KR20010013977A - 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제 - Google Patents

중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제 Download PDF

Info

Publication number
KR20010013977A
KR20010013977A KR19997012003A KR19997012003A KR20010013977A KR 20010013977 A KR20010013977 A KR 20010013977A KR 19997012003 A KR19997012003 A KR 19997012003A KR 19997012003 A KR19997012003 A KR 19997012003A KR 20010013977 A KR20010013977 A KR 20010013977A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
pyrazole
carboxyamide
methoxyphenyl
aminosulfonyl
Prior art date
Application number
KR19997012003A
Other languages
English (en)
Inventor
로버트 안쏘니 주니어 갈렘모
셀리아 도밍구에즈
존 매튜 페빅
퀴 한
패트릭 육-선 램
도날드 조셉 필립 핀토
제임스 러셀 프루이트
미미 리펜 쿠안
Original Assignee
블레어 큐. 퍼거슨
듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26758382&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20010013977(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 블레어 큐. 퍼거슨, 듀폰 파마슈티컬즈 컴퍼니 filed Critical 블레어 큐. 퍼거슨
Publication of KR20010013977A publication Critical patent/KR20010013977A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

본 출원은 화학식 I(식 중, R 및 E는 메톡시 및 할로와 같기 기일 수 있음)의 중성 P1 특이성 기 또는 제약상 허용되는 염을 갖는 인자 Xa의 억제제를 서술한다.
＜화학식 I＞

Description

중성 Ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ＸＡ의 억제제{Inhibitors of Factor XA with a Neutral P1 Specificity Group}
＜발명 분야＞
본 발명은 중성 P1 특이성 기를 갖는 신규 인자 Xa의 억제제, 또는 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물 및 혈전색전증 질환을 치료하기 위한 항응혈제로서 이를 사용하는 방법에 관한 것이다.
＜배경기술＞
WO 96/28427에는 하기 화학식의 벤즈아미딘 항응혈제에 대하여 기술되어 있다.
상기 식에서,
Z1및 Z2는 O, N(R), S 또는 OCH3이고, 중심 고리는 페닐 또는 다양한 헤테로사이클일 수 있다. 본 발명에서 청구된 화합물은 상기 화합물의 Z1링커 또는 치환 패턴을 함유하지 않는다.
WO 95/13155 및 PCT US 96/07692호에는 하기 화학식의 이속사졸린 및 이속사졸 피브리노겐 수용체 길항체에 대하여 기술하고 있다.
상기 식에서,
R1은 염기성 기일 수 있고, U-V는 6-원 방향족 고리일 수 있고, W-X는 다양한 선형 또는 시클릭기일 수 있고, Y는 옥시기이다. 따라서, 이들 화합물은 모두 산 관능기(즉, W-X-C(=O)-Y)를 함유한다. 이와 달리, 본 발명에서 청구된 화합물은 이러한 산 관능기를 함유하지 않는다.
EP 0,153,387에는 하기 화학식의 옥사졸 또는 티아졸인 활성 수소 억제제를 묘사하고 있다.
상기 식에서,
X는 O 또는 S이고, R2는 바람직하게는 수소이고, R1및 R3는 치환된 시클릭기이고, 이들중 적어도 하나는 페닐이다. 본 발명에서 청구된 화합물은 이러한 형태의 옥사졸 또는 티아졸에 관련된 것은 아니다.
WO 95/18111에는 하기 화학식의 염기성 및 산성 말단을 함유하는 피브리노겐 수용체 길항체가 개시되어 있다.
상기 식에서,
R1은 염기성 말단을 나타내고, U는 알킬렌 또는 헤테로원자 링커를 나타내고, V는 헤테로사이클릭일 수 있고, 오른쪽 부분의 분자는 산성 말단을 나타낸다. 본 발명에서 청구된 화합물은 WO 95/18111의 산성 말단을 함유하지 않는다.
힘머스바흐(Himmelsbach)등의 미국 특허 제5,463,071호에는 하기 화학식의 5-원 헤테로사이클인 세포 응집 억제제를 묘사하고 있다.
상기 식에서, 헤텔시클은 방향족이고, A-B-C-기 및 F-E-D-기는 고리 시스템에 결합되어 있다. A-B-C-기는 방향족 고리에 결합된 염기성기를 포함하는 광범위한 치환체일 수 있다. 그러나, F-E-D-기는 본 발명과는 상이하게 산성 관능기일 수 있다. 더욱이, 인자 Xa의 억제제로서 이들 화합물의 사용에 대해서는 논의되어 있지 않다.
베이커(Baker)등의 미국 특허 제5,317,103호에는 하기 화학식의 인돌 치환 5-원 헤테로방향족 화합물인 5-HT1길항체가 논의되어 있다.
상기 식에서, R1은 피롤리돈 또는 피페리딘일수 있고, A는 아미노 및 아미디노를 포함하는 염기성기일 수 있다. 그러나, 베이커등의 특허는 A가 본 발명에서 청구된 헤테로방향족에 함유된 바와 같은 치환된 고리 시스템일 수 있다는 사실은 지시하고 있지 않다.
베이커 등의 WO 94/02477에서 하기 화학식의 이미다졸, 트리아졸 또는 테트라졸인 5-HT1아고니스트에 대하여 논의하고 있다.
상기 식에서,
R1은 고리 시스템을 함유하는 질소 또는 질소 치환 시클로부탄이고, A는 아미노 및 아미디노를 포함하는 염기성기일 수 있다. 그러나, 베이커 등은 본 발명에서 청구된 헤테로방향족에 포함된 바와 같이 A가 치환된 고리 시스템일 수 있다는 사실에 대해서는 지시하고 있지 않다.
티드웰(Tidwell)등은 문헌[J.Med. Chem. 1978, 21(7), 613-623]에서 3,5-비스(4-아미디노페닐)이속사졸을 포함하는 일군의 디아릴아미딘 유도체에 대하여 기술하고 있다. 이러한 일군의 화합물은 시험된 아고니스트 트롬빈, 트립신 및 판크레아스틱 칼리크레인이었다. 본 발명에는 이러한 형태의 화합물이 포함되지 않는다.
주요 실용적 역할이 프로트롬빈의 한정된 단백질 가수분해에 의한 트롬빈의 생산인 활성화된 인자 Xa는 혈액 순환의 최종 통상의 경로중에서 본래 활성화 메카니즘과 외래 활성화 메카니즘을 연결하는 중심 위치를 유지한다. 피브린 클롯을 생성시키는 경로중에서 그의 전구물질로부터 트롬빈, 최종 혈청 프로테아제의 생산은 프로트롬비나아제 착체(인자 Xa, 인자 V, Ca2+및 포스폴리피드)의 형성에 의하여 증진된다. 이는 인자 Xa 중 하나의 분자가 138 개의 트롬빈 분자를 생성시킬 수 있다는 계산이 되므로, 혈액 응집 시스템을 방해하는데 있어 인자 Xa의 억제가 트롬빈을 불활성화시키는 것 보다 효율적일 수 있다.
따라서, 인자 Xa의 효과적이고 특이한 억제제가 혈전색전증의 치료를 위한 잠재적으로 가치있는 치료제로서 필요하게 되었다. 즉, 신규한 인자 Xa 억제제의 발견이 바람직하다.
＜발명의 요약＞
따라서, 본 발명의 하나의 목적은 중성 P1 특이성 기를 갖는 신규 인자 Xa의 억제제, 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 제약상 허용되는 담체 및 치료적 유효량의 1 종 이상의 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구물질을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 치료를 필요로하는 숙주에게 치료적 유효량의 1 종 이상의 본 발명의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구물질의 투여를 포함하는 혈액색전증의 치료 방법을 제공하는 것이다.
하기에서 상세히 설명하는 동안 분명해질 이들 및 다른 목적은 화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염 또는 전구물질이 효과적인 인자 Xa의 억제제라는 본 발명자들의 발견에 의하여 성취되었다.
[1] 따라서, 제1 실시 태양으로서, 본 발명은 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염을 제공한다.
＜화학식 I＞
식 중, 고리 D는 페닐 또는 피리딜이고;
E는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(0)2R3a, S(0)2NR2R2a및 OCF3로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, C02R3, N02, 및 CH2OR3으로부터 선택되거나,
이외에, E 및 R은 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고;
M은
기로부터 선택되고;
J는 0 또는 S이고;
Ja는 NH 또는 NR1a이고;
Z는 결합, C1-4알킬렌, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(0)(CH2))r, (CH2)rC(0)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(0)(CH2)r, (CH2)rOC(0)0(CH2)r, (CH2)rOC(0)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(0)0(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3S02(CH2)r및 (CH2)rNR3S02NR3(CH2)r로부터 선택되고, 단, Z는 고리 M 또는 A기와 함께 N-N, N-0, N-S, NCH2N, NCH20 또는 NCH2S 결합을 형성하지 않으며;
R1a및 R1b는 각각 부재하거나 -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1";, OCH2R1";, SCH2R1";, NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
이외에, R1a및 R1b가 인접 탄소원자에 결합시 상기 원자와 함께 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화, 부분 포화 또는 포화 고리(이는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나,
이외에, Z가 -C(0)NH이고, R1a가 Z에 인접한 고리 탄소에 결합되는 경우, R1a는 C(0)이며, 이는 Z의 아미드 수소를 대체하여 시클릭 이미드를 형성하고;
R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(0)R2c, OC(0)R2, (CF2)rCO2R2c, S(0)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(0)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, S02NR2R2a, NR2S022R2b, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R1";는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(0)R2b, S(0)2R2b및 S02NR2R2a로부터 선택되고;
R2는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2a는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 페네틸, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2b는 각각 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2c는 각각 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되거나;
이외에, R2및 R2a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합되어 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 또는 6원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R3은 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R3a는 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R3b는 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
R3c는 각각 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
A는 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
B는 H, Y, 및 X-Y로부터 선택되고;
X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(0)-, -C(=NR1";)-, -CR2(NR1";R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(0) , -S(O)p- -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S(0)2CR2R2a-, -CR2R2aS(0)2NR2-, -NR2S(0)2NR2- -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, 0, -CR2R2a0- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
Y는 (CH2)rNR2R2a(단, X-Y가 N-N, O-N 또는 S-N를 형성하지 않음), 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R4는 각각 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(0)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1";, OCH2R1";, SCH2R1";, N(CH2)2(CH2)tR1";, 0(CH2)2(CH2)tR1";및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되고,
이외에, 하나의 R4는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클이고;
단, B가 H인 경우, R4는 테트라졸, C(0)-알콕시 및 C(0)NR2R2a가 아니며;
R4a는 각각 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, C(0)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHS02-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3으로부터 선택되거나,
이외에, 하나의 R4a는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 1 개의 R5로 치환된 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클이고;
R4b는 각각 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3c, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, S02NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF3)rCF3으로부터 선택되고,
R5는 각각 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2 개의 R6으로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R6으로 벤질로부터 선택되고;
R6은 각각 H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH2)NH2, NHC(=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고;
n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
s는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
t는 0 및 1로부터 선택된다.
[2] 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
M이
기로부터 선택되고;
Z는 (CH2)rC(0)(CH2)r, (CH2)rC(0)0(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r및 (CH2)rSO2NR3(CH2)r로부터 선택되며;
Y는 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로사이클계, 즉, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2.4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 이소인다졸 중의 하나로부터 선택되고;
또한, Y는 하기 비시클릭 헤테로아릴 고리계로부터 선택될 수 있으며;
K는 0, S, NH 및 N으로부터 선택되는 것인 신규한 화합물을 제공한다.
[3] 보다 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은 신규한 화학식 (Ia) 또는 (Ib)를 제공한다.
식 중, 고리 D는 페닐 또는 피리딜이고;
E는 F, Cl, Br 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl, Br, OR3및 CH2OR3으로부터 선택되고;
M은
기로부터 선택되고;
Z는 (CH2)rC(O)(CH2)r및 (CH2)rC(O)NR3(CH2)r로부터 선택되고;
Y는 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로사이클계, 즉, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2.4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 이소인다졸 중 하나로부터 선택된다.
[4] 보다 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은
고리 D는 페닐이고:
E는 F, Cl, Br 및 OCH3으로부터 선택되고;
R은 H, F, Cl 및 Br로부터 선택되고;
M은
기로부터 선택되고;
A는 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C5-6카르보시클릭기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
Y는 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로사이클계, 즉, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸 및 1,3,4-트리아졸 중 하나로부터 선택되고;
R2는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2a는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 페네틸, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2b는 각각 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2c는 각각 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되거나,
이외에, R2및 R2a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합되어 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜 및 피롤리디닐로부터 선택된 고리를 형성하고;
R4는 각각 H, =O, OR2, CH2OR2, F, Cl, C1-4알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(0)2R5)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, S(O)2R5및 CF3으로부터 선택되고,
단, B가 H인 경우, R4는 테트라졸, C(0)-알콕시 및 C(0)NR2R2a가 아니며;
R4a는 각각 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, C1-4알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, C(0)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, S02NR2R2a, S(O)pR5및 CF3으로부터 선택되고;
R4b는 각각 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, C1-4알킬, NR3R3a, (CH2)rNR3R3a, C(O)R3, CH2C(0)R3, C(0)0R3c, C(0)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, S02NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)2CF3, S(O)2-C1-4알킬, S(O2)-페닐 및 CF3으로부터 선택되는 것인 화학식 Ia의 신규한 화합물을 제공한다.
[5] 보다 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
3-메틸-1-(2-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(3-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(2-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(3-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-플루오로-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-브로모-4-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-요오도-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-메틸-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-카르복실디메틸아민)페닐)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-a-메틸-N-피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-술폰아미도)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-히드록시피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-클로로-4-(4-페녹시)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-티오메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-메틸술폭시드-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-메틸술폰-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-N,N-디메틸아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-(1-피롤)-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸-이속사졸린;
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르복실메틸-이속사졸린;
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(N-카르보메톡시메틸)카르복스아미도메틸-이속사졸린;
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸이속사졸린;
1-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
3-메틸-1-(4-메톡시-3-클로로)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
1-(3-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
1-(3-요오도페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
1-(3,4-메틸렌디옥산페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드;
1-(4-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드;
1-(4-메톡시페닐)-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드-3-피라졸카르복실산;
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드;
1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-(2'-아미노술포닐-[1-피리딜-1'-페닐]-4-일)카르복시아미드;
1-(3',4'-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
1-(3'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-클로로-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-아미노-4-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-아미노-4-[4-플루오로페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-아미노-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
2-클로로-4-[3-브로모페닐]-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복스아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
1-(4-메톡시페닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-카르보메톡시-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리미딘-2-일)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-2-카르보메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-아미노피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-아미노술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-아미디노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1]-비펜-4-일))-1-(4-메톡시페닐)피롤로[3,4-d]피라졸-4,6-(1H,5H)-디온;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보메톡시-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-히드록시메틸-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-2-플루오로(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-((2-프로필)메틸카르바모일)이미노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-아미디노)페닐)메틸)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)메틸)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-벤질)피페리딘-4-일)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-메틸이미다졸-1-일))페닐)카르복시아미드;
3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-메틸이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드;
3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(4-메틸이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르보메톡시)-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르복시-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-N-(4'-(피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-(4";-메톡시페닐)-5-N-(4'-(피롤리디노카르보닐)아닐리드)-1H-피라졸-3-일-카르복실산;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-시아노메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
2-(1'-(4";-메톡시페닐)-5'-(4";-피롤리디닐-온)아닐리드-1H-피라졸-3'-일)아세트산;
1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-아미노메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-(N-메틸술포닐아미노)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-(이미다졸-1-일)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-트리플루오로아세틸히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시-2'-히드록시메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-sec-부틸)페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(3";-메틸-3";-피라졸린-5";-온-2";-일)페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(6";-메틸벤조티아졸-2";-일)페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(3',4'-디브로모페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-n-부틸페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(4";-메틸피페리디노)페닐)카르복시아미드;
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(2";-메틸이미다졸-l";-일)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시(N-메틸이미다졸-2-일)페닐)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-히드록시메틸(2-(이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-히드록시메틸(2-(1-벤질-이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시(이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-(4-메톡시페닐)아미노-(2-티아졸릴)메틸)페닐)))카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-4-(2-(4',5'-디히드로-1'H-이미다졸-2'-일)페닐)카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(4-(N-2'-아미노에틸렌카르복시아미드)페닐)카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미드-2-일)-페닐]카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(4-(N-메틸-4,5,6-트리히드로-피리미드-2-일)-페닐)카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-1-(2-플루오로-4-이마다졸린페닐)카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-1-(2-플루오로-4-N-메틸이마다졸린페닐)카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-lH-피라졸-5-N-[4-(4,5-디히드로-1-N-메틸-이미다조-2-일)페닐]카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-카르보닐구아니딘)페닐]카르복시아미드;
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-(피리미딘-2-일)페닐]카르복시아미드;
2-(카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(2-메톡시에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(3-히드록시프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(2-시아노에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(3-메톡시프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(N-b-알라닐)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(이소프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(1,3-디히드록시-2-프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5[((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-[(메톡시카르보닐)메틸아미노l-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
2-(N-글리실)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복시아미드)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시에틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-
피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-히드록삼산;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[페닐카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(3-히드록시프로필)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[메틸카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(벤질)카르복시아미드l-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(디메틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(페닐에틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(3-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(4-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-아미노-1H-피라졸-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)메틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시)에틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시)에테닐]-1H-피라졸--5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[2-(카르복시)에틸l-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시아미드)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(히드록시메틸)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(아미디노)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(N-히드록시아미디노)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
1-[(4-메톡시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드-4-카르복실산.
[6] 제2 실시 태양으로서, 본 발명은 화학식 (II)의 신규한 화합물을 제공한다.
식 중, M은
기로부터 선택되고;
Z는 C(O)CH2및 C(O)NR3으로부터 선택되고;
R1a는 -(CH2)r-R1'이고;
R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, S(0)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2및 S02NR2R2a로부터 선택되고;
R2는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2a는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
R2b는 각각 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되거나,
이외에, R2및 R2a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합되어 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 또는 6 원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
R3은 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
A는 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0 내지 2 개의 R4로 치환되며;
B는 H 및 Y로부터 선택되고;
Y는페닐, 피리딜, 테트라졸 및 모르폴리노로부터 선택되고, 0 내지 2 개의 R4a로 치환되며;
R4는 각각 F, Cl, Br, I, C(O)NR2R2a및 (CF2)rCF3으로부터 선택되고;
R4a는 각각 F, Cl, Br, I, C1-4알킬, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, S(O)pR5및 (CF2)rCF3으로부터 선택되고;
R5는 각각 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
[7] 또다른 보다 바람직한 실시 태양에 있어서, 본 발명은 하기 군으로부터 선택되는 신규한 화합물을 제공한다.
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸; 및
2-클로로-4-페닐-5-[N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐]티아졸 로부터 선택된 화합물 및 제약상 허용되는 염.
제3 실시 태양으로서, 본 발명은 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
제3 실시 태양으로서, 본 발명은 치료학적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 혈전색전증 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈전색전증 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
＜정의＞
본 명세서에서 기술하고 있는 화합물은 비대칭 중심일 수 있다. 비대칭적으로 치환된 원자를 함유하는 본 발명의 화합물을 광학적으로 활성이거나 라세미체 형태로 분리할 수 있다. 라세미 형태의 분해 또는 광학적으로 활성인 출발 물질로부터의 합성과 같은 광학적으로 활성인 형태를 제조하는 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 올레핀의 많은 기하 이성질체, C=N 이중 결합 등이 본 명세서에서 기술한 화합물중에 존재할 수 있고, 이러한 모든 안정한 이성질체가 본 발명에서 고려된다. 본 발명 화합물의 시스 및 트랜스 기하 이성질체가 기술되어 있고, 이는 이성질체의 혼합물로서나 개개의 이성질체 형태로서 분리될 수 있다. 특정 입체화학 또는 이성질체 형태가 구체적으로 제시되지 않는 한 모든 키랄, 부분입체, 라세미 형태 및 구조의 모든 기하학적 이성질체 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 ";치환된";이란 용어는 목적하는 원자상에 하나 이상의 수소가 지시된 기로부터 선택에 의해 치환되나, 목적하는 원자의 공칭 원자가를 초과하지 않고, 치환에 의해 안정한 화합물을 생성시키는 것을 의미한다. 치환체가 케토(즉, =O)일 때, 원자상의 2 개의 수소가 치환된다. 케토 치환체는 방향족 잔기상에는 존재하지 않는다.
본 발명은 본 발명 화합물중에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하도록 의도되었다. 동위원소는 동일한 원자가를 가지나, 질량수가 상이한 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 제한없이, 수소의 동위원소는 트리튬 및 뒤테륨을 포함한다. 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
임의의 변수(예를 들어, R6)가 화합물에 대한 임의의 성분 또는 화학식중에서 1 회 이상 발생할 때, 각 상황에서 그의 정의는 모든 상황에서 그의 정의와는 독립적이다. 따라서, 예를 들어, 기가 0-2 개의 R6로 치환된 것으로 나타날 때, 상기 기는 임의로는 2 개 이하의 R6기로 치환될 수 있고, 각 상황에서 R6는 R6의 정의로부터 독립적으로 선택된다. 또한 치환체 및(또는) 변수들의 조합은 단지 이러한 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
치환체로의 결합이 고리중에서 두 개의 원자를 연결하는 결합에 교차하는 것을 나타낼 때, 이러한 치환체는 고리상의 임의의 원자에 결합될 수 있다. 치환체가 이를 통하여 이러한 치환체가 주어진 화학식의 화합물의 나머지에 결합되는 원자를 나타내지 않고 열거될 때, 이러한 치환체는 그중의 임의의 원자를 통하여 결합될 수 있다. 치환체 및(또는) 변수들의 조합은 조합이 안정한 화합물을 생성시키는 경우에만 허용가능하다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 ";C1-6알킬";은 특정수의 탄소원자를 갖는 분지된 및 직쇄 포화 지방족 탄화수소기를 포함하도록 의도되었고, 이들의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. ";알케닐";은 에테닐, 프로페닐 등과 같은 직쇄 또는 분지쇄 배열의 탄화수소 사슬 및 사슬을 따라 임의의 안정한 지점에서 발생할 수 있는 하나 이상의 불포화 탄소-탄소 결합을 포함하도록 의도되었다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 ";할로"; 또는 ";할로겐";이란 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타내고, ";짝이온";이란 클로라이드, 브로마이드, 히드록시드, 아세테이트, 술페이트 등과 같이 소량의 음전하류를 나타내는데 사용된다.
본원에 사용되는 바와 같이 ";카르보고리"; 또는 ";카르보고리형 잔기";란 임의의 안정한 3 내지 7원 일고리형 또는 이고리형, 또는 7 내지 13원의 이고리형 또는 삼고리형 탄소 고리를 의미하며, 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있다. 이러한 카르보고리의 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸; [3.3.0]비시클로옥탄, [4.3.0]비시클로노난, [4.4.0]비시클로데칸(데칼린), [2.2.2]비시클로옥탄, 플루오레닐, 페닐, 나프틸, 인다닐, 아다만틸 또는 테트라히드로나프틸 (테트랄린)이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 ";헤테로사이클"; 또는 ";헤테로사이클형";이란 안정한 5 내지 7원 일고리형 또는 이고리형, 또는 7 내지 10원 이고리형 헤테로사이클형 고리를 의미하며, 각각 포화되거나 불포화될 수 있고, 탄소 원자, 및 N, O 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하며, 임의의 상기 정의된 헤테로사이클형 고리가 벤젠 고리에 융합된다. 질소 및 황 헤테로원자는 임의로는 산화될 수 있다. 헤테로사이클형 고리는 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 잔기에 결합되어 안정한 구조를 이룰 수 있다. 본원에 기재된 헤테로사이클형 고리는 얻어진 화합물이 안정한 경우 탄소 또는 질소 원자 상에서 치환될 수 있다. 특별한 지시가 있는 경우, 헤테로사이클중의 질소는 임의로는 4 기화 될 수 있다. 헤테로사이클중의 S 및 O 원자의 총 수가 1을 초과할 때, 이들 헤테로원자는 서로 인접하지 않는 것이 바람직하다. 헤테로사이클중의 S 및 O 원자의 총 수가 1 이하인 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 ";방향족 헤테로사이클계";라는 용어는 안정한 5 내지 7원 일고리형 또는 이고리형 또는 7 내지 10원 이고리형 헤테로사이클형 방향족 고리를 의미하고, 탄소 원자 및 N, O 및 S로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성된다. 방향족 헤테로사이클중의 S 및 O 원자의 총수는 1 이하인 것이 바람직하다.
헤테로사이클의 예는 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, 4H-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디타아지닐, 디히드로푸로[2,3-b]테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸릴, 피리도이미다졸릴, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아지닐, 1,2,4-티아디아지닐, 1,2,5-티아디아지닐, 1,3,4-티아디아지닐, 티아트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴 및 크산테닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직한 헤테로사이클은 피리디닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 옥신돌릴, 벤족사졸리닐, 또는 이사이티노일을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 또한, 예를 들어, 상기의 헤테로사이클을 함유하는 융합된 고리 및 스피로 화합물도 포함된다.
본 명세서에서 ";제약상 허용되는";이란 구절은 정상적인 의학적 판단의 범위내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 합당한 잇점/위험 비율로 균형 잡힌 사람 및 동물의 피부와 접촉하여 사용하는데 적절한 화합물, 물질, 조성물 및(또는) 투여 형태를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 ";제약상 허용되는 염";은 특허 화합물을 그의 산 또는 염기 염을 만듦으로써 개질시킨 개시된 화합물의 유도체를 의미한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기의 미네랄 또는 유기산염, 예를 들어, 아민; 산성 잔기의 알칼리 또는 유기염, 예를 들어, 카르복실산 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 형성된 모 화합물의 통상적인 비독성염 또는 4 급 암모늄염, 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기산을 포함한다. 예를 들어, 상기의 통상적인 비독성염은 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 숙신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 술파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 에탄 디술폰산, 옥살산, 이세티오산 등을 포함한다.
본 발명의 제약상 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모 화합물로부터 통상적인 화학적 방법에 의하여 합성할 수 있다. 일반적으로, 상기의 염은 물 또는 유기 용매, 또는 이들 둘의 혼합물중에서 유리산 또는 염기 형태의 이들 화합물을 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산을 반응시켜 제조할 수 있고, 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 적절한 염의 목록은 문헌(Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p.1418)을 참고할 수 있고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다.
";전구약물";은 그가 포유류 숙주에 주입되었을 때 화학식 (I)에 따른 활성 모 약물을 생체내로 방출하는 임의의 배위 결합된 담체를 포함한다. 화학식 (I) 화합물의 전구약물은 개질이 일정한 조작중에 또는 생체내에서 모 화합물로 분열되는 방식으로 화합물중에 존재하는 관능기를 개질시켜 제조한다. 전구약물은 히드록시, 아미노 또는술프히드릴기가 전구약물 또는 화학식 (I)의 화합물이 포유류 숙주에 주입되었을 때 분열되러 각각 유리 히드록실, 유리 아미노, 또는 유리 술프히드릴기를 형성하는 임의의 기에 결합되어 있는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 (I) 화합물의 알콜 및 아민 관능기의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함하나,이에 제한되지는 않는다.
";안정한 화합물"; 및 ";안정한 구조";는 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로 분리되고, 효능있는 치료제로 제제화되어 잔존하기에 충분하게 튼튼한 화합물을 의미한다.
＜합성＞
본 발명의 화합물은 유기 합성 업계의 숙련자들에게 공지된 다수의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물은 합성 유기 화학 업계에 공지된 방법과 함께 하기에 기술한 방법을 사용하거나, 당업계에 숙련자들에게 이해되는 바와 같이 이들을 변형시켜 합성할 수 있다. 바람직한 방법은 하기에 기술한 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 반응은 사용되는 반응물 및 재료에 적절하고 성분 치환을 수행하는데 적절한 용매중에서 수행된다. 분자에 존재하는 관능기가 제안된 성분 치환에 적합하여야 한다는 사실이 유기 합성 업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 이는 때때로 목적하는 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여 합성 단계의 순서를 변형시키거나 하나의 특정 반응 공정을 다른 것에 대하여 선택하여야 할 판단이 필요할 것이다. 또한, 본 분야에서 임의의 합성 경로를 계획함에 있어 다른 주요한 고려 사항이 본 발명에 기술되어 있는 화합물에 존재하는 반응성 관능기를 보호하는데 사용되는 보호기의 분별있는 선택이라는 사실이 이해될 것이다. 숙련된 종사자들에게 다양한 다른 방법을 기술하고 있는 권위있는 문헌은 그린 앤드 워츠(Green and Wuts)(Protective Groups In Organic Synthesis, Wi1ey and Sons, 1991)이다.
5-원 헤테로사이클릭 코어를 갖는 화학식 I의 화합물의 제조
화학식 I의 화합물의 일반적 합성법을 반응식 1a-b에 약술하였다. M 고리는 고리 D와 같이 하기 반응식에서 언급한 고리에 N-결합 또는 C-결합될 수 있다. B' 및 Rf는 각각 R, B 및 R1a로 전환될 수 있는 보호된 관능기이다. E 기는, 관련된 화학의 요구에 따라 보호되거나 보호되지 않거나, 또는 화학식 I의 화합물 E에 대한 전구물질일 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 화합물은 반응식 1에 기재된 바와 같이 반응 단계의 순서를 변화시킴으로서 얻어질 수 있다. N-결합된 M 고리에 대하여, 적당한 아민-치환된 고리 D는 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. and Taylor, E. C. Ed.iJohn Wiley Sons]에 기재된 조건하에서, 또는 합성 섹션의 후반부에서 기재된 바와 같이 처리되어 N-결합된 M 고리를 생성한다. 추가의 변형 및 탈보호는 R, Z-A-B 및 R1a치환체를 갖는 N-결합된 고리 M을 생성할 수 있다.
C-결합된 5-원 고리 M, 상기 아닐린은 질산과 함께 디아조화시키고 NaBr로 처리하여 헤테로사이클릭 브로마이드를 생성한다. n-BuLi 그 후, DMF로 처리하여 알데히드를 생성하고, 이를 문헌[The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Weissberger, A. and Taylor, E. C. Ed.iJohn Wiley Sons]에 기재되거나, 또는 합성 섹션의 후반부에서 기재된 바와 같이 고리 M으로 전환시킬 수 있다. 다른 전구물질 관능기, 예를 들어, 산, 시아나이드, 메틸케톤 등을 사용하여 고리 M을 생성할 수 있다. 추가의 변형 및 탈보호는 R, Z-A-B 및 R1a치환체를 갖는 N-결합된 고리 M을 생성할 수 있다. 상응하는 C-결합된 6-원 고리는 n-부틸 리튬 및 트리이소프로필 보레이트와 함께 상기 브로마이드를 전환시킴으로써 헤테로사이클릭 보론산을 생성하여 얻을 수 있다. 적당한 헤테로사이클릭 브로마이드와의 스즈끼 커플링 후 변형 및 탈보호하여 R, Z-A-B 및 R1a치환체를 갖는 C-결합된 6-원 고리 M을 생성할 수 있다.
본 발명의 화합물(여기서, M-헤테로사이클이 티아졸임)은 반응식 2에 기재된 방법에 따라서 제조될 수 있다. 적당한 고리 D 브로마이드는 몇 가지 방법에 의해서 베타-케토 에스테르로 전환될 수 있다. 하나의 바람직한 방법은 알킬리튬 시약과 함께 전이금속화 후 DMF로 켄칭시킴으로써 상응하는 알데히드를 얻는 것을 포함한다. 염화주석(II)의 존재하에 에틸 디아조아세테이트를 부가하면 베타-케토에스테르를 직접 얻을 수 있다. 이러한 전환에 대하여 또다른 방법을 이용할 수 있고, 그 중 하나는 알데히드의 레포르마츠키(Reformatsky) 반응 후 베타-케토 에스테르로 산화시키는 것을 포함한다.
브로마이드를 베타-케토 에스테르로 전환시키는 제2의 바람직한 방법은 팔라듐 촉매된 (에톡시비닐)트리부틸주석과의 커플링 후 산성 가수분해하여 상응하는 아세틸 유도체를 얻는 것을 포함한다. 아세틸 유도체를 베타-케토에스테르로 전환시키는 많은 방법이 있고, 그 중 하나의 바람직한 방법은 수소화나트륨 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 염기 존재하에 아세틸 유도체를 디알킬 카르보네이트와 반응시키는 것이다. 베타-케토에스테르는, NBS로 브롬화시키고, 에탄올 또는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 적당한 티오우레아 또는 티오아미드와 함께 고리화함으로써 상응하는 티아졸 유도체로 전환시킬 수 있다. 이러한 전환을 위한 하나의 폿트 방법은 아세토니트릴 중에서 베타-케토에스테르를 히드록시토실옥시요오드벤젠으로 처리하여, 중간체 알파-토실옥시-베타-케토에스테르를 생성한 후, 티오우레아 또는 티오아미드를 부가하여 고리화시킴으로써 상응하는 티아졸을 생성하는 것을 포함한다. 이러한 티아졸의 에스테르기 조작(manipulation)으로 적당한 Z-A-B를 포함하는 화합물을 얻을 수 있다. Z=CONH인 경우, 아민으로부터 유도된 알루미늄 시약과 에스테르의 반응과 같이 적당한 아민과 펩티드의 커플링 표준 방법을 수행할 수 있다. Z=COCH2인 경우, 표준 방법에 의한 산 클로라이드의 생성은 적당한 아연 시약의 부가에 의해서 수행된다. 또한, 티아졸 고리상의 R1a기를 조작하여 다양한 다른 기를 얻을 수 있다. 예를 들어, 티오우레아를 고리화 파트너로서 사용하는 경우, 2-아미노티아졸이 생성된다. 이 아미노기는 쉽게 디아노화되고 적당한 구리 할라이드로 대체되어 2-할로티아졸을 생성한다. 그 때, 할로겐 원자는 다양한 탄소, 질소, 산소 및 황 친핵체에 의해 쉽게 대체되어 다양한 알킬, 아릴, 헤테로원자, 및 R1a의 헤테로사이클릭 유도체를 생성한다.
본 발명의 테트라졸 화합물(여기서, Z가 -CONH임)은 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적당하게 치환된 아민(E-D-NH2)을 에틸 옥살릴 클로라이드로 아실화한다. 생성되는 아미드는 둔시아(Duncia)(J. O.rg. Chem. 1991, 2395-2400) 또는 토마스(Thomas) (Synthesis 1993, 767768, 1993)()에 의해 기재된 방법에 의해서 테트라졸로 전환시킬 수 있다. 아미드는 이미노일 클로라이드로 먼저 전환되고, NaN5와 반응하여 5-카르보에톡시테트라졸을 생성할 수 있다(J. Org. Chem. 1993, 58, 32-35 and Bioorg. ＆ Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1015-1020). 5-카르보에톡시테트라졸은 그 후, 웨인렙(Weinreb) (Tetr. Lett. 1977, 40 48, 4171-4174)에 기재된 방법에 의해서 적당한 아민(BANH2)과 커플링된다. 상기 기재된 최종 탈보호 결과 바람직한 생성물을 얻는다. 본 발명의 테트라졸 화합물(Z가 -CO인 경우)은 또한, 출발 물질로서 적당하게 치환된 아실 클로라이드를 사용하고, 이미노일 클로라이드를 경유하여 제조될 수 있다(Chem. Ber. 1961, 94, 1116 and J. Org. Chem. 1976, 41, 1073) 케톤-링커(linker)는 Z가 알킬인 화합물로 환원될 수 있다.
본 발명의 테트라졸 화합물(여기서, Z가 S02NH-, -S- ,-S(O), S02-임)은 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다. 적당하게 치환된 티오이소시아네이트를 아지드화나트륨과 반응시켜 5-티오테트라졸을 얻는다(J. Org. Chein. 1967, 32, 3580-3592). 티오-화합물을 알킬화시키고(J. Org. Chem. 1978, 43, 1197-1200), 술폭시드 또는 술폰으로 산화시킨다. 티오-화합물은 또한 술포닐 클로라이드로 전화시킬 수 있고, 이를 아민과 반응시켜 목적하는 술폰아미드를 얻는다. 본 발명의 테트라졸 화합물(여기서, Z는 -0-임)은 적당하게 치환된 이소시아네이트를 출발 물질로서 사용하여 반응식 4에 기재된 것과 동일한 방법으로 제조될 수 있다.
본 발명의 테트라졸 화합물(여기서, Z는 NH-,-NHCO-,-NHSO2임)은 반응식 5 에 나타낸 바와 같은 스마일즈 재배열(Smiles Rearrangement)에 의해서 제조될 수 있는 5-아미노테트라졸로부터 제조될 수 있다. 생성되는 화합물을 에탄올성 수산화나트륨 중에서 환류시켜 상응하는 5-아미노-테트라졸을 얻는다(Chem. Pharm. Bull. 1991, 39, 3331-3334). 생성되는 5-아미노-테트라졸을 알킬화 또는 아실화시켜 목적하는 생성물을 얻는다.
N-결합된 이미자졸 고리 M은 반응식 6에 나타난 합성 경로에 의해 합성될 수 있다. E-D-NH2를 2-브로모에틸아세테이트와 알킬화하고, NaOMe 또는 LDA와 같은 염기의 존재하에 골드(Gold) 시약과 반응시키면 이미다졸 고리 M을 생성한다.
C-결합된 이미다졸 고리 M을 제조하는 일반적인 방법은 반응식 7에 기재되어 있다. 반응식 1로부터의 알데히드 E-D-CHO는 히드록시아민으로 처리하고,POC13로 탈수시킴으로써 시아노 화합물로 전환시킬 수 있다. 아미딘은, 알파-할로 에스테르, 케톤 또는 알데히드와 함께 고리화하여 이미다졸 고리 M을 생성할 수 있는 피너(Pinner) 반응에 의하여 시아노 화합물로부터 얻을 수 있다. 추가 변형을 위한 이미다졸 고리 M의 알킬화 또는 아실화는 반응식 1에 기재되어 있다.
반응식 8에 나타낸 바와 같이, 반응식 2에 나타낸 바와 같은 화학식 I의 피라졸 고리 M은 적당하게 치환된 히드라진과 다양한 디케토 에스테르의 축합에 의해서 제조될 수 있다. 이러한 유형의 축합은 통상적으로 피라졸 레지오이소머의 혼합물을 생성하고, 이는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 효과적으로 분리될 수 있다. 에스테르의 가수분해 후, 적당한 아민과의 커플링은 목적하는 아미드 중간체를 얻을 수 있다. 피라졸 N1상의 다양한 치환체를 조작하여 다양한 벤조, 헤테로사이클릭 및 비시클릭 화합물을 얻을 수 있다.
디케토 유도체에 적용시 상기 방법은 또한 피라졸 레지오이소머의 혼합물을 얻을 수 있다. 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 이들은 추가 조작되어 화학식 I의 화합물을 얻을 수 있다.
히드라진과의 축합을 위하여 케토이미데이트를 사용하는 경우, 상응하는 피라졸 아미노 에스테르 레지오부가물이 얻어진다(반응식 9). 이들 중간체의 화학식 I의 최종 화합물로의 전환은 당업자에게 통상적으로 공지된 적당한 보호성기로 아미노 관능성의 보호 또는 유도화(예를 들어, 반응식 10에서 술폰아미드와 같이) 후, 일반적인 합성 방법에 의해서 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다.
피라졸 에스테르 중간체는 크노첼(Knochel) 등에 의해 서술된 쿠프레이트(cuprate) 방법에 의해 추가 조작하여 케톤을 얻을 수 있다. 대안으로, 에스테르를 당업자에게 공지된 방법에 의해 또는 알코올 또는 알데히드로, 또는 적당한 아민과 함께 환원적 아미드화에 의해 알킬 아민으로, 또는 알코올을 이탈기로 전환시킴으로써 환원시키고, 많은 친핵체로 대체함으로써 중간체를 얻고, 추가 조작시 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
반응식 12에 기재된 것과 같은 티오 화합물은 환류성 톨루엔 중의 로우슨(Lawesson) 시약을 처리하여 5-히드록시 피라졸을 그의 티올로 전환시킴으로써 쉽게 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(여기서, 피라졸 고리 M은 1,2,3-티아졸로 치환됨)은 반응식 12에 기재된 것과 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(여기서, 고리 M은 1,2,4-티아졸로 치환됨)은 반응식 14에서와 같이 니트릴리미늄 종류(트리에틸아민 및 클로로 히드라존의 처리에 의해서 유도됨) 및 적당한 니트릴 친이극체(dipolarophile)의 고리부가(cycloaddition)에 의하여 휘스겐(Huisgen)등의 문헌[Liebigs Ann. Chern. 1962, 653, 105]의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
이 방법은 1,3 및 5 위치에서 변화된 치환 패턴을 갖는 다양한 1,2,4-티아졸을 제공한다. 1,2,4-티아졸은 또한 위티그(Wittig) 축합을 통하여 제치(Zecchi)등의 문헌[Synthesis 1986, 9, 772]의 방법에 따라서 제조될 수 있다(반응식 15).
대안으로, 1,2,4-티아졸은 또한 축합을 통하여 사우어(Sauer)등의 방법(Tetr. Lett. 1968, 325)에 따라서 제조될 수 있다(반응식 16).
본 발명의 화합물에 대하여, 웨인렙(Weinreb) (Tetr. Lett. 1977,48 4171-4174)의 방법, 즉, 적당한 아민 알루미늄 착체와 에스테르의 축합을 통하여 에스테르는 아미드 중간체로 전환될 수 있다(반응식 17).
화학식 I(여기서, 4 및 5 위치는 치환되어 있음)의 이속사졸린 고리 M은 반응식 18에 약술되어 있는 1,3-이극성 고리부가 방법에 따라서 제조될 수 있다. 적당한 벤즈히드록시미노일 클로라이드 또는 헤테로사이클릭 옥시미노일클로라이드 또는 옥심을 친이극체로서 적당한 1,2-이치환된 올레핀과 함께 1,3-이극성 고리부가 프로토콜에 적용시킬 때 레지오이소머의 혼합물을 얻을 수 있다. 칼럼 크로마토그래피 후, 상기 기재된 바와 같은 반응 순서에 따라서 레지오이소머를 분리함으로써 본 발명의 화합물을 얻는다. 올슨 등(J. Org. Chem. 1988, 53, 2468)에 의해 서술된 바와 같이, 임의로, 활성 이속사졸린은 또한 레지오이소머성 에스테르에 대한 효소적 분해에 의해서 또는 친이극체에 대하여 적당한 키랄 보조제를 사용함으로써 얻어질 수 있다.
화학식 I의 화합물의 경우, 반응식 18에 기재된 고리부가 공정에서의 기질은 적당하게 치환된 크로토네이트 에스테르를 이용한다. 크로토네이트 에스테르는 시판용 공급원으로부터 입수할 수 있거나, 반응식 19에 나타낸 친핵성 치환 반응에 의해 에틸-4-브로모크로토네이트로부터 얻어질 수 있다.
친이극체로서 삼치환된 올레핀은 데슬롱챔프스(Deslongchamps) 등에 의해 서술된 방법(J. Prakt. Chem. 1996, 338, 169)에 따라서 쿠프레이트 화학(반응식 20)에 의하여 에틸프로피올레이트로부터 얻어질 수 있다.
1,2,4-트리아졸 고리 M을 갖는 본 발명의 화합물은 반응식 21에서와 같이 모더핵(Moderhack) 등에 의해 서술된 방법에 따라서 쉽게 얻어질 수 있다.
이 반응은 카르바지드를 적당하게 치환된 시판용 티오이소시아네이트와 축합하여 상기 서술된 바와 같은 시클릭 티오우레아 유도체를 생성하는 것을 포함한다. 티오노 중간체에 대한 알킬화 또는 친핵성 치환 반응은 티오 알킬 또는 아릴 중간체를 생성하고, 이는 가수분해, 산화 및 탈카르복실화되어 5-H 2-티오 트리아졸 중간체를 생성하고, 이는 본 발명의 화합물로 용이하게 전환될 수 있다. 대안으로, 티오우레아 중간체는 2-H 트리아졸로 직접 산화될 수 있고, 이는 에스테르로 전환될 수 있고, 상기 나타난 다양한 반응에 적용시킴으로써 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다. 에스테르는 또한 호프만(Hoffmann) 재배열에 의하여 아민으로 전환될 수 있고, 이 방법은 상기의 화합물과 유사한 다양한 동족체를 제공한다. 시클릭 티오노 우레아 중간체는 또한 초기 실시예에 나타낸 방법에 의해서 술포닐 클로라이드로 전환될 수 있다. 이는 다시 실시예 22에 나타낸 술폰아미드를 제공할 수 있다.
반응식 23은 티오기를 가지고, 황 유도체를 산화한 피라졸에 대한 일반적 합성법을 나타낸다. 적당하게 치환된 아민은 에틸 브로모아세테이트로 알킬화하고, 글리신 유도체로 가수분해된다. N-니트로소 화합물의 제조는 아질산나트륨으로 쉽게 달성되었다(J. Chem. Soc. 1935, 899). 아세트산 무수물을 사용하는 신돈으로의 고리화(J. Chem. Soc. 1935, 899)는 용매로서 술폭시드 및 활성화시약으로서 아세틸 클로라이드를 사용하여 술파이드 단위를 도입함으로써 수행되었다(Tetr. 1974, 30, 409). 아세틸렌성 화합물의 존재하에 신돈에 광분해성 분할은 주요 레지오이소머로서 1,3,5-삼치환된 피라졸을 생성하였다(Chem. Ber. 1979, 112, 1 1206). 이는 상기 기재된 바와 같이, 술파이드, 술폭시드 또는 술폰 관능기를 포함하는 최종 화합물에 수행될 수 있다.
반응식 24는 이속사졸의 하나의 가능한 합성법을 나타낸다. 치환된 벤즈알데히드는 문헌[J. Org. Chem. 1980, 45, 3916]의 방법에 따라서 히드록실 아민과 반응하고, 염소화되어 히드록시미노일 클로라이드를 생성한다. 에이치. 가와까미(H. Kawakami) 등(Chem. Lett. 1987, 1,85)에 의해 나타낸 바와 같이, 트리에틸아민과 함께 동일반응계내에서의 니트릴 옥시드 제조 및 치환된 알킨의 고리부가는 레지오이소머성 이속사졸의 혼합물을 생성한다. 이치환된 알킨의 제조는 정헤임(Jungheim) 등((J. Org. Chem. 1987, 57, 4007))에 의해 나타낸 바와 같이 친전자체에 대한 알키닐 음이온의 친핵성 공격에 의해 달성된다.
대안으로, 당업자는 R1a피스(piece)의 히드록시미노일 클로라이드를 제조하고, 이를 적당하게 치환된 알킨과 반응시켜 또다른 세트의 레지오이소머성 이속사졸을 생성할 수 있고, 이는 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 분리될 수 있다.
유일하게 하나의 레지오이소머를 생산하는 또다른 방법은 반응식 25에 기재되어 있다. V의 메틸화된 형태는 탈양성자화되고 실릴화될 수 있다. 트리에틸보란 촉매작용하에 사염화탄소로 염소화 또는 디플루오로디브로모메탄으로 불소화는 스기모또(Sugimoto)(Chem. Lett. 1991, 1319)에 의해 나타낸 바와 같이 이중의(geminal) 디할로 화합물을 생성한다. 하딩(Harding) (J. Org. Chem. 1978, 43, 3874)에 의해 나타낸 바와 같이, 쿠프레이트-매개된 공액 부가-제거는 목적하는 알켄을 생성하였다.
대안으로, 앤드류즈(Andrews) (Tetr. Lett. 1991, 7731)에 의해 나타낸 바와 같이, 당업자는 산 클로라이드와 함께 아실화하여 케톤을 생성하고, 디아조메탄에 의하여 에놀 에테르를 생성할 수 있다. 이들 각 화합물은 스테벤즈(Stevens) (Tetr. Lett. 1984, 4587)에 의해 나타낸 바와 같이, 트리에틸아민 존재하에 히드록시미노일 클로라이드와 반응시켜 하나의 레지오이소머성 이속사졸을 생성할 수 있다.
코어 치환체 R1a가 CH2Q일 때, 합성법은 반응식 26에 나타낸다. LDA로 처리한 후, 케톤 출발 물질은 PhSS02Ph와 반응하여 페닐티올화된 화합물을 생성하고, 아세트산 중에서 히드라진과 반응하여 피라졸 유도체를 생성한다. 피라졸 에스테르는 아민 또는 아닐린(AlMe3)과 반응하여 아미드를 제공한다. mCPBA와 함께 술피드의 산화는 상응하는 술폰을 생성한다. 염기와 함께 술폰의 탈양성자화 후, 친핵체(Q-X)로 트랩핑하고, SmI2로 처리하여 탈보호 후 목적하는 화합물을 얻었다.
반응식 27은 R1a=CH2Q 또는 COQ에 대한 합성의 다른 방법을 나타낸다. 벤질 할라이드와 함께 히드록시아세톤의 히드록실기의 보호 및 염기 및 CO(CO2)Et)2로의 처리는 트리카르보닐 화합물을 생성한다. 분자체 3 Å 존재하에 피리딘 및 에탄올 중에서 NH2OMe-HCl와 함께 환류시킴으로써 옥심을 생성한다. E-D-NHNH2와 함께 옥심의 고리화는 피라졸을 제공하고, 이는 아민 또는 아닐린(미리 AlMe3로 활성화시킴)과 반응시킴으로써 상응하는 아미드로 전환될 수 있다. 촉매성 수소첨가에 의한 탈벤질화는 알코올을 제공한다. 알코올은 TsCl와 함께 토실레이트로 전환되고, 친핵체로 치환하여 목적 화합물을 제공할 수 있다. 알코올은 또한 상응하는 알데히드 또는 산으로 산화되거나 또는 추가로 에스테르 또는 아미드로 전환될 수 있다.
5-원 헤테로사이클릭 코어를 갖는 화학식 I의 화합물의 제조
반응식 28은, M이 벤젠 고리이고, V가 니트로, 보호된 술폰아미드 또는 에스테르기 및 화학식 I의 Z기의 전구물질인 화합물의 합성법을 기재한다. V기는 포이어리어(Poirier) 등(Tetrahedron 1989, 45(5), 1415)에 의해 나타낸 바와 같은 질화, 쿠즈네트소브(Kuznetsov) (Akad. Nauk SSSR Ser. Khim 1990, 8, 1888)에 의한 술포닐화 또는 사르토리(Sartori) 등(Synthesis 1988, 10, 763)에 의한 카르복실화를 통하여 적당하게 치환된 페놀상에 위치된다. 트리페닐포스핀 및 브로민과 함께 브롬화(J. Am. Chem. Soc. 1964, 86,964)는 목적하는 브로마이드를 생성한다. 적당한 보론산과의 스즈끼 커플링은 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
반응식 29 내지 32는 M이 피리딘인 화합물의 합성을 나타낸다. 각 반응식은 피리딘 고리에 대한 다른 치환 패턴을 나타낸다. 반응식 29에서, 적당하게 보호된 알데히드는 활성화된 에스테르와 함께 염기 촉매된 축합에 적용시키고 탈보호 후, 목적하는 알데히드를 얻는다. 도르노우(Dornow) 및 이쉐(ische) (Chem. Ber. 1956, 89, 876)에 의해 제시된 암노늄 클로라이드와의 환류는 POBr3(Tjeenk et al. Rec. Trav,. Chim. 1948, 67, 380)로 브롬화된 피리디놀을 제공하여 목적하는 2-브로모피리딘을 생성한다. 적당한 보론산과 함께 스즈끼 커플링하여 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
콘드라트 에바(Kondratleva) 등 (Dokl. Akad. Nauk SSSR 1965, 164, 816)에 의해 제시된 바와 같이, 알켄과 함께 적당하게 치환된 5-에톡시옥사졸의 처리는 파라 위치에 V 치환체를 갖는 피리딘을 제공한다. 반 데르 도즈 인드 헐토그(van der Does and Hertog) (Rec. Tx-av. Khim. Pays-Bas 1965, 84, 951)에 의해 제시된 바와 같은 3-위치의 브롬화 후, 팔라듐-촉매된 보론산 커플링 반응은 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
반응식 31은 피리딘 고리상의 제3의 치환 패턴의 합성을 나타낸다. 반응식 29에 기재된 방법에 의해서 제조될 수 있는 적당한 트리카르보닐 화합물은 암모늄 클로라이드로 처리하여 피리디놀을 생성하고, 이는 계속 브롬화시킨다. 팔라듐-촉매된 커플링 반응은 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
반응식 32는 반응식 29 및 31에 기재된 화학에 의해서 적당하게 치환된 디카르보닐 화합물을 취하고, 이를 암모늄 클로라이드와 반응시킨다. 브롬화는 3-브롬모피리딘을 생성하고, 팔라듐-촉매된 커플링시 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
반응식 33 내지 35는 M이 피리다진인 화합물의 합성을 나타낸다. 각 반응식은 피리다진 고리에 대한 다른 치환 패턴을 나타낸다. 반응식 33에서, 활성화된 에스테르는 쉬미츠(Schmidt) 및 드루이(Druey)(Helv. Chim. Acta 1954, 37, 134 및 1467)가 제시한 바와 같이, 적당하게 치환된 α-케토 알데히드 및 히드라진과 반응된다. POBr3을 사용하는 피리다진의 브로미드로의 전환 및 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 치환된 피리딘을 제공한다.
반응식 34에서, 글리옥살은 염기성 조건하에 활성화된 케톤과 반응하여 순처적으로 브롬화/탈브롬화된어 목적하는 케토알데히드를 생성할 수 있다. 대안으로,보호된 케톤은 활성화된 알데히드와 반응시키고 브롬화/탈브롬화를 수행한 후, 탈보호 및 산화시켜 레지오이소머성 케토알데히드를 생성한다. 히드라진과 함께 스프리오(Sprio) 및 마도니아(Madonia) (Ann. Chim. 1958, 48i 1316)에 의해 제시된 바와 같은 고리화 후, 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 치환된 피리다진을 제공한다.
반응식 34와 유사하게 반응식 35에서, 알데히드는 활성화된 케톤과 반응하고, 브롬화되고, 탈브롬화수소화되고 탈보호되어 목적하는 디케톤을 생성한다. 대안으로, 레지오이소머 케톤은 동일한 반응 순서를 통하여 이성질체 케토 알데히드를 생성한다. 히드라진과의 반응 후, 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 치환된 피리다진을 제공한다.
반응식 36 및 37은 M이 피리미딘인 화합물의 합성을 나타낸다. 각 반응식은 피리미딘 고리에 대한 다른 치환 패턴을 나타낸다. 반응식 36에서, 적당하게 치환된 산 클로라이드 및 활성화된 에스테르와의 축합 후, 주석 히드리드에 의한 공액 환원(Moriya et al. J. Org. Chem. 1986, 51, 4708)은 목적하는 1,4-디카르보닐 화합물을 생성한다. 포름아미딘 또는 치환된 아미딘과의 고리화 후, 브롬화는 목적하는 레지오이소머성 피리미딘을 생성한다. 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 치환된 피리미딘을 제공한다.
유사한 화학법을 사용하여 반응식 37은 아미디닌이 1,3-디카르보닐 화합물과 축합되고 5-위치에서 계속해서 브롬화되어(J. Het. Chem.. 1973, 10, 153) 특정 레지오이소머성 브로모피리미딘을 생성하는 방법을 나타낸다. 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 치환된 피리미딘을 제공한다.
반응식 37로부터 동일한 케토알데히드를 사용하여, 적당하게 치환된 1,2-디아민의 고리화(Chimia 1967, 21, 510) 후, 방향족화 (Helv. Chim. Acta 1967,50, 1754)는 반응식 38에 나타낸 바와 같이 피라진의 레지오이소머성 혼합물을 제공한다. 히드로브로마이드 염의 브롬화(미국 특허 제2,403,710호)는 상기 나타낸 바와 같이 일어나는 팔라듐-촉매된 커플링 단계를 위한 중간체를 생성한다.
반응식 39및 40은 M이 1,2,3-트리아진인 화합물의 합성을 나타낸다. 반응식 39에서, 비닐 브로마이드는 팔라듐 커플링되어 치환체 R1a를 포함하는 분자를 생성한다. 알릴 브롬화 후, 아지드 치환은 고리화 전구물질을 제공한다. 트리페닐포스핀-매개된 고리화(J. Org. Chem. 1990, 5.5, 4724)는 1-아미노피라졸을 생성하고, 이는 계속 N-브로모숙시미드와 함께 브롬화된다. 논호퍼(Neunhoeffer) 등(Ann. .1985, 1732)에 의해 제시된 바와 같이, 납 테트라아세테이트 매개된 재배열은 목적하는 레지오이소머 1,2,3-트리아진을 제공한다. 팔라듐-촉매된 커플링은 치환된 트리아진을 제공한다.
반응식 40에서, 알켄은 알릴적으로 브롬화되고 브로마이드는 치환되어 반응식 29에서의 아지드의 레지오이소머를 생성한다. 상기 나타낸 바와 같은 동일한 반응 순서에 따라서, 고리화는 1-아미노피라졸을 제공한다. 브롬화 후, 납 테트라아세테이트 매기된 재배열은 1,2,3-트리아진을 생성한다. 팔라듐-촉매된 커플링은 트라아진을 제공한다.
반응식 41및 42는 M이 1,2,4-트리아진인 화합물의 합성을 나타낸다. 파울들러(Paudler) 및 리(Lee)(J. Org. Chem. 1971, 36, 3921)에 의해 제시된 바와 같이, 반응식 41에서 히드라진을 사용하여 니트릴을 전환하여 아미드라존을 생성하고, 이를 α-케토에스테르와 축합하여 트리아지논을 생성한다.
리코우스키(Rykowski) 및 반 데르 플라스(van der.Plas) (J. Org. Chem. 1987, 52, 71)에 의해 제시된 바와 같은 브롬화 후, 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 1,2,4-트리아진을 제공한다.
반응식 42에서, 반대의 레지오이소머를 얻기 위하여, 보호된 α-케토에스테르를 치환함으로써 상기 나타낸 반응식을 변형시킨다. 이는 대부분의 친핵성 질소로 하여금 반대의 레지오화학을 개시하는 에스테르 관능기를 공격하게 한다. 탈보호 및 열적 고리화는 트리아지논을 생성하고, 상기 나타낸 바와 같이 이를 브롬화한다. 팔라듐-촉매된 커플링은 다른 바람직한 1,2,4-트리아진을 제공한다.
반응식 43은 M이 1,2,3,4-테트라진인 화합물의 합성을 나타낸다. 카르보니(Carboni) 및 린드세이(Lindsey) (J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 4342)에 의해 제시된 바와 같이, 비닐 브로마이드의 산화 리튬화, 주석과의 전이금속화, 팔라듐-촉매된 카르보닐화 및 히드라존 생성은 후속 디엘-알더(Diels-Alder) 반응을 위한 디엔을 제공한다. 디벤질 아조디카르복실레이트와의 반응 후, 데벤질레이트 및 데카르복실레이트로의 촉매적 수소화는 브롬화 후 목적하는 1,2,3,4-ㅌ트라진을 생성한다. 팔라듐-촉매된 커플링은 목적하는 치환을 제공한다.
비시클릭 코어를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조
반응식 44및 45는 화학식 I의 화합물을 합성하는데 유용한 벤조피라졸 및 인돌 코어 중간체의 제조를 설명한다. 반응식 44의 출발 피라졸 N-옥시드는 문헌[Chem. Ber. (1926) 35-359.]에 개관된 방법에 의해서 얻을 수 있다. 피라졸 N-옥시드는 환류성 톨루엔 중에서 트리페닐포스핀을 포함하는 임의의 방법들에 의해서 환원시키고, 그 후 염기와 함께 카르복실산으로의 니트릴 치환체의 가수분해에 의해서 벤조피라졸 중간체을 생성할 수 있고, 이는 통상적인 방법으로 커플링하여 화학식 I의 화합물을 생성한다.
반응식 45의 출발 인돌은 피셔 인돌 합성법(Fischer Indole Synthesis) (Org. Syn, Col. Vol. III 725)을 통하여 적당하게 치환된 페닐히드라진 및 아세토페논을 얻을 수 있다. 또한, DMF 중의 POC13처리에 의한 3-포르밀기의 도입을 포함하는 표준 합성법을 사용한 후, SEM기(TMSCH2CH20CH2Cl, NaH, DMF)와 함께 인돌 NH의 임의의 보호 및 카르복실산으로의 알데히드의 산화는 이제 화학식 I의 화합물의 변형을 위한 방법이다.
화학식 I의 A-B의 제조
B가 화학식 I에 정의된 바와 같은 카르보시클릭 또는 헤테로사이클릭 잔기인 본 발명의 화합물은 일반적으로 나타낸 바와 같이 또한 반응식 46 및 47의 각 특정예에 의하여 A에 커플링된다. A 및 B 모두 또는 둘 중 하나는 0 내지 2 개의 R4로 치환될 수 있다. W는 예를 들어, NO 또는 NHBOC와 같은 적당한 보호된 질소; S-tBu 또는 SMOM와 같은 보호된 황; 또는 메틸 에스테르로서 정의된다. n-부틸 리튬으로 브롬-B 중 브롬의 할로겐-금속 교환, 트리이소프로필 보레이트로 켄칭 및 산성 가수분해는 목적하는 보론산, B-B(OH)2를 생성한다. W-A-Br 서브유닛은 스즈끼 커플링 반응 전에 미리 고리 M에 결합될 수 있다. 탈보호는 완전한 서브유닛을 제공한다.
반응식 47은 고리 M에 대한 결합을 위하여 A-B 서브유닛이 제조되는 방법의 전형적인 예를 설명한다. 4-브로모아닐린은 Boc-유도체로서 보호되고, 스즈끼 커플링 조건하에 2-(t-부틸아미노)술포닐페닐보론산에 커플링된다. 2-(t-부틸아미노)술포닐페닐보론산은 리베로(Rivero) (Bioorg. Ned. Chem. Lett. 1994, 189)에 의해 서술된 방법에 의해서 제조된다. TFA로 탈보호함으로써 아미노비펜-4-일 화합물을 제공한다. 그 후, 아미노비펜-4-일은 하기 기재한 바와 같이 코어 고리 구조물에 커플링된다.
B가 X-Y로 정의된 경우, 하기 설명이 적용된다. A기 및 B기는 문헌에 공지된 시판 공급원 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다. A 및 B의 동족체에 부가된 목적하는 반응성 관능기는 또한 문헌에 공지된 시판 공급원 또는 유기 합성 분야의 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 쉽게 합성하여 사용할 수 있다. 표에서, B로 A의 커플링을 수행하는데 요구되는 화학이 개관되어 있다.
표 A의 화학은 트리알킬아민 염기의 존재 또는 부재하에 -20 ℃ 내지 용매 환류점 범위의 온도에서 클로로카본, 피리딘, 벤젠 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 수행할 수 있다.
＜A 및 B 사이에 아미드 에스테르, 우레아, 술폰아미드 및 술파미드 결합의 제조＞
＜A 및 B 사이에 케톤 결합의 제조＞
표 B의 커플링 화학은 다양한 방법에 의해 수행될 수 있다. Y에 대하여 요구되는 그리나아드(Grignard) 시약은 0 ℃ 내지 용매 환류점의 온도에서 무수 에테르, 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란 중에서 Y의 할로겐 동족체로부터 제조될 수 있다. 그리나아드 시약은 매우 잘 조절된 조건, 즉, 저온(-20 ℃ 이하) 하에 또한 많은 과량의 산 클로라이드, 또는 용매로서 디메틸 술피드 중의 촉매적 또는 화학량론적 양의 구리 브로마이드-디메틸 술피드 착체 또는 그의 변형체와 함께 직접 반응할 수 있다. 이용가능한 다른 방법은 그리나아드 시약을 카드뮴 시약으로 변화시키고, 카르슨(Carson) 및 프라우트(Prout_ (Org. Syn. Col. Vol . 3 601,
1955)의 방법에 따라서 커플링하거나, 피안다네즈 등(Tet. Lett., 4805, 1984)에 따라서 Fe(acac)3에 의해 매개된 커플링, 또는 망간(II) 촉매작용에 의해 매개된 커플링(Cahiez and Laboue, Tet. Lett., 33(31). 4437, 1992)하는 것을 포함한다.
＜A 및 B 사이에 에테르 및 티오에테르 결합의 제조＞
표 C의 에테르 및 티오에테르 결합은 상온 내지 사용되는 용매 환류점의 온도에서 탄산칼륨, 수소화나트륨 또는 t-부톡시화칼륨과 같은 염기의 존재하에 아세톤, 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드와 같은 극성 비양성자성 용매 중의 두 개 성분을 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
표 C의 티오에테르는 표 D의 술폭시드 및 술폰 동족체의 제조에서 간단한 출발 물질로서 작용한다. 습한 알루미나 및 옥손의 배합은 그린할(Greenhalgh) (Syn. Lett., 235, 1992)에 의해 제시된 바와 같이 티오에스테르의 술폭시드로의 산화에 대한 믿을만한 시약을 제공할 수 있다. 술폰은 사토(Satoh) (Chem. Lett., 381, 1992)의 방법에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 특징은 본 발명의 예시를 의해 제시되고 그를 제한하는 것이 아닌 예시적 실시태양의 하기 설명 과정에서 분명해질 것이다.
실시예에 사용된 약어는 하기로서 정의된다: ";℃";는 섭씨도이고, ";d";는 이중선이고, ";dd";는 이중선의 이중선이고, ";eq";는 당량이고, ";ESMS";는 전자분사 질량 분광법을 말하고, ";H";는 수소이고, ";h";는 시간이며, ";g";은 그램이고, ";MHz";는 메가헤르쯔이고, ";min";은 분이며, ";mL";은 밀리리터이고, ";MS";은 질량분광법을 말하며, ";nmr"; 또는 ";NMR";은 핵자기 공명 분광법을 말하고, ";t";는 삼중선이고, ";TLC";는 박막 크로마토그래피이고, ";BOP";은 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, ";DMAP";는 디메틸아미노피리딘이고, ";DME";는 디메톡시에탄이고, ";EDAC";는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드이고, ";LAH";는 리튬 알루미늄 히드리드이고, ";NBS";는 N-브로모숙신이미드이고, ";PyBrop";는 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트이고, ";TBAF";는 테트라부틸암모늄 플루오리드이고, ";TBS-Cl";는 t-부틸디메틸실릴 클로라이드이고, ";TEA";는 트리에틸아민이다.
실시예 1
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
에틸 2-N-(메톡시)이미노-4-옥소펜타노에이트: 에탄올 (100 mL) 중 에틸 펜타노에이트-2,4-디온 (24.5 g,.154.9 mmol) 및 염화수소 메톡시아민 (13.58 g, 162.6 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 활성 3 Å 분자체 (75 g)상에 정치시켰다. 여과에 의해 분자체를 제거한 후, 디클로로메탄 (100 mL)을 가하고 반응물을 여과시켰다. 생성 용액을 증발시키고, 잔사를 실리카겔 칼럼에 적용시켰다. 5:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시킴으로써 표제 화합물을 균질한 형태로 단리하여 9.09 g의 생성물을 얻었다.
에틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸카르복실레이트: 에틸 2-N-(메톡시)이미노-4-옥소펜타노에이트 (0.5 g, 2.67 rmol), 아세트산 (10 mL) 중의 페닐히드라진 (0.58 g, 5.35 mmol) 및 2-메톡시에탄올 (5 mL)을 5 시간 동안 105 ℃로 가열하였다. 반응물을 증발시켜 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 0.2N HCl 그 후, 물로 세척하였다. 상기 용액을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜 잔사를 실리카겔 칼럼에 적용시켰다. 10:1 내지 5:1 헥산:에틸 아세테이트의 구배로 용출시켜 160 mg의 에틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸카르복실레이트를 얻었다; LRMS (M+H)+l m/z: 231.
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드: O ℃의 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 (0.22 g, 0.73 mmol)에 트리메틸알루미늄 (헥산 중 2.0 M, 5 eq, 1.75 mL) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 (5 mL) 중의 에틸 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸카르복실레이트 (0.16 g, 0.69 mmol)를 가하였다 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18시간 동안 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 조심스럽게 물로 켄칭시킨 후, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 층을 분리하여 건조 증발시켰다. 상기 잔사를 실리카겔 칼럼에 적용시키고, 3:1 내지 1:1 헥산:에틸 아세테이트 혼합물 구배로 용출시킴으로써 표제 화합물을 단리하였다. 따라서, 150 mg의 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 489.196038, 실측치: 489.194346.
3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일))카르복시아미드: 트리플루오로아세트산 (15 mL) 중 150 mg의 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드의 용액을 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 증발시키고 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 1N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 상기 유기 용액 건조시키고 증발시켜 140 mg의 생성물을 얻었다. 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해서 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 추가 정제하였다.
칼럼; HRMS (M+H)+ ca1c. m/z: 433.133438, 실측치: 433.131005.
실시예 2
3-메틸-1-(2-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 2-메톡시페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다; HRMS (M+H)+계산치 m/z: 463.144002,실측치: 463.144162.
실시예 3
3-메틸-1-(3-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 3-메톡시페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 따라서, 3-메틸-1-(2-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드를 얻었다; HRMS (M+H)+계산치 m/z: 463.144002, 실측치: 463.144301.
실시예 4
3-메틸-1-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 4-메톡시페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 따라서, 3-메틸-1-(2-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드를 얻었다; HRMS (M+H)+계산치 m/z: 463.144002, 실측치: 463.141980.
실시예 5
3-메틸-1-(2-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
디클로로메탄 (20 mL) 중의 실시예 2의 생성물, 3-메틸-1-(2-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드(0.245 g, 0.53 mmol)을 O℃로 냉각시키고, 디클로로메탄 (1.0 M, 6 당량, 3.2 mL) 중의 삼브롬화붕소 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 18 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증발시키고, 잔사를 실리카겔의 소형 플러그에 적용시키고, 에틸 아세테이트로 용출시켰다. 에틸 아세테이트 용액을 건조 증발시켰다. 상기 물질을 역상 C15 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 449.128352, 실측치: 449.129006.
실시예 6
3-메틸-1-(3-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
실시예 3의 생성물, 3-메틸-1-(3-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드를 실시예 5의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 얻었다; HRMS (M+H)+계산치 m/z: 449.128352, 실측치: 449.127620.
실시예 7
3-메틸-1-(4-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드
실시예 4의 생성물, 3-메틸-1-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드를 실시예 5의 방법에 따라서 처리하여 표제 화합물을 얻었다; HRMS (M+H)+계산치 m/z: 449.128352, 실측치: 449.127304.
실시예 8
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-플루오로-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸카르복실산: 에탄올 (70 mL) 중의 에틸 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸카르복실레이트 (0.01997 mol, 5.197 g) 및 수산화칼륨 (3.362 g, 3.0 eq.)의 혼합물을 6 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔사를 물에 용해시켰다. 이를 염화메틸렌 (3x)으로 추출하여 미반응 출발 물질을 제거하였다. 수성물질을 O℃에서 진한 HCl을 적가하여 산성화(pH 3)하여 백색의 산 침전물을 얻었다. 여과에 의해 고체 산을 얻고, 수 시간 동안 펌핑하여 건조시켰다. 그 결과, 4.23 g의 순수한 생성물을 얻었다(91 %); mp: 161.8 ℃.
2-플루오로-4-(2-아미노술포닐페닐)아닐린: 테트라히드로푸란(l00 mL) 및 물 (50 mL) 중의 2-플루오로-4-브로모아닐린 (0.01 mol, 2.51 g), 보론산 (2.57 g, 1.0 eq.), 탄산나트륨 (3.18 g, 3.0 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(O) (0.23 g, 0.02 eq.)의 혼합물을 30 분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 그 동안, 질소 기체를 버블링시켜 산소를 제거하였다. 그 후, 상기 반응 혼합물 을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켜 촉매를 제거하고, 테트라히드로푸란(5O mL)으로 세척하였다. 상기 여과물을 진공 증발시키고, 잔사를 물에 용해시킨 후, 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 건조(MgSO4) 증발시켰다. 상기 잔사를 2.5:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 칼럼 (150 g) 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.976 g의 순수한 생성물을 얻었다(61 %).
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-플루오로-4-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복실아미드: 무수 아세토니트릴 (10 mL) 중의 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸카르복실산(0.001 mol, 0.232 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (O.3 mL, 4.0 eq.)를 가하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간 동안 50 ℃로 가온시킨 후 다시 주위 온도로 냉각시켜 1 시간 동안 교반하였다. 용매 및 여분의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거하고, 잔사를 더 건조시키기 위하여 수 시간 동안 펌핑하였다.
이 건조된 잔사에 무수 염화메틸렌 (10 mL) 중의 2-플루오로-4-((2-Nt-부틸술폰아미도)페닐)아닐린 (0.322 g, 1.0 eq.) 및 트리에틸 아민 (0.14 mL, 1.0 eq.; HCl 염에 대하여 2.0 eq.)의 혼합물을 가하였다. 이 반응 혼합물을 2 시간 동안 주위 온도에서 교반시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 3:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 칼럼(50 g)상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 t-부틸 술폰아미드(56 %)와 함께 0.301 g의 순수한 생성물을 얻었다.
술폰아미드의 탈보호를 위하여 상기 생성물을 55 ℃에서 2 시간 동안 트리플루오로아세트산으로 처리하여 역상 hplc로 정제한 후, 0.287 g의 순수한 생성물을 얻었다(86 %); 표제 화합물에 대한 (M+H)+ 계산치 481.134581, 실측치 481-133650.
실시예 9
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-브로모-4-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
2-브로모-4-(2-아미노술포닐페닐)아닐린: 이 화합물은 2-플루오로-4-브로모아닐린 보다 2,4-디브로모아닐린으로 출발함으로써 실시예 8에 기재된 2-플루오로-4-(2-아미노페닐)아닐린에 관한 방법에 따라서 제조하였다.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-브로모-4-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: 이 화합물은 2-플루오로-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린 보다 2-브로모-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린과 커플링시킴으로써 실시예 8에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다. 역상 hplc로 정제한 후, 표제 화합물을 얻었다(86 %). HRMS (M+H)+ 계산치 541.054513, 실측치 541.055340.
실시예 10
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-요오도-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
2-요오도-4-(2-아미노술포닐페닐)아닐린: 이 화합물은 2-플루오로-4-브로모아닐린 보다 2-요오도-4-브로모아닐린으로 출발함으로써 실시예 8에 기재된 2-플루오로-4-(2-아미노술포닐페닐)아닐린에 관한 방법에 의해서 제조하였다. 역상 hplc로 정제한 후, 표제 화합물을 순수한 생성물로서 얻었다. HRMS (M+H)+ 계산치 589.040654, 실측치 589.039223.
실시예 11
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-메틸-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
2-메틸-4-(2-아미노술포닐페닐)아닐린: 이 화합물은 2-플루오로-4-브로모아닐린 보다 2-메틸-4-브로모아닐린으로 출발함으로써 실시예 8에 기재된 2-플루오로-4-(2-아미노술포닐페닐)아닐린에 관한 방법에 의해서 제조하였다.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-메틸-(2-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: 이 화합물은 2-플루오로-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린 보다 2-메틸-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린과 커플링시킴으로써 실시예 8에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다. 역상 hplc로 정제한 후, 표제 화합물을 순수한 생성물로서 얻었다. HRMS (M+H)+ 계산치 477.159652, 실측치 477.159337.
실시예 12
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-카르복실디메틸아민)페닐)카르복시아미드
4-(N-카르복실디메틸아민)아닐린: 2-배 과량의 순수한 디메틸아민 (약 0.73 g)을 O ℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 p-니트로벤조일 클로라이드 (1.5 g, 8.1 mmol)의 용액에 가하였다. 그 후, 반응물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액을 1N 염산 용액 및 염수로 세척하고 건조시킨 후 증발시켜 4-(N-카르복실디메틸아민)니트로벤젠를 얻었다.
상기 물질을 수소 기체의 분위기하(50 psi) 탄소 촉매상의 10% 팔라듐 (100 mg)의 존재하에 메탄올 (100 mL)중에서 환원시켰다. 약 2 시간 후, 환원이 종결되었고, 반응물을 질소 기체로 펄징시키고, 촉매를 셀라이트 패드를 통하여 여과에 의해 제거하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-카르복실디메틸아민)페닐)카르복시아미드: 이 화합물은 2-플루오로-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린 보다 4-(N-카르복실복실디메틸아민)아닐린과 커플링시키고, 마지막의 트리플루오로아세트산-탈보호 단계를 생략함으로써 실시예 8에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다. 역상 hplc로 정제한 후, 표제 화합물을 순수한 생성물로서 얻었다. HRMS (M+H)+ 계산치 379.177016, 실측치 3710.176235.
실시예 13
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드
4-(N-피롤리디노카르보닐)아닐린: 2-배 과량의 순수한 피롤리딘 (1.15 g, 16.2 mmol)을 O ℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 p-니트로벤조일 클로라이드 (1.5 g, 8.1 mmol)의 용액에 가하였다. 그 후, 반응물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액을 1N 염산 용액 및 염수로 세척하고 건조시킨 후 증발시켜 4-(N-피롤리디노카르보닐)니트로벤젠을 얻었다.
상기 물질을 수소 기체의 분위기하(50 psi) 탄소 촉매상의 10% 팔라듐 (100 mg)의 존재하에 메탄올 (100 mL)중에서 환원시켰다. 약 2 시간 후, 환원이 종결되었고, 반응물을 질소 기체로 펄징시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시킴으로써 촉매를 제거하였다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 얻었다.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드: 이 화합물은 2-플루오로-4-((2-N-t-부틸술폰아미도)페닐)아닐린 보다 4-(N-피롤리디노카르보닐)아닐린과 커플링시키고, 마지막의 트리플루오로아세트산-탈보호 단계를 생략함으로써 실시예 8에 기재된 방법과 동일하게 제조하였다. 역상 hplc로 정제한 후, 표제 화합물을 순수한 생성물로서 얻었다. HRMS (M+H) + 계산치 404.184841, 실측치 404.182119.
실시예 14
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-α-메틸-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드
4-(α-N-피롤리디노)메틸 아닐린: 클로로포름 (50 mL) 중의 피롤리딘 (0.67 g,0.79 mL, 9.4 mmol)에 4-니트로벤질 브로마이드 (2.03 g, 9.4 mmol) 및 탄산나트륨 (2 g)를 가하였다. 그 후, 반응물을 가열 환류시키고, 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 가한 후, 층을 분배하였다. 클로로포름층을 증발 건조시켜 1.55 g의 N-알킬화 생성물을 얻었다; LRMS (M+H)+,m/z: 207.2.
상기 물질을 에탄올 (5,0 mL) 중의 염화주석(II) 탈수물 (8.5 g, 37.6 mmol)과 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시킴으로써 상기 물질에 대한 니트로기의 환원을 수행하였다. 반응물을 1N 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트 (3X)로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조, 증발시켜 1.23 g의 4-(α-N-피롤리디노)메틸 아닐린을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z: 177.2.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(α-메틸-N-피롤리디노)페닐)카르복시아미드: 디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸카르복실산 (100 mg, 0.43 mmol), 4-(α-N-피롤리디노)메틸 아닐린 (76 mg, 0.43 mmol)의 혼합물을 O℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린을 가하였다. 반응물을 주위 온도로 해동시키고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N 수산화나트륨 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고, 건조, 증발시켰다. 상기 물질을 역상 C18 (60 Å) 칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(70 mg). LRMS (M+H) + m/z: 391.2.
실시예 15
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸: 2-메톡시에탄올 (100 mL) 및 아세트 산 (30 mL) 중의 1,1,1-트리플루오로-2,4-펜탄디온 (0.02 mol, 2.4 mL) 및 4-메톡시페닐 히드라진.HCl (4.54 g, 1.3 eq.)의 혼합물을 6 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 증발시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 칼럼 (400 g)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4.5 g의 순수한 생성물을 얻었다(88 %)
3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸: 3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (0.01756 mol, 4.5 g), N-브로모숙신이미드 (3.439 g, 1.1 eq.), 및 사염화탄소 (100 mL) 중의 AIBN (0.1 g)의 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켜 고상 불순물을 제거하고, 사염화탄소 (100 mL)로 세척하였다. 상기 여과물 증발시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 칼럼 (400 g)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 3.826 g의 순수한 생성물을 얻었다(65 %)
상기 물질을 18 시간 동안 55-60 ℃에서 디옥산 (80 mL) 및 물 (20 mL) 중의 탄산칼슘 (2.637 g, 1.5 eq.)으로 처리하였다. 반응 혼합물 증발시키고, 4:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 칼럼 (400 g)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 1.198 g의 순수한 생성물을 얻었다(39 %). 벤젠:헥산의 혼합물로부터 재결정하여 분석적으로 순수한 샘플을 얻었다. mp: 79.0 ℃; CHNF: 이론치% C 52.95, %H 4.07, %N 10.29, %F 20.94; 실측치 %C 52.88; %H 3.98; %N 10.11; %F 20.62.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산: O℃에서 아세토니트릴 (20 mL) 및 물 (20 mL) 중의 3-트리플루오로메틸-5-히드록시메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (4.4007 mmol, 1.198 g)의 상기 용액에 나트륨 페리오데이트 (1.977, 2.1 eq.) 및 수 개의 루테늄(III) 클로라이드의 결정을 가하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시켜 백색 고상 불순물을 제거하고, 필터 케익을 1:1 아세토니트릴: 물러 세척하였다. 여과물을 진공 증발시키고, 잔사를 물에 용해시켰다. 수성물질을 O℃에서 진한 HCl을 적가하여 산성화(pH 3)하여 에틸 아세테이트 (3x)로 추출하고, 상기 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 1.13 g의 순수한 생성물을 얻었다(90 %).
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: O℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중의 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5카르복실산 (1.05 mmol) 300 mg에 디클로로메탄 (2M, 1.5 당량, 1.58 mmol, 0.8 mL) 중의 옥살릴 클로라이드 용액 및 디메틸포름아미드 몇 방울을 가하였다. 4시간 후, 반응을 종결하고, 용매 증발시키고, 산 클로라이드는 다음 반응에 계속 사용되었다.
상기 제조된 물질을 디클로로메탄 (20 mL) 중에 용해시킨 후, 15-20 분에 걸쳐 0 ℃의 디클로로메탄 (20 mL) 중의 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 (1.2 당량, 1.25 mmol, 0.365 g), 피리딘 (10 당량, 12.5 mmol, 0.99 g, 1.0 mL) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (1.2 당량, 1.25 mmol, 0.155 g) 용액에 가하였다. 박막 크로마토그래피가 출발 산 클로라이드가 모두 소비되었음을 나타낼 때까지 반응물을 0 ℃에서 유지하였다. 반응물을 증발시키고, 잔사를 1N 염산 용액에 현탁시켰다. 상기 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 1N 염산 용액 (2x)으로 세척한 후, 건조 증발시켰다. 결과, 660 mg의 목적 생성물을 얻었다; LRMS (M+Na)+ m/z: 594.5.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.66 g)를 트리플루오로아세트 산 (20 mL) 중에 용해시키고, 30 분 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 증발시킨 후, 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 용액 (2x) 및 염수로 세척하였다. 이 용액을 건조 증발시켜 0.48 g의 조생성물을 얻었다. 상기 물질을 2:1 헥산:에틸 아세테이트로 용출되는 실리카겔 칼럼 (200 g)상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하고, 마지막으로 클로로포름으로부터 균질한 크로마토그래피 생성물을 재결정하여 분석적으로 순수하게 제조하였다. 결과, 0.262 g의 표제 화합물을 얻었다; mp,: 237.3; CHNSF: 이론치%C 55.81,,%H,3.718,%N 10.85, %S.6.218, %F 11.03; 실측치 %C 56,02, %H 3.77, %N 10.51, %S 5.84, %F 11.29.
실시예 16
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드: 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (500 mg)을 무수 CH2Cl2(25 mL) 중에 티오닐 클로라이드 (0.257 mL)와 함께 용해시켰다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 상기 용액을 진공 건조시켰다. 4-(N-피롤리디노카르보닐)아닐린 (0.369 g)을 무수 CH2Cl2(30 mL) 중에 용해시키고, O℃로 냉각시켰다. 무수 피리딘 (1.43 mL) 및 DMAP (0.259 g)를 가하고, 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 제조된 산 클로라이드를 무수 CH2Cl2(5 mL) 중에 용해시키고, 이를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 농축시켰다. 용출제로서 에틸 아세테이트:헥산 (1:1)을 사용하는 실리카겔 상에서 정제하여 325 mg의 물질을 얻었다(HPLC에 의한 순도 95%). LRMS (M+H)t = 459 C23H21N403F3. C23H21N403F3에 대한 HRMS (M+H)+ 계산치 458.156576, 실측치 458.156478.1H NMR (CDC13) δ 1.85-1.99 (m, 4H), 3.41 (t, 2H, J=6.23 Hz), 3.63 (t, 2H, J=6.59 HZ), 3.85 (s, 3H), 6.99 (d, 2H, J=6.95 Hz), 7.31 (s, 1H) 7.31 (s, 4H),. 7.42 (d, 2H, J=6.59 Hz), 8.42 (s, 1H).
실시예 17
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)카르복시아미드
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드: 이 물질은 커플링 단계 동안, 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 대신 2-아미노-5-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)피리딘이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z: 517, (M+Na)+ m/z: 539.
실시예 18
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드
2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘: 디메틸포름아미드 (20 mL) 중의 2-아미노니코틴산 (2.26 g, 16.4 mmol) 및 피롤리딘 (1.16 g, 16.4 mmol)의 혼합물을 O℃로 냉각시켰다. 이 혼합물에 N-메틸모르폴린 (3.31 g, 32.7 mmol) 및 HBTU (6.2 g, 16.4 nmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18시간 동안 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 1N 수산화나트륨로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용출제로서 클로로포름중의 10% 메탄올을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 상기 생성물을 정제하여, 1.65 g의 생성물을 단리하였다; LRMS (M+H)@ m/z: 192.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드: 이 물질은 커플링 단계 동안, 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 대신 2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z: 460.2.
실시예 19
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드:
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복실아미드: 0 ℃에서 T디클로로메탄 (20 mL) 중의 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸카르복실산 (1.02 g,.4.4 mmol) 용액에 디클로로메탄 중의 2 M 옥살릴 클로라이드 4.4 mL를 가한 후, 몇 방울의 디메틸포름아미드를 가하였다. 2 시간 후, 용매를 제거하고, 1.12 g의 산 클로라이드를 얻었다. 상기 물질을 다음 단계에 계속 사용하였다.
2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘 (0.4 g, 2.1 mmol)에 디클로로메탄 (40 ML) 중의 트리에틸아민 (0.3 g, 3.0 mmol)과 함께 상기 제조된 산 클로라이드(0.5 g, 2.0 mmol)의 디클로로메탄 (10 mL) 용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도로 해동시키고, 증발시켰다. 메탄올 중의 16% 클로로포름으로 플래쉬 크로마토그래피하여 생성물을 단리하였다. 역상 C18 (60 Å)칼럼 상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해서 3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 추가 정제하였다. 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 405.180090, 실측치: 405.180328.
실시예 20
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-술폰아미도)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드: 이 화합물은 커플링 단계 동안, 2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘 대신 2-아미노-5-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)피리딘이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 그 결과의 생성물을 트리플루오로아세트 산 (26 mL) 중에서 18 시간 동안 교반시 용매는 감압 증류에 의해 제거되었다. 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해 조생성물을 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; HRMS (M+H)+ cal6. m/z: 464.139251, 실측치: 464.138485.
실시예 21
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-카르복실-3-히드록시피롤리디노)페닐)카르복시아미드:
4-(N-카르복실-3-t-부틸디메틸실릴옥시피롤리디노)아닐린: O℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 3-히드록시피롤리딘 염화수소 (1.63 g, 14.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.51 g, 14.9 mmol)에 디클로로메탄 (50 mL)중의 p-니트로벤조일 클로라이드 (2.5 g, 12.4 mmol) 용액을 가하였다. 반응물을 증발 건조시키고, 잔사를 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액 1N 염산 용액 및 염수로 세척한 후, 건조 증발시켜 2.22 g의 생성물을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z: 237.
상기 제조된 물질(2.2 g, 9.4 mmol), t-부틸디메틸실릴 클로라이드 (1.54 g, 10.2 mmol) 및 이미다졸 (0.89 g, 13.0 mmol)의 테트라히드로푸란 용액 (75 mL)을 0 ℃로 냉각시켜 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, 건조 증발시켰다. 2:1 헥산:에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 2.07 g 의 순수한 생성물을 얻었다; LRMS (M+H)l m/z: 351.
상기 제조된 물질(2.07 g)을 탄소 촉매(200 mg)상의 10% 팔라듐 존재하의 수소 기체 분위기(50 psi)하에 메탄올 (100 mL) 중에서 환원시켰다. 약 2 시간 후, 환원이 종결된 후, 반응물을 질소 기체로 펄징시키고, 촉매를 여과 셀라이트 패드를 통하여 제거하였다. 용매를 증발시켜 1.75 g의 4-(N-카르복실-3-t-부틸디메틸실릴옥시피롤리디노)아닐린; LRMS (M+H)+ m/z: 32l.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-히드록시피롤리디노)페닐)카르복시아미드: 이 화합물은 커플링 단계 동안, 2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘 대신 4-(N-카르복실-3-t-부틸디메틸실릴옥시피롤리디노)아닐린이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오리드 2 당량으로 처리하여 t-부틸디메틸실릴 보호기를 제거하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 용매를 건조 증발시킨 후, 조생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 hplc에 의해 조생성물을 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 420.179756, 실측치: 420.175589.
실시예 22
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
1-(4-메톡시페닐)-1'-(4-브로모페닐) 아미노카르보닐 아세톤: 4-메톡시아세토페논 (3.00 g, 19.97 mmol)을 60 mL 중에 용해시키고, LDA (THF 중 2.0 M, 10:0 mL, 20 mmol)을 가하고, 실온 온도에서 1 시간 동안 교반시켰다. 4-브로모페닐이소시아테이트 (3.95 g, 19.97 mmol)를 가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 10% HCl를 가하여 산성화시키고, 상기 용액을 300 mL EtOAc로 희석시켰다. 상기 용액을 염수 (300 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔의 플러그를 통과시키고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 고온의 디에틸 에테르 (3.08 g, 44%)로부터 생성물을 재결정하여 단리하였다.
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-브로모페닐)티아졸: 1-(4-메톡시-페닐)-1'-(4-브로모페닐)아미노카르보닐 아세톤 (3.09 g, 8.84 mmol) 및 히드록시(토실옥시)요오도벤젠 (3.46 g, 8.84 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴 중에 넣고 45 분 동안 환류시킨 후, 티오우레아 (0.673 g, 8.84 mmol)를 추가로 가한 후, 4 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 잔사를 고온의 MeOH로부터 연마하였다(1.68 g, 47%) MS (NH3-DCI) 404.0 (M+H)+.
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-브로모페닐)티아졸 (1.68 g, 4.15 mmol), 탄산나트륨 (0.88 g, 8.31 mmol), 테트라부틸암모늄브로마이드 (0.134 g, 0.415 mmol) 및 2-(tert-부틸아미노술포닐)페닐 보론산 (1.50 g, 5.82 mmol)을 1:1:4 벤젠:아세토니트릴:물을 포함하는 용액 중에 혼합하하고, 15 분 동안 N2로 탈기시켰다. N2펄징 후, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0)을 가하고, 반응 혼합물을 밤새 가열 환류시켰다. 상기 용액을 EtOAc로 희석시키고, 분리용 깔대기 중에 넣고, 150 mL 분량의 염수로 3 회 세척하였다. 상기 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 잔사를 실리카겔의 소형 플러그에 적용시키고, 진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 최소량의 고온의 CHC13중에 용해시키고, 상기 생성물 Et2O로 연마하고 진공 여과에 의해서 분리하였다(1.59 g, 71.3 %). MS (NH3-DCI) 537.2 (M+H)+.
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(1.59 g, 2.96 mmol)을 20 mL의 TFA 중에 용해시키고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 표제 화합물을 예비 HPLC에 의해서 정제하였다. MS (NH3-DCI) 481.1 (M+H)+.
실시예 23
2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
메틸-3-(메톡시페닐)-3-옥소프로피오네이트: 비스-(트리메틸실릴)아민 (158.2 mL, 0.750 mol)을 150 mL의 THF 중에 용해시키고, 드라이아이스/아세톤욕의 보조로 -78 ℃까지 냉각시켰다. N-부틸 리튬(헥산 중 2.5 M, 300 mL, 0.750 mol)을 캐뉼라를 통하여 계 중에 투입하고, 20 분 동안 그 온도에서 교반하였다. 4-
메톡시 아세토페논 (51.20 g, 0.340 mol)을 고상의 부가 깔대기를 통하여 가하고, -78 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 디메틸카르보네이트 (87.0 mL, 1.02 mol)을 캐뉼라를 통하여 투입하고, 상기 계를 실온까지 가온하면서 밤새 교반하였다. 상기 용액을 10% HC1로 산성화시키고, 1 리터의 EtOAc로 희석하고, 400 mL의 10% HC1로 3 회 세척하였다. 상기 유기물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔 플러그를 통하여 여과하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 표제 화합물을 점성의 갈색 오일로서 얻었다(65.09 g, 91.7%). MS (NH3-DCI) 347.9 (M+H)+.
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(카르보메톡시)티아졸: 메틸-3-(메톡시페닐)-3-옥소프로피오네이트 (33.34 g, 95.75 mmol) 및 히드록시(토실옥시)요오도벤젠 (37.55 g, 95.75 mmol)을 350 mL의 아세토니트릴 중에 혼합하고, 45 분 동안 환류시킨 후, 티오우레아 (7.29 g, 95.75 mmol)를 부가하고, 2 시간 동안 환류시켰다. 휘발성 물질을 감압하에서 제거하고, 상기 잔사를 50/50 EtOAc/헥산 중에 용해시키고, 실리카겔 플러그를 통하여 여과시켰다. 일단 불순물을 용출시킨 후, 상기 생성물을 100% EtOAc로 용출시킴으로써 회수하고, 진공에서 휘발성 물질을 제거하였다. 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다(38.52 go 75%). MS (NH3-DCI) 254.2 (M+H)+.
2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-S-(4-브로모페닐)티아졸: 브롬화구리 (11.42 g, 51.17 mmol) 및 tert-부틸 니트리트 (6..93 mL, 58.16 mmol)를 75 mL의 아세토니트릴 중에 혼합시키고, 가스 발산이 중단될 때까지 가열 환류시켰다. 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-브로모페닐) 티아졸 (12.3 g, 46.55 mmol)을 아세토니트릴 용액 중에 가하고, 가스 발산이 중단될 때까지 가열 환류시켰다. 상기 용액을 300 mL의 EtOAc으로 희석시키고, 250 mL의 포화 Na2CO3용액으로 반복 세척하였다. 상기 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 잔사를 실리카겔의 플러그를 통하여 여과시키고, 진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체로서 얻었다. 8.95 g (57%) MS (NH3-DCI) 328.0 (M+H)+.
2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 25 ℃에서 50 mL의 염화메틸렌 중 (2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (2.57 g, 8.47 mmol) 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2.0 M 용액 12.7 mL, 25.41 mmol)을 적가하였다. 기체의 발산이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 생성 용액을 교반하였다. 이 용액에 2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-브로모페닐)티아졸 (2.94 g, 9.31 mmol)을 가하고, 2 시간 동안 환류하에 교반하였다. 상기 용액을 포화 NH4Cl로 켄칭시키고, 200 mL의 EtOAc로 희석시키고, 200 mL 분량의 염수로 2 회 세척하였다. 상기 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 실리카겔의 플러그를 통하여 여과시키고, 진공하에 휘발성 물질을 제거하여 표제 화합물를 금색 고체로서 얻었다(5.0 g, 98%) MS (NH3-DCI) 600.3 (M+H)+.
2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아닐리노술포닐- [1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 실시예 1의 마지막 단계에서 2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 (1.00 gm, 1.66 mmol)를 사용하여 트리플루오로아세트산 탈보호를 수행하여 표제 화합물을 얻었다. 이는 예비 HPLC에 의해서 백색 고체로서 단리되었다. MS (ESI) 543.8 (M+H)+.
실시예 24
2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-브로모페닐) 티아졸의 디아조화 및 할로겐화에서 uBr2대신 CuCl2를 사용한 것을 제외하고는 실시예 2와 유사한 방법을 사용하여 상응하는 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-(4-브로모페닐)티아졸을 얻었다. 예비 HPLC에 의해서 최종 생성물, 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸을 백색 고체로서 단리하였다 MS (NH3-DCI) 500.3 (M+H)+.
실시예 25
2-클로로-4-(4-페녹시)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-클로로-4-(4-페녹시)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 : 2-클로로-4-(4-페녹시)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 (0.40 g, 0.8 mmol)을 5 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시킨 후, BC13 (CH2Cl2중 1.0 M 용액, 4.8 mmol)를 가하고, 72 시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 용액을 10% HCl로 켄칭시키고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 표제 화합물을 예비 HPLC에 의해서 정제하였다. MS (NH3-DCI) 485.9 (M+H)+.
실시예 26
2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 : 2-클로로-4-(4-페녹시)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 (0.120 g, 0.240 mmol) 및 메톡시화나트륨 (0.10 g, 2.O mmol)을 20 mL의 메탄올 중에 용해시키고, 가열 환류시켰다. 반응물을 TLC로 모니터하였다. 예비 HPLC에 의해서 표제 화합물을 백색 고체로서 단리하였다. MS(ESI) 518.0(M+Na)+.
실시예 27
2-티오메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-티오메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 : 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(0.700 g, 1. 4 mmol) 및 티오메톡시화나트륨 (0.490 g, 7.0 mmol)를 50 mL의 THF 중에서 환류시키고, 반응물을 TLC (약 4 시간)에 의해서 모니터하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 예비 HPLC에 의해서 표제 화합물을 제정하였다. MS (ESI) 534.0 (M+H)+.
실시예 28 및 29
2-메틸술폭시드-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 및 2-메틸술폰-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-티오메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(0.54 g, I-.05 mmol) 및 옥손(옥손)(등록상표)(1.94 g, 3.16 mmol)을 300 mL의 50/50 메탄올/물 용액 중에 용해시키고, 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 400 mL의 EtOAc로 희석시키고, 200 mL 분량의 염수로 3 회 세척하였다 . 상기 유기 물질을 MgSO4상에서 건조시키고, 잔사를 실리카겔의 플러그를 통하여 여과시키고, 진공하에 휘발성 물질을 제거한 후, 잔사를 예비 HPLC에 의해서 정제하였다. 실시예 28 및 29 모두 HPLC 정제로부터 회수되었다.
2-메틸술폭시드-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 MS (ESI) 527.9 (M+H)+.
2-메틸술폰-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 MS (ESI) 543.9 (M+H)+.
실시예 30
2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 : 2-메틸술폰-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(0.500 g, 0.920 mmol) 및 시안화나트륨(0.225 g, 4.60 mmol)을 35 mL의 DMF 중에 혼합하고, 실온에서 밤새 교반시킨 후, 70 ℃에서 수시간 가열하였다. 상기 용액을 300 mL의 EtOAc 중에 용해시키고, 200 mL 분량의 염수로 3 회 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 잔사를 실리카겔의 플러그를 통하여 여과시키고, 진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 예비 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. MS (ESI) 490.9(M+H)+.
실시예 31
2-N.N-디메틸아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-N.N-디메틸아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 : 2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(0.200 g, 0.4 mmol) 및 디메틸아민(물 중의 40% 용액, 1.00 ml, 2.0 mmol)을 밤새 실온의 THF 50 mL 중에서 교반하였다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 예비 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) 509.0(M+H)+.
실시예 32
2-(1-피롤)-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-(1-피롤)-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 : 2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(0.050 g, 0.104 mmol) 및 2,5-디메톡시 테트라히드로푸란(0.015 ml, 0.114 mmol)을 1 시간 동안 아세트산 20 mL 중에서 환류시켰다. 진공하에 휘발성 물질을 제거하였다. 예비 HPLC에 의해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. MS (ESI) 531.0(M+H)+.
실시예 33
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸]-이속사졸린
4-메톡시벤즈알데히드 옥심: 4-메톡시벤즈알데히드 (10.0 g, 73.4 mmol)를 200 mL의 에탄올 중에 용해시켰다. 50 mL의 H20 중 히드록시아민 히드로클로라이드 (6.38 g, 91.8 mmol) 용액을 가한 후, 50 mL의 H20 중 아세트산나트륨 (12.1 g, 146.8 mmol) 용액을 가하였다. 상기 혼합물을 N2하의 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 진공하에 에탄올을 제거하고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 12.8 g의 담황색 오일을 얻었다.1H NMR 결과 80% 순수하였다(92 % 수득율). 상기 물질은 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.1H NMR (CDC13) δ 2.15 (s, 1H); 3.83 (s, 3H); 6.92 (d, 2H); 7.50 (d, 2H); 8.10 (s, 1H).
3-(4-메톡시페닐)-5-카르보메톡시 메틸-이속사졸린-5-일카르복실산: 4-메톡시벤즈알데히드 옥심 (5.00 g, 33.1 mmol) 및 이타콘산 모노메틸 에스테르 (5.72 g, 39.7 mol)에 200의 THF에 가하였다. 상기 혼합물에 표백제(0.67M 수용액 84 mL)를 실온에서 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 N2하에 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하였다. HCl 용액을 가하여 수성 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조 농축시킨 후, 실리카겔상에서 CH2Cl2중의 10-30% MeOH를 사용하여 크로마토그래피함으로써 5.58 g의 목적 생성물을 얻었다(58%).1H NMR (DMSO-d6): δ3.08 (m, 2H); 3.61 (s, 3H); 3.55-3.87 (m, 2H); 3.80 (s, 3H);7.00 (d, 2H); 7.61 (d, 2H).
3-(4-메톡시페닐)-5-N-[2'-t-부틸아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸이속사졸린: 3-(4-메톡시페닐)-5-카르보메톡시 메틸이속사졸린-5-일카르복실산 (1.89 g, 6.44 mmol)을 100 mL의 아세토니트릴 및 4.70 mL (64.4 mmol)의 티오닐 클로라이드과 함께 N2하에 1 시간 동안 환류시켰다. 용매 를 진공하에 제거하였다. 톨루엔을 가함으로써 잔류하는 티오닐 클로라이드를 제거하고, 증발 건조시켰다. 생성하는 고체를 100 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 2-아미노-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐)페닐]피리딘 (1.57 g, 5.15 mmol) 또한 N,N-디메틸피리딘(0.94 g, 7.73 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 30 분 이내에 종결하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 조생성 혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 염화메틸렌/에틸 아세테이트 (9:1)로 용출시켜 2.55 g 의 목적 생성물을 얻었다(68%) . MS (ES+) 581.1, (M+H) ; 603.1, (M+Na).
3-(4-메톡시페닐)-5-N-[2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸-이속사졸린: 3-(4-메톡시페닐)-5-N-[2'-t-부틸아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸-이속사졸린 (1.26 g, 2.17 mmol)을 15 mL의 TFA 중에 용해시키고, N2하에 22시간 동안 실온에서 교반하였다. TFA를 진공하에 제거하고, 조생성물을 크로마토그래피 (실리카겔, CH2Cl2중의 에틸 아세테이트 및 5% 메탄올로 용출)에 의해 정제하여 1.10 g의 목적 생성물을 얻었다 (97%). MS (ES+) 525.0, (M+H); 547.0, (M+Na).
실시예 34
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메틸]-이속사졸린
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸]-이속사졸린(0.95 g, 1.78 mmol)을 20 mL의 THF 중에 용해시켰다. LiOH (1M 용액 2.3 mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 잔사를 H20로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 수성 혼합물을 HCl로 산성화하여 EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조 농축하여 담황색 발포체를 얻었다(0.85 g, 94%) MS (ES+) 511. 0, (M+H); 533.0, (M+Na).
실시예 35
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(N-카르보메톡시메틸)카르복스아미도메틸이속사졸린
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메틸-이속사졸린(0.95 g, 1.78 mmol)을 20 mL의 EtOAc 및 5 mL의 DMF 중에 용해시켰다. 이에 메틸 글리신 에스테르 히드로클로라이드 (49.0 mg, .039 mmol), TBTU (0.13 g, 0.39 mmol), 및 Et3N (0.16 ML, 1.17 imnol)를 가하였다. 혼합물을 N2하에 22시간 동안 실온에서 교반하였다. 이를 H20로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨 후, CH2Cl2중의 5% MeOH로 용출시키는, 실리카겔상의 크로마토그래피하여 0.11 g의 목적 생성물을 얻었다(49%). MS (ES+) 582.0, (M+H); 604.0, (M+Na).
실시예 36
3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(1,2,4-티아졸-1-일)메틸-이속사졸린
3-(4-메톡시페닐)-5-(1,2,4-티아졸-1-일)메틸-이속사졸린-5-일카르복실산 : 1,2,4-테트라졸(5.04 g, 73.0 mmol) 및 K2CO3(11.23 g, 31.3 mmol)에 100 mL의 DMF를 가하였다. 2-(브로모메틸)아크릴레이트(13.0 g, 72.6 mmol)를 가하였다. 혼합물을 N2하에 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 8.38 g의 2-(1,2,4-티아졸-1-일메틸)아크릴레이트를 얻었다.
4-메톡시벤즈알데히드 옥심 (1.63, g, 10.8 mmol) 및 메틸 2-(1,2.4-트리아조졸-1-일메틸)아크릴레이트(I.50 g, 8.97 mol)에 100 mL의 CH2Cl2를 가하였다. 상기 혼합물에 표백제(0.67M 수용액 84 mL)를 실온에서 적가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 N2하에 12 시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조 농축시킨 후, 실리카겔상에서 CH2Cl2중의 30-100% EtOAc를 사용하여 크로마토그래피함으로써 1.81 g의 목적 생성물을 얻었다(66%).
상기 에스테르 (1.81 g)를 25 mL의 THF 중에 용해시키고, LiOH (1M 용액 7.2 mL) 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 수성물질 혼합물을 H20로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 생성 수용액을 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 생성된 백색 침전물을 여과시키고 건조하였다(1.30 g)1HMR (DMSO-d6): 3.75 (q, 2H); 3.78 (s, 3H); 4.74(q, 2H); 6.98(d, 2H); 7.53 (s, 2H); 7.92 (s, 1H); 8.51 (s, 1H); 13.75 (s, 1H).
3-(4-메톡시페닐)-5-N-[2'-t-부틸아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸이속사졸린: 3-(4-메톡시페닐)-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-이속사졸린-5-일카르복실산(0.30 g, 1.03 mmol)을 20 mL의 아세토니트릴 및 0.75 mL (10.3 mmol)의 티오닐 클로라이드와 함께 N2하에 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에 제고하였다. 톨루엔을 가함으로써 잔류하는 티오닐 클로라이드를 제거하고, 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 20 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 2-아미노-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐)페닐]피리딘(0.25 g, 0.82 mmol) 또한, N,N-디메틸피리딘 (0.15 g, 1.24 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 반응을 30 분 이내에 종결하였다. 혼합물을 CH2Cl2로 희석하고, 용액을 물 및 염수로 세척하였다. 이를 MgSO4상에서 건조하고, 농축하였다. 조생성 혼합물을 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 염화메틸렌/에틸 아세테이트 (30-100%)로 용출시켜 0.31 g 의 목적 생성물을 얻었다(51%). MS (ES') 590.2, (M+H); 612.1, (M+Na).
3-(4-메톡시페닐)-5-N-[2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸-이속사졸린: 3-(4-메톡시페닐)-5-N-[2'-t-부틸아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸이속사졸린 (0.24 g, 0.41 mmol)을 5 mL의 TFA 중에 용해시키고, 실온에서 N2하에 12시간 동안 교반하였다. TFA를 진공하에 제거하고, 조생성물을 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 0.19 g의 목적 생성물을 얻었다 (87%). MS (ES+) 534.0, (M+H); 556.0 (M+Na).
실시예 37
1-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐페닐-[1.1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸
1-(4-메톡시페닐)-5-아미노에톡시-테트라졸 : 4-메톡시아닐린 (20.0 g, 0.16 mol) 및 트리에틸아민 (26.3 mL, 0.19 mol)을 CH2Cl2(200 mL) 중에 용해시켰다. 에틸 옥살릴 클로라이드 (18.1 mL, 0.16 mol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15 분 동안 교반하였다. 이를 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, CH2Cl2용액을 MgSO4상에서 건조 농축하여 갈색 고체를 얻었다 (34.7 g, 96%). MS (DCI-NH3) 224, (M+H) ; 241, (M+NH4)
상기 아미드(34.0 g, 0.15 mol)를 20 시간 동안 500 mL의 CC14중의 트리페닐포스핀 (56.6 g, 0.22 mol) 용액과 함께 환류시켰다(아미드를 가하기 전에 이 용액을 O ℃에서 15 분 동안 교반하였다). 반응 혼합물을 냉각시키고, 헥산을 가하였다. 침전물을 여과 제거하였다. 여과물을 농축하여 고체를 생성하였다. 이를 400 ML의 CH3CN 중에 용해시키고, NaN3(10.0 g, 0.15 mol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 12 분 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 상기 용매를 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하였다. MgSO4상에서 건조 농축하고, CH2Cl2용액을 용출시키는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의하여 정제하여 27.7 g의 목적 생성물을 얻었다 (58%). MS(DCI-NH3) 249, (M+H), 266 (M+NH4)+.
1-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸: 2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비펜-4-일 (1.84 g, 6.04 mmol)을 100 ML의 무수 CH2Cl2에 용해시키고, 트리메틸알루미늄 (헵탄 중의 2.0 M 용액 15.2 ML)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 N2하에 15 분 동안 교반하고, 1-(4-메톡시페닐)-5-카르보에톡시-테트라졸 (1.50 6.04 nmol) 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 N2하에 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 O.1N 수성 HC1로 조심스럽게 켄칭시켰다 . 이를 CH2Cl2로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하였다. 그 후, 상기 유기 용액을 MgSO4상에서 건조 농축하고, 실리카겔 상의 크로마토그래피(10% EtOAc/CH2Cl2)에 의하여 정제하여 1.20g의 목적 생성물을 얻었다 (39%). MS(ESI) 507.0 (M+H)+.
1-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4일)아미노카르보닐]테트라졸: 1-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸 (1.20 g, 2.37 mmol)를 10 ML의 TFA 중에 용해시켰다. 혼합물을 N2하에 시간 동안 교반하였다. TFA를 진공하에 제거하였다. 조질의 혼합물을 역상 HPLC에 의해 정제하여 0.12 g의 목적 생성물을 얻었다(11%). MS(ESI) 451.0 (M+H)+.
실시예 38
3-메틸-1-(4-메톡시-3-클로로)페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 4-메톡시-3-클로로페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 여기서, 3-메틸-1-(4-트리플루오로메틸)페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 497.1050, 실측치: 497.1045.
실시예 39
3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 4-트리플루오로메톡시페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 여기서, 3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 517.1170, 실측치: 517.1176.
실시예 40
1-(3-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 3-브로모페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 여기서, 1-(3-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 517.1170, 실측치: 517.1176.
실시예 41
1-(3-요오도페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 3-요오도페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 여기서, 1-(3-요오도페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다; HRMS(M+H)+ 계산치 559.030090; 실측치: 559.027878.
실시예 42
1-(3,4-메틸렌디옥산페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 3,4-메틸렌디옥산페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 여기서, 1-(3,4-메틸렌디옥산페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다; HRMS(M+H)+ 계산치 477.123267; 실측치: 477.124553.
실시예 43
1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드
1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트: 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸-IH-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (1.58 g, 7.1 mmol) in CC14(250 mL)의 용액에 NBS (1.5 g, 8.5 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (73 mg, 4% mmol)를 가하하고, 혼합물을 탈기시키고, 질소로 충전시켰다. 혼합물을 질소하에 18 시간 동안 환류시킨 후, 이를 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2(100 mL)로 희석시키고, 10% NaOH (20 mL X 3), 물 (20 mL x 3), 및 염수 (10 mL x 2)로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 조질의 브로마이드 (2.4 g)를 얻었다. 수성 DMSO (75%, 40 mL) 중의 조질의 브로마이드 용액에 Cu2O (1.5 g, 10.5 mmol)를 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하여 과량의 Cu2O를 제거하고, 상기 여과물을 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르층을 염수 (10 mL x 5)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축한 후, EtOAc-CH2Cl2(1 : 1)로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피 정제에 의해 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (1.5 g, 81%). LRMS (M+H)+ m/z: 277.
1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-(4'-피롤리딘카르보닐)아닐리드: O℃에서 CH2Cl2(20 mL) 중의 4-(4'-피롤리디논카르보닐)아닐린 (390 mg, 2.05 mmol) 용액에 AlMe3(헥산 중의 2M, 3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 이를 CH2Cl2(20 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (560 mg, 2.05 mmol)에 가하고, 생성 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (5mL)로 켄칭시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하여 Al(OH)3를 제거하였다. 상기 여과물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조, 여과, 농축하고, EtOAc-CH2Cl2로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-(4'-피롤리딘카르보닐)아닐리드(570 mg, 67% 수득율)를 얻었다. ESMS (M+Na)+ m/z: 443.1. HRMS(M+H)+ 계산치 m/z: 420.1798 ; 실측치: 420.1771.
실시예 44
1-(4-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-(4'-피롤리딘카르보닐)아닐리드
THF (20 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드 (140 mg, 0.33 mmol) 용액에 MnO2(435 mg, 15 eq.)를 가하고, 생성 혼합물을 12 시간 동안 환류하였다. 혼합물을 여과하여 과량의 MnO2를 제거하고, 상기 여과물을 농축하여 높은 수득율로 고체로서 1-(4-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-(4'-피롤리딘카르보닐)아닐리드를 얻었다. LRMS (M+H)+ M/z: 419.
실시예 45
1-(4-메톡시페닐)-5-(4'-피롤리딘카르보닐)아닐리드-3-피라졸카르복실산
H20 (0.5 mL) 중의 AgNO3 (34 mg, 0.2 mmol) 용액에 NaOH (16 mg, 0.4 mmol)를 가하고, O℃에서 MeOH (0.5 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드 (42 mg, 0.1 mmol)를 가하였다. 생성되는 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 진한 HCl (35 ㎕)를 가하여 혼합물을 pH 2까지 조심스럽게 산성화시키고 농축하여 잔사를 얻고, 이를 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제한 후, 1-(4-메톡시페닐)-5-(4'-피롤리딘카르보닐)아닐리드-3-피라졸카르복실산을 얻었다(25 mg, 58%). ESMS (M+Na)+ m/z: 456.9.
실시예 46
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-(4'--피롤리디노카르보닐)아닐리드
MeOH (1 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드 (42 mg, 0.1 mmol) 용액에 KCN (7.8 mg, 0.12 mmol), HOAC (7.2 mg, 0.12 mmol) 및 MnO2(120 mg, 0.83 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mL x 3) 및 염수로 세척한 후, MgSO4상에서 건조시켰다. 용액을 여과 농축시키고, EtOAc와 함께 플래쉬 크로마토그래피에 의해서 정제하여 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-(4'--피롤리디노카르보닐)아닐리드(38 mg, 85% 수득율)를 얻었다. ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
실시예 47
1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 4-클로로페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 따라서, 1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다; HRMS (M+Ii)+: 계산치 467.094465; 실측치 467.093532.
실시예 48
1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1-피리딜-1'-페닐]-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 4-클로로페닐 히드라진·HCl을 사용하고, 커플링 단계에서 2-아미노-5-(2-N-t-부틸아미노술포닐페닐)피리딘을 사용하여 실시예 8과 동일한 방법으로 제조하였다. 따라서, 표제 화합물을 얻었다; HRMS (M+H)+: 계산치 468.089714; 실측치 468.088873.
실시예 49
1-(3',4'-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 3,4-디클로로페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 따라서, 표제 화합물을 얻었다; HRMS (M+H)+: 계산치 501.055493; 실측치 501.053920.
실시예 50
1-(3'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
본 화합물은 페닐 히드라진 대신 3-클로로페닐 히드라진·HCl을 사용하여 실시예 1와 동일한 방법으로 제조하였다. 따라서, 표제 화합물을 얻었다; HRMS (M+H)+: 계산치 467.094465; 실측치 467.091517.
실시예 51
2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-아미노-4-페닐-5-카르보에톡시티아졸: 100 mL의 아세토니트릴 중의 에틸 3-페닐-3-옥소프로피오네이트 (5.0 g, 26.0 mmol) 용액에 히드록시(토실옥시)요오도벤젠 (11.2 g, 28. 6 mmol)를 가하였다. 생성 현탁액을 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하는 동안 반응은 균질한 용액이 되었다. 티오우레아 (2.2 g, 28.6 mmol) 를 가하고, 65 ℃에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시킨 후, 포화 수성 NaC03용액 및 염수에 용해시키고, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 에틸 에테르로 연마하여 4.9 g (70%)의 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) d 7.65 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 1).98 (broad s, 2H), 4.18 (q, 2H), 1.22 (t, 3H).
2-아미노-4-페닐-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 25 ℃에서 15 mL of 염화메틸렌 중의 (2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (0.68 g, 2.22 mmol)의 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2.0 M 용액 3.3 mL, 6.68 mmol)을 적가하였다. 가스 발산이 더이상 관찰되지 않을 때까지 (약 15 분)생성 용액을 교반하였다. 이 용액에 5 mL의 염화메틸렌 중의 2-아미노-4-페닐-5-카르보에톡시티아졸 (0.30 g, 1.11 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 25 ℃로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl를 가함으로써 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 상기 유기층을 10% 수성 HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (1:1 헥산/에틸 아세테이트 용출)에 의해서 정제하여 0.3 g (54%)의 표제 화합물를 고체로서 얻었다. MS (ESI) 507.1 (M+H)+.
2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 3 mL의 트리플루오로아세트산 중의 2-아미노-4-페닐-5[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸 (80 mg, 0. 16 mmol)을 20 분 동안 환류하에 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 50 mg (71 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. MS (ESI) 451.0 (M+H)+.
실시예 52
2-클로로-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
2-클로로-4-페닐-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 5 mL의 아세토니트릴 중의 염화구리 (II) (54 mg, 0.4 mmol)에 tert-부틸 니트리트(42 mg, 0.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 80 ℃로 가온시킨 후, 2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(200 mg, 0.4 mmol)을 가하였다. 80 ℃에서 1 시간 동안 교반을 계속하고, 그 동안 가스 발산은 중단되었다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% 수성 HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척한 후, 건조(MgSO4) 및 농축하여 0.2 g (95 %)의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. MS (ESI) 526.1/528.0 (M+H)+.
2-클로로-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 5 mL의 트리플루오로아세트산 중의 2-클로로-4-페닐-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸(100 mg, 0.19 mmol)을 20 분 동안 환류하에 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 50 mg (56 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. MS_(ESI) 469.9/471.9 (M+H)+.
실시예 53
2-아미노-4-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
메틸 3-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-3-옥소프로피오네이트: 50 mL의 테트라히드로푸란중의 수소화나트륨(무기 오일 중의 60% 현탁액 1.1 g, 헥산-세척, 27.6 mmol)의 현탁액에 디메틸 카르보네이트 (2.3 mL, 27.6 mmol) 및 3'-브로모-4'-플루오로아세토페논 (3.0 g, 13.8 mmol)을 가하였다. 생성 현탁액을 1 시간 동안 65 ℃에서 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피 (3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)하여 1.0 g (26 %)의 표제 화합물을 얻었다.1H NMR (CDC13) (케토 호변체에 대한 데이터) δ 8.15 (dd, 1H), 7.87 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.73 (s, 3H).
2-아미노-4-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-5-카르보메톡시티아졸 카르보메톡시티아졸: 실시예 51의 방법에 따라서, 메틸 3-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-3-옥소프로피오네이트 (1.0 g, 3.66 mmol)를 0.6 g (50 %)의 표제 화합물로 전환하였다.1H NMR (CDC13) δ 7.97 (m, 1H), 7.90 (broad s, 2H), 7.68 (m, 2H), 3.61 (s, 3H).
2-아미노-4-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐l-5-[2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸: 실시예 51의 방법에 따라서, HPLC 정제함으로써 2-아미노-4-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-5-카르보메톡시티아졸 (0.25 g, .0.75 mmol)을 백색 분말로서 표제 화합물로 전환하였다.1H NMR (CDC13) δ 9.95 (s, 1H) , 7.98(d, 1H), 7.94 (dd, 1H) , 7.65-7.55 (m, 3H) , 7.50 (d, 2H), 7.36 (m 1H) , 7.30 - 7.25 (m, 3 H), 7.18 (s, 2H). MS (ESI) 546.9/548.8 (M+H)+.
실시예 54
2-아미노-4-[4-플루오로페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
실시예 51의 방법에 따라서, 4'-플루오로아세토페논을 표제 화합물. 2-아미노-4-[4-플루오로페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸로 전환하였다.1H NMR (CDC13) δ (9.82 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.65-7.60 (m, 2H), 7.58-7.52 (m, 4H), 7.25 (m,3H), 7.20-7.13 (m, 4H). MS (ESI) 468.9 (M+H)+.
실시예 55
2-아미노-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
실시예 51의 방법에 따라서, 3'-브로모아세토페논을 표제 화합물, 2-아미노-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸로 전환하였다.1H NMR (CDC13) δ (9.95 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 6H), 7.30-7.22 (m,4H), 7.18 (broad s, 2H), 5.4 (broad s, 2H). MS (ESI) 528.8/530.8 (M+H)+.
실시예 56
2-클로로-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸
실시예 52의 방법에 따라서, HPLC 정제함으로써 3'-브로모아세토페논을 표제 화합물, 2-클로로-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸로 전환하였다. MS (ESI) 547.9/549.8 (M+H)+.
실시예 57
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복스아미드
2-클로로-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐에틸 N-(4-메톡시페닐)글리신: N2하에 100 mL의 DMF 중 15.00 g (122 mmol)의 p-아니시딘에 (141 mmol)의 에틸 브로모아세테이트 및 14.95 g (141 mmol)의 무수 탄산나트륨을 가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 70 ℃로 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 물 (500 mL)을 가하고, 침전물이 생성될 때까지 혼합물을 격렬하게 교반하였다. 상기 고체를 모아서 100 mL 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 19.59 g (88%)의 목적 화합물을 회색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 6.81 (d,8.8, 2H); 6.579 (d, J = 8.8, 2H); 4.24 (q, J = 7.0, 2H); 4. 10 (s, 1H) ; 3 .86 (s, 2H) ; 3 .75 (s, 3H) ; 1. 28 (t, J = 7.0, 3H.).
N-(4-메톡시페닐)글리신: N2하에 100 mL의 TMF 중 19.59 g (108 mmol)의 에틸 N-(4-메톡시페닐)글리신 용액에 25 mL 물 중의 수산화리튬 일수화물 5.44 g (130 mmol)을 가하였다. 15 시간 후, 혼합물을 진공하에 원래 부피의 1/2로 감소시키고, 진한 염산을 가하여 pH 3으로 산성화하고, 침전물을 생성하였다. 고체를 모아서 100 mL 물로 세척하고, 진공하에 건조하여 9.92 g (51%)의 목적 화합물을 회백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 6.68 (d, J 8.8, 2H) ; 6.49 (d, J 8.8, 2H) ; 3 .'73 (s, 2H) ; 3.64 (s, 3H);2.49 (br s, 14H).
N-(4-메톡시페닐)-N-니트로소글리신: N2하에 물 10 mL 중의 아질산나트륨 (3.97 g, 57.5 mmol)을 물 50 mL 중의 N-(4-메톡시페닐)글리신 (9.92 g, 54.7 mmol)의 현탁액에 가하였다. 용액이 맑아질 때까지 이를 실온에서 약 6 시간 동ㅇ나 교반하였다. 상기 용액을 진한 염산을 가하여 pH 3으로 산성화하여 침전물을 형성하였다. 고체를 모아서 50 mL 물로 세척한 후, 진공하에 건조하여 11.50 g (100%)의 목적 화합물을 백색 고체로서 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 7.17 (d, i = 8.8, 2H); 6.70 (d, J = 8.8, 2H); 4.30 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.29 .(br s, 1H).
1-(4-메톡시페닐)-4-옥시-1,2,3-옥사디아졸: N-(4-메톡시페닐)-N-니트로소글리신 (11.50 g, 54.7 nmol)을 100 mL의 아세트산 무수물 중에 용해시키고, 14 시간 동안 70 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 300 mL의 빙수 중에 부었다. 30 분 동안 교반하여 과량의 아세트산 무수물을 분해시킨 후, 반응 혼합물을 을 여과하여 10.50 g (100%)의 청징한 점성 오일을 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 7.65 (d, J = 9.2, 2H), 7.08 (d, J = 9.2, 2H), 6.63 (s, 1H), 3.91 (s, 3H). MS (NH3-Ci) m/z 19 3.3 (M+H).
1-(3-시아노페닐)-4-옥시-5-메틸티오-1,2,3-옥사디아졸: I-(4-메톡시페닐)-4-옥시-1,2,3-옥사디아졸 (2.03 g, 10.6 mmol)을 26 mL의 무수 DMSO 중에 용해시키고, O ℃로 냉각시켰다. N2하에 아세틸 클로라이드 (1.66 g, 21.1 mmol)를 시린지를 통하여 액체 표면 아래로 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 100 mL Et2O로 희석하고, 25 mL의 포화 수성 NaHCO3로 3 회ㅡ 25 mL 물로 3 회 세척하여 DMSO를 제거하였다. 상기 유기 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 1.83 g의 적색 고체를 얻고, 추가 정제 없이 사용하였다. MS (NH3-Cl) m/z 239.2 (M+H)+.
메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복실레이트: 조질의 1-(4-메톡시페닐)-4-옥시-5-메틸티오-1,2,3-옥사디아졸 (1.83 g, 7.68 mmol) 및 메틸 프로프리올레이트 (6.45 g, 76.8 mmol)를 10 mL의 CH2Cl2중에 용해시키고, 수정 반응 용기를 N2로 펄징시켰다. 반응 혼합물을 레이오넷(Rayonet) RPR-100 광화학 반응기에서 14 시간 동안 조사하였다. 조생성물을 진공에서 농축한 후, 실리카상의 20% EtOAc/헥산과 함께 크로마토그래피하여 1.06 g (49%)의 황색 고체를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 7.33 (d, J=8.8, 2H); 6.95 (d, J=8.8, 2H); 6.89 (s, 1H); 3.85 (s, 3H); 3.78 (s, 3H); 2.55 (s, 3H). MS (NH3-CI) m/z 279.2 (M+H)+.
N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복스아미드: 트리메틸 알루미늄(1.4 mL, 헵탄 중 2.0 M, 2.8 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1'l비펜-4-일 (215 mg, 0.71 inmol)에 가하였다. N2하의 실온에서 75 분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2 mL)중의 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복실레이트 (197 mg, 0.71 mmol) 용액을 가하고, 생성 용액을 70 시간 동안 교반하였다. 1M HC1를 적가함으로써 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, H20로 희석하고, CH2Cl2으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물 을 실리카겔상에서 크로마토그래피(30-40% EtOAc/헥산)하여 목적 생성물을 얻었다(357 mg, 92%).1H NMR (CDC13) δ 8.14 (d, 1H, J = 7.7), 7.50 (m, 9H), 7.27 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8), 6.83 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.01 (s, 9H).
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복스아미드: N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복스아미드 (328 mg, 0.60 mmol)를 TFA (5 mL) 중에서 17 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조질의 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 황색 고체를 얻었다(267 mg, 91%).1H NMR (CDC13) δ 1-0.62 (s, 1H), 7.98 (dd, 1H, J = 7.7, J' l.. 5), 7.62 (d, 21.4,, i = S. 8), 7.55 (Tr., 2H) , 7.30 (m, SH) , 7.22 (s, 2H), 6.98 (m, 3H), 3.76 (s, 3H), 2.51 (s, 3H).
실시예 58
1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐-페닐)-피리미드-2-일)피라졸-5-카르복스아미드
2-메틸티오페닐보론산: 2-브로모티오아니솔 (29.0 g, 143 mmol)을 무수 THF (400 mL) 중에 용해시키고, -75 ℃로 냉각시켰다. n-BuLi (62.0 mL, 헥산 중 2.5 M, 155 nmol)를 50 분에 걸쳐 가하였다. 25 분 동안 교반 후, 트리이소프로필 보레이트 (46 mL, 199 mmol)를 35 분에 걸쳐 가하였다. 냉각조를 없애고, 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 빙조에서 냉각시키고, 6 M HCl (100 mL)을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 원래 부피의 약 1/2로 농축시켰다. 농축된 용액을 Et2O 및 물 사이에 분배하였다. 상기 유기층을 2 M NaOH로 추출하고, 이어 6 M HCl로 산성화하고, Et2O중으로 수회 역추출하였다. 이들 Et2O 세척액을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 베이지색 고체 (20.4 g, 85%)를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.01 (dd, 1H, J = 7.3, J' = 1.4), 7.53 (dd, IH, J=7.7, J'=1.1), 7.43 (td, 1H, J = 7.3, J'= 1.8), 7.34 (td, IH, J=7.3, J' = 1.5), 6.22 (s, 2H), 2.50 (s, 3H).
2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘: O℃에서 무수 THF (500 mL) 중의 수소화나트륨 (5.06 g', 60%, 127 mmol)을 2 회분으로 나누어 2-아미노-5-브로모피리미딘 (10.0 g, 57 mmol)에 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 디-t-부틸 디카르보네이트 (27.6 g, 126 rmncl)를 가하였다. 생성 혼합물을 17 시간 동안 환류하여 조심스럽게 물로 켄칭시키고, 농축하였다. 농축된 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 물로 추출하였다. 합한 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 모든 상기 유기층을 합하여 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물 을 실리카겔상에서 크로마토그래피(10-15% EtOAc/헥산)하여 목적 생성물을 얻었다(15.48 g, 72%).1H NMR (CDC13) δ 8.78 (s, 2H) , 1. 47 (s, 18H).
2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸티오페닐)피리미딘: 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-브로모피리미딘 (2.00 g, 5.3 rmol)을 벤젠 (130 mL) 중에 용해시키고, 2-메틸티오페닐보론산 (2.24 9, 13.3 mmol), 수성 탄산나트륨 (13 mL, 2.0 M, 26 mmol), 테트라부틸 암모늄 브로마이드 (86 mg, 0.26 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(190 mg, 0.27 T=Ol)를 가하고, 생성 혼합물을 먼저, 진공 및 아르콘으로 펄징시키고, 17 시간 동안 환류시켰다. 냉각된 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석시켰다. 층들을 분리하고, 상기 유기물질을 Na2SO4상에서 건조시키고 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)하여 증발시키고, 2 번째로 실리카겔 (30-50% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 얻었다 (2.13 g, 96%).1H NMR (CDC13) δ 8.81 (s, 2H), 7.41 (m, 2H), 7.25 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.49 (s, 18H).
2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노l-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘: 2-[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]-5-(2'-메틸티오페닐)피리미딘 (2.13 g, 5.1 mmol)을 MeOH (20 mL)중에 용해시키고 O ℃로 냉각시켰다. 별도의 비이커에서 물로 희석하여 27 mL의 옥손 (5.49 g)을 생성하였다. 이 용액의 일부(17 mL, 5.6 mmol)를 옮겨 포화 Na3PO4용액 (4.7 mL)를 가함으로서 pH 4.2로 조정하였다. 이 혼합물을 반응물에 가하고, 23 시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성 혼합물을 물로 희석시키고, CHCl3으로 추출하였다. 상기 유기물질을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(50-100% EtOAc/헥산)하여 술폰을 얻었다 (1.28 g, 56%).1H NMR (CDC13) δ 8.81 (s, 2H), 8.28 (dd, 1H, J=7.6, J'=1.4), 7.72 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H, J=7.3, J'=1.4), 2.76 (s, 3H), 1. 50 (s, 18H).
2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 히드로클로라이드: 2-(비스(tert-부톡시카르보닐) 아미노]-5- (2'-메틸술포닐페닐) 피리미딘 (1.28 g, 2.8 mmol)을 HC1/디옥산 (10 mL, 4.0 M)중에 현탁시키고, 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 Et2O로 연마하고, 여과하여 백색 고체를 얻었다(772 mg, 95%).1H NMR (CDC13+ 몇 방울의 MeOD): δ 8.53 (s, 2H), 8.22 (dd, 1H, J=7.7, J'=1.8), 7.77 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H, J=7.4, J'=1.5), 2.94,(s, 3 H).
메틸 1-(4-메시페닐)-3-메틸술포닐-피라졸-5-카르복실레이트: M-CPBA (1.18 g, 57-86%, 분말(minutes), 3.9 mmol)를 CH2Cl2(40 mL)중의 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-피라졸-5-카르복실레이트(434 mg, 1.6 mmol)에 가하고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 부가적 M-CPBA (600 mg, 57-86%, 분말 1.9 mmol)을 가하고, 2.5 일 동안 교반하였다. 반응물을 포화 Na2SO3및 포화 NaHCO3으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (40% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하에 목적 생성물을 얻었다(416 mg, 86%).1H NMR (CDC13) δ 7.46 (s, 1H) , 7.36 (d, 2H, J = 8.8), 6.99 (d, 2H, J=8.8), 3.87 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (s, 3H).
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸술포닐-피라졸-5-카르복실산: 수산화리튬(1.3 mL, 1.0 M, 1.3 mmol)을 MeOH (10 mL) 중의 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸술포닐-피라졸-5-카르복실레이트 (272 mg, 0.88 mmol) 현탁액에 넣고, 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축하고, EtOAc 및 H20 사이에 분배하였다. 상기 유기 추출물을 제거하고, 수성 추출물을 1M HCl로 산성화하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 이러한 추출로부터의 상기 유기 추출물을 합하여 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과 증발시켜 생성물을 얻었다(266 mg).1H NMR (CDC13+ 몇 방울의 MeOD) : δ 7.45 (s, 1H), 7.38(d, 2H, J = 9.2), 6.96(d, 2H, J = 9.2), 3.86(s, 3H), 3.25 (s, 3H).
1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)피라졸-5-카르복스아미드:
옥살릴 클로라이드 (120 ㎕, 1.4 mmol) 및 무수 DMF (2 방울)을 실온에서 무수 CH2Cl2(5 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸술포닐-피라졸-5-카르복실산 (262 mg, 0.88 mmol)에 가하고, N2하의 실온에서 교반하였다. 생성 용액을 증발시키고, CH2Cl2(2 mL)에 재용해시키기 전에 높은 진공하에 잠깐 두었다. 이 용액을 수분에 걸쳐 CH2Cl2(3 mL) 중의 2-아미노-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 히드로클로라이드 (253 mg, 0.89 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (270 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성 용액을 N2하의 실온에서 23 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석한 후, H20로 추출하여 Na2S04상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(75-100% EtOAc/헥산)하여 순수하지 않은 백색 고체를 얻었고, 이를 톨루엔 중에 용해시키고, 여과하여 순수한 생성물을 얻었다(191 mg, 41%).1H NMR (CDC13) δ 8.65 (s, 2H) , 8.62 (s, 1H), 8.24 (d,1H, J=7.0), 7.71 (m, 2H), 7.47 (d, 2H, J= 8.8), 7.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H, J = 6.6), 6. 98 (d, 2H, J=8.8), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.80 (s, 3H).
실시예 59
N-(2'-아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
N-(2-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 트리메틸 알루미늄 (930 g, 헵탄 중 2.0 M, 1.86 mmol)을 CH2Cl2(5 mL)중의 2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비펜-4-일 (142 mg, 0. 47 mmol)에 가하였다. N2하의 실온에서 60 분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2 mL)중의 메틸-1-(4-메톡시페닐)-3-메틸술포닐-피라졸-5-카르복실레이트 (145 mg, 0. 47 mmol)를 가하고, 생성 용액을 51 시간 동안 교반하였다. 0.1 M HCl 적가함으로서 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, CH2Cl2중으로 2 회 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 증발시켜 목적 생성물을 얻었다(277 mg, 100%).1H NMR (CDC13)δ 8.21 (bs, 1H), 8.16 (dd, 1H, J=7.6, J'=1.1), 7.57(m, 3H), 7.46(m, 5H), 7.39(s, 1H), 7.27(d, 1H, i = 7.3), 6.99 (d, 2H, J=8.8), 3.86 (s, 3H), 3.31 (s, 3H), 1.03 (s, 9H).
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: N-(2'-t-부틸아미노-술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)피라졸-5-카르복스아미드 (274 mg, 0.47 mmol)를 TFA (5 mL) 중에서 74 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 조생성물을 CHC13으로부터 재결정하여 백색 고체를 얻었다 (236 mg, 95%).1H NMR (CDC13+ 몇 방울의 MeOD) : δ 8.13 (d, IH, J = 7.7), 7.67 (d, 2H, J =8.4), 7.59 (t, 1H, J = 6.3), 7.46 (m, 6H), 7.32 (d, 1H, J = 8.5), 7.00 (d, 2H, J=9.2), 3.86 (s, 3H), 3.31 (s, 3.H).
실시예 60
N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-1H-피라졸-5-카르복실산: 수산화리튬(4.5 mL, 1.0 M, 4.5 mmol) 용액을 MeOH (30 mL)중의 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (840 mg, 3.0 mmol)의 현탁액에 가하고, 실온에서 21 시간 동안 교반하였다. 생성 혼합물을 농축시키고, EtOAc 및 H2O사이에 분배하였다. 상기 유기층을 제거하고, 수성층은 1M HCl을 가하여 산성화하고, EtOAc로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켜 순수한 생성물을 얻었다 (784 mg, 99%).1H NMR (CDC13)δ 7.33 (d, 2H, J = 8.4), 6.97 (s, 1H), 6.95 (d, 2H, J = 8.4), 3.85 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).
N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 옥살릴 클로라이드 (140 ㎕, 1.6 mmol) 및 무수 DMF (2 방울)을 실온에서 무수 CH2Cl2(8 mL)중의 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸티오-1H-피라졸-5-카르복실산 (275 mg, 1.0 mmol)에 가하고, N2하에서 100 분 동안 교반하였다. 생성 용액을 증발시키고, CH2Cl2(8 mL)에 재용해시키기 전에 높은 진공하에 잠깐 두었다. (4-아미노벤조일)피롤리딘 (198 mg, 1.0 mmol), 그 후 4-디메틸아미노피리딘 (190 mg, 1.6 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시키고, H20로 추출하였다. 수성 추출물을 CH2Cl2로 추출하고, 합한 유기 추출물을 염수로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(75-100% EtOAc/헥산)하여 목적 생성물을 얻었다(464 mg, 100%).1H NMR (CDC13)δ 7.91 (bs, 1H) , 7.44 (s, 4H), 7.39 (d, 2H, J= 8.8), 6.97 (d, 2H, J= 8.8), 6.83 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3 .62 (t, 2H, J = 6.6), 3.42 (t, 2H, J= 6.6)1 2.57 (s, 3H), 1.91 (m, 4H).
실시예 61
1-(4-메톡시페닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
1-(4-메톡시페닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 트리메틸 알루미늄 (1.5 mL, 헵탄 중 2.0 M, 3.0 mmol)을 CH2Cl2(5 mL) 중의 2-아미노-5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미딘 히드로클로라이드 (208 mg, 0. 73 mmol)에 가하였다. N2하의 실온에서 75 분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2 mL) 중의 메틸 1-(4-메톡시페닐)-3-메틸chio-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (203 mg, 0.73 mmol)를 가하고, 생성 용액을 70 시간 동안 교반하였다. 1M HC1를 적가함으로써 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, 1M HC1로 희석하고, CH2Cl2로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔 (50-100% EtOAc/헥산)상에서 크로마토그래피하여 목적 생성물을 얻었다 (101 mg, 28%). 이 물질을 다른 반응으로부터의 19 mg과 합하여 C-18 역상 칼럼 (30-100% MeCN/H20/0.05% TFA)상의 예비 HPLC에 의해서 정제하여 백색 분말을 얻었다(111 mg).1H NMR (CDC13)δ 8.67 (s, 2H), 8.24 (d, 1H, J = 7.3), 771 (m,2H), 7.44 (d, 2H, J= 9.1), 7.33 (d, IH, J = 8.4), 6.96 (d, 2H, J= 9.2), 6.86 (s, 1H) , 3.84 (s, 3H) , 2.79 (s, 3H) , 2.59 (s, 3H) .
실시예 62
N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 : N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (200 mg, 0.46 mmol)를 MeOH (6 mL)중에 용해시켰다. H2O (3 mL)중의 옥손(561 mg, 0. 91 mmol) 용액을 가하고, 생성 혼합물을 Ar하의 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응물을 H20로 희석하고, CHC13로 2 회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 C-18 역상 칼럼 (10-70% MeCN/H20/0.05% TFA)상의 예비 HPLC에 의해서 백색 분말을 얻었다(200 mg, 93%).1H NMR (CDC13)δ 8.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.39 (m, 6H) , 6.95 (d, 2H, J=8.8), 3.84 (s, 3H), 3.65 (t, 2H, J=6.6 ), 3.41 (t, 2H, J=6.2 ), 3.28 (s, 3H), 1.93 (m, 4H).
실시예 63
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
에틸 3-(브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 및 에틸 3-(디브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)1H-피라졸-5-카르복실레이트: 에틸 1-(4-메톡시페닐)-3메틸-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (2.00 g, 7.83 mmol)를 30 mL의 CC12중에 용해시키고, N-브로모숙신이미드 (3.06 g, 17.2 mmol) 및 벤조일퍼옥시드 (0.02 g, 0.08 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 48 시간 동안 가열 후, 실온으로 냉각시켰다. 숙신이미드를 여과 제거하고, 용매를 증발시켰다. 반응 혼합물을 실리카상에서 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)하여 0.94 g (36%)의 모노브로마이드를 얻었다.1H NMR (CDC13)δ 7.34 (d, J=8.8, 2H); 7.06(s, 1H); 6.96(d, J= 8.8,2H); 4.53 (s, 2H); 4.24 (q, J=7.0, 2H); 3.85 (s, 3H); 1.27(t, J =7.0, 3H). 디브로마이드 (O.34 g, 10%)를 또한 단리하였다.1H NMR (CDC13)δ 7.34 (d, J=9.1, 2H); 7.31(s, 1H); 6.96 (d, J=9.1, 2H). 6.73 (s, 1H); 4.26 (q, J=7.0, 2H); 3.85 (s, 3H) ; 1.29 (t, J=7.0-1, 3H)
1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산: 에틸 3-(브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트(0.50g, 1.47mmol)를 메탄올 중의 0.5 M NaOMe 12 ml에 용해시키고, 14 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 원래 부피의 1/10로 감소시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 물중에 용해시키고, EtOAc로 추출하였다. 수성 혼합물을 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하여 0.236 g (61%)의 목적 생성물을 얻었다. 에틸 및 메틸 에스테르의 혼합물(약 0.05 g)을 제1의 EtOAc 추출물 중에서 발견하였다.1H NMR (CDC13)δ 7.32 (d, J = 8.8, 2H) ; 7. 11 (s, 1H) ; 6.94 (d, J = 8.8, 2H) ; 4.54 (s, 2H); 3.85 (s, 3H); 3.44 (s, 3H).
N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1]-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 옥살릴 클로라이드 (460 mg, 3.6 mmol) 및 무수 DMF (2 방울)을 실온에서 무수 CH2Cl2중의 1-(4-메톡시페닐)-3(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복실산 (236 mg, 0. 90 mmol)에 가하고, 2 시간 N2하에 교반하였다. 생성 용액을 증발시키고, CH2Cl2(2 mL)에 재용해시키기 전에 높은 진공하에 잠깐 두었다. 이 용액을 수분에 걸쳐 CH2Cl2(5 mL) 중의 2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비펜-4-일 (288 mg, 0.945 mmol)의 혼합물에 가하였다. 생성 용액을 N2하의 실온에서 23 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, H20로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산)하여 백색 고체를 얻었다(110 mg, 22%). MS (ESI) m/z 571.0 (M + Na)+.
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (110 mg, 0.20 mmol)를 5 mL TFA중에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 C-18 역상 칼럼 (10-90% MeCN/H20/0.05% TFA)상의 예비 HPLC상에서 정제하여 백색 분말을 얻었다(94 mg, 95%).1H NMR (CDC13)δ 8.15 (d, J =8.1, 1H), 7.73 (br s, 1H); 7.53 (m, 4H); 7.43 (m, 4H); 7 .32 (d, J = 7.3, 1H); 7.01 (s, 1H); 6.96 (d, J = 9.2, 2H) ; 4.59 (s, 2H) 4.26 (br s, 2H) ; 3. 86 (s, 3H) ; 3.49-(s, 3H). HRMS m/z 493.1546 (M + H)
실시예 64
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-카르보메톡시-H-피라졸-5-카르복스아미드:
3-포르밀-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산:에틸 3-(디브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.34 g, 0.813 mmol)을 2 mL THF중에 용해시키고, 수산화리튬(34 mg, 0.816 mmol)을 0.5 mL 물중에 용해시키고 메탄올 용액에 가하였다. 실온에서 16 시간 동안 교반한 후, 용매 를 증발시키고, 잔사를 10 mL의 물중에 용해시키고, 1N HCl로 산성화한 후, EtOAc 로 추출하고 증발시킨 후 66 mg (33%)의 목적 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13)δ 10.06 (s, 1H); 7.56 (s, 1H); 7.40 (d, J=9.1, 2H); 7.01 (d, J=9.1, 2H); 4.54 (s, 2H); 3.88 (s, 3H).
N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1.1']-비펜-4-일)-3-포르밀-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 무수 CH2Cl2(2 mL)중의 옥살릴 클로라이드 (20 mL) 및 무수 DMF (2 방울)를 실온에서 무수 CH2Cl2중의 3-포르밀-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 (66 mg, 0.25 mmol)에 가하고, N2하에 2 시간 동안 교반하였다. 생성 용액을 증발시키고, CH2Cl2(2 mL)에 재용해시키기 전에 높은 진공하에 잠깐 두었다. 이 용액을 수분에 걸쳐 CH2Cl2(2 mL) 중의 2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비펜-4-일 (51 mg, 0.17 mmol)의 혼합물 중에 가하였다. 생성 용액을 N2하의 실온에서 23 시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석하고, H20로 추출하고, Na₂SO₄상에서 건조시킨 후, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(30 % EtOAc/헥산)하여 백색 고체를 얻었다(16.2 mg, 11%).1H NMR (CDC13)δ 10.0 9 (s, 1H) ; 8. 16 (d, J = 8. 1, 1H), 7.77(br s, 1H); 7.56 (m, 3H); 7.49 (m, 4H); 7.40 (m, 1H); 7.25(m, 2H); 7.04 (d, J = 8.8, 2H); 3.89 (s, 3H); 3.61 (br s, 1H); 1.02 (s, 9H).
N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-3-카르보메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-3-포르밀-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드(16.2 mg, 0.03 mmol), KCN (6.9 mg, 0.11 mmol), 활성 이산화망간 (100 mg) 및 아세트산 (1.7 gL, 0.03 mmol) 을 1 mL의 메탄올 중에 용해/현탁시키고, 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 증발시켜 14 mg (82%)의 목적 생성물을 얻었다.1H NMR (CDC13)δ 8.16 (d, J = 8. 11 1H) ; 7. 67 (br s, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.48 (m, 4H); 7.27 (m, 2H);.7.02 (d, J = 8.8, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.87 (s, 3H); 1.02 (s, 9H).
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-3-카르보메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-3-카르보메톡시-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (14 mg, 0.02 mmol)를 2 mL TFA 중에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 C-18 역상 칼럼 상의 예비 HPLC(10-90% MeCN/H20/0.05% TFA)에 의해서 정제하여 백색 분말을 얻었다(9 mg, 81%).1H NMR (CDC13)δ 8.16 (d, J= 8. 1,1H) ; 7 .67 (br s, 1H) ; 7.50 (m, 11H); 7.31 (-I, J= 7.0, 1H); 7.00 (d, J = 8.8, 2H); 4.59 (s, 2H); 4.20 (br s, 2H); 3.99 (s, 3H); 3.87 (s, 3H). HRMS m/.z 507.1260 (M + H)+.
실시예 65
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시-페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드
에틸 1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복실레이트: 에틸 3-(브로모메틸)-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실레이트 (0.4440 g, 1.31 mmol)를 칼륨 티오메톡시드 (0.248 g, 2.88 nmol)와 함께 10 mL THF중에 용해시키고 14 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 원래 부피의 1/10로 감소시켰다. 반응 혼합물을 20 mL의 물중에 용해시키고 EtOAc로 추출하고, 24 시간에 걸쳐 공기 산화시켜 0.358 g의 조혼합물을 얻었다. 생성물을 C-18 역상 칼럼상의 예비 HPLC(10-90% MeCN/H20/0.05% TFA)에 의해 정제하여 47 mg (11%)의 목적 생성물을 백색 분말로서 얻었다.1H NMR (CDC13)δ 7.32 (d, J = 8.8, 214) 7.18 (s, 1H) ; 6.97 (d, J=8.8, 2H); 4.37 (s, 2H); 4.25 (q, J=7.1, 2H), 3.86 (s, 3H); 1.28 (t, J = 7.1, 3H).
N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: 트리메틸 알루미늄 (0.41 mL, 헵탄 중 2.0 M, 0.83 mmol)을 CH2Cl2(5 mL)중의 2'-t-부틸아미노술포닐-4-아미노-[1,1']-비펜-4-일 (50.6 mg, 0.166 mmol)에 가하였다. N2하의 실온에서 75 분 동안 교반한 후, CH2Cl2(2 mL)중의 에틸 1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-lH.피라졸-5-카르복실레이트 (47 mg, 0.139 mmol)를 가하고, 생성 용액을 70 시간 교반하였다. 2M HC1를 적가함으로써 반응물을 조심스럽게 켄칭시키고, H20로 희석시키고, CH2Cl2중으로 추출하였다. 상기 유기층을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. 조생성물을 C-18 역상 칼럼상의 예비 HPLC(10-90% Me0N/H20/0.05% TFA)에 의해서 목적 생성물을 얻었다(80 mg, 100%).1H NMR (CDC13)δ 8.16 (d, J= 8. 1, 1H) ; 7.76 (br s, 1H) ; 7.49 (m, 8H) ; 7.27 (m, 1H) ; 7.08 (m, 1H); 7.01 (d, J = 8.8. 2H); 4.41 (s, 2H); 3.87 (s, 3H); 2:96 (s,3H); 1.02 (s, 9H).
N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드: N-(2'-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드 (80 mg, 0.15 mmol)를 2 mL TFA중에 용해시키고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 생성물을 C-18 역상 칼럼상의 예비 HPLC (10-90% Me0N/H20/0.05% TFA)에 의해 정제하여 백색 분말을 얻었다 (47 mg, 58%).1H NMR (CDC13)δ 8.16 (d, J=8.1, 1H); 8.06 (br s, 1H); 7.60 (m, 4H); 7.44 (m, 4H); 7.33 (m, 1H); 7.09 (br S, 1H) ; 7. 01 (d, J=9.1, 2.H) 4.43 (s, 2H) ; 4.38 (br s, 2H) 3.87 (s, 3H); 2.97 (s,3H). HRMS m/z 541.1137 (M + H)+.
실시예 66
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리미딘-2-일)카르복시아미드
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리미딘-2-일)카르복시아미드: 이 물질은 커플링 단계 동안, 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 대신 2-아미노-5-(2-메탄술포닐)페닐)피리딘이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 518.110986, 실측치: 538.108715.
실시예 67
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-카르복실-2-카르보메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드
N-(4-니트로벤조일)-2-카르보메톡시피롤리딘: 0 ℃에서 CH2Cl2(100 mL)중의 피리딘 (10.1 g, 12.7 mmol)와 함께 To 2-카르보메톡시피롤리딘 (d,l-프롤린 메틸에스테르, 1.64 g, 12.7 mmol)에 CH2Cl2(25 mL)중의 4-니트로벤조일 클로라이드 (2.36 g, 12.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 실리카겔 플래쉬 칼럼에 적용시킨 후, 2:1 헥산:EtOAc 내지 1:2 헥산:EtOAc 구배로 용출시켰다. 따라서, 1.3 g의 표제 화합물을 단리하였다; LRMS (M+H)+ m/z = 279.
N-(4-아미노벤조일)-2-카르보메톡시피롤리딘: 10% Pd-C (0.10 g)와 함께 MeOH (50 mL)중의 N-(4-니트로벤조일)-2-카르보메톡시피롤리딘 (O.54 g, 1.94 mmol)를 H2기체 분위기 (50 psi)하에 4 시간 동안 진탕시켰다. 반응물을 셀라이트의 플러그를 통하여 여과시키고, 증발시켜 0.41 g의 아닐린을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z = 249.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-2-카르보메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드: 이 화합물은 커플링 단계 동안, 2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘 대신 N-(4-아미노벤조일)-2-카르보메톡시피롤리딘을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 건조 및 용매 제거 후, 조생성물 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 462.190320, 실측치: 462.188795.
실시예 68
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-카르복실-3-아미노피롤리디노)페닐)카르복시아미드
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-카르복실-3-아미노피롤리디노)페닐)카르복시아미드: CH2Cl2중의 Et3N (0.05 g, 0.5 mmol)와 함께 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-히드록시피롤리디노)페닐)카르복시아미드(실시예 21에서 제조됨, 0.14 g, 0.33 mmol)에 메탄술포닐 클로라이드 (0.057 g, 0.05 mmol)를 가하였다. 18 시간 후, 반응을 종결하고, 이를 증발시키고, EtOAc중에 용해시키고, 1N HC1로 세척한 후 건조 증발시켰다. 따라서, 0.21 g의 메탄술포네이트를 얻었다; LRMS (M-S02CH3)' m/z = 403.
DMF (10 mL) 중의 상기 제조된 메탄술포네이트(0.17 g, 0.35 mmol) 및 아지드화나트륨(0.11 g, 1.76 mmol)를 60 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 염수를 냉각시킨 반응 혼합물에 가하고, 상기 현탁액을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 합한 추출물울 물 (5x)로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 0.10 g의 아지드를 얻었다: LRMS (M-N2)+ M/z 418.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-아미노피롤리디노)페닐)카르복시아미드: 10% Pd-C와 함께 MeOH (20 mL)중의 상기 아지드(0.10 g, 0.22 mmol)를 H2기체 분위기 (1 atm)하에 교반하였다. 2 시간 후, 반응물을 N2로 펄징시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 증발시켰다. 조생성물 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 133.4 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 420.203565, 실측치: 420.203373.
실시예 69
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드
4-(N-카르복실-3-메톡시피롤리디노)아닐린: 0 ℃에서 디클로로메탄 (50 mL) 중의 3-히드록시피롤리딘 염화수소 (1.63 g, 14.9 mmol) 및 트리에틸아민 (1.51 g, 14.9 mmol)을 디클로로메탄 (50 mL) 중의 p-니트로벤조일 클로라이드 (2.5 a, 12.4 mmol)에 가하였다. 반응물을 증발 건조시켜 상기 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액을 1N 염산 용액 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발시켜 2.22 g의 생성물을 얻었다; LRMS (M+H)l m/z: 237.
THF (30 mL)중의 NaH (광유 중 60% 현탁액 0.16 g, 6.89 mmol)의 현탁액에 THF (10 mL)중의 상기 제조한 히드록시 화합물(0.65 g, 2.75 mmol) 용액을 적가하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 메틸요오디드(0.43 g, 3.03 immol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반시켰다. 반응물을 Et2O로 희석시키고, 0.5N NH4Cl 및 염수로 세척한 후, 건조 및 증발시켜 메틸 에테르를 얻었다(0.47 g); LRMS (M+H)+ m/z = 251.
10% Pd-C (0.05 g)와 함께 MeOH (50 mL) 중의 메틸 에테르 (0.42 g, 1.68 mmol)를 H2기체 분위기 (1 atm)하에 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 N2로 펄징시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 증발시켜 0.28 g의 아닐린을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z = 221.
3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드: 이 화합물은 커플링 단계 동안, 2-아미노-5-(N-피롤리디노카르보닐)피리딘 대신 4-(N-카르복실-3-메톡시피롤리디노)아닐린이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 19에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 건조 및 용매 제거 후, 조생성물 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 40.2 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 434.195406, 실측치: 434.194469.
실시예 70
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2'-아미노술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2'-아미노술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드: 상기 물질은 커플링 단계 동안, 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 대신 2-아미노-5-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)피리딘이 치환되는 것을 제외하고는, 실시예 15에 기재된 방법에 따라서 제조하였다. 1 시간 동안 TFA중에서 환류하에 커플링 생성물을 가열함으로써 t-부틸술폰아미드기를 제거하고, 그 후, 진공하에 증류하여 TFA를 제거하였다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 518.110986, 실측치: 518-112930.
실시예 71
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-아미디노)페닐)카르복시아미드· TFA
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-아미디노)페닐)카르복시아미드: 0 ℃에서 CH2Cl2(20 mL)중의 3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (실시예 15, 0.6 g, 2.1 mmol)에 CH2Cl2(2M 용액, 1.6 mL, 3.15 mmol)중의 옥살릴 클로라이드 및 수 방울의 DMF를 가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 수 시간 동안 펌핑시켜 마지막 남은 미량의 HC1를 제거하였다. 산 클로라이드를 CH2Cl2(40 mL) 중의 p-아미노벤조니트릴 (0.3 g, 2.52 mmol) 및 DMAP (0.77 g, 6.3 umol)와 합하여 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 그 후, 1N HCl 및 EtOAc사이에 분배하였다. EtOAc층을 건조 증발시켜 0.79 g의 조생성물을 얻었다. 3:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카 칼럼상의 HPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하고, 25 mL의 분획물을 수집하였다. 0.45 g의 목적하는 니트릴을 분획 30-65으로부터 얻었다; mp 188.2, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 386.099081, 실측치: 386.098101.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(O-메틸)포름이미노)페닐)카르복시아미드 · HCl: O ℃에서 포화될 때까지 무수 MeOAc (25 mL) 및 무수 MeOH (5 mL)중의 무수 HCl 기체의 스트림을 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-시아노)페닐)카르복시아미드 (225 mg, 0.58 mmol)의 용액을 통과시켰다. 18 시간 동안 10 ℃에서 정치한 후, 단단히 막혀진 플라스크를 개봉하고 진공하에 증류시킴으로써 용매를 제거하였다. 잔사를 무수 Et2O와 함께 반복 증발시킨 후, 수 시간 동안 펌핑하여 마지막 남은 미량의 HC1를 제거하였다.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-아미디노)페닐)카르복시아미드 · TFA: 상기 제조된 이미데이트 (0.58 mmol)를 무수 MeOH (10 mL)중에 용해시키고, (NH4)2CO3(0.32 g, 3.33 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해서 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 232.5, HRMS(M+H)+ 계산치 m/z: 404.133435, 실측치: 404.132331.
실시예 72
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드· TFA
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드· TFA : 상기 제조된 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(O-메틸)포름이미노)페닐)카르복시아미드·HCl (실시예 71, 0.58 mmol)를 무수 MeOH (10 mL) 중에 용해시키고, 피롤리딘 (0.12 g, 1.74 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 89.5, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 458.180385, 실측치: 458.183032.
실시예 73
3-트리플루오로메틸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))-1-(4-메톡시페닐)피롤로[3,4-d]피라졸-4,6-(1H, 5H)-디온
1,1,1-트리플루오로아세트알데히드-N-(4-메톡시페닐)히드라존 : EtOH (100 mL)중의 1,1,1-트리플루오로아세트알데히드 에틸 헤미아세탈 (4.9 g, 34.17 mmol) 및 4-메톡시페닐히드라진 HCl (4.97 g, 28.48 mmol)의 혼합물을 환류시킨 후, 주위 온도로 냉각시키고, 이때 모든 화합물은 용해되었다. 반응물을 증발 건조시키고, 5.34 g의 흑색 오일을 얻고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다;LRMS (M+H)+ m/z = 219.2.
1,1,1-트리플루오로아세토일 브로마이드-N-(4-메톡시페닐)히드라존: 0 ℃에서 DMF (25 mL)중의 상기 제조된 흑색 오일 (0.87 g, 4 mmol)에 N-브로모숙신이미드 (0.72 g, 4 mmol)을 조금씩 가하였다. 2 시간 내에 반응을 완결하였다(TLC, 3:1 헥산:EtOAc). 반응물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 염수(5x)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 0.69 g의 생성물을 흑색 오일로서 얻었다. 상기 물질을 추가 정제없이 사용하였다.
4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)브로모말레이미드: 브로모말레산 무수물 (0.29 g, 1.65 mmol)을 THF (10 mL)중의 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)아닐린 (0.5 g, 1.65 mmol)에 가하였다. 1 시간 후, 상기 용액을 0 ℃로 냉각시키고, N-메틸모르폴린 (0.2 g, 1.98 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트(0.27 g, 1.98 mmol)를 가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18시간 동안 교반시켰다. 반응물을 증발시키고, EtOAc 중에 용해시키고 1N HC1로 세척하고, 건조 및 증발시켰다. 생성물을 3:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카 200 g의 칼럼상 MPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하여 95 mL의 분획물을 수집하였다. 분획물 35-65로부터 목적 생성물(0.39 g)을 단리하였다;HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 462.024890, 실측치: 462.025783.
3-트리플루오로메틸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))-1-(4-메톡시페닐)피롤로[3,4-d]피라졸-4,6-(1H, 5H)-디온 : 1,1,1-트리플루오로아세토일 브로마이드-N-(4-메톡시페닐)히드라존 (0.68 g, 2.29 mmol) 및 4-(2-N-t-부틸아미노술포닐)페닐)브로모말레이미드 (0.2 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 톨루엔 중의 Et3N (0.35 g, 3.45 mmol)와 함께 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 1N HC1로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 0.35 g의 조생성물을 얻었다. 3:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카겔 200 g의 칼럼상 MPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하여 25 mL의 분획물을 수집하였다. 분획물 35-58로부터 순수한 물질(0.15 g)을 단리하였다; mp 196.1 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 653. 165176, 실측치: 653.166000.
3-트리플루오로메틸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))-1-(4-메톡시페닐)피롤로[3,4-d]피라졸-4,6-(1H, 5H)-디온 : 상기 생성물(0.15 g, 0.25 mmol) 을 TFA 중에서 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켜 0.14 g의 조 물질을 얻었다. 조질의 생성물을 2:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카겔 200 g의 칼럼상 MPLC에 의해서 추가의 정제시켜 25 mL의 분획물을 수집하였다. 분획물 55-90을 합하여 소량의 Et2O로 연마하였다. 이 공정 결과, 0.06 g 의 순수한 물질을 얻었다; mp 210.7 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 543.095002, 실측치: 543.097942.
실시예 74
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보메톡시-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드:
및 실시예 75
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-히드록시메틸-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드:
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보메톡시-(N-(2'-N-t-부틸-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 및 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-히드록시메틸-(N-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: AcCN (30 mL)중의 3-트리플루오로메틸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))-1-(4-메톡시페닐)피롤로[3,4-d]피라졸-4,6-(1H, 5H)-디온 (0.37 g, 0.62 mmol)을 0 ℃에서 MeOH (20 mL)중의 NaBH4(0.096 g, 2.48 mmol) 용액에 적가하였다. 1 시간 내에 반응을 완결하였다(TLC, 3:1 헥산:EtOAc). 이를 증발시키고, EtOAc중에 용해시키고 1N HC1로 세척하였다. 상기 유기층을 건조 증발시켜, 표제 화합물의 혼합물을 얻었다(0.37 g). 이 혼합물을, 2:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카겔 400 g의 칼럼상 MPLC에 의해서 분리하였고, 25 mL의 분획물을 수집하였다. 분획물 50-66으로부터, 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)1H-피라졸-5-카르보메톡시-(N-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드 (0.15 g)를 단리하였다; HRMS (M+Na)+ 계산치 m/z: 653.165761, 실측치: 653.164400.
분획물 69-100으로부터, 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-히드록시메틸-(N-(2'-N-t-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드(0.12 g)를 단리하였다;HRMS (M+Na)+ 계산치 m/z: 625.170847, 실측치: 625.169900.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보메톡시-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드: 분획물 50-66으로부터 생성물(0.15 g)을 1 시간 동안 TFA 중에서 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켜 0.14 g의 조 물질을 얻었다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 실시예 74의 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 233.3 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 575.121216, 실측치: 575.120500.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-히드록시메틸-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드: 분획물 69-100으로부터 생성물(0.12 g)을 1 시간 동안 TFA 중에서 가열 환류시켰다. 반응물을 냉각시키고, 증발시켜 0.11 g의 조 물질을 얻었다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 실시예 75의 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 115.4 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 547.126302, 실측치: 547.124400.
실시예 76
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-2-플루오로(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드 ·TFA
3-플루오로-4-니트로벤즈아미드: 벤젠 (100 mL)중의 DMF 몇 방울과 함께 3-플루오로-4-니트로벤조산 (5.0 g, 27 mmol) 및 SOC12(6.42 g, 54 mmol)을 3 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 건조 증발시킨 후, Et2O로 수회 증발시켜 정제하였다. 수득율 5.56'g.
상기 제조된 산 클로라이드를 EtOAc (50 mL) 중에 용해시키고, 이를 0 ℃의 EtOAc(150 mL) 및 진한 NH40H (100 mL)의 이상(biphasic) 혼합물에 가하였다. 30 분 후, 상기 층들을 분리하고, 수층을 NaCl로 포화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 건조 증발시켜 4.85 g의 벤즈아미드를 얻었다; LRMS/ES-(M-H)-m/z = 182.9.
3-플루오로-4-아미노벤조니트릴: 3-플루오로-4-니트로벤즈아미드 (4 85 g, 26.4 mmol) 및 Et3N (5.34 g, 52.8 mmol)의 0 ℃ EtOAc (150 mL) 용액에 1,1,1-트리클로로아세틸 클로라이드 (5-28 g, 29.04 mmol)의 CH2Cl2(50 mL) 용액을 적가하였다. 반응을 2 시간 내에 완결하고(TLC, 1:1 헥산:EtOAc), 이를 1N HC1로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 4.1 g의 상응하는 니트릴을 얻었다.
EtOH/물 (80 mL/40 mL) 중의 상기 제조된 4-니트로벤조니트릴 유도체(4.1 g, 24.7 rmol)를 철 분말 (8.3,g, 148 mmol) 및 NH4Cl (0.83 g, 15.3 mmol)을 가하여 2 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 여과시키고 증발 건조시켰다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 2.68 g의 생성물을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z 137.0. 상기 생성물을 3:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카겔 360 g 칼럼상의 MPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하고, 25 mL의 분획물을 수집하였다. 분획물 128-195으로부터, 1.32 g의 순수한 생성물을 얻었다.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-2-플루오로-4-시아노)페닐)카르복시아미드: 0 ℃에서 CH2Cl2(100 mL)중의 3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (실시예 15, 1.13 g,. 3.95 mmol)에 CH2Cl2(2M 용액, 2.96 mL, 5.93 mmol) 중의 옥살릴 클로라이드 및 DMF 몇 방울을 가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고 18 시간 교반하였다. 반응물을 증발시키고, 수 시간 동안 펌핑하여 마지막 남은 미량의 HC1를 제거하였다.
산 클로라이드를 CH2Cl2(100 mL) 중의 3-플루오로-4-아미노벤조니트릴 (0.59 g, 4.35 mmol) 및 DMAP (1.45 g, 11.85 mmol)와 합하여 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시킨 후, 1N HCl 및 EtOAc 사이에 분배하였다. EtOAc층을 건조시키고 증발시켜 0.79 g의 조생성물을 얻었다. 추가로, 4:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카겔 360 g의 칼럼상 MPLC에 의해서 정제하여 25 mL의 분획물을 수집하였다. 분획물 91-133으로부터 0.83 g의 목적 니트릴을 얻었다. mp 160.6, LRMS (M+H)+ m/z 405.0.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2-플루오로-4-(O-메틸)포름이미노)페닐)카르복시아미드·HCl: 0 ℃에서 포화될 때까지 무수 HCl 기체의 스트림을 무수 MeOAc (50 mL) 및 무수 MeOH (10 mL)중의 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-시아노)페닐)카르복시아미드 (0.83 g, 2.05 mmol)의 용액을 통과시켰다. 18 시간 동안 10 ℃에서 정치한 후, 단단히 막혀진 플라스크를 개봉하고 진공하에 증류시킴으로써 용매를 제거하였다. 잔사를 무수 Et2O와 함께 반복 증발시킨 후, 수 시간 동안 펌핑하여 마지막 남은 미량의 HC1를 제거하였다.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2-플루오로-4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)카르복시아미드 · TFA: 상기 제조된 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2-플루오로-4-(O-메틸)포름이미노)페닐)카르복시아미드·HCl(2.05 mmol)를 무수 MeOH (15 mL)중에 용해시키고, 피롤리딘(0.44 g, 6.15 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해서 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 61.8 ℃, HRMS(M+H)+ 계산치 m/z: 476.170963, 실측치: 476.170693.
실시예 77
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-((2-프로필)메틸카르바모일)이미노)페닐)카르복시아미드
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-((2-프로필)메틸카르바모일)이미노)페닐)카르복시아미드 : 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2-플루오로-4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)카르복시아미드 · TFA(실시예 72, 0.311 g)를 1N NaOH (25 mL)에 가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2(2x35 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조 증발시켜 0.18 g (0.39 mol)의 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 CH2Cl2(20 mL)중에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, Et3N (0.08 go 0.78 nmol)를 가하였다. 이소부틸클로로포르메이트(CH2Cl2100 mL 중의 순수한 이소부틸클로로포르메이트 0.01 mol [1.3 mL]로부터) O.lN 용액의 냉각시킨 용액 4.4 mL (0.44 mmol)을 적가하고, 0 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, EtOAc 및 1N HC1사이에 분배하였다. EtOAc층을 건조 증발시켜 0.10 g의 조 물질을 얻었다. 이를 2:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카 칼럼상의 MPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하고, 25 mL의 분획물을 수집하고, 0.056 g의 순수한 생성물을 분획물 40-80으로부터 분리하였다; mp 90.1 ℃, HRMS(M+H)+ 계산치 m/z: 558.2345, 실측치: 558.2334.
실시예 78
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노)페닐)카르복시아미드
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노)페닐)카르복시아미드 : 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드· TFA(실시예 72, (0.332 g)을 1N NaOH (25 mL)에 가하고, 생성된 현탁액을 CH2Cl2(2x35 mL)로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 건조 증발시켜 0.18 g (0.39 mol)의 유리 염기를 얻었다. 유리 염기를 CH2Cl2(20 mL)중에 재용해시키고, 0 ℃로 냉각시키고, DMAP (0.095 go 0.78 nmol)를 가하였다. 메탄술포닐 클로라이드(CH2Cl2100 mL 중의 순수한 메탄술포닐 클로라이드 0.01 mol [0.78 mL]로부터) O.lN 용액의 냉각시킨 용액 4.2 mL (0.42 mmol)을 적가하고, 0 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 증발시키고, EtOAc 및 1N HC1사이에 분배하였다. EtOAc층을 건조 증발시켜 0.11 g의 조 물질을 얻었다. 이를 2:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카 칼럼상의 MPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하고, 25 mL의 분획물을 수집하고, 0.050 g의 순수한 생성물을 분획물 81-130으로부터 분리하였다; mp 117.2 ℃, HRMS(M+H)+ 실측치: 558.1381.
실시예 79
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-아미디노)페닐)메틸)카르복시아미드· TFA
α-아미노-4-시아노톨루엔: DMF (20 mL)중의 4-시아노벤질 브로마이드 (3 g, 15.3 mmol) 및 NaN3(1.99 g, 30.6 mmol) 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염수로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 추출물을 염수 (5x)로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 1.87 g의 벤질릭 아지드 생성물을 얻었다.
MeOH (50 mL) 중의 벤질릭 아지드(1.87 g, 11.84 mmol) 및 SnCl2-H20 (7.25 g, 32.2 mmol)를 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 증발 건조시킨 후, 잔사를 1N N NaOH중에 용해시키고 EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 염수로 세척하고 건조 증발시켜 0.83 g의 α-아미노-4-시아노톨루엔을 얻었다.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-시아노)페닐)메틸)카르복시아미드 : 0 ℃에서 CH2Cl2(30 mL) 중의 3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸(실시예 15, 0.4 g, 1.4 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.156 g, 1.54 mmol)에 이소부틸클로로포르메이트 (0.21 g, 1.54 mmol)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 교반하고, CH2Cl2(8 mL) 중의 0.203 g의 α-아미노-4-시아노톨루엔 (1.54 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 반응물을 1N HCl 및 1N NaOH로 세척하고, 건조 및 증발시켜 0.54 g의 조 물질을 얻었다. 2:1 헥산:EtOAc로 용출시키는, 플래쉬 실리카 200 g 칼럼상의 MPLC에 의해서 추가의 정제를 수행하고, 25 mL의 분획물을 수집하고, 0.32 g의 목적 니트릴을 분획물 61-120으로부터 분리하였다; mp 197.5 ℃, LRMS (M+H)+ m/z = 401.0.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((2-플루오로-4-(O-메틸)포름이미노)페닐)메틸)카르복시아미드 · HCl: O ℃에서 포화될 때까지 무수 HCl 기체의 스트림을 무수 MeOAc (25 mL) 및 무수 MeOH (5 mL)중의 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-시아노)페닐)카르복시아미드 (0.32 g, 0.8 mmol)의 용액을 통과시켰다. 18 시간 동안 10 ℃에서 정치한 후, 단단히 막혀진 플라스크를 개봉하고 진공하에 증류시킴으로써 용매를 제거하였다. 잔사를 무수 Et2O와 함께 반복 증발시킨 후, 수 시간 동안 펌핑하여 마지막 남은 미량의 HC1를 제거하였다.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-아미디노)페닐)메틸)카르복시아미드 · TFA: 상기 제조된 이미데이트 (0.4 mmol)를 무수 MeOH (15 mL)중에 용해시키고, (NH4)2CO3(0.192 g, 2.0 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반시킨 후, 증발 건조시켰다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해서 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 131.4, HRMS(M+H)+ 실측치: 418.1478.
실시예 80
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)메틸)카르복시아미드· TFA
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)메틸)카르복시아미드· TFA: 상기 제조한 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-(O-메틸)포름이미노)페닐)메틸)카르복시아미드 · HCl (실시예 79, 0.4 mmol)를 무수 MeOH (15 mL) 중에 용해시키고, 피롤리딘 (0.09 g, 1.2 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z: 472.3.
실시예 81
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-벤질)피페리딘-4-일)카르복시아미드· TFA
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-벤질)피페리딘-4-일)카르복시아미드· TFA : 0 ℃에서 THF (50 mL)중의 3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (실시예 15, 2.86 g, 10 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (1.01 g, 10 mmol)에 이소부틸클로로포르메이트 (1.36g, 10 mmol)를 가하였다. 반응물을 0 ℃에서 30 분 교반하고, 1.90 g의 1-벤질-4-아미노피레리딘 (10 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 반응물을 건조 및 증발시켜 1N NaOH중에 용해시킨 후, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 염수로 세척하고 건조 증발시켜 0.83 g의 4.36 g의 조 물질을 얻었다. n-부틸클로라이드로 재결정하여 1.16 g의 생성물을 얻었다; mp 120.8 ℃.
0.10 g 샘플을 Et2O중에 용해시키고 TFA를 가하여 TFA염을 생성하였다. Et2O 및 n-부틸클로라이드로 연마하여 0.015 g의 순수한 생성물을 얻었다; mp 175.6 ℃, HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 459.200, 실측치: 459.199.
실시예 82
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)카르복시아미드· TFA
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(피페리딘-4-일)카르복시아미드· HCl: CH2Cl2(40 mL)중의 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((벤질)피페리딘-4-일)카르복시아미드(실시예 81, 1.06 g, 2.31 mmol)를 1-클로로에틸클로로포르메이트 (0.5 g, 3.5 mmol)에 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반한 후, 증발 건조시켰다. 잔사를 MeOH (50 mL)중에 용해시키고, 1 시간 동안 가열 환류시켰다. 반응물을 증발시켜 0.8 g의 생성물을 얻었다; LRMS (M+H)+ m/z: 369.2.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)카르복시아미드· TFA : AcOH (20 mL)중의 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(피페리딘-4-일)카르복시아미드· HCl (0.21 g) 및 K2CO3(0.3 g)에 2-피콜릴 클로라이드 (0-16 g)를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc (3x)로 추출하였다. 추출물을 건조(MgSO4) 및 증발시켜 0.29 g의 조생성물을 얻었다, 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; LRMS (M+H)+. m/z:460.3.
실시예 83
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-메틸이미다조-1-일)페닐)피페리딘-4-일)카르복시아미드· TFA :
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-메틸이미다조-1-일)페닐)피페리딘-4-일)카르복시아미드· TFA : DMF (20 mL)중의 3-트리플루오로메틸-5-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸 (실시예 15, 0.20 g, 0.7 mmol), BOP (0.44 g, 1 nmol), Et3N (0.1 g, 1 mmol) 및 1-(4-아미노페닐)-2-메틸이미다졸 (0.17 9, 1 mmol)의 혼합물을 50-55 ℃에서 1 시간 가열하고, 주위 온도로 냉각시킨 후, 18 시간 교반하였다. 반응물을 물로 희석시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc 추출물을 물 (5x)로 세척하고, 건조 (MgSO4) 및 증발시켰다. 최종 생성물을 역상 C18 (60 Å)칼럼상의 0.05% 트리플루오로아세트산과 함께 물: 아세토니트릴 혼합물 구배로 용출시키는 HPLC에 의해 정제하여 순수한 표제 화합물 샘플을 얻었다; mp 103.7 ℃, HRMS (M+H)+ m/z: 442.188.
실시예 84
3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-메틸-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드
및 실시예 85
3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(4-메틸-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드
N-(4-니트로페닐)-5-메틸이미다졸: DMF (20 mL)중의 p-니트로플루오로벤젠 (2 g, 14 mmol)을 칼륨 카르보네이트 (8 g, 58 mmol) 및 4-메틸이미다졸 (1.2 g, 14 mmol)로 처리하였다. 18 시간 동안 환류 후, 반응 혼합물을 냉각시키고 감압하에서 농축시켰다. 잔사를 물로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 상기 유기층을 농축시키고, 잔사를 플래쉬-크로마토그래피 (메탄올/메틸렌 클로라이드, 0.5:9.5)에 의해 정제하여 1.8 g(62%)의 p-니트로-4 메틸-이미다졸-1-일을 레지오이소머의 7:1 혼합물로서 얻었다.
N-(4-아미노페닐)-5-메틸이미다졸: 주위 온도, 55 psi에서 20 시간에 걸쳐 Pd/C (10%) 0.1 eq.과 함께 MeOH:TFA(9.5:0.5) 중에서 환원시킨 후, 셀라이트 상에서 여과하여 1.4 g (93%)의 p-아미노-4 (5)-메틸-이미다졸-1-일을 얻었다.
3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-메틸-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드 및 3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드 혼합물의 제조: 아세토니트릴 (5 mL)중의 3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸카르복실산 (200 mg, 0.8 mmol) 용액을 과량의 티오닐 클로라이드로 처리하였다. 생성 혼합물을 2 시간 환류시키고, 냉각 농축시킨 후, 메틸렌 클로라이드 (5 mL) 중에 용해시키고 DMAP (0.22 mg, 1.8 mmol) 및 N-(4아미노페닐)-5-메틸이미다졸 (131 mg, 0.7 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 잔사를 물로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 잔사를 플래쉬-크로마토그래피 (메탄올/염화메틸렌, 0.5:9.5)에 의해 정제하여 3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-메틸-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드 및 3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(4-메틸이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드 혼합물을 얻었다. 최종 생성물을 A 80% 및 B 20%를 사용하는 용매 A (헥산) 및 용매 B(에탄올)를 7.5 mL/분으로 용출시키는 정상 HPLC에 의해서 정제하였다.
실시예 84 : 3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-메틸-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드 : 1H NMR (CDC13):2.19 (s, 3H), 2.,3,8 (s,.3H), 3.85 (s, 3H), 6.76 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 8.05 (s, 1H).
실시예 85 : 3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(4-메틸-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드 : 1H NMR (CDC13): 2.31 (s, '@1H), 2.36 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.71 (s, 1H), 6.94 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.58 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.23 (s, 1H).
실시예 86
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-카르보메톡시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드
부틸 글리옥실(4-니트로아닐리노)이민: 에틸 알코올 (50 mL)중의 p-니트로아닐린 (6.3 g, 53.4 mmol) 용액을 n-부틸 글루옥실레이트(8 g, 53.8 rnmol)로 처리하였다. 주위 온도에서 18 시간 동안 교반 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 물로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 상기 유기층을 농축하여 표제 화합물을 거의 정량적인 수득율로 얻었고, 이를 추가 정제없이 사용하였다.
4-아미노-(5-(카르보메톡시)이미다졸-1-일)벤젠: 메틸 알코올 (10 mL)중의 부틸 글리옥실(4-니트로아닐리노)이민 (1.6 g, 6.9 nunol) 용액에 칼륨 카르보네이트 (1.9 g, 13.9 mmol) 및 토실메틸 이소시아네이트 (2.3 g, 11.8 mmol)를 가하였다. 상기 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 감압하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 포화 나트륨 클로라이드 용액으로 처리하고, 혼합물을 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 농축하고, 메틸 알코올로 연마하였다. 침전물을 수집하고, 건조하여 중간체 4-니트로-(5-(카르보메톡시)이미다졸-1-일)벤젠 (1.5 g, 94%)를 얻었다. MS (ES) m/z (비교 농도), 249 (M+, 100).
실시예 84에 기재된 방법을 따라서 4-아미노-(5-(카르보메톡시)이미다졸-1-일)벤젠으로의 환원을 수행하였다. MS (ES) m/z (비교 농도), 219 (M+, 100).
3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-카르보메톡시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드: 실시예 84 및 85에 기재된 방법을 따라서 4-아미노-(5-(카르보메톡시)이미다졸-1-일)벤젠 (152 mg, 0.7 mmol)의 용액을 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-카르보닐 클로라이드 (205 mg, 0.7 mmol)와 커플링하였다. 플래쉬 크로마토그래피 (메탄올/염화메틸렌, 1:9)에 의해 정제하여 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-카르보메톡시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드를 얻었다(70 mg, 20%) ; MS (ES) m/z (비교 농도), 486 (M+, 100).
실시예 87
3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르복시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드
3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르복시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드 : 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르보메톡시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드(147 mg, 0.3 mmol)를 THF 및 물의 4:1 혼합물에 현탁시키고, 0.5 mL의 물중 LiOH (37 mg, 0.9 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1 시간 교반시키고, 1N HC1로 중성화하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, MgSO4상에서 건조시키고 농축하여 산을 얻었다. 최종 생성물을 용매 혼합물 A (물:TFA, 99.5:0.5) 및 용매 혼합물 B (아세토니트릴:물:TFA, 90:9.5:0.5)를 용출시키되, A 100%에서 시작하여 60 분에 걸쳐 B 100%로 변화시키는 구배를 사용하는, 비덱(Vydec)(등록상표) C-18 칼럼상의 역상 HPLC에 의해 정제하였다; MS (ES) m/z (비교 농도), 471.9 (M+, 100).
실시예 88-90
조질의 산, 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4'-(5-카르복시-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드를 아세토니트릴중에 용해시키고 과량의 티오닐 클로라이드로 처리하고, 2 시간에 걸쳐 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하였다. 실시예 84 및 85에 기재된 방법에 따라서, 하기 특정의 아민과 커플링을 수행하였다. 최종 생성물을 용매 혼합물 A (물:TFA, 99.5:0.5) 및 용매 혼합물 B (아세토니트릴:물:TFA, 90:9.5:0.5)를 용출시키되, A 100%에서 시작하여 60 분에 걸쳐 B 100%로 변화시키는 구배를 사용하는, 비덱(Vydec)(등록상표) C-18 칼럼상의 역상 HPLC에 의해 정제하여, 실시예 88-90을 트리플루오로아세트산 염으로 얻었다.
실시예 88: 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-N-메틸카르바미드-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드: 과량의 N-메틸아민·HC1을 사용하여 제조함; 1H NMR (CDC13): 2.89 (d, J = 4.7 Hz, 3H),6.13 (m, 1H), 6.98 (d, i 9.1 Hz, 3H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H) , 7.37 (d, J 8.8 Hz, 2H), 7.48 (m, 3H) , 7.59 (s, 1H), 8.79 (s, 1H).
실시예 89: 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(4-(5-카르바미드-이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드: 산 클로라이드의 0 ℃ CH2Cl2용액을 NH3기체로 포화시킴으로서 제조됨; MS (ES) m/z (비교 농도), 468.9 (M+, 100)
실시예 90: 3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸S-(N-(4-(5-메틸술포닐카르바미드-1-이미다졸)페닐)카르복시아미드: 메탄 술폰아미드 를 아민 성분으로서 사용하여 제조됨; MS (ES) m/z (비교 농도), 546.9 (M+, 100)
실시예 91
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트: CC14(250 mL) 중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (1.58 g, 7.1 mmol)의 용액에 NBS (1.5 g, 8.5 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (73 mg, 4 mmol%)를 가하였다. 혼합물을 탈기시키고, 질소로 충전시킨 후, 질소하에 18 시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(100 mL)로 희석시키고, 10% NaOH(20 mLx3), 물 (20 mLx3), 및 염수 (10 mLx2)로 희석시키고, MgSO4상에서 건조시키고, 여과 및 농축하여 조질의 1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (2-4 g)를 얻었다. 수성 DMSO (75%, 40 mL) 중의 상기 조질 용액에 Cu20 (1.5 g, 10.5 mmol)을 가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 교반하였다. 혼합물을 여과하여 과량의 Cu2O를 제거하고, 여과물을 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르층을 염수 (10 mLx5)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과 및 농축시키고, EtOAc/CH2Cl2(1 대 1)로 용출시키는 실리카겔 칼럼의 크로마토그래피 로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.5 g, 81% 수득율). ESMS (M+H)+ m/z: 277.
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 : O℃에서 CH2Cl2(20 mL)중의 4-(피롤리디닐-온)아닐린 (390 mg, 2.05 mmol) 용액에 AlMe3(헥산 중 2M, 3 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분 교반하고, CH2Cl2(5 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (560 mg, 2.05 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 밤새 교반하고, 물 (5 mL)로 켄칭시키고. 셀라이트 패드를 통하여 여과시켜 Al(OH)3을 제거하였다. 상기 여과물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 여과, 농축하고, 용매 구배(CH2Cl2대 EtOAc)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물 (570 mg, 67% 수득율)을 얻었다; ESMS (M+Na)+ m/z: 443. HRMS (M+H)+ 계산치 m/z: 420.1798, 실측치: 420.1771.
실시예 92
1-(4'-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드
THF (20 mL)중의 1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-((4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 6 (140 mg, 0.33 mmol) 용액에 MnO2(435 mg, 4.95 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 12 시간 환류시켰다. 혼합물을 여과하여 과량의 MnO2를 제거하고, 상기 여과물을 농축하여 실시예 92를 백색 고체로서 얻었다(138 mg, 100%). ESMS (M+H)+ m/z: 419.
실시예 93
1-(4'-메톡시페닐)-5-N-(4-(피롤리디노카르보닐)아닐리드)-1H-피라졸-3-일-카르복실산
1-(4'-메톡시페닐)-5-N-(4-(피롤리디노카르보닐)아닐리드)-1H-피라졸-3-일-카르복실산 : 0 ℃에서 H20 (0.5 mL)중의 AgNO3(34 mg, 0.2 mmol)용액에 NaOH (16 mg, 0.4 mmol) 및 MeOH (0.5 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-N-((4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 (실시예 92, 42 mg, 0. 1 mnol)를 가하였다. 실온에서 30 분 교반한 후, 혼합물을 진한 HCl (35 mL)으로 조심스럽게 pH 2까지 산성화시키고, 농축시켜 잔사를 얻고, 이를 용매 구배 (CH2Cl2대 EtOAc)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(25 mg, 58%). ESMS (M+Na)+-m/z: 456.9.
실시예 94
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르보복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르보복시아미드 : MeOH (1 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-N-((4'피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 (실시예 92, 42 mg, 0.1 mmol)에 KCN (7-8 mg, 0.12 mmol), HOAC (7.2 mg, 0.12 mmol) 및 MnO2 (120 mg, 0.83 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 12 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석시키고, 물 (10 mLx3) 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시켰다. 상기 용액을 여과 농축하고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (38 mg, 85% 수득율). ESMS (M+Na)+ m/z: 471.
실시예 95
1-(4'-메톡시페닐)-3-시아노메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르보복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-시아노메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르보복시아미드: CH2Cl2(15 mL) 중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-((4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 (120 mg, 0.29 mmol)용액에 MsCl (48 mg, 0. 43 nmiol) 및 Et3N (44 mg, 0.43 mmol)을 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 생성 혼합물을 농축하였다. DMF (3 mL) 중의 잔사 용액을 NaCN (43 mg, 0.87 mmol)으로 처리하고 16 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc (50 mL) 및 물 (5 mL)을 가하고, EtOAc층을 염수 (10 mLx5)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하여, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(57 mg, 46%). ESMS (M+Na)@ m/z: 430.
실시예 96
2-(1'-(4";-메톡시페닐)-5'-(4";-피롤리디노카르보닐)아닐리드-1H-피라졸-3'-일)아세트산
2-(1'-(4";-메톡시페닐)-5'-(4";-피롤리디노카르보닐)아닐리드-1H-피라졸-3'-일)아세트산 : 1-(4'-메톡시페닐)-3-시아노메틸-1H-피라졸-5-N-((4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 (27 mg, 0.063 mmol)에 6N HCl (1 mL)를 가하고, 생성 혼합물을 75 ℃에서 16 시간 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 상기 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시켜 EtOAc 중의 20% MeOH로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(2 mg, 7%). MS(ES-) (M-H)+ m/z: 447.
실시예 97
1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: 0 ℃에서 CH2Cl2(40 mL) 중의 4-(2'-tert-부틸아미노술포닐페닐)아닐린 (1.33 g, 4.3 mmol)용액에 AlMe3(헥산 중 2M, 6.5 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 교반한 후, CH2Cl2(5 mL) 중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-에틸카르복실레이트 (1.09 g, 3.95 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 6 시간 환류시키고, 물 (5 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 상기 여과물을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과, 농축, 및 용매 구배(CH2Cl2대 EtOAc 대 10% MeOH/EtOAc)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다(1.8 g, 85%). ESMS (M+H)+ m/z: 535.
1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 : CH2Cl2(100 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (880 mg, 2.49 mmol)에 PBr3(675 mg, 2.49 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물 실온에서 2 시간 교반하고, 농축하였다. 잔사를 TFA (10 mL)로 처리하고, 2 시간 환류시킨 후, 농축하였다. 잔사를 EtOAc (50 mL) 및 물(5 mL)중에 용해시켰다. EtOAc층을 염수(10 mL)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축시킨 다음, 용매 구배 (헥산 대 EtOAc)로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다(800 mg, 90%). ESMS (m+H)+ m/z: 541/543.
실시예 98
1-(4'-메톡시페닐)-3-아미노메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-아미노메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 : 혼합 용매 (EtOH/CH3CN/H20 = 10:5:1, 20 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(140 mg, 0.259 mmol) 용액에 NaN3(50.5 mg, 0.776 mmol)을 가하였다. 16 시간 동안 환류 수, 생성 용액을 실온으로 냉각시켰다. MeOH (4 mL)중의 SnCl2-2H20 (350 mg, 1.55 mmol) 용액을 상기 용액에 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1N NaOH로 pH 8-9까지 중성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 농축시키고, CH2Cl2중의 20% MeOH로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(126 mg, -100%). ESMS (M+H)+ m/z: 478.1.
실시예 99
1-(4'-메톡시페닐)-3-(N-메틸술포닐아미노)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-(N-메틸술포닐아미노)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 : CH2Cl2(1 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-아미노메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (15 mg, 0.031 mmol) 용액에 MsCl (3.6 mg, 0.035 mmol) 및 Et3N (4.7 mg, 0.047 mmol)을 가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 생성 혼합물을 농축시키고, EtOAc-CH2Cl2(1:1)로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(12 mg, 70%). HRMS (M-,H)+ 계산치 m/z: 556-1324, 측정치 556.1320.
실시예 100
1-(4'-메톡시페닐)-3-(이미다졸-1-일)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-(이미다졸-1-일)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드: CH2Cl2(2 mL)중의 1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (30 mg,0.055 mmbl)에 이미다졸 (12 mg, 0.176 mg)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 8 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고, CH2Cl2/EtOAc (1:3)로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트에 의해서 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESMS (M+Na)+ m/z: 528.5.
실시예 101
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
및 실시예 102
1-(4'-메톡시페닐)-3-트리플루오로아세틸히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 및 1-(4'-메톡시페닐)-3-트리플루오로아세틸히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 혼합물의 제조 : 1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시l메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (40 mg, 0.075 mmol)에 CH2CH2(6 mL)중의 25% TFA를 가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 교반하였다. 혼합물을 농축하고 예비 HPLC에 의해 정제하여 실시예 101 :1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4- 일)카르복시아미드(8 mg, 22%); 및 실시예 102 : 1-(4'-메톡시페닐)-3-트리플루오로아세틸히드록시메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(18 mg, 42%)를 얻었다. : ESMS (M+H)+ m/z: 575.
실시예 103
1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1N-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸: DMF (25 mL)중의 2-브로모-5-메톡시페닐 메틸카르복실레이트 (4.9 g, 20 mmol) 용액에 3-메틸-5-트리플루오로메틸이미다졸 (3.0 g, 20 mmol), CuBr (1 g, 7 mmol), 및 K2CO3(2.76 g, 20 mmol)을 가하였다. 혼합물을 110 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, EtOAc (150 mL)로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 상기 여과물을 물 및 염수 (10 mLx5)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과, 농축 및 헥산-CH2Cl2(1:1)와 함께 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1N-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸을 얻었다 (3.17 g, .51%). ESMS (M+H)+ m/z: 315.
1N-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 : CC14(150 mL)중의 1N-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-5-메틸피라졸(2-54 g, 8.09 mmol) 용액에 NBS (2.88 g, 16-18 mmol), 벤조일 퍼옥시드 (31 mg, 0.12 mmol), 및 AIBN (123 mg, 0.44 mmol)를 가하고, 혼합물을 탈기시킨 후, 질소로 충전시켰다. 질소하 24 시간 환류 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 상기 여과물을 농축하여 조질의 오일을 얻었다. CH3CN (50 mL) 및 물 (20 mL) 중의 조질 오일 용액에 KMnO4(1.8 g, 11.4 mmol)를 가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 1.5 시간 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. Na2SO3(물 15 mL 중 5 g) 및 NaHCO3(물 15 mL 중 5 g) 5.5 g in TO mL of 물)의 용액을 가하고, 생성 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 상기 여과물을 에테르로 추출하고, 수성물질층을 진한 HCl으로 pH 2까지 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 염수 (10 mL)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 여과 및 농축하여 순수한 1N-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-카르복실산을 얻었다 (1.2 g, 43.1%). ESMS (M+H)+ m/z: 345.
1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 : DMF (5 mL) 중의 1N-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (344 mg, 1 mmol)을 피브롭(PyBrop) (559 mg, 1. 2 rmnol)에 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (288 mg, 2.5 rmol)을 가한 후, 생성 혼합물을 10 분 교반하고, 4-(2'-메틸술포닐페닐)아닐린(265 mg, 1 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 교반하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고, 1N HC1(20 mLx2), 10% NaHCO3 (20mLx2), 물 (10 mL) 및 염수 (20 mLx4)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(20 mL)중에 용해시키고 DOWAX(L g)로 30 분 처리하였다. 혼합물을 여과시키고, 상기 여과물을 용매 구배 (CH2Cl2대 EtOAc)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 얻었다(430 mg, 73%). ESMS (M+H)+ m/z: 592.
실시예 104
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
MeOH (10 mL)중의 1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (290 mg, 0.49 mmol)에 수성 NaOH ( 5 mL 물 중 0.39 g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 교반하였다. 에테르로 추출한 후, 생성된 수성 용액을 진한 HCl으로 pH 2까지 조심스럽게 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고, 농축시키고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다(110 mg, 50 %). ESMS (M+H)+ m/z: 578.
실시예 105
1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
DMF(5 mL) 중의 1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (344 mg, 1 mmol)에 피브롭 (559 mg, 1.2 mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민 (288 mg, 2.5 mmol)을 가하고, 생성 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 4-(2'-tert-부틸아미노술포닐페닐)아닐린 히드로클로라이드 염 (358 mg, 1 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물 을 90 ℃에서 16 시간 동안 교반하고, EtOAc (100 mL)로 켄칭시켰다. 혼합물을 1N HCl (20 mLx2), 10% NaHCO3 (20 mLX2), 물 (10 mL), 및 염수 (20 mLx4)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2(20 mL) 중에 용해시키고 도웩스(DOWEX) (1 g)로 30 분 동안 처리하고 여과하였다. 상기 여과물을 용매 구배 (CH2Cl2대 EtOAc)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드를 얻었다 (550 mg, 85%). ESMS (M+H)l m/z: 649.
1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(200 mg)에 TFA (5 mL)를 가하고, 생성 용액을 2 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축시키고, CH2Cl2중의 10% EtOAc로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트 상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (160 mg, 87%) ESMS (M+H)+ m/z: 593.
실시예 106
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐)카르복시아미드
MeOH (5 mL)중의 1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(350 mg, 0.54 mmol) 용액에 수성 NaOH (5 mL 물 중 90 mg)를 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 에테르로 추출하고, 생성된 수성 용액을 조심스럽게 진한 HCl로 pH 2까지 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축하고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해서 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다 (210 mg, 61.3 %). ESMS (M+H)@ m/z: 635.
실시예 107
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐페닐)페닐)카르복시아미드(210 mg, 0.33 mmol)에 TFA(5 mL)를 가하고, 생성 용액을 1 시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 농축하고, EtOAc 중의 10% MeOH로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다 (190 mg, 99%). ESMS (M+H)+ m/z: 579.
실시예 108
1-(4'-메톡시-2'-히드록시메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
0 ℃에서 THF (5 mL)중의 1-(4'-메톡시-21-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐페닐)-페닐)카르복시아미드(210 mg, 0.36 mol)에 N,N-디이소프로필에틸아민 (62 mg, 0.54 mmol) 및 이소프로필클로로포르메이트(신선하게 증류됨, 46 mg, 0.38 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. NaBH4(30 mg, 0.79 mmol)를 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl로 켄칭시키고, 30 분 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 증류시키고, 상기 유기층을 물 및 염수로 세척하고 Na₂SO₄상에서 건조시키고, EtOAc로 용출시키는 실리카겔 TLC 플레이트상에서 정제하여 표제 화합물을 얻었다(75 mg, 37%). ESMS (M+Na)+ m/z: 586.9.
실시예 109 내지 115
1N-(4'-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-5-일)에틸카르복실레이트: 80 ℃에서 HOAc (300 mL)중의 4-메톡시페닐히드라진 (8.65 g, 50 mmol) 용액에 옥심 (에틸 2-N-(메톡시)이미노-4-옥소펜타노에이트 (실시예 1), 6 g, 32 mmol)를 가하고, 혼합물을 18 시간 동안 환류시키고 농축하였다. 잔사를 EtOAc (300 mL)중에 용해시키고, 10% NaOH (100 mL), 물 (100 mLx2), 및 염수 (20 mLx2)로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 농축하고, CH2Cl2로 용출시키는 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 부분 정제된 생성물을 얻었고, 이를 헥산 중에서 재결정하여 표제 화합물을 얻었다(10.5 g, 80%) . ESMS (M+H)+ m/z: 261.
1N-(4'-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-5-일)카르복실산: THF (50 mL)중의 1N-(4'-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-5-일)에틸카르복실레이트 (5.9 g, 22.7 mmol) 용액을 1N NaOH (50 mL)로 처리하고, 실온에서 24 시간 교반하였다. 혼합물의 수성층을 진한 HCl를 가하여 pH 2로 조심스럽게 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. EtOAc층을 건조하고 농축하여 용매 구배 (CH2Cl2대 EtOAc)의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피하여 표제 화합물을 얻었다 (3.7 g, 66.3%). ESMS (M-H)+ m/z: 245.
라이브러리를 통하여 실시예 109-115의 제조 : CH3CN (30 mL) 중의 1N-(4'-메톡시페닐)-3-메틸피라졸-5-일)카르복실산 (450 mg, 1.94 mmol)에 SOC12(1.4 g, 11.6 mmol)를 가하고, 생성 혼합물을 1.5 시간 동안 환류시키고, 농축하였다. THF (38 mL)중의 잔사 용액을 몇부분으로 나누고, 96 웰 폴리필트로닉스 필터 플레이트의 THF 11 mL/well) 중의 아닐린 또는 아민 (0.1 mmol/샘플/웰) 및 DMAP (12.4 mg/well)용액에 가하였다. 반응 혼합물을 포함하는 96 웰 폴리필트로닉스 필터 플레이트 혼합물을 실온에서 2 일 진탕하였다. 각 용액/웰에 DMAP (12.4 mg/웰) ) in-현탁액을 가하고, 생성 혼합물을 1 시간 동안 진탕하였다. 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 조심스럽게 수집하고, 진공하에 건조하여 라이브러리를 얻었다.
실시예 109
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-sec-부틸)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 404.
실시예 109
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-sec-부틸)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 404.
실시예 110
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(3";-메틸-3";-피라졸린-5";-온-2";-일)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 364.
실시예 111
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(6";-메틸벤조티아졸-2";-일)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 455.
실시예 112
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(3',4'-디브로모페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 464.
실시예 113
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-n-부틸)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 464.
실시예 114
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(4";-메틸피페리디노)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 405.
실시예 115
1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(2";-메틸이미다졸-1";-일)페닐)카르복시아미드 : ESMS (M+H)+ m/z: 388.
실시예 116
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시(N-메틸이미다조-2-일)페닐)카르복시아미드
파트 A. 레겔, 에프(Regel, F) 등의 문헌[Liebigs Ann. Chem. (1977) 145]의 방법에 의해서 4-니트로벤조일 클로라이드 및 1-메틸이미다졸로부터 제조된 4-니트로-1-(2'-N-메틸이미다조일)벤젠 (0.58 g, 2.51 mmol)을 에탄올 (50 mL), 트리플루오로아세트 산 (1 ml:) 및 탄소상 10% 팔라듐 (60 mg)에 가하였다. 혼합물을 40 psi의 파르상에서 0.5 시간 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하였다. 회수된 아닐린 염을 물 중에 용해시키고 에테르로 추출하였다. 수성물질층을 1N NaOH로 염기성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켜 0.35 g (70%)의 아닐린을 얻었다. MS (AP+) 20'61.1 (M+H)+.
파트 B. CH2Cl2(15 mL)중의 1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.25 g, 0.87 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (0.1 mL, 1.14 mmol) 및 몇 방울의 DMF을 가하였다. 반응물을 24 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 파트 A로부터의 아닐린(0.175 g, 0.87 mmol), DMAP (0.27 g, 2.2 mmol) 및 신선한 CH2Cl2(20 mL)를 산 클로라이드에 가하고, 반응물을 24 시간 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔사를 EtOAc (10 mL) 및 TFA (0.1 mL) 중에 용해시키고 농축하여, 역상 HPLC에 의해 정제하고 동결건조하여 표제 화합물을 얻었다. 60 mg (11%);1H NMR (DMSO-d6): δ 10.97 (s, 1H), 8.30 (d,j=8.80 Hz,2H) , 7.80 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.63 (d,j=10.2 Hz, 2H), 7.48 (d,j=9.20 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.07 (d,j=8.80 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; HMS (M+H)+ C23H19F3N503470.1443.
실시예 117
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-히드록시메틸(2-(이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드
및 실시예 118
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-히드록시메틸(2-(1-벤질-이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드
및 실시예 119
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시(이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드
파트 A : 라겔, 이. 등의 문헌[Liebigs Ann. Chem. (1977) 145]의 방법에 의해서 -니트로벤조일 클로라이드 및 1-벤질이미다졸로부터 4-니트로-1-(2'-N-벤질이미다조일)벤젠 (0.47 g, 1.53 mmol)에 EtOAc (15 mL) 및 염화주석 (0.86 g, 3.80 mmol)를 가하였다. 반응을 2 시간 동안 가열 환류시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 부가적으로 0.3 g의 염화주석을 가하고, 반응물을 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 O ℃로 냉각시키고, 6M NaOH로 켄칭시키고, EtOAc로 추출하고, 건조(Na₂SO₄)시켜 0.4 g (95%)의 오렌지색 고체를 얻었다. MS (M+H)+ 278.2 (AP+).
파트 B: 파트 A로부터의 벤질 화합물(0.229 g, 0.4 mmol)을 0.5 시간 동안 40 psi에서 10% Pd/C 30 mg과 함께 EtOH (30 mL) 및 TFA (0.5 mL) 중의 파르상에서 수소화하였다. 반응물을 여과하고, 농축시키고, 역상 HPLC로 정제하여 상기 표제 화합물을 각각 하기와 같이 얻었다.
실시예 117: 5.3 mg (2.2%)1H NMR (DMSO-d6): δ 10.75 (s, IH), 7.66 (d,j=8.40 Hz, 2H), 7.55 (m+d,j=6.60 Hz, 3H), 7.45 (d,j=9.10 Hz, 2H), 7.40 (d,j=8.40 Hz, 2H), 7.05 (d,j=8.80 Hz, 2H), 6.55 (brd s, 2H), 6.00 (d,j=4.0 Hz, 1H), 3.81 (3H,s) PPM. HRMS for (M+H)+, C22H19F3N503458.1437.
실시예 118: 73 mg (25%)1H NMR (DMSO-d6): δ 10.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (d,j=1.90 Hz, 1H), 7.63 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.34 (d,j=5.80 Hz, 2H), 7.32 m, SH), 7.19 (brd, 1R), 7.10 (dd,j=2.20, 5.80 Hz, 2H), 7.06 (d,j=9.20 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.38 (d,j=3.70 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)+ , C29H25F3N503548.1923.
실시예 119: 15 mg (6.2%)1H NMR (DMSO-d6): δ 10.99 (s, 1H), 8.56 (d,j=8.50 Hz, 2H), 1.84 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.48(d,j=8.80 Hz, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.07 (m+d,j=8.80 Hz, 3H), 3.82 (s, 3H) ppm; HRMS (M+H)+ for C22H17F3N503456.1271.
실시예 120
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-(4-메톡시페닐)아미노-(2-티아졸릴)메틸)페닐)))카르복시아미드
및 실시예 121
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐)))카르복시아미드
파트 A: p-아미노벤즈알데히드 (135 mg, 1.11 mmol) 및 TEA (0.155 mL, 1.11 mmol)을 CH2Cl2(10 mL)중의 3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르복실산 클로라이드 (0.34 g, 1.11 mmol)에 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고, 농축하였다. 용출액으로서 2:1 헥산/EtOAc을 사용하는 실리카상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.16 g (37%)의 담황색 고체를 얻었다. MS (ESI) (M-H)+ 388.1.
3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-(4-메톡시페닐)아미노-(2-티아졸릴)메틸)페닐)))카르복시아미드
파트 B: -40 ℃로 냉각시킨 THF(6 mL) 중의 티아졸 (0.1 mL, 1.43 mmol)에 n-BuLi (0.6 mL, 1.43 mmol)를 가하고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 벤젠 (10 mL) MeOH (5 mL)중의 파트 A로부터의 상기 알데히드(0.14 g, 0.36 mmol)에 4A 분자체 및 p-아니시딘 (44 mg, 0.36 nmol)을 가하고, 혼합물을 15 분 가열 환류시켰다. 혼합물을 여과 농축하여 이민을 얻었다. -78 ℃에서 THF (5 mL) 중의 이민에 티아졸 음이온을 캐눌라에 의해서 가하였다. 반응물을 O ℃에서 O.5 시간 동안 교반하고, 1M KHSO4(0.4 mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 1:2 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카겔 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 0.113 g (54%)의 표제 화합물을 얻었다; MS (M-H)+ 578. 1;1H NMR (CDC13) 7.74 (d, j=3.30 Hz, 1H) , 7. 50 (d: j=15.4 Hz, 2A), 7.41 (brd s, 5H), 7.27(d,j=3.30 Hz, 1H), 7.12(s, 1H), 7.01(d,j=9.20 Hz, 2H), 6.74 (d,j=8.80 Hz, 2H), 6.59 (d,j=8.80 Hz, 2H), 5.71 (d,j=3.60 Hz, IH), 4.56 (d,j=3.60 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.71 (s, 3H) ppm.
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐)))카르복시아미드
파트 C: 0 ℃에서 아세토니트릴 (10 ML) 중의 파트 B로부터의 생성물(98 mg, 0.17 mmol)에 물 (10 mL)중의 아질산암모늄 세륨(0.185 g, 0.34 mmol)을 가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 농축하였다. 잔사를 EtOAc 중에 용해시키고 수성 나트륨 비술파이트로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 생성물을 실리카겔 크로마토그래피, 역상 HPLC로 정제하고, 동결건조하여 표제-화합물을 얻었다(10 mg, 12%).1H NMR (CDC13) δ 8.54 (d,j=8.80 Hz,2H), 8.09 (d,j=2.90 Hz, I IH), 7.73 (d, j=3.30 Hz, 1H), 7.66 (s. 1H), 7.59 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.48 (d,j=8.80.Hz, 2E)o 7.19 (s, 1H), 7.05 (d,j=9.20 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H) ppm; MS (M+H)+ 473.2 (AP+).
실시예 122
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-(4,5-디히드로-1H'-이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드
및 실시예 123
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-2'-아미노에틸렌카르복시아미드)페닐)))카르복시아미드
O℃로 냉각시킨 트리메틸알루미늄 (1.2 mL, 헵탄 중 2 M)에 에틸렌디아민 (57 mg, 0.95 mmol)을 가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 톨루엔 (10 mL)중의 상기 제조된 에틸-3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4카르복시페닐)카르복시아미드(0.2 g, 0.47 mmol)의 현탁액을 가하였다. 반응물을 19 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 실온에서 18 시간 동안 가열하였다. 반응물을 빙수로 켄칭시키고, 여과하고, 농축하였다. 수성물질층을 CH2Cl2로 추출하고, 1N HCI로 추출하였다. 산 층을 염기성화하고, EtOAc로 추출하고, 건조시켰다(MgSO4). 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조하여 56 mg (22%)의 이미다졸린(실시예 122) 및 7 mg (3%)의 고리 개쇄 아미드(실시예 123)를 얻었다.
실시예 122: 이미다졸린에 대하여:1H NMR (DMSO-d6): δ 11.10 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 7.91 (d,j=3.60 Hz, 4H), 7.64 (s, 1H), 7.48(d,j=8.80 Hz, 2H), 7.07 (d,j=9.20 Hz, 2H), 3.99 (s, 4H), 3.82 (s, 3H) ppm;,MS (ESI) 430.2 (M+H)+.
실시예 123: 아미드에 대하여:1H NMR (DMSO-d6): δ :10.88 (s, 1H), 8.59 (t,j=5.50 Hz, IH), 7.87 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.75(d, j=8.80 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (d,j=9.2 Hz, 2H), 7.06 (d,j=8.80 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.51 (q,j=5.50 Hz, 2H), 2.98(q,j=5.90 Hz, 2H) ppm; MS (ESI) 448.2 (M+H)+.
실시예 124
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미드-2-일)페닐]카르복시아미드
에틸-3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시페닐)카르복시아미드 (0.2 g, 0.48 mmol) 및 1,3-다아미노프로판 (70 mg, 0.95 mmol) 을 상기 기재된 바와 같이 커플링하였다. 역상 HPLC에 의한 정제 및 동결 건조에 의해 20 mg (7.5%)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ 11.0 (s, 1H) , 10. 3 (s, 1H) , 7.86 (d, j=8.80 Hz, 2H) , 7.72 (d, j=8.80 Hz, 2H) , 7.63 (s, 1H) , 7.48 (d, j=9.20 Hz, 2H) , 7 .06 (d, j=9.20 Hz, 2H) , 3.82 (s, 3H), 3.40 (m, 4H), 1.96 (t, 2H); HRMS C22H21F3N502444.1646
실시예 125
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-[4-(N-메틸-4,5,6-트리히드로-피리미드-2-일)페닐]카르복시아미드
에틸-3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시페닐)카르복시아미드 (0.2 g, 0.48 mmol) 및 N-메틸-1,3-프로판디아민(0.1 mL, 0.95 mmol)을 상기 기재된 바와 같이 커플링하였다. 역상 HPLC에 의한 정제 및 동결 건조에 의해 58 mg (21 %)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ 9./0 (s,1H), 7.85 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.62 (d,j=9.20 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.47 (d,j=9.20 Hz, 2H), 7.07 (d,j=9.20 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.57 (t,j=5.50 Hz, 2H), 3.39 (m 2H), 2.97 (s, 3H), 2.05 (t,j=5.50 Hz, 2H) ppm.
실시예 126
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-1-(2-플루오로-4-이미다졸린페닐)카르복시아미드
파트 A: CH2Cl2(75 mL) 중의 3-플루오로-4-니트로벤조산 (2.81 g, 15 mmol) 에 옥살릴 클로라이드 (1.72 mL, 19.7 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 가하였다. 반응물을 6 시간 교반하고 스트립핑하고 에탄올 (20 mL)을 가하였다. 18시간 후, 에탄올 및 EtOAc (30 mL)을 제거하고, 염화주석 (13.7 g, 61 mmol)을 가하였다. 반응물을 2 시간 동안 가열 환류하고 냉각하고 포화 NaHCO3로 켄칭시켰다. EtOAc로 추출하고, 건조시켜(MgSO4) 2.7 g (91%)의 아닐린을 얻었다.
파트 B: CH2Cl2(15 mL) 중의 1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-카르복실산 (0.21 g, 0.73 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (0.08 mL, 0.95 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 가하였다. 반응물을 24 시간 교반하고 농축하였다. 산 클로라이드, DMAP (0.27 g, 2.20 mmol) 및 파트 A로부터의 아닐린(134 mg, 0.73 mmol) 를 신선한 CH2Cl2중에 혼합하고, 18 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 1N HC1, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 건조하였다(MgSO4). 용출액으로서 1:1 헥산/EtOAc를 사용하는 실리카겔상의 크로마토그래피에 의해서 254 mg (79.6%)를 얻었다.1H NMR (CDC13) δ 8.44 (t,j=8.10 Hz, 1H), 7.89 (d,j=3.30 Hz, 1H), 7.84 (d,j=9.60 Hz, 1H), 7.77 (dd,j=11.40, 1.50 Hz, 1H), 7.46 (d,j=9.10 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.04 (d,j=8.80 Hz, 2H), 4.39 .(q,j=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.41 (t,j=6.90 Hz, 3H) ppm.
파트 C: 0 ℃로 냉각시킨 트리메틸알루미늄 (0.57 mL, 헵탄 중 2M)에 에틸렌디아민 (27.6 mg, 0.46 mmol)을 가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 톨루엔 (10 mL)중의 에틸-3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시-2-플루오로페닐)카르복시아미드 (0.1 g, 0.23 mmol) 현탁액을 가하였다. 반응물을 18 시간 동안 50 ℃로 가열하고, 빙수로 켄칭시키고, 여과 농축하였다. 수성물질층을 CH2Cl2로 추출하고, 1N HC1로 추출하였다. 산 층을 염기성화하고, EtOAc로 추출하과, 건조하였다(MgSO4). 건조하였다(Mg8O4). 역상 HPLC에 의해 정제하고, 동결건조하여 26 mg (20%)를 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ 10.90 (s, 1H), 10.55 (s, 1H),8.10 (t,j=8.06 Hz, 1H), 7.93 (dd,j=11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d,j=8.79 Hz, 1H),,7.64 (s, 1H), 7.47 (d,j=9.15 Hz, 2H),.7.06 (d,j=8.80 Hz, 2H), 4.01 (s, 4H), 3.81 (s, 3H) ppm; HRMS, C21H18F4N402N5실측치 488.1393.
실시예 127
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-1-(2-플루오로-4-N-메틸이미다졸린페닐)카르복시아미드
N-메틸에틸렌디아민 (52 mg, 0.71 mmol) 및 에틸-3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시-2-플루오로페닐)카르복시아미드 (150 mg, 0.35 mmol)를 상기 실시예와 동일한 방법으로 커플링하였다. 역상 HPLC에 의한 정제 및 동결 건조에 의해 54 mg (27%)을 얻었다.1H NMR (DMSO-d6): δ : 10.90 (s, 1H) , 8.03 (t, j=8.10 Hz, 1H), 7.74 (dd,j=11.0, 1.5 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d,j=9.90 Hz, 1H), 7.47 (d,j=8.80 Hz, 2H), 7.05 (d,j=8.80 Hz, 2H), 4.06 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.08 (s, 3H) ppm; MS (ESI) 462.3 (M+H)+; 분석 계산치 C22H19F4N502(TFA)1.4 (H20) C:46.61 H:3.53 N:10.96, 실측치 C:46.68 H:3.29 N:10.91.
실시예 128
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-(4,5-디히드로-1-N-메틸-이미다조-2-일)페닐]카르복시아미드
및 실시예 129
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-카르보닐구아니딘)페닐]카르복시아미드
파트 A: N-4'메톡시페닐-3-트리플루오로메틸-피라졸-5-카르복실산 (2 g, 6.99 mmol)의 디클로로메탄 용액 (50 mL)에 옥살릴 클로라이드 (1.36 g, 10.48 mmol) 및 몇 방울의 DMF를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 교반한 후, 증발시켜 담황색 고체를 얻고, 이를 디클로로메탄 (50 mL)중에 재용해시켰다. 그 후, 이 용액에 메틸-4-아미노-벤조에이트 (1 g, 6.99 mmol) 및 DMAP (2.1 g, 17.47 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 희석 HCl (50 mL)로 켄칭시키고, 유기물질을 에틸아세테이트 (2x100 mL)로 추출하고, 건조(MgSO4), 증발시켜 황색 고체를 얻었다. 플래쉬 실리카겔 크로마토그래피 (헥산:에틸아세테이트 7:3)에 의해 조질의 커플링된 생성물을 정제하여 목적하는 커플링된 전구물질을 무색의 결정체로서 얻었다(1.9 g). LRMS (ESI) m/z 420.0 (100).1H NMR (CDC13) δ 8.019 (d, J=8.8, 2H) 7.617 (s, 1H); 7.480 (m,4H); 7.158(s, 1H); 7.03 (d, J=8.81 2H); 3.90 (s, 3H); 3.87 (s, 3H) ppm.
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로틸-1H-피라졸-5-N-[4-(4,5-디히드로-1-N-메틸-이미다조-2-일)페닐]카르복시아미드: 파트 B: 디클로로메탄 (50 mL)중의 파트 A로부터의 생성물(0.2 g, 0.048 mmol)을 N'-메틸에틸렌디아민(0.071 g, 0.099 mmol) 그 후, 트리메틸알루미늄 (1.23 mL, 2.45 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 희석 HCl (5 mL)로 켄칭시켰다. 생성물을 진공하에 농축시키고, 예비 HPLC (아세토니트릴/물, 2%TFA)로 정제하였다. 동결 건조 시켜 목적 생성물의 무색 결정체를 얻었다(0.167 g) LRMS (ESI) m/z 444.2 (100). HRMS: (M+H)+ 계산치 444.1647, 실측치 444.1644.1H NMR (DMSO-d6): δ 11.07 (s, 1H); 10.12 (s, 1H); 7.88 (d, J=8.8, 2H); 7.71 (d, J=8.8, 2H); 7.63 (s, IH); 7.47 (m, 2H): 7.06 (m, 2H) 4.05 (m, 2H) 3.89 (m, 2H) ; 3.82 (s, 3H) 3.09 (s, 3H) ppm.
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로틸-1H-피라졸-5-N-[4-카르보닐구아니딘)페닐]카르복시아미드: 파트 C: 파트 A로부터의 생성물 (150 mg, 0.358 mmol)을 디클로로메탄 (10 mL)중의 구아니딘 히드로클로라이드 (103 mg, 1.074 mmol) 및 트리메틸알루미늄(103 mg, 1.432 mmol)과 함께 상기 기재된 표준 웨인렙(Weinreb) 방법에 적용시켰다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 1N 염산 (5 mL)로 켄칭시켰다. 그 후, 슬러리를 염기성화하였다(pH 9, 포화 중탄산나트륨). 유기물질을 디클로로메탄 (3xlOO mL)로 추출하고, 건조시켰다(Na₂SO₄). 용매 증발 후, 역상 예비 HPLC에 의해 정제하고, 동결 건조하여 목적 아실구아니딜 화합물을 무색 결정체로서 얻었다. LRMS(ESI) m/z 447.2 (100); HRMS (M+H) 447.1392 (계산치). 447.1391 (측정치);1H NMR(DMSO) δ : 11.20 (s, 1H) 11.00 (s, 1H); 8.33 (brd, 4H); 7.98 (d, J=8.79, 2H); 7.88 (d, J=8.-79, 2H); 7.64 (s, 1H) 7.48 (d, J=8.79, 2H) ; 7.07 (d,J=9.16, 2H); 3.82 (s, 3H) ppm.
실시예 130
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-(피리미딘-2-일)페닐]카르복시아미드
파트 A: 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (0.88 g, 3.77 mmol) 및 2-브로모피리미딘 (0.5 g, 3.144 mmol)의 표준 스즈끼 커플링에 의해 커플링된 생성물을 얻었다(0.47 g). LRMS(ESI) m/z 268.1 (100);1H NMR (CDC13) δ 8.82 (d, J=5.1, 2H) : 8.52, (d, J=8.8, 2H): 7.96 (brd, 1H): 7.73 (d, J=8.8, 2H); 7.23 (t,J=4.8, 1H) ppm; 이 화합물을 1N NaOH/EtOH (1:1, 10 mL)와 함께 18 시간 동안 가수분해하고, 플래쉬 크로마토그래피(4:1/헥산:에틸 아세테이트)로 정제하여 목적 아닐리노피리미딜 전구물질을 얻었다(0.24 g). LRMS(NH3-CI) m/z 172.2 (100);1H NMR (CDC13) δ 8.73 (d, J=5.1, 2H); 8.28 (m, 2H); 7.06 (t, J=5.1, 1H); 6.76 (m, 2H); 3.94 (brd, 2H) ppm.
1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-(피리미딘-2-일)페닐]카르복시아미드 : 파트 B: 파트 A에서 얻어진 상기 화합물(0.13 g, 0.77 mmol)을 상기 얻어진 트리플루오로메틸피라졸 산 클로라이드(카르복실산 0.22 g, 0.177 mmol)와 함께 표준 DMAP (0.23 g, 1.92 mmol) 커플링하여 목적하는 커플링된 생성물을 얻고, 이를 실리카겔 플래쉬 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 1:1)하여 표제 화합물을 무색 결정체로서 얻었다(0.14 g). LRMS(ESI) m/z 440.1 (100); HRMS (M+H)+ 440.1334 (계산치) 440;1333 (측정치);1H NMR(DMSO-D6) δ 10.89 (s, 1H): 8.88 (d, J=4.8, 2H): 8.39 (d, J=8.8, 2H): 7.82 (d, J=8.4, 2H): 7.61 (s, 1H): 7.48(d, J=8.8, 2H): 7.43 (t, J=4.7, 1H): 7.07 (d, J=9.21 2H): 3.82 (s, 3F.) ppm.
실시예 131
1-(카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐)]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-(메톡시카르보닐)티아졸. 아세토니트릴 200 mL 중의 구리 (II) 브로마이드 (11.43 g, 51.2 mmol) 및 tert-부틸니트리트 (6.0 g, 58.2 mmol) 혼합물을 가스 발산이 중단될 때까지 80 ℃에서 교반하고(약 30 분) 이 용액에 100 ml의 아세토니트릴 중의 2-아미노 4-[(4-메톡시)페닐]-5-(메톡시카르보닐)티아졸 (12.3 g, 46-55 mmol)을 가하였다. 용액을 가스 발산이 중단될 때까지 80 ℃에서 교반하였다(약 1 시간). 혼합물을 냉각시키고, 포화 수성 Na2CO로 희석하고 셀라이트 패드를 통하여 여과시켰다. 상기 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상기 유기층을 포화 수성 Na2CO3로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 8.95 g (59%)의 표제 화합물을 얻고, 추가정제없이 사용하였다. LRMS (ES+): 328 (M+H)+.
2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]티아졸-5-카르복실산. 20 mL의 메탄올 및 20 mL의 물 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5(메톡시카르보닐)티아졸 (6.24 g, 19.74 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(0.91 g, 21.7 nmol)을 가하였다. 혼합물 을 주위 온도에서 1 시간 교반하고, 부가적인 수산화리튬 일수화물(0.91 g, 21.7 mmol)을 가하였다. 1 시간 더 교반 후, 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 상기 잔사를 10% 수성 HC1로 켄칭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 클로로포름/헥산 로부터 재결정하여 2.2 g (37%)의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. LRMS (ES-): 303 (M-H)-.
2-tert-부틸카르복시아미드-4-[(4-메톡시)페닐]티아졸-5-카르복실산. -78 ℃에서 테트라히드로푸란 70 mL 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]티아졸-5-카르복실산 (2.0 g, 6.36 mmol)의 용액에 tert-부틸리튬 (1.7 M 헥산 용액 중 12.3 ml, 21.0 mmol)을 적가하였다. 반응물을 15 분간 교반한 후, tert-부틸이소시아네이트를 적가하였다. 빙조를 제거하고, 반응물을 실온으로 가온시키면서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 10% aq HCl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기층을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 농축시켜 0.9 g (43%)의 표제 화합물을 얻고, 이를 추가정제없이 사용하였다. LRMS (ES-): 332.9 (M-H)-.
2-(tert-부틸카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐l-5-[(2'-(tert-부틸아미노)술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸. 10 mL의 염화메틸렌 중의 2-(tert-부틸아미노)카르보닐-4-[(4-메톡시)페닐l티아졸-5-카르복실산 (0.50 g, 1.49 mmol)에 옥살릴 클로라이드 (0.16 mL, 1.86 mmol)를 가하고, 3 방울의 디메틸포름아미드를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 4 시간 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 10 mL의 염화메틸렌중에 용해시키고 거기에 4-디메틸아미노피리딘 (0.36 g, 2.99 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 15 분간 교반하고, 거기에 2'-(tert-부틸아미노)술포닐-[1,1']-비펜-4-일 아민 (0.38 g, 1.24 mmol)을 가하였다. 반응물을 24 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10% aq HC1, 포화 aq NaHCO3및 염수로 순차 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 0.69 g (75%)의 표제 화합물을 얻고, 이를 추가정제없이 사용하였다. LRMS (ES+): 643.4 (M+Na)+.
2-(tert-부틸카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐l-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸. 5 mL 트리플루오로아세트산 중의 2-(tert-부틸카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐]-5[(2'-(tert-부틸아미노)술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (0.69 g, 1.11 mmol)을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (Cl8, 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN 구배로 용출)에 의한 정제 및 동결건조에 의해 0.34 g (53 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 565.1 M+H)+.
1-(카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐)]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸: 20 mL 트리플루오로아세트산 중의 2-(tert-부틸카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐l-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸(70 mg, 0.10 mmol)을 80 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (Cl8, 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN 구배로 용출)에 의한 정제 및 동결건조에 의해 20 mg (32 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 508.8 (M+H)+.
실시예 132
2-(2-메톡시에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-((4-메톡시)페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸(25 mg, 0.046 mmol)의 용액에 2-메톡시에틸아민(0.04 mL, 0.46 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 10 mg (41 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 538.9 (M+H)+.
실시예 133
2-(3-히드록시프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (50 mg, 0.092 mmol) 용액에 3-히드록시프로필아민 (0.5 mL, 5.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 18 시간 교반하고, 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 19 mg (37 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 538.9 (M+H)+.
실시예 134
2-(2-시아노에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 3-메톡시프로필아민 (0.11 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 48 시간 교반하고, 진공에서 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 35 mg (41 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 534.2 (M+H)+.
실시예 135
2-(3-메톡시프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 3-메톡시프로필아민 (0.15 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 18 시간 교반하고, 진공에서 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 25 mg (31 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 552.8 (M+H)+.
실시예 136
2-(N-β-알라닐)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
2-(2-메톡시카르보닐)에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸. 3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 3-아미노프로피오네이트 (0.20 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 48 시간 교반하고, 진공에서 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 45 mg (55 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 567.2 (M+H)+.
2-(N-β-알라닐)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸. 2 mL의 테트로히드로푸란 및 2 mL의 물 중의 2-(2-메톡시카르보닐)에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸(38 mg, 0.066 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(5 mg, 0.13 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 18 시간 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 32 mg (88 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 665.0 (M+H)+.
실시예 137
2-(이소프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐 -[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 이소프로필아미노 (0.13 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 72 시간 교반하고, 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 45 mg(55 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 567.2 (M+H)+.
실시예 138
2-(1,3-디히드록시-2-프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐 -[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 1,3-디히드록시-2-아미노프로판 (0.13 g, 1.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 72 시간 교반하고, 또한 75 ℃에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 30 mg(37 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 555.1 (M+H)+.
실시예 139
2-[(메톡시카르보닐)메틸아미노]-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
3 mL 아세토니트릴 중의 2-브로모-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐 -[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸 (80 mg, 0.15 mmol) 용액에 글리신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.26 g, 1.5 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (0.26 mL, 1.5 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 60 ℃에서 72 시간 교반하고, 또한 75 ℃에서 24 시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과한 후, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 40 mg(49 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 553.0 (M+H)+.
실시예 140
2-(N-글리실)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸
2 mL의 테트로히드로푸란 및 2 mL의 물 중의 2-(2-메톡시카르보닐)에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸(27 mg, 0.049 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(4 mg, 0.098 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 16 mg (61 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 536.8 (M+H)+.
실시예 141
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드
1-[(4-메톡시)페닐]-3,5-디메틸피라졸. 300 mL 빙초산 중의 4-메톡시페닐히드라진 히드로클로라이드 (118.7 g, 0.68 mol) 용액에 2,4-펜탄디온(68.0 g, 0.68 mol)을 가하였다. 생성 용액을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 농축시켜 131 g (95%)의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가정제없이 사용하였다. LRMS (NH4-CI) .203.3 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]피라졸-3,5-디카르복실산. 400 mL 물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3,5-디메틸피라졸 (131 g, 0.65 mol) 현탁액에 칼륨 퍼망가네이트 (410 g, 2.6 mol)을 가하였다. 상기 혼합물을 70 ℃로 가열하고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 필터 케익을 고온의 물로 세척하였다. 상기 여과물을 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 클로로포름로 연마하고, 여과하여 39.7 g (23%)의 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES-): 260.9 (M-H)-.
디메틸 1-[(4-메톡시)페닐]피라졸-3,5-디카르복실레이트. 300 mL 무수 메탄올 중의 1-[(4-메톡시)페닐]피라졸-3,5-디카르복실산 (39.7 g, 0.15 mol) 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 무수 HCl를 15 분 동안 기체 분산 튜브를 통하여 상기 용액 중으로 버블링시켰다. 플라스크를 단단히 막고, 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하였다. 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켜 32.8 g (74%) 의 표제 화합물을 얻었고, 이를 추가정제없이 사용하였다. LRMS (NH4-CI): 291.2 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-5-(메톡시카르보닐)피라졸-3-카르복실산. 50 ml 디옥산 및 100 ml 물 중의 디메틸 1-[(4-메톡시)페닐]피라졸-3,5-디카르복실레이트(32.7 g, 110 mmol) 용액에 농축 황산 (1.50 mL, 28.2 nunol)을 가하였다. 생성 용액 을 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하여 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 탄산칼륨로 염기성화하고, 에테르로 추출하여 미반응 디에스테르를 제거하고, 수성층을 HCl로 산선화하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기물질을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축시켜 미반응 출발 물질 5.0 g (15%)과 함께 19.2 g (63%)의 표제 화합물을 얻었다. 표제 화합물을 추가 정제없이 사용하였다. LRMS (ES-): 274.9 (M-H)-.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피라졸. 티오닐 클로라이드 50 mL 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-5-(메톡시카르보닐)피라졸-3-카르복실산 (7.50 g, 27.1 mmol) 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 20 mL 톨루엔과 함께 공비혼합하여 진공하에 건조하였다. 잔사를 100 mL의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고 여기에 디이소프로필에틸아민 (11.8 mL, 67.9 mmol) 및 무수 에탄올 (3.2 mL, 54.3 rnmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 24 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 이 용액을 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하여 3.7 g (45%)의 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. LRMS (DCI): 305.1 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)피라졸-5-카르복실산. 40 mL의 테트라히드로푸란 및 20 mL의 물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)피라졸(4.0 g, 13.2 mmol)에 수산화리튬 일수화물(0.55 g, 13.2 mmol)의 수용액을 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란을 진공하에 제거하고, 수성물질을 에테르로 추출하여 미반응 디에스테르를 제거하였다. 수성물질층을 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄) 및 농축시켜 3.2 g (84%)의 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LRMS (ES-): 289.0 (M-H)-.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드 : 20 mL 티오닐 클로라이드 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)피라졸-5-카르복실산(3.2 g, 11.1 mmol) 용액을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 20 mL 톨루엔과 함께 공비혼합하여 진공하에 건조시켰다. 잔사를 50 mL 염화메틸렌 중에 용해시키고 여기에 트리에틸아민 (4.6 mL, 33.3 mmol) 및 4-(N-피롤리디노카르보닐)아닐린(3.2 mL, 54.3 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 10% 수성 HCl 및 염수로 순차 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 실리카겔의 소형 패드를 통하여 여과하여 2.5 g (50%)의 표제 화합물을 얻었다. 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 463.1 (M+H)+.
실시예 142
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복시아미드)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복시아미드)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-카르복실산. 10 mL THF 및 10 mL 물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드(2.05 g, 4.43 mmol) 용액에 수산화칼륨 (0.32 g, 5.76 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. THF를 진공하에 제거하고, 수성물즐을 에테르로 추출하여 미반응 에스테르를 제거하였다. 수성층을 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 농축시켜 1.1 g (57%)의 표제 화합물을 얻고, 이를 추가 정제없이 사용하였다. LRMS (ES-): 433.0 (M-H)-.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복시아미드)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드. 10 mL 1:1 THF/CH3CN 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복시아미드)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-카르복실산(117 mg, 0.27 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.056 mL, 0.40 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.038 mL, 0.30 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반 후, 여기에 메탄올성 암모니아 용액 (메탄올 중의 암모니아 2.0 M 용액 1.34 mL, 2.7 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 50 mg (43%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 434.1 (M+H)+.
실시예 143
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시에틸)카르복시아미드)]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (110 mg, 0.25 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.053 mL, 0.38 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.036 mL, 0.28 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 에탄올아민 (0.06 mL, 1.01 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 80 mg (67%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 478.0 (M+H)+.
실시예 144
1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-히드록삼산
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.064 mL, 0.46 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.030 mL, 0.23 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 히드록시아민 히드로클로라이드(16 mL, 0.23 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 28 mg (27%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 562.1 (M+H)+.
실시예 145
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[페닐카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.064 mL, 0.46 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.030 mL, 0.23 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 아닐린(0.02 mL, 0.23 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 22 mg (19%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 510.2 (M+H)+.
실시예 146
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(3-히드록시프로필)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.064 mL, 0.46 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.030 mL, 0.23 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 3-히드록시프로필아민(0.02 mL, 0.23 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 38 mg (30%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 510.2 (M+H)+.
실시예 147
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[메틸카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 메틸아민 히드로클로라이드(23 mL, 0.35 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 15 mg (15%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 448.2 (M+H)+.
실시예 148
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(벤질)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 벤질아민 히드로클로라이드(49 mL, 0.35 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 19 mg (16%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 524.2 (M+H)+.
실시예 149
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(디메틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 수성 디메틸아민(40 % 수성 용액의 0.040 mL, 0.80 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 20 mg (19%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 462.2 (M+H)+.
실시예 150
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(페닐에틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 페네틸아민(0.043 mL, 0.80 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 15 mg (12%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 538.2 (M+H)+.
실시예 151
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 2-히드록시아닐린(75 mL, 0.69 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 10 mg (8%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 526.1 (M+H)+.
실시예 152
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 3-히드록시아닐린(75 mL, 0.69 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 12 mg (10%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 526.2 (M+H)+.
실시예 153
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(4-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드.
5 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-카르복실산 (100 mg, 0.23 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.096 mL, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.033 mL, 0.25 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 4-히드록시아닐린(75 mL, 0.69 mmol)을 가하였다. 반응물을 1 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 12 mg (10%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 548.1 (M+H)+.
실시예 154
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-5-(메톡시카르보닐)피라졸. O℃에서 50 mL 아세톤 중의 1-[(4-메톡시)페닐)-5-(메톡시카르보닐)피라졸-3-카르복실산 (3.0 g, 10. 9 mmol)용액에 트리에틸아민 (1.66,mL, 11.9 mmol) 그 후, 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.14 ml, 11.9 mmol)를 가하였다. 생성 물질을 30 분 동안 교반하고, 그 동안 아지드화나트륨 (2.82 g, 43.4 mmol) 수용액을 가하였다. O℃에서 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 염수로 세척하였다. 상기 유기물질을 건조 (MgSO₄)시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 50 mL 톨루엔 중에 용해시키고 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제고하고, 잔사를 메탄올성 메톡시화나트륨 (메톡시화나트륨 25% 용액 5 mL, 21 mmol)중에 용해시키고 주위 온도에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 1.1 g (33%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LRMS (DCI): 306.3 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 주위 온도에서 20 mL 염화메틸렌 중의 (2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민(0.90 g, 2.95 mmol) 용액에 리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2.0 M 용액 8.85 mL, 17.68 mmol)을 적가하였다. 가스 발산이 더이상 보이지 않을 때까지 생성 용액을 교반하였다(약 15 분). 이 용액에 10 mL 염화메틸렌 중의 1-[(4-메톡시)페닐)-3-(메톡시카르보닐아미노)-5-(메톡시카르보닐)피라졸 (0.90 g, 2.95 mmol)을 가하였다. 생성 용액을 40 ℃에서 16 시간 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl을 가함으로써 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석하고, 상기 유기층을 10% 수성 HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄), 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 고체 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1.4 g (82%)의 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES+): 577.9 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 5 mL 트리플루오로아세트산 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (0.40 g, 0.69 mmol)를 20 분 동안 환류하에 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 200 mg (56%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 521.8 (M+H)+.
실시예 155
1-[(4-메톡시)페닐]-3-아미노-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
10 mL 1:1 물/메탄올 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.22 g, 0.42 mol) 용액에 수산화칼륨 (2.0 g, 35 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 수성 HC1로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조(MgS04)시키고 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 75 mg (38%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 463.8 (M+H)+.
실시예 156
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)메틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
10 mL DMF 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-아미노-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(1.O g, 1.92 mmol) 용액에 중탄산나트륨(0.24g, 2.88 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.22 mL, 2.30 mmol)를 가하였다. 생성 혼합물을 85 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응이 완결되지 않았을 때 추가의 중탄산나트륨 (0.48 g,5.76 mmol) 및 메틸 브로모아세테이트 (0.22 mL, 2.30 mmol)를 가하고, 반응물을 95 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 물질을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 5 mL 트리플루오로아세트산 중에 용해시키고, 환류하에 20 분 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 450 mg (44%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 536.0 (M+H)+.
실시예 157
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시)에틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[N-글리실]--1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 10 mL 1:1 메탄올/물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)메틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.40 g, 0.75 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(0.13 g, 2.98 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 16시간 교반하였다. 반응물을 수성 HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기물질을 염수로 희석하고, 건조 (MgSO₄) 및 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 200 mg (51%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 522.0 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시)에틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. -20 ℃에서 테트라히드로푸란 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[N-글리실]--1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.14 g, 0.27 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.038 mL, 0.27 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.026 mL, 0.27 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 최소량의 물 중의 나트륨 보로히드리드(20 mg, 0.54 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 10% 수성 HC1을 가하여 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 35 mg (26%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 507.9 (M+H)+.
실시예 158
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-(메톡시카르보닐)피라졸. -20 ℃에서 테트라히드로푸란 50 ml중의 1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-(메톡시카르보닐)피라졸-카르복실산(2.4 g, 8.69 mmol) 용액에 트리에틸아민 (1.21 mL, 8.69 mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 (0.83 mL, 8.69 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 최소량의 물 중의 나트륨 보로히드리드(0.66 mg, 17.4 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 10% 수성 HC1을 가하여 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(3:2 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)에 의하여 정제하여 1.4 g (61%)의 표제 화합물을 얻었다. LRMS (DCI) : 263. 3 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 주위 온도에서 40 mL 염화메틸렌 중의 (2-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아민 (1.44 g, 4.73 mmol) 용액에 트리메틸알루미늄 (톨루엔 중의 2.0 M 용액 14.2 mL, 28.4 mmol)을 적가하였다. 가스 발산이 더이상 관찰되지 않을 때까지 생성 용액을 교반하였다(약 15 분). 이 용액에 10 mL 염화메틸렌 중의 1-[(4-메톡시)페닐)-3(히드록시메틸)-5-(메톡시카르보닐)피라졸 (1.24 g, 4.73 mmol)를 가하였다. 생성 용액을 40 ℃에서 16 시간 동안 교반한 후, 주위 온도로 냉각시키고, 포화 수성 NH4Cl를 가함으로써 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 상기 유기층을 10% 수성 HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 고체 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1.7 g (68%)의 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES+): 557.1 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복스알데히드)-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. -78 ℃에서 20 mL 메틸렌 클로라이드 중의 옥살릴 클로라이드 (0.33 mL, 3.81 mmol) 용액에 디메틸 술폭시드 (0.54 mL, 7.63 mmol)를 가하였다. 상기 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 1-[(4-메톡시)페닐)-3-(히드록시메틸)-1H-피라졸-5-((2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (1.70 g, 3.18 mmol)를 10 mL 염화메틸렌 중에 가하였다. 실온으로 2 시간에 걸처 서서히 가온시키면서 반응물을 교반시켰다. 트리에틸아민 (2.21 mL, 15.90 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상기 유기층을 10% HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조(MgSO₄), 실리카겔 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하여 1.3 g (76%)의 표제 화합물을 얻었고, 이는 충분히 순수하여 추가정제없이 사용하였다. LRMS (ES+): 533.2 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 30 mL 염화메틸렌 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복스알데히드)-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(1.30 g, 2.44 mmol) 용액에 메틸 (트리페닐포스포라닐리덴)아세테이트 (0.98 g, 2.92 mmol)를 가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 진공하에 제거하고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(1:1 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)에 의하여 정제하여 1.2 g (83%)의 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES+): 589.1 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 10 mL 트리플루오로아세트산 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(1.2 g, 2.04 mmol) 용액을 환류하에 20 분 동안 교반하고, 주위 온도로 냉각시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 1.0 g (90%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 533.0 (M+H)+.
실시예 159
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
주위 온도에서 20 mL 무수 에탄올 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(35 mg, 0.065 mmol) 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 촉매(3.5 mg)를 가하였다. 상기 혼합물을 1 atm의 수소 기체하에서 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 15 mg (42%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 534.9 (M+H)+.
실시예 160
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시)에틸]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
주위 온도에서 1:1 메탄올/물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(1.2 g, 2.25 mmol) 용액에 수산화리튬 일수화물(0.19 g, 4.5 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 수성 HCl로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기물질을 물로 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 1.0 mg (83%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES-): 516.8 (M-H)-.
실시예 161
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[2-(카르복시)에틸]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
주위 온도에서 20 mL 무수 에탄올 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(40 mg, 0.077 mmol) 용액에 탄소상의 10% 팔라듐 촉매(20 mg)를 가하였다. 상기 혼합물을 1 atm의 수소 기체하에서 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 10 mg (25%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 520.9 (M+H)+.
실시예 162
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시아미드)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
10 mL 아세토니트릴 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(140 mg, 0.27 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.30 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (O.039 mL, 0.30 mmol)을 가하였다. 주위 온도에서 30 분 교반하고, 메탄올성 암모니아 용액(메탄올 중의 암모니아 2.0 M 용액 0.27 mL, 1.01 mmol)을 가하였다. 반응물을 16 시간 교반하고, 휘발성 물질을 제거하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 소량을 정제하고 동결 건조시켜 35 mg (25 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 517.9 (M+H)+.
실시예 163
1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(히드록시메틸)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
-20 ℃에서 테트라히드로푸란 20 ml 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시아미드)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.27 ml, 1.93 mmol) 용액에 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.93 mmol) 및 이소부틸클로로포르메이트(0.27 g, 1.93 mmol)를 가하였다. 이 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 최소량의 물 중의 나트륨 보로히드리드(0.22 g, 5.78 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키면서 1 시간 동안 교반하고, 10% 수성 HC1을 가하여 켄칭시켰다. 에틸 아세테이트로 희석한 후, 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 진공하에 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 0.5 g (52%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 504.9 (M+H)+.
실시예 164
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
및 실시예 165
1-[(4-메톡시)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
20 mL 메탄올 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(히드록시메틸)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드 (40 mg, 0.08 mmol) 용액에 탄소상 10% 팔라듐 (4 mg)을 가하였다. 상기 혼합물을 1 atm의 수소 기체하에서 3 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 진공하에 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 15 mg (38%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 506.9 (M+H)+. 또한, 실시예 165 8 mg (20%)을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 490.9 (M+H)+.
실시예 166
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-(2-푸릴)피라졸. 20 mL 무수 에탄올 중의 2-푸로일아세토니트릴 (0.91 g, 6.73 mmol) 용액에 에톡시화나트륨(에탄올 중 21 중량% 용액 2.5 mL, 6.73 mmol) 그 후, 2,2,2-트리플루오로아세토일 브로마이드-N-(4-메톡시페닐)히드라존(2.0 g, 6.73 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1.1 g (49%)의 표제 화합물을 얻었다.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-피라졸-5-카르복실산. 4:4:6 사염화탄소/아세토니트릴/물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-(2-푸릴)피라졸 (0.68 g, 2.04 mmol) 용액에 나트륨 페리오데이트 (1.96 g, 9.2 mmol) 및 루테늄 (III) 클로라이드 일수화물 (42 mg, 0.20 mmol)을 가하였다. 생성된 이상(biphasic) 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 격력하게 교반하였다. 반응물을 10% 수성 HC1을 가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 중에 용해시키고, 포화 Na2SO3으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 0.42 g (67%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LRMS (ES-): 310.0 (M-H)-.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 20 mL 염화메틸렌 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-피라졸-5-카르복실산(0.41 g, 1.32 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.17 mL, 1.98 mmol) 및 2 방울의 디메틸포름아미드를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 6 시간 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔사를 20 mL 염화메틸렌 중에 용해시키고, 여기에 4-디메틸아미노피리딘 (0.48 g, 3.96 mmol)를 가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 여기에 (2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아민 히드로클로라이드 (0.47 g, 1.45 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상기 유기물질을 10% 수성 HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과한 후, 농축시켜 0.6 g (81%)의 표제 화합물을 황갈색 고체로서 얻었다. LRMS (ES+): 581.3 (M+Na)+.
실시예 167
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(아미디노)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
및 실시예 168
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(N-히드록시아미디노)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
5 mL 무수 에탄올 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(100 mg, 0.18 mmol) 용액에 히드록시아민 히드로클로라이드 (38 mg, 0.54 mmol) 및 탄산나트륨 (29 mg, 0.27 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄) 및 농축시켜 고체를 얻었다. 상기 잔사를 10 mL 무수 에탄올 중에 용해시키고 시클로헥센(I mL), 탄소상의 20% 팔라듐 히드록시드(50 mg) 및 아세트산 (0.02 mL, 0.36 mnol)을 가하였다. 생성 혼합물을 80 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 예비 HPLC (Cl8, 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN 구배로 용출)에 의한 정제 및 동결건조에 의해 20 mg (16 %)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 576.2 (M+H)+. 또한, 15 mg (12%)의 실시예 168을 백색 분말로서 얻었다. (ES+): 592.2 (M+H).
실시예 169
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-5-(2-푸릴)피라졸. 20 mL 무수 에탄올 중의 에틸 3(2-푸릴)-3-케토프로피오네이트(2.45 g, 13.4 mmol) 용액에 에톡시화나트륨(에탄올 중 21 중량% 용액 2.45 mL, 12.2 mmol) 그 후, 2,2,2-트리플루오로아세토일 브로마이드-N-(4-메톡시페닐)히드라존(1.82 g, 6.1 mmol)을 가하였다. 상기 혼합물을 주위 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고, 잔사를 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 농축하였다. 잔사를 헥산/에틸 아세테이트로부터 재결정하여 1.4 g (61%)의 표제 화합물을 얻었다. LRMS (ES+): 381.2 (M+H)+.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-피라졸-카르복실산. 4:4:6 사염화탄소/아세토니트릴/물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메)-4-(에톡시카르보닐)-5-(2-푸릴)피라졸 (1.0 g, 2.63 mmol) 용액에 나트륨 페리오데이트 (2.5 g, 11.8 mmol) 및 루테늄 (III) 클로라이드 일수화물 (11 mg, 0.05 mmol)을 가하였다. 생성된 이상(biphasic) 반응물을 주위 온도에서 24 시간 동안 격력하게 교반하였다. 반응물을 10% 수성 HC1을 가하여 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 상기 유기물질을 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고 농축시켰다. 잔사를 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 중에 용해시키고, 포화 Na2CO3으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 농축시켜 0.5 g (53%)의 표제 화합물을 고체로서 얻었다. LRMS (ES-): 357.0 (M-H)-.
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드. 10 mL 염화메틸렌 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-피라졸-5-카르복실산(0.5 g, 1.4 mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.18 mL, 2.1 mmol) 및 2 방울의 디메틸포름아미드를 가하였다. 반응물을 주위 온도에서 6 시간 교반하고, 휘발성 물질을 진공하에서 제거하였다. 잔사를 20 mL 염화메틸렌 중에 용해시키고, 여기에 4-디메틸아미노피리딘 (0.51 g, 4.2 mmol)를 가하였다. 반응물을 10 분 동안 교반하고, 여기에 (2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)아민 히드로클로라이드 (0.42 g, 1.4 mmol)을 가하였다. 생성 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트로 희석하고 상기 유기물질을 10% 수성 HC1, 포화 수성 NaHCO3및 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 실리카겔 패드를 통하여 여과한 후, 농축시켜 0.6 g (70%)의 실시예 169 화합물을 고체로서 얻었다. 일부를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES+): 628.1 (M+Na)+.
실시예 170
1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드-4-카르복실산
10 mL 1:1 메탄올/물 중의 1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드(0.30 g, 0.49 mmol) 용액에 수산화칼륨(55 mg, 0.98 mmol)을 가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시키고, 10 % 수성 HCl로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 희석하고, 건조 (MgSO₄) 및 농축하였다. 잔사를 예비 HPLC (C18 역상 칼럼, 0.5% TFA와 함께 H20/CH3CN의 구배로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조시켜 150 mg (53%)의 표제 화합물을 백색 분말로서 얻었다. LRMS (ES-): 576.2 (M-H)-.
하기 표는 대표적인 본 발명의 실시예를 포함한다. 각 표 안의 각각의 기재는 표의 시작에서의 각 화학식들과 함께 쌍 지어지도록 의도된 것이다. 예를 들어, 표 2 중 실시예 1은 각 화학식 a1-f9와 쌍 지어진다.
＜유용성＞
본 발명의 화합물은 포유류의 혈전색전증 질환의 치료 또는 예방을 위한 항응혈제로서 유용하다. 본 발명에 사용된 바와 같은 ";혈전색전증 질환";이란 용어는 예를 들어, 불안정한 협심증, 1차 또는 재발성 심근 골절, 국소 빈혈성 즉사, 전이성 국소 빈혈 발병, 발작, 아테롬성 동맥경화증, 동맥 색전증, 관상 동맥 및 뇌혈관 정맥 혈전증, 뇌혈관 색전증, 신장 색전증 및 폐 색전증을 포함하는 정맥 또는 동맥 심장혈관 또는 뇌혈관 혈전색전증 질환을 포함한다. 본 발명 화합물의 항응혈제 효과는 인자 Xa 또는 트롬빈의 억제에 기인한다고 여겨진다.
인자 Xa의 억제제로서 본 발명 화합물의 효용성을 정제된 사람 인자 Xa 및 합성 기질을 사용하여 측정하였다. 색원체 기질 S2222(Kabi Pharmacia, Franklin, OH)의 인자 Xa 가수분해 속도를 본 발명 화합물의 부재 및 존재하에 측정하였다. pNA의 방출에 기인한 기질의 가수분해를 405 nM에서 흡수능의 증가를 측정함으로써 분광계로 모니터링하였다. 억제제의 존재하에 405 nM에서 흡수능 변화 속도의 감소는 효소 억제를 지시한다. 이 분석의 결과를 억제 상수 Ki로 표현하였다.
인자 Xa를 0.20 M NaCl 및 0.5 % PEG 8000을 함유하는 pH 7의 0.10 M 인산 나트륨 완충액중에서 측정하였다. 기질 가수분해에 대한 미카엘리스 상수 Km를 25 ℃에서 라인위버 앤드 버크(Lineweaver and Burk)의 방법을 사용하여 측정하였다. Ki의 값을 억제제의 존재하에 0.2-0.5 mM 사람 인자 Xa(Enzyme Research Laboratories, South Bend, IN)를 기질(0.20 mM-1 mM)와 반응시켜 측정하였다. 반응을 30 분 동안 지속시키고, 속도 (흡수능 변화 대 시간)를 25-30 분의 시간 간격으로 측정하였다. 하기의 관계를 사용하여 Ki값을 계산하였다.
(vO-vS)/vS= I(Ki(1+S/Km))
상기 식에서,
vO는 억제제의 부재하의 조절 속도이고,
vS는 억제제의 존재하의 속도이고,
I는 억제제의 농도이고,
Ki는 효소:억제제 착물의 해리 상수이고,
Km은 미카엘리스 상수이다.
상기에 기술한 방법을 사용하여 다수의 본 발명 화합물이 ≤15μM의 Ki를 나타냄으로써 효과적인 Xa 억제제로서 본 발명 화합물의 유용성이 확인된다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명 화합물의 항응혈 효과를 래빗 정맥-동맥(AV) 단락 혈전증 모델중에 나타낼 수 있다. 이 모델에 있어서, 크실라진(10 mg/kg i.m.) 및 케타민(50 mg/kg i.m.)으로 체중 2-3 kg의 마취된 래빗을 사용하였다. 염수-충전 AV 단락 장치를 대퇴부 정맥과 대퇴부 동맥 캐눌러 사이에 연결하였다. AV 단락 장치는 실크 실을 함유하는 6 cm 타이곤 튜브로 이루어져있다. 혈액은 대퇴부 정맥으로부터 AV 단락을 통하여 대퇴부 정맥으로 흐를것이다. 실크 실에 흐르는 혈액의 노출이 현저한 혈전의 형성을 유발시킬 것이다. 40 분 후, 단락의 연결을 끊고, 혈전으로 둘러쌓인 실크 실을 계량하였다. 시험용 약품 또는 비히클은 AV 단락을 개방시키기 전에 투여될 것이다(i.v, i.p., s.c., 또는 경구적으로). 혈전 형성의 억제율(%)을 각각의 처리군에 대하여 측정하였다. ID50 값(혈전 형성을 50 % 억제하는 투여량)을 선형 역행법에 의하여 추정하였다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 세린 프로테아제, 두드러지게는 사람 트롬빈, 플라즈마 칼리크레인 및 플라스민의 억제제로서 유용할 수 있다. 이들의 억제 작용으로 인하여, 이들 화합물은 상기 군의 효소로 촉매화된 생리학적 반응, 혈액 응집 및 염증의 예방 또는 치료에 사용된다. 특별하게는, 이 화합물은 증진된 트롬빈 활성으로부터 유발된 질병, 예를 들어, 심근 경색의 치료를 위한 약제 및 진단용 및 다른 상업적인 목적을 위한 혈액의 플라즈마 처리에 있어 항응혈제로서 사용되는 작용제로서 유용성을 갖는다.
본 발명의 몇가지 화합물은 정제된 시스템중의 트롬빈에 의한 작은 분자 기질의 절단을 억제하는 그들의 능력으로 인하여 세린 프로테아제 트롬빈의 직접 작용 억제제인 것으로 나타났다. 특히, 억제 상수은 문헌[Kettner et al., J. Biol. Chem. 265, 18289-18297(1990)]에 기술되어 있는 방법으로 측정하였고, 이는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있다. 이러한 분석에서, 색원체 기질 S2238(Helena Laboratories, Beaumont, TX)의 트롬빈-중개 가수분해를 분광계로 모니터링하였다. 분석 혼합물에 억제제를 가한 결과 흡수능이 감소하였고, 이는 트롬빈의 억제를 지시한다. 0.10 M 인산 나트륨 완충액, pH 7.5의 0.20 M NaCl 및 0.5 % PEG 6000중의 0.2 nM 농도의 사람 트롬빈(Enzyme Research Laboratories, Inc., South Bend, IN)을 0.20 내지 0.02 mM 범위의 다양한 기질 농도로 배양하였다. 배양한 지 25 내지 30 분 후, 트롬빈 활성을 기질 가수분해에 기인하는 405nM에서의 흡수능의 증가를 모니터링함으로써 분석하였다. 억제 상수를 라인위버 앤드 버크의 표준 방법을 사용하여 기질 농도의 함수로서 반응 속도의 역행 플롯으로부터 유도하였다. 상기에 기술한 방법을 사용하여, 본 발명의 몇가지 화합물을 평가하였고, 15 ㎛ 미만의 Ki값을 나타냄으로써 효과적인 Xa 억제제로서 본 발명 화합물의 유용성이 확인되었다는 사실이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와의 조합으로 투여될 수 있다. 이들은 다른 항응혈제 또는 응혈 억제제, 항-혈소판 또는 혈소판 억제제, 트롬빈 억제제, 또는 혈전 또는 피브리노겐 작용제를 포함한다.
본 발명 화합물은 치료적 유효량으로 포유류에 투여된다. ";치료적 유효량";이란 포유류에 단독으로 또는 추가의 치료제와 조합으로 투여될 때, 혈전색전증 질환 증상 또는 질병의 진행의 예방 또는 완화시키는데 효과적인 화학식 (I) 화합물의 양을 의미한다.
";배합 투여"; 또는 ";배합 치료";는 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 부가적인 치료제가 치료되어야 할 포유동물에 동시에 투여되는 것을 의미한다. 배합 투여시, 각 성분은 동시 투여되거나, 다른 시점에서 임의의 순서로 순차 투여될 수 있다. 따라서, 각 성분은 목적하는 치료 효과를 얻기 위해서, 각각 그러나 시간적으로 충분히 가까운 시점에서 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 배합 사용할 수 있는 다른 항응혈제(또는 응혈 억제제)는 왈파린(warfarin) 및 헤파린 뿐 아니라 본 발명의 배경하의 발행물에 기재된 것과 같은 다른 인자 Xa를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 용어인 항혈소판제(또는 혈소판 억제제)는 응괴형성, 부착 또는 혈소판의 과립성 분비와 같은 혈소판 기능을 억제하는 제제를 나타낸다. 이러한 제제로는, 이제 제한되는 것은 아니지만, 다양하게 공지된 비스테로이드성 항염증약(NSAIDS), 예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나프록센, 술린닥(sulindac), 인도메타신, 메페나메이트, 드록시캄, 디클로페낙, 술핀피라존 및 프록시, 제약상 허용되는 염 또는 전구약물을 포함한다. 그 중, NSAIDS, 아스피린(아세틸살리시클릭산 또는 ASA) 및 프록시캄이 바람직하다. 다른 적당한 항혈소판제는 티클로피딘, 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 티클로피딘은 또한 위장관상의 용도로 공지되어 있으므로 바람직한 화합물이다. 또다른 적합한 혈소판 억제제는 IIb/IIIa 길항제, 트롬폭산-A2-수용체 길항제 및 트롬폭산-A2-신타제 길항제 뿐 아니라 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 트롬빈 억제제(또는 항-트롬보 제제)라는 용어는 세린 프로테아제 트롬빈의 억제제를 말한다. 트롬빈을 억제함으로써, 여러 트롬빈-매개된 방법, 예를 들어, 트롬빈-매개 혈소판 활성화(즉, 예를 들어, 혈소판의 응집, 및(또는) 플라스미노겐 활성자 억제제-1 및(또는) 세로토닌의 과립성 분비) 및 (또는) 피브린 생성을 막는다. 수많은 트롬빈 억제제는 당업자에게 공지되어 있고, 이들 억제제는 본 발명의 화합물과의 배합 사용을 고려중이다. 이러한 억제제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 보로아르기닌 유도체, 보로펩티드, 헤파린, 히루딘 및 아르가트로반, 또한 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드는 보론산의 N-아세틸 및 펩티드 유도체, 예를 들어, 리신, 오르니틴, 아르기닌, 호모아르기닌 및 그의 상응하는 이소티오우로늄 동족체의 C-말단 a-아미노보론산 유도체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 히루딘이라는 용어는 히루딘의 적합한 유도체 또는 동족체(본 명세서에서 히루로그라고 불림)를 포함하며, 예를 들어, 디술파토히루딘이 있다. 보로펩티드 트롬빈 억제제는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 케트너(Kettner) 등의 미국 특허 제5,187,157호 및 유럽 특허 출원 공개 제293 881 A2호에 기재되어 있다. 다른 적합한 보로아르기닌 유도체 및 보로펩티드 트롬빈 억제제는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 PCT 출원 공개 제 92/07869호 및 유럽 특허 출원 공개 제471,651 A2호에 기재되어 있는 것들을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 트롬보용해제(또는 피브린용해제)라는 용어는 혈액 응괴(트롬비)를 용해시키는 제제를 말한다. 이러한 제제는 조직 플라스미노겐 활성제, 아니스트렙플라제(anistreplase), 유로키나제 또는 스트렙토키나제, 제약상 허용되는 그의 염 또는 전구약물을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 아니스트렙플라제라는 용어는 본 명세서에 참고 문헌으로 인용되어 있는 예를 들어, 유럽 특허 출원 제028,489호에 기재된 바와 같이, 아니소일화된(anisoylated) 플라스미노겐 스트렙토키나제 활성자 복합체를 말한다. 본 명세서에서 사용되는 유로키나제라는 용어는 이중 또는 단일쇄 유로키나제 모두를 나타내고, 본 명세서에서 단일쇄 유로키나제는 프로유로키나제라고 부른다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 이러한 부가적 치료제와의 배합 투여는 화합물 및 제제 단독에 비해 유리한 효능을 얻을 수 있고, 이들 각각을 보다 낮은 투여량으로 사용할 수 있다. 보다 낮은 투여량은 부작용의 가능성을 최소화시킴으로 안전성의 증가된 한계를 제공한다.
본 발명의 화합물은 또한 표준 또는 참고용 화합물, 예를 들어, 인자 Xa의 억제를 포함하는 시험 또는 분석에서 특성 표준물 또는 대조물로서 유용하다. 이러한 화합물은 예를 들어, 인자 Xa를 포함하는 제약학적 연구에서 사용하기 위한 시판용 키트로 제공될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 그의 공지된 활성을 미지의 활성을 갖는 화합물과 비교하는 분석에서 참조용 화합물로 사용될 수 있다. 이는 실험자로 하여금 분석이 합당하게 수행되었음을 확신하게 하고, 특히, 시험 화합물이 참조 화합물의 유도체인 경우 비교를 위한 기초를 제공한다. 신규 분석법 또는 프로토콜을 개발시, 본 발명에 따른 화합물은 이들의 효능을 시험하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 인자 Xa를 포함하는 진단 분석에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 미지의 시료내에 인자 Xa의 존재는 색원 기질을 시험 화합물 및 임의로 본 발명의 화합물 중 하나를 포함하는 일련의 용액에 가함으로써 결정할 수 있다. 시험 화합물을 포함하고 본 발명의 화합물은 포함하지 않는 용액 중에서 pNA 생산이 관찰된다면, 그 때 당업자는 인자 Xa가 존재한다고 결론내릴 수 있다.
＜투여량 및 제형＞
본 발명의 화합물은 정제, 캡슐(이들 각각은 서방성 또는 지연(timed) 방출), 알약, 분말, 과립, 엘릭시르, 팅크, 현탁제, 시럽 및 에멀젼으로서 경구 투여 형태로 투여될 수 있다. 이들은 정맥내(주사 또는 주입), 복강내, 피하내 또는 근육내 투여 형태이고, 이들 모든 투여 형태는 제약 분야 당업자에게 공지되어 있다. 이들은 단독으로 투여될 수 있지만, 일반적으로, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 실행법을 근거로 선택되는 제약상 허용되는 담체와 함께 투여될 것이다.
본 발명의 화합물의 투여 규정은 물론, 공지된 인자, 예를 들어, 특정 제제의 약물활성적 특성 및 그의 기작 및 투여경로; 종류, 나이, 성, 건강상태, 병력 및 수령자의 체중; 증상의 특성 및 심도; 동시 치료의 종류; 치료 횟수; 투여 경로; 환자의 신장 및 간장 기능 및 요구되는 효과에 따라서 다르다. 의사 또는 수의사는 혈전색전증의 진행을 막고, 역전시키고 억제하기 위하여 요구되는 약물을 유효량을 결정하고 처방할 수 있다.
일반적인 지침에 의하여, 지정된 효과를 위하여 사용시 각 활성 성분의 1 일 경구 투여량은 체중 1 kg 당 약 0.001 내지 1000 mg, 바람직하게는 약 0.01 내지 100 mg, 가장 바람직하게는 약 1.0 내지 20 mg의 범위일 것이다. 정맥 투여시 가장 바람직한 투여량은 일정 속도 주입 동안 약 1 내지 약 10 mg/kg/분이다. 본 발명의 화합물은 1 일 1 회로 투여될 수 있거나, 총 1 일 투여량을 1 일 2, 3 또는 4 회로 분할하여 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 적당합 비강내 비히클의 국부 사용을 통하여 또는 혈관흡수용 피부 패치(patcheds를 사용하는 혈관흡수 경로를 통하여 비강내 형태로 투여될 수 있다. 혈관흡수 전달계의 형태로 투여시, 투여 수행은 투여량 규정 전체에 걸쳐 간헐적이기 보다 지속적일 것이다.
본 화합물은 통상적으로, 의도된 투여형태, 즉, 경구 정제, 캡슐, 엘릭시르, 시럽 등에 대하여 적당하게 선택된 적합한 제약적 희석제, 부형제 또는 담체(본 명세서에서는 통칭하여 제약학적 담체로 부름)와 혼합하여 투여되고, 통상적인 제약적 수행법과 일치한다.
예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구, 비독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 슈크로스, 글루코스, 메틸 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 디칼슘 포스페이트, 칼슘 포스페이트, 만티톨, 소르비톨 등과 배합될 수 있고; 액체 형태의 경구 투여의 경우, 경구용 약물은 임의의 경우 비독성, 제약상 허용되는 불활성 담체, 예를 들어, 에탄올, 글리세롤, 물 등과 배합될 수 있다. 더우기, 요구되거나 필요시, 적합한 결합체, 윤활제, 붕해제 및 착색제도 혼합물 중에 배합될 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예를 들어, 글루코스 또는 베타-락토스, 옥수수 감미제, 천염 및 합성 검, 예를 들어, 아카시아, 트라가칸쓰 또는 나트륨 알키네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌, 글리콜, 왁스 등이다. 이러한 투여 형태에서 사용되는 윤활제는 나트륨 올리에이트, 나트륨 스테아레이트, 스테아르산마그네슘, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, 등이다. 붕해제는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 전분, 메틸 셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 크산탄 검 등이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포솜 전달계, 예를 들어, 소형 단일판 운반체(vesicles), 대형 단일판 운반체 및 다층판 운반체의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 포스포리피드로부터 생성될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 표적가능한 약물 담체와 같은 가용성 중합체와 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필메타크릴아미드-페놀, 폴리히드록시에틸아스파르트아미드페놀, 또는 팔미토일 잔기로 치환된 폴리에틸렌옥시드폴리리신와 커플링될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 조절 방출 약물을 제조하는데 유용한 생분해성 중합체 종류, 예를 들어, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 폴리글리콜산의 공중합체, 폴리엡실론 카프롤람톤, 폴리히드록시 부티르산, 폴리오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드로피란, 폴리시아노아실레이트 및 히드로겔의 가교결합 또는 양극성 블록 공중합체와 커플링될 수 있다.
투여하기 적합한 투여형(제약 조성물)은 투여량 단위 당 활성 성분 약 1 밀리그램 내지 약 100 밀리그램을 포함할 수 있다. 이러한 제약 조성물 내에 활성 성분은 통상, 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.5 내지 0.95 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
젤라틴 캡슐은 활성 성분 및 분말의 담체, 예를 들어, 락토스, 전분, 셀룰로오스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 포함할 수 있다. 유사한 희석제는 압착 정제를 제조하는데 사용될 수 있다. 시간의 경과에 따른 약물의 연속 방출을 제공하기 위하여 정제 및 캡슐 둘 모두 서방성 생성물로서 제조될 수 있다. 압착 정제는 불쾌한 맛을 가리고 정제가 대기로부터 보호하기 위하여 당 코팅 또는 필름 코팅되거나, 위장관에서의 선택적인 붕괴를 위한 장용 코팅될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여 형태는 환자의 허용도를 증가시키기 위하여 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다.
통상, 물, 적합한 오일, 염수, 수성 덱스트로스(글루코오스), 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예를 들어, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액을 위한 적합한 담체이다. 비경구 투여에 적합한 용액제는 활성 성분의 수용성 염, 적합한 안정화제, 필요하다면, 완충 물질을 포함한다. 항산화제, 예를 들어, 비술파이드, 아황산나트륨 또는 아스코르브산이 적합한 안정화제이며, 단독 또는 배합 형태로 사용될 수 있다. 또한 시트르산 및 그의 염 및 나트륨 EDTA가 사용된다. 또한, 비경구용 용액제는 보존제, 예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 메틸 또는 프로필 파라벤 및 클로로부탄올을 포함한다.
적합한 제약적 담체는 이 분야에서 표준 참고 문헌[Reminaton's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishina- Company]에 기재되어 있다.
본 발명의 화합물의 투여를 위한 대표적으로 유용한 제약적 투여 형태는 하기에 서술될 수 있다.
＜캡슐＞
대부분의 단위 캡슐은 분말 활성 성분 100 밀리그램, 락토스 150 밀리그램, 셀룰로오스 50 밀리그램 및 마그네슘 스테아레이트 6 밀리그램을 갖는 2 조각의 각 경질 젤라틴 캡슐을 충전함으로써 제조될 수 있다.
＜연질의 젤라틴 캡슐＞
대두유, 면실유 또는 올리브유와 같은 분해성 오일 내 활성 성분의 혼합물은 제조되어 젤라틴 중에 포지티브 대체 펌프에 의해 주입되어 활성 성분 100 밀리그램을 포함하는 연질의 젤라틴 캡슐을 생성할 수 있다. 캡슐은 세척되고 건조되어야 한다.
＜정제＞
정제는 투여 단위가 활성 성분 100 밀리그램, 콜로이드성 실리콘 디옥시드 0.2 밀리그램, 마그네슘 스테아레이트 5 밀리그램, 미세결정질 셀룰로오스 275 밀리그램, 전분 11 밀리그램 및 락토스 98.8 밀리그램이다. 기호성 또는 흡수 지연을 증가시키기 위하여 적합한 코팅을 도포할 수 있다.
＜주사제＞
주사 투여에 적합한 비경구 조성물은 프로필렌 글리콜 10 부피% 및 물 중에 활성 성분 1.5 중량%를 교반시킴으로써 제조될 수 있다. 이 용액은 염화나트륨으로 등장되고 살균되어야 한다.
＜현탁제＞
수성 현탁제는 각 5 ml이 세분된 활성 성분 100 mg, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스 2090 mg, 솔비톨 용액 U.S.P. 1.0 g 및 바닐린 0.025 mL을 포함하는 경구 투여용으로 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물을 다른 항응고제와 배합시, 예를 들어, 1 일 투여량은 환자 체중 킬로그램당 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 100 밀리그램 및 제2의 항응고제 약 1 내지 7.5 밀리그램일 것이다. 정제 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 통상, 투여 단위 당 약 5 내지 10 밀리그램의 양으로 존재할 수 있고, 제2 항응고제는 투여 단위 당 약 1 내지 5 밀리그램의 양으로 존재할 있다.
화학식 I의 화합물을 일반적인 지침에 따라서 항혈소판제와 배합시, 통상적인 1일 투여량은 환자 체중 킬로그램 당 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 25 밀리그램 및 제2의 항혈소판제의 약 50 내지 150 밀리그램, 바람직하게는 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램 및 제2의 항혈소판제의 약 1 내지 3 밀리그램일 것이다.
화학식 I의 화합물을 혈전용해제와 배합시, 통상적인 1일 투여량은 환자 체중 킬로그램 당 화학식 I의 화합물 약 0.1 내지 1 밀리그램일 수 있고, 혈전용해제의 경우, 단독 투여시 혈전용해제의 통상적인 투여량은 화학식 I의 화합물과 함께 투여시의 70 내지 80 % 정도 감소될 수 있다.
2 종 이상의 상기 제2 치료제가 화학식 I의 화합물과 함께 투여되는 경우, 통상적으로, 통상적인 1 일 투여량 및 통상적인 투여 형태에서 각 성분의 양은, 배합 투여시의 부가 또는 상승 효과를 고려하여 첨가제 또는 단독 투여시의 통상적인 제제 투여량과 비교하여 감소될 수 있다.
특히, 단독 투여 단위로서 제공시, 배합된 활성 성분들 사이에 화학적 상호작용이 존재할 수 있다. 이 때문에, 화학식 I의 화합물 및 제2 치료제를 단독 투여 단위 중에 배합시, 이들은 활성 성분이 단독 투여 단위 내에 배합되지만, 활성 성분들 사이의 물질적 접촉이 최소화되도록(즉, 감소되도록) 제형된다. 예를 들어, 하나의 활성 성분은 장용 코팅될 수 있다. 활성 성분 중 하나를 장용 코팅함으로써, 배합된 활성 성분 사이의 접촉을 최소화할 뿐 아니라, 이들 성분들 중 하나가 위에서 방출되지 않고 오히려 장에서 방출되도록 위장관내에서 이들 성분들중 하나의 방출을 조절할 수 있다. 활성 성분들 중의 하나는 또한 위장관 전체에서 지연 방출되고 또한 배합된 활성 성분들 사이의 물리적 접촉을 최소화할 있는 물질로 코팅될 수 있다. 또한, 서방성 성분은 이들 성분이 단지 장에서만 방출되도록 부가적으로 장용 코팅될 수 있다. 또다른 접근은, 활성 성분을 추가 분리하기 위하여, 하나의 성분이 지연 (및)또는 장 방출용 중합체로 코팅되고, 나머지 성분이 또한 저점도의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)와 같은 중합체 또는 당업계에서 공지된 다른 적합한 물질로 코팅된 배합물의 생성을 포함한다. 중합체 코팅은 다른 성분과의 상호작용에 대한 부가적인 배리어를 형성하는 역할을 한다.
이들 뿐 아니라 본 발명의 배합 생성물의 성분들 간의 접촉을 최소화하는 다른 방법은 단, 동일한 방법 및 동일한 시간에서 단독 투여로 투여되든지 별도의 형태로 투여되든지, 일단 본 명세서 내에 속한다면 당업자에게 명백할 것이다.
명백하게도, 상기 설명의 관점에서 본 발명의 많은 변형 및 변화가 가능하다. 그러므로, 첨부된 청구항의 범위내에서 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 기재된 것과 달리 수행될 수 있다.

Claims (9)

  1. 화학식 I의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    ＜화학식 I＞
    식 중, 고리 D는 페닐 또는 피리딜이고;
    E는 F, Cl, Br, I, OH, C1-3알콕시, SH, C1-3알킬-S, S(O)R3b, S(0)2R3a, S(0)2NR2R2a및 OCF3로부터 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, I, OR3, SR3, C02R3, N02, 및 CH2OR3으로부터 선택되거나,
    이외에, E 및 R은 결합하여 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시를 형성하고;
    M은
    기로부터 선택되고;
    J는 0 또는 S이고;
    Ja는 NH 또는 NR1a이고;
    Z는 결합, C1-4알킬렌, (CH2)rO(CH2)r, (CH2)rNR3(CH2)r, (CH2)rC(O)(CH2)r, (CH2)rC(O)O(CH2)r, (CH2)rOC(0)(CH2))r, (CH2)rC(0)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(0)(CH2)r, (CH2)rOC(0)0(CH2)r, (CH2)rOC(0)NR3(CH2)r, (CH2)rNR3C(0)0(CH2)r, (CH2)rNR3C(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r, (CH2)rSO2NR3(CH2)r, (CH2)rNR3S02(CH2)r및 (CH2)rNR3S02NR3(CH2)r로부터 선택되고, 단, Z는 고리 M 또는 A기와 함께 N-N, N-0, N-S, NCH2N, NCH20 또는 NCH2S 결합을 형성하지 않으며;
    R1a및 R1b는 각각 부재하거나 -(CH2)r-R1', -CH=CH-R1', NCH2R1";, OCH2R1";, SCH2R1";, NH(CH2)2(CH2)tR1', O(CH2)2(CH2)tR1'및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되거나,
    이외에, R1a및 R1b가 인접 탄소원자에 결합시 상기 원자와 함께 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 8원의 포화, 부분 포화 또는 포화 고리(이는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 0 내지 2 개의 헤테로원자를 포함함)를 형성하거나,
    이외에, Z가 -C(0)NH이고, R1a가 Z에 인접한 고리 탄소에 결합되는 경우, R1a는 C(0)이며, 이는 Z의 아미드 수소를 대체하여 시클릭 이미드를 형성하고;
    R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, I, -CN, -CHO, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, C(0)R2c, OC(0)R2, (CF2)rCO2R2c, S(0)pR2b, NR2(CH2)rOR2, CH(=NR2c)NR2R2a, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NHR2b, NR2C(0)2R2a, OC(O)NR2aR2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2, S02NR2R2a, NR2S022R2b, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R1";는 H, CH(CH2OR2)2, C(O)R2c, C(O)NR2R2a, S(0)R2b, S(0)2R2b및 S02NR2R2a로부터 선택되고;
    R2는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2a는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 페네틸, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2b는 각각 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2c는 각각 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되거나;
    이외에, R2및 R2a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합되어 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 또는 6원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R3은 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R3a는 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R3b는 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    R3c는 각각 C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    A는 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    B는 H, Y, 및 X-Y로부터 선택되고;
    X는 C1-4알킬렌, -CR2(CR2R2b)(CH2)t-, -C(0)-, -C(=NR1";)-, -CR2(NR1";R2)-, -CR2(OR2)-, -CR2(SR2)-, -C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(0) , -S(O)p- -S(O)pCR2R2a-, -CR2R2aS(O)p-, -S(0)2NR2-, -NR2S(0)2-, -NR2S(0)2CR2R2a-, -CR2R2aS(0)2NR2-, -NR2S(0)2NR2- -C(O)NR2-, -NR2C(O)-, -C(O)NR2CR2R2a-, -NR2C(O)CR2R2a-, -CR2R2aC(O)NR2-, -CR2R2aNR2C(O)-, -NR2C(O)O-, -OC(O)NR2-, -NR2C(O)NR2-, -NR2-, -NR2CR2R2a-, -CR2R2aNR2-, 0, -CR2R2a0- 및 -OCR2R2a-로부터 선택되고;
    Y는 (CH2)rNR2R2a(단, X-Y가 N-N, O-N 또는 S-N를 형성하지 않음), 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 C3-10카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 5 내지 10원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R4는 각각 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2c, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(0)2R5)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, C(O)NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5, (CF2)rCF3, NCH2R1";, OCH2R1";, SCH2R1";, N(CH2)2(CH2)tR1";, 0(CH2)2(CH2)tR1";및 S(CH2)2(CH2)tR1'로부터 선택되고,
    이외에, 하나의 R4는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하는 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클이고;
    단, B가 H인 경우, R4는 테트라졸, C(0)-알콕시 및 C(0)NR2R2a가 아니며;
    R4a는 각각 H, =O, (CH2)rOR2, (CH2)r-F, (CH2)r-Br, (CH2)r-Cl, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rNR2R2b, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, C(0)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, NHC(=NR2)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, C(O)NHS02-C1-4알킬, NR2SO2R5, S(O)pR5및 (CF2)rCF3으로부터 선택되거나,
    이외에, 하나의 R4a는 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 1 개의 R5로 치환된 5 내지 6원 방향족 헤테로사이클이고;
    R4b는 각각 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, -CN, N02, (CH2)rNR3R3a, (CH2)rC(O)R3c, (CH2)rC(O)OR3c, NR3C(O)R3a, C(O)NR3R3a, NR3C(O)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, NH3C(=NR3)NR3R3a, S02NR3R3a, NR3SO2NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)pCF3, S(O)p-C1-4알킬, S(O)p-페닐 및 (CF3)rCF3으로부터 선택되고,
    R5는 각각 CF3, C1-6알킬, 0 내지 2 개의 R6으로 치환된 페닐, 및 0 내지 2 개의 R6으로 벤질로부터 선택되고;
    R6은 각각 H, OH, (CH2)rOR2, F, Cl, Br, I, C1-4알킬, CN, N02, (CH2)rNR2R2a, (CH2)rC(O)R2b, NR2C(O)R2b, NR2C(O)NR2R2a, CH(=NH2)NH2, NHC(=NH)NH2, S02NR2R2a, NR2SO2NR2R2a및 NR2SO2C1-4알킬로부터 선택되고;
    n은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택되고;
    s는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    t는 0 및 1로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서,
    M이
    기로부터 선택되고;
    Z는 (CH2)rC(0)(CH2)r, (CH2)rC(0)0(CH2)r, (CH2)rC(O)NR3(CH2)r, (CH2)rS(O)p(CH2)r및 (CH2)rSO2NR3(CH2)r로부터 선택되며;
    Y는 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로사이클계, 즉, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2.4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 이소인다졸 중의 하나로부터 선택되고;
    또한, Y는 하기 비시클릭 헤테로아릴 고리계로부터 선택될 수 있으며;
    K는 0, S, NH 및 N으로부터 선택되는 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib의 화합물.
    ＜화학식 Ia＞
    ＜화학식 Ib＞
    식 중, 고리 D는 페닐 또는 피리딜이고;
    E는 F, Cl, Br 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
    R은 H, F, Cl, Br, OR3및 CH2OR3으로부터 선택되고;
    M은
    기로부터 선택되고;
    Z는 (CH2)rC(O)(CH2)r및 (CH2)rC(O)NR3(CH2)r로부터 선택되고;
    Y는 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로사이클계, 즉, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2.4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸, 1,3,4-트리아졸, 벤조푸란, 벤조티오푸란, 인돌, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 인다졸, 벤즈이속사졸, 벤즈이소티아졸 및 이소인다졸 중 하나로부터 선택된다.
  4. 제3항에 있어서,
    고리 D는 페닐이고:
    E는 F, Cl, Br 및 OCH3으로부터 선택되고;
    R은 H, F, Cl 및 Br로부터 선택되고;
    M은
    기로부터 선택되고;
    A는 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C5-6카르보시클릭기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    Y는 0 내지 2 개의 R4a로 치환된 카르보시클릭 및 헤테로사이클계, 즉, 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피리딜, 피리미딜, 푸라닐, 모르폴리닐, 티오페닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,5-티아디아졸, 1,3,4-티아디아졸, 1,2,3-트리아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,5-트리아졸 및 1,3,4-트리아졸 중 하나로부터 선택되고;
    R2는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2a는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 페네틸, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2b는 각각 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2c는 각각 CF3, OH, C1-4알콕시, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 C5-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되거나,
    이외에, R2및 R2a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합되어 0 내지 2 개의 R4b로 치환된 이미다졸릴, 모르폴리노, 피페라지닐, 피리딜 및 피롤리디닐로부터 선택된 고리를 형성하고;
    R4는 각각 H, =O, OR2, CH2OR2, F, Cl, C1-4알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, C(O)R2c, CH2C(O)R2c, C(O)NR2R2a, CH(=NR2)NR2R2a, CH(=NS(0)2R5)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, S(O)2R5및 CF3으로부터 선택되고,
    단, B가 H인 경우, R4는 테트라졸, C(0)-알콕시 및 C(0)NR2R2a가 아니며;
    R4a는 각각 H, =O, (CH2)rOR2, F, Cl, C1-4알킬, NR2R2a, CH2NR2R2a, NR2R2b, CH2NR2R2b, (CH2)rC(0)R2c, NR2C(0)R2b, C(0)NR2R2a, C(0)NH(CH2)2NR2R2a, NR2C(O)NR2R2a, S02NR2R2a, S(O)pR5및 CF3으로부터 선택되고;
    R4b는 각각 H, =O, (CH2)rOR3, F, Cl, C1-4알킬, NR3R3a, (CH2)rNR3R3a, C(O)R3, CH2C(0)R3, C(0)0R3c, C(0)NR3R3a, CH(=NR3)NR3R3a, S02NR3R3a, NR3SO2-C1-4알킬, NR3SO2CF3, NR3SO2-페닐, S(O)2CF3, S(O)2-C1-4알킬, S(O2)-페닐 및 CF3으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 군으로부터 선택되는 화합물 또는 제약상 허용되는 염.
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
    3-메틸-1-(2-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(3-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(2-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(3-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-히드록시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-플루오로-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-브로모-4-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-요오도-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(3-메틸-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-카르복실디메틸아민)페닐)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-a-메틸-N-피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-N-피롤리디노카르보닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-술폰아미도)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-히드록시피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
    2-아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-브로모-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-클로로-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-클로로-4-(4-페녹시)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-메톡시-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-티오메틸-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-메틸술폭시드-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-메틸술폰-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-시아노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-N,N-디메틸아미노-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-(1-피롤)-4-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르보메톡시메틸-이속사졸린;
    3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-카르복실메틸-이속사졸린;
    3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(N-카르보메톡시메틸)카르복스아미도메틸-이속사졸린;
    3-(4-메톡시페닐)-5-[5-(2'-아미노술포닐페닐-1-일)피리딘-2-일]아미노카르보닐-5-(1,2,4-트리아졸-1-일)메틸이속사졸린;
    1-(4-메톡시페닐)-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]테트라졸;
    3-메틸-1-(4-메톡시-3-클로로)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-트리플루오로메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    1-(3-브로모페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    1-(3-요오도페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    1-(3,4-메틸렌디옥산페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-히드록시메틸렌-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드;
    1-(4-메톡시페닐)-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드-3-피라졸카르복실산;
    1-(4-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-(4'-피롤리디노카르보닐)아닐리드;
    1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    1-(4'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-(2'-아미노술포닐-[1-피리딜-1'-페닐]-4-일)카르복시아미드;
    1-(3',4'-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    1-(3'-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐)-[1,1']-비펜-4-일]카르복시아미드;
    2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-클로로-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-아미노-4-[3-(브로모)-4-(플루오로)-페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-아미노-4-[4-플루오로페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-아미노-4-[3-브로모페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    2-클로로-4-[3-브로모페닐]-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸;
    N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)피라졸-5-카르복스아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-N-(5-(2'-메틸술포닐페닐)피리미드-2-일)-3-(메틸티오)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(4-벤조일피롤리디노)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메톡시메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-카르보메톡시-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)-1-(4-메톡시페닐)-3-(메틸술포닐메틸)-1H-피라졸-5-카르복스아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-메탄술포닐)페닐)피리미딘-2-일)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-2-카르보메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-아미노피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
    3-메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-N-(4-(N-카르복실-3-메톡시피롤리디노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(5-(2-아미노술포닐)페닐)피리딘-2-일)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-아미디노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-5-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1]-비펜-4-일))-1-(4-메톡시페닐)피롤로[3,4-d]피라졸-4,6-(1H,5H)-디온;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-카르보메톡시-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-히드록시메틸-(N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-2-플루오로(4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-((2-프로필)메틸카르바모일)이미노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-피롤리디노)포르밀-N-(메탄술파모일)이미노)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-아미디노)페닐)메틸)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((4-(N-피롤리디노)포르밀이미노)페닐)메틸)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-벤질)피페리딘-4-일)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-((1-(피리딘-2-일)메틸)피페리딘-4-일)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-메틸이미다졸-1-일))페닐)카르복시아미드;
    3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-메틸이미다졸-1-일)페닐)카르복시아미드;
    3-메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(4-메틸이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르보메톡시)-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-(4-메톡시)페닐-1H-피라졸-5-(N-{4-(5-카르복시-이미다졸-1-일}페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-포름알데히드-1H-피라졸-5-N-(4'-(피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-(4";-메톡시페닐)-5-N-(4'-(피롤리디노카르보닐)아닐리드)-1H-피라졸-3-일-카르복실산;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸카르복실레이트-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-시아노메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    2-(1'-(4";-메톡시페닐)-5'-(4";-피롤리디닐-온)아닐리드-1H-피라졸-3'-일)아세트산;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-브로모메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-아미노메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-(N-메틸술포닐아미노)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-(이미다졸-1-일)메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-트리플루오로아세틸히드록실메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-메틸술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시-2'-메톡시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-tert-부틸아미노술포닐-[1,1']-비페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시-2'-히드록시카르보닐페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시-2'-히드록시메틸페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-sec-부틸)페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(3";-메틸-3";-피라졸린-5";-온-2";-일)페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(6";-메틸벤조티아졸-2";-일)페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(3',4'-디브로모페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-n-부틸페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(4";-메틸피페리디노)페닐)카르복시아미드;
    1-(4'-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-N-(4'-(2";-메틸이미다졸-l";-일)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-카르복시(N-메틸이미다졸-2-일)페닐)카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-히드록시메틸(2-(이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-히드록시메틸(2-(1-벤질-이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시(이미다졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
    3-트리플루오로메틸-1-(4-메톡시페닐)-1H-피라졸-5-(N-(4-(N-(4-메톡시페닐)아미노-(2-티아졸릴)메틸)페닐)))카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(N-(4-(2-카르복시-(4,5-디히드로티아졸-2-일)페닐)))카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-4-(2-(4',5'-디히드로-1'H-이미다졸-2'-일)페닐)카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-(4-(N-2'-아미노에틸렌카르복시아미드)페닐)카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-[4-(1,4,5,6-테트라히드로-피리미드-2-일)-페닐]카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-(4-(N-메틸-4,5,6-트리히드로-피리미드-2-일)-페닐)카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-1-(2-플루오로-4-이마다졸린페닐)카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-1-(2-플루오로-4-N-메틸이마다졸린페닐)카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-lH-피라졸-5-N-[4-(4,5-디히드로-1-N-메틸-이미다조-2-일)페닐]카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-카르보닐구아니딘)페닐]카르복시아미드;
    1-(4-메톡시페닐)-3-트리플루오로메틸-1H-피라졸-5-N-[4-(피리미딘-2-일)페닐]카르복시아미드;
    2-(카르복시아미드)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(2-메톡시에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(3-히드록시프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(2-시아노에틸아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(3-메톡시프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(N-b-알라닐)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(이소프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(1,3-디히드록시-2-프로필아미노)-4-[(4-메톡시)페닐]-5[((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-[(메톡시카르보닐)메틸아미노l-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    2-(N-글리실)-4-[(4-메톡시)페닐]-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드]티아졸;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(카르복시아미드)-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시에틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-
    피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드-3-히드록삼산;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[페닐카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(3-히드록시프로필)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[메틸카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(벤질)카르복시아미드l-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(디메틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(페닐에틸)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(3-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(4-히드록시페닐)카르복시아미드]-1H-피라졸-5-[(4-(N-피롤리디노카르보닐)페닐]카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-아미노-1H-피라졸-5-((2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(메톡시카르보닐)메틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[(2-히드록시)에틸아미노]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(메톡시카르보닐)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[2-(메톡시카르보닐)에틸]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시)에테닐]-1H-피라졸--5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[2-(카르복시)에틸l-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(카르복시아미드)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-[E-2-(히드록시메틸)에테닐]-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(3-히드록시프로필)-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-프로필-1H-피라졸-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-시아노-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(아미디노)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(N-히드록시아미디노)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐]-3-(트리플루오로메틸)-4-(에톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드;
    1-[(4-메톡시)페닐)-3-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-5-[(2'-메틸술포닐-3-플루오로-[1,1']-비펜-4-일)카르복시아미드-4-카르복실산.
  6. 화학식 II의 화합물, 그의 입체이성질체 또는 제약상 허용되는 염.
    ＜화학식 II＞
    식 중, M은
    기로부터 선택되고;
    Z는 C(O)CH2및 C(O)NR3으로부터 선택되고;
    R1a는 -(CH2)r-R1'이고;
    R1'는 H, C1-3알킬, F, Cl, Br, CH(CH2OR2)2, (CF2)rCF3, (CH2)rOR2, NR2R2a, S(0)pR2b, NR2(CH2)rOR2, NR2C(O)R2b, C(O)NR2R2a, C(O)NR2(CH2)rOR2및 S02NR2R2a로부터 선택되고;
    R2는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2a는 각각 H, CF3, C1-6알킬, 벤질, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되고;
    R2b는 각각 CF3, C1-4알콕시, C1-6알킬, 0 내지 2 개의 R4로 치환된 C3-6카르보시클릭 잔기, 및 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자 1 내지 4 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 내지 6원 헤테로사이클계로부터 선택되거나,
    이외에, R2및 R2a는 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 결합되어 N, 0 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 부가적인 헤테로원자 0 내지 1 개를 함유하고 0 내지 2 개의 R4로 치환된 5 또는 6 원 포화, 부분 포화 또는 불포화 고리를 형성하고;
    R3은 각각 H, C1-4알킬 및 페닐로부터 선택되고;
    A는 페닐, 피리딜 및 피리미딜로부터 선택되고, 0 내지 2 개의 R4로 치환되며;
    B는 H 및 Y로부터 선택되고;
    Y는 페닐, 피리딜, 테트라졸 및 모르폴리노로부터 선택되고, 0 내지 2 개의 R4a로 치환되며;
    R4는 각각 F, Cl, Br, I, C(O)NR2R2a및 (CF2)rCF3으로부터 선택되고;
    R4a는 각각 F, Cl, Br, I, C1-4알킬, C(0)NR2R2a, S02NR2R2a, NR2SO2-C1-4알킬, S(O)pR5및 (CF2)rCF3으로부터 선택되고;
    R5는 각각 CF3, C1-6알킬, 페닐 및 벤질로부터 선택되고;
    p는 0, 1 및 2로부터 선택되고;
    r은 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된다.
  7. 제6항에 있어서,
    3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-(N-(2-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))카르복시아미드;
    2-아미노-4-페닐-5-[(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일)아미노카르보닐]티아졸; 및
    2-클로로-4-페닐-5-[N-(2'-아미노술포닐-[1,1']-비펜-4-일))아미노카르보닐]티아졸 로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  9. 치료적 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염을 혈전색전증 치료 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 혈전색전증 치료 또는 예방 방법.
KR19997012003A 1997-06-19 1998-06-18 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제 KR20010013977A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US87888597A 1997-06-19 1997-06-19
US08/878,885 1997-06-19
US7669198P 1998-02-27 1998-02-27
US60/076,691 1998-02-27
PCT/US1998/012681 WO1998057937A2 (en) 1997-06-19 1998-06-18 Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010013977A true KR20010013977A (ko) 2001-02-26

Family

ID=26758382

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR19997012003A KR20010013977A (ko) 1997-06-19 1998-06-18 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제

Country Status (22)

Country Link
EP (1) EP0991625B1 (ko)
JP (1) JP2002507968A (ko)
KR (1) KR20010013977A (ko)
AR (1) AR015906A1 (ko)
AT (1) ATE296805T1 (ko)
AU (1) AU8150398A (ko)
BR (1) BR9810151A (ko)
CA (1) CA2290982A1 (ko)
DE (1) DE69830403T2 (ko)
EA (1) EA200000048A1 (ko)
EE (1) EE9900584A (ko)
ES (1) ES2239806T3 (ko)
HR (1) HRP980334A2 (ko)
HU (1) HUP0003906A2 (ko)
IL (1) IL133526A0 (ko)
LV (1) LV12516B (ko)
NO (1) NO996316D0 (ko)
PL (1) PL337831A1 (ko)
PT (1) PT991625E (ko)
SI (1) SI20208A (ko)
SK (1) SK174699A3 (ko)
WO (1) WO1998057937A2 (ko)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101373185B1 (ko) * 2010-12-17 2014-03-13 주식회사경농 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물
KR20150063446A (ko) * 2012-09-25 2015-06-09 바이엘 크롭사이언스 아게 제초 및 살진균성 5-옥시-치환된 3-페닐이속사졸린-5-카복사미드 및 5-옥시-치환된 3-페닐이속사졸린-5-티오아미드

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1012150A4 (en) * 1997-05-19 2002-05-29 Sugen Inc HETEROARYLCARBOXAMIDE COMPOUNDS THAT ARE EFFECTIVE OF DISEASES CAUSED BY PROTEIN-TYROSIN-KINASE
US6271237B1 (en) 1997-12-22 2001-08-07 Dupont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteromatics with ortho-substituted P1s as factor Xa inhabitors
JP2001526268A (ja) * 1997-12-22 2001-12-18 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー Ｘａ因子阻害剤としての、オルト−置換Ｐ１を有する、窒素含有複素環式芳香族化合物
AU2300699A (en) 1998-02-17 1999-08-30 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. Amidino derivatives and drugs containing the same as the active ingredient
AU3110999A (en) 1998-03-27 1999-10-18 Du Pont Pharmaceuticals Company Disubstituted pyrazolines and triazolines as factor xa inhibitors
KR20010072080A (ko) * 1998-07-31 2001-07-31 쓰끼하시 다미까따 페닐아졸 화합물, 그의 제조 방법 및 고지혈증용 약제
CA2348740A1 (en) * 1998-12-23 2000-07-06 Ruth R. Wexler Thrombin or factor xa inhibitors
EP1159273A1 (en) 1999-03-02 2001-12-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
DE60003025T2 (de) 1999-04-02 2004-03-18 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Arylsulfonyle als faktor xa inhibitoren
US7125875B2 (en) 1999-04-15 2006-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2000062778A1 (en) 1999-04-15 2000-10-26 Bristol-Myers Squibb Co. Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors
BR0013200A (pt) 1999-07-16 2002-05-07 Bristol Myers Squibb Pharma Co Compostos derivados de heterobiciclos contendo nitrogênio, composições farmacêuticas, método de tratamento ou prevenção de uma disfunção tromboembólica e uso dos compostos
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6407256B1 (en) 1999-11-03 2002-06-18 Bristol Myers Squibb Co Cyano-pyrrole, cyano-imidazole, cyano-pyrazole, and cyano-triazole compounds as factor Xa inhibitors
EP1226123A1 (en) * 1999-11-03 2002-07-31 Du Pont Pharmaceuticals Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
MY138097A (en) 2000-03-22 2009-04-30 Du Pont Insecticidal anthranilamides
WO2002000655A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company 1 - (heteroaryl-phenyl) - condensed pyrazol derivatives as factor xa inhibitors
WO2002000647A1 (en) 2000-06-23 2002-01-03 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Heteroaryl-phenyl substituted factor xa inhibitors
WO2002002519A2 (en) * 2000-06-29 2002-01-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
US6906192B2 (en) 2000-11-07 2005-06-14 Bristol Myers Squibb Company Processes for the preparation of acid derivatives useful as serine protease inhibitors
US6713467B2 (en) 2000-11-07 2004-03-30 Bristol-Myers Squibb Company Acid derivatives useful as serine protease inhibitors
HUP0400651A2 (hu) * 2000-11-07 2004-06-28 Bristol-Myers Squibb Company Szerin proteáz inhibitorokként alkalmazható savszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AR036872A1 (es) 2001-08-13 2004-10-13 Du Pont Compuesto de antranilamida, composicion que lo comprende y metodo para controlar una plaga de invertebrados
TWI325302B (en) 2001-08-13 2010-06-01 Du Pont Benzoxazinone compounds
CN100528862C (zh) 2001-08-15 2009-08-19 纳幕尔杜邦公司 用于控制无脊椎害虫的邻位取代的芳基酰胺化合物
JP4445751B2 (ja) 2001-08-15 2010-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 無脊椎有害生物を防除するためのｏ−複素環式置換アリールアミド
DE60230421D1 (de) 2001-08-16 2009-01-29 Du Pont Substituierte anthranilamide und ihre verwendung als pesticide
TW200724033A (en) 2001-09-21 2007-07-01 Du Pont Anthranilamide arthropodicide treatment
ATE544750T1 (de) 2001-09-21 2012-02-15 Bristol Myers Squibb Co Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer
TWI331526B (en) 2001-09-21 2010-10-11 Bristol Myers Squibb Pharma Co Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors
EP1443930A1 (en) 2001-10-25 2004-08-11 AstraZeneca AB Isoxazoline derivatives useful as antimicrobials
BR0307178A (pt) 2002-01-22 2004-12-07 Du Pont Composto, composição e método para controle de pragas invertebradas
AU2003273179A1 (en) 2002-05-10 2003-12-12 Bristol-Myers Squibb Company 1,1-disubstituted cycloalkyl derivatives as factor xa inhibitors
WO2003106427A2 (en) 2002-06-13 2003-12-24 E.I. Du Pont De Nemours And Company Pyrazolecarboxamide insecticides
DE10229070A1 (de) * 2002-06-28 2004-01-15 Merck Patent Gmbh Phenylderivate 5
BR0315714A (pt) 2002-11-15 2005-09-06 Du Pont Composto, composição para controle de pestes invertebradas, método para controle de pestes invertebradas, composição de aspersão, composição de isca e dispositivo para controle de pestes invertebradas
EP2982668A3 (en) 2002-12-03 2016-04-13 Pharmacyclics LLC 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders
PL209303B1 (pl) * 2002-12-23 2011-08-31 4Sc Ag Związek aromatyczny, kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek aromatyczny i zastosowanie związku aromatycznego jako środka przeciwzapalnego, immunomodulującego i antyproliferacyjnego
US7365094B2 (en) 2002-12-23 2008-04-29 4Sc Ag Compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
WO2004056746A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 4Sc Ag Cycloalkene dicarboxylic acid compounds as anti-inflammatory, immunomodulatory and anti-proliferatory agents
US7247736B2 (en) 2002-12-23 2007-07-24 4Sc Ag Method of identifying inhibitors of DHODH
EP1599463B1 (en) 2003-01-28 2013-06-05 E.I. Du Pont De Nemours And Company Cyano anthranilamide insecticides
US7122557B2 (en) 2003-03-18 2006-10-17 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors
CA2525325A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-18 Abbott Laboratories Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
US20040220170A1 (en) * 2003-05-01 2004-11-04 Atkinson Robert N. Pyrazole-amides and sulfonamides as sodium channel modulators
JP4681548B2 (ja) 2003-07-22 2011-05-11 アステックス・セラピューティクス・リミテッド ３，４−ジ置換１ｈ−ピラゾール化合物および、そのサイクリン依存性キナーゼ（ｃｄｋ）およびグリコーゲン・シンセターゼ・キナーゼ−３（ｇｓｋ−３）調節剤としての使用
BRPI0412805A (pt) * 2003-07-23 2006-09-26 Synta Pharmaceuticals Corp método para modular canais de ìon de cálcio ativado por liberação de ìon de cálcio
DK3002283T3 (en) 2003-12-26 2017-07-10 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd THIAZOLE DERIVATIVES.
ZA200607637B (en) 2004-03-05 2008-05-28 Nissan Chemical Ind Ltd Isoxazoline-substituted benzamide compound and noxious organism control agent
WO2005090313A1 (en) 2004-03-18 2005-09-29 Pfizer Limited N-(1-arylpyrazol-4l)sulfonamides and their use as parasiticides
JO2540B1 (en) 2004-07-01 2010-09-05 اي.اي.ديو بونت دي نيمورز اند كومباني Control factors for pests from invertebrate insects include a symbiotic mixture of anthranilamide
JP2008512364A (ja) * 2004-09-06 2008-04-24 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ４−アミノメチルベンズアミジン誘導体及び第ＶＩＩａ因子阻害剤としてのその使用
NZ556546A (en) 2005-01-07 2011-02-25 Synta Pharmaceuticals Corp Compounds for inflammation and immune-related uses
AR054425A1 (es) 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
JPWO2006137527A1 (ja) 2005-06-23 2009-01-22 協和発酵キリン株式会社 チアゾール誘導体
KR101083506B1 (ko) * 2005-07-15 2011-11-16 에프. 호프만-라 로슈 아게 신규한 헤테로아릴 융합된 환형 아민
BRPI0617046A2 (pt) 2005-08-24 2011-07-12 Du Pont composto, composição de controle de pragas invertebradas, composição de isca para controle de pragas invertebradas, composição de pulverização para controlar pragas invertebradas, métodos de controle de pragas invertebradas, método de controle de baratas, formigas ou cupins e método de controle de mosquitos, moscas pretas, moscas dos estábulos, moscas do cervos, moscas dos cavalos, vespas, vespas americanas, vespões, carrapatos, aranhas, formigas ou mosquitos
TWI324908B (en) 2006-01-05 2010-05-21 Du Pont Liquid formulations of carboxamide arthropodicides
US7943646B2 (en) * 2006-01-31 2011-05-17 Dong Wha Pharmaceutical Co., Ltd. Benzamidine derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
JP5322935B2 (ja) * 2006-07-31 2013-10-23 アクティベサイト ファーマシューティカルズ インコーポレイティッド 血漿カリクレインの阻害薬
EP1894928A1 (en) 2006-08-29 2008-03-05 PheneX Pharmaceuticals AG Heterocyclic fxr binding compounds
KR20090064478A (ko) 2006-11-13 2009-06-18 화이자 프로덕츠 인크. 디아릴, 디피리디닐 및 아릴-피리디닐 유도체, 및 이들의 용도
AR072297A1 (es) 2008-06-27 2010-08-18 Novartis Ag Derivados de indol-2-il-piridin-3-ilo, composicion farmaceutica que los comprende y su uso en medicamentos para el tratamiento de enfermedades mediadas por la sintasa aldosterona.
AU2009316786A1 (en) * 2008-11-19 2010-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of diacylglycerol acyltransferase
CN102753531B (zh) * 2009-12-15 2015-07-01 拜尔农作物科学股份公司 制备1-烷基-/1-芳基-5-吡唑羧酸衍生物的方法
SG10201408429UA (en) 2009-12-18 2015-02-27 Activesite Pharmaceuticals Inc Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
EA201300473A1 (ru) * 2010-10-20 2013-09-30 Байота Сайентифик Менеджмент Пти Лтд. Ингибиторы вирусной полимеразы
EP2691379B1 (de) 2011-03-31 2016-11-02 Bayer Intellectual Property GmbH Herbizid und fungizid wirksame 3-phenylisoxazolin-5-carboxamide und 3- phenylisoxazolin-5-thioamide
WO2012142308A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Activesite Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of inhibitors of plasma kallikrein
US9199975B2 (en) 2011-09-30 2015-12-01 Asana Biosciences, Llc Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17
BR112014007694B1 (pt) 2011-10-03 2022-09-27 Respivert Limited Compostos de 1-(3-(tert-butil)-1-(p-tolil)-1h-pirazol-5-il)-3-(4-((2-(fenilamino) pirimidin-4-il)óxi) naftalen-1-il)ureia, seus usos, composição e formulação farmacêutica compreendendo os mesmos
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
JP6313312B2 (ja) 2012-10-02 2018-04-18 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 農薬としての複素環化合物
JP6423372B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 強力なｒｏｃｋ１およびｒｏｃｋ２阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
CA2941380C (en) 2014-03-07 2022-09-06 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Human plasma kallikrein inhibitors
CN104086501B (zh) * 2014-07-23 2016-02-17 张远强 一种par-1拮抗剂、其制备方法和用途
CN104072435B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 双烷基取代的四氮唑苯乙酮化合物和用途
CN104072431B (zh) * 2014-07-23 2015-11-18 张远强 烷氧基取代的苯基***希夫碱结构的化合物及用途
CN104086497B (zh) * 2014-07-23 2016-03-02 张远强 ***希夫碱类化合物、其制备方法和用途
CN104086502B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 卤代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072439B (zh) * 2014-07-23 2015-11-04 张远强 卤素取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086498B (zh) * 2014-07-23 2015-11-18 张远强 末端取代的***希夫碱类结构的化合物、其制备方法和用途
CN104072437B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 双取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072438B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 二烷氧代四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104086503B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 Par-1拮抗剂及其用途
CN104086500B (zh) * 2014-07-23 2015-08-26 张远强 一种par-1拮抗剂及其用途
CN104086492B (zh) * 2014-07-23 2015-12-30 张远强 抗血栓化合物、其制备方法和用途
CN104086493B (zh) * 2014-07-23 2016-05-18 张远强 末端取代的苯基***希夫碱结构的化合物及其用途
CN104072432B (zh) * 2014-07-23 2015-12-30 张远强 含苯基取代***希夫碱类结构的化合物、其制备方法和用途
CN104072436B (zh) * 2014-07-23 2015-10-14 张远强 对位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
CN104072434B (zh) * 2014-07-23 2015-12-02 张远强 间位取代的四氮唑苯乙酮化合物、其制备方法和用途
BR112017003930A2 (pt) 2014-08-29 2018-03-06 Torrent Pharmaceuticals Ltd composto, uso do mesmo e seu processo de preparação, composição farmacêutica e método de tratamento de doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias
CN104529928A (zh) * 2015-01-13 2015-04-22 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类恶二唑亚砜化合物、其制备方法和用途
BR122023020136A2 (pt) 2017-06-13 2023-12-12 Bayer Aktiengesellschaft 3-fenilisoxazolina-5-carboxamidas
WO2018228986A1 (de) 2017-06-13 2018-12-20 Bayer Aktiengesellschaft Herbizid wirksame 3-phenylisoxazolin-5-carboxamide von tetrahydro- und dihydrofurancarbonsäureamiden
US20200369630A1 (en) 2017-08-17 2020-11-26 Bayer Aktiengesellschaft Herbicidally active 3-phenyl-5-trifluoromethylisoxazoline-5-carboxamides of cyclopentylcarboxylic acids and esters
DK3743411T3 (da) 2018-01-25 2023-02-13 Bayer Ag Herbicidt virksomt 3-phenylisoxazolin-5-carboxamider af cyclopentenylcarbonsyrederivater
BR112021017924A2 (pt) 2019-03-12 2021-11-16 Bayer Ag 3-fenilisoxazolina-5-carboxamidas herbicidamente ativas de ésteres de ácido ciclopentenil- carboxílico contendo s
JP2023509452A (ja) 2020-01-03 2023-03-08 バーグ エルエルシー がんを処置するためのｕｂｅ２ｋモジュレータとしての多環式アミド
JP2024517223A (ja) * 2021-05-05 2024-04-19 ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド 認知障害の治療に有用なヘテロアリール化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4134987A (en) * 1976-01-14 1979-01-16 Huppatz John L Compounds and compositions
DE3065860D1 (en) * 1979-02-22 1984-01-19 Monsanto Co Thermolysis of 2-(3-aryl-isoxazol-5-yl)benzoic acids, salts and halides from 3'-(aryl)-spiro(isobenzofuran-1(3h),5'(4'h)isoxazol)-3-ones
US4226877A (en) * 1979-05-14 1980-10-07 Abbott Laboratories Pyrazoles active in the central nervous system
EP0028489B1 (en) 1979-11-05 1983-10-05 Beecham Group Plc Enzyme derivatives, and their preparation
DE3420985A1 (de) * 1983-10-15 1985-04-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte 5-acylamino-1-phenylpyrazole
IL73419A (en) * 1983-11-07 1988-02-29 Lilly Co Eli 1h-pyrazole-4-(thio)carboxamide derivatives,their preparation and herbicidal compositions containing them
DE3540839A1 (de) * 1985-11-18 1987-05-27 Bayer Ag 1-aryl-pyrazole
DE3633840A1 (de) * 1986-10-04 1988-04-14 Hoechst Ag Phenylpyrazolcarbonsaeurederivate, ihre herstellung und verwendung als pflanzenwachstumsregulatoren und safener
DE3706993A1 (de) * 1987-03-05 1988-09-15 Bayer Ag 5-amino-3-halogenalkyl-1-aryl-pyrazole
JPS6425763A (en) * 1987-04-24 1989-01-27 Mitsubishi Chem Ind Pyrazoles and insecticide and acaricide containing said pyrazoles as active ingredient
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
DE3808896A1 (de) * 1988-03-17 1989-09-28 Hoechst Ag Pflanzenschuetzende mittel auf basis von pyrazolcarbonsaeurederivaten
PH27357A (en) * 1989-09-22 1993-06-21 Fujisawa Pharmaceutical Co Pyrazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same
DE4013723A1 (de) * 1990-04-28 1991-10-31 Basf Ag 5-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-isoxazoline
GB9017694D0 (en) 1990-08-13 1990-09-26 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic chemistry
DE69132944T2 (de) * 1990-11-30 2002-11-21 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Azolederivate als Inhibitor von Superoxide-Radikalen
DE4124942A1 (de) * 1991-07-27 1993-01-28 Thomae Gmbh Dr K 5-gliedrige heterocyclen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0651749A1 (en) * 1992-07-24 1995-05-10 MERCK SHARP & DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5262412A (en) * 1993-03-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, compositions and use
US5849736A (en) * 1993-11-24 1998-12-15 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists
HUT74690A (en) * 1993-11-24 1997-01-28 Du Pont Merck Pharma Novel isoxazoline and isoxazole fibrinogen receptor antagonists process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
US5446056A (en) * 1993-11-24 1995-08-29 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
CA2174415A1 (en) * 1993-11-24 1995-06-01 John Wityak Isoxazoline compounds useful as fibrinogen receptor antagonists
US5563158A (en) * 1993-12-28 1996-10-08 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Aromatic compounds containing basic and acidic termini useful as fibrinogen receptor antagonists
DE4405207A1 (de) * 1994-02-18 1995-08-24 Bayer Ag N-Pyrazolylaniline und N-Pyrazolylaminopyridine
CA2214685C (en) * 1995-03-10 2008-05-20 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives their preparation and their use as anti-coagulants
IL118007A0 (en) * 1995-05-24 1996-08-04 Du Pont Merck Pharma Isoxazoline compounds pharmaceutical compositions containing them and their use

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101373185B1 (ko) * 2010-12-17 2014-03-13 주식회사경농 인다졸 유도체 및 이를 함유하는 살충제 조성물
KR20150063446A (ko) * 2012-09-25 2015-06-09 바이엘 크롭사이언스 아게 제초 및 살진균성 5-옥시-치환된 3-페닐이속사졸린-5-카복사미드 및 5-옥시-치환된 3-페닐이속사졸린-5-티오아미드

Also Published As

Publication number Publication date
LV12516B (en) 2001-03-20
HUP0003906A2 (hu) 2001-05-28
SI20208A (sl) 2000-10-31
ES2239806T3 (es) 2005-10-01
LV12516A (en) 2000-07-20
WO1998057937A3 (en) 1999-03-18
DE69830403D1 (de) 2005-07-07
AU8150398A (en) 1999-01-04
CA2290982A1 (en) 1998-12-23
IL133526A0 (en) 2001-04-30
DE69830403T2 (de) 2006-02-02
JP2002507968A (ja) 2002-03-12
NO996316L (no) 1999-12-17
BR9810151A (pt) 2000-08-08
NO996316D0 (no) 1999-12-17
WO1998057937A2 (en) 1998-12-23
SK174699A3 (en) 2000-08-14
EA200000048A1 (ru) 2000-08-28
EE9900584A (et) 2000-08-15
ATE296805T1 (de) 2005-06-15
EP0991625A2 (en) 2000-04-12
PT991625E (pt) 2005-10-31
HRP980334A2 (en) 1999-04-30
AR015906A1 (es) 2001-05-30
EP0991625B1 (en) 2005-06-01
PL337831A1 (en) 2000-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6602895B2 (en) Inhibitors of factor Xa with a neutral P1 specificity group
KR20010013977A (ko) 중성 ｐ1 특이성 기를 갖는 인자 ｘａ의 억제제
US7235575B2 (en) Guanidine mimics as factor Xa inhibitors
KR100546522B1 (ko) Ｘａ 인자 억제제인 신규한 구아니딘 유사체
JP4791460B2 (ja) セリンプロテアーゼ阻害剤として有用な５員複素環
SI20017A (sl) Dušik vsebujoči heteroaromati kot inhibitorji faktorja Xa
US6548512B1 (en) Nitrogen containing heteroaromatics as factor Xa inhibitors
CZ444399A3 (cs) Inhibitory faktoru Xa s neutrální Pl skupinovou specifičností
LT4702B (lt) Xa faktoriaus inhibitorius su neutralia p1 specifine grupe
MXPA99010588A (en) Inhibitors of factor xa with a neutral p1 specificity group
LT4673B (lt) Azoto heteroaromatiniai junginiai kaip faktoriaus xa inhibitoriai
CZ442099A3 (cs) Nové guanidinové deriváty jako inhibitory faktoru Xa

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid