトニトリル２００ｍＬ中の臭化第二銅（１１．４３ｇ、５１． ２ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔ−ブチル（６．０ｇ、５８．２ｍｍｏｌ）の混合物 を、ガス発生が終わるまで（約３０分間）、８０℃で撹拌した。この溶液に、ア セトニトリル１００ｍＬ中の２−アミノ−４−［（４−メトキシ）フェニル］− ５−（メトキシカルボニル）チアゾール（１２．３ｇ、４６．５５ｍｍｏｌ）の 溶液を加えた。この溶液を、ガス発生が終わるまで（約１時間）、８０℃で撹拌 した。この混合物を冷却し、飽和Ｎａ2Ｏ3水溶液で希釈し、セライトパッドを通 過させて濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和Ｎａ2Ｏ3水溶液で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、８．９５ｇ（５９％）の表題化合物 が得られ、これをさらに精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３２８（Ｍ ＋Ｈ）+。 ２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］チアゾール−５−カルボン酸： メタノール２０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ） フェニル］−５−（メトキシカルボニル）チアゾール（６．２４ｇ、１９．７４ ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．９１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ ）を加えた。この混合物を周囲温度で１時間撹拌し、さらに水酸化リチウム一水 和物（０．９１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を加えた。さらに１時間撹拌した後、揮 発性物質を真空下で除去し、残渣を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物 を酢酸エチルで抽出し、有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮 した。残渣をクロロホルム／ヘキサンから再結晶させ、２．２ｇ（３７％）の表 題化合物を白色固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：３０３（Ｍ−Ｈ）-。 ２−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド−４−［（４−メトキシ）フェニル］チ アゾール−５−カルボン酸：テトラヒドロフラン７０ｍＬ中の２−ブロモ−４− ［（４−メトキシ）フェニル］チアゾール−５−カルボン酸（２．０ｇ、６．３ ６ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１． ７Ｍの溶液１２．３ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を１５ 分間撹拌し、イソシアン酸ｔ−ブチルを滴下して加えた。冷却浴を取り除き、反 応物を室温まで暖めながら１８時間撹拌した。反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でク エンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮して、表題化合物０．９％（４３％）が得られ、これを精製せずに使用 した。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：３３２．９（Ｍ−Ｈ）-。 ２−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド］チアゾール：塩化メチレン１０ｍＬ中の２−（ｔ−ブ チルアミノ）カルボニル−４−［（４−メトキシ）フェニル］チアゾール−５− カルボン酸（０．５０ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０． １６ｍＬ、１．８６ｍｍｏｌ）および３滴のジメチルホルムアミドを加えた。反 応物を周囲温度で４時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を１０ｍ Ｌの塩化メチレンに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（０．３６ｇ、２．９ ９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を周囲温度で１５分間撹拌し、２’−（ｔ− ブチルアミノ）スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イルアミン（０．３ ８ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を２４時間撹拌した。反応物を酢酸 エチルで希釈し、１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および塩水で 順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、０．６９ｇ（７５％）の表題化 合物が得られ、これを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：６４３．４（ Ｍ＋Ｎａ）+。 ２−（ｔ−ブチルカルボキシアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール：トリフルオロ酢酸５ｍＬ中の２−（ｔ−ブチルカルボキ シアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’−（ｔ−ブチル アミノ）スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］ チアゾール（０．６９ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌し、 冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、０．３４ ｇ（５３％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６５ ．１（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−（カルボキシアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］ チアゾール：トリフルオロ酢酸２０ｍＬ中の２−（ｔ−ブチルカルボキシアミド ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］チアゾール（７０ｍｇ、 ０．１０ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で２４時間撹拌した。この反応物を冷却し、 真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを 含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、２０ｍｇ（３２％ ）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０８．８（Ｍ＋ Ｈ）+。 実施例１３２ ２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド］チアゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（２５ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液に、２−メトキ シエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を ６０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通過させ て濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５ ％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１０ｍ ｇ（４１％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３８ ．９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１３３ ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］− ５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド］チアゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（５０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ）の溶液に、３−ヒドロ キシプロピルアミン（０．５ｍＬ．５．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を ６０℃で１８時間撹拌し、冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通過させて濾過 し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦ Ａを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１９ｍｇ（３ ７％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３８．９（ Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１３４ ２−(２−シアノエチルアミノ)−４−[(４−メトキシ)フェニル]−５−[(２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド]チア ゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−アミノプ ロピオニトリル（０．１１ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６ ０℃で４８時間撹拌し、次いで冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通過させて 濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して３５ｍｇ（ ４１％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３４．２ （Ｍ＋Ｈ）+。実施例１３５ ２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−メトキシ プロピルアミン（０．１５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６ ０℃で１８時間撹拌し、次いで冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通過させて 濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、２５ｍｇ （３１％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５５２． ８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１３６ ２−（Ｎ−β−アラニル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］ チアゾール ２−（２−（メトキシカルボニル）エチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フ ェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボキシアミド］チアゾール：アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４ −［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］チアゾール（８０ｍｇ、０．１ ５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸メチル３−アミノプロピオン酸（０．２０ｇ、１． ５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１． ５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で４８時間撹拌し、冷却し、シリ カゲルの小さなパッドを通過させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰ ＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離） で精製し、凍結乾燥して、４５ｍｇ（５５％）の表題化合物を白色粉末として得 た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５６７．２（Ｍ＋Ｈ）+。 ２−（Ｎ−β−アラニル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］ チアゾール：テトラヒドロフラン２ｍＬおよび水２ｍＬ中の２−（２−（メトキ シカルボニル）エチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（ ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミ ド］チアゾール（３８ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一 水和物（５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８ 時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０． ５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、３２ ｍｇ（８８％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：６６ ５．０（Ｍ−Ｈ＋ＴＦＡ）-。 実施例１３７ ２−（イソプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ］チアゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピル アミン（０．１３ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０℃で７ ２時間撹拌し、冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通過させて濾過し、真空下 で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2 Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して２８ｍｇ（３７％）の表題 化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５２３．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１３８ ２−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ） フェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド］チアゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，３−ジヒ ドロキシ−２−アミノプロパン（０．１３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得ら れた溶液を６０℃で７２時間撹拌し、さらに７５℃で２４時間撹拌した。反応混 合物を冷却し、シリカゲルの小さなパッドを通過させて濾過し、真空下で濃縮し た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／Ｃ Ｈ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して３０ｍｇ（３７％）の表題化合物 を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５５５．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１３９ ２−［（メトキシカルボニル）メチルアミノ］−４−［（４−メトキシ）フェニ ル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド］チアゾール アセトニトリル３ｍＬ中の２−ブロモ−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸グリシン メチルエステル（０．１８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピル エチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を６０ ℃で７２時間、さらに７５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を冷却し、シリカ ゲルの小さなパッドを通過させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬ Ｃ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で 精製し、凍結乾燥して、４０ｍｇ（４９％）の表題化合物を白色粉末として得た 。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５５３．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４０ ２−（Ｎ−グリシル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］チア ゾール テトラヒドロフラン２ｍＬおよび水２ｍＬ中の２−（２−（メトキシカルボニル ）メチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］チアゾー ル（２７ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（４ｍ ｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周囲温度で１８時間撹拌し 、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ を含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１６ｍｇ（６１ ％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：５３６．８（Ｍ −Ｈ）-。 実施例１４１ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミ ド １−［（４−メトキシ）フェニル］−３，５−ジメチルピラゾール：氷酢酸３０ ０ｍＬ中の塩酸４−メトキシフェニルヒドラジン（１１８．７ｇ、０．６８ｍｍ ｏｌ）の溶液に、２，４−ペンタンジオン（６８．０ｇ、０．６８ｍｏｌ）を加 えた。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌し、冷却し、真空下で濃縮した。 残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドを通過させて濾過し、濃縮して１ ３１ｇ（９５％）の表題化合物を得て、これを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ ＮＨ４−ＣＩ）：２０３．３（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］ピラゾール−３，５−ジカルボン酸：水４０ ０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３，５−ジメチルピラゾール（ １３１ｇ，０．６５ｍｏｌ）の懸濁液に、過マンガン酸カリウム（４１０ｇ、２ ．６ｍｏｌ）を加えた。この混合物を７０℃まで加熱し、１時間撹拌した。反応 物を濾過し、フィルターケーキを熱水で洗浄した。濾液をＨＣｌで酸性化し、酢 酸 エチルで２回抽出抽した。有機物質を合わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、濃縮した。残渣をクロロホルムで粉末化し、濾過して、３９．７ｇ（２３ ％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：２６０．９（Ｍ−Ｈ）-。 ジメチル１−［（４−メトキシ）フェニル］ピラゾール−３，５−ジカルボキシ レート：無水メタノール３００ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］ピラ ゾール−３，５−ジカルボン酸（３９．７ｇ、０．１５ｍｏｌ）の溶液を０℃ま で冷却し、この溶液に無水ＨＣｌをガス分散管を通して１５分間バブリングした 。フラスコをしっかりと密栓し、反応物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性 物質を真空下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、シリカゲルパッドを通過 させて濾過し、真空下で濃縮して、３２．８ｇ（７４％）の表題化合物を得て、 これを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＮＨ4−ＣＩ）：２９１．２（Ｍ＋Ｈ）+ 。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−５−（メトキシカルボニル）ピラゾール −３−ジカルボン酸：ジオキサン５０ｍＬおよび水１００ｍＬ中のジメチル１− ［（４−メトキシ）フェニル］ピラゾール−３，５−ジカルボキシレート（３２ ．７ｇ、１１０ｍｍｏｌ）の溶液に濃硫酸（１．５０ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ） を加えた。得られた溶液を１００℃で１８時間撹拌し、室温まで冷却した。反応 物を炭酸カリウムでアルカリ性化し、エーテルで抽出して未反応のジエステルを 除去した。水層をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで２回抽出した。有機物質を合 わせ、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１９．２ｇ（６３％）の 表題化合物を５．０ｇ（１５％）の未反応出発物質と共に得た。表題化合物は精 製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：２７４．９（Ｍ−Ｈ）-。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）−５−（メ トキシカルボニル）ピラゾール：塩化チオニル５０ｍＬ中の１−［（４−メトキ シ）フェニル］−５−（メトキシカルボニル）ピラゾール−３−カルボン酸（７ ．５０ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。次いで揮発性 物質を除去し、残渣を２０ｍＬのトルエンで共沸させ、真空下で乾燥した。この 残 渣を１００ｍＬのテトラヒドロフランに溶解し、ジイソプロピルエチルアミン( １１．８ｍＬ、６７．９ｍｍｏｌ)および無水エタノール（３．２ｍＬ、５４． ３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。揮発性 物質を除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液をシリカゲルパッドを通 過させて濾過し、真空下で濃縮して、３．７ｇ（４５％）の表題化合物を得て、 これを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＤＣＩ）：３０５．１（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）ピラゾール −５−カルボン酸：テトラヒドロフラン４０ｍＬおよび水２０ｍＬ中の１−[(４ −メトキシ)フェニル]−３−（エトキシカルボニル）−５−（メトキシカルボニ ル）ピラゾール（４．０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水 和物（０．５５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の水溶液を加えた。反応物を周囲温度で １時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去し、水溶液をエーテルで抽 出して未反応ジエステルを除去した。水層をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽 出した。有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して、３．２ｇ （８４％）の表題化合物を得て、これを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ- ）：２８９．０（Ｍ−Ｈ）-。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシア ミド：塩化チオニル２０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エ トキシカルボニル）ピラゾール−５−カルボン酸（３．２ｇ、１１．１ｍｍｏｌ ）の溶液を８０℃で１時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を２０ｍＬのト ルエンで共沸させ、真空下で乾燥した。この残渣を塩化メチレン５０ｍＬに溶解 し、トリエチルアミン（４．６ｍＬ、３３．３ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−ピロ リジノカルボニル）アニリン（３．２ｍＬ、５４．３ｍｍｏｌ）を加えた。この 反応混合物を室温で４時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を酢酸エチルに 溶解し、１０％ＨＣｌ水溶液および塩水で順次洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、 シリカゲルの短いパッドを通過させて濾過し、濃縮して、２．５ｇ（５０％）の 表題 化合物を得た。少量の表題化合物をさらに分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０ ．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して表題 化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４６３．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４２ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド １−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ− ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド−３−カルボン酸：ＴＨＦ １０ｍＬおよび水１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エト キシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニ ル）フェニル）カルボキシアミド（２．０５ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、 水酸化カリウム（０．３２ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を周 囲温度で１８時間撹拌した。ＴＨＦを真空下で除去し、水溶液をエーテルで抽出 して未反応エステルを除去した。水層をＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで抽出し た。有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して１．１ｇ（５７ ％）の表題化合物を得て、これを精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：４ ３３．０（Ｍ−Ｈ）-。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミ ド：１：１のＴＨＬ／ＣＨ3ＣＮ１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル） カルボキシアミド−３−カルボン酸（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に 、トリエチルアミン（０．０５６ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イ ソ−ブチル（０．０３８ｍＬ、０．３０、ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０ 分間撹拌した後、メタノール性アンモニア溶液（メタノール中２．０Ｍのアンモ ニア溶液１．３４ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、揮 発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡ を 含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、５０ｍｇ（４３％ ）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４３４．１（Ｍ＋ Ｈ）+。 実施例１４３ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシエチル）カルボキ シアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フ ェニル）カルボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０５３ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３６ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、エ タノールアミン（０．０６ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間 撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０． ５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、８０ ｍｇ（６７％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４７ ８．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４４ １−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピ ロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド−３−ヒドロキサム酸 アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、塩 酸ヒドロキシルアミン（１６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時 間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０ ． ５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、２８ ｍｇ（２７％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：５６ ２．