HUT73671A - Process for preparing quinoline amines - Google Patents

Process for preparing quinoline amines Download PDF

Info

Publication number
HUT73671A
HUT73671A HU9501973A HU9501973A HUT73671A HU T73671 A HUT73671 A HU T73671A HU 9501973 A HU9501973 A HU 9501973A HU 9501973 A HU9501973 A HU 9501973A HU T73671 A HUT73671 A HU T73671A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
amino
compound
methylpropyl
amine
Prior art date
Application number
HU9501973A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501973D0 (en
Inventor
Kyle J Lindstrom
Nick Nikolaides
Original Assignee
Minnesota Mining & Mfg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Minnesota Mining & Mfg filed Critical Minnesota Mining & Mfg
Publication of HU9501973D0 publication Critical patent/HU9501973D0/hu
Publication of HUT73671A publication Critical patent/HUT73671A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

A találmány 4-amino-kinolinok előállítására szolgáló eljárásra, és a 4-amino-kinolinok előállítására alkalmazható köztitermékekre vonatkozik. A találmány tárgya továbbá eljárás 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok előállítására.
Bizonyos antivirális immunmodulátor 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok, és az előállításukra szolgáló eljárások ismertek. Például az US 4 689 338 és 4 929 624 számú szabadalmi leírásokban (Gerster) egy olyan eljárást ismertetnek, amelynek egyik lépése szerint egy 4-klór-vegyületet ammónium-hidroxid vagy ammónia jelenlétében, nyomás alatt hevítve megfelelő 4-aminovegyületté alakítanak. Az US 4 988 815 számú szabadalmi leírásban (Andre) eljárást ismertetnek, amelyben egy 3-nitro-
1,4-diklór-kinolint 4-es helyzetben aminálnak. Ez az eljárás is tartalmazza befejező lépésként egy 4-klór-lH-imidazo[4,5-c]kinolin reagáltatását ammóniával.
Az 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok 4-amino-csoportjának bevezetésére kíméletesebb eljárásokat is alkalmaztak. A WO 92/01212 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban (Gerster) eljárást ismertetnek, amelynek egyik reakciólépése szerint egy 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-5N-oxidot egy szerves izocianáttal reagáltatnak, és a reakcióterméket hidrolizálva 4-amino-vegyületet kapnak. A WO 91/06682 számon publikált nemzetközi szabadalmi leírásban (Gerster) olyan eljárást ismertetnek, amelynek egyik reakciólépése szerint 1 H-imidazo[4.5-c]kinolin-5N-oxidot egy acilezőszerrel reagáltatnak, és a reakcióterméket egy aminálószerrel reagáltatva 4-amino-vegyületet kapnak.
• ·
- 3 A találmány szerinti eljárás értelmében az 1 Il-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint úgy állítjuk elő, hogy (i) veszünk egy 3-nitro-kinolin-2,4-diszulfonátot;
(ii) az (i) lépés szerinti vegyületet egy aminnal reagáltatva 4-(szubsztituált)amino-3-nitro-kinolin-2-szulfonátot állítunk elő;
(iii) a (ii) szerint előállított vegyületet egy hidrogenolizálható aminnal reagáltatva 4-(szubsztituált) amino-3-nitro-kinolinná alakítjuk, amely 2-es helyzetben egy hidrogenizálható amino szubsztituenssel is szubsztituálva van;
(iv) a (iii) lépésben kapott vegyületet redukálással 3-amino-4-(szubsztituált)amino-kinolinná alakítjuk, amely 2-es helyzetben egy hidrogenolizálható amino szubsztituenst is tartalmaz;
(v) a (iv) lépésből származó vegyületet egy karbonsavval vagy annak ekvivalensével reagáltatjuk, így (1-szubsztituált)-(2-szubsztituált)-lH-imidazo[4,5-c]-kinolint kapunk, amely 4-es helyzetben egy hidrogenolizálható amino szubsztituenssel is szubsztituálva van; és (vi) az (v) lépés szerint előállított vegyületet hidrogenolizálva (1 -szubsztituált)-(2-szubsztituált)-1 H-imidazo [4,5-c]kinolin-4-amint kapunk.
A találmány tárgyát képezik továbbá a fenti reakciólépéseket, valamint a fenti lépések kombinációit magukban foglaló eljárások.
A találmány tárgyát képezik továbbá a 3-nitro-kinolin-2,4diszulfonátok, 3-nitro-4-(szubsztituált)amino-kinolin-2-szufonátok, 4-(szubsztituált)amino-2-(dibenzil-amino)-3-nitro-kinolinok, 3-amino-4-(szubsztituált)amino-2-(dibenzil-amino)-kinoli-
• · · nők és az (1-szubsztituált)-(2-szubsztituált)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-dibenzil-aminok is.
A zárójelbe tett szubsztituensek azt jelzik, hogy a szubsztituens adott esetben van jelen, így például a 4-(szubsztituált)amino-vegyület vagy szubsztituálatlan 4-amino-csoportot vagy szubsztituált 4-amino-csoportot tartalmaz.
Az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük a találmány szerinti eljárást, és a találmány szerinti vegyületek előállítását. A szubsztituálatlan (I) általános képletű vegyület egy ismert, kereskedelmi forgalomban lévő vegyület, és a többi (I) általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal előállíthatjuk [például Kohler, Chem. Bér. 60, 1108 (1927) és Kappe, J. Heterocyclic Chem., 25, 857 (1988)].
A találmány szerinti eljárás (i) lépésében 3-nitro-kinolin-2,4-diszulfonátot állítunk elő oly módon, hogy 2,4-dihidroxi-3-nitro-kinolint szulfonil-halogeniddel, vagy előnyösen egy szulfonsavanhidriddel reagáltatunk. Szulfonil-halogenidként például alkil-szulfonil-halogenideket, így például metánszulfonil-kloridot vagy trifluor-metánszulfonil-kloridot, vagy aril-szulfonil-halogenideket, például benzol-szulfonil-kloridot, p-bróm-benzol-szulfonil-kloridot vagy p-toluolszulfonil-kloridot alkalmazunk. Szulfonsavanhidridként például a fenti szulfonil-halogenideknek megfelelő anhidrideket alkalmazzuk. Különösen előnyös szulfonsavanhidrid a trifluor-metánszulfonsavanhidrid. A szulfonsavanhidridek azért előnyösek, mert a reakció melléktermékeként keletkező szulfonát-anion viszonylag gyenge nukleofil, ezért nem váltja ki a nem-kívánatos melléktermékek keletkezését, például azokét, amelyekben a nitrocsoport helyettesítődik.
A reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy először az (I) általános képletű vegyületet egy bázissal, előnyösen egy feleslegben lévő tercier amin bázissal (például egy trialkil-amin bázissal, például trietil-aminnal) elegyítjük, előnyösen megfelelő oldószerben, például diklór-metánban, majd hozzáadjuk a szulfonil-halogenidet vagy szulfonsavanhidridet. A beadagolást előnyösen kontrollált módon (például cseppenként) végezzük, alacsonyabb hőmérsékleten (például körülbelül 0 °C-on). Megjegyzendő, hogy az (i) lépés szerinti szulfonálási reakció általában alacsonyabb hőmérsékleten játszódik le, mint a megfelelő reakció, amikor egy 2,4-dihidroxi-3-nitro-kinolint egy klórozószerrel, például foszfor-oxi-kloriddal klórozunk. Ezért az (i) lépésben könnyebben elkerülhető a melléktermékek keletkezése, anélkül, hogy a reakciókörülményeket gondosan kézbentartanánk. A terméket szokásos módon izolálhatjuk, vagy izolálás nélkül reagáltathatjuk a (ii) reakciólépésben.
A találmány szerinti eljárás (ii) lépésében egy 3-nitro-4-(szubsztituált)amino-kinolin-2-szulfonátot állítunk elő lényegében kvantitatív hozammal az (I) általános képletű 2,4-dihidroxi-3-nitro-kinolinból. Az elvileg helyettesíthető két szulfonátcsoport jelenléte ellenére a reakció szelektív aminálást eredményez 4-es helyzetben. A (II) általános képletű vegyületet egy aminnal reagáltatjuk, előnyösen egy feleslegben lévő tercier amin bázis jelenlétében, oldószerben, például diklór-metánban. Megfelelő aminok például az ammónia és előnyösen a primer aminok, a primer aminok alkalmazása esetén (III) általános képletű 4-(szubsztituált)amino-vegyületeket kapunk, amelyekben az ami- 6 nocsoport szubsztituense egy R( csoport. Különösen előnyös amin az izobutil-amin és a hidroxi-butil-amin.
