JP2001506271A - Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本出願は、Ｘａ因子抑制剤として有用な、式（Ｉ）(式中、ＪはＯまたはＳであり、ＤはＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂とすることができる)で表される、酸素およびイオウを含む複素環式芳香族化合物およびその誘導体、またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ体を記載する。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物 発明の分野 本発明は一般に、トリプシン様のセリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子に対 する阻害剤である、酸素またはイオウを含む５員環の複素環式芳香族化合物、そ れを含む医薬組成物、それを血栓塞栓症疾患の治療と予防の目的で抗凝固剤とし て使用する方法に関する。 発明の背景 ＷＯ９５／１３１５５およびＰＣＴ国際出願ＵＳ９６／０７６９２は次式のイ ソオキサゾリンおよびイソオキサゾールフィブリノゲン受容体拮抗薬を記載して いる。 式中、Ｒ¹は塩基性の基とすることができ、Ｕ−Ｖは６員芳香環とすることがで き、Ｗ−Ｘは種々の直鎖または環式の基とすることができ、Ｙはオキシ基である 。したがって、これらの化合物はすべて酸の官能基（すなわち、Ｗ−Ｘ−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｙ）を持つ。対照的に、本発明の化合物はこのような酸の官能基を持たな い。 ＥＰ ０，５１３，３８７は、次式のオキサゾールまたはチアゾールである活 性酸素阻害剤を挙げている。 式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ²は、好ましくは水素であり、Ｒ¹とＲ³はとも に置換された環式基であって、少なくとも一方はフェニルである。本発明はこれ らの種類のオキサゾールまたはチアゾールには関係しない． ＷＯ９５／１８１１１は、次式の、塩基性および酸性の末端部を含む、フィブ リノゲン受容体拮抗薬について説明している。式中、Ｒ¹は塩基性末端部を表し、Ｕはアルキレンまたはヘテロ原子の結合部で あり、Ｖは複素環とすることができ、分子の右側部分は酸性末端部を表している 。本発明の化合物は、ＷＯ９５／１８１１１にあげられた酸性末端部を含まない 。 米国特許第５，４６３，０７１号で、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈらは、次式で表 される５員複素環である細胞凝集阻害剤を挙げている。 式中、複素環は芳香族とすることができ、基Ａ−Ｂ−Ｃおよび基Ｆ−Ｅ−Ｄは環 系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃは、芳香環に結合している塩基性の基を含む多種 類の置換基であってよい。しかしながら、Ｆ−Ｅ−Ｄ基は、本発明とは異なる酸 性の官能基と思われる。さらに、これらの化合物をＸａ因子阻害剤として使用す ることは述べられていない。 米国特許第５，３１７，１０３号でＢａｋｅｒらは、次式で表される、インド ールで置換された５員複素環式芳香族化合物である５−ＨＴ₁作用薬について論 じている。 式中、Ｒ¹はピロリジンまたはピペリジンとすることができ、Ａはアミノ基また はアミジノ基を含む塩基性の基とすることができる。しかしながら、Ｂａｋｅｒ らは、Ａが、本発明の複素環式芳香族化合物に含まれているもののような置換さ れた環系とすることができることは示唆していない。 Ｔｉｄｗｅｌｌらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.、２１巻(７号)、６１３〜６２ ３頁、１９７８年の中で、３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソオキサゾ ールを含む一連のジアリールアミジン誘導体について記載している。この一連の 化合物をトロンビン、トリプシン、膵臓のカリクレインに対して試験した。本発 明は、これらの種の化合物を含まない。 主要な役割がプロトロンビンの限定タンパク質分解によるトロンビンを生成す ることである活性化Ｘａ因子は、血液凝固の最終共通経路における内因性および 外因性の活性化機構をつなぐ中心的な位置を占めている。フィブリン血餅を生成 する経路における最終的なセリンプロテアーゼである、前駆体からのトロンビン の生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ²⁺、リン脂質） の形成により増強される。１個のＸａ因子分子は１３８個のトロンビン分子を生 成できると計算されている（Ｅｌｏｄｉ，Ｓ.、Ｖａｒａｄｉ，Ｋ.：ＩＸａ因子 ＶＩＩＩ複合体因子の触媒作用条件の最適化：血液凝固増強における複合体の可 能な役割(Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ Ｉ Ｘａ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ：Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ.)、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅｓ .、１５巻、６１７〜６２９頁、１９７９）ので、Ｘａ因子の阻害はトロンビン の不活性化よりも血液凝固を阻止するのに有効である。 したがって、Ｘａ因子の有効かつ特異的な阻害剤が、血栓塞栓症疾患治療のた めに、潜在的に有益な治療薬として必要である。したがって、新規のＸａ因子阻 害剤を見つけることが望ましい。 発明の概要 したがって、本発明の１つの目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用な新規の酸素 またはイオウを含む複素環式芳香族化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩ま たはそのプロドラッグ体を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療上有効な 量の本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ 体の少なくとも１つを含む、医薬品組成物を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬剤 学的に許容可能な塩またはプロドラッグ体の少なくとも１つを、血栓塞栓症疾患 の治療を必要とする宿主に投与することを含む、血栓塞栓症疾患の治療方法を提 供することである。 以下の詳細な説明の中で明らかとするこれらの目的およびその他の目的は、本 発明者らが、（Ｉ）式で表される化合物、 またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ体が、有効なＸａ因 子阻害剤であることを発見したことにより達成されたものである。上式中、Ａ、 Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ、Ｒ^1a、Ｒ^1b、ｓおよびＺは下記に定義されている。 好ましい実施態様の詳細な説明 ［１］したがって、最初の実施態様では、本発明は式Ｉで表される新規化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供するものであ って、式中、 環Ｍは、Ｊに加えて、０〜２個のＮ原子を含み、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｄは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷ＮＲ⁹、ＮＨＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、ＮＲ⁸ ＣＨ(＝ＮＲ⁷)、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、および（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_tＮＲ⁷Ｒ⁸から選択され 、但し、Ｄが、Ｅ上でＧに対しメタ位またはパラ位で置換されており、 Ｅは、１個のＲで置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニルおよびピペリジニルから選択され、 あるいは、Ｄ−Ｅ−Ｇは共に、１個のＲで置換されたピリジルを表し、 Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（ＣＨ₂）_tＯＲ³、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＯＣＦ₃、およびＣ Ｆ₃から選択され、 Ｇは、不存在であるか、またはＮＨＣＨ₂、ＯＣＨ₂、もしくはＳＣＨ₂から選 択され、 Ｚは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、（ＣＨ₂）_rＯ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（Ｃ Ｈ₂）_rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r ＮＲ³Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ Ｃ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r ＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_rおよび（ＣＨ₂）_rＮＲ³ ＳＯ₂ＮＲ³（ＣＨ₂）_rから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ 、Ｎ−Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ₂Ｎ、ＮＣＨ₂ＯまたはＮＣＨ₂Ｓの結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合し て、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０〜 ２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形 成し、 Ｒ^1'は、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a 、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＮＲ² （ＣＨ₂）_rＯＲ²，ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂ Ｒ^2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2b 、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ⁴で 置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員の複素環式系から選択され、 Ｒ^1"は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ２^a、Ｓ（Ｏ）^2b、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^{2 b} およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０〜 ２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換さ れた、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５ 〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０ 〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換 された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、 ５〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}のアルキ ル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜 ２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}の アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、およ び０〜２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４ 個 のヘテロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ^4bで置換された、５員または６員 の飽和、部分飽和、または不飽和の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個の Ｒ⁴で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原 子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個 のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）(ＣＨ₂)_t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ^1"Ｒ²）−、−ＣＲ²（ＯＲ²）−、−ＣＲ² （ＳＲ²）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_p−、 −Ｓ（Ｏ）_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−Ｎ Ｒ²Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）₂ＮＲ²− 、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ （Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、− ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され 、 Ｙは、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a(但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ の結合を形成しないこと)、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基 、および０〜２個のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される １〜４個のへテロ原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_rＣ Ｆ₃、ＮＣＨ₂Ｒ^1"、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、 Ｏ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択され 、 あるいは、１つのＲ⁴が、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ² Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²） ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 あるいは、１つのＲ^4aが、０〜１個のＲ⁵で置換された、ＮとＯとＳとからな る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であ り、 Ｒ^4bは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ³、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ，ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｒ^3a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ³、ＮＲ³Ｃ （Ｏ）Ｒ^3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＣＨ（＝ＮＲ³）Ｎ Ｒ³Ｒ^3a、ＮＨ³Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ^3a、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^{3 a} 、ＮＲ³ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＲ³ＳＯ₂−フェニル、Ｓ （Ｏ）_pＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｓ（Ｏ）_p−フェニル、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アル キル、ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b，ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b，ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a，ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アル キルから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ，Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、（ＣＨ₂）_n−フェ ニル、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}ア リールメチルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカ ルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4} アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜 １個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和環を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 ｎは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｍは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｐは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｒは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｔは、各々の場合において、０および１から選択され、 但し、Ｄ−Ｅ−Ｇ−（ＣＨ₂）_s−および-Ｚ−Ａ−Ｂは、双方ともにベンゾア ミジンではない。 ［２］好ましい実施態様において、本発明はＩａ〜Ｉｆの式で表される新規な化 合物、 を提供するものであって、式中、 基Ｄ−Ｅ−と基−Ｚ−Ａ−Ｂは、環上の隣り合った原子と結合しており、 Ｚは、ＣＨ₂Ｏ．ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ、ＮＨＣＨ₂、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、 Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂ )、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと 、Ｎ−Ｎ，Ｎ−Ｏ、ＮＣＨ₂Ｎ、またはＮＣＨ₂Ｏの結合を形成せず、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル 、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４ −オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア ゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２， ５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル 、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリア ゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリ ル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサ ゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択され、 Ｂは、Ｙ，Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）一、−ＣＲ²（ＮＲ² Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ² −、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ² Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ² Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、 −ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および-ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニ ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾ リニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１， ２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１ ，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４− トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミ ダソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソ オキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択 され、 あるいは、Ｙは、以下の二環式複素アリール環系から選択され、 Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される。 ［３］さらに好ましい実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で表さ れる新規化合物 を提供するものであって、式中、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ （Ｏ）Ｎ(ＣＨ₃)、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂)、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨ ＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−ＮまたはＮＣＨ₂Ｎの 結合を形成しない。 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択される。 ［５］さらに好ましい実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で表さ れる新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフエニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択される。 ［６］さらに好ましい別の実施熊様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2aおよび（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニル、およびベン ジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノとモルホリノから選択される。 ［７］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するであって、式中、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択 され、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、 １−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホリ ノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される。 ［８］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するであって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ，およびＦから選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、および（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、フェニル、およびベ ンジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノおよびモルホリノから選択される。 ［９］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するであって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択され、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルから選択され 、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリ ノカルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル 、２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３− トリアゾリルの群から選択される。 ［１０］さらに一層好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₁で表される 新規化合物を提供する。 ［１１］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₂で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１２］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₃で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１３］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₄で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１４］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃ₁で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１５］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃ₂で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１６］さらに一層好ましい、実施態様において、本発明は、式ＩｂおよびＩｃ で表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷Ｒ⁸、およびＣＨ₂Ｎ Ｒ⁷Ｒ⁸から選択され、但し、Ｄは、Ｅ上で環Ｍに対してメタ位またはパラ位で置 換され、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換されたピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ³、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ（Ｏ）、およびＣ（ Ｏ）ＮＨから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ結合を形成せず 、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合 して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０ 〜２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を 形成し、 Ｒ^1'は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃ 、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2C、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、 ＮＲ²（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a，ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2bから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの１つから選 択さ れ、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）（ＣＨ₂）_t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ ＮＲ）−、−ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素漂系 ；フエニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、 モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３ −オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジア ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２ ，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト リアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（ＣＦ₂）_r ＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b．ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、 および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ²、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ Ｎ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^{2 b} 、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから 選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ，Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、Ｃ_{6 〜1 0} アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールメチル カルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10} アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキル アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 される。 ［１７］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩｂおよびＩ ｃで表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選択され、但し、Ｚは、基Ａ と、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ²ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c 、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2C、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され 、 Ｒ^1bは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b，Ｃ（Ｏ）Ｒ^2C、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2C、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルの １つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、 −ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（ Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３− オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２， ４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフ ェニルから選択され、 Ｒ^2Cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、お よびフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和 の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから 選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ，ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^{2 a} 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、 およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ⁵、ＣＦ₃および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および１個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＮ、 ＮＯ₂、ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノ キシ、フェノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニル オキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、 お よびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択される。 ［１８］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩｂおよびＩ ｃで表される新規化合物を提供するものであって、式中 Ｒ^1aは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジルの１つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、および０から選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｏ−Ｎ結合を形成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピロリジニル 、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフエ ニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよ びフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、およびモル フォニリルから選択される環系を形成し、 Ｒ⁴は、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_p Ｒ⁵、およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、およびＣＨ₃から選択される。 ［１９］本発明の化合物として特に好ましいものは以下の群から選択される： ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（ヒドロキシメチル）イ ソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニルー［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル）フェニ ルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオキサ ゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−[(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチル） イソオキサゾール、 ２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニルー［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−アミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニルー［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフエン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフエン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）−イ ソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソ オキサゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ル、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［ １， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール 、 ２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ′’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル］アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−メチル−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−クロロ−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミ ノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チ アゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−アミノ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、および ２−アミノ−４−［(３−アミノメチル)フェニル］−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール およびそれらの薬剤学的に許容可能な塩。 ２番目の実施態様において、本発明は薬剤学的に許容可能な担体および治療上 有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む新規の医 薬品組成物を提供する。 ３番目の実施熊様において、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ま たはその薬剤学的に許容可能な塩を血栓塞栓症疾患の治療または予防を必要とす る患者に投与することを含む血栓塞栓症疾患の治療または予防の新規の方法を提 供する。 定義 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することができる。非対称に 置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離す ることができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによ る光学活性体の調製法は当該技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在する ことができ、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化 合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離さ れた異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示され ていない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべて の幾何異性体が意図されている。 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原予上の１つま たは複数の水素原子が、指示された群から選択されたものに置き換えられること を意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換 体が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原 子上の２つの水素原子が置き換わる。 ある変数(例えばＲ⁶)が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、それ ぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。したがっ て、例えば、ある基が０〜２のＲ⁶で置換されることが示されている場合、この 基は２つまでのＲ⁶基で任意に置換されてよく、それぞれの場合にＲ⁶は独立して 、Ｒ⁶の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、そ の組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして 示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある 置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して 結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、 その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 本明細書中で用いる「Ｃ_{1 〜6}アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることが意図されており、そ の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、そ れらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルな どのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖に沿っ てどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれ ることが意図されている。 本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、 ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロライド、ブロミド、ヒ ド ロキシド、アセテート、スルフェートなどの小さな負に荷電したイオン種を表す のに使われる。 本明細書中で使用される「炭素環基」または「炭素環式残基」は、安定な３か ら１０員の単環式もしくは二環式または７から１３員の二環式もしくは三環式を 意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってよい。この ような炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０ ］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロ デカン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル 、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル(テトラ リン)が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で使用される「複素環基」または「複素環式系」という用語は、安 定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素環を 意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和(芳香族)であって、炭素 原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ原 子から構成され、また、上記で定義した複素環がベンゼン環に縮合したいずれの 二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていてもよ い。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにおいてその側基と結合し てもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、得 られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよい 。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい。 複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原子 が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよび０原子の合計数が１以 下であることが好ましい。本明細書中で用いる「芳香族複素環系」という用語は 、安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素 環式芳香環であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびSからなる群から独立して選 択される１〜４のヘテロ原子から構成されていることを意味している。芳香族複 素環中のＳおよび０原子の合計数は１以下であることが好ましい。 複素環基の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１ ， ５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニル 、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジ ニル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベン ゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル 、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾ イソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(benzimidazalonyl)、カルバゾリル、４ ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニ ル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロ フロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジ ニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリル、インドレニル、イ ンドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニ ル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、 イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒ ドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１， ２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニルペリミジニ ル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニル、フェナジニ ル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル 、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニ ル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾ リニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール 、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピ ロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキ サリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒド ロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニ ル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５− チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、 チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオ フェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリ ル、 １，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キサンテニルが含まれ るが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環基には、ピリジニル、 フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、インドリル、ベン ゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾトリアゾリル 、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリニル、または イサチノイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。例えば、上記の 複素環基を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。 「薬剤学的に許容可能な」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の 範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または 合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織 に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま たは剤形を意味するのに用いられる。 本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をそ の酸または塩基の塩とすることによって変形させた、開示化合物の誘導体類を意 味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩ま たは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含ま れるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例え ば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩また は４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導 される塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸 、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸(pamoic acid)、マレ イン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリ チル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホ ン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸などの 有機酸から調製される塩が含まれる。 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩はこれら の化合物の遊離の酸または塩基の形のこれらの化合物を、水または有機溶媒、ま たは両者の混合物中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることによ り調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプ ロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の リストは、「レミントンの医薬品科学(Remington's Pharmaceutical Sciences)」 、１７版、Mack Publishing Company、Easton．ＰＡ、１４１８ページ、１９８ ５年、に見出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが哺乳類の対象に投与されたときに、 式(Ｉ)で表される活性な親薬物を生体内（in vivo）で放出する、共有結合した 坦体も含むことを意味する。式(Ｉ)の化合物のプロドラッグは、修飾が通常の操 作または生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本発明の化合 物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグには、ヒ ドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与されたときに 切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基を与え るいずれかの基と結合した式(Ｉ)の化合物が含まれる。プロドラッグの例には、 式(Ｉ)の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメート、 およびベンゾエート誘導体などが含まれるが、それらに限定されるものではない 。好ましいプロドラッグは、アミジンプロドラッグであり、式中、ＤはＣ(＝Ｎ Ｒ⁷)ＮＨ₂であり、Ｒ⁷はＯＨ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシ、Ｃ_{1 〜4} アルコキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリー ルメチルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボ ニル、およびＣ_{6 〜10}アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルか ら選択される。より好ましいプロドラッグは、Ｒ⁷がＯＨ、メトキシ、エトキシ 、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびメチルカルボニルオ キシメトキシカルボニルである。 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離 、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味 する。 合成法 本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に知られた多くの方法で調製する ことができる。本発明の化合物は、後述する方法、ならびに合成有機化学に関わ る当業者に知られている合成方法または当業者に知られているそれらの変形によ って合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が含まれるが、それ らに限定されるものではない。反応は、使用する試薬および材料に対して適切で あり、変換を達成するのに適した溶媒中で行われる。有機合成に関わる当業者が 理解するように、分子に存在する官能基は目的とする変換に一致したものでなく てはならない。したがって、本発明の所望の化合物を得るためには、合成ステッ プの順序を変えたり、１つの特別な方法スキームを他に先だって選択するという 判断もしばしば必要となる。当該技術分野で合成ルートを計画する際に別途考慮 すべき大きな点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用い る保護基の正しい選択であると理解されている。当業者に多くの選択肢を解説す る権威ある説明を、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓが行っている(「有機合成におけ る保護基(Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ)」、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年)。本明細書中 に引用するすべての参考文献を、参照により本明細書中に取り入れる。 スキーム１〜４は、Ｍがフランであり、かつＱが式Ｉの基Ｄの保護された前駆 体である化合物の合成を記載する。各スキームは、フラン環の異なる置換パター ンを示す。スキーム１において、α−置換されたカルボン酸（ただし、Ｖは、ニ トロ基、保護されたスルホンアミド基またはエステル基である）を２当量の塩基 で処理してこのカルボン酸を活性化し、Ｗｉｅｒｅｎｇａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ.、４４(２)、３１０、１９７９年）に記載されるような適当なアルデヒド求 電子剤でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、次いで二クロム酸ピリジニウムにより酸 化してケトンにすることができる。塩基および酢酸無水物で処理することによっ て酢酸エノールを得ることができ、これはビニルスルホキシドと反応して、Ｃｈ ａｎ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.、Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１ １９９２年 、９４５）によって示されるようなジヒドロフランにすることができる。次いで 、このスルホキシドを酸化および脱離して、所望するフランを得る。 スキーム１ スキーム２では、容易に得ることができる臭化物Ｑ−Ｅ−Ｂｒを末端アセチレ ンに結合させて、Ｐａｄｗａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、５６巻(７号)、２５２ ３頁、１９９１年）によって示されるような二置換アルキンを得る。スキーム２ に示すように、カルボン酸を同族のケトンに変え、次いでジアゾケトンに変換す ることができる。ロジウム触媒による環化によって、Ｄａｖｉｅｓ（Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ、４４巻(１１号)、３３４３頁、１９８８年）において示されるよ うな所望のフランを得ることができる。 スキーム２ グリニャール試薬を適当なアルデヒドに添加し、酸化およびＯ−メチル化を行 うと、スキーム３で示すように、必要とするエノールエーテルを得ることができ る。アセチル誘導体ＡｃＷのジアゾケトン生成、および銅触媒による環化を、Ａ ｌｏｎｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、５６巻(７号)、２５２３頁、１９９１年） と同様に行うことができ、続いて標準的な脱保護によって、所望するフランを得 ることができる。 スキーム３ スキーム４は、フラン環における異なる置換パターンの合成を記載する。上記 のカルボン酸は、活性化酸塩化物への転換および銅塩との反応による２段階工程 プロセスでケトンに転換することができる(Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ.、８２９頁、１ ９７１年)。ピペリジン触媒による適当なアルデヒドとの縮合により、Ｔａｙｌ ｏｒ（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ.、２６巻、１３５３頁、１９８９年）によって示 されるような不飽和ケトンを得ることができる。ジチアンのこの不飽和ケトンへ の共役付加によって、所望する置換パターンを得ることができる。このジチアン のＮ−ブロモスクシンイミド脱保護の後、酸触媒による環化を行うことによって 、このようなフランを得ることができる。 スキーム４ スキーム５およびスキーム６は、環Ｍがチオフェンである化合物の合成を記載 する。スキーム５の適当なアルデヒドを酸化してカルボン酸とし、そして酸塩化 物に変換することができる。この酸塩化物とメチルケトンおよびリチウムビス( トリメチルシリル)アミドとの反応は、Ｃｕｓｈｍａｎ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ.、 ４５巻、６４９７頁、１９９０年）によって示される。さらに、ジアゾメタンに よる処理によって、２つの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を得 ることができるが、このときは分離することを必要としない。市販の臭化物を硫 化ナトリウムで処理し、続いて上記の不飽和ケトンで処理すれば、チオフェンの 位置異性体の混合物を得ることができ、この混合物は、Ａｌｂｅｒｏｌａ（Ｓｙ ｎｔｈ．Ｃｏｍｍ.、２０巻、２５３７頁、１９９０年）に従って分離すること ができる。 スキーム５ あるいは、スキーム６において、Ｄ’ｙａｋｏｎｏｖ（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ ．ＵＳＳＲ、２１巻、８５１頁、１９５１年）のように、酢酸エチルをアジ化ト シルでジアゾ化して、Ｅ−Ｂｒ結合にカルベンを挿入することができる。Ｍａｓ ｕｄａ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ.、２５巻、１４７１頁、１９７７年 ）によって示されるような塩基加水分解の後に、チオカルボン酸との求核置換（ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ.、４巻、９２４頁、１９６３年）により、適当なカ ルボン酸を得ることができる。トリフルオロ酢酸無水物で二置換アルキンとの反 応によって、位置異性体の混合物を得ることができる。類似性により、これらの 試薬におけるＶの位置およびＱ−Ｅを交換すると異なる組合せの位置異性体を得 ることができる。 スキーム６ スキーム７およびスキーム８は、環Ｍがイソオキサゾールである式Ｉの化合物 に至る経路を提供する。スキーム７は、イソオキサゾール類の可能な合成の１つ を示す。置換ベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応し、次いで塩素化し て、そのヒドロキシイミノイル塩化物を得ることができる(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ.、４５巻、３９１６頁、１９８０年を参照のこと)。トリエチルアミンを用い てその場でニトリルオキシドを調製し、次いで置換アルキンを用いて環付加を行 うと、Ｋａｗａｋａｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.、１巻、８５頁、１９８７年） によって示されるような位置異性イソオキサゾール類を得ることができる。二置 換アルキンは、Ｊｕｎｇｈｅｉｍ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、５７巻、４００７ 頁、１９８７年）によって示されるように、求電子体へのアルキニルアニオンの 求核攻撃によって調製することができる。あるいは、Ｒ^1a部分のヒドロキシイミ ノイル塩化物を製造し、これを適当な置換アルキンと反応させると、クロマトグ ラフィーによる分離が可能な別の組合せの位置異性イソオキサゾール類を得るこ とができる。 スキーム７ イソオキサゾール位置異性体の一方のみを製造することができる代わりの手順 をスキーム８に記載する。置換基Ｖのメチル化体は、脱プロトン化およびシリル 化することができる。トリエチルボラン触媒の存在下で、四塩化炭素で塩素化す ることによりまたはジフルオロジブロモメタンでフッ素化することにより、Ｓｕ ｇｉｍｏｔｏ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.、１３１９頁、１９９１年）によって示さ れるような、ジェミナル−ジハロ化合物を得ることができる。銅塩媒介による共 役付加−脱離によって、Ｈａｒｄｉｎｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、４３巻、３ ８７４頁、１９７８年）の場合のような、所望のアルケンが得られる。 あるいは、酸塩化物でアシル化して、Ａｎｄｒｅｗｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ. 、７７３１頁、１９９１年）のような、ケトンを生成し、続いてジアゾメタンに よりエノールエーテルの生成を行うことができる。これらの化合物はそれぞれ、 トリエチルアミンの存在下でヒドロキシイミノイル塩化物と反応して、Ｓｔｅｖ ｅｎｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ.、４５８７頁、１９８４年）によって示されるよ うな位置異性イソオキサゾールの一方にすることができる。 スキーム８ 以下は、Ｚ結合の合成に関する反応グリッドである。以下の結合反応は、有機 合成の当業者には容易に知られている。 Ｚが、 ＣＯＮＨの場合、ＡｌＭｅ₃触媒の存在下でＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃およびＷ＝ＮＨ₂を 使用する ＳＯ₂ＮＨの場合、スルホンアミド形成後に複素環を作る ＣＨ₂ＮＨの場合、ＤＩＢＡＬでＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃をＣＨ₂ＯＨに還元し、ＰＰｈ₃ を使用してＷ＝ＮＨ₂と結合する ＣＨ₂Ｓの場合、ＤＩＢＡＬでＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃をＣＨ₂ＯＨに還元し、ＭｓＣｌ を使用してＷ＝ＳＨと結合する ＣＨ₂Ｏの場合、ＤＩＢＡＬを用いてＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃をＣＨ₂ＯＨに還元し、Ｐ Ｐｈ₃を使用してＷ＝ＯＨと結合する ＮＨＣＯの場合、Ｈ₂／Ｐｄを使用してＶ＝ＮＯ₂をＮＨ₂に還元し、ＡｌＭｅ₃ を使用してＷ＝ＣＯ₂ＣＨ₃と結合する ＮＨＳＯ₂の場合、Ｈ₂／Ｐｄを使用してＶ＝ＮＯ₂をＮＨ₂に還元し、Ｗ＝ＳＯ₂ Ｃｌと結合する ＮＨＣＨ₂の場合、Ｈ₂／Ｐｄを使用してＶ＝ＮＯ₃をＮＨ₂に還元し、Ｗ＝ＣＨ₂ Ｂｒと結合する ＯＣＨ₂の場合、還元し、次いでＶ＝ＮＯ₂をジアゾ化して、Ｗ＝ＣＨ₂Ｂｒと 結合する ＳＣＨ₂の場合、ＬＡＨでＶ＝ＳＯ₂ＮＲ₂を還元し、Ｗ＝ＣＨ₂Ｂｒと結合する 。 最終的な反応シーケンスを完了するために、置換基Ｑを脱保護しまたは反応し て、アミンまたはアミドを得ることができる。アミンは、スキーム９に概略され る標準的な条件下で、アミジン、グアニジンまたはホルムアミジンに変換するこ とができる。ニトリルから、イミダートを生成し、続いて炭酸アンモニウムでア ミノ化することによってアミジンを得ることができる。 スキーム９ 環Ｍがチアゾールまたはオキサゾールである式Ｉの化合物は、スキーム１０〜 １６に概略されるようにして調製することができる(ここで、Ｒ^eおよびＲ^fは、 Ｚ−Ａ−ＢまたはＲ^1aまたはそれらの前駆体とすることができる)。置換された チアゾール環およびオキサゾール環を調製および操作するための方法は多数存在 する(総説については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編、６巻、２４７ 頁、１９８４年およびＣｈｅｍ．Ｈｅｔ．Ｃｍｐｄｓ.、３４巻−２号、１頁、 １９７９年を参照のこと)。本発明のチアゾール含有化合物およびオキサゾール 含有化合物を調製するために特に有用な方法の１つは、Ｈａｎｔｚｓｃｈ法であ る。この方法は、α−ハロケトンと、チオアミド、チオ尿素類、アミド類および 尿素類との縮合を含む。 スキーム１０に示すように、適当なケトンを過臭化臭化ピリジニウム、ＮＢＳ などの種々の求電子臭素化試薬により臭素化し、α−ブロモケトンにすることが できる。非常に様々な置換チオアミドおよび置換チオ尿素類、ならびにアミドお よび尿素類とともに加熱して、チアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体を得 ることができる。チアゾール類およびオキサゾール類の位置異性体は、類似のケ トンを用いて始まる類似の反応シーケンスによって調製することができる。スキ ーム１０のケトンは、有機合成の当業者が熟知している手順により容易に得るこ とができる。官能基Ｑは、後に、式Ｉの化合物に見出される基Ｄに変換すること ができる。 チオアミドは、市販のものを利用するか、あるいは、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬ま たは五硫化リンを使用して、その対応するアミドから調製することができる。チ オアミドは、五硫化リンの存在下で、その対応するアミドとの環化反応によって その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）調製および環化することもできる。チオ尿素類は、 市販のものを利用するか、あるいは、他の市販のチオ尿素類から容易に調製され る。アミドおよび尿素類は、市販のものを利用するか、あるいは、当業者に知ら れている手順により容易に調製される。 スキーム１０ スキーム１１では、α−アシルアミノケトンを、硫酸などの酸による脱水反応 によりオキサゾール類へ変換する方法を示す。五硫化リンで処理することによっ て、チアゾール類を得ることができる。その出発物質は、当業者に知られている 標準的な方法により調製される。 スキーム１１ オキサゾール類は、スキーム１２に示す環化策により調製することができる。 ケトンは、ヒドロキシルアミンによる標準的な処理によって、そのオキシム誘導 体に変換することができる。これらの中間体を酸塩化物で処理することによって 、対応するオキサゾール類を得ることができる。 スキーム１２ ２−不飽和オキサゾール類は、スキーム１３に示す環化反応によって調製する ことができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、イソシアノ酢酸塩（ここ で、Ｒ^gは、Ａ−Ｂまたはその前駆体であることができる）で酸塩化物を処理す ると、オキサゾール類を得ることができる(Ｓｕｚｕｋｉ他、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ. 、２巻、２３７頁、１９７２年)。 スキーム１３ 他の環化策によって、置換が異なるチアゾール類および置換オキサゾール類を 得ることができる。スキーム１４では、環化を改変して、５−アミノオキサゾー ル類ならびに４−アミノチアゾール類および５−アミノチアゾール類を得る方法 を示す。ＮａＣＮおよび塩化アンモニウムでアルデヒドを処理することによって 、α−アミノニトリルを得ることができる(Ｓｔｅｉｇｅｒ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ． ｃｏｌｌ、ＩＩＩ巻、８４頁、１９５５年)。酸塩化物でアシル化し、続いて酸 触媒による脱水反応によって、５−アミノオキサゾール類を得ることができる。 臭素でニトリルを臭素化することによって、α−ブロモニトリルを得ることがで きる。これらを種々のチオアミド類で処理して、４−アミノチアゾール類にする ことができる。５−アミノチアゾール類は、チアゾールカルボン酸類を処理を加 えることにより得ることができる。標準的な方法によってアシルアジドを生成し 、続いて加熱するとＣｕｒｔｉｕｓ転位してイソシアネートを得ることができる (Ｓｏｕｔｈ、Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ.、２８巻、１００３頁、１９９１年)。次 いで、水を加えることによって、５−アミノチアゾール類を得ることができる。 スキーム１４ スキーム１５では、ハロゲン置換基を有するチアゾール類およびオキサゾール 類の調製方法を示す。２−ハロ誘導体を、その対応するアミノ誘導体から、亜硝 酸または亜硝酸イソアミルでジアゾ化し、続いて臭化銅または塩化銅などの適当 なハライド源で置換することによって調製することができる。５−ハロ誘導体は 、ＮＢＳまたはＢｒ₂で環を臭素化することにより、あるいは、ＮＣＳまたはＣ ｌ₂で環を塩素化することによって調製することができる。あるいは、Ｈｕｎｓ ｄｉｅｃｋｅｒ法（Ｂｅｒ.、７５巻、２９１頁、１９４２年）を５−カルボン 酸誘導体に用いて、その臭化物を調製することができる。４−ハロ誘導体は、基 Ｑ−Ｅが環の５位を占める位置異性体から同じようにして調製することができる 。 スキーム１５ スキーム１６では、チアゾール類およびオキシチアゾール類のメルカプト誘導 体およびスルホニル誘導体を調製することができるかを示す。２−メルカプト誘 導体は、その対応する２−アミノ複素環から、亜硝酸または亜硝酸アミルでジア ゾ化し、続いて適当なチオールと反応させることによって調製することができる 。チオール誘導体の酸化によって、スルホン酸誘導体を得ることができる。５− メルカプト誘導体は、適当な５−ブロモ誘導体のチオール置換によって調製する ことができる。あるいは、ｎ−ＢｕＬｉでブロモ誘導体をハロゲン金属置換し、 続いてイオウでクエンチすることによって、必要な５−メルカプト誘導体にする ことができる。スルホニル誘導体は、メルカプト誘導体の酸化によって得ること が できる。場合によっては、チアゾール環またはオキサゾール環を直接的にスルホ ン化することが可能である。Ｒ’がアミノまたはアルコキシなどの活性基である 場合、クロロスルホン酸で処理することによってスルホニル誘導体を得ることが できる(Ｍａｎｎ他、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ.、３２０巻、７１５頁、１９７ ８年)。４−メルカプト誘導体およびスルホニル誘導体は、基Ｑ−Ｅが環の５位 を占める位置異性体から、５−メルカプト誘導体について示されるのと同じ方法 で調製することができる。 スキーム１６ スキーム１０〜１６に記載される環化策、および記載していないが有機合成の 当業者が熟知しているその他の方法によって、非常に様々の、多数置換されてい るチアゾール類およびオキサゾール類を調製することができる。出発物質を、当 業者に知られている方法によってこれらの環化のために適切に操作することによ って、オキサゾール類（スキーム１７、Ｊ＝Ｏ）およびチアゾール類（スキーム １７、Ｊ＝Ｓ）の合成が可能になる。これらは、スキーム１０のチアゾール類お よびオキサゾール類の位置異性体であり、上記および下記のスキームに記載さ れる適当な操作によって式Ｉの化合物のＲ^1aおよびＺ−Ａ−Ｂに変換することが できる非常に様々な置換基Ｒ^eおよびＲ^fを含有する。 スキーム１７ 本発明は、環Ｍが１，２，３−チアジアゾールおよび１，２，５−チアジアゾ ールならびに１，２，５−オキサジアゾールである式Ｉの化合物も記載する。下 記のスキームは、これらの複素臭を合成するための方法を提供する。スキーム１ ８では、１，２，３−チアジアゾール類を調製することができる方法を示す。ス キーム１０のケトンは、標準的な手順によってセミカルバゾン（Ｒ^f＝ＮＨ₂）ま たはアシルヒドラゾン（Ｒ^f＝アルキル、アルコキシ）に変換することができ、 次いで、塩化チオニルでこれらを処理して、１，２，３−チアジアゾール類を調 製することができる(Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.、２８巻、４４２頁、１９８５年) 。あるいは、塩基およびアジ化トシルなどの適当なジアゾ転位試薬で処理するこ とによって、ジアゾケトンを調製することができる。これらのジアゾ中間体を硫 化水素またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって、１，２，３−チア ジアゾール類を得ることができる。 スキーム１８ スキーム１９では、式Ｉの化合物に含まれる１，２，５−チアジアゾール類の 調製方法を示す。有機合成の当業者に知られている標準的なアルキン結合手順に より容易に得ることができる二置換アルキンを、還流トルエン中のイオウ窒化物 で処理し、１，２，５−チアジアゾール類に得ることができる(Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃ ｈｅｍ.、１６巻、１００９頁、１９７９年)。 スキーム１９ スキーム２０では、１，２，５−オキサジアゾール複素環類の調製方法を示す 。ケトンをジアゾ化し、続いてヒドロキシルアミンで処理することによって、そ のビスオキシムを得ることができる。あるいは、ジケトンをヒドロキシルアミン で処理してそのビスオキシムにすることができる。次いで、これらの容易に調製 される中間体を酢酸または塩化チオニルを用いて脱水反応を行うことによって、 １，２，５−オキサジアゾール類を得ることができる。 スキーム２０ 上記の環化シーケンスおよび環化策において、一般に、置換基Ｑ−ＥおよびＲ^e およびＲ^fは多様に変化することができる。場合によっては、Ｒ^eを、それが式 ＩのＺ−Ａ−Ｂに対応するように選択することができる。別の場合には、Ｒ^bを 、それが水素、カルボン酸エステル、アミノ、アルキル、シアノ、アルコキシ、 ヒドロキシ、チオアルコキシ、スルホニルなどであるように選択することができ 、これらは、その後、式Ｉの基Ｚ−Ａ−Ｂに変換することができる。 下記のスキームにおいて、式Ｉの種々の基Ｚを種々の基Ｒ^eから調製すること ができる方法をいくつか記載する。これらのスキームでは、複素環は環Ｍとして 表され、そして記載される反応は、一般に、上記の異なる複素環類のすべてに適 用できることが理解される。記載される反応は、目的の化合物に含まれる官能性 基に依存して、反応条件の改変することや反応順序または適当な保護基の変更を 必要とするものであってもよいことは理解されているところである。有機合成の 当業者はこのことを理解しており、所望する生成物を得るために反応シーケンス を改変することができる。 スキーム２１では、Ｒ^eがカルボン酸エステル基である上記の複素環化合物を 、Ｚ−Ａ−Ｂ残基を含有する化合物に変換することができる方法を示す。アミド 結合（式Ｉ、Ｚ＝−ＣＯＮＨ−）については、Ｒ^e＝カルボアルコキシである環 Ｍを加水分解して酸にすることができる。塩化チオニルで酸塩化物にし、続いて 適当なアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂを付加することにより、アミド結合化合物を得るこ とができる。あるいは、これらの酸は、適当なペプチドカップリング剤（ＢＯＰ −Ｃｌ、ＨＢＴＵまたはＤＣＣなど）の存在下でアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂと結合し て、対応するアミドにすることができる。別の方法では、そのエステルを、トリ メチルアルミニウムのアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂへの付加によって調製したアルミニ ウム試薬と直接カップリングさせて、アミドにすることができる。式Ｉのエーテ ル結合およびチオエーテル結合の化合物（Ｚ＝−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−）を生 成のために、酸を還元してアルコールにすることができる。この変換に好ましい 方法は、ボランＴＨＦ錯体で還元するか、あるいは混合された酸無水物を水素化 ホウ素ナトリウムで還元することを含む方法である。式Ｉのエーテル結合化合物 およびチオエーテルが結合した化合物は、適当なフェノール、チオフェノール、 またはヒドロキシ複素環またはメルカプト複素環であるＨＺ−Ａ−Ｂ（式Ｉ、Ａ ＝アリールまたはヘテロアリール）でＭｉｔｓｏｎｏｂｕプロトコルによって容 易に完成することができる。他のエーテルまたはチオエーテルは、アルコールを トシラート等の適当な脱離基にはじめに変換した後に調製することができる。Ｊ ＝Ｓの場合、チオエーテルをさらに酸化して、スルホン（式Ｉ、Ｚ＝−ＣＨ₂Ｓ Ｏ₂−）を調製することができる。式Ｉのアミン結合化合物（Ｚ＝−ＣＨ₂ＮＨ− ）を調製するために、数多くの手順によってアルコールを酸化してアルデヒドに することができる。それらの中の好ましい方法の２つは、Ｓｗｅｒｎ酸化および クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）による酸化である。次いで、適当なアミ ンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒドの還元 的アミノ化により、アミン結合化合物を得ることができる。アルデヒドは、式Ｉ のケトン結合化合物（Ｚ＝−ＣＯＣＨ₂−）を調製するために使用することもで きる。アルデヒドを有機金属種を用いた処理により、アルコールを得ることがで きる。 Ｍ＝マグネシウムまたは亜鉛である有機金属種は、対応するハロゲン化物から金 属マグネシウムまたは金属亜鉛による処理により最も都合良く調製することがで きる。これらの試薬はアルデヒドと容易に反応してアルコールを与える。Ｓｗｅ ｒｎ酸化またはＰＣＣ酸化など、多数の手順により、生じるアルコールを酸化し てケトンにすることができる。 スキーム２１ 式Ｉの別の化合物（ここで、結合基Ｚは、環Ｍに結合した窒素原子を含有する ）は、スキーム２２に記載される手順によって調製することができる。アミンは 、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で適当な塩化スルホニルＢ−Ａ−ＳＯ₂ Ｃｌを用いた処理により、スルホンアミド（式Ｉ、Ｚ＝−ＮＨＳＯ₂−）に変換 することができる。アミンは、塩基の存在下で適当な酸塩化物Ｃｌ−ＣＯ−Ａ− Ｂを用いた処理をするか、または適当なペプチドカップリング剤（ＤＣＣ、ＨＢ ＴＵまたはＢＯＰ−Ｃｌなど）の存在下で適当なカルボン酸ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｂ を用いた処理により、アミド（式Ｉ、Ｚ＝−ＮＨＣＯ−）に変換することができ る。アミンは、適当なアルデヒドＯＨＣ−Ａ−Ｂを用いた還元的アミノ化によっ て式Ｉのアミン（Ｚ＝−ＮＨＣＨ₂−）に変換することができる。 スキーム２２ 式Ｉの別の化合物（ここで、結合基Ｚは、環Ｍに結合したイオウ原子を含有す る）は、スキーム２３に記載される手順によって調製することができる。五塩化 リンを用いてスルホニルを処理し、続いて適当なアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂを用いて 処理することによって、スルホンアミド結合化合物（式Ｉ、Ｚ＝−ＳＯ₂ＮＨ− ）を得ることができる。塩基の存在下で適当なアルキル化剤を用いてチオールを アルキル化して、チオエーテル（式Ｉ、Ｚ＝−ＳＣＨ₂−）を得ることができる 。これらの化合物を種々の試薬でさらに酸化して、スルホン結合化合物（式Ｉ、 Ｚ＝−ＳＯ₂ＣＨ₂−）を得ることができる。 スキーム２３ 本発明化合物（ここで、Ｂは、式Ｉで定義される炭素環残基または複素環残基 のいずれかである）を、スキーム２４において、一般的にそして具体的な例によ って示されるように、Ａに結合する：ＡおよびＢの一方かまたはその両方は０〜 ２個のＲ⁴で置換されていてもよい。Ｗは、ＮＯ₂またはＮＨＢＯＣなど適当な保 護された窒素；Ｓ−ｔＢｕまたはＳＭＯＭなどの保護されたイオウ；またはメチ ルエステルとして定義される。ブロモ−Ｂにおける臭素をｎ−ブチルリチウムを 用いてハロゲン−金属交換反応し、ホウ酸トリイソプロピルで処理し、そして酸 加水分解を行うことによって、必要なホウ酸Ｂ’−Ｂ（ＯＨ）₂を得ることがで きる。Ｗ−Ａ−Ｂｒサブユニットは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を行う前に 、環Ｍに既に結合していてもよい。脱保護によって、完全なサブユニットを得る ことができる。 スキーム２４ スキーム２５は、環Ｍに結合するために、Ａ−Ｂサブユニットを調製すること ができる方法の一般例を記載する。４−ブロモアニリンは、Ｂｏｃ誘導体のよう に保護され、Ｓｕｚｕｋｉの条件下で２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェ ニルホウ酸にカップリングすることができる。２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホ ニルフェニルホウ酸は、Ｒｉｖｅｒｏ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅ ｔｔ.、１８９頁、１９９４年）によって記載される方法によって調製すること ができる。ＴＦＡによる脱保護によって、アミノビフェニル化合物を得ることが できる。次いで、このアミノビフェニルを、下記のコア環構造にカップリングす ることができる。 スキーム２５ ＢがＸ−Ｙと定義される場合、以下の記載が適用される。基Ａおよび基Ｂは、 文献において既知となっている商業的供給源により得るか、または有機合成の当 業者に知られている標準的手順を用いることによって容易に合成されるかのいず れかである。ＡおよびＢのアナログに付加する必要な反応性官能基も、文献にお いて既知となっている商業的供給源により得るか、または有機合成の当業者に知 られている標準的手順を用いることによって容易に合成されるかのいずれかであ る。下記の表において、ＡをＢに結合するために必要とされる化学の概略を示す 。 表Ａ ＡおよびＢ間のアミド、エステル、尿素、スルホンアミドおよびスルファ ミド結合の調製 表Ａの化学は、クロロカルボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンなどの非 プロトン性溶媒中で、−２０℃から溶媒の還流点までの範囲の温度において、ト リアルキルアミン塩基の存在下または非存在下で行うことができる。 表Ｂ ＡおよびＢ間のケトン結合の調製 表Ｂの結合化学は、種々の方法によって行うことができる。Ｙに必要とされる Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、Ｙのハロゲンアナログから、乾燥エーテル、ジメトキ シエタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃から溶媒の還流点までの温度で調 製される。このＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、非常に制御された条件（すなわち、− ２０℃以下の低温）下で、大過剰の酸塩化物と、または溶媒としての硫化ジメチ ル中の触媒的もしくは化学量論的な臭化銅硫化ジメチル錯体と、またはそれらの 変化体と直接反応することができる。利用可能なその他の方法には、Ｇｒｉｇｎ ａｒｄ試薬をカドミウム試薬に換え、ＣａｒｓｏｎおよびＰｒｏｕｔの手順（Ｏ ｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ.、３巻、６０１頁、１９５５年）に従って結合すること またはＦｉａｎｄａｎｅｓe他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.、４８０５ 頁、１９８４年）に従ってＦｅ（ａｃａｃ）₃により媒介される結合またはマン ガン（ＩＩ）触媒により媒介される結合（ＣａｈｉｅｚおよびＬａｂｏｕｅ、Ｔ ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.、３３巻(３１号)、４４３７頁、１９９２年 ）が含まれる。 表Ｃ ＡおよびＢ間のエーテル結合およびチオエーテル結合の調製 表Ｃのエーテル結合およびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムア ミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウ ム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、周囲 温度から使用溶媒の還流点までの範囲の温度において、２つの成分を反応させる ことにより調製することができる。 表Ｄ 表３のチオエーテルに由来する−ＳＯ−結合および−ＳＯ₂−結合の調製 表Ｃのチオエーテルは、表Ｄのスルホキシドアナログおよびスルホンアナログ を調製するための便利な出発物質として役に立つ。湿ったアルミナおよびオキソ ンを合わせることによって、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための信頼 できる試薬を得ることができる。一方、ｍ−クロ濾過安息香酸による酸化ではス ルホンが得られる。 本発明の他の特徴は、下記の例示的な実施形態の記載において明らかになるで あろう。そのような実施形態は、本発明の例示のために提供されるものであり、 それに限定することを意図するものではない。 実施例 実施例１ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソ オ キサゾールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸の調製 ＴＨＦ２５００ｍＬ中のベンゼン−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド２０６ ．５ｇ（０．９６８ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブ チルリチウム７９０ｍＬ（１．９８ｍｏｌ）を３５分かけて、温度を０〜５℃の 間に保ちながら添加した。この反応混合物を１０℃に加熱し、このとき密集した 沈澱が生じた。トリイソプロピルホウ酸塩（３０５ｍＬ、１．３２ｍｏｌ）を、 温度を３５℃未満に保ちながら添加した。１時間後、この反応混合物を冷却し、 １ＮＨＣｌ（１５７０ｍＬ）を添加して混合物を一晩攪拌した。混合物を４００ ｍＬのエーテルで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、５００ｍＬの１ＮＮａＯＨ で３回抽出した。水性抽出物を６ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、次いで５００ｍ Ｌのエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶 媒を真空下でエバポレートして容量を７００ｍＬにした。ヘキサン（１５０ｍＬ ）を添加して一晩置くと、白色沈澱が生じた。固体を集め、１０％エーテル／ヘ キサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、２１６．３ｇ（８７ ％）の所望する化合物を白色結晶として得た。融点：１１８〜１１９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．００（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、１Ｈ）；７． ５３（ｍ、２Ｈ）；６．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；１． １８（ｓ、９Ｈ）。 パートＢ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシメチル）−２−ブチンアミドの調製 ＴＨＦ７０ｍＬ中のテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピ ラン４．９８ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下で、ヘキサン中の２．５ Ｍｎ−ブチルリチウム１４．２ｍＬ（３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後 、７．０３ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニルイソシアネートを添加 し、次いで反応物を室温に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ） を添加し、混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でオイルになるまで濃縮し、次いで２０％ＥｔＯＡ ｃ／ ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィ一処理して、７．１ｇ（５９％）の 所望するアルキンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５３（ｂｒ ｓ、 １Ｈ）；７．４３（ｄ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；４．８０（ｍ、１Ｈ） ；４．４３（ｄ、１Ｈ）；４．４０（ｄ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；３． ５９（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、６Ｈ）。 パートＣ．３−シアノベンズアルデヒドオキシムの調製 ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのピ リジンおよび７５ｍＬのエタノール中の３−シアノベンズアルデヒド（２５ｇ、 １９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ₂下で添加した。これを室温で１４時間攪拌した。 水（５０ｍＬ）をよく攪拌しながら添加し、そして灰白色の固体が沈澱した。こ の固体をガラスフリットを通して濾過し、５０ｍＬの水で１回洗浄した。残存す る水を高真空下でエバポレートして、１９．２ｇ（６９％）の表題化合物を得た 。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１１．６１（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｓ、１Ｈ ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；７ ．６１（ｔ、１Ｈ）。 パートＤ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾ−４−イル−カルボ キサミドおよびＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−４ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾ−５−イル−カ ルボキサミドの調製 ＴＨＦ５８ｍＬ中の３−シアノベンズアルデヒドオキシム２．５４ｇ（１７． ２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシメチル）−２−ブチンアミド７．１０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の 溶液に、４５ｍＬの漂白剤（０．６７Ｍ水溶液）を４時間かけて添加した。溶媒 を真空下で除去し、得られる水溶液を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有 機抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。２０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１.４ｇ(１７％ ) のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（テトラヒ ドロピラン−２−イルオキシメチル）イソキサゾ−４−イル−カルボキサミドお よび１．６７ｇ（２０％）のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフ ェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾ− ５−イル−カルボキサミドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１つ目の異性 体：９．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、１Ｈ ）；７．７７（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、４Ｈ）；４ ．９８（ｄｄ、２Ｈ）；４．８８（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．５ ８（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、６Ｈ）。別の異性体：８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ ）；８．３１（ｍ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７ ．７５（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、４Ｈ）；４．９４（ｄｄ、２Ｈ）；４．８ ７（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；１．６（ｍ、 ６Ｈ）。 パートＥ．４−（Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル］アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）イソオキサゾールの調製 ０．３１ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３− シアノフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）イソオ キサゾ−４−イル−カルボキサミド、０．２３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の２−（ ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸、０．０５２ｇ（０．０４５ｍｍ ｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(０)、０．０５ｍＬ の４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液、および０．９ｍＬの２Ｍ炭酸 ナトリウム水溶液の混合物を、８ｍＬのトルエンとともにＮ₂下で５．５時間還 流した。冷却後、混合物を分離し、水層を５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した。 有機抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。得られる固体を、５０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理して、０．２７ｇ（７３％ ）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．５７（ｂｒ ｓ 、１Ｈ）；８．１５（ｍ、２Ｈ）；８．０７（ｄ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、１Ｈ ）；７．７１（ｄ、２Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．５２（ｍ、３Ｈ）；７ ．３１（ｍ、 ２Ｈ）；５．０２（ｄｄ、２Ｈ）；４．９４（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ ）；３．６０（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、６Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。 パートＦ．４−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ］アミノカルボニル−３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチル） イソオキサゾールの調製 トリフルオロ酢酸１０ｍＬ中の４−（Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル）−３−（３−シア ノフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）イソオキサ ゾール０．２７ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ₂下で、１６時間室温で攪 拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシ リカでクロマトグラフィー処理して、０．１１ｇ（５１％）の所望する生成物を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１２（ ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１ Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、３Ｈ）；７．５０（ｍ、１Ｈ）； ７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；６．７７（ｍ、１Ｈ）；５．０ ３（ｄ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：４７５．１０７６（Ｍ＋Ｈ）。 パートＧ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル−５−（ヒドロキシメチル ）−イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ４−（Ｎ−２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ア ミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イ ソオキサゾール（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールおよび １０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴中で冷却し、ＨＣｌ ガスを３０分間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４ 時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を０．５ｇ（５．２ｍｍｏ ｌ）の炭酸アンモニウムおよび１０ｍＬのメタノールに加えた。混合物をＮ₂下 で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰ ＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製 し、０．０７ｇ（５３％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）；９．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１４（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、１ Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、４Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）； ７．２８（ｍ、１Ｈ）；４．７９（ｓ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：４９２．１３４１（ Ｍ＋Ｈ）。 実施例２ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオロ酢 酸塩 パートＡ．３−シアノベンゼンヒドロキシイミノイルクロリドの調製 ３−シアノベンズアルデヒドオキシム（１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を９０ｍＬ のＤＭＦに懸濁し、次いでＮ−クロロスクシンイミド（１３．７ｇ、１０３ｍｍ ｏｌ）を添加した。約５０ｍＬのガス状ＨＣｌを、シリンジにより液面下に２分 間にわたって加えた。反応物を室温で１５時間間攪拌して、溶液を透明にした。 溶媒を、５ｔｏｒｒにおいて、５５℃の浴温で、粘性になり濁るまでエバポレー トした。水（１００ｍＬ）を、よく攪拌しながら添加した。生成した灰白色の沈 澱を、ガラスフリットを通して濾過し、５０ｍＬの水で洗浄した。１８．１ｇ（ ９８％）の所望する生成物を、高真空下で乾燥した後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ：８．７５（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｄ、 １Ｈ）；７．７３（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ）。 パートＢ．２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］ビフ ェニルの調製 ３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−ブロモアニリンおよび５．１４ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）の２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸、１．１６ｇの テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１ｍｍｏｌ)、０．３ ２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム(１ｍｍｏｌ)、ならびに２０ｍＬの２Ｍ炭 酸ナトリウム水溶液の混合物を、１８０ｍＬのベンゼンとともにＮ₂下で５．５ 時間還流した。冷却後、混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。２つの相を 分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮した。 得られる濃厚なオイルを、３０％ＥｔｏＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマ トグラフィー処理して、２．５２ｇ（４１％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４（ｄ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、１Ｈ）；７．４３ （ｔ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、 ２Ｈ）；３．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；０．９９（ｓ、９Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシイソオキサゾール の調製 トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２時間かけて、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂１０ｍＬ中の３−シアノベンゼンヒドロキシイミノイルクロリド０．７２ｇ （４．０ｍｍｏｌ）およびメトキシアクリル酸メチル０．５６ｇ（４．８ｍｍｏ ｌ）の溶液にＮ₂下で滴下して加える。この反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し て、有機層を分離する。水溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出 物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。得られる濃厚なオイルを、 ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、０ ．９０ｇ（９９％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９ ．０７（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；７．７９ （ｄ、２Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）。 パートＤ．３−（３−シアノフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸の 調製 ０．９０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−カルボメトキシ−３−（３−シアノフェ ニル）イソオキサゾール、水１ｍＬおよびメタノール２ｍＬ中の０．２５ｇ（６ ．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物をの混合物をＮ₂下で５時間攪拌した 。この反応混合物を、１ＮＨＣｌ'でｐＨ３の酸性にし、１０ｍＬのＥｔＯＡｃ で３ 回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、０．３６ｇ（４３％）の所 望する酸を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．９４（ｓ、１Ｈ）；８．０ １（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、２Ｈ）；７．４３（ｔ 、１Ｈ）。 パートＥ．４−（Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル］アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキ サゾールの調製 塩化チオニル（１０ｍＬ）および３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾー ル４−カルボン酸（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温でＮ₂下１時間攪拌す る。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られる固体を１０ｍＬのトルエン に再懸濁する。トルエンを真空下で除去して、残留した塩化チオニルを除く。固 体を１５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の２’− ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］ビフェニルおよび０． ３２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。２時間後、この反応 混合物を１０ｍＬの水で希釈して有機層を分離した。水溶液を１０ｍＬのＥｔＯ Ａｃで３回抽出し、有機抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する 。得られる濃厚なオイルを、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロ マトグラフィー処理して、０．５３ｇ（６６％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｍ、１Ｈ）；８ ．０６（ｍ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、９Ｈ）；１．０３ （ｓ、９Ｈ）。 パートＦ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル−５−（ヒドロキシメチル ）イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ４−（Ｎ−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（０．５３ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのクロロホルムに 溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを３０分間吹き込み、溶 液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下 で除去し、得られる固体を０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムおよ び２０ｍＬのメタノールに加えた。混合物をＮ₂下で１４時間攪拌した。溶媒を 減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂ Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．０９ｇ（１５％）の 表題の塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）； ９．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１７（ｍ、１ Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）； ７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、２Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．３ ３（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ：４６２．１２５２（Ｍ＋Ｈ ）。 実施例３ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオロ酢 酸塩 パートＡ．２−メチルチオフェニルホウ酸の調製 ２−ブロモチオアニソール（８．５６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を９０ｍＬの乾燥Ｔ ＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１８．６ｍＬ、ヘキ サン中２．５Ｍ、４７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加え、得られる溶液を ９０分間攪拌した。トリイソプロピルホウ酸塩（１３．７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ） を１０分かけて滴下して加え、得られる溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、続い て冷却浴を取り除きた。この反応物を一晩室温で攪拌した。ＨＣｌ(４０ｍＬの ６Ｍ水溶液）を添加して、８時間よく攪拌した。反応物を、１００ｍＬの水で希 釈し、Ｅｔ₂Ｏで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、８０ｍＬの２ＭＮａＯＨ で２回抽出した。この塩基性層を合わせ、５０ｍＬの６ＭＨＣＩおよび２５ｍＬ の２ＭＨＣｌで酸性化した。得られる濁った溶液を５０ｍＬのＥｔ₂Ｏで３回抽 出して、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートして、白色固体を得た(５． ２２ｇ、７４％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０１（ｄｄ、１Ｈ）；７ ． ５３（ｄｄ、１Ｈ）；７．４３（ｔｄ、１Ｈ）；７．３４（ｔｄ、１Ｈ）；６． ２２（ｓ、２Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ．４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルチオ−［１， １’］ビフェニルの調製 ２−メチルチオフェニルホウ酸(５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ)、Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボニル−４−ブロモアニリン(４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ)、Ｎａ₂ＣＯ₃(３１ｍ Ｌ、２Ｍ水溶液)、臭化テトラブチルアンモニウム(２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ )、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５１５ ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのベンゼン中で合わせ、真空下にしばら く置いて脱気し、アルゴン下で一晩加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、 １００ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、セライトを通して濾過し、溶媒をエバポレートした。粗製の 混合物を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフ ィー処理して、所望する化合物を得た(４．１７ｇ、９０％)。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ：７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、 ２Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；６．５３（ｂｓ、１Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ ）；１．５３（ｓ、９Ｈ）。 パートＣ．４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルスルホニル− ［１，１’］ビフェニルの調製 ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルチオ−［１，１’］ビ フェニル（４．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して ０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（１１．２ｇ ５７〜８６％、３７ｍｍｏｌ ｍｉ ｎ.）を４回に分けて添加し、２５分間攪拌し、その後冷却浴を取り除きた。こ の反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、５０ｍＬの飽和Ｎａ₂ ＳＯ₃水溶液で抽出し、その次に５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出した 。有機層を除去し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望する 生成物を得た（４．８０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２２（ｄｄ、 １ Ｈ）；７．６３（ｔｄ、１Ｈ）；７．５４（ｔｄ、１Ｈ）：７．４１（ｍ、５Ｈ ）；６．６１（ｓ、１Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．４−アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］ビフェニルの調 製 ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］ビフェニル（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、４ＭＨＣｌを含む１００ｍＬの ジオキサンに懸濁して２．５日間攪拌した。得られる混合物を濾過し、濾過ケー キをＥｔ₂Ｏで洗浄して、黄褐色の固体を得た（３．６９ｇ、９８％）。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．０４（ｄ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７ ．６１（ｔ、１Ｈ）；７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．０６（ｍ、２Ｈ）；２．７９ （ｓ、３Ｈ）。 パートＥ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールの調製 ４−アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］ビフェニル（０．５０ｇ 、２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁して、４．４ｍＬの２Ｍトリ メチルアルミニウム／ヘプタン溶液を、シリンジを介してゆっくり添加した。こ の反応物を３０分間室温で攪拌し、次いで３−（３−シアノフェニル）−５−カ ルボメトキシイソオキサゾール（０．６２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反 応混合物を室温でさらに１４時間攪拌した。アルミニウム試薬を、１ＮＨＣｌを 注意深く加えてｐＨ２にすることによって処理し、次いで１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水そして食塩水で洗浄してＭｇＳＯ₄で 乾燥し、溶媒をエバポレートした。所望する生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した後に得た(０．７４ｇ、 ７６％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ 、１Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、１Ｈ ）；７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、４Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；７ ．３７（ｄ、１Ｈ）；２．７２（ｓ、３Ｈ）。 パートＦ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−メチルスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフ ルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール(０．７４ｇ、１ ．７ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールおよび４０ｍＬのクロロホルムに溶解し た。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを１．５時間に吹き込み、溶液 を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で 除去し、得られる固体を、０．６６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムお よび２０ｍＬのメタノールに添加した。混合物を密封し、Ａｒ下で１４時間攪拌 した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆 相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．３３ｇ (４３％)の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０７（ ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１８（ｔ、１Ｈ）；８．０６（ｄｔ、２Ｈ）；７．９２ （ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、５Ｈ）；７．３８（s、１Ｈ）；７．３６（ｄ、 ２Ｈ）；２．８０（ｓ、３Ｈ）。 ＨＲＭＳ：４６１．１２８４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル）フェニル ピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオキサゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−５−メトキシメチル−４−カルボメト キシイソオキサゾールの調製 ４−メトキシアセト酢酸メチル（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール 中の１２ｍＬの２Ｍナトリウムメトキシドに溶解した。３−シアノベンゼンヒド ロキシイミノイルクロリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール に溶解し、上記の塩基性溶液に５時間かけてシリンジポンプを介して加えた。こ の反応物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を３０ｍ ＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、１０ｍＬの水で３回洗浄し た。得られる溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、次いで１０％Ｅｔ₂Ｏ ／ベンゼンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．１４ｇ（３８％ ）の白色固体を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｍ、１Ｈ）；７ ．９２（ｄｄ、１Ｈ）；７．９８（ｄｄ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；４． ９１（ｓ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．５４（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ．２−アミノ−５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルピリ ジンの調製 １．５５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジンおよび２． ３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸 、０．５２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(０． ４５ｍｍｏｌ)、０．１５ｇの臭化テトラブチルアンモニウム(０．４５ｍｍｏｌ )、ならびに９ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、８０ｍＬのベンゼ ンとともに、Ａｒ下で５時間還流した。冷却後、この混合物を２５ｍＬの塩化メ チレンおよび２５ｍＬの水で希釈した。２つの相を分離し、有機層を水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、真空下で濃縮した。得られる濃厚なオイルを、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．３４ ｇ（４９％）の上記アニリンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１８（ ｄ、１Ｈ）；８．０７（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、１Ｈ）；７．５８（ｄｔ 、１Ｈ）；７．４８（ｄｔ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、１ Ｈ）；４．６２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；１．０６（ ｓ、９Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［５−（２−ｔ−ブチルアミノス ルホニル）フェニルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメ チル）イソオキサゾールの調製 ３−（３−シアノフェニル）−５−メトキシメチル−４−カルボメトキシイソ オキサゾール（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬ の水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添 加し、この反応物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下でエバポレートし、１ ００ｍＬの水を加えた。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽 出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートして、０．８ｇ（７ ５％）の白色固体を得た。この粗製のカルボン酸（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ） を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．２ｍＬの２．０Ｍ塩化オキサリルに溶解し、続いて０． １ｍＬのＤＭＦに溶解した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を高真空下 で３０分間濃縮して、黄赤桃色の固体を得た。この粗製の酸塩化物を５ｍＬのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解した。２−アミノ−５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フ ェニルピリジン(０．５１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ)、続いてトリエチルアミン（０ ．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を、上記の粗製の酸塩化物溶液に加えた。反応 混合物を室温で１４時間攪拌した。溶液を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈して、２ ５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、２５ｍＬの１ＭＨＣｌ、次に２５ｍＬの食塩 水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、２０％ＥｔＯＡ ｃ／ベンゼンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、０．１０ｇ（１２ ％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、１Ｈ）；８．１８（ｄｄ 、１Ｈ）；８．０９（ｍ、１Ｈ）；８．０２（ｄｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、 １Ｈ）；７．７９（ｄｔ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．２８（ｄｄ、１ Ｈ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；１．０７（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル ）フェニルピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イ ソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル ）フェニルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イ ソオキサゾール（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのメタノールおよ び４ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガ スを２．５時間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４ 時 間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を、０．０７ｇ（０．９０ｍ ｍｏｌ）の炭酸アンモニウムおよび１０ｍＬのメタノールに加えた。混合物を密 封し、Ａｒ下で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミ ジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで 溶離して精製し、０．３３ｇ（４３％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｓ、１Ｈ）；９．４１ （ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１８（ｔ、１Ｈ）；８ ．０６（ｄｔ、２Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、５Ｈ）；７．３ ８（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、２Ｈ）；２．８０（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ：５ ０７．１４５８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例５ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオロ 酢酸塩 パートＡ．２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸の調製 ＴＨＦ２５０ｍＬ中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン５８ ．８ｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ− ブチルリチウム１１０ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を３５分かけて、温度を０〜 ５℃の間に保ちながら加えた。この反応混合物を１０℃に加熱した。トリイソプ ロピルホウ酸塩（９５ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、温度を３５℃未満に保ち ながら加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、１ＮＨＣｌ（４２５ｍＬ）を加 え、混合物を一晩攪拌した。混合物を１００ｍＬのエーテルで３回抽出し、有機 抽出物を合わせ、１００ｍＬの１ＮＮａＯＨで３回抽出した。水性抽出物を、６ ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、次いで１００ｍＬのエーテルで３回抽出した。エ ーテル抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして、 ４６．１ｇ（９３％）の所望する化合物を淡黄色のオイルとして得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７７（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．５ ６（ｍ、２ Ｈ）：４．８７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 パートＢ．４−アミノ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’］ビフェニルの 調製 ３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−ブロモアニリンおよび３．８０ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸、１．１６ｇのテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１ｍｍｏｌ)、０．３２ｇの臭 化テトラブチルアンモニウム(１ｍｍｏｌ)、ならびに２０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリ ウム水溶液の混合物を、１８０ｍＬのベンゼンとともに、Ｎ₂下で１４時間還流 した。冷却後、混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。２つの相を分離し、 有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られる濃厚な オイルを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処 理して、２．０９ｇ（４４％）の上記アニリンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、１Ｈ）；７．４１（ｔ、１Ｈ）； ７．３２（ｄ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、２Ｈ）；３．７ ４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールの調 製 ４−アミノ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’］ビフェニル（０．２４ ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、２．５ｍＬの２Ｍトリメ チルアルミニウム／ヘプタン溶液を、シリンジを介してゆっくり添加した。反応 物を３０分間室温で攪拌し、次いで４−カルボメトキシ−３−（３−シアノフェ ニル）イソオキサゾール（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応 混合物を室温でさらに１４時間攪拌した。アルミニウム試薬を、１ＮＨＣｌを注 意深く加えてｐＨ２にすることによってクエンチし、次いで１０ｍＬのＣＨ₂Ｃ ｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し次いで食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。所望する生成物を、２０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した後に 得 た(０．３５ｇ、８０％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０２（ｓ、１Ｈ） ；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、１Ｈ）；７． ７６（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４８（ ｍ、３Ｈ）；７．３４（ｍ、３Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールト リフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（０．３３ｇ 、０．７６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールおよび３ｍＬのクロロホルムに溶解 した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを０．５時間吹き込み、溶液 を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で 除去し、得られる固体を、０．２５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムお よび２ｍＬのメタノールに添加した。混合物を密封し、Ａｒ下で１４時間攪拌し た。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相 ）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．１１ｇ（ ３２％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６８（ ｓ、１Ｈ）；９．６８（ｓ、１Ｈ）；９．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０６（ ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．２０（ｍ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；７．９３（ ｄ、１Ｈ）；７．７５（ｍ、５Ｈ）；７．６０（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１ Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：４５１．１３９９（Ｍ＋Ｈ）。 実施例６ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチル）イ ソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アクリル酸エチルの調製 Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）(１４．５５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ)を１３０ｍＬ のＥｔ₂Ｏおよび３０ｍＬの９５％ＥｔＯＨに溶解した。水酸化カリウム（１２ ．３７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を２３ｍＬの水に溶解し、滴下ロートを介して、６ ５℃に加熱した上記のエタノール溶液にゆっくり添加した。ジアゾメタンを含有 するエーテル留出物を、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１０．０ ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）中に凝縮する。過剰のジアゾメタンを、１滴の酢酸を添 加して分解した。エーテル溶液を４５０ｔｏｒｒで３０分間エバポレートした。 粗製のエノールエーテル（１０．７ｇ、１００％）を、精製することなく、使用 した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：５．７８（ｓ、１Ｈ）；４．２２（ｑ、２ Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；１．３２（ｔ、３Ｈ）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４−カ ルボメトキシイソオキサゾールの調製 トリブチルアミン（１２．６ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、２時間かけて、ＣＨ₂ Ｃｌ₂４９ｍＬおよびＤＭＳＯ１ｍＬ中の３−シアノベンゼンヒドロキシイミノ イルクロリド９．８１ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−３−（トリ フルオロメチル）アクリル酸エチル１０．７６ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に Ｎ₂下で滴下して加える。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、有機層を 分離する。水溶液を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わ せＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られる濃厚なオイルを、３０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．６０ｇ （１０％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０５（ ｍ、１Ｈ）；７．９６（ｄｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｔ、１Ｈ）；７．６３（ｔ 、１Ｈ）：４．３７（ｑ、２Ｈ）；１．３３（ｔ、３Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリ フルオロメチル）イソオキサゾールの調製 ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］ビフェニル（ ０． ３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、１．９ｍＬの２Ｍト リメチルアルミニウム／ヘプタン溶液を、シリンジを介してゆっくり添加した。 反応物を３０分間室温で攪拌し、次いで３−（３−シアノフェニル）−５−（ト リフルオロメチル）−４−カルボメトキシイソオキサゾール（０．４０ｇ、１． ３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温でさらに１４時間攪拌した。ア ルミニウム試薬を、１ＮＨＣｌを注意深く加えてｐＨ２にすることによってクエ ンチし、次いで２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水 そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒をエバポレートした。所望す る生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィー処理 の後に得た（０．３１ｇ、４３％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．７４（ ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）；８．０２（ ｄ、１Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、５Ｈ）；７．３７（ｄ、２ Ｈ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメ チル）イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチ ル）イソオキサゾール（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノール および３ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣ ｌガスを０．５時間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で １４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を０．２５ｇ（２．６ ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムおよび２ｍＬのメタノールに加えた。混合物を密 封し、Ａｒ下で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミ ジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで 溶離して精製し、０．１１ｇ（３６％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）δ：１１．１７（ｓ、１Ｈ）；９．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９ ．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１９（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｍ、３Ｈ）；７ ．８４（ｔ、１ Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．５５（ｄ、２Ｈ）；７．３７（ｄ、２Ｈ）； ７．２６（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ：５８６．１７４３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例７および実施例８ ２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール トリフルオロ酢酸塩（実施例７）および２−アミノ−４−（３−アミジノフェニ ル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例８） パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルの 調製 １００ｍＬのテトラヒドロフラン中の活性化亜鉛粉末（４．３ｇ、６５．４ｍ ｍｏｌ）の懸濁液に、数滴のジブロモエタンを加えた。得られる混合物を６５℃ に加熱して５分間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。この溶液に、ブロモ酢酸メ チル（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および３−シアノベンズアルデヒド（４． ３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃に加熱して２時間攪 拌した。反応物を２５℃に冷却し、次いで１０％塩酸で処理し、セライトを通し て濾過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸および飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄した。このような洗浄サイクルを、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の添加 した際に白色沈澱物が観測されなくなるまで繰り返した。次いで、有機物を食塩 水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離）によって精製して 、４．５ｇ（６７％）の表題化合物をオイルとして得た。ＭＳ(ＮＨ₃−ＤＣＩ) ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルの調製 ３０ｍＬの塩化メチレン中の３−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプ ロピオン酸メチル（２．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化二酸化マ ンガン（４．７ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時 間攪拌した。反応混合物を、セライト層を通して濾過し、真空下で濃縮した。残 渣をフラッシュクロマトグラフィー(２：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離) によって精製して、０．９ｇ（４１％）の表題の化合物を、０．８ｇ（３６％） の回収された出発物質とともに得た。表題化合物のＭＳ(Ｈ₂Ｏ ＧＣ−ＭＳ)： ２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸 メチルの調製 ２０ｍＬの四塩化炭素中の３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオ ン酸メチル（０．９１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−ブロモス クシンイミド（０．８０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を２５ ℃に加熱して２時間攪拌した。不溶性のスクシンイミドを濾過して除去し、溶液 を真空下で濃縮して、オイル（１．２ｇ、９５％）を得た。これは十分に純粋で 、精製することなく使用することができた。ＭＳ(Ｈ₂Ｏ ＧＣ−ＭＳ)：２８２ ／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−アセチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメト キシチアゾールの調製 ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル） −３−オキソプロピオン酸メチル（１．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ −アセチルチオ尿素（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液 を６５℃で３時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチ ルに溶解し、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルを用い て粉末状にし、表題の化合物が白色固体として残った(０．４ｇ、３０％)。ＭＳ (ＥＳＩ)：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＥ．２−アセチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’− ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノ カルボニル］チアゾールの調製 ５ｍＬの塩化メチレン中の（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミン（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶 液に、２５℃で、トリメチルアルミニウム（２Ｍのトルエン溶液の１．７６ｍＬ 、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる溶液を、気体発生が観測され なくなるまで（約１５分間）攪拌した。この溶液に、塩化メチレン中の２−アセ チルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチアゾール（０ ．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を溶液として添加した。得られる溶液を４０℃で ２時間攪拌し、次いで２５℃に冷却して、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加してクエ ンチした。酢酸エチルで希釈した後、有機層を、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチルによって溶離） によって精製して、０．１５ｇ（６５％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＦ．２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例７）および２−アミノ−４−（３−アミ ジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例８） ５０ｍＬの無水メタノール中の２−アセチルアミノ−４−（３−シアノフェニ ル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（０．１５ｇ、０．２６ｍｍｏ ｌ）の溶液に０℃において、無水ＨＣｌ（ｇ）をこの溶液が飽和するまで吹き込 んだ。この溶液はきつく栓をして、０℃で１６時間放置した。溶液を真空下で濃 縮し、次いで１０ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いで炭酸アンモニウム（０ ．１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間攪拌し た。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム 、０． ５％ＴＦＡを含むＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配による溶離）によって精製し、２−アセ チルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩（実施例７）を主生成物として得た(０．５０ｇ、３０％)。ＭＳ(Ｅ ＳＩ)：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２−アミノ−４−（３−アミジノフェニ ル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例８）を副生成物として 単離した(０．１０ｇ、６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例９ ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩 パートＡ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチア ゾールの調製 １０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例１、パートＣの２−ブロモ−３−( ３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチル（０．５０ｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（０．１４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添 加した。得られる溶液を６５℃で４時間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。この 混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩 水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。エーテル を用いて粉末状にし、０．１４ｇ（３１％）の表題化合物が固体として残った。 ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ)：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例１、パートＥの手順に従って、２−メチル−４−（３−シアノフェニル ） −５−カルボメトキシチアゾール（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０．０ ８５ｇ（５２％）の表題化合物（固体）に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩の調製 ５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５ −［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．０８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の 溶液を、７０℃で、気体発生が観測されなくなるまで（約１５分間）攪拌し、次 いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を４０ｍＬの無水メタノール に溶解し、０℃に冷却した。無水ＨＣｌガスを、飽和するまで（約３０分間）吹 き込んだ。次いでフラスコに栓をして、０℃で１６時間放置した。この反応混合 物を真空下で濃縮し、１０ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いで炭酸アンモニ ウム（０．０９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を２５℃で２４時 間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム 、０．５％ＴＦＡを伴うＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配による溶離）によって精製し、６ ５ｍｇ（６８％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．３（ Ｎ＋Ｈ）＋。 実施例１０ ５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール パートＡ．５−（３−シアノフェニル）−４−カルボメチルオキサゾールの調製 表題化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ他（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ.、２巻、２３７頁、１９ ７２年）の一般的な方法に従い、５０％の収率で、無水ＴＨＦ中の３−シアノベ ンゾイルクロリド、イソシアノ酢酸メチル、およびトリエチルアミンの縮合によ り 調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４２〜８．４０（ｄ、１Ｈ）、７ ．９９（ｓ、１Ｈ）、９．７７〜７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ） 、３．９９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；アンモニア質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強 度）２４６（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺、１００）、２２９（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ．５−（３−シアノフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸の調製 次いで、パートＡの生成物を水性ＴＨＦ中で標準的なＬｉＯＨ加水分解を行う ことによって、純粋なオキサゾールカルボン酸を定量的な収率で得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５６〜８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６７〜７． ６２（ｔ、１Ｈ）ｐｐｍ；アンモニア質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）２ ３２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺、１００）ｐｐｍ。 パートＣ．５−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール の調製 次に、パートＢで得られた酸を、上記の２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニンア ミド−ビフェニルアニリン酸クロリドに結合した(６０％収率)。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ 、１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３ 〜７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７． ３５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）ｐ ｐｍ；ＥＳＩ質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）４４５（Ｍ＋Ｈ、１００） 。 パートＤ．５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾールの調製 パートＣで得られた化合物を、以前に概略を示したＰｉｎｎｅｒアミジン反応 シーケンスに供し、表題のベンザミジン化合物を４０％の収率で得た。無色の結 晶を凍結乾燥後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．４９（ｓ、１ Ｈ）、９．４５（ｂｓ、２Ｈ）、９．１２（ｂｓ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ ）、８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５４〜８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、 １Ｈ）、７．９１〜７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、 ７．４０〜７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ ）ｐｐｍ；ＥＳＩ質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）４６２（Ｍ＋Ｈ、１０ ０）；高分解能質量スペクトル分析 計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₅ＳＯ₄）：４６２．１ ２３６０１、実測値:４６２．１２４３３４。 実施例１１ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリ フルオロ酢酸塩 ４−（Ｎ−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（０．５３ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのクロロホルム に溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを３０分間吹き込み、 溶液を飽和させた。この混合物を密封して、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真 空下で除去し、得られる固体を次の工程で使用した。 上記の生成イミデートを、０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムお よび２０ｍＬのメタノールと合わせた。この混合物をＮ₂下で１４時間攪拌した 。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンザミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）に よりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．０９ｇ（１６ ％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ｓ、 １Ｈ）；９．７０（ｓ、１Ｈ）；９．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、 １Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、２Ｈ）；７．５９（ｔ、１Ｈ） ；７．５２（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．２６（ｍ、１Ｈ）；０． ９８（ｓ、９Ｈ）。ＨＲＭＳ：５１７．１７６８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１２ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオ キサゾールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾ ール４−カルボン酸塩の調製 ４−メトキシアセト酢酸メチル（１．６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、１２． ２ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）の０．５ＭＮａＯＭｅ／メタノール溶液に添加した 。２０ｍＬのメタノール中の３−シアノベンゼンヒドロキシイミノイルクロリド （２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと１２時間かけてシリンジ ポンプにより添加した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶 液で希釈し、有機層を分離した。水溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した 。有機抽出を合わせ１０ｍＬの水で３回洗浄し、次いで有機抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、真空下で濃縮した。得られる濃密なオイル（３．１ｇ）を、１０％Ｅ ｔ₂Ｏ／ベンゼンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．１４ｇ（ ３８％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９８（ｍ 、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．７９（ｄｄ、Ｊ ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；４．９１（ｓ 、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ ）ｍ／ｚ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾ ール４−カルボン酸の調製 ３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール４− カルボン酸塩（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬ の水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添 加して、この混合物を２４時間、Ｎ₂下で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、１ ００ｍＬの水で再度溶解した。得られる溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出 し、次いで１ＮＨＣｌでｐＨ３の酸性にした。この酸性溶液を３０ｍＬのＥｔＯ Ａｃで３回抽出し、有機物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、所 望する白色固体を得た（０．８０ｇ、７５％）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ： ７．９８（ｍ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．７ ９（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）； ４．８９（ｓ、２Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メト キシメチル）イソオキサゾールの調製 塩化オキサリル（２．０ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ） および３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール ４−カルボン酸（０．４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ₂下で１時間 攪拌した。過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。固体を１５ｍＬのＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解して、０．５８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の２’−ｔ−ブチルアミノス ルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェニルおよび０．６５ｍＬ（４．７ ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。１２時間後、この反応混合物を１０ ｍＬの水で希釈し、有機層を分離した。水溶液を１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽 出し、有機抽出物を合わせ、以下の溶液の各１０ｍＬで洗浄した：飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液、１Ｍ塩酸および飽和食塩水。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空 下で濃縮して、０．６３ｇの橙色がかった茶色の固体を得た。この固体を、１０ ％ＥｔＯＡｃ／ベンゼンによってシリカでクロマトグラフィー処理して、０．６ ３ｇ（７４％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．５ ０（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）； ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；７． ６６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７．６０（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ） ；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）；４ ．８９（ｓ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチ ル）イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチ ル）イソオキサゾール（０．６２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのメタノー ルおよび２０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、 ＨＣｌガスを１．５時間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室 温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を次の工程で使用 した。 上記の生成イミデートを、０．４４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム および２０ｍＬのメタノールと合わせた。この混合物をＮ₂下で１４時間攪拌し た。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンザミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相） によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．３７ｇ（６ ５％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６３（ｓ 、１Ｈ）；９．４２（ｓ、１Ｈ）；９．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０５（ｂ ｒ ｓ、２Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｍ 、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）；７．７６（ｔ、Ｊ＝８．１、１ Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）；７．２８（ ｍ、１Ｈ）；４．７７（ｓ、２Ｈ）；３．３４（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ：５０６ ．１４８７（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３ ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフ ルオロ酢酸塩 パートＡ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［４−ブロモフェニ ルアミノカルボニル］チアゾールの調製 ２５ｍＬの塩化メチレン中の４−ブロモアニリン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏ ｌ）の溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液の１ ． ０２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ガス発生が止むまで、この反 応物を攪拌し、次いで実施例３、パートＡの２−メチル−４−（３−シアノフェ ニル）−５−カルボメトキシチアゾール（０．２６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１ ０ｍＬの塩化メチレン溶液で添加した。得られる溶液を４０℃で１６時間攪拌し 、次いで２５℃に冷却した。この混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、 酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して真空下 で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチ ルを用いて溶離）によって精製して、０．１８ｇ（４４％）の表題化合物を固体 として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８．０／４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−トリフル オロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルの調製 ２５ｍＬのベンゼン中の２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［４ −ブロモフェニルアミノカルボニル］チアゾール（０．１７５ｇ、０．４４ｍｍ ｏｌ）の溶液に、２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸(０．１１８ｇ、 ０．６２ｍｍｏｌ)；臭化テトラブチルアンモニウム(０．００６ｇ、０．０２ｍ ｍｏｌ)；炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１．２ｍＬの Ｈ₂Ｏを加えた。この混合物に窒素を流して脱気し、次いでテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反 応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで酢酸 エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃 縮して、精製せずに使用するのに十分に純粋である０．１６６ｇ（８３％）の表 題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフ ルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例７、パートＦに記載の手順に従って、２−メチル−４−（３−シアノフ ェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４− イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．１６６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を変 換して、４５ｍｇ（２１％）の表題化合物を白色固体としてＨＰＬＣ精製後に得 た。ＭＳ（ＥＳＩ）４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１４ ２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾールトリフ ルオロ酢酸塩 パートＡ．２−フェニル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチ アゾールの調製 ２０ｍＬの無水エタノール中の実施例７、パートＣの２−ブロモ−３−（３− シアノフェニル）−３−オキシプロピオン酸メチル（０．５１ｇ、１．８ｍｍｏ ｌ）の溶液に、チオベンザミド（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得 られる混合物を８０℃で２４時間攪拌した。この反応物を冷却し、次いで濾過し た。固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、０．５３ｇ（９１％）の表 題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−フェニル−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒ ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−フェニル−４−（３−シアノフェニ ル）−５−カルボメトキシチアゾール（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を変換 して、０．５３ｇ（９５％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５ ９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ー ルトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−フェニル−４−（３−シアノフェニ ル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．５３ｇ、０．９０ｍｍｏ ｌ）を変換して、６１ｍｇ（１０％）の表題化合物を白色粉末としてＨＰＬＣ精 製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９． ４０（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．２８ （ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．６１〜７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、５Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール トリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−フルオロ−２’−メチルチオ−［１，１’］−ビフェニルアミン の調製 ２−メチルチオフェニルホウ酸(２．０７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ)；４−ブロモ −２−フルオロアニリン(１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ)；Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液(１ ２．５ｍｌ、２Ｍ、２５ｍｍｏｌ)；および臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム （９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１００ｍＬ）を、真空およびＡ ｒでパージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（ １９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０時間還流した。冷却 後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の生成物をシリカゲルでクロマトグラ フィ−処理（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所望の生成物を得た(１．０ ５ｇ、８１％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．１ ８（ｍ、 ２Ｈ）；７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、Ｊ’＝１．８）；７．０１（ｄ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０、Ｊ’＝１．４）；６．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２）； ３．７９（ｂｓ、２Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチル チオ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ルの調製 トリメチルアルミニウム（１．３ｍＬ、２Ｍヘプタン溶液、２．６ｍｍｏｌ） を、４−アミノ−３−フルオロ−２’−メチルチオ−［１，１’］−ビフェニル （３０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）に加え、室温で２ ５分間攪拌した。次いで、３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール４−カ ルボン酸イソオキサゾールメチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、４８ 時間攪拌した。トリメチルアルミニウム（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）をさらに加えた。その３日後、この反応物を１ＮＨＣｌで 注意深くクエンチして、ＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層をさらにＨ₂Ｏおよび食 塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の生成物 をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、 続いて２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）して、所望の生成物を得た(０．５０ｇ、８９ ％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）；８ ．３４（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）；８．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２）；８． ０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、Ｊ’＝１．２）；７．８４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝ ７．８、Ｊ’＝１．４）；７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．５７（ｂｓ 、１Ｈ）；７．３５（ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、４Ｈ ）；２．３８（ｓ、１Ｈ)。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキ サゾールの調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルチオ−［ １， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（０．４７ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（３５ １ｍｇ、５７〜８６％、最大１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温 で、Ａｒ下で２２時間攪拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（９４ｍｇの５０〜６０％物およ び３４８ｍｇの５７〜８６％物、最大２．１ｍｍｏｌ）をさらに加えて４時間攪 拌した。この反応物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽 出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の生成物をシリカ ゲルでクロマトグラフィー処理（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所 望のスルホンを得た(４４７ｍｇ、８８％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９． １０（ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）；８．２２（ｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝７．７、Ｊ’＝１．５）；８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）；８．０５ （ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、Ｊ’＝１．５）；７．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７． ７、Ｊ’＝１．５）；７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．２８（ｍ、３Ｈ）；２．７３ （ｓ、３Ｈ）。パートＣ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオ ロ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 固体の３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサ ゾール（４２３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、 ０℃に冷却した。濃Ｈ₂ＳＯ₄（９０ｍＬ）を固体ＮａＣｌ（３６０ｇ）に１時間 かけて添加することによって、ＨＣｌ（ｇ）を発生させた。このＨＣｌ（ｇ）を 、その反応を通してさらに９０分間吹き込んだ。９０分間吹き込んだとき、発生 器および氷浴を除去した。この反応物をアルゴン下で２０時間攪拌し、エバポレ ートした。高真空下で数時間置いた後、反応物をメタノール（１５ｍＬ）に再度 溶解し、炭酸アンモニウム（４４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応 物を２２時間攪拌してエバポレートした。粗製の生成物をＣ−１８逆相カラムで の調製用ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＭｅＣＮＨ₂Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）によって 精製して、白色固体を得た(０．１４ｇ、２６％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ： １０．４７（ｓ、１Ｈ）；９．６８（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｓ、１．５Ｈ）； ９．０１（ｓ、１．５Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｍ、２Ｈ）；７ ．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３７（ｍ、２Ｈ ）；７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；２．９０（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計 算値（Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＦＮ₄Ｏ₄Ｓ）４７９．１１８９；実測値４７９．１１６９。 実施例１６ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’トリフルオロメチルチオ−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオ ロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチ オ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール の調製 トリメチルアルミニウム（２．６ｍＬ、２．０Ｍヘプタン溶液、５．２ｍｍｏ ｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の４−アミノ−２’−トリフルオロメチルチオ −［１，１’］−ビフェニル（３６１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加え、室温で８ 分間攪拌した。次いで、３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール４−カル ボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）を加え、 ２日間攪拌した。トリメチルアルミニウム（６５０ｍＬ）をさらに加え、２０時 間さらに攪拌した後は、反応は認められなかった。この反応物を１ＭＨＣｌで注 意深くクエンチしてＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層を水および食塩水で再度抽出 し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の混合物をシリカゲ ルでクロマトグラフィー処理（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、黄色固体を 得た(５６５ｍｇ、９２％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０２（ｓ、１Ｈ ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．８２（ｔ 、２Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）；７．５３（ｍ、４ Ｈ）；７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）；７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４） 。 パートＢ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル チオ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ルの調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（１３７ ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を０℃に冷却した。濃 Ｈ₂ＳＯ₄（６０ｍＬ）を固体ＮａＣｌ（２４０ｇ）に１時間かけてゆっくり添加 することによって、ＨＣｌを発生させた。このように発生させたＨＣｌを反応混 合物に２時間にわたって吹き込んだ。発生器および氷浴を取り除き、反応物をＡ ｒ下で１６時間攪拌した。この反応物をエバポレートし、高真空下にしばらく置 いて、メタノール（１０ｍＬ）に再度溶解した。炭酸アンモニウム（１３８ｍｇ 、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間攪拌した後、この反応物をエバポレート し、Ｃ−１８逆相カラムでの調製用ＨＰＬＣ(２０〜８０％ＭｅＣＮＨ₂Ｏ／０． ０５％ＴＦＡ)によって精製して、白色粉末を得た(８４ｍｇ、４８％)。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６６（ｓ、１Ｈ）；９．６６（ｓ、１Ｈ）； ９．４１（ｓ、２Ｈ）；８．９８（ｓ、２Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；８．０ ６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６）；７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）；７．８２（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９）；７．６８（ｍ、４Ｈ）；７．５０（ｍ、２Ｈ）；７． ３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）−４２．４５ 、−７３．８６。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ）４８３．１１０３ ；実測値４８３．１１０１。 実施例１７ ３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールト リフルオロ酢酸塩 パートＡ．メチルＮ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）シアノアセトアミドの調製 ４−アミノ−２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル （２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に加え、室温で３ ０分間攪拌した。シアノ酢酸メチル（０．５８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂溶液（５ｍＬ）を加え、１日中攪拌した。この反応物を１ＭＨＣｌで注意 深くクエンチしてＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層を水および食塩水で再度抽出し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の混合物をシリカゲル でクロマトグラフィー処理（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、黄色固体を得 た(０．８１ｇ、３３％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．７４（ｓ、１Ｈ） ；８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７ ．５８（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；７．４ ６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；３．８９（ ｓ、１Ｈ）；３．６３（ｓ、２Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ₃−Ｃ Ｉ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋ＮＨ₃）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサ ゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 メチルＮ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）シアノアセトアミド（０．８１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、トリエチ ルアミン（０．３３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）中のエタノール２５ｍＬおよびＣＨ₂ Ｃｌ₂５ｍＬの溶液に加えた。１０ｍＬのエタノール中の３−シアノベンゼンヒ ドロキシイミノイルクロリド（０．３９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１２時 間かけてゆっくりシリンジポンプにより加えた。この反応混合物を５０ｍＬのエ ーテルで希釈し、１０ｍＬの水で３回、そして１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥して真空下で濃縮した。得られる灰白 色の固体を、Ｃ−１８逆相カラムでの調製用ＨＰＬＣ(３０〜１００％ＭｅＣＮ Ｈ₂Ｏ／０．０５％ＴＦＡ)によって精製して、白色粉末を得た(０．１０ｇ、８ ．３％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０９（ｓ、１Ｈ）；８．０３（ｓ 、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）；７．９２（ｔ、Ｊ＝７．７、２ Ｈ）；７． ７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．５３（ｍ、 ２Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；６．５１（ｓ、１Ｈ）；０．９７（ｓ、９Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＮＨ₃−ＣＩ）ｍ／ｚ ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。 パートＣ．３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキ サゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（ ０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および４ｍＬのクロ ロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却して、ＨＣＩガスを１０分間 吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封して室温で１４時間攪拌した。 溶媒を真空下で除去し、得られる固体を次の工程で使用した。 上記の生成イミデートを、０．０７ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウ ムおよび１０ｍＬのメタノールと合わせた。この混合物をＮ₂下で１４時間攪拌 した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンザミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相 ）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．００６４ ｇ（７％）の所望の塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．３９（ｂ ｒｓ、２Ｈ）；９．１２（ｓ、１Ｈ）；８．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．０６ （ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８ 、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）； ７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）；７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ ＝８．８、２Ｈ、）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ ）；７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；６．５１（ｓ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７７．１３３８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１８ ２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ー ルトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの調製 ４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物 １．２ｇ、ヘキサン洗浄、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルカーボネー ト（３．７ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）および３−アセチルベンゾニトリル（２． ２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁物を６５℃で１時間攪拌し、 次いで室温に冷却した。４０ｍＬの１０％塩酸を加え、この反応混合物を酢酸エ チルで希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、真空下で濃縮して、精製せずに使用するのに十分に純粋な３．２ｇ（９６％） の表題化合物を得た。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ）ｍ／ｚ ２１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルの調製 実施例７、パートＣの手順に従って、３−（３−シアノフェニル）−３−オキ ソプロピオン酸エチル（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を粗製の臭化物に変換し た。この粗製の臭化物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（４：１ヘキサン ／酢酸エチルを用いて溶離）によって精製して、２．１ｇ（４８％）の表題化合 物を得た。ＭＳ（Ｈ₂Ｏ、ＧＣ／ＭＳ）２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（フェニルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボ エトキシチアゾールの調製 ２０ｍＬの無水エタノール中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３ −オキソプロピオン酸エチル（０．６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ− フェニルチオ尿素（０．３１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物 を８０℃で３時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレート した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／酢酸エチル を用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った(０．３５ｇ、４ ９％)。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−（フェニルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−（フェニルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．２９ｇ、０．８３ｍｍｏ ｌ）を変換して、０．３７ｇ（７４％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ ＥＳＩ）６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＥ．２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（フェニルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（３５０ｍｇ、０． ５８ｍｍｏｌ）を変換して、５０ｍｇ（１２％）の表題化合物を灰白色の固体と してＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７０（ｓ 、１Ｈ）；１０．２５（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、９． ０２（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ， Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３〜７．５ ４（ｍ、８Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１９ ２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボ エトキシチアゾールの調製 ２０ｍＬの無水エタノール中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３ −オキソプロピオン酸エチル（０．６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ− ベンジルフェニルチオ尿素（０．３４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られ る混合物を８０℃で３時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバ ポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／ 酢酸エチルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った(０． ３６ｇ、４９％)。ＭＳ（ＥＳＩ）３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．２７ｇ、０．７４ｍｍｏ ｌ）を変換して、０．３０ｇ（６５％）の表題化合物を黄色がかった固体として 得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（２６０ｍｇ、０． ４２ｍｍｏｌ）を変換して、９５ｍｇ（３３％）の表題化合物を灰白色の固体と してＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．９７（ｓ、 １Ｈ）；９．３６（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ ）、８．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝７．８Ｈｚ）、 ７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６〜７．２５（ｍ、１５Ｈ）、 ４．５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３．０（Ｍ＋Ｈ） ＋。 実施例２０および実施例２１ ２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２０）および２−（メチルアミノ）−４−（３− カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２１） パートＡ．２−（メチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエ トキシチアゾールの調製 ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル） −３−オキソプロピオン酸エチル（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ −メチルチオ尿素（０．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を ６５℃で１６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレート した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／酢酸エチ ルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った(０．４６ｇ、 ７３％)。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−（メチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’ −ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−（メチルアミノ）−４−（３−シア ノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ） を変換して、０．６８ｇ（７８％）表題化合物を黄色がかった固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例６）および２−（メチルアミノ）−４ −（３−カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２０）の 調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（メチルアミノ）−４−（３−シア ノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（５００ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）を変換して、８５ｍｇ（１３％）の表題化合物の２−（メチルアミノ ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸 塩（実施例２０）を白色固体としてＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）δ：９．８９（ｓ、１Ｈ）；９．３３（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、 ８．９６（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７． ９５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２〜７．４ ４（ｍ、６Ｈ）、７．２９〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｄ、３Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、５０ｍｇ（８％）の２−（メチ ルアミノ）−４−（３−カルボキサミドフェニル）−５−［（２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（ 実施例２１）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例２２および実施例２３ ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２２）および２−メチル−４−（３−カルボキサ ミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル） ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（実施例２３） パートＡ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボキシチアゾー ルの調製 テトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中の実施例９、パートＡの２− メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチアゾール（０．９ ６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３１ｇ、７． ４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物 を真空下で濃縮しＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出 した。有機層を捨て、水層を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル 抽出物を合わせ食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、精製 せずに使用するのに十分に純粋な０．９０ｇ（９９％）の表題化合物を得た。Ｍ Ｓ（ＮＨ₃−ＣＩ）２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 １０ｍＬのアセトニトリル中の２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５ −カルボキシチアゾール（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオ ニル（０．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２滴のジメチルホルムアミドを加え た。得られる溶液を５０℃で１０分間、次いで室温で１時間攪拌した。この溶液 を真空下で濃縮し、残渣を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで[[５−(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イ ル]アミン（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した 。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、シリカゲル層を通して濾過し、真空下で 濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル を用いて溶離）によって精製して、０．０７ｇ（１５％）の表題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’− ア ミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２２）および２−メチル−４−（３−カ ルボキサミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１ −イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（実施例２３）の 調製 実施例９、パートＣに記載の手順に従って、２−メチル−４−（３−シアノフ ェニル）−５−［[５−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル− １−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（０．０７ｇ、 ０．１４ｍｍｏｌ）を変換して、１０ｍｇ（１６％）の表題化合物の２−メチル −４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェ ニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩（実施例２２）をＨＰＬＣ精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２５ｍｇ（２９％）の２−メチル−４−（３−カルボキ サミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（実施例２３）を単離し た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例２４および実施例２５ ２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２４）および２−（３−ピリジル）−４−（３− カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２５） パートＡ．２−（３−ピリジル）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエ トキシチアゾールの調製 ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル） −３−オキソプロピオン酸エチル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ ニコチンアミド（０．４６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６ ５℃で１６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレートし た。残渣をクロロホルムを用いて粉末状にし、酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ₂ ＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固 体を得た。酢酸エチルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残 った(０．２６ｇ、２３％)。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−（３−ピリジル）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’ −ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 ４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．２６ｇ、 ０．７７ｍｍｏｌ）を変換して、０．２４ｇ（５２％）の表題化合物を黄色がか った固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２４）および２−（３−ピリジル）− ４−（３−カルボキサミドフェニル）−５−[(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２５）の 調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（３−ピリジル）−４−（３−シア ノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．２４ｇ、０．４ ５ｍｍｏｌ）を変換して、８０ｍｇ（２７％）の表題化合物の２−（３−ピリジ ル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢 酸塩（実施例２４）を白色粉末としてＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．８２（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ ）、９．３０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、 ８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．３０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７． ９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ ＝８Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．６２〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、５Ｈ）。 ＭＳ（ＥＳＩ）５５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、３０ｍｇ（１０％）の２−（ ３−ピリジル）−４−（３−カルボキサミドフェニル）−５−［（２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾー ル（実施例２５）を単離した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７２（ ｓ、１Ｈ）；９．２８（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｏａｄ ｓ、 １Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９８ （ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、 ６Ｈ）、７．４２（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２６（ｍ、３Ｈ） 、７．２１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５７８．０（Ｍ＋Ｎａ） ＋。 実施例２６および実施例２７ ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩（実施例２６）および２−クロロ−４−（３−カルボキサミドフェニ ル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾール（実施例２７） パートＡ．２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １００ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−(３−シアノフェニル) −３−オキソプロピオン酸エチル（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、チ オ尿素（１．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６５℃で １６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレートした。残 渣をエーテルを用いて粉末状にし、酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液 および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。 エチルエーテルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った( ３．７９ｇ、９８％)。 パートＢ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １８０ｍＬのアセトニトリル中の無水塩化銅（ＩＩ）(１．８６ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ)の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ、１．３９ｍｍｏ ｌ）を加えた。この溶液を加熱還流し、次いで５０ｍＬのアセトニトリル中の２ −アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（３． ７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下ロートにより５分かけて添加した。ガ ス発生が止むまで(約３０分間)、この混合物を還流下で攪拌した。反応物を室温 に冷却し、１０％塩酸中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和ＮａＨ ＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、３．４４ ｇ（８２％）の表題化合物を得た(これを精製することなく使用した)。ＭＳ（Ｎ Ｈ₃−ＣＩ）２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 シアノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．０８４ｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）を変換して、０．５６ｇ（３４％）の表題化合物を固体として得た。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２６）および２−クロロ−４−（３−カルボキサ ミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２７）の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−クロロ−４−（３−シアノフェニル ）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏ ｌ） を表題化合物に変換し、１５ｍｇ（２３％）の表題化合物の２−クロロ−４−（ ３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例 ２６）を白色粉末として精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０ ．７７（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９６（ｂｒｏａ ｄ ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、 ７．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７． ６１〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．３７〜７．２３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ ）５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２０ｍｇ（３１％）の２−クロロ−４−（ ３−カルボキサミドフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾール（実施例２７）を単離 した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６８（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ、８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、 １Ｈ）、７．３７〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ） 。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。 実施例２８、２９および３０ ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩(実施例２８)、２−クロロ−４−（３−カルボキサミドフ ェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジ ン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール(実施例２９)、および２−ヒドロ キシ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニル フェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリ フルオロ酢酸塩（実施例３０） パートＡ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボキシチアゾー ルの調製 メタノール２５ｍＬおよび水２５ｍＬ中の２−クロロ−４−（３−シアノフェ ニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．４４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶 液に、水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液 を還流下で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。メタノールを真空下でエバポ レートし、水層を水で希釈してヘキサンで洗浄した。ヘキサン層は捨てた。水層 を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、濃縮して、０．３３ｇ（９７％）の表題化合物を得た(これを精製 することなく使用した)。ＭＳ（ＥＳＩ）−２６２．９（Ｍ−Ｈ）−。 パートＢ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例２２，パートＢに記載の手順に従って、２−クロロ−４−（３−シアノ フェニル）−５−カルボキシチアゾール（０．３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、 ０．２０ｇ（２７％）の表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５２．０（Ｍ ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’− アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２８）および２−クロロ−４−（３− カルボキサミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル− １−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢 酸塩（実施例２９）および２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５ −［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル] アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３０）の調製 実施例３、パートＣに記載の手順に従って、２−クロロ−４−（３−シアノフ ェニル）−５［[５−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１ −イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（０．２０ｇ、０ ． ４ｍｍｏｌ）を変換して、７５ｍｇ（３２％）の２−クロロ−４−（３−アミジ ノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピ リジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例 ２８）をＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．３８（ ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、 １Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７． ９６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、 ７．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５ １３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２−クロロ−４−（３−カルボキサミドフェニ ル）−５−[[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２ −イル]アミノカルボニル]チアゾール（実施例２９）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ ）５１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェ ニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン −２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３０） を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３１ ２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフ ェニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールト リフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの調製 １５０ｍＬの塩化メチレン中の無水塩化スズ（ＩＩ）(２．５ｇ、１３．２ｍ ｍｏｌ)の懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル（８．３ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を加え た。次いで、３−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を 固体で少量ずつ３０分かけて加えた。得られる懸濁物を室温で２４時間攪拌した 。さらに塩化スズ（ＩＩ）(２．５ｇ)を加え、この反応物をさらに２４時間攪拌 した。この反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ ラフィ ー（４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離）によって精製して、５ｇ（３２ ％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（エノール互変異性体およ びケト互変異性体の１２：１混合物、エノール体のみのデータ）δ：１２．６（ ｓ、１Ｈ）；８．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．３（ｍ、１Ｈ）；８ ．１（ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；５．７７（ｓ、１ Ｈ）；４．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７． ２Ｈｚ）。 パートＢ．２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １００ｍＬのアセトニトリル中の３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプ ロピオン酸エチル（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシ（ト シルオキシ）ヨードベンゼン（６．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ る懸濁物を６５℃で１時間加熱すると、反応物は均一な溶液になった。チオ尿素 （１．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６５℃で２時間続けた。この 混合物を冷却して濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液お よび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残渣をエチルエーテル を用いて粉末状にし、３．０ｇ（７１％）の表題化合物を黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；８ ．２４（ｍ、１Ｈ）；８．２１（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ ）；７．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝２．１ Ｈｚ）；１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 パートＣ．２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル ）−５−カルボエトキシチアゾール（０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を変換し て、０．２２ｇ（３９％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７ ４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。 パートＤ．２−クロロ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例２６、パートＢに記載の手順に従って、２−アミノ−４−（３−ニトロ フェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１５５ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｇ（９４％）の表題化合物に変換した(これを精製する ことなく使用した)。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ）５８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。 パートＥ．２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール トリフルオロ酢酸塩の調製 酢酸エチル中の２−クロロ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［(２’−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノ カルボニル］チアゾール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ （ＩＩ）二水和物（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁物を 還流下で２時間攪拌し、次いで冷却して飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチした 。この反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 濃縮して、９０ｍｇ（９３％）のアミンを得た(これを精製することなく使用し た)。この残渣を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、還流下で１５分間攪拌し た。この反応物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇ（ ３７％）の表題化合物を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０〜７ ．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３４〜７．１９（ｍ、７Ｈ）。７．１１（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３２ ２−アミノ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−［(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−３−オキソプロピオン 酸エチルの調製 実施例３１、パートＡに記載の手順に従って、４−クロロ−３−ニトロベンズ アルデヒド（１０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を変換して、４．８ｇ（３３％） の表題化合物を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（エノール互変 異性体およびケト互変異性体の約１５：１混合物、エノール体のみのデータ）δ ：１２．６（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．９（ｄｄ、１Ｈ）；７． ６（ｄ、１Ｈ）；５．７（ｓ、１Ｈ）；４．２７（ｑ、２Ｈ）；１．３５（ｔ、 ３Ｈ）。 パートＢ．２−アミノ−４−［(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−５−カル ボエトキシチアゾールの調製 実施例３１、パートＢに記載の手順に従って、３−［(３−ニトロ−４−クロ ロ)フェニル］−３−オキソプロピオン酸エチル（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ） を変換して、表題化合物を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：８．３２（ｄ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、２Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７ ．７５（ｄ、１Ｈ）；４．０８（ｑ、２Ｈ）；１．１３（ｔ、３Ｈ）。 パートＣ．２−アミノ−４−［(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−５−［( ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル )アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−アミノ−４−［(３−ニトロ−４− クロロ)フェニル］−５−カルボエトキシチアゾール（０．４９ｇ、１．５ｍｍ ｏｌ）を変換して、０．７９ｇ（８９％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−アミノ−４−[(３−アミノ−４−クロロ)フェニル]−５−［(２ ’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例３１、パートＥに記載の手順に従って、２−アミノ−４−［(３−ニト ロ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１００ ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を変換して、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末になった３５ ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．６ ８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０〜７．４３（ｍ 、５Ｈ）、７．３０〜７．１０（ｍ、８Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ，Ｊ＝８． ２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３３ ２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−クロロ−４−[(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−５−[(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例２６、パートＢに記載の手順に従って、２−アミノ−４−［(３−ニト ロ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１９９ ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を変換して、１５０ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄 色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。 パートＢ．２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例３１、パートＥに記載の手順に従って、２−クロロ−４−［(３−ニト ロ −４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１０７ｍ ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を変換して、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末になった１０ｍ ｇ（１１％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６ ６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０〜７．５０ （ｍ、４Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．０、２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３４ ２−アミノ−４−［(３−アミノメチル)フェニル］−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールト リフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １００ｍＬの無水エタノール中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）− ３−オキソプロピオン酸エチル（２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ 尿素（０．５１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃で３ 時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を酢酸 エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濃縮して固体を得た。ヘキサン／エチルエーテルを用いて粉末状にし 、表題化合物を灰白色の固体として得た(１．５５ｇ、６５％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．０３（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、２Ｈ）；７．９１ （ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；４．０５（ｑ、 ２Ｈ）；１．１０（ｔ、３Ｈ）。 パートＢ．２−アミノ−４−［(３−シアノフェニル)−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−アミノ−４−（３−シアノフェニル ）−５−カルボエトキシチアゾール（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を変換して 、０．３１ｇ（３２％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３２ ．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−アミノ−４−［(３−シアノメチル)フェニル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 １０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒド ロフランの１．０Ｍ溶液の０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で 、濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．０２０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０ 分間攪拌し、次いで２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’− ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミ ノカルボニル］チアゾール（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ フラン溶液で添加した。得られる混合物を室温に加熱し、次いで１６時間攪拌し た。この反応物を０℃に冷却し、水を滴下してクエンチした。希ＮａＯＨ水溶液 を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）して濃縮した。残渣を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、還流下で３ ０分間攪拌した。この混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬ Ｃによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）δ：９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒｏａｄ ｓ、３Ｈ）；７ ．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；７．６０〜７．４０ （ｍ、８Ｈ）；７．２９〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、３．９８（ｂｒｏａｄ ｑ、 ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 下記の表は、本発明の代表例を含む。各表のそれぞれの事項は、表の最初のそ れぞれの式と対になることを意味する。例えば、表２の例１は、それぞれの式Ａ −ＢＢと対になることを意味する。表３の例１は、それぞれの式ａ−ｄｄと対に なることを意味する。 下記の基は、表の基Ａに対するものであることを意味する。 有用性 本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓症疾患の治療または予防のための抗凝血薬 として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓症疾患」という用語は、動脈ま たは静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓症疾患を含み、例えば、不安定狭 心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、ア テローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状 動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合 物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えら れている。 本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合 成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａ ｃｉａ社、フランクリン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合 物の存在下および非存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により 、ｐＮＡの放出が起こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することに よる分光光度法でモニターした。阻害剤存在下における４０５ｎｍでの吸光度の 変化率の減少は、酵素の阻害を示唆する。この分析法の結果は阻害定数Ｋ_iとし て表す。 ０．２０Ｍ ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ ８０００を含有する０．１０Ｍ リン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水分 解に対するミカエリス定数、Ｋｍをラインウィーバー−バークの方法を用いて２ ５℃で決定した。Ｋ_i値は、０．２〜０．５ｎＭのヒトＸａ因子（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、サウスベント、インディア ナ州）を、阻害剤の存在下、基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることに より、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２ ５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いてＫ_i値を計算した。 （ｖ_o−ｖ_s）／ｖ_s＝Ｉ／（Ｋ_i(１＋Ｓ／Ｋ_m)） 式中、ｖ_oは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、 ｖ_sは阻害剤の存在下での速度であり、 Ｉは阻害剤の濃度であり、 Ｋ_iは酵素−阻害剤複合体の解離定数であり、 Ｓは基質の濃度であり、 Ｋ_mはミカエリス定数である。 上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫ_i≦１０μＭを示すことが判 明し、これにより、本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認され た。 本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで 示すことができる。このモデルおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ. ）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ.）の混合物で麻酔した体重２〜３ ｋｇのウサギを用いた。生理食塩水充填ＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿 静脈カニューレの間に連結した。ＡＶシャント装置は、絹糸を含む、６ｃｍのチ ゴン（ｔｙｇｏｎ）管からなる。血液は、大腿動脈からＡＶシャントを経由して 大腿静脈へ流れる。血流が絹糸にさらされると有意な血栓の形成を誘導する。４ ０分後、シャントをはずし、血栓で覆われた絹糸の重量をはかる。ＡＶシャント の開放まえに試験薬剤またはビヒクルを与える(ｉ．ｖ.、ｉ．ｐ.、ｓ． ｃ． または経口)。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ５０値（ 血栓形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。 式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレ インおよびプラスミンの阻害剤としても有用であることができる。これらの化合 物は、その阻害作用ゆえに、前述の種類の酵素により触媒される生理学的反応、 凝血、および炎症の予防または治療における使用に対して示唆されている。特に 化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のため の薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への処 理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。 本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンにより低分子基質の 開裂を阻害する能力によって、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤で あることが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたＫｅｔｔｎｅｒ他の 、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９ ０年に記載された方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害定数を求めた。このよ うなアッセイで、色素生産性基質Ｓ ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法 によってモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加することよって吸光度が 減少し、トロンビンの阻害が示される。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ ｐＨ７．５、０．２０Ｍ ＮａＣｌ、０．５％ＰＥＧ ６０００）中の濃度が０ ．２ｎＭのヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社、インディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０． ０２ｍＭの様々な基質濃度を用いてインキュベートした。２５分から３０分のイ ンキュベート後、基質の加水分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率 をモニターすることによってトロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバ ー・バーク法を用いて、反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害 定数を導いた。前述の方法を使用して本発明のいくつかの化合物を評価したとこ ろ、Ｋ_iが１０μｍ未満であることが判明し、それにより本発明化合物の有効な トロンビン阻害薬としての有用性を確認した。 本発明化合物は、単独で、または１つまたは複数の別の療法剤と併用して投与 することができる。これらには、他の抗凝血薬もしくは凝血阻害剤、抗血小板薬 もしくは血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、または血栓溶解薬もしくは線維素溶 解薬を含む。 本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、式 Ｉの化合物を単独でまたは別の療法剤と併用して哺乳類に投与するとき、血栓塞 栓症疾患の状態または疾患の進行を予防しまたは改善するのに有効なその化合物 の量を意味する。 「併用して投与」または「併用療法」とは、式Ｉの化合物および1つまたは複 数の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。併 用して投与するとき、各成分は同時に、またはいかなる順序において異なる時点 で続けて投与することができる。したがって、各成分は別々に投与することがで きるが、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。 本発明化合物と併用して用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬） には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因 子阻害薬に加え、ワルファリンおよびヘパリンも含む。 本明細書中で用いる抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、血小板 の凝集、接着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を 意味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、 スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク 、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムなどの種々の既知の非ステロイド性 抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグを含むが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（ アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の好適な 抗血小板薬には、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグを含む。チクロピジンは、使用の際胃腸管に優しいことが知られている ことからも好ましい化合物である。さらに他の好適な血小板阻害薬には、ＩＩｂ ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬およびトロンボキサン −Ａ２−合成酵素阻害薬、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグが含まれる。 本明細書中で用いるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は 、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害するこ とにより、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、 および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬−１および／またはセロ トニンの顆粒分泌）などの種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィ ブリン形成が妨げられる。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、こ れらの阻害剤は本発明化合物と併用して用いることが企図される。そのような阻 害薬には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびア ルガトロバン、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグを 含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、 リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソ チオウロニウムアナログのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ −アセチルおよびペプチド誘導体を含む。本明細書中で用いるヒルジンという用 語 は、ジスルファトヒルジンなどのヒルジンの好適な誘導体またはアナログを含み 、本明細書中でヒルログとして言及する。ボロペプチドトロンビン阻害薬には、 Ｋｅｔｔｎｅｒらの米国特許第５，１８７，１５７号およびヨーロッパ特許出願 公開第２９３ ８８１ Ａ２号に記載されている化合物を含み、この開示を参照 により本明細書に取り入れる。その他の好適なボロアルギニン誘導体およびボロ ペプチドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願公開第９２／０７８６９号およびヨ ーロッパ特許出願公開第４７１，６５１ Ａ２号に開示されているものを含み、 この開示を参照により本明細書に取り入れる。。 本明細書中で用いる血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血栓溶解剤また は線維素溶解剤）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。その ような薬剤には、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ( ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ)、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼ、およ びそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書中 で用いるアニストレプラーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第０２８ ，４８９号（その開示を参照により本明細書で取り入れる）に記載されている、 アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ アクチベーター複合体をいう。本明細書中で用いるウロキナーゼという用語は、 ２本鎖および1本鎖双方のウロキナーゼを意味することを意図しており、後者は 本明細書でプロウロキナーゼとしても言及される。 式Ｉの本発明化合物のそのような別の療法剤との併用投与は、化合物および療 法剤単独よりも効力が上回ることができ、それぞれの低用量の使用で、これを達 成することができる。低用量は、副作用の可能性を最小限に抑え、これにより安 全域を広げることができる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害に関連する試験または分析において、標準 または参照化合物として、例えば品質標準またはコントロールとして、有用でも ある。そのような化合物は、市販のキットで提供することができ、例えば、Ｘａ 因子に関連する薬学的研究の使用に提供することができる。例えば、本発明の化 合物は、分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するため の参照として用いることができる。このことは、特に試験化合物が参照化合物 誘導体である場合は、分析が正確に行われており、比較の根拠が提供されている ことを実験者に保証するものである。新しい分析方法またはプロトコールを開発 する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いることが できる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の関連する診断分析に用いることもできる。例え ば、未知試料中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ２２２２を、試験試料お よび任意に本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に添加することにより、 評価することができる。試験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液 において、ｐＮＡの生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることがで きる。 用量および製剤 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々、持効性製剤または徐放性製剤を含 む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お よび乳剤のような、経口剤形として投与することができる。これらは、静脈内( ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形として投与するこ ともでき、全て薬業界の当業者に周知の剤形を用いている。これらは、それのみ で投与することもできるが、一般的には、選択された投与経路および標準的薬学 的実践に基づいて選ばれる薬剤学的担体とともに投与される。 本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路の 薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体 重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療回数；投与経路、患者の腎お よび肝機能、および所望の効果などの既知の因子によって変動する。医師または 獣医師は血栓塞栓症疾患の進行を防ぎ、阻止し、または抑制するために必要な医 薬品の有効量を決定および処方することができる。 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用い られるとき、約０．００１から１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは、１日 に約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇの間、そして最も好ましくは約１．０か ら２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は、 一定速度注入の際、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合 物は、１日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回に わけて投与することができる。 本発明化合物を、経鼻形態において、適切な経鼻ビヒクルの局所的使用により 、または皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバ リーシステムの形態で投与するとき、用量の投与は、勿論、投与計画を通して、 断続的であるよりはむしろ連続的である。 化合物は、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル 剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾し ない、適切な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では包括的に薬 剤学的担体として言及する）と混合して通常投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分は、ラ クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー ルなどの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と合わせること ができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分は、エタノール、グリセロ ール、水などの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体いずれと も合わせることができる。さらに、望ましいかまたは必要なとき、適切な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に含めることもできる。適切な結合剤 には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベーターラクトースなどの天然糖 、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムまたはトラガントまたはアルギン酸ナトリ ウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ ングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には 、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム 、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊 剤には、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンゴ ムなどが含まれるが、これらに限定されない。 本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメ ラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リ ポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン などの種々のリン脂質から形成することができる。 本発明化合物は、標的到達性（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）医薬品担体としての可 溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニ ルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド− フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミ トイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる 。さらに、本発明化合物は、薬物の徐放制御を達成するのに有用な生分解性ポリ マー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコ ポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエ ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレート、および 架橋したまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマー）と組み合わせるこ とができる。 投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位あたり約１ミリグラムから約１ ００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、 活性成分は、組成物の総重量に基づき、約０．５〜９５重量％の量で通常存在す る。 ゼラチンカプセル剤は、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース 誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むことが できる。類似の希釈剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤およびカプセル ともに、数時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造するこ とができる。圧縮錠は、糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味を遮断 しかつ錠剤を外気から保護することができ、または胃腸管での選択的な崩壊のた めに腸溶コーティングしておくことができる。 経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色剤および着香剤を 含むことができる。 一般に、水、適切な油、食塩水、水様デキストロース(グルコース)、関連糖溶 液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール が、非経口液剤に適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性 成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝剤を含む。重亜硫酸 ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独 でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、 ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用液剤は、塩化ベン ザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノー ルなどの保存剤を含むことができる。 適切な薬剤学的担体は、当該技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社の「レミントンの医薬品科学」に記 載されている。 本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる 。 カプセル剤 多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、 １００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する ことにより調製することができる。 軟ゼラチンカプセル剤 ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルなどの消化性油中に活性成分の混合物 を調製し、容積形ポンプによってゼラチン中に注入し、１００ミリグラムの活性 成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、乾 燥する。 錠剤 錠剤は、慣用の方法により調製することができ、用量単位が１００ミリグラム の活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステ アリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラム のデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を 増加させ、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができ る。 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール 水溶液中で１.５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる 。溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。 懸濁剤 水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に、１００ｍｇ の細分化された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム 、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ）お よび０．０２５ｍＬのバニリンを含むようにする。 本発明化合物を他の抗凝血薬と併用して投与する場合、例えば、１日量は、患 者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムお よび別の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤の剤形 用には、通常、本発明化合物を用量単位あたり約５から１０ミリグラム、および 別の抗凝血薬を用量単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在するものとする ことができる。 一般的指針により式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用して投与する場合、典型的 には、１日量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．０１か ら２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは 式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１から３ミリグ ラムとすることができる。 式Ｉの化合物を血栓溶解薬と併用する場合、典型的には、１日量は、患者の体 重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムとすることが でき、および血栓溶解薬の場合、血栓溶解薬を単独投与するときの常用量を、式 Ｉの化合物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができ る。 ２つまたは複数の前述の別の治療薬を式Ｉの化合物と併用して投与する場合、 一般的には、典型的な１日量および典型的な剤形中の各成分量は、併用投与する ときの治療薬の相加的または相乗的な効果ゆえに、単独投与するときの治療薬の 常用量に比べて減少させることができる。 特に単一用量単位として提供されるとき、併用される活性成分間で化学的相互 作用が起こる可能性がある。この理由ゆえに、式Ｉの化合物および別の治療薬を 単一用量単位中に併用するとき、複数の活性成分を単一用量単位中に併用しても 、活性成分間の物理的接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、これら を製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成 分の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の接触を最 小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１つは胃では放出されずに腸で 放出されるというように、胃腸管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制 御することができる。胃腸管全体で徐放性効果をもち、併用される活性成分間の 接触を最小にする役割をもつような物質で、活性成分の１つをコーティングする こともできる。さらに、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の 放出が腸でのみ起こるようにすることができる。さらに活性成分を分離するため に、１つの成分を徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、別の成分 を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマ ーまたは当該技術分野で知られたその他の適切な物質でコーティングする、さら に別の方法が併用製品の製剤化に用いられる。ポリマーコーティングは、他の成 分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するものとして働く。 本発明の併用製品成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその他の 方法は、単一剤形で投与するか、または分離した剤形であるが同時期に同じ方法 で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって容易に 明らかになろう。 上記の教示に照らして、本発明の多くの修正および変形が可能であることが自 明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載され た方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年１０月２２日（１９９８．１０．２２） 【補正内容】 明細書 Ｘａ因子阻害剤としての酸素またはイオウを含む複素環式芳香族化合物 発明の分野 本発明は一般に、トリプシン様のセリンプロテアーゼ酵素、特にＸａ因子に対 する阻害剤である、酸素またはイオウを含む５員環の複素環式芳香族化合物、そ れを含む医薬組成物、それを血栓塞栓症疾患の治療と予防の目的で抗凝固剤とし て使用する方法に関する。 発明の背景 ＷＯ９５／１４６８３およびＷＯ９５／１４６８３は次式のイソオキサゾリン およびイソオキサゾールフィブリノゲン受容体拮抗薬を記載している。 式中、Ｒ¹は塩基性の基とすることができ、Ｕ−Ｖは６員芳香環とすることがで き、Ｗ−Ｘは種々の直鎖または環式の基とすることができ、Ｙはオキシ基である 。したがって、これらの化合物はすべて酸の官能基（すなわち、Ｗ−Ｘ−Ｃ（＝ Ｏ）−Ｙ）を持つ。対照的に、本発明の化合物はこのような酸の官能基を持たな い。 米国特許第５，６６８，１５９では、次式の１，３，４−チアジアゾールフィ ブリノゲン受容体拮抗薬を記載している。 式中、ＡはＯまたはＳであり、Ｒ¹は塩基性基であり、Ｗはアルキレン基、チオ 基、またはチオアルキレン基、Ｘは置換または非置換のメチレン、およびＹはオ キシ基である。これらの化合物は、分子の右側に環部分を含まない。対照的に、 本発明の請求の範囲に記載の化合物は、そのような環部分を含む。 ＥＰ ０，５１３，３８７は、次式のオキサゾールまたはチアゾールである活 性酸素阻害剤を挙げている。 式中、ＸはＯまたはＳであり、Ｒ²は、好ましくは水素であり、Ｒ¹とＲ³はとも に置換された環式基であって、少なくとも一方はフェニルである。本発明はこれ らの種類のオキサゾールまたはチアゾールには関係しない． ＷＯ９５／１８１１１は、次式の、塩基性および酸性の末端部を含む、フィブ リノゲン受容体拮抗薬について説明している。 式中、Ｒ¹は塩基性末端部を表し、Ｕはアルキレンまたはヘテロ原子の結合部で あり、Ｖは複素環とすることができ、分子の右側部分は酸性末端部を表している 。本発明の化合物は、ＷＯ９５／１８１１１にあげられた酸性末端部を含まない 。 米国特許第５，４６３，０７１号で、Ｈｉｍｍｅｌｓｂａｃｈらは、次式で表 される５員複素環である細胞凝集阻害剤を挙げている。 式中、複素環は芳香族とすることができ、基Ａ−Ｂ−Ｃおよび基Ｆ−Ｅ−Ｄは環 系に結合している。Ａ−Ｂ−Ｃは、芳香環に結合している塩基性の基を含む多種 類の置換基であってよい。しかしながら、Ｆ−Ｅ−Ｄ基は、本発明とは異なる酸 性の官能基と思われる。さらに、これらの化合物をＸａ因子阻害剤として使用す ることは述べられていない。 米国特許第５，３１７，１０３号でＢａｋｅｒらは、次式で表される、インド ールで置換された５員複素環式芳香族化合物である５−ＨＴ₁作用薬について論 じている。 式中、Ｒ¹はピロリジンまたはピペリジンとすることができ、Ａはアミノ基また はアミジノ基を含む塩基性の基とすることができる。しかしながら、Ｂａｋｅｒ らは、Ａが、本発明の複素芳香族に含まれているもののような置換された環系と することができることは示唆していない。 Ｔｉｄｗｅｌｌらは、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.、２１巻(７号)、６１３〜６２ ３頁、１９７８年の中で、３，５−ビス（４−アミジノフェニル）イソオキサゾ ールを含む一連のジアリールアミジン誘導体について記載している。この一連の 化合物をトロンビン、トリプシン、膵臓のカリクレインに対して試験した。本発 明は、これらの種の化合物を含まない。 主要な役割がプロトロンビンの限定タンパク質分解によるトロンビンを生成す ることである活性化Ｘａ因子は、血液凝固の最終共通経路における内因性および 外因性の活性化機構をつなぐ中心的な位置を占めている。フィブリン血餅を生成 する経路における最終的なセリンプロテアーゼである、前駆体からのトロンビン の生成は、プロトロンビナーゼ複合体（Ｘａ因子、Ｖ因子、Ｃａ²⁺、リン脂質） の形成により増強される。１個のＸａ因子分子は１３８個のトロンビン分子を生 成できると計算されている（Ｅｌｏｄｉ，Ｓ.、Ｖａｒａｄｉ，Ｋ.：ＩＸａ因子 ＶＩＩＩ複合体因子の触媒作用条件の最適化：血液凝固増強における複合体の可 能な役割(Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｃａｔａｌｙｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｔｈｅ ｆａｃｔｏｒ Ｉ Ｘａ−ｆａｃｔｏｒ ＶＩＩＩ Ｃｏｍｐｌｅｘ： Ｐｒｏｂａｂｌｅ ｒｏｌ ｅ ｏｆ ｔｈｅ ｃｏｍｐｌｅｘ ｉｎ ｔｈｅ ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏ ｎ ｏｆｔｈｅ ｂｌｏｏｄ ｃｏａｇｕｌａｔｉｏｎ.)、Ｔｈｒｏｍｂ．Ｒｅ ｓ.、１５巻、６１７〜６２９頁、１９７９）ので、Ｘａ因子の阻害はトロンビ ンの不活性化よりも血液凝固を阻止するのに有効である。 したがって、Ｘａ因子の有効かつ特異的な阻害剤が、血栓塞栓症疾患治療のた めに、潜在的に有益な治療薬として必要である。したがって、新規のＸａ因子阻 害剤を見つけることが望ましい。 発明の概要 したがって、本発明の１つの目的は、Ｘａ因子阻害剤として有用な新規の酸素 またはイオウを含む複素環式芳香族化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩ま たはそのプロドラッグ体を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、薬剤学的に許容可能な担体、および治療上有効な 量の本発明の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ 体の少なくとも１つを含む、医薬品組成物を提供することである。 本発明のもう１つの目的は、治療上有効な量の本発明の化合物またはその薬剤 学的に許容可能な塩またはプロドラッグ体の少なくとも１つを、血栓塞栓症疾患 の治療を必要とする宿主に投与することを含む、血栓塞栓症疾患の治療方法を提 供することである。 以下の詳細な説明の中で明らかとするこれらの目的およびその他の目的は、本 発明者らが、（Ｉ）式で表される化合物、 またはその薬剤学的に許容可能な塩またはそのプロドラッグ体が、有効なＸａ因 子阻害剤であることを発見したことにより達成されたものである。上式中、Ａ、 Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｍ．Ｒ^1a、Ｒ^1b，ｓおよびＺは下記に定義されている。 好ましい実施態様の詳細な説明 ［１］したがって、最初の実施態様では、本発明は式Ｉで表される新規化合物、またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩を提供するものであ って、式中、 環Ｍは、Ｊに加えて、０〜２個のＮ原子を含み、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｄは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷ＮＲ⁹、ＮＨＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、ＮＲ⁸ ＣＨ(＝ＮＲ⁷)、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、および（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_tＮＲ⁷Ｒ⁸から選択され 、但し、Ｄが、Ｅ上でＧに対しメタ位またはパラ位で置換されており、 Ｅは、１個のＲで置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニルおよびピペリジニルから選択され、 あるいは、Ｄ−Ｅ−Ｇは共に、１個のＲで置換されたピリジルを表し、 Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（ＣＨ₂）_tＯＲ³、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＯＣＦ₃、およびＣ Ｆ₃から選択され、 Ｇは、不存在であるか、またはＮＨＣＨ₂、ＯＣＨ₂、もしくはＳＣＨ₂から選 択され、 Ｚは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、（ＣＨ₂）_rＯ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（Ｃ Ｈ₂）_rＯＣ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r ＮＲ³Ｃ（Ｏ）（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯ Ｃ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_r ＳＯ₂Ｎ Ｒ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_rおよび（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂ ＮＲ³（ＣＨ₂）_rから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ、Ｎ− Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ₂Ｎ、ＮＣＨ₂ＯまたはＮＣＨ₂Ｓの結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合し て、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０〜 ２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形 成し、 Ｒ^1'は、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a 、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＮＲ² （ＣＨ₂）_rＯＲ²，ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂ Ｒ^2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^2b，Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2b 、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ⁴で 置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員の複素環式系から選択され、 Ｒ^1"は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^2b およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０〜 ２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換さ れた、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５ 〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０ 〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換 された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、 ５〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}のアルキ ル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜 ２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}の アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、およ び０〜２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ^4bで置換された、５員または６員 の飽和、部分飽和、または不飽和の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個の Ｒ⁴で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原 子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個 のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）（ＣＨ₂）_t−、−Ｃ（Ｏ） −、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ^1"Ｒ²）−、−ＣＲ²（ＯＲ²）−、−ＣＲ² （ＳＲ²）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_p− 、−Ｓ（Ｏ）_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、− ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）₂ＮＲ² −、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ （Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ） ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^{2 a} ＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a(但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ の結合を形成しないこと)、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基 、および０〜２個のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される １〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_rＣ Ｆ₃、ＮＣＨ₂Ｒ^1"、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、 Ｏ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択され 、 あるいは、１つのＲ⁴が、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ² Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²） ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 あるいは、１つのＲ^4aが、Ｏ〜１個のＲ⁵で置換された、ＮとＯとＳとからな る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であ り、 Ｒ^4bは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ³、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｒ^3a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ³、ＮＲ³Ｃ （Ｏ）Ｒ^3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＣＨ（＝ＮＲ³）Ｎ Ｒ³Ｒ^3a、ＮＨ³Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ^3a、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^{3 a} 、ＮＲ³ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＲ³ＳＯ₂−フェニル、Ｓ （Ｏ）_pＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｓ（Ｏ）_p−フェニル、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アル キル、ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アル キルから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、（ＣＨ₂）_n−フェ ニル、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}ア リールメチルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカ ルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4} アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜 １個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和環を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 ｎは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｐは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｒは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｔは、各々の場合において、０および１から選択され、 但し、Ｄ−Ｅ−Ｇ−（ＣＨ₂）_r−および−Ｚ−Ａ−Ｂは、双方ともにベンゾア ミジンではない。 ［２］好ましい実施態様において、本発明はＩａ〜Ｉｆの式で表される新規な化 合物、 を提供するものであって、式中、 基Ｄ−Ｅ−と基−Ｚ−Ａ−Ｂは、環上の隣り合った原子と結合しており、 Ｚは、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ、ＮＨＣＨ₂、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ （Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂) 、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、 Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、ＮＣＨ₂Ｎ、またはＮＣＨ₂Ｏの結合を形成せず、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル 、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４ −オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジア ゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２， ５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル 、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリア ゾリル、 ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベン ゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、 ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ² Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ² −、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ² Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ² Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、 −ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニ ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾ リニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１， ２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１ ，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４− トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミ ダソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソ オ キサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択さ れ、 あるいは、Ｙは、以下の二環式複素アリール環系から選択され、 Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される。 ［３］さらに好ましい実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で表さ れる新規化合物 を提供するものであって、式中、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ （Ｏ）Ｎ(ＣＨ₃)、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂（ＣＨ₂）、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮ ＨＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−ＮまたはＮＣＨ₂Ｎ の結合を形成しない。 ［４］さらにより好ましい実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択される。 ［５］さらに好ましい実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で表さ れる新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択される。 ［６］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつＯ〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2aおよび（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニル、およびベン ジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノとモルホリノから選択される。 ［７］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するであって、式中、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択 され、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリ ノカルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル 、２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３− トリアゾリルの群から選択される。 ［８］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するであって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ４⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、および（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、フェニル、およびベ ンジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノおよびモルホリノから選択される。 ［９］さらに好ましい別の実施態様において、本発明は、ＩｂおよびＩｃの式で 表される新規化合物を提供するであって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択され、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルから選択され 、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリ ノカルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル 、２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３− トリアゾリルの群から選択される。 ［１０］さらに一層好ましい実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₁で表される 新規化合物を提供する。 ［１１］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₂で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１２］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₃で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１３］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｂ₄で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１４］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃ₁で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１５］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式Ｉｃ₂で表さ れる新規化合物を提供する。 ［１６］さらに一層好ましい、実施態様において、本発明は、式ＩｂおよびＩｃ で表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷Ｒ⁸、およびＣＨ₂Ｎ Ｒ⁷Ｒ⁸から選択され、但し、Ｄは、Ｅ上で環Ｍに対してメタ位またはパラ位で置 換され、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換されたピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ³、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、およびＣ（Ｏ）Ｎ Ｈから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合 して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０ 〜２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を 形成し、 Ｒ^1'は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃ 、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、 ＮＲ²（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2bから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの１つから選 択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）（ＣＨ₂）_t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ ＮＲ）−、−ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、 −ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、 モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３ −オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジア ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２ ，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト リアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（ＣＦ₂）_r ＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、 および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ²、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ Ｎ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^{2 b} 、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから 選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、Ｃ_{6 〜1 0} アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールメチル カルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10} アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキル アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 される。 ［１７］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩｂおよびＩ ｃで表される新規化合物を提供するものであって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選択され、但し、Ｚは、基Ａ と、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルの １つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、 −ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（ Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３− オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２， ４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフ ェニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、お よびフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和 の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから 選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^{2 a} 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b，ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、 およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ⁵、ＣＦ₃および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および１個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＮ、 ＮＯ₂、ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルキルカ ル ボニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノキ シ、フェノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオ キシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシ カルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、お よびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択される。 ［１８］さらに一層好ましい別の実施態様において、本発明は、式ＩｂおよびＩ ｃで表される新規化合物を提供するものであって、式中 Ｒ^1aは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジルの１つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｏ−Ｎ結合を形成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピロリジニル 、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェ ニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよ びフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、およびモル フォニリルから選択される環系を形成し、 Ｒ⁴は、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_p Ｒ⁵、およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、およびＣＨ₃から選択される。 ［１９］本発明の化合物として特に好ましいものは以下の群から選択される： ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（ヒドロキシメチル）イ ソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル）フェニ ルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオキサ ゾール、 ３−(３−アミジノフェニル)−４−[(２’−トリフルオロメチル−[１，１’] −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチル） イソオキサゾール、 ２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−アミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）−イ ソオキサゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ル、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニ ル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２'−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−メチル−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−クロロ−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミ ノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チ アゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−アミノ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、および ２−アミノ−４−［(３−アミノメチル)フェニル］−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール およびそれらの薬剤学的に許容可能な塩。 ２番目の実施態様において、本発明は薬剤学的に許容可能な担体および治療上 有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含む新規の医 薬品組成物を提供する。 ３番目の実施態様において、本発明は、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物ま たはその薬剤学的に許容可能な塩を血栓塞栓症疾患の治療または予防を必要とす る患者に投与することを含む血栓塞栓症疾患の治療または予防の新規の方法を提 供する。 定義 本明細書中に記載される化合物は、不斉中心を有することができる。非対称に 置換された原子を含む本発明化合物は、光学活性体またはラセミ体の形で単離す ることができる。ラセミ体の分割または光学活性な出発原料からの合成などによ る光学活性体の調製法は当該技術分野ではよく知られている。オレフィン類、Ｃ ＝Ｎ二重結合などの多くの幾何異性体も本明細書中に記載の化合物中に存在する ことができ、これらすべての安定異性体が本発明中に意図されている。本発明化 合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物または分離さ れた異性体として単離できる。特定の立体化学または異性体が具体的に指示され ていない限り、構造上すべてのキラル体、鏡像異性体、ラセミ体、およびすべて の幾何異性体が意図されている。 本明細書中で用いる「置換された」という用語は、指定された原子上の１つま たは複数の水素原子が、指示された群から選択されたものに置き換えられること を意味するが、ただし、指定された原子の通常の原子価を超えてはならず、置換 体が安定な化合物を与えるものとする。置換がケトの場合(すなわち、＝Ｏ)、原 子上の２つの水素原子が置き換わる。 ある変数（例えばＲ⁶）が化合物の構造または式中に２度以上現れる場合、そ れぞれの場合の定義は他のそれぞれの場合とは独立しているものとする。したが って、例えば、ある基が０〜２のＲ⁶で置換されることが示されている場合、こ の基は２つまでのＲ⁶基で任意に置換されてよく、それぞれの場合にＲ⁶は独立し て、Ｒ⁶の定義から選択される。また、置換基および／または変数の組合せは、 その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 ある置換基への結合が、ある環の２つの原子をつなぐ結合を横切るようにして 示されている場合、その置換基はその環のどの原子に結合していてもよい。ある 置換基が、ある与えられた式の化合物の残部と、その置換基のどの原子を介して 結合するかが指示されずに列挙されている場合は、その置換基は、その置換基の どの原子を介して結合していてもよい。置換基および／または変数の組合せは、 その組合せが安定な化合物を与える場合のみ許容される。 本明細書中で用いる「Ｃ_{1 〜6}アルキル」には、特定の炭素原子数を有する分枝 鎖および直鎖双方の飽和脂肪族炭化水素基が含まれることが意図されており、そ の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブ チル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、及びヘキシルが含まれるが、そ れらに限定されるものではない。「アルケニル」には、エテニル、プロペニルな どのような、直鎖または分枝鎖構造のいずれかの炭化水素鎖および炭素鎖に沿っ てどの安定部位にあってもよい１つまたは複数の不飽和炭素−炭素結合が含まれ ることが意図されている。 本明細書中で使用される「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、 ブロモ、およびヨードを意味する。「対イオン」は、クロライド、ブロミド、ヒ ドロキシド、アセテート、スルフェートなどの小さな負に荷電したイオン種を表 すのに使われる。 本明細書中で使用される「炭素環基」または「炭素環式残基」は、安定な３か ら１０員の単環式もしくは二環式または７から１３員の二環式もしくは三環式を 意味し、そのいずれも飽和、部分的に不飽和、または芳香族であってよい。この ような炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ クロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０ ］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロ デカン(デカリン)、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル 、ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラ リン）が含まれるが、これらに限定されるものではない。 本明細書中で使用される「複素環基」または「複索環式系」という用語は、安 定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複素環を 意味し、それらは飽和、部分的に不飽和、または不飽和（芳香族）であって、炭 素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して選択される１〜４のヘテロ 原子から構成され、また、上記で定義した複素環がベンゼン環に縮合したいずれ の二環式基も含む。窒素およびイオウヘテロ原子は任意選択で酸化されていても よい。複素環は、ヘテロ原子または炭素原子のいずれかにおいてその側基と結合 してもよく、これは安定な構造をもたらす。本明細書中に記載される複素環は、 得られる化合物が安定ならば、炭素原子または窒素原子上で置換されていてもよ い。具体的に指示のある場合、複素環中の窒素は任意選択で４級化されてもよい 。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１を超える場合には、これらのヘテロ原 子が互いと隣接しないことが好ましい。複素環中のＳおよびＯ原子の合計数が１ 以下であることが好ましい。本明細書中で用いる「芳香族複素環系」という用語 は、安定な５から７員の単環式もしくは二環式または７から１０員の二環式の複 素環式芳香環であって、炭素原子およびＮ、ＯおよびＳからなる群から独立して 選択される１〜４のヘテロ原子から構成されていることを意味している。芳香族 複素環中のＳおよびＯ原子の合計数は１以下であることが好ましい。 複素環基の例には、１Ｈ−インダゾール、２−ピロリドニル、２Ｈ，６Ｈ−１ ，５，２−ジチアジニル、２Ｈ−ピロリル、３Ｈ−インドリル、４−ピペリドニ ル、４ａＨ−カルバゾール、４Ｈ−キノリジニル、６Ｈ−１，２，５−チアジア ジニ ル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾ チオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、 ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイ ソチアゾリル、ベンゾイミダザロニル(ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚａｌｏｎｙｌ)、カ ルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、β−カルボリニル、クロマニル、クロメニ ル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジ ニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル 、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル，１Ｈ−インダゾリル、イ ンドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、イソベンゾフラニル 、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イ ソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジ ニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジ アゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１ ，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジ ニルペリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナルサジニ ル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル 、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、ピペリドニル、 ４−ピペリドニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリ ジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリ ドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピ ロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリ ジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、カルボリニル、テトラヒドロフラニ ル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５ −チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル 、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル 、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミ ダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２， ４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、キ サンテニルが含まれるが、これらに限定されるものではない。好ましい複素環基 には、 ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イン ドリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリジニル、ベンゾ トリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、オキシインドリル、ベンゾオキサゾリ ニル、またはイサチノイルが含まれるが、これらに限定されるものではない。例 えば、上記の複素環基を含む縮合環およびスピロ化合物も含まれる。 「薬剤学的に許容可能な」という句は、本明細書中では、健全な医学的判断の 範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー反応、またはその他の問題、または 合併症をおこさず、それに見合う妥当な利益／危険比で、ヒトおよび動物の組織 に接触させて使用するのに適しているこれらの化合物、物質、組成物および／ま たは剤形を意味するのに用いられる。 本明細書中で使用するように、「薬剤学的に許容可能な塩」は、親化合物をそ の酸または塩基の塩とすることによって変形させた、開示化合物の誘導体類を意 味する。薬剤学的に許容可能な塩の例には、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩ま たは有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが含ま れるが、それらに限定されるものではない。薬剤学的に許容可能な塩には、例え ば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の通常の非毒性塩また は４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、このような通常の非毒性の塩には、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などの無機酸から誘導 される塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸 、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パム酸(ｐａｍｏｉｃ ａｃ ｉｄ)、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安 息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、ト ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチ オン酸などの有機酸から調製される塩が含まれる。 本発明の薬剤学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物か ら慣用的な化学的方法で合成することができる。一般に、このような塩はこれら の化合物の遊離の酸または塩基の形のこれらの化合物を、水または有機溶媒、ま たは両者の混合物中、化学量論的量の適切な酸または塩基と反応させることによ り調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプ ロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩の リストは、「レミントンの医薬品科学(Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ Ｐｈａｒｍａｃ ｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ)」、１７版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎ ｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ、ＰＡ、１４１８ページ、１９８５年、に見 出され、その開示を本明細書中で参考として援用する。 「プロドラッグ」は、そのプロドラッグが咄乳類の対象に投与されたときに、 式（Ｉ）で表される活性な親薬物を生体内（ｉｎ ｖｉｖｏ）で放出する、共有 結合した坦体も含むことを意味する。式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、修飾 が通常の操作または生体内のどちらかで切断されて元の化合物になるように、本 発明の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッ グには、ヒドロキシ、アミン、またはスルフヒドリル基が、哺乳類対象に投与さ れたときに切断してそれぞれ、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリ ル基を与えるいずれかの基と結合した式（Ｉ）の化合物が含まれる。プロドラッ グの例には、式（Ｉ）の化合物中のアルコールおよびアミン官能基のアセテート 、ホルメート、およびベンゾエート誘導体などが含まれるが、それらに限定され るものではない。好ましいプロドラッグは、アミジンプロドラッグであり、式中 、ＤはＣ（＝ＮＲ⁷）ＮＨ₂であり、Ｒ⁷はＯＨ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシ、Ｃ_{6 〜10}アリ ールオキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル 、Ｃ_{6 〜10}アリールメチルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4} アルコキシカルボニル、およびＣ_{6 〜10}アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコ キシカルボニルから選択される。より好ましいプロドラッグは、Ｒ⁷がＯＨ、メ トキシ、エトキシ、ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、およびメ チルカルボニルオキシメトキシカルボニルである。 「安定化合物」および「安定構造」とは、反応混合物から有用な純度への単離 、および有効な治療薬への製剤化に耐えられる十分な頑健性のある化合物を意味 する。 合成法 本発明の化合物は、有機合成に関わる当業者に知られた多くの方法で調製する ことができる。本発明の化合物は、後述する方法、ならびに合成有機化学に関わ る当業者に知られている合成方法または当業者に知られているそれらの変形によ って合成することができる。好ましい方法には、後述の方法が含まれるが、それ らに限定されるものではない。反応は、使用する試薬および材料に対して適切で あり、変換を達成するのに適した溶媒中で行われる。有機合成に関わる当業者が 理解するように、分子に存在する官能基は目的とする変換に一致したものでなく てはならない。したがって、本発明の所望の化合物を得るためには、合成ステッ プの順序を変えたり、１つの特別な方法スキームを他に先だって選択するという 判断もしばしば必要となる。当該技術分野で合成ルートを計画する際に別途考慮 すべき大きな点は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基の保護に用い る保護基の正しい選択であると理解されている。当業者に多くの選択肢を解説す る権威ある説明を、ＧｒｅｅｎｅおよびＷｕｔｓが行っている(「有機合成におけ る保護基(Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙ ｎｔｈｅｓｉｓ)」、Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、１９９１年)。本明細書中 に引用するすべての参考文献を、参照により本明細書中に取り入れる。 スキーム１〜４は、Ｍがフランであり、かつＱが式Ｉの基Ｄの保護された前駆 体である化合物の合成を記載する。各スキームは、フラン環の異なる置換パター ンを示す。スキーム１において、α−置換されたカルボン酸（ただし、Ｖは、ニ トロ基、保護されたスルホンアミド基またはエステル基である）を２当量の塩基 で処理してこのカルボン酸を活性化し、Ｗｉｅｒｅｎｇａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ.、４４(２)、３１０、１９７９年）に記載されるような適当なアルデヒド求 電子剤でクエンチ（ｑｕｅｎｃｈ）し、次いでニクロム酸ピリジニウムにより酸 化してケトンにすることができる。塩基および酢酸無水物で処理することによっ て酢酸エノールを得ることができ、これはビニルスルホキシドと反応して、Ｃｈ ａｎ（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ．１ １９９２年 、９４５）によって示されるようなジヒドロフランにすることができる。次いで 、このスルホキシドを酸化および脱離して、所望するフランを得る。 スキーム１ スキーム２では、容易に得ることができる臭化物Ｑ−Ｅ−Ｂｒを末端アセチレ ンに結合させて、Ｐａｄｗａ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、５６巻(７号)、２５２ ３頁、１９９１年）によって示されるような二置換アルキンを得る。スキーム２ に示すように、カルボン酸を同族のケトンに変え、次いでジアゾケトンに変換す ることができる。ロジウム触媒による環化によって、Ｄａｖｉｅｓ（Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ、４４巻(１１号)、３３４３頁、１９８８年）において示されるよ うな所望のフランを得ることができる。 スキーム２ グリニャール試薬を適当なアルデヒドに添加し、酸化およびＯ−メチル化を行 うと、スキーム３で示すように、必要とするエノールエーテルを得ることができ る。アセチル誘導体ＡｃＷのジアゾケトン生成、および銅触媒による環化を、Ａ ｌｏｎｓ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、５６巻(７号)、２５２３頁、１９９１年） と同様に行うことができ、続いて標準的な脱保護によって、所望するフランを得 ることができる。 スキーム３ スキーム４は、フラン環における異なる置換パターンの合成を記載する。上記 のカルボン酸は、活性化酸塩化物への転換および銅塩との反応による２段階工程 プロセスでケトンに転換することができる(Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ.、８２９頁、１ ９７１年)。ピペリジン触媒による適当なアルデヒドとの縮合により、Ｔａｙｌ ｏｒ（Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ.、２６巻、１３５３頁、１９８９年）によって示 されるような不飽和ケトンを得ることができる。ジチアンのこの不飽和ケトンへ の共役付加によって、所望する置換パターンを得ることができる。このジチアン のＮ−ブロモスクシンイミド脱保護の後、酸触媒による環化を行うことによって 、このようなフランを得ることができる。 スキーム４ スキーム５およびスキーム６は、環Ｍがチオフェンである化合物の合成を記載 する。スキーム５の適当なアルデヒドを酸化してカルボン酸とし、そして酸塩化 物に変換することができる。この酸塩化物とメチルケトンおよびリチウムビス( トリメチルシリル)アミドとの反応は、Ｃｕｓｈｍａｎ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ.、 ４５巻、６４９７頁、１９９０年）によって示される。さらに、ジアゾメタンに よる処理によって、２つの位置異性体（ｒｅｇｉｏｉｓｏｍｅｒ）の混合物を得 ることができるが、このときは分離することを必要としない。市販の臭化物を硫 化ナトリウムで処理し、続いて上記の不飽和ケトンで処理すれば、チオフェンの 位置異性体の混合物を得ることができ、この混合物は、Ａｌｂｅｒｏｌａ（Ｓｙ ｎｔｈ．Ｃｏｍｍ.、２０巻、２５３７頁、１９９０年）に従って分離すること ができる。 スキーム５ あるいは、スキーム６において、Ｄ’ｙａｋｏｎｏｖ（Ｊ．Ｇｅｎ．Ｃｈｅｍ ．ＵＳＳＲ、２１巻、８５１頁、１９５１年）のように、酢酸エチルをアジ化ト シルでジアゾ化して、Ｅ−Ｂｒ結合にカルベンを挿入することができる。Ｍａｓ ｕｄａ（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ.、２５巻、１４７１頁、１９７７年 ）によって示されるような塩基加水分解の後に、チオカルボン酸との求核置換（ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ.、４巻、９２４頁、１９６３年）により、適当なカ ルボン酸を得ることができる。トリフルオロ酢酸無水物で二置換アルキンとの反 応によって、位置異性体の混合物を得ることができる。類似性により、これらの 試薬におけるＶの位置およびＱ−Ｅを交換すると異なる組合せの位置異性体を得 ることができる。 スキーム６ スキーム７およびスキーム８は、環Ｍがイソオキサゾールである式Ｉの化合物 に至る経路を提供する。スキーム７は、イソオキサゾール類の可能な合成の１つ を示す。置換ベンズアルデヒドをヒドロキシルアミンと反応し、次いで塩素化し て、そのヒドロキシイミノイル塩化物を得ることができる(Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅ ｍ.、４５巻、３９１６頁、１９８０年を参照のこと)。トリエチルアミンを用い てその場でニトリルオキシドを調製し、次いで置換アルキンを用いて環付加を行 うと、Ｋａｗａｋａｍｉ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.、１巻、８５頁、１９８７年） によって示されるような位置異性イソオキサゾール類を得ることができる。二置 換アルキンは、Ｊｕｎｇｈｅｉｍ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、５７巻、４００７ 頁、１９８７年）によって示されるように、求電子体へのアルキニルアニオンの 求核攻撃によって調製することができる。あるいは、Ｒ^1a部分のヒドロキシイミ ノイル塩化物を製造し、これを適当な置換アルキンと反応させると、クロマトグ ラフィーによる分離が可能な別の組合せの位置異性イソオキサゾール類を得るこ とができる。 スキーム７ イソオキサゾール位置異性体の一方のみを製造することができる代わりの手順 をスキーム８に記載する。置換基Ｖのメチル化体は、脱プロトン化およびシリル 化することができる。トリエチルボラン触媒の存在下で、四塩化炭素で塩素化す ることによりまたはジフルオロジブロモメタンでフッ素化することにより、Ｓｕ ｇｉｍｏｔｏ（Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ.、１３１９頁、１９９１年）によって示さ れるような、ジェミナルージハロ化合物を得ることができる。銅塩媒介による共 役付加一脱離によって、Ｈａｒｄｉｎｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ.、４３巻、３ ８７４頁、１９７８年）の場合のような、所望のアルケンが得られる。 あるいは、酸塩化物でアシル化して、Ａｎｄｒｅｗｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ. 、７７３１頁、１９９１年）のような、ケトンを生成し、続いてジアゾメタンに よりエノールエーテルの生成を行うことができる。これらの化合物はそれぞれ、 トリエチルアミンの存在下でヒドロキシイミノイル塩化物と反応して、Ｓｔｅｖ ｅｎｓ（Ｔｅｔｒ．Ｌｅｔｔ.、４５８７頁、１９８４年）によって示されるよ うな位置異性イソオキサゾールの一方にすることができる。 スキーム８ 以下は、Ｚ結合の合成に関する反応グリッドである。以下の結合反応は、有機 合成の当業者には容易に知られている。 Ｚが、 ＣＯＮＨの場合、ＡｌＭｅ₃触媒の存在下でＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃およびＷ＝ＮＨ₂を 使用する ＳＯ₂ＮＨの場合、スルホンアミド形成後に複素環を作る ＣＨ₂ＮＨの場合、ＤＩＢＡＬでＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃をＣＨ₂ＯＨに還元し、ＰＰｈ₃ を使用してＷ＝ＮＨ₂と結合する ＣＨ₂Ｓの場合、ＤＩＢＡＬでＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃をＣＨ₂ＯＨに還元し、ＭｓＣｌ を使用してＷ＝ＳＨと結合する ＣＨ₂Ｏの場合、ＤＩＢＡＬを用いてＶ＝ＣＯ₂ＣＨ₃をＣＨ₂ＯＨに還元し、Ｐ Ｐｈ₃を使用してＷ＝ＯＨと結合する ＮＨＣＯの場合、Ｈ₂／Ｐｄを使用してＶ＝ＮＯ₂をＮＨ₂に還元し、ＡｌＭｅ₃ を使用してＷ＝ＣＯ₂ＣＨ₃と結合する ＮＨＳＯ₂の場合、Ｈ₂／Ｐｄを使用してＶ＝ＮＯ₂をＮＨ₂に還元し、Ｗ＝ＳＯ₂ Ｃｌと結合する ＮＨＣＨ₂の場合、Ｈ₂／Ｐｄを使用してＶ＝ＮＯ₂をＮＨ₂に還元し、Ｗ＝ＣＨ₂ Ｂｒと結合する ＯＣＨ₂の場合、還元し、次いでＶ＝ＮＯ₂をジアゾ化して、Ｗ＝ＣＨ₂Ｂｒと 結合する ＳＣＨ₂の場合、ＬＡＨでＶ＝ＳＯ₂ＮＲ₂を還元し、Ｗ＝ＣＨ₂Ｂｒと結合する 。 最終的な反応シーケンスを完了するために、置換基Ｑを脱保護しまたは反応し て、アミンまたはアミドを得ることができる。アミンは、スキーム９に概略され る標準的な条件下で、アミジン、グアニジンまたはホルムアミジンに変換するこ とができる。ニトリルから、イミダートを生成し、続いて炭酸アンモニウムでア ミノ化することによってアミジンを得ることができる。 スキーム９ 環Ｍがチアゾールまたはオキサゾールである式Ｉの化合物は、スキーム１０〜 １６に概略されるようにして調製することができる(ここで、Ｒ^eおよびＲ^fは、 Ｚ−Ａ−ＢまたはＲ^1aまたはそれらの前駆体とすることができる)。置換された チアゾール環およびオキサゾール環を調製および操作するための方法は多数存在 する(総説については、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲｅｅｓ編、６巻、２４７ 頁、１９８４年およびＣｈｅｍ．Ｈｅｔ．Ｃｍｐｄｓ.、３４巻−２号、１頁、 １９７９年を参照のこと)。本発明のチアゾール含有化合物およびオキサゾール 含有化合物を調製するために特に有用な方法の１つは、Ｈａｎｔｚｓｃｈ法であ る。この方法は、α−ハロケトンと、チオアミド、チオ尿素類、アミド類および 尿素類との縮合を含む。 スキーム１０に示すように、適当なケトンを過臭化臭化ピリジニウム、ＮＢＳ などの種々の求電子臭素化試薬により臭素化し、α−ブロモケトンにすることが できる。非常に様々な置換チオアミドおよび置換チオ尿素類、ならびにアミドお よび尿素類とともに加熱して、チアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体を得 ることができる。チアゾール類およびオキサゾール類の位置異性体は、類似のケ トンを用いて始まる類似の反応シーケンスによって調製することができる。スキ ーム１０のケトンは、有機合成の当業者が熟知している手順により容易に得るこ とができる。官能基Ｑは、後に、式Ｉの化合物に見出される基Ｄに変換すること ができる。 チオアミドは、市販のものを利用するか、あるいは、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬ま たは五硫化リンを使用して、その対応するアミドから調製することができる。チ オアミドは、五硫化リンの存在下で、その対応するアミドとの環化反応によって その場で（ｉｎ ｓｉｔｕ）調製および環化することもできる。チオ尿素類は、 市販のものを利用するか、あるいは、他の市販のチオ尿素類から容易に調製され る。アミドおよび尿素類は、市販のものを利用するか、あるいは、当業者に知ら れている手順により容易に調製される。 スキーム１０ スキーム１１では、α−アシルアミノケトンを、硫酸などの酸による脱水反応 によりオキサゾール類へ変換する方法を示す。五硫化リンで処理することによっ て、チアゾール類を得ることができる。その出発物質は、当業者に知られている 標準的な方法により調製される。 スキーム１１ オキサゾール類は、スキーム１２に示す環化策により調製することができる。 ケトンは、ヒドロキシルアミンによる標準的な処理によって、そのオキシム誘導 体に変換することができる。これらの中間体を酸塩化物で処理することによって 、対応するオキサゾール類を得ることができる。 スキーム１２ ２−不飽和オキサゾール類は、スキーム１３に示す環化反応によって調製する ことができる。トリエチルアミンなどの塩基の存在下、イソシアノ酢酸塩（ここ で、Ｒ^gは、Ａ−Ｂまたはその前駆体であることができる）で酸塩化物を処理す ると、オキサゾール類を得ることができる(Ｓｕｚｕｋｉ他、Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ. 、２巻、２３７頁、１９７２年)。 スキーム１３ 他の環化策によって、置換が異なるチアゾール類および置換オキサゾール類を 得ることができる。スキーム１４では、環化を改変して、５−アミノオキサゾー ル類ならびに４−アミノチアゾール類および５−アミノチアゾール類を得る方法 を示す。ＮａＣＮおよび塩化アンモニウムでアルデヒドを処理することによって 、α−アミノニトリルを得ることができる(Ｓｔｅｉｇｅｒ Ｏｒｇ．Ｓｙｎ． Ｃｏｌｌ、ＩＩＩ巻、８４頁、１９５５年)。酸塩化物でアシル化し、続いて酸 触媒による脱水反応によって、５−アミノオキサゾール類を得ることができる。 臭素でニトリルを臭素化することによって、α−ブロモニトリルを得ることがで きる。これらを種々のチオアミド類で処理して、４−アミノチアゾール類にする ことができる。５−アミノチアゾール類は、チアゾールカルボン酸類を処理を加 えることにより得ることができる。標準的な方法によってアシルアジドを生成し 、続いて加熱するとＣｕｒｔｉｕｓ転位してイソシアネートを得ることができる (Ｓｏｕｔｈ．Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ.、２８巻、１００３頁、１９９１年)。次 いで、水を加えることによって、５−アミノチアゾール類を得ることができる。 スキーム１４ スキーム１５では、ハロゲン置換基を有するチアゾール類およびオキサゾール 類の調製方法を示す。２−ハロ誘導体を、その対応するアミノ誘導体から、亜硝 酸または亜硝酸イソアミルでジアゾ化し、続いて臭化銅または塩化銅などの適当 なハライド源で置換することによって調製することができる。５−ハロ誘導体は 、ＮＢＳまたはＢｒ₂で環を臭素化することにより、あるいは、ＮＣＳまたはＣ ｌ₂で環を塩素化することによって調製することができる。あるいは、Ｈｕｎｓ ｄｉｅｃｋｅｒ法（Ｂｅｒ.、７５巻、２９１頁、１９４２年）を５−カルボン 酸誘導体に用いて、その臭化物を調製することができる。４−ハロ誘導体は、基 Ｑ−Ｅが環の５位を占める位置異性体から同じようにして調製することができる 。 スキーム１５ スキーム１６では、チアゾール類およびオキシチアゾール類のメルカプト誘導 体およびスルホニル誘導体を調製することができるかを示す。２−メルカプト誘 導体は、その対応する２−アミノ複素環から、亜硝酸または亜硝酸アミルでジア ゾ化し、続いて適当なチオールと反応させることによって調製することができる 。チオール誘導体の酸化によって、スルホン酸誘導体を得ることができる。５− メルカプト誘導体は、適当な５−ブロモ誘導体のチオール置換によって調製する ことができる。あるいは、ｎ−ＢｕＬｉでブロモ誘導体をハロゲン金属置換し、 続いてイオウでクエンチすることによって、必要な５−メルカプト誘導体にする ことができる。スルホニル誘導体は、メルカプト誘導体の酸化によって得ること が できる。場合によっては、チアゾール環またはオキサゾール環を直接的にスルホ ン化することが可能である。Ｒ’がアミノまたはアルコキシなどの活性基である 場合、クロロスルホン酸で処理することによってスルホニル誘導体を得ることが できる(Ｍａｎｎ他、Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ.、３２０巻、７１５頁、１９７ ８年)。４−メルカプト誘導体およびスルホニル誘導体は、基Ｑ−Ｅが環の５位 を占める位置異性体から、５−メルカプト誘導体について示されるのと同じ方法 で調製することができる。 スキーム１６ スキーム１０〜１６に記載される環化策、および記載していないが有機合成の 当業者が熟知しているその他の方法によって、非常に様々の、多数置換されてい るチアゾール類およびオキサゾール類を調製することができる。出発物質を、当 業者に知られている方法によってこれらの環化のために適切に操作することによ って、オキサゾール類（スキーム１７、Ｊ＝Ｏ）およびチアゾール類（スキーム １７、Ｊ＝Ｓ）の合成が可能になる。これらは、スキーム１０のチアゾール類お よびオキサゾール類の位置異性体であり、上記および下記のスキームに記載さ れる適当な操作によって式Ｉの化合物のＲ^1aおよびＺ−Ａ−Ｂに変換することが できる非常に様々な置換基Ｒ^eおよびＲ^fを含有する。 スキーム１７ 本発明は、環Ｍが１，２，３−チアジアゾールおよび１，２，５−チアジアゾ ールならびに１，２，５−オキサジアゾールである式Ｉの化合物も記載する。下 記のスキームは、これらの複素環を合成するための方法を提供する。スキーム１ ８では、１，２，３−チアジアゾール類を調製することができる方法を示す。ス キーム１０のケトンは、標準的な手順によってセミカルバゾン（Ｒ^f＝ＮＨ₂）ま たはアシルヒドラゾン（Ｒ^f＝アルキル、アルコキシ）に変換することができ、 次いで、塩化チオニルでこれらを処理して、１，２，３−チアジアゾール類を調 製することができる(Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ.、２８巻、４４２頁、１９８５年) 。あるいは、塩基およびアジ化トシルなどの適当なジアゾ転位試薬で処理するこ とによって、ジアゾケトンを調製することができる。これらのジアゾ中間体を硫 化水素またはＬａｗｅｓｓｏｎ試薬で処理することによって、１，２，３−チア ジアゾール類を得ることができる。 スキーム１８ スキーム１９では、式Ｉの化合物に含まれる１，２，５−チアジアゾール類の 調製方法を示す。有機合成の当業者に知られている標準的なアルキン結合手順に より容易に得ることができる二置換アルキンを、還流トルエン中のイオウ窒化物 で処理し、１，２，５−チアジアゾール類に得ることができる(Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃ ｈｅｍ.、１６巻、１００９頁、１９７９年)。 スキーム１９ スキーム２０では、１，２，５−オキサジアゾール複素環類の調製方法を示す 。ケトンをジアゾ化し、続いてヒドロキシルアミンで処理することによって、そ のビスオキシムを得ることができる。あるいは、ジケトンをヒドロキシルアミン で処理してそのビスオキシムにすることができる。次いで、これらの容易に調製 される中間体を酢酸または塩化チオニルを用いて脱水反応を行うことによって、 １，２，５−オキサジアゾール類を得ることができる。 スキーム２０ 上記の環化シーケンスおよび環化策において、一般に、置換基Ｑ−ＥおよびＲ^e およびＲ^fは多様に変化することができる。場合によっては、Ｒ^eを、それが式 ＩのＺ−Ａ−Ｂに対応するように選択することができる。別の場合には、Ｒ^bを 、それが水素、カルボン酸エステル、アミノ、アルキル、シアノ、アルコキシ、 ヒドロキシ、チオアルコキシ、スルホニルなどであるように選択することができ 、これらは、その後、式Ｉの基Ｚ−Ａ−Ｂに変換することができる。 下記のスキームにおいて、式Ｉの種々の基Ｚを種々の基Ｒ^eから調製すること ができる方法をいくつか記載する。これらのスキームでは、複素環は環Ｍとして 表され、そして記載される反応は、一般に、上記の異なる複素環類のすべてに適 用できることが理解される。記載される反応は、目的の化合物に含まれる官能性 基に依存して、反応条件の改変することや反応順序または適当な保護基の変更を 必要とするものであってもよいことは理解されているところである。有機合成の 当業者はこのことを理解しており、所望する生成物を得るために反応シーケンス を改変することができる。 スキーム２１では、Ｒ^eがカルボン酸エステル基である上記の複素環化合物を 、Ｚ−Ａ−Ｂ残基を含有する化合物に変換することができる方法を示す。アミド 結合（式Ｉ、Ｚ＝−ＣＯＮＨ−）については、Ｒ^e＝カルボアルコキシである環 Ｍを加水分解して酸にすることができる。塩化チオニルで酸塩化物にし、続いて 適当なアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂを付加することにより、アミド結合化合物を得るこ とができる。あるいは、これらの酸は、適当なペプチドカップリング剤（ＢＯＰ −Ｃｌ、ＨＢＴＵまたはＤＣＣなど）の存在下でアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂと結合し て、対応するアミドにすることができる。別の方法では、そのエステルを、トリ メチルアルミニウムのアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂへの付加によって調製したアルミニ ウム試薬と直接カップリングさせて、アミドにすることができる。式Ｉのエーテ ル結合およびチオエーテル結合の化合物（Ｚ＝−ＣＨ₂Ｏ−、−ＣＨ₂Ｓ−）を生 成のために、酸を還元してアルコールにすることができる。この変換に好ましい 方法は、ボランＴＨＦ錯体で還元するか、あるいは混合された酸無水物を水素化 ホウ素ナトリウムで還元することを含む方法である。式Ｉのエーテル結合化合物 およびチオエーテルが結合した化合物は、適当なフェノール、チオフェノール、 またはヒドロキシ複素環またはメルカプト複素環であるＨＺ−Ａ−Ｂ（式Ｉ、Ａ ＝アリールまたはヘテロアリール）でＭｉｔｓｏｎｏｂｕプロトコルによって容 易に完成することができる。他のエーテルまたはチオエーテルは、アルコールを トシラート等の適当な脱離基にはじめに変換した後に調製することができる。Ｊ ＝Ｓの場合、チオエーテルをさらに酸化して、スルホン（式Ｉ、Ｚ＝−ＣＨ₂Ｓ Ｏ₂−）を調製することができる。式Ｉのアミン結合化合物（Ｚ＝−ＣＨ₂ＮＨ− ）を調製するために、数多くの手順によってアルコールを酸化してアルデヒドに することができる。それらの中の好ましい方法の２つは、Ｓｗｅｒｎ酸化および クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）による酸化である。次いで、適当なアミ ンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂおよびシアノ水素化ホウ素ナトリウムによるアルデヒドの還元 的アミノ化により、アミン結合化合物を得ることができる。アルデヒドは、式Ｉ のケトン結合化合物（Ｚ＝−ＣＯＣＨ₂−）を調製するために使用することもで きる。アルデヒドを有機金属種を用いた処理により、アルコールを得ることがで きる。 Ｍ＝マグネシウムまたは亜鉛である有機金属種は、対応するハロゲン化物から金 属マグネシウムまたは金属亜鉛による処理により最も都合良く調製することがで きる。これらの試薬はアルデヒドと容易に反応してアルコールを与える。Ｓｗｅ ｒｎ酸化またはＰＣＣ酸化など、多数の手順により、生じるアルコールを酸化し てケトンにすることができる。 スキーム２１ 式Ｉの別の化合物（ここで、結合基Ｚは、環Ｍに結合した窒素原子を含有する ）は、スキーム２２に記載される手順によって調製することができる。アミンは 、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で適当な塩化スルホニルＢ−Ａ−ＳＯ₂ Ｃｌを用いた処理により、スルホンアミド（式Ｉ、Ｚ＝−ＮＨＳＯ₂−）に変換 することができる。アミンは、塩基の存在下で適当な酸塩化物Ｃｌ−ＣＯ−Ａ− Ｂを用いた処理をするか、または適当なペプチドカップリング剤（ＤＣＣ、ＨＢ ＴＵまたはＢＯＰ−Ｃｌなど）の存在下で適当なカルボン酸ＨＯ−ＣＯ−Ａ−Ｂ を用いた処理により、アミド（式Ｉ、Ｚ＝−ＮＨＣＯ−）に変換することができ る。アミンは、適当なアルデヒドＯＨＣ−Ａ−Ｂを用いた還元的アミノ化によっ て式Ｉのアミン（Ｚ＝−ＮＨＣＨ₂−）に変換することができる。 スキーム２２ 式Ｉの別の化合物（ここで、結合基Ｚは、環Ｍに結合したイオウ原子を含有す る）は、スキーム２３に記載される手順によって調製することができる。五塩化 リンを用いてスルホニルを処理し、続いて適当なアミンＨ₂Ｎ−Ａ−Ｂを用いて 処理することによって、スルホンアミド結合化合物（式Ｉ、Ｚ＝−ＳＯ₂ＮＨ− ）を得ることができる。塩基の存在下で適当なアルキル化剤を用いてチオールを アルキル化して、チオエーテル（式Ｉ、Ｚ＝−ＳＣＨ₂−）を得ることができる 。これらの化合物を種々の試薬でさらに酸化して、スルホン結合化合物（式Ｉ、 Ｚ＝−ＳＯ₂ＣＨ₂−）を得ることができる。 スキーム２３ 本発明化合物（ここで、Ｂは、式Ｉで定義される炭素環残基または複素環残基 のいずれかである）を、スキーム２４において、一般的にそして具体的な例によ って示されるように、Ａに結合する：ＡおよびＢの一方かまたはその両方は０〜 ２個のＲ⁴で置換されていてもよい。Ｗは、ＮＯ₂またはＮＨＢＯＣなど適当な保 護された窒素；Ｓ−ｔＢｕまたはＳＭＯＭなどの保護されたイオウ；またはメチ ルエステルとして定義される。ブロモ−Ｂにおける臭素をｎ−ブチルリチウムを 用いてハロゲン−金属交換反応し、ホウ酸トリイソプロピルで処理し、そして酸 加水分解を行うことによって、必要なホウ酸Ｂ’−Ｂ（ＯＨ）₂を得ることがで きる。Ｗ−Ａ−Ｂｒサブユニットは、Ｓｕｚｕｋｉカップリング反応を行う前に 、環Ｍに既に結合していてもよい。脱保護によって、完全なサブユニットを得る ことができる。 スキーム２４ スキーム２５は、環Ｍに結合するために、Ａ−Ｂサブユニットを調製すること ができる方法の一般例を記載する。４−ブロモアニリンは、Ｂｏｃ誘導体のよう に保護され、Ｓｕｚｕｋｉの条件下で２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホニルフェ ニルホウ酸にカップリングすることができる。２−（ｔ−ブチルアミノ）スルホ ニルフェニルホウ酸は、Ｒｉｖｅｒｏ（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅ ｔｔ.、１８９頁、１９９４年）によって記載される方法によって調製すること ができる。ＴＦＡによる脱保護によって、アミノビフェニル化合物を得ることが できる。次いで、このアミノビフェニルを、下記のコア環構造にカップリングす ることができる。 スキーム２５ ＢがＸ−Ｙと定義される場合、以下の記載が適用される。基Ａおよび基Ｂは、 文献において既知となっている商業的供給源により得るか、または有機合成の当 業者に知られている標準的手順を用いることによって容易に合成されるかのいず れかである。ＡおよびＢのアナログに付加する必要な反応性官能基も、文献にお いて既知となっている商業的供給源により得るか、または有機合成の当業者に知 られている標準的手順を用いることによって容易に合成されるかのいずれかであ る。下記の表において、ＡをＢに結合するために必要とされる化学の概略を示す 。 表Ａ ＡおよびＢ間のアミド、エステル、尿素、スルホンアミドおよびスルファ ミド結合の調製 表Ａの化学は、クロロカルボン、ピリジン、ベンゼンまたはトルエンなどの非 プロトン性溶媒中で、−２０℃から溶媒の還流点までの範囲の温度において、ト リアルキルアミン塩基の存在下または非存在下で行うことができる。 表Ｂ ＡおよびＢ間のケトン結合の調製 表Ｂの結合化学は、種々の方法によって行うことができる。Ｙに必要とされる Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬は、Ｙのハロゲンアナログから、乾燥エーテル、ジメトキ シエタンまたはテトラヒドロフラン中で、０℃から溶媒の還流点までの温度で調 製される。このＧｒｉｇｎａｒｄ試薬は、非常に制御された条件（すなわち、− ２０℃以下の低温）下で、大過剰の酸塩化物と、または溶媒としての硫化ジメチ ル中の触媒的もしくは化学量論的な臭化銅硫化ジメチル錯体と、またはそれらの 変化体と直接反応することができる。利用可能なその他の方法には、Ｇｒｉｇｎ ａｒｄ試薬をカドミウム試薬に換え、ＣａｒｓｏｎおよびＰｒｏｕｔの手順（Ｏ ｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌ.、３巻、６０１頁、１９５５年）に従って結合すること またはＦｉａｎｄａｎｅｓｅ他（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.、４８０ ５頁、１９８４年）に従ってＦｅ（ａｃａｃ）₃により媒介される結合またはマ ンガン（ＩＩ）触媒により媒介される結合（ＣａｈｉｅｚおよびＬａｂｏｕｅ、 Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ.、３３巻(３１号)、４４３７頁、１９９２ 年）が含まれる。 表Ｃ ＡおよびＢ間のエーテル結合およびチオエーテル結合の調製 表Ｃのエーテル結合およびチオエーテル結合は、アセトン、ジメチルホルムア ミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性非プロトン性溶媒中で、炭酸カリウ ム、水素化ナトリウムまたはカリウムｔ−ブトキシドなどの塩基の存在下、周囲 温度から使用溶媒の還流点までの範囲の温度において、２つの成分を反応させる ことにより調製することができる。 表Ｄ 表３のチオエーテルに由来する−ＳＯ−結合および−ＳＯ₂−結合の調製 表Ｃのチオエーテルは、表Ｄのスルホキシドアナログおよびスルホンアナログ を調製するための便利な出発物質として役に立つ。湿ったアルミナおよびオキソ ンを合わせることによって、チオエーテルをスルホキシドに酸化するための信頼 できる試薬を得ることができる。一方、ｍ−クロ濾過安息香酸による酸化ではス ルホンが得られる。 本発明の他の特徴は、下記の例示的な実施形態の記載において明らかになるで あろう。そのような実施形態は、本発明の例示のために提供されるものである。 実施例 実施例１ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（ヒドロキシメチル）イソ オキサゾールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸の調製 ＴＨＦ２５００ｍＬ中のベンゼン−（Ｎ−ｔ−ブチル）スルホンアミド２０６ ．５ｇ（０．９６８ｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ−ブ チルリチウム７９０ｍＬ（１．９８ｍｏｌ）を３５分かけて、温度を０〜５℃の 間に保ちながら添加した。この反応混合物を１０℃に加熱し、このとき密集した 沈澱が生じた。トリイソプロピルホウ酸塩（３０５ｍＬ、１．３２ｍｏｌ）を、 温度を３５℃未満に保ちながら添加した。１時間後、この反応混合物を冷却し、 １ＮＨＣｌ（１５７０ｍＬ）を添加して混合物を一晩攪拌した。混合物を４００ ｍＬのエーテルで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、５００ｍＬの１ＮＮａＯＨ で３回抽出した。水性抽出物を６ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、次いで５００ｍ Ｌのエーテルで３回抽出した。エーテル抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶 媒を真空下でエバポレートして容量を７００ｍＬにした。ヘキサン（１５０ｍＬ ）を添加して一晩置くと、白色沈澱が生じた。固体を集め、１０％エーテル／ヘ キサン（２５０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空下で乾燥して、２１６．３ｇ（８７ ％）の所望する化合物を白色結晶として得た。融点：１１８〜１１９℃。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．００（ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、１Ｈ）；７． ５３（ｍ、２Ｈ）；６．２９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；５．１３（ｓ、１Ｈ）；１． １８（ｓ、９Ｈ）。 パートＢ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イル オキシメチル）−２−ブチンアミドの調製 ＴＨＦ７０ｍＬ中のテトラヒドロ−２−（２−プロピニルオキシ）−２Ｈ−ピ ラン４．９８ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ₂下で、ヘキサン中の２．５ Ｍｎ−ブチルリチウム１４．２ｍＬ（３５．５ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後 、７．０３ｇ（３５．５ｍｍｏｌ）の４−ブロモフェニルイソシアネートを添加 し、次いで反応物を室温に加熱した。飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍＬ） を添加し、混合物を３０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせ ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でオイルになるまで濃縮し、次いで２０％ＥｔＯＡ ｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、７．１ｇ（５９％ ）の 所望するアルキンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．５３（ｂｒ ｓ、 １Ｈ）；７．４３（ｄ、２Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；４．８０（ｍ、１Ｈ） ；４．４３（ｄ、１Ｈ）；４．４０（ｄ、１Ｈ）；３．８３（ｍ、１Ｈ）；３． ５９（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、６Ｈ）。 パートＣ．３−シアノベンズアルデヒドオキシムの調製 ヒドロキシルアミン塩酸塩（１３．５ｇ、１９４ｍｍｏｌ）を、７５ｍＬのピ リジンおよび７５ｍＬのエタノール中の３−シアノベンズアルデヒド（２５ｇ、 １９１ｍｍｏｌ）の溶液にＮ₂下で添加した。これを室温で１４時間攪拌した。 水（５０ｍＬ）をよく攪拌しながら添加し、そして灰白色の固体が沈澱した。こ の固体をガラスフリットを通して濾過し、５０ｍＬの水で１回洗浄した。残存す る水を高真空下でエバポレートして、１９．２ｇ（６９％）の表題化合物を得た 。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１１．６１（ｓ、１Ｈ）；８．２１（ｓ、１Ｈ ）；８．００（ｓ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、１Ｈ）；７．８５（ｄ、１Ｈ）；７ ．６１（ｔ、１Ｈ）。 パートＤ．Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾ−４−イル−カルボ キサミドおよびＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−４ −（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾ−５−イル−カ ルボキサミドの調製 ＴＨＦ５８ｍＬ中の３−シアノベンズアルデヒドオキシム２．５４ｇ（１７． ２ｍｍｏｌ）およびＮ−（４−ブロモフェニル）−４−（テトラヒドロピラン− ２−イルオキシメチル）−２−ブチンアミド７．１０ｇ（２１．０ｍｍｏｌ）の 溶液に、４５ｍＬの漂白剤（０．６７Ｍ水溶液）を４時間かけて添加した。溶媒 を真空下で除去し、得られる水溶液を２５ｍＬのＥｔＯＡｃで３回抽出した。有 機抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。２０％ＥｔＯ Ａｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１.４ｇ(１７％ )のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（テトラ ヒ ドロピラン−２−イルオキシメチル）イソキサゾ−４−イル−カルボキサミドお よび１．６７ｇ（２０％）のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３−シアノフ ェニル）−４−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）−イソキサゾ− ５−イル−カルボキサミドを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１つ目の異性 体：９．４５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）；８．０４（ｄ、１Ｈ ）；７．７７（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；７．５０（ｍ、４Ｈ）；４ ．９８（ｄｄ、２Ｈ）；４．８８（ｍ、１Ｈ）；３．７２（ｍ、１Ｈ）；３．５ ８（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、６Ｈ）。別の異性体:８．６６（ｂｒ ｓ、１Ｈ ）；８．３１（ｍ、１Ｈ）；８．１４（ｄ、１Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７ ．７５（ｔ、１Ｈ）；７．５７（ｍ、４Ｈ）；４．９４（ｄｄ、２Ｈ）；４．８ ７（ｍ、１Ｈ）；３．８７（ｍ、１Ｈ）；３．５７（ｍ、１Ｈ）；１．６（ｍ、 ６Ｈ）。 パートＥ．４−（Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル］アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（ テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）イソオキサゾールの調製 ０．３１ｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮ−（４−ブロモフェニル）−３−（３− シアノフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）イソオ キサゾ−４−イル−カルボキサミド、０．２３ｇ（０．９０ｍｍｏｌ）の２−（ ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸、０．０５２ｇ（０．０４５ｍｍ ｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、０．０５ｍ Ｌの４０％水酸化テトラブチルアンモニウム水溶液、および０．９ｍＬの２Ｍ炭 酸ナトリウム水溶液の混合物を、８ｍＬのトルエンとともにＮ₂下で５．５時間 還流した。冷却後、混合物を分離し、水層を５ｍＬの酢酸エチルで２回抽出した 。有機抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。得られる固体を、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてクロマトグラフィー処理して、０．２７ｇ（７３ ％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．５７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１５（ｍ、２Ｈ）；８．０７（ｄ、１Ｈ）；７．７７（ｄ、１ Ｈ）；７．７１（ｄ、２Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；７．５２（ｍ、３Ｈ）； ７．３１（ｍ、２Ｈ）；５．０２（ｄｄ、２Ｈ）；４．９４（ｍ、１Ｈ）；３． ７２（ｍ、１Ｈ）； ３．６０（ｍ、１Ｈ）；１．７（ｍ、６Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。 パートＦ．４−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル ］アミノカルボニル−３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチル） イソオキサゾールの調製 トリフルオロ酢酸１０ｍＬ中の４−（Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル）−３−（３−シア ノフェニル）−５−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル）イソオキサ ゾール０．２７ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ₂下で、１６時間室温で攪 拌した。溶媒を真空下で除去し、次いで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシ リカでクロマトグラフィー処理して、０．１１ｇ（５１％）の所望する生成物を 得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．１９（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．１２（ ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）；７．９９（ｄ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１ Ｈ）；７．６４（ｔ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、３Ｈ）；７．５０（ｍ、１Ｈ）； ７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．３１（ｄ、１Ｈ）；６．７７（ｍ、１Ｈ）；５．０ ３（ｄ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：４７５．１０７６（Ｍ＋Ｈ）。 パートＧ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル−５−（ヒドロキシメチル ）−イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ４−（Ｎ−２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ア ミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）−５−（ヒドロキシメチル）イ ソオキサゾール（０．１１ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍＬのメタノールおよび １０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を水浴中で冷却し、ＨＣｌ ガスを３０分間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４ 時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を０．５ｇ（５．２ｍｍｏ ｌ）の炭酸アンモニウムおよび１０ｍＬのメタノールに加えた。混合物をＮ₂下 で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰ ＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製 し、０．０７ｇ（５３％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：１０．６０（ｓ、１Ｈ）；９．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．００（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１４（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、２Ｈ）；７．８９（ｄ、１ Ｈ）；７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．５８（ｍ、４Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）； ７．２８（ｍ、１Ｈ）；４．７９（ｓ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：４９２．１３４１（ Ｍ＋Ｈ）。 実施例２ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオロ酢 酸塩 パートＡ．３−シアノベンゼンヒドロキシイミノイルクロリドの調製 ３−シアノベンズアルデヒドオキシム（１５ｇ、１０３ｍｍｏｌ）を９０ｍＬ のＤＭＦに懸濁し、次いでＮ−クロロスクシンイミド（１３．７ｇ、１０３ｍｍ ｏｌ）を添加した。約５０ｍＬのガス状ＨＣｌを、シリンジにより液面下に２分 間にわたって加えた。反応物を室温で１５時間間攪拌して、溶液を透明にした。 溶媒を、５ｔｏｒｒにおいて、５５℃の浴温で、粘性になり濁るまでエバポレー トした。水（１００ｍＬ）を、よく攪拌しながら添加した。生成した灰白色の沈 澱を、ガラスフリットを通して濾過し、５０ｍＬの水で洗浄した。１８．１ｇ（ ９８％）の所望する生成物を、高真空下で乾燥した後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ：８．７５（ｓ、１Ｈ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．１０（ｄ、 １Ｈ）；７．７３（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｄｄ、１Ｈ）。 パートＢ．２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］ビフ ェニルの調製 ３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−ブロモアニリンおよび５．１４ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）の２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸、１．１６ｇの テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１ｍｍｏｌ)、０．３ ２ｇの臭化テトラブチルアンモニウム(１ｍｍｏｌ)、ならびに２０ｍＬの２Ｍ炭 酸ナトリウム水溶液の混合物を、１８０ｍＬのベンゼンとともにＮ₂下で５．５ 時間還流した。冷却後、混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。２つの相を 分離し、有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして真空下で濃縮した。 得られる濃厚なオイルを、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマ トグラフィー処理して、２．５２ｇ（４１％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１４（ｄ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、１Ｈ）；７．４３ （ｔ、１Ｈ）；７．３３（ｄ、２Ｈ）；７．２７（ｄ、１Ｈ）；６．７６（ｄ、 ２Ｈ）；３．７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；０．９９（ｓ、９Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシイソオキサゾール の調製 トリエチルアミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、２時間かけて、ＣＨ₂Ｃ ｌ₂１０ｍＬ中の３−シアノベンゼンヒドロキシイミノイルクロリド０．７２ｇ （４．０ｍｍｏｌ）およびメトキシアクリル酸メチル０．５６ｇ（４．８ｍｍｏ ｌ）の溶液にＮ₂下で滴下して加える。この反応混合物を１０ｍＬの水で希釈し て、有機層を分離する。水溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出 物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する。得られる濃厚なオイルを、 ３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、０ ．９０ｇ（９９％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９ ．０７（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；７．７９ （ｄ、２Ｈ）；７．６１（ｔ、１Ｈ）；３．８８（ｓ、３Ｈ）。 パートＤ．３−（３−シアノフェニル）−イソオキサゾール−５−カルボン酸の 調製 ０．９０ｇ（３．９ｍｍｏｌ）の４−カルボメトキシ−３−（３−シアノフェ ニル）イソオキサゾール、水１ｍＬおよびメタノール２ｍＬ中の０．２５ｇ（６ ．０ｍｍｏｌ）の水酸化リチウム一水和物をの混合物をＮ₂下で５時間攪拌した 。この反応混合物を、１ＮＨＣｌでｐＨ３の酸性にし、１０ｍＬのＥｔＯＡｃで ３回抽出し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、０．３６ｇ（４３％）の 所 望する酸を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）６：８．９４（ｓ、１Ｈ）；８．０ １（ｓ、１Ｈ）；７．９４（ｄ、１Ｈ）；７．６０（ｄ、２Ｈ）；７．４３（ｔ 、１Ｈ）。 パートＥ．４−（Ｎ−［２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル］アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキ サゾールの調製 塩化チオニル（１０ｍＬ）および３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾー ル４−カルボン酸（０．３４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を室温でＮ₂下１時間攪拌す る。過剰の塩化チオニルを真空下で除去し、得られる固体を１０ｍＬのトルエン に再懸濁する。トルエンを真空下で除去して、残留した塩化チオニルを除く。固 体を１５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して、０．５３ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の２’− ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］ビフェニルおよび０． ３２ｇ（３．２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加する。２時間後、この反応 混合物を１０ｍＬの水で希釈して有機層を分離した。水溶液を１０ｍＬのＥｔＯ Ａｃで３回抽出し、有機抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮する 。得られる濃厚なオイルを、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロ マトグラフィー処理して、０．５３ｇ（６６％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）；８．１４（ｍ、１Ｈ）；８ ．０６（ｍ、１Ｈ）；７．８１（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、９Ｈ）；１．０３ （ｓ、９Ｈ）。 パートＦ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル−５−（ヒドロキシメチル ）イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ４−（Ｎ−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（０．５３ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのクロロホルムに 溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを３０分間吹き込み、溶 液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下 で除去し、得られる固体を０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムおよ び２０ｍＬのメタノールに加えた。混合物をＮ₂下で１４時間攪拌した。溶媒を 減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂ Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．０９ｇ（１５％）の 表題の塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）； ９．４４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１７（ｍ、１ Ｈ）；８．０６（ｄ、１Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）； ７．７５（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、２Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．３ ３（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ：４６２．１２５２（Ｍ＋Ｈ ）。 実施例３ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオロ酢 酸塩 パートＡ．２−メチルチオフェニルホウ酸の調製 ２−ブロモチオアニソール（８．５６ｇ、４２ｍｍｏｌ）を９０ｍＬの乾燥Ｔ ＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１８．６ｍＬ、ヘキ サン中２．５Ｍ、４７ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下して加え、得られる溶液を ９０分間攪拌した。トリイソプロピルホウ酸塩（１３．７ｍＬ、５９ｍｍｏｌ） を１０分かけて滴下して加え、得られる溶液を−７８℃で４５分間攪拌し、続い て冷却浴を取り除きた。この反応物を一晩室温で攪拌した。ＨＣｌ（４０ｍＬの ６Ｍ水溶液）を添加して、８時間よく攪拌した。反応物を、１００ｍＬの水で希 釈し、Ｅｔ₂Ｏで３回抽出した。有機抽出物を合わせ、８０ｍＬの２ＭＮａＯＨ で２回抽出した。この塩基性層を合わせ、５０ｍＬの６ＭＨＣｌおよび２５ｍＬ の２ＭＨＣｌで酸性化した。得られる濁った溶液を５０ｍＬのＥｔ₂Ｏで３回抽 出して、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートして、白色固体を得た(５． ２２ｇ、７４％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０１（ｄｄ、１Ｈ）；７ ．５３（ｄｄ、１Ｈ）；７．４３（ｔｄ、１Ｈ）；７．３４（ｔｄ、１Ｈ）；６ ．２２ （ｓ、２Ｈ）；２．５０（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ．４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルチオ−［１， １’］ビフェニルの調製 ２−メチルチオフェニルホウ酸(５．２ｇ、３１ｍｍｏｌ)、Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボニル−４−ブロモアニリン(４．０ｇ、１５ｍｍｏｌ)、Ｎａ₂ＣＯ₃(３１ｍ Ｌ、２Ｍ水溶液)、臭化テトラブチルアンモニウム(２３０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ )、およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（５１５ ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、３００ｍＬのベンゼン中で合わせ、真空下にしばら く置いて脱気し、アルゴン下で一晩加熱還流した。この反応物を室温に冷却し、 １００ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、Ｎ ａ₂ＳＯ₄で乾燥し、セライトを通して濾過し、溶媒をエバポレートした。粗製の 混合物を、１０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフ ィー処理して、所望する化合物を得た(４．１７ｇ、９０％)。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｃ ＤＣｌ₃）δ：７．４２（ｄ、２Ｈ）；７．３５（ｄ、２Ｈ）；７．２８（ｍ、 ２Ｈ）；７．１９（ｍ、２Ｈ）；６．５３（ｂｓ、１Ｈ）；２．３６（ｓ、３Ｈ ）；１．５３（ｓ、９Ｈ）。 パートＣ．４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルスルホニル− ［１，１’］ビフェニルの調製 ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルチオ−［１，１’］ビ フェニル（４．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、４００ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解して ０℃に冷却した。ＭＣＰＢＡ（１１．２ｇ ５７〜８６％、３７ｍｍｏｌ ｍｉ ｎ.）を４回に分けて添加し、２５分間攪拌し、その後冷却浴を取り除きた。こ の反応物を室温で３時間攪拌した。次いで、反応混合物を、５０ｍＬの飽和Ｎａ₂ ＳＯ₃水溶液で抽出し、その次に５０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽出した 。有機層を除去し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過し、エバポレートして、所望する 生成物を得た（４．８０ｇ）。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．２２（ｄｄ、 １Ｈ）；７．６３（ｔｄ、１Ｈ）；７．５４（ｔｄ、１Ｈ）；７．４１（ｍ、５ Ｈ）； ６．６１（ｓ、１Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；１．５４（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．４−アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］ビフェニルの調 製 ４−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］ビフェニル（４．６ｇ、１３ｍｍｏｌ）を、４ＭＨＣｌを含む１００ｍＬの ジオキサンに懸濁して２．５日間攪拌した。得られる混合物を濾過し、濾過ケー キをＥｔ₂Ｏで洗浄して、黄褐色の固体を得た(３．６９ｇ、９８％)。¹Ｈ ＮＭ Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．０４（ｄ、１Ｈ）；７．７１（ｔ、１Ｈ）；７． ６１（ｔ、１Ｈ）；７．３１（ｍ、３Ｈ）；７．０６（ｍ、２Ｈ）；２．７９（ ｓ、３Ｈ）。 パートＥ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールの調製 ４−アミノ−２’−メチルスルホニル−［１，１’］ビフェニル（０．５０ｇ 、２．２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁して、４．４ｍＬの２Ｍトリ メチルアルミニウム／ヘプタン溶液を、シリンジを介してゆっくり添加した。こ の反応物を３０分間室温で攪拌し、次いで３−（３−シアノフェニル）−５−カ ルボメトキシイソオキサゾール（０．６２ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反 応混合物を室温でさらに１４時間攪拌した。アルミニウム試薬を、１ＮＨＣｌを 注意深く加えてｐＨ２にすることによって処理し、次いで１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂ で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水そして食塩水で洗浄してＭｇＳＯ₄で 乾燥し、溶媒をエバポレートした。所望する生成物を、３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキ サンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した後に得た(０．７４ｇ、 ７６％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）；８．３１（ｓ 、１Ｈ）；８．２１（ｄ、１Ｈ）；８．０９（ｓ、１Ｈ）；８．０７（ｄ、１Ｈ ）；７．７９（ｄ、１Ｈ）；７．６３（ｍ、４Ｈ）；７．４２（ｄ、２Ｈ）；７ ．３７（ｄ、１Ｈ）；２．７２（ｓ、３Ｈ）。 パートＦ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−メチルスルホニル−［ １， １’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオ ロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール(０．７４ｇ、１ ．７ｍｍｏｌ)を１０ｍＬのメタノールおよび４０ｍＬのクロロホルムに溶解し た。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを１．５時間に吹き込み、溶液 を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で 除去し、得られる固体を、０．６６ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムお よび２０ｍＬのメタノールに添加した。混合物を密封し、Ａｒ下で１４時間攪拌 した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆 相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．３３ｇ （４３％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９ （ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０７ （ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１８（ｔ、１Ｈ）；８．０６（ｄｔ、２Ｈ）；７．９ ２（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、５Ｈ）；７．３８（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｄ 、２Ｈ）；２．８０（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ：４６１．１２８４（Ｍ＋Ｈ）。 実施例４ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル）フェニル ピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオキサゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−５−メトキシメチル−４−カルボメト キシイソオキサゾールの調製 ４−メトキシアセト酢酸メチル（１．６ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を、メタノール 中の１２ｍＬの２Ｍナトリウムメトキシドに溶解した。３−シアノベンゼンヒド ロキシイミノイルクロリド（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのメタノール に溶解し、上記の塩基性溶液に５時間かけてシリンジポンプを介して加えた。こ の反応物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶液で処理した。混合物を３０ｍ ＬのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機抽出物を合わせ、１０ｍＬの水で３回洗浄し た。得られる溶液をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、次いで１０％Ｅｔ₂Ｏ ／ベンゼンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．１４ｇ（３８％ ）の白色固体を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９５（ｍ、１Ｈ）；７ ．９２（ｄｄ、１Ｈ）；７．９８（ｄｄ、１Ｈ）；７．６０（ｔ、１Ｈ）；４． ９１（ｓ、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．５４（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ．２−アミノ−５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルピリ ジンの調製 １．５５ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−ブロモピリジンおよび２． ３ｇ（９．０ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−ブチルアミノスルホニル）フェニルホウ酸 、０．５２ｇのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(０． ４５ｍｍｏｌ)、０．１５ｇの臭化テトラブチルアンモニウム(０．４５ｍｍｏｌ )、ならびに９ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液の混合物を、８０ｍＬのベンゼ ンとともに、Ａｒ下で５時間還流した。冷却後、この混合物を２５ｍＬの塩化メ チレンおよび２５ｍＬの水で希釈した。２つの相を分離し、有機層を水で洗浄し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥して、真空下で濃縮した。得られる濃厚なオイルを、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．３４ ｇ（４９％）の上記アニリンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．１８（ ｄ、１Ｈ）；８．０７（ｍ、１Ｈ）；７．７０（ｄｄ、１Ｈ）；７．５８（ｄｔ 、１Ｈ）；７．４８（ｄｔ、１Ｈ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；６．５６（ｄ、１ Ｈ）；４．６２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；３．８８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；１．０６（ ｓ、９Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［５−（２−ｔ−ブチルアミノス ルホニル）フェニルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメ チル）イソオキサゾールの調製 ３−（３−シアノフェニル）−５−メトキシメチル−４−カルボメトキシイソ オキサゾール（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬ の水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添 加し、この反応物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下でエバポレートし、１ ００ｍＬの水を加えた。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機抽 出物を合わせ、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下でエバポレートして、０．８ｇ（７ ５％）の白色固体を得た。この粗製のカルボン酸（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ） を、ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１．２ｍＬの２．０Ｍ塩化オキサリルに溶解し、続いて０． １ｍＬのＤＭＦに溶解した。反応物を室温で２時間攪拌した。反応物を高真空下 で３０分間濃縮して、黄赤桃色の固体を得た。この粗製の酸塩化物を５ｍＬのＣ Ｈ₂Ｃｌ₂に溶解した。２−アミノ−５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル）フ ェニルピリジン(０．５１ｇ、１．８６ｍｍｏｌ)、続いてトリエチルアミン（０ ．６５ｍＬ、４．６５ｍｍｏｌ）を、上記の粗製の酸塩化物溶液に加えた。反応 混合物を室温で１４時間攪拌した。溶液を５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈して、２ ５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液、２５ｍＬの１ＭＨＣｌ、次に２５ｍＬの食塩 水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮し、２０％ＥｔＯＡ ｃ／ベンゼンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、０．１０ｇ（１２ ％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１０．０７（ｂｒ ｓ、１Ｈ）；８．４０（ｄ、１Ｈ）；８．３０（ｄ、１Ｈ）；８．１８（ｄｄ 、１Ｈ）；８．０９（ｍ、１Ｈ）；８．０２（ｄｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｄ、 １Ｈ）；７．７９（ｄｔ、１Ｈ）；７．６０（ｍ、３Ｈ）；７．２８（ｄｄ、１ Ｈ）；４．８９（ｓ、２Ｈ）；３．７１（ｓ、３Ｈ）；１．０７（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル ）フェニルピリド−２−イル］アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イ ソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［５−（２−ｔ−ブチルアミノスルホニル ）フェニルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イ ソオキサゾール（０．１０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、１ｍＬのメタノールおよ び４ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガ スを２．５時間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４ 時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を、０．０７ｇ（０．９０ ｍ ｍｏｌ）の炭酸アンモニウムおよび１０ｍＬのメタノールに加えた。混合物を密 封し、Ａｒ下で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミ ジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで 溶離して精製し、０．３３ｇ（４３％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ｓ、１Ｈ）；９．６７（ｓ、１Ｈ）；９．４１ （ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１８（ｔ、１Ｈ）；８ ．０６（ｄｔ、２Ｈ）；７．９２（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｍ、５Ｈ）；７．３ ８（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｄ、２Ｈ）；２．８０（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ：５ ０７．１４５８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例５ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフルオロ 酢酸塩 パートＡ．２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸の調製 ＴＨＦ２５０ｍＬ中の１−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン５８ ．８ｇ（０．２６１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、ヘキサン中の２．５Ｍｎ− ブチルリチウム１１０ｍＬ（０．２７５ｍｍｏｌ）を３５分かけて、温度を０〜 ５℃の間に保ちながら加えた。この反応混合物を１０℃に加熱した。トリイソプ ロピルホウ酸塩（９５ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を、温度を３５℃未満に保ち ながら加えた。１時間後、反応混合物を冷却し、１ＮＨＣｌ（４２５ｍＬ）を加 え、混合物を一晩攪拌した。混合物を１００ｍＬのエーテルで３回抽出し、有機 抽出物を合わせ、１００ｍＬの１ＮＮａＯＨで３回抽出した。水性抽出物を、６ ＮＨＣｌでｐＨ１の酸性にし、次いで１００ｍＬのエーテルで３回抽出した。エ ーテル抽出物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒を真空下でエバポレートして、 ４６．１ｇ（９３％）の所望する化合物を淡黄色のオイルとして得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．７７（ｄ、１Ｈ）；７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．５ ６（ｍ、２Ｈ）；４．８７（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 パートＢ．４−アミノ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’］ビフェニルの 調製 ３．４４ｇ（２０ｍｍｏｌ）の４−ブロモアニリンおよび３．８０ｇ（２０ｍ ｍｏｌ）の２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸、１．１６ｇのテトラキ ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）(１ｍｍｏｌ)、０．３２ｇの臭 化テトラブチルアンモニウム(１ｍｍｏｌ)、ならびに２０ｍＬの２Ｍ炭酸ナトリ ウム水溶液の混合物を、１８０ｍＬのベンゼンとともに、Ｎ₂下で１４時間還流 した。冷却後、混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。２つの相を分離し、 有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られる濃厚な オイルを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処 理して、２．０９ｇ（４４％）の上記アニリンを得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δ：７．７２（ｄ、１Ｈ）；７．５３（ｔ、１Ｈ）；７．４１（ｔ、１Ｈ）； ７．３２（ｄ、１Ｈ）；７．１３（ｄ、２Ｈ）；６．７３（ｄ、２Ｈ）；３．７ ４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールの調 製 ４−アミノ−２’−トリフルオロメチル−［１，１’］ビフェニル（０．２４ ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を５ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、２．５ｍＬの２Ｍトリメ チルアルミニウム／ヘプタン溶液を、シリンジを介してゆっくり添加した。反応 物を３０分間室温で攪拌し、次いで４−カルボメトキシ−３−（３−シアノフェ ニル）イソオキサゾール（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応 混合物を室温でさらに１４時間攪拌した。アルミニウム試薬を、１ＮＨＣｌを注 意深く加えてｐＨ２にすることによってクエンチし、次いで１０ｍＬのＣＨ₂Ｃ ｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水で洗浄し次いで食塩水で洗浄し、 ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして溶媒をエバポレートした。所望する生成物を、２０ ％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルでクロマトグラフィー処理した後に 得た(０．３５ｇ、８０％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０２（ｓ、１Ｈ ）； ８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；７．８３（ｄ、１Ｈ）；７．７ ６（ｄ、１Ｈ）；７．６７（ｔ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、１Ｈ）；７．４８（ｍ 、３Ｈ）；７．３４（ｍ、３Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールト リフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（０．３３ｇ 、０．７６ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノールおよび３ｍＬのクロロホルムに溶解 した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを０．５時間吹き込み、溶液 を飽和させた。この混合物を密封し、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で 除去し、得られる固体を、０．２５ｇ（２．６ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムお よび２ｍＬのメタノールに添加した。混合物を密封し、Ａｒ下で１４時間攪拌し た。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相 ）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．１１ｇ（ ３２％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６８（ ｓ、１Ｈ）；９．６８（ｓ、１Ｈ）；９．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０６（ ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．２０（ｍ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、１Ｈ）；７．９３（ ｄ、１Ｈ）；７．７５（ｍ、５Ｈ）；７．６０（ｄ、１Ｈ）；７．３８（ｍ、１ Ｈ）；７．３１（ｄ、２Ｈ）。ＨＲＭＳ：４５１．１３９９（Ｍ＋Ｈ）。 実施例６ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチル）イ ソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）アクリル酸エチルの調製 Ｄｉａｚａｌｄ（登録商標）(１４．５５ｇ、６７．９ｍｍｏｌ)を１３０ｍＬ のＥｔ₂Ｏおよび３０ｍＬの９５％ＥｔＯＨに溶解した。水酸化カリウム（１２ ．３７ｇ、２２０ｍｍｏｌ）を２３ｍＬの水に溶解し、滴下ロートを介して、６ ５℃に加熱した上記のエタノール溶液にゆっくり添加した。ジアゾメタンを含有 するエーテル留出物を、４，４，４−トリフルオロアセト酢酸エチル（１０．０ ｇ、５４．３ｍｍｏｌ）中に凝縮する。過剰のジアゾメタンを、１滴の酢酸を添 加して分解した。エーテル溶液を４５０ｔｏｒｒで３０分間エバポレートした。 粗製のエノールエーテル（１０．７ｇ、１００％）を、精製することなく、使用 した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：５．７８（ｓ、１Ｈ）；４．２２（ｑ、 ２Ｈ）；４．０４（ｓ、３Ｈ）；１．３２（ｔ、３Ｈ）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−４−カ ルボメトキシイソオキサゾールの調製 トリブチルアミン（１２．６ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、２時間かけて、ＣＨ₂ Ｃｌ₂４９ｍＬおよびＤＭＳＯ１ｍＬ中の３−シアノベンゼンヒドロキシイミノ イルクロリド９．８１ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−３−（トリ フルオロメチル）アクリル酸エチル１０．７６ｇ（５４．３ｍｍｏｌ）の溶液に Ｎ₂下で滴下して加える。この反応混合物を１００ｍＬの水で希釈し、有機層を 分離する。水溶液を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機抽出物を合わ せＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮した。得られる濃厚なオイルを、３０％Ｅ ｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．６０ｇ （１０％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．０５（ ｍ、１Ｈ）；７．９６（ｄｔ、１Ｈ）；７．８４（ｄｔ、１Ｈ）；７．６３（ｔ 、１Ｈ）；４．３７（ｑ、２Ｈ）；１．３３（ｔ、３Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリ フルオロメチル）イソオキサゾールの調製 ２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−４−アミノ−［１，１’］ビフェニル（ ０．３９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を４ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂に懸濁し、１．９ｍＬの２ Ｍト リメチルアルミニウム／ヘプタン溶液を、シリンジを介してゆっくり添加した。 反応物を３０分間室温で攪拌し、次いで３−（３−シアノフェニル）−５−（ト リフルオロメチル）−４−カルボメトキシイソオキサゾール（０．４０ｇ、１． ３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を室温でさらに１４時間攪拌した。ア ルミニウム試薬を、１ＮＨＣｌを注意深く加えてｐＨ２にすることによってクエ ンチし、次いで２０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機抽出物を合わせ、水 そして食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、溶媒をエバポレートした。所望す る生成物を、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでシリカゲルクロマトグラフィー処理 の後に得た(０．３１ｇ、４３％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．７４（ｂ ｒ ｓ、１Ｈ）；８．１１（ｄ、１Ｈ）；８．０５（ｍ、１Ｈ）；８．０２（ｄ 、１Ｈ）；７．７６（ｄ、１Ｈ）；７．５５（ｍ、５Ｈ）；７．３７（ｄ、２Ｈ ）；７．２８（ｄ、１Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［２’−アミノスルホニル−［ １，１’］−ビフェン−４−イル］アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメ チル）イソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチ ル）イソオキサゾール（０．３０ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を１ｍＬのメタノール および３ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣ ｌガスを０．５時間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室温で １４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を０．２５ｇ（２．６ ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムおよび２ｍＬのメタノールに加えた。混合物を密 封し、Ａｒ下で１４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンズアミ ジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで 溶離して精製し、０．１１ｇ（３６％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）δ：１１．１７（ｓ、１Ｈ）；９．４６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９ ．０９（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．１９（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｍ、３Ｈ）；７ ．８４（ｔ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ）；７．５５（ｄ、２Ｈ）；７．３７ （ｄ、２Ｈ）；７． ２６（ｍ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ：５８６．１７４３（Ｍ＋Ｈ）。 実施例７および実施例８ ２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール トリフルオロ酢酸塩（実施例７）および２−アミノ−４−（３−アミジノフェニ ル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例８） パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプロピオン酸メチルの 調製 １００ｍＬのテトラヒドロフラン中の活性化亜鉛粉末（４．３ｇ、６５．４ｍ ｍｏｌ）の懸濁液に、数滴のジブロモエタンを加えた。得られる混合物を６５℃ に加熱して５分間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。この溶液に、ブロモ酢酸メ チル（５．０ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）および３−シアノベンズアルデヒド（４． ３ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を６５℃に加熱して２時間攪 拌した。反応物を２５℃に冷却し、次いで１０％塩酸で処理し、セライトを通し て濾過した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸および飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄した。このような洗浄サイクルを、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液の添加 した際に白色沈澱物が観測されなくなるまで繰り返した。次いで、有機物を食塩 水で洗浄して乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュクロ マトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離）によって精製して 、４．５ｇ（６７％）の表題化合物をオイルとして得た。ＭＳ(ＮＨ₃−ＤＣＩ) ：２２３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸メチルの調製 ３０ｍＬの塩化メチレン中の３−（３−シアノフェニル）−３−ヒドロキシプ ロピオン酸メチル（２．２２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化二酸化マ ンガン（４．７ｇ、５４．０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時 間攪拌した。反応混合物を、セライト層を通して濾過し、真空下で濃縮した。残 渣をフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離 ）によって精製して、０．９ｇ（４１％）の表題の化合物を、０．８ｇ（３６％ ）の回収された出発物質とともに得た。表題化合物のＭＳ(Ｈ₂Ｏ ＧＣ−ＭＳ) ：２０４（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸 メチルの調製 ２０ｍＬの四塩化炭素中の３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオ ン酸メチル（０．９１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、Ｎ−ブロモス クシンイミド（０．８０ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を２５ ℃に加熱して２時間攪拌した。不溶性のスクシンイミドを濾過して除去し、溶液 を真空下で濃縮して、オイル（１．２ｇ、９５％）を得た。これは十分に純粋で 、精製することなく使用することができた。ＭＳ(Ｈ₂Ｏ ＧＣ−ＭＳ)：２８２ ／２８４（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−アセチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメト キシチアゾールの調製 ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル） −３−オキソプロピオン酸メチル（１．２５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１ −アセチルチオ尿素（０．５２ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液 を６５℃で３時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチ ルに溶解し、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥 （ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルを用い て粉末状にし、表題の化合物が白色固体として残った(０．４ｇ、３０％)。ＭＳ (ＥＳＩ)：３０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＥ．２−アセチルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’− ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミ ノ カルボニル］チアゾールの調製 ５ｍＬの塩化メチレン中の（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル）アミン（０．２７ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）の溶 液に、２５℃で、トリメチルアルミニウム（２Ｍのトルエン溶液の１．７６ｍＬ 、３．５２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られる溶液を、気体発生が観測され なくなるまで（約１５分間）攪拌した。この溶液に、塩化メチレン中の２−アセ チルアミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチアゾール（０ ．１２ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を溶液として添加した。得られる溶液を４０℃で ２時間攪拌し、次いで２５℃に冷却して、飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を添加してクエ ンチした。酢酸エチルで希釈した後、有機層を、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃ 水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮した。残渣 をフラッシュクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／酢酸エチルによって溶離） によって精製して、０．１５ｇ（６５％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ (ＥＳＩ)：５７４（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＦ．２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例７）および２−アミノ−４−（３−アミ ジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例８） ５０ｍＬの無水メタノール中の２−アセチルアミノ−４−（３−シアノフェニ ル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．１５ｇ．０．２６ｍｍｏ ｌ）の溶液に０℃において、無水ＨＣｌ（ｇ）をこの溶液が飽和するまで吹き込 んだ。この溶液はきつく栓をして、０℃で１６時間放置した。溶液を真空下で濃 縮し、次いで１０ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いで炭酸アンモニウム（０ ．１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２５℃で１６時間攪拌し た。次いで、反応混合物を真空下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム 、０．５％ＴＦＡを含むＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配による溶離）によって精製し、２ −アセ チルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩（実施例７）を主生成物として得た(０．５０ｇ、３０％)。ＭＳ(Ｅ ＳＩ)：５３５（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２−アミノ−４−（３−アミジノフェニ ル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例８）を副生成物として 単離した(０．１０ｇ、６％)。ＭＳ(ＥＳＩ)：４９３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例９ ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩 パートＡ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチア ゾールの調製 １０ｍＬのテトラヒドロフラン中の実施例１、パートＣの２−ブロモ−３−( ３−シアノフェニル)−３−オキソプロピオン酸メチル（０．５０ｇ、１．７７ ｍｍｏｌ）の溶液に、チオアセトアミド（０．１４ｇ、１．７７ｍｍｏｌ）を添 加した。得られる溶液を６５℃で４時間攪拌し、次いで２５℃に冷却した。この 混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩 水で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。エーテル を用いて粉末状にし、０．１４ｇ（３１％）の表題化合物が固体として残った。 ＭＳ(ＮＨ₃−ＣＩ)：２５９（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例１、パートＥの手順に従って、２−メチル−４−（３−シアノフェニル ）−５−カルボメトキシチアゾール（０．０８ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、０． ０ ８５ｇ（５２％）の表題化合物（固体）に変換した。ＭＳ(ＥＳＩ)：５３１．３ （Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩の調製 ５ｍＬのトリフルオロ酢酸中の２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５ −［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４ −イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．０８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の 溶液を、７０℃で、気体発生が観測されなくなるまで（約１５分間）攪拌し、次 いで室温に冷却し、真空下で濃縮した。粗製の残渣を４０ｍＬの無水メタノール に溶解し、０℃に冷却した。無水ＨＣｌガスを、飽和するまで（約３０分間）吹 き込んだ。次いでフラスコに栓をして、０℃で１６時間放置した。この反応混合 物を真空下で濃縮し、１０ｍＬの無水メタノールに溶解し、次いで炭酸アンモニ ウム（０．０９ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を加えて、この混合物を２５℃で２４時 間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、調製用ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相カラム 、０．５％ＴＦＡを伴うＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ勾配による溶離）によって精製し、６ ５ｍｇ（６８％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９２．３（ Ｎ＋Ｈ）＋。 実施例１０ ５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール パートＡ．５−（３−シアノフェニル）−４−カルボメチルオキサゾールの調製 表題化合物を、Ｓｕｚｕｋｉ他（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ.、２巻、２３７頁、１９ ７２年）の一般的な方法に従い、５０％の収率で、無水ＴＨＦ中の３−シアノベ ンゾイルクロリド、イソシアノ酢酸メチル、およびトリエチルアミンの縮合によ り調製した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．４２〜８．４０（ｄ、１Ｈ）、 ７． ９９（ｓ、１Ｈ）、９．７７〜７．７５（ｄ、１Ｈ）、７．６３（ｔ、１Ｈ）、 ３．９９（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ；アンモニア質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度 ）２４６（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺、１００）、２２９（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ．５−（３−シアノフェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸の調製 次いで、パートＡの生成物を水性ＴＨＦ中で標準的なＬｉＯＨ加水分解を行う ことによって、純粋なオキサゾールカルボン酸を定量的な収率で得た。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．５６〜８．３４（ｄ、１Ｈ）、８．５１（ｓ、１Ｈ ）、８．０３（ｓ、１Ｈ）、７．７７〜７．７６（ｄ、１Ｈ）、７．６７〜７． ６２（ｔ、１Ｈ）ｐｐｍ；アンモニア質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）２ ３２（Ｍ＋ＮＨ₄ ⁺、１００）ｐｐｍ。 パートＣ．５−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール の調製 次に、パートＢで得られた酸を、上記の２’−ｔｅｒｔ−ブチルスルホニンア ミド−ビフェニルアニリン酸クロリドに結合した(６０％収率)。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＣＤＣｌ₃）δ：９．２４（ｓ、１Ｈ）、８．７１（ｓ、１Ｈ）、８．６７（ｓ 、１Ｈ）、８．１９〜８．１６（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３ 〜７．８０（ｄ、２Ｈ）、７．７６（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、１Ｈ）、７． ３５〜７．３２（ｍ、１Ｈ）、３．６２（ｓ、１Ｈ）、１．０３（ｓ、９Ｈ）ｐ ｐｍ；ＥＳＩ質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）４４５（Ｍ＋Ｈ、１００） 。 パートＤ．５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾールの調製 パートＣで得られた化合物を、以前に概略を示したＰｉｎｎｅｒアミジン反応 シーケンスに供し、表題のベンザミジン化合物を４０％の収率で得た。無色の結 晶を凍結乾燥後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．４９（ｓ、１ Ｈ）、９．４５（ｂｓ、２Ｈ）、９．１２（ｂｓ、２Ｈ）、８．８５（ｓ、１Ｈ ）、 ８．６１（ｓ、１Ｈ）、８．５４〜８．５１（ｄ、１Ｈ）、８．０５（ｄ、１Ｈ ）、７．９１〜７．７７（ｍ、４Ｈ）、７．６５〜７．５４（ｍ、２Ｈ）、７． ４０〜７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、１Ｈ）、７．２７（ｓ、２Ｈ）ｐ ｐｍ；ＥＳＩ質量スペクトル分析ｍ／ｚ（相対強度）４６２（Ｍ＋Ｈ、１００） ；高分解能質量スペクトル分析 計算値（Ｃ₂₃Ｈ₂₀Ｎ₅ＳＯ₄）：４６２．１２３ ６０１、実測値：４６２．１２４３３４。 実施例１１ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリ フルオロ酢酸塩 ４−（Ｎ−［２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル］ アミノカルボニル）−３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール（０．５３ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、１０ｍＬのメタノールおよび３０ｍＬのクロロホルム に溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、ＨＣｌガスを３０分間吹き込み、 溶液を飽和させた。この混合物を密封して、室温で１４時間攪拌した。溶媒を真 空下で除去し、得られる固体を次の工程で使用した。 上記の生成イミデートを、０．５ｇ（５．２ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウムお よび２０ｍＬのメタノールと合わせた。この混合物をＮ₂下で１４時間攪拌した 。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンザミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相）に よりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．０９ｇ（１６ ％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６９（ｓ、 １Ｈ）；９．７０（ｓ、１Ｈ）；９．４３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０５（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．０５（ｄ、１Ｈ）；８．００（ｄ、１Ｈ）；７．９２（ｄ、 １Ｈ）；７．７４（ｔ、１Ｈ）；７．６７（ｄ、２Ｈ）；７．５９（ｔ、１Ｈ） ；７．５２（ｔ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、２Ｈ）；７．２６（ｍ、１Ｈ）；０． ９８（ｓ、９Ｈ）。ＨＲＭＳ：５１７．１７６８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１２ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオ キサゾールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾ ール４−カルボン酸塩の調製 ４−メトキシアセト酢酸メチル（１．６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を、１２． ２ｍＬ（２４．４ｍｍｏｌ）の０．５ＭＮａＯＭｅ／メタノール溶液に添加した 。２０ｍＬのメタノール中の３−シアノベンゼンヒドロキシイミノイルクロリド （２．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ゆっくりと１２時間かけてシリンジ ポンプにより添加した。この反応混合物を２０ｍＬの飽和塩化アンモニウム水溶 液で希釈し、有機層を分離した。水溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出した 。有機抽出を合わせ１０ｍＬの水で３回洗浄し、次いで有機抽出物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、真空下で濃縮した。得られる濃密なオイル（３．１ｇ）を、１０％Ｅ ｔ₂Ｏ／ベンゼンを用いてシリカでクロマトグラフィー処理して、１．１４ｇ（ ３８％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．９８（ｍ 、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．７９（ｄｄ、Ｊ ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；４．９１（ｓ 、２Ｈ）；３．８３（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ ）ｍ／ｚ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾ ール４−カルボン酸の調製 ３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール４− カルボン酸塩（１．１２ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を、３ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬ の水に溶解した。水酸化リチウム一水和物（０．２０ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添 加して、この混合物を２４時間、Ｎ₂下で攪拌した。溶媒を真空下で除去し、１ ００ｍＬの水で再度溶解した。得られる溶液を３０ｍＬのＥｔＯＡｃで２回抽出 し、次いで１ＮＨＣｌでｐＨ３の酸性にした。この酸性溶液を３０ｍＬのＥｔＯ Ａｃで３回抽出し、有機物を合わせＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、所 望する白色固体を得た(０．８０ｇ、７５％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７ ．９８（ｍ、１Ｈ）；７．９１（ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．７９ （ｄｄ、Ｊ＝８．１、２．９、１Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；４ ．８９（ｓ、２Ｈ）；３．５３（ｓ、３Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メト キシメチル）イソオキサゾールの調製 塩化オキサリル（２．０ＭのＣＨ₂Ｃｌ₂溶液１．１５ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ） および３−（３−シアノフェニル）−５−（メトキシメチル）イソオキサゾール ４−カルボン酸（０．４０ｇ、１．５５ｍｍｏｌ）を、室温で、Ｎ₂下で１時間 攪拌した。過剰の塩化オキサリルを真空下で除去した。固体を１５ｍＬのＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解して、０．５８ｇ（１．９ｍｍｏｌ）の２’−ｔ−ブチルアミノス ルホニル−４−アミノ−［１，１’］−ビフェニルおよび０．６５ｍＬ（４．７ ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。１２時間後、この反応混合物を１０ ｍＬの水で希釈し、有機層を分離した。水溶液を１０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽 出し、有機抽出物を合わせ、以下の溶液の各１０ｍＬで洗浄した：飽和ＮａＨＣ Ｏ₃水溶液、１Ｍ塩酸および飽和食塩水。有機抽出物をＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空 下で濃縮して、０．６３ｇの橙色がかった茶色の固体を得た。この固体を、１０ ％ＥｔＯＡｃ／ベンゼンによってシリカでクロマトグラフィー処理して、０．６ ３ｇ（７４％）の所望する生成物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．５ ０（ｓ、１Ｈ）；８．１６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；８．１１（ｓ、１Ｈ）； ８．０４（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；７．７８（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；７． ６６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７．６０（ｍ、１Ｈ）；７．５６（ｍ、２Ｈ） ；７．５０（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７．２９（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）；４ ．８９（ｓ、２Ｈ）；３．６７（ｓ、３Ｈ）；１．０３（ｓ、９Ｈ）。 パートＤ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル− ［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イ ソオキサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル− ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチ ル）イソオキサゾール（０．６２ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を、７ｍＬのメタノー ルおよび２０ｍＬのクロロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却し、 ＨＣｌガスを１．５時間吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封し、室 温で１４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去し、得られる固体を次の工程で使用 した。 上記の生成イミデートを、０．４４ｇ（５．７ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウム および２０ｍＬのメタノールと合わせた。この混合物をＮ₂下で１４時間攪拌し た。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンザミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相） によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．３７ｇ（６ ５％）の所望する塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６３（ｓ 、１Ｈ）；９．４２（ｓ、１Ｈ）；９．０３（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；９．０５（ｂ ｒ ｓ、２Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；８．００（ｍ、１Ｈ）；７．９８（ｍ 、１Ｈ）；７．９０（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）；７．７６（ｔ、Ｊ＝８．１、１ Ｈ）、７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．１、２Ｈ）；７．２８（ ｍ、１Ｈ）；４．７７（ｓ、２Ｈ）；３．３４（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ：５０６ ．１４８７（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１３ ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフ ルオロ酢酸塩 パートＡ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［４−ブロモフェニ ルアミノカルボニル］チアゾールの調製 ２５ｍＬの塩化メチレン中の４−ブロモアニリン（０．２１ｇ、１．２ｍｍｏ ｌ）の溶液に、室温で、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍのトルエン溶液の１ ．０２ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。ガス発生が止むまで、この 反 応物を攪拌し、次いで実施例３、パートＡの２−メチル−４−（３−シアノフェ ニル）−５−カルボメトキシチアゾール（０．２６ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を１ ０ｍＬの塩化メチレン溶液で添加した。得られる溶液を４０℃で１６時間攪拌し 、次いで２５℃に冷却した。この混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液でクエンチし、 酢酸エチルで希釈し、水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して真空下 で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチ ルを用いて溶離）によって精製して、０．１８ｇ（４４％）の表題化合物を固体 として得た。ＭＳ(ＥＳＩ)：３９８．０／４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−トリフル オロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルの調製 ２５ｍＬのベンゼン中の２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［４ −ブロモフェニルアミノカルボニル］チアゾール（０．１７５ｇ、０．４４ｍｍ ｏｌ）の溶液に、２−（トリフルオロメチル）フェニルホウ酸(０．１１８ｇ、 ０．６２ｍｍｏｌ)；臭化テトラブチルアンモニウム(０．００６ｇ、０．０２ｍ ｍｏｌ)；炭酸ナトリウム（０．１４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）および１．２ｍＬの Ｈ₂Ｏを加えた。この混合物に窒素を流して脱気し、次いでテトラキス（トリフ ェニルホスフィン）パラジウム（０．０２ｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、反 応混合物を８０℃で１６時間攪拌した。この混合物を室温に冷却し、次いで酢酸 エチルで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃 縮して、精製せずに使用するのに十分に純粋である０．１６６ｇ（８３％）の表 題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフ ルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例７、パートＦに記載の手順に従って、２−メチル−４−（３−シアノフ ェニル）−５−［(２’−トリフルオロメチル−［１，１’］−ビフェン−４− イル) アミノカルボニル］チアゾール（０．１６６ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を変換して 、４５ｍｇ（２１％）の表題化合物を白色固体としてＨＰＬＣ精製後に得た。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）４８１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１４ ２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフ ルオロ酢酸塩 パートＡ．２−フェニル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチ アゾールの調製 ２０ｍＬの無水エタノール中の実施例７、パートＣの２−ブロモ−３−（３− シアノフェニル）−３−オキシプロピオン酸メチル（０．５１ｇ、１．８ｍｍｏ ｌ）の溶液に、チオベンザミド（０．２５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得 られる混合物を８０℃で２４時間攪拌した。この反応物を冷却し、次いで濾過し た。固体をエタノールで洗浄し、真空下で乾燥して、０．５３ｇ（９１％）の表 題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）３２１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−フェニル−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒ ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカル ボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−フェニル−４−（３−シアノフェニ ル）−５−カルボメトキシチアゾール（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を変換 して、０．５３ｇ（９５％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５ ９３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−フェニル−４−（３−シアノフェニ ル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．５３ｇ、０．９０ｍｍｏ ｌ）を変換して、６１ｍｇ（１０％）の表題化合物を白色粉末としてＨＰＬＣ精 製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７７（ｓ、１Ｈ）、９． ４０（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．２８ （ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．０８（ｍ、３Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８Ｈｚ）、７．８１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．６１〜７．５２（ｍ、７Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、５Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１５ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール トリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−フルオロ−２’−メチルチオ−［１，１’］−ビフェニルアミン の調製 ２−メチルチオフェニルホウ酸(２．０７ｇ、１２．３ｍｍｏｌ)；４−ブロモ −２−フルオロアニリン(１．０６ｇ、５．６ｍｍｏｌ)；Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液(１ ２．５ｍｌ、２Ｍ、２５ｍｍｏｌ)；および臭化テトラｎ−ブチルアンモニウム （９０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のベンゼン溶液（１００ｍＬ）を、真空およびＡ ｒでパージした。ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）塩化物（ １９５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応物を１０時間還流した。冷却 後、反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、層を分離し、有機層をＮａ₂ＳＯ₄で 乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の生成物をシリカゲルでクロマトグラ フィー処理（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所望の生成物を得た(１．０ ５ｇ、８１％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：７．２９（ｍ、２Ｈ）；７．１ ８（ｍ、２Ｈ）；７．０９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝１１．７、Ｊ’＝１．８）；７． ０１（ｄｄ、 １Ｈ、Ｊ＝８．０、Ｊ’＝１．４）；６．８２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝９．２）；３． ７９（ｂｓ、２Ｈ）；２．３８（ｓ、３Ｈ）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチル チオ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ルの調製 トリメチルアルミニウム（１．３ｍＬ、２Ｍヘプタン溶液、２．６ｍｍｏｌ） を、４−アミノ−３−フルオロ−２’−メチルチオ−［１，１’］−ビフェニル （３０９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（７ｍＬ）に加え、室温で２ ５分間攪拌した。次いで、３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール４−カ ルボン酸イソオキサゾールメチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、４８ 時間攪拌した。トリメチルアルミニウム（１．３ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）および ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）をさらに加えた。その３日後、この反応物を１ＮＨＣｌで 注意深くクエンチして、ＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層をさらにＨ₂Ｏおよび食 塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の生成物 をシリカゲルでクロマトグラフィー処理（２０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、 続いて２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃）して、所望の生成物を得た(０．５０ｇ、８９ ％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、４００ＭＨｚ）δ：９．０７（ｓ、１Ｈ）；８ ．３４（ｂｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．３）；８．１３（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．２）；８． ０４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、Ｊ’＝１．２）；７．８４（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝ ７．８、Ｊ’＝１．４）；７．６７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．５７（ｂｓ 、１Ｈ）；７．３５（ｍ、１Ｈ）；７．２８（ｍ、１Ｈ）；７．１９（ｍ、４Ｈ ）；２．３８（ｓ、１Ｈ）。 パートＣ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチル スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキ サゾールの調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルチオ−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（０． ４７ ｇ、１．１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５０ｍＬ）に、ｍ−ＣＰＢＡ（３５ １ｍｇ、５７〜８６％、最大１．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温 で、Ａｒ下で２２時間攪拌した。ｍ−ＣＰＢＡ（９４ｍｇの５０〜６０％物およ び３４８ｍｇの５７〜８６％物、最大２．１ｍｍｏｌ）をさらに加えて４時間攪 拌した。この反応物を飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液および飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で抽 出し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の生成物をシリカ ゲルでクロマトグラフィー処理（３０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、所 望のスルホンを得た(４４７ｍｇ、８８％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９． １０（ｓ、１Ｈ）；８．４１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．４）；８．２２（ｄｄ、１Ｈ 、Ｊ＝７．７、Ｊ’＝１．５）；８．１２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１．５）；８．０５ （ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１、Ｊ’＝１．５）；７．８６（ｄｔ、１Ｈ、Ｊ＝７． ７、Ｊ’＝１．５）；７．６４（ｍ、４Ｈ）；７．２８（ｍ、３Ｈ）；２．７３ （ｓ、３Ｈ）。 パートＣ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチ ルスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオ キサゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 固体の３−（３−シアノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサ ゾール（４２３ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に懸濁し、 ０℃に冷却した。濃Ｈ₂ＳＯ₄（９０ｍＬ）を固体ＮａＣｌ（３６０ｇ）に１時間 かけて添加することによって、ＨＣｌ（ｇ）を発生させた。このＨＣｌ（ｇ）を 、その反応を通してさらに９０分間吹き込んだ。９０分間吹き込んだとき、発生 器および氷浴を除去した。この反応物をアルゴン下で２０時間攪拌し、エバポレ ートした。高真空下で数時間置いた後、反応物をメタノール（１５ｍＬ）に再度 溶解し、炭酸アンモニウム（４４０ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応 物を２２時間攪拌してエバポレートした。粗製の生成物をＣ−１８逆相カラムで の調製用ＨＰＬＣ（２０〜８０％ＭｅＣＮＨ₂Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）によって 精製して、白色固体を得た(０．１４ｇ、２６％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δ：１０．４７（ｓ、１Ｈ）；９．６８（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｓ、１．５ Ｈ）；９． ０１（ｓ、１．５Ｈ）；８．１６（ｓ、１Ｈ）；８．０６（ｍ、２Ｈ）；７．９ １（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．７２（ｍ、４Ｈ）；７．３７（ｍ、２Ｈ）； ７．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；２．９０（ｓ、３Ｈ）。ＨＲＭＳ 計算値 （Ｃ₂₄Ｈ₂₀ＦＮ₄Ｏ₄Ｓ）４７９．１１８９；実測値４７９．１１６９。 実施例１６ ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールトリフル オロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチ オ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール の調製 トリメチルアルミニウム（２．６ｍＬ、２．０Ｍヘプタン溶液、５．２ｍｍｏ ｌ）を、ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の４−アミノ−２’−トリフルオロメチルチオ −［１，１’］−ビフェニル（３６１ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）に加え、室温で８ 分間攪拌した。次いで、３−（３−シアノフェニル）イソオキサゾール４−カル ボン酸メチル（３００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）を加え、 ２日間攪拌した。トリメチルアルミニウム（６５０ｍＬ）をさらに加え、２０時 間さらに攪拌した後は、反応は認められなかった。この反応物を１ＭＨＣｌで注 意深くクエンチしてＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層を水および食塩水で再度抽出 し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の混合物をシリカゲ ルでクロマトグラフィー処理（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、黄色固体を 得た(５６５ｍｇ、９２％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０２（ｓ、１Ｈ ）；８．１７（ｓ、１Ｈ）；８．０９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．８２（ｔ 、２Ｈ、Ｊ＝８．１）；７．６６（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．７）；７．５３（ｍ、４ Ｈ）；７．４２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７．７）；７．３２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．４） 。 パートＢ．３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチル チ オ−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール の調製 ３−（３−シアノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（１３７ ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（１０ｍＬ）を０℃に冷却した。濃 Ｈ₂ＳＯ₄（６０ｍＬ）を固体ＮａＣｌ（２４０ｇ）に１時間かけてゆっくり添加 することによって、ＨＣｌを発生させた。このように発生させたＨＣｌを反応混 合物に２時間にわたって吹き込んだ。発生器および氷浴を取り除き、反応物をＡ ｒ下で１６時間攪拌した。この反応物をエバポレートし、高真空下にしばらく置 いて、メタノール（１０ｍＬ）に再度溶解した。炭酸アンモニウム（１３８ｍｇ 、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。１９時間攪拌した後、この反応物をエバポレート し、Ｃ−１８逆相カラムでの調製用ＨＰＬＣ(２０〜８０％ＭｅＣＮＨ₂Ｏ／０. ０５％ＴＦＡ)によって精製して、白色粉末を得た(８４ｍｇ、４８％)。¹Ｈ Ｎ ＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６６（ｓ、１Ｈ）；９．６６（ｓ、１Ｈ）； ９．４１（ｓ、２Ｈ）；８．９８（ｓ、２Ｈ）；８．１８（ｓ、１Ｈ）；８．０ ６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６）；７．９１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．５）；７．８２（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．９）；７．６８（ｍ、４Ｈ）；７．５０（ｍ、２Ｈ）；７． ３５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８．８）。¹⁹Ｆ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）−４２．４５ 、−７３．８６。ＨＲＭＳ 計算値（Ｃ₂₄Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₂Ｓ）４８３．１１０３ ；実測値４８３．１１０１。 実施例１７ ３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾールト リフルオロ酢酸塩 パートＡ．メチルＮ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビ フェン−４−イル）シアノアセトアミドの調製 ４−アミノ−２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェニル （２．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）に加え、室温で３ ０分間攪拌した。シアノ酢酸メチル（０．５８ｍＬ、６．６ｍｍｏｌ）のＣＨ₂ Ｃｌ₂溶液（５ｍＬ）を加え、１日中攪拌した。この反応物を１ＭＨＣｌで注意 深くクエンチしてＣＨ₂Ｃｌ₂に抽出した。有機層を水および食塩水で再度抽出し 、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、濾過してエバポレートした。粗製の混合物をシリカゲル でクロマトグラフィー処理（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、黄色固体を得 た(０．８１ｇ、３３％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：８．７４（ｓ、１Ｈ） ；８．１６（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．６４（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７ ．５８（ｄ、Ｊ＝７．３、１Ｈ）；７．６６（ｄ、Ｊ＝８．１、１Ｈ）；７．４ ６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）；７．３１（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；３．８９（ ｓ、１Ｈ）；３．６３（ｓ、２Ｈ）；１．０４（ｓ、９Ｈ）。ＭＳ（ＮＨ₃−Ｃ Ｉ）ｍ／ｚ ３８９（Ｍ＋ＮＨ₃）。 パートＢ．３−（３−シアノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサ ゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 メチルＮ−（２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル）シアノアセトアミド（０．８１ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）を、トリエチ ルアミン（０．３３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）中のエタノール２５ｍＬおよびＣＨ₂ Ｃｌ₂５ｍＬの溶液に加えた。１０ｍＬのエタノール中の３−シアノベンゼンヒ ドロキシイミノイルクロリド（０．３９ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液を１２時 間かけてゆっくりシリンジポンプにより加えた。この反応混合物を５０ｍＬのエ ーテルで希釈し、１０ｍＬの水で３回、そして１０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ₃水溶 液で２回洗浄し、次いでＭｇＳＯ₄で乾燥して真空下で濃縮した。得られる灰白 色の固体を、Ｃ−１８逆相カラムでの調製用ＨＰＬＣ（３０〜１００％ＭｅＣＮ Ｈ₂Ｏ／０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、白色粉末を得た(０．１０ｇ、８ ．３％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：９．０９（ｓ、１Ｈ）；８．０３（ｓ 、１Ｈ）；７．９９（ｄ、Ｊ＝６．２、１Ｈ）；７．９２（ｔ、Ｊ＝７．７、２ Ｈ）；７．７２（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；７．５９（ｔ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７． ５３（ｍ、 ２Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．４、２Ｈ ）；７．２５（ｍ、１Ｈ）；６．５１（ｓ、１Ｈ）；０．９７（ｓ、９Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＮＨ₃−ＣＩ）ｍ／ｚ ２７３．０（Ｍ＋Ｈ）。 パートＣ．３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキ サゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 ３−（３−シアノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール（ ０．１０ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール（１ｍＬ）および４ｍＬのクロ ロホルムに溶解した。この反応混合物を氷浴で冷却して、ＨＣｌガスを１０分間 吹き込み、溶液を飽和させた。この混合物を密封して室温で１４時間攪拌した。 溶媒を真空下で除去し、得られる固体を次の工程で使用した。 上記の生成イミデートを、０．０７ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）の炭酸アンモニウ ムおよび１０ｍＬのメタノールと合わせた。この混合物をＮ₂下で１４時間攪拌 した。溶媒を減圧下で除去した。粗製のベンザミジンを、ＨＰＬＣ（Ｃ１８逆相 ）によりＨ₂Ｏ／ＣＨ₃ＣＮ中の０．５％ＴＦＡで溶離して精製し、０．００６４ ｇ（７％）の所望の塩を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．３９（ｂ ｒｓ、２Ｈ）；９．１２（ｓ、１Ｈ）；８．９６（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；８．０６ （ｓ、１Ｈ）；７．９８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝７．８ 、１Ｈ）；７．８８（ｄ、Ｊ＝７．７、１Ｈ）；７．７４（ｂｒ ｓ、２Ｈ）； ７．７０（ｔ、Ｊ＝７．８、１Ｈ）；７．５４（ｍ、３Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ ＝８．８、２Ｈ、）；７．２６（ｄ、Ｊ＝８．８、２Ｈ）；７．２５（ｍ、１Ｈ ）；７．２１（ｂｒ ｓ、２Ｈ）；６．５１（ｓ、１Ｈ）。ＨＲＭＳ ｍ／ｚ ４７７．１３３８（Ｍ＋Ｈ）。 実施例１８ ２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの調製 ４０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物 １．２ｇ、ヘキサン洗浄、３０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジエチルカーボネー ト（３．７ｍＬ、３０．３ｍｍｏｌ）および３−アセチルベンゾニトリル（２． ２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁物を６５℃で１時間攪拌し、 次いで室温に冷却した。４０ｍＬの１０％塩酸を加え、この反応混合物を酢酸エ チルで希釈し、層を分離した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し 、真空下で濃縮して、精製せずに使用するのに十分に純粋な３．２ｇ（９６％） の表題化合物を得た。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ）ｍ／ｚ ２１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３−オキソプロピオン酸 エチルの調製 実施例７、パートＣの手順に従って、３−（３−シアノフェニル）−３−オキ ソプロピオン酸エチル（３．２ｇ、１４．７ｍｍｏｌ）を粗製の臭化物に変換し た。この粗製の臭化物を、フラッシュクロマトグラフィー処理（４：１ヘキサン ／酢酸エチルを用いて溶離）によって精製して、２．１ｇ（４８％）の表題化合 物を得た。ＭＳ（Ｈ₂Ｏ、ＧＣ／ＭＳ）２９６／２９８（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（フェニルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボ エトキシチアゾールの調製 ２０ｍＬの無水エタノール中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３ −オキソプロピオン酸エチル（０．６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ− フェニルチオ尿素（０．３１ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物 を８０℃で３時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレート した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄 し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／酢酸エチル を用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った(０．３５ｇ、４ ９％)。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ）ｍ／ｚ ３５０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−（フェニルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−（フェニルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．２９ｇ、０．８３ｍｍｏ ｌ）を変換して、０．３７ｇ（７４％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ ＥＳＩ）６０８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＥ．２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（フェニルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（３５０ｍｇ、０． ５８ｍｍｏｌ）を変換して、５０ｍｇ（１２％）の表題化合物を灰白色の固体と してＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７０（ｓ 、１Ｈ）；１０．２５（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、９． ０２（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．１９（ｍ、１Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝７．７Ｈｚ）、８．０３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．７３〜７．５ ４（ｍ、８Ｈ）、７．４１〜７．２７（ｍ、８Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５６９．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例１９ ２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボ エトキシチアゾールの調製 ２０ｍＬの無水エタノール中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）−３ −オキソプロピオン酸エチル（０．６０ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ− ベンジルフェニルチオ尿素（０．３４ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。得られ る混合物を８０℃で３時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバ ポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩 水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／ 酢酸エチルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った(０． ３６ｇ、４９％)。ＭＳ（ＥＳＩ）３６４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．２７ｇ、０．７４ｍｍｏ ｌ）を変換して、０．３０ｇ（６５％）の表題化合物を黄色がかった固体として 得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（ベンジルアミノ）−４−（３−シ アノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（２６０ｍｇ、０． ４２ｍｍｏｌ）を変換して、９５ｍｇ（３３％）の表題化合物を灰白色の固体と してＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．９７（ｓ、 １Ｈ）；９．３６（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ ）、８．７８（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）、８．０９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ ）、８．０２（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．８、１．６Ｈｚ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝７．８Ｈｚ）、７．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６６〜７．２ ５（ｍ、１５Ｈ）、４． ５８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝５．９Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例２０および実施例２１ ２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２０）および２−（メチルアミノ）−４−（３− カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２１） パートＡ．２−（メチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエ トキシチアゾールの調製 ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル） −３−オキソプロピオン酸エチル（０．６５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ −メチルチオ尿素（０．２０ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を ６５℃で１６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレート した。残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た。ヘキサン／酢酸エチ ルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った(０．４６ｇ、 ７３％)。ＭＳ（ＥＳＩ）２８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−（メチルアミノ）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’ −ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−（メチルアミノ）−４−（３−シア ノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．４６ｇ、１．６ｍｍｏｌ） を変換して、０．６８ｇ（７８％）表題化合物を黄色がかった固体として得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）５４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２ ’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例６）および２−（メチルアミノ）−４− （３−カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２０）の調 製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（メチルアミノ）−４−（３−シア ノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（５００ｍｇ、１．０ ｍｍｏｌ）を変換して、８５ｍｇ（１３％）の表題化合物の２−（メチルアミノ ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸 塩（実施例２０）を白色固体としてＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭ ＳＯ−ｄ₆）δ：９．８９（ｓ、１Ｈ）；９．３３（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、 ８．９６（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７． ９５（ｍ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６２〜７．４ ４（ｍ、６Ｈ）、７．２９〜７．２１（ｍ、５Ｈ）、２．８９（ｄ、３Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、５０ｍｇ（８％）の２−（メチ ルアミノ）−４−（３−カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（ 実施例２１）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）５０８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例２２および実施例２３ ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２２）および２−メチル−４−（３−カルボキサ ミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル） ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（実施例２３） パートＡ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボキシチアゾー ルの調製 テトラヒドロフラン２０ｍＬおよび水１０ｍＬ中の実施例９、パートＡの２− メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボメトキシチアゾール（０．９ ６ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（０．３１ｇ、７． ４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で１６時間攪拌した。この混合物 を真空下で濃縮しＨ₂Ｏおよび飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液で希釈し、ヘキサンで抽出 した。有機層を捨て、水層を酸性にし、酢酸エチルで２回抽出した。酢酸エチル 抽出物を合わせ食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、真空下で濃縮して、精製 せずに使用するのに十分に純粋な０．９０ｇ（９９％）の表題化合物を得た。Ｍ Ｓ（ＮＨ₃−ＣＩ）２４５（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 １０ｍＬのアセトニトリル中の２−メチル−４−（３−シアノフェニル）−５ −カルボキシチアゾール（０．２２ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオ ニル（０．６０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）および２滴のジメチルホルムアミドを加え た。得られる溶液を５０℃で１０分間、次いで室温で１時間攪拌した。この溶液 を真空下で濃縮し、残渣を２０ｍＬの塩化メチレンに溶解し、次いで[[５−(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル)ピリジン−２−イ ル]アミン（０．３０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．３ ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を２５℃で１６時間攪拌した 。反応物を酢酸エチルで希釈し、１０％塩酸、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、シリカゲル層を通して濾過し、真空下で 濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル を用いて溶離）によって精製して、０．０７ｇ（１５％）の表題化合物を得た。 ＭＳ（ＥＳＩ）５３２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’− アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル ］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２２）および２−メチル−４−（３−カ ルボキサミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１ −ィル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（実施例２３）の 調製 実施例９、パートＣに記載の手順に従って、２−メチル−４−（３−シアノフ ェニル）−５−［[５−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル− １−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（０．０７ｇ、 ０．１４ｍｍｏｌ）を変換して、１０ｍｇ（１６％）の表題化合物の２−メチル −４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェ ニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩（実施例２２）をＨＰＬＣ精製後に得た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９３．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２５ｍｇ（２９％）の２−メチル−４−（３−カルボキ サミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル ）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（実施例２３）を単離し た。ＭＳ（ＥＳＩ）４９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例２４および実施例２５ ２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２４）および２−（３−ピリジル）−４−（３− カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］− ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２５） パートＡ．２−（３−ピリジル）−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエ トキシチアゾールの調製 ２０ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル） −３−オキソプロピオン酸エチル（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ ニコチンアミド（０．４６ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６ ５℃で１６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレートし た。残渣をクロロホルムを用いて粉末状にし、酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ₂ ＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固 体を得た。酢酸エチルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残 った(０．２６ｇ、２３％)。ＭＳ（ＥＳＩ）３３６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＢ．２−（３−ピリジル）−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’ −ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 ４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．２６ｇ、 ０．７７ｍｍｏｌ）を変換して、０．２４ｇ（５２％）の表題化合物を黄色がか った固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２４）および２−（３−ピリジル）− ４−（３−カルボキサミドフェニル）−５−[(２’−アミノスルホニル−［１， １’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]チアゾール（実施例２５）の調 製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−（３−ピリジル）−４−（３−シア ノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．２４ｇ、０．４ ５ｍｍｏｌ）を変換して、８０ｍｇ（２７％）の表題化合物の２−（３−ピリジ ル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１ ，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢 酸塩（実施例２４）を白色粉末としてＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ ＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．８２（ｓ、１Ｈ）；９．４１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ ）、９．３０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、９．０２（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、 ８．７５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．５Ｈｚ）、８．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、 ８．３０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７． ９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７０ （ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈ ｚ）、７．６２〜７．５０（ｍ、５Ｈ）、７．３８〜７．２２（ｍ、５Ｈ）。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５５５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、３０ｍｇ（１０％）の２−（３ −ピリジル）−４−（３−カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール （実施例２５）を単離した。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．７２（ｓ 、１Ｈ）；９．２８（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．７５（ｂｒｏａｄ ｓ、１ Ｈ）、８．４２（ｍ、２Ｈ）、８．０９（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．９０（ｍ、２Ｈ）、７．６２〜７．５０（ｍ、６ Ｈ）、７．４２（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．３７〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、 ７．２１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５７８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋ 。 実施例２６および実施例２７ ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［（２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフル オロ酢酸塩（実施例２６）および２−クロロ−４−（３−カルボキサミドフェニ ル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)ア ミノカルボニル］チアゾール（実施例２７） パートＡ．２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １００ｍＬのテトラヒドロフラン中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル ）−３−オキソプロピオン酸エチル（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の溶液に、 チオ尿素（１．０３ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を６５℃ で１６時間攪拌した。この反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレートした。 残渣をエーテルを用いて粉末状にし、酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶 液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、真空下で濃縮して固体を得た 。エチルエーテルを用いて粉末状にし、表題化合物が灰白色の固体として残った (３．７９ｇ、９８％)。 パートＢ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １８０ｍＬのアセトニトリル中の無水塩化銅（ＩＩ）(１．８６ｇ、１３．９ ｍｍｏｌ)の懸濁液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４３ｇ、１．３９ｍｍｏ ｌ）を加えた。この溶液を加熱還流し、次いで５０ｍＬのアセトニトリル中の２ −アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（３． ７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下ロートにより５分かけて添加した。ガ ス発生が止むまで(約３０分間)、この混合物を還流下で攪拌した。反応物を室温 に冷却し、１０％塩酸中に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル層を飽和ＮａＨ ＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、濃縮して、３．４４ ｇ（８２％）の表題化合物を得た(これを精製することなく使用した)。ＭＳ（Ｎ Ｈ₃−ＣＩ）２９３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 シアノフェニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．０８４ｇ、０．３ｍ ｍｏｌ）を変換して、０．５６ｇ（３４％）の表題化合物を固体として得た。Ｍ Ｓ（ＥＳＩ）５５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２６）および２−クロロ−４−（３−カルボキサ ミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン− ４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２７）の調製 実施例９、パートＣの手順に従って、２−クロロ−４−（３−シアノフェニル ）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェ ン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（０．０５６ｇ、０．１１ｍｍｏ ｌ）を表題化合物に変換し、１５ｍｇ（２３％）の表題化合物の２−クロロ−４ −（３ −アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフ ェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２ ６）を白色粉末として精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０． ７７（ｓ、１Ｈ）；９．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９６（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｍ、２Ｈ）、７ ．８０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６ １〜７．５２（ｍ、４Ｈ）、７．３７〜７．２３（ｍ、５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ） ５１２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２０ｍｇ（３１％）の２−クロロ−４−（３ −カルボキサミドフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（実施例２７）を単離し た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６８（ｓ、１Ｈ）；８．２８（ｂ ｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．０５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．８９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．７８（ｄ、１Ｈ、 Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６１〜７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、 １Ｈ）、７．３７〜７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２１（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ） 。ＭＳ（ＥＳＩ）５３４．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。 実施例２８、２９および３０ ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスル ホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾー ルトリフルオロ酢酸塩（実施例２８）、２−クロロ−４−（３−カルボキサミド フェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリ ジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール(実施例２９)、および２−ヒド ロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニ ルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールト リフルオロ酢酸塩（実施例３０） パートＡ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボキシチアゾー ルの調製 メタノール２５ｍＬおよび水２５ｍＬ中の２−クロロ−４−（３−シアノフェ ニル）−５−カルボエトキシチアゾール（０．４４ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶 液に、水酸化カリウム（０．０９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液 を還流下で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。メタノールを真空下でエバポ レートし、水層を水で希釈してヘキサンで洗浄した。ヘキサン層は捨てた。水層 を酸性にし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍ ｇＳＯ₄）し、濃縮して、０．３３ｇ（９７％）の表題化合物を得た(これを精製 することなく使用した)。ＭＳ（ＥＳＩ）−２６２．９（Ｍ−Ｈ）−。 パートＢ．２−クロロ−４−（３−シアノフェニル）−５−［[５−（２’−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]ア ミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例２２，パートＢに記載の手順に従って、２−クロロ−４−（３−シアノ フェニル）−５−カルボキシチアゾール（０．３５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）を、 ０．２０ｇ（２７％）の表題化合物に変換した。ＭＳ（ＥＳＩ）５５２．０（Ｍ ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’− アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル ］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２８）および２−クロロ−４−（３− カルボキサミドフェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル− １−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢 酸塩（実施例２９）および２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５ −［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル] アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３０）の調製 実施例３、パートＣに記載の手順に従って、２−クロロ−４−（３−シアノフ ェニル）−５［[５−（２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニルフェニル−１ −イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾール（０．２０ｇ、０ ．４ｍｍｏｌ）を変換して、７５ｍｇ（３２％）の２−クロロ−４−（３−アミ ジノ フェニル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリ ジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例２ ８）をＨＰＬＣ精製後に得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．３８（ｂ ｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．９８（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ）、８．２８（ｄ、１ Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．１５（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、８．０３〜７．９ ６（ｍ、３Ｈ）、７．８１（ｍ、２Ｈ）、７．７０〜７．５７（ｍ、４Ｈ）、７ ．４０（ｂｒｏａｄ ｓ、１Ｈ）、７．３６（ｍ、２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１ ３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２−クロロ−４−（３−カルボキサミドフェニル ）−５−[[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２− イル]アミノカルボニル]チアゾール（実施例２９）を単離した。ＭＳ（ＥＳＩ） ５１３．９（Ｍ＋Ｈ）＋。さらに、２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニ ル）−５−［[５−（２’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン− ２−イル]アミノカルボニル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩（実施例３０）を 単離した。ＭＳ（ＥＳＩ）４９５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３１ ２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニルフ ェニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールト リフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプロピオン酸エチルの調製 １５０ｍＬの塩化メチレン中の無水塩化スズ（ＩＩ）(２．５ｇ、１３．２ｍ ｍｏｌ)の懸濁液に、ジアゾ酢酸エチル（８．３ｇ、７２．８ｍｍｏｌ）を加え た。次いで、３−ニトロベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を 固体で少量ずつ３０分かけて加えた。得られる懸濁物を室温で２４時間攪拌した 。さらに塩化スズ（ＩＩ）(２．５ｇ)を加え、この反応物をさらに２４時間攪拌 した。この反応物を真空下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水（２回）および食 塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグ ラフィー（４：１ヘキサン／酢酸エチルを用いて溶離）によって精製して、５ｇ （３２％） の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（エノール互変異性体およびケ ト互変異性体の１２：１混合物、エノール体のみのデータ）δ：１２．６（ｓ、 １Ｈ）；８．６０（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．８Ｈｚ）；８．３（ｍ、１Ｈ）；８．１ （ｍ、１Ｈ）；７．６２（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．９Ｈｚ）；５．７７（ｓ、１Ｈ） ；４．３０（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）；１．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈ ｚ）。 パートＢ．２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １００ｍＬのアセトニトリル中の３−（３−ニトロフェニル）−３−オキソプ ロピオン酸エチル（３．４５ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドロキシ（ト シルオキシ）ヨードベンゼン（６．３ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られ る懸濁物を６５℃で１時間加熱すると、反応物は均一な溶液になった。チオ尿素 （１．２２ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６５℃で２時間続けた。この 混合物を冷却して濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液お よび食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）して濃縮した。残渣をエチルエーテル を用いて粉末状にし、３．０ｇ（７１％）の表題化合物を黄色固体として得た。¹ Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．４７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝１．９Ｈｚ）；８ ．２４（ｍ、１Ｈ）；８．２１（ｍ、１Ｈ）；７．９７（ｂｒｏａｄ ｓ、２Ｈ ）；７．６５（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）；４．０８（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝２．１ Ｈｚ）；１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。 パートＣ．２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−アミノ−４−（３−ニトロフェニル ）−５−カルボエトキシチアゾール（０．３０ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を変換し て、０．２２ｇ（３９％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５７ ４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋。 パートＤ．２−クロロ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例２６、パートＢに記載の手順に従って、２−アミノ−４−（３−ニトロ フェニル）−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］ −ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１５５ｍｇ、０．２８ ｍｍｏｌ）を、１５０ｍｇ（９４％）の表題化合物に変換した(これを精製する ことなく使用した)。ＭＳ（ＮＨ₃−ＣＩ）５８８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。 パートＥ．２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール トリフルオロ酢酸塩の調製 酢酸エチル中の２−クロロ−４−（３−ニトロフェニル）−５−［(２’−ｔ ｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノ カルボニル］チアゾール（１００ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化スズ （ＩＩ）二水和物（０．３２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁物を 還流下で２時間攪拌し、次いで冷却して飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液でクエンチした 。この反応物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）し、 濃縮して、９０ｍｇ（９３％）のアミンを得た(これを精製することなく使用し た)。この残渣を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、還流下で１５分間攪拌し た。この反応物を濃縮し、残渣を調製用ＨＰＬＣによって精製して、４０ｍｇ（ ３７％）の表題化合物を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ ：１０．６７（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０〜７ ．５０（ｍ、４Ｈ）、７．３４〜７．１９（ｍ、７Ｈ）。７．１１（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｂｒｏａｄ ｍ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８４．９ （Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３２ ２−アミノ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ー ルトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．３−［(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−３−オキソプロピオン 酸エチルの調製 実施例３１、パートＡに記載の手順に従って、４−クロロ−３−ニトロベンズ アルデヒド（１０．０ｇ、５３．９ｍｍｏｌ）を変換して、４．８ｇ（３３％） の表題化合物を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）（エノール互変 異性体およびケト互変異性体の約１５：１混合物、エノール体のみのデータ）δ ：１２．６（ｓ、１Ｈ）；８．２５（ｄ、１Ｈ）；７．９（ｄｄ、１Ｈ）；７． ６（ｄ、１Ｈ）；５．７（ｓ、１Ｈ）；４．２７（ｑ、２Ｈ）；１．３５（ｔ、 ３Ｈ）。 パートＢ．２−アミノ−４−［(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−５−カル ボェトキシチアゾールの調製 実施例３１、パートＢに記載の手順に従って、３−［(３−ニトロ−４−クロ ロ)フェニル］−３−オキソプロピオン酸エチル（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ） を変換して、表題化合物を黄色固体として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ：８．３２（ｄ、１Ｈ）；７．９８（ｓ、２Ｈ）；７．９５（ｄ、１Ｈ）；７ ．７５（ｄ、１Ｈ）；４．０８（ｑ、２Ｈ）；１．１３（ｔ、３Ｈ）。 パートＣ．２−アミノ−４−［(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル］−５−［( ２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル )アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−アミノ−４−［(３−ニトロ−４− クロロ)フェニル］−５−カルボエトキシチアゾール（０．４９ｇ、１．５ｍｍ ｏｌ）を変換して、０．７９ｇ（８９％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ （ＥＳＩ）５８６．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＤ．２−アミノ−４−[(３−アミノ−４−クロロ)フェニル]−５−[(２’ −アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］ チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例３１、パートＥに記載の手順に従って、２−アミノ−４−［(３−ニト ロ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１００ ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を変換して、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末になった３５ ｍｇ（４１％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：９．６ ８（ｓ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６０〜７．４３（ｍ 、５Ｈ）、７．３０〜７．１０（ｍ、８Ｈ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８． ２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４９９．９（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３３ ２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ールトリフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−クロロ−４−[(３−ニトロ−４−クロロ)フェニル]−５−［(２ ’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル) アミノカルボニル］チアゾールの調製 実施例２６、パートＢに記載の手順に従って、２−アミノ−４−［(３−ニト ロ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１９９ ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を変換して、１５０ｍｇ（７１％）の表題化合物を黄 色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）６２６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋。 パートＢ．２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［( ２’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニ ル］チアゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 実施例３１、パートＥに記載の手順に従って、２−クロロ−４−［(３−ニト ロ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル − ［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール（１０７ｍ ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を変換して、ＨＰＬＣ精製後に白色粉末になった１０ｍ ｇ（１１％）の表題化合物を得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１０．６ ６（ｓ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、７．６０〜７．５０ （ｍ、４Ｈ）、７．３７〜７．２０（ｍ、７Ｈ）、６．８１（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝ ８．０、２Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）５１８．９（Ｍ＋Ｈ）＋。 実施例３４ ２−アミノ−４−［(３−アミノメチル)フェニル］−５−［(２’−アミノスル ホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾールト リフルオロ酢酸塩 パートＡ．２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−カルボエトキシチア ゾールの調製 １００ｍＬの無水エタノール中の２−ブロモ−３−（３−シアノフェニル）− ３−オキソプロピオン酸エチル（２．０ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、チオ 尿素（０．５１ｇ、６．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を８０℃で３ 時間攪拌した。反応物を冷却し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を酢酸 エチルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ₃水溶液および食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ Ｏ₄）し、濃縮して固体を得た。ヘキサン／エチルエーテルを用いて粉末状にし 、表題化合物を灰白色の固体として得た(１．５５ｇ、６５％)。¹Ｈ ＮＭＲ（ ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：８．０３（ｓ、１Ｈ）；７．９３（ｓ、２Ｈ）；７．９１ （ｄ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、１Ｈ）；７．５８（ｔ、１Ｈ）；４．０５（ｑ、 ２Ｈ）；１．１０（ｔ、３Ｈ）。 パートＢ．２−アミノ−４−［(３−シアノフェニル)−５−［(２’−ｔｅｒｔ −ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボ ニル］チアゾールの調製 実施例７、パートＥの手順に従って、２−アミノ−４−（３−シアノフェニル ） −５−カルボエトキシチアゾール（０．４９ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を変換して、 ０．３１ｇ（３２％）の表題化合物を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）５３２． ３（Ｍ＋Ｈ）＋。 パートＣ．２−アミノ−４−［(３−シアノメチル)フェニル−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾールトリフルオロ酢酸塩の調製 １０ｍＬのテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム（テトラヒド ロフランの１．０Ｍ溶液の０．６３ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で 、濃Ｈ₂ＳＯ₄（０．０２０ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を３０ 分間攪拌し、次いで２−アミノ−４−（３−シアノフェニル）−５−［(２’− ｔｅｒｔ−ブチルアミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミ ノカルボニル］チアゾール（１１２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロ フラン溶液で添加した。得られる混合物を室温に加熱し、次いで１６時間攪拌し た。この反応物を０℃に冷却し、水を滴下してクエンチした。希ＮａＯＨ水溶液 を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｍｇ ＳＯ₄）して濃縮した。残渣を５ｍＬのトリフルオロ酢酸に溶解し、還流下で３ ０分間攪拌した。この混合物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を調製用ＨＰＬ Ｃによって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。¹Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳ Ｏ−ｄ₆）δ：９．７７（ｓ、１Ｈ）、８．１３（ｂｒｏａｄ ｓ、３Ｈ）；７ ．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）；７．７１（ｓ、１Ｈ）；７．６０〜７．４０ （ｍ、８Ｈ）；７．２９〜７．２０（ｍ、６Ｈ）、３．９８（ｂｒｏａｄ ｑ、 ２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）４８０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。 下記の表は、本発明の代表例を含む。各表のそれぞれの事項は、表の最初のそ れぞれの式と対になることを意味する。例えば、表２の例１は、それぞれの式Ａ −ＢＢと対になることを意味する。表３の例１は、それぞれの式ａ−ｄｄと対に なることを意味する。 下記の基は、表の基Ａに対するものであることを意味する。 以下の各表において、Ｚが定義されていないとき、常に、ＺはＣ（Ｏ）ＮＨを表 す。 有用性 本発明化合物は、哺乳類の血栓塞栓症疾患の治療または予防のための抗凝血薬 として有用である。ここで用いられる「血栓塞栓症疾患」という用語は、動脈ま たは静脈の心血管性または脳血管性の血栓塞栓症疾患を含み、例えば、不安定狭 心症、初回または再発性心筋梗塞、虚血性突然死、一過性脳虚血発作、卒中、ア テローム硬化症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、血栓静脈炎、動脈塞栓症、冠状 動脈および大脳動脈血栓症、脳塞栓症、腎塞栓症、肺塞栓症を含む。本発明化合 物の抗凝血効果は、Ｘａ因子またはトロンビンの阻害によるものであると考えら れている。 本発明化合物のＸａ因子阻害薬としての有効性は、精製ヒトＸａ因子および合 成基質を用いて評価した。色素生産性基質Ｓ２２２２（Ｋａｂｉ Ｐｈａｒｍａ ｃｉａ社、フランクリン、オハイオ州）のＸａ因子加水分解速度は、本発明化合 物の存在下および非存在下の両方において測定した。この基質の加水分解により 、ｐＮＡの放出が起こり、これを４０５ｎｍでの吸光度の増加を測定することに よる分光光度法でモニターした。阻害剤存在下における４０５ｎｍでの吸光度の 変化率の減少は、酵素の阻害を示唆する。この分析法の結果は阻害定数Ｋｉとし て表す。 ０．２０Ｍ ＮａＣｌおよび０．５％ＰＥＧ ８０００Ｏを含有する０．１０ Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．５）中でＸａ因子を測定した。基質の加水 分解に対するミカエリス定数、Ｋｍをラインウィーバー−バークの方法を用いて ２５℃で決定した。Ｋ_i値は、０．２〜０．５ｎＭのヒトＸａ因子(Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社、サウスベント、インディア ナ州)を、阻害剤の存在下、基質（０．２０ｍＭ〜１ｍＭ）と反応させることに より、決定した。反応を３０分続け、速度（時間に対する吸光度の変化率）を２ ５〜３０分の時間枠で測定した。下記の関係式を用いてＫｉ値を計算した。 （ｖ_o−ｖ_s）／ｖ_s＝Ｉ／（Ｋ_i(１＋Ｓ／Ｋ_m)） 式中、ｖ_oは阻害剤の非存在下でのコントロールの速度であり、 ｖ_sは阻害剤の存在下での速度であり、 Ｉは阻害剤の濃度であり、 Ｋ_iは酵素−阻害剤複合体の解離定数であり、 Ｓは基質の濃度であり、 Ｋ_mはミカエリス定数である。 上記の方法論を用い、本発明の化合物の多くがＫ_i≦１０μＭを示すことが判 明し、これにより、本発明化合物の有効なＸａ阻害剤としての有用性が確認され た。 本発明化合物の抗血栓効果は、ウサギ動静脈（ＡＶ）シャント血栓症モデルで 示すことができる。このモデルおいて、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ. ）およびケタミン（５０ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｍ.）の混合物で麻酔した体重２〜３ ｋｇのウサギを用いた。生理食塩水充填ＡＶシャント装置を大腿動脈および大腿 静脈カニューレの間に連結した。ＡＶシャント装置は、絹糸を含む、６ｃｍのチ ゴン（ｔｙｇｏｎ）管からなる。血液は、大腿動脈からＡＶシャントを経由して 大腿静脈へ流れる。血流が絹糸にさらされると有意な血栓の形成を誘導する。４ ０分後、シャントをはずし、血栓で覆われた絹糸の重量をはかる。ＡＶシャント の開放まえに試験薬剤またはビヒクルを与える(ｉ．ｖ.、ｉ．ｐ.、ｓ．ｃ．ま たは経口)。各処理群の血栓形成の阻害パーセントを決定する。ＩＤ５０値（血 栓形成を５０％阻害する用量）は直線回帰により測定する。 式（Ｉ）の化合物は、セリンプロテーゼ、特にヒトトロンビン、血漿カリクレ インおよびプラスミンの阻害剤としても有用であることができる。これらの化合 物は、その阻害作用ゆえに、前述の種類の酵素により触媒される生理学的反応、 凝血、および炎症の予防または治療における使用に対して示唆されている。特に 化合物は、心筋梗塞のようなトロンビン活性の上昇に起因する疾患の治療のため の薬剤として、そして診断用および他の商業上の目的のための血液の血漿への処 理における抗凝血薬として用いられる試薬としての有用性を有する。 本発明のいくつかの化合物は、精製系においてトロンビンにより低分子基質の 開裂を阻害する能力によって、セリンプロテーゼトロンビンの直接作用阻害剤で あることが判明した。引用によって本明細書に組み込まれたＫｅｔｔｎｅｒ他の 、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．第２６５巻、１８２８９〜１８２９７頁、１９９ ０年に記載された方法によってｉｎ ｖｉｔｒｏでの阻害定数を求めた。このよ うなアッセイで、色素生産性基質Ｓ ２２３８（Ｈｅｌｅｎａ Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ社、テキサス州ボーモント）のトロンビン仲介加水分解を分光光度法 によってモニターした。アッセイ混合物に阻害剤を添加することよって吸光度が 減少し、トロンビンの阻害が示される。０．１０Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ ｐＨ７．５、０．２０Ｍ ＮａＣｌ、０．５％ＰＥＧ ６０００）中の濃度が０ ．２ｎＭのヒトトロンビン（Ｅｎｚｙｍｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔ ｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．社、インディアナ州サウスベンド）を、０．２０から０． ０２ｍＭの様々な基質濃度を用いてインキュベートした。２５分から３０分のイ ンキュベート後、基質の加水分解のために生じる４０５ｎｍでの吸光度の増加率 をモニターすることによってトロンビン活性を検定した。標準のラインウィーバ ー・バーク法を用いて、反応速度の逆数プロットから基質濃度の関数として阻害 定数を導いた。前述の方法を使用して本発明のいくつかの化合物を評価したとこ ろ、Ｋ_iが１０μｍ未満であることが判明し、それにより本発明化合物の有効な トロンビン阻害薬としての有用性を確認した。 本発明化合物は、単独で、または１つまたは複数の別の療法剤と併用して投与 することができる。これらには、他の抗凝血薬もしくは凝血阻害剤、抗血小板薬 もしくは血小板阻害薬、トロンビン阻害薬、または血栓溶解薬もしくは線維素溶 解薬を含む。 本化合物の治療上有効な量を哺乳類に投与する。「治療上有効な量」とは、式 Ｉの化合物を単独でまたは別の療法剤と併用して哺乳類に投与するとき、血栓塞 栓症疾患の状態または疾患の進行を予防しまたは改善するのに有効なその化合物 の量を意味する。 「併用して投与」または「併用療法」とは、式Ｉの化合物および１つまたは複 数の別の療法剤が、治療される哺乳類に同時期に投与されることを意味する。併 用して投与するとき、各成分は同時に、またはいかなる順序において異なる時点 で続けて投与することができる。したがって、各成分は別々に投与することがで きるが、所望の治療上の効果が得られるよう十分に時間的に接近して投与する。 本発明化合物と併用して用いることのできる他の抗凝血薬（または凝血阻害薬） には、上記の本発明の背景で記述した発行物に記載されているような他のＸａ因 子阻害薬に加え、ワルファリンおよびヘパリンも含む。 本明細書中で用いる抗血小板薬（または血小板阻害薬）という用語は、血小板 の凝集、接着、または顆粒分泌を阻害するような、血小板機能を阻害する薬剤を 意味する。そのような薬剤には、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、 スリンダク、インドメタシン、メフェナム酸塩、ドロキシカム、ジクロフェナク 、スルフィンピラゾン、およびピロキシカムなどの種々の既知の非ステロイド性 抗炎症薬(ＮＳＡＩＤＳ)、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグを含むが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤＳのうち、アスピリン（ アセチルサリチル酸またはＡＳＡ）およびピロキシカムが好ましい。他の好適な 抗血小板薬には、チクロピジンおよびそれの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグを含む。チクロピジンは、使用の際胃腸管に優しいことが知られている ことからも好ましい化合物である。さらに他の好適な血小板阻害薬には、ＩＩｂ ／ＩＩＩａ拮抗薬、トロンボキサン−Ａ２−受容体拮抗薬およびトロンボキサン −Ａ２−合成酵素阻害薬、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロ ドラッグが含まれる。 本明細書中で用いるトロンビン阻害薬（または抗トロンビン剤）という用語は 、セリンプロテアーゼトロンビンの阻害薬を意味する。トロンビンを阻害するこ とにより、トロンビン仲介性血小板活性化（すなわち、例えば、血小板の凝集、 および／またはプラスミノーゲンアクチベーター阻害薬−１および／またはセロ トニンの顆粒分泌）などの種々のトロンビンの仲介プロセスおよび／またはフィ ブリン形成が妨げられる。多くのトロンビン阻害剤が当業者に知られており、こ れらの阻害剤は本発明化合物と併用して用いることが企図される。そのような阻 害薬には、ボロアルギニン誘導体、ボロペプチド、ヘパリン、ヒルジンおよびア ルガトロバン、ならびにそれらの薬剤学的に許容可能な塩およびプロドラッグを 含むが、これらに限定されない。ボロアルギニン誘導体およびボロペプチドは、 リシン、オルニチン、アルギニン、ホモアルギニンおよびそれらの相応するイソ チオウロニウムアナログのＣ末端α−アミノボロン酸誘導体などのボロン酸のＮ −アセチルおよびペプチド誘導体を含む。本明細書中で用いるヒルジンという用 語 は、ジスルファトヒルジンなどのヒルジンの好適な誘導体またはアナログを含み 、本明細書中でヒルログとして言及する。ボロペプチドトロンビン阻害薬には、 Ｋｅｔｔｎｅｒらの米国特許第５，１８７，１５７号およびヨーロッパ特許出願 公開第２９３ ８８１ Ａ２号に記載されている化合物を含み、この開示を参照 により本明細書に取り入れる。その他の好適なボロアルギニン誘導体およびボロ ペプチドトロンビン阻害薬には、ＰＣＴ出願公開第９２／０７８６９号およびヨ ーロッパ特許出願公開第４７１，６５１ Ａ２号に開示されているものを含み、 この開示を参照により本明細書に取り入れる。。 本明細書中で用いる血栓溶解（または線維素溶解）薬（または血栓溶解剤また は線維素溶解剤）という用語は、血餅（血栓）を溶解する薬剤を意味する。その ような薬剤には、組織プラスミノーゲンアクチベーター、アニストレプラーゼ( ａｎｉｓｔｒｅｐｌａｓｅ)、ウロキナーゼ、またはストレプトキナーゼ、およ びそれらの薬剤学的に許容可能な塩またはプロドラッグが含まれる。本明細書中 で用いるアニストレプラーゼという用語は、例えばヨーロッパ特許出願第０２８ ，４８９号（その開示を参照により本明細書で取り入れる）に記載されている、 アニソイル化（ａｎｉｓｏｙｌａｔｅｄ）プラスミノーゲンストレプトキナーゼ アクチベーター複合体をいう。本明細書中で用いるウロキナーゼという用語は、 ２本鎖および１本鎖双方のウロキナーゼを意味することを意図しており、後者は 本明細書でプロウロキナーゼとしても言及される。 式Ｉの本発明化合物のそのような別の療法剤との併用投与は、化合物および療 法剤単独よりも効力が上回ることができ、それぞれの低用量の使用で、これを達 成することができる。低用量は、副作用の可能性を最小限に抑え、これにより安 全域を広げることができる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の阻害に関連する試験または分析において、標準 または参照化合物として、例えば品質標準またはコントロールとして、有用でも ある。そのような化合物は、市販のキットで提供することができ、例えば、Ｘａ 因子に関連する薬学的研究の使用に提供することができる。例えば、本発明の化 合物は、分析において、それの既知の活性を活性が未知の化合物と比較するため の参照として用いることができる。このことは、特に試験化合物が参照化合物の 誘導体である場合は、分析が正確に行われており、比較の根拠が提供されている ことを実験者に保証するものである。新しい分析方法またはプロトコールを開発 する場合、それらの有効性を試験するのに本発明に記載の化合物を用いることが できる。 本発明の化合物は、Ｘａ因子の関連する診断分析に用いることもできる。例え ば、未知試料中のＸａ因子の存在は、色素生産性基質Ｓ２２２２を、試験試料お よび任意に本発明の化合物の１つを含有する一連の溶液に添加することにより、 評価することができる。試験試料を含有するが本発明の化合物が存在しない溶液 において、ｐＮＡの生産が観測されれば、Ｘａ因子の存在を結論づけることがで きる。 用量および製剤 本発明化合物は、錠剤、カプセル剤(各々、持効性製剤または徐放性製剤を含 む)、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤、シロップ剤、お よび乳剤のような、経口剤形として投与することができる。これらは、静脈内( ボーラスまたは注入)、腹腔内、皮下、または筋肉内注射剤形として投与するこ ともでき、全て薬業界の当業者に周知の剤形を用いている。これらは、それのみ で投与することもできるが、一般的には、選択された投与経路および標準的薬学 的実践に基づいて選ばれる薬剤学的担体とともに投与される。 本発明化合物の投与計画は、勿論、個々の薬剤およびその型および投与経路の 薬力学的特性；レシピエントの種、年齢、性別、健康状態、医学的状態および体 重；症状の性質および程度；併用療法の種類；治療回数；投与経路、患者の腎お よび肝機能、および所望の効果などの既知の因子によって変動する。医師または 獣医師は血栓塞栓症疾患の進行を防ぎ、阻止し、または抑制するために必要な医 薬品の有効量を決定および処方することができる。 一般的な指針として、各活性成分の１日の経口用量は、指示された効果に用い られるとき、約０．００１から１０００ｍｇ／体重ｋｇの間、好ましくは、１日 に約０．０１から１００ｍｇ／体重ｋｇの間、そして最も好ましくは約１．０か ら２０ｍｇ／ｋｇ／日の間、の範囲である。静脈内には、最も好ましい用量は、 一定速度注入の際、約１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。本発明の化合 物は、１日量を１回で投与するか、または総１日量を毎日２、３、または４回に わけて投与することができる。 本発明化合物を、経鼻形態において、適切な経鼻ビヒクルの局所的使用により 、または皮膚パッチを用いる経皮経路により投与することができる。経皮デリバ リーシステムの形態で投与するとき、用量の投与は、勿論、投与計画を通して、 断続的であるよりはむしろ連続的である。 化合物は、意図する投与形態、すなわち、経口錠剤、カプセル剤、エリキシル 剤、シロップ剤などに関して適切に選択され、および慣用の薬学的実践と矛盾し ない、適切な薬剤学的な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では包括的に薬 剤学的担体として言及する）と混合して通常投与される。 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与には、活性医薬成分は、ラ クトース、デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マ グネシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソルビトー ルなどの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体と合わせること ができる。液状形態での経口投与には、経口医薬成分は、エタノール、グリセロ ール、水などの、経口で毒性のない、薬剤学的に許容可能な不活性担体いずれと も合わせることができる。さらに、望ましいかまたは必要なとき、適切な結合剤 、潤滑剤、崩壊剤、および着色剤も混合物に含めることもできる。適切な結合剤 には、デンプン、ゼラチン、グルコースまたはベーターラクトースなどの天然糖 、トウモロコシ甘味料、アラビアゴムまたはトラガントまたはアルギン酸ナトリ ウムなどの天然ゴムおよび合成ゴム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレ ングリコール、ワックスなどが含まれる。これらの剤形に用いられる潤滑剤には 、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム 、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊 剤には、デンプン、メチルセルロース、カンテン、ベントナイト、キサンタンゴ ムなどが含まれるが、これらに限定されない。 本発明化合物は、小さな単ラメラ小胞、大きな単ラメラ小胞、および多重ラメ ラ小胞などのリポソームデリバリーシステムの形態で投与することもできる。リ ポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリン などの種々のリン脂質から形成することができる。 本発明化合物は、標的到達性（ｔａｒｇｅｔａｂｌｅ）医薬品担体としての可 溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのようなポリマーには、ポリビニ ルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド− フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミ トイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリリシンを含むことができる 。さらに、本発明化合物は、薬物の徐放制御を達成するのに有用な生分解性ポリ マー（例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコ ポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエ ステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアシレートおよび架 橋したまたは両親媒性のヒドロゲルのブロックコポリマー）と組み合わせること ができる。 投与に適する剤形（医薬組成物）は、用量単位あたり約１ミリグラムから約１ ００ミリグラムの活性成分を含むことができる。これらの医薬組成物において、 活性成分は、組成物の総重量に基づき、約０．５〜９５重量％の量で通常存在す る。 ゼラチンカプセル剤は、活性成分、およびラクトース、デンプン、セルロース 誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの粉末担体を含むことが できる。類似の希釈剤を用いて圧縮錠を作ることができる。錠剤およびカプセル ともに、数時間にわたって薬物を連続的に放出する徐放性製品として製造するこ とができる。圧縮錠は、糖衣またはフィルムコーティングして、不快な味を遮断 しかつ錠剤を外気から保護することができ、または胃腸管での選択的な崩壊のた めに腸溶コーティングしておくことができる。 経口投与用の液体剤形は、患者が受け入れ易いように、着色剤および着香剤を 含むことができる。 一般に、水、適切な油、食塩水、水様デキストロース(グルコース)、関連糖溶 液およびプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどのグリコール が、非経口液剤に適切な担体である。非経口投与用の液剤は、好ましくは、活性 成分の水溶性塩、適切な安定化剤、および必要であれば緩衝剤を含む。重亜硫酸 ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、またはアスコルビン酸などの抗酸化剤は、単独 でも、または組み合わせても、適切な安定化剤である。クエン酸およびその塩、 ならびにＥＤＴＡナトリウムも用いられる。さらに、非経口用液剤は、塩化ベン ザルコニウム、メチルパラベンまたはプロピルパラベン、およびクロロブタノー ルなどの保存剤を含むことができる。 適切な薬剤学的担体は、当該技術分野における標準的参考書である、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ社の「レミントンの医薬品科学」に記載 されている。 本発明化合物の投与に有効な代表的製薬剤形は、下記の通り示すことができる 。 カプセル剤 多くのユニットカプセルは、標準的な２ピースの硬ゼラチンカプセル各々に、 １００ミリグラムの粉末活性成分、１５０ミリグラムのラクトース、５０ミリグ ラムのセルロース、および６ミリグラムのステアリン酸マグネシウムを充填する ことにより調製することができる。 軟ゼラチンカプセル剤 ダイズ油、綿実油またはオリーブオイルなどの消化性油中に活性成分の混合物 を調製し、容積形ポンプによってゼラチン中に注入し、１００ミリグラムの活性 成分を含む軟ゼラチンカプセルを形成することができる。カプセルを洗浄し、乾 燥する。 錠剤 錠剤は、慣用の方法により調製することができ、用量単位が１００ミリグラム の活性成分、０．２ミリグラムのコロイド状二酸化ケイ素、５ミリグラムのステ アリン酸マグネシウム、２７５ミリグラムの微結晶セルロース、１１ミリグラム のデンプンおよび９８．８ミリグラムのラクトースであるようにする。嗜好性を 増加させ、または吸収を遅延させるための適切なコーティングを施すことができ る。 注射剤 注射による投与に適した非経口組成物は、１０体積％のプロピレングリコール 水溶液中で１.５重量％の活性成分を撹拌することにより調製することができる 。溶液は塩化ナトリウムで等張液とし、そして滅菌する。 懸濁剤 水性懸濁剤を経口投与用に調製することができ、各々５ｍＬ中に、１００ｍｇ の細分化された活性成分、２００ｍｇのカルボキシメチルセルロースナトリウム 、５ｍｇの安息香酸ナトリウム、１．０ｇのソルビトール溶液（Ｕ．Ｓ．Ｐ）お よび０．０２５ｍＬのバニリンを含むようにする。 本発明化合物を他の抗凝血薬と併用して投与する場合、例えば、１日量は、患 者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１００ミリグラムお よび別の抗凝血薬を約１から７．５ミリグラムとすることができる。錠剤の剤形 用には、通常、本発明化合物を用量単位あたり約５から１０ミリグラム、および 別の抗凝血薬を用量単位あたり約１から５ミリグラムの量で存在するものとする ことができる。 一般的指針により式Ｉの化合物を抗血小板薬と併用して投与する場合、典型的 には、１日量は、患者の体重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．０１か ら２５ミリグラムおよび抗血小板薬を約５０から１５０ミリグラム、好ましくは 式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムおよび抗血小板薬を約１から３ミリグ ラムとすることができる。 式Ｉの化合物を血栓溶解薬と併用する場合、典型的には、１日量は、患者の体 重１キログラムあたり、式Ｉの化合物を約０．１から１ミリグラムとすることが でき、および血栓溶解薬の場合、血栓溶解薬を単独投与するときの常用量を、式 Ｉの化合物とともに投与されるときには、約７０〜８０％減少させることができ る。 ２つまたは複数の前述の別の治療薬を式Ｉの化合物と併用して投与する場合、 一般的には、典型的な１日量および典型的な剤形中の各成分量は、併用投与する ときの治療薬の相加的または相乗的な効果ゆえに、単独投与するときの治療薬の 常用量に比べて減少させることができる。 特に単一用量単位として提供されるとき、併用される活性成分間で化学的相互 作用が起こる可能性がある。この理由ゆえに、式Ｉの化合物および別の治療薬を 単一用量単位中に併用するとき、複数の活性成分を単一用量単位中に併用しても 、活性成分間の物理的接触が最小となる（すなわち、減少する）ように、これら を製剤化する。例えば、１つの活性成分を腸溶コーティングしてもよい。活性成 分の１つを腸溶コーティングすることにより、併用される活性成分間の接触を最 小限にできるだけでなく、これらの成分のうちの１つは胃では放出されずに腸で 放出されるというように、胃腸管におけるこれらの成分のうちの１つの放出を制 御することができる。胃腸管全体で徐放性効果をもち、併用される活性成分間の 接触を最小にする役割をもつような物質で、活性成分の１つをコーティングする こともできる。さらに、徐放性成分をさらに腸溶コーティングして、この成分の 放出が腸でのみ起こるようにすることができる。さらに活性成分を分離するため に、１つの成分を徐放および／または腸溶ポリマーでコーティングし、別の成分 を低粘度等級のヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのポリマ ーまたは当該技術分野で知られたその他の適切な物質でコーティングする、さら に別の方法が併用製品の製剤化に用いられる。ポリマーコーティングは、他の成 分との相互作用に対するさらなるバリアーを形成するものとして働く。 本発明の併用製品成分間の接触を最小限にするこれらの方法ならびにその他の 方法は、単一剤形で投与するか、または分離した剤形であるが同時期に同じ方法 で投与するかにかかわらず、本発明の開示を一旦理解した当業者にとって容易に 明らかになろう。 上記の教示に照らして、本発明の多くの修正および変形が可能であることが自 明である。それゆえ、以下に示す請求の範囲内で、本明細書に具体的に記載され た方法とは異なる方法でも実施できることを理解されたい。請求の範囲 １．式Ｉで表される化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 環Ｍは、Ｊに加えて、０〜２個のＮ原子を含み、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｄは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷ＮＲ⁹、ＮＨＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、ＮＲ⁸ ＣＨ（＝ＮＲ⁷）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、および（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_tＮＲ⁷Ｒ⁸から選択さ れ、但し、Ｄが、Ｅ上でＧに対しメタ位またはパラ位で置換されており、 Ｅは、１個のＲで置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニルおよびピペリジニルから選択され、 あるいは、Ｄ−Ｅ−Ｇは共に、１個のＲで置換されたピリジルを表し、 Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（ＣＨ₂）_tＯＲ³、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＯＣＦ₃、およびＣ Ｆ₃から選択され、 Ｇは、不存在であるか、またはＮＨＣＨ₂、ＯＣＨ₂、もしくはＳＣＨ₂から選 択され、 Ｚは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、（ＣＨ₂）_rＯ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）(ＣＨ₂)_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂ ）_r ＯＣ（Ｏ）(ＣＨ₂)_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³ Ｃ（Ｏ）(ＣＨ₂)_r、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ） ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｃ （Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ Ｒ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_rおよび（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂ ＮＲ³（ＣＨ₂）_rから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ、Ｎ− Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ₂Ｎ、ＮＣＨ₂ＯまたはＮＣＨ₂Ｓの結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合し て、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０〜 ２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形 成し、 Ｒ^1'は、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a 、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＮＲ² （ＣＨ₂）_rＯＲ²，ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂ Ｒ^2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2b 、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ⁴で 置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員の複素環式系から選択され、 Ｒ^1"は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^2b およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０〜 ２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換さ れた、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５ 〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０ 〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換 された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、 ５〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}のアルキ ル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜 ２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}の アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、およ び０〜２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ^4bで置換された、５員または６員 の飽和、部分飽和、または不飽和の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個の Ｒ⁴で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原 子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個 のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）(ＣＨ₂)_t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ^1"Ｒ²）−、−ＣＲ²（ＯＲ²）−、−ＣＲ² （ＳＲ²）-、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）、−Ｓ（Ｏ）_p−、 −Ｓ（Ｏ）_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−Ｎ Ｒ²Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）₂ＮＲ²− 、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（ Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）Ｎ Ｒ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ² −、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2a ＮＲ²−、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a(但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ の結合を形成しないこと)、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基 、および０〜２個のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される １〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_r ＣＦ₃、ＮＣＨ₂Ｒ^1"、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^{1 '} 、Ｏ（ＣＨ₂）_r（ＣＨ₂）_rＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択 され、 あるいは、１つのＲ⁴が、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ² Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²） ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 あるいは、１つのＲ^4aが、０〜１個のＲ⁵で置換された、ＮとＯとＳとからな る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であ り、 Ｒ^4bは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ³、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｒ^3a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ³、ＮＲ³Ｃ （Ｏ）Ｒ^3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＣＨ（＝ＮＲ³）Ｎ Ｒ³Ｒ^3a、ＮＨ³Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ^3a、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^{3 a} 、ＮＲ³ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＲ³ＳＯ₂−フェニル、Ｓ （Ｏ）_pＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｓ（Ｏ）_p−フェニル、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アル キル、ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アル キルから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、（ＣＨ₂）_n−フェ ニル、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}ア リールメチルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカ ルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4} アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜 １個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和環を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 ｎは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｐは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｒは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｔは、各々の場合において、０および１から選択され、 但し、Ｄ−Ｅ−Ｇ−（ＣＨ₂）_s−および-Ｚ−Ａ−Ｂは、双方ともにベンゾア ミジンではない、 ことを特徴とする化合物、その立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩 。 ２．Ｉａ〜Ｉｆの式で表される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体 、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、 式中、 基Ｄ−Ｅ−と基−Ｚ−Ａ−Ｂは、環上の隣り合った原子と結合しており、 Ｚは、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ、ＮＨＣＨ₂、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ （Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂) 、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、 Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、ＮＣＨ₂Ｎ、またはＮＣＨ₂Ｏの結合を形成せず、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チ アゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チ アジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オ キサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリ ル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５− チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１ ，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリ ル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、 ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾリ ル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ² Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ² −、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ² Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ² Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、 −ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニ ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサゾ リニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジア ゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１， ２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキ サジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１ ，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリア ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４− トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイミ ダソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソ オキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択 され、 あるいは、Ｙは、以下の二環式複素アリール環系から選択され、 Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される、 ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ３．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項２に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ （Ｏ）Ｎ(ＣＨ₃)、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂)、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨ ＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−ＮまたはＮＣＨ₂Ｎの 結合を形成しない、 ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ４．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ５．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項４に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、 ３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェニ ル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、４ −クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチル ）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジノ フェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（メ チルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピリ ド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピリ ド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−アミ ノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリド −２−イルから選択される ことを特徴とする請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ６．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2aおよび（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニル、およびベン ジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノとモルホリノから選択される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ７．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項６に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択 され、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリ ノカルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル 、２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３− トリアゾリルの群から選択される、 ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ８．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、および（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、フェニル、およびベ ンジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノおよびモルホリノから選択される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ９．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項８に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択され、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルから選択され 、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リ ノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される、 ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 １０．式Ｉｂ₁で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １１．式Ｉｂ₂で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １２．式Ｉｂ₃で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １３．式Ｉｂ₄で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １４．式Ｉｃ₁で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １５．式Ｉｃ₂で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １６．式ＩｂおよびＩｃで表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷Ｒ⁸、およびＣＨ₂ ＮＲ⁷Ｒ⁸から選択され、但し、Ｄは、Ｅ上で環Ｍに対してメタ位またはパラ位で 置換され、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換されたピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ³、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、およびC（Ｏ）Ｎ Ｈから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）、Ｒ^1'から選択されるか、または結 合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、 ０〜２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環 を形成し、 Ｒ^1'は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃ 、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、 ＮＲ²（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2bから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの１つから選 択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）(ＣＨ₂)_t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、− ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、 モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３ −オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジア ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２ ，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト リアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（ＣＦ₂）_r ＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、 および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ²、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ Ｎ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^{2 b} 、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから 選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、Ｃ_{6 〜1 0} アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールメチル カルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10} アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキル アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 １７．式ＩｂおよびＩｃで表される請求項１６に記載の化合物、またはその立体 異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選択され、但し、Ｚは、基Ａ と、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b，ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、 イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルの １つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、 −ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（ Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３− オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２， ４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフ ェニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、お よびフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和 の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから 選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^{2 a} 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、 およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ₂Ｒ^2a 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ⁵、ＣＦ₃および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および１個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＮ、 ＮＯ₂、ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノ キシ、フェノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニル オキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、 お よびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択される、こ とを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 １８．式ＩｂおよびＩｃで表される請求項１７に記載の化合物、またはその立体 異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中 Ｒ^1aは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジルの１つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｏ−Ｎ結合を形成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピロリジニル 、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェ ニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよ びフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、およびモル フォニリルから選択される環系を形成し、 Ｒ⁴は、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_p Ｒ⁵、およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、およびＣＨ₃から選択される、 ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体、またはそ の薬剤学的に許容可能な塩。 １９．以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、また はその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩： ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（ヒドロキシメチル）イ ソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル）フェニ ルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオキサ ゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−[(２’−トリフルオロメチル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル]イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチル） イソオキサゾール、 ２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ ス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール 、 ２−アミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ５−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）−イ ソオキサゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ル、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［ １，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール 、 ２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−メチル−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−クロロ−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミ ノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チ アゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−アミノ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、および ２−アミノ−４−［(３−アミノメチル)フェニル］−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール 。 ２０．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合 物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬品組成物。 ２１．治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能 な塩を血栓塞栓症疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含む ことを特徴とする血栓塞栓症疾患の治療または予防の方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/42 Ａ６１Ｋ 31/42 31/421 31/421 31/422 31/422 31/4245 31/4245 31/427 31/427 31/433 31/433 31/443 31/443 31/4436 31/4436 31/4439 31/4439 31/506 31/506 31/5377 31/5377 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 263/34 Ｃ０７Ｄ 263/34 271/08 271/08 275/03 277/56 277/56 285/06 285/06 285/10 285/10 307/68 307/68 333/38 333/38 333/40 333/40 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/04 417/04 417/12 417/12 417/14 417/14 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＭ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＨＵ， ＩＬ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＵＡ，ＶＮ (72)発明者 フェヴィグ，ジョン，マシュー. アメリカ合衆国 19352 ペンシルベニア 州 リンカーン ユニバーシティ チャー チ ロード 987 (72)発明者 クアン，ミミ，ライフェン. アメリカ合衆国 19711 デラウェア州 ニューアーク ビーナス ドライブ 113 (72)発明者 ピント，ドナルド，ジョーゼフ，フィリッ プ. アメリカ合衆国 19702 デラウェア州 ニューアーク ホワイトサン ロード 39

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉで表される化合物、 またはその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 環Ｍは、Ｊに加えて、０〜２個のＮ原子を含み、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｄは、ＣＮ、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷ＮＲ⁹、ＮＨＣ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、ＮＲ⁸ ＣＨ（＝ＮＲ⁷）、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、および（ＣＲ⁸Ｒ⁹）_tＮＲ⁷Ｒ⁸から選択さ れ、但し、Ｄが、Ｅ上でＧに対しメタ位またはパラ位で置換されており、 Ｅは、１個のＲで置換された、フェニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル 、ピリダジニルおよびピペリジニルから選択され、 あるいは、Ｄ−Ｅ−Ｇは共に、１個のＲで置換されたピリジルを表し、 Ｒは、Ｈ、ハロゲン、（ＣＨ₂）_tＯＲ³、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＯＣＦ₃、およびＣ Ｆ₃から選択され、 Ｇは、不存在であるか、またはＮＨＣＨ₂、ＯＣＨ₂、もしくはＳＣＨ₂から選 択され、 Ｚは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、（ＣＨ₂）_tＯ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³（ＣＨ₂ ）_r、（ＣＨ₂）_rＣ(Ｏ)（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂ ）_r ＯＣ(Ｏ)（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³ Ｃ(Ｏ)（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＯＣ（Ｏ） ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）,ＮＲ³Ｃ （Ｏ）ＮＲ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＳ（Ｏ）_p（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＳＯ₂Ｎ Ｒ³（ＣＨ₂）_r、（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂（ＣＨ₂）_rおよび（ＣＨ₂）_rＮＲ³ＳＯ₂ ＮＲ³（ＣＨ₂）_rから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ，Ｎ− Ｏ、Ｎ−Ｓ、ＮＣＨ₂Ｎ、ＮＣＨ₂ＯまたはＮＣＨ₂Ｓの結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合し て、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０〜 ２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を形 成し、 Ｒ^1'は、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a 、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＯＣ（Ｏ）Ｒ²、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＮＲ² （ＣＨ₂）_rＯＲ²，ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂ Ｒ^2a、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2b 、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ⁴で 置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含 む５〜１０員の複素環式系から選択され、 Ｒ^1"は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｓ（Ｏ）₂Ｒ^2b およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０〜 ２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換さ れた、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５ 〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、ベンジル、０ 〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜２個のＲ^4bで置換 された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、 ５〜６員複素環式系から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}のアルキ ル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、および０〜 ２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘ テロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、Ｃ_{1 〜4}のアルコキシ、Ｃ_{1 〜6}の アルキル、ベンジル、０〜２個のＲ^4bで置換されたＣ_{3 〜6}の炭素環式残基、およ び０〜２個のＲ^4bで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４ 個のヘテロ原子を含む、５〜６員の複素環式系から選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む、０〜２個のＲ^4bで置換された、５員または６員 の飽和、部分飽和、または不飽和の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、およびフェニルから選 択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個の Ｒ⁴で置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原 子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基、および０〜２個 のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個のヘテロ 原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}のアルキレン、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）(ＣＨ₂)_t−、−Ｃ（Ｏ）− 、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ^1"Ｒ²）−、−ＣＲ²（ＯＲ²）−、−ＣＲ² （ＳＲ²）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ(Ｏ)、−Ｓ（Ｏ）_p−、− Ｓ（Ｏ）_pＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）_p−、−Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−ＮＲ² Ｓ（Ｏ）₂−、−ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＳ（Ｏ）₂ＮＲ²−、 −ＮＲ²Ｓ（Ｏ）₂ＮＲ²−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）ＮＲ² −、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ²− 、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ² −、Ｏ、−ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a(但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−Ｎ、Ｏ−Ｎ、またはＳ−Ｎ の結合を形成しないこと)、０〜２個のＲ^4aで置換されたＣ_{3 〜10}の炭素環式残基 、および０〜２個のＲ^4aで置換された、ＮとＯとＳとからなる群から選択される １〜４個のヘテロ原子を含む、５〜１０員の複素環系から選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアルキ ル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_r ＣＦ₃、ＮＣＨ₂Ｒ^1"、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^{1 '} 、Ｏ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択 され、 あるいは、１つのＲ⁴が、ＮとＯとＳとからなる群から選択される１〜４個の ヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であり、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ² Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＲ²） ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＨＣ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ²ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a 、ＮＲ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 あるいは、１つのＲ^4aが、０〜１個のＲ⁵で置換された、ＮとＯとＳとからな る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む、５〜６員の芳香族複素環であ り、 Ｒ^4bは、各々の場合において、＝Ｏ、（ＣＨ₂）_rＯＲ³、ハロ、Ｃ_{1 〜4}のアル キル、−ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ³Ｒ^3a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ³、ＮＲ³Ｃ （Ｏ）Ｒ^3a、Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³Ｃ（Ｏ）ＮＲ³Ｒ^3a，ＣＨ（＝ＮＲ³）Ｎ Ｒ³Ｒ^3a、ＮＨ³Ｃ（＝ＮＲ³）ＮＲ³Ｒ^3a、ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^3a、ＮＲ³ＳＯ₂ＮＲ³Ｒ^{3 a} 、ＮＲ³ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ³ＳＯ₂ＣＦ₃、ＮＲ³ＳＯ₂−フェニル、Ｓ （Ｏ）_pＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_p−Ｃ_{1 〜4}アルキル、Ｓ（Ｏ）_p−フェニル、および（Ｃ Ｆ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アル キル、ＣＮ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ （Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、ＮＲ²ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｃ_{1 〜4}アル キルから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、（ＣＨ₂）_n−フェ ニル、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}ア リールメチルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカ ルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6} アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4} アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜 １個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和環を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、および（ＣＨ₂）_n−フェ ニルから選択され、 ｎは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｍは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｐは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｒは、各々の場合において、０、１、２、および３から選択され、 ｓは、各々の場合において、０、１、および２から選択され、 ｔは、各々の場合において、０および１から選択され、 但し、Ｄ−Ｅ−Ｇ−（ＣＨ₂）_s−および-Ｚ−Ａ−Ｂは、双方ともにベンゾア ミジンではない、 ことを特徴とする化合物、その立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩 。 ２．Ｉａ〜Ｉｆの式で表される請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体 、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、 式中、 基Ｄ−Ｅ−と基−Ｚ−Ａ−Ｂは、環上の隣り合った原子と結合しており、 Ｚは、ＣＨ₂Ｏ、ＯＣＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ、ＮＨＣＨ₂、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ （Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂) 、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、 Ｎ−Ｎ、Ｎ−Ｏ、ＮＣＨ₂Ｎ、またはＮＣＨ₂Ｏの結合を形成せず、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、 ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル 、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、 チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、 チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４− オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾ リル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５ −チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、 １，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾ リル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル 、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイソオキサゾ リル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、Ｃ_{1 〜4}アルキレン、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、−ＣＲ²（ＮＲ² Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ² −、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＣＲ² Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＣ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ² Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、−ＮＲ²ＣＲ²Ｒ^2a−、−ＣＲ²Ｒ^2aＮＲ²−、Ｏ、 −ＣＲ²Ｒ^2aＯ−、および−ＯＣＲ²Ｒ^2a−から選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ピペリジニル 、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニル、チオフェニ ル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソオキサ ゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ アゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１ ，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オ キサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、 １，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，３−トリ アゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４ −トリアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、インドリル、ベンズイ ミダソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、インダゾリル、ベンゾイ ソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、およびイソインダゾリルの１つから選 択され、 あるいは、Ｙは、以下の二環式複素アリール環系から選択され、 Ｋは、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、およびＮから選択される、 ことを特徴とする請求項１に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ３．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項２に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、 式中、 Ｊは、ＯまたはＳであり、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、Ｃ （Ｏ）Ｎ(ＣＨ₃)、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）₂、Ｓ（Ｏ）₂(ＣＨ₂)、ＳＯ₂ＮＨ、およびＮＨ ＳＯ₂から選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−ＮまたはＮＣＨ₂Ｎの 結合を形成しない、 ことを特徴とする請求項２に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ４．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ５．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項４に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択される ことを特徴とする請求項４に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ６．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2aおよび（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、フェニル、およびベン ジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノとモルホリノから選択される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ７．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項６に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルの群から選択 され、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリ ノ カルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル、 ２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３−ト リアゾリルの群から選択される、 ことを特徴とする請求項６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ８．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｄは、ＮＨ₂、Ｃ（Ｏ）ＮＨ₂、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨ₂、ＣＨ₂ＮＨＣ Ｈ₃、ＣＨ（ＣＨ₃）ＮＨ₂、およびＣ（ＣＨ₃）₂ＮＨ₂から選択され、但し、Ｄは 、Ｅ上で環Ｍに対しメタ位またはパラ位で置換され、 Ｒは、Ｈ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、およびＦから選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂およびＣＯＮＨであり、但し、Ｚは、基Ａと、Ｎ−Ｎ結 合を形成せず、 Ａは、フェニル、ピリジル、およびピリミジルから選択され、かつ０〜２個の Ｒ⁴で置換され、 Ｂは、Ｘ−Ｙ、フェニル、ピロリジノ、モルホリノ、１，２，３−トリアゾリ ル、およびイミダゾリルから選択され、かつ０〜１個のＲ^4aで置換され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ハロ、Ｃ_{1 〜4}アルキル 、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、および（ＣＦ₂）_rＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＣＦ₃、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、および１ −ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}のアルキル、フェニル、およびベ ンジルから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂またはＣ（Ｏ）であり、 Ｙは、ピロリジノおよびモルホリノから選択される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 ９．ＩｂおよびＩｃの式で表される請求項８に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｄ−Ｅは、３−アミノフェニル、３−アミジノフェニル、３−アミノメチルフ ェニル、３−アミノカルボニルフェニル、３−（メチルアミノメチル）フェニル 、３−（１−アミノエチル）フェニル、３−（２−アミノ−２−プロピル）フェ ニル、４−クロロ−３−アミノフェニル、４−クロロ−３−アミジノフェニル、 ４−クロロ−３−アミノメチルフェニル、４−クロロ−３−（メチルアミノメチ ル）フェニル、４−フルオロ−３−アミノフェニル、４−フルオロ−３−アミジ ノフェニル、４−フルオロ−３−アミノメチルフェニル、４−フルオロ−３−（ メチルアミノメチル）フェニル、６−アミノピリド−２−イル、６−アミジノピ リド−２−イル、６−アミノメチルピリド−２−イル、６−アミノカルボニルピ リド−２−イル、６−（メチルアミノメチル）ピリド−２−イル、６−（１−ア ミノエチル）ピリド−２−イル、および６−（２−アミノ−２−プロピル）ピリ ド−２−イルから選択され、 Ａは、フェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、２−ピリミジル、２−Ｃｌ− フェニル、３−Ｃｌ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、３−Ｆ−フェニル、２−メ チルフェニル、２−アミノフェニル、および２−メトキシフェニルから選択され 、 Ｂは、２−ＣＦ₃−フェニル、２−（アミノスルホニル）フェニル、２−（メ チルアミノスルホニル）フェニル、２−（ジメチルアミノスルホニル）フェニル 、１−ピロリジノカルボニル、２−（メチルスルホニル）フェニル、４−モルホ リノ、２−（１’−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イル）フェニル、４−モルホリ ノカルボニル、２−メチル−１−イミダゾリル、５−メチル−１−イミダゾリル 、２−メチルスルホニル−１−イミダゾリル、および５−メチル−１，２，３− トリアゾリルの群から選択される、 ことを特徴とする請求項８に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 １０．式Ｉｂ₁で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １１．式Ｉｂ₂で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １２．式Ｉｂ₃で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １３．式Ｉｂ₄で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １４．式Ｉｃ₁で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １５．式Ｉｃ₂で表されることを特徴とする請求項９に記載の化合物、またはそ の立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩。 １６．式ＩｂおよびＩｃで表される請求項３に記載の化合物、またはその立体異 性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中、 Ｄは、Ｃ（＝ＮＲ⁸）ＮＲ⁷Ｒ⁹、Ｃ（Ｏ）ＮＲ⁷Ｒ⁸、ＮＲ⁷Ｒ⁸、およびＣＨ₂Ｎ Ｒ⁷Ｒ⁸から選択され、但し、Ｄは、Ｅ上で環Ｍに対してメタ位またはパラ位で置 換され、 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換されたピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＲ³、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｚは、Ｃ(Ｏ)、ＣＨ₂Ｃ(Ｏ)、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、ＮＨＣ(Ｏ)、およびＣ（Ｏ）Ｎ Ｈから選択され、但し、Ｚは、環Ｍまたは基Ａと、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aとＲ^1bは独立して、不存在であるか、−（ＣＨ₂）_r−Ｒ^1'、ＮＣＨ₂Ｒ^1" 、ＯＣＨ₂Ｒ^1"、ＳＣＨ₂Ｒ^1"、Ｎ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'、Ｏ（ＣＨ₂）₂（Ｃ Ｈ₂）_tＲ^1'、およびＳ（ＣＨ₂）₂（ＣＨ₂）_tＲ^1'から選択されるか、または結合 して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０〜２個のヘテロ原子を含む、０ 〜２個のＲ⁴で置換された、５〜８員の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の環を 形成し、 Ｒ^1'は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜3}のアルキル、ハロ、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃ 、ＯＲ²、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、（ＣＦ₂）_rＣＯ₂Ｒ^2c、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、 ＮＲ²（ＣＨ₂）_rＯＲ²、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）₂Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²ＳＯ₂Ｒ^2bから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モルホリニ ル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル 、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルの１つから選 択され、 Ｂは、Ｙ、Ｘ−Ｙ、ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（＝ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＮＲ²Ｃ（＝ ＮＲ²）ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）(ＣＨ₂)_t−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｎ Ｒ）−、−ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、− ＮＲ²Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環系および複素環系 ；フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、 モルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオ キサゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、 イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３ −オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジア ゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２ ，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾ リル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−ト リアゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、および（ＣＦ₂）_r ＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、＝Ｏ、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ_{1 〜4}のアルキル、（ ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｎ Ｒ²Ｒ^2a、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｎ Ｒ²ＳＯ₂−Ｃ_{1 〜4}アルキル、ＮＲ²ＳＯ₂Ｒ⁵、Ｓ（Ｏ）_pＲ⁵、（ＣＦ₂）_rＣＦ₃、 および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および０〜２個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、＝Ｏ、ＯＨ、ＯＲ²、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、Ｃ Ｎ、ＮＯ₂、（ＣＨ₂）_rＮＲ²Ｒ^2a、（ＣＨ₂）_rＣ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^{2 b} 、ＣＨ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ₂、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから 選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、Ｃ_{6 〜1 0} アリールオキシ、Ｃ_{6 〜10}アリールオキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10}アリールメチル カルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{6 〜10} アリールカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキル アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、およびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、およびベンジルから選択 される、 ことを特徴とする請求項３に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 １７．式ＩｂおよびＩｃで表される請求項１６に記載の化合物、またはその立体 異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中 Ｅは、Ｒで置換されたフェニル、またはＲで置換された２−ピリジルであり、 Ｒは、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ＯＣＦ₃、およびＣＦ₃から選択され、 Ｚは、Ｃ（Ｏ）ＣＨ₂、およびＣ（Ｏ）ＮＨから選択され、但し、Ｚは、基Ａ と、Ｎ−Ｎ結合を形成せず、 Ｒ^1aは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、 ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジル、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、 イ ソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリルの１ つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、ＣＨ₂、−ＣＲ²（ＣＲ²Ｒ^2b）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（＝ＮＲ）−、 −ＣＨ（ＮＲ²Ｒ^2a）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ²Ｃ（ Ｏ）ＮＲ²−、−ＮＲ²−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｎ−ＮまたはＯ−Ｎの結合を形成 せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、フラニル、モ ルホリニル、チオフェニル、ピロリル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキ サゾリル、イソオキサゾリニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イ ミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、１，２，３− オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾ リル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２， ４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ ル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリ アゾリル、および１，３，４−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフェニル から選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、およびフ ェニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジル、お よびフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ＮとＯとＳとからなる群から選択される０ 〜１個の別のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和、部分飽和、または不飽和 の環を形成し、 Ｒ³は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから選 択され、 Ｒ^3aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、およびフェニルから 選択され、 Ｒ⁴は、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^{2 a} 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＮＲ²Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、 およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、ＯＨ、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ （Ｏ）_pＲ⁵、ＣＦ₃および１−ＣＦ₃−テトラゾール−２−イルから選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、Ｃ_{1 〜6}アルキル、０〜２個のＲ⁶で置換 されたフェニル、および１個のＲ⁶で置換されたベンジルから選択され、 Ｒ⁶は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、ＯＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＣＮ、 ＮＯ₂、ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂ＮＲ²Ｒ^2a、およびＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ⁷は、各々の場合において、Ｈ、ＯＨ、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{1 〜3}アルキルカ ルボニル、Ｃ_{1 〜3}アルコキシ、Ｃ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、ベンジル、フェノ キシ、フェノキシカルボニル、ベンジルカルボニル、Ｃ_{1 〜4}アルキルカルボニル オキシＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニル、フェニルカルボニルオキシＣ_{1 〜4}アルコキ シカルボニル、Ｃ_{1 〜6}アルキルアミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、 およびフェニルＣ_{1 〜4}アルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ⁸は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択され、 あるいは、Ｒ⁷とＲ⁸は結合して、モルホリノ基を形成し、 Ｒ⁹は、各々の場合において、Ｈ、ＣＨ₃、およびベンジルから選択される、こ とを特徴とする請求項１６に記載の化合物、またはその立体異性体、またはその 薬剤学的に許容可能な塩。 １８．式ＩｂおよびＩｃで表される請求項１７に記載の化合物、またはその立体 異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩であって、式中 Ｒ^1aは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、ＣＬ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2c、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ｒ^1bは、不存在であるか、またはＨ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃、Ｃｌ、Ｆ、ＣＦ₃、 ＯＣＨ₃，ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）ＮＲ²Ｒ^2a、ＣＨ₂Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b 、ＣＨ₂ＮＲ²Ｓ（Ｏ）_pＲ^2b、Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、ＣＨ₂Ｃ（Ｏ）Ｒ^2b、およびＳＯ₂ ＮＲ²Ｒ^2aから選択され、 Ａは、０〜２個のＲ⁴で置換された以下の炭素環系および複素環系；フェニル 、ピリジル、ピリミジルの１つから選択され、 Ｂは、ＹおよびＸ−Ｙから選択され、 Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−、およびＯから選択され、 Ｙは、ＮＲ²Ｒ^2aであり、但し、Ｘ−Ｙは、Ｏ−Ｎ結合を形成せず、 あるいは、Ｙは、０〜２個のＲ^4aで置換された以下の炭素環および複素環系の フェニル、ピペラジニル、ピリジル、ピリミジル、モルホリニル、ピロリジニル 、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリルの１つから選択され、 Ｒ²は、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2aは、各々の場合において、Ｈ、ＣＦ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェニルか ら選択され、 Ｒ^2bは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよびフェ ニルから選択され、 Ｒ^2cは、各々の場合において、ＣＦ₃、ＯＨ、ＯＣＨ₃、ＣＨ₃、ベンジルおよ びフェニルから選択され、 あるいは、Ｒ²とＲ^2aは結合して、ピロリジニル、ピペラジニル、およびモル フォニリルから選択される環系を形成し、 Ｒ⁴は、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＮＲ²Ｒ^2a、およびＣＦ₃から 選択され、 Ｒ^4aは、各々の場合において、Ｃｌ、Ｆ、ＣＨ₃、ＳＯ₂ＮＲ²Ｒ^2a、Ｓ（Ｏ）_p Ｒ⁵、およびＣＦ₃から選択され、 Ｒ⁵は、各々の場合において、ＣＦ₃、およびＣＨ₃から選択される、 ことを特徴とする請求項１７に記載の化合物、またはその立体異性体、またはそ の薬剤学的に許容可能な塩。 １９．以下の群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物、また はその立体異性体、またはその薬剤学的に許容可能な塩： ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（ヒドロキシメチル）イ ソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−メチルスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［５−（２−アミノスルホニル）フェニ ルピリド−２−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソオキサ ゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−[(２’−トリフルオロメチル−［１,１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ７］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（トリフルオロメチル） イソオキサゾール、 ２−アセチルアミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−アミノ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ５−(３−アミジノフェニル)−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１’ ］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］オキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）−イ ソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−ｔ−ブチルアミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−アミノスルホニル−［１，１ ’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］−５−（メトキシメチル）イソ オキ サゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−トリフルオロメ チル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−フェニル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(３−フルオロ−２’−メチルスルホ ニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾー ル、 ３−（３−アミジノフェニル）−４−［(２’−トリフルオロメチルチオ−［ １，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］イソオキサゾール、 ３−（３−アミジノフェニル）−５−アミノ−４−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］イソオキサゾール 、 ２−（フェニルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル）アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（ベンジルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−（メチルアミノ）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−メチル−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−メチル−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミ ノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−（３−ピリジル）−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２ ’−アミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル ］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニ ル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−クロロ−４−（３−カルボキシアミドフェニル）−５−［(２’−アミノ スルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾー ル、 ２−クロロ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミノス ルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チアゾ ール、 ２−クロロ−４−（３−（カルボキシアミド）フェニル）−５−［[５−（２ ’−アミノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボ ニル］チアゾール、 ２−ヒドロキシ−４−（３−アミジノフェニル）−５−［[５−（２’−アミ ノスルホニルフェニル−１−イル）ピリジン−２−イル]アミノカルボニル］チ アゾール、 ２−クロロ−４−（３−アミノフェニル）−５−［(２’−アミノスルホニル −［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール、 ２−アミノ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、 ２−クロロ−４−［(３−アミノ−４−クロロ)フェニル］−５−［(２’−ア ミノスルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チア ゾール、および ２−アミノ−４−［(３−アミノメチル)フェニル］−５−［(２’−アミノス ルホニル−［１，１’］−ビフェン−４−イル)アミノカルボニル］チアゾール 。 ２０．薬剤学的に許容可能な担体および治療上有効な量の請求項１に記載の化合 物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含むことを特徴とする医薬品組成物。 ２１．治療上有効な量の請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能 な塩を血栓塞栓症疾患の治療または予防を必要とする患者に投与することを含む ことを特徴とする血栓塞栓症疾患の治療または予防の方法。