CZ444399A3

CZ444399A3 - Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností

Info

Publication number: CZ444399A3
Application number: CZ19994443A
Authority: CZ
Inventors: Robert Anthony Galemmo Jr.; Celia Dominguez; John Matthew Fevig; Qi Han; Patrick Yuk-Sun Lam; Donald Joseph Philip Pinto; James Russell Pruitt; Mimi Lifen Quan
Original assignee: Dupont Pharmaceutical Company
Priority date: 1998-06-18
Filing date: 1998-06-18
Publication date: 2000-05-17

Abstract

Předkládaná přihláška vynálezu popisuje inhibitoiy faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností obecného vzorce I nebojejí farmaceuticky přijatelné soli, kde Ra E mohou být skupinyjako methoxy a halo.

Description

Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností

Oblast techniky

Vynález se týká obecně nových inhibitorů faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností, farmaceutických prostředků, které je obsahují, a způsobu jejich použití jako antikoagulačních činidel pro léčbu a prevenci thromboembolických chorob.

Dosavadní stav techniky

WO 96/28427 popisuje benzamidinové antikoagulanty obecného vzorce:

kde Z¹ a Z jsou 0, N(R), S nebo 0CH₂ a středový kruh může být fenyl nebo různé heterocykly. Sloučeniny nárokované podle vynálezu neobsahují Z¹ linkery nebo substituční charakteristické rysy shora uvedených sloučenin.

WO 95/13155 a PCT mezinárodní přihláška US 96/07692 popisují isoxazolinové a isoxazolové fibrinogenní antagonisty receptoru obecného vzorce:

χ γ kde R¹ může být bázická skupina, U-V může být šestičlenný aromatický kruh, W-X může být různě lineární nebo cyklická skupina a Υ je oxyskupina. Tyto všechny sloučeniny obsahují funkční skupinu (například W-X-C(=0)-Υ). Naproti tomu sloučeniny

·· ·· ······· ·· ··

- 2 podle vynálezu neobsahují takové kyselé funkční skupiny.

EP 0 513 387 popisuje aktivní kyslíkaté inhibitory, kterými jsou oxazoly nebo thiazoly obecného vzorce:

R¹ kde X je 0 nebo S, R² je výhodně vodík a jak R¹ tak R³ jsou substituované cyklické skupiny, kde alespoň jedna skupina je fenyl. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu neodpovídají těmto typům oxazolů nebo thiazolů.

WO 95/18111 se týká fibrinogenních antagonistů receptoru obsahujících bázické a kyselé koncové skupiny vzorce:

,7a· ¹ L-R⁼

R‘— U-V' (R⁶⁶) ,_R7Á^R/a;

Ν (^Η,Ο ^XR¹⁰

R⁸ kde R¹ znamená bázickou část, U je alkylenový nebo heteroatomový linker, V může být heterocykl a část po pravé ruce molekuly představuje kyselou koncovou skupinu. Sloučeniny podle vynálezu neobsahují kyselou nebo bázickou část WO 95/18111.

V US patentu č. 5 463 071, Himmelsbach a kol. se popisují buněčné agregační inhibitory, kterými jsou 5-členné heterocykly obecného vzorce:

kde heterocyklus může být aromatický a skupiny A-B-C- a F-E-D- jsou připojeny ke kruhovému systému. A-B-C může být řada různých substituentů, včetně bázické skupiny připojené k aromatickému kruhu. Avšak skupina F-E-D- by nicméně měla být kyselá funkční skupina, která se liší o předkládaného • «^ · · · vynálezu. Dále se neuvádí použití sloučenin jako inhibitory faktoru Xa.

Baker a kol., v US patentu č. 5 317 103 popisují antagonisty 5-HT-p které jsou indolové substituované pětičlenné heteroaromatické sloučeniny obecného vzorce:

kde R¹ může být pyrrolidin nebo piperidin a A může být bázická skupina, včetně amino a amidinoskupiny. Baker a kol. nicméně neuvádí, že A může být substituovaný kruhový systém, podobně jako systém obsažený v heteroaromatických sloučeninách podle vynálezu.

Baker a kol. ve WO 94/02477 popisují antagonisty 5-HT^, které jsou imidazoly, triazoly nebo tetrazoly obecného vzorce:

kde R¹ znamená kruhový systém obsahující dusík nebo cyklobutan substituovaný dusíkem a A může být bázická skupina, včetně amino a amidino. Ale Baker a kol. neuvádějí, že A může být substituovaný kruhový systém, podobný tomu, který je obsažen v heteroaromatických sloučeninách podle vynálezu.

Tidwell a kol. v J. Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623, popisují řady diarylamidinových derivátů, včetně 3,5-bis (4-amidinofenyl)isoxazolu. Tato řada sloučenin byla testována proti thrombinu, trypsinu a pankreatickému kallikreinu.

Sloučeniny podle vynálezu nezahrnují tyto typy sloučenin.

• · • · ·

Aktivovaný faktor Xa, jehož hlavní praktická role je generováni thrombinu omezenou proteolýzou prothrombinu, hraje hlavní roli, která spojuje vnitřní a vnější aktivační mechanizmus ve finální obecné cestě koagulace krve. Generování thrombinu, finální serinová proteáza na cestě ke generování fibrinové sraženiny z jeho prekurzoru je zesíleno tvořením prothrombinázového komplexu (faktor Xa, faktor V, Ca²⁺ a fosfolipid). Jelikož je vypočteno, že jedna molekula faktoru Xa může generovat 138 molekul thrombinu (Elodi, S., Varadi, K: Optimization of conditions for the catalytic effect of the factor IXa-factor VIII Complex: Probable role of the complex in the amplification of blood coagulation. Thromb. Res. 1979, 15, 617-629), inhibice faktoru Xa může být účinnější než inaktivace thrombinu při přerušení systému koagulace krve.

Proto účinné a specifické inhibitory faktoru Xa jsou potřebné jako potenciálně cenná terapeutická činidla pro léčbu thromboembolických chorob. Je žádoucí objevit nový faktor inhibitorů Xa.

Podstata vynálezu

Předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí nových , inhibitorů faktoru Xa s neutrální PÍ skupinovou specifičností, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo jejich proléčiv.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí farmaceutických prostředků, zahrnujících farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství alespoň jedné ze sloučenin podle vynálezu nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo proléčivo.

Dalším předmětem předkládaného vynálezu je poskytnutí • ·

způsobu léčby thromboembolických chorob, zahrnující podání hostiteli, v případě potřeby takové léčby, alespoň jedné sloučeniny podle předkládaného vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva.

Těchto, a dalších předmětů, které budou zřejmé během následujícího popisu bude dosaženo na základě objevu vynálezců, že sloučeniny obecného vzorce I:

R

I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo proléčiva, kde D, E, M a R jsou definované dále, jsou účinnými inhibitory faktoru Xa.

[1] V prvním provedení, předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce I

nebo jejich stereoizomerní nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, kde;

kruh D je fenyl nebo pyridyl;

E je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br, I, OH,C₁_₃ alkoxy, SH, C-^ alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)2R^2a, S(0)2NR²R^2a, a OCF₃;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, Br, I, OR³, SR³, CO2R³, N02 a CH₂OR₃;

alternativně, E a R spojené tvoří methylendioxy nebo ethylendioxy;

• · · · • · ··· · · · • · · • · · · · · · ·

M je vybrán ze skupiny:

y z

B aa ·»

3^e ι» »fc »* • · · · « < · * c · « λ ·«« Β·1 • »· ··»· · · · ·

Z je vybrán ze souboru zahrnující vazbu, C₄_₄ alkylen, (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH2)r, (CH2)rNR³(CO)(CH2)_r, (CH₂)_r0C(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_r0C(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR³C(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rs(0)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂) _rNR³SO2 (CH2) r, a (CH2) rNR³SO2NR³ (CH₂) _r, S tím, že Z netvoří s kruhem M nebo skupinou A skupinu N-N, N-O, N-S, NCH₂N, NCH₂O nebo NCH₂S;

R^la a R^lb jsou nezávisle nepřítomné nebo jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje -(CH₂)_r-R¹' -CH=CH-R¹ NCH2R¹', OC^R¹, SC^R¹, NH(CH2)₂ (CH₂)_tR¹^, O (CH₂ ) ₂ (CH₂ ) _tR¹', a SÍCH^ÍCH^tR¹';

alternativně R^la a R^lb, pokud jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku, tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8 členný nasycený, částečně nasycený nebo nasycený kruh substituovaný 0 až 2 R⁴ a který obsahuje 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S;

alternativně, když Z je C(O)NH a R^la je vázán k atomu uhlíku kruhu sousedícímu se Z, pak R^la je skupina C(0), která nahrazuje amidový vodík Z za vzniku cyklického imidu;

R¹ vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C-j__₃ alkyl, F,

Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃ (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2c, OC(O)R², (CF2)rCO2R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH₂)_r0R²,

CH(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a,

OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH2)r0R², SO2NR²R^2a, NR²SO2R^2b, C3_g karbocyklický zbytek substituovaný O až 2 R⁴ a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

• ·

R¹' je vybrán z H, CH(CH2OR²)2, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

S(O)R^2b, S(O)2R^2b, a SO2NR²R^2a;

R², při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-^g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-^g alkyl, benzyl, fenethyl, C₃__g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C_1-4 alkoxy, alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, OH, C-j__₄ alkoxy, C-£_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří 5 nebo 6 členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R^4b a obsahující 0 až l další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S;

R³, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

0_1-4 alkyl a fenyl;

• · • ·

R^3a, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

C₁_₄ alkyl a fenyl;

R^3b, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

C₄_₄ alkyl a fenyl;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

C_1-4 alkyl a fenyl;

A je vybrán ze souboru zahrnující:

^c3-10 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

B je vybrán z: Η, Y a X-Y;

X je vybrán ze souboru, zahrnující C₁_₄alkylen,

-CR² (CR²R^2b) (CH₂) _t-, -C(O)-, -(C=NR¹)-, -CR² (NR¹ R²) - ,

-CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(0) -S(O)pCR²R^2a-, -CR²R^2a(SO)p- -S(O)2NR²-, -NR²S(O)2-,

-NR²S(O)2CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)2NR²-, -NR²S(O)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(O)-, -C(O)NR²CR²R^2a-, -NR²C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)- , -NR²C(O)O-, -OC(O)NR²-, -NR²C(O)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, O, -CR²R^2aO a -OCR²R^2a-;

Y je vybrán se souboru, který zahrnuje:

(CH₂)_rNR²R^2a, s tím, že X netvoří vazbu N-N, O-N nebo

S-N, *“3-10 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4a, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O, a S, substituované 0 až 2 R^4a;

• ·

R⁴, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², F, Cl, Br, I, C-]__₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a,

NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH (=NS (O)2R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(O)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C₁_₄ alkyl, NR²SO2R⁵, S(O)pR⁵, (CF2)rCF3, NCH-^R¹, OCH2R¹^, SCř^R¹,

N(CH₂) ₂ (CH₂) j-R¹, O(CH2) 2 (CH2) j-R¹, a S(CH2)₂(CH₂)_tR¹';

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O a S;

s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol,

C(O)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

R^4a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², (CH2)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r-Cl, I,

C₄_₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(O)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC (=NR²)NR²R^2a,

SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C-_L_₄ alkyl,

C(O)NHSO₂-C₁_₄ alkyl, NR²SO2R⁵, S(O)pR⁵, a (CF₂)_rCF₃;

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, O a S a je substituován O až l R⁵;

R^4b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR³, F, Cl, Br, I, C4_₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH2)rC(O)R³, (CH2)_rC(O)0R^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(O)NR³R^3a, CH (=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3aSO2NR³R^3a, NR³SO2NR³R^3a, NR³SO2-C-L_4 alkyl, NR³SO2CF₃, NR³SO₂-fenyl, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C₁_₄ alkyl, S(O) -fenyl, a (CF₂)_rCF₃;

• ·

R⁵, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje ^CF3' *“1-6 ^a3-kyl, fenyl substituovaný 0 až 2 R^ a benzyl substituovaný 0 az 2 R°.

R⁶, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

H, OH, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C₁_₄ alkyl, CN, NO₂ (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, a NR²SO2C₁_₄ alkyl;

n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

m j e vybráno z 0, 1 a 2;

p j e vybráno z 0, 1 a 2;

r j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

s j e vybráno z 0, 1 a 2; a t je vybráno z 0 a 1;

[2] Ve výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, kde M je vybrán ze skupiny:

s

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O)_p(CH₂)_{r( a} (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r; a

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol,

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol,

1.2.5- thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3-triazol,

1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzisoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

- 14 Y může být vybrán z náledujících bicyklických heteroarylovych kruhových systémů:

S, NH a N.

K je vybrán z 0, [3] Ve výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny vzorce Ia nebo lb:

lb kde:

kruh D je fenyl nebo pyridyl;

E je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br a alkoxy;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, Br, OR , a CH₂OR³

M je vybrán ze skupiny:

n

-· 15

Β

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r a (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r; a

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1.2.4- thiadiazol, l,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1.2.3- triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol,

1.3.4- triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzisoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

[4] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny, kde:

kruh D je fenyl;

E je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br aOCH₃;

R je vybrán ze souboru zahrnující H, F, Cl a Br;

M je vybrán ze skupiny:

A je vybrán ze souboru:

^c5-6 karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a hete_v 4 a rocyklických systémů které jsou substituovány 0 az 2 R ,· fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,

1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1,2,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol a 1,3,4-triazol o

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₄_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^41d a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴*³;

a

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje • · ···· · ··· • ····* · · · · · · • · · · · · • · ·· ······· ··

- 17 H, CF₃, C-_L_g alkyl, benzyl, fenethyl, C₅__g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C₄_₄ alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

CF₃, OH, C_1-4 alkoxy, C₁_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh vybraný ze souboru, který zahrnuje imidazolyl, morfolino, piperazinyl, pyridyl a pyrrol idinyl, substituovaný 0 až 2 R^4b;

R⁴, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, 0R2, CH2OR², F, Cl, 01-4 alkyl, NR²R^2a,

CH₂NR²R^2a, C(0)R^2c, CH₂C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)2R⁵)NR²R^2a, SO2NR²R^2a,

NR²S02-C1_4 alkyl, S(0)2R⁵ a CF3 s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol,

C(0)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

/1A v

R , pri každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, C1-4 alkyl, NR²R^2a, CH2NR²R^2a, NR²R^2b, CH2NR²R^2b, (CH2)_rC(0)R^2c, NR²C(O)R^2b,

C(0)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a,

SO₂NR²R^2a, S(O)2R⁵ a CF3;

- 18 R^4b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR³, F, Cl, alkyl, NR³R^3a, CH2NR³R^3a,

C(O)R³, CH₂C(O)R³, C(O)OR^3c, C(O)NR³R^3a,

CH(=NR³)NR³R^3a, SO2NR³R^3a, NR³SO2-C₁_₄ alkyl, NR³SO2CF3 NR³SO2-fenyl, S(O)₂CF₃, S(O)₂-C₁_₄ alkyl a S(O)₂-fenyl, CF₃;

[5] V ještě výhodnějším provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje:

3-Methyl-1-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid;

3-Methyl-1-(2-methoxy)fenyl-1H-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(3-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(2-hydroxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(3-hydroxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-hydroxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-fluor-(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2'• · ··»·· ·· ·«

- 19 -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-jod-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-N-karboxyldimethylamin)fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-a-methyl-N-pyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5- (2-methansulfonyl)fenyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidinokarbonyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidino karbonyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-sulfonamido)fenyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(-karboxyl-3• · ·

	• ·		• I ··
•	•	•	• · · ·
•	• «	• ·	• · · · ·
•		•	• ·
	_> *

hydroxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Brom-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-(4-fenoxy)-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol;

2-Metoxy-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Thiomethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Methylsulfoxid-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Methylsulfon-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Kyano-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen -4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-N,N-Dimethylamino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-(1-Pyrrol)-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

3-(4-Methoxyefnyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin• V »· » · 9

9 9 · · · 9 < 4 « * · 9 · · 9 4 · 9 · · · • 9 9 · · · · • 9 9· ··· 494· ·· 49

- 21 -2-yl]aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin;

3-(4-Methoxyefnyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karboxymethyl-isoxazolin;

3-(4-Methoxyefnyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-(N-karbomethoxymethyl)karboxamido methyl-isoxazolin;

3- (4-Methoxyefnyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-1-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl-isoxazolin;

1-(4-Methoxyefnyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1·]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;

3-Methyl-1-(4-methoxy-3-chlor)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-trifluormethoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (3-Bromfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2’-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(3-Jodfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(3,4-Methylendioxanfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[ (2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid;

• · · · * · · · • · · · • · · · · · • · • · ti

1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid-3-pyrazolkarboxylová kyselina;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid;

1-(4'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2¹ -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1-pyridyl-1'-fenyl]-4-yl)karboxyamid;

1-(3' , 4'-Dichlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (3'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

2- Amino-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Amino-4-[4-fluorfenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Amino-4-[3-bromfenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-[3-bromfenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

23·-..·

Ν-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylthio)pyrazol-5-karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulf onylf enyl)pyrimid-2 -yl)pyrazol-5-karboxyamid;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1’]-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(4-Benzoylpyrrolidno)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylthio)-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)-3-(methylthio)-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(4-Benzoylpyrrolodino)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl )-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-karbomethoxy-ΙΗ-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)fenyl)pyrimidin-2-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-2-karbomethoxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3-aminopyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

• · ·

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3-methoxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5- (2-aminosulfonyl)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-amidino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))-1-(4-methoxyfenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H,5H)dion;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karbomethoxy-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-hydroxymethyl- (N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylkarbamoyl)imino) fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methylsulfamoyl)imino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-amidino)fenyl)methyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)methyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((1-(pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-methylimidazo-l-yl))fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-methylimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(4-methylimidazol-l-yl}fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karbomethoxy-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karboxy-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid;

1-(4¹-Methoxyfenyl)-3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)anilid)-1H -pyrazol-3-yl-karboxylová kyselina;

• · ·

- 26 1-(4¹-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-N-(4 ' -pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1- (4'-Methoxyfenyl)-3-kyanomethyl-lH-pyrazol-5-N-(4 ' -pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

2- (1'-(4'¹-Methoxyfenyl)-5'- (4''-pyrrolidinylon)anilid-lH-pyrazol-3'-yl)octová kyselina,·

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-brommethyl-lH-pyrazol-5-N-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4¹-Methoxyfenyl)-3-aminomethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4¹-Methoxyfenyl)-3-(imidazol-l-yl)methyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-lH-pyrazol -5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

- 27”1-(4'-Methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4¹-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1¹]-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2¹ -hydroxylmethylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-sek.butyl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4¹ -(3¹'-methyl -3''-pyrazolin-5''-on-2''-yl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4 ' - (6 ' '-methyl benzothiazol-2'¹-yl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(3'-4'-dibromfenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-n.butyl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(4 ' ' -methylpiperidino)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(2'' -methylimidazol-l''-yl)fenyl)karboxyamid;

• · <

I

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxy(N-methylimidazo-2-yl)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(imidazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(1-benzyl-imidazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-karboxy(imidazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-(4-methoxyfenyl)amino-(2-thiazolyl)methyl)fenyl)))karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-karboxy(4,5-dihydrothiazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-4-(2-(4',5¹-dihydro-1¹H-imidazol-2'yl)fenyl)karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-2¹aminoethylenkarboxyamid)fenyl)karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenyl]karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-[4-(N-methyl-4,5,6-trihydropyrimid-2-yl)-fenyl]karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-l-(2-fluor-4-imidazolinfenyl)karboxyamid,·

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-l-(2-fluor-4-N-methylimidazolinfenyl)karboxyamid ;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-1-N-methylimidazo-2-yl)fenyl]karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N- [4-karbonylguanidin)fenyl]karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]karboxyamid;

2- (Karboxyamid)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5- [ (2¹ -aminosulfony1-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2- (2-Methoxyethylamino) -4- [ (4-methoxy) fenyl] -5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2- (3-Hydroxypropylamino) -4- [ (4-methoxy) fenyl] -5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol ;

2-(2-Kyanoethylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2 ' -aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(3-Methoxypropylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(N-b-Alanyl)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(Isopropylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(1,3-Dihydroxy-2-propylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl] - 5-[(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-[(Methoxykarbonyl)methylamino]-4-[(4-methoxy)fenyl]-5 - [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(N-Glycyl-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(karboxyamid)-lH-pýrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[(2-hydroxyethyl)karboxyamid)-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid-3-hydroxámová kyselina;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[fenylkarboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(3-hydroxypropyl)karboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[3-methylkarboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4 -(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(benzyl)karboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4 -(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(dimethyl)karboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(fenylethyl)karboxyamid]-lH-pyrazol-5 -[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(2-hydroxyfenyl)karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(3-hydroxyfenyl)karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(4-hydroxyfenyl)karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4 - (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (methoxykarbonyl) amino] -lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3-amino-lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)methylamino] -1H-pyrazol-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (2-hydroxy) ethylamino] -lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [E-2- (methoxykarbonyl) ethenyl] -1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[2-(methoxykarbonyl)ethyl] -1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [E-2 - (karboxy) ethenyl] -lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[2-(karboxy)ethyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxyamid)ethenyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-(hydroxypropyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-propyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-kyano-lH-pyrazol-5- [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(amidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(N-hydroxyamidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; a

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1·]-bifen-4-yl)karboxyamid-4-karboxylová kyselina;

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli.

[6] Ve druhém provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny obecného vzorce II:

II nebo jejich stereoisomery nebo farmaceuticky přijatelné soli, kde

M je vybrán ze skupiny:

Z je vybrán z C(O)CH2 a C(O)NR²;

R^la je - (CH₂) J.-R¹ ;

R¹' je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C]__3 alkyl, F,

Cl, Br, CH(CH₂OR²)2, (CF2)rCF3, (CH2)rOR², NR²R^2a, S(O)pR^2b, NR²(CH2)rOR², NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^a, C(O)NR²(CH2)_rOR² , a SO₂NR²R^2a;

R , pri každém vyskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

R , pri každém vyskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₄_g alkyl, benzyl, fenethyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF3, C_1-4 alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 6 členný • · · · · · ···· • · · ·· ♦ · · · ·· · · · · • · · · · · · heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy •vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří 5 nebo 6-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R⁴, který obsahuje 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0, a S;

R³, při každém výskytu, je vybrán ze souboru, zahrnující H, C_1-4 alkyl, a fenyl;

A je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl, pyrimidyl, a A je substituován 0 až 2 R⁴;

B je vybrán z H a Y;

Y je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl, , . . ' 4a tetrazolyl, a morfolmo, a Y je substituován O az 2 R ;

R⁴, při každém výskytu, je vybrán ze souboru zahrnující F, Cl, Br, I, C(O)NR²R^2a, a (CF₂)_rCF₃;

R^4a, při každém výskytu, je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br, I, C4_4 alkyl, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a' NR²SO2-C1_4 alkyl, S(O)pR⁵, a (CF2)_rCF₃;

R⁵, při každém výskytu, je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C₄_g alkyl, fenyl a benzyl;

p je 0,1 a 2; a rjeO, 1, 2a3.

[7] V dalším výhodném provedení předkládaný vynález poskytuje nové sloučeniny vybrané ze souboru, který zahrnuje:

3-Methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5- (Ν- (2-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

2-Amino-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol; a

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl - [1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol;

Ve třetím provedení předkládaný vynález poskytuje farmaceutické prostředky, zahrnující farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Ve čtvrtém provedení předkládaný vynález poskytuje nový způsob léčení nebo prevence thromboembolických chorob, zahrnující podání pacientovi, v případě potřeby takové léčby, terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelné soli.

Sloučeniny podle vynálezu mohou obsahovat asymetrická centra. Sloučeniny podle vynálezu obsahující asymetricky substituované atomy mohou být izolovány v opticky aktivních nebo racemických formách. Způsoby přípravy opticky aktivních forem jsou dobře známé v tomto oboru. Jedná se například o optické štěpení racemických forem nebo o přímou syntézu z opticky aktivních výchozích látek. Popsané sloučeniny mohou také zahrnovat mnoho geometrických izomerů vznikajících na olefinické vazbě, C=N dvojné vazbě apod., a všechny takto odvozené stabilní izomery spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Jsou popsány cis a trans optické izomery sloučenin podle předkládaného vynálezu a mohou být izolovány jako směsi izomerů nebo jako oddělené izomerní formy. Pokud není ve vzorci či názvu specificky vyznačena stereochemie, rozumí se, že pod tento vzorec či název spadají všechny chirální, • · • · · · · · ···· • · ···· · · · ··· ··· • · · · · · · • · ·· ······· · · ··

- 36 diastereomerické nebo racemické formy a všechny geometrické izomerické formy popsané struktury.

Pod označením substituovaný se zde rozumí, že kterýkoliv alespoň jeden z atomů vodíku připojených k takto označenému substituentu je nahrazen substituentem zvoleným z definičního souboru, za předpokladu, že se nepřekročí normální mocenství takového atomu a že má výsledná substituce za následek vznik stabilní sloučeniny. Pokud je takovým substituentem ketoskupina (tj. skupina =0), potom jsou takovým způsobem nahrazeny dva atomy vodíku. Keto substituenty nejsou přítomné na aromatických částech.

Předkládaný vynález také zahrnuje všechny isotopy atomů, nacházejících se ve sloučeninách podle -vynálezu. Izotopy zahrnují atomy, mající stejné atomové číslo, ale různé hmotové číslo. Jako neomezující příklad se uvádějí isotopy vodíku, zahrnující deuterium a tritium. Isotopy uhlíku zahrnují C-13 a C-14.

Jestliže se některá z proměnných (například R^) vyskytuje vícekrát než jednou v jakékoliv složce nebo vzorci sloučeniny, její definice je v každém výskytu nezávislá. Tak například, jestliže se uvádí, že skupina je substituována 0 až 2 R⁶, pak uvedená skupina může být případně substituována až dvěma skupinami R®, přičemž R^ je v každém výskytu nezávisle vybrán z definice R⁶. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám.

Pokud vazba k substituentu křižuje vazbu spojující dva atomy v kruhu, potom může být substituent vázán ke kterémukoliv atomu kruhu. Pokud se neuvádí u substituentu atom, kterým je vázán ke zbytku sloučeniny daného vzorce, potom může být takový substituent vázán kterýmkoliv atomem substituentu. Jsou rovněž přípustné kombinace substituentů • · a/nebo proměnných, ovšem za předpokladu, že vedou ke stabilním sloučeninám.

Pod pojmem ^l'C₁_₆ alkyl se rozumí nasycené alifatické uhlovodíkové skupiny s řetězcem přímým a rozvětveným, které obsahují uvedený počet atomů uhlíku a příklady takových skupin zahrnují, nikoliv však s omezením, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek.butyl, terc.butyl, pentyl a hexenyl. Pod pojmem alkenyl se označují uhlovodíkové řetězce s přímou nebo rozvětvenou konfigurací a které mají jednu nebo více nenasycených vazeb uhlík-uhlik a které se mohou vyskytovat v kterémkoliv stabilním místě celého řetězce. Jako příklady se uvádějí ethenyl, propenyl apod.

Pod pojmem halogen jak se ho používá v tomto textu, se rozumí fluor, chlor, brom a jod a pojmu protiion se používá pro označení malého, negativně nabitého zbytku, jako je chlorid, bromid, hydroxid, acetát, sulfát apod.

Pod pojmem karbocykl nebo karbocyklický zbytek jak se zde používá se rozumí kterýkoliv stabilní 3- až 7-členný monocyklický nebo nebo 7- až 13-členný bicyklický nebo tricyklický kruh, přičemž kterýkoliv z nich může být nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický. Příklady zahrnují, nikoliv však s omezením, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl, adamantyl, cyklooktyl; [3.3.0]bicyklooktan, [4.3.0]bicyklononan, [4.4.0]bicyklodekan (dekalin), [2.2.2]bicyklooktan, fluorfenyl, fenyl, naftyl, indanyl, adamantyl nebo tetrahydronaftyl (tetralin).

Pod pojmem heterocyklus nebo heterocyklický zbytek se rozumí stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický, nebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru • ·

- 38 zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Do rozsahu tohoto pojmu také spadají bicyklické skupiny, v nichž je některý z výše definovaných kruhů přikondenzován k benzenovému kruhu. V takových skupinách mohou být dusíkové a sírové heteroatomy oxidovány. Heterocyklický kruh může být připojen ke své pendantní skupině na kterémkoliv heteroatomů nebo atomu uhlíku, který umožní vznik stabilní struktury. Výše uvedené heterocyklické kruhy mohou být substituovány na uhlíkovém nebo dusíkovém atomu, za předpokladu, že vzniknou stabilní sloučeniny. Atom dusíku může být případně kvarternizován. Je výhodné, když celkový počet atomů síry a kyslíku je větší než 1 a když jsou tyto heteroatomy navzájem nesousední. Pod pojmem aromatický heterocyklický systém se rozumí stabilní 5- až 7-členný monocyklický nebo bicyklický, nebo 7- až 10-členný bicyklický kruh, který je nasycený, částečně nenasycený nebo aromatický a obsahuje atomy uhlíku a 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík a síru. Je výhodné, když celkový počet atomů S a 0 v aromatickém heterocyklu není větší než 1.

Příklady heterocyklu zahrnují, nikoliv však s omezením, akridinyl, azocinyl, benzimidazolyl, benzofuranyl, benzothiofuranyl, benzothiofenyl, benzoxazolyl, benzthiazolyl, benztriazolyl, benztetrazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzimidazolyl, karbazolyl, 4aH-karbazolyl, karbolinyl, chromanyl, chromenyl, cinnolinyl, dekahydrochinolinyl, 2H,6H-1,5,2-dithiazinyl, dihydrofuro[2,3-b]tetrahydrofuran, furanyl, furazanyl, imidazolidinyl, imidazolinyl, imidazolyl, ΙΗ-indazolyl,, indolenyl, indolinyl, indolizinyl, indolyl, 3H-indolyl, isobenzofuranyl, isochromanyl, isoindazolyl, isoindolinyl, isoindolyl, isochinolinyl, isothiazolyl, isoxazolyl, morfolinyl, naftyridinyl, oktahydroisochinolinyl, oxadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl,

1,2,5-oxadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, oxazolidinyl, oxazolyl, oxazolidinyl, pyrimidinyl, fenantridinyl, fenantrolinyl, • · » * • · · · • · · · • · · · · • · ·

- 39 fenazinyl, fenothiazinyl, fenoxathiinyl, fenoxazinyl, ftalazinyl, piperazinyl, piperidinyl, pteridinyl, purinyl, pyranyl, pyrazinyl, pyrazolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridooxazol, pyridoimidazol, pyridothiazol, pyridinyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, 2H-pyrrolyl, pyrrolyl, chinazolinyl, chinolinyl,

4H-chinolizinyl, chinoxalinyl, chinuklidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydroisochinolinyl, tetrahydrochinolinyl, 6H-1,2,5-thiadiazinyl,

1.2.3- thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl,

1.3.4- thiadiazolyl, thiantrenyl, thiazolyl, thienyl, thienothiazolyl, thienooxazolyl, thienoimidazolyl, thiofenyl, triazinyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1,2,5-triazolyl,

1.3.4- triazolyl a xantenyl. Výhodné heterocykly zahrnují, nikoliv však s omezením, pyridinyl, furanyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyrrolidinyl, imidazolyl, indolyl, benzimidazolyl, ΙΗ-indazolyl, oxazolidinyl, benzotriazolyl, benzisoxazolyl, oxindolyl, benzoxazolinyl nebo isatinoyl.

Jsou rovněž zahrnuty kondenzované kruhové a spiro sloučeniny obsahující například shora uvedené heterocykly.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelný se zde rozumí sloučeniny, materiály, prostředky a/nebo dávkové formy, které jsou, v rozsahu zdraví z lékařského hlediska, vhodné pro použití s tkáněmi lidských bytostí a zvířat bez nadměrné toxicity, podráždění, alergické odezvy nebo dalších problémů nebo komplikací za zachování přiměřeného poměru užitek/riziko.

Pod pojmem farmaceuticky přijatelné soli, jak se ho používá v tomto textu, se rozumějí deriváty sloučenin podle vynálezu, které jsou modifikovány vytvořením jejich solí s kyselinami nebo bázemi. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují, nikoliv však s omezením, minerální nebo organické soli bázických zbytků, jako jsou aminy; nebo alkalické či organické soli kyselých zbytků jako jsou soli • ft karboxylových kyselin apod. Farmaceuticky přijatelné soli zahrnují konvenční netoxické soli kvarterních amoniových solí mateřských sloučenin, například z netoxických anorganických nebo organických kyselin. Například takové konvenční soli zahrnují takové deriváty anorganických kyselin, jako je kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfamová, fosforečná, dusičná apod.; a takové soli připravené z organických kyselin, jako je kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, jablečná, vinná, citrónová, askorbová, pamoová, maleinová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová, ethansulfonová, šúavelová, isethionová apod.

Farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu je možné vyrábět syntézou z mateřské sloučeniny, která obsahuje bázický nebo kyselý zbytek, konvenčními chemickými postupy. Obecně se soli připravují tak, že se volná báze nebo kyselina nechá reagovat se stechiometrickým množstvím nebo nadbytkem požadované solitvorné báze nebo kyseliny ve vodě nebo v organickém rozpouštědle nebo v jejich směsích. Obecně, je vhodné nevodné prostředí, jako je ether, ethylacetát, ethanol, isopropanol nebo acetonitril. Seznam vhodných solí je uveden v Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. vydání, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, str. 1418, zde uváděné jako odkaz.

Pod označením proléčiva se rozumějí struktury vzniklé kovalentním připojením účinného mateřského léčiva obecného vzorce I k nosiči, z něhož je mateřské léčivo uvolněno in vivo, když je proléčivo podáno savčímu subjektu. Proléčiva sloučenin obecného vzorce I se připravují modifikací funkčních skupin přítomných v těchto léčivech, aby ke štěpení takových modifikací, za vzniku mateřské sloučeniny, došlo při rutinní manipulaci nebo in vivo. Proléčiva zahrnují sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je •

« ·

- 41 hydroxyskupina, aminoskupina nebo sulfhydrylová skupina připojená k jiné skupině, která se po podání savčímu subjektu znovu odštěpí za vzniku volné hydroxyskupiny, volné aminoskupiny nebo volné sulfhydrylová skupiny. Jako neomezující příklady proléčiv se uvádějí acetáty, formiáty a benzoáty vytvořené na alkoholické nebo aminové funkční skupině sloučeniny obecného vzorce I apod.

Pod pojmem stabilní sloučenina nebo stabilní struktura se rozumí sloučenina, která je dostatečně robustní, aby zůstala zachována při izolaci na užitečný stupeň čistoty z reakční směsi a formulaci do účinného terapeutického činidla.

Syntézy

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou připravit řadou různých způsobů, které jsou známé odborníkům v oboru organické syntézy. Sloučeniny podle vynálezu je možno syntetizovat dále popsanými způsoby a syntetickými postupy známými z oboru organické chemie. Také lze použít různých variací dále uvedených či popsaných postupů. Výhodné postupy zahrnují, nikoliv však s omezením, ty, které jsou popsány dále. Reakce se provádějí ve vhodném rozpouštědle vůči reakčním složkám a použitým materiálům a vhodné pro účinnou transformaci. Je třeba brát v úvahu, aby funkční skupiny přítomné v molekule byly konzistentní s navrhovanými transformacemi. To bude někdy vyžadovat modifikaci syntetických stupňů nebo vybrat zvláštní postup, aby se získala žádaná sloučenina podle vynálezu. Je třeba vzít v úvahu, že další úvahy v plánování jakékoliv syntetické cesty v tomto oboru spočívají v rozumném výběru chránících skupin pro reaktivní funkční skupiny přítomné ve sloučeninách podle vynálezu. Autoritativní výčet popisující řadu alternativ uvádí Greene a Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley and Sons, 1991) . Všechny citace jsou zde uváděny jako odkaz.

·· • 99 99

9 9 9 9 9 9 9 • · 9 * 4 4 • · 4 444 99 9

9 «4 • 44 4444 44 44

Příklady provedení vynálezu

Příprava sloučenin vzorce I s pětičlenným heterocyklickým j ádrem

Obecný postup přípravy sloučenin vzorce I je uveden ve schématu la-b. Kruh M může být N-vázán nebo C-vázán ke kruhu uváděném v následujícím schématu jako kruh D. B' a jsou chráněné funkční skupiny, které mohou být převedeny na R, Ba R^la. Je třeba vzít v úvahu, že skupina E může být nebo nemusí být chráněna v závislosti na požadavcích použité chemie. Sloučeniny se také mohou připravit záměnou sekvencí reakčních stupňů, jak je popsáno ve schématu 1. Pro N-vázaný kruh M, se vhodně aminosubstituovaný kruh D zpracuje při podmínkách popsaných v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weisberger, A. a Taylor, E. C. , vyd. John Wiley & Sons nebo jak je popsáno později v syntézní sekci poskytující N-vázaný kruh M. Další modifikace a odstranění chránících skupin poskytuje N-vázaný kruh M, se substituenty R, Z-A-B a R^la.

Schéma la

Pro heterocykl

M vázaný přes dusík

fK /

Z-A-B'

R^f • · • ·

- 43 Pro C-vázaný pětičlenný kruh M se shora uvedený anilin diazotuje kyselinou dusitou a zpracuje se s NaBr a ziská se heterocyklický bromid. Zpracování s η-BuLi následované DMF poskytuje aldehyd, který se může převést na kruh M, jak je popsáno v The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weisberger, A. a Taylor, E. C., vyd. John Wiley & Sons nebo jak je popsáno později v syntézní sekci. Další prekurzorové funkční skupiny, jako kyselina, kyanid, methylketon, atd. se mohou použít pro tvorbu kruhu M. Další modifikace a odstranění chránících skupin mohou vést k pětičlennému kruhu M substituovanému s R, Z-A-B a R^la. Odpovídající C-vázaný šestičlenný kruh M se může získat přeměnou shora uvedeného bromidu s n-butyllithiem a triisopropylborátem za získání boronové kyseliny. Suzukova kopulace s vhodným heterocyklickým bromidem, následovaná modifikacemi a odstraněním chránících skupin dává C-vázaný šestičlenný kruh M se substituenty R, Z-A-B a a R^la.

Schéma lb

Pro heterocykl M vázaný přes uhlík • · • ·

(CO₂H,CN, COCH₃)

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde M-heterocykl je thiazol, se mohou připravit podle postupů popsaných ve schématu 2. Vhodně hromovaný kruh D se může převést na beta-ketoester několika způsoby. Jedna výhodná metoda zahrnuje transmetallaci s alkyllithiovým reagentem následovanou ochlazením s DMF za získání odpovídajícího aldehydu. Přidáním ethyldiazoacetátu v přítomnosti chloridu cínatého se získá přímo beta-ketoester. Jsou vhodné i další methody pro tuto konverzi, jedna z nich zahrnuje

Reformatskyho reakci aldehydu následovanou oxidací na beta-ketoester.

Schéma 2

Br nBuLi potom DMF

O

! N,CH,CO,R j SnClý CHp, i

1) (EtOCH=CHlSnBu₃Pd(PPh₃)2Cl2

2) H₃0NaH. (RO)₂CO THF, reflux.

or

LDA, THF -780C, (RO)₂CO

I rnR^1,NBS:or .X^-COpR _Ph|(OH)OTs)

2) R^1aC(=S)NH₂

Druhá výhodná metoda pro přeměnu bromidu na beta-ketoester zahrnuje palladiem katalyzovanou kopulaci s (ethoxyvinyl)tributylcínem následovanou kyselou hydrolýzou za získání odpovídajícího acetylového derivátu. Existuje řada method pro konverzi acetylového derivátu na beta-ketoester.

• · ·

• ·

Jedna výhodná metoda zahrnuje reakci acetylového derivátu s dialkylkarbonátem v přítomnosti báze jako je hydrid sodný nebo lithiumdiisopropylamid. Beta-ketoester se může konvertovat na odpovídající thiazolové deriváty bromací s NBS následovanou cyklizaci s vhodnou thiomočovinou nebo thioamidem v rozpouštědle jako je ethanol nebo tetrahydrofuran. Metoda pro tuto konverzi probíhající v jedné nádobě zahrnuje zpracování beta-ketoesteru s hydroxytosyloxyjodobenzenem v acetonitrilu, za vzniku meziproduktu alfa-tosyloxy-beta-ketoesteru, následované přidáním thiomočoviny nebo thioamidu k účinnější cyklizaci na odpovídající thiazol. Manipulace této esterové skupiny těchto thiazolů může potom vést ke sloučeninám, obsahujících vhodnou skupinu Z-A-B. Jestliže Z=CONH, mohou být použity standardní metody peptidového kopulování s vhodným aminem, jako je reakce esterové skupiny s hlinitým činidlem odvozeným od aminu. Jestliže Z=COCH2, může být tvorba chloridu kyseliny standardními způsoby následována přidáním vhodného zinečnatého činidla. Skupina R^la na thiazolovém kruhu může být také manipulována za poskytnutí řady různých skupin. Například jestliže se použije močovina jako cyklizační složka, vznikne 2-aminothiazol. Tato aminoskupina může být snadno diazotována a vytěsněna vhodným halogenidem mědi za získání 2-halothiazolů. Atom halogenu může být snadno vytěsněn různými nukleofily uhlíku, dusíku, kyslíku a síry za vzniku řady alkylových, arylových, heteroatomových a heterocyklických derivátů R^la.

Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je CONH se mohou připravit jak je uvedeno ve schématu 3. Vhodně substituovaný amin (E-D-NH₂) se acyluje s ethyloxalylchloridem. Vzniklý amid se může převést na tetrazol bud' metodou kterou popsal Duncia (J. Org. Chem.

1991, 2395-2400) nebo Thomas (Synthesis 1993, 767-768, 1993). Amid se může nejprve převést na iminoylchlorid a potom reaguje s NaN₃ za vzniku 5-karboethoxytetrazolu (J. Org. Chem. 1993,

······· ··

58, 32-35 a Bioorg. & Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). 5-karboxytetrazol se potom kopuluje s vhodným aminem (BANH₂) podle metody popsané Weinrebem (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171-4174). Finálním odstraněním chránící skupiny, jak je popsáno dále, se získá žádaný produkt.

Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je -COse mohou také připravit přes iminoylchlorid (Chem. Ber. 1961, 94, 1116 a J. Org. Chem. 1976, 41, 1073), za použití vhodně substituovaného acylchloridu jako výchozího materiálu. Ketonový linker může být redukován na sloučeninu, kde Z je alkyl.

Schéma 3

E-d-NH₂

Ct^COgEt HN-^COsEt cct ch₂ci₂zei,n D-E -

Cl

N J^CO₂Et D-E

Tetrazolové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde Z je SO₂NH-, -S-, -S(0)-, SO₂ se mohou připravit jak je uvedeno ve schématu 4. Vhodně substituovaný thiokyanát reaguje s azidem sodným za vzniku 5-thiotetrazolu (J. Org. Chem.

1967, 32, 3580-3592) . Thiosloučenina může být alkylována (J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200) a potom oxydována na sulfoxid nebo sulfon. Thiosloučenina může být převedena na sulfonylchlorid a potom reaguje s aminem za vzniku žádaného • ·

sulfonamidu. Tetrazolové sloučeniny podle vynálezu, kde Z je -0- se mohou připravit stejným způsobem jak je popsáno ve schématu 4 za použití vhodně substituovaného isokyanátu jako výchozího materiálu.

Schéma 4

I nh₂-ab

N-N

H

N-AB

N-N

I

Tetrazolové sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde Z je NH-, -NHC0-, -NHS0₂- se mohou připravit z 5-aminotetrazolu, který se může připravit Smilesovým přesmykem jak je uvedeno ve schématu 5. Thiosloučenina, jak je připravena jak je popsáno ve schématu 4 se alkyluje s 2-chloracetamidem. Vzniklá sloučenina se zahřívá při zpětném toku v ethanolickém hydroxidu sodném za získání odpovídajícího 5-aminotetrazolu (Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). Vzniklý 5-aminotetrazol se potom může alkylovat nebo acylovat za vzniku žádaných produktů.

• · · · • · ·

Schéma 5

N-N d-e nh₂

N-N vw*

D-E O

NaOH/EtOH i, N

N-N

W 'n^nh₂

D-E

N-vázaný imidazolový kruh M se může připravit syntetickou cestou uvedenou ve schématu 6. Alkylací E-D-NH2 s 2-bromethylacetátem následovanou reakcí s Goldovým činidlem v přítomnosti báze, jako je NaOMe nebo LDA se získá imidazolový kruh M.

Schéma 6

e._d.nh₂

BrO OEt

Obecný postup přípravy C-vázaného imidazolového kruhu M je popsán ve schématu 7. Aldehyd E-D-CHO ze schématu 1 se může převést na kyanosloučeninu zpracováním s hydroxylaminem a potom dehydratací s POC1₃. Amidin se může získat z kyanosloučeniny Pinnerovou reakcí a potom se cyklizuje s alfa-haloesterem, ketonem nebo aldehydem za vzniku imidazolového kruhu M. Alkylace nebo acylace imidazolového kruhu vede k dalším modifikacím, jak je uvedeno ve schématu 1.

Schéma 7 'D .CHO •tr

CN

NH O

R^1a

Hal

Jak je uvedeno ve schématu 8, pyrazolový kruh M obecného vzorce I, jak je popsán ve schématu 1, se může připravit kondenzací vhodně substituovaného hydrazinu s různými diketoestery. Kondenzace tohoto typu typicky vedou ke směsi pyrazolových regioizomerů, které se mohou účinně rozdělit sloupcovou chromatografií na siliakgelu. Hydrolýzou esterů, následovanou kopulací s vhodným aminem se získá žádaný amidový meziprodukt. Různé substituenty na pyrazolu Nl mohou pak být převedeny za získání řady benzo, heterocyklických a bicyklických sloučenin.

Schéma 8₃1a ,CO₂Et

NHNH₂

E-D

EtO₂

N ₃1a

I

R’^{a N}'_N-'CO₂Et E-D ⁺ e-D

Sloupcová chromatografie potom LiOH, THF, voda

1. Kopulace BaNH₂

1a

2. HCI/MeOH 2. (NH₄)₂CO₃.

MeOH

D-E

N i

D-E

COOH

Pokud se shora uvedená metodologie aplikuje na diketoderiváty, rovněž se získá směs pyrazolových regioizomerů. Tyto regioizomery mohou být dále převedeny na sloučeniny vzorce I, jak je uvedeno ve schématu 9.

Schéma 9 )1a

YY o o

NHNH₂

N

N' ^R1

D-E

E-D

I

D-E ^HW^a

OMeO

R^1a= amin nebo' alkyl nebo aryl

EtO₂

Jako ve schématu 8

D-E

R^1a

Sloupcová chromatografie oxidace, esterifikace >1a a/nebo n' K_co p N CO₂Et

D-E

Pokud se použijí ke kondenzaci s hydraziny ketoimidáty, získají se odpovídající pyrazolové aminoesterové regioadukty (schéma 9). Konverze těchto meziproduktů na finální sloučeniny vzorce I se může dokončit chráněním aminové funkční skupiny s vhodnou chránící skupinou způsobem obvykle známým odborníkům nebo derivatizací (jako sulfamid ve schématu 10) a následující obecnou syntetickou strategií k přípravě sloučenin podle vynálezu.

Schéma 10

EtO₂C.

Ν NH? »

D-E

Η;

'N CO₂Et ^Me2^s°2Ci.

D-E

Pyridin

BAHNO

-Λ

NHSO₂Me N CO₂Et Ď-E Ď-E nebo

Jako ve schématu 8

MeO₂SH

N NHSO₂Me ^N'_N^CONHAB

D-E

D-E nebo

Pyrazolový esterový meziprodukt se může dále převést na ketony kuprátovou metodologií, kterou popsal Knochel a kol. (schéma 11). Alternativně se ester může redukovat buď na alkohol nebo aldehyd způsoby známými odborníkům, načež následuje reduktivní aminace s vhodným aminem na alkylamin nebo konverzí alkoholu na odcházející skupinu, která může být vytěsněna s řadou nukleofilů za vzniku meziproduktů, které mohou být dále převedeny na sloučeniny podle vynálezu.

Schéma 11 hydr potom acidchlorid potom

E-D'

ZTlL-cooEt ty

AB [HJ

Zn, CuCN, THF

O

AB /rip fd 3 / N

E-D

-CHO or CH₂OH

O—-CH₂NHAB or CHsSAB orCH^C^AB ty

E-D • ·

Thiosloučeniny, jako jsou ty, které jsou popsány ve schématu 12 se mohou snadno připravit konverzí 5-hydroxypyrazolu na thiol zpracováním s Lawessonovým činidlem v refluxujícím toluenu.

Schéma 12 >la

R

Lawesonovo ia jia /J Λ Lawe&L ^činidl° Ď-E

SH Alkyhalid

D-E

Ď-E

Oxidace

D-E O

Xx nebo

S

II

Ď-E ⁰

ΆΒ

Xy^B

N II

D-E θ nebo Ď-E °

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde pyrazolový kruh M je nahrazen 1,2,3-triazolem se mohou připravit jak je uvedeno ve schématu 13.

• · • *

- 54 Schéma 13

1. kopulace BANH₂

2. HCI/MeOH

3. (NH₄)₂CO₃, MeoH _Ria

D-E D-E

CH,KMnO4 CH(OMe)₂, hydr potom Ag₂O

Ν'

NÍ

D-E

COOH

1. kopulace BANH₂

2. HCI/MeOH

3. (NH₄)₂CO₃, MeoH

D-E

CONHAB

D-E

CONHAB

D-E

CONHAB

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, kde kruh M je 1,2,4-triazol se mohou snadno získat metodologií kterou popsal Huisgen a kol., (Liebigs Ann. Chem. 1962, 653, 105) cykloadicí nitriliminiových sloučenin (odvozených od triethylaminu a chlorhydrazonu) a vhodného nitrilového dipolarofilu, jak je uvedeno ve schématu 14.

Schéma 14

f

D-E

HZCN

EtgN, Benzen

I

D-E

ZH

Tato metodologie poskytuje širokou řadu 1,2,4-triazolu s řadou substitucí v polohách 1, 3 a 5. Alternativně se « · • * » · » » • · · · · » · ·

- 55 1,2,4-triazoly mohou také připravit metodologií podle Zecchi a kol. (Synthesis 1986, 9, 772) přes aza Wittigovu kondenzaci (schéma 15).

Schéma 15 (Ph)₃R>_N

N ^CO₂Me e-d-nh

P^,c

JL,

EtO₂

I

D-E

1a

R^1a = alkyl nebo aryl

Alternativně se mohou 1,2,4-triazoly také připravit metodologií podle Sauera a kol. (Tetr. Lett. 1968, 325)

fotolýzou 16) . Schéma 16	cyklických	uhličitanů s vhodným	nitrilem (schéma
	r13	hv, EtOAc R^1bCN	Rl? V^N

	1 D-E	R^1b = Ester, Alkyl, Aryl ^Rla = Fenyl nebo ester	D-E

U sloučenin podle předkládaného vynálezu mohou být estery převedeny na amidové meziprodukty Weinrebovou metodologií (Tetr. Lett. 1977, 48, 4171), t j . kondenzací vhodného aminového hlinitého komplexu s esterem (schéma 17).

·· · «

• · • « ·

- 56 Schéma 17

Isoxazolinový kruh M obecného vzorce I, kde je 4 a 5 poloha substituována, se může připravit následující

1.3- dipolární cykloadiční metodologií uvedenou ve schématu 18. Vhodný benzhydroximinoylchlorid nebo heterocyklický oximinoylchlorid nebo oxim poskytne při zpracování

1.3- dipolárním cykloadičním protokolem s vhodným

1,2-disubstituovaným olefinem jako dipolarofilem směs regioizomeru. Separace regioizomerů sloupcovou chromatografií následovaná řadou reakcí jak je popsáno dříve vede k vybranným sloučeninám. Opticky aktivní isoxazoliny se také mohou získat enzymatickým rozštěpením na regiomerní estery nebo použitím vhodného chirálního pomocného činidla na dipolarofilu, jak popsal Olsson a kol. (J. Org. Chem. 1988, 53, 2468) .

Schéma 18

E-

x

OH

X = CI e:,n. ch,ci₂ nebo X = H NaOCI. CH,Cl₂

X = H. Cl

1. Hydrolýza

2. pár NH2-AB

4-karboxamid

3-karboxamid • ·

- 57*

V případě sloučenin obecného vzorce I, kde substrát v cykloadičním postupu popsaným ve schématu 18 využívá vhodně substituovaný krotonátový ester. Krotonátové estery se mohou získat z komerčních zdrojů nebo se mohou získat z ethylbromkrotonátu reakcemi nukleofilního přemístění uvedenými ve schématu 19.

Schéma 19

2^r MeOH, CaC0₃ nebo tetrazol, triazol, imidazol, NaH/THF

Trisubstituované olefiny jako dipolarofily se mohou získat z ethylpropionátu kuprátovou chemií (schéma 20) podle postupu popsaném Deslongchampsem a kol. (Synlett 1994, 660) .

Schéma 20 =— C0,Et F^MejCu, RX

R’\

COjEt

Sloučeniny podle vynálezu s 1,3,4-triazolovým kruhem M se mohou snadno připravit metodologií Moderhacka a kol. (J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169) jak je uvedeno ve schématu 21.

• · · ·

5f?*- ·* • · · · · • · ··· ··· • · · ····· ·· · ·

Schéma 21 h₂n-nh y-CHlOEVz

O

E-D-NCS potom NaOH

HNO-,

HNN Á ν'

I

D-E

CH(OEt)₂

N-N

V

I

D-E •CH(OEt)₂

BA.

ABBr, NaH

N-N // w

Hydr

NBS potom alkohol

CH(OEt)₂

D-E

N-N

D-E

CO₂Et

N-N // V ,N—AB

D-E

Hydr.

oxidace dekarboxylace Jako ve schématu 1 [H] přes Weinreb

N-N
	.OH
N
D-E
	X	N-N N I D-E

N-N // V'

D-E ⁰

I

D-E

ΆΒ

X = nic nebo H nebo alkyl nebo heteroatom

Tato reakce zahrnuje kondenzaci karbazidu s vhodně substituovaným komerčně dostupným thioisokyanátem na deriváty cyklické thiomočoviny, jak je uvedeno shora. Alkylační nebo nukleofilní vytěsňovací reakce na thionovém derivátu vedou k thio alkylovému nebo arylovému meziproduktu, který může být hydrolyzován, oxidován a dekarboxylován na 5-H 2-thio triazolový meziprodukt, který může být snadno převeden na sloučeniny podle vynálezu. Alternativně může být thionomočovinový meziprodukt oxidován přímo na 2-H triazol, který může být převeden na ester a ten potom podroben různým reakcím uvedeným shora za získání sloučenin podle vynálezu.

• · ·

- 59 Estery mohou být také převedeny na aminy Hoffmannovým přesmykem a tato metodologie poskytuje různé analogy podobné těm, které byly uvedeny shora. Cyklický thionomočovinový meziprodukt může být také oxidován na sulfonylchlorid způsoby uvedenými v dřívějších příkladech. Tak se opět získají sulfonamidy uvedené ve schématu 22.

Schéma 22

HN-N

CH(OEt)2 i

D-E

Cl₂, AcOH

N-N O.. J/ V

Cl

D-E

CH(OEt)₂

T

N-N

V i

D-E

N-N

N

I

D-E jako ve schématu 21 'CO₂Et

I i

•nh₂ t

N-N O, JJ Á O=S^_K,>

BA' .NH

N'

I

D-E

N-N

Λ

N

I

D-E

NHCOAB nebo NHSO₂AB

I

D-E nhch₂ab

Schéma 23 popisuje obecné syntézy pyrazolů, které mají thio a oxidované deriváty síry. Vhodně substituovaný amin se alkyluje ethylbromacetátem a potom se hydrolyzuje na glycinový derivát. Příprava N-nitroso sloučenin se snadno dosáhne dusitanem sodným (J. Chem. Soc. 1935, 899) . Cyklizaci na syndon použitím acetanhydridu (J. Chem. Soc. 1935, 899) následuje zavedení sulfidové jednotky za použití sulfoxidu jako rozpouštědla a acetylchloridu jako aktivačního činidla • · · (Tetr. 1974, 30, 409). Fotolytické štěpení syndonu v přítomnosti acetylinické sloučeniny vede k 1,3,5 trisubstituovanému pyrazolu jako hlavnímu regioizomerů (Chem. Ber. 1979, 112, 1206). Ten může být převeden, jak je popsáno shora, na finální sloučeniny obsahující sulfidové, sulfoxidové nebo sulfonové funkční skupiny.

Schéma 23

E-D-NH₂

1) BrCH₂CO₂Me. Et₃N

LiOH. THF 3) NaNO₂, H₂O ,ch₃

NO 'e-d-^^c°^2H.ch₃

1) Ac₂O hu, HCsCV

S \

„N

£.q'' ' 'y E-D Z-A-B E-D

Kde V = _Nq₂ sO₂NR₂ nebo CO₂Me nebo N

Z-A-B E-D

2) Q₂SO, AcCI nebo N

Z-A-B

Schéma 24 ukazuje možnou syntézu isoxazolů. Substituované benzaldehydy reagují s hydroxylaminem a potom se chlorují za získání hydroximinoylchloridu podle známého postupu (J. Org. Chem. 1980, 45, 3916). Příprava nitriloxidu in sítu s triethylaminem a cykloadice se substituovaným alkinem dává směs regioizomerních isoxazolů, jak uvádí H. Kawakami (Chem. Lett. 1987, 1, 85). Příprava disubstituovaného alkinu se provede nukleofilnim napadením alkinylového anionu na elektrofilu, jak uvádí Jungheim a kol. (J. Org. Chem.

1987, 57, 4007) .

Alternativně, příprava hydroxiiminoylchloridu části R^la a reakce s vhodně substituovaným alkinem poskytuje další řadu regioizomerních isoxazolů, které se oddělí chromatograficky.

··· · · · · · ···*· · · · ··· • · · · · ·· ·· ······· ·· • ·

Schéma 24

Ε.

cr^CH0

1) NH₂OH _νΛ

2) NCS, ^E'[y^ci ' kat. HCI

1a‘ .CHO

1) NH₂OH

2) NCS, kat. HCI

N ,A .OH

Cl

Kde V = NO₂, SO₂NR₂ nebo CO₂Me, syntetický prekurzor k -Z-A-B.

Alternativní postup, kterým se připraví pouze jeden regioizomer je popsán ve schématu 25. Z methylenové formy V se odstraní chráněná skupina a silyluje se. Chlorací s chloridem uhličitým nebo fluorací s difluordibrommethanem za katalýzy triethylboranu se získá geminální dihalosloučenina, jak je uvedeno Sugimotom (Chem. Lett. 1991, 1319). Kuprátem zprostředkovaná konjugátová adičně-eliminační reakce dává žádaný alken, jak uvádí Harding (J. Org. Chem. 1978, 43,

3874).

Alternativně, acylací s chloridem kyseliny vzniká keton, jak uvádí Andrews (Tetr. Lett. 1991, 7731) a následnou reakcí s diazomethanem vznikne enolether. Každá z těchto sloučenin může reagovat s hydroximinoylchloridem v přítomnosti triethylaminu za vzniku regioizomerního isoxazolu, jak uvádí Stevens (Tetr. Lett. 1984, 4587).

• · ·

Schéma 25

X = Cl nebo F

Y n’a

Y v

Et₃N (R^1a)₂CuLi X^.R^1a

E„ .0 ó li >1a

Kde Y = OMe, Cl nebo F

V = N0₂, SO₂NR₂ nebo CO₂Me, syntetický prekurzor k -Z-A-B

Jestliže substituent jádra R^la je CH₂Q, příprava se provádí podle schématu 26. Po zpracování s LDA, reaguje výchozí ketonový materiál s PhSSO₂Ph a získá se fenylthiolátová sloučenina, která reaguje z hydrazinem v kyselině octové za vzniku pyrazolového derivátu. Pyrazolový ester reaguje s aminem nebo anilinem (předtím zpracované s AlMe₃) za získání amidu. Oxidací sulfidu s mCPBA se získá odpovídající sulfon. Odstranění sulfonu s bází, následované zachycováním s elektrofilem (Q-X) a zpracováním s Sml₂ se získá po odstranění chránící skupiny žádaná sloučenina.

• ·

Příprava 26 nh₂ / ^Δ

Schéma 27 ukazuje další způsoby přípravy pro R^la =

CH₂Q nebo COQ. Ochrana hydroxylové skupiny hydroxyacetonu s benzylhalogenidem a zpracování s bází a CO(CO₂Et)₂ dává trikarbonylovou sloučeninu. Refluxováním s NH₂OMe.HCl v pyridinu a ethanolu v přítomnosti molekulárních sít 3A se získá oxim. Cyklizaci oximu s E-D-NHNH₂ se získá pyrazol, který se může převést na odpovídající amid reakcí s aminem nebo anilinem (předtím aktivované s AlMe₃). Debénzylací katalytickou hydrogenaci se získá alkohol. Alkohol se konvertuje na tosylát s TsCl a následuje vytěsnění nukleofilem za vzniku žádané sloučeniny. Alkohol se také může oxidovat na odpovídající aldehyd nebo kyselinu nebo dále převádět na ester nebo amid.

» · · ·

Schéma 27

HO

PhCH₂CI

K₂CO₃ aceton

FH

O • · · · • · · · · • · · • · · ·

NaOMe (CO₂Et)₂

Ph

OEt

E-D-NHNH₂

HOAc

E-D'

O N-AB

E-D'

TsCI

Q-H

O N-AB

BzO

BzO.

E-D

O OEt

Příprava sloučenin vzorce I se šestičlenným heterocyklickým j ádrem

Schéma 28 popisuje přípravu sloučenin, kde M je benzenový kruh a V je nitro, chráněná sulfonamidová nebo esterová skupina a prekurzor skupiny Z sloučeniny I. Skupina V se zavede na vhodně substituovaný fenol nitrací, jak uvádí Poirier a kol. (Tetrahedron 1989, 45(5), 1415), sulfonylací, jak uvádí Kuznetsov (Akad. Nauk SSSR Ser. Khim 1990, 8, 1888) nebo karboxylací, jak uvádí Sartori a kol. (Synthesis 1988, • · ·

10, 763). Bromací s trifenylfosfinem a bromem (J. Am. Chem. Soc. 1964, 86, 964) se získá žádaný bromid. Suzukovou kopulací s vhodnou boronovou kyselinou se získá žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 28

V Z—E-D-3(OH)₂

2) Pd-,?. /=\ (Ph₃P)₄Pd _SrI Br V Na₂CO₃

Schéma 29 až 32 popisuje přípravu sloučenin, kde M je pyridin. Každé schéma představuje různé substituční struktury pro pyrimidinový kruh. Ve schématu 29 se vhodně chráněný aldehyd podrobí bazicky katalyzované kondenzaci s aktivovaným esterem za získání, po odstranění chránící skupiny, žádaného aldehydu. Refluxováním s chloridem amonným, jak uvádí Dornow a Ische (Chem. Ber. 1956, 89, 876) se získá pyridinol, který se brómuje s POBr^ (Tjeenk a kol. Rec. Trav. Chim 1948, 67, 380) a získá se žádaný 2-brompyridin. Suzukovou kopulací s vhodnou kyselinou boronovou se získá žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 29

OHC—> RlD

EtOiC

1) NHíCI

2) POBr₃

Br V _Rio

E-D-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

V

D V

Zpracováním vhodně substituovaného 5-ethoxyoxazolu s alkenem, jak uvádí Kondraťeva a kol. (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816) se získá pyridin se substituentem V v poloze ·« para. Bromací v poloze 3 jak uvádí van der Does a Hertog (Rec. Trav. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951), následovanou palladiem katalyzovanou kopulací s boronovou kyselinou se získá žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 30

F.¹

_Rib

Ν—ά Rlb E-D-B (OH) //

3r->, // <\

K-.SO,.

Br <ph₃p)₄pd _ y=g

Na-iCO

Schéma 31 popisuje přípravu třetí substituční struktury na pyridinovém kruhu. Vhodná trikarbonylová sloučenina, která se může připravit metodami popsanými ve schématu 29 se zpracuje chloridem amonným za vzniku pyridinolu, který se následně brómuje. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 31

E-D-B(OH)₂

O

V (Ph₃P)₄Pd Na2CO₃ E·»

N plb • ·

- 67 Schéma 32 vychází z vhodně substituované dikarbonylové sloučeniny a chemickým postupem uvedeným ve schématu 29 a 31 reaguje s chloridem amonným. Bromací se získá 3-brompyridin, který palladiem katalyzovanou kopulací poskytuje žádaný substituovaný pyridin.

Schéma 32

-IV,

CHO

O or

1) NH₄CI

E-D-B(OH) //

2) Br₂ , H₂SO₄

Br

-=<

(Ph₃P)₄Pd

NčlnCO}

V

Schéma 33 až 35 popisuje přípravu sloučenin, kde M je pyridazin. Každé schéma znamená různou substituční strukturu pro pyridazinový kruh. Ve schématu 33 reaguje aktivovaný ester s vhodně substituovaným α-ketoaldehydem a hydrazinem jak uvádí Schmidt a Druey (Helv. Chim. Acta 1954, 37, 134 a 1467). Konverze pyridazinonu na bromid za použití POBr₃ a palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyridazin.

Schéma 33

EcO->Cp.lb ^{+ c=}K

CHO

1) ΝΗ-,ΝΚη

NaOBC* Ν*“MP.^lb E-D-B(OH)·

-- N Ů 2) POBr₃ (Ph₃P)₄Pd

Br V Na₂CO₃

E-, jlb

Ve schématu 34, může glyoxal reagovat při bázických podmínkách s aktivovaným ketonem a následná bromace/dehydrobromace poskytuje žádaný ketoaldehyd. Alternativně, chráněný keton může reagovat s aktivovaným aldehydem, a následnou bromací/dehydrobromací, se po odstranění

- 68 chránící skupiny a oxidaci získá regioizomerní ketoaldehyd. Cyklizaci, jak uvádí Spiro a Madonia (Ann. Chim. 1958, 48, 1316) s hydrazinem a následnou palladiem katalyzovanou kopulací se získá žádaný substituovaný pyridazin.

Schéma 34 jlD

CHS

CHD

V

2) Br₂

1) NaOEt

V Br

NHgNH?

N-N rH>

E-D V

Analogicky schématu 34, ve schématu 35 může aldehyd reagovat s aktivovaným ketonem a bromaci, dehydrobromací a odstraněním chránící skupiny se získá žádaný diketon. Alternativně, regioizomerní keton může být podroben stejné reakční sekvenci za vzniku izomerního ketoaldehydu. Reakce s hydrazinem, následovaná palladiem katalyzovanou kopulací poskytuje žádaný substituovaný pyridazin.

• ·

·· · ···

Schéma 35

1) NaOEt

2) Br₂

3) TsOH 1) NaOEt o

Br

ΝΗ,ΝΗ, or

Schéma 36 a 37 popisují přípravu sloučenin, kde m je pyrimidin. Každé schéma představuje různé substituční struktury pro pyrimidinový kruh. Ve shématu 36, se kondenzací s vhodně substituovaným chloridem kyseliny a aktivovaným esterem, následovanou konjugátovou redukcí hydridem cínu (Moriya a kol., J. Org. Chem. 1986, 51 4708) získá žádaná

1,4-dikarbonylová sloučenina. Cyklizací s formamidinem nebo substituovaným amidinem a následnou bromací se získá žádaný regioizomerní pyrimidin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyrimidin.

Schéma 36 cioc-p.^ib

1) NaOEt Xtí-OoC v

2) nSu3SnH ^Ec02^c' AIBN

O, _Rlb

1) formamidin

2) POBr/Τ' c Rlb

CHO

EtO₂C—<

V _Rib

- ^! HN 2) POBr₃

5=?

v • · o-- 70 E-D-3(OH)₂

(Ph₃?)<Pd NčijCO·} £**»

Za použití podobné chemie, schéma 37 uvádí, jak může být amidin kondenzován s 1,3-dikarbonylovou sloučeninou a následně brómován v 5 poloze (J. Het. Chem. 1973, 10, 153) za získání specifického regioizomerního brompyrimidinu.

Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádaný substituovaný pyrimidin.

Schéma 37 pih

OHC O

M v

1) formamidin

2) Br,

E-D-B(OH)₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

Za použití stejného ketoaldehydu ze schématu 37 poskytuje cyklizace s vhodně substituovaným 1,2-diaminem (Chimia, 1967, 21, 510) následovaná aromatizací (Helv. Chim. Acta 1967, 50, 1754) regioizmerní směs pyrazinů, jak je zobrazeno ve schématu 38. Bromací hydrobromidové soli (US patent č. 2 403 710) se získá meziprodukt pro palladiem katalyzovaný kopulační stupeň jak je uvedeno shora.

• · • · · · • · · · • · ··· ·

Schéma 38

OHC O rf plb

V 2) CuO«Cr₂O_;. 3) H3r/Brí

- olb r_n-nfr)U'// <^‘·

N N

Br V (Ph₃?)₄Pd

Na->CO-,

K N >f

Schéma 39 a 40 popisují přípravu sloučenin, kde M je 1,2,3-triazin. Ve schématu 39 se vinylbromid podrobí palladiové kopulaci na molekulu obsahující substituent R¹¹³. Alicyklická bromace následovaná azidovým vytěsněním poskytuje cyklizační prekurzor. Krystalizaci zprostředkovanou trifenylfosfinem (J. Org. Chem. 1990, 55, 4724) se získá 1-aminopyrazol, který se následně brómuje s

N-bromsukcinimidem. Tetraacetátem olova zprostředkovaný přesmyk popsaný Neunhoefferem a kol. (Ann. 1985, 1732) poskytuje žádaný regioizomerní 1,2,3-triazin. Palladiem katalyzované kopulování poskytuje substituovaný triazin.

Schéma 39

1) R^lbCH₂Br

3) NaNi

1) NBS

N-N

N' j»lb

E-D-B(OH)₂

2) Pb(OAc)₄ /==\ Br V (Ph₃P)₄Pd Na₂CO₃ E-

Rlb

Ve schématu 40 se alken brómuje a bromid se vytěsní za získání regioizomeru azidu jako ve schématu 39. Následuje stejná reakční sekvence jak je uvedená shora a cyklizaci se získá 1-aminopyrazol. Bromací, následovanou přesmykem zprostředkovaným tetraacetátem olova se získá 1,2,3-triazin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje další žádaný • ·

- 72 triazin.

Schéma 40

Ph₃P

H->N^ N\ V “ N 'V' .v

1) NBS

V

_Rlb ^NaNl ' R _Rib		_Rlb
I) NBS N-N	E-D-3 (OH) ->
. m	-
2) ?b(OAc)₄ “ \=/	(Ph₃?)₄Pč	- _Rxb_
Br V	Na₂CO₃	^ed

N-N c

Schéma 41 a 42 popisují přípravu sloučenin, kde M je

1,2,4-triazin. Ve schématu 41 se nitril převádí použitím hydrazinu na amidrazon, který se kondenzuje s a-ketoesterem za získání triazinonu, jak uvádí Paudler a Lee (J. Org. Chem. 1971, 36, 3921). Bromace, jak uvádí Rykowski a van der Plas (J. Org. Chem. 1987, 52, 71) , následovaná palladiem katalyzovanou kopulací poskytuje žádaný 1,2,4-triazin.

Schéma 41

R^lbCN nh₂nh₂ (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃ _Rlb \sN

H₂N nh₂

E-D-B(OH)₂

0 EtO₂C— V	Rlb
POBr₃	* Ν N
Rlb w Ν N	Br v

Ve schématu 42 se k dosažení opačného regioizomeru reakční schéma uvedené shora modifikuje substitucí chráněného α-ketoesteru. To umožňuje nejnukleofilnějŠímu dusíku atakovat esterovou funkční skupinu za vzniku opačné regiochemie. Odstraněním chránící skupiny a tepelnou cyklizaci se získá • · • ·

- 73 triazinon, který se brómuje jak je uvedeno shora. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje další žádaný 1,2,4-triazin.

Schéma 42

EtO

p.^lpct:

?c-\/=^N, h₂n nh₃

R^lb ^N“<

N N

YK

Br V

E-D-B(OH)₂ _Rib (Ph₃P)₄ Pd Na₂CO₃

2) Ac. HCI

3) Δ

4) POBr₃

Schéma 43 popisuje přípravu sloučenin, kde M je

1,2,3,4-tetrazin. Lithiace vinylbromidu, transmetallace cínem, palladiem katalyzovaná karbonylace a tvoření hydrazonu poskytuje dřen pro následnou Diels-Alderovu reakci jak uvádí Carboni a Lindsey (J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342) . Reakcí s dibenzylazodikarboxylátem následovanou katalytickou hydrogenací na debenzylát a dekarboxylát se získá po bromaci žádaný l, 2,3,4-tetrazin. Palladiem katalyzovaná kopulace poskytuje žádanou substituci.

Schéma 43

Br

1) nBuLi

2) (nSu)₃SnCl ) Pd(0), CO ) EnNKKK₂

BnN n

=<

V

CO₂Sr. 1) N

BnO₂C-N

2) K₂, Pd

3) NBS

N-N n 'n

Br V

E-D-B(OH)₂

N-N n' n (Ph₃P)₄Pd

Na₂CO₃

V

E

D

V • ·

·· ··

- 74 Příprava sloučenin vzorce I obsahující bicyklické jádro

Schéma 44 a 45 ilustruje přípravu meziproduktů s benzopyrazolovým a indolovým jádrem užitečných pro přípravu sloučenin vzorce I. Výchozí pyrazol-N-oxid ve schématu 44 se může získat způsobem popsaným v Chem. Ber. (1926) 35-359) . Pyrazol N-oxid se může redukovat jakýmkoliv způsobem zahrnující trifenylfosfin v refluxujícím toluenu a následně hydrolýzou bází nitrilového substituentu na karboxylovou kyselinu za získání benzopyralového meziproduktu, který se může kopulovat obvyklým způsobem za získání sloučeniny vzorce I.

Schéma 44

Výchozí indol ve schématu 45 se může získat Fischer indolovou syntézou (Org. Syn. Col. Vol. III 725) z vhodně substituovaného fenylhydrazonu a acetofenonu. Další zpracování za použití syntetických metod zahrnuje zavedení 3-formylové skupiny působením POCI3 v DMF, případnou ochranu indolového NH skupinou SEM (TMSCH₂CH₂OCH₂C1, NaH, DMF) a oxidaci aldehydu na karboxylovou kyselinu, která je připravena na přeměnu na sloučeniny vzorce I.

• ·

·· ·· • · · * • · · · • · · · · · • · · ·· ··

- 75 Schéma 45

Příprava skupiny A-B vzorce I

Sloučeniny podle vynálezu, kde B je bud' karbocyklický nebo heterocyklický zbytek, jak je definováno ve vzorci 1 se kopulují k A, jak je uvedeno obecně a specificky v příkladu ve schématu 46 resp. 47. Jak A, tak B mohou být substituovány 0 až 3 R⁴. W je definován jako vhodně chráněný dusík, například N0₂ nebo NHBOC; chráněná síra, například S-terc.Bu nebo SMOM; nebo methylester. Výměna halogen-kov bromu v brom-B s n-butyllithiem, ochlazení s triisopropylborátem a kyselá hydrolýza poskytují žádanou boronovou kyselinu, B-B(OH)₂. Podjednotka W-A-Br může být již vázána ke kruhu M před Suzukiho kopulační reakcí. Odstraněním chránící skupiny se získá úplná podjednotka.

Schéma 46

B— Br

1) n-BuLi

2) (iPrO)jB

3) HCI

B(OH)₂

-- W-A-B >d(0)

Schéma 47 popisuje typický příklad, jak se připraví podjednotka A pro připojení ke kruhu M. 4-Bromanilin se chrání

Boc-derivátem a kopuluje se s 2-(terč.butylamino)sulfonylB— w

A I

Br ·· ·· • · · · • · · · ·· · ··· • ·

- 76 fenylboronovou kyselinou při Suzukiho podmínkách. 2-(terč.butylamino)sulfonylfenylboronová kyselina se připraví podle metody kterou popsal Rivero (Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 189). Odstranění chránící skupiny s TFA poskytuje aminobifen-4-ylovou sloučeninu. Aminobifenyl-4-yl se potom kopuluje k jádru struktur, jak je popsáno dále.

Schéma 47

NH-:

NaH (BOC)₂O p .

NHBOC

B(OH)·

Pd (0)

SO,NH-t-Bu

Jestliže B je definováno jak X-Y, aplikuje se následující postup. Skupiny A a B jsou dostupné buď z komerčních zdrojů známých z literatury nebo se snadno připraví adaptací standardních postupů známých odborníkům v organických syntézách. Požadované reaktivní funkční skupiny připojené k analogům A a B jsou buď také dostupné buď z komerčních zdrojů známých z literatury nebo se snadno připraví syntézou adaptací standartních postupů známých odborníkům v oboru syntéz. V tabulce která následuje je uvedena chemie požadovaná k účinné kopulaci A k B.

Tabulka A: Příprava amidových, esterových, močovinových, sulfonamidových a sulfamidových vazeb mezi A a B.

jestliže A obsahuje:

pak reaktivní substituent Y je:

získá se následující produkt A-X-Y:

A-NHR² jako substituent

C1C(O)-Y

A-NR²-C(0)-Y • · ·· ·· · · · · · ·

..... · J . .. · : : . · · · ··: ··:

• · · ........

- 77 sekundární NH C1C(O)-Y jako část kruhu nebo řetězce

A-C(O)-Y

A-OH jako C1C(O)-Y substituent

A-O-C(O) -Y

A-NHR² jako C1C(0)-CR²R^2a-Υ A-NR²-C(0)-CR²R^2a-Y substituent sekundární NH C1C(0)-CR²R^2a-Y A-C (0)-CR²R^2a-Y jako část kruhu nebo řetězce

A-OH jako C1C(0)-CR²R^2a-Y A-O-C(0)-CR²R^2a-Y substituent

A-NHR² jako C1C(O)NR²-Y substituent

A-NR²-C(0)-nr²-y sekundární NH C1C(O)-NR²-Y A-C(0)-NR²-Y jako část kruhu nebo řetězce

A-OH jako C1C(O)NR²-Y A-O-C(0)-NR²-Y substituent • · ·

A-NHR² jako C1SO₂-Y substituent	a-nr²-so₂-y
sekundární NH C1SO₂-Y jako část kruhu nebo řetězce	a-so₂-y
A-NHR² jako C1SO₂-CR²R^2a-Y substituent	A-NR²-S0₂-CR²R^2a-Y
sekundární NH ClSO₂CR²R^2a-Y jako část kruhu nebo řetězce	A-SO₂-CR²R^2a-Y
A-NHR² jako C1SO₂-NR²-Y substituent	a-nr²-so₂-nr²-y
sekundární NH C1SO₂NR²-Y jako část kruhu nebo řetězce	a-so₂-nr²-y
A-C(O)C1 HO-Y jako jako substituent	A-C(O)-0-Y

A-C(O)-NR²-Y

A-C(O)C1 NHR²-Y jako substituent • · • e • 0 · ·

0 · · • · 0 00 0

0 0

A-C(O)Cl	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	A-C(O)-Y
ACR²R^2a-C(0)Cl	HO-Y jako substituent	A-CR²R^2aC(0)-0-Y
ACR²R^2a-C(0)Cl	NHR²-Y jako substituent	A-CR²R^2aC(O)-NR²-Y
ACR²R^2a-C(0)Cl	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	A-CR²R^2aC(O)-Y
aso₂ci	NHR²-Y jako substituent	a-so₂-nr²-y
aso₂ci	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	a-so₂-y
ACR²R^2aSO₂Cl	NHR²-Y jako substituent	A-CR²R^2aSO₂-NR²-Y
ACR²R^2aSO₂Cl	sekundární NH jako část kruhu nebo řetězce	A-CR²R^2aSO₂-Y

• ·

- *80 ·Chemie tabulky A se může provést v aprotických rozpouštědlech, jako jsou chlorované uhlovodíky, pyridin, benzen nebo toluen, při teplotách v rozsahu od -20 °C do teploty zpětného toku rozpouštědla, a s nebo bez trialkylaminové báze.

Tabulka B: Příprava ketonových vazeb mezi A a B.

jestliže A obsahuj e:	pak reaktivní substituent Y je:	získá se následující produkt A-X-Y:
A-C(O)Cl	BrMg-Y	A-C(O)-Y
ACR²R^2aC(O)Cl	BrMg-Y	A-CR²R^2aC(O)-Y
A-C(O)C1	BrMgCR²R^2a-Y	A-C(O)CR²R^2a-Y
A-CR²R^2aC(O)Y	BrMgCR²R^2a-Y	A-CR²R^2aC(0)CR²R^2a-Y

Kopulační chemie tabulky B se může provést řadou metod. Grignardovo činidlo vyžadované pro Y se připraví z halogenového analogu Y v suchém etheru, dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu při teplotě 0 °C až teplotě zpětného toku rozpouštědla. Grignardovo činidlo může reagovat přímo při kontrolovaných podmínkách, tj. nízké teplotě (-20 °C nebo nižší) a s velkým přebytkem chloridu kyseliny nebo s katalytickým nebo stechiometrickým komplexem bromid mědi.dimethylsulfid v dimethylsulfidu jako rozpouštědle nebo s jeho variantami. Další vhodné způsoby zahrnují přeměnu Grignardova činidla na kadmiové činidlo a kopulaci podle • ·

- 81 postupu, který popsali Carson a Prout (Organ. Syn. Col. vol. 3 601, 1955) nebo kopulací zprostředkovanou Fe(acac)₃ podle Fiandanese a kol. (Tetr. Lett. 1984, 4805) nebo kopulací zprostředkovanou katalýzou na bázi dvojmocného manganu (Cahiez a Laboue, Tetr. Lett. 1992, 33(31), 4437).

Tabulka C: Příprava etherových a thioetherových vazeb mezi A a B

jestliže A obsahuje:	pak reaktivní substituent Y je:	získá se následující produkt A-X-Y:
A-OH	Br-Y	A-O-Y
ACR²R^2a-OH	Br-Y	ACR²R^2aO-Y
A-OH	BrCR²R^2a -Y	A-OCR²R^2a-Y
A-SH	Br-Y	A-S-Y
A-CR²R^2a-SH	Br-Y	A-CR²R^2aS-Y
A-SH	Br-CR²R^2a-Y	A-SCR²R^2a-Y

Etherové a thioetherové vazby tabulky C se mohou připravit reakcí dvou složek v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je aceton, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid v přítomnosti báze, jako je uhličitan draselný, hydrid sodný nebo terc.butoxid draselný při teplotě v rozsahu od okolní teploty do teploty zpětného toku • ·

	• ·		•	• · · ·
•	•	•	•	• ·	• ·
•	• ·	• ·	•	• · · ·	•
•		•	•	•	•
)	_· ·

použitého rozpouštědla.

Tabulka D: Příprava C.	-SO- a -S0₂- vazeb z	thioetherů tabulky
jestliže výchozí materiál je:	a je oxidován Aluminou (vlhká)/ Oxon za vzniku:	a je oxidován s m-chlorperbenzoovou kyselinou za vzniku:
A-S-Y	A-S(0)-Y	a-so₂-y
A-CR²R^2aS-Y	A-CR²R^2aS(0)-Y	A-CR²R^2aSO₂-Υ
A-SCR²R^2a-Y	A-S(0)CR²R^2a-Y	A-SO₂CR²R^2a-Y

Thioethery tabulky C slouží jako konvenční výchozí materiál pro přípravu sulfoxidových a sulfonových analogů tabulky D. Kombinace vlhké aluminy a oxonu poskytuje spolehlivé reakční složky pro oxidaci thioetheru na sulfoxid, jak uvádí Greenhalgh (Syn. Lett., 235, 1992). Sulfon se může připravit podle metody, kterou popsal Satoh (Chem. Lett.,

381, 1992) za použití m-chlorperbenzoové kyseliny.

Vynález je blíže objasněn následujícími příklady, které mají pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Zkratky používané v příkladech jsou definovány následovně: ° C pro stupně Celsia, d pro dublet, dd pro dublet dubletů, ekv pro ekvivalent nebo ekvivalenty, ESMS • · · • · · · · pro pro elektronovou hmotovou spektroskopii, H pro vodík nebo vodíky, hod. pro hodinu nebo hodiny, g pro gram nebo gramy, m pro multiplet, M pro molární, mg pro miligram nebo miligramy, MHz pro megahertz, min pro minutu nebo minuty, ml pro mililitr nebo mililitry, nmr nebo NMR pro spektroskopii nukleární magnetické reznance, t pro triplet, TLC pro chromatografií na tenké vrstvě, BOP pro pro benzotriazol-l-yloxy-tris (duimethylamino) fosfonium hexafluorfosforečnan, DMAP pro dimethylaminopyridin, DME pro dimethoxyethan, EDAC pro hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl ) -3 -ethylkarbodiimidu, LAH pro lithiumaluminiumhydrid, NBS pro N-bromsukcinimid, PyBrop pro brom-tris-pyrrolidinofosfonium hexafluorfosfát, TBAF pro tetrabutyiamoniumfluorid, TBS-C1 pro terč.butyldimethylsilylchlorid a TEA pro triethylamin.

Příklad 1

3-Methyl-1-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-2'-aminosulfonyl-[1,1' ] -bifen-4-yl))karboxyamid

Ethyl 2-N- (methoxy)imino-4-oxopentanoát: Směs ethyl pentanoát-2,4-dionu (24,5 g, 154,9 mmol) a methoxyamin hydrogenchloridu (13,58 g, 162,6 mmol) v ethanolu (100 ml) se nechá stát nad aktivovanými 3 A molekulovými síty (75 g) při okolní teplotě po dobu 18 hodin. Následuje odstranění molekulárních sít filtrací, přidá se dichlormethan a reakční směs se filtruje. Získaný roztok se odpaří a zbytek zpracuje na koloně silikagelu. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje v homogenní formě eluováním směsí 5:1 hexan:ethylacetátu a získá se 9,09 g produktu.

Ethyl 3-methyl-l-f enyl-lH-pyrazolkarboxylát: Ethyl 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoát (0,5 g, 2,67 mmol) a fenylhydrazin (0,58 g, 5,35 mmol) v kyselině octové (10 ml) a 2-methoxyethanol (5 ml) se zahřívá při 105 °C po dobu 5 ···· · · *··· • · · · · · · · · ··· t· · • · · · · · · ·· ·· ······· ·· ··

- 84 hodin. Reakční směs se odpaří, rozpustí se v ethylacetátu a promyje se 0,2 N HCI a potom vodou. Roztok se suší (Na₂SO₄), odpaří a zbytek se zpracuje na koloně silikagelu. Eluci s gradientem 10:1 až 5:1 směsí hexan:ethylacetát se získá 160 mg ethyl 3-methyl-1-fenyl-ΙΗ-pyrazolkarboxylátu; LRMS (M+H)⁺m/z: 231.

3-Methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-N-terc.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid: K 0 °C 4-(2-(N-terč.butylaminosulf onyl) fenyl) anilinu (0,22 g, 0,73 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se přidá roztok trimethylaluminia (2,0 M v hexanu, 5 ekv., 1,75 ml). Tato směs se míchá 15 minut a potom se přidá ethyl 3-methyl-1-fenyl-lH-pyrazolkarboxylát (0,16 g, 0,69 mmol) v dichlormethanu (5 ml). Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Směs se opatrně ochladí vodou a potom se zředí ethylacetátem a vrstvy se oddělí, suší a odpaří. Zbytek se zpracuje na koloně silikagelu a sloučenina uvedená v názvu se izoluje gradientovou eluci směsí 3:1 až 1:1 hexan:ethylacetát. Tak se získá 150 mg 3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu; HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z 489,196038,- nalezeno 489,194346.

3-Methyl-1-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid: Roztok 150 mg 3-methyl-1-fenyl-1H-pyrazol-5-(N-(4-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu v kyselině trifluoroctové (15 ml) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se odpaří, převede se do ethylacetátu a promyje se 1 N roztokem hydroxidu sodného. Organický roztok se suší a odpařením se získá 140 mg produktu. Další čištění 3-methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2' -aminosulfonyl-[1,l']-bifen-4-yl))karboxyamidu se provede HPLC za použití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,05% kyseliny octové na koloně s reverzní fází C18 (60 A); HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 433,133438, nalezeno: 433,131005.

Příklad 2

3-Methyl-l-(2-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1, s tím, že se fenylhydrazin nahradí

2- methoxyfenylhydrazinem.HCI. Tak se získá 3-methyl-l-(2methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 463,144002, nalezeno: 463,144162.

Příklad 3

3- Methyl-1-(3-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1, s tím, že se fenylhydrazin nahradí 3-methoxyfenylhydrazinem.HCI. Tak se získá 3-methyl-l-(3methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 463,144002, nalezeno: 463,144301.

Příklad 4

3- Methyl-l-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

4- methoxyfenylhydrazinem.HCl. Tak se získá 3-methyl-l-(4methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 463,144002, nalezeno: 463,141980.

- 8V -·*

Příklad 5

3-Methyl-l- (2-hydroxy) fenyl-lH-pyrazol-5- (N- (2 ' -aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid

Produkt příkladu 2, 3-methyl-l-(2-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5- (N- (2 ' - aminosulfonyl - [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid (0,245 g, 0,53 mmol) v-dichlormethanu (20 ml) se ochladí na 0 °C a přidá se roztok bromidu boritého v dichlormethanu (1,0 M, 6 ekvivalentů, 3,2 ml) . Reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se aplikuje na malou zátku silikagelu a eluuje se ethylacetátem. Ethylacetátový roztok se suší a odpaří. Tento materiál se čistí HPLC za použití elučního gradientu směsí vody:acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou na koloně s reverzní fází C18 (60 A) a získá se sloučenina uvedená v názvu; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 449,128352, nalezeno: 449,129006.

Příklad 6

3-Methyl-1- (3-hydroxy) fenyl-lH-pyrazol-5 - (N- (2 ' -aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Produkt příkladu 3, 3-methyl-l-(3-methoxy)fenyl-1Hpyrazol-5- (N- (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid se zpracuje stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 5 a získá se sloučenina uvedená v názvu; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 449,128352, nalezeno: 449,127620.

Příklad 7

3-Methyl-l- (4-hydroxy) fenyl-lH-pyrazol-5- (N- (2 ' - aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Produkt příkladu 4, 3-methyl-l-(4-methoxy)fenyl-lH• · • ·

- 87 pyrazol-5-(Ν-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid se zpracuje stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 5 a získá se sloučenina uvedená v názvu; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 449, 128352, nalezeno: 449,127304.

Příklad 8

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-fluor-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazolkarboxylová kyselina: Směs ethyl 3-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazolkarboxylátu (0,01997 mol, 5,197 g) a hydroxidu draselného (3,362 g, 3,0 ekv.) v ethanolu (70 ml) se míchá při teplotě okolí 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se převede do vody. Potom se směs extrahuje methylenchloridem (3x) k odstranění nezreagovaného výchozího materiálu. Vodná vrstva se okyselí na pH 3 přidáním po kapkách při teplotě 0 °C konc. HCI a získá se sraženina kyseliny. Pevná látka se získá filtrací a odsává se po několik hodin do sucha. Tímto postupem se získá 4,23 g čistého produktu (91 %); teplota tání 161,8 °C.

2-Fluor-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin: Směs

2-fluor-4-bromanilinu (0,01 mol, 2,51 g), kyseliny boronové (2,57 g, 1,0 ekv.), uhličitanu sodného (3,18 g, 3,0 ekv.) a tetrakis(trifenylfosfin) palladium (0) (0,23 g, 0,02 ekv.) v tetrahydrofuranu (100 ml) a vodě (50 ml) se míchá při okolní teplotě 30 minut, přičemž se směsí probublává dusík k odstranění kyslíku. Reakční směs se potom zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit k odstranění katalyzátoru a promyje se tetrahydrofuranem (50 ml). Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do vody a extrahuje se ethylacetátem (3x); ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a odpaří se. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (150 g)

- 88 eluováním směsí 2,5:1 hexanu:ethylacetátu a získá se 1,976 g čistého produktu (61 %).

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-fluor-4-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: K roztoku

3-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazolkarboxylové kyseliny (0,001 mol, 0,232 g) v suchém acetonitrilu (10 ml) se přidá thionylchlorid (0,3 ml, 4,0 ekv.). Tato reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 1 hodiny a potom se nechá ochladit na okolní teplotu a míchá se 1 hodinu. Rozpouštědlo a nadbytek thionylchloridu se odstraní ve vakuu a zbytek se odčerpává po několik hodin do sucha.

K tomuto suchému zbytku se přidá směs 2-fluor-4-((2-N-terc.butylsulfonylamido)fenylanilinu (0,322 g, 1,0 ekv.) a triethylaminu (0,14 ml, 1,0 ekv.; 2,0 ekv. pro sůl HCI) v suchém methylenchloridu (10 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Reakční směs se odpaří a čistí se mžikovou chromatografií na sloupci silikagelu (50 g) eluováním směsí 3:1 hexanu:ethylacetátu a získá se 0,301 g čistého produktu s terč.butylsulfonamidem (56 %) .

Tento produkt se zpracuje kyselinou trifluoroctovou při 55 °C po dobu 2 hodin, čímž se odstraní chránící skupina sulfonamidu a po čištění HPLC v reverzní fázi se získá 0,287 g čistého produktu (86 %); HRMS (M+H) ⁺ pro sloučeninu uvedenou v názvu vypočteno 481,134581, nalezeno 481,133650.

Příklad 9

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

2-Brom-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin: Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným pro 2-fluor-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin popsaným v příkladu 8, vycházeje z.

2,4-dibromanilinu, který nahradí 2-fluor-4-bromanilin.

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-yl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8 kopulací s 2-brom-4-((2-N-terc.butylsulfonamido)fenyl)anilinem, který nahradí 2-fluor-4-((2-N-terc.butylsulfonamido)fenyl)anilin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako čistý produkt po čištění HPLC v reverzní fázi; HRMS (M+H)⁺ vypočteno 541,054513, nalezeno 541,055340.

Příklad 10

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-jod-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

2-Jod-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin: Tato sloučenina se připraví způsobem popsaným pro 2-fluor-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin popsaným v příkladu 8, vycházeje z

2- jodanilinu, který nahradí 2-fluor-4-bromanilin.

3- Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-jod-(2'-aminosulfonyl-[1,1¹]-bifenyl-4-yl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8 kopulací s 2-jod-4-((2-N-terc.butylsulfonamido)fenyl)anilinem, který nahradí 2-fluor-4-((2-N-terc.butylsulfonamido) fenyl) anilin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako čistý produkt po čištění HPLC v reverzní fázi; HRMS (M+H)⁺ vypočteno 589,040654, nalezeno 589,039223.

Příklad 11

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

2-Methyl-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin: Tato sloučenina se •· · ·· ·· ·· ·· · ··· · · · · · • · · · · ···· • ···· · · · ··· ··· • · · · · · ·· ······· · · ··

- 90 připraví způsobem popsaným pro 2-fluor-4-(2-aminosulfonylfenyl)anilin popsaným v příkladu 8, vycházeje z

2- methyl-4-bromanilinu, který nahradí 2-fluor-4-bromanilin.

3- Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifenyl-4-yl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8 kopulací s 2-methyl-4-((2-N-terč.butylsulfonamido) fenyl)anilinem, který nahradí 2-fluor-4-((2-N-terc.butylsulfonamido)fenyl)anilin. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako čistý produkt po čištění HPLC v reverzní fázi; HRMS (M+H)⁺ vypočteno 477,159652, nalezeno 477,159337.

Příklad 12

3- Methyl-l- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- (4-N-karboxyldimethylamino)fenyl)karboxyamid

4- (N-Karboxyldimethylamin)anilin: Dvojnásobný přebytek čistého dimethylaminu (cca 0,73 g) se přidá k 0 °C roztoku p-nitrobenzoylchloridu (1,5 g, 8,1 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, potom se odpaří a získá se

4-(karboxyldimethylamin)nitrobenzen.

Tento materiál se redukuje pod atmosférou plynného vodíku (3,515 kg/cm²) v methanolu (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlíkovém katalyzátoru (100 mg) . Po dvou hodinách je redukce kompletní; reakce se propláchne plynným dusíkem a katalyzátor se odstraní přes polštářek celitu. Rozpouštědlo se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu.

3-Methyl-l- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- (4-N-karboxyldimethylamino)fenyl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8 kopulací s • · • · · jl

4-(N-karboxyldimethylamin)anilinem, který nahradí

2-fluor-4-((2-N-terc.butylsulfonamido)fenyl)anilin a potom vynecháním deprotekčního stupně kyselinou trifluoroctovou. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako čistý produkt po čištění HPLC v reverzní fázi; HRMS (M+H)⁺ vypočteno 379,177016, nalezeno 379,176235.

Příklad 13

3- Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

4- (N-Pyrrolidinokarbonyl)anilin: Dvojnásobný přebytek čistého pyrrolidinu (1,15 g, 16,2 mmol) se přidá k 0 °C roztoku p-nitrobenzoylchloridu (1,5 g, 8,1 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 1 N roztokem kyseliny chlorovodíkové a solankou, potom se odpaří a získá se

4-(N-pyrrolidinokarbonyl)nitrobenzen.

Tento materiál se redukuje pod atmosférou plynného vodíku (3,515 kg/cm²) v methanolu (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlíkovém katalyzátoru (100 mg). Po dvou hodinách je redukce kompletní; reakce se propláchne plynným dusíkem a katalyzátor se odstraní přes polštářek celitu. Rozpouštědlo se odpaří a získá se sloučenina uvedená v názvu.

3- Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví stejným způsobem jak je popsáno v příkladu 8 kopulací s

4- (N-pyrrolidinokarbonyl)anilinem, který nahradí

2-fluor-4-((2-N-terc.butylsulfonamido)fenyl)anilin a potom vynecháním deprotekčního stupně kyselinou trifluoroctovou. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako čistý produkt po čištění HPLC v reverzní fázi; HRMS (M+H)⁺ vypočteno 404,184841, nalezeno 404,182119.

- 92 Příklad 14

3- Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-a-methyl-N-pyrrolidino)fenyl)karboxyamid

4- (a-N-pyrrolidino)methylanilin: K pyrrolidinu (0,67 g, 0,79 ml, 9,4 mmol) v chloroformu (50 ml) se přidá

4-nitrobenzylbromid (2,03 g, 9,4 mmol) a uhličitan sodný (2 g). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny a potom se míchá při teplotě okolí 18 hodin. K reakční směsi se přidá voda a vrstvy se rozdělí. Chloroformová vrstva se odpaří a získá se 1,55 g N-alkylačního produktu; LRMS (M+H)⁺ m/z:

207,2 .

Redukce nitroskupiny u materiálu připraveném shora se provede mícháním tohoto materiálu s dihydrátem chloridu cínatého (8,5 g, 37,6 mmol) v ethanolu (50 ml) při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí 1 N roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se ethylacetátem (3x). Extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří a získá se 1,23 g

4-(α-pyrrolidino)methylanilunu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 177,2.

3- Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-a-methyl-N-pyrrolidino)fenyl)karboxyamid: Směs 3-methyl-l-(4-methoxyfenyl) -lH-pyrazolkarboxylové kyseliny (100 mg, 0,43 mmol),

4- (α-N-pyrrolidino)methylanilinu (76 mg, 0,43 mmol) v dimethylformamidu (3 ml) se ochladí na 0 °C. Přidá se N-methylmorfolin. Reakční směs se nechá roztát při teplotě okolí a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zředí 1 N hydroxidem sodným a potom se extrahuje ethylacetátem.

Extrakty se promyjí solankou, suší se a odpaří. Tento materiál se čistí HPLC za použití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázi na koloně C18 (60 A) a získá se sloučenina uvedená v názvu (70 mg); LRMS (M+H)⁺ m/z: 391,2.

• · • · «

- 93 Příklad 15

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

3- Trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol: Směs 1,1,1-trifluor-2,4-pentandionu (0,02 mol, 2,4 ml) a

4- methoxyfenyl hydrazinu.HCI (4,54 g, 1,3 ekv.) se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Reakční směs se odpaří a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelu (400 g) eluováním směsí hexanu a ethylacetátu 4:1 a získá se 4,5 g čistého produktu.

3-Trifluormethyl-5-hydroxymethyl-l-(4-methoxyfenyl)-1H-pyrazol: Směs 3-trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazolu (0,01756 mol., 4,5 g), N-bromsukcinimidu (3,439 g, 1,1 ekv.) a AIBN (0,1 g) v chloridu uhličitém (100 ml) se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit k odstranění pevných nečistot a promyje se chloridem uhličitým (100 ml). Filtrát se odpaří a čistí se mžikovou chromatografií na silikagelové koloně (400 g) eluováním směsí hexanu a ethylacetátu 4:1 a získá se 3,826 g čistého produktu (65 %).

Tento materiál se zpracuje uhličitanem vápenatým (2,637 g,

1,5 ekv.) v dioxanu (80 ml) a vodě (20 ml) při 55 až 60 °C po dobu 18 hodin. Reakční směs se odpaří a čistí se mžikovou chromatografií na siliakgelové koloně (400 g) eluováním směsí hexanu a ethylacetátu 4:1 a získá se 1,198 g čistého produktu (39 %). Rekrystalizaci ze směsi benzenu a hexanu se získá analyticky čistý vzorek; teplota tání 79,0 °C; CHNF: teorie % C 52,95, % H 4,07, % N 10,29, % F 20,94; nalezeno % C 52,88, % H 3,98, % N 10,11, % F 20,62.

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina: K roztoku 3-trifluormethyl-5-hydroxymethyl-1-(4• · • · · ·· » · « · ··»·«* • · · · · · · • · CA »«·»*·· «· ·»

- 94 -methoxyfenyl)-lH-pyrazolu (4,4007 mmol, 1,198 g) v acetonitrilu (20 ml) a vodě (20 ml) se přidá při 0 °C jodistan sodný (1,977, 2,1 ekv.) a několik krystalů chloridu ruthenitého. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se filtruje přes celit k odstranění bílých pevných nečistot a filtrační koláč se promyje směsí acetonitrilu a vody 1:1. Filtrát se odpaří ve vakuu a zbytek se převede do vody. Vodná vrstva se okyselí (pH 3) přidáváním konc. HCI při 0 °C a potom se extrahuje ethylacetátem (3x); ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a odpařením se získá 1,13 g čistého produktu (90 %).

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(2¹ -N-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: K 300 mg 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny (1,05 mmol) v dichlormethanu (10 ml) se při 0 °C přidá roztok oxalylchloridu v dichlormethanu (2 M,

1,5 ekvivalentů, 1,58 mmol, 0,8 ml) a kapka dimethylformamidu. Po 4 hodinách je reakce kompletní, rozpouštědlo se odpaří a chlorid kyseliny se převede do další reakce.

Materiál připravený shora se rozpustí v dichlormethanu (20 ml) a potom se přidá v průběhu 15-20 minut k 0 °C roztoku

4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)anilinu (1,2 ekvivalentů, 1,25 mmol, 0,365 g), pyridinu (10 ekvivalentů,

12,5 mmol, 0,99 g, 1,0 ml) a N,N-dimethylaminopyridinu (1,2 ekvivalentů, 1,25 mmol, 0,155 g) v dichlormethanu (20 ml). Reakční směs se udržuje při 0 °C dokud chromatografie na tenké vrstvě neindikuje, že se všechen výchozí chlorid kyseliny nespotřeboval. Reakční směs se odpaří a zbytek se suspenduje v roztoku 1 N kyseliny chlorovodíkové. Suspenze se extrahuje ethylacetátem; extrakty se promyjí roztoke 1 N kyseliny chlorovodíkové (2x), potom se suší a odpaří. Tak se získá 660 mg žádaného produktu; LRMS (M+Na)⁺ m/z: 594,5.

V 44 44 • 4 · * 4 • 4 4 4 · 4 «4 4 • V 4 4 « · 4 44

- 95 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(2'aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: 3-Trifluormethyl -1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol) -5- (N- (2 ' -N-terc.butylaminosulfonyl-[1,1¹]-bifen-4-yl)karboxyamid (0,66 g) se rozpustí v kyselině trif luoroctové (20 ml) a zahřívá se při zpětném toku 3 0 minut. Reakční směs se odpaří a potom se rozpustí v ethylacetátu a promyje se 1 N roztokem hydroxidu sodného (2x) a solankou. Tento roztok se suší a odpařením se získá 0,48 g surového produktu. Tento materiál se čistí do analytické čistoty nejprve zpracováním mžikovou chromatografií na koloně silikagelu eluováním směsí hexanu a ethylacetátu 2:1 a poté rekrystalizaci homogenního produktu z chloroformu. Tak se získá 0,262 g sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 237,3; CHNSF: theorie % C 55,81, % H 3,718, % N 10,85, % S 6,218, %

F 11,03; nalezeno % C 56,02, % H 3,77, % N 10,51, % S 5,84, % F 11,29.

Příklad 16

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(Ν-(4-Npyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol) -5- (Ν- (4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid: 3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (500 mg) se rozpustí v bezvodém CH₂C1₂ (25 ml) s thionylchloridem (0,257 ml) . Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a roztok se suší ve vakuu. 4-(N-pyrrolidinokarbonyl)anilin (0,369 g) se rozpustí v bezvodém CH₂C1₂ (30 ml) a ochladí se na 0 °C.

Přidá se bezvodý pyridin (1,43 ml) a DMAP (0,259 g) a směs se míchá 15 minut. Připravený acidchlorid se rozpustí v bezvodém CH₂C1₂ (5 ml) a po kapkách se přidá k reakční směsi. Reakční směs se ohřeje na okolní teplotu a míchá se přes noc. Směs se koncentruje ve vakuu. Čištění se provede na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanů (1:1) jako eluentu a • · · • · · · získá se 325 mg (95% čistota, HPLC). LRMS (M+H)⁺ = 459 ^<23^H21^N4°3^F3 ^{1 HRMS} P^{ro C}23^H21^N4°3^F3 (M+H)⁺ vypočteno

458,156576, nalezeno 458,156478. ¹H NMR (CDC1₃) δ 1,85-1,99 (m, 4H), 3,41 (t, 2H, J=6,23 Hz), 3,63 (t, 2H, J=6,59 Hz), 3,85 (s, 3H), 6,99 (d, 2H, J=6,95 Hz), 7,31 (s, 1H), 7,31 (s, 4H), 7,42 (d, 2H, J=6,59 Hz), 8,42 (s, 1H).

Příklad 17

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(5- (2methansulfonyl)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid: Tento materiál se připraví podle postupů popsaných v příkladu 15 s výjimkou, že během kopulačního stupně se 4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)anilin nahradí 2-amino-5-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)pyridinem. Čištěním HPLC za použití gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou za použití kolony C18 (60 A) v reverzní fázi se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; LRMS (M+H)⁺m/z: 517, (M+Na)⁺ m/z: 539.

Příklad 18

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(Ν-(5-Npyrrolidinokarbonyl)pyridin-2-yl)karboxyamid

2-Amino-5-(N-pyrrolidinokarbonyl)pyridin: Směs aminonikotinové kyseliny (2,26 g, 16,4 mmol) a pyrrolidinu (1,16 g, 16,4 mmol) v dimethylformamidu (20 ml) se ochladí na 0 °C. K této směsi se přidá N-methylmorfolin (3,31 g, 32,7 mmol) a HBTU (6,2 g, 16,4 mmol). Reakční směs se nechá ochladit na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zředí 1 N hydroxidem sodným a extrahuje se ethylacetátem. Produkt se čistí mžikovou chromatografií za použití 10% • ·

- 97 methanolu v chloroformu jako eluentu; izoluje se 1,65 g produktu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 192.

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(5-Npyrrolidinokarbonyl)pyridin-2-yl)karboxyamid: Tento materiál se připraví podle postupů popsaných v příkladu 15 s výjimkou, že během kopulačního stupně se 4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)anilin nahradí 2-amino-5-(N-pyrrolidinokarbonyl)pyridinem. Čištěním HPLC za použití gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou za použití kolony C18 (60 A) v reverzní fázi se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 517, (M+Na)⁺ m/z: 460,2.

Příklad 19

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(5-Npyrrolidinokarbonyl)pyridin-2-yl)karboxyamid:

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol)-5-(N-(5-Npyrrolidinokarbonyl)pyridin-2-yl)karboxyamid: K roztoku 3-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazolkarboxylové kyseliny (1.02 g, 4,4 mmol) v dichlormethanu (20 ml) se při 0 °C 4,4 ml 2 M roztoku oxalylchloridu v dichlormethanu poté přidá kapka dimethylformamidu. Po 2 hodinách se rozpouštědlo odstraní a získá se 1,12 g chloridu kyseliny. Tento materiál se přenese do dalšího stupně bez čištění.

K 2-amino-5-(N-pyrrolidinokarbonyl)pyridinu (0,4 g, 2,1 mmol) s triethylaminem (0,3 g, 3,0 mmol) v dichlormethanu (40 ml) se přidá dichlormethanový roztok (10 ml) chloridu kyseliny připravený shora (0,5 g, 2,0 mmol). Reakční směs se nechá roztavit při teplotě okolí a odpaří se. Produkt se izoluje mžikovou chromatografií s 10% chloroformem v methanolu. Čištění HPLC za využití gradientově eluce směsí vody a • · • · · ···· ·· ··

- 98 acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou za využití kolony s reverzní fází C18 (60 A) se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; HRMS (M+H) ⁺ vypočteno m/z: 405,180090, nalezeno: 405,180328.

Příklad 20

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol) -5- (N- (5- (2sulfonamido)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid:

Tato sloučenina se připraví metodologií popsanou v příkladu 19 s výjimkou, že v kopulačním stupni se použije 2-amino-5-(2-(N-terc.butylsulfonylamido)fenyl)pyridin místo 2-amino-5-(N-pyrrolidinokarbonyl)pyridinu. Vzniklý produkt se míchá v kyselině trifluoroctové (20 ml) po dobu 18 hodin a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku.

Čištění surového produktu HPLC za použití gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou za využití kolony s reverzní fází C18 (60 A) se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 464,139251, nalezeno: 464,138485.

Příklad 21

3- Methyl-l- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-N- (4- (N-karboxyl-3-hydroxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid

4- (N-Karboxyl-3-terc .butyldimethylsilyloxypyrrolidino) anilin:

K 3-hydroxypyrrolidin hydrogen chloridu (1,63 g, 14,9 mmol) a triethylaminu (1,51 g, 14,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0 °C přidá roztok p-nitrobenzoylchloridu (2,5 g, 12,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml) . Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethalacetátu. Tento roztok se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, potom se suší a odpaří a získá se 2,22 g produktu; LRMS (M+H)⁺ m/z:

237.

• · • · • · ·

- 99 Tetrahydrofuranový roztok (75 ml) materiálu připravený shora (2,2 g, 9,4 mmol), terč.butyldimethylsilylchlorid (1,54 g, 10,2 mmol) a imidazol (0,89 g, 13,0 mmol) se ochladí na 0 °C a míchá se po dobu 72 hodin. Reakční směs se filtruje a odpaří. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou a solankou, suší se a odpaří. Mžikovou chromatografií za použití směsi hexanu a ethylacetátu 2:1 se získá 2,07 g čistého produktu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 351.

Materiál připravený shora (2,07 g) se redukuje pod atmosférou plynného vodíku (3,515 kg/cm²) v methanolu (100 ml) v přítomnosti 10% palladia na uhlíku jako katalyzátoru (200 mg). Po dvou hodinách je redukce kompletní; reakční směs se propláchne dusíkem a katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek celitu. Rozpouštědlo se odpaří a získá se 1,75 g 4-(N-karboxyl-3-terč.butyldimethylsilyloxypyrrolidino)anilinu; LRMS (M+H)⁺ m/z: 321.

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3-hydroxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví metodologií popsanou v příkladu 19 s výjimkou, že v kopulačním stupni se použije 4-(N-karboxyl-3-terc.butyldimethylsilyloxopyrrolidin)anilin místo 2-amino -5-(N-pyrrolidinokarbonyl)pyridinu. Terč.butyldimethylsilylová chránící skupina se odstraní zpracováním se dvěma ekvivalenty tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou.

Po vysušení a odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí HPLC za použití gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou za využití kolony s reverzní fází C18 (60 A) se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 420,179756, nalezeno: 420,175589.

• ·

- ιού

Příklad 22

2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

1- (4-Methoxyfenyl)-1'-(4-bromfenyl) aminokarbonyl aceton· 4-Methoxyacetofenon (3,00 g, 19,97 mmol) se rozpustí v 60 ml THF a následuje přidání LDA (2,0 M v THF, 10,0 ml, 20 mmol) a míchání při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Přidá se 4-bromfenylisokyanát (3,95 g, 19,97 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se okyselí 10% HCI a roztok se zředí s 300 ml EtOAc. Roztok se promyje solankou (300 ml), suší se nad MgSO₄, filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Produkt se rekrystalizuje z horkého diethyletheru (3,08 g, 44 %) .

2- Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-bromfenyl)thiazol: 1- (4-Methoxyfenyl)-1'-(4-bromfenyl)aminokarbonyl aceton (3,08 g, 8,84 mmol) a hydroxy(tosyloxy)jodbenzen (3,46 g, 8,84 mmol) se spojí se 100 ml acetonitrilu a zahřívá se při zpětném toku 45 minut a následuje přidání thiomočoviny (0,673 g, 8,84 mmol) a zahřívání při zpětném toku 4 hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se trituruje z horkého MeOH (1,68 g, 47%) MS (NH₃-DCI) 404,0 (M+H)⁺.

2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-amino-4-(4-methoxyfenyl) -5- (4-bromfenyl) thiazol (1,68 g, 4,15 mmol), uhličitan sodný (0,88 g, 8,31 mmol), tetrabutylamoniumbromid (0,134 g, 0,415 mmol) a 2-(terč.butylaminosulfonyl)fenyl boronová kyselina (1,50 g, 5,82 mmol) se spojí v roztoku obsahujícím směs benzenu, acetonitrilu a vody 1:1:4 a odplyňuje se N₂ po dobu 15 minut. Po propláchnutí N₂ se přidá tetrakytrifenylfosfin palladium (0) a reakční směs se zahřívá při zpětném toku přes noc. Roztok se zředí EtOAc, umístí se

ΙΟΙ do dělicí nálevky a promyje se třikrát vždy 150 ml solanky. Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v minimálním množství horkého CHC1₃, produkt se trituruje s Et₂O a izoluje (1,59 g, 71,3 %) vakuovou filtrací. MS (NH₃-DCI) 537,2 (M+H)⁺.

2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-amino-4-(4-methoxyfenyl) -5-[(2 ¹ terč .butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] thiazol se rozpustí v 20 ml TFA a zahřívá se při zpětném toku l hodinu. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a sloučenina uvedená v názvu se čistí preparativní HPLC. MS (NH₃-DCI)

481,1 (M+H)⁺.

Příklad 23

2-Brom-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

Methyl-3-(methoxyfenyl)-3-oxopropionát: Bis-(trimethylsilyl)amin (158,2 ml, 0,750 mmol) se rozpustí v 150 ml THF a ochladí se na -78 °C pomocí lázně suchého ledu a acetonu. Do systému se zavede kanylou N-butyllithium (2,5 M v hexanu, 300 ml, 0,750 mol) a směs se míchá při této teplotě 20 minut. Přidá se 4-methoxyacetofenon (51,20 g, 0,340 mol) a směs se míchá při -78 °C po dobu 3 hodin. Kanylou se přidá dimethylkarbonát (87,0 ml, 1,02 mol) a systém se míchá přes noc za zahřívání na teplotu místnosti. Roztok se okyselí 10% HCI, zředí se 1 litrem EtOAc a promyje se třikrát 400 ml 10% HCI. Organická fáze se suší nad MgS0₄, filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako viskózní hnědý olej (65,09 g, 91,7 %) MS (NH₃-DCI) 347,9 (M+H)⁺.

2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-(karbomethoxy)thiazol: Methyl• · · • · ·

- 102··- ··

-3-(methoxyfenyl)-3-oxopropionát (33,34 g, 95,75 mmol) a hydroxy(tosyl)jodbenzen (37,55 g, 95,75 mmol) se spojí v 350 ml acetonitrilu a zahřívají se při zpětném toku 45 minut a následuje přidání thiomočoviny (7,29 g, 95,75 mmol) a zahřívání při zpětném toku 2 hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí ve směsi EtOAc a hexanu 50/50 a filtruje a nechá se projít přes polštářek silikagelu. Jakmile se se nečistoty eluují, produkt se získá eluováním 100% EtOAc a odstraněním těkavých podílů ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako nahnědlá pevná látka (38,52 g, 75 %) MS (NH₃-DCI) 254,2 (M+H)⁺.

2-Brom-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-bromfenyl)thiazol: Bromid mědhatý (11,42 g, 51,17 mmol) a terč.butylnitrit (6,93 ml, 58,6 mmol) se spojí v 75 ml acetonitrilu a zahřívá se při zpětném toku dokud se nezastaví vývoj plynu. K acetnitrilovému roztoku se přidá 2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-bromfenyl)thiazol (12,3 g, 46,55 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku dokud se nezastaví vývoj plynu. Roztok se zředí 300 ml EtOAc a promyje se opakovaně 250 ml nasyceného roztoku Na₂CO₃. Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina uvedená v názvu jako hnědá pevná látka, 8,95 g (57 %) M (NH₃-DCI) 328,0 (M+H)⁺.

2-Brom-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1¹]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: K roztoku (2¹-terč.butylaminosulfonyl-[1,1¹]-bifen-4-yl)aminu (2,57 g, 8,47 mmol) v 50 ml methylenchloridu se při 25 °C přidá po kapkách trimethylaluminium (12,7 ml 2,0 M roztoku v toluenu, 25,41 mmol). Vzniklý roztok se míchá dokud není pozorován žádný vývoj plynu (cca 25 minut). K tomuto roztoku se přidá 2-brom-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-bromfenyl)thiazol (2,94 g,

9,31 mmol) a směs se míchá při zpětném toku 2 hodiny. Roztok se ochladí nasyceným NH₄C1, zředí se 200 ml EtOAc a promyje

- ΙΟ*?

se dvakrát 200 ml solanky. Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu jako zlatá pevná látka (5,0 g, 98 %) MS (NH^-DCI) 600,3 (M+H)⁺.

2-Brom-4- (4-methoxyfenyl) -5- [ (2 ¹ -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: Deprotekce trifluoroctovou kyselinou použitá v posledním stupni příkladu 1 u 2-brom-4- (4-methoxyfenyl) - 5- [ (2 ' -terč .butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazolu (1,00 g, 1,66 mmol) vede ke sloučenině uvedené v názvu. Ta se izoluje jako bílá pevná látka preparativní HPLC, MS (ESI) 543,8 (M+H)⁺.

Příklad 24

2-Chlor-4- (4-methoxyfenyl) -5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

Za použití metod podobných v příkladu 2 s výjimkou, že se použije CuCl₂ při diazotaci místo CuBr₂ a halogenací 2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-bromfenyl) thiazolu se získá odpovídaj ící 2-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5-(4-bromfenyl)thiazol. Finální produkt, 2-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol se izoluje preparativní HPLC jako bílá pevná látka; MS (NH^-DCI) 500,3 (M+H)⁺.

Příklad 25

2-Chlor-4- (4-fenoxy) -5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2-Chlor-4- (4-fenoxy) -5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) aminokarbonyl] thiazol: 2-chlor-4- (4-methoxyfenyl) -5[ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] - bifen-4-yl) aminokarbonyl] thiazol (0,40 g, 0,8 mmol) se rozpustí v 5 ml CH₂C1₂ a ochladí se na • · · · ···· ···· • · · · · · · · · · • 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9 9 ·99 9 · ·· * * ··

- 104 0 °C a následuje přidání BC1₃ (1,0 M roztok v CH₂C1₂/ 4,8 ml,

4,8 mmol) a potom se směs míchá 72 hodin při teplotě místnosti. Roztok se ochladí 10% HCI a těkavé látky se odstraní ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se čistí preparativní HPLC, MS (NH₃-DCI) 485,9 (M+H)⁺.

Příklad 26

2-Methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2-Methoxy-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol (0,120 g, 0,240 mmol) a methoxid sodný (0,10 g, 2,0 mmol) se rozpustí v 20 ml methanolu a zahřívá se při zpětném toku; reakční směs se sleduje TLC. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bílá pevná látka preparativní HPLC MS (ESI)

518,0 (M+Na)⁺.

Příklad 27

2-Thiomethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2-Thiomethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1’]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol (0,700 g, 1,4 mmol) a thiomethoxid sodný (0,490 g, 7,0 mmol) se zahřívá při zpětném toku v 50 ml THF a reakce se sleduje TLC (cca 4 hodiny). Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a sloučenina uvedená v názvu se čistí preparativní HPLC, MS (ESI) 534,0 (M+H)⁺.

Příklady 28 a 29 • fl fl* ·· flflfl fl · « fl flflfl flflflfl · • flflflfl· · fl • · fl flfl flfl flfl flflflflflfl

- 105 • fl

2-Methylsulfoxid-4- (4-methoxyfenyl) - 5- [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol a 2-methylsulfon-4- (4-methoxyfenyl) -5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol

2-Thiomethyl-4- (4-methoxyfenyl) - 5- [ (2 ¹ -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol (0,54 g, 1,05 mmol) a Oxon^R (1,94 g, 3,16 mmol) se rozpustí v 300 ml směsi methanolu a vody 50/50 a směs se míchá při teplotě místnosti 72 hodin. Roztok se zředí 400 ml EtOAc a promyje se třikrát 200 ml solanky. Organická fáze se suší nad MgSO₄, filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí preparativní HPLC. Obě sloučeniny z příkladů 28 a 29 se získají po čištění HPLC.

2-Methyl sulf oxid-4- (4-methoxyfenyl) - 5- [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol MS (ESI) 527,9 (M+H)⁺.

2-Methylsulfon-4- (4-methoxyfenyl) -5- [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol MS (ESI) 543,9 (M+H)⁺.

Příklad 30

2-Kyano-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2-Kyano-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-methylsulfon-4-(4methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol (0,500 g, 0,920 mmol) a kyanid sodný (0,225 g, 4,60 mmol) se spojí v 35 ml DMF a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom se zahřívá několik hodin při teplotě 70 °C. Roztok se rozpustí v 300 ml EtOAc a promyje se třikrát 200 ml solanky, suší se nad MgSO₄, • · • · · · 4 • · 4

1*06 ” filtruje se přes polštářek silikagelu a těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje jako bílá pevná látka preparativní HPLC MS (ESI) 490,9 (M+H)⁺.

Příklad 31

2-N,N-Dimethylamino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2-N,N-Dimethylamino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-chlor-4-(4methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol (0,200 g, 0,4 mmol) a dimethylamin (40% roztok ve vodě, 1,00 ml, 2,00 mmol) se míchá při teplotě místnosti v 50 ml THF přes noc. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a sloučenina uvedená v názvu se čistí preparativní HPLC, MS (ESI) 509,0 (M+H)⁺.

Příklad 32

2-(1-Pyrrol)-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2-(l-Pyrrol)-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: 2-amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol (0,050 g, 0,104 mmol) a 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (0,015 ml, 0,114 mmol) se zahřívá při zpětném toku v 20 ml kyseliny octové po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a sloučenina uvedená v názvu se čistí preparativní HPLC, MS (ESI) 531,0 (M+H)⁺.

Příklad 33

3-(4-Methoxyfenyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin • · ·

4-Methoxybenzaldehydoxim: 4-Methoxybenzaldehyd (10,0 g, 73,4 mmol) se rozpustí v 20 ml ethanolu. Potom se přidá roztok hydroxyamin hydrochloridu (6,38 g, 91,8 mmol) v 50 ml H₂O a následuje přidání roztoku octanu sodného (12,1 g, 146,8 mmol) v 50 ml H₂0. Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 12 hodin. Ethanol se odstraní ve vakuu a vodná směs se extrahuje EtOAc. Roztok EtOAc se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrací se získá 12,8 g světle žlutého oleje. ^H NMR ukazuje, že je 80% čistoty (92% výtěžek) . Tento materiál se převede do příštího stupně bez dalšího čištění. (CDC1₃): δ 2,15 (S, 1H); 3,83 (s, 3H); 6,92 (d, 2H); 7,50 (d, 2H); ,10 (S, 1H).

3-(4-Methoxyfenyl)-5-karbomethoxy methyl-isoxazolin-5-ylkarboxylová kyselina: 4-Methoxybenzaldehydoxim (5,00 g, 33,1 mmol) a monomethylester kyseliny itakonové (5,72 g, 39,7 mmol) se přidá společně k 200 ml THF. Ke shora uvedené směsi se přidá při teplotě místnosti po kapkách bělidlo (84 ml 0,67 M vodného roztoku). Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 12 hodin. THF se odstraní ve vakuu. Vodná směs se okyselí vodnou HCI a extrahuje se s EtOAc. EtOAc roztok se promyje solankou, suší se nad MgS0₄, koncentruje se a chromatografuje 10 až 30% MeOH v CH₂C1₂ na silikagelu a získá se 5,58 g žádaného produktu (58 %). ^H NMR (DMSO-d6) : δ 3,08 (m, 2H) ; 3,61 (s, 3H) ; 3,55-3,87 (m, 2H) ; 3,80 (S, 3H); 7,00 (d, 2H); 7,61 (d, 2H).

3-(4-Methoxyfenyl)-5-N- [2'-terč.butylaminosulfonylfenyl-1-yl) pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin:

3-(4-Methoxyfenyl)-5-karbomethoxymethylisoxazolin-5-ylkarboxylová kyselina (1,89 g, 6,44 mmol) se zahřívá při zpětném toku se 100 ml acetonitrilu a 4,70 ml (64,4 mmol) thionylchloridu po dobu 1 hodiny pod N₂. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý thionylchlorid se odstraní přidáním toluenu a potom se odpaří do sucha. Vzniklá pevná látka se

1ΓΓ8 rozpustí ve 100 ml CH₂C1₂ a přidá se 2-amino-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl)fenyl]pyridin (1,57 g, 5,15 mmol) a potom N,N-dimethylpyridin (0,94 g, 7,73 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a reakce se dokončí v průběhu 30 minut. Směs se zředí CH₂C1₂ a roztok se promyje vodou a solankou. Potom se suší nad MgSO₄ a koncentruje. Surová směs se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu a ethylacetátu (9:1) a získá se 2,55 g žádaného produktu (68 %) . MS (ES⁺) 581,1 (M+H); 603,1 (M+Na).

3-(4-Methoxyfenyl)-5-N-[2¹ -aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin: 3-(4-Methoxyfenyl)-5-N-[2¹-terč.butylaminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin (1,26 g, 2,17 mmol) se rozpustí v 15 ml TFA a směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 22 hodin. TFA se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií (na silikagelu, eluováno ethylacetátem a 5% methanolem v CH₂C1₂) a získá se 1,10 g žádaného produktu (97 %). MS (ES+) 525,0 (M+H); 547,0 (M+Na).

Příklad 34

3-(4-Methoxyfenyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karboxymethyl-isoxazolin

3-(4-Methoxyfenyl)-5-N-[2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin (0,95 g, 1,78 mmol) se rozpustí v 20 ml THF. Přidá se vodný LiOH (2,3 ml 1M roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 1,5 hodiny. THF se odstraní ve vakuu, zbytek se zředí H₂0 a extrahuje se EtOAc. Vodná směs se okyselí HCI a extrahuje se EtOAc. EtOAc roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentruje se na světle žlutou pěnu (0,85 g, 94 %) . MS (ES⁺) 511,0 (M+H) 533,0, (M+Na).

- 109 Příklad 35

3-(4-Methoxyfenyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-(N-karbomethoxymethyl)karboxamidomethyl-isoxazolin

3-(4-Methoxyfenyl)-5- [5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-karboxymethyl-isoxazolin (0,20 g, 0,39 mmol) se rozpustí v 20 ml EtOAc a 5 ml DMF. K této směsi se přidá hydrochlorid esteru methylglycinu (49,0 mg, 0,039 mmol), TBTU (0,13 g, 0,39 mmol) a Et^N (0,16 ml, 1,17 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem po dobu 22 hodin. Směs se potom zředí a extrahuje se EtOAc. EtOAc roztok se promyje solankou, suší se nad MgS0₄, koncentruje se a chromatografuje 5% MeOH v CH₂C1₂ na silikagelu a získá se 0,11 g žádaného produktu (49 %). MS (ES⁺) 582,0 (M+H); 604,0, (M+Na).

Příklad 36

3-(4-Methoxyfenyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)methylisoxazolin

3- (4-Methoxyfenyl)-5-(1,2,4-triazol-l-yl)methyl-isoxazolin-5ylkarboxylová kyselina: 1,2,4-Tetrazol (5,04 g, 73,0 mmol) a K2CO3 (11,23 g, 81,3 mmol) se přidá společně do 100 ml THF. Potom se přidá methyl 2-(brommethyl)akrylát (13,0 g, 72,6 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ 4 hodiny. Směs se vlije do vody a extrahuje se EtOAc. Spojený organický roztok se promyje solankou, suší se nad MgSO₄ a koncentrováním se získá 8,38 g methyl 2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)akrylátu

4- Methoxybenzaldehydoxim (1,63 g, 10,8 mmol) a methyl

2-(1,2,4-triazol-l-ylmethyl)akrylát (1,50 g, 8,97 mmol) se • * • ·

- ιϊο přidá společně do 100 ml CH₂C1₂. Ke shora uvedené směsi se přidá po kapkách bělidlo (23 ml 0,67 M vodného roztoku) při teplotě místnosti. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 12 hodin. Směs se zředí CH2CI2 a promyje se vodou a solankou. Potom se suší nad MgSO₄, koncentruje se a chromatografuje 30-100% EtOAc v CH₂C1₂ na silikagelu a získá se 1,81 g žádaného produktu (66 %).

Shora uvedený ester (1,81 g) se rozpustí v 25 ml THF a přidá se vodný LiOH (7,2 ml 1 M roztoku). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 0,5 hodiny. THF se odstraní ve vakuu. Vodná směs se zředí H₂O a extrahuje se EtOAc. Vzniklý vodný roztok se okyselí a potom se extrahuje s EtOAc. Vzniklá bílá sraženina se filtruje a suší (1,30 g). ¹H NMR (DMSO-d6): δ (q, 2H); 3,78 (s, 3H); 4,74 (q, 2H); 6,98 (d, 2H); 7,53 (d, 2H); 7,92 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 13,75 (s, 1H).

3-(4-Methoxyfenyl)-5-N-[(2'-terč.butylaminosulfonylfenyl-l-yl) pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)methylisoxazolin: 3-(4-Methoxyfenyl)-5-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl)-isoxazolin-5-ylkarboxylová kyselina (0,30 g, 1,03 mmol) se zahřívá při zpětném toku s 20 ml acetonitrilu a 0,75 ml (10,3 mmol) thionylchloridu pod N₂ po dobu 1 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbylý thionylchlorid se odstraní přidáním toluenu a potom se odpaří do sucha. Vzniklá pevná látka se rozpustí v 20 ml CH₂C1₂ a přidá se

2-amino-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl)fenyl]pyridin (0,25 g, 0,82 mmol) a potom N,N-dimethylpyridin (0,15 g, 1,24 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti a reakce se dokončí v méně než 30 minutách. Směs se zředí CH₂C1₂ a roztok se promyje vodou a solankou. Potom se suší nad MgS0₄ a koncentruje. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu eluováním směsí methylenchloridu a ethylacetátu 30-100 %) a získá se 0,31 g žádaného produktu (51 %). MS (ES⁺) 590,2, (M+H); 612,1.

- 111 3-(4-Methoxyfenyl)-5-N- [2'-aminosulfonylfenyl-l-yl)pyridin-2-yl]aminokarbonyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl-isoxazolin:

3-(4-Methoxyfenyl)-5-N-[2'-terč.butylaminosulfonylfenyl-1-yl) pyridin-yl] aminokarbonyl-5- (1,2,4-triazol-1-yl)methyl-isoxazolin (0,24 g, 0,41 mmol) se rozpustí v 5 ml TFA a míchá se při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 12 hodin. TFA se odstraní ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu eluováním ethylacetátem a získá se 0,19 g žádaného produktu (87 %). MS (ES⁺) 534,0 (M+H); 556,0 (M+Na).

Příklad 37

1-(4-Methoxyfenyl)-5- [ (2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol

1-(4-Methoxyfenyl)-5-karboethoxy-tetrazol: 4-Metoxyanilin (20,0 g, 0,16 mol) a triethylamin (26,3 ml, 0,19 mol) se rozpustí v CH₂C1₂ (200 ml) potom se po kapkách přidá oxalylchlorid (18,1 ml, 0,16 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 15 minut. Směs se potom zředí CH₂C1₂a promyje se vodou a solankou. Roztok CH₂C1₂ se suší nad MgSO₄ a koncentruje se na nahnědlou pevnou látku (34,7 g, 96 %). MS (DCI-NH₃) 224, (M+H); 241, (M+NH₄).

Shora uvedený amid (34,0 g, 0,15 mol) se zahřívá při zpětném toku 20 hodin s roztokem trifenylfosfinu (56,6 g, 0,22 mol) v 500 ml CC1₄ (roztok se míchá 15 minut při 0 °C předtím než se přidá amid). Reakční směs se ochladí a přidá se hexan. Sraženina se odfiltruje. Filtrát se koncentruje na pevnou látku. Ta se rozpustí ve 400 ml CH₃CN a přidá se NaN₃ (10,0 g, 0,15 mol). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 12 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Pevná látka se odstraní v EtOAc a promyje se vodou a solankou. Potom se suší nad MgS0₄a koncentruje se a chromatografuje na silikagelu (eluováno s CH₂C1₂) a získá se 27,7 g žádaného produktu (58 %). MS (DCI-NH₃) 249, (M+H), 266 (M+NH₄)⁺.

• ·

- 112 1-(4-Methoxyfenyl)-5-[(2¹-terč.butylaminosulfonyl[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol: 2'-terč.Butylaminosulf onyl-4 -amino- [1,1']-bifen-4-yl (1,84 g, 6,04 mmol) se rozpustí ve 100 ml bezvodého CH₂C1₂ a pomalu se přidá trimethylaluminium (15,2 ml 2,0 M roztoku v heptanu). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 15 minut a přidá se 1-(4-methoxyfenyl)-5-karboethoxy-tetrazol (1,50 g, 6,04 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 18 hodin. Reakční směs se opatrně ochladí 0,1 N vodnou HCI. Potom se zředí CH₂C1₂ a promyje se vodou a solankou. Organický roztok se suší nad MgSO₄, koncentruje se a chromatografuje se na silikagelu (10% EtOAc/CH₂Cl₂) a získá se 1,20 g žádaného prodktu (39 %). MS (ESI) 507,0 (M+H) ⁺ .

1-(4-Methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol: 1-(4-Methoxyfenyl)-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl]tetrazol (1,20 g, 2,37 mmol) se rozpustí v 10 ml TFA. Směs se zahřívá při zpětném toku hodinu pod N. TFA se odstraní ve vakuu. Surový materiál se čistí HPLC s reversní fází a získá se 0,12 g žádaného produktu (11 %). MS (ESI) 451,0 (M+H) ⁺ .

Příklad 38

3- Methyl-1-(4-methoxy-3-chlor)fenyl-lH-pyrazol-5 - (N- (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí

4- methoxy-3-chlorfenylhydrazinem . HCI. Tak se získá

3-methyl-1-(4-trifluormethyl)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 497,1050, nalezeno: 497,1045.

Příklad 39 • ·

- 113 3- Methyl-l-(4-trifluormethoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2¹ -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

4- trifluormethoxyfenylhydrazinem . HCl. Tak se získá

3-methyl-1-(4-trifluormethyl)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1¹]-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 517,1170, nalezeno: 517,1176.

Příklad 40

1-(3-Bromfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 3-bromfenylhydrazinem . HCl. Tak se získá 1-(3-bromfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 511,043949, nalezeno: 511,043295.

Příklad 41

1-(3-Jodfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 3-jodfenylhydrazinem . HCl. Tak se získá 1-(3-jodfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 559,030090; nalezeno.· 559,027878.

Příklad 42 • ·

• ·

114

1-(3,4-Methylendioxanfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2¹ aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 3,4-methylendioxanfenylhydrazinem . HCI. Tak se získá 1-(3,4-methylendioxanfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 477,123267; nalezeno: 477,124553.

Příklad 43

1-(4-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-(4' pyrrolidinokarbonyl)anilid

1-(4-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-ethylkarboxylát: K roztoku 1-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-ethylkarboxylátu (1,58 g, 7,1 mmol) v CC1₄ (250 ml) se přidá NBS (1,5 g, 8,5 mmol) a benzoylperoxid (73 mg, 4 mmol) a směs se odplyní a potom se naplní dusíkem. Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin pod dusíkem, potom se ochladí na teplotu místnosti, zředí se CH₂C1₂ (100 ml), promyje se 10% NaOH (20 ml x 3), vodou (20 ml x 3), a solankou (10 ml x 2) a suší se nad MgSO₄. Filtrací a koncentrací se získá surový bromid (2,4 g). K roztoku surového bromidu ve vodném DMSO (75%, 40 ml) se přidá Cu₂0 (1,5 g, 10,5 mmol) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se filtruje k odstranění přebytku Cu₂0 a filtrát se extrahuje ethyletherem. Etherová vrstva se promyje solankou (10 ml x 5) a suší se nad MgSO₄. Filtrací a koncentrací, následovanou čištěním mžikovou chromatografií s EtOAc-CH₂Cl₂(1:1) se získá 1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxyImethylen-1H-pyrazol-5-ethylkarboxylát (1,5 g, 81 %). LRMS (M+H)⁺ m/z: 277.

• · • ·

115

1-(4-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-(4'pyrrolidinkarbonyl)anilid: K roztoku 4-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilinu (390 mg, 2,05 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) se přidá při teplotě 0 °C AlMe₃ (2M v hexanech, 3 mmol). Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se přidá roztok 1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-ethylkarboxylátu (560 mg, 2,05 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml) a vzniklá směs se míchá přes noc. Směs se ochladí vodou (5 ml) a filtruje se přes polštářek celitu k odstranění A1(OH)₃. Filtrát se promyje vodou a solankou a suší se nad MgSO₄. Filtrací a koncentrací, následovanou čištěním mžikovou chromatografií s EtOAc-CH₂Cl₂ se získá 1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinokarbonyl)anilid (570 mg, 67% výtěžek). EMS (M+Na)⁺ m/z 443. HRMS (M+H) vypočteno m/z: 420,1798, nalezeno 420,1771.

Příklad 44

1-(4-Methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid

K roztoku 1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol5-(4'-pyrrolidinokarbonyl)anilidu (140 mg, 0,33 mmol) v THF (20 ml) se přidá MnO₂ (435 mg, 15 ekv.) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku po dobu 12 hodin. Směs se filtruje k odstranění přebytku MnO₂ a filtrát se koncentruje a získá se 1-(4-methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidino karbonyl)anilid jako pevná látka téměř v kvantitativním výtěžku. LRMS (M+H)⁺ m/z: 419.

Příklad 45

1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4¹-pyrrolidinokarbonyl)anilid-3-pyrazolkarboxylová kyselina

K roztoku AgNO₃ (34 mg, 0,2 mmol) v H₂O (0,5 ml) se přidá ·

• · 4 4 · 4 4 4 · 44 4

4444 4 · «444

4 4444 4 4 4 444 444 · 4 4 4 4 4 • 4 44 444 4444 44 44

- 116 NaOH (16 mg, 0,4 mmol) a potom se přidá při 0 °C roztok 1-(4-methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinokarbonyl)anilidu (42 mg, 0,1 mmol) v MeOH (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se opatrně okyselí konc. HCl (35 μΐ) na pH cca 2 a koncentrací se získá zbytek, který se čistí mžikovou chromatografií a získá se 1-(4-methoxyfenyl)-5-(4'-pyrrolidinokarbonyl)anilid-3-pyrazolkarboxylová kyselina (25 mg, 58 %) ESMS (M+Na)⁺ m/z: 456,9.

Příklad 46

1-(4-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-(4' pyrrolidinokarbonyl)anilid

K roztoku 1-(4-methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-(4¹-pyrrolidinkarbonyl)anilidu (42 mg, 0,1 mmol) v MeOH (1 ml) se přidá KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) a MnO₂ (120 mg, 0,83 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Směs se zředí EtOAč (50 ml), promyje se vodou (10 ml x 3) a solankou a suší se nad MgS0₄. Roztok s filtruje, koncentruje a čistí se mžikovou chromatografií s EtOAč a získá se 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinokarbonyl)anilid (38 mg, 85% výtěžek). ESMS (M+Na)⁺ m/z: 471.

Příklad 47

1-(4'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 4-chlorfenylhydrazinem . HCl. Tak se získá

1-(4'-chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[ (2 ' -aminosulfonyl-[1,l']-bifen-4-yl)karboxyamid; HRMS (M+H)⁺ * 9

117 vypočteno m/z: 467,094465; nalezeno: 467,093532.

Příklad 48

1-(4'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl[1-pyridyl-1'-fenyl]-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 8 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 4-chlorfenylhydrazinem . HCI a 2-amino-5-(2-N-terc.butylaminosul fonyl fenyl) pyridin se použije v kopulačním stupni. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu; HRMS (M+H)⁺: vypočteno 468,089714; nalezeno 468,088873.

Příklad 49

1-(3¹,4'-Dichlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 3,4-dichlorfenylhydrazinem . HCI. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu; HRMS (M+H)⁺: vypočteno 501,055493; nalezeno 501,053920.

Příklad 50

1-(3'Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Tato sloučenina se připraví stejnou metodologií jak je popsáno v příkladu 1 s tím, že fenylhydrazin se nahradí 3-chlorfenylhydrazinem . HCI. Tak se získá sloučenina uvedená v názvu; HRMS (M+H)⁺: vypočteno 467,094465; nalezeno 467,091517.

• ·

I · · · · I • 4

I · · ·

118 Příklad 51

2-Amino-4ⁱ-fenyl-5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

2- Amino-4-fenyl-5-karboethoxythiazol: K roztoku ethyl

3- fenyl-3-oxopropionátu (5,0 g, 26,0 mmol) ve 100 ml acetonitrilu se přidá hydroxy(tosyloxy)jodbenzen (11,2 g,

28,6 mmol). Vzniklá suspenze se míchá při 65 °C po dobu 1 hodiny, přičemž se reakční směs stane homogenním roztokem. Potom se přidá thiomočovina (2,2 g, 28,6 mmol) a míchání pokračuje při 65 °C po dobu 2 hodin. Směs se ochladí a koncentruje a zbytek se převede do ethylacetátu, promyje se nasyceným vodným Na₂CO₃ a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se trituruje s ethyletherem a získá se 4,9 g (70 %) sloučeniny uvedené v názvu jako žlutá pevná látka. NMR (CDC1₃) d 7,65 (m, 2H) , 7,39 (m, 3H) , 5,98 (široké s, 2H), 4,18 (q, 2H), 1,22 (t, 3H).

2-Amino-4-fenyl-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1'] -bifen4- yl)aminokarbonyl]thiazol: K roztoku (2'-terč.butylaminosulfonyl- [1, 1 '] -bif en-4-yl) aminu (0,68 g, 2,22 mmol) v 15 ml methylenchloridu se při 25 °C přidá po kapkách trimethylaluminium (3,3 ml 2,0 M roztoku v toluenu, 6,68 mmol). Vzniklý roztok se míchá dokud je pozorován vývoj plynu (cca 15 minut). K tomuto roztoku se přidá 2-amino-4-fenyl-5-karboethoxythiazol (0,30 g, 1,11 mmol) v 5 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se míchá při 40 °C po dobu 16 hodin a potom se ochladí na 25 °C a dále přidáním nasyceného vodného roztoku NH₄C1. Po zředění ethylacetátem se organická vrstva promyje s 10% vodnou HCI, nasyceným vodným NaHC0₃ a solankou, suší se (MgS0₄) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování směsi hexanů a ethylacetátu 1:1) a získá se 0,3 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. MS (ESI) 507,1 (M+H)⁺.

• · · ·

119·2-Amino-4-fenyl-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] thiazol: Roztok 2-amino-4-fenyl-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl- [1 , 1 '] -bifen-4-yl ) aminokarbonyl] thiazol (80 mg, 0,16 mmol) ve 3 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při zpětném toku 20 minut a potom se ochladí na teplotu místnosti a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s H₂O/CH₃CN gradient s 0,05% TFA) a lyofilizací se získá 50 mg (71 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. MS (ESI) 451,0 (M+H)⁺.

Příklad 52

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: K roztoku chloridu měďnatého (54 mg, 0,4 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá terč.butylnitrit (42 mg, 0,4 mmol). Směs se ohřeje na 80 °C a potom se přidá 2-amino-4-fenyl-5-[2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol (200 mg, 0,4 mmol). Míchání pokračuje po dobu 1 hodiny při 80 °C za uvolňování plynu. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu, zředí se ethylacetátem, promyje se 10% vodnou HCI, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrací se získá 0,2 g (95 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího Čištění. MS (ESI) 526,1/528,0 (M+H)⁺.

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol: Roztok 2-chlor-4-fenyl-5-[(2'terc.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazolu (100 mg, 0,19 mmol) v 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při zpětném toku po dobu 20 minut a potom se ochladí na okolní teplotu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí HPLC (kolona s reverzní fází C18, eluováním s H₂O/CH₃CN gradientem s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 50 mg (56 %)

120 sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. MS (ESI) 469,9/471,9 (M+H)⁺.

Příklad 53

2-Amino-4- [3- (brom) -4- (fluor) -fenyl] -5- [ (2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol:

Methyl 3-[3-(brom)-4-(fluor)-fenyl]-3-oxopropionát: K suspnzi hydridu sodného (1,1 g 60% suspenze v minerálním oleji, promyté hexanem, 27,6 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se přidá dimethylkarbonát (2,3 ml, 27,6 mmol) a 3'-brom-4'-fluoracetofenon (3,0 g, 13,8 mmol). Vzniklá suspenze se míchá při 65 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na teplotu místnosti. Reakční směs se zředí ethylacetátem a promyje se vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií (eluce směsí hexanu a ethylacetátu 3:1) a získá se 1,0 g (26 %) sloučeniny uvedené v názvu. ¹H NMR (CDC1₃) (data pro keto tautomer) δ 8,15 (dd, 1H), 7,87 (m,lH), 7,2 (m, 1H), 3,95 (s, 2H), 3,73 (s, 3H).

2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)fenyl]-5-karbomethoxythiazol: Následuje postup popsaný v příkladu 51, methyl 3-[3-(brom)-4-(fluor)fenyl]-3-oxopropionát (1,0 g, 3,66 mmol) se převede na 0,6 g sloučeniny uvedené v názvu. -^H NMR (CDC1₃) δ 7,97 (m, 1H), 7,90 (široké s, 2H), 7,68 (m, 2H), 3,61 (s, 3H).

2-Amino-4- [3- (brom) - 4- (fluor) fenyl] - 5- [2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol: Následuje postup popsaný v příkladu 51, 2-amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)fenyl] -5-karbomethoxythiazol (0,25 g, 0,75 mmol) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu jako bílý prášek a následuje čištění HPLC. ¹H NMR (CDCl-j) δ 9,95 (s, 1H) , 7,98 (d, 1H) , 7,94 (dd, 1H) , 7,65-7,55 (m, 3H) , 7,50 (d, 2H), 7,36 (m,

1H), 7,30-7,25 (m, 3H), 7,18 (s, 2H). MS (ESI) 546,9/548,8 (M+H)⁺.

• · · · • · · • ·

121 Příklad 54

2-Amino-4-[4-fluorfenyl]-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

Následuje postup popsaný v příkladu 51, 4'-fluoracetofenon se převede na sloučeninu uvedenou v názvu, 2-amino-4-[4-fluorfenyl] -5-[2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl] thiazol. ^:H NMR (CDC1₃) δ (9,82 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,65-7,60 (m, 2H), 7,58-7,52 (m, 4H), 7,25 (m, 3H),

7,20-7,13 (m, 4H). MS (ESI) 468,9 (M+H)⁺.

Příklad 55

2-Amino-4-[3-bromofenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

Následuje postup popsaný v příkladu 51, 3'-bromacetofenon se převede na sloučeninu uvedenou v názvu, 2-amino-4-[3-bromfenyl] -5-[2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol. ¹H NMR (CDC1₃) δ (9,95 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,60-7,22 (m, 4H), 7,18 (široké s, 2H), 5,4 (široké S, 2H). MS (ESI) 528,8/530,8 (M+H)⁺.

Příklad 56

2-Chlor-4-[3-bromofenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol

Následuje postup popsaný v příkladu 52, 2-amino-4-[3bromofenyl]-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1'] -bífen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol se převede na sloučeninu uvedenou v názvu, 2-chlor-4-[3-bromofenyl]-5-[2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol. MS (ESI) 547,9/549,8 (M+H) ⁺ • · • · • · · «

122 • · * · · • · ··· ··· • · · ····· ·· ··

Příklad 57

Ν-(2'-Aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3 - (methylthio)pyrazol-5-karboxyamid

Etyl N-(4-methoxyfenyl)glycin: K roztoku 15,00 g (122 mmol) p-anisidinu ve 100 ml DMF se pod N₂ přidá 23,50 g (141 mmol) ethylbromacetátu a 14,95 g (141 mmol) bezvodého uhličitanu sodného. Směs se zahřívá na 70 °C po dobu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se voda (500 ml) a směs se intenzivně míchá dokud se tvoří sraženina. Pevná látka se se bere a promyje se 100 ml vody, suší se ve vakuu a získá se 19,59 g (88 %) žádané sloučeniny jako šedivá pevná látka.

¹H NMR (CDC1₃) : δ 6,81 (d, J = 8,8, 2H) ; 6,579 (d, J = 8,8, 2H; 4,24 (q, J = 7,0, 2H); 4,10 (s, 1H); 3,86 (s, 2H); 3,75 (S, 3H); 1,28 (t, J = 7,0, 3H).

N-(4-Methoxyfenyl)glycin: K roztoku 19,59 g (108 mmol) ethyl N-(4-methoxyfenyl)glycinu ve 100 ml THF se pod N₂ přidá 5,44 g (130 mmol) monodyrátu hydroxidu lithného v 25 ml vody. Po 15 hodinách se objem směsi sníží ve vakuu na 1/2 původního objemu a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a vytvoří se sraženina. Pevná látka se sebere a promyje se 100 ml vody a potom se suší ve vakuu a získá se 9,92 g (51 %) žádané sloučeniny jako ne zcela bílá pevná látka. -^H NMR (CDC1₃) : δ 6,68 (d, J = 8,8, 2H) ; 6,49 (d, J = 8,8, 2H); 3,73 (s, 2H); 3,64 (s, 3H); 2,49 (Široké S, 2H) .

N-(4-Methoxyfenyl)-N-nitrosoglycin: Dusitan sodný (3,97 g, 57,5 mmol) v 10 ml vody se přidá k suspenzi N-(4-methoxyfenyl)glycinu (9,92 g, 54,7 mmol) v 50 ml vody pod dusíkem. Směs se potom míchá při teplotě místnosti okolo 6 hodin, až je roztok čirý. Roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 3 a vytvoří se sraženina. Pevná látka se sebere a promyje se 50 ml vody a potom se suší • · · · ·

123 žádané sloučeniny jako

7,17 (d, J = 8,8, 2H);

, 3,56 (s, 3H), 2,29 se 11,50 g (100 % ¹H NMR (CDC1₃):

2H); 4,30 (s, 2H ve vakuu a bílá pevná 6,70 (d, J (široké s, získá látka. = 8,8, liazol: N-(4-methoxyfenyl) 3l) se rozpustí ve 100 ml °C po dobu 14 hodin, vlije do 300 ml ledové lut k rozkladu přebytku sruje a získá se 10,50 g 4R (CDC1₃): δ 7,65 (d, ), 6,63 (s, 1H), 3,91 (s,

1-(4-Methoxyfenyl)-4-oxy-l,2,3-oxa< -N-nitrosoglycin (11,50 g, 54,7 mmi kyseliny octové a zahřívá se na 70 Reakční směs se ochladí a potom se vody. Potom se míchá po dobu 30 mi: acetanhydridu, reakční směs se fil (100 %) čirého hustého oleje. NI J = 9,2, 2H), 7,08 (d, J = 9,2, 2H 3H). MS (NH₃-CI m/z 193,3 (M+H)⁺.

1- (3-Kyanofenyl) -4-oxy-5-methylthio-l, 2,3-oxadiazol:

1-(4-methoxyfenyl)-4-oxy-l,2,3-oxadiazol (2,03 g, 10,6 mmol) se rozpustí v 26 ml suchého DMSO a ochladí se na 0 °C.

Opatrně se injekční stříkačkou přidá pod vrstvou kapaliny pod N₂ acetylchlorid (1,66 g, 21,1 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 14 hodin. Potom se reakční směs zředí 10 ml Et₂O a promyje se dvakrát 25 ml nasyceného vodného NaHCO₃ a potom třikrát 25 ml vody, aby se odstranil DMF. Organický extrakt se suší s MgSO₄ a koncentruje se ve vakuu a získá se 1,83 g červené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění. MS (NH₃-CI) m/z 239,2 (M+H)⁺.

Methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-karboxylát: Surový 1-(4-methoxyfenyl)-4-oxy-5-methylthio-l,2,3-oxadiazol (1,83 g, 7,68 mmol) a methylpropiolát (6,45 g, 76,8 mmol) se rozpustí v 10 ml CH₂C1₂ a křemenná reakční nádoba se propláchne N₂. Reakční směs se ozařuje ve fotochemickém reaktoru Rayonet RPR-100 po dobu 14 hodin. Surový produkt se koncentruje ve vakuu a potom se chromatografuje s 20% EtOAc/hexany na silikagelu a získá se 1,06 g (49 %) žluté pevné látky. ¹H NMR (CDC1₃) : δ 7,33 (d, J = 8,8, 2H) ; 6,95 ·»·· · · ···· • · ···· · · · · · ♦ ··· • · · · » · ·

124 (d, J = 8,8, 2H); 6,89 (s, IH); 3,85 (s, 3H); 3,78 (s, 3H);

2,55 (s, 3H). MS (NH₃-CI) m/z 279,2 (M+H)⁺.

N-(2'-terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-karboxyamid: Trimethyl aluminium (1,4 ml, 2,0 M v heptanu, 2,8 mmol) se přidá k 2'-terč.butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']bifen-4-ylu (215 mg, 0,7 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml). Po míchání při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 75 minut se přidá roztok methyl 1-(4-methoxyfenyl) -3 -methylthiopyrazyl-5-karboxylátu (197 mg, 0,71 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) a vzniklý roztok se míchá 70 hodin. Reakční směs se ochladí pomalým přidáváním 1 M HCI, zředí se H₂O a extrahuje se do CH₂C1₂. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (30-40% EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt (357 mg, 92 %). ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,14 (d, IH, J = 7,7),

7,50 (m, 9H), 7,27 (m, IH), 7,01 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s,

IH) , 3,87 (s, 3H) , 3,57 (s, IH) , 2,59 (s, 3H) , 1,01 (s, 9H) .

N-(2¹-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthio-pyrazol-5-karboxyamid: N-(2'-terč.butylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthiopyrazol -5 -karboxyamid (328 mg, 0,60 mmol) se míchá v TFA (5 ml) po dobu 17 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a surový produkt se chromatografuje na silikagelu (50% EtOAc/hexany) a získá se žlutá pevná látka (267 mg, 91 %). ¹H NMR (CDC1₃): δ 10,62 (s, IH), 7,98 (dd, IH, J = 7,7, J' = 1,5), 7,62 (d, 2H, J = 8,8), 7,55 (m, 2H), 7,30 (m, 5H), 7,22 (s, 2H), 6,98 (m,

3H), 3,76 (S, 3H), 2,51 (s, 3H).

Příklad 58

1-(4-Methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)pyrazol-5-karboxyamid

2-Methylthiofenylboronová kyselina: 2-Bromthioanisol (29,0 g, • · ·

143 mmol) se rozpustí v suchém THF (400 ml) a ochladí se na -75 °C. Potom se v průběhu 35 minut přidá triisopropylborát (46 ml, 199 mmol). Studená lázeň se odstraní a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Vzniklý roztok se ochlaí v ledové lázni a přidá se 6 M HCI (100 ml). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 5 hodin a koncentruje se na přibližně polovinu původního objemu. Koncentrovaný roztok se rozdělí mezi Et₂O a vodu. Organická vrstva se extrahuje 2M NaOH, potom se opět okyselí s 6 M HCI a extrahuje se několikrát do Et₂O. EtO₂ promývací kapaliny se suší nad Na₂SO₄, filtrují a odpařením se získá béžová pevná látka (20,4 g, 85 %) . ^XH NMR (CDCl-j) : δ 8,01 (dd, 1H, J = 7,3, J' = 1,4), 7,53 (dd, 1H, J = 7,7, J' = 1,1), 7,43 (td, 1H, J =

7,3, J' = 1,8), 7,34 (td, 1H, J = 7,3, J' = 1,5), 6,22 (s,

2H), 2,50 (s, 3H).

2-[Bis(tert-butoxykarbonyl)amino]-5-bromopyrimidin: Hydrid sodný (5,06 g, 60%, 127 mmol) se přidá ve 2 částech k 2-amino-5-brompyrimidinu (10,0 g, 57 mmol) v suchém THF (500 ml) při teplotě 0 °C. Směs se míchá 30 minut a přidá se di-terc.butyl dikarbonát (27,6 g 126 mmol). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 17 hodin, ochladí se opatrně vodou a koncentruje se. Koncentrovaná směs se zředí EtOAc a extrahuje se s vodou. Spojené vodné vrstvy se extrahují s EtOAc.

Všechny organické vrstvy se spojí, suší se nad Na₂SO₄, filtrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (10-15% EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt (15,48 g, 72 %) . ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,78 (s, 2H) , 1,47 (s, 18H) .

2-[Bis(tert-butoxykarbonyl)amino]-5-(2'-methylthiofenyl)pyrimidin 2-[Bis(tetrabutoxykarbonyl)amino]-brompyrimidin (2.00 g, 5,3 mmol) se rozpustí v benzenu (130 ml). Přidá se 2-methylthiofenylboronová kyselina (2,24 g, 13,3 mmol), vodný uhličitan sodný (13 ml, 2,0 M, 26 mmol), tetrabutylamoniumbromid (86 mg, 0,26 mmol) a bis(trifenylfosfin)palladium(II)chlorid (190 mg, 0,27 mmol) a výsledná směs se prvně vakuuje a potom se

126

propláchne argonem a zahřívá při zpětném toku 17 hodin. Ochlazená směs se zředí EtOAc a vodou. Vrstva se oddělí a organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (50% EtOAc/hexany), odpaří a chromatografuje se podruhé na silikagelu (30-50% EtOAc/hexany a získá se žádaný produkt (2,13 g, 96 %). ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 8,81 (s, 2H), 7,41 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,49 (s, 18H).

2- [Bis(tert-butoxykarbonyl)amino]-5-(2¹-methylsulfonylfenyl) pyrimidin: 2-[Bis(tert-butoxykarbonyl)amino]-5-(2¹-methylthiofenyl)pyrimidin (2,13 g, 5,1 mmol) se rozpustí v MeOH (20 ml) a ochladí se na 0 °C. V oddělené kádince se připraví roztok Oxonu (5,49 g) zředěním na 27 ml s vodou. Část tohoto roztoku (17 ml, 5,6 mmol) se odstraní a upraví se na pH 4,2 pomocí nasyceného roztoku Na₃PO₄ (4,7 ml). Tato směs se přidá k reakční směsi a míchá se 23 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se zředí vodou a extrahuje se CHC1₃. Organické podíly se spojí, promyjí se vodou a solankou, suší se nad Na₂SO₄, filtrují a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (50-100% EtOAc/hexany) a získá se sulfon (1,28 g, 56 %). 4 NMR (CDC1₃): δ 8,81 (s, 2H), 8,28 (dd, 1H, J= 7,6, J' = 1,4), 7,72 (m, 2H), 7,39 (dd, 1H, J = 7,3, J' =

1,4), 2,76 (S, 3H), 1,50 (s, 18H).

2-Amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidin hydrochlorid:

2-[Bis(terč.butoxykarbonyl)amino]-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidin (1,28 g, 2,8 mmol) se suspenduje ve směsi HCI a dioxanu (10 ml, 4,0 M) a míchá se 20 hodin při teplotě místnosti. Vzniklá směs se trituruje s Et0₂ a filtruje se a získá se bílá pevná látka (772 mg, 95 %). ¹H NMR (CDC1₃ + několik kapek MeOD): δ 8,53 (s, 2H), 8,22 (dd, 1H, J = 7,7,

J' = 1,8), 7,77 (m, 2H), 7,40 (dd, 1H, J = 7,4, J' = 1,5),

2,94 (s, 3H).

127

Methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-karboxylát M-CPBA (1,18 g, 57-86%, 3,9 mmol) se přidá k methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthiopyrazol-5-karboxylátu (434 mg, 1,6 mmol) v CH₂C1₂ (40 ml) a míchá se při teplotě místnosti 24 hodin. Přidá se další m-CPBA (600 mg, 57-86%, 1,9 mmol) a směs se míchá 2,5 dne. Reakční směs se extrahuje nasyceným Na₂SO₃ a nasyceným NaHCO₃. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (40% EtOAc/hexan) a získá se žádaný produkt (416 mg, 86 %) . ^H NMR (CDC1₃) : δ 7,46 (s,

1H), 7,36 (d, 2H, J = 8,8), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,87 (s,

3H), 3,84 (s, 3H), 3,26 (s, 3H).

1-(4-Methoxyfenyl)-3-methylsulfonyl-pyrazol-5-karboxylová kyselina: Roztok hydroxidu litného (1,3 ml, 1,0 M, 1,3 mmol) se přidá k suspenzi methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylsulf onylpyrazol- 5 -karboxylátu (272 mg, 0,78 mmol) v MeOH (10 ml) a míchá se při teplotě místnosti 17 hodin. Vzniklá směs se koncentruje a rozdělí se mezi EtOAc a H₂0. Organické extrakty se odstraní a vodný extrakt se okyselí 1 M HCI a extrahuje se dvakrát s EtOAc. Organické extrakty z této extrakce se spojí, suší se nad Na₂SO₄, filtrují se a odpařením se získá produkt (266 mg) . -^H NMR (CDC1₃ + několik kapek MeOD): δ 7,45 (s, 1H), 7,38 (d, 2H, J = 9,2), 6,96 (d,

2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,25 (s, 3H).

1-(4-Methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl)pyrazol-5-karboxyamid: Oxalylchlorid (120 μΐ, 1,4 mmol) a suchý DMF (2 kapky) se přidají při teplotě místnosti k 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylsulfonylpyrazol-5-karboxylové kyselině (262 mg, 0,88 mmol) v suchém CH₂C1₂ (5 ml) a směs se míchá 2 hodiny pod N₂. Vzniklý roztok se odpaří a umístí se krátce pod vysoké vakuum a znovu se rozpustí v CH₂C1₂. Tento roztok se přidá během několika minut ke směsi 2-amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidin hydrochloridu (253 mg, 0,89 mmol) a • ·

- 128

4-dimethylaminopyridinu (270 mg, 2,2 mmol) v CH2CI2 (3 ml). Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 23 hodin, zředí se s CH₂C1₂, extrahuje se s H₂0, suší se nad Na₂SO₄ , filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (75-100% EtOAc/hexany) a získá se nečistě bílá pevná látka, která se přenese do toluenu a filtruje a získá se čistý produkt (191 mg, 41 %). ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,65 (s, 2H), 8,62 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 7,0), 7,71 (m, 2H), 7,47 (d, 2H, J=8,8), 7,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H, J = 6,6), 6,98 (d, 2H, J = 8,8), 3,85 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).

Příklad 59

N-(2¹-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid

N-(2¹-terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: Trimethyl aluminium (930 μί, 2,0 M v heptanu, 1,86 mmol) se přidá k 2'-terč.butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-bifen-4-yl (142 mg, 0,47 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ 60 minut, přidá se roztok methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylsulfonylpyrazol-5-karboxylátu (145 mg, 0,47 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) a vzniklý roztok se míchá po dobu 51 hodin. Reakční směs se opatrně ochladí přidáním po kapkách 0,1 M HCI, zředí se vodou a extrahuje se dvakrát do CH₂C1₂. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje a odpaří a získá se žádaný produkt (277 mg, 100 %).

¹H NMR (CDC1₃): δ 8,21 (bs, 1H), 8,16 (dd, 1H, J = 7,6, J' = 1,1), 7,57 (m, 3H), 7,46 (m, 5H), 7,39 (s, 1H), 7,27 (d, 1H,

J = 7,3), 6,99 (d, 2H, J = 8,8), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H), 1,03 (S, 9H).

N-(2¹-Aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid:

N-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4• ·

- 129

-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid (274 mg, 0,47 mmol) se míchá v TFA (5 ml) po dobu 74 hodin. Rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se rekrystaluje z CHC1₃ a získá se bílá pevná látka (236 mg, 95 %). ¹H NMR (CDC1₃ + několik kapek MeOD): δ 8,13 (d, 1H, J = 7,7), 7,67 (d, 2H, J = 8,4), 7,59 (t, 1H, J = 6,3), 7,46 (m, 6H), 7,32 (d, 1H, J = 8,5), 7,00 (d, 2H, J = 9,2), 3,86 (s, 3H), 3,31 (s, 3H).

Příklad 60

N-(4-Benzoylpyrrolidin)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylthio)-1Hpyrazol-5-karboxyamid

1-(4-Methoxyfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina: Roztok hydroxidu litného (4,5 ml, 1,0 M, 4,5 mmol) se přidá k suspenzi methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazol-5-karboxylátu (840 mg, 3,0 mmol) v MeOH (30 ml) a míchá se při teplotě místnosti po dobu 21 hodin. Vzniklá směs se koncentruje a rozdělí se mezi EtOAc a H₂O. Organická vrstva se odstraní a vodná vrstva se okyselí 1 M HCI a extrahuje se dvakrát s EtOAc. Spojené organické extrakty se suší nad Na₂SO₄, filtrují a odpařením se získá čirý produkt (784 mg, 98 %). ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,33 (d, 2H, J = 8,4),

6,97 (s, 1H), 6,95 (d, 2H, J = 8,4), 3,85 (s, 3H), 2,55 (s,

3H) .

N-(4-Benzoylpyrrolidin)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylthio)-1H-pyrazol-5-karboxyamid: Oxalylchlorid (140 μΐ, 1,6 mmol) a suchý DMF (2 kapky) se přidají při teplotě místnosti k 1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylthio)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyselině (275 mg, 1,0 mmol) v suchém CH₂C1₂ (8 ml) a směs se míchá 100 minut pod N₂. Vzniklý roztok se odpaří a krátce se podrobí vysokému vakuu a znovu se rozpustí v CH₂C1₂ (8 ml)a přidá se (4-aminobenzoyl)pyrrolidin (198 mg, 1,0 mmol) a poté 4-dimethylaminopyridin (190 mg, 1,6 mmol). Vzniklá směs • · • ·· · · · · · · ·« · ···· · » · · · · • · ···· · · · · · · · · » • · · » · · · se míchá při teplotě místnosti 17 hodin, zředí se CH₂C1₂ a extrahuje se H₂0. Vodný extrakt se extrahuje s CH₂C1₂, a spojené organické extrakty se extrahují solankou. Organická vrstva se suší nad Na₂SO₄, filtruje se a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (75-100% EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt (464 mg, 100 %) .

^-H NMR (CDC1₃) : δ 7,91 (bs, 1H) , 7,44 (s, 4H) , 7,39 (d, 2H, J = 8,8), 6,97 (d, 2H, J = 8,8), 6,83 (s, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,62 (t, 2H, J = 6,6), 3,42 (t, 2H, J = 6,6), 2,57 (s, 3H) , 1,91 (m, 4H).

Příklad 61

1-(4-Methoxyfenyl)-N-(5-(2'-methylsulfonylfenyl)-pyrimid-2-yl) -3- (methylthio) -lH-pyrazol-5-karboxyamid

1-(4-Methoxyfenol)-N-(5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl) - 3-(methylthio)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: Trimethyl aluminium (1,5 ml, 2,0 M v heptanu, 3,0 mmol) se přidá k hydrochloridu 2-amino-5-(2'-methylsulfonylfenyl)pyrimidinu (208 mg, 0,73 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 75 minut, přidá se roztok methyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methylthio-lH-pyrazol-5-karboxylátu (203 mg, 0,73 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) a výsledný roztok se míchá 70 hodin. Reakční směs se ochladí opatrně přidáváním po kapkách 1 M HCI, zředí se HCI a extrahuje se do CH₂C1₂. Organická vrstva se suší nad Na₂S0₄, filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (50-100% EtOAc/hexany) a získá se žádaný produkt (101 mg, 28 %). Tento materiál se spojí s 19 mg produktu z druhé reakce a čistí se preparativní HPLC na koloně C18 s reverzní fází

(30-100% MeCN/H₂O/0,5% TFA) a získá se bílý prášek (111 mg)
¹H NMR	(CDC1₃): δ 8,67	(s, J =	2H), 8,24 9,1), 7,33	(d, (d,	1H, J = 7,3), 1H, J = 8,4),	7,71 6,96
(m,	2H)	, 7,44 (d,	2H, ,
(d,	2H,	J = 9,2) ,	6,86	(s,	1H), 3,84	(s,	3H), 2,79 (S,	3H) ,

2,59 (s, 3H) .

• ·

- 131 Příklad 62

N-(4-Benzoylpyrrolidin)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-karboxyamid

N-(4-Benzoylpyrrolidin)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-5-karboxyamid: N-(4-benzoylpyrrolidin)-1-(4-methoxyfenyl) -3-(methylthio)-lH-pyrazol-5-karboxyamid (200 mg, 0,46 mmol) se rozpustí v MeOH (6 ml). Přidá se roztok Oxonu (561 mg, 0,91 mmol) v H₂0 (3 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti pod Ar po dobu 17 hodin. Reakční směs se zředí s H₂O a extrahuje se dvakrát s CHC1₃. Spojené organické extrakty se suší nad Na₂S0₄, filtrují se a odpaří. Surový produkt se čistí preparátivní HPLC na koloně C-18 s reverzní fází (10-70% MeCN/H₂O/0,5% TFA) a získá se bílý prášek (200 mg, 93 %). ¹H NMR (CDC1₃): δ 8,98 (s, 1H), 7,52 (s, 1H),

7,39 (m, 6H), 6,95 (d, 2H, J = 8,8), 3,84 (s, 3H), 3,65 (t,

2H, J = 6,6), 3,41 (t, 2H, J = 6,2), 3,28 (s, 3H) , 1,93 (m,

4H) .

Příklad 63

N-(2¹-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methoxymethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid

Etyl 3-(brommethyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát a ethyl 3-(dibrommethyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát: Ethyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-karboxylát (2,00 g, 7,83 mmol) se rozpustí v 30 ml CC1₄ a přidá se N-bromsukcinimid (3,06 g, 17,2 mmol) a benzoylperoxid (0,02 g, 0,08 mmol). Reakční směs se zahřívá 48 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Sukcinimid se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Reakční směs se chromatografuje na silikagelu (20% EtOAc/hexany) a získá se 0,94 g (36 %) monobromidu. ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,34 (d, J = »4 4« > ·4 4* »4 * C 4 44« 4 4 · · 4

4444 4 4 4 * · 4 • · 444 4 · 4 · 44 4 44«

4 4 · * · *

44 444 4444 »· «·

132

8,8, 2H) ; 7,06 (s, IH) ; 6,96 (d, J = 8,8, 2H) ; 4,53 (s, 2H) ; 4,24 (q, J = 7,0, 2H) ; 3,85 (s, 3H) ; 1,27 (t, J = 7,0, 3H) . Také se izoluje dibromid (0,34 g, 10%). ¹H NMR (CDC1₃): δ 7,34 (d, J = 9,1, 2H); 7,31 (s, IH); 6,96 (d,

J = 9,1, 2H); 6,73 (s, IH); 4,26 (q, J = 7,0, 2H); 3,85 (s, 3H); 1,29 (t, J = 7,0, 3H).

1- (4-Methoxyfenyl) -3- (methoxymethyl) -lH-pyrazol-5-karboxylové kyselina: Ethyl 3-(brommethyl)-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylát (0,50 g, 1,47 mmol) se rozpustí v 12 ml 0,5 NaOMe v methanolu a zahřívá se při teplotě zpětného toku 14 hodin. Reakční směs se ochladí a redukuje se na 1/10 původního objemu. Reakční směs se rozpustí v 20 ml vody a extrahuje se s EtOAc. Vodná směs se okyselí 1 N HCI a extrahuje se s EtOAc a získá se 0,236 g (61 %) žádaného produktu. V prvním EtOAc extraktu se nalezla směs ethyl a methylesterů (cca 0,05 g) . ¹H NMR (CDCl-j) : δ 7,32 (d, J =

8,8, 2H); 7,11 (s, IH); 6,94 (d, J = 8,8, 2H); 4,54 (s, 2H);

3,85 (S, 3H); 3,44 (s, 3H).

N-(2'-terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) -1-(4- methoxy fenyl) - 3- (methoxymethyl) - lH-pyrazol-5-karboxyamid: Oxalylchlorid (460 mg, 3,6 mmol) a suchý DMF (2 kapky) se přidají při teplotě místnosti k 1-(4-methoxyfenyl)-3- (methoxymethyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny (236 mg, 0,90 mmol) v suchém CH₂C1₂ (5 ml) a míchá se 2 hodiny pod N₂. Vzniklý roztok se odpaří a umístí se na krátkou dobu pod vysoké vakuum a znovu se rozpustí v CH₂C1₂ (2 ml) . Tento roztok se přidá v průběhu několika minut ke směsi ' -terč .butylaminosulfonyl-4-amino- [1,1'] -bifen-4-ylu (288 mg, 0,945 mmol) v 5 ml CH₂C1₂. Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 23 hodin, zředí se CH₂C1₂, extrahuje se s H₂0, suší se nad Na₂SO₄, filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (30% EtOAc/hexany) a získá se bílá pevná látka (110 mg, 22 %). MS (ESI) m/z 571,0 (M+Na)⁺.

133

Ν- (2 ' -Aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) -1- (4-methoxyfenyl) -3- (methoxymethyl) - lH-pyrazol-5-karboxyamid: N- (2 '-terč .butylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3- (methoxymethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid (110 mg, 0,20 mmol) se rozpustí v 5 ml TFA a míchá se při teplotě místnosti 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí preparativní HPLC na koloně C-18 v reverzní fázi (10-90% MeCN/H₂O/0,05% TFA) a získá se bílý prášek (94 mg, 95 %) .

¹H NMR (CDC1₃) : δ 8,15 (d, J = 8,1, 1H) ; 7,73 (br S, 1H) ;

7,53 (m, 4H) ; 7,43 (m, 4H) ; 7,32 (d, J = 7,3, 1H) ; 7,01 (s,

1H) ; 6,96 (d, J = 9,2, 2H) ; 4,59 (s, 2H) ; 4,26 (br s, 2H) ;

3,86 (s, 3H); 3,49 (s, 3H). HRMS m/z 493,1546 (M + H)⁺.

Příklad 64

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1- (4-methoxyf enyl) - 3 -karbomethoxy- ΙΗ-pyrazol - 5 -karboxyamid

3-Formyl-1- (4-methoxyfenyl) - lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina: Ethyl 3-(dibrommethyl)-1-(4-methoxyfenyl)-1H-pyrazol-5-karboxylát (0,34 g, 0,813 mmol) se rozpustí ve 2 ml THF a k methanol i ckému roztoku se přidá hydroxid litný (34 mg, 0,816 mmol) rozpuštěný v 0,5 ml vody. Směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se rozpustí v 10 ml vody, okyselí se 1 N HCl a extrahuje se s EtOAc a po odpaření se získá 66 mg (33 %) žádaného produktu. ^ΧΗ NMR (CDC1₃): δ 10,06 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (d, J = 9,1, 2H); 7,01 (d, J = 9,1, 2H); 4,54 (s, 2H); 3,88 (s, 3H).

N- (2 ' -terč .Butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) -3-formyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: Oxalylchlorid (20 ml) a suchý DMF (2 kapky) se přidají při teplotě místnosti k 3-formyl 1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny (66 mg, 0,25 mmol) v suchém CH₂C1₂ (5 • · • · · · ···· ···· ···· · · · · · · • · ···· · · · ··· ··· • · · · · · · ml) a směs se míchá 2 hodiny pod N₂ . Vzniklý roztok se odpaří a umístí se na krátkou dobu pod vysoké vakuum a znovu se rozpustí v CH₂C1₂ (2 ml). Tento roztok se přidá v průběhu několika minut ke směsi 2'-terc.butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1']-bifen-4-ylu (51 mg, 0,17 mmol) ve 2 ml CH₂C1₂.

Vzniklý roztok se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 23 hodin, zředí se CH₂C1₂, extrahuje se s H₂0, suší se nad Na₂SO₄, filtruje a odpaří. Surový produkt se chromatografuje na silikagelu (30% EtOAc/hexany) a získá se bílá pevná látka (16,2 mg, 11 %). ¹H NMR (CDCI3): δ 10,09 (s, 1H); 8,16 (d,

J = 8,1, 1H); 7,77 (br S, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,49 (m, 4H) ;

7,40 (m, 1H); 7,25 (m, 2H); 7,04 (d, J = 8,8, 2H); 3,89 (s,

3H) ; 3,61 (br s, 1H) ; 1,02 (s, 9H) .

N-(2¹-terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-3-karbomethoxy-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: N-(2'-terč.butylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)-3-formyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid (16,2 mg, 0,03 mmol), KCN (6,9 mg,

0,11 mmol), aktivovaný oxid manganičitý (100 mg) a kyselina octová (1,7 μΐ, 0,03 mmol) se rozpustí/suspenduje v 1 ml methanolu a míchá se při teplotě místnosti 24 hodiny. Reakční směs se filtruje přes celit a odpaří se na 14 mg (82 %) žádaného produktu. ^H NMR (CDCI3) : δ 8,16 (d, J - 8,1, 1H) ;

7,67 (br s, 1H); 7,53 (m, 3H); 7,48 (m, 4H); 7,27 (m, 2H);

7,02 (d, J = 8,8, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 1,02 (s,

9H) .

N-(2¹-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-3-karbomethoxy-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: N-(2'-terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-3-karbomethoxy-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid (14 mg, 0,02 mmol) se rozpustí v 2 ml TFA a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se čistí preparativní HPLC na koloně C-18 v reverzní fázi (10-90% MeCN/H₂0/0,05% TFA a získá se žlutý prášek (9 mg, 81 %).

¹H NMR (CDCI3) : δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H) ; 7,67 (br s, 1H) ;

135

7,50 (m, 11H); 7,31 (d, J = 7,0, 1H); 7,00 (d, J = 8,8, 2H); 4,59 (s, 2H); 4,20 (br s, 2H); 3,99 (s, 3H); 3,87 (s, 3H). HRMS m/z 507,1260 (M + H)⁺.

Příklad 65

N-(2'-terč.Aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3- (methylsulfonylmethyl) -lH-pyrazol-5-karboxyamid

Etyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-lH-pyrazol-5karboxylát: Ethyl 3-(brommethyl)-1-(4-methoxyfenyl)-1H-pyrazol-5-karboxylát (0,4440 g, 1,31 mmol) se rozpustí v 10 ml THF s thiomethoxidem draselným (0,248 g, 2,88 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 14 hodin. Reakční směs se ochladí a redukuje se na 1/10 původního objemu. Reakční směs se rozpustí v 20 ml vody a extrahuje se s EtOAc a oxiduje se vzduchem po dobu 24 hodin a získá se 0,358 g surového materiálu. Produkt se čistí preparativní HPLC na koloně C-18 v reverzní fázi (10-90% MeCN/H₂O/0,05% TFA) a získá se 47 mg bílého prášku (11 %) žádaného produktu. ¹H NMR (CDC1₃) : δ 7,32 (d, J = 8,8, 2H); 7,18 (s, 1H); 6,97 (d, J = 8,8, 2H);

4,37 (s, 2H); 4,25 (q, J = 7,1, 2H); 3,86 (s, 3H); 1,28 (t, J = 7,1, 3H) .

N-(2 ' -terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl) -3-(methylsulfonylmethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: Trimethyl aluminium (0,41 ml, 2,0 M v heptanu, 0,83 mmol) se přidá k 2¹-terč.butylaminosulfonyl-4-amino-[1,1¹ ] -bifen-4yl (50,6 mg, 0,166 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti pod N₂ po dobu 75 minut, přidá se roztok ethyl 1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-1H-pyrazol-5-karboxylátu (47 mg, 0,139 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) a vzniklý roztok se míchá 70 hodin. Reakční směs se opatrně ochladí přidáváním po kapkách 1 M HCI, zředí se s H₂O, a extrahuje se do CH₂C1₂. Organická vrstva se suší nad Na₂S0₄, filtruje a odpaří. Surový produkt se čistí preparativní HPLC

136 na koloně C-18 v reverzní fázi (10-90% MeCN/H₂0/0,05% TFA) a získá se žádaný produkt (80 mg, 100 %). ^H NMR (CDC1₃): δ

8.16 (d, J = 8,1, 1H); 7,76 (br S, 1H); 7,49 (m, 8H); 7,27 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,01 (d, J = 8,8, 2H); 4,41 (s, 2H);

3,87 (s, 3H); 2,96 (s, 3H); 1,02 (ε, 9H).

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid: N-(2'terč.Butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3-(methylsulfonylmethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid (80 mg,

0,15 mmol) se rozpustí ve 2 ml TFA a míchá se při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se čistí preparativní HPLC na koloně C-18 v reverzní fázi (10-90% MeCN/H₂O/0,5% TFA) a získá se bílý prášek (47 mg, 58 %) . ^ΧΗ NMR (CDC1₃) : δ 8,16 (d, J = 8,1, 1H) ; 8,06 (br S,

1H); 7,60 (m, 4H); 7,44 (m, 4H); 7,33 (m, 1H); 7,09 (br s,

1H); 7,01 (d, J = 9,1, 2H); 4,43 (s, 2H); 4,38 (br Ξ, 2H);

3,87 (S, 3H); 2,97 (s, 3H). HRMS m/z 541,1137 (Μ + H)⁺.

Příklad 66

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)fenyl)pyrimidin-2-yl)karboxyamid

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5- (2-methansulfonyl)fenyl)pyrimidin-2-yl)karboxyamid: Tento materiál se připraví podle postupu popsaném v příkladu 15 s výjimkou, že během kopulačního stupně se 4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)anilin nahradí 2-amino-5-(2-methansulfonyl)fenyl)pyrimidinem. Čištění pomocí HPLC využívá gradientovou eluci směsí vody:acetonitrilu s 0,5% kyselinou trifluoroctovou na koloně C18 (60 A) v reverzní fázi a získá se čirý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 518,110986, nalezeno 518,108715.

Příklad 67 • ·

- 137

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4- (N-karboxyl-2-karbomethoxypyrrolidin) fenyl) karboxyamid

N-(4-Nitrobenzoyl)-2-karbomethoxypyrrolidin: K

2-karbomethoxypyrrolidinu (methylester d,l-prolinu, 1,64 g, 12,7 mmol) s pyridinem (10,1 g, 12,7 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se při 0 °C přidá po kapkách 4-nitrobenzoylchlorid (2,36 g, 12,7 mmol) v CH₂C1₂. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Reakční směs se odpaří a zpracuje se mžikovou chromatografií na silkagelu a eluuje se s gradientem 2:1 hexan:EtAc do 1:2 hexan:EtOAc. Tak se izoluje 1,3 g sloučeniny uvedené v názvu; LRMS (M+H)⁺ m/z = 279 .

N-(4-Aminobenzoyl)-2-karbomethoxypyrrolidin:

N-(4-nitrobenzoyl)-2-karbomethoxypyrrolidin (0,54 g, 1,94 mmol) v MeOH (50 ml) s 10% Pd-C (0,10 g) se třepe pod atmosférou plynného H₂ (3,515 kg/cm²) po dobu 4 hodin.

Reakční směs se filtruje přes polštářek Celitu^R a odpařením se získá 0,41 g anilinu; LRMS (M+H)⁺ m/z = 249.

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4- (N-karboxyl-2-karbomethoxypyrrolidin)fenyl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví metodologií popsanou v příkladu 19 s výjimkou, že v kopulačním stupni se použije N-(4-aminobenzoyl)-2-karbomethoxypyrrolidin místo 2-amino-5-(N-pyrrolidinkarbonyl)pyridinu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Po vysušení a odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí HPLC za použití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,5% kyselinou trifluoroctovou na koloně C18 (60 A) v reverzní fázi a získá se čirý roztok sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 46 °C, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 462,190320, nalezeno 462,188795.

• · <

138

Příklad 68

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3-aminopyrrolidin)fenyl)karboxyamid

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3azidopyrrolidin)fenyl)karboxyamid: K 3-methyl-1-(4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3-hydroxypyrrolidin)fenyl)karboxyamidu (připraven v příkladu 21, 0,14 g, 0,33 mmol) s Et^N (0,05 g, 0,5 mmol) v CH₂C1₂ se přidá methansulfonylchlorid (0,057 g, 0,05 mmol). Po 18 hodinách je reakce kompletní. Směs se odpaří, rozpustí se v EtOAc, promyje se 1 N HCI, suší a odpaří. Tak se získá 0,21 g methansulfonátu; LRMS (M-SO₂CH₃)⁺ m/z = 403.

Methansulfonát připravený shora (0,17 g, 0,35 mmol) a azid sodný (0,11 g, 1,76 mmol) v DMF (10 ml) se zahřívají při teplotě 60 °C po dobu 4 hodin. K ochlazené reakční směsi se přidá se solanka a suspenze se extrahuje s EtOAc (3x).

Spojené extrakty se promyji vodou (5x), suší se (MgSO₄) a odpařením se získá 0,10 g azidu; LRMS (M-N₂)⁺ m/z = 418.

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3-aminopyrrolidin)fenyl)karboxyamid: Azid připravený shora (0,10 g, 0,22 mmol) v MeOH (20 ml s 10% Pd-C se míchá pod atmosférou plynného H₂ (1 atm.). Po 2 hodinách se reakce propláchne N₂, filtruje se přes polštářek Celitu^R a odpaří se. Surový produkt se čistí HPLC za použití gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou na koloně C18 (60 A) v reverzní fázi a získá se čirý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 133,4 °C. HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 420,203565, nalezeno: 420,203373.

Příklad 69

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3• ·

-methoxypyrrolidin)fenyl)karboxyamid

4-(N-karboxyl-3-methoxypyrrolidin)anilin: K

3-hydroxypyrrolidin hydrogen chloridu (1,63 g, 14,9 mmol) a triethylaminu (1,51 g, 14,9 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se při 0 °C přidá roztok p-nitrobenzoylchloridu (2,5 g, 12,4 mmol) v dichlormethanu (50 ml). Reakční směs se odpaří do sucha a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se promyje 1 N kyselinou chlorovodíkovou a solankou, potom se suší a odpaří a získá se 2,22 g produktu; LRMS (M+H)⁺ m/z:

237.

K suspenzi NaH (0,16 g 60% suspenze v minerálním oleji, 6,89 mmol) v THF (30 ml) se přidá po kapkách roztok hydroxysloučeniny připravené shora (0,65 g, 2,75 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs se ochladí na 0 °C a přidá se methyljodid (0,43 g, 3,03 mmol). Reakční směs se míchá při okolní teplotě 24 hodin. Tato reakční směs se zředí Et₂O a promyje se 0,5 N NH^Cl a solankou, potom se suší a odpaří a získá se methylether (0,47 g); LRMS (M+H)⁺ m/z = 251.

Methylether (0,42 g, 1,68 mmol) v MeOH (50 ml) s 10% Pd-C (0,05 g) se míchá pod atmosférou plynného H₂ (1 atm) po dobu 3 hodin. Reakce se propláchne s N₂, filtruje se přes polštářek Celitu^R a odpařením se získá 0,28 g anilinu;

LRMS (M+H)⁺ m/z = 221.

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3methoxypyrrolidin)fenyl)karboxyamid: Tato sloučenina se připraví metodologií popsanou v příkladu 19 s výjimkou, že v kopulačním stupni se použije 4-(N-karboxyl-3-methoxypyrrolidino)anilin místo 2-amino-5-(N-pyrrolidinkarbonyl)pyridinu. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí v ethylacetátu a promyje se vodou. Po vysušení a odstranění rozpouštědla se surový produkt čistí HPLC za použití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,05%

140 kyselinou trifluoroctovou na koloně C18 (60 A) v reverzní fázi a získá se čirý roztok sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 40,2 °C, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 434,195406, nalezeno 434,194469.

Příklad 70

3-Triflormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonyl)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid

3-Triflormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-aminosulfonyl)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid: Tento materiál se připraví podle postupu popsaném v příkladu 15 s výjimkou, že během kopulačního stupně se 4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl) fenyl) anilin nahradí 2-amino-5-(2-N-terc.butylaminosulfonyl) fenyl)pyridinem. Terč.butylsulfonamidová skupina se odstraní zahříváním kopulačního produktu při teplotě místnosti v TFA po dobu 1 hodiny a potom odstraněním TFA destilací ve vakuu. Čištění finálního produktu pomocí HPLC využívá gradientovou eluci směsí vody:acetonitrilu s 0,5% kyselinou trifluoroctovou na koloně C18 (60 A) v reverzní fázi a získá se čirý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 518,110986, nalezeno 518,112930.

Příklad 71

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-amidino)fenyl)karboxyamid . TFA

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-kyano)fenyl)karboxyamid: K 3-trifluormethyl-5-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazolu (příklad 15, 0,6 g, 2,1 mmol) v CH₂C1₂ se při 0 °C přidá oxalylchlorid v CH₂C1₂ (2 M roztok, 1,6 ml,

3,15 mmol) a poté několik kapek DMF. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu okolí a míchá se 18 hodin. Reační směs se • · • ·· ♦ ··· · · ·· · ···· · · ···· • · ···· · · · ··· ··· • · · · · · · • · ·· ·«····· · · ··

- 141 odčerpává po několik hodin k odstraněni posledních zbytků HCI. Chlorid kyseliny se spojí s p-aminobenzonitrilem (0,3 g, 2,52 mmol) a DMAP (0,77 g, 6,3 mmol) v CH₂C1₂ (40 ml) a míchá se při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs odpaří a rozdělí se mezi 1 N HCI a EtOAc. EtOAc vrstva se suší a odpaří a získá se 0,79 g surového produktu. Další čištění se provede MPLC s kolonou 200 g mžikového silikagelu, eluováním směsí 3:1 hexanu:EtOAc a sebráním 25 ml frakcí. 45 g žádaného nitrilu se získá z frakcí 30 až 65; teplota tání 188,2, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 386,099081, nalezeno: 386,098101.

3-Triflormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(O-methyl)formimino)fenyl)karboxyamid . HCI: Proud bezvodého plynného HCI se vede přes roztok 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(kyano)fenyl)karboxyamidu (255 mg, 0,58 mmol) v suchém MeOAc (25 ml) a suchého MeOH (5 ml) při teplotě 0 °C do nasycení. Směs se nechá stát po dobu 18 hodin při teplotě 10 °C, potom se otevře těsně uzavřená nádoba a rozpouštědlo se odstraní destilací ve vakuu. Zbytek se opakovaně destiluje se suchým Et₂O a potom se odčerpává po několik hodin k odstranění posledních zbytků HCI.

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-amidino)fenyl)karboxyamid . TFA: Imidát (0,58 mmol) připravený shora se rozpustí v suchém MeOH (10 ml) a přidá se (NH₄)₂CO₃ (0,32 g, 3,33 mmol). Tato směs se míchá při okolní teplotě po dobu 18 hodin a potom se odpaří do sucha. Čištění finálního produktu se provede HPLC za použití gradientově eluce směsí vodfy:acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou na koloně C18 (60 A) v reverzní fázi a získá se čirý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 232,5, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z 404,133435, nalezeno 404,132331.

Příklad 72 • ·

- 142

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidin)formylimino)fenyl)karboxyamid . TFA

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidin)formylimino)fenyl)karboxyamid . TFA: 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(0methyl)formimino)fenyl)karboxyamid . HCI (příklad 71, 0,58 mmol) připravený shora se rozpustí v suchém MeOH (10 ml) a přidá se pyrrolidin (0,12 g, 1,74 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin, potom se odpaří do sucha. Čištění finálního produktu se provede HPLC za použití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,5% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázi na koloně C18 (60 A) a získá se čirý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 89,5, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 458,180385, nalezeno 458,183032.

Příklad 73

3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))-1-(4-methoxyfenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6- (1H, 5H)-dion

1.1.1- Trifluoracetaldehyd-N-(4-methoxyfenyl)hydrazon: Směs hemiacetalu ethyl 1,1,1-trifluoracetaldehydu (4,2 g, 34,17 mmol) a 4-methoxyfenylhydrazinu . HCI (4,97 g, 28,48 mmol) v EtOH (100 ml) se zahřeje na teplotu zpětného toku a jakmile se všechny složky rozpustí, ochladí se na teplotu místnosti. Reakční směs se odpaří do sucha a získá se 5,34 g tmavého oleje, který se použije v příštím stupni bez dalšího čištění; LRMS (M+H)⁺ m/z = 219,2.

1.1.1- Trifluoracetoyl bromid-N-(4-methoxyfenyl)hydrazon: Ke tmavému oleji připraveném shora (0,87 g, 4 mmol) v DMF (25 ml) se po částech při 0 °C přidá N-bromsukcinimid (0,72 g, mmol). Reakce se dokončí v průběhu 2 hodin (TLC, 3:1 hexan:EtOAc). Reakční směs se zředí solankou a extrahuje se

0 • 0 • * e · ···· · · » · «··· · 0 0 0 0 0 0 0 ·0 0 0 · 0 0 ··· · · · • · 0 ·· · · s EtOAc. Extrakty se promyjí solankou (5x), suší se (MgSO) a po odpaření se získá 0,69 g produktu jako tmavý olej. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.

4-(2-N-terc.Butylaminosulfonyl)fenyl)brommaleimid: Anhydrid kyseliny brommaleinové (0,29 g, 1,65 mmol) se přidá k 4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)anilinu (0,5 g, 1,65 mmol) v THF (10 ml). Po 1 hodině se roztok ochladí na 0 °C a přidá se N-methylmorfolin (0,2 g, 1,98 mmol) a potom isobutylchlorformiát (0,27 g, 1,98 mmol). Reakční směs se nechá ohřát na okolní teplotu a míchá se 18 hodin. Reakční směs se odpaří, rozpustí se v EtOAc, promyje se 1 N HCI, suší se a odpaří. Produkt se čistí dále MPLC za použití kolony 200 g mžikového silikagelu a eluuje se směsí 3:1 hexanu:EtOAc a seberou se 25 ml frakce. Žádaný produkt (0,39 g) se izoluje z frakce 35-65; HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 462,024890, nalezeno: 462,025783.

3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-N-t-butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))-1-(4-methoxyfenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(lH, 5H)-dion: Směs 1,1,1-trifluoracetyl bromid-N-(4-methoxyfenyl)hydrazonu (0,68 g, 2,29 mmol) a 4-(2-N-terc.butylaminosulfonyl)fenyl)brommaleimidu (0,2 g, 0,4 mmol) s Et₃N (0,35 g, 3,45 mmol) v toluenu se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se zředí s EtOAc, promyje se 1 N HCI, suší se (MgSO₄) a odpařením se získá 0,35 g surového produktu. Produkt se izoluje za použití MPLC eluováním surového materiálu ze sloupce mžikového silikagelu (200 g) směsí 3:1 hexanu:EtOAc a sebráním 251 frakcí. Frakce 33-58 poskytuje 0,15 g čistého materiálu; teplota tání 196,1 °C, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 653,165176, nalezeno: 653,16600.

3-Trifluormethyl-5-(N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))-1-(4-methoxyfenyl)pyrrolo[3,4-d]-pyrazol-4,6-(1H, 5H)-dion: Produkt uvedený shora (0,15 g, 0,25 mmol) se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Reakce se ochladí » »

- 144 a odpařením se získá 0,14 g surového materiálu. Produkt se izoluje za použití MPLC eluováním surového materiálu ze sloupce mžikového silikagelu (200 g) směsí 2:1 hexanu:EtOAc a sebere se 25 ml frakce. Frakce 55-90 se spojí a triturují se s malým množstvím Et₂O. Tímto postupem se připraví 0,06 g čistého materiálu; teplota tání 210,7 °C, HRMS (M+H)⁺ m/z: 543,095002, nalezeno: 543,097942.

Příklad 74

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-karbomethoxy- (N- (2 ¹ -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) ) karboxyamid a Příklad 75

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-hydroxymethyl - (N- (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) ) karboxyamid

Příprava směsi 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol5-karbomethoxy- (N- (2 ' -N-terc .butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4 -yl) ) karboxyamidu a 3-trifluoromethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-hydroxymethyl- (N- (2' -N-terc.butylaminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl) ) karboxyamidu: 3-Trifluormethyl-5- (N- (2 ' -N-terc .butylaminosulfonyl- [1,1'] -Toifen-4-yl)) -l- (4-methoxyfenyl) pyrrolo [3,4-d] pyrazol-4,6-(1H, 5H)-dion (0,37 g, 0,62 mmol) v AcCN (30 ml) se přidá po kapkách při 0 °C k roztoku NaBH₄ (0,096 g, 2,48 mmol) v MeOH (20 ml) . Reakce proběhne úplně v průběhu méně než 1 hodiny (TLC, 3:1 hexan:EtOAc) .

Směs se odpaří, rozpustí se v EtOAc a promyje se 1 N HCI. Organická vrstva se suší a odpařením se získá směs sloučenin uvedených v názvu (0,37 g) . Tato směs se oddělí MPLC za použití 400 g kolony mžikového silikagelu a eluováním směsí 2:1 hexanu:EtOAc; seberou se 25 ml frakce eluentu.

Z frakcí 50-66 se izoluje 3-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazol-5-karbomethoxy- (N- (2 ' -N-terc.butylaminosulfonyl- 145 • · · · • · · · • · · · · • · · • · · · • · · · · · · « • · « ···· ·· · ·

- [1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid (0,15 g) ; HRMS (M+Na)⁺ vypočteno m/z: 653,165761, nalezeno: 653,164400.

Z frakcí 69-100 se izoluje 3-trifluoromethyl-l-(4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-hydroxymethyl- (N- (2' -N-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid (0,12 g); HRMS (M+Na) ⁺vypočteno m/z: 625,170847, nalezeno 625,169900.

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-karbomethoxy- (N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid: Produkt z frakcí 50-66 (0,15 g) se zahřívá při zpětném toku v TFA po dobu 1 hodiny. Reakce se ochladí a odpařením se získá 0,14 g surového materiálu. Čištěním finálního produktu HPLC za použití gradientově eluce směsí vody:acetonitrilu s 0,05% kyselinou trichloroctovou na koloně v reverzní fázi C18 (60 A) se získá čistý vzorek příkladu 74; teplota tání 233,3 °C, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 575,121216, nalezeno: 575,120500.

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-hydroxymethyl- (N- (2-aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) ) karboxyamid: Produkt z frakcí 69-100 (0,12 g) se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Reakce se ochladí a odpařením se získá 0,11 g surového materiálu. Čištěním finálního produktu s využitím HPLC za použití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverní fázi s kolonou C18 (60 A) se získá čistý vzorek příkladu 75; teplota tání 115,4 °C, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 547,126302, nalezeno:

547,124400.

Příklad 76

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5- (N-2-fluor (4-(N-pyrrolidino) formylimino) fenyl)karboxyamid . TFA

3-Fluor-4-nitrobenzamid: 3-fluor-4-nitrobenzoová kyselina (5,0 g, 27 mmol) a SOC1₂ (6,42 g, 54 mmol) s několika kapkami

146

DMF v benzenu (100 ml) se zahřívá při zpětném toku 3 hodiny. Reakční směs se odpaří do sucha, potom se odpaří několikrát s Et₂O a získá se 5,56 g čistého materiálu.

Chlorid kyseliny připravené shora se rozpustí v EtOAc (50 ml) a po kapkách se přidá k 0 °C dvoufázové směsi EtOAc (150 ml) a koncentrované NH^OH (100 ml). Po 30 minutách se vrstvy oddělí, vodná vrstva se nasytí NaCl a extrahuje se s EtOAc. Spojené organické extrakty se suší a odpařením se získá 4,85 g benzamidu; LRMS/ES^- (M-H) m/z = 182,9.

3-Fluor-4-aminobenzonitril: K 0 °C EtOAc (150 ml) roztoku

3- fluor-4-nitrobenzamidu (4,85 g, 26,4 mmol) a Et^N (5,34 g, 52,8 mmol) se přidá po kapkách CH₂C1₂ (50 ml) roztok 1,1,1-trichloracetylchloridu (5,28 g, 29,04 mmol). Reakce se dokončí v průběhu 2 hodin (TLC, 1:1 hexan:EtOAc) a potom se směs promyje s 1 N HCI, suší (MgSO₄) a odpaří a získá se 4,1 g odpovídajícího nitrilu.

4- Nitrobenzonitrilový derivát připravený shora (4,1 g, 24,7 mmol) v EtOH/voda (80 ml/40 ml) se zahřívá při zpětném toku s práškovým železem 8,3 g, 148 mmol) a NH₄C1 (0,83 g, 15,3 mmol) po dobu 2 hodin. Reakční směs se filtruje a odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v EtOAc, promyje se solankou a suší se (MgS0₄) a získá se 2,68 produktu; LRMS (M+H)⁺ m/z = 137,0. Produkt se čistí dále MPLC na 360 g koloně mžikového silikagelu a eluuje se směsí 3:1 hexanu:EtOAc; sebere se 25 ml frakce. Z frakcí 128-195 se získá 1,32 g čistého produktu.

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2-fluor-4-kyano)fenyl)karboxyamid: K 3-trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazolu (příklad 15, 1,13 g, 3,95 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se přidá při 0 °C oxalylchlorid v CH₂C1₂ (2 M roztok, 2,96 ml, 5,93 mmol) a potom několik kapek DMF. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Potom se odpaří a odčerpává po dobu • · « · · · • · • · · ·

- 147 několik hodin, aby se odstranily poslední zbytky HCI.

Chlorid kyseliny se spojí s 3-fluor-4-aminobenzonitrilem (0,59 g, 4,35 mmol) a DMAP (1,45 g, 11,85 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) a míchá se při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se odpaří a rozdělí se mezi 1 N HCI a EtOAc. EtOAc vrstva se suší a odpařením se získá 0,79 g surového produktu. Další čištění se provede MPLC s kolonou 360 g mžikového silikagelu eluováním směsí 4:1 hexanu .-EtOAc a sebráním 25 ml frakcí.

0,83 g žádaného nitrilu se získá z frakcí 91-133; teplota tání 160,6, LRMS (M+H)⁺ m/z = 405,0.

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2-fluor-4-(O-methyl)formimino)fenyl)karboxyamid . HCI: Proud bezvodého plynného HCI se prohání roztokem 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-kyano) fenyl)karboxyamidu (0,83 g, 2,05 mmol) v suchém MeOAc (50 ml) a suchém MeOH (10 ml) při teplotě 0 °C do nasycení. Po stání po dobu 18 hodin při teplotě 10 °C se utěsněná nádoba otevře a rozpouštědlo se odstraní destilací ve vakuu. Zbytek se opakovaně odpaří se suchým Et₂O a potom se odčerpává po několik hodin k odstranění zbytku HCI.

3- Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2-fluor4- (N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)karboxyamid . TFA: 3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2-fluor-4-(0methyl)formimino)fenyl)karboxyamid . HCI (2,05 mmol) připravený shora se rozpustí v suchém MeOH (15 ml) a přidá se pyrrolidin (0,44 g, 6,15 mmol). Tato směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin a potom se odpaří do sucha. Čištěním finálního produktu HPLC s využitím gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázi na koloně C18 (60 A) se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu,· teplota tání 61,8 °C, HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 476,170963, nalezeno: 476,170693.

148

·· ······· *·

Příklad 77

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(Npyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylkarbamoyl)imino)fenyl)karboxyamid

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidin)formyl-N-((2-propyl)methylkarbamoy1)imino)fenyl)karboxyamid: K 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidin)formylimino)fenyl)karboxyamidu . TFA (příklad 72, 0,311 g) se přidá 1 N NaOH (25 ml) a vzniklá suspenze se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 35 ml). Organické extrakty se suší a odpaří a získá se 0,18 g (0,39 mmol) volné báze. Volná báze se znovu rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a ochladí se na 0 °C a potom se přidá Et₃N (0,08 g, 0,78 mmol). K ochlazenému roztoku se přidají po kapkách 4,4 ml (0,44 mmol) 0,1 N roztoku isobutylchlorformiátu (0,01 mol [1,3 ml] čistého isobutylchlorformiátu ve 100 ml CH₂C1₂ a směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin. Reakční směs se odpaří a rozdělí se mezi EtOAc a 1 N HCI. EtOAc vrstva se suší a odpaří a získá se 0,10 g surového materiálu. Ten se čistí dále MPLC použitím 200 g mžikového silikagelu a eluováním směsí 2:1 hexanu:EtOAc. Seberou se 25 ml frakce a z frakcí 40-80 se izoluje 0,056 g čistého produktu; teplota tání 90,1 °C, HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 558,2345, nalezeno: 558,2334.

Příklad 78

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methansulfamoyl)imino)fenyl) karboxyamid

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-(methansulfamoyl)imino)fenyl)karboxyamid

K 3-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidin)formylimino)fenyl)karboxyamidu . TFA

149 (příklad 72, 0,332 g) se přidá 1 N NaOH (25 ml) a vzniklá suspenze se extrahuje CH₂C1₂ (2 x 35 ml). Organické extrakty se suší a odpaří a získá se 0,18 g (0,39 mmol) volné báze. Volná báze se znovu rozpustí v CH₂C1₂ (25 ml) a ochladí se na 0 °C a potom se přidá DMAP (0,095 g, 0,78 mmol). K ochlazenému roztoku se přidají po kapkách 4,2 ml (0,42 mmol) 0,1 N roztoku methansulfonylchloridu (0,01 mol [0,78 ml] čistého methansulfonylchloridu ve 100 ml CH₂C1₂) a směs se míchá při 0 °C po dobu 48 hodin. Reakční směs se odpaří a rozdělí se mezi EtOAc a 1 N HCI. EtOAc vrstva se suší a odpaří a získá se 0,11 g surového materiálu. Ten se čistí dále MPLC použitím 200 g mžikového silikagelu a eluováním směsí 2:1 hexanu:EtOAc. Sebere se 25 ml frakce a z frakcí 81-130 se izoluje 0,050 g čistého produktu; teplota tání 117,2°C, HRMS (M+H)⁺ m/z nalezeno: 558,2334.

Příklad 79

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-amidino)fenyl)methyl)karboxyamid . TFA oí-Amino-4-kyanotoluen: Směs 4-kyanobenzylbromidu (3 g, 15,3 mmol) a NaN₃ (1,99 g, 30,6 mmol) v DMF (20 ml)se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Reakční směs se zředí solankou a extrahuje se s EtOAc. Organické extrakty se promyjí solankou (5x), suší (MgSO₄) a odpařením se získá 1,87 g benzylového azidového produktu.

Benzylový azid (1,87 g, 11,84 mmol) a SnCl₂.H₂O (7,25 g, 32,2 mmol) v MeOH (50 ml) se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Roztok se odpaří do sucha a potom se zbytek rozpustí v 1 N NaOH a extrahuje se s EtOAc. EtOAc vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří a získá se 0,83 g a-amino-4-kyanotoluenu.

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4150

kyano)fenyl)methyl)karboxyamid: K 3-trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazolu (příklad 15, 0,4 g, 1,4 mmol) a N-methylmorfolinu (0,156 g, 1,54 mmol) v CH₂C1₂ (30 ml) se při 0 °C přidá isobutylchlorformiát (0,21 g, 1,54 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při 0 °C a přidá se 0,203 g Q!-amino-4-kyanotoluenu (1,54 mmol) v CH₂C1₂ (8 ml) . Po 18 hodinách se reakční směs promyje 1 N HCI a 1 N NaOH, suší se a odpaří a získá se 0,54 g surového materiálu. Další čištění se provede MPLC s kolonou 200 g mžikového silikagelu, eluováním směsí 2:1 hexanu:EtOAc a sebráním 25 ml frakcí. Z frakcí 61-120 se získá 0,32 g žádaného nitrilu; teplota tání 197,5 °C, LRMS (M+H)⁺ m/z = 401,0.

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((2-fluor-4-(0-methyl)formimino)fenyl)methyl)karboxyamid . HCI: Při 0 °C se prohání proud bezvodého plynného HCI přes roztok 3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4kyano)fenyl)methyl)karboxyamidu (0,32 g, 0,8 mmol) v suchém MeOAc (25 ml) a suchém MeOH (5 ml) dokud se roztok nenasytí.

Po stání po dobu 18 hodin při teplotě 10 °C se utěsněná nádoba otevře a rozpouštědlo se odstraní destilací ve vakuu. Zbytek se opakovaně odpaří se suchým Et₂O, potom se odčerpává po několik hodin k odstranění posledních zbytků HCI.

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-amidino)fenyl)methyl)karboxyamid . TFA: Imidát (0,4 mmol) připravený shora se rozpustí v suchém MeOH (15 ml) a přidá se (NH₄)₂CO₃ (0,192 g, 2,0 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě 18 hodin a potom se odpaří do sucha. Čištěním finálního produktu pomocí HPLC za využití gradientově eluce směsí voda:acetonitril s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázi na koloně C18 (60 A) se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 131,4 °C, HRMS (M+H)⁺ nalezeno m/z: 418,1478.

Příklad 80 • ·

- 151

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)methyl)karboxyamid . TFA

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4- (N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)methyl)karboxyamid . TFA: 3-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4- (0methyl)formimino)fenyl)methyl)karboxyamid . HCI (příklad 79, 0,4 mmol) připravený shora se rozpustí v suchém MeOH (15 ml) a přidá se pyrrolidin (0,09 g, 1,2 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin, potom se odpaří do sucha. Čištění finálního produktu se provede HPLC za použití gradientově eluce směsí vody:acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázi na koloně C18 (60 A) a získá se čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu: LRMS (M+H)⁺ m/z: 472,3 .

Příklad 81

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)karboxyamid . TFA

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-( (1-benzyl)piperidin-4-yl)karboxyamid . TFA: K 3-trifluormethyl -5-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-ΙΗ-pyrazolu (příklad 15, 2,86 g 10 mmol) a N-methylmorfolinu (1,01 g, 10 mmol) v THF (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá isobutylchlorformiát (1,36 g, 10 mmol). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě 0 °C a přidá se 1,90 g l-benzyl-4-aminopiperidinu (10 mmol). Po 18 hodinách se reakční směs odpaří do sucha a rozpustí se v 1 N NaOH a potom se extrahuje s EtOAc. EtOAc vrstva se promyje solankou a potom se suší a odpaří a získá se 4,36 g surového materiálu. Rekrystalizací s n-butylchloridem se získá 1,16 g produktu; teplota tání 120,8 °C.

0,10 g vzorku se rozpustí v Et₂O a přidá se TFA, aby vznikla • · · · ·

- 152

TFA sůl. Triturací s Et₂O a n-butylchloridem se získá 0,015 g čistého produktu; teplota tání 175,6 °C, HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 459,200, nalezeno: 459,199.

Příklad 82

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- ( (1- (pyridin-2-yl)methyl) piperidin-4-yl) karboxyamid . TFA

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) - lH-pyrazol-5 - (N-(piperidin-4-yl)karboxyamid HCl: K roztoku 3-triflurmethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- ( (benzyl) piperidin-4-yl) karboxyamidu příklad 81, 1,06 g, 2,31 mmol) v CH₂C1₂ (40 ml) se přidá 1-chlorethylchlorformiát (0,5 g, 3,5 mmol). Reakční směs se míchá 2 hodiny a potom se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v MeOH (50 ml) a zahřívá se při zpětném toku 1 hodinu. Reakční směs se odpaří a získá se 0,8 g produktu;

LRMS (M+H)⁺ m/z: 369,2.

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- ( (1- (pyridin-2-yl)methyl)piperidin-4-yl)karboxyamid . TFA: K 3-trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(piperidin-4-yl) karboxyamidu . HCl (0,21 g) a K₂CO₃ (θ'^{3 v Ac0H} (20 ml) se přidá pikolylchlorid (0,16 g) . Reakční směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se s EtOAč (3x). Extrakty se suší (MgS0₄) a odpařením se získá 0,29 g surového produktu. Čištění finálního produktu se provede HPLC za použití gradientově eluční metody směsí vody:acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázi na koloně C18 (60 A) a získá se čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (M+H)⁺ m/z: 460,3.

Příklad 83

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- (4- (2153 ·· ·······

-methylimidazo-l-yl)fenyl)karboxyamid . TFA

3-Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) - lH-pyrazol-5 - (N- (4- (2-methylimidazo-l-yl)fenyl)karboxyamid TFA: Směs 3-trifluormethyl-5-methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazolu (příklad 15, 0,20 g, 0,7 mmol), BOP (0,44 g, 1 mmol), Et^N (0,1 g, 1 mmol) a 1-(4-aminofenyl)-2-methylimidazolu (0,17 g, 1 mmol) v DMF (20 ml) se zahřívá na 50 až 55 °C po dobu 1 hodiny, potom se ochladí na teplotu místnosti a míchá se 18 hodin. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje se EtOAc.

EtOAc extrakty se promyjí vodou (5x), suší se (MgS0₄) a odpaří. Čištěním finálního produktu HPLC za použití gradientově eluce směsí vody a acetonitrilu s 0,05% kyselinou trifluoroctovou v reverzní fázy na koloně C18 (60 A) se získá čistý vzorek sloučeniny uvedené v názvu; teplota tání 103,7 °C, HRMS (M+H)⁺ m/z: 442,188.

Příklad 84

3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid a Příklad 85

3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-methyl-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid,

N-(4-nitrofenyl)-5-methylimidazol: Roztok p-nitrofluorbenzenu (2 g, 14 mmol) v DMF (20 ml) se zpracuje s uhličitanem draselným (8 g, 58 mmol) a 4-methylimidazolem (1,2 g, 14 mmol) . Směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin, reakční směs se ochladí a koncentruje se za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje vodou a směs se extrahuje ethylacetátem a suší se nad síranem hořečnatým. Organická vrstva se koncentruje a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (methanol/methylenchlorid, 0,5:9,5) a získá se 1,8 g (62 %) • ·

- 154

p-nitro-4 (5)-methylimidazol-l-ylu jako směs regioisomerů 7:1) .

N-(4-aminofenyl)-5-methylimidazol: Redukcí ve směsi MeOH:TFA (9,5:0,5) s 0,1 ekv. Pd/C (10%) při 3,867 kg/cm² při okolní teplotě po dobu 20 hodin, následovanou filtrací přes celit se získá 1,4 g (93 %) p-amino-4 (5)-methylimidazol-l-ylu.

Příprava směsi 3-methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5methylimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamidu a 3-methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(4-methyl-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamidu: Roztok 3-methyl-l-(4-methoxyfenyl)-1H-pyrazolkarboxylové kyseliny (200 mg, 0,8 mmol) v acetonitrilu (5 ml) se zpracuje s přebytkem thionylchloridu. Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, potom se ochladí, koncentruje se, rozpustí se v methylenchloridu (5 ml) a zpracuje se s DMAP (0,22 mg, 1,8 mmol) a N-(4-aminofenyl)-5-methylimidazolem (131 mg, 0,7 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin. Zbytek se zpracuje s vodou a směs se extrahuje s ethylacetátem a suší se nad síranem hořečnatým. Organická vrstva se koncentruje a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (methanol/methylenchlorid, 0,5:9,5) a získá se směs 3-methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-methylimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamidu a 3-methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(4-methylimidazol-l-yl}fenyl)karboxyamidu. Finální produkty se čistí normální fázovou HPLC eluováním rozpouštědlem A (hexan) a rozpouštědlem B (ethanol) za použití 80 % A a 20 % B a eluováním při 7,5 ml/min.

Příklad 84: 3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-methylimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid: ¹H NMR (CDCl^):

2,19 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,76 (s, 1H), 6,97 (m, 2H), 7,14 (m, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,50 (s,

1H), 7,71 (m, 2H), 8,05 (s, 1H).

• ·

- 155 • · φ · * • · · · · • · · · · · • · · · · * · φ • · φ φ ·

-·· · · ······· • ♦ · * • · · · · · • · • · · φ

Příklad 85: 3-Methyl-(4-methoxy) fenyl-lH-pyrazol-5-(Ν- {4-(4-methylimidazol-l-yl}fenyl)karboxyamid: -^H NMR (CDC1₃) : 2,31 (S, 3H) , 2,36 (s, 3H) , 3,83 (s, 3H), 6,71 (s, 1H), 6,94 (m, 3H) , 7,26 (m, 2H) , 7,39 (m, 2H) , 7,58 (m, 2H), 7,92 (s, 1H), 8,23 (s, 1H).

Příklad 86

3- Trifluormethyl- (4-methoxy) fenyl-lH-pyrazol-5- (N- {4- (5- karbomethoxy- imidazol -1 - yl} fenyl) karboxyamid

Butyl glyoxyl(4-nitroanilino)imine: Roztok p-nitroanilinu (6,3 g, 53,4 mmol) v ethylalkoholu (50 ml) se zpracuje n-butylgluoxylátem (8 g, 53,8 mmol). Po míchání po dobu 18 hodin se reakční směs koncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje vodou a směs se extrahuje ethylacetátem a suší se nad síranem hořečnatým. Organická vrstva se koncentruje a získá se sloučenina uvedená v názvu v téměř kvantitativním výtěžku, která se použije bez dalšího čištění.

4- Amino-(5-(karbomethoxy) imidazol-1-yl)benzen: K roztoku butyl glyoxyl(4-nitroanilino)iminu (1,6 g, 6,9 mmol) v methylalkoholu (10 ml) se přidá uhličitan draselný (1,9 g,

13,9 mmol) a tosylmethylisokyanát (2,3 g, 11,8 mmol). Roztok se míchá po dobu 1 hodinu při teplotě místnosti a potom se odpaří rozpouštědlo za sníženého tlaku. Zbytek se zpracuje roztokem nasyceného chloridu sodného a směs se extrahuje methylenchloridem. Organický extrakt se koncentruje a trituruje s methylalkoholem. Sraženina se sebere a sušením se získá meziprodukt 4-nitro-(5-(karbomethoxy)imidazol-1-yl)benzen (1,5 g, 94 %). MS (ES) m/z (rel. intenzita), 249 (M+, 100) .

Redukce na 4-amino-(5-(karbomethoxy)imidazol-l-yl)benzen se provede podle postupu popsaném v příkladech 84 a 85; MS (ES) m/z (rel. intenzita), 219 (M+, 100).

- 156

3- Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karbomethoxy-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid: Roztok

4- amino-(5-(karbomethoxy)imidazol-1-yl)benzenu (152 mg, 0,7 mmol) se kopuluje s 3-trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-karbonylchloridem (205 mg, 0,7 mmol) podle postupu popsaném v příkladech 84 a 85. Čištěním mžikovou chromatografií (methanol/methylenchlorid, 1:9) se získá

3-trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karbomethoxyimidazo-1-yl)fenyl)karboxyamid (70 mg, 20 %); MS (ES) m/z (rel. intenzita) 486 (M+, 100).

Příklad 87

3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karboxyimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid

3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karboxyimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid: 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karbomethoxyimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid (147 mg, 0,3 mmol) se suspenduje ve směsi 4:1 THF a vody a zpracuje se s LiOH (37 mg, 0,9 mmol) v 0,5 ml vody. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, neutralizuje se s 1 N HCI, extrahuje se ethylacetátem, suší se nad MgS0₄ a koncentrací se získá kyselina. Finální produkt se čistí HPLC v reverzní fázi na koloně Vydec C-18 eluovanim s rozpoustedlovou směsi A (voda:TFA, 99,5:0,5) a rozpouštědlovou směsí B (acetonitril:voda:TFA, 90:9,5:0,5) za použití gradientu vycházeje z A při 100 % a se změnou během 60 minut na B při 100 %; MS (ES) m/z rel. intenzita), 471,9 (M+, 100).

Příklady 88-90

Surová kyselina, 3-trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-1H-pyrazol-5-(N-{4-(5-karboxyimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid, • · · · ’

- 157 -.........

se rozpustí v acetonitrilu zpracuje se s přebytkem thionylchloridu a zahřívá se při zpětném toku po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se se odstraní za sníženého tlaku. Kopulování s aminy specifikovanými dále se provede podle postupu popsaném v příkladech 84 a 85 a získají se sloučeniny příkladů 88 až 90. Finální produkty se čistí HPLC v reverzní fázi na Vydec^R na koloně C-18 eluováním s rozpouštědlovou směsí A (voda:TFA, 99,5:0,5) a rozpouštědlové směsi B (acetonitril:voda:TFA, 90:9,5:0,5), za použití gradientu vycházeje z A při 100 % a se změnou během 60 minut na B při 100 % se získají sloučeniny příkladů 88 až 90 jako soli kyseliny trifluoroctové.

Příklad 88: 3-Trifluormethyl-(4-methoxy) fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-N-methylkarbamidimidazol-1-yl}fenyl) karboxyamid: Příprava za použití přebytku N-methylaminu.HCl; IH NMR (CDC1₃) : 2,89 (d, J = 4,7 Hz, 3H), 6,13 (m, IH) , 6,98 (d,

J = 9,1 Hz, 3H) , 7,15 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,48 (m, 3H) , 7,59 (s, IH), 8,79 (s, IH) .

Příklad 89: 3-Trifluormethyl-(4-methoxy) fenyl-lH-pyrazol-5- (N-{4-(5-karbamidimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid: Připraví se nasycením 0 °C CH₂C1₂ roztoku chloridu kyseliny plynným NH₃; MS (ES) m/z (rel. intenzita), 468,9 (M+, 100).

Příklad 90: 3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-methylsulfonylkarbamid-l-imidazol}fenyl)karboxyamid Připraví se za použití methan sulfonamidu jako aminové složky; MS (ES) m/z (rel. intenzita), 546,9 (M+, 100).

Příklad 91

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-ethyl• · • · • « · · · ·

158 karboxylát: K roztoku 1-(4'-methoxyfenyl)-3-methyl-ΙΗ-pyrazol-5-ethylkarboxylátu (1,58 g, 7,1 mmol) v CC1₄ (250 ml) se přidá NBS (1,5 g, 8,5 mmol) a benzoylperoxid (73 mg, 4 mmol %). Směs se odplyní a naplní se dusíkem, zahřívá se při zpětném toku pod dusíkem 18 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti. Směs se zředí s CH₂C1₂ (100 ml), promyje se 10% NaOH (20 ml x 3), vodou (20 ml x 3) a solankou (10 ml x 2) a suší se nad MgSO₄. Filtrací a koncentrací se získá surový 1-(4'-methoxyfenyl)-3-brommethyl-1H-pyrazol-5-ethylkarboxylát (2,4 g). K roztoku suroviny ve vodném DMSO (75 %, 40 ml) se přidá Cu₂O (1,5 g, 10,5 mmol) a směs se míchá při teplotě 60 °C po dobu 2 hodin. Směs se filtruje k odstranění Cu₂O a filtrát se extrahuje ethyletherem. Etherová vrstva se promyje solankou (10 ml x 5) a suší se nad MgSO₄. Filtraci a koncentraci následuje čištění sloupcovou chromatografii na silikagelu s EtOAc/CH₂Cl₂ (1:1) se získá sloučenina uvedená v názvu (1,5 g, 81% výtěžek). ESMS (M+H)⁺m/z: 277.

1-(4¹-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid: K roztoku 4-(pyrrolidinyl-on)anilinu (390 mg, 2,05 mmol) v CH₂C1₂ (20 ml) se přidá při 0 °C AlMe^ (2 M v hexanu, 3 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 15 minut a potom se přidá roztok 1-(4'-methoxyfenyl)-3-hydroxymethylen-lH-pyrazol-5ethylkarboxylátu (560 mg, 2,05 mmol) v CH₂C1₂ (5 ml).

Výsledná směs se míchá přes noc, ochladí se vodou (5 ml) a filtruje se přes polštářek celitu k odstranění A1(OH)₃. Filtrát se promyje vodou a solankou a suší se nad MgSO₄. Filtrací, koncentrací a čištěním sloupcovou chromatografii na silikagelu s gradientem rozpouštědel (CH₂C1₂ - EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (570 mg, 67% výtěžek). ESMS (M+Na)⁺ m/z: 443. HRMS (M+H)⁺ vypočteno m/z: 420,1798, nalezeno: 420,1771.

Příklad 92 • · · · · · » · · · · · • · · · · • · ··· ···

- Τ5£Γ

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-(4-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamidu 6 (140 mg, 0,33 mmol) v THF (20 ml) se přidá MnO₂ (435 mg, 4,95 mmol) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 12 hodin. Směs se filtruje k odstranění přebytku MnO₂ a filtrát se koncentruje a získá se sloučenina příkladu 92 (100 %) jako bílá pevná látka. ESMS (M+H)⁺ m/z: 419.

Příklad 93

1-(4'-Methoxyfenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)anilid)-lH-pyrazol-3-yl-karboxylová kyselina

1-(4'-Methoxyfenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)anilid)-lH-pyrazol-3-yl-karboxylová kyselina: K roztoku AgNO₃ (34 mg, 0,2 mmol) v H₂0 (0,5 ml) se přidá při 0 °C NaOH (16 mg, 0,4 mmol), a roztok 1-(4'-methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamidu (příklad 92, 42 mg, 0,1 mmol) v MeOH (0,5 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a potom se opatrně okyselí konc. kyselinou chlorovodíkovou (35 ml) na pH 2 a koncentrací se získá zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu s gradientem rozpouštědel (CH₂C1₂:EtOAc) a získá se sloučenina uvedená v názvu (25 mg, 58 %). ESMS (M+Na)⁺m/z 456,9.

Příklad 94

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-N-(4'• ·

-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid: K roztoku l-(4'-methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamidu (příklad 92, 42 mg, 0,1 mmol) v MeOH (1 ml) se přidá KCN (7,8 mg, 0,12 mmol), HOAc (7,2 mg, 0,12 mmol) a MnO₂ (120 mg, 0,83 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 12 hodin. Směs se zředí EtOAc (50 ml) , promyje se vodou 10 ml x 3) a solankou a suší se nad MgSO₄. Roztok se filtruje, koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu s EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (38 mg, 85% výtěžek). ESMS (M+Na)⁺ m/z 471.

Příklad 95

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-kyanomethyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-kyanomethyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid: K roztoku l-(4'-methoxyfenyl)-3-(hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-((4'-pyrro1idinokarbonyl)fenyl)karboxyamidu (120 mg, 0,29 mmol) v CH₂C1₂(15 ml) se přidá MsCl (48 mg, 0,43 mmol) a Et₃N (44 mg, 0,43 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a potom se koncentruje. Roztok zbytku v DMF (3 ml) se zpracuje s NaCN (43 mg, 0,87 mmol) a míchá se po dobu 16 hodin. K reakční směsi se přidá EtOAc (50 ml) a voda (5 ml) a EtOAc vrstva se promyje solankou (10 ml x 5), suší se nad MgSO₄, koncentruje a čistí se TLC na silkagelu eluováním s EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (57 mg, 46 %). ESMS (M+Na)⁺ m/z 430.

Příklad 96

2-(1'-(4' '-Methoxyfenyl)-5¹ -(4¹'-pyrrolidinokarbonyl)anilid-lH-pyrazol-3¹-yl)octová kyselina

2-(1'-(4''-Methoxyfenyl)-5'-(4''-pyrrolidinokarbonyl)anilid- 161

-lH-pyrazol-3'-yl)octová kyselina: K 1-(4'-methoxyfenyl)-3-kyanomethyl-lH-pyrazol-5-N-((4'-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamidu (27 mg, 0,063 mmol) se přidá 6 N HCI (1 ml) a vzniklá směs se míchá při 75 °C po dobu 16 hodin. Směs se extrahuje s EtOAc a organická vrstva se suší nad MgSO₄, koncentruje a čistí se TLC na silikagelu eluováním 20% MeOH v EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (2 mg, 7 %). MS(ES-) (M-H)⁺ m/z: 447.

Příklad 97

1- (4 ' -Met hoxyf enyl) -3,-brommethyl-lH-pyrazol-5-N- (2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid:

l-(4'-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(2' -terc.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: K roztoku 4-(2'-terč.butylaminosulfonylfenyl)anilinu (1,33 g, 4,3 mmol) v CH₂C1₂ (40 ml) se přidá při 0 °C AlMe₃ (2 M v hexanu, 6,5 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut a přidá se roztok 1-(4¹-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-ethylkarboxylátu (1,09 g, 3,95 mmol) v CH₂C1₂(5 ml) a vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 6 hodin a ochladí se vodou (5 ml). Směs se filtruje přes polštářek Celitu a filtrát se promyje vodou a solankou a suší se nad MgSO₄. Filtrací, koncentrací a čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu s gradientem rozpouštědel (CH₂C1₂:EtOAc do 10% MeOH/EtOAc) se získá sloučenina uvedená v názvu (1,8 g, 85 %). ESMS (M+H)⁺ m/z: 535.

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-brommethyl-lH-pyrazol-5-N-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: K roztoku 1-(4'-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (880 mg, 2,49 mmol) v CH₂C1₂ (100 ml) se přidá PBr^ (675 mg, 2,49 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny a koncentruje se. Zbytek se zpracuje s TFA (10 ml), zahřívá se • ·

162 při zpětném toku 2 hodiny a potom se koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc (50 ml) a vodě (5 ml) . EtOAc vrstva se promyje solankou (10 ml) suší se nad MgS0₄, koncentruje se a čistí se sloupcovou chromatografií s gradientem rozpouštědel (hexan:EtOAc) a získá se sloučenina uvedená v názvu (800 mg,

%) . ESMS (M+H)⁺ m/z: 541/543.

Příklad 98

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-aminomethyl-lH-pyrazol-5-N- (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

1- (4 ' -Methoxyfenyl) - 3-aminomethyl-lH-pyrazol-5-N- (2 ' -aminosulfonyl-[1,1¹ ]-bifen-4-yl) karboxyamid: K roztoku 1- (4' -methoxyfenyl) -3-brommethyl-lH-pyrazol-5-N- (2 ' -aminosulfonyl-[1,1' ]-bifen-4-yl)karboxyamidu (140 mg, 0,259 mmol) ve směsi rozpouštědel (EtOH/CH₃CN/H₂O = 10:5:1, 20 ml) se přidá NaN₃(50,5 mg, 0,776 mmol) . Směs se zahřívá 16 hodin a výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti. Ke shora uvedenému roztoku se přidá roztok SnCl₂.2H₂O (350 mg, 1,55 mmol) v MeOH (4 ml) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny. Směs se neutralizuje 1 N NaOH na pH 8 až 9 a extrahuje se EtOAc. EtOAc vrstva se koncentruje a čistí se TLC na silikagelu eluováním 20% MeOH v CH₂C1₂ a získá se sloučenina uvedená v názvu (126 mg, cca 100 %). ESMS (M+H)⁺m/z: 478,1.

Příklad 99

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

1- (4' -Methoxyfenyl) -3- (N-methylsulfonylamino)methyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: K roztoku 1-(4'-methoxyfenyl)-3-aminomethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (15 mg, 0,031 • · · • · ·

- 16? -·* mmol) v CH₂C1₂ (1 ml) se přidá MsCl (3,6 mg, 0,035 mmol) a Et^N (4,7 mg, 0,047 mmol). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, potom se koncentruje a čistí TLC na silikagelu eluováním s EtOAc-CH₂Cl₂ (1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu (12 mg, 70 %). HRMS (M+H)⁺vypočteno m/z: 556,1324, nalezeno: 556,1320.

Příklad 100

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-(imidazol-l-yl)methyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-(imidazol-l-yl)methyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid: K roztoku 1-(4'-methoxyfenyl)-3-brommethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl- [1, 1 '] -bifen-4-yl) karboxyamidu (30 mg, 0,055 mmol) v CH₂C1₂ (2 ml) se přidá imidazol (12 mg, 0,176 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 8 hodin. Směs se koncentruje a čistí TLC na silikagelu eluováním s

CH₂Cl₂/EtOAc (1:3) a získá se sloučenina uvedená v názvu.

ESMS (M+Na)⁺ m/z: 528,5.

Příklad 101

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid a Příklad 102

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-lH-pyrazol -5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

Příprava směsi 1-(4'-methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu a 1-(4'-methoxyfenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu

- 164

K 1- (4 ¹ -methoxyfenyl) -3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N- (2 ' -terc.butylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (40 mg, 0,075 mmol) se přidá 25% TFA v CH₂C1₂ (6 ml) a směs se míchá při teplotě místnosti 20 hodin. Směs se koncentruje a čistí preparativní HPLC a získá se sloučenina příkladu 101:

1- (4 ' -methoxyfenyl) -3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N- (2 ' aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid (8 mg, 22 %):

ESMS (M+H)⁺ m/z: 479 a sloučenina příkladu 102: l-(4'methoxyf enyl) - 3 - trif luoracetylhydroxylmethyl - lH-pyrazol - 5 -N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid 18 mg, 42 %); ESMS (M+H)⁺ m/z: 575.

Příklad 103

1- (4' -Methoxy-2' -methoxykarbonylfenyl) -3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N- (2 ' -methylsulf onyl - [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid

IN- (4' -methoxy-2' -methoxykarbonylfenyl) -3-trifluormethyl-5-methylpyrazol: K roztoku 2-brom-5-methoxyfenylmethylkarboxylátu (4,9 g, 20 mmol) v DMF (25 ml) se přidá 3-methyl-5-trifluormethylimidazol (3,0 g, 20 mmol), CuBr (1 g, 7 mmol) a K₂CO₃ (2,76 <3, 20 mmol) . Směs se míchá při 110 °C po dobu 18 hodin a zředí se s EtOAc (150 ml). Směs se filtruje přes polštářek Celitu a filtrát se promyje vodou a solankou (10 ml x 5) a suší se nad MgS0₄. Filtrací, koncentrací a čištěním sloupcovou chromatografií na siliakgelu směsi hexanu a CH₂C1₂(1:1) se získá IN-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-5-methylpyrazol (3,17 g, 51 %) . ESMS (M+H)⁺m/z: 315.

IN- (4' -methoxy-2' -methoxykarbonylfenyl) -3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-karboxylová kyselina: K roztoku IN-(4'-methoxy-2'methoxykarbonyl fenyl) -3-trif luormethyl-5-methylpyrazolu (2,54 g, 8,09 mmol) v CC1₄ (150 ml) se přidá NBS (2,88 g, 16,18 mmol), benzoylperoxid (31 mg, 0,12 mmol) a AIBN (123 mg, 0,44 • ·

- 163¹ mmol) a směs se odplyní a potom se naplní dusíkem. Směs se zahřívá při zpětném toku pod dusíkem 24 hodin, směs se ochladí na 0 °C a filtruje. Filtrát se koncentruje a získá se surový olej. K roztoku surového oleje v CH^CN (50 ml) a vody (20 ml) se přidá KMnO₄ (1,8 g, 11,4 mmol). Směs se míchá při 95 °C po dobu 1,5 hodiny a ochladí se na teplotu místnosti. Přidá se roztok Na₂SO₃ (5 g v 15 ml vody) a NaHCO₃ (5,5 g v 30 ml vody) a vzniklá směs se filtruje přes polštářek celitu. Filtrát se extrahuje etherem a vodná vrstva se opatrně okyselí konc. HCI na pH 2 a extrahuje se s EtOAc. EtOAc vrstva se promyje solankou (10 ml) a suší se nad MgSO₄. filtrací a koncentrací se získá IN-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonyl fenyl)-3 -trifluormethyl-lH-pyrazol-5-karboxylová kyselina (1,2 g, 43,1 %). ESMS (M+H)⁺ m/z: 345.

1-(4'-Methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid K roztoku IN-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny (344 mg, 1 mmol) v DMF (5 ml) se přidá PyBrop (559 mg, 1,2 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se

N,N-diisopropylethylamin (288 mg, 2,5 mmol) a vzniklá směs se míchá 10 minut a potom se přidá roztok 4-(2'-methylsulfonylfenyl)anilinu (265 mg, 1 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě 90 °C po dobu 16 hodin, zředí se s EtOAc (100 ml) , promyje se 1 N HCI (20 ml x 2), 10% NaHCO₃ (20 ml x 2), vodou (10 ml) a solankou (20 ml x 4), suší se nad MgSO₄ a koncentruje. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ (20 ml) a zpracuje se s DOWAX (1 g) po dobu 30 minut. Směs se filtruje a filtrát se čistí sloupcovou chroamtografii s gradientem rozpouštědel (CH₂C1₂) a získá se sloučenina uvedená v názvu (430 mg, 73 %). ESMS (M+H)⁺ m/z: 592.

Příklad 104

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3 -trifIuormethyl-1H• ·

-pyrazol-5-N- (2 ' -methylsulf onyl- [1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid K roztoku 1-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl -lH-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (250 mg, 0,49 mmol) v MeOH (10 ml) se přidá vodný NaOH (0,39 g v 5 ml vody) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Potom se extrahuje etherem, výsledný vodný roztok se opatrně okyselí konc. HCI na pH 2 a extrahuje se s EtOAc. EtOAc vrstva se suší nad MgSO₄, koncentruje se a čistí se sloupcovou chromatografií na silkagelu s EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (110 mg, 50 %) jako bílá pevná látka. ESMS (M+H)⁺ m/z: 578.

Příklad 105

1-(4'-Methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid K roztoku IN-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny (344 mg, 1 mmol) v DMF (5 ml) se přidá PyBrop (559 mg, 1,2 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Přidá se N,N-diisopropylethylamin (288 mg, 2,5 mmol) a vzniklá směs se míchá 10 minut a potom se přidá hydrochloridová sůl 4-(2'-terč.butylaminosulfonylfenil)anilinu (358 mg, 1 mmol). Vzniklá směs se míchá při 90 °C po dobu 16 hodin a ochladí se EtOAc (100 ml). Směs se promyje 1 N HCI (20 ml x 2), 10% NaHCO₃ (20 ml x 2), vodou (10 ml) a solankou (20 ml x 4), suší se nad MgSO₄ a koncentruje. Zbytek se rozpustí v CH2CI2 (20 ml) a zpracuje se s DOWEX (1 g) po dobu 30 minut a filtruje. Filtrát se čistí sloupcovou chromatografií na silkagelu s gradientovými rozpouštědly (CH₂C1₂:EtOAc) a získá se 1-(4'-methoxy-2'methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid 550 mg, 85 %) ESMS (M+H)⁺ m/z: 649.

K 1-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl) -3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)- ié7 :- ’ karboxyamidu (200 mg) se přidá TFA 5 ml) a směs se koncentruje a čistí TLC chromatografií na silikagelu eluováním 10% EtOAc v CH₂C1₂ a získá se sloučenina uvedená v názvu (160 mg, 87 %). ESMS (M+H) ⁺ m/z: 593.

Příklad 106

1- (4' -Methoxy-2' -hydr oxy karbonyl fenyl)-3-trif Iuormethyl-1H-pyrazol-5-N- (2 ' -terč .butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifenyl) karboxyamid

K roztoku 1-(4'-methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1'] -bifen -4-yl)karboxyamidu (350 mg, 0,54 mmol) v MeOH (5 ml) se přidá vodný NaOH (90 mg v 5 ml vody) a směs se míchá při teplotě místnosti 16 hodin. Po extrakci s etherem se výsledný vodný roztok opatrně okyselí konc. HCI na pH 2 a extrahuje se EtOAc. EtOAc vrstva se suší nad MgS0₄. koncentruje se a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu s EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (210 mg, 61,3 %) jako bílá pevná látka. ESMS (M+H)⁺ m/z: 635.

Příklad 107

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3 -trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N- (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid

K 1- (4 ' -methoxy-2 ' -hydroxykarbonylfenyl) -3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N- (2 ' -terč.butylaminosulfonyl- [1,1' ] -bifen-4-yl) karboxyamidu (210 mg, 0,33 mmol) se přidá TFA (5 ml) a vzniklý roztok se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Směs se koncentruje a čistí se TLC chromatografií na silikagelu eluováním s 10% MeOH v EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (190 mg, 99 %). ESMS (M+H)⁺ m/z: 579.

Příklad 108 • · 4 » « · 4

16&.1-(4'-Methoxy-2’-hydroxylmethylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-(4'-methoxy-2'-hydroxylmethylfenyl)-3-trifluormethyl -ΙΗ-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonylfenyl)fenyl)karboxyamidu (210 mg, 0,36 mmol) v THF (5 ml) se při 0 °C přidá

N,N-diisopropylethylamin (62 mg, 0,54 mmol) a isopropylchlorformiát (čerstvě destilovaný, 46 mg, 0,38 mmol) a vzniklá směs se míchá při teplotě místnosti 1,5 hodiny. Přidá se NaBH₄ (30 mg, 0,79 mmol) a směs se míchá 1 hodinu. Reakce se ochladí s 1 N HCI a míchá se 30 minut. Směs se zředí EtOAc a organická vrstva se promyje vodou a solankou, suší se nad Na₂SO₄ a čistí se TLC na silikagelu eluováním EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu (75 mg, 37 %) . ESMS (M+Na)⁺m/z: 586,9.

Příklady 109 až 115

IN-(4¹-Methoxyfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)ethylkarboxylát: K roztoku 4-methoxyfenylhydrazinu (8,65 g, 50 mmol) v HOAc (300 ml) se při 80 °C přidá oxim (ethyl 2-N-(methoxy)imino-4-oxopentanoátu (viz příklad 1), 6 g, 32 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin a koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc (300 ml), promyje se s 10% NaOH (100 ml), vodou (100 ml x 2) a solankou (20 ml x 2), suší se nad MgSO₄, koncentruje a čistí chromatografií na silikagelu s CH₂C1₂ a získá se částečně čistý produkt, který se rekrystaluje v hexanu a získá se sloučenina uvedená v názvu (10,5 g, 80 %) . ESMS (M+H)⁺ m/z: 261.

IN-(4'-Methoxyfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)karboxylová kyselina: Roztok IN-(4'-methoxyfenyl)-3-methylpyrazol-5-yl)-ethoxykarboxylátu (5,9 g, 22,7 mmol) v THF (50 ml) se zpracuje při teplotě místnosti s 1 N NaOH (50 ml) po dobu 24 hodin. Vodná vrstva směsi se opatrně okyselí konc. HCI na pH

169· 2 a extrahuje se EtOAc. EtOAc vrstva se suší, koncentruje a čistí se sloupcovou chromatografií s gradientovými rozpouštědly (CH₂C1₂:EtOAc) a získá se sloučenina uvedená v názvu (3,7 g, 66,3 %). ESMS (M-H)⁺ m/z: 245.

Příprava příkladů 109 až 115 přes knihovnu: K roztoku 1N- (4' -methoxyfenyl) -3-methylpyrazol-5-yl) karboxylové kyseliny (450 mg, 1,94 mmol) v CH₃CN (30 ml) se přidá SOC1₂ (1,4 g,

11,6 mmol). Vzniklá směs se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny a potom se koncentruje. Roztok zbytku v THF (38 ml) se rozdělí do částí a přidá se k roztoku anilinů nebo aminů (0,1 mmol/vzorek/jamku) a DMAP (12,4 mg/jamku) v THF (1 ml/jamku) v 96 jamkové polyfiltronické filtrační plotně. 96 jamková polyfiltronická filtrační plotna obsahující reakční směsi se třepe při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Ke každému roztoku v jamce se přidá suspenze DOWEX (0,2 g) v CH₂C1₂ (0,4 ml) a vzniklé směsi se třepou po dobu jedné hodiny. Směsi se filtrují a filtráty se opatrně seberou a suší se ve vakuu za získání knihovny.

Příklad 109

1- (4 ' -Methoxyfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-5-N- (4 ' - sek.butyl) fenyl)karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z: 404.

Příklad 110

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4 ' -(3 ' '-methyl-3 ¹¹-pyrazolin-5''-one-2''-yl) fenyl) karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z 364.

Příklad 111

1- (4 ' -Methoxyfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-5-N- (4 ' - (6 ^{1 1} -methylbenzothiazol-2''-yl)fenyl)karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z: 455.

· e> 4 «· 4 4 4 4 4

- 170 Příklad 112

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(3', 4'-dibromofenyl) karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z: 364.

Příklad 113

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-n-butyl)fenyl) karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z: 464.

Příklad 114

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(4''-methylpiperidino)fenyl)karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z: 405.

Příklad 115

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4¹ -(2^{1 1}-methylimidazol-1 ''-yl)fenyl)karboxyamid: ESMS (M+H)⁺ m/z: 388.

Příklad 116

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxy(N-methylimidazo-2-yl)fenyl)karboxyamid

Část A. K 4-nitro-l-(2'-N-methylimidazoyl)benzenu (0,58 g, 2,51 mmol) připraveném z 4-nitrobenzoylchloridu a 1-methylimidazolu metodou kterou popsali Regel, E a kol., Liebigs Ann. Chem. (1977) 145, se přidá ethanol (50 ml), kyselina trifluoroctová (1 ml) a 10% palladium na uhlíku (60 mg). Směs se hydrogenuje v Parrově aparatuře při 2,812 kg/cm²po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se filtruje a koncentruje. Získaná anilinová sůl se rozpustí ve vodě a extrahuje se etherem. Vodná vrstva se alkalizuje 1 N NaOH, extrahuje se s ethylacetátem a suší se (MgSO₄) a odpaří se a získá se 0,35 g (70 %) anilinu MS (AP+) 202,1 (M+H)⁺.

* ·

- 171 —

Část Β. K 1-(4-methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-karboxylové kyselině (0,25 g, 0,87 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) se přidá oxalylchlorid (0,1 ml, 1,14 mmol) a několik kapek DMF. Reakční směs se míchá 24 hodin a potom se koncentruje. Potom se k acylchloridu přidá anilin z části A (0,175 g, 0,87 mmol), DMAP (0,27 g, 2,2 mmol) a čerstvý CH₂C1₂ (20 ml) a reakční směs se míchá 24 hodin. Směs se koncentruje a zbytek se rozpustí v EtOAc (10 ml) a TFA (0,1 ml), koncentruje se a čistí se HPLC s reverzní fází a získá se 60 mg (11 %) sloučeniny uvedené v názvu; ¹H NMR (DMSO-d6) δ 10,97 (s, 1H) , 8,30 (d, j=8,0 Hz,2H), 7,80 (d, j=8,80 Hz, 2H), 7,63 (d, j=10,2 Hz, 2H) , 7,48 (d, j=9,20 Hz, 2H) , 7,22 (s, 1H) , 7,07 (d, j=8,80 Hz, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)⁺ C₂₃H₁₉F₃N₅O₃ 470,1443.

Příklad 117

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(imidazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid a Příklad 118

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-hydroxymethyl(2-(1-benzyl-imidazol-2-yl) fenyl)))karboxyamid a Příklad 119

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-karboxy(imidazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid

Část A: K -nitro-1-(2'-N-benzylimidazolyl)benzenu (0,47 g, 1,53 mmol) připraveném z 4-nitrobenzoylchloridu a 1-benzimidazolu podle methody kterou popsali Regel , E. a kol., Liebigs Ann. Chem. (1977) 145, se přidá EtOAc (15 ml) a chlorid cínatý (0,86 g, 3,80 mmol). Reakční směs se zahřívá «« ·· ·· «909 · * ♦ 0

0 0 · 9 0 0 9 při zpětném toku 2 hodiny a potom se míchá při teplotě místnosti 18 hodin. Přidají se další 0,3 g chloridu cínatého a reakční směs se míchá 3 hodiny, reakční směs se ochladí na 0 °C, potom 6 M NaOH a extrahuje se s EtOAc a suší se (Na₂S0₄) a získá se 0,4 g (95 %) oranžové pevné látky. MS (M+H)⁺ 278,2 (AP+)

Část B: Benzylová sloučenina z části A (0,229 g, 0,4 mmol) se hydrogenuje na Parrově aparatuře v EtOH (30 ml) a TFA (0,5 ml) s 30 mg 10% Pd/C při 2,812 kg/cm² po dobu 0,5 hodiny. Reakční směs se filtruje a koncentruje a čistí se HPLC s referzní fází a získá se sloučenina uvedená shora v názvu.

MS (M+H)⁺ 278,2 (AP+).

Příklad 117: 5,3 mg (2,2 %) ¹H NMR (DMSO-dg) δ: 10,75 (s, 1H), 7,66 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,55 m+d, J=6,60 Hz, 3H), 7,45 (d, J=9,10 Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,40 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,80 Hz, 2H), 6,55 (brd S, 2H), 6,00 (d, J=4,0 Hz, 1H), 3,81 (3H, s) ppm. HRMS pro (M+H)⁺ C₂₂H_igF₃N₅O₃ 458,1437.

Příklad 118: 73 mg (25 %) ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10,76 (s, 1H) , 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J=l,90 Hz, 1H), 7,63 (d, J=8,80 Hz,

2H), 7,55 (s, 1H), 7,34 (d, J=5,80 Hz, 2H), 7,32 (m, 5H),

7,19 (brd, 1H), 7,10 (dd, J=2,20, 5,80 Hz, 2H), 7,06 (d,

J=9,20 Hz, 2H), 6,24 (s, 1H), 5,38 (d, J=3,70 Hz, 2H), 3,81 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)⁺ pro C₂₉H₂₅F₃N₅O₃ 548,1923.

Příklad 119: 15 mg (6,2 %) ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10,99 (s, 1H), 8,56 (d, J=8,50 Hz, 2H), 7,84 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,64 (s,

1H), 7,48 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,41 (s, 2H), 7,31 (m, 1H),

7,07 (m+d, J=8,80 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)⁺ pro ^C22^H17^F3^N5°3 456,1271.

Příklad 120

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-4-(N-(4- 173.·-..· • · <

• · « • · · · · « • 4 • · · ·

-methoxyfenyl)amino-(2-thiazolyl)methyl)fenyl)))karboxyamid a Příklad 121

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-karboxy-(4,5-dihyrothiazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid

Část A: p-Aminobenzaldehyd (135 mg, 1,11 mmol) a TEA (0,155 ml, 1,11 mmol) se přidají k chloridu kyseliny 3-trifluormethyl -1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karboxylové kyseliny (0,34 g, 1,11 mmol) v CH₂Cl2 (10 ml). Reakční směs se míchá 18 hodin a potom se koncentruje. Čištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a ethylacetátu 2:1 jako t

eluentu se získá 0,16 g (37 %) světle žluté pevné látky'.

MS (ESI) (M+H)⁺ 388,1.

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-(4-methoxyfenyl)amino-(2-thiazolyl)methyl)fenyl)))karboxyamid:

Část Β: K thiazolu (0,1 ml, 1,43 mmol) v THF (6 ml) ochlazenému na -40 °C se přidá n-BuLi (0,6 ml, 1,43 mmol) a směs se míchá 1,5 hodiny. K aldehydu z části A (0,14 g, 0,36 mmol) v benzenu (10 ml) a MeOH (5 ml) se přidají 4A molekulární síta a p-anisidin (44 mg, 0,36 mmol) a směs se zahřívá při zpětném toku 15 minut. Směs se filtruje a koncentrací se získá imin. K iminu v THF (5 ml) se při -78 °C přidá kanylou thiazolový anion. Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 0,5 hodiny a potom se ochladí s 1 M KHSO₄ (0,4 ml). Produkt se extrahuje EtOAc a suší (MgSO₄). Čištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a EtOAc 1:2 se získá 0,113 g (54 %) sloučeniny uvedené v názvu; MS (M+H) ⁺ 578,1; NMR (CDCl-j) δ: 7,74 (d, J=3,30 Hz, 1H) , 7,50 (d, J=15,4 Hz, 2H), 7,41 (brd s, 5H), 7,27 (d, J=3,30 Hz,

1H), 7,12 (s, 1H), 7,01 (d, J=9,20 Hz, 2H), 6,74 (d, J=8,80 Hz, 2H) , 6,59 (d, J=8,80 Hz, 2H) , 5,71 (d, J=3,60 Hz, 1H) ,

4,56 (d, J=3,60 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,71 (s, 3H) ppm.

• ·

17*4·*1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-karboxy-(4,5-dihyrothiazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid: Část C: K produktu z části B (98 mg, 0,17 mmol) v acetonitrilu (10 ml) se při 0 °C přidá dusičnan ceritoamonný (0,185 g, 0,34 mmol) ve vodě (10 ml). Reakční směs se míchá 10 minut a potom se koncentruje. Zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje se vodným hydrogensiřičitanem sodným a suší se (MgSO₄). Produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu, HPLC s reverzní fází a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu (10 mg, 12 %). ¹H NMR (CDC1₃) δ: 8,54 (d, J=8,80 Hz, 2H), 8,09 (d, J=2,90 Hz, IH), 7,73 (d, J=3,30 Hz, IH), 7,66 (s, IH), 7,59 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,48 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,19 (s, IH), 7,05 (d, J=9,20 Hz, 2H),

3,88 (s, 3H) ppm; MS (M+H)⁺ 473,2 (AP+).

Příklad 122

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-4-(2-(4' ,

5'-dihydro-1'H-imidazol-2'yl)fenyl)karboxyamid a Příklad 123

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-2'-aminoethylenkarboxyamid)fenyl)karboxyamid

K trimethylaluminiu (1,2 ml, 2 M v heptanu), ochlazenému na 0 °C se přidá ethylendiamin (57 mg, 0,95 mmol) a směs se míchá 15 minut. Potom se přidá suspenze dříve připraveného ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxyfenyl)karboxyamidu (0,2 g, 0,47 mmol) v toluenu (10 ml).

Reakce se zahřívá na 50 °C po dobu celkem 9 hodin a potom na teplotu místnosti 18 hodin. Reakce se ochladí ledovou vodou, filtruje a koncentruje. Vodná vrstva se extrahuje CH₂C1₂, která se potom extrahuje 1 N HCI. Kyselá vrstva se alkalizuje

175

a extrahuje se EtOAc a suší se (MgS0₄). Čištěním HPLC s reverzní fází a vymražovacím sušením se získá 56 mg (22 %) imidazolinu (příklad 122) a 7 mg (3 %) amidu s otevřeným kruhem (příklad 123).

Příklad 122: Pro imidazolin: ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 11,10 (s, 1H) , 10,40 (s, 1H) , 7,91 (d, J=3,60 Hz, 4H) , 7,64 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,07 (d, J=9,20 Hz, 2H), 3,99 (s, 4H) , 3,82 (S, 3H) ppm; MS (ESI) 430,2 (M+H) ⁺.

Příklad 123: Pro amid: ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 10,88 (s, 1H) , 8,59 (t, J=5,50 Hz, 1H), 7,87 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,79 (m, 2H), 7,75 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,47 (d, J=9,2 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,80 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (q, J=5,50 Hz, 2H), 2,98 (q, J=5,90 Hz, 2H) ppm; MS (ESI) 448,2 (M+H)⁺.

Příklad 124

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-[4-(1,4,5,6-tetrahydro-pyrimid-2-yl)-fenyl]karboxyamid

Ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxyfenyl)karboxyamid (0,2 g, 0,48 mmol) a 1,3-diaminopropan (70 mg, 0,95 mmol) se kopuluje jak je popsáno shora. Čištěním HPLC s reverzní fází a sušením vymrazováním se získá 20 mg (7,5 %). ¹H NMR (DMSO-d6) δ: 11,0 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 7,86 (d, J=8,80Hz, 2H), 7,72 (d,

J=8,80 Hz, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,48 (d, J=9,20 Hz, 2H), 7,06 (d, J=9,20 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,40 (m, 4H), 1,96 (t, 2H) ; HRMS pro C₂2^H2l^F3^N5°2 ^η91θ^ζθ^η° 444,1646.

Příklad 125

1- (4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-[4-(N-methyl4,5,6-trihydro-pyrimid-2-yl)-fenyl]karboxyamid • · ·

- 176 Ethyl-3-trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N-(4-karboxyfenyl)karboxyamid (0,2 g, 0,48 mmol) a N-methyl-1,3-propandiamin (0,1 ml, 0,95 mmol) se kopuluje jak je popsáno shora. Čištěním HPLC s reverzní fází a sušením

vymrazováním	se získá 58 mg (21 %)	. !_Η	NMR	(DMSO-d6)	δ: 9,70
(s,	1H) ,	7,85	(d, J=8,80 Hz, 2H) ,	7,62	(d,	J=9,20 Hz,	2H) ,
7,55	(s,	1H) ,	7,47 (d, J=9,20 Hz,	2H) ,	7,07	(d, J=9,20 Hz,
2H) ,	3,82	(s,	3H), 3,57 (t, J=5,50	Hz,	2H) ,	3,39 (m,	2H) ,
2,97	(s,	3H) ,	2,05 (t, J=5,50 Hz,	2H)	ppm.

Příklad 126

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-l-(2-fluor-4-imadazolinfenyl)karboxyamid

Část A: K 3-fluor-4-nitrobenzoové kyselině (2,81 g, 15 mmol) v CH₂C1₂ (75 ml) se přidá oxalylchlorid (1,72 ml, 19,7 mmol) a několik kapek DMF. Reakční směs se míchá 6 hodin, stripuje se a přidá se ethanol. Po 18 hodinách se ethanol odstraní a přidá se EtOAc (30 ml) a chlorid cínatý (13,7 g, 61 mmol). Reakční směs se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny, ochladí se a přidá se nasycený NaHCO₃. Extrakcí s EtOAc a sušením (MgSO₄) se získá 2,7 g (97 %) anilinu.

Část Β: K 1-(4-methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-karboxylové kyselině (0,21 g, 0,73 mmol) v CH₂C1₂ (15 ml) se přidá oxalylchlorid (0,08 ml, 0,95 mmol) a několik kapek DMF. Reakční směs se míchá 24 hodin a potom se koncentruje.

Chlorid kyseliny, DMAP 0,27 g, 2,20 mmol) a anilin z části A (134 mg, 0,73 mmol) se spojí v čerstvém CH₂C1₂ a směs se míchá 18 hodin. Reakční směs se promyje 1 N HCI, nasyceným NaHCOg, solankou a suší se (MgS0₄). Čištěním chromatografií na silikagelu za použití směsi hexanů a EtOAc 1:1 jako eluentu se získá 254 mg (79,6 %) ¹H NMR (CDC1₃) δ 8,44 (t, J=8,10 Hz, 1H), 7,89 (d, J=3,30 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,60 Hz, • ·

17%.1H), 7,77 (dd, J=ll,40, 1,50 Hz, 1H), 7,46 (d, J=9,10 Hz,

2H), 7,20 (s, 1H), 7,04 (d, J=8,80 Hz, 2H), 4,39 (q, J=7,0 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 1,41 (t, J=6,90 Hz, 3H) ppm.

Část C: K trimethylaluminiu (0,57 ml, 2 H v heptanu) ochlazenému na 0 °C se přidá ethylendiamin (27,6 mg, 0,46 mmol) a směs se míchá 15 minut. Přidá se suspenze ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxy-2-fluorfenyl)karboxyamidu (0,1 g, 0,23 mmol) v toluenu (10 ml). Reakční směs se zahřívá na 50 °C po dobu 18 hodin a potom se ochladí ledovou vodou, filtruje a koncentruje. Vodná vrstva se extrahuje s CH₂Cl₂z která se potom extrahuje 1 N HCI. Vrstva kyseliny se alkalizuje a extrahuje se s EtOAc a suší (MgSO₄). Čištěním HPLC s reverzní fází a lyofilizací se získá 26 mg (20 %). ¹H NMR (DMSO-d6) δ 10,80 (s, 1H) , 10,55 (s, 1H), 8,10 (t, J=8,06 Hz, 1H) , 7,93 (dd, J=ll,0, 1,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J=8,79 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,47 (d, J=9,15 Hz, 2H), 7,06 (d, J=8,80 Hz, 2H), 4,01 (s, 4H), 3,81 (s, 3H) ppm; HRMS pro ^C21^H18^F4°2^N5 ^nalezeno488,1393.

Příklad 127

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-1- (2-fluor-4-N-metlylimadazolinfenyl)karboxyamid

N-Methylethylendiamin (52 mg, 0,71 mmol) a ethyl-3-trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxy-2-fluorfenyl) karboxyamid (150 mg, 0,35 mmol) se kopulují stejným způsobem jako v předchozím příkladu. Čištěním HPLC s reverzní fází a lyofilizací se získá 54 mg (27 %) . -^H NMR (DMSO-d6) δ (S, 1H) , 8,03 (t, J=8,10 Hz, 1H) , 7,74 (dd, J=ll,0, 1,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,56 (d, J=9,90 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,05 (d, J=8,80 Hz, 2H), 4,06 (m, 2H), 3,95 (m, 2H) , 3,80 (s, 3H), 3,08 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 462,3 (M+H)⁺ Analýza vypočteno pro C₂₂H₁₉F₄N₅O₂ (TFA) 1,4 (H₂O) C: 46,1 H: 3,53 N:

178 _· • ·

10,96, nalezeno C: 46,68 H: 3,29 N: 10,91.

Příklad 128

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-l-N-methyl-imidazo-2-yl) fenyl] karboxyamid a Příklad 129

1- (4-Methoxyfenyl) -3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N- [4-karbony1guanidin)fenyl]karboxyamid

Část A: K dichlormethanovému roztoku (50 ml) N-4'-methoxyfenyl-3-trifluormethylpyrazol-5-karboxylové kyseliny (2 g, 6,99 mmol) se přidá oxalylchlorid (1,36 g, 10,48 mmol) a několik kapek DMF. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 3 hodiny, potom se odpaří a světle žlutá pevná látka se znovu rozpustí v dichlormethanu (50 ml). K tomuto roztoku se přidá methyl-4-aminobenzoát (1 g, 6,99 mmol) a DMAP (2,1 g, 17,47 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, ochladí se zředěnou HCI (50 ml), organické látky se extrahují ethylacetátem (2 x 100 ml), suší se (MgS0₄) a odpařením se získá žlutá pevná látka. Čištěním surového kopulovaného produktu mžikovou chromatografií na silikagelu (hexan:ethylacetát 7:3) se získá žádaný kopulovaný prekurzor jako bezbarvé krystaly (1,9 g). LRMS (ESI) m/z 420,0 (100). ¹H NMR (CDCl-j): δ 8,019 (d, J=8,8, 2H) ; 7,617 (s 1H); 7,480 (m, 4H); 7,158 (s, 1H); 7,03 (d, J=8,8, 2H); 3,90 (s, 3H); 3,87 (s, 3H) ppm.

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(4, 5-dihydro-l-N-methyl-imidazo-2-yl)fenyl]karboxyamid: Část B: Produkt z části A (0,2 g, 0,048 mmol) v dichlormethanu (50 ml) se podrobí zpracování s Nl-methylethylendiaminem (0,071 g, 0,099 mmol) a následně trimethylaluminiem (1,23 ml, 2,45 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a

179 potom se ochladí zředěnou HCI (5 ml). Produkt se koncentruje ve vakuu a čistí se preparativní HPLC (acetonitril/voda, 2% TFA). Lyofilizací se získají bezbarvé krystaly (0,167 g) žádaného produktu. LRMS (ESI) m/z 444,2 (100). HRMS: (M+H)⁺vypočteno 444,1647, nalezeno 444,1644. ¹H NMR (DMSO-dg) δ 11,07 (s, 1H); 10,12 (s, 1H); 7,88 (d, J=8,8, 2H); 7,71 (d, J=8,8, 2H); 7,63 (s, 1H); 7,47 (m, 2H); 7,06 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,09 (s, 3H) ppm.

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-karbonylguanidin)fenyl]karboxyamid: Část C: Produkt z části A (150 mg, 0,358 mmol) se-podrobí standardní Weinrebově metodologii popsané shora s guanidinhydrochloridem (103 mg, 1,074 mmol) a trimethylaluminiem (103 mg, 1,432 mmol) v dichlormethanu (10 ml). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin a ochladí se 1 N kyselinou chlorovodíkovou (5 ml). Kaše se alkalizuje (pH 9, nasycený hydrogenuhličitan sodný). Organické fáze se extrahují dichloermethanem (3x100 ml) a suší se (Na₂SO₄). Odpařením rozpouštědla následované čištěním preparativní HPLC s reverzní fází a lyofilizací se získá žádaná acylguanidylová sloučenina jako bezbarvé krystaly. LRMS (ESI) m/z 447,2 (100); HRMS (M+H)⁺ 447,1392 (vypočteno.) 447,1391 (nalezeno); ¹H NMR (DMSO) δ: 11,20 (s, 1H); 11,0 (s, 1H); 8,33 (brd, 4H); 7,98 (d, J=8,79, 2H); 7,88 (d, J=8,79, 2H); 7,64 (s, 1H);

7,48 (d, J=8,79, 2H); 7,07 (d, J=9,16, 2H); 3,82 (s, 3H) ppm.

• · • ·

- 180..-* ..*

Příklad 130

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifloromethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]karboxyamid

Část A: Standardní Suzukovo kopulování 4-trifluormethylefnylboronové kyseliny (0,88 g, 3,77 mmol) a 2-brompy/imidinu (0,5 g, 3,144 mmol) vede ke kopulovanému produktu (0,47 g). LRMS (ESI) m/z 268,1 (100); ¹H NMR (CDCI3) δ: 8,82 (d, J=5,l, 2H); 8,52 (d, J=8,8, 2H); 7,96 (brd, 1H); 7,73 (d, J=8,8, 2H) ;

7,23 (t, J=4,8, 1H) ppm; Hydrolýzou této sloučeniny s 1 N NaOH/EtOH (1:1, 10 ml) po dobu 18 hodin, následovanou čištěním za použití mžikové chromatografie (4:1 hexany:ethylacetátu) se získá žádaný anilinopyrimidylový prekurzor (0,24 g) . LRMS (NH-j-CI) m/z 172,2 (100); ¹HNMR (CDC1₃) δ: 8,73 (d, J=5,l, 2H); 8,28 (m, 2H); 7,06 (t,

J=5,l, 1H) ; 6,76 (m, 2H) ; 3,94 (brd, 2H) ppm.

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]karboxyamid: Část B: Standardní DMAP (0,23 g, 1,92 mmol) kopulování sloučeniny získané v části A (0,13 g, 0,77 mmol) s chloridem trifluormethylpyrazolové kyseliny (0,22 g, 0,77 mmol karboxylové kyseliny) získaným dříve se získá žádaný kopulovaný produkt, který se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (hexan/ethylacetát,

1:1) a získá se sloučenina uvedená v názvu jako bezbarvé krystaly (0,14 g). LRMS (ESI) m/z 440,1 (100); HRMS (M+H)⁺440,1334 (vypoč.) 440,1333 (nalez.); ¹HNMR (DMSO-D6) δ:

10,89 (s, 1H): 8,88 (d, J=4,8, 2H): 8,39 (d, J=8,8, 2H):

7,82 (d, J=8,4, 2H): 7,61 (s, 1H): 7,48 (d, J=8,8, 2H): 7,43 (t, J=4,7, 1H).: 7,07 (d, J=9,2, 2H) : 3,82 (s, 3H) ppm.

Příklad 131

2-(Karboxyamid)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol • ·

- 18 f ·«- ··

2-Brom-4- [ (4-methoxy) fenyl] -5- (methoxykarbonyl) thiazol. Směs bromidu měďnatého (11,43 g, 51,2 mmol) a terč.butylnitritu (6,0 g, 58,2 mmol) v 200 ml acetonitrilu se míchá při 80 °C dokud se nezastaví vývoj plynu (okolo 30 minut). K tomuto roztoku se přidá 2-amino-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-(methoxykarbonyl) thiazol (12,3 g, 46,55 mmol) ve 100 ml acetonitrilu. Roztok se míchá při 80 °C dokud se nezastaví vývoj plynu (okolo 1 hodiny). Směs se ochladí, zředí se nasyceným vodným Na₂CO₃ a potom se filtruje přes polštářek celitu. Filtrát se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným vodným Na₂CO₃, suší se (MgSO₄) a koncentraci se získá 8,95 g (59 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění. LRMS (ES+): 328 (M+H)⁺.

2-Brom-4-[(4-methoxy)fenyl]thiazol-5-karboxylová kyselina. K roztoku 2-brom-4- [ (4-methoxy) fenyl] -5- (methoxykarbonyl) thiazolu (6,24 g, 19,74 mmol) v 20 ml methanolu a 20 ml vody se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,91 g, 21,7 mmol). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež se přidá další monohydrát hydroxidu lithného (0,91 g, 21,7 mmol). Směs se míchá další hodinu, těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se ochladí s 10% vodnou HCI. Směs se extrahuje ethylacetátem a organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se rekrystaluje ze směsi chloroformu a hexanu a získá se 2,2 g (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílá pevná látka. LRMS (ES-): 303 (M-H)’.

2-terc.Butylkarboxyamido-4-[(4-methoxy)fenyl]thiazol-5-karboxylová kyselina. K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]thiazol-5-karboxylové kyseliny (2,0 g, 6,36 mmol) se při -78 °C přidá po kapkách terč.butyllithium (12,3 ml 1,7 M roztoku v hexanech, 21,0 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut a potom se přidá po kapkách terč.butylisokyanát. Chladící lázeň se odstraní a reakční směs se míchá za zahřívání na teplotu

- 182’ místnosti po dobu 18 hodin. Reakce se ochladí 10% vodnou HCI a potom se zředí s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrací se získá 0,9 g (43 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění. LRMS (ES-): 332,9 (M-H)“.

2-(terč.Butylkarboxyamid)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5- [ (2 ' -(terč.butylamino)sulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol. K roztoku 2-(terč.butylamino)karbonyl-4-[(4-methoxy)fenyl]thiazol-5-karboxylové kyseliny (0,50 g, 1,49 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,16 ml, 1,86 mmol) a tři kapky dimethylformamidu. reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny a potom se odstraní těkavé podíly ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu a potom se přidá 4-dimethylaminopyridin (0,36 g, 2,99 mmol). Tato směs se míchá při okolní teplotě 15 minut a potom se přidá 2'-(terč.butylamino)sulfonyl-[1,1'] -bifen-4-ylamin (0,38 g, 1,24 mmol). Reakční směs se míchá 24 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se postupně 10% vodnou HCI, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrací se získá 0,69 g (75 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se užije bez dalšího čištění. LRMS (ES+): 643,4 (M+Na)⁺.

2-(terč.Butylkarboxyamid)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol.

Roztok 2-(terč.butylkarboxyamid)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5- [ (2'-(terč.butylamino)sulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid] thiazolu (0,69 g, 1,11 mmol) v 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H2O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 0,34 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+):

565,1 (M+H)⁺.

• · « <

• · * · ·

183

2- (Karboxyamid) -4- [ (4-methoxy) fenyl] -5- [ (2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol. Roztok 2- (terč.butylkarboxyamid) -4- [ (4-methoxy) fenyl] -5- [ (2 ¹ -amino) sulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid] thiazolu (70 mg,

0,10 mmol) v 20 ml kyseliny trifluoroctová se míchá při 80 °C po dobu 24 hodin a potom se ochladí a koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 20 mg (32 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 508,8 (M+H)⁺.

Příklad 132

2-(2-Methoxyethylamino)-4- [ (4-methoxy)fenyl] -5-[2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid] thiazol

K roztoku 2-brom-4-[ (4-methoxy) fenyl]-5-[ (2 '-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (25 mg, 0,046 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá 2-methoxyethylamin (0,04 ml, 0,46 mmol) . Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 18 hodin, potom se ochladí, filtruje se přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona s C18 s reverzní fází, eluování s gradientem

H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg (41 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+):

538,9 (M+H)⁺.

Příklad 133

2-(3-Hydroxypropylamino)-4- [ (4-methoxy)fenyl] -5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2 '-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (50 mg, 0,092 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá 3-hydroxypropylamin (0,5 ml, • « · 9

- 184 ’-i • ·· »·

5,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 18 hodin a potom se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 19 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 538,9 (M+H)⁺.

Příklad 134

2-(2-Kyanoethylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2¹-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (80 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá 3-aminopropionitril (0,11 ml,

1,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 48 hodin a potom se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 35 mg (41 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 534,2 (M+H)⁺.

Příklad 135

2-(3-Methoxypropylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (80 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá 3-methoxypropylamin (0,15 ml,

1,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 18 hodin a potom se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 25 mg (31 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 552,8 (M+H)⁺.

• · • ·

- 189

Příklad 136

2-(Ν-β-Alanyl)-4- [ (4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

2-(2-(Methoxykarbonyl)ethylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5- [ (2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol.

K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (80 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá hydrochlorid 3-aminopropionátu (0,20 ml, 1,5 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (0,26 ml, 1,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 48 hodin a potom se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 45 mg (55 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+) : 567,2 (M+H) ⁺ .

2-(Ν-β-Alanyl)-4- [ (4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol. K roztoku 2-(2-(methoxykarbonyl)ethylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5- [ (2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (38 mg, 0,066 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody se přidá monohydrát hydroxidu lithného (5 mg, 0,13 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě okolí 18 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 32 mg (88 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES-): 665,0 (M-H+TFA).

Příklad 137

2-(Isopropylamino)-4- [ (4-methoxy)fenyl] - 5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol • ·

186 K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (80 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá isopropylamin (0,13 ml,

1,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 72 hodin a potom se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 28 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 523,1 (M+H)⁺.

Příklad 138

2-(1,3-Dihydroxy-2-propylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (80 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá 1,3-dihydroxy-2-aminopropan (0,13 g, 1,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 72 hodin a potom při 75 °C dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 30 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 555,1 (M+H)⁺.

Příklad 139

2-[(Methoxykarbonyl)methylamino]-4-[(methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

K roztoku 2-brom-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (80 mg, 0,15 mmol) ve 3 ml acetonitrilu se přidá hydrochlorid methylesterů glycinu (0,18 g, 1,5 mmol) a N,N-diisopropylethylamin (0,26 • · ·

- 187 ml, 1,5 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 60 °C po dobu 72 hodin a potom při 75 °C dalších 24 hodin. Reakční směs se ochladí, filtruje přes malý polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 40 mg (37 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 553,0 (M+H)⁺.

Příklad 140

2-(N-Glycyl)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol

K roztoku 2-(2-(methoxykarbonyl)methylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazolu (27 mg, 0,049 mmol) v 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody se přidá monohydrát hydroxidu litného (4 mg, 0,098 mmol). Vzniklý roztok se míchá při teplotě okolí po dobu 18 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluování s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 16 mg (61 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES-): 536,8 (M+H)⁺.

Příklad 141

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3,5-dimethylpyrazol. K roztoku hydrochloridu 4-methoxyfenylhydrazinu (118,7 g, 0,68 mmol) v 300 ml ledové kyseliny octové se přidá 2,4-pentandion (68,0 g, 0,68 mol). Vzniklý roztok se míchá při 100 °C po dobu 18 hodin a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, filtruje přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 131 g (95 %) sloučeniny uvedené

- 188 v názvu, která se použije bez dalšího čištění. LRMS (NH₄-CI): 203,3 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]pyrazol-3,5-dikarboxylová kyselina. K suspenzi 1-[(4-methoxy)fenyl]-pyrazolu (131 g, 0,65 mol) ve 400 ml vody se přidá manganistan draselný (410 g, 2,6 mol) . Tato směs se zářívá na 70 °C a míchá se po dobu 1 hodiny. Reakční směs se filtruje a filtrační koláč se promyje horkou vodou. Filtrát se okyselí HCI a potom se extrahuje dvakrát s ethylacetátem. Spojené organické látky se promyjí solankou, suší (MgS0₄) a koncentrují. Zbytek se trituruje s chloroformem a získá se 39,7 g (23 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES-): 260,9 (M-H)^-.

Dimethyl 1-[(4-methoxy)fenyl]pyrazol-3,5-dikarboxylát. Roztok 1-[(4-methoxy)efnyl]pyrazol-3,5-dikarboxylové kyseliny (39,7 g, 0,15 mol) v 300 ml bezvodého methanolu se ochladí na 0 °C a potom se probublává roztokem po dobu 15 minut bezvodý HCI. Nádoba se těsně uzátkuje a reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu, filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentrací ve vakuu se získá 32,8 g (74 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího Čištění. LRMS (NH₄-CI): 291,2 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-5-(methoxykarbonyl)pyrazol-3-karboxylové kyselina. K roztoku dimethyl 1-[ (4-methoxy)fenyl]pyrazol-3,5dikarboxylátu (32,7 g, 110 mmol) v 50 ml dioxanu a 100 ml vody se přidá koncentrovaná kyselina sírová (1,50 ml, 28,2 mmol). Vzniklý roztok se míchá při 100 °C po dobu 18 hodin a ochladí se na teplotu místnosti. Reakční směs se alkalizuje uhličitanem draselným a potom se extrahuje etherem k odstranění nezreagovaného diesteru. Vodná vrstva se okyselí HCI a extrahuje se dvakrát ethylacetátem. Spojené organické vrstvy se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrací se získá 19,2 g (63 %) sloučeniny uvedené v názvu spolu s 5,0 g

189 (15 %) nezreagovaného výchozího materiálu. Sloučenina uvedená v názvu se použije bez dalšího čištění. LRMS (ES-) : 274,9 (M-H).

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl) pyrazol. Roztok 1-[(4-methoxy)fenyl]-5-(methoxykarbonyl)pyrazol-3-karboxylové kyseliny (7,50 g, 27,1 mmol) v 50 ml thionylchloridu se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se azeotropuje s 20 ml toluenu a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml tetrahydrofuranu a potom se přidá diisopropylethylamin (11,8 ml, 67,9 mmol) a absolutní ethanol (3,2 ml, 54,3 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí 24 hodin. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Tento roztok se filtruje přes polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu a získá se 3,7 g (45 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění. LPMS (DCI): 305,1 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)pyrazol-5-karboxylová kyselina. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-5-(methoxykarbonyl)pyrazolu (4,0 g, 13,2 mmol) v 40 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody se přidá vodný roztok monohydrátu hydroxidu lithného (0,55 g, 13,2 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě okolí po dobu 1 hodiny.

Tetrahydrofuran se odstraní ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje etherem k odstranění nezreagovaného diesteru. Vodná vrstva se okyselí HCI a extrahuje se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrací se získá 3,2 g (84 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění. LRMS (ES-): 289,0 (M-H)^-.

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid. Roztok l-[(4-methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)pyrazol-5-karboxylové kyseliny (3,2 g, 11,1 mmol) v 20 ml thionylchloridu se míchá při 80 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a

190

zbytek se azeotropuje s 20 ml toluenu a suší se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu a potom se přidá triethylamin (4,6 ml, 33,3 mmol) a 4-(N-pyrrolidinokarbonyl)anilin (3,2 ml, 54,3 mmol) . Reakční směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Těkavé podíly se odstraní a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně 10% vodnou HCI a solankou, suší se (MgSO₄), filtruje přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 2,5 g (50 %) sloučeniny uvedené v názvu. Malá část se dále čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem ^O/CH-^CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 463,1 (M+H)⁺.

Příklad 142

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- (karboxyamid) -lH-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

1-[(4-Methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5- [ (4-(N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid-3-karboxylová kyselina. K roztoku 1-[ (4-methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-lH-pyrazol-5-[ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamidu (2,05 g, 4,43 mmol) v 10 ml THF a 10 ml vody se přidá hydroxid draselný (0,32 g, 5,76 mmol). Vzniklý roztok se míchá při okolní teplotě 18 hodin. THF se odstraní ve vakuu a vodná vrstva se extrahuje etherem k odstranění nezreagovaného esteru. Vodná vrstva se okyselí s HCI a extrahuje se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrují se a získá se 1,1 g (57 %) sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění. LRMS (ES-): 433,0 (M-H)^-.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(karboxyamid)-lH-pyrazol-5-[ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid. K roztoku 1- [ (4methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5- [ (4-(N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (117 mg, 0,27 mmol) v 10 ml 1:1 THF/CH^CN se přidá triethylamin (0,056 ml, 0,40

191

mmol) a isobutylchlorformiát (0,038 ml, 0,30 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se methanolický amoniový roztok (1,34 ml 2,0 M roztoku amoniaku v methanolu, 2,7 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 50 mg (43 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 434,1 (M+H)⁺.

Příklad 143

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(2-hydroxyethyl)karboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (110 mg, 0,25 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,053 ml, 0,38 mmol) a isobutylchlorformiát (0,036 ml, 0,28 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se ethanolamin (0.06 ml, 1,01 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 80 mg (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES + ): 478,0 (M+H)⁺.

Příklad 144

1- [ (4-Methoxy)fenyl)-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid-3-hydroxamová kyselina

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) a isobutylchlorformiát (0,030 ml, 0,23 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se

192 hydrochlorid hydroxylaminu (16 mg, 0,023 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 28 mg (27 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES-): 562,1 (M-H+TFA).

Příklad 145

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[fenylkarboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) a isobutylchlorformiát (0,030 ml, 0,23 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se anilin (0,02 ml, 0,23 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lýofilizací se získá 22 mg (19 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+) :

510,2 (M+H)^-.

Příklad 146

1- [ (4-Methoxy) fenyl] - 3- [ (3-hydroxypropyl)karboxyamid] -lH-pyrazol-5 - [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N- pyrrol idinokarbonyl) fenyl) karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,064 ml, 0,46 mmol) a isobutylchlorformiát (0,030 ml, 0,23 mmol) . Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se 3-hydroxypropylamin (0,02 ml, 0,23 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí

- 193

preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 38 mg (30 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 492,3 (M+H)^-.

Příklad 147

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[methylkarboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorformiát (0,033 ml, 0,25 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se hydrochlorid methylaminu (23 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 15 mg (15 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 448,2 (M+H)⁺.

Příklad 148

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(benzyl)karboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorformiát (0,033 ml, 0,25 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se hydrochlorid benzylaminu (49 mg, 0,35 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 19

194 mg (16 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 524,2 (M+H)⁺.

Příklad 149

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3- [ (dimethyl)karboxyamid]-1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorformiát (0,033 ml, 0,25 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se vodný dimethylamin (0,040 ml 40% vodného roztoku, 0,80 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 20 mg (19 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 462,2 (M+H)⁺.

Příklad 150

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(fenylethyl)karboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorformiát (0,033 ml, 0,25 mmol) . Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se fenethylamin (0,043 ml, 0,80 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 15 mg (12 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 538,2 (M+H)⁺.

• ·

Přiklad 151

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (2-hydroxyfenyl)karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorfořmiát (0,033 ml, 0,25 mmol) . Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se

2- hydroxyanilin (75 mg, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg (8 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 526,1 (M+H)⁺.

Příklad 152

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (3-hydroxyfenyl)karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorformiát (0,033 ml, 0,25 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se

3- hydroxyanilin (75 mg, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 12 mg (10 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 526,2 (M+H)⁺.

Příklad 153 • ·

- 196

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(4-hydroxyfenyl)karboxyamid]-1H-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-[(4-(N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid-3-karboxylové kyseliny (100 mg, 0,23 mmol) v 5 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,096 ml, 0,69 mmol) a isobutylchlorformiát (0,033 ml, 0,25 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a přidá se

4-hydroxyanilin (75 mg, 0,69 mmol). Reakční směs se míchá 1 hodinu a těkavé podíly se odstraní. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 12 mg (10 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 548,1 (M+Na)⁺.

Příklad 154

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)amino]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)amino]-5-(methoxykarbonyl) pyrazol . K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-5-(methoxykarbonyl) pyrazol -3 -karboxylové kyseliny (3,0 g, 10,9 mmol) v 50 ml acetonu se při 0 °C přidá triethylamin (1,66 ml, 11,9 mmol) a dále se přidá isobutylchlorformiát (1,14 ml, 11,9 mmol). Výsledek se míchá 30 minut, načež se přidá vodný roztok azidu sodného (2,82 g, 43,4 mmol). Reakční směs se míchá při 0 °C po dobu 1 hodiny. Reakční směs se pak zředí ethylacetátem a promyje se solankou. Organické podíly se suší (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml toluenu a míchá se při 100 °C po dobu 1 hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v methanolickém methoxidu sodném (5 ml 25% roztoku methoxidu sodného v methanolu, 21 mmol) a míchá se při okolní teplotě 2 hodiny. Reakční směs se zředí ethylacetátem, promyje se vodou a

- 197 solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování směsí hexanů a ethylacetátu 1:1) a získá se 1,1 g (33 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (DCI): 306,3 (M+H)⁺.

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (methoxykarbonyl) amino] -lH-pyrazol-5- [ (2 ' -tert-butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid.

K roztoku (2 '-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminu (0,90 g, 2,95 mmol) v 20 ml methylenchloridu se při teplotě okolí přidá po kapkách trimethylaluminium (8,85 ml 2,0

M roztok v toluenu, 17,68 mmol). Vzniklý roztok se míchá dokud nedochází k vývoji plynu (cca 15 minut) . K tomuto roztoku se přidá 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-(methoxykarbonylamino) -5- (methoxykarbonyl) pyrazol (0,90 g, 2,95 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Vzniklý roztok se míchá při 40 °C po dobu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí a dále se ochladí přidáním nasyceného vodného NH₄C1. Po zředění ethylacetátem se organická vrstva promyje 10% vodnou HCI, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄), filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Pevný zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanů a ethylacetátu a získá se 1,4 g (82 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES + ) :

577,9 (M+H)⁺.

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (methoxykarbonyl) amino] - lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1' ] -bifen-4-yl)karboxyamid. Roztok 1- [ (4-methoxy) fenyl] - 3- [ (methoxykarbonyl) amino] -lH-pyrazol-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (0,40 g, 0,69 mmol) v 5 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při zpětném toku 20 minut a potom se ochladí na teplotu okolí a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 200 mg (56 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+):

521,8 (M+H)⁺.

< ·

- 198 Příklad 155

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-amino-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)amino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (0,22 g, 0,42 mmol) v 10 ml směsi vody a methanolu 1:1 se přidá hydroxid draselný (2,0 g, 35 mmol). Vzniklá směs se míchá při 70 °C po dobu 4 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se vodnou HCI. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 75 mg (38 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek.

LRMS (ES+): 463,8 (M+H)⁺.

Příklad 156

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)methylamino]-1Hpyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid.

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-amino-lH-pyrazol-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (1,0 g, 1,92 mmol) v 10 ml DMF se přidá hydrogenuhličitan sodný (0,24 g, 2,88 mmol) a methylbromacetát (0,22 ml, 2,30 mmol). Vzniklá směs se míchá při 85 °C po dobu 16 hodin. Reakce není kompletní a tak se přidají další části hydrogenuhličitanu sodného (0,48 g, 5,76 mmol) a methylbromacetátu (0,22 ml,

2,30 mmol) a reakční směs se míchá při 95 °C dalších 6 hodin. Reakční směs se ochladí na okolní teplotu a zředí se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 5 ml kyseliny trifluoroctové a míchá se při zpětném toku 20 minut a potom se ochladí na okolní teplotu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 ··' ·* ··««.·

- 199 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 450 mg (44 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 536,0 (M+H)⁺.

Příklad 157

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(hydroxy)ethylamino] - lH-pyrazol-5-[(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[N-glycyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1, 1 '] -bifen-4-yl) karboxyamid. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)methylamino]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (0,40 g, 0,75 mmol) v 10 ml směsi methanolu a vody 1:1 se přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,13 g, 2,98 mmol). Vzniklá směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se okyselí vodnou HCI a zředí se ethylacetátem.

Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 200 mg (51 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+):

522,0 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(hydroxy)ethylamino] -lH-pyrazol-5-[(2 -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[N-glycyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (0,14 g, 0,27 mmol) v tetrahydrofuranu se při -20 °C přidá triethylamin (0,038 ml, 0,27 mmol) a ethylchlorformiát (0,026 ml, 0,27 mmol). Tato směs se míchá 30 minut a potom se přidá borohydrid sodný (20 mg, 0,54 mmol) v minimálním množství vody. Reakční směs se míchá za pomalého zahřívání na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny a potom se ochladí 10% vodnou HCI. Po zředění ethylacetátem se organické podíly promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí • ·

- 20θ* preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 35 mg (26 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES + ): 507,9 (M+H)⁺.

Příklad 158

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-5- (methoxykarbonyl)pyrazol. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-lH-pyrazol-5-(methoxykarbonyl)pyrazol-3-karboxylové kyseliny (2,4 g, 8,69 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu se při -20 °C přidá triethylamin (1,21 ml, 8,69 mmol) a ethylchlorformiát (0,83 ml, 8,69 mmol). Tato směs se míchá 30 minut a potom se přidá borohydrid sodný (0,66 g, 17,4 mmol) v minimálním množství vody. Reakční směs se míchá za pomalého zahřívání na teplotu místnosti po dobu 1 hodiny a potom se ochladí 10% vodnou HCI. Po zředění ethylacetátem se organické podíly promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování směsí ethylacetátu a hexanu 3:2) a získá se 1,4 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (DCI): 263,3 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-5-[ (2 ' -terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid. K roztoku (2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminu (1,44 g, 4,73 mmol) ve 40 ml methylenchloridu se při okolní teplotě přidá po kapkách trimethylaluminium (14,2 ml 2,0 M roztoku v toluenu, 28,4 mmol). Vzniklý roztok se míchá dokud nepřestane vývoj plynu (cca 15 minut). K tomuto roztoku se přidá 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-(hydroxymethyl)-5-(methoxykarbonyl) pyrazol (1,24 g, 4,73 mmol) v 10 ml methylenchloridu Vzniklý roztok se míchá při teplotě 40 °C po dobu 16 hodin a potom se ochladí na teplotu okolí a přidáním nasyceného • · r · · · · • · ··· ··· vodného roztoku NH₄C1. Směs se zředí ethylacetátem, organická vrstva se promyje 10% vodným HCl, nasyceným vodným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgS0₄), filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu. Pevný zbytek se rekrystaluje ze směsi hexanů a ethylacetátu a získá se 1,7 g (68 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES+): 557,1 (M+Na)⁺.

1- [ (4-Methoxy) fenyl] - 3- (karboxaldehyd) - lH-pyrazol-5 - [ (2 ' -terč.butylaminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid. K roztoku oxalylchloridu (0,33 ml, 3,81 mmol) v 20 ml methylenchloridu se při -78 °C přidá dimethylsulfoxid (0,54 ml, 7,63 mmol) . Směs se míchá 15 minut a potom se přidá 1-[ (4methoxy)fenyl]-3 -(hydroxymethyl)-lH-pyrazol-5-[(2'-terč.butylaminosulf onyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid (1,70 g, 3,18 mmol) v 10 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá za pomalého zahřívání na teplotu místnosti v průběhu 2 hodin. Přidá se triethylamin (2,21 ml, 15,90 mmol) a reakční směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organická vrstva se promyje 10% HCl, nasyceným NaHCO^ a solankou, suší se (MgSO₄), filtruje se přes polštářek silikagelu a koncentruje se ve vakuu a získá se 1,3 g (76 %) sloučeniny uvedené v názvu jako v postatě čistá látká, která se použije bez dalšího čištění. LRMS (ES + ): 533,2 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5- [ (2 ' -terč .butylaminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid. K roztoku 1-[ (4-methoxy)fenyl]-3-(karboxyaldehyd)-lH-pyrazol-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (1,30 g, 2,44 mmol) v 30 ml methylenchloridu se přidá methyl (trifenylfosforanyliden)acetát (0,98 g, 2,92 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 18 hodin. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se čistí mžikovou chromatografií (eluování směsí ethylacetátu a hexanu 1:1) a získá se 1,2 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES + ) : 589,1 (M+H) ⁺.

- 202· - ·· • · · ·

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid. Roztok 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl] -lH-pyrazol-5-[(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (1,2 g, 2,04 mmol) v 10 ml kyseliny trifluoroctové se míchá při zpětném toku 20 minut a potom se koncentruje ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 1 g (90 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 533,0 (M+H)⁺.

Příklad 159

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl] -lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (35 mg, 0,065 mmol) v 20 ml absolutního ethanolu se přidá 10% palladium na uhlíku jako katalyzátoru (3,5 mg). Směs se míchá pod 1 atm. plynného vodíku po dobu 3 hodin a potom se filtruje přes polštářek celitu a koncentruje se ve vakuu.

Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 15 mg (42 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 534,9 (M+H)⁺.

Příklad 160

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxy)ethenyl]-lH-pyrazol-5-[(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]

-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (1,2 g, 2,25 mmol) v 20 ml směsi methanolu a vody 1:1 se při

205··- ··· teplotě okolí přidá monohydrát hydroxidu lithného (0,19 g,

4,5 mmol) . Směs se míchá 3 hodiny a potom se okyselí vodnou HCI a zředí se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 1,0 g (83 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES-): 516,8 (M-H)^-.

Příklad 161

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [2- (karboxy) ethyl] -lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxy)ethenyl]-lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamidu (40 mg, 0,077 mmol) v 20 ml absolutního ethanolu se při okolní teplotě přidá 10% palladium na uhlíku jako katalyzátoru (20 mg) . Směs se míchá pod 1 atm. plynného vodíku po dobu 3 hodin a potom se filtruje přes polštářek celitu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 10 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 520,9 (M+H)⁺.

Příklad 162

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3- [E-2-(karboxyamid)ethenyl]-lH-pyrazol5-[(2 ' -aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxy)ethenyl]-lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamidu (140 mg, 0,27 mmol) v 10 ml acetonitrilu se přidá triethylamin (0,11 ml, 0,81 mmol) a isobutylchlorformiát (0,039 ml, 0,30 mmol) . Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a potom se

- 204··- ·· přidá roztok methanolického amoniaku (0,27 ml 2,0 M roztoku amoniaku v methanolu, 0,54 mmol) . Reakční směs se míchá 16 hodin a potom se odstraní těkavé podíly. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 35 mg (25 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 517,9 (M+H)⁺.

Příklad 163

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [E-2- (hydroxymethyl) ethenyl] -lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxy)ethenyl] -lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (1,0 g, 1,93 mmol) v 20 ml tetrahydrofuranu se při -20 °C přidá triethylamin (0,27 ml, 1,93 mmol) a isobutylchlorformiát (0,25 ml, 1,93 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 30 minut a potom se přidá borohydrid sodný (0,22 g, 5,78 mmol) v minimálním množství vody. Reakční směs se míchá za pomalého zahřívání na teplotu místnosti 1 hodinu a potom se ochladí 10% vodnou HCI. Směs se zředí ethylacetátem, organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 0,5 g (52 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+): 504,9 (M+H)⁺.

Příklad 164

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(3-hydroxypropyl)-lH-pyrazol-5-[(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid a Příklad 165

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-propyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl205

-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamidu (40 mg, 0,077 mmol) v 20 ml methanolu se při okolní teplotě přidá 10% palladium na uhlíku jako katalyzátoru (4 mg). Směs se míchá pod 1 atm. plynného vodíku po dobu 3 hodin a potom se filtruje přes polštářek celitu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 15 mg (38 %) sloučeniny z příkladu 164 jako bílý prášek. LRMS (ES+): 506,9 (M+H)⁺. Také se získá 8 mg (20 %) sloučeniny z příkladu 165 jako bílý prášek. LRMS (ES + ): 490,9 (M+H)⁺.

Příklad 166

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifloromethyl)-4-kyano-lH-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifloromethyl)-4-kyano-lH-pyrazol-5-(2-furyl)pyrazol. K roztoku 2-furoylacetonitrilu (0,91 g, 6,73 mmol) v 20 ml absolutního ethanolu se přidá ethoxid sodný (2,5 ml 21% hmotnostní roztok v ethanolu, 6,73 mmol) a poté 2,2,2-trifluoracetoyl bromid-N-(4-methoxyfenyl)hydrazon (2,0 g, 6,73 mmol). Směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyji se vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují. Zbytek se čistí rekrystalizací ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se 1,1 g (49 %) sloučeniny uvedené v názvu.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(triflurmethyl)-4-kyano-pyrazol-5karboxylová kyselina. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3 -(trifluormethyl)-4-kyano-5-(2-furyl)pyrazolu (0,68 g, 2,04 mmol) ve směsi chloridu uhličitého, acetonitrilu a vody 4:4:6

- 2oa -·; · se přidá jodistan sodný (1,96 g, 9,2 mmol) a monohydrát chloridu ruthenitého (42 mg, 0,20 mmol). Vzniklá dvoufázová směs se míchá intenzivně při teplotě okolí 24 hodin. Reakční směs se ochladí 10% HCI a zředí se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgSO₄), filtrují přes polštářek celitu a koncentrují. Zbytek se rozpustí ve směsi hexanů a ethylacetátu 1:1a extrahuje se nasyceným vodným Na₂CO₃ (dvakrát). Spojené organické extrakty se okyselí a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (MgSO₄) a koncentrují se a získá se 0,42 g (67 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (ES-): 310,0 (M-H)'.

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- (trifluormethyl) -4-kyano-lH-pyrazol-5-[(2 ' -methylsulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-kyano-5-karboxylové kyseliny (0,41 g, 1,32 mmol) v 20 ml methylenchloridu se přidá oxalylchloríd (0,17 ml, 1,98 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 6 hodin a potom se odstraní těkavé podíly ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 20 ml methylenchloridu a přidá se 4-dimethylaminopyridin (0,48 g, 3,96 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se hydrochlorid (2'-methylsulfonyl-3fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminu (0,47 g, 1,45 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se zředí ethylacetátem a organické podíly se promyjí 10% vodnou HCI, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄), filtrují se přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 0,6 g (81 % sloučeniny uvedené v názvu jako nahnědlá pevná látka.

LRMS (ES+): 581,3 (M+Na)⁺.

Příklad 167

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- (trifluormethyl) -4- (amidino) -lH-pyrazol-E - [ (2 '-methylsulfonyl-3-fluor- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

207 • · · · ·

a Příklad 168

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(N-hydroxyamidino)-1H -pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid

K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-kyano-lH-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (100 mg, 0,18 mmol) v 5 ml absolutního ethanolu se přidá hydrochlorid hydroxylaminu (38 mg, 0,54 mmol) a uhličitan sodný (29 mg, 0,27 mmol). Tato směs se míchá při 80 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se zředí vodou a ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrují se na pevnou látku. Zbytek se rozpustí v 10 ml absolutního ethanolu a přidá se cyklohexen (1 ml),

20% hydroxidu palladnatého na uhlíku (50 mg) a kyselina octová (0,02 ml, 0,36 mmol). Výsledná směs se míchá při 80 °C po dobu 6 hodin. Reakční směs se ochladí a filtruje se přes polštářek celitu a koncentruje se ve vakuu. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 20 mg (16 %) sloučeniny z příkladu 167 jako bílý prášek. LRMS (ES + ) : 576,2 (M+H) ⁺ . Také se získá 15 mg (12 %) sloučeniny z příkladu 168 jako bílý prášek. LRMS (ES+): 592,2 (M+H)⁺.

Příklad 169

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-5-(2-furyl)pyrazol. K roztoku ethyl 3-(2-furyl)-3-ketopropionátu (2,45 g, 13,4 mmol) v 20 ml absolutního ethanolu se přidá ethoxid sodný (4,6 ml 21% hmotnostní roztok v ethanolu, 12,2 mmol) a následně 2,2,2-trifluoracetoyl bromid-N-(4-methoxy208· fenyl)hydrazon (1,82 g, 6,1 mmol). Tato směs se míchá při teplotě okolí 4 hodiny. Těkavé podíly se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ethylacetátu, promyjí se vodou a solankou, suší se (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí rekrystalizaci ze směsi hexanu a ethylacetátu a získá se 1,4 g (61 %) sloučeniny uvedené v názvu. LRMS (ES+): 381,2 (M+H)⁺.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-pyrazol-5-karboxylová kyselina. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-5-(2-furyl)pyrazolu (1,0 g, 2,63 mmol) ve směsi chloridu uhličitého, acetonitrilu a vody 4:4:6 se přidá jodistan sodný (2,5 g, 11,8 mmol) a monohydrát chloridu ruthenitého (11 mg, 0,05 mmol). Vzniklá dvoufázová směs se míchá intenzivně při teplotě okolí 24 hodin. Reakční směs se ochladí 10% HCI a zředí se ethylacetátem. Organické podíly se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) , filtrují přes polštářek Celitu a koncentrují'. Zbytek se rozpustí ve směsi hexanů a ethylacetátu 1:1 a extrahuje se nasyceným vodným Na₂CO₃ (dvakrát). Spojené organické extrakty se okyselí a extrahují se ethylacetátem. Ethylacetátové extrakty se promyjí solankou, suší se (MgS0₄) a koncentrují se a získá se 0,5 g (53 %) sloučeniny uvedené v názvu jako pevná látka. LRMS (ES-): 357,0 (M-H)^-.

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl) karboxyamid. K roztoku 1-[ (4-methoxy) fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)pyrazol-5-karboxylové kyseliny (0,5 g,

1,4 mmol) v 10 ml methylenchloridu se přidá oxalylchlorid (0,18 ml, 2,1 mmol) a 2 kapky dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při teplotě okolí 6 hodin a potom se odstraní těkavé podíly ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 20 ml methylenchloridu a přidá se 4-dimethylaminopyridin (0,51 g, 4,2 mmol). Reakční směs se míchá 10 minut a přidá se hydrochlorid (2'-methylsulfonyl -3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)aminu (0,42 g, 1,4 mmol). Výsledná směs se míchá při teplotě okolí 16 hodin. Reakční směs se

209..

zředí ethylacetátem a organické podíly se promyjí 10% vodnou HCl, nasyceným NaHCO₃ a solankou, suší se (MgSO₄), filtrují se přes polštářek silikagelu a koncentrací se získá 0,6 g (70 % sloučeniny v příkladu 169 jako pevná látka. Část se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá sloučenina uvedená v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES+):

628,1 (M+Na)⁺.

Příklad 170

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5 - [ (2' methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid-4-karboxylová kyselina. K roztoku 1-[(4-methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(ethoxykarbonyl)-lH-pyrazol-5-[(2'methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamidu (0,30 g, 0,49 mmol) v 10 ml směsi methanolu a vody 1:1 se přidá hydroxid draselný (55 mg, 0,98 mmol). Reakční směs se míchá při 60 °C po dobu 2 hodin a potom se ochladí na teplotu místnosti a okyselí se 10% vodnou HCl. Směs se zředí ethylacetátem, promyje se solankou, suší (MgSO₄) a koncentruje. Zbytek se čistí preparativní HPLC (kolona C18 s reverzní fází, eluuje se s gradientem H₂O/CH₃CN s 0,5% TFA) a lyofilizací se získá 150 mg (53 %) sloučeniny uvedené v názvu jako bílý prášek. LRMS (ES-): 576,2 (M-H).

• · · · ·

- 210

Tabulka 1

Př.	R,E	M	R^la	A-B
1	-	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
2	2-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
3	3-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
4	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
5	2-HO	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
6	3-HO	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
7	4-HO	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
8	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-3-F-bifen-4-yl
9	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-3-Br-bifen-4-yl
10	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-3-I-bifen-4-yl
11	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	2¹-H₂NSO₂-3-methylbifen-4-yl
12	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(CH₃)₂NC(O))C₆H₄
13	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(N-pyrrolidinokarbonyl) ^c6^h4
14	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(N-pyrrolidinomethyl)- ^C6^H4
15	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
16	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)

• ·

^C6^H4

17	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	5-(2'-CH₃SO₂-C₆H₄)pyrid-2-yl
18	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	5-(N-pyrrolidinokarbonyl) pyrid-2-yl
19	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	5-(N-pyrrolidinokarbonyl) pyrid-2-yl
20	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid-2-yl
21	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(3'-HO-N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
22	4-CH₃O	Jádro-F	nh₂	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
23	4-CH₃O	Jádro-F	Br	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
24	4-CH₃O	Jádro-F	Cl	2'-H₂NSO₂~bifen-4-yl
25	4-HO	Jádro-F	Cl	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
26	4-CH₃O	Jádro-F	ch₃o	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
27	4-CH₃O	Jádro-F	ch₃s	2'-H₂NSO₂~bifen-4-yl
28	4-CH₃O	Jádro-F	CH₃S(0)	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
29	4-CH₃O	Jádro-F	CH₃SO₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
30	4-CH₃O	Jádro-F	-CN	2¹-H₂NSO₂-bifen-4-yl
31	4-CH₃O	Jádro-F	(CH₃)₂N	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
32	4-CH₃O	Jádro-F	pyrrol- 1-yl	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
33	4-CH₃O	Jádro-E	^CH2^CO2^H3	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid-2-yi
34	4-CH₃O	Jádro-E	ch₂co₂h	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid-2-yl
35	4-CH₃O	Jádro-E	(a)	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid-2-yl
36	4-CH₃O	Jádro-E	(b)	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid-2-yl
37	4-CH₃O	Jádro-D	-	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
38	4-CH₃O 3-C1	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
39	4-CF₃O	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
40	3-Br	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl

• ·

212 ···· · · · • ····· · · · ··· • · · · · · • · ·« ······· · ·

41	3-1	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
42	3,4- och₂o	Jádro-A	^CH3	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
43	4-CH₃O	Jádro-A	ch₂oh	4-(N-pyrrolidinokarbonyl) CgH₄
44	4-CH₃O	Jádro-A	CHO	4-(N-pyrrolidinokarbonyl ) CgH₄
45	4-CH₃O	Jádro-A	co₂h	4-(N-pyrrolidinokarbonyl ) CgH₄
46	4-CH₃O	Jádro-A	co₂ch₃	4-(N-pyrrolidinokarbonyl) CgH₄
47	4-C1	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
48	4-C1	Jádro-A	ch₃	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid -2-yl
49	3,4- diCl	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
50	3-C1	Jádro-A	ch₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
51	-	Jádro-F	nh₂	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
52	-	Jádro-F	Cl	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
53	3- Br 4- F	Jádro-F	nh₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
54	4-F	Jádro-F	nh₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
55	3-Br	Jádro-F	nh₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
56	3-Br	Jádro-F	Cl	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
57	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃s	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
58	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃so₂	5-(2'-CH₃CO₂-CgH₄)pyrimid-2-yl
59	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃so₂	2'-H₂NSO₂~bifen-4-yl
60	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃s	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
61	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃s	2'-CH₃SO₂-bifen-4-yl
62	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃so₂	4-(N-pyrrolidinokarbonyl ) CgH₄
63	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃och₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
64	4-CH₃O	Jádro-A	CH₃OC(O)	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
65	4-CH₃O	Jádro-A	ch₃so₂ch₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl

φ ·

- 213 -

4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	5-(2’-CH₃SO₂-C₆H₄)pyrimid-2-yl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(2'-CH₃CO₂-pyrrolidinokarbonyl) CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(3'-H₂N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(3'-CH₃0-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	5-(2'-H₂NSO₂-CgH₄)pyrid-2-yl
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-amidinofenyl
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-pyrrolidino-C(=NH))- ^C6^H4
4-CH₃O	-	cf₃	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-B	3-CF_3í 5-CO₂CH₃	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-B	3-CF₃, 5-(CH₂)₂0H	2¹-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-pyrrolidino-C(=NH))- ^C6^H4
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-pyrrolidino-C(=NC0₂-i-butyl))CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-pyrrolidino-C(=N)SO₂CH₃)CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	^CF3	4-amidinofenylmethyl
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-pyrrolidino-C(=NH₂)) ^C6^H4-^CH2-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	N-benzyl-piperidin-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	N-(pyrid-2-ylmethyl)piperidin-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(2¹-methylimidazolyl)- Cg^H4
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(5'-methylimidazolyl)- ^C6^H4
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(4'-methylimidazolyl)-

• ·

214

4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(5'-CH₃C(0)-imidazolyl)- ^C6^H4
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(5'-karboxyimidazolyl)-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	^C6^H4 4-(5'-CH₃NHC(O)-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	imidazolyl)C_gH₄ 4-(5'-H₂NC(0)-imidazolyl)-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	^C6^H4 4-(5'-CH₃NHC(O)-
4-CH₃O	Jádro-A	ch₂oh	imidazolyl)C_gH₄ 4-(N-pyrrolidinokarbonyl)-
4-CH₃O	Jádro-A	CHO	^C6^H4 4-(N-pyrrolidinokarbonyl) -
4-CH₃O	Jádro-A	CO₂H	^C6^H4 4-(N-pyrrolidino-
4-CH₃O	Jádro-A	co₂ch₃	karbonyl ) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
4-CH₃O	Jádro-A	ch₂cn	karbonyl) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
4-CH₃O	Jádro-A	ch₂co₂h	karbonyl ) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
4-CH₃O	Jádro-A	CH₂Br	karbonyl) C_gH₄ 2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₂nh₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₂nh₂_	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	so₂ch₃ ch₂-	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	imidazol ch₂oh	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₂-	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
4-CH₃O	Jádro-A	OC(O)CF₃ cf₃	2'-CH₃SO₂-bifen-4-yl
2-CO₂Me
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	2'-CH₃SO₂-bifen-4-yl
2-CO₂H
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl

• · • · • · · · » • · ·r♦ ···

- 215 «•••Φ ·· ··

2-CO₂CH₃
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	2'-t-Bu-HNSO₂~bifen-4-yl
2-CO₂H 4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
2-CO₂H 4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	2'-H₂NS0₂-bifen-4-yl
2-CH₂OH 4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-sec-butyl-fenyl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(3'-methyl-3'-pyrazolin-
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	-5'-on-2'-yl)CgH₄ 4-(6'methylbenzothiazol-
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	-2'-yl)C₆H₄ 3,4-dibromofenyl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-butylfenyl
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	4-(4-methylpiperidinyl)-
4-CH₃O	Jádro-A	ch₃	^C6^H4 4-(2¹-methylimidazolyl)-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	^C6^H4 4-(N-methylimidazol-2-yl-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	karbonyl)CgH₄ 4-(imidazol-2-yl-hydroxy-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	methyl) CgH₄ 4-(N-benzylimidazol-2-yl-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	hydroxymethyl)CgH₄ 4-(imidazol-2-yl-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	karbonyl)CgH₄ [ (thiazol-2-yl) (4'-CH₃OCgH
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	NH)CH₂]CgH₄ 4 - (2¹thiazolin-2'yl-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	karbonyl)CgH₄ 4-(2'-imidazolin-2'yl)CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(H₂N(CH₂)₂NHC(O))CgH₄
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4- (1', 4',5',6'-tetrahydro-
4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	pyrimid-2-yl)CgH₄ 4-(N-methyl-1',4',5',6'-

tetrahydropyrimid-2-yl)CgH₄

- 216 *• 9· «9 9 9 • 99 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9

9 · 99« 99«

9 9 9 ·······, 9· 99

126	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(l',4',5',6'-tetrahydropyrimid-2-yl)-2-F-CgH₄
127	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-CH₃-4'-imidazolin-2'yl)-2-F-CgH₄
128	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(N-CH₃~4'-imidazolin-2'-yl) ^C6^H4
129	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(guanidino-karbonyl)CgH₄
130	4-CH₃O	Jádro-A	cf₃	4-(pyrimid-2-yl)fenyl
131	4-CH₃O	Jádro-F	C(O)NH₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
132	4-CH₃O	Jádro-F	NH(CH₂)₂och₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
133	4-CH₃O	Jádro-F	NH(CH₂)₃- OH	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
134	4-CH₃O	Jádro-F	NH(CH₂)₂- CN	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
135	4-CH₃O	Jádro-F	NH(CH₂)₃- och₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
136	4-CH₃O	Jádro-F	NH(CH₂)₂co₂h	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
137	4-CH₃O	Jádro-F	NH-i-Pr	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
138	4-CH₃O	Jádro-F	NHCH(CH₂OH)	₂ 2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
139	4-CH₃O	Jádro-F	nhch₂co₂ch-	j 2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
140	4-CH₃O	Jádro-F	nhch₂co₂h	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
141	4-CH₃O	Jádro-A	CO₂ ^C2^H5	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
142	4-CH₃O	Jádro-A	conh₂	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
143	4-CH₃O	Jádro-A	C(O)NH(ch₂)₂oh	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
144	4-CH₃O	Jádro-A	CONHOH	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
145	4-CH₃O	Jádro-A	CONHC_gH₅	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
146	4-CH₃O	Jádro-A	CONH- (ch₂)₃oh	4-(N-pyrrolidinokarbonyl)CgH₄
147	4-CH₃O	Jádro-A	conhch₃	4-(N-pyrrolidino-

·· ·· *· · ·· ·· »··♦ ·· · * ·*·· • · * · · · · t · · • · ··· · · · · »·· ··· • · · · 9 · « ·· ·· »*· »»·· «· *·

- 217 -
148	4-CH₃O	Jádro-A	CONH-	karbonyl)CgH₄ 4-(N-pyrrolidino-
149	4-CH₃O	Jádro-A	CH₂C6^H5 C0N(CH₃)₂	karbonyl ) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
150	4-CH₃O	Jádro-A	CONH-	karbonyl) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
151	4-CH₃O	Jádro-A	(ch₂)₂c₆h₅ CONH-2-	karbonyl) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
152	4-CH₃O	Jádro-A	oh-c₆h₄ CONH-3-	karbonyl ) C_gH₄ 4-(N-pyrrolidino-
153	4-CH₃O	Jádro-A	oh-c₆h₄ C0NH-4-	karbonyl) CgH₄ 4-(N-pyrrolidino-
154	4-CH₃O	Jádro-A	ohc₆h₄ nhco₂ch₃	karbonyl) CgH₄ 2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
155	4-CH₃O	Jádro-A	nh₂	2' -H₂NSO₂-bifen-4-yl
156	4-CH₃O	Jádro-A	nhch₂co₂ch-	₃ 2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
157	4-CH₃O	Jádro-A	NH(CH₂)₂oh	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
158	4-CH₃O	Jádro-A	ch=chco₂ch·	3 2¹-H₂NSO₂-bifen-4-yl
159	4-CH₃O	Jádro-A	CH₂CH₂CO₂CH₃ 2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
160	4-CH₃O	Jádro-A	ch=chco₂h	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
161	4-CH₃O	Jádro-A	ch₂ch₂co₂h	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
162	4-CH₃O	Jádro-A	ch=chconh₂	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
163	4-CH₃O	Jádro-A	ch=chch₂oh	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
164	4-CH₃O	Jádro-A	(ch₂)₃oh	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
165	4-CH₃O	Jádro-A	(CH₂)₂CH₃	2'-H₂NSO₂-bifen-4-yl
166	4-CH₃O	Jádro-C	3-CF₃,	2'-CH₃SO₂-3-F-bifen-4-yl
167	4-CH₃O	Jádro-C	4-CN 3-CF₃,	2'-CH₃SO₂-3-F-bifen-4-yl
168	4-CH₃O	Jádro-C	4-amidino 3-CF₃,	2'-CH₃SO₂-3-F-bifen-4-yl

4-amidino-OH

169	4-CH₃O	Jádro-C	3- CF₃, 4- CO₂C₂H₅	2 '	-CH₃SO₂-3-F-bifen-4-yl
170	4-CH₃O	Jádro-C	3- CF₃, 4- CO₂H	2 '	-CH₃SO₂-3-F-bifen-4-yl

• · ·

218 (a) -CH₂C(O)NHCH₂CO₂CH₃ (b) -(l,2,4-triazol-l-yl)CH₂ (c)

• · ·

2J.9 ·

Následující tabulky představují reprezentativní příklady předkládaného vynálezu. Každý záznam v každé tabulce je míněn jako že je spárován s každým vzorcem na začátku tabulky. Například příklad 1 v tabulce 2 je zamýšlen že je spárován s každým ze vzorců a-^-yg

Tabulka 2

b, R^1a=CH3 b2 R^1a=CF3 b₃ R^1a=SCH3 b4 R^1a=SOCH3 b₅ R^1a=SO2CH3 b6 R^1a=CI b7 R^1a=Br bg R^1a=CO2CH3 b9 R^1a=CH2OCH3

c, R^1a=CH3 c2 R^1a=CF3 c₃ R^1a=SCH3 c4 R^1a=SOCH3 C5 R^1a=SO2CH3 c6 R^1a=CI c7 R^1a=Br c8 R^1a=CO2CH₃Cg R^1a=CH₂OCH₃ a-ι R^1a=CH3 a2 R^1a=CF3 a₃ R^1a=SCH3 a4 R^1a=SOCH3 a₅ R^1a=SO2CH3 a5 R^la=CI a7 R^1a=Br a3 t+'^a=CO2CH₃a₉ R^1a=CH2OCH₃

d, R^1a=CH3 d2 R^1a=CF3 d₃ R^1a=SCH3 d4 R^1a=SOCH3 d₅ R^1a=SO2CH3 d6 R^1a=CI d7 R^1a=Br d8 R^1a=CO2CH3 dg R^1a=CH2OCH₃ e, R^1a=CH3 e2 R^1a=CF3 e₃ R^1a=SCH3 e4 R^1a=SOCK3 e₅ R^1a=SO2CH3 e6 R^1a=CI e7 R^1a=Br e8 R^1a=CO2CH3 e₉ R^1a=CH2OCH₃ h R^1a=CH3 f2 R^1a=CF3 f₃ R^1a=SCH3 f4 R^1a=SOCH3 f₅ R^1a=SO2CH3 fg R^1a=CI f7 R^1a=Br fg R^1a=CO2CH3 fg R^1a=CH2OCH₃ • · · · · · I • · ····· ·· ·« fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

2-pyridyl

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl

2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl 4-morf olinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1¹ -CF^-tetrazol-2-yl)fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

- (1' -CF-j-tetrazol-2-yl) fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF^-tetrazol-2-yl)fenyl

- 2*21 ·5-pyrimidyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl 2,5-diF-fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

4-morfolinokarbonyl

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl

4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl

4-morfolinokarbonyl

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl

4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl

4-morfolinokarbonyl

2-(aminosulfonyl)fenyl

2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl

4-morfolino

2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl

4-morfolinokarbonyl

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl

2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl • ·

- 222

fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
fenyl	2- (N- (Ν' ,N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
fenyl	2-(amidinyl)fenyl
fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
fenyl	2- (2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
fenyl	2- (2-imidazolidinyl-methyl) fenyl
fenyl	2- (N- (2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
fenyl	2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl
fenyl	2-(3-aminofenyl)
fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
fenyl	2-glycinoyl
fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)
2-pyridyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl
2-pyridyl	2- (N-piperidinyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
2-pyridyl	2- (N,N' -methylmorfolinium-methyl)- fenyl
2-pyridyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
2-pyridyl	2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl
2-pyridyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2- (N,N' -BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2- (N-methoxy-N-methylamino-methyl) fenyl
2-pyridyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
2-pyridyl	2- (N- (Ν' ,N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
2-pyridyl	2-(amidinyl)fenyl

···· · · ···· • · ···· · · · ··· ··· • Λ · · · » · • · · ··«···· ·· ··

- 223 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl 2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

- 224 n · « • · » · • · · · • « · · · · · • · • · · ·

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2-(2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-l-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl 2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν¹-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',N'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl) • ·

2-Cl-fenyl	2-glycinoyl
2-Cl-fenyl	2- (imidazol-l-ylacetyl)
2-F-fenyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(amidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
2 -F-f enyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl
2-F-fenyl	2-(3-aminofenyl)
2-F-fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
2-F-fenyl	2-glycinoyl
2-F-fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)
2,5-diF-fenyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

• · • · • · • · • · · * • · · · • · · · ·

2,5-diF-fenyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(Ν,Ν¹-methylmorfolinium-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-4-(Ν,Ν'-dimethylamino)- pyridinium-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(Ν,Ν¹-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(amidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl
2,5-diF-fenyl	2-(3-aminofenyl)
2,5-diF-fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
2,5-diF-fenyl	2-glycinoyl
2,5-diF-fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)

• ·

A	B
fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
fenyl	4-morfolino
fenyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
fenyl	4-morfolinokarbonyl
2-pyridyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-pyridyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-pyridyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-pyridyl	2-(methylsulfonyl)fenyl

• ·

- 229 —

2-pyridyl	4-morfolino
2-pyridyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2-pyridyl	4-morfolinokarbonyl
3-pyridyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
3-pyridyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
3-pyridyl	1-pyrrolidinokarbonyl
3-pyridyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
3-pyridyl	4-morfolino
3-pyridyl	2-(1¹-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
3-pyridyl	4-morfolinokarbonyl
2-pyrimidyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-pyrimidyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-pyrimidyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-pyrimidyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-pyrimidyl	4-morfolino
2-pyrimidyl	2-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl
2-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
5-pyrimidyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
5-pyrimidyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
5-pyrimidyl	1-pyrrolidinokarbonyl
5-pyrimidyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
5-pyrimidyl	4-morfolino
5-pyrimidyl	2-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl
5-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
2-Cl-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-Cl-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	4-morfolino
2-Cl-fenyl	2-(1¹-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2-Cl-fenyl	4-morfolinokarbonyl
2-F-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-F-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	4-morfolino

230

2-F-fenyl	2 - (1' -CF-j- tetrazol -2-yl) fenyl
2-F-fenyl	4-morfolinokarbonyl
2,5-diF-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	l-pyrrolidinokarbonyl
2,5-diF-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	4-morfolino
2,5-diF-fenyl	2- (1' -CF-j-tetrazol-2-yl) fenyl
2,5-diF-fenyl	4-morfolinokarbonyl
fenyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
fenyl	2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)- fenyl
fenyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
fenyl	2 -(N,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
fenyl	2-(amidinyl)fenyl
fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
fenyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

- 2*>1* fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

2-pyridyl

2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl

2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl 2-pyridyl

2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl

2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(Ν,Ν'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2- (Ν,Ν' -BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2- (N-methoxy-N-methylamino-methyl) fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl

2-(2-pyrrolidinyl)fenyl

2-(2-piperidinyl)fenyl

2-(amidinyl-methyl)fenyl

2- (2-imidazolidinyl-methyl)fenyl

2- (N- (2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl

2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl

2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl • · · ·

23*2 -*

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(N,N'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

- 23.T

2-pyrimidyl

2-Cl-fenyl

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2- (N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2- (N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2- (imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(N,N'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(N,N'-dimethylamino)- 234· - ·«

2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-Cl-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl

2-F-fenyl

2-F-fenyl pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν¹-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl 2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl 2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl 2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl 2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl

2-(amidinyl)fenyl

2-(N-guanidyl)fenyl

2-(imidazolyl)fenyl

2-(imidazolidinyl)fenyl

2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl 2-(2-pyrrolidinyl)fenyl 2-(2-piperidinyl)fenyl 2-(amidinyl-methyl)fenyl 2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl 2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl 2-dimethylaminoimidazolyl-l-yl 2-(3-aminofenyl)

2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)

2-glycinoyl

2-(imidazol-l-ylacetyl)

2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl

2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl

2-(N-morfolino-methyl)fenyl

2-(Ν,Ν'-methylmorfolinium-methyl)fenyl

2-(N-pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-4-(Ν,Ν'-dimethylamino)pyridinium-methyl)fenyl

2-(N-azatanyl-methyl)fenyl

2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl

2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl

4* • · 4 4 4 · • · 4 4 4 · 4 4

4 4 4 4

44 44 4 4444

- 235 -

2-F-fenyl	2-(Ν,Ν¹-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinyl- methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(amidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-dimethylaminoimidazolyl-1-yl
2-F-fenyl	2-(3-aminofenyl)
2-F-fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
2-F-fenyl	2-glycinoyl
2-F-fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)
2,5-diF-fenyl	2-(N-pyrrolidin-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-piperidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-morfolino-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(Ν,Ν'-methylmorfolinium-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-pyridinium-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-4-(Ν,Ν'-dimethylamino)- pyridinium-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-azatanyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-azetidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-piperazinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(Ν,Ν'-BOC-piperazinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-imidazolyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-methoxy-N-methylamino-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-pyridonyl-methyl)fenyl

• · • ·

- 23*6.’-

2,5-diF-fenyl	2-(Ν-(Ν',Ν'-dimethylhydrazinylmethyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(amidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-guanidyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(imidazolyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(imidazolidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-sulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-pyrrolidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-piperidinyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(amidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(2-imidazolidinyl-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(N-(2-aminoimidazolyl)-methyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2 -dimethylaminoimidazolyl - 1-yl
2,5-diF-fenyl	2-(3-aminofenyl)
2,5-diF-fenyl	2-(3-pyrrolidinylkarbonyl)
2,5-diF-fenyl	2-glycinoyl
2,5-diF-fenyl	2-(imidazol-l-ylacetyl)

• · • ·

Tabulka 4

R^1a=CH3 a2 R^1a=CF3 a₃ R^1a=SCH3 a4 R^1a=SOCH3 a₅ R^1a=SC>2CH3 a6 R^1a=CI a7 R^1a=Br ag R^CCfcCHs a9 R^1a=CH2OCH3 b, R^1a=CH3 b2 R^1a=CF3 b₃ R^1a=SCH3 b4 R^1a=SOCH3 b₅ R^1a=SO2CH3 b6 R^1a=CI b7 R^1a=Br b8 R^la=COí>CH3 b₉ R^la=CH2OCH₃ d R^1a=CH3 c2 R^1a=CF3 c₃ R^1a=SCH3 c4 R^1a=SOCH3 c₅ R^1a=S02CH3 c6 R^1a=CI c7 R^1a=Br Cg R^la=CO2CH3 Cg R^la=CH2OCH₃

d₄ R^1a=CH3 d2 R^1a=CF3 d₃ R^1a=SCH3 d4 R^1a=SOCH3 d₅ R^1a=SO2CH3 d6 R^1a=ci d₇ R^1a=Br d8 R^1a=C02CH3 d₉ R^1a=CH2OCH₃ e, R^1a=CH3 e2 R^1a=CF3 e₃ R^1a=SCH3 e4 R^1a=SOCH3 e₅ R^1a=SO2CH3 e6 R^1a=CI e7 R^1a=Br e8 R^1a=CO2CH3 e₉ R^1a=CH2OCH₃ f, R^1a=CH3 f2 R^1a=CF3 f₃ R^1a=SCH3 f4 R^1a=SOCH3 f₅ R^1a=SO2CH3 (6 R^1a=CI f7 R^1a=Br f8 R^1a=CO2CH3 f₉ R^1a=CH₂OCH₃

Př.#	A	B
1	fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
2	fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
3	fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
4	fenyl	2-HOCH₂-fenyl
5	2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl

238

2-F-fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-HOCH₂-fenyl
fenyl	2-methylimidazol-1-yl
fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
fenyl	2 -CH₃ S0₂-imidazol-1-yl
fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-l-yl
2-F-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-F-fenyl	2 -CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-Cl-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2 -(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃ SO₉-imidazol-1-yl
2 -(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
fenyl	N-methylimidazol-5-yl
fenyl	4-methylimidazol-5-yl
fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
2-F-fenyl	N-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	4-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
fenyl	guanidino
fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
fenyl	N-methyl-2-imidazolin-2-yl
fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid- -2-yl
fenyl	N-methylimidazol-2-ylthiol
fenyl	terč.butoxykarbonylamin

	• · ·· · ·· ·· ·· • · · · · · ···· • · · · · · · · · ··· ··· • · · · · · · _Λ_·· ·· ······· ·· ·· - 239 -
fenyl fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino (N-pyrrolidino)formyl-N-
2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl	-methansulfamoyl)imino guanidino 2-thiazolin-2-ylamin N-methyl-2 -imidazolin-2-yl N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid
2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl 2-F-fenyl	-2-yl N-methylimidazol-2-ylthio terč.butoxykarbonylamin (N-pyrrolidino)formylimino (N-pyrrolidino)formyl-N-
2-CH₃O-fenyl 2-CH₃O-fenyl	-methansulfamoyl)imino (N-pyrrolidino)formylimino (N-pyrrolidino)formyl-N(methansulfamoyl)imino

Tabulka 5

%K₃

Př.#	A	B
1	fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
2	fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
3	fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
4	fenyl	2-HOCH₂-fenyl
5	2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
6	2-F-fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
7	2-F-fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
8	2-F-fenyl	2-HOCH₂-fenyl
9	fenyl	2-methylimidazol-1-yl
10	fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl

241

fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-1-yl
fenyl	2 -CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2 -((Me)₂N-methyl)imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2 -(Me)₂N-fenyl	2-methylimidazol-l-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-ethylimidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃ SO₂-imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃ OCH₂-imidazol-1-yl
fenyl	N-methylimidazol-5-yl
fenyl	4-methylimidazol-5-yl
fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
2-F-fenyl	N-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	4-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
fenyl	guanidino
fenyl	2 -thiazolin-2-ylamin
fenyl	N-methyl-2 -imidazolin-2-yl
fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl
fenyl	N-methylimidazol-2-ylthiol
fenyl	terč.butoxykarbonylamin
fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
2-F-fenyl	guanidino
2-F-fenyl	2 -thiazolin-2-ylamin

- 242

45	2-F-fenyl	N-methyl-2-imidazolin-2-yl
46	2-F-fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
47	2-F-fenyl	N-methylimidazol-2-ylthio
48	2-F-fenyl	terč.butoxykarbonylamin
49	2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
50	2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
51	2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
52	2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-

(methansulfamoyl)imino

243

Tabulka 6

c, R⁴=OCH3 c2 R⁴=CO2CH₃c₃ r⁴= ch2och3 c4 R⁴=CH3 c₅ R⁴=CF3 c6 R⁴=CI c7 R⁴=F

OCH₃

OCH₃ d, R⁴=OCH3 d2 R⁴=CO2CH₃d₃ R⁴= CH2OCH3 d4 R⁴=CH3 d₅ R⁴=CF3 d6 R⁴=CI d7 R⁴=F i

e, R⁴=OCH3 e2 R⁴=CO2CH₃e₃ R⁴= CH2OCH3 e4 R⁴=CH3 e₅ R⁴=CF3 e6 R⁴=CI e7 R⁴=F

h R⁴=OCH3 f2 R⁴=CO2CH₃f₃ R⁴= CH2OCH3 f4 r⁴=ch3 f₅ r⁴=cf3 f6 r⁴=ci f7 r⁴=f

gi R⁴=OCH₃	hi R⁴=OCH₃	H R⁴=OCH₃	h r⁴=och₃
g₂ R⁴=CO₂CH₃	h₂ R⁴=CO₂CH₃	i₂ R⁴=CO₂CH₃	j₂ R⁴=CO₂CH₃
g₃ R⁴= CH₂OCH₃	h₃ R⁴= CH₂OCH3	i₃ R⁴= CH₂OCH₃	j₃ r⁴= ch₂och₃
g₄ R⁴=CH₃	h₄ R⁴=CH₃	i₄ r⁴=ch₃	Í4 r⁴=ch₃
g₅ R⁴=CF₃	h₅ R⁴=CF₃	í₅ R⁴=cf₃	js R⁴=CF₃
g₆ R⁴=Cl	h₆ r⁴=ci	i₆ r⁴=ci	j₆ R⁴=ci
g₇R⁴=F	h₇ R⁴=F	i₇ r⁴=f	J7 R⁴=f

• ·

244 ·->

fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl fenyl

2-pyridyl

2- pyridyl

3- pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl 3-pyridyl

2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 2-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl 5-pyrimidyl

2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl 4-morfolinokarbonyl 2-(aminosulfonyl)fenyl 2-(methylaminosulfonyl)fenyl

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

1- pyrrolidinokarbonyl

2- (methylsulfonyl)fenyl 4-morfolino

2-(1¹-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl • · • ·

- 245

5-pyrimidyl	4-morfolinokarbonyl
2-Cl-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-Cl-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-Cl-fenyl	4-morfolino
2-Cl-fenyl	2-(1'-CF^-tetrazol-2-yl)fenyl
2-Cl-fenyl	4-morfolinokarbonyl
2-F-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2-F-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2-F-fenyl	4-morfolino
2-F-fenyl	2-(1'-CF₃~tetrazol-2-yl)fenyl
2-F-fenyl	4-morfolinokarbonyl
2,5-diF-fenyl	2-(aminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	2-(methylaminosulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	1-pyrrolidinokarbonyl
2,5-diF-fenyl	2-(methylsulfonyl)fenyl
2,5-diF-fenyl	4-morfolino
2,5-diF-fenyl	2-(1'-CF₃-tetrazol-2-yl)fenyl
2,5-diF-fenyl	4-morfolinokarbonyl

- 246 • fl • · · • flflfl ♦ • » • fl flfl • « · • fl · • flfl flflfl • · • · · »

Tabulka 7

ÓCH₃

C! R⁴=OCH3 c2 R⁴=CO2CH₃c₃ R⁴= CH2OCH3 c4 R⁴=CH3 c₅ R⁴=CF3 c6 R⁴=CI c7 R⁴=F

d! R⁴=OCH3 d2 R⁴=CO2CH₃a₃ R⁴= CH2OCH3 d4 R⁴=CH3 d₅ R⁴=CF3 d6 R⁴=CI d7 R⁴=F

och₃ β! R⁴=OCH3 e2 R⁴=CO2CH₃e₃ R⁴= CH2OCH3 e4 R⁴=CH3 e₅ R⁴=CF3 e6 R⁴=CI e7 R⁴=F

f, r⁴=och3 f2 R⁴=CO2CH₃f₃ r⁴= ch2och3 f4 R⁴=CH3 f₅ R⁴=cf3 f6 r⁴=ci f7 r⁴=f

gi R⁴=OCH3 g2 R⁴=CO2CH₃g₃ R⁴= ch2och3 g4 R⁴=CH3 95 R⁴=CF₃g₆ R⁴=CI 97 R⁴=F

Ιη R⁴=OCH3 h2 R⁴=CO2CH₃h₃ R⁴= CH2OCH3 h4 R⁴=CH3 h₅ R⁴=CF3 h6 R⁴=CI h7 R⁴=F h R⁴=OCH₃

1₂ R⁴=CO₂CH₃

1₃ r⁴= ch₂och₃

1₄ r⁴=ch₃

1₅ r⁴=cf₃

1₆ r⁴=ci

1₇ R⁴=F b r⁴=och3 j2 R⁴=CO2CH₃j₃ r⁴= ch2och3 i4 r⁴=ch3 js R⁴=CF3 je R⁴=CI j7 R⁴=F • ·

- 247 fl· ··· fl fl • · • * · · • « · · · · • · a fl fl »

A	B
fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
fenyl	2- ( (Me)NH-methyl)fenyl
fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
fenyl	2-HOCH₂-fenyl
2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-((Me)NH-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-(H₂N-methyl)fenyl
2-F-fenyl	2-HOCH₂-fenyl
fenyl	2-methylimidazol-1-yl
fenyl	2-ethylimidazol-l-yl
fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-ethylimidazol-l-yl
2-F-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-F-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
2-F-fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2-ethylimidazol-l-yl
2-Cl-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-Cl-fenyl	2-CH₃SO₂-imidazol-1-yl
2-Cl-fenyl	2 -CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-methylimidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2 -ethylimidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-((Me)₂N-methyl)imidazol-l-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2 -CH₃SO₂-imidazol-1-yl
2-(Me)₂N-fenyl	2-CH₃OCH₂-imidazol-1-yl
fenyl	N-methylimidazol-5-yl
fenyl	4-methylimidazol-5-yl
fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl
2-F-fenyl	N-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	4-methylimidazol-5-yl
2-F-fenyl	5-CF₃-pyrazol-1-yl

• ·

- 248* -·*

fenyl	guanidino
fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
fenyl	N-methyl-2 -imidazolin-2-yl
fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
fenyl	N-methylimidazol-2-ylthiol
fenyl	terč.butoxykarbonylamin
fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
2-F-fenyl	guanidino
2-F-fenyl	2-thiazolin-2-ylamin
2-F-fenyl	N-methyl-2-imidazolin-2-yl
2-F-fenyl	N-methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimid -2-yl
2-F-fenyl	N-methylimidazol-2-ylthio
2-F-fenyl	terč.butoxykarbonylamin
2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
2-F-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N-methansulfamoyl)imino
2-CH₃O-fenyl	(N-pyrrolidino)formylimino
2-CH^O-fenyl	(N-pyrrolidino)formyl-N(methansulfamoyl)imino

24a··

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou užitečné jako antikoagulanty pro léčbu nebo prevenci thromboembolických chorob u savců. Pod pojmem thromboembolické choroby, jak se ho používá se rozumí arteriální nebo žilní kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární tromboembolické choroby, jako jsou například nestabilní angína, první nebo recdivující infarkt myokardu, náhlé úmrtí při ischémii, transientní ischemický záchvat, mrtvice, atheroskleróza, žilní thrombus, thrombus hlubokých žil, thromboflebitida, arteriální embolie, thrombus koronárních a cerebrálních artérií, cerebrální embolie, ledvinová embolie a plicní embolie. Má' se za to, že antikoagulační účinek sloučenin podle předkládaného vynálezu je způsoben inhibici faktoru Xa nebo thrombinu.

Účinnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitorů faktoru Xa se stanoví za použití čištěného faktoru Xa a syntetického substrátu. Rychlost hydrolýzy faktoru Xa chromogenního substrátu S2222 (Kabi Pharmacia, Franklin, OH) se měří jak v nepřítomnosti tak v přítomnosti sloučenin podle vynálezu. Hydrolýza substrátu vede k uvolňování pNA, která je sledována spektrofotometricky měřením zvýšení absorbance při 405 nM. Snížení rychlosti změny absorbance při 405 nm v přítomnosti inhibitoru indikuje inhibici enzymu. Výsledky této zkoušky jsou vyjádřeny jako inhibiční konstanta

Stanovení faktoru Xa se provádějí v 0,10 M pufru fosforečnanu sodného, pH 7,5, obsahující 0,20 M NaCl a 0,5 % PEG 8000. Michaelisova konstanta, pro hydrolýzu substrátu se stanoví při 25 °C za použití metody Lineweavera a Burka. Hodnoty se stanoví umožněním 0,2-0,5 nM lidskému faktoru Xa (Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN) reagovat se substrátem (0,20 mM-Ι mM) v přítomnosti inhibitoru. Reakce probíchá 30 minut a rychlost (rychlost změny absorbance v závislosti na čase) se měří v průběhu 25 až 30 minut. Pro výpočet hodnot se použije následující rovnice:

• ·

25Ď (v_o-v_s)/v_s = Ι/(Κ_± (1 + S/Kn,)) kde:

νθ je rychlost regulace v nepřítomnosti inhibitoru;

v_s je rychlost v přítomnosti inhibitoru

I je koncentrace inhibitoru je disociační konstanta enzymu:komplexu inhibitoru

S je koncentrace substrátu je Michaelisova konstanta.

Za použití shora uvedené metodologie bylo u řady sloučenin podle vynálezu stanoveno, že -vykazují s 15 μΜ, čímž se potvrzuje užitečnost sloučenin podle vynálezu jako inhibitory Xa.

Antithrmbotický účinek sloučenin podle vynálezu se demonstruje u thrombotického modulu používající arterio-venózního (AV) odklonu u králíků. V tomto modelu se králíci o hmotnosti 2 až 3 kg anestetizují směsí xylazinu (10 mg/kg i.m.) a ketaminu (50 mg/kg i.m) . Zařízení pro odklon AV vyplněné fyziologickým roztokem se vloží mezi femorální arteriální a femorální venózní kanylu. Zařízení pro odklon AV se skládá z 6-cm tygonové trubky, která obsahuje kousek hedvábí. Krev protéká z femorální artérie přes odklon AV do femorální vény. vystavení protékající krve do hedvábí indukuje tvorbu výrazného thrombu. Po čtyřiceti minutách se odklon odpojí a hedvábí pokryté sraženinou se zváží. Před otevřením odklonu AV se podají testovací činidla nebo vehikula (i.v., i.p., s.c. nebo orálně). Pro každou skupinu se stanoví procenta inhibice tvorby thrombu. Hodnoty ID50 (dávka, která způsobí 50% inhibici thrombu) se určí lineární regresí.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být také užitečné jako inhibitory serinové proteázy, zejména thrombinu,

25ί· - · plazmového kallikreinu a plasminu. Vzhledem ke svému inhibičnímu působeni, tyto sloučeniny jsou určeny pro použití při prevenci nebo při léčbě fyziologických reakcí, koagulace krve a zánětů, katalyzované shora uvedenou třídou enzymů. Specificky, sloučeniny jsou užitečné jako léčiva pro léčbu nemocí způsobených zvýšenou aktivitou thrombinu, jako je infarkt myokardu a jako činidla používaná jako antikoagulanty při zpracování krve a plazmy pro diagnostické a jiné komerční účely.

Některé sloučeniny podle vynálezu přímo působí jako akčními inhibitory serinové proteázy thrombinu svojí schopností inhibovat štěpení malých molekul substrátu thrombinem v čištěném systému. In vitro inhibiční konstanty se stanoví metodou popsanou Kettnerem a kol. v J. Biol. Chem. 265, 18289-18297 (1990), zde uvádné jako odkaz. V těchto zkouškách se thrombinem zprostředkovaná hydrolýza chromogenního substrátu S2238 (Helena Laboratories,

Beaumount, TX) sleduje spektrofotometricky. Přídavek inhibitoru ke zkoušené směsi vede ke snížení absorbance a udává inhibici thrombinu. Lidský thrombin (Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN) v koncentraci 0,2 nM v 0,10 M pufru fosfátu sodného pH 7,5, 0,20 NaCl a 0,5% PEG 6000 se inkubuje různými koncentracemi substrátu v rozsahu 0,20 až 0,02 mM. Po 25 až 30 minutách inkubace se aktivita thrombinu zkoumá pozorováním rychlosti zvýšení absorbance při 405 nm, která vzniká následkem hydrolýzy substrátu. Inhibiční konstanty se odvozují od recipročních grafů reakční rychlosti jako funkce koncentrace substrátu za použití standardní metody Lineweavera a Burka. Za použití metodologie popsané shora se hodnotily některé sloučeniny podle vynálezu a zjistilo se, že vykazují menší než 15 μπι, čímž potvrzují schopnost sloučenin podle vynálezu být účinnými inhibitory Xa.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být • · • ·

252.·-··· podávány samotné nebo v kombinaci s'jedním nebo více dalších terapeutických činidel. Tato činidla zahrnují další antikoagulanty nebo činidla inhibující koagulaci, protidestičková činidla nebo inhibitory destiček, inhibitory thrombinu nebo thrombolytická nebo fibrinolytická činidla.

Sloučeniny se podávají savci v terapeuticky účinném množství. Pod označením terapeuticky účinné množství se rozumí množství sloučeniny obecného vzorce I, které je při podání této sloučeniny samotné nebo v kombinaci s přídavným terapeutickým činidlem savci schopno předejít thromboembolickému chorobnému stavu nebo rozvoji choroby.

Pod označením podávání v kombinaci nebo kombinační terapie se rozumí, že se sloučenina obecného vzorce I a jedno nebo více přídavných terapeutických činidel podává léčenému savci souběžně. Při kombinačním podávání se každá složka může podávat ve stejnou dobu nebo se mohou jednotlivé složky podávat po sobě v jakémkoliv pořadí a v různých okamžicích.

Obě složky se tedy mohou podávat odděleně, ale zároveň v dostatečně krátkém časovém odstupu, aby se dosáhlo žádaného terapeutického účinku. Ostatní antikoagulační činidla (nebo koagulační inhibitory), které se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu zahrnují warfarin a heparin a rovněž ostatní inhibitory faktoru Xa, které jsou popsány v publikacích uvedených shora ve stavu techniky.

Pod pojmem protidestičková činidla (nebo inhibitory destiček) jak se ho používá v tomto textu, se rozumí činidla, která inhibují funkci destiček tak, že inhibují agregaci, adhezi nebo granulární sekreci destiček. Tato činidla zahrnují různá nesteroidní protizánětlivá činidla (NSAIDS), jako je aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, droxicam, diclofenac, sulfinpyrazon a piroxicam, jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Z NSAIDS se dává přednost aspirinu (acetylsalicylové kyselině • »

253* -·· neboli ASA) a piroxicamu. Jako další vhodná protidestičková činidla je možno uvést ticlopidine, jeho farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Ticlopidine se rovněž dává přednost, jelikož je o něm známo, že je při použití šetrný vůči gastrointestinálnímu traktu. Jako další vhodné inhibitory destiček lze uvést antagonisty Ilb/IIIa, antagonisty receptoru thromboxanu A2 a inhibitory thromboxan A2 syntheasy, jakož i jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva.

Pod pojmem inhibitory thrombinu (antithrombinová činidla) jak se ho používá v textu se rozumí inhibitory serinové proteázy thrombinu. Inhibicí thrombinu dojde k přerušení různých procesů zprostředkovaných thrombinem, jako je thrombinem zprostředkovaná aktivace destiček (kterou je například agregace destiček a/nebo granulární sekrece inhibitoru-1 aktivátoru plasminogenu a/nebo serotoninu) a nebo tvorba fibrinu. Odborníkovi je známá řada inhibitorů thrombinu a tyto inhibitory se mohou použít v kombinaci se sloučeninami podle vynálezu. Takové inhibitory zahrnují, nikoliv však s omezením, boroargininové deriváty, boropeptidy, hepariny, hirudin a argatroban a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Boroargininové deriváty a boropeptidy zahrnují N-acetylové a peptidové deriváty boronové kyseliny, jako C-terminální deriváty α-aminoboranové kyseliny odvozené od lysinu, ornithinu, argininů, homoargininu a jejich odpovídající isothiouriniové analogy. Pod pojmem hirudin se v tomto textu rozumí vhodné deriváty nebo analogy hirudinu, zde označované jako hirulogy, jako je disulatohirudin. Boropeptidové inhibitory thrombinu zahrnují sloučeniny popsané v Kettner a kol., US patent č. 5 187 157 a zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 293 881 A2. Další vhodné boroargininové deriváty a boropeptidové inhibitory thrombinu jsou popsány v PCT 92/07869 a zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 471 651 A2.

• ·

254’

Pod pojmem thrombolytická (nebo fibrinolytická) činidla (nebo thrombolytika nebo fibrinolytika) se v tomto textu rozumějí činidla, která rozkládají krevní sraženiny (thromby). Takovými činidly jsou tkáňový aktivátor plasminogenu, antistrepláza, urokináza nebo streptokináza a jejich farmaceuticky vhodné soli a proléčiva. Pojem antistrepláza v tomto textu označuje plasminogen-streptokinázový aktivátorový komplex, jak je popsán například v evropské patentové přihlášce č. 028 489. Pod pojmem urokináza se v tomto textu označuje dvojiý nebo jednoduchý urokinázový řetězec. Jednoduchý urokinázový řetězec je zde také označován prourokináza.

Podání sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu v kombinaci s takovými přídavnými terapeutickým činidly může být výhodnější než podání sloučenin samotných a může se tak dosáhnout snížení dávky každého léčiva. Nižší dávky minimalizují možné postranní účinky, čímž se dosáhne zvýšeného rozmezí bezpečnosti.

Sloučeniny podle vynálezu jsou také užitečné jako referenční sloučeniny, například jako kvalitní standard nebo kontrola při zkouškách zahrnujících inhibici faktoru Xa. Tyto sloučeniny mohou být součástí komerčních kitů, například pro použití ve farmaceutických výzkumech, zahrnujících faktor Xa. Například sloučenina podle vynálezu může být použita jako reference ve zkoušce na porovnání její známé účinnosti vůči sloučenině s neznámou účnností. To zajistí výzkumníkovi, že zkouška bude provedena řádně a poskytne základ pro porovnání, zejména jestliže je testovaná sloučenina derivátem referenční sloučeniny. Při vyvíjení nových zkoušek nebo protokolů, budou sloučeniny podle vynálezu použity při testování jejich účinnosti.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být také používány při diagnostických zkouškách zahrnujících faktor Xa. Například,

255·- *· přítomnost faktoru Xa v neznámém vzorku může být stanovena přidáním chromogenního substrátu S2222 do řady roztoků, obsahujících testovaný vzorek a případně jednu ze sloučenin podle vynálezu. Jestliže je pozorována produkce pNA v roztoku obsahujícím testovaný vzorek, ale nikoliv ve sloučenině podle vynálezu, je faktor Xa přítomný.

Sloučeniny podle vynálezu je možno podávat v takových orálních dávkovačích formách, jako jsou tablety a kapsle (včetně těchto forem s prodlouženým nebo odloženým uvolňováním), pilule, prášky, granule, elixíry, tinktury, suspenze, sirupy a emulze. Podobně je lze také podávat intravenózní cestou (v podobě bolu nebo infuze), intraperitoneální, subkutánní nebo intramuskulární cestou, vždy za použití dávkovačích forem, které jsou dobře známy odborníkům ve farmaceutickém oboru. Mohou být podávny samotné, ale obvykle jsou podávány s farmaceutickými nosiči, vybrannými s ohledem na cestu podání a standardní farmaceutickou praxi.

Režim dávkování sloučenin podle vynálezu se bude samozřejmě měnit v závislosti na takových známých faktorech, jako jsou farmakodynamické vlastnosti konkrétně použitého činidla, způsob a cesta jeho podávání, druh, věk, pohlaví, zdravotní stav, hmotnost pacienta, druh a rozsah symptomů, druh souběžného léčení, frekvence ošetření, cesta podávání, funkce ledvin a jater pacienta a požadovaný účinek. Účinné množství léčiva pro prevenci choroby, čelení chorobě nebo zastavení průběhu choroby či stavu může snadno stanovit a předepsat lékař nebo veterinář s běžnou zkušeností v daném oboru.

Pokud se sloučenin podle vynálezu používá k výše uvedeným indikacím, leží zpravidla jejich orální dávka v rozmezí od asi 0,001 do asi 1000 mg/kg tělesné hmotnosti, přednostně 0,01 až 100 mg/kg tělesné hmotnosti, nejvýhodněji

- 25čf’

1,0 až 20 mg/kg tělesné hmotnosti. V případě intravenózního podání leží nejvýhodněj ší dávkování v rozmezí od asi 1 do asi 10 mg/kg/minutu při konstantní rychlosti infuze. Sloučeniny podle vynálezu se mohou podávat v podobě jedné dávky za den, ale celkovou denní dávku je také možno rozdělit na 2, 3 nebo 4 dílčí dávky.

Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat intranazálně za použití topických prostředků obsahujících vhodná intranazální vehikula. Také se může použít transdermální cesty, použitím transdermálních náplastí. Pokud se použije transdermálních systémů dodávky léčiva, je samozřejmě dávkovači režim kontinuální a nikoliv přerušovaný.

Sloučeniny podle vynálezu jsou typicky podávny ve směsi s vhodnými farmaceutickými ředidly, excipienty nebo nosiči (které jsou všechny označovány jako farmaceutické nosiče), vhodně zvolené s ohledem na zamýšlenou formu podání, tj . orální tablety, kapsle, elixíry, sirupy apod. v souladu s konvenční farmaceutickou praxí.

Když se například má účinná složka podávat orálně ve formě tablety nebo kapsle, kombinuje se s orálními netoxickými inertními vhodnými nosičovými materiály, jako je laktóza, škrob, sacharóza, glukóza, methylcelulóza, stearát hořečnatý, dikalciumfosfát, síran vápenatý, mannitol, sorbitol apod. Jako nosičové materiály vhodné pro kapalné orální prostředky je možno uvést orální netoxické farmaceuticky vhodné inertní nosičové materiály, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Pokud je to žádoucí nebo nutné, mohou se navíc přidávat vhodná pojivá, mazadla, bubřidla a barvící činidla. Jako vhodná pojivá je možno uvést škrob, želatinu, přírodní cukry, jako je glukóza nebo S-laktóza, škrobová sladidla, přírodní a syntetické pryskyřice, jako je klovatina, tragant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Mazadla používaná v těchto • · · « • · » · · » · ·«

- 257’dávkovačích formách zahrnují oleát sodný, stearát sodný, stearát hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Jako neomezující příklady bubřidel (dezintegračních přísadu) je možno uvést škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou pryskyřici apod.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno podávat ve formě liposomálních dávkovačích systémů zahrnujících malé jednovrstvé vesikuly, velké jednovrstvé vesikuly a vícevrstvé vesikuly. Liposomy se mohou vytvářet z různých fosfolipidů, jako je cholesterol, stearylamin a fosfatidylcholiny.

Sloučeniny podle vynálezu je také možno kombinovat s rozpustnými polymery, jakožto nosiči léčiv pro zacílení na požadované místo účinku. Jako takové polymery je možné uvést polyvinylpyrrolidon, pyranový kopolymer, polyhydroxypropylmethakrylamid-fenol, polyhydroxyethylaspartamidfenol nebo polyethylenoxid-polylysin substituovaný zbytky kyseliny palmitové. Dále je také možné sloučeniny podle vynálezu kombinovat s třídou biodegradovatelných polymerů, která je užitečná pro dosažení regulovaného uvolňování léčiva. Jako neomezující příklady vhodných biodegradovatelných polymerů je možno uvést kyselinu polymléčnou, kyselinu polyglykolovou, kopolymery kyseliny mléčné a glykolové, poly-epsilon-kaprolakton, kyselinu polyhydroxymáselnou, polyorthoestery, polyacetaly, polydihydropyrany, polykyanoacyláty a zesíčované nebo amfipatické blokové kopolymery hydrogelů.

Dávkovači formy (farmaceutické prostředky) vhodné pro podávání pacientům mohou obsahovat od asi 1 mg do asi 100 mg účinné přísady, vztaženo na dávkovači jednotku. V těchto farmaceutických prostředcích bude účinná přísada přítomna v množství od asi 0,5 do asi 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

• ·

258 Želatinové kapsle mohou obsahovat účinnou přísadu a práškové nosiče, jako je laktóza, škrob, deriváty celulózy, stearát hořečnatý, kyselina stearová apod. Podobných ředidel se také může používat při výrobě lisovaných tabklet. Jak tablety, tak kapsle je možno vyrábět jako formy s prodlouženým uvolňováním, které jsou vhodné pro kontunuální uvolňování léčiva v průběhu několika hodin. Lisované tablety mohou být potaženy cukernými povlaky nebo vhodnými filmy pro zamaskování nepříjemné chuti a pro ochranu tablet před vnější atmosférou nebo enterickými povlaky za účelem dosažení selektivního rozpadu v gastrointestinálním traktu.

Kapalné dávkovači formy pro orální podávání mohou obsahovat barvící a ochucovací činidla pro zvýšení přijatelnosti těchto forem pro pacienty.

Jako vhodné nosiče pro parenterální roztoky je možno uvést vodu, vhodné oleje, roztok chloridu sodného, roztok dextrózy (glukózy) a podobné cukerné roztoky a dále také glykoly, jako je propylenglykol nebo polyethylenglykoly. Roztoky pro parenterální podání přednostně obsahují vodorozpustnou sůl účinné přísady, vhodné stabilizátory a, je-li to zapotřebí, pufry. Jako vhodné stabilizátory je možno uvést antioxidanty, jako je hydrogensiřičitan sodný, siřičitan sodný a kyselina askorbová, kterých se může používat jednotlivě nebo ve směsích. Také se používá kyseliny citrónové a jejích solí a sodné soli ethylendiamintetraoctové kyseliny (EDTA). Parenterální roztoky kromě toho mohou obsahovat konzervační látky, jako je benzalkoniumchlorid, methyl- nebo propylparaben a chlorbutanol.

Vhodné farmaceutické nosiče jsou popsány v publikaci Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing, což je standartní příručka v tomto oboru. Užitečné farmaceutické dávkovači formy sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ilustrovány dále.

• ·

Kapsle

Kapsle ve velkém měřítku se vyrobí tak, že se standartní dvoudílné tvrdé želatinové kasie naplní vždy 100 mg práškové účinné přísady, 150 mg laktózy, 50 mg celulózy a 6 mg stearátu hořečnatého.

Měkké želatinové kapsle

Směs účinné přísady a jedlého oleje, jako například sojového oleje, bavlníkového oleje nebo olivového oleje, se se pomocí objemového čerpadla vstřikuje do želatiny, tak se získají měkké želatinové kapsle, z nichž každá obsahuje 100 mg účinné přísady. Vzniklé kasie se opláchnou a usuší.

Tablety

Tablety se připraví konvenčním způsobem tak, že každá obsahuje 100 mg účinné přísady, 0,2 mg koloidního oxidu křemičitého, 5 mg stearátu hořečnatého, 275 mg mikrokrystalické celulózy, 11 mg škrobu a 98,8 mg laktózy. Pro zvýšení přijatenosti pro pacienta a pro časový odklad absorpce se tablety mohou opatřit vhodnými povlaky.

Injekční prostředek

Parenterální prostředek vhodný pro injekční podávání se připraví rozmícháním 1,5 % hmotnostního účinné přísady v 10% (objemově) propylenglykolu ve vodě. Vzniklý roztok se isotonizuje chloridem sodným a steriluje.

Suspenze

Vyrobí se vodná suspenze pro orální podávání, která v 5 ml obsahuje 100 mg jemně rozdělené účinné přísady, 200 mg • ·

- 260 sodné karboxymethylcelulózy, 5 mg benzoátu sodného, 1,0 g sorbitolu podle US lékopisu a 0,025 ml vanilinu.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou kombinovány s antikoagulačními činidly, je jako obecné vodítko možno uvést například denní dávku asi 0,1 až 100 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 1 až 7,5 mg antikoagulantu na kilogram hmotnosti pacienta. V tabletách jsou sloučeniny podle vynálezu obecně přítomny v množství asi 5 až 10 mg na dávkovači jednotku a antikoagulant je přítomen v množství asi 1 až 5 mg na dávkovači jednotku.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou podávány v kombinaci s protidestičkovým činidlem, je jako obecné vodítko možno uvést typickou denní dávku asi 0,01 až 25 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 50 až 150 mg protidestičkového činidla, přednostně asi 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I a asi 1 až 3 mg protidestičkového činidla na kilogram hmotnosti pacienta.

V případě, že sloučeniny podle vynálezu jsou podvány v kombinaci s thrombolytickým činidlem, je jako obecné vodítko možno uvést typickou denní dávku asi 0,1 až 1 mg sloučeniny obecného vzorce I. Dávku thrombolytického činidla obvyklou v případě, že se toto činidlo podává samotné, je při podávání v kombinaci se sloučeninou obecného vzorce I možno snížit o asi 70 až 80 %.

Jsou-li spolu se sloučeninou obecného vzorce I podávána dvě nebo více druhých terapeutických činidel, je obecně možno v typické denní dávce a typické dávkovači formě množství každé složky snížit oproti obvyklé dávce činidla podávaného samostatně. Toto snížení je možné vzhledem k aditivnímu nebo synergickému účinku terapeutických činidel podávaných v kombinaci.

- 261 Zejména v tom případě, že se obě terapeutická činidla podávají v podobě jediné dávkovači jednotky, existuje možnost chemické interakce mezi smíšenými aktivními přísadami. Pokud je sloučenina obecného vzorce I kombinována s druhým terapeutickým činidlem v jediné dávkovači jednotce, je tato dávkovači jednotka zhotovena tak, že se v ní fyzikální kontakt mezi oběma účinnými přísadami minimalizuje (tj. redukuje), přestože jsou obě účinné přísady obsaženy v jedné dávkovači jednotce. Tak například může být jedna z účinných přísad potažena enterickým povlakem. Když se jedna z účinných přísad opatří enterickým povlakem, je možno nejen minimalizovat styk mezi účinnými přísadami obsaženými v dané kombinaci, nýbrž se také může regulovat rychlost uvolňování jedné z těchto složek v gastrointestinálním traktu tak, že jedna z těchto složek se neuvolní v žaludku, nýbrž ve střevech. Jedna z účinných přísad může být také potažena látkou zajištující prodloužené uvolňování. V takovém případě se nejen dosáhne prodlouženého uvolňování této účinné přísady v gastrointestinálním traktu, nýbrž také minimalizace fyzického styku mezi účinnými přísadami tvořícími danou kombinaci. Složka s prodlouženým uvolňováním může být přídavně opatřena enterickým povlakem zajišťujícím, že k jejímu uvolnění dojde teprve ve střevech. Ještě další přístup zahrnuje vytvoření prostředku na bázi kombinovaného produktu, v němž je jedna složka potažena polymerem pro prodloužené a/nebo enterické uvolňování a druhá složka je také potažena polymerem, jako je například hydroxypropylmethylcelulóza (HPMC) nízkoviskózního typu nebo jinými vhodnými materiály známými v tomto oboru za účelem dalšího vzájemného oddělení účinných přísad. Polymerní povlak tak vytváří přídavnou bariéru zabraňující interakci s druhou složkou.

Tyto a jiné způsoby minimalizace styku mezi složkami kombinovaných produktů podle tohoto vynálezu, pokud se tyto produkty podávají v jediné dávkovači formě nebo v oddělených formách, ale ve stejné době a stejným způsobem, jsou zřejmé • · ·

262·.-.

odborníku v tomto oboru vyzbrojenému znalostmi uvedenými v popisu.

Existuje však řada modifikací a variací předkládaného vynálezu ve světle shora uvedených technik. Je třeba vzít v úvahu, že bude možné použít jiných podmínek, které nejsou uvedeny v tomto popisu, pokud však spadají do rozsahu vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich stereoizomerní nebo farmaceuticky přijatelnou sůl, kde;

kruh D je fenyl nebo pyridyl;

E je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br, I, OH,C₄_₃ alkoxy, SH, 0_1-3 alkyl-S, S(O)R^3b, S(O)2R^3a, S(0)2NR²R^2a, a OCF₃;

R je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, Br, I, OR³, SR³, CO2R³, N02 a CH₂OR₃;

alternativně, E a R spojené tvoří methylendioxy nebo ethylendioxy;

M je vybrán ze skupiny:

• · • 0

264 • ·

Z je vybrán ze souboru zahrnující vazbu, C

1-4 alkylen, • · ·

- 266

9 · · to · (CH₂)_rO(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³(CH₂)_r, (CH₂)_rC (O) (CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rOC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH2)r, (CH2)rNR³(CO)(CH2)_r, (CH₂)_r0C(0)0(CH₂)_r, (CH₂)_r0C(0)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rNR³C(O)O(CH2)r, (CH2)rNR³C(O)NR³(CH2)_r, (CH₂)_rS(0)_p(CH₂)_r, (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r, (CH₂) _rNR³SO2 (CH2) r, a (CH2) rNR³SO2NR³ (CH₂) _r, s tím, že Z netvoří s kruhem M nebo skupinou A skupinu N-N, N-0, N-S, NCH₂N, NCH₂0 nebo NCH₂S;

R^la a R^lb jsou nezávisle nepřítomné nebo jsou vybrány ze souboru, který zahrnuje -(CH₂)_r-R¹ -CH=CH-R¹' NCř^R¹', OCT^R¹, SC^R¹, NH(CH2) 2 (CH2) t.R¹', 0 (CH2 ) ₂ (CH₂ ) ,-R¹', a SÍCH^ÍCH^R¹';

alternativně R^la a R^lb, pokud jsou připojeny k sousedním atomům uhlíku, tvoří společně s atomy uhlíku, ke kterým jsou připojeny 5 až 8 členný nasycený, částečně nasycený nebo nasycený kruh substituovaný 0 až 2 R⁴ a který obsahuje 0 až 2 heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující N, 0 a S;

alternativně, když Z je C(0)NH a R^la je vázán k atomu uhlíku kruhu sousedícímu se Z, pak R^la je skupina C(0), která nahrazuje amidový vodík Z za vzniku cyklického imidu;

R¹' je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C₄_₃ alkyl, F,

Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF₂)_rCF₃ (CH₂)_rOR², NR²R^2a, C(O)R^2c, 0C(0)R², (CF2)rCO2R^2c, S(O)pR^2b, NR²(CH₂)_r0R²,

CH(=NR^2c)NR²R^2a, NR²C(O)R^2b, NR²C(0)NHR^2b, NR²C(O)₂R^2a,

OC(O)NR^2aR^2b, C(O)NR²R^2a, C(O)NR²(CH2)r0R², SO2NR²R^2a, NR²SO2R^2b, C3_₆ karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru zahrnující N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

«♦· ftft * · · · * « · · • · ···

267 ftft ftft • ··* · • ft ftft fc * · · • *· 9 · • · * · » · • · *· ftft

R¹ je vybrán z H, CH(CH2OR²)2, C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

S(O)R^2b, S(O)2R^2t>, a SO2NR²R^2a;

R, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C^_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₄_g alkyl, benzyl, fenethyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^z , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF3, _Cl_₄ alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, OH, C_1-4 alkoxy, C-^g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří 5 nebo 6 členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R^4b a obsahující 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S;

R³, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H,

C_1-4 alkyl a fenyl;

• · • ·

- 268

R^3a, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, C_1-4 alkyl a fenyl;

R^3b, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, C₄_₄ alkyl a fenyl;

R^3c, při každém výskytu je vybrán ze souboru zahrnující H, C₄_₄ alkyl a fenyl;

A je vybrán ze souboru zahrnující:

^c3-10 ^kart>ocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

B je vybrán z: Η, Y a X-Y;

X je vybrán ze souboru, zahrnující C₁_₄alkylen,

-CR² (CR²R^2b) (CH2) t-, -C(O)-, -(C=NR¹)-, -CR² (NR¹ 'R² ) - , -CR²(OR²)-, -CR²(SR²)-, -C(O)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(O), -S(O) -S(O)pCR²R^2a-, -CR²R^2a(SO) - -S(O)2NR²-, -NR²S(O)₂-,

-NR²S(O)2CR²R^2a-, -CR²R^2aS(O)2NR²-, -NR²S(0)₂NR²-, -C(O)NR²-, -NR²C(0)-, -C(0)NR²CR²R^2a-, -NR²C(0)CR²R^2a-, -CR²R^2aC(0)NR²-, -CR²R^2aNR²C(O)-, -NR²C(0)0-, -OC(O)NR²-, -NR²C(0)NR²-, -NR²-, -NR²CR²R^2a-, -CR²R^2aNR²-, 0, -CR²R^2aO a -OCR²R^2a-;

Y je vybrán se souboru, který zahrnuje:

(CH₂) _rNR²R^2a, s tím, že X-Y netvoří vazbu N-N, 0-N nebo

S-N, ^c3-10 ^kartiocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4a, a 5 až 10 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0, a S, substituované 0 až 2 R^4a;

při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje • · · • · · ·

- 269

Η, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, Br, I, C₁_₄ alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(0)R^2b, C(O)NR²R^2a,

NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(0)2R⁵)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a, C(0)NHC(=NR²)NR²R^2a, SO2NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C₁_₄ alkyl, NR²S02R⁵, S(0)pR⁵, (CF₂)_rCF₃, NCH₂R¹^', OC^R¹, SC^R¹,

N(CH₂) ₂ (CH₂) _tR¹', O(CH2)2(CH2)tR¹', a S (CH2) ₂ (¾) j-R¹';

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S;

R^4a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR², (CH2)_r-F, (CH₂)_r-Br, (CH₂)_r-Cl, I,

C_1-4 alkyl, -CN, N0₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH₂)_rNR²R^2b, (CH₂)_rC(0)R^2c, NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^2a, C(0)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(0)NR²R^2a, CH(=NR²)NR²R^2a, NHC(=NR²)NR²R^2a,

S0₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, NR²SO2-C₁_₄ alkyl,

C(O)NHSO₂-C₁_₄ alkyl, NR²SO2R⁵, S(O)pR⁵, a (CF₂)_rCF₃;

alternativně jeden R⁴ je 5-6 členný aromatický heterocykl obsahující 1 až 4 heteroatomy, vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0 a S a je substituován 0 až 1 R⁵;

/1 V*\

R^ , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH₂)_rOR³, F, Cl, Br, I, C₁_₄ alkyl, -CN, NO₂, (CH₂)_rNR³R^3a, (CH2)rC(0)R³, (CH2)_rC(0)0R^3c, NR³C(O)R^3a, C(O)NR³R^3a, NR³C(0)NR³R^3a, CH(=NR³)NR³R^3a, NHC(=NR³)NR³R^3aSO2NR³R^3a, NR³SO2NR³R^3a, NR³SO2-C1_4 alkyl, NR³SO2CF₃, NR³SO₂-fenyl, S(O)_pCF₃, S(O)_p-C₁_₄ alkyl, S(O)_p-fenyl, a (CF₂)_rCF₃;

R⁵, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C₄_g alkyl, fenyl substituovaný 0 až 2 R^ a benzyl substituovaný 0 až 2 R^.

• ·

- 270

R⁶, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, OH, (CH2)rOR², F, Cl, Br, I, C1_₄ alkyl, CN, NO₂, (CH₂)_rNR²R^2a, (CH2)rC(O)R^2b, NR²C(O)R^2b, NR²C(O)NR²R^2a, CH(=NH)NH2, NHC(=NH)NH₂, SO₂NR²R^2a, NR²SO2NR²R^2a, a NR²SO2C₁_₄ alkyl;

n j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

m j e vybráno z 0, 1 a 2;

p j e vybráno z 0, 1 a 2;

r j e vybráno z 0, 1, 2 a 3;

s j e vybráno z 0, 1 a 2; a t je vybráno z 0 a 1;
2. Sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, vybrán ze skupiny:

kde M je f

m

271

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)O(CH₂)_r, (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r, (CH₂)_rS(O) (CH₂)_r, _a (CH₂)_rSO₂NR³(CH₂)_r; a

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2

R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, • · · «

272 furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol,

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol,

1.2.5- thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3-triazol,

1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzisoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;

Y může být vybrán z náledujících bicyklických heteroarylových kruhových systémů:

K je vybrán z 0, S, NH a N.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde sloučenina má obecný vzorec la nebo lb:

kruh D je fenyl nebo pyridyl;

kde:

• · ·

273 ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br a C_1-3

E je vybrán alkoxy;

R je vybrán ch₂or³

Mje vybrán ze souboru, který zahrnuje H, F, Cl, Br, OR , a ze skupiny:

bb hh jj

274

Z je vybrán ze souboru zahrnující (CH₂)_rC(O)(CH₂)_r a (CH₂)_rC(O)NR³(CH₂)_r; a

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol,

1.2.3- oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol, 1,2,5-oxadiazol,

1.3.4- oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol, 1,2,4-thiadiazol,

1.2.5- thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol, 1,2,3-triazol,

1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol, 1,3,4-triazol, benzofuran, benzothiofuran, indol, benzimidazol, benzoxazol, benzthiazol, indazol, benzisoxazol, benzisothiazol, a isoindazol;
4. Sloučenina podle nároku 3, kde:

kruh D je fenyl;

E je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br a OCH₃;

R je vybrán z H, F, Cl a Br

M je vybrán ze skupiny:

• ·

- 275 -

A je vybrán ze souboru:

Cg_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴, a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, 0 a S, substituovaný 0 až 2 R⁴;

Y je vybrán z jednoho z následujících karbocyklických a heterocyklických systémů které jsou substituovány 0 až 2 R^4a;

fenyl, piperidinyl, piperazinyl, pyridyl, pyrimidyl, furanyl, morfolinyl, thiofenyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, oxadiazol, thiadiazol, triazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-oxadiazol,

1,2,5-oxadiazol, 1,3,4-oxadiazol, 1,2,3-thiadiazol,

1,2,4-thiadiazol, 1,2,5-thiadiazol, 1,3,4-thiadiazol,

1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,5-triazol a 1,3,4 - triazol ,·

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C-^g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S

276 substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₁_₆ alkyl, benzyl, fenethyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^ ,·

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C-]__₄ alkoxy, C-^g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

R^2c, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje

CF₃, OH, C_1-4 alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₅_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R^4b a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R^4b;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří kruh vybraný ze souboru, který zahrnuje imidazolyl, morfolino, piperazinyl, pyridyl a pyrrolidinyl, substituovaný 0 až 2 R^4b;

R⁴, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, OR², CH2OR², F, Cl, C-j__4 alkyl, NR²R^2a,

CH₂NR²R^2a, C(0)R^2c, CH₂C(O)R^2c, C(O)NR²R^2a,

CH(=NR²)NR²R^2a, CH(=NS(O)2R⁵)NR²R^2a, SO2NR²R^2a,

NR²SO2-C1_4 alkyl, S(O)2R⁵ a CF3 s tím, že jestliže B je H, potom R⁴ je jiný než tetrazol,

C(O)-alkoxy a C(O)NR²R^2a;

R , pri každém vyskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH₂)_rOR², F, Cl, C-l_4 alkyl, NR²R^2a, CH2NR²R^2a,

277

NR²R^2b, CH2NR²R^2b, (CH2)_rC(O)R^2c, NR²C(O)R^2b,

C(O)NR²R^2a, C(O)NH(CH₂)₂NR²R^2a, NR²C(O)NR²R^2a,

SO₂NR²R^2a, S(O)2R⁵ a CF3;

R^4b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, =0, (CH2)rOR³, F, Cl, C1_₄ alkyl, NR³R^3a, CH2NR³R^3a, C(O)R³, CH2C(O)R³, C(0)0R^3c, C(O)NR³R^3a,

CH(=NR³)NR³R^3a, SO2NR³R^3a, NR³S02-C₁_₄ alkyl, NR³SO2CF3 NR³SO2-fenyl, S(O)₂CF₃, S(O)₂-C₁_₄ alkyl, S(0)₂-fenyl a CF₃;
5. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

3-Methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid;

3-Methyl-l-(2-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(3-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(2-hydroxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(3-hydroxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-hydroxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl -[!,!']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-fluor-(2'278 • · 0 · 0 · 0 0 · · · • ·· 0 0 0 0 0 · ·· 0 • ••0 0 0 ·»·· • 0 · · 0 · 0 · · ······

0 · 0 · · 0 · • 0 00 ·0 0 00· 0 00 ··

-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-brom-4-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-jod-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(3-methyl-(2' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(Ν-(4-N-karboxyldimethylamin)fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(Ν-(4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-a-methyl-N-pyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(2'-aminosulfonyl[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(Ν-(4-N-pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-methansulfonyl)fenyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(Ν-(5-N-pyrrolidinokarbonyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-N-pyrrolidino karbonyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2-sulfon• ·

- 279 ·· ·· • 4 4 · • · · · • 4 · · * • 4 * • 4 ·· amido)fenyl)pyridin-2-ylkarboxyamid;

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3hydroxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

2-Amino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Brom-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-(4-fenoxy)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) aminokarbonyl]thiazol;

2-Metoxy-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Thiomethyl-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Methylsulfoxid-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Methylsulfon-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Kyano-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen -4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-N,N-Dimethylamino-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1·]-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-(1-Pyrrol)-4-(4-methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl280 • a ·· φ · · · * · · φ · · · »··· ♦ ♦ . · ···· · · · ♦ * · • · · * ♦ φ · · · ··«·»· • · » · · · · • β ·« »···»«· ·» *»

-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

3-(4-Methoxyfenyl)-5-[5-(2'-aminosulfonylfenyl-1-yl)pyridin-2 -yl] aminokarbonyl-5-karbomethoxymethyl-isoxazolin;

3-(4-Methoxyfenyl)-5- [5-(2'-aminosulfonylfenyl-1-yl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl-5-karboxymethyl-isoxazolin;

3- (4-Methoxyfenyl) -5- [5- (2' -aminosulfonylfenyl-1-yl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl - 5 - (N-karbomethoxymethyl) karboxyamido methyl-isoxazolin;

3- (4-Methoxyfenyl) -5- [5- (2 ' -aminosulfonylfenyl-1-yl)pyridin-2-yl] aminokarbonyl-5-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl-isoxazolin;

1-(4-Methoxyfenyl)-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]tetrazol;

3-Methyl-1-(4-methoxy-3-chlor)fenyl-lH-pyrazol-5 - (N-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

3-Methyl-l-(4-trifluormethoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (3-Bromfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-5- [ (2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (3-Jodfenyl) -3-methyl-lH-pyrazol-5- [ (2 ¹ -aminosulfony 1-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(3,4-Methylendioxanfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[ (2 ' - aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethylen-lH-pyrazol-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid;

281

1- (4-Methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-(4' -pyrrolidinkarbonyl)anilid;

1-(4-Methoxyfenyl)-5-(4'-pyrrolidinkarbonyl)anilid-3-pyrazolkarboxylová kyselina;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-lH-pyrazol-5-(4¹ -pyrrolidinkarbonyl)anilid;

1-(4'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (4'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1-pyridyl-l'-fenyl]-4-yl)karboxyamid;

1-(3',4¹-Dichlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl -[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (3'-Chlorfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

2- Amino-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Amino-4-[3-(brom)-4-(fluor)-fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Amino-4-[4-fluorfenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

2-Amino-4-[3-bromfenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

- 282 • · · · • · · » · · · » · · · · · » · · • · · · • · · · · · fl · · · · · • · · · · • · ··· ··· flfl · ·

2- Chlor-4-[3-bromfenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3 -(methylthio)pyrazol-5-karboxyamid;

1- (4-Methoxy fenyl) - 3- (methyl sul fonyl) -N- (5- (2 ' -methylsulfonylfenyl )pyrimid-2-yl)pyrazol-5-karboxyamid;

N- (2 ' -Aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) -1- (4-methoxyfenyl) -3- (methyl sul fonyl) -lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N- (4-Benzoylpyrrolidno) -1- (4-methoxyfenyl) -3- (methylthio) lH-pyrazol-5-karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl) -N- (5- (2 ' -methylsulfonylfenyl)pyrimid-2-yl) -3- (methylthio) - lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N- (4-Benzoylpyrrolodino) -1- (4-methoxyfenyl) -3- (methylsulf onyl )-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3 -(methoxymethyl)-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N-(2'-Aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)-1-(4-methoxyfenyl)-3 -karbomethoxy-lH-pyrazol-5-karboxyamid;

N- (2 ' -Aminosulfonyl- [1,1'] -bifen-4-yl) -1- (4-methoxyfenyl) -3 - (methylsulfonylmethyl) -lH-pyrazol-5-karboxyamid;

3- Trifluormethyl-1- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- (5- (2-methansulfonyl) fenyl) pyrimidin-2-yl) karboxyamid;

3-Methyl-l- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5-N- (4- (N-karboxyl-2 karbomethoxypyrrolidino) fenyl) karboxyamid;

• · • · · ·

- 283

3-Methyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3aminopyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-N-(4-(N-karboxyl-3methoxypyrrolidino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(5-(2- aminosulfonyl)fenyl)pyridin-2-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-amidino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-5-(N-(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) ) -1-(4-methoxyfenyl)pyrrolo[3,4-d]pyrazol-4,6-(1H,5H)dion;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-karbomethoxy- (N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-hydroxymethyl- (N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl))karboxyamid ,·

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-2-fluor(4-(N-pyrrolidino)formylimino)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N-pyrrolidino)formyl-N-((2-propyl)methylkarbamoyl)imino) fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(N• ·

- 284 • · · ·

-pyrrolidino) formyl-N- (methylsulfamoyl) imino) fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-amidino)fenyl)methyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((4-(N-pyrrolidino) formylimino) fenyl)methyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((1-benzyl)piperidin-4-yl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-((1(pyridin-2 -yl) methyl) piperidin-4 -yl) karboxyamid ;

3-Trifluormethyl-1-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2methylimidazo-l-yl))fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5- (N-{4-(5-methylimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid;

3-Methyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(4-methylimidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid ;

3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karbomethoxy-imidazol-1-yl} fenyl) karboxyamid;

3-Trifluormethyl-(4-methoxy)fenyl-lH-pyrazol-5-(N-{4-(5-karboxy-imidazol-1-yl}fenyl)karboxyamid;

1- (4 ' -Methoxyfenyl) -3-hydroxymethyl-lH-pyrazol-5-N- (4 ¹ - (pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-formaldehyd-lH-pyrazol-5-N-(4'- (pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

• · • · · · · • · • ·

- 285

1-(4'-Methoxyfenyl)-5-N-(4'-(pyrrolidinokarbonyl)anilid) -1H-pyrazol-3-yl-karboxylová kyselina;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methylkarboxylát-ΙΗ-pyrazol-5-N- (4 ' -pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1- (4¹-Methoxyfenyl)-3-kyanomethyl-lH-pyrazol-5-N-(4 ¹ -pyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

2- (1'-(4''-Methoxyfenyl)-5'-(4''-pyrrolidinyl-on)anilid-lH-pyrazol-3'-yl)octová kyselina;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-brommethyl-lH-pyrazol-5-N-(2 ' -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-aminomethyl-ΙΗ-pyrazol-5-N-(2 ’ -aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-(N-methylsulfonylamino)methyl-1Hpyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-(imidazol-l-yl)methyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-hydroxylmethyl-lH-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-trifluoracetylhydroxylmethyl-lH-pyrazol -5-N-(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- (4' -Methoxy-2' -methoxykarbonylfenyl) -3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl) karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-

286 • · ······· ··

-pyrazol-5-N-(2'-methylsulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-methoxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N- (2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-terč.butylaminosulfonyl-[1,1']bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxykarbonylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxy-2'-hydroxylmethylfenyl)-3-trifluormethyl-1H-pyrazol-5-N-(2'-aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(3''-methyl -3''-pyrazolin-5''-on-2''-yl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(6''-methyl benzothiazol-2''-yl)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(4''-methylpiperidino)fenyl)karboxyamid;

1-(4'-Methoxyfenyl)-3-methyl-lH-pyrazol-5-N-(4'-(2''-methylimidazol-1''-yl)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4-karboxy(N-methylimidazo-2-yl)fenyl)karboxyamid;

3-Trifluormethyl-l-(4-methoxyfenyl)-lH-pyrazol-5-(N-(4- hydroxymethyl (2- (imidazol-2-yl) fenyl)) ) karboxyamid;

287

3-Trifluormethyl-l- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- (4-hydroxymethyl(2-(1-benzyl-imidazol-2-yl)fenyl) )) karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluorme thyl-lH-pyrazol-5-(N-(4-(2-karboxy(imidazol-2-yl)fenyl)))karboxyamid;

3-Trifluormethyl-l- (4-methoxyfenyl) -lH-pyrazol-5- (N- (4- (N- (4-methoxyfenyl) amino- (2-thiazolyl)methyl) fenyl) ) ) karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl) -3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5- (N- (4- (2- karboxy (4,5-dihydrothiazol-2-yl) fenyl))) karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl) -3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-4- (2- (4 ' , 5 ' -dihydro-1' H-imidazol-2 'yl) fenyl) karboxyamid;

1- (4-Methoxyf enyl) - 3 - trif luormethyl-lH-pyrazol-5 - [4-(1,4,5,6-tetrahydropyrimid-2-yl)-fenyl]karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-[4-(N-methyl-4,5,6-trihydropyrimid-2-yl) - fenyl] karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl) -3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-l- (2- fluor-4-imidazolinfenyl)karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-l-(2-f luor-4-N-methyl imidazol inf enyl) karboxyamid;

1-(4-Methoxyfenyl)-3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N-[4-(4,5-dihydro-l-N-methylimidazo-2-yl) fenyl] karboxyamid;

1- (4-Methoxyfenyl) -3-trifluormethyl-lH-pyrazol-5-N- [4-(pyrimidin-2-yl)fenyl]karboxyamid;

288

2-(Karboxyamid)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(2-Methoxyethylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(3-Hydroxypropylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(2-Kyanoethylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(3-Methoxypropylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(N-b-Alanyl)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(Isopropylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(1,3-Dihydroxy-2-propylamino)-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2- [ (Methoxykarbonyl)methylamino]-4-[(4-methoxy)fenyl]-5- [ (2' -aminosulfonyl-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

2-(N-Glycyl-4-[(4-methoxy)fenyl]-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1'] bifen-4-yl)karboxyamid]thiazol;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-(ethoxykarbonyl)-lH-pyrazol-5-[(4-(Npyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(karboxyamid)-lH-pyrazol-5-[(4-(Npyrrolidinokarbonyl)fenyl)karboxyamid;

• ·

- 289

1- [ (4-Methoxy) fenyl] - 3- [ (2-hydroxyethyl) karboxyamid) -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxy amid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -lH-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid-3-hydroxámová kyselina;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [fenylkarboxyamid] -lH-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] - 3- [ (3-hydroxypropyl) karboxyamid] -1Hpyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3- [3-methylkarboxyamid]-lH-pyrazol-5-[(4

- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3- [ (benzyl)karboxyamid]-lH-pyrazol-5- [ (4

- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxy amid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (dimethyl) karboxyamid] -lH-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3- [ (fenylethyl)karboxyamid]-lH-pyrazol-5

- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] - 3- [ (2-hydroxyfenyl) karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxy amid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (3-hydroxyfenyl) karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl) karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] -3- [ (4-hydroxyfenyl) karboxyamid] -1H-pyrazol-5- [ (4- (N-pyrrolidinokarbonyl) fenyl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy) fenyl] - 3- [ (methoxykarbonyl) amino] -lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

• ·

- 290 - ·· ··

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-amino-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[(methoxykarbonyl)methylamino]-1Hpyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[(2-hydroxy)ethylamino]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(methoxykarbonyl)ethenyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[2-(methoxykarbonyl)ethyl]-1H-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxy)ethenyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[2-(karboxy)ethyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1- [ (4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(karboxyamid)ethenyl]-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-[E-2-(hydroxymethyl)ethenyl]-lH-pyrazol -5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(hydroxypropyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-propyl-lH-pyrazol-5-[(2'-aminosulfonyl- [1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

• ·

- 291

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl) -4-kyano-lH-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl) -4-(amidino)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-4-(N-hydroxyamidino)-1H-pyrazol-5- [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid;

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl) -4-(ethoxykarbonyl)-1H-pyrazol-5-[(2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1']-bifen-4-yl)karboxyamid; a

1-[(4-Methoxy)fenyl]-3-(trifluormethyl)-lH-pyrazol-5- [ (2'-methylsulfonyl-3-fluor-[1,1'] -bifen-4-yl)karboxyamid-4-karboxylová kyselina;

a jejich farmaceuticky přijatelné soli
6. Sloučenina obecného vzorce II:

II nebo její stereoisomer nebo farmaceuticky přijatelná sůl, kde

M je vybrán ze skupiny:

• · ·

292 Z je vybrán z C(O)CH₂ a C(O)NR³;

R^laJe -(CH₂)_r-R^1>;

R¹' je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, C4_3 alkyl, F, Cl, Br, CH(CH2OR²)2, (CF₂)_rCF₃, (CH₂)₂OR², NR²R^2a, S(O)pR^2b, NR²(CH2)_rOR², NR²C(O)R^2b, C(O)NR²R^a, C(O)NR²(CH2)rOR², a SO2NR²R^2a;

R , při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, O a S substituovaný 0 až 2 R⁴ ;

R^2a, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje H, CF₃, C₄_g alkyl, benzyl, fenethyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

R^2b, při každém výskytu je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C-l-4 alkoxy, C₄_g alkyl, benzyl, C₃_g karbocyklický zbytek substituovaný 0 až 2 R⁴ a 5 až 6 členný heterocyklický systém obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z N, 0 a S substituovaný 0 až 2 R⁴;

alternativně, R² a R^2a, společně s atomem, ke kterému jsou vázány, tvoří 5 nebo 6-členný nasycený, částečně nasycený nebo nenasycený kruh substituovaný 0 až 2 R⁴, který obsahuje 0 až 1 další heteroatomy vybrané ze souboru, který zahrnuje N, 0, a S;

R³, při každém výskytu, je vybrán ze souboru, zahrnující H, C₄_₄ alkyl, a fenyl;

- 293 -

A je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl, pyrimidyl, a A je substituován 0 až 2 R⁴;

B je vybrán z H a Y;

Y je vybrán ze souboru, který zahrnuje fenyl, pyridyl, tetrazolyl, a morfolino, a Y je substituován 0 až 2 R^4a;

R⁴, při každém výskytu, je vybrán ze souboru zahrnující F, Cl, Br, I, C(O)NR²R^2a, a (CF₂)_rCF₃;

R^4a, při každém výskytu, je vybrán ze souboru, který zahrnuje F, Cl, Br, I, C-l_4 alkyl, C(O)NR²R^2a, SO2NR²R^2a' NR²SO2-C1_4 alkyl, S(O)pR⁵, a (CF2)_rCF₃;

R⁵, při každém výskytu, je vybrán ze souboru, který zahrnuje CF₃, C₁_₆ alkyl, fenyl a benzyl;

p je 0,1 a 2; a rjeO, 1, 2a3.
7. Sloučenina podle nároku 6, kde sloučenina je vybrána ze souboru, který zahrnuje:

3-Methyl-l-fenyl-lH-pyrazol-5-(N-(2-aminosulfonyl-[1,1’]-bifen-4-yl)karboxyamid;

2-Amino-4-fenyl-5-[(2¹-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol; a

2-Chlor-4-fenyl-5-[(2'-aminosulfonyl-[1,1']-bifen-4-yl)aminokarbonyl]thiazol;

a jejich farmaceuticky přijatelná sůl.

• · • · · · · · · • * · · · • ····· · *

- ? Q A · · · · · “ ·· ·· ♦·····
8. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič a terapeuticky účinné množství sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli.
9. Sloučenina podle jednoho z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky použitelná sůl pro použití v lékařství.
10. Použití sloučeniny podle jednoho z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli pro přípravu léčiva pro léčení thromboembolických chorob.