A reakciót úgy játszathatjuk le, hogy az (i) lépésben kapott reakcióelegyhez egy tercier amin bázist adunk, a reakcióelegyet lehűtjük (például 0 °C-ra), és hozzáadjuk az amint kontrollált módon (például cseppenként). A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a (II) általános képletű vegyület és a tercier amin bázis oldószerrel, például diklór-metánnal készült oldatához adjuk az amint. Mivel a szulfonát egy viszonylag könnyen lehasadó csoport, a reakciót viszonylag alacsony hőmérsékleten, például 0 °C közelében játszathatjuk le, hogy csökkentsük a nem kívánatos 2-aminált és 2,4-diaminált melléktermékek mennyiségét. Néha a reakcióelegyet a beadagolás befejezése után melegíteni kell ahhoz, hogy a reakció teljesen lejátszódjon. A terméket a reakcióelegyből szokásos módon izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárás (iii) lépésében a (III) általános képletű vegyületet egy hidrogenolizálható aminnal reagáltatva (IV) általános képletű vegyületté alakítjuk. Hidrogenolizálható amin alatt a leírásban olyan aminokat értünk, amelyek eléggé nukleofil jellegűek ahhoz, hogy a szulfonátcsoportot a (iii) lépésben helyettesítsék, és a szubsztituens vagy szubsztituensek hidrogenolízissel eltávolíthatók. A szakirodalomból ismeretes, hogy ilyen aminok például az aril-metil-aminok és di(aril-meti 1)-aminok, azaz azok az aminok, amelyekben a szubsztituens vagy szubsztituensek egymással azonosak vagy eltérőek, és az egyes szubsztituensekben az aminocsoport nitrogénje egy szénatomnyira van az aromás gyűrűtől. Hidrogenizálható amino szubsztituens alatt a leírásban olyan szubsztituenst értünk, amelyet a
(iii) reakciólépésben egy hidrogenolizálható amin alkalmazásával kapunk, azaz egy olyan hidrogenolizálható amint, amelyből egy nitrogénhez kötött hidrogénatom hiányzik. A primer hidrogenolizálható aminok kevésbé előnyösek, mivel az ezekből keletkező termék egy alternatív helyet is tartalmaz a ciklizálásra a találmány szerinti eljárás (v) lépésében. Előnyösek a szekunder hidrogenolizálható aminok. Megfelelő szekunder hidrogenolizálható amin például a dibenzil-amin [azaz di(fenil-metil)-amin], és annak szubsztituált származékai, például a di[4-metil-(fenil-metil)]-amin, és az egyéb di(aril-inetil)-aminok, például a di(2-furil-metil)-amin, és hasonlók. A reakcióvázlatban tipikusan a dibenzil-amin alkalmazását szemléltettük. Azonban a találmány szerinti eljárást bármely egyéb megfelelő hidrogenolizálható aminnal is kivitelezhetjük.
A (iii) reakciólépést úgy játszathatjuk le, hogy a kiindulási anyagot és a hidrogenolizálható amint inért oldószerbe, például benzolba, toluolba vagy xilolba helyezzük, és a reakcióelegyet a szulfonátcsoport hidrogenolizálható amincsoporttal való helyettesítéséhez szükséges hőmérsékleten és ideig melegítjük, a reakcióhőmérséklet és a reakcióidő szakember számára könnyen megválasztható. A terméket szokásos eljárásokkal izolálhatjuk a reakcióelegyből.
A találmány szerinti eljárás (iv) reakciólépésében a (IV) általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk. A fenti redukciót a szakirodalomból ismert eljárásokkal hajthatjuk végre. Az egyik előnyös eljárás szerint in situ Ni2B-t fejlesztünk nátrium-bór-hidridből és NiCl2-ből metanolban. A (IV) általános képletű vegyületet adjuk a redukálószer oldatához
-8a nitrocsoport redukciójának lejátszatása céljából. A terméket szokásos módon izolálhatjuk.
A találmány szerinti eljárás (v) lépésében egy (V) általános képletű vegyületet egy karbonsavval vagy annak ekvivalensével reagáltatva (VI) általános képletű ciklizált vegyületet kapunk. A karbonsav megfelelő ekvivalensei közé tartoznak a savkloridok, ortoészterek, ortoformiátok, halogenidek, és hangysavtól eltérő karbonsavak alkalmazása esetén kapjuk a 2-es helyzetben R2 szubsztituenst tartalmazó (VI) általános képletű 2-szubsztituált vegyületeket. A reakciót oldószer nélkül, vagy előnyösen inért oldószerben, például xilolban, toluolban vagy acetonitrilben játszatjuk le, karbonsav vagy annak ekvivalense jelenlétében, megfelelő melegítést (például az oldószertől függően 80150 °C-ot) alkalmazva a reakció teljessé tételére. Azokban a reakciókban, amikor víz vagy egy alkohol keletkezik melléktermékként, az adott esetben jelenlévő oldószert és a reakcióhőmérsékletet úgy választjuk meg, hogy azzal a keletkező alkoholt vagy vizet eltávolítsuk.
A találmány szerinti eljárás (vi) lépésében a (VI) általános képletű ciklizált vegyületet hidrogenolizálva kapjuk a 4-amino-vegyületet. A reakciót szokásos módon az ismert katalitikus hidrogénezés körülményei között játszatjuk le. Előnyös reakciókörülményként említjük a melegítést hangyasavban, szén-hordozós Pd(OH)2 katalizátor jelenlétében.
A találmány szerinti eljárás végtermékeként lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amint kapunk, amelynek előnyös képviselőit a (VII) általános képlettel jellemezhetjük. A reakcióvázlatban ál • ·
- 9 tálában R’ jelentése bármely olyan csoport, amely egy szulfonilhalogenidbe vagy szulfonsavanhidridbe beépíthető. Megfelelő csoportok például az alkilcsoporton (például metilcsoport), halogén-alkil-csoportok (például perfluor-alkil-csoport, mint például a trifluor-metil-csoport), és az arilcsoportok, például a fenilcsoport, halogén-fenil-csoport és tolilcsoport.
Az 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin előnyösen egy (XI)-(XV) általános képletű vegyületnek, vagy a gyógyászatilag elfogadható sójának felel meg.
A (XI) általános képletben
Ru jelentése alkilcsoport, hidroxi-alkil-csoport, acil-oxi-alkil-csoport, benzilcsoport, (fenil)-etil-csoport, vagy fenil-csoport, ahol a benzil, (fenil)-etil vagy fenil szub sztituens adott esetben a benzolgyűrűben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választhatunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyűrűn két ilyen szubsztituens van, akkor a szubsztituensek együttesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak;
R21 jelentése hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, (fenil)-etil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a benzil, (fenil)-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyűrűben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választhatunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxiesoport és halogén- 10 • · • * • · · · atom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyú'rún két ilyen szubsztituenst van, akkor a szubsztituensek együttesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhatnak; és az
Ra jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az RA csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
a (XII) általános képletben
R12 jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, vagy szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituenseket az alábbi csoportok közül választhatjuk: egyenes vagy elágazó szénláncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált és 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; és
R22 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a benzil, fenil-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyúrűven egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk: egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szén- 11 • τ ··· « « .
.....’ ’·:♦ .:., láncú 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyú'rü két fenti szubsztituenst tartalmaz, akkor a szubsztituensek összesen legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak; és Rb jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értéke 2, akkor az RB csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
a (XIII) általános képletben
R23 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-8 szénatomos alkilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy fenilcsoport, ahol a benzil, fenil-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyürüben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk: egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha a benzolgyürüben két fenti szubsztituens van, akkor a szubsztituensek együttleg feljebb 6 szénatomot tartalmaznak; és
Rc jelentése egymástól függetlenül egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, és • ·
- 12n értéke Ο, 1 vagy 2, azzal a megkötéssel, hogy ha n értékre 2, akkor az Rc csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
a (XIV) általános képletben
R14 jelentése -CHRXRY, ahol
RY jelentése hidrogénatom vagy szén-szén kötés, azzal a megkötéssel, hogy ha RY jelentése hidrogénatom, akkor
Rx jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport, 2-10 szénatomos 1-alkinil-csoport, tetrahidropiranilcsoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, 2-, 3vagy 4-piridil-csoport, és azzal a további megkötéssel, hogyha RY jelentése szén-szén kötés, akkor RY és Rx együtt egy tetrahidrofuranilcsoportot képeznek, amely adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenssel lehet egymástól függetlenül szubsztituálva: hidroxilcsoport és 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoport;
R24 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport, vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport és halogénatom lehet, és
Rd jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport;
a (XV) általános képletben • 9
- 13 R1S jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet; egyenes vagy elágazó szénláncú, 2-10 szénatomos alkenilcsoport, szubsztituált, egyenes vagy elágazó szénláncú 2-10 szénatomos alkenilcsoport, ahol a szubsztituens 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport lehet; 1-6 szénatomos hidroxialkil-csoport, (1-4 szénatomos)alkoxi-(l-6 szénatomos)alkil-csoport; acil-oxi-alkil-csoport, ahol az acil-oxi-maradék egy 2-4 szénatomos alkanoil-oxi-csoportot vagy benzoil-oxi-csoportot jelent, és az alkil-maradék 1-6 szénatomot tartalmaz; benzilcsoport; fenil-etil-csoport; vagy fenilcsoport, és a fenti benzil, fenil-etil vagy fenil szubsztituens adott esetben a benzolgyűrűben egy vagy két csoporttal lehet szubsztituálva, amelyeket egymástól függetlenül az alábbi csoportok közül választunk: 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatoinos alkoxiesoport és halogénatom, azzal a megkötéssel, hogy ha benzolgyűrű két csoporttal van szubsztituálva, akkor a csoportok együtt legfeljebb 6 szénatomot tartalmaznak;
R2s jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
- 14-
Rs és R-|· jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fenilcsoport;
X jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, (1-4 szénatomos alkoxi)-( 1 -4 szénatomos)alkil-csoport, 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-amidocsoport, aminocsoport, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal szubsztituált aminocsoport, azidocsoport vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, és
Re jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport.
A fenti vegyületek számos fent említett szabadalmi bejelentésből vagy szabadalomból ismertek.
Abban az esetben, ha n értéke 0, 1 vagy 2 lehet, n értéke előnyösen 0 vagy 1.
Az Ra-Re szubsztituenseket összefoglalóan R szubsztituensnek nevezzük, és általánosságban benzolgyűrű szubsztituensként említjük. Előnyös benzolgyűrű szubsztituens a hidrogénatom.
Az R]]-R15 szubsztituenseket összefoglalóan R! szubsztituensnek nevezzük, és általánosságban 1-es helyzetű szubszti- 15 • · tucnsként említjük. Előnyös 1-es helyzetű szubsztituensek a 2-metil-propil- vagy 2-hidroxi-2-metil-propil-csoport.
Az R21-R25 szubsztituenseket összefoglalóan R2 szubsztituensnek nevezzük, és általánosságban 2-es helyzetű szubsztituensként említjük. Előnyös 2-es helyzetű szubsztituensek a hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, (1-4 szénatomosjalkoxi-(1-4 szénatomos)alkil-csoport. Még előnyösebb 2-es helyzetű szubsztituens a hidrogénatom, metilcsoport vagy etoxi-metilcsoport.
Bizonyos benzolgyűrű szubsztituensek, 1-es helyzetű szubsztituensek vagy 2-es helyzetű szubsztituensek nem kompatibilisek a találmány szerinti eljárással kapcsolatban említett speciális reakciókörülményekkel. A szakember számára azonban nem okoz nehézséget olyan eltérő reakciókörülmények kialakítása, amelyek között a találmány szerinti reakciólépések végrehajthatók, és/vagy azok a funkciós csoport védések és manipulációk, amelyek lehetővé teszik a találmány szerinti eljárás alkalmazását eltérő szerkezetű 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminok előállítására is.
Bizonyos 1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminokat, mint antivirális szereket ismertettek [lásd például US 4 689 338 (Gerster) és 4 929 624 (Gerster és munkatársai) számú szabadalmi leírást, az EP-A 90 301 776.3 (Gerster) és a PCT WO92/15582 (Gerster és munkatársai) számú szabadalmi leírásokat], A fenti vegyületek némelyikéről az is ismert, hogy citokinek, például interferonok, interleukinek és tumor nekrózis faktor bioszintézisét indukálják emberben és egérben.
-16• ·
A találmányt közelebbről - a korlátozás szándéka nélkül - az alábbi példákkal kívánjuk ismertetni. Az összes részek és százalékok tömegrészt és tömegszázalékot jelentenek, hacsak azt ettől eltérően nem említjük.
1. példa [4-(2-Metíl-propil)-aniino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát g (0,024 mól ) 3-nitro-2,4-kinolindiol 150 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 7 ml (0,05 mól) trietil-amint adunk. A kapott oldatot jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük, és fecskendő alkalmazásával, cseppenként hozzáadunk 8,4 ml (0,05 mól) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet 10 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőn ismét 0 °C-ra hűtjük. Hozzáadunk 3,5 ml (0,025 mól) trietil-amint, majd 2,9 ml (0,029 mól) izobutil-amint. A reakcióelegyet 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük,
100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridos oszlopot szilikagél rétegen vezetjük át, és a szilikagélt további metilén-kloriddal eluáljuk. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk. Sárgás-narancssárgás, szilárd anyagot kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
Tömegspektrum (m/z) = 393.
Elemanalízis eredmények a CUH14F3O5S összegképlet alapján: számított: C = 42,74%, H = 3,59%, N= 10,68%;
talált: C = 42,42%, H = 3,45%, N = 10,49%.
2. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metíl)-N4-(2-nietil-propil)~3-nitro-kinolin-2,4-diainin
6,8 g (0,017 mól) 1. példa szerinti [4-(2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát 200 ml toluollal készült oldatához 7,2 g (0,037 mól) dibenzil-amint adunk, és a reakcióelegyet 90 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A toluolt vákuumban elpárologtatva vörös olajat kapunk. Az olajat 100 ml metilén-kloridban felvesszük. A metilén-kloridos oldatot 100 ml telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagél rétegre visszük. A szilikagélt metilén-kloriddal eluálva eltávolítjuk az összes vörös színű anyagot. Az eluenst vákuumban koncentrálva olajat kapunk. Az olajat hexán/metilén-klorid elegyben felvesszük, és szilikagél rétegre visszük. A szilikagélt 10-20% metilén-klorid/hexán eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentrálva vörös olajat kapunk, amely állás közben megszilárdul. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
Tömegspektrum (m/z) = 440. Elemanalízis eredmények a C27H28N4O2 összegképlet alapján: számított: C = 73,61%, H = 6,41%, N= 12,72%;
talált: C = 72,99%. H = 6,38%, N = 12,40%.
3. példa
N2,N'-Bisz(fenil-metiJ)-N4-(2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin-hidroklorid
0,78 g (20 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk óvatosan 1,6 g (6,8 mmol) nikkel(11)-klorid-hidrát 180 ml metanollal készült ol- 18 • · · · · · · • · · · · · · datához, és az clegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. 6 g (13,6 mmol) 2. példa szerinti N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamint 50 ml metilén-klorid és 20 ml metanol elegyében felveszünk, és hozzáadjuk a nikkel-borát reagenshez. 1,5 g nátrium-bór-hidridet adunk a reakcióelegyhez, aminek hatására a reakcióelegy színe narancs színűről színtelenre változik, és fekete csapadék képződik. A reakcióelegyet celit rétegen átszűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot 200 ml metilén-klorid és 200 ml víz között megosztjuk, és a fázisokat szétválasztjuk. A vizes fázist további metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban koncentráljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük, 1,2 ml (1 ekvivalens) tömény sósavoldatot adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük. A sárga csapadékot szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. 4 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
4. példa
N,N-Bisz(fenil-metiI)-l-(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
2,7 g 3. példa szerinti N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triaminhoz 12 ml trietil-ortoformiátot adunk, és a reakcióelegyet 80 °C-ra melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, dietil-éterrel hígítjuk, és szűrjük. 2,4 g kívánt terméket kapunk hidroklorid sója formájában. A sót dietil-éterben szuszpendáljuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. A fázisokat szétválasztjuk. A dietil-éteres fázist szárít-
- 19juk, és bepároljuk. 1,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
5. példa l-(2-Metil-propil)-l H-imidazo|4,5-c] kinolin-4-amin
0,25 g szénhordozós palládium-hidroxid katalizátort (Pearlinan-katalizátort) adunk 0,4 g (0,95 mmol) 4. példa szerinti N,N-bisz(fenil-metil)-l -(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin 20 ml hangyasavval készült oldatához. A reakcióelegyet 16 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd újabb 0,2 g katalizátort adunk hozzá, és az elegyet addig melegítjük, amíg a reakció vékonyréteg-kromatográfiás analízis szerint (szilikagél; 5% metanol/metilén-klorid) teljesen lejátszódik. A reakcióelegyet 20 ml vízzel, 40 ml metilén-kloriddal és 10 ml metanollal hígítjuk, majd szűrjük. A szűrletet fázisokra választjuk szét, és a szerves fázist vákuumban koncentráljuk. A maradékot dimetil-formamidból átkristályosítjuk, majd metanolban szuszpendáljuk, és keverjük. A szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és szárítjuk. 0,1 g szilárd anyagot kapunk, amelynek olvadáspontja és spektrális tulajdonságai azonosak az autentikus mintáéval.
6. példa [4-(2-Metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonát g (0,024 mól) 3-nitro-2,4-kinolindiol 150 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 70,5 ml (0,075 mól) trietil-amint adunk. A kapott oldatot jeges fürdőn lehűtjük, és cseppenként hozzáadunk 3,9 ml (0,05 mól) metánszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 15 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt
- 20 • · · · · · • · · · · · ··· · ·«·· forraljuk, majd jeges fürdőn újra lehűtjük. A reakcióelegyhez
2,9 ml (0,029 mól) izobutil-amint adunk, és az elegyet 30 percen ke-resztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. A reakcióelegyet vízzel, és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szilikagél oszlopon vezetjük át. Az eluenst vákuumban koncentrálva 1,2 g kívánt terméket kapunk. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk.
7. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metil)-N4-(2-nietil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin
1,0 g (2,9 mmol) 6. példa szerinti [4-(2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonátot tartalmazó 65 ml toluolos oldathoz 0,4 ml (2,9 mmol) trietil-amint és 0,62 ml (3,2 mmol) dibenzil-amint adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. A kapott vörös olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, az eluálást 5% etil-acetátot tartalmazó hexánnal végezzük. 0,4 g kívánt terméket kapunk vörös olaj formájában. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával bizonyítjuk.
8. példa
3-Nitro-2,4-bisz[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi|-kinolin g (4,8 mmol) 3-nitro-2,4-kinolindiol 50 ml metilén-kloriddal készült szuszpenziójához 1,35 ml (9,7 mmol) trietil-amint adunk. A kapott oldatot 0 °C-ra hűtjük jeges fürdőn, és cseppen• «
-21 • · · · · • · · · · · · • · · · · · · • ··· · ···· ként hozzáadunk 1,63 ml (9,7 mmol) trifluor-metánszulfonsavanhidridet. A beadagolás befejezése után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni 2 óra alatt. A reakcióelegyet ezután kétszer 40 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd 5 cm vastagságú szilikagél rétegen átszűrjük. A szűrőn maradt csapadékot újabb 100 ml metilén-kloriddal átöblítjük. A szűrletet vákuumban koncentrálva olajat kapunk. A kapott olajat hexánból átkristályosítjuk, és aktív szénnel kezeljük. 1,57 g kívánt terméket kapunk piszkosfehér színű, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 74,5-76 °C. Elemanalízis eredmények a Cj 1H4F6N2O8S2 összegképlet alapján:
számított: C = 28,09%, H = 0,86%, N = 5,96%;
talált: C = 28,12%, H = 0,83%, N = 5,91%.
9, példa [4-(2-Hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinoIin-2-il]-trifluor-metánszulfonát
3,0 g (6,4 mmol) 3-nitro-2,4-bisz[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-kinolint 60 ml metilén-kloriddal elegyítünk nitrogénatmoszférában. A kapott homogén elegyet 0 °C-ra hűtjük, és fecskendő segítségével hozzáadunk 0,89 ml (6,4 mmol) trietil-amint. Ezután hozzáadjuk 0,57 g (6,4 mmol) hidroxi-izobutil-amin metilén-kloriddal készült oldatát. A reakcióelegyet 0 °C-on 10 percen keresztül keverjük, majd 30 percen keresztül szobahőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután bepároljuk. A kapott sárga, szilárd anyagot metilén-kloridban oldjuk, majd szilikagél rétegen átvezetjük, az eluálást metilén-kloriddal végezzük. Az eluátumot bepárolva 2,43 g kívánt terméket kapunk sár-22ga, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 149,8-150,5 ”C. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
Elemanalízis eredmények a C14H14F3N3O6S összegképlet alapján:
számított: C = 41,08%, H = 3,45%, N= 10,27%;
talált: C = 41,04%, H = 3,29%, N= 10,19%.
10. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metiI)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin
0,98 ml (4,9 mmol) dibenzil-amint, 0,68 ml (4,9 mmol) trietil-amint, 2,0 g (4,9 mmol) [4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonátot és 50 ml toluolt elegyítünk, és az elegyet 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott narancssárga olajat 60/40 arányú hexán/etil-acetát elegyben oldjuk, majd szilikagél rétegen átvezetjük, és 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel eluáljuk. Az eluátumot vákuumban koncentrálva 1,55 g kívánt terméket kapunk viszkózus, vöröses narancssárga olaj formájában. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
11. példa
N2,N2-Bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamín
0,21 g nátrium-bór-hidridet adunk 0,37 g (1,6 mmol) nikkel(II)-kloridot tartalmazó 30 ml metanolos oldathoz, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. Hozzáadunk 1,4 g (3,1 mmol) N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3- 23 • · · · • ··· · · • · · ···· ·· ··· ·
-nitro-kinolin-2,4-diamint tartalmazó 30 ml mctanolos oldatot, majd újabb 0,49 g nátriuin-bór-hidridet adunk hozzá 15 perc alatt. A kapott elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd szilikagél rétegen átszűrjük. A szűrletet koncentrálva zöldesfekete, szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. Az eluátumot vákuumban koncentrálva 1,18 g kívánt terméket kapunk piszkosfehér hab formájában. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
12. példa
N, N-Bisz(fenil-metil)-2-(etoxi-nietil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propii)-lH-imidazo[4,5-c|kinolin-4-amin
O, 37 g (2,8 mmol) etoxi-acetil-klorid, 1,18 g (2,8 mmol) N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin, 0,05 g p-toluolszulfonsav és 30 ml acetonitril elegyét 19 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott sárga habot metilén-klorid és 10%-os ammónium-hidroxid-oldat között megosztjuk. A vizes fázist 3 x 25 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. Piszkosfehér színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet szilikagélen, kromatográfiásan tisztítunk, az eluálást 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,0 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában, olvadáspontja 69,3-70,0 °C. A szerkezetet magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
-24• · · « · * · · · · · · • · ···· · ♦· ··· · ««··
Elemanalízis eredmények a C31H44N4O2 összegképlet alapján: számított: C = 75,28%, H = 6,93%, N = I 1,33%;
talált: C = 74,54%, H = 6,91%, N= 10,93%.
3. példa
2-(Etoxí-metil)-l-(2-hidroxi-2-nietil-propil)-lH-iniidazo[4,5-clkino!in-4-amin
0,1 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátor (Pearlman-katalizátor), 0,80 g (1,6 mmol) N,N-bisz(fenil-metil)-2-(etoxi-metil)-l -(2-hidroxi-2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]-kinolin-4-amin és 10 ml hangyasav elegyét 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. További 0,5 g katalizátort adunk hozzá, és a reakcióelegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, majd celit rétegen átszűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott fehér habot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 90/10 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 0,4 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Az anyag olvadáspontja és spektrum adatai megegyeznek az autentikus mintáéval.
14. példa
N,N-Bisz(fenil-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-propiI)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin
3,7 ml (22,5 mmol) trietil-ortoformiát, 1,92 g (4,5 mmol)
2 y1
N ,N -b isz(fenil-metil)-N -(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin és 40 ml toluol elegyét 18 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szobahőmérséklet-25• · · · · « · • · ····· · ·· ♦ ·^ ♦ ·♦♦· re hűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 60/40 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,75 g kívánt terméket kapunk fehér hab formájában. A termék szerkezetét magmágneses rezonancia spektroszkópiával igazoljuk.
5. példa l-(2-Hídroxi-2-nietil-propil)-l H-imidazo[4,5-c] kinolin-4-aniin
1,5 g (3,4 mmol) N,N-bisz(fenil-metil)-l-(2-hidroxi-2-metil-ropil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin és 10 ml hangyasav elegyét körülbelül 100 °C-ra melegítjük. Ezután óvatosan hozzáadunk 0,5 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátort (Pearlman-katalizátort), és a reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet 25 ml vízzel hígítjuk, majd celit rétegen átszűrjük. A szűrletet szilárd nátrium-hidroxid hozzáadásával meglúgosítjuk, majd 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott fehér habot szilikagélen, kromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 90/10 arányú metilén-klorid/metanol eleggyel végezzük. 0,63 g kívánt terméket kapunk fehér, szilárd anyag formájában. A termék olvadáspontja és spektrum adatai meggyeznek az autentikus mintáéval.

Claims (10)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. Eljárás, azzal jellemezve, hogy (i) veszünk egy 3-nitro-kinolin-2.4-diszulfonátot;
    (ii) az (i) lépés szerinti vegyületet egy aminnal reagáltatva 4(szubsztituált)amino-3-nitro-kinolin-2-szulfonáttá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (iii) az 1. igénypont (ii) lépése szerinti vegyületet egy hidrogenolizálható aminnal reagáltatva 2-es helyzetben hidrogenolizálható amino szubsztituenssel szubsztituált 4-(szubsztituált)amino-3-nitro-kinolinná alakítjuk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (iv) a 2. igénypont (iii) lépése szerinti vegyületet redukálással 2-es helyzetben hidrogenolizálható amino szubsztituenssel szubsztituált 3-amino-4-(szubsztituált)amino-kinolinná alakítjuk.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (v) a 3. igénypont (iv) lépése szerinti vegyületet egy karbonsavval, vagy annak ekvivalensével reagáltatva 4-es helyzetben hidrogenolizálható amino szubsztituenssel szubsztituált (1 -szubsztituált)-(2-szubsztituált)-l H-imidazo[4,5-c]kinolinná alakítjuk.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (vi) a 4. igénypont (v) lépése szerinti vegyületet hidrogenolízissel (1 -szubsztituált)-(2-szubsztituált)-1 H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-aminná alakítjuk.
  6. 6. Vegyület, amelyet 3-nitro-2,4-bisz[(trifluor-metil)-szulfonil-oxi]-kinolin és 3-nitro-2,4-bisz(metil-szulfonil-oxi)-kinolin közül választunk.
    V··· ··*« « '* · ·····>
    -2/- ·· ··· * ··«·
  7. 7. Vegyület, amelyet [4-(2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát, [4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-trifluor-metánszulfonát, [4-(2 -metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonát és [4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-amino-3-nitro-kinolin-2-il]-metánszulfonát közül választunk.
  8. 8. Vegyület, amelyet N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin és N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-3-nitro-kinolin-2,4-diamin közül választunk.
  9. 9. Vegyület, amelyet N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin és N2,N2-bisz(fenil-metil)-N4-(2-hidroxi-2-metil-propil)-kinolin-2,3,4-triamin közül választunk.