１（Ｍ−Ｈ＋ＴＦＡ）-。 実施例１４５ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［フェニルカルボキシアミド］−１Ｈ −ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキ シアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、ア ニリン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌し、 揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦ Ａを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、２２ｍｇ（１ ９％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５１０．２（ Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４６ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシプロピル）カルボ キシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） フェニル）カルボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０６４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３０ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、３ −ヒドロキシプロピルアミン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反 応物を１時間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相 カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾 燥して、３８ｍｇ（３０％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（Ｅ Ｓ＋）：４９２．３（Ｍ＋Ｈ）+． 実施例１４７ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［メチルカルボキシアミド］−１Ｈ− ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシ アミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、塩 酸メチルアミン（２３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌 し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１５ｍｇ （１５％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４４８． ２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４８ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（ベンジル）カルボキシアミド］− １Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カル ボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０ ３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、塩酸 ベンジルアミン（４９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時間撹拌 し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１９ｍｇ （１６％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５２４． ２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１４９ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（ジメチル）カルボキシアミド］− １Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カル ボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソブチル（０．０ ３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、ジメ チルアミン水溶液（４０％水溶液０．０４０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた 。反応物を１時間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８ 逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍 結乾燥して、２０ｍｇ（１９％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ （ＥＳ＋）：４６２．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５０ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（フェニルエチル）カルボキシアミ ド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル ）カルボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、フ ェネチルアミン（０．０４３ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時 間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０ ．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１ ５ｍｇ（１２％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５ ３８．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５１ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシフェニル）カルボ キシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） フェニル）カルボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、２ −ヒドロキシアニリン（７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時 間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０ ．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１ ０ｍｇ（８％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５２ ６．１（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５２ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシフェニル）カルボ キシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） フェニル）カルボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、３ −ヒドロキシアニリン（７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時 間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０ ．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１ ２ｍｇ（１０％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５ ２６．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５３ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（４−ヒドロキシフェニル）カルボ キシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） フェニル）カルボキシアミド アセトニトリル５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド −３−カルボン酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミ ン（０．０９６ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０． ０３３ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、４ −ヒドロキシアニリン（７５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１時 間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０ ．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１ ２ｍｇ（１０％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５ ４８．１（Ｍ＋Ｎａ）+。 実施例１５４ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］− １Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）カルボキシアミド １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］ −５−（メトキシカルボニル）ピラゾール：アセトン５０ｍＬ中の１−［（４− メトキシ）フェニル］−５−（メトキシカルボニル）ピラゾール−３−カルボン 酸（３．０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の０℃での溶液に、トリエチルアミン（１． ６６ｍＬ、１１．９ｍｍｏｌ）を、続いてクロロギ酸イソブチル（１．１４ｍＬ 、１１．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を３０分間撹拌し、それからアジ 化ナトリウム（２．８２ｇ、４３．４ｍｍｏｌ）水溶液を加えた。反応物を０℃ で１時間撹拌した。次いでこの反応物を酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。 有機物質を乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を５０ｍＬのトルエンに溶解し、１ ００℃で１時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメタノール性ナ トリウムメトキシド（メタノール中２５％ナトリウムメトキシド５ｍＬ、２１ｍ ｍｏｌ）に溶解し、周囲温度で２時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、 水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣をフラ ッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチルで溶離）で精製して、 １．１ｇ（３３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＤＣＩ）：３０ ６．３（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−[１， １’]−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド:塩化メチレン２０ｍＬ中の(２’ −ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミン（０．９０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に、トリメチルアルミ ニウム（トルエン中２．０Ｍの溶液８．８５ｍＬ、１７．６８ｍｍｏｌ）を滴下 して加えた。得られた溶液を、ガス発生が認められなくなるまで（約１５分間） 撹拌した。この溶液に、塩化メチレン１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェ ニル］−３−（メトキシカルボニルアミノ−５−（メトキシカルボニル）ピラゾ ール（０．９０ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を４０℃ で１６時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることに よりクエンチした。酢酸エチルで希釈した後、有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、飽 和ＮａＨＣＯ3水溶液、および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲル のパッドを通過させて濾過し、真空下で濃縮した。固体残渣をヘキサン／酢酸エ チルから再結晶させて、１．４ｇ（８２％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（Ｅ Ｓ＋）：５７７．９（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド：トリフルオロ酢酸５ｍＬ中の１−［（4−メ トキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾー ル−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド（０．４０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の溶液を還 流して２０分間撹拌し、周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取Ｈ ＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離 ）で精製し、凍結乾燥して、２００ｍｇ（５６％）の表題化合物を白色粉末とし て得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５２１．８（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５５ １−[(４−メトキシ)フェニル]−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−[(２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド １：１の水／メタノール１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３ −［（メトキシカルボニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（０．２ ２ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２．０ｇ、３５ｍｍｏｌ ）を加えた。得られた混合物を７０℃で４時間撹拌し、周囲温度まで冷却し、Ｈ Ｃｌ水溶液で酸性化した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物質を塩水で 洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１ ８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、 凍結乾燥して、７５ｍｇ（３８％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭ Ｓ（ＥＳ＋）：４６３．８（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１５６ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）メチルアミ ノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド ＤＭＦ１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−アミノ−１Ｈ− ピラゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１．０ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶 液に、重炭酸ナトリウム（０．２４ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メ チル（０．２２ｍＬ、２．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８５℃で １６時間撹拌した。反応が完全でなかったため、さらに重炭酸ナトリウム（０． ４８ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）およびブロモ酢酸メチル（０．２２ｍＬ、２．３０ ｍｍｏｌ）を加え、反応物を９５℃でさらに６時間撹拌した。反応物を周囲温度 まで冷却し、酢酸エチルで希釈した。有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳ Ｏ4）、真空下で濃縮した。残渣をトリフルオロ酢酸５ｍＬに溶解し、還流して ２０分間撹拌し、周囲温度まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ （Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精 製し、凍結乾燥して、４５０ｍｇ（４４％）の表題化合物を白色粉末として得た 。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３６．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５７ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｎ−グリシル］−１Ｈ−ピラゾー ル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド：１：１のメタノール／水１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ） フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）メチルアミノ］−１Ｈ−ピラゾール −５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボキシアミド（０．４０ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水 和物（０．１３ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１６ 時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液で酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機 物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣を分取Ｈ ＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離 ）で精製し、凍結乾燥して、２００ｍｇ（５１％）の表題化合物を白色粉末とし て得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５２２．０（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド：テトラヒドロフラン中の１−［（４−メト キシ）フェニル］−３−［Ｎ−グリシル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（０ ．１４ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の−２０℃の溶液に、トリエチルアミン（０．０ ３８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸エチル（０．０２６ｍＬ、０． ２７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、最少量の水中の水素化 ホウ素ナトリウム（２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。反応混合 物を室温までゆっくり加熱しながら１時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエン チした。酢酸エチルで希釈した後、有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％Ｔ ＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、３５ｍｇ（ ２６％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０７．９ （Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５８ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル）エ テニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−（メトキシカルボニル）ピラゾール：テトラヒドロフラン５０ｍＬ 中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−（メトキシカ ルボニル）ピラゾール−３−カルボン酸（２．４ｇ、８．６９ｍｍｏｌ）の−２ ０℃での溶液に、トリエチルアミン（１．２１ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）および クロロギ酸エチル（０．８３ｍＬ、８．６９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を ３０分間撹拌し、最少量の水中の水素化ホウ素ナトリウム（０．６６ｇ、１７． ４ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。反応混合物を室温までゆっくり加熱しな がら１時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチした。酢酸エチルで希釈した 後、有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（３：２酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製 して、１．４ｇ（６１％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＤＣＩ）：２６３． ３（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド：塩化メチレン４０ｍＬ中の（２’−ｔｅ ｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミン（ １．４４ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に、トリメチルアルミニウム （トルエン中２．０Ｍの溶液１４．２ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）を滴下して加え た。得られた溶液を、ガス発生が認められなくなるまで（約１５分間）撹拌した 。この溶液に、塩化メチレン１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］− ３−（ヒドロキシメチル）−５−（メトキシカルボニル）ピラゾール（１．２４ ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた溶液を４０℃で１６時間撹拌 し、周囲温度まで冷却し、飽和ＮＨ4Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチし た。酢酸エチルで希釈した後、有機層を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液、および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルのパッドを通 過させて濾過し、真空下で濃縮した。固体残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結 晶させて、１．７ｇ（６８％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５５ ７．１（Ｍ＋Ｎａ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（カルボキシアルデヒド）−１Ｈ− ピラゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：塩化メチレン２０ｍＬ中の塩化オキ サリル（０．３３ｍＬ、３．８１ｍｍｏｌ）の−７８℃での溶液に、ジメチルス ルホキシド（０．５４ｍＬ、７．６３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１５分 間撹拌し、塩化メチレン１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３− （ヒドロキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１． ７０ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。反応物を室温までゆっく り加熱しながら２時間以上撹拌した。トリエチルアミン（２．２１ｍＬ、１５． ９０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチル で希釈し、有機層を１０％ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および塩水で洗浄 し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルパッドを通過させて濾過し、真空下で濃 縮して、１．３ｇ（７６％）の表題化合物を得て、これは充分に純粋であったた め、精製せずに使用した。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３３．２（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル） エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：塩化メチレン３ ０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（カルボキシアルデヒド） −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１．３０ｇ、２．４４ｍｍ ｏｌ）の溶液に、（トリフェニルホスホルアニリデン）酢酸メチル（０．９８ｇ 、２．９２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で１８時間撹拌した。揮発性 物質を真空下で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（１：１酢酸エチ ル／ヘキサンで溶離）で精製して、１．２ｇ（８３％）の表題化合物を得た。Ｌ ＲＭＳ（ＥＳ＋）：５８９．１（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル） エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：トリフルオロ酢酸１０ｍＬ中の１ −［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル）エテ ニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１．２ｇ、２．０４ ｍｍｏｌ）の溶液を還流して２０分間撹拌し、室温まで冷却し、真空下で濃縮し た。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／Ｃ Ｈ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１．０ｇ（９０％）の表題化合 物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５３３．０（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１５９ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［２−（メトキシカルボニル）エチル ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド 無水エタノール２０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ− ２−（メトキシカルボニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（３５ ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に、１０％パラジウム−炭触媒（ ３．５ｍｇ）を加えた。この混合物を１気圧の水素ガス下で３時間撹拌し、セラ イトパッドを通過させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１ ８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、 凍結乾燥して、１５ｍｇ（４２％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭ Ｓ（ＥＳ＋）：５３４．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１６０ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシ）エテニル］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド １：１のメタノール／水２０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３ −［Ｅ−２−（メトキシカルボニル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−[(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド( １．２ｇ、２．２５ｍｍｏｌ)の周囲温度の溶液に、水酸化リチウム一水和物（ ０．１９ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３時間撹拌し、ＨＣｌ水 溶液で酸性化し、酢酸エチルで希釈した。有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０． ５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、１． ０ｇ（８３％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：５１ ６．８（Ｍ−Ｈ）-。 実施例１６１ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［２−（カルボキシ）エチル］−１Ｈ −ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド 無水エタノール２０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ− ２−（カルボキシ）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（４０ｍｇ、０ ．０７７ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に、１０％パラジウム−炭触媒（２０ｍｇ ）を加えた。この混合物を１気圧の水素ガス下で３時間撹拌し、セライトパッド を通過させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラ ム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥し て、１０ｍｇ（２５％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋ ）：５２０．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１６２ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシアミド）エテ ニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド アセトニトリル１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ− ２−（カルボキシ）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１４０ｍｇ、 ０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．８１ｍｍ ｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０．０３９ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を 加えた。周囲温度で３０分間撹拌した後、メタノール性アンモニア溶液（メタノ ール中２．０Ｍのアンモニア０．２７ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を加えた。反応 物を１６時間撹拌し、揮発性物質を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相 カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾 燥して、３５ｍｇ（２５％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（Ｅ Ｓ＋）：５１７．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１６３ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（ヒドロキシメチル）エテ ニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド テトラヒドロフラン２０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［ Ｅ−２−（カルボキシ）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（１．０ｇ 、１．９３ｍｍｏｌ）の−２０℃での溶液に、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ 、１．９３ｍｍｏｌ）およびクロロギ酸イソ−ブチル（０．２５ｍＬ、１．９３ ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３０分間撹拌し、最少量の水中の水素化ホウ 素ナトリウム（０．２２ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に加えた。反応 混合物を室温までゆっくり加熱しながら１時間撹拌し、１０％ＨＣｌ水溶液でク エンチした。酢酸エチルで希釈した後、有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍｇ ＳＯ4）、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５ ％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して、０．５ ｇ（５２％）の表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５０４ ．９（Ｍ＋Ｈ）+。実施例１６４ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ− ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド および実施例１６５ １−[(４−メトキシ)フェニル]−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−[(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド メタノール２０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２− （ヒドロキシメチル）エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（４０ｍｇ、 ０．０８ｍｍｏｌ）の周囲温度の溶液に、１０％パラジウム−炭触媒（４ｍｇ） を加えた。この混合物を１気圧の水素ガス下で３時間撹拌し、セライトパッドを 通過させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム 、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離）で精製し、凍結乾燥して １５ｍｇ（３８％）の実施例１６４を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋） ：５０６．９（Ｍ＋Ｈ）+。８ｍｇ（２０％）の実施例１６５も白色粉末として 得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：４９０．９（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１６６ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シアノ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シア ノ−１Ｈ−ピラゾール−５−（２−フリル）ピラゾール：無水エタノール２０ｍ Ｌ中の２−フロイルアセトニトリル（０．９１ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の溶液に 、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１質量％溶液２．５ｍＬ、６．７３ｍ ｍｏｌ）を、続いて２，２，２−臭化トリフルオロアセトイル−Ｎ−（４−メト キシフェニル）ヒドラゾン（２．０ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合 物 を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を酢酸エチル に溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。この残渣 をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて１．１ｇ（４９％）の表題化合物を得 た。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シア ノ−ピラゾール−５−カルボン酸：４：４：６四塩化炭素／アセトニトリル／水 中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シ アノ−５−（２−フリル）ピラゾール（０．６８ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液 に、過ヨウ素酸ナトリウム（１．９６ｇ、９．２ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウ ム（ＩＩＩ）一水和物（４２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた二相 の反応物を周囲温度で２４時間激しく撹拌した。この反応物を１０％ＨＣｌ水溶 液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（Ｍ ｇＳＯ4）、セライトパッドを通過させて濾過し、濃縮した。残渣を１：１ヘキ サン／酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水溶液で（２回）抽出した。合わせ た水性抽出物を酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を塩水で洗 浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して０．４２ｇ（６７％）の表題化合物を固 体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：３１０．０（Ｍ−Ｈ）-。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シア ノ−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：塩化メチレン２０ｍＬ中の １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シアノ −ピラゾール−５−カルボン酸（０．４１ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、塩 化オキサリル（０．１７ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）および２滴のジメチルホルム アミドを加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し、揮発性物質を真空下で除去 した。残渣を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン（ ０．４８ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を１０分間撹拌し、（２’− メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）塩酸ア ミン （０．４７ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を周囲温度で１６ 時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機物質を１０％ＨＣｌ水溶液、 飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲ ルのパッドを通過させて濾過し、濃縮して０．６ｇ（８１％）の表題化合物を黄 褐色固体として得た。これは十分に純粋であったため、精製せずに使用した。Ｌ ＲＭＳ（ＥＳ＋）：５８１．３（Ｍ＋Ｎａ）+。 実施例１６７ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（アミ ジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ− ［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド および実施例１６８ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（Ｎ− ヒドロキシアミジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル− ３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド 無水エタノール５ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフ ルオロメチル）−４−シアノ−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホ ニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド（ １００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸ヒドロキシアミン（３８ｍｇ、 ０．５４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２９ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加 えた。この混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応物を水および酢酸エチルで 希釈した。有機物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、固体になるまで濃 縮した。残渣を１０ｍＬの無水エタノールに溶解し、シクロヘキサン（１ｍＬ） 、２０％水酸化パラジウム−炭（５０ｍｇ）、および酢酸（０．０２ｍＬ、０． ３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で６時間撹拌した。反応物を 冷却し、セライトパッドを通過させて濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取Ｈ ＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離 ）で精製し、凍結乾燥して２０ｍｇ（１６％）の実施例１６７を白色粉末として 得た。ＬＲＭ Ｓ（ＥＳ＋）：５７６．２（Ｍ＋Ｈ）+。１５ｍｇ（１２％）の実施例１６８も 白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：５９２．２（Ｍ＋Ｈ）+。 実施例１６９ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エト キシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３− フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エ トキシカルボニル）−５−（２−フリル）ピラゾール：無水エタノール２０ｍＬ 中の３−（２−フリル）−３−ケトプロピオン酸エチル（２．４５ｇ、１３．４ ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムエトキシド（エタノール中２１質量％溶液４． ６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、続いて２，２，２−臭化トリフルオロアセトイ ル−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ヒドラゾン（１．８２ｇ、６．１ｍｍｏｌ） を加えた。この混合物を周囲温度で４時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去 し、残渣を酢酸エチルに溶解し、水および塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4） 、濃縮した。この残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶させて１．４ｇ（６１ ％）の表題化合物を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ＋）：３８１．２（Ｍ＋Ｈ）+。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エ トキシカルボニル）−ピラゾール−５−カルボン酸：４：４：６四塩化炭素／ア セトニトリル／水中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロ メチル）−４−（エトキシカルボニル）−５−（２−フリル）ピラゾール（１． ０ｇ、２．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム（２．５ｇ、１１． ８ｍｍｏｌ）および塩化ルテニウム（ＩＩＩ）一水和物（１１ｍｇ、０．０５ｍ ｍｏｌ）を加えた。得られた二相の反応物を周囲温度で２４時間激しく撹拌した 。この反応物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機 物質を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、セライトパッドを通過させて濾過 し、濃縮した。残渣を１：１ヘキサン／酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ2ＣＯ3水 溶液で（２回）抽出した。水溶抽出物を合わせ、酸性化し、酢酸エチルで抽出し た。 酢酸エチル抽出物を塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮して０．５ｇ（ ５３％）の表題化合物を固体として得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ−）：３５７．０（Ｍ −Ｈ）-。 １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エ トキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３ −フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド：塩化メチ レン１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチ ル）−４−（エトキシカルボニル）−ピラゾール−５−カルボン酸（０．５ｇ、 １．４ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化オキサリル（０．１８ｍＬ、２．１ｍｍｏｌ） および２滴のジメチルホルムアミドを加えた。反応物を周囲温度で６時間撹拌し 、揮発性物質を真空下で除去した。残渣を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、４ −ジメチルアミノピリジン（０．５１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を １０分間撹拌し、（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）塩酸アミン（０．４２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得ら れた混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルで希釈し、有機 物質を１０％ＨＣｌ水溶液、飽和ＮａＨＣＯ3水溶液、および塩水で洗浄し、乾 燥し（ＭｇＳＯ4）、シリカゲルのパッドを通過させて濾過し、濃縮して０．６ ｇ（７０％）の実施例１６９の化合物を固体として得た。この化合物の一部を分 取ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で 溶離）で精製し、凍結乾燥して表題化合物を白色粉末として得た。ＬＲＭＳ（Ｅ Ｓ＋）：６２８．１（Ｍ＋Ｎａ）+。 実施例１７０ １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド−４−カルボン酸 １：１のメタノール／水１０ｍＬ中の１−［（４−メトキシ）フェニル］−３ −（トリフルオロメチル）−４−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール− ５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド（０．３０ｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化 カリウム（５５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で２時間撹 拌し、室温まで冷却し、１０％ＨＣｌ水溶液で酸性化した。この混合物を酢酸エ チルで希釈し、塩水で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濃縮した。残渣を分取Ｈ ＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム、０．５％ＴＦＡを含むＨ2Ｏ／ＣＨ3ＣＮ勾配で溶離 ）で精製し、凍結乾燥して１５０ｍｇ（５３％）の表題化合物を白色粉末として 得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ-）：５７６．２（Ｍ−Ｈ）-。 下記の表は本発明の代表的具体例を含む。各表中の各記載事項は表の始めにある 各構造式と組合せることを意図する。例えば、表２の具体例１は、式ａ1〜ｆ9の それぞれと組合せることを意図する。 有用性 本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓症疾患の治療または予防のための抗凝血薬 として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓症疾患」という用語は、動脈ま たは静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓症疾患を含み、例えば、不安定狭 心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、ア テローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状 動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合 物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えら れている。 本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合 成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ２２２２(Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａ ｃｉａ社、フランクリン、オハイオ州)のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合 物の存在下および非存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により 、ｐＮＡの放出が起こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することに よる分光光度法でモニターした。阻害剤存在下における４０５ｎｍでの吸光度の 変化率の減少は、酵素の阻害を示唆する。この分析法の結果は阻害定数Ｋiとし て表す。 ０．２０Ｍ ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ ８０００を含有する０．１０Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水分 解に対するミカエリス定数、Ｋｍをラインウィーバー−バークの方法を用いて２ ５℃で決定した。Ｋi値は、０．２〜０．５ｎＭのヒトＸａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、サウスベント、インディア ナ州）を、阻害剤の存在下、基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることに より、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２ ５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いてＫi値を計算した。 （ｖo−ｖs）／ｖs＝Ｉ／（Ｋi(１＋Ｓ／Ｋm)） 式中、ｖoは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、 ｖsは阻害剤の存在下での速度であり、 Ｉは阻害剤の濃度であり、 Ｋiは酵素−阻害剤複合体の解離定数であり、 Ｓは基質の濃度であり、 Ｋmはミカエリス定数である。 上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫi≦１５μＭを示すことが判 明し、これにより、本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認され た。 本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで 示すことができる。このモデルおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ. ）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ.）の混合物で麻酔した体重２〜３ ｋｇのウサギを用いた。生理塩水充填ＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿静 脈カニューレの間に連結した。ＡＶシャント装置は、絹糸を含む、６ｃｍのチゴ ン（ｔｙｇｏｎ）管からなる。血液は、大腿動脈からＡＶシャントを経由して大 腿静脈へ流れる。血流が絹糸にさらされると有意な血栓の形成を誘導する。４０ 分後、シャントをはずし、血栓で覆われた絹糸の重量をはかる。ＡＶシャントの 開放まえに試験薬剤またはビヒクルを与える(ｉ．ｖ.、ｉ．ｐ.、ｓ．ｃ．また は経口)。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ５０値（血栓 形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。 式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレ インおよびプラスミンの阻害剤としても有用であることができる。これらの化合 物は、その阻害作用ゆえに、前述の種類の酵素により触媒される生理学的反応、 凝血、および炎症の予防または治療における使用に対して示唆されている。特に 化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のため の薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への処 理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。 本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンにより低分子基質の 開裂を阻害する能力によって、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤で あることが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたＫｅｔｔｎｅｒ他の 、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９０ 年に記載された方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害定数を求めた。このよう なアッセイで、色素生産性基質Ｓ ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔｏ ｒｉｅｓ社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法に よってモニターした。アッ セイ混合物に阻害剤を添加することよって吸光度が減少し、トロンビンの阻害が 示される。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５、０．２０Ｍ Ｎ ａＣｌ、０．５％ＰＥＧ ６０００）中の濃度が０．２ｎＭのヒトトロンビン（ Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社、イ ンディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０．０２ｍＭの様々な基質濃度を 用いてインキュベートした。２５分から３０分のインキュベート後、基質の加水 分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率をモニターすることによって トロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバー・バーク法を用いて、反応 速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害定数を導いた。前述の方法を 使用して本発明のいくつかの化合物を評価したところ、Ｋiが１５μｍ未満であ ることが判明し、それにより本発明化合物の有効なトロンビン阻害薬としての有 用性を確認した。 本発明化合物は、単独で、または１つまたは複数の別の療法剤と併用して投与 することができる。これらには、他の抗凝血薬もしくは凝血阻害剤、抗血小板薬 もしくは血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、または血栓溶解薬もしくは線維素溶 解薬を含む。 本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、式 Ｉの化合物を単独でまたは別の療法剤と併用して哺乳類に投与するとき、血栓塞 栓症疾患の状態または疾患の進行を予防しまたは改善するのに有効なその化合物 の量を意味する。 「併用して投与」または「併用療法」とは、式Ｉの化合物および１つまたは複 数の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。併 用して投与するとき、各成分は同時に、またはいかなる順序において異なる時点 で続けて投与することができる。したがって、各成分は別々に投与することがで きるが、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。 本発明化合物と併用して用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬） には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因 子阻害薬に加え、ワルファリンおよびヘパリンも含む。 本明細書中で用いる抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、血小板 の凝集、接着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を 意味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、 スリンダク、イ ンドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク、スルフィンピ ラゾン、およびピロキシカムなどの種々の既知の非ステロイド性抗炎症薬(ＮＳ ＡＩＤＳ)、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含 むが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（アセチルサリ チル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の好適な抗血小板薬に は、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグを含 む。チクロピジンは、使用の際胃腸管に優しいことが知られていることからも好 ましい化合物である。さらに他の好適な血小板阻害薬には、ＩＩｂ／ＩＩＩａ拮 抗薬、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬およびトロンボキサン−Ａ２−合成 酵素阻害薬、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含 まれる。 本明細書中で用いるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は 、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害するこ とにより、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、 および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬−１および／またはセロ トニンの顆粒分泌）などの種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィ ブリン形成が妨げられる。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、こ れらの阻害剤は本発明化合物と併用して用いることが企図される。そのような阻 害薬には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびア ルガトロバン、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグを 含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、 リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソ チオウロニウムアナログのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ −アセチルおよびペプチド誘導体を含む。本明細書中で用いるヒルジンという用 語は、ジスルファトヒルジンなどのヒルジンの好適な誘導体またはアナログを含 み、本明細書中でヒルログとして言及する。ボロペプチドトロンビン阻害薬には 、Ｋｅｔｔｎｅｒらの米国特許第５，１８７，１５７号およびヨーロッパ特許出 願公開第２９３ ８８１ Ａ２号に記載されている化合物を含み、この開示を参 照により本明細書に取り入れる。その他の好適なボロアルギニン誘導体およびボ ロペプチドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願公開第９２／０７８６９号および ヨーロッパ特許出願公開第４７１,６５１ Ａ２号に開示されているものを含み 、 この開示を参照により本明細書に取り入れる。。 本明細書中で用いる血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血栓溶解剤また は線維素溶解剤）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。その ような薬剤には、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ( ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ)、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼ、およ びそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書中 で用いるアニストレプラーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第０２８ ，４８９号（その開示を参照により本明細書で取り入れる）に記載されている、 アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ アクチベーター複合体をいう。本明細書中で用いるウロキナーゼという用語は、 ２本鎖および１本鎖双方のウロキナーゼを意味することを意図しており、後者は 本明細書でプロウロキナーゼとしても言及される。 式Ｉの本発明化合物のそのような別の療法剤との併用投与は、化合物および療 法剤単独よりも効力が上回ることができ、それぞれの低用量の使用で、これを達 成することができる。低用量は、副作用の可能性を最小限に抑え、これにより安 全域を広げることができる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害に関連する試験または分析において、標準 または参照化合物として、例えば品質標準またはコントロールとして、有用でも ある。そのような化合物は、市販のキットで提供することができ、例えば、Ｘａ 因子に関連する薬学的研究の使用に提供することができる。例えば、本発明の化 合物は、分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するため の参照として用いることができる。このことは、特に試験化合物が参照化合物の 誘導体である場合は、分析が正確に行われており、比較の根拠が提供されている ことを実験者に保証するものである。新しい分析方法またはプロトコールを開発 する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いることが できる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の関連する診断分析に用いることもできる。例え ば、未知試料中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ２２２２を、試験試料お よび任意に本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に添加することにより、 評価することができる。試験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液 において、ｐＮＡ の生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることができる。 用量および製剤 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々、持効性製剤または徐放性製剤を含 む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お よび乳剤のような、経口剤形として投与することができる。これらは、静脈内( ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形として投与するこ ともでき、全て薬業界の当業者に周知の剤形を用いている。これらは、それのみ で投与することもできるが、一般的には、選択された投与経路および標準的薬学 的実践に基づいて選ばれる薬剤学的担体とともに投与される。 本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路の 薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体 重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療回数；投与経路、患者の腎お よび肝機能、および所望の効果などの既知の因子によって変動する。医師または 獣医師は血栓塞栓症疾患の進行を防ぎ、阻止し、または抑制するために必要な医 薬品の有効量を決定および処方することができる。 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用い られるとき、約０．００１から１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは、１日 に約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇの間、そして最も好ましくは約１．０か ら２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は、 一定速度注入の際、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合 物は、１日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回に わけて投与することができる。 本発明化合物を、経鼻形態において、適切な経鼻ビヒクルの局所的使用により 、または皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバ リーシステムの形態で投与するとき、用量の投与は、勿論、投与計画を通して、 断続的であるよりはむしろ連続的である。 化合物は、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル 剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾し ない、適切な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では包括的に薬 剤学的担体と して言及する）と混合して通常投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分は、ラ クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー ルなどの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と合わせること ができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分は、エタノール、グリセロ ール、水などの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体いずれと も合わせることができる。さらに、望ましいかまたは必要なとき、適切な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に含めることもできる。適切な結合剤 には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベーターラクトースなどの天然糖 、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムまたはトラガントまたはアルギン酸ナトリ ウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ ングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には 、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム 、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊 剤には、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンゴ ムなどが含まれるが、これらに限定されない。 本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメ ラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リ ポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン などの種々のリン脂質から形成することができる。 本発明化合物は、標的到達性の（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）薬剤学的担体として の可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリ ビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミ ド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパ ルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことがで きる。さらに、本発明化合物は、薬物の徐放制御を達成するのに有用な生分解性 ポリマー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸 のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオル トエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、お よび架橋したまたは両親媒性のヒドロゲ ルのブロックコポリマー）と組み合わせることができる。 投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位あたり約１ミリグラムから約１ ００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、 活性成分は、組成物の総重量に基づき、約０．５〜９５重量％の量で通常存在す る。 ゼラチンカプセル剤は、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース 誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むことが できる。類似の希釈剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤およびカプセル ともに、数時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造するこ とができる。圧縮錠は、糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味を遮断 しかつ錠剤を外気から保護することができ、または胃腸管での選択的な崩壊のた めに腸溶コーティングしておくことができる。 経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色剤および着香剤を 含むことができる。 一般に、水、適切な油分、塩水、水様デキストロース(グルコース)、関連糖溶 液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール が、非経口液剤に適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性 成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝剤を含む。重亜硫酸 ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独 でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、 ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用液剤は、塩化ベン ザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノー ルなどの保存剤を含むことができる。 適切な薬剤学的担体は、当該技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社の「レミントンの医薬品科学」に記 載されている。 本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる 。 カプセル剤 多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、 １００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ ラムのセ ルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填することによ り調製することができる。 軟ゼラチンカプセル剤 ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルなどの消化性油中に活性成分の混合物 を調製し、容積形ポンプによってゼラチン中に注入し、１００ミリグラムの活性 成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、乾 燥する。 錠剤 錠剤は、慣用の方法により調製することができ、用量単位が１００ミリグラム の活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステ アリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラム のデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を 増加させ、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができ る。 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール 水溶液中で１．５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる 。溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。 懸濁剤 水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に、１００ｍｇ の細分化された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム 、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ）お よび０．０２５ｍＬのバニリンを含むようにする。 本発明化合物を他の抗凝血薬と併用して投与する場合、例えば、１日量は、患 者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムお よび別の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤の剤形 用には、通常、本発明化合物を用量単位あたり約５から１０ミリグラム、および 別の抗凝血薬を用量単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在するものとする ことができる。 一般的指針により式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用して投与する場合、典型的 には、１日量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．０１か ら２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは 式Ｉの化合物を 約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１から３ミリグラムとすること ができる。 式Ｉの化合物を血栓溶解薬と併用する場合、典型的には、１日量は、患者の体 重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムとすることが でき、および血栓溶解薬の場合、血栓溶解薬を単独投与するときの常用量を、式 Ｉの化合物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができ る。 ２つまたは複数の前述の別の治療薬を式Ｉの化合物と併用して投与する場合、 一般的には、典型的な１日量および典型的な剤形中の各成分量は、併用投与する ときの治療薬の相加的または相乗的な効果ゆえに、単独投与するときの治療薬の 常用量に比べて減少させることができる。 特に単一用量単位として提供されるとき、併用される活性成分間で化学的相互 作用が起こる可能性がある。この理由ゆえに、式Ｉの化合物および別の治療薬を 単一用量単位中に併用するとき、複数の活性成分を単一用量単位中に併用しても 、活性成分間の物理的接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、これら を製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成 分の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の接触を最 小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１つは胃では放出されずに腸で 放出されるというように、胃腸管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制 御することができる。胃腸管全体で徐放性効果をもち、併用される活性成分間の 接触を最小にする役割をもつような物質で、活性成分の１つをコーティングする こともできる。さらに、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の 放出が腸でのみ起こるようにすることができる。さらに活性成分を分離するため に、１つの成分を徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、別の成分 を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)などのポリマー または当該技術分野で知られたその他の適切な物質でコーティングする、さらに 別の方法が併用製品の製剤化に用いられる。ポリマーコーティングは、他の成分 との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するものとして働く。 本発明の併用製品成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその他の 方法は、単一剤形で投与するか、または分離した剤形であるが同時期に同じ方法 で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって容易に 明らかにな ろう。 上記の教示に照らして、本発明の多くの修正および変形が可能であることが自 明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載され た方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。
【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１１年６月１４日（１９９９．６．１４） 【補正内容】 請求の範囲 １．式Ｉで表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なそ の塩であって、 上式で、 環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、ＳＨ、Ｃ1 〜3アルキル −Ｓ、Ｓ（Ｏ）Ｒ3b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3a、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2Ｒ2a、およびＯＣＦ3から 選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ3、ＳＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＮＯ2、およびＣ Ｈ2ＯＲ3から選択され； あるいは、ＥおよびＲが結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを 形成し； Ｍは、以下の群から選択され； Ｊは、ＯまたはＳであり； Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1aであり； Ｚは、Ｃ1 〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3（ＣＨ2 ）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）(ＣＨ2)r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2 ）rＯＣ（Ｏ）(ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮ Ｒ3Ｃ（Ｏ）(ＣＨ2)r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（ Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3 Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳＯ2 ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（ＣＨ2）rＮＲ3Ｓ Ｏ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚは、甲ＭまたはＡ基とＮ−Ｎ、Ｎ −Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、またはＮＣＨ2Ｓ結合を形成せず； Ｒ1aおよびＲ1bは独立して、存在しないか、あるいは−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、− ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1'、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、ＮＨ（ＣＨ2）2 （ＣＨ2）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）t Ｒ1'から選択され； あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bは隣接する炭素原子に結合している場合に、それら が結合している原子と一緒になって、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０ 〜２個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜８員の飽和、部分 的に飽和、または不飽和の環を形成し； あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであり、かつＲ1aがＺに隣接する環炭素に結合し ている場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換して環式イミドを形成するＣ（ Ｏ）であり； Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c） ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜6炭素環 式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を 含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｒ1"は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ，ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4b で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された５〜６員の複素 環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチル 、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからな る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された ５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとから なる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換され た５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2cはそれぞれの場合、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、 ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ とからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置 換された５〜６員の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０〜１個のヘテロ原子をさらに含 み、０〜２個のＲ4bで置換された５員または６員の飽和、部分的に飽和、または 不飽和の環を形成し； Ｒ3はそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3aはそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3bはそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3cはそれぞれの場合、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10炭素環式残基と、 ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4で置換された５〜１０員の複素環式系と から選択され； Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され； Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）(ＣＨ2)t−、−Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（＝ＮＲ1"）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p−、 −Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏp−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、ＮＲ2 Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2−、 −ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、 −Ｃ（Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（ Ｏ）ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2d−、−ＣＲ2 Ｒ2aＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され； Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結 合を形成せず、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10炭素環式残基、および ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4aで置換された５〜１０員の複素臭式系 から選択され； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4 アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2d、ＣＨ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2 ）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'か ら選択され； あるいは、１つのＲ4は、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の ヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環であり； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（Ｃ Ｈ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ Ｈ2）r ＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2 b 、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2 Ｒ2a，ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ2 −Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）rＣＦ3から 選択され； あるいは、１つのＲ4aは、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の ヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ5で置換された５〜６員の芳香族複素環であり ； Ｒ4bはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3 、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3 Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a 、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3 ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4アル キル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5はそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換された フェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され； Ｒ6はそれぞれの場合、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4 アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、 ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ（ ＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ1 〜4 アルキルから選択され； ｎは、０、１、２、および３から選択され； ｍは、０、１、および２から選択され； ｐは、０、１、および２から選択され； ｒは、０、１、２、および３から選択され； ｓは、０、１、および２から選択され；そして ｔは、０および１から選択される ことを特徴とする化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、式中、 Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）(ＣＨ2)r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、および（Ｃ Ｈ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリ アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４ −トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダ ール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキ サゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾールからなる炭素環式系 および複素環式系の１つから選択され； Ｙは、次の二環式複素アリール環系から選択してもよく； Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される ことを特徴とする化合物。 ３．式Ｉａまたは式Ｉｂで表される請求項２に記載の化合物であって、 上式で、 環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ1 〜3アルコキシから選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ3、およびＣＨ2ＯＲ3から選択され； Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）(ＣＨ2)rおよび（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r から選択され；そして Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリ アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４ −トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダ ール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキ サゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾールからなる炭素環式系 および複素環式系の１つから選択される ことを特徴とする化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、式中、 環Ｄは、フェニルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＣＨ3から選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され； Ｍは、以下の群から選択され； Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜6炭素東式残基、および ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4で置換された５〜６員の複素環式系 から選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイ ミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３− オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾ ール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２， ４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾー ル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリ アゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式系および複素環式 系の１つから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4b で置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された５〜６員の複素 環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチル 、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからな る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された ５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとから なる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換され た５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2cはそれぞれの場合、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、 ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ とからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置 換された５〜６員の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、イミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロリジニ ルから選択される、０〜２個のＲ4bで置換された環を形成し； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3 から選択され、 ただし、ＢがＨである場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキ シ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ （Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、および ＣＦ3から選択され；そして Ｒ4bはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ） ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ ）2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3か ら選択される ことを特徴とする化合物。 ５．請求項１に記載の化合物であって、以下から選択されることを特徴とする化 合物および薬剤学的に許容可能なその塩： ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’−ビフェン−４−イル）カルボキシアミ ド； ３−メチル−１−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（２−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（４−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−フルオロ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ブロモ−４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ヨード−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−メチル−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ） カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−カルボキシルジメチルアミン）フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−ａ−メチル−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキ シアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−（２−スルホンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミ ド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（ ４−（Ｎ−カルボキシル−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル）カルボキシア ミド； ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−（４−フェノキシ）−５−［(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−チオメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−メチルスルホキシド−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール； ２−メチルスルホン−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル； ２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ チアゾール； ２−（１−ピロール）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメトキシメ チル−イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボキシメチル −イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（Ｎ−カルボメト キシメチル）カルボキサミドメチル−イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２，４−ト リアゾル−１−イル）メチル−イソオキサゾリン； １−（４−メトキシフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］テトラゾール； ３−メチル−１−（４−メトキシ−３−クロロ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； １−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（３−ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−（３，４−メチレンジオキサンフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カル ボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾー ル−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール− ５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４−メトキシフェニル）−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリ ド−３−ピラゾールカルボン酸； １−（４−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラゾ ール−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド ； １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１−ピリジル−１’−フェニル］−４−イル)カルボ キシアミド； １−（３’，４’−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシ アミド； １−（３’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド ； ２−アミノ−４−フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−アミノ−４−［３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル］−５−［ (２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾール； ２−アミノ−４−［４−フルオロフェニル］−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−アミノ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボキサミ ド； １−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（２ ’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）ピラゾール−５−カルボ キサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボキサミド； Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド； １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（２’−メチルスルホニルフェニ ル）ピリミド−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド； Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−カルボメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾー ル−５−カルボキサミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル ）カルボキシアミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−２−カルボメトキシピロリジノ）フェニル)カルボキシ アミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−３−アミノピロリジノ）フェニル)カルボキシアミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −(Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ)フェニル)カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−アミノスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−アミジノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシ アミド； ３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)）−１−（４−メトキシフェニル）ピロロ［３，４− ｄ］ピラゾール−４，６−（１Ｈ，５Ｈ）−ジオン； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボメトキシ−（Ｎ−(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−ヒドロキシメチル−（Ｎ−(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル)）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−２−フルオロ（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル ）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（(２−プロピル)メチル カルバモイル）イミノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（メタンスルファモイル ）イミノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（(４−アミジノ)フェニル）メチル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（(４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ)フェニル）メチル）力 ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（(１−ベンジル)ピペリジン−４−イル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（(１−（ピリジン−２−イル）メチル)ピペリジン−４−イル）カ ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−(２−メチルイミダゾ−１−イル)）フェニル）カルボキシア ミド； ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（５−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（４−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド,； ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カル ボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキ シアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル ）アニリド）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル−カルボン酸； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラ ゾール−５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド ； １−（４’−メトキシフェニル）−３−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ２−（１’−（４’−メトキシフェニル）−５’−（４’’−ピロリジニル− オン）アニリド−１Ｈ−ピラゾル−３’−イル）酢酸； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチ ル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−（イミダゾル−１−イル）メチル−１ Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−トリフルオロアセチルヒドロキシルメ チル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェンイル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシルメチルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（３”−メチル−３”−ピラゾリン−５”−オン−２”−イル）フェニ ル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（６”−メチルベンゾチアゾル−２”−イル）フェニル）カルボキシア ミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（４”−メチルピペリジノ）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（２”−メチルイミダゾル−１”−イル）フェニル）カルボキシアミド ； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−カルボキシ（Ｎ−メチルイミダゾ−２−イル）フェニル）カ ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−(Ｎ−(４−ヒドロキシメチル(２−(イミダゾル−２−イル)フェニル)))カ ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−(４−ヒドロキシメチル(２−（１−ベンジル−イミダゾル−２−イ ル）フェニル))）カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−(４−(２−カルボキシ（イミダゾル−２−イル）フェニル))）カル ボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−(４−(Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−（２−チアゾリル） メチル）フェニル))）カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−(４−(２−カルボキシ−（４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル） フェニル))）カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−４−（２−（４’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−イミダゾル−２’イル ）フェニル）カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［４−（１，４，５，６−テトラヒドローピリミド−２−イル）フェニル ］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［４−（Ｎ−メチル−４，５，６−トリヒドローピリミド−２−イル）フ ェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−１−（２−フルオロ−４−イマダゾリンフェニル）カルボキシアミド ； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−１−（２−フルオロ−４−Ｎ−メチルイマダゾリンフェニル）カルボ キシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１−Ｎ−メチル−イミダゾ−２−イル） フェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボキシアミド； ２−（カルボキシアミド）−４−［(４−メトキシ)フェニル］−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド］ チアゾール； ２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［(４−メトキシ)フェニル］−５− ［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシア ミド］チアゾール； ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−［(４−メトキシ)フェニル］− ５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキ シアミド］チアゾール； ２−(２−シアノエチルアミノ)−４−[(４−メトキシ)フェニル]−５−[(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド]チ アゾール； ２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−［(４−メトキシ)フェニル］−５ −［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシ アミド］チアゾール； ２−（Ｎ−ｂ−アラニル）−４−［(４−メトキシ)フェニル］−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド］ チアゾール； ２−（イソプロピルアミノ）−４−［(４−メトキシ)フェニル］−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド ］チアゾール； ２−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−４−［(４−メトキシ) フェニル］−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル)カルボキシアミド］チアゾール； ２−［(メトキシカルボニル)メチルアミノ］−４−［(４−メトキシ)フェニル ］−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カル ボキシアミド］チアゾール； ２−（Ｎ−グリシル）−４−［(４−メトキシ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド］チア ゾール； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−[(４−(Ｎ−ピロリジノカルボニル)フェニル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラゾ ール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(２−ヒドロキシエチル)カルボキシ アミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェ ニル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピ ロリジノカルボニル）フェニル)カルボキシアミド−３−ヒドロキサム酸； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［フェニルカルボキシアミド］−１Ｈ −ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル)カルボキシ アミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(３−ヒドロキシプロピル)カルボキ シアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル)フェ ニル）カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［メチルカルボキシアミド］−１Ｈ− ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル)カルボキシア ミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(ベンジル)カルボキシアミド］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル)カルボキ シアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(ジメチル)カルボキシアミド］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル)カルボキ シアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(フェニルエチル)カルボキシアミド ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル)カ ルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(２−ヒドロキシフェニル)カルボキ シアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−[(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェ ニル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(３−ヒドロキシフェニル)カルボキ シアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フ ェニル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(４−ヒドロキシフェニル)カルボキ シアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フ ェニル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(メトキシカルボニル)アミノ］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミ ド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(メトキシカルボニル)メチルアミノ ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［(２−ヒドロキシ)エチルアミノ］− １Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル）エ テニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［２−（メトキシカルボニル）エチル ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシ）エテニル］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［２−（カルボキシ）エチル］−１Ｈ −ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシアミド）エテ ニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビ フェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−［Ｅ−２−（ヒドロキシメチル）エテ ニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ− ピラゾール−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド； １−[(４−メトキシ)フェニル]−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−[(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド ； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シアノ −１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（アミ ジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−メチルスルホニル−３−フルオロ− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（Ｎ− ヒドロキシアミジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−メチルスルホニル− ３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エト キシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［(２’−メチルスルホニル−３− フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド；および １−［(４−メトキシ)フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［(２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)カルボキシアミド−４−カルボン酸。 ６．式ＩＩで表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な その塩であって、 上式で、 Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣ（Ｏ）ＮＲ3から選択され； Ｒ1aは、−（ＣＨ2）r−Ｒ1'であり； Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）r ＯＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4 で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員の複素 環 式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択 された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員の複 素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２ 個のＲ4で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から 選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員 の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０〜１個のヘテロ原子をさらに含 み、０〜２個のＲ4で置換された飽和、部分的に飽和、または不飽和の５員また は６員の環を形成し； Ｒ3はそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつＡは、０〜 ２個のＲ4で置換されており； Ｂは、ＨおよびＹから選択され； Ｙは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびモルホリノから選択され、 かつＹは、０〜２個のＲ4aで置換されており； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、および（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ，Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および （ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5はそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、フェニル、およびベンジルか ら選択され； ｐは、０、１、および２から選択され；そして ｒは、０、１、２、および３から選択される ことを特徴とする化合物。 ７．請求項６に記載の化合物であって、 ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； ２−アミノ−４−フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール；および ２−クロロ−４−フェニル−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール から選択されることを特徴とする化合物、ならびに薬剤学的に許容可能なその塩 。 ８．薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一 項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩とを含むことを特徴とする 医薬組成物。 ９．治療で使用するための請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物または薬 剤学的に許容可能なその塩。 １０．血栓塞栓性障害治療薬を製造するための請求項１〜７のいずれか一項に記 載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩の使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4164 Ａ６１Ｋ 31/4164 31/4178 31/4178 31/4184 31/4184 31/426 31/426 31/427 31/427 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/506 31/506 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 Ｃ０７Ｄ 249/06 ５０４ Ｃ０７Ｄ 249/06 ５０４ 257/04 257/04 Ｅ 277/56 277/56 401/12 401/12 401/14 401/14 403/06 403/06 403/12 403/12 413/12 413/12 417/04 417/04 417/12 417/12 487/04 １３８ 487/04 １３８ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＵ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＪＰ， ＫＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 ドミンゲズ，セリア. アメリカ合衆国 91320 カリフォルニア 州 ウェストレイク ビレッジ シーダー クリフ コート 963 (72)発明者 フェビグ，ジョン，マシュー. アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティー チャ ーチ ロード 987 (72)発明者 ハン，キ. アメリカ合衆国 19810 デラウェア州 ウィルミントン マーヒル ドライブ 2609 (72)発明者 ラム，パトリック，ユク−サン. アメリカ合衆国 19317 ペンシルベニア 州 チャズ フォード リッジウェイ ド ライブ ６ (72)発明者 ピント，ドナルド，ジョーゼフ，フィリッ プ. アメリカ合衆国 19702 デラウェア州 ニューアーク ホイットソン ロード 39 (72)発明者 プルイット，ジェームズ，ラッセル. アメリカ合衆国 19350 ペンシルベニア 州 ランデンバーグ スカイクレスト ド ライブ 237 (72)発明者 クアン，ミミ，ライファン. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ビーナス ドライブ 113

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉで表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能なそ の塩であって、 上式で、 環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨ、Ｃ1 〜3アルコキシ、ＳＨ、Ｃ1 〜3アルキル−Ｓ 、Ｓ（Ｏ）Ｒ3b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ3a、Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2Ｒ2a、およびＯＣＦ3から選択 され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＲ3、ＳＲ3、ＣＯ2Ｒ3、ＮＯ2、およびＣ Ｈ2ＯＲ3から選択され； あるいは、ＥおよびＲが結合してメチレンジオキシまたはエチレンジオキシを 形成し； Ｍは、以下の群から選択され； Ｊは、ＯまたはＳであり； Ｊaは、ＮＨまたはＮＲ1aであり； Ｚは、結合、Ｃ1 〜4アルキレン、（ＣＨ2）rＯ（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3 （ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r 、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（Ｃ Ｈ2）rＯＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＮＲ3Ｃ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＮＲ3ＳＯ2（ＣＨ2）r、および（Ｃ Ｈ2）rＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され、ただし、Ｚが環ＭまたはＡ基 とＮ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ2Ｎ、ＮＣＨ2Ｏ、またはＮＣＨ2Ｓ結合を形 成せず； Ｒ1aおよびＲ1bは独立して、存在しないか、あるいは−（ＣＨ2）r−Ｒ1'、− ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ1'、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、ＮＨ（ＣＨ2）2 （ＣＨ2）1Ｒ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）t Ｒ1'から選択され； あるいは、Ｒ1aおよびＲ1bは隣接する炭素原子に結合している場合、それらが 結合している原子と一緒になって、０〜２個のＲ4で置換された、ＮとＯとＳと からなる群から選択された０〜２個のヘテロ原子を含み、５〜８員の飽和、部分 的に飽和、または不飽和の環を形成し； あるいは、ＺがＣ（Ｏ）ＮＨであり、かつＲ1aがＺに隣接する環炭素に結合し ている場合には、Ｒ1aは、Ｚのアミド水素と置換して環式イミドを形成するＣ（ Ｏ）であり； Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＮ、−ＣＨＯ、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ2、（ ＣＦ2）rＣＯ2Ｒ2c、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2、ＣＨ（＝ＮＲ2c） ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）2Ｒ2a 、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ2aＲ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ2b、０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜6炭素環 式残基、および０〜２個のＲ4で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択 された１〜４個のヘテロ原子を含み、５〜１０員の複素環式系から選択され； Ｒ1"は、Ｈ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｓ（Ｏ）2Ｒ2b、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4b で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置換された、Ｎと ＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、５〜６員の複 素環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチル 、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで置 換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み 、５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4bで 置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含 み、５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2cはそれぞれの場合、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、 ベ ンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、および０〜２個のＲ4b で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子 を含み、５〜６員の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０〜１個のヘテロ原子をさらに含 み、０〜２個のＲ4bで置換された５員または６員の飽和、部分的に飽和、または 不飽和の環を形成し； Ｒ3はそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3aはそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3bはそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ｒ3cはそれぞれの場合、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ3 〜10炭素環式残基と、 ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4で置換された５〜１０員の複素環式系と から選択され； Ｂは、Ｈ、ＹおよびＸ−Ｙから選択され； Ｘは、Ｃ1 〜4アルキレン、−ＣＲ2（ＣＲ2Ｒ2b）（ＣＨ2）t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ1"）−、−ＣＲ2（ＮＲ1"Ｒ2）−、−ＣＲ2（ＯＲ2）−、−ＣＲ2 （ＳＲ2）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）p− 、−Ｓ（Ｏ）pＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）p−、−Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、− ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2−、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＳ（Ｏ）2ＮＲ2 −、−ＮＲ2Ｓ（Ｏ）2ＮＲ2−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2aＣ（Ｏ） ＮＲ2−、−ＣＲ2Ｒ2aＮＲ2Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ2−、−ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2−、−ＮＲ2−、−ＮＲ2ＣＲ2Ｒ2a−、−ＣＲ2Ｒ2 a ＮＲ2−、Ｏ、−ＣＲ2Ｒ2aＯ−、および−ＯＣＲ2Ｒ2a−から選択され； Ｙは、 （ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、ただし、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ結 合を形成せず、 ０〜２個のＲ4aで置換されたＣ3 〜10炭素環式残基、および ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4aで置換された５〜１０員の複素環式系 から選択され； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4 アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c 、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）Ｎ Ｒ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、ＮＣＨ2Ｒ1"、ＯＣＨ2Ｒ1"、ＳＣＨ2Ｒ1"、Ｎ（ＣＨ2）2（ＣＨ2 ）tＲ1'、Ｏ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'、およびＳ（ＣＨ2）2（ＣＨ2）tＲ1'か ら選択され； あるいは、１つのＲ4は、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の ヘテロ原子を含む５〜６員の芳香族複素環であり； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、（ＣＨ2）r−Ｆ、（Ｃ Ｈ2）r−Ｂｒ、（ＣＨ2）r−Ｃｌ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（Ｃ Ｈ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（ Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ Ｏ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ） ＮＨＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ2ＳＯ2Ｒ5、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および（ＣＦ2）r ＣＦ3から選択され； あるいは、１つのＲ4aは、ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個の ヘテロ原子を含み、０〜１個のＲ5で置換された５〜６員の芳香族複素環であり 、 ただし、ＢがＨである場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキ シ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり； Ｒ4bはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、 Ｃ1 〜4アルキル、−ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ3Ｒ3a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ3 、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＯＲ3c、ＮＲ3Ｃ（Ｏ）Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3 Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3Ｃ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a 、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、ＮＲ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3 ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ）pＣＦ3、Ｓ（Ｏ）p−Ｃ1 〜4アル キル、Ｓ（Ｏ）p−フェニル、および（ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5はそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２個のＲ6で置換された フェニル、および０〜２個のＲ6で置換されたベンジルから選択され； Ｒ6はそれぞれの場合、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4 アルキル、ＣＮ、ＮＯ2、（ＣＨ2）rＮＲ2Ｒ2a、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｒ2b、 ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ2、ＮＨＣ （＝ＮＨ）ＮＨ2、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、およびＮＲ2ＳＯ2Ｃ1 〜4 アルキルから選択され； ｎは、０、１、２、および３から選択され； ｍは、０、１、および２から選択され； ｐは、０、１、および２から選択され； ｒは、０、１、２、および３から選択され； ｓは、０、１、および２から選択され；そして ｔは、０および１から選択される ことを特徴とする化合物。 ２．請求項１に記載の化合物であって、式中、 Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ2）r、（ ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2）r、（ＣＨ2）rＳ（Ｏ）p（ＣＨ2）r、および（ ＣＨ2）rＳＯ2ＮＲ3（ＣＨ2）rから選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾール、１，３，４−オ キサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール、 １，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾール、１，２，３−トリ アゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４ −トリアゾール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダ ール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキ サゾール、ベンゾイソチアゾール、およびイソインダゾールからなる炭素環式系 および複素環式系の１つから選択され； Ｙは、次の二環式複素アリール環系から選択してもよく； Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される ことを特徴とする化合物。 ３．式Ｉａまたは式Ｉｂで表される請求項２に記載の化合物であって、 上式で、 環Ｄは、フェニルまたはピリジルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＣ1 〜3アルコキシから選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ3、およびＣＨ2ＯＲ3から選択され； Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）（ＣＨ2）rおよび（ＣＨ2）rＣ（Ｏ）ＮＲ3（ＣＨ2 ）rから選択され；そして Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１ ，２，４−チアジアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾ ール、１，２，５−トリアゾール、１，３，４−トリアゾール、ベンゾフラン、 ベンゾチオフラン、インドール、ベンゾイミダール、ベンゾオキサゾール、ベン ゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾイソチアゾール 、およびイソインダゾールからなる炭素環式系および複素環式系の１つから選択 される ことを特徴とする化合物。 ４．請求項３に記載の化合物であって、式中、 環Ｄは、フェニルであり； Ｅは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＯＣＨ3から選択され； Ｒは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＢｒから選択され； Ｍは、以下の群から選択され； Ａは、 ０〜２個のＲ4で置換されたＣ5 〜6炭素環式残基と、 ＮとＯとＳとからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２ 個のＲ4で置換された５〜６員の複素環式系と から選択され； Ｙは、０〜２個のＲ4aで置換された、 フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイ ミダゾリル、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、１，２，３− オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，５−オキサジアゾ ール、１，３，４−オキサジアゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２， ４−チアジアゾール、１，２，５−チアジアゾール、１，３，４−チアジアゾー ル、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，５−トリ アゾール、および１，３，４−トリアゾールからなる炭素環式系および複素環式 系の１つから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4b で置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された５〜６員の複素 環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、フェネチル 、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからな る群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換された ５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジ ル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとから なる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置換され た５〜６員の複素環式系から選択され； Ｒ2cはそれぞれの場合、ＣＦ3、ＯＨ、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、 ベンジル、０〜２個のＲ4bで置換されたＣ5 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳ とからなる群から選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4bで置 換された５〜６員の複素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、イミダゾリル、モルホリノ、ピペラジニル、ピリジル、およびピロリジニ ルから選択される、０〜２個のＲ4bで置換された環を形成し； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、ＯＲ2、ＣＨ2ＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2c、Ｃ（Ｏ ）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（＝ＮＲ2）ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ（−ＮＳ（Ｏ）2Ｒ5）ＮＲ2Ｒ2a 、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、およびＣＦ3 から選択され、 ただし、ＢがＨである場合には、Ｒ4は、テトラゾール、Ｃ（Ｏ）−アルコキ シ、およびＣ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a以外であり； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ2、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ2Ｒ2a、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｒ2b、ＣＨ2ＮＲ2Ｒ2b、（ＣＨ2）rＣ （Ｏ）Ｒ2c、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ2）2 ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）2Ｒ5、および ＣＦ3から選択され；そして Ｒ4bはそれぞれの場合、Ｈ、＝Ｏ、（ＣＨ2）rＯＲ3、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ1 〜4アル キル、ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｃ（Ｏ）Ｒ3、ＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｒ3、Ｃ（Ｏ） ＯＲ3c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ3Ｒ3a、ＣＨ（＝ＮＲ3）ＮＲ3Ｒ3a、ＳＯ2ＮＲ3Ｒ3a、Ｎ Ｒ3ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、ＮＲ3ＳＯ2ＣＦ3、ＮＲ3ＳＯ2−フェニル、Ｓ（Ｏ ）2ＣＦ3、Ｓ（Ｏ）2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）2−フェニル、およびＣＦ3か ら選択される ことを特徴とする化合物。 ５．請求項１に記載の化合物であって、以下から選択されることを特徴とする化 合物および薬剤学的に許容可能なその塩： ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル））カルボキシアミド； ３−メチル−１−（２−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（３−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシア ミド； ３−メチル−１−（２−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（３−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（４−ヒドロキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ −（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−フルオロ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イ ル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ブロモ−４−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４− イル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−ヨード−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （３−メチル−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ） カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−カルボキシルジメチルアミン）フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （４−ａ−メチル−Ｎ−ピロリジノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキ シアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−Ｎ−ピロリジノカルボニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ− （５−（２−スルホンアミド）フェニル）ピリジン−２−イル）カルボキシアミ ド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−３−ヒドロキシピロリジノ）フェニル)カルボキシアミ ド； ２−アミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−ブロモ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−（４−フェノキシ）−５−［(２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール； ２−メトキシ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−チオメチル−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−メチルスルホキシド−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チア ゾール； ２−メチルスルホン−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾー ル； ２−シアノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］ チアゾール； ２−（１−ピロール）−４−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾ ール； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボメトキシメ チル−イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−カルボキシメチル −イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（Ｎ−カルボメト キシメチル）カルボキサミドメチル−イソオキサゾリン； ３−（４−メトキシフェニル）−５−［５−（２’−アミノスルホニルフェニ ル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル−５−（１，２，４−ト リアゾル−１−イル）メチル−イソオキサゾリン； １−（４−メトキシフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］テトラゾール； ３−メチル−１−（４−メトキシ−３−クロロ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−トリフルオロメトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； １−（３−ブロモフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（３−ヨードフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（３，４−メチレンジオキサンフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カ ルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチレン−１Ｈ−ピラゾー ル−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール− ５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４−メトキシフェニル）−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリ ド−３−ピラゾールカルボン酸； １−（４−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラゾ ール−５−（４’−ピロリジノカルボニル）アニリド； １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ； １−（４’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１−ピリジル−１’−フェニル］−４−イル）カルボ キシアミド； １−（３’，４’−ジクロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド； １−（３’−クロロフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ； ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−アミノ−４−[３−（ブロモ）−４−（フルオロ）−フェニル]−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］ チアゾール； ２−アミノ−４−［４−フルオロフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−アミノ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； ２−クロロ−４−［３−ブロモフェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルチオ）ピラゾール−５−カルボキサミ ド； １−（４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−Ｎ−（５−（２ ’−メチルスルホニルフェニル）ピリミド−２−イル）ピラゾール−５−カルボ キサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５ −カルボキサミド； Ｎ−(４−ベンゾイルピロリジノ)−１−（４−メトキシフェニル）−３−（メ チルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド； １−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（５−（２’−メチルスルホニルフェニ ル）ピリミド−２−イル）−３−（メチルチオ）−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド； Ｎ−（４−ベンゾイルピロリジノ）−１−（４−メトキシフェニル）−３−（ メチルスルホニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メトキシメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５− カルボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−カルボメトキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−カル ボキサミド； Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）−１− （４−メトキシフェニル）−３−（メチルスルホニルメチル）−１Ｈ−ピラゾー ル−５−カルボキサミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−メタンスルホニル）フェニル）ピリミジン−２−イル ）カルボキシアミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−２−カルボメトキシピロリジノ）フェニル)カルボキシ アミド； ３−メチル−１−(４−メトキシフェニル)−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−(４ −（Ｎ−カルボキシル−３−アミノピロリジノ）フェニル)カルボキシアミド； ３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−( ４−（Ｎ−カルボキシル−３−メトキシピロリジノ）フェニル)カルボキシアミ ド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（５−（２−アミノスルホニル）フェニル）ピリジン−２−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−アミジノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）カルボキシ アミド； ３−トリフルオロメチル−５−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル））−１−（４−メトキシフェニル）ピロロ［３，４− ｄ］ピラゾール−４，６−（ＩＨ，５Ｈ）−ジオン； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−カルボメトキシ−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル））カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−ヒドロキシメチル−（Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル））カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−２−フルオロ（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル ）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（（２−プロピル）メチ ルカルバモイル）イミノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミル−Ｎ−（メタンスルファモイル ）イミノ）フェニル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−アミジノ）フェニル）メチル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（４−（Ｎ−ピロリジノ）ホルミルイミノ）フェニル）メチル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（１−ベンジル）ピペリジン−４−イル）カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（（１−（ピリジン−２−イル）メチル）ピペリジン−４−イル） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−メチルイミダゾ−１−イル））フェニル）カルボキシ アミド； ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（５−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド； ３−メチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−｛４ −（４−メチル−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキシアミド，； ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボメトキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カル ボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−（４−メトキシ）フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５ −（Ｎ−｛４−（５−カルボキシ−イミダゾル−１−イル｝フェニル）カルボキ シアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ホルムアルデヒド−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−５−Ｎ−（４’−（ピロリジノカルボニル ）アニリド）−１Ｈ−ピラゾル−３−イル−カルボン酸； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチルカルボキシレート−１Ｈ−ピラ ゾール−５−Ｎ−(４’−ピロリジノカルボニル)フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（４’−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド； ２−（１’−（４’’−メトキシフェニル）−５’−（４’’−ピロリジニル −オン）アニリド−１Ｈ−ピラゾル−３’−イル）酢酸； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ブロモメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−アミノメチル−１Ｈ−ピラゾール−５ −Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ）メチ ル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−（イミダゾル−１−イル）メチル−１ Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン −４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−ヒドロキシルメチル−１Ｈ−ピラゾー ル−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル） カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−トリフルオロアセチルヒドロキシルメ チル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−メチルスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−メトキシカルボニルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェンイル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシカルボニルフェニル）−３−トリフ ルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシ−２’−ヒドロキシルメチルフェニル）−３−トリフル オロメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ−（２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−ｓｅｃ−ブチル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（３”−メチル−３”−ピラゾリン−５”−オン−２”−イル）フェニ ル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’一（６”−メチルベンゾチアゾル−２”−イル）フェニル）カルボキシア ミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （３’，４’−ジブロモフェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−ｎ−ブチル）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− （４’−（４”−メチルピペリジノ）フェニル）カルボキシアミド； １−（４’−メトキシフェニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−Ｎ− (４’−(２”−メチルイミダゾル−１”−イル)フェニル)カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−カルボキシ（Ｎ−メチルイミダゾ−２−イル）フェニル）カ ルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−(４−ヒドロキシメチル(２−(イミダゾル−２−イル)フェニル))） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−ヒドロキシメチル（２−（１−ベンジル−イミダゾル−２− イル）フェニル）））カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ（イミダゾル−２−イル）フェニル））） カルボキシアミド； ３−トリフルオロメチル−１−（４−メトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミノ−（２−チアゾリル ）メチル）フェニル）））カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−（Ｎ−（４−（２−カルボキシ−（４，５−ジヒドロチアゾル−２−イル ）フェニル）））カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−４−（２−（４’，５’−ジヒドロ−１’Ｈ−イミダゾル−２’イル ）フェニル）カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−（４−（Ｎ−２’−アミノエチレンカルボキシアミド）フェニル）カ ルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［４−（１，４，５，６−テトラヒドロ−ピリミド−２−イル）フェニル ］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−［４−（Ｎ−メチル−４，５，６−トリヒドロ−ピリミド−２−イル）フ エニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−１−(２−フルオロ−４−イマダゾリンフェニル)カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−１−（２−フルオロ−４−Ｎ−メチルイマダゾリンフェニル）カルボ キシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１−Ｎ−メチル−イミダゾ−２−イル） フェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−カルボニルグアニジン）フェニル］カルボキシアミド； １−（４−メトキシフェニル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール −５−Ｎ−［４−（ピリミジン−２−イル）フェニル］カルボキシアミド； ２−（カルボキシアミド）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ］チアゾール； ２−（２−メトキシエチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５ −［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキ シアミド］チアゾール； ２−（３−ヒドロキシプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］ −５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カル ボキシアミド］チアゾール； ２−（２−シアノエチルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド］チアゾール； ２−（３−メトキシプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］− ５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１７］−ビフェン−４−イル）カルボ キシアミド］チアゾール； ２−（Ｎ−ｂ−アラニル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド ］チアゾール； ２−（イソプロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミ ド］チアゾール； ２−（１，３−ジヒドロキシ−２−プロピルアミノ）−４−［（４−メトキシ ）フェニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド］チアゾール； ２−［（メトキシカルボニル）メチルアミノ］−４−［（４−メトキシ）フェ ニル］−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ）カルボキシアミド］チアゾール； ２−（Ｎ−グリシル）−４−［（４−メトキシ）フェニル］−５−［（２’− アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド］チ アゾール； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（エトキシカルボニル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシア ミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（カルボキシアミド）−１Ｈ−ピラ ゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミ ド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシエチル）カルボ キシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル） フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ− ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキシアミド−３−ヒドロキサム酸； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［フェニルカルボキシアミド］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボ キシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシプロピル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［メチルカルボキシアミド］−１Ｈ −ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カルボキ シアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（ベンジル）カルボキシアミド］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カ ルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（ジメチル）カルボキシアミド］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニル）カ ルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（フェニルエチル）カルボキシア ミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル）フェニ ル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシフェニル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（３−ヒドロキシフェニル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（４−ヒドロキシフェニル）カル ボキシアミド］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（４−（Ｎ−ピロリジノカルボニル ）フェニル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）アミノ］ −１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル）カルボキシアミド； １−[(４−メトキシ)フェニル]−３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−５−[(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（メトキシカルボニル）メチルア ミノ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［（２−ヒドロキシ）エチルアミノ ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（メトキシカルボニル） エテニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［２−（メトキシカルボニル）エチ ル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシ）エテニル ］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［２−（カルボキシ）エチル］−１ Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（カルボキシアミド）エ テニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−［Ｅ−２−（ヒドロキシメチル）エ テニル］−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（３−ヒドロキシプロピル）−１Ｈ −ピラゾール−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−５− ［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシ アミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−シア ノ−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（ア ミジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２７−メチルスルホニル−３−フルオロ −［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（Ｎ −ヒドロキシアミジノ）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル −３−フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−４−（エ トキシカルボニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３ −フルオロ−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド；および １−［（４−メトキシ）フェニル］−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピ ラゾール−５−［（２’−メチルスルホニル−３−フルオロ−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）カルボキシアミド−４−カルボン酸。 ６．式ＩＩで表される化合物またはその立体異性体または薬剤学的に許容可能な その塩であって、 上式で、 Ｍは、以下の群から選択され； Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ2およびＣ（Ｏ）ＮＲ3から選択され； Ｒ1aは、−（ＣＨ2）r−Ｒ1'であり； Ｒ1'は、Ｈ、Ｃ1 〜3アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ（ＣＨ2ＯＲ2）2、（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3、（ＣＨ2）rＯＲ2、ＮＲ2Ｒ2a、Ｓ（Ｏ）pＲ2b、ＮＲ2（ＣＨ2）r ＯＲ2、ＮＲ2Ｃ（Ｏ）Ｒ2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2（ＣＨ2）rＯＲ2 、およびＳＯ2ＮＲ2Ｒ2aから選択され； Ｒ2はそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ4 で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択さ れた１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員の複素 環式系から選択され； Ｒ2aはそれぞれの場合、Ｈ、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、ベンジル、０〜２個の Ｒ4で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から選択 された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員の複 素環式系から選択され； Ｒ2bはそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜4アルコキシ、Ｃ1 〜6アルキル、０〜２ 個のＲ4で置換されたＣ3 〜6炭素環式残基、およびＮとＯとＳとからなる群から 選択された１〜４個のヘテロ原子を含み、０〜２個のＲ4で置換された５〜６員 の複 素環式系から選択され； あるいは、Ｒ2およびＲ2aは結合して、それらが結合している原子と一緒にな って、ＮとＯとＳとからなる群から選択された０〜１個のヘテロ原子をさらに含 む、０〜２個のＲ4で置換された飽和、部分的に飽和、または不飽和の５員また は６員の環を形成し； Ｒ3はそれぞれの場合、Ｈ、Ｃ1 〜4アルキル、およびフェニルから選択され； Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつＡは、０〜 ２個のＲ4で置換されており； Ｂは、ＨおよびＹから選択され； Ｙは、フェニル、ピリジル、テトラゾリル、およびモルホリノから選択され、 かつＹは、０〜２個のＲ4aで置換されており； Ｒ4はそれぞれの場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2Ｒ2a、および（Ｃ Ｆ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ4aはそれぞれの場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ1 〜4アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ2 Ｒ2a、ＳＯ2ＮＲ2Ｒ2a、ＮＲ2ＳＯ2−Ｃ1 〜4アルキル、Ｓ（Ｏ）pＲ5、および （ＣＦ2）rＣＦ3から選択され； Ｒ5はそれぞれの場合、ＣＦ3、Ｃ1 〜6アルキル、フェニル、およびベンジルか ら選択され； ｐは、０、１、および２から選択され；そして ｒは、０、１、２、および３から選択される ことを特徴とする化合物。 ７．請求項６に記載の化合物であって、以下から選択されることを特徴とする化 合物および薬剤学的に許容可能なその塩： ３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−（Ｎ−（２−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）カルボキシアミド； ２−アミノ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール；および ２−クロロ−４−フェニル−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール。 ８．薬剤学的に許容可能な担体と、治療上有効な量の請求項１〜７のいずれか一 項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩とを含むことを特徴とする 、医薬組成物。 ９．血栓塞栓性障害の治療方法であって、治療上有効な量の請求項１〜７のいず れか一項に記載の化合物または薬剤学的に許容可能なその塩をそのような治療を 必要とする患者に投与することを含むことを特徴とする方法。
JP50478699A 1997-06-19 1998-06-18 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤 Pending JP2002507968A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888597A 1997-06-19 1997-06-19
US08/878,885 1997-06-19
US7669198P 1998-02-27 1998-02-27
US60/076,691 1998-02-27
PCT/US1998/012681 WO1998057937A2 (en) 1997-06-19 1998-06-18 Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002507968A true JP2002507968A (ja) 2002-03-12

Family

ID=26758382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP50478699A Pending JP2002507968A (ja) 1997-06-19 1998-06-18 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0991625B1 (ja)
JP (1) JP2002507968A (ja)
KR (1) KR20010013977A (ja)
AR (1) AR015906A1 (ja)
AT (1) ATE296805T1 (ja)
AU (1) AU8150398A (ja)
BR (1) BR9810151A (ja)
CA (1) CA2290982A1 (ja)
DE (1) DE69830403T2 (ja)
EA (1) EA200000048A1 (ja)
EE (1) EE9900584A (ja)
ES (1) ES2239806T3 (ja)
HR (1) HRP980334A2 (ja)
HU (1) HUP0003906A2 (ja)
IL (1) IL133526A0 (ja)
LV (1) LV12516B (ja)
NO (1) NO996316D0 (ja)
PL (1) PL337831A1 (ja)
PT (1) PT991625E (ja)
SI (1) SI20208A (ja)
SK (1) SK174699A3 (ja)
WO (1) WO1998057937A2 (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006525355A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 アボット・ラボラトリーズ ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド
JP2008512364A (ja) * 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
JP2009501187A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なヘテロアリール縮合環式アミン
JP2009525321A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 ドン ファ ファーマシューティカル インダストリー カンパニー リミテッド 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
JP2009545611A (ja) * 2006-07-31 2009-12-24 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
JP2013513635A (ja) * 2009-12-15 2013-04-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
JP2015530398A (ja) * 2012-09-25 2015-10-15 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 除草性および殺真菌性の５−オキシ置換３−フェニルイソオキサゾリン−５−カルボキサミドおよび５−オキシ置換３−フェニルイソオキサゾリン−５−チオアミド
JP2020523347A (ja) * 2017-06-13 2020-08-06 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 除草活性を示すテトラヒドロ及びジヒドロフランカルボキサミドの３−フェニルイソオキサゾリン−５−カルボキサミド類

Families Citing this family (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1012150A4 (en) * 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
JP2001526268A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
AU2300699A (en) 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU3110999A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
KR20010072080A (ko) * 1998-07-31 2001-07-31 쓰끼하시 다미까따 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BR0013200A (pt) 1999-07-16 2002-05-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos derivados de heterobiciclos contendo nitrogênio, composições farmacêuticas, método de tratamento ou prevenção de uma disfunção tromboembólica e uso dos compostos
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
WO2002000655A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
WO2002002519A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
US6906192B2 (en) 2000-11-07 2005-06-14 Bristol Myers Squibb Company Processes for the preparation of acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US6713467B2 (en) 2000-11-07 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
HUP0400651A2 (hu) * 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
CN100528862C (zh) 2001-08-15 2009-08-19 纳幕尔杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的邻位取代的芳基酰胺化合物
JP4445751B2 (ja) 2001-08-15 2010-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物を防除するためのｏ−複素環式置換アリールアミド
DE60230421D1 (de) 2001-08-16 2009-01-29 Du Pont Substituierte anthranilamide und ihre verwendung als pesticide
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
ATE544750T1 (de) 2001-09-21 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
EP1443930A1 (en) 2001-10-25 2004-08-11 AstraZeneca AB Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
BR0307178A (pt) 2002-01-22 2004-12-07 Du Pont Composto, composição e método para controle de pragas invertebradas
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
WO2003106427A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolecarboxamide insecticides
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
BR0315714A (pt) 2002-11-15 2005-09-06 Du Pont Composto, composição para controle de pestes invertebradas, método para controle de pestes invertebradas, composição de aspersão, composição de isca e dispositivo para controle de pestes invertebradas
EP2982668A3 (en) 2002-12-03 2016-04-13 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
PL209303B1 (pl) * 2002-12-23 2011-08-31 4Sc Ag Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
EP1599463B1 (en) 2003-01-28 2013-06-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyano anthranilamide insecticides
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP4681548B2 (ja) 2003-07-22 2011-05-11 アステックス・セラピューティクス・リミテッド ３，４−ジ置換１ｈ−ピラゾール化合物および、そのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）およびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３（ｇｓｋ−３）調節剤としての使用
BRPI0412805A (pt) * 2003-07-23 2006-09-26 Synta Pharmaceuticals Corp método para modular canais de ìon de cálcio ativado por liberação de ìon de cálcio
DK3002283T3 (en) 2003-12-26 2017-07-10 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVES.
ZA200607637B (en) 2004-03-05 2008-05-28 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
WO2005090313A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
JO2540B1 (en) 2004-07-01 2010-09-05 اي.اي.ديو بونت دي نيمورز اند كومباني Control factors for pests from invertebrate insects include a symbiotic mixture of anthranilamide
NZ556546A (en) 2005-01-07 2011-02-25 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
JPWO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
BRPI0617046A2 (pt) 2005-08-24 2011-07-12 Du Pont composto, composição de controle de pragas invertebradas, composição de isca para controle de pragas invertebradas, composição de pulverização para controlar pragas invertebradas, métodos de controle de pragas invertebradas, método de controle de baratas, formigas ou cupins e método de controle de mosquitos, moscas pretas, moscas dos estábulos, moscas do cervos, moscas dos cavalos, vespas, vespas americanas, vespões, carrapatos, aranhas, formigas ou mosquitos
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
KR20090064478A (ko) 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
EA201300473A1 (ru) * 2010-10-20 2013-09-30 Байота Сайентифик Менеджмент Пти Лтд. Ингибиторы вирусной полимеразы
WO2012081916A2 (ko) * 2010-12-17 2012-06-21 한국화학연구원 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물
EP2691379B1 (de) 2011-03-31 2016-11-02 Bayer Intellectual Property GmbH Herbizid und fungizid wirksame 3-phenylisoxazolin-5-carboxamide und 3- phenylisoxazolin-5-thioamide
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
JP6313312B2 (ja) 2012-10-02 2018-04-18 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 農薬としての複素環化合物
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
CA2941380C (en) 2014-03-07 2022-09-06 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
CN104086501B (zh) * 2014-07-23 2016-02-17 张远强 一种par-1拮抗剂、其制备方法和用途
CN104072435B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 双烷基取代的四氮唑苯乙酮化合物和用途
CN104072431B (zh) * 2014-07-23 2015-11-18 张远强 烷氧基取代的苯基***希夫碱结构的化合物及用途
CN104086497B (zh) * 2014-07-23 2016-03-02 张远强 ***希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086498B (zh) * 2014-07-23 2015-11-18 张远强 末端取代的***希夫碱类结构的化合物、其制备方法和用途
CN104072437B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 双取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086503B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 Par-1拮抗剂及其用途
CN104086500B (zh) * 2014-07-23 2015-08-26 张远强 一种par-1拮抗剂及其用途
CN104086492B (zh) * 2014-07-23 2015-12-30 张远强 抗血栓化合物、其制备方法和用途
CN104086493B (zh) * 2014-07-23 2016-05-18 张远强 末端取代的苯基***希夫碱结构的化合物及其用途
CN104072432B (zh) * 2014-07-23 2015-12-30 张远强 含苯基取代***希夫碱类结构的化合物、其制备方法和用途
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072434B (zh) * 2014-07-23 2015-12-02 张远强 间位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
BR112017003930A2 (pt) 2014-08-29 2018-03-06 Torrent Pharmaceuticals Ltd composto, uso do mesmo e seu processo de preparação, composição farmacêutica e método de tratamento de doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias
CN104529928A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
BR122023020136A2 (pt) 2017-06-13 2023-12-12 Bayer Aktiengesellschaft 3-fenilisoxazolina-5-carboxamidas
US20200369630A1 (en) 2017-08-17 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidally active 3-phenyl-5-trifluoromethylisoxazoline-5-carboxamides of cyclopentylcarboxylic acids and esters
DK3743411T3 (da) 2018-01-25 2023-02-13 Bayer Ag Herbicidt virksomt 3-phenylisoxazolin-5-carboxamider af cyclopentenylcarbonsyrederivater
BR112021017924A2 (pt) 2019-03-12 2021-11-16 Bayer Ag 3-fenilisoxazolina-5-carboxamidas herbicidamente ativas de ésteres de ácido ciclopentenil- carboxílico contendo s
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
JP2024517223A (ja) * 2021-05-05 2024-04-19 ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド 認知障害の治療に有用なヘテロアリール化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
DE3065860D1 (en) * 1979-02-22 1984-01-19 Monsanto Co Thermolysis of 2-(3-aryl-isoxazol-5-yl)benzoic acids, salts and halides from 3'-(aryl)-spiro(isobenzofuran-1(3h),5'(4'h)isoxazol)-3-ones
US4226877A (en) * 1979-05-14 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazoles active in the central nervous system
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3420985A1 (de) * 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
DE3540839A1 (de) * 1985-11-18 1987-05-27 Bayer Ag 1-aryl-pyrazole
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
DE3808896A1 (de) * 1988-03-17 1989-09-28 Hoechst Ag Pflanzenschuetzende mittel auf basis von pyrazolcarbonsaeurederivaten
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4013723A1 (de) * 1990-04-28 1991-10-31 Basf Ag 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazoline
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
DE69132944T2 (de) * 1990-11-30 2002-11-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Azolederivate als Inhibitor von Superoxide-Radikalen
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0651749A1 (en) * 1992-07-24 1995-05-10 MERCK SHARP & DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5262412A (en) * 1993-03-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions and use
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
HUT74690A (en) * 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
CA2174415A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 John Wityak Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE4405207A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Bayer Ag N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2006525355A (ja) * 2003-05-01 2006-11-09 アボット・ラボラトリーズ ナトリウムチャンネルモジュレーターとしてのピラゾール−アミドおよびスルホンアミド
JP2008512364A (ja) * 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
JP2009501187A (ja) * 2005-07-15 2009-01-15 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なヘテロアリール縮合環式アミン
JP2009525321A (ja) * 2006-01-31 2009-07-09 ドン ファ ファーマシューティカル インダストリー カンパニー リミテッド 新規のベンズアミジン誘導体、その製造方法およびそれを含む薬学組成物
JP2009545611A (ja) * 2006-07-31 2009-12-24 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
JP2012509274A (ja) * 2008-11-19 2012-04-19 シェーリング コーポレイション ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼの阻害薬
JP2013513635A (ja) * 2009-12-15 2013-04-22 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー １−アルキル−／１−アリール−５−ピラゾールカルボン酸誘導体を調製する方法
KR101758201B1 (ko) 2009-12-15 2017-07-14 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 1-알킬-/1-아릴-5-피라졸카복실산 유도체의 제조방법
US8609866B2 (en) 2009-12-18 2013-12-17 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US8691861B2 (en) 2011-04-13 2014-04-08 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
JP2015530398A (ja) * 2012-09-25 2015-10-15 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 除草性および殺真菌性の５−オキシ置換３−フェニルイソオキサゾリン−５−カルボキサミドおよび５−オキシ置換３−フェニルイソオキサゾリン−５−チオアミド
JP2020523347A (ja) * 2017-06-13 2020-08-06 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 除草活性を示すテトラヒドロ及びジヒドロフランカルボキサミドの３−フェニルイソオキサゾリン−５−カルボキサミド類
JP7082425B2 (ja) 2017-06-13 2022-06-08 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 除草活性を示すテトラヒドロ及びジヒドロフランカルボキサミドの３－フェニルイソオキサゾリン－５－カルボキサミド類

Also Published As

Publication number Publication date
LV12516B (en) 2001-03-20
HUP0003906A2 (hu) 2001-05-28
SI20208A (sl) 2000-10-31
ES2239806T3 (es) 2005-10-01
LV12516A (en) 2000-07-20
WO1998057937A3 (en) 1999-03-18
DE69830403D1 (de) 2005-07-07
AU8150398A (en) 1999-01-04
CA2290982A1 (en) 1998-12-23
IL133526A0 (en) 2001-04-30
DE69830403T2 (de) 2006-02-02
NO996316L (no) 1999-12-17
KR20010013977A (ko) 2001-02-26
BR9810151A (pt) 2000-08-08
NO996316D0 (no) 1999-12-17
WO1998057937A2 (en) 1998-12-23
SK174699A3 (en) 2000-08-14
EA200000048A1 (ru) 2000-08-28
EE9900584A (et) 2000-08-15
ATE296805T1 (de) 2005-06-15
EP0991625A2 (en) 2000-04-12
PT991625E (pt) 2005-10-31
HRP980334A2 (en) 1999-04-30
AR015906A1 (es) 2001-05-30
EP0991625B1 (en) 2005-06-01
PL337831A1 (en) 2000-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2002507968A (ja) 中性のＰ１特異性基を有するＸａ因子阻害剤
US6403620B1 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
JP4319255B2 (ja) Ｘａ因子阻害剤としての新規グアニジン模倣化合物類
US7235575B2 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
JP2001509145A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての窒素を含む複素環式芳香族化合物
JP2001506271A (ja) Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物
MXPA99010588A (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa