JP6423372B2 - 強力なrock1およびrock2阻害剤としてのフェニルピラゾール誘導体 - Google Patents
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Description
ある態様において、本発明は、とりわけ、式(I):
R1はH、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、0−3個のReで置換される−OC1−4アルキル、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R2はH、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
R3はH、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
R4はH、F、Cl、Br、OH、CN、0−3個のReで置換されるOC1−4アルキル、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R5はH、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R6およびR7は、H、0−4個のReで置換されるC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか;
あるいはまた、R6とR7が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成するか;あるいは、2個の隣接するR6基がまた、0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成してもよく;
R8はカルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され、その各々が0−5個のR9で置換され;
R9はF、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換されるか;
あるいはまた、2個の隣接するR9基が合わさって、炭素環式環、または炭素原子と、N、OまたはS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで炭素環およびヘテロ環式環は0−4個のReで置換され;
Raは、各々、H、CN、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbは、各々、H、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rcは、各々、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、H、または0−5個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
Reは、各々、0−5個のRfで置換されるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rORf、S(O)pRf、C(=O)NRfRf、S(O)pNRfRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1、または2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3、または4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1はH、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R2はH、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
R3はH、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
R4はH、F、Cl、Br、OH、CN、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R6およびR7は、H、0−4個のReで置換されるC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか;または、R6とR7が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成し;および
R9はF、Cl、Br、C1−4アルキル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R3がH、−ORb、または−S(O)pRcより独立して選択され;
R4がH、F、Cl、Br、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R6およびR7が、H、C1−3アルキル、−(CH2)rORb、−NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
R9がF、Cl、Br、C1−4アルキル、S(O)pRc、−ORb、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが0−4個のReで置換され;
Raが、各々、H、CN、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか;あるいはRaとRaが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbが、各々、H、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rcが、各々、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdが、各々、H、または0−5個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
Reが、各々、0−5個のRfで置換されるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rORf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfが、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfが、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
rが、各々、0、1、2、3、または4より独立して選択され;および
他の可変基が上記の式(I)にて定義されるとおりである
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R6はH、0−4個のReで置換されるC1−4アルキル、またはNRaRaより独立して選択され;
R9はF、Cl、Br、または0−4個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
Raは、各々、H、CN、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rbは、各々、H、または0−5個のReで置換されるC1−6アルキルより独立して選択され;
Reは、各々、0−5個のRfで置換されるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1、または2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3、または4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1はH、F、Cl、Br、OH、CN、NRaRa、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R2はH、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
R3はH、−ORb、または−S(O)pRcより独立して選択され;
R4はH、F、Cl、Br、または0−3個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
R6はH、またはC1−4アルキルより独立して選択されるか;あるいはまた、nが2である場合に、2個の隣接するR6基がまた0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成してもよく;
R10はNR11R12、または0−5個のR9で置換されるフェニルより独立して選択され;
R9はF、Cl、Br、C1−4アルキル、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールより独立して選択され、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換され;
R11とR12は、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Raは、各々、H、CN、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか;あるいはRaとRaは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるヘテロ環式環を形成し;
Rbは、各々、H、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rcは、各々、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換されるC2−6アルケニル、0−5個のReで置換されるC2−6アルキニル、C3−6カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルより独立して選択され;
Rdは、各々、H、または0−5個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
Reは、各々、0−5個のRfで置換されるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1、または2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3、または4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R3は−ORbであり;
R9はF、Cl、Br、0−4個のReで置換されるC1−4アルキルより独立して選択され;
Rbは、各々、H、0−5個のReで置換されるC1−6アルキル、0−5個のReで置換される−(CH2)r−C3−10カルボサイクリル、または0−5個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択され;
Reは、各々、0−5個のRfで置換されるC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH2)r−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、NO2、=O、CO2H、−(CH2)rOC1−5アルキル、−(CH2)rORf、S(O)pRf、S(O)pNRfRf、または−(CH2)rNRfRfより独立して選択され;
Rfは、各々、H、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、またはフェニルより独立して選択されるか、あるいはRfとRfは、その両方の結合する窒素原子と一緒になって、C1−4アルキルで所望により置換されてもよいヘテロ環式環を形成し;
pは、各々、0、1、または2より独立して選択され;および
rは、各々、0、1、2、3、または4より独立して選択される]
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R6はHであるか、または2個の隣接するR6基がシクロアルキルを形成し;
R7はNH2、またはOHより独立して選択され;
R8は
で示される化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1が、独立して、H、F、Cl、Br、NRaRa、またはC1−4アルキルであり;
R2がH、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rCN、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、0−3個のReで置換されるC1−4アルキル、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルであり;
R3がH、−(CH2)rORb、(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルであり;
R4がH、F、Cl、Br、OH、OC1−4アルキル、またはC1−4アルキルであり;
R5がH、またはC1−4アルキルであり;
R6およびR7が、H、0−4個のReで置換されるC1−4アルキル、−(CH2)rORb、−(CH2)rS(O)pRc、−(CH2)rC(=O)Rb、−(CH2)rNRaRa、−(CH2)rC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)(CH2)rNRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaC(=O)ORb、−(CH2)rOC(=O)NRaRa、−(CH2)rNRaC(=O)NRaRa、−(CH2)rC(=O)ORb、−(CH2)rS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pNRaRa、−(CH2)rNRaS(O)pRc、0−3個のReで置換される−(CH2)r−C3−6カルボサイクリル、または0−3個のReで置換される−(CH2)r−ヘテロサイクリルより独立して選択されるか、あるいはR6とR7が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成するか;または2個の隣接するR6基が0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成し;
R8がアリール、またはヘテロアリールであり、その各々が0−5個のR9で置換され;および
R9がF、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが0−4個のReで置換されるか;あるいはまた
2個の隣接するR9基が合わさって、炭素環式環、または炭素原子と、N、OまたはS(O)pより選択される1−3個のヘテロ原子とを含むヘテロ環式環を形成し、ここで炭素環およびヘテロ環式環は0−4個のReで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1がHまたはC1−4アルキルであり;
R2がHまたはC1−4アルキルであり;
R3が−(CH2)rORb、または−(CH2)rS(O)pRcであり;
R4がH、F、Cl、Br、OH、またはC1−4アルキルであり;
R5がHであり;
R6およびR7がH、0−4個のReで置換されるC1−4アルキル、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rb、−(CH2)rNRaS(O)pRcより独立して選択されるか、あるいはR6とR7が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成し;
R8が0−5個のR9で置換されるアリールであり;および
R9がF、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールは0−4個のReで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
R1がHまたはC1−4アルキルであり;
R2がHまたはC1−4アルキルであり;
R3がH、−(CH2)rORb、または−(CH2)rS(O)pRcであり;
R4がH、F、Cl、Br、OH、またはC1−4アルキルであり;
R5がHであり;
R6およびR7が、H、0−4個のReで置換されるC1−4アルキル、−ORb、−NRaRa、−NRaC(=O)Rb、または−(CH2)rNRaS(O)pRcより独立して選択されるか、あるいはR6とR7が、その両方の結合する炭素原子と一緒になって、0−5個のReで置換されるシクロアルキルを形成し;および
R9がF、Cl、Br、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、ニトロ、−(CHRd)rS(O)pRc、−(CHRd)rS(O)pNRaRa、−(CHRd)rNRaS(O)pRc、−(CHRd)rORb、−(CHRd)rCN、−(CHRd)rNRaRa、−(CHRd)rNRaC(=O)Rb、−(CHRd)rNRaC(=O)NRaRa、−(CHRd)rC(=O)ORb、−(CHRd)rC(=O)Rb、−(CHRd)rOC(=O)Rb、−(CHRd)rC(=O)NRaRa、−(CHRd)r−シクロアルキル、−(CHRd)r−ヘテロサイクリル、−(CHRd)r−アリール、または−(CHRd)r−ヘテロアリールであり、ここで該アルキル、シクロアルキル、ヘテロサイクリル、アリール、またはヘテロアリールが0−4個のReで置換される、
ところの化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグを提供する。
もう一つ別の実施態様において、本発明は、少なくとも1つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、医薬的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
本明細書および添付される特許請求の範囲を通し、所定の化学式または名称は、異性体が存在する場合には、そのすべての立体および光学異性体ならびにそのラセミ体を包含する。特に断りがなければ、すべてのキラル(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびラセミ体は本発明の範囲内にある。C=C二重結合、C=N二重結合、環系等の多数の幾何異性体も本発明の化合物中に存在し得、かかるすべての安定した異性体は本発明に含まれると考えられる。本発明の化合物のシス−およびトランス−(あるいはE−およびZ−)幾何異性体が記載されており、それは異性体の混合物としてあるいは別個の異性体の形態として単離されてもよい。本発明の化合物は光学活性な形態またはラセミ形態にて単離され得る。光学活性体は、ラセミ体を分割することにより、あるいは光学活性な出発物質より合成することにより、調製されてもよい。本発明の化合物を調製するのに使用されるすべての方法およびその方法の中で製造される中間体は本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマーの生成物が調製される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶により分離されてもよい。プロセス条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離(中性)または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終生成物の遊離および塩の両方の形態が本発明の範囲内にある。所望により、一の形態の化合物を別の形態に変換してもよい。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく;塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよい;本発明の異性化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が該分子の他の部分に転位し、該分子の原子間の化学結合がその結果として再編成された複数の互変異性体の形態にて存在してもよい。存在する限り、すべての互変異性体の形態が本発明に含まれることは明らかである。
a)Bundgaard, H.編, Design of Prodrugs, Elsevier(1985)、およびWidder, K.ら編, Methods in Enzymology, 112:309-396, Academic Press(1985);
b)Bundgaard、H.、Chapter 5, 「Design and Application of Prodrugs」, A Textbook of Drug Design and Development、pp.113-191, Krosgaard-Larsen, P.ら編、Harwood Academic Publishers(1991);
c)Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv Rev., 8:1-38(1992);
d)Bundgaard, H.ら、J. Pharm. Sci., 77:285(1988);および
e)Kakeya, N.ら、Chem. Pharm. Bull., 32:692(1984)
インビトロアッセイ
本発明の化合物のROCK阻害剤としての有効性は、20mM HEPES(pH7.5)、20mM MgCl2、0.015% Brij−35、4mM DTT、5μM ATPおよび1.5μMペプチド基質(FITC−AHA−AKRRRLSSLRA−OH)を含有する30μLのアッセイで測定され得る。DMSOの最終濃度が<2%であるように化合物をDMSOに溶かし、変異型Rhoキナーゼを用いて反応を開始させた。インキュベートさせた後、EDTAを添加することで反応を停止させ、LABCHIP(登録商標)3000リーダー(Caliper Life Sciences)を用いてリン酸化ペプチドと非リン酸化ペプチドを分離した。対照は化合物を含有しないアッセイで構成され、バックグラウンドは酵素および基質を含有するアッセイで構成されるが、キナーゼ活性を阻害するのに反応の最初からEDTAを含めた。化合物を用量−応答形式で試験し、各濃度の化合物でキナーゼ活性の阻害を算定した。阻害データを曲線適合プログラムを用いて当てはめ、そのIC50;すなわち、キナーゼ活性の50%を阻害するのに必要とされる化合物の濃度を測定した。
本発明の化合物は、錠剤、カプセル(それぞれ、徐放性製剤または持続放出性製剤を含む)、丸剤、散剤、顆粒、エリキシル、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳剤といった経口用投与剤形で投与することができる。それらはまた、静脈内(ボーラスまたは点滴)、腹腔内、皮下、または筋肉内剤形の、全て製剤学分野の当業者に周知である剤形を用いて投与することができる。それらはそれ自体のみで投与されてもよいが、通常、選択される投与経路および標準的な製剤学的基準に基づき選択される医薬的担体と共に投与されるであろう。
本発明の化合物は、有機化学の分野の当業者に利用可能な多くの方法により合成され得る(Maffrand, J. P.ら、Heterocycles, 16(1):35-37(1981))。本発明の化合物を調製するための一般的な合成スキームを以下に記載する。これらのスキームは例示であって、当業者が本明細書に開示の化合物を調製するのに用いてもよい技法を限定するものではない。本発明の化合物を調製する別法は当業者に明らかである。また、その合成における種々の工程は、所望の化合物を製造するのに別の反応経路で実施されてもよい。
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.35(d,J=0.5Hz,1H)、8.01(s,1H)、7.29(d,J=8.0Hz,1H)、6.37−6.26(m,2H)、3.84(s,3H)、3.79(br.s.,2H)、1.66(s,9H)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.18(s,1H)、7.96−7.91(m,1H)、7.33(d,J=8.4Hz,2H)、6.83−6.65(m,2H)、3.76(br.s.,2H)、1.35−1.22(2s,9H)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.86(br.s.,1H)、8.38(s,1H)、8.00(s,1H)、7.40(br.s.,1H)、7.35(d,J=8.3Hz,1H)、7.30−7.23(m,2H)、7.22−7.11(m,3H)、6.94(dd,J=8.4、1.9Hz,1H)、5.38(d,J=8.0Hz,1H)、4.32(d,J=3.8Hz,1H)、3.82(s,3H)、2.89−2.66(m,2H)、2.32−2.17(m,1H)、2.11−1.97(m,1H)、1.66(s,9H)、1.47(s,9H)
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ 8.06(s,2H)、7.59(d,J=8.3Hz,1H)、7.49(d,J=2.2Hz,1H)、7.34−7.28(m,2H)、7.28−7.24(m,2H)、7.24−7.17(m,2H)、4.10(t,J=6.5Hz,1H)、3.94(s,3H)、2.86−2.73(m,2H)、2.36−2.17(m,2H);
HPLC分析 RT=4.09分(方法A)、4.78分(方法B)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.02(d,J=1.8Hz,1H)、7.62−7.53(m,1H)、7.47−7.40(m,3H)、7.47−7.39(m,3H)、7.37−7.31(m,2H)、7.28(d,J=8.0Hz,1H)、4.52−4.45(m,2H)、3.78(s,2H)、3.48−3.41(m,2H)、2.79(s,6H);
HPLC分析 RT=4.65分(方法A)、5.94分(方法B)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.03(s,2H)、7.63(d,J=8.3Hz,1H)、7.48(dd,J=5.8、3.5Hz,2H)、7.39−7.32(m,3H)、7.28(dd,J=8.3、1.8Hz,1H)、4.59−4.50(m,2H)、3.98(s,2H)、3.62−3.50(m,2H)、2.89(s,6H);
HPLC分析 RT=4.93分(方法A)、6.45分(方法B)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 8.04(s,2H)、7.58−7.43(m,3H)、7.42−7.24(m,4H)、4.60−4.49(m,2H)、3.99(s,2H)、3.64−3.44(m,4H)、3.09(d,J=5.5Hz,2H)、2.16−1.72(m,4H);
HPLC分析 RT=5.34分(方法A)、7.09分(方法B)
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ 7.96(br.s.,2H)、7.88−7.80(m,2H)、7.62(s,2H)、7.58−7.52(m,1H)、7.51−7.44(m,4H)、7.31−7.22(m,4H)、7.21−7.15(m,1H)、7.12(dd,J=8.3、1.9Hz,1H)、4.78(dd,J=8.3、5.8Hz,1H)、3.93(s,3H)、2.89−2.72(m,2H)、2.43−2.16(m,2H);
HPLC分析 RT =1.64分(方法C)、1.68分(方法D)
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ 7.98(br.s.,2H)、7.74(d,J=8.3Hz,2H)、7.60(s,2H)、7.43(d,J=8.3Hz,1H)、7.29−7.20(m,5H)、7.20−7.15(m,1H)、7.13(d,J=7.4Hz,2H)、6.86(dd,J=8.4、1.8Hz,1H)、3.94−3.85(m,4H)、2.79−2.69(m,1H)、2.65−2.56(m,1H)、2.28(s,3H)、2.11−2.00(m,1H)、1.98−1.85(m,1H);
HPLC分析 RT=1.82分(方法C)、1.88分(方法D)
1H NMR(500MHz、メタノール−d4)δ 7.97(s,2H)、7.62(s,2H)、7.55(d,J=1.9Hz,1H)、7.51(d,J=8.3Hz,1H)、7.32−7.27(m,2H)、7.26−7.22(m,2H)、7.22−7.16(m,1H)、7.02(dd,J=8.4、2.1Hz,1H)、3.96(s,3H)、3.42(d,J=4.7Hz,1H)、2.97−2.86(m,1H)、2.74(ddd,J=13.5、9.0、7.4Hz,3H)、2.67(d,J=5.5Hz,2H)、2.26−2.11(m,1H)、2.02−1.89(m,1H)、1.08(t,J=7.0Hz,6H);
HPLC分析 RT=1.18分(方法C)、1.91分(方法D)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 7.70(d,J=7.5Hz,1H)、7.33(d,J=5.5Hz,1H)、4.18(t,J=5.6Hz,2H)、2.79(t,J=5.5Hz,2H)、2.35(s,6H)
1H NMR(400MHz、メタノール−d4)δ 7.88(d,J=10.1Hz,1H)、7.34(d,J=6.2Hz,1H)、7.31−7.14(m,5H)、4.37(t,J=4.5Hz,2H)、4.15(dd,J=8.7、5.4Hz,1H)、3.53(br.s.,2H)、2.93(s,6H)、2.80−2.60(m,2H)、2.19−1.93(m,2H)、1.47(s,9H)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 13.14(br.s.,1H)、9.85(br.s.,1H)、8.42(br.s.,2H)、8.24−7.98(m,2H)、7.88(d,J=12.4Hz,1H)、7.46(d,J=6.9Hz,1H)、7.36−7.28(m,2H)、7.22(d,J=7.2Hz,3H)、4.47(br.s.,2H)、4.28(br.s.,1H)、3.52(br.s.,2H)、2.85(br.s.,6H)、2.71(t,J=8.3Hz,2H)、2.24−2.00(m,2H);
HPLC分析 RT=0.98分(方法C)、1.23分(方法D)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.93(br.s.,1H)、10.50(br.s.,1H)、8.34(br.s.,2H)、8.13(br.s.,1H)、7.92(br.s.,1H)、7.61(br.s.,4H)、7.31(d,J=6.9Hz,2H)、7.23(d,J=6.9Hz,3H)、4.03(br.s.,1H)、2.69(d,J=8.0Hz,2H)、2.13(dd,J=15.0、7.3Hz,2H);
HPLC分析 RT=1.19分(方法C)、1.33分(方法D)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 12.88(br.s.,1H)、10.20(br.s.,1H)、8.11(br.s.,1H)、7.88(br.s.,1H)、7.63−7.51(m,4H)、7.45(t,J=7.7Hz,2H)、7.33(d,J=4.4Hz,2H)、3.85(br.s.,2H);
HPLC分析 RT=1.49分(方法C)、1.52分(方法D)
1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ 8.95(br.s.,1H)、7.36−7.22(m,4H)、7.21−7.11(m,3H)、6.78(dd,J=8.6、2.2Hz,1H)、5.39(d,J=8.1Hz,1H)、4.30(d,J=5.3Hz,1H)、3.79(s,3H)、2.86−2.64(m,2H)、2.29−2.11(m,1H)、2.04−1.93(m,1H)、1.46(s,9H)
1H NMR(500MHz、DMSO−d6)δ 10.56(s,1H)、8.35(br.s.,3H)、7.56(br.s.,1H)、7.36−7.28(m,3H)、7.28−7.24(m,1H)、7.22(d,J=4.4Hz,4H)、4.03(br.s.,1H)、3.76(s,3H)、2.74−2.65(m,2H)、2.18(s,3H)、2.16−2.04(m,2H);
HPLC分析 RT=1.06分(方法C)、1.25分(方法D)
Claims (9)
- 請求項1〜2のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩と、医薬的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 治療において用いるための請求項3に記載の組成物。
- 心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性疾患、自己免疫障害、脊髄傷害、アルツハイマー病、神経因性疼痛、乾癬、アンギナ、腎不全、腎疾患および炎症性腸疾患からなる群より選択される、異常なRhoキナーゼ活性に付随する障害を予防および/または治療するための請求項3に記載の組成物。
- 障害が、心血管障害、平滑筋関連性障害、線維症、炎症疾患、神経障害、腫瘍性障害および自己免疫障害からなる群より選択される、請求項5に記載の組成物。
- 心血管障害が、狭心症、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、脳血管疾患、心不全、冠動脈疾患、心筋梗塞、末梢血管性疾患、狭窄症、再狭窄、血管攣縮、虚血/再灌流傷害、高血圧症および肺高血圧症からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
- 平滑筋関連性障害が、緑内障、***機能障害、および気管支喘息からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
- 自己免疫障害が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、過敏性大腸症候群、および全身性硬化症からなる群より選択される、請求項6に記載の組成物。
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