  10. 10. Vegyület, amelyet N,N-bisz(fenil-metil)-1-(2-metil-propil)-l H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin, N,N-bisz(fenil-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin és N,N-bisz(fenil-metil)-2-(etoxi-metil)-1 -(2-hidroxi-2-metil-propil)-lH-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin közül választunk.
HU9501973A 1993-01-29 1994-01-25 Process for preparing quinoline amines HUT73671A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/011,405 US5395937A (en) 1993-01-29 1993-01-29 Process for preparing quinoline amines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9501973D0 HU9501973D0 (en) 1995-09-28
HUT73671A true HUT73671A (en) 1996-09-30

Family

ID=21750245

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501973A HUT73671A (en) 1993-01-29 1994-01-25 Process for preparing quinoline amines

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5395937A (hu)
EP (1) EP0681570B1 (hu)
JP (1) JP3703829B2 (hu)
AU (1) AU677381B2 (hu)
DE (1) DE69426870T2 (hu)
ES (1) ES2154672T3 (hu)
HU (1) HUT73671A (hu)
IL (1) IL108424A (hu)
WO (1) WO1994017043A1 (hu)

Families Citing this family (246)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5389640A (en) * 1991-03-01 1995-02-14 Minnesota Mining And Manufacturing Company 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US6608201B2 (en) 1992-08-28 2003-08-19 3M Innovative Properties Company Process for preparing 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US5693811A (en) * 1996-06-21 1997-12-02 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for preparing tetrahdroimidazoquinolinamines
US5741908A (en) 1996-06-21 1998-04-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Process for reparing imidazoquinolinamines
EP0938315B9 (en) 1996-10-25 2008-02-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Immune response modifier compounds for treatment of th2 mediated and related diseases
UA67760C2 (uk) * 1997-12-11 2004-07-15 Міннесота Майнінг Енд Мануфакчурінг Компані Імідазонафтиридин та тетрагідроімідазонафтиридин, фармацевтична композиція, спосіб індукування біосинтезу цитокінів та спосіб лікування вірусної інфекції, проміжні сполуки
US20020058674A1 (en) 1999-01-08 2002-05-16 Hedenstrom John C. Systems and methods for treating a mucosal surface
EP1140091B1 (en) 1999-01-08 2005-09-21 3M Innovative Properties Company Formulations comprising imiquimod or other immune response modifiers for treating cervical dysplasia
US6486168B1 (en) 1999-01-08 2002-11-26 3M Innovative Properties Company Formulations and methods for treatment of mucosal associated conditions with an immune response modifier
US6558951B1 (en) * 1999-02-11 2003-05-06 3M Innovative Properties Company Maturation of dendritic cells with immune response modifying compounds
US6541485B1 (en) 1999-06-10 2003-04-01 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6756382B2 (en) * 1999-06-10 2004-06-29 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazoquinolines
US6573273B1 (en) * 1999-06-10 2003-06-03 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinolines
US6331539B1 (en) * 1999-06-10 2001-12-18 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
US6376669B1 (en) 1999-11-05 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Dye labeled imidazoquinoline compounds
US6916925B1 (en) 1999-11-05 2005-07-12 3M Innovative Properties Co. Dye labeled imidazoquinoline compounds
JP3436512B2 (ja) * 1999-12-28 2003-08-11 株式会社デンソー アクセル装置
US6664264B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6677348B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Aryl ether substituted imidazoquinolines
US6664265B2 (en) 2000-12-08 2003-12-16 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
US6660735B2 (en) 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazoquinoline ethers
US6545017B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Urea substituted imidazopyridines
UA74852C2 (en) * 2000-12-08 2006-02-15 3M Innovative Properties Co Urea-substituted imidazoquinoline ethers
US6545016B1 (en) 2000-12-08 2003-04-08 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines
US6677347B2 (en) * 2000-12-08 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamido ether substituted imidazoquinolines
US6660747B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-09 3M Innovative Properties Company Amido ether substituted imidazoquinolines
CA2598144A1 (en) * 2000-12-08 2006-08-31 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for targeted delivery of immune response modifiers
US6667312B2 (en) * 2000-12-08 2003-12-23 3M Innovative Properties Company Thioether substituted imidazoquinolines
US6525064B1 (en) 2000-12-08 2003-02-25 3M Innovative Properties Company Sulfonamido substituted imidazopyridines
US7226928B2 (en) * 2001-06-15 2007-06-05 3M Innovative Properties Company Methods for the treatment of periodontal disease
JP2005501550A (ja) * 2001-08-30 2005-01-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫反応調整剤分子を用いた形質細胞様樹状細胞を成熟させる方法
EP1478371A4 (en) * 2001-10-12 2007-11-07 Univ Iowa Res Found METHODS AND PRODUCTS FOR ENHANCING IMMUNE RESPONSES USING IMIDAZOQUINOLINE COMPOUND
EP1719511B1 (en) * 2001-11-16 2008-12-10 3M Innovative Properties Company N-[4-(4-amino-2-ethyl-1H-imidazo[4,5-c]quinolin-1-yl)butyl]methanesulfonamide, a pharmaceutical composition comprising the same and use thereof
US7321033B2 (en) * 2001-11-27 2008-01-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. 3-B-D-ribofuranosylthiazolo [4,5-d] pyrimidine nucleosides and uses thereof
AU2002363954B2 (en) * 2001-11-29 2008-04-03 3M Innovative Properties Company Pharmaceutical formulations comprising an immune response modifier
AU2004220469B2 (en) * 2001-11-29 2010-07-29 3M Innovative Properties Company Methods of improving skin quality
CA2365732A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-20 Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee Testing measurements
US6677349B1 (en) 2001-12-21 2004-01-13 3M Innovative Properties Company Sulfonamide and sulfamide substituted imidazoquinolines
BR0307788A (pt) * 2002-02-22 2006-04-04 3M Innovative Properties Co método de redução e tratamento de imunossupressão induzida por uv-b
DE60325838D1 (de) * 2002-03-19 2009-03-05 Glaxo Group Ltd Imidazoquinolinamine als adjuvantien für hiv dna vakzine
PT1487485E (pt) * 2002-03-19 2011-03-11 Powderject Res Ltd Adjuvantes de imidazoquinolina para vacinas de adn
NZ573064A (en) * 2002-04-04 2011-02-25 Coley Pharm Gmbh Immunostimulatory G,U-containing oligoribonucleotides
JP2005531599A (ja) 2002-05-29 2005-10-20 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−アミンのための方法
CN1674894A (zh) * 2002-06-07 2005-09-28 3M创新有限公司 醚取代的咪唑并吡啶
KR20050028047A (ko) * 2002-07-23 2005-03-21 비오갈 기오기스제르갸르 알티. 1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조
DE60312701T8 (de) * 2002-07-26 2008-08-21 Teva Gyógyszergyár Zártkörüen Müködö Részvénytársaság Darstellung von 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-aminen über neue 1h-imidazo[4,5-c] chinolin-4-cyano- und 1h-imidazo[4,5-c]chinolin-4-carboxamid intermediate
CN1671412B (zh) 2002-08-15 2010-05-26 3M创新有限公司 免疫刺激组合物及刺激免疫反应的方法
WO2004028539A2 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 3M Innovative Properties Company 1h-imidazo dimers
WO2004053057A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Gene expression systems and recombinant cell lines
WO2004053452A2 (en) * 2002-12-11 2004-06-24 3M Innovative Properties Company Assays relating to toll-like receptor activity
MXPA05006740A (es) 2002-12-20 2005-10-05 3M Innovative Properties Co Imidazoquinolinas arilo-sustituidas.
EP1578419A4 (en) 2002-12-30 2008-11-12 3M Innovative Properties Co IMMUNOSTIMULATING COMBINATIONS
WO2004071459A2 (en) * 2003-02-13 2004-08-26 3M Innovative Properties Company Methods and compositions related to irm compounds and toll-like receptor 8
US7485432B2 (en) * 2003-02-27 2009-02-03 3M Innovative Properties Company Selective modulation of TLR-mediated biological activity
AU2004218349A1 (en) 2003-03-04 2004-09-16 3M Innovative Properties Company Prophylactic treatment of UV-induced epidermal neoplasia
US7163947B2 (en) * 2003-03-07 2007-01-16 3M Innovative Properties Company 1-Amino 1H-imidazoquinolines
WO2004080398A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 3M Innovative Properties Company 1-amino 1h-imidazoquinolines
EP1603476A4 (en) 2003-03-13 2010-01-13 3M Innovative Properties Co PROCESS FOR REMOVING TATTOO
US7699057B2 (en) * 2003-03-13 2010-04-20 3M Innovative Properties Company Methods for treating skin lesions
US20040192585A1 (en) * 2003-03-25 2004-09-30 3M Innovative Properties Company Treatment for basal cell carcinoma
EP2258365B1 (en) 2003-03-28 2013-05-29 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Use of organic compounds for immunopotentiation
AU2004229478B2 (en) * 2003-04-10 2009-12-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
US20040265351A1 (en) * 2003-04-10 2004-12-30 Miller Richard L. Methods and compositions for enhancing immune response
US20040214851A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for induction of opioid receptors
US7731967B2 (en) 2003-04-30 2010-06-08 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Compositions for inducing immune responses
WO2004110991A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company PROCESS FOR IMIDAZO[4,5-c]PYRIDIN-4-AMINES
WO2004110992A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 3M Innovative Properties Company Process for imidazo[4,5-c] pyridin-4-amines
CA2533128A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-10 3M Innovative Properties Company Bioactive compositions comprising triazines
US20050070460A1 (en) * 2003-08-05 2005-03-31 3M Innovative Properties Company Infection prophylaxis using immune response modifier compounds
BRPI0413558A (pt) * 2003-08-12 2006-10-17 3M Innovative Properties Co compostos contendo imidazo substituìdo por hidroxilamina
WO2005018555A2 (en) * 2003-08-14 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Lipid-modified immune response modifiers
CA2551075A1 (en) * 2003-08-25 2005-03-03 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory combinations and treatments
US8961477B2 (en) * 2003-08-25 2015-02-24 3M Innovative Properties Company Delivery of immune response modifier compounds
KR101106812B1 (ko) * 2003-08-27 2012-01-19 쓰리엠 이노베이티브 프로퍼티즈 컴파니 아릴옥시 및 아릴알킬렌옥시 치환된 이미다조퀴놀린
CA2536578A1 (en) * 2003-09-02 2005-03-10 3M Innovative Properties Company Methods related to the treatment of mucosal associated conditions
EA200600540A1 (ru) * 2003-09-05 2006-08-25 Анадис Фармасьютикалз, Инк. Введение лигандов tlr7 и их пролекарств для лечения инфекции вируса гепатита с
WO2005023190A2 (en) * 2003-09-05 2005-03-17 3M Innovative Properties Company Treatment for cd5+ b cell lymphoma
GB0321615D0 (en) 2003-09-15 2003-10-15 Glaxo Group Ltd Improvements in vaccination
JP2007505629A (ja) * 2003-09-17 2007-03-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｔｌｒ遺伝子発現の選択的調節
WO2005033049A2 (en) * 2003-10-01 2005-04-14 Taro Pharmaceuticals U.S.A., Inc. METHOD OF PREPARING 4-AMINO-1H-IMIDAZO(4,5-c)QUINOLINES AND ACID ADDITION SALTS THEREOF
CA2540541C (en) * 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
US7544697B2 (en) * 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540598C (en) 2003-10-03 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Pyrazolopyridines and analogs thereof
US20090075980A1 (en) * 2003-10-03 2009-03-19 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and Analogs Thereof
AU2004285575A1 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 3M Innovative Properties Company Neutrophil activation by immune response modifier compounds
JP2007511527A (ja) * 2003-11-14 2007-05-10 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー オキシム置換イミダゾ環化合物
CN1906192A (zh) 2003-11-14 2007-01-31 3M创新有限公司 羟胺取代的咪唑环化合物
US8778963B2 (en) 2003-11-25 2014-07-15 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine and oxime substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
JP4891088B2 (ja) * 2003-11-25 2012-03-07 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 置換されたイミダゾ環系および方法
US20050226878A1 (en) * 2003-12-02 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Therapeutic combinations and methods including IRM compounds
JP2007513165A (ja) * 2003-12-02 2007-05-24 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｉｒｍ化合物を含む併用薬および治療方法
TW200533352A (en) * 2003-12-04 2005-10-16 3M Innovative Properties Co Sulfone substituted imidazo ring ethers
EP1701955A1 (en) * 2003-12-29 2006-09-20 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US7888349B2 (en) * 2003-12-29 2011-02-15 3M Innovative Properties Company Piperazine, [1,4]Diazepane, [1,4]Diazocane, and [1,5]Diazocane fused imidazo ring compounds
WO2005066169A2 (en) * 2003-12-30 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl, imidazopyridinyl, and imidazonaphthyridinyl sulfonamides
JP2007517055A (ja) * 2003-12-30 2007-06-28 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答の増強
US20050201959A1 (en) * 2004-03-11 2005-09-15 Vvii Newco 2003, Inc. Methods and compositions for altering skin coloration
US20070167479A1 (en) * 2004-03-15 2007-07-19 Busch Terri F Immune response modifier formulations and methods
WO2005094531A2 (en) * 2004-03-24 2005-10-13 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
AU2005244260B2 (en) * 2004-04-09 2010-08-05 3M Innovative Properties Company Methods, compositions, and preparations for delivery of immune response modifiers
CA2564855A1 (en) * 2004-04-28 2005-10-28 3M Innovative Properties Company Compositions and methods for mucosal vaccination
EP2811027A1 (en) 2004-05-21 2014-12-10 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Alphavirus vectors for RSV and PIV vaccines
US20050267145A1 (en) * 2004-05-28 2005-12-01 Merrill Bryon A Treatment for lung cancer
US20080015184A1 (en) * 2004-06-14 2008-01-17 3M Innovative Properties Company Urea Substituted Imidazopyridines, Imidazoquinolines, and Imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) * 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) * 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
AU2005283085B2 (en) * 2004-06-18 2012-06-21 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006009826A1 (en) * 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
US8541438B2 (en) 2004-06-18 2013-09-24 3M Innovative Properties Company Substituted imidazoquinolines, imidazopyridines, and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) * 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
JP2008504292A (ja) 2004-06-24 2008-02-14 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド 免疫増強用の化合物
EP1768662A2 (en) 2004-06-24 2007-04-04 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
US20060045886A1 (en) * 2004-08-27 2006-03-02 Kedl Ross M HIV immunostimulatory compositions
JP2008511683A (ja) 2004-09-02 2008-04-17 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー ２−アミノ１ｈ−イミダゾ環構造および方法
EP1789042B1 (en) * 2004-09-02 2012-05-02 3M Innovative Properties Company 1-alkoxy 1h-imidazo ring systems and methods
WO2006026760A2 (en) * 2004-09-02 2006-03-09 3M Innovative Properties Company 1-amino imidazo-containing compounds and methods
US20080193468A1 (en) * 2004-09-08 2008-08-14 Children's Medical Center Corporation Method for Stimulating the Immune Response of Newborns
JP2008515928A (ja) * 2004-10-08 2008-05-15 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー Ｄｎａワクチンのためのアジュバント
WO2006063072A2 (en) * 2004-12-08 2006-06-15 3M Innovative Properties Company Immunomodulatory compositions, combinations and methods
PL2561872T3 (pl) 2004-12-17 2015-03-31 Anadys Pharmaceuticals Inc 3,5-Dipodstawione oraz 3,5,7-tripodstawione związki 3H-oksazolo[4,5-d]pirymidyn-2-onowe i ich proleki
US8436176B2 (en) * 2004-12-30 2013-05-07 Medicis Pharmaceutical Corporation Process for preparing 2-methyl-1-(2-methylpropyl)-1H-imidazo[4,5-c][1,5]naphthyridin-4-amine
AU2005322898B2 (en) 2004-12-30 2011-11-24 3M Innovative Properties Company Chiral fused (1,2)imidazo(4,5-c) ring compounds
AR052447A1 (es) * 2004-12-30 2007-03-21 3M Innovative Properties Co Etansulfonato de 1-(2-metipropil)-1h-imidazo[4,5-c] [1,5] naftiridin-4- amina y metansulfonato de 1-(2- metipropil)-1h-imidazo[4,5 -c] [1,5] naftiridin-4-amina
PL1830876T3 (pl) * 2004-12-30 2015-09-30 Meda Ab Zastosowanie imikwimodu do leczenia przerzutów do skóry wywodzących się od guza stanowiącego raka piersi
ES2392648T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos quirales sustituidos que contienen un núcleo 1,2-imidazo-4,5-c condensado
EP1844201B1 (en) 2005-02-04 2016-08-24 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006338521A1 (en) 2005-02-09 2007-10-11 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted thiazolo(4,5-c) ring compounds and methods
JP5122980B2 (ja) 2005-02-09 2013-01-16 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー アルキルオキシ置換チアゾロキノリン類およびアルキルオキシ置換チアゾロナフチリデン類
JP2008530113A (ja) 2005-02-11 2008-08-07 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド オキシムおよびヒドロキシラミン置換イミダゾ［４，５−ｃ］環化合物および方法
JP2008532933A (ja) * 2005-02-11 2008-08-21 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド 置換イミダゾキノリン類および置換イミダゾナフチリジン類
SG160329A1 (en) 2005-02-18 2010-04-29 Novartis Vaccines & Diagnostic Proteins and nucleic acids from meningitis/sepsis-associated escherichia coli
CN101203529A (zh) 2005-02-18 2008-06-18 诺华疫苗和诊断公司 来自脑膜炎/脓毒症相关性大肠杆菌的蛋白质和核酸
AU2006216686A1 (en) * 2005-02-23 2006-08-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Method of preferentially inducing the biosynthesis of interferon
EP1851218A2 (en) * 2005-02-23 2007-11-07 3M Innovative Properties Company Hydroxyalkyl substituted imidazoquinoline compounds and methods
JP2008531568A (ja) 2005-02-23 2008-08-14 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン
WO2006098852A2 (en) * 2005-02-23 2006-09-21 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxyalkyl substituted imidazoquinolines
AU2006223148A1 (en) 2005-03-14 2006-09-21 3M Innovative Properties Company Method of treating actinic keratosis
JP2008535832A (ja) 2005-04-01 2008-09-04 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ピラゾロピリジン−１，４−ジアミン、およびそのアナログ
JP2008538550A (ja) 2005-04-01 2008-10-30 コーリー ファーマシューティカル グループ，インコーポレイテッド ウイルス感染および腫瘍性疾患を処置するためのサイトカイン生合成の調節因子としての１−置換ピラゾロ（３，４−ｃ）環状化合物
AU2006241166A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 3M Innovative Properties Company Immunostimulatory compositions
ITMI20051292A1 (it) * 2005-07-08 2007-01-09 Dipharma Spa Procedimento per la purificazione di imiquimod
EP2614709A1 (en) 2005-07-18 2013-07-17 Novartis AG Small animal model for HCV replication
CN101304748A (zh) * 2005-08-22 2008-11-12 加利福尼亚大学董事会 Tlr激动剂
ZA200803029B (en) * 2005-09-09 2009-02-25 Coley Pharm Group Inc Amide and carbamate derivatives of alkyl substituted /V-[4-(4-amino-1H-imidazo[4,5-c] quinolin-1-yl)butyl] methane-sulfonamides and methods
BRPI0615788A2 (pt) * 2005-09-09 2011-05-24 Coley Pharm Group Inc derivados de amida e carbamato de n-{2-[4-amino (etoximetil)-1h-imidazo [4,5-c] quinolin-1-il]-1,1-dimetiletil} metanossulfonamida, composição farmacêutica destes e seus usos
US20070081962A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Amit Munshi Novel delivery of immune response modifiers for removal of chronic tattoos
JP2009511636A (ja) 2005-10-18 2009-03-19 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス， インコーポレイテッド アルファウイルスレプリコン粒子による粘膜免疫および全身免疫
US20070100146A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-03 Trevor Dzwiniel Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines
WO2007056112A2 (en) * 2005-11-04 2007-05-18 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Hydroxy and alkoxy substituted 1h-imidazoquinolines and methods
ES2420829T3 (es) 2005-11-04 2013-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. Vacunas adyuvantadas con antígeno de no virión preparadas a partir de virus de la gripe cultivados en cultivo celular
JP2009514839A (ja) 2005-11-04 2009-04-09 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス エスアールエル サイトカイン誘導剤を含むアジュバントインフルエンザワクチン
NZ594482A (en) 2005-11-04 2012-11-30 Novartis Vaccines & Diagnostic Influenza vaccines with reduced amount of oil-in-water emulsion as adjuvant
US8697087B2 (en) 2005-11-04 2014-04-15 Novartis Ag Influenza vaccines including combinations of particulate adjuvants and immunopotentiators
TWI383987B (zh) 2005-11-21 2013-02-01 Anadys Pharmaceuticals Inc 製備５-胺基-３Ｈ-噻唑并〔４，５-ｄ〕嘧啶-２-酮之新穎方法
JP5215865B2 (ja) 2005-11-22 2013-06-19 ノバルティス ヴァクシンズ アンド ダイアグノスティクス インコーポレイテッド ノロウイルス抗原およびサポウイルス抗原
US20090285834A1 (en) 2005-11-24 2009-11-19 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Novel memory ctl induction potentiator
JO2660B1 (en) 2006-01-20 2012-06-17 نوفارتيس ايه جي Pi-3 inhibitors and methods of use
EA015271B1 (ru) 2006-01-27 2011-06-30 Новартис Вэксинс Энд Диагностикс Гмбх & Ко Кг Противогриппозные вакцины, содержащие гемагглютинин и белки матрикса
PE20070978A1 (es) * 2006-02-14 2007-11-15 Novartis Ag COMPUESTOS HETEROCICLICOS COMO INHIBIDORES DE FOSFATIDILINOSITOL 3-QUINASAS (PI3Ks)
EP3085373A1 (en) 2006-02-22 2016-10-26 3M Innovative Properties Company Immune response modifier conjugates
US8329721B2 (en) * 2006-03-15 2012-12-11 3M Innovative Properties Company Hydroxy and alkoxy substituted 1H-imidazonaphthyridines and methods
CA2647100A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Methods for the preparation of imidazole-containing compounds
US8063063B2 (en) * 2006-03-23 2011-11-22 Novartis Ag Immunopotentiating compounds
CA2646539A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Novartis Ag Imidazoquinoxaline compounds as immunomodulators
EP2004226A1 (en) 2006-03-24 2008-12-24 Novartis Vaccines and Diagnostics GmbH & Co. KG Storage of influenza vaccines without refrigeration
US20100285062A1 (en) 2006-03-31 2010-11-11 Novartis Ag Combined mucosal and parenteral immunization against hiv
AR060358A1 (es) * 2006-04-06 2008-06-11 Novartis Vaccines & Diagnostic Quinazolinas para la inhibicion de pdk 1
EP2700638A1 (en) 2006-05-31 2014-02-26 The Regents Of the University of California Purine analogs
EP2054431B1 (en) 2006-06-09 2011-08-31 Novartis AG Conformers of bacterial adhesins
BRPI0713711A2 (pt) 2006-06-20 2012-10-30 Transgene Sa vacina viral recombinante, kit para vacinação, e, método para usar pelo menos um composto
JP5345527B2 (ja) * 2006-06-22 2013-11-20 アナディス ファーマシューティカルズ インク プロドラッグである５−アミノ−３−（３’−デオキシ−β−Ｄ−リボフラノシル）−チアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン−２，７−ジオン
US7906506B2 (en) * 2006-07-12 2011-03-15 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2] imidazo [4,5-c] ring compounds and methods
EP2040712B1 (en) 2006-07-18 2011-03-02 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Carbonate and carbamate prodrugs of thiazolo [4,5-d] pyrimidines
GB0614460D0 (en) 2006-07-20 2006-08-30 Novartis Ag Vaccines
EP2064230A2 (en) 2006-08-16 2009-06-03 Novartis AG Immunogens from uropathogenic escherichia coli
US8178539B2 (en) * 2006-09-06 2012-05-15 3M Innovative Properties Company Substituted 3,4,6,7-tetrahydro-5H-1,2a,4a,8-tetraazacyclopenta[cd]phenalenes and methods
KR20090057015A (ko) 2006-09-11 2009-06-03 노파르티스 아게 난을 사용하지 않는 인플루엔자 바이러스 백신의 제조
US20080103310A1 (en) * 2006-10-16 2008-05-01 Janos Hajko Preparation of 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines via 1H-imidazo[4, 5-c]quinolin-4-phtalimide intermediates
US20110045022A1 (en) 2006-12-06 2011-02-24 Theodore Tsai Vaccines including antigen from four strains of influenza virus
US20080149123A1 (en) 2006-12-22 2008-06-26 Mckay William D Particulate material dispensing hairbrush with combination bristles
GB0700562D0 (en) 2007-01-11 2007-02-21 Novartis Vaccines & Diagnostic Modified Saccharides
ES2456964T3 (es) 2007-02-07 2014-04-24 The Regents Of The University Of California Conjugados de agonistas de TLR sintéticos y usos de los mismos
PL2185191T3 (pl) 2007-06-27 2013-02-28 Novartis Ag Szczepionki przeciwko grypie o małej zawartości dodatków
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
RU2471497C2 (ru) 2007-09-12 2013-01-10 Новартис Аг Мутантные антигены gas57 и антитела против gas57
GB0810305D0 (en) 2008-06-05 2008-07-09 Novartis Ag Influenza vaccination
GB0818453D0 (en) 2008-10-08 2008-11-12 Novartis Ag Fermentation processes for cultivating streptococci and purification processes for obtaining cps therefrom
JP2011506560A (ja) 2007-12-20 2011-03-03 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤として用いられるチアゾール誘導体
WO2009081274A2 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Novartis Ag Mutant forms of streptolysin o
EA201001264A1 (ru) * 2008-02-07 2011-04-29 Дзе Регентс Оф Дзе Юниверсити Оф Калифорния Способ лечения заболеваний мочевого пузыря с помощью активатора tlr7
EA201071086A1 (ru) 2008-03-18 2011-04-29 Новартис Аг Усовершенствованный способ получения вакцинных антигенов вируса гриппа
EP2364314B1 (en) 2008-12-09 2014-03-12 Gilead Sciences, Inc. Modulators of toll-like receptors
CA2749367A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Novartis Ag Cna_b domain antigens in vaccines against gram positive bacteria
WO2010088924A1 (en) 2009-02-06 2010-08-12 Telormedix Sa Pharmaceutical compositions comprising imidazoquinolin(amines) and derivatives thereof suitable for local administration
SG173617A1 (en) * 2009-02-11 2011-09-29 Univ California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
US8568732B2 (en) 2009-03-06 2013-10-29 Novartis Ag Chlamydia antigens
PT2411521E (pt) 2009-03-25 2015-04-21 Univ Texas Composições para estimulação de resistência imunitária inata de mamíferos contra patogénicos
EP3263128A3 (en) 2009-04-14 2018-01-24 GlaxoSmithKline Biologicals S.A. Compositions for immunising against staphylococcus aureus
BRPI1011836A2 (pt) * 2009-04-21 2017-05-16 Selecta Biosciences Inc imunonanoterapêuticos que fornecem uma resposta induzida por th1
USH2283H1 (en) 2009-04-27 2013-09-03 Novartis Ag Vaccines for protecting against influenza
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
WO2011008974A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Novartis Ag Rsv f protein compositions and methods for making same
MX2012000734A (es) 2009-07-16 2012-01-27 Novartis Ag Inmunogenos destoxificados de escherichia coli.
US20110033515A1 (en) * 2009-08-04 2011-02-10 Rst Implanted Cell Technology Tissue contacting material
GB0918392D0 (en) 2009-10-20 2009-12-02 Novartis Ag Diagnostic and therapeutic methods
GB0919690D0 (en) 2009-11-10 2009-12-23 Guy S And St Thomas S Nhs Foun compositions for immunising against staphylococcus aureus
WO2011130379A1 (en) 2010-04-13 2011-10-20 Novartis Ag Benzonapthyridine compositions and uses thereof
EA023397B1 (ru) 2010-05-26 2016-05-31 Селекта Байосайенсиз, Инк. Комбинированные вакцины с синтетическими наноносителями
CN102933267B (zh) 2010-05-28 2015-05-27 泰特里斯在线公司 交互式混合异步计算机游戏基础结构
GB201009861D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Novartis Ag OMV vaccines
US9192661B2 (en) 2010-07-06 2015-11-24 Novartis Ag Delivery of self-replicating RNA using biodegradable polymer particles
AR082418A1 (es) 2010-08-02 2012-12-05 Novartis Ag Formas cristalinas de 1-(4-metil-5-[2-(2,2,2-trifluoro-1,1-dimetil-etil)-piridin-4-il]-tiazol-2-il)-amida de 2-amida del acido (s)-pirrolidin-1,2-dicarboxilico
WO2012024284A1 (en) 2010-08-17 2012-02-23 3M Innovative Properties Company Lipidated immune response modifier compound compositions, formulations, and methods
WO2012037108A1 (en) * 2010-09-13 2012-03-22 Glaxosmithkline Llc Aminoquinoline derivatives as antiviral agents
US9994443B2 (en) 2010-11-05 2018-06-12 Selecta Biosciences, Inc. Modified nicotinic compounds and related methods
HUE043879T2 (hu) 2011-01-26 2019-09-30 Glaxosmithkline Biologicals Sa RSV-immunizálási rend
US8987257B2 (en) 2011-01-31 2015-03-24 Novartis Ag Heterocyclic derivatives
DK3275892T3 (da) 2011-05-13 2020-04-06 Glaxosmithkline Biologicals Sa Præfusions-rsv-f-antigener
CN103582496B (zh) 2011-06-03 2016-05-11 3M创新有限公司 具有聚乙二醇链段的异双官能连接基以及由其制成的免疫应答调节剂缀合物
EP3366311B1 (en) 2011-06-03 2020-02-26 3M Innovative Properties Co. Hydrazino-1h-imidazoquinolin-4-amines and conjugates made therefrom
US11058762B2 (en) 2011-07-06 2021-07-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Immunogenic compositions and uses thereof
CA2840989A1 (en) 2011-07-06 2013-01-10 Novartis Ag Immunogenic combination compositions and uses thereof
US20130023736A1 (en) 2011-07-21 2013-01-24 Stanley Dale Harpstead Systems for drug delivery and monitoring
EP2771342B1 (en) 2011-10-28 2016-05-18 Novartis AG Purine derivatives and their use in the treatment of disease
CA2854934A1 (en) 2011-11-07 2013-05-16 Novartis Ag Carrier molecule comprising a spr0096 and a spr2021 antigen
WO2013108272A2 (en) 2012-01-20 2013-07-25 International Centre For Genetic Engineering And Biotechnology Blood stage malaria vaccine
PE20142406A1 (es) 2012-05-04 2015-01-23 Pfizer Antigenos asociados a prostata y regimenes de inmunoterapia basados en vacuna
US10213432B2 (en) 2012-05-16 2019-02-26 Novartis Ag Dosage regimen for a PI-3 kinase inhibitor
WO2014005958A1 (en) 2012-07-06 2014-01-09 Novartis Ag Immunogenic compositions and uses thereof
WO2015011254A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of bacterial infections
EP2870974A1 (en) 2013-11-08 2015-05-13 Novartis AG Salmonella conjugate vaccines
PL3076969T3 (pl) 2013-12-06 2022-01-17 Novartis Ag Schemat dawkowania selektywnego inhibitora 3-kinazy fosfatydynozytolu alfa-izoformy
JP6487921B2 (ja) 2013-12-17 2019-03-20 ファイザー・インク ＬＲＲＫ２阻害薬としての新規の３，４−二置換−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンおよび４，５−二置換−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリダジン
US10421971B2 (en) 2014-01-15 2019-09-24 The University Of Chicago Anti-tumor therapy
CA2942450A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 Glaxosmithkline Biologicals S.A. Mutant staphylococcal antigens
NZ728072A (en) 2014-07-11 2018-06-29 Gilead Sciences Inc Modulators of toll-like receptors for the treatment of hiv
JP2017526730A (ja) 2014-09-16 2017-09-14 ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド Ｔｏｌｌ様受容体モジュレーターの固体形態
WO2016044839A2 (en) 2014-09-19 2016-03-24 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Compositions and methods for treating viral infections through stimulated innate immunity in combination with antiviral compounds
CN108137586B (zh) 2015-09-14 2021-04-13 辉瑞大药厂 作为LRRK2抑制剂的新颖咪唑并[4,5-c]喹啉和咪唑并[4,5-c][1,5]萘啶衍生物
CA3002954A1 (en) 2015-11-02 2017-05-11 Novartis Ag Dosage regimen for a phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor
US11697851B2 (en) 2016-05-24 2023-07-11 The Regents Of The University Of California Early ovarian cancer detection diagnostic test based on mRNA isoforms
WO2018060833A1 (en) 2016-09-27 2018-04-05 Novartis Ag Dosage regimen for alpha-isoform selective phosphatidylinositol 3-kinase inhibitor alpelisib
BR112019009469A2 (pt) 2016-11-09 2019-07-30 Pulmotect Inc métodos e composições para a modulação imunológica adaptativa
JP7197244B2 (ja) 2017-12-20 2022-12-27 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 免疫応答調節剤として使用するための分岐鎖連結基を有するアミド置換イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン化合物
WO2021116420A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of tlr7 and/or tlr8 agonists for the treatment of leptospirosis
FR3113287B1 (fr) 2020-08-07 2023-06-23 Phv Pharma Procédé industriel de synthèse de l’imiquimod à partir de la quinolèine-2,4-diol applicable à son utilisation pharmaceutique

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE242806C (hu) *
CA1271477A (en) * 1983-11-18 1990-07-10 John F. Gerster 1h-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
IL73534A (en) * 1983-11-18 1990-12-23 Riker Laboratories Inc 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds
DK0385630T3 (da) * 1989-02-27 1997-05-12 Riker Laboratories Inc 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer som antivirale midler
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US4988815A (en) * 1989-10-26 1991-01-29 Riker Laboratories, Inc. 3-Amino or 3-nitro quinoline compounds which are intermediates in preparing 1H-imidazo[4,5-c]quinolines
DK0553202T3 (da) * 1990-10-05 1995-07-03 Minnesota Mining & Mfg Fremgangsmåde til fremstilling af imidazo(4,5-c)quinolin-4-aminer
SG46492A1 (en) * 1991-03-01 1998-02-20 Minnesota Mining & Mfg 1-Substituted 2-substituted 1H-imidazo [4,5-c] quinolin-4-amines
US5175296A (en) * 1991-03-01 1992-12-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines and processes for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
WO1994017043A1 (en) 1994-08-04
JPH08505881A (ja) 1996-06-25
DE69426870D1 (de) 2001-04-19
HU9501973D0 (en) 1995-09-28
AU677381B2 (en) 1997-04-24
IL108424A (en) 1998-09-24
AU6165694A (en) 1994-08-15
JP3703829B2 (ja) 2005-10-05
ES2154672T3 (es) 2001-04-16
DE69426870T2 (de) 2001-10-25
US5395937A (en) 1995-03-07
IL108424A0 (en) 1994-04-12
EP0681570A1 (en) 1995-11-15
EP0681570B1 (en) 2001-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT73671A (en) Process for preparing quinoline amines
AU721036B2 (en) Process for preparing imidazoquinolinamines
CA2093132C (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
HU223947B1 (hu) Közbenső termékként alkalmazható 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-származékok
KR100459583B1 (ko) 이미다조퀴놀린아민류의제조방법
HU220667B1 (hu) 1- és 2-helyzetben szubsztituált 1H-imidazo[4,5-c]kinolin-4-amin-származékok előállításában alkalmazható kinolinszármazékok
IL152040A (en) 4 - triphenylphosphinylamino - 1h - imidazo [4,5-c] quinolines, their preparation and use as intermediates in processes for preparing 1h - imidazo [4,5-c] quinolin - 4 - amines
CZ291419B6 (cs) Deriváty pyridinu

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal