KR100658489B1 - Ｈｉｖ 복제를 억제하는 피리미딘 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태의 HIV(인간 면역결핍증 바이러스) 감염을 앓고 있는 대상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다:
Figure 112001006236518-pct00041
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 결합된 비닐 그룹과 함께 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 피라지닐을 형성하고;
n은 0 내지 4이고; 가능한 경우 5이며;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 치환된 C1-6알킬, 또는 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐 또는 C2-6알키닐, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥 시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6 , -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 5-원 헤테로사이클 환이며,
p는 1 또는 2이고;
R6는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이며;
L은 임의로 치환된 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐이고;
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬 또는 임의로 치환된 아미노 그룹이고;
Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알케닐, 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6 , -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 아릴을 나타내며,
아릴은 임의로 치환된 페닐이고;
Het는 임의로 치환된 헤테로사이클릭 라디칼이다.

Description

ＨＩＶ 복제를 억제하는 피리미딘{HIV replication inhibiting pyrimidines}
본 발명은 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 복제 억제 성질을 갖는 피리미딘 유도체의 용도에 관한 것이다. 이는 또한 신규 그룹의 피리미딘 유도체, 약제로서의 그의 용도, 그의 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
EP-0,834,507에는 HIV 복제 억제 성질를 갖는 치환된 디아미노 1,3,5-트리아진 유도체가 개시되어 있다. 본 화합물은 공지된 1,3,5-트리아진과는 구조 및 개선된 HIV 복제 억제 성질에 의해 상이하다.
본 발명은 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태의 HIV(인간 면역결핍증 바이러스) 감염을 앓고 있는 대상의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다:
Figure 112001006236518-pct00001
상기 식에서,
-a1=a2-a3=a4-는 구조식
-CH=CH-CH=CH- (a-1);
-N=CH-CH=CH- (a-2);
-N=CH-N=CH- (a-3);
-N=CH-CH=N- (a-4);
-N=N-CH=CH- (a-5)의 2가 라디칼을 나타내며;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고; -a1=a2-a3=a4-가 (a-1)인 경우, n 은 또한 5일 수 있으며;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 임의로 시아노 또는 -C(=O)R6로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 임의로 하나이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 임의로 하나이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, - S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 화학식
Figure 112001006236518-pct00002
의 라디칼이며,
여기에서,
각 A는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
B는 NH, O, S 또는 NR6이며;
p는 1 또는 2이고;
R6는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이며;
L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이고; 각각의 상기 지방족 그룹은
* C3-7사이클로알킬,
* 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 인돌릴 또는 이소인돌릴,
* 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 R2에서 정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3 개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수있다)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있거나,
L은 -X-R3이며,
여기에서,
R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 R2에서 정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다)이고;
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬 또는 -NR4R5를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 각각의 상기 언급된 C1-12알킬 그룹은 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, 아릴 및 Het로부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개 치환체에 의해 임의로 및 각각 개별적으로 치환될 수 있다)로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 하나이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C2-6알키닐, 시아노 또는 -C(=O)R6에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6 알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 아릴을 나타내며,
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이며; 상기 지방족 헤테로 사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐(여기에서, 각각의 상기 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 옥소 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택되고; 상기 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐(여기에서, 각각의 상기 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 하이드록시로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
본 발명은 또한 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 약제학적 담체와 혼합하여 치료 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드 형태, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 입체화학적 이성체 형태를 투여하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(I-a)의 신규의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태에 관한 것이다:
Figure 112001006236518-pct00003
상기 식에서,
-b1=b2-C(R2a)=b3-b4=은 화학식
-CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
-N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2);
-CH=N-C(R2a)=CH-CH= (b-3);
-N=CH-C(R2a)=N-CH= (b-4);
-N=CH-C(R2a)=CH-N= (b-5);
-CH=N-C(R2a)=N-CH= (b-6)
-N=N-C(R2a)=CH-CH= (b-7)의 2가 라디칼을 나타내며;
q는 0, 1, 2이거나; 가능한 경우, q는 3 또는 4이고;
R1은 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이고;
R2a는 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐, 시아노, 아미노카보닐 또는 모노- 또는 디(메틸)아미노카보닐로 치환된 C1-6알킬, 시아노로 치환된 C2-6알케닐, 또는 시아노로 치환된 C2-6알키닐이며;
각 R2는 독립적으로 하이드록시, 할로, 시아노 또는 -C(=O)R6로 임의로 치환된 C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, 하나이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나이상의 할로겐 원자 또는 시아노로 임의로 치환된 C2-6알키닐, C1-6알킬옥시, C1-6알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 화학식
Figure 112001006236518-pct00004
의 라디칼이며,
여기에서,
각 A는 독립적으로 N, CH 또는 CR6이고;
B는 NH, O, S 또는 NR6이며;
p는 1 또는 2이고;
R6는 메틸, 아미노, 모노- 또는 디메틸아미노 또는 폴리할로메틸이며;
L은 C1-10알킬, C2-10알케닐, C2-10알키닐, C3-7사이클로알킬이고; 여기에서, 각각의 상기 지방족 그룹은
* C3-7사이클로알킬,
* 할로, C1-6알킬, 하이드록시, C1-6알킬옥시, 시아노, 아미노카보닐, 니트로, 아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시 및 C1-6알킬카보닐로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개의 치환체에 의해 각각 임의로 치환된 인돌릴 또는 이소인돌릴,
* 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 R2에서 정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수있다)로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환될 수 있거나,
L은 -X-R3이며,
여기에서,
R3은 페닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 또는 피리다지닐(여기에서, 각각의 상기 방향족 환은 R2에서 정의된 치환체로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다)이고;
X는 -NR1-, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -C(=O)-, -CHOH-, S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-이며;
Q는 수소, C1-6알킬, 할로, 폴리할로C1-6알킬 또는 -NR4R5를 나타내고;
R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-12알킬, C1-12알킬옥시, C1-12알킬카보닐, C1-12알킬옥시카보닐, 아릴, 아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노카보닐(여기에서, 각각의 상기 언급된 C1-12알킬 그룹은 하이드록시, C1-6알킬옥시, 하이드록시C1-6알킬옥시, 카복실, C1-6알킬옥시카보닐, 시아노, 아미노, 이미노, 모노- 또는 디-(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6, 아릴 및 Het로 부터 각각 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체에 의해 임의로 및 각각 개별적으로 치환될 수 있다)로부터 각각 독립적으로 선택되거나;
R4 및 R5는 함께 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 아지도 또는 모노- 또는 디(C1-12알킬)아미노C1-4알킬리덴을 형성할 수 있고;
Y는 하이드록시, 할로, C3-7사이클로알킬, 하나이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C2-6알케닐, 하나이상의 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 C2-6알키닐, 시아노 또는 -C(=O)R6에 의해 치환된 C1-6알킬, C1-6알킬옥시, C1-6 알킬옥시카보닐, 카복실, 시아노, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 폴리할로메틸, 폴리할로메틸옥시, 폴리할로메틸티오, -S(=O)pR6, -NH-S(=O)pR6, -C(=O)R6, -NHC(=O)H, -C(=O)NHNH2, -NHC(=O)R6, -C(=NH)R6 또는 아릴을 나타내며,
아릴은 페닐, 또는 할로, C1-6알킬, C3-7사이클로알킬, C1-6알킬옥시, 시아노, 니트로, 폴리할로C1-6알킬 및 폴리할로C1-6알킬옥시로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
Het는 지방족 또는 방향족 헤테로사이클릭 라디칼이며; 상기 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로티에닐(여기에서, 각각의 상기 지방족 헤테로사이클릭 라디칼은 옥소 그룹으로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택되고; 상기 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐 및 피리다지닐(여기에서, 각각의 상기 방향족 헤테로사이클릭 라디칼은 하이드록시로 임의로 치환될 수 있다)로부터 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-6알킬은 탄소원자 1 내지 6개를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 래디칼, 예를들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 펜틸, 헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸 등을 정의하고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-10알킬은 C1-6알킬에 대해 정의된 그룹 및 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실등과 같은 1 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소 라디칼을 정의하며; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 C1-12알킬은 C1-10알킬에 대해 정의된 그룹 및 운데실, 도데실등과 같은 1 내지 12개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포하 탄화수소 라디칼을 정의하며; C1-4알킬리덴은 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼, 예를들어 메틸렌, 1,2-에탄디일 또는 1,2-에틸리덴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로필리덴, 1,4-부탄디일 또는 1,4-부틸리덴 등을 정의하고; C3-7사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸 등에 대한 일반명이고; C2-6알케닐은 이중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등을 정의하고; C2-10알케닐은 C2-6알케닐에 대해 정의된 바와 같은 그룹 및 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 데세닐등과 같은 이중 결합을 함유하는 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 정의하며; C2-6알키닐은 삼중 결합을 함유하는 2 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼, 예를들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 정의하며; C2-10알키닐은 C2-6알키닐에 대해 정의된 바와 같은 그룹 및 헵티닐, 옥티닐, 노닌일, 데시닐등과 같은 삼중 결합을 함유하는 2 내지 10개의 탄소원자를 갖는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 라디칼을 정의한다.
앞서 본 명세서에서 사용된바, 용어(=O)는 탄소원자에 결합했을 때는 카보닐 부위, 황원자에 1회 결합했을 때는 설폭사이드 그룹, 및 황원자에 2회 결합했을 때는 설포닐 그룹을 형성한다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도에 대한 일반명이다. 상기 하기에서 사용된 바, 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할로메틸은 모노- 또는 폴리할로치환된 메틸, 특히 하나이상의 플루오로 원자를 갖는 메틸, 예를들어 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸로 정의되고; 그룹 또는 그룹의 부분으로서 폴리할 로C1-6알킬은 모노- 또는 폴리할로치환된 C1-6알킬, 예를들어 할로메틸, 1,1-디플루오로-에틸등으로서 정의된다. 하나이상의 할로겐 원자가 폴리할로메틸 또는 폴리할로C1-6알킬의 정의내의 알킬 그룹에 결합된 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
Het는 Het의 정의에서 언급된 헤테로사이클의 모든 가능한 이성체 형태를 포함하고, 예를들어 피롤릴은 또한 2H-피롤릴을 포함한다.
Het 라디칼은 적절한 경우 환 탄소 또는 헤테로원자를 통해 화학식(I) 또는 (I-a)의 분자의 나머지에 결합할 수 있다. 따라서, 예를들어 헤테로사이클이 피리디닐인 경우, 이는 2-피리디닐, 3-피리디닐 또는 4-피리디닐일 수 있다.
어떤 변수(예를들어, 아릴, R2, R6등)가 어떤 구성에서 1회를 초과하여 존재하는 경우, 각 정의는 독립적이다.
치환체로부터 환 시스템으로 그어진 선은 결합이 적절한 환원자에 결합될 수 있다는 것을 나타낸다.
화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물의 일부 및 그들의 N-옥사이드, 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 하나이상의 키랄성 중심을 함유할 수 있고 입체화학적 이성체 형태로 존재할 수 있다는 것이 인지될 것이다.
앞서 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식(I) 또는 (I-a), 및 그들의 N-옥사이드, 부가염, 4급아민 또는 생리학적으로 작용성인 유도체가 소유할 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태를 정의한다. 달리 언급되거나 표시되지 않 는다면, 화합물의 화학적 표기(designation)는 모든 가능한 입체화학적 이성체 형태의 혼합물을 나타내고, 상기 혼합물은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머와 다른 이성체가 실질적으로 없는, 즉 다른 이성체와 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만 및 가장 바람직하게는 1% 미만으로 결합된 화학식(I) 또는 (I-a)의 개개 이성체 형태의 각각 및 그들의 N-옥사이드, 염, 용매화물 또는 4급 아민을 함유한다. 특히 스테레오지닉(stereogenic) 중심은 R- 또는 S- 배위를 가질 수 있고, 2가 사이클릭(부분적으로) 포화 라디칼상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배위를 가질 수 있다. 이중 결합을 포함하는 화합물은 상기 이중 결합에 E 또는 Z-입체 화학을 가질 수있다. 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물의 입체화학적 이성체 형태는 명백히 본 발명의 범위안에 포함된다.
치료적 사용을 위해, 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물의 염은 카운터이온(counterion)이 약제학적으로 허용되는 염이다. 그러나, 약제학적으로 허용되지 않는 산 및 염기의 염도 예를들어 약제학적으로 허용되는 화합물의 제조 및 정제에서 용도를 발견할 수 있다. 약제학적으로 허용되든지 안되든지 모든 염은 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기 언급된 약제학적으로 허용되는 산 및 염기 부가 염은 화학식(I) 또는 (I-a)가 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함한다. 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 염기 형태를 적절한 산으로 처리하여 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를들어 무기산, 예를들어 할로겐화 수소산, 예를들어 염산 또는 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산등; 또는 유기산, 예를들 어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다.
역으로, 상기 염형태는 적절한 염기로 처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물은 적절한 유기 및 무기 염기로 처리하여 비독성의 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를들어 암모늄염, 알칼리 및 알칼리 토금속 염, 예를들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘염등, 유기 염기와의 염, 예를들어 벤즈아틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 예를들어 아르기닌, 라이신등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다.
상기에서 사용된 용어 부가염은 또한 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 이러한 용매화물은 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물의 일부는 호변 이성체 형태로 또한 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백히 나타내지 않았지만 이러한 형태는 본 발명의 범위에 포함된다.
이하에서 사용될 때, 용어 "화학식(I)의 화합물" 또는 "화학식(I-a)의 화합물은 또한 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 4급 아민 및 모든 이성 체 형태를 포함한다.
특별한 그룹의 화합물은 R1이 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬인 화학식(I)의 화합물을 함유한다.
또다른 특별한 그룹의 화합물은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I)의 화합물을 포함한다:
i) -a1=a2-a3=a4- 가 화학식(a-1)의 라디칼이다;
ii) R1이 수소이다;
iii) n이 1이다;
iv) R2가 바람직하게는 -NR1- 그룹에 대해 파라 위치인 시아노이다;
v) Y가 시아노, -C(=O)NH2 또는 할로겐, 바람직하게는 할로겐이다;
vi) Q는 수소 또는 -NR4R5(여기에서, R4 및 R5는 바람직하게는 수소이다)이다;
vii) L이 -X-R3(여기에서, X는 바람직하게는 NR1, O 또는 S이고, 가장 바람직하게는 X가 NH이고, R3가 바람직한 치환체로서 C1-6알킬, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐이다)이다.
또한 특별한 그룹의 화합물은 R1이 수소, 아릴, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬인 화학식(I-a)의 화합물을 함유한다.
또다른 특별한 그룹의 화합물은 하나이상의 하기 제한이 적용되는 화학식(I-a)의 화합물을 또한 포함한다:
i) -b=b2-C(R2a)=b3-b4=는 화학식(b-1)의 라디칼이다;
ii) q는 0이다;
iii) R2a는 시아노 또는 -C(=O)NH2이고, 바람직하게는 R2a는 시아노이다;
iv) Y는 시아노, -C(=O)NH2 또는 할로겐, 바람직하게는 할로겐이다;
v) Q는 수소 또는 -NR4R5(여기에서, R4 및 R5는 바람직하게는 수소이다)이다;
vi) L이 -X-R3(여기에서, X는 바람직하게는 NR1, O 또는 S이고, 가장 바람직하게는 X가 NH이고, R3가 바람직한 치환체로서 C1-6알킬, 할로겐 및 시아노로 치환된 페닐이다)이다.
흥미로운 그룹의 화합물은 L이 -X-R3(여기에서, R3는 각 치환체가 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 또는 C1-4알킬로부터 독립적으로 선택된 2,4,6-삼치환된 페 닐이다)인 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물이다.
또한 흥미로운 것은 Y가 클로로 또는 브로모이고, Q가 수소 또는 아미노인 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물이다.
특별한 화합물은 피리미딘 환의 2위치의 부위가 4-시아노-아닐리노 그룹인 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 피리미딘 환의 2위치의 부위가 4-시아노-아닐리노 그룹이고, L이 -X-R3(여기에서, R3는 2,4,6-삼치환된 페닐이다)이며, Y가 할로겐이고, Q가 수소 또는 NH2인 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[5-클로로-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[5-브로모-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
4-[[4-아미노-5-클로로-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 및
4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태이다.
일반적으로, 화학식(I-a)의 화합물은 화학식(II)(여기에서, W1은 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 하이드록시, 트리플레이트, 토실레이트, 티오메틸, 메틸설포닐, 트리플루오로메틸설포닐등이다)의 중간체를 임의로 용매가 없는 조건하에서 또는 반응-불활성 용매, 예를들어 에탄올, 1-메틸-2-피롤리디돈, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 테트랄린, 설포란, 아세토니트릴등의 중에서, 반응 불활성 대기, 예를들어 산소없는 아르곤 또는 질소하에서 및 임의로 산, 예를들어 디에틸 에테르중의 1 N 염산 등의 존재하에서 화학식(III)의 아미노 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 50℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00005
상기 및 하기 제조에서, 반응 생성물은 반응 매체로부터 분리될 수 있고, 필요하다면, 본 분야에 일반적으로 알려진 방법, 예를들어 추출, 결정화, 증류, 연마 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다.
화학식(I-a-1)에 의해 나타내지는, L이 화학식 -NR1-R3의 라디칼인 화학식(I-a)의 화합물은 화학식(IV)(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐 또는 트리플레이트이다)의 중간체를 용매가 없는 조건하에서, 또는 적절한 용매, 예를들어, 에탄올, 1-메틸-2-피롤리디논, N,N-디메틸포름아미드, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸설폭사이드, 테트랄린, 설포란, 아세토니트릴중에서, 반응-불활성 대기, 예를들어 산소 없는 아르곤하에서, 및 임의로 산, 예를들어 디에틸 에테르중의 1 N 염산의 존재하에서 화학식(V)의 중간체와 반응시켜서 제조될 수 있다. 이 반응은 50℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00006
화학식(I-a-2)에 의해 나타내지는, L이 화학식 -O-R3의 라디칼인 화학식(I-a)의 화합물은 화학식(IV)(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐 또는 트리플레이트이다)의 중간체를 적절한 용매, 예를들어 1,4-디옥산, 디메틸 설폭사이드, 테트랄린, 설포란중에서, 반응-불활성 대기, 예를들어 산소가 없는 아르곤 또는 질소하에서, 및 염기, 예를들어 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수산화나트륨등의 존재하에서 화학식(VI)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수있다. 이 반응은 50 ℃ 내지 250℃의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00007
화학식(I-a)의 화합물은 본 분야에 공지된 그룹 변환 반응에 따라 화학식(I-a)의 화합물을 서로로 전환시켜 추가로 제조될 수 있다.
화학식(I-a)의 화합물은 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키기 위한 본 분야에 공지된 과정에 따라 상응하는 N-옥사이드 형태로 전환시킬 수있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식(I-a)의 출발 물질을 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시켜서 수행될 수 있다. 적절한 무기 과산화물은 예를들어 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예를들어 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함한다; 적절한 유기 과산화물은 퍼옥시산, 예를들어 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예를들어 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알칸산, 예를들어 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예를들어 t.부틸 하이드로-퍼옥소이드를 포함할 수 있다. 적절한 용매는 예를들어 물, 저급 알콜, 예를들어 에탄올등, 탄화수소, 예를들어 톨루엔, 케톤, 예를들어 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예를들어 디클로로메탄, 및 이들 용매의 혼합물이다.
예를들어, Q가 할로겐인 화학식(I-a)의 화합물은 반응 불활성 용매, 예를들어 1,4-디옥산등중에서, 임의로 적절한 염기, 예를들어 트리에틸아민 또는 N,N-디 이소프로필에틸아민 등의 존재하에서 시약으로서 NH2R4를 사용하여 Q가 -NR4H인 상응하는 화합물로 전환시킬 수 있다. R4가 하이드록시 부위를 함유하는 경우, 이는 상기 반응을 NH2R4의 보호된 형태를 갖고 수행하고(여기에서, 하이드록시 부위는 예를들어 트리알킬실릴 그룹인 적절한 보호 그룹 P를 갖는다), 이어서 본 분야에 공지된 방법에 따라 보호 그룹을 제거하는 것이 편리할 수있다.
본 발명에서 화학식(I-a)의 화합물의 일부 및 중간체의 일부는 비대칭성 탄소원자를 함유할 수 있다. 상기 화합물 및 상기 중간체의 순수 입체화학적 이성체 형태는 본 분야에 공지된 과정을 적용하여 수득될 수 있다. 예를들어, 디아스테레오아이조머는 물리적 방법, 예를들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래픽 기술, 카운터 커런트 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 분리될 수있다. 에나티오머는 라세미 혼합물을 적절한 분할제, 예를들어 키랄산으로 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고 이어서 상기 디아스테레오머 염 또는 화합물의 혼합물을 예를들어 선택적 결정화 또는 크로마토그래픽 기술, 예를들어 액체 크로마토그래피 등의 방법에 의해 물리적으로 분리하고; 마지막으로 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 에난티오머로 전환시켜 라세미 혼합물로부터 수득할 수 있다. 순수 입체화학적 이성체 형태는 게재 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 중간체 및 출발물질의 순수 입체화학적 이성체 형태로부터 또한 수득될 수 있다.
화학식(I-a)의 화합물 및 중간체의 에난티오머 형태의 또다른 분리 방법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 이용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
중간체 및 출발 물질의 일부는 공지된 화합물이고, 시판되거나 본 분야에 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(II-1)에 의해 나타내지는, L이 -X-R3인 화학식(II)의 중간체는 화학식(VII)(여기에서, 각 W1은 앞서 정의된 바와 같다)의 피리미딘 유도체를 반응 불활성 용매, 예를들어 1,4-디옥산, 2-프로판올등중에서, 및 염기, 예를들어 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민 등의 존재하에서 HXR3(VIII)와 반응시켜서 제조할 수있다. 상이한 레지오-특이적(regio-specific) 이성체가 형성될 수 있으며, 적절한 분리 기술, 예를들어 크로마토그래피를 사용하여 서로로부터 분리될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00008
화학식(IV)의 중간체는 화학식(VII-a)(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐이다)의 중간체를 적절한 용매, 예를들어 1-메틸-2-피롤리디논, 1,4-디옥산등중에서, 산, 예를들어 디에틸 에테르중의 1 N 염산의 존재하에서 화학식(IX)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 50℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00009
다르게는, 화학식(IV)의 중간체는 화학식(X)의 중간체를, 반응-불활성 대기, 예를들어 산소 없는 아르곤 또는 질소하에서, 옥시염화 인, 트리플산 무수물(triflic anhydride) 또는 그의 작용성 유도체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 20℃ 내지 150℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00010
화학식(X)의 중간체는 화학식(XI)의 유도체 또는 그의 작용성 유도체를 화학식(IX)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 이 반응은 용매가 없는 조건하에서 또는 적절한 용매, 예를들어 디글림, 테트랄린등중에서, 반응 불활성 대기, 예를들어 산소가 없는 아르곤 또는 질소하에서, 및 임의로 염기, 예를들어 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등의 존재하에서 수행될 수 있다. 이 반응은 100℃ 내지 250℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00011
화학식(X)의 중간체는 또한 화학식(XII)(여기에서, W2는 적절한 이탈 그룹이고, Y 및 Q는 화학식(I-a)의 화합물에 대해 정의한 바와 같다)의 중간체를 적절한 용매, 예를들어 에탄올들중에서, 및 염기, 예를들어 소듐 에톡사이드 등의 존재하에서, 반응-불활성 대기, 예를들어 산소가 없는 아르곤 또는 질소하에서 화학식(XIII)의 중간체와 반응시켜서 제조할 수 있다. 반응은 20℃ 내지 125℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00012
화학식(IV-1)에 의해 나타내지는, Y가 브롬 또 클로로 원자인 화학식(IV)의 중간체를 제조하는 편리한 방법은 반응 불활성 용매, 예를들어 클로로포름, 사염화 탄소등중에서 N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드를 사용하여 브롬 또는 클로로 원자를 화학식(XIV)(여기에서, W2는 상기 정의된 바와 같다)의 중간체에 도입시키는 것을 포함한다. 이 반응은 20℃ 내지 125℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
Figure 112001006236518-pct00013
Q가 할로겐인 화학식(I-a)의 화합물을 Q가 -NHR4인 화학식(I-a)의 화합물로 전환시키는 것과 유사하게, 화학식(II), (IV) 및 (VII)의 중간체를 또한 전환시킬 수 있다.
상기 기술된 방법에서 제조된대로 화학식(I-a)의 화합물은 입체이성체 형태의 혼합물로서, 특히 본 분야에 공지된 분할 과정에 따라 서로로 부터 분리될 수 있는 에난티오머의 라세미 혼합물 형태로 합성될 수 있다. 화학식(I-a)의 라세미 화합물은 적절한 키랄산과 반응에 의해 상응하는 디아스테레오머 염 형태로 전환될 수 있다. 이어서 상기 디아스테레어머 염 형태를 예를들어 선택적 또는 분획적 결정화에 의해 분리하고, 에난티오머는 알칼리에 의해 그로부터 방출된다. 화학식(I-a)의 화합물의 에난티오머 형태를 분리하는 또다른 방법은 키랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면 적절한 출발물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정한 입체이성체가 원해진다면, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 수 있다. 이들 방법은 유리하게는 에난티오머적으로 순수한 출발물질을 이용한다.
본 분야에 숙련된자에게는 상기 기술된 공정에서 중간체 화합물의 작용 성 그룹은 보호 그룹에 의해 블로킹될 필요가 있다는 것이 인지될 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용성 그룹은 하이드록시, 아미노 및 카복실산을 포함한다. 하이드록시 경우 적절한 보호 그룹은 트리알킬실릴(예를들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴), 벤질 및 테트라하이드로피라닐을 포함한다. 아미노용의 적절한 보호 그룹은 t-부틸옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐을 포함한다. 카복실산용으로 적절한 보호 그룹은 C1-6알킬 또는 벤질 에스테르를 포함한다.
작용성 그룹의 보호 및 탈보호는 반응 단계 전 또는 후에 일어날 수 있다.
보호 그룹의 사용은 'Protective Groups in Organic Chemistry', edited by J W F McOmie, Plenum Press(1973), 및 'Protective groups in Organic Synthesis' 2nd edition, T W Greene & P G M Wutz, Wiley Interscience(1991)에 상세히 기술되어 있다.
화학식(I) 및 (I-a)의 화합물은, 특히 인간에서 후천성 면역 결핍증(AIDS)의 병인학제인 인간 면역결핍 바이러스(HIV)에 대해, 항레트로바이러스 성질을 보인다. HIV 바이러스는 선호적으로는 인간 T-4 세포를 감염하고 그들을 파괴하거나, 그들의 정상적 기능, 특히 면역계의 협조를 변화시킨다. 결과로서, 감염된 환자는 T-4 세포가 평상시보다 감소하고(everdecreasing), 이는 더욱 비정상적으로 행동한다. 그러므로, 면역학적 방어 체계는 감염 및 종양과 싸울 수 없으며, HIV 감염 된 환자는 보통 페렴과 같은 기회주의적 감염 또는 암에 의해 죽는다. HIV 감염과 결합된 다른 증상은 혈소판감소증, 카포시 육종,및 진행성 탈수질에 의해 특징지워지고 치매 및 진행성 구어장애, 운동실조 및 방향상실을 가져오는 중추신경계의 감염을 포함한다. HIV 감염은 또한 말초성 신경병증, 진행성 전신화 림프절증(PGL) 및 AIDS-관련된 복합체(ARC)와 관련되어 있다.
본 발명은 또한 본 분야에 공지된 비-뉴클레오시드 전사 효소 억제제에 내성을 획득한 HIV-1 균주에 대해 활성을 나타낸다. 이들은 또한 인간 α-1 산 당단백질에 대해 결합 친화력을 거의 또는 전혀 갖지 않는다.
항레트로바이러스 성질, 특히 항-HIV 성질, 특히 항-HIV-1 활성에 기인하여, 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물, 그들의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염, 4급 아민 및 입체화학적 이성체 형태는 HIV 감염된 개인의 치료 및 이들 감염의 예방에 유용하다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 존재가 역전사 효소에 의해 중재되거나 그에 의존하는 바이러스로 감염된 온혈 동물의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 화합물에 의해 예방되거나 치료될 수 있는 증상, 특히 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스와 관련된 증상은 AIDS, AIDS-관련된 복합체(ARC), 점진성 전신화 림프절증(PGL), 및 레트로바이러스에 의해 야기된 만성 CNS 질병, 예를들어 HIV 중재된 치매 및 다발성 경화증을 포함한다.
그러므로, 본 발명의 화합물 또는 그의 어떠한 서브 그룹은 상기 언급된 증상에 대해 약제로서 사용될 수 있다. 약제로서의 상기 용도 또는 치료 방법은 HIV 및 다른 병원성 레트로바이러스, 특히 HIV-1과 관련된 증상과 싸우는데 유효한 양 을 HIV-감염된 대상에 전신 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 그의 어느 서브그룹은 투여 목적을 위해 다양한 약제학적 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 보통 전신 투여 약물용으로 이용되는 모든 조성물이 언급될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위하여, 활성 성분으로서 유효량의 특별한 화합물, 임의로 부가염 형태를 투여에 요구되는 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접한 혼합물로서 배합한다. 이들 약제학적 조성물은 특히 경구, 직장, 피하 투여, 또는 비경구적 주사에 적절한 단위 투여형인 것이 바람직하다. 예를들어 경구 투여 형태의 조성물을 제조하는데 있어서, 보통의 약제학적 매체의 어느 것, 예를들어 현탁제, 시럽, 엘릭서르, 유제 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 또는 분말, 환제, 캡슐 및 정제의 경우에 전분, 슈가, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 투여에 있어서의 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여형이고, 이 경우에, 고체 약제학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물 경우, 담체는 예를들어 용해도를 돕기위하여 다른 성분이 포함될 수 있지만, 적어도 상당 부분 멸균수를 포함한다. 담체가 염수 용액, 글루코즈 용액 또는 염수와 글루코즈의 혼합물을 포함하는 주사 용액이 예를들어 제조될 수있다. 적절한 액체 담체, 현탁제등이 이용될 수 있는 주사용 현탁제가 또한 제조될 수있다. 또한 사용 바로전에 액체 형태 제제로 전환되는 고체 형태 제제가 포함된다. 피하투여용의 적절한 조성물에서, 담체는 피부에 심각한 열화 효과를 도입하지 않는 소수 비 율의 어떤 성질을 갖는 적절한 첨가제와 임의로 배합하여, 임의로 침투 증강제 및/또는 적절한 습윤제를 포함한다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는데에 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를들어 경피 패치, 점적제, 연고로서 투여될 수 있다.
화학식(I-a) 화합물의 용해도를 돕기 위하여, 적절한 성분, 예를들어 사이클로덱스트린이 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 사이클로덱스트린은 α,β,γ-사이클로덱스트린 또는 그들의 에테르 및 혼합된 에테르이며, 여기에서, 사이클로덱스트린의 무수 글루코즈 유니트의 하나이상의 하이드록시 그룹이 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸 또는 이소프로필(예를들어, 랜덤하게 메틸화된 β-CD); 하이드록시C1-6알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시-프로필 또는 하이드록시부틸; 카복시C1-6알킬, 특히 카복시메틸 또는 카복시에틸; C1-6알킬카보닐, 특히 아세틸로 치환된다. 복합체 및/또는 가용화제로서 특히 가치가 있는 것은 β-CD, 랜덤하게 메틸화된 β-CD, 2,6-디메틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-β-CD, 2-하이드록시에틸-γ-CD, 2-하이드록시프로필-γ-CD 및 (2-카복시메톡시)프로필-β-CD, 및 특히 2-하이드록시프로필-β-CD(2-HP-β-CD)이다.
용어 혼합된 에테르는 적어도 두 개의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹이 상이한 그룹, 예를들어 하이드록시-프로필 및 하이드록시에틸로 에테르화된 사이클로덱스트린 유도체를 나타낸다.
평균 몰 치환도(M.S.)는 무수글루코즈의 몰당 알콕시 유니트의 평균 몰수의 측정으로 사용된다. 평균 치환도(D.S)는 무수글루코즈 유니트당 치환된 하이드록실의 평균수를 언급한다. M.S 및 D.S 값은 핵자기 공명(NMR), 매스 스펙트로미트리(MS) 및 자외선 스펙트로스코피(IR)와 같은 다양한 분석 기술에 의해 측정될 수 있다. 사용된 기술에 따라, 소정의 하나의 사이클로덱스트린 유도체에 대해 약간 상이한 값이 얻어질 수 있다. 바람직하게는, 매스 스펙트로미트리에 의해 측정된바, M.S.는 0.125 내지 10이고, D.S.는 0.125 내지 3의 범위이다.
경구 또는 직장 투여를 위한 다른 적절한 조성물은 화학식(I-a)의 화합물 및 적절한 수용성 중합체를 포함하는 혼합물을 용융 압축시키고, 이어서 상기 용융-압축된 혼합물을 밀링하여 수득될 수 있는 입자를 포함한다. 이어서, 상기 입자는 통상적인 기술에 의해 정제 및 캡슐과 같은 약제학적 투여 형태로 제형화될 수 있다.
상기 입자는 화학식(I-a)의 화합물 및 하나이상의 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체를 포함하는 고체 분산체로 구성된다. 상기 분산제를 제조하기 위한 바람직한 기술은 하기 단계를 포함하는 용융-압출 공정이다:
a) 화학식(I-a)의 화합물 및 적절한 수용성 중합체를 혼합하고,
b) 임의로 이렇게 얻어진 혼합물과 첨가제를 블렌딩시키며,
c) 이렇게 수득된 블렌드를 균질한 용융물이 얻어질 때 까지 가열하며,
d) 이렇게 수득된 용융물을 하나이상의 노즐을 강제 통과시키며,
f) 용융물을 고체화될 때 까지 냉각시키는 단계들.
고체 분산체 생성물을 밀링하고 그라운딩시켜 1500㎛ 미만, 바람직하게는 400㎛ 미만, 보다 바람직하게는 250㎛ 미만 및 가장 바람직하게는 125㎛ 미만의 입자 크기를 갖는 입자로 만든다.
입자중의 수용성 중합체는 2%(w/v)로 수용액에 20℃로 용해시켰을 때, 1 내지 5000 mPa.s, 보다 바람직하게는 1 내지 700 mPa.s, 및 가장 바람직하게는 1 내지 100 mPa.s의 겉보기 점도(apparent viscisity)를 갖는 중합체이다. 예를들어, 적절한 수용성 중합체는 알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈의 알칼리 금속염, 카복시알킬알킬셀룰로즈, 카복시알킬셀룰로즈 에스테르, 전분, 펙틴, 키틴 유도체, 폴리사카라이드, 폴리아크릴산 및 그의 염, 폴리메타크릴 산 및 그의 염 및 에스테르, 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리알킬렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체를 포함한다. 바람직한 수용성 중합체는 Eudragit ER(Roehm GmbH, 독일) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
또한, 하나이상의 사이클로덱스트린이 WO 97/18839에 개시된 바와 같이 상기 언급된 입자의 제조에서 수용성 중합체로서 사용될 수 있다. 상기 사이클로덱스트린은 본 분야에 공지된 약제학적으로 허용되는 비치환된 및 치환된 사이클로덱스트린, 보다 바람직하게는 α,β 또는 γ사이클로덱스트린 또는 그의 약제학적으로 허용되는 유도체를 포함한다.
사용될 수 있는 치환된 사이클로덱스트린은 U.S. 특허 제 3,459,731호에 기술된 폴리에테르를 포함한다. 추가의 치환된 덱스트린은 하나이상의 사이클로덱스 트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, 카복시-C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬에 의해 대체된 에테르 또는 그의 혼합된 에테르이다. 특히, 이러한 치환된 사이클로덱스트린은 하나이상의 사이클로덱스트린 하이드록시 그룹의 수소가 C1-3알킬, 하이드록시C2-4알킬 또는 카복시C1-2알킬 또는 보다 특히 메틸, 에틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 카복시-메틸 또는 카복시에틸에 의해 대체된 에테르이다.
특히 유용한 것은 Drugs of the Future, Vol. 9, No. 8, p. 577-578 by M. Nogradi(1984)에 기술된 바와같은 β-사이클로덱스트린 에테르, 예를들어 디메틸-β-사이클로덱스트린 및 폴리에테르(예를들어, 하이드록시프로필 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린이 예이다)이다. 이러한 알킬 에테르는 약 0.125 내지 3, 예를들어 0.3 내지 2의 치환도를 갖는 메틸 에테르일 수있다. 이러한 하이드록시프로필 사이클로덱스트린은 예를들어 β-사이클로덱스트린과 프로필렌 옥사이드사이의 반응으로 부터 형성될 수 있으며, 약 0.125 내지 10, 예를들어 약 0.3 내지 3의 MS값을 가질 수 있다.
보다 신규한 형의 치환된 사이클로덱스트린은 설포부틸사이클로덱스트린이다.
사이클로덱스트린에 대한 화학식(I-a)의 화합물의 비는 매우 넓게 변할 수있다. 예를들어 1/100 내지 100/1의 비가 적용될 수 있다. 사이클로덱스트린에 대한 활성 성분의 흥미로운 비는 약 1/10 내지 10/1이다. 사이클로덱스트린에 대한 활성 성분의 보다 흥미로운 비는 약 1/5 내지 5/1의 범위이다.
화학식(I-a)의 화합물을 1000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 표면에 흡착된 표면 개질제를 갖는 나노입자의 형태로 제형화하는 것이 또한 편리할 수 있다. 유용한 표면 개질제는 화학식(I-a)의 화합물의 표면에 물리적으로 접착하나 상기 화합물에 화학적으로 결합하지 않는 개질제를 포함한다.
적절한 표면 개질제는 바람직하게는 유기 및 무기 약제학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 천연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 개질제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
화학식(I-a)의 화합물을 제형화시키는 또다른 흥미로운 방법은 화학식(I-a)의 화합물을 친수성 중합체에 혼입시키고, 이 혼합물을 많은 작은 비드에 코트 필름으로서 적용하여, 편리하게 제조될 수있고, 경구 투여용의 약제 투여 형태를 제조하기에 적절한 조성물을 제조하여 얻어지는 약제학적 조성물을 포함한다.
상기 비드는 중심의 원형 또는 타원형 코어, 친수성 중합체와 화학식(I-a) 의 화합물의 코팅 필름 및 씨일-코팅 중합체 층을 포함한다.
비드에서 코어로서 사용하기에 적절한 물질은 약제학적으로 허용되고, 적절한 치수 및 견고함을 갖는다면 다양하다. 이러한 물질의 예는 중합체, 무기 물질, 유기 물질 및 사카라이드 및 그의 유도체이다.
특히 상기 언급된 약제학적 조성물을 투여의 용이 및 투여량의 균일화를 위하여 단위 투여량으로 제형화하는 것이 유리하다. 본 명세서에서 사용된 단위 투 여량은 각 단위가 요구되는 약제학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 얻도록 계산된 예정된 양의 활성 성분을 함유하는, 단위 투여량으로서 적절한 물리적으로 분리된 단위를 언급한다. 각 단위 투여형의 예는 정제(금이 그어진 또는 코팅된 정제), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 좌약, 주사 용액 또는 현탁제등, 및 그의 분리된 다중회분이다.
HIV 감염의 치료에 숙련된자는 여기에서 제공된 시험 결과로부터 1일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 일반적으로, 1일 유효량이 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 보다 바람직하게는 0.1 mg/kg 내지 10 mg/kg체중인 것이 고려된다. 원하는 투여량을 하루에 적절한 간격으로, 2회, 3회, 4회 또는 그이상의 서브 투여량으로 투여하는 것이 적절할 수 있다. 상기 서브 투여량은 단위 투여 형태당 예를들어 1 내지 1000 mg, 및 특히 5 내지 200 mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여형으로 제형화될 수 있다.
투여의 정확한 투여량 및 빈도는 본 분양의 숙련된 자에게 잘 알려진 바와 같이 특별한 환자의 치료하려는 특별한 증상, 치료하려는 증상의 심각성, 연령, 체중 및 일반적인 신체 상태 및 개인이 섭취하고 있는 다른 약제에 좌우된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료하려는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮춰지거나 증가될 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 상기 언급된 1일 유효량의 범위는 단지 가이드라인이고, 본 발명의 범위 또는 용도를 어떤 정도로든지 제한하고자 하는 것이 아니다.
또한, 항레트로바이러스 화합물과 화확식 (I) 또는 (I-a)의 화합물의 배합물 이 의약으로서 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 항 HIV 치료에서 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 배합된 제제로서 (a) 화학식(I) 또는 화학식(I-a)의 화합물, 및 (b)또다른 항레트로바이러스 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 상이한 약물들이 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 단일 제제로서 배합될 수있다. 상기 다른 항레트로바이러스 화합물은 공지된 항레트로바이러스 화합물, 예를들어 뉴클레오시드 역전사효소 억제제, 예를들어, 지도부딘(3'-아지도-3'-데옥시티미딘, AZT), 디다노신(디데옥시 이노신; ddI), 잘시타빈(디데옥시시티딘, ddC) 또는 라미부딘(3'-티아-2'-3'-디데옥시시티딘, 3TC)등; 비-뉴클레오시드 역전사 효소 억제제, 예를들어 수라민, 펜타미딘, 티모펜틴, 카스타노스퍼민, 덱스트란(덱스트란 설페이트), 포스카르네트-소듐(트리소듐 포스포노 포르메이트), 네비라핀(11-사이클로프로필-5,1l-디하이드로-4-메틸-6H-디피리도[3,2-b:2',3'-e][1,4]디아제핀-6-온), 타크린(테트라하이드로아미노아크리딘)등; TIBO(테트라하이드로-이미다졸 [4,5,l-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)-온 및 티온)-형 의 화합물, 예를들어 (S)-8-클로로-4,5,6,7-테트라하이드로-5-메틸-6-(3-메틸-2-부테닐)이미다조-[4,5,l-jk][1,4]벤조디아제핀-2(1H)-티온; α-APA(α-아닐리노 페닐 아세트아미드)형의 화합물, 예를들어 α-[(2-니트로-페닐)아미노]-2,6-디클로로벤젠-아세트아미드등; TAT-억제제, 예를들어 RO-5-3335등; 프로테아제 억제제등, 예를들어 인디나비르, 리타노비르, 사퀴노비르등; 또는 면역조절제, 예를들어 레바미솔등일 수 있다. 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물은 또한 또다른 화학식(I) 또는 (I-a)의 화합물과 배합될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고자 하는 것이다.
실험 부분
A. 중간체 화합물의 제조
실시예 A1
아르곤 대기하에서의 반응. 1,4-디옥산(5 ml)중의 2,4,6-트리메틸벤젠아민(0.00461 몰)의 용액을 1,4-디옥산(5 ml)중의 5-브로모-2,4-디클로로-피리미딘(0.00439 몰)의 용액에 첨가했다. N,N-비스(1-메틸에틸)에탄아민(0.00548 몰)을 첨가했다. 반응 혼합물을 20시간동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 수용액, 물 및 염수로 세척하며, 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:1:5, 1:2 및 1:1 CH2Cl2:헥산)로 정제하였다. 두 개의 순수한 분획 그룹을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜 0.35 g(24%)의 5-브로모-4-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-2-피리미딘아민(중간체 1) 및 0.93 g(65%)의 5-브로모-2-클로로-N-(2,4,6-트리메틸페닐)-4-피리미딘아민(중간체 2)를 수득하였다.
실시예 A2
a) 4-하이드록시-5-클로로-2-메틸티오피리미딘(0.0156 몰) 및 4-아미노벤조니트릴(0.078 몰)을 용융물로서 배합하여 180-200℃에서 6시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 비등하는 CH2Cl2 및 CH3CN으로 연속적으로 연마하여 95% 순수 화합물을 수득하고, 이를 건조시켜, 1.27 g(33%)의 4-[(5-클로로-4-하이드록시-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(중간체 3; mp.>300℃)을 수득하였다.
b) POCl3(10 ml)를 중간체(3)(0.0028 몰)에 첨가하였다. 플라스크에 콘덴서를 장치하고, 80℃까지 35분동안 가열하였다. 물질을 얼음상에서 퀀칭시키고, 생성된 침전물을 수집하고, 물(50 ml)로 세척하였다. 샘플을 건조시켰다. 그의 분획물을 추가로 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 4-[(4,5-디클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(중간체 4)를 수득하였다.
c) 테트라하이드로푸란(75 ml) 및 CH2Cl2(10 ml)중의 중간체(4)(0.0132 몰)의 혼합물을 15분동안 교반하였다. 디에틸 에테르중의 HCl(0.0145 몰)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 5분동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 3.98g의 4-[(4,5-디클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴 모노하이드로클로라이드(중간체 5)를 수득하였다.
실시예 A3
a) 2,4,5,6-테트라클로로피리미딘(0.0134 몰), 1,4-디옥산(30 ml), 2,4,6-트리메틸 아닐린(0.0134 몰), 및 N,N-비스(1-메틸에틸)에탄아민(0.0136 몰)을 아르곤하에서 플라스크에 첨가하고 55℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 이어서 실리카 겔상에서 칼럼 크로마그래피(용 리제: CH2Cl2/ 헥산 1/4, 및 1/2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 그들의 용매를 증발시켜, 0.15 g의 4,5,6-트리클로로-N-(2,4,6-트리메틸-페닐)-2-피리미딘아민(중간체 6) 및 3.15 g의 2,5,6-트리클로로-N-(2,4,6-트리메틸-페닐)-4-피리미딘아민(중간체 7)을 수득하였다.
b) NH3(2-프로판올중의 2.0M; 20 ml)중의 중간체 7(0.00474 몰)의 혼합물을 압력 용기에서 75-80℃에서 40시간동안 가열하였다. 온도를 110-115℃로 상승시켰다. 용매를 증발시켜 1.85 g의 잔류물을 생성하였다. 샘플을 NH3(1,4-디옥산중의 0.5M; 20 ml)와 함께 125℃에서 18시간동안 가열하였다. 용매를 증발시켜, 두 개 이성체, 즉 2,5-디클로로-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-4,6-피리미딘디아민(중간체 8) 및 5,6-디클로로-N4-(2,4,6-트리메틸페닐)-2,4-피리미딘디아민(중간체 9)의 혼합물 1.7 g을 수득하였다.
실시예 A4
a) POCl3(90 ml)중의 4-[(1,4-디하이드로-4-옥소-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(0.12 몰)의 혼합물을 아르곤하에서 20분동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 750 ml 얼음/물에 서서히 붓고, 고체를 여과에 의해 분리하였다. 고체를 500 ml 물에 현탁시키고, 현탁액의 pH를 20% NaOH 용액을 첨가하여 중성으로 조정하였다. 고체를 다시 여과에 의해 분리하고, 200 ml 2-프로판온에 현탁시키고, 1000 ml의 CH2Cl2를 첨가하였다. 혼합물을 모든 고체가 용해될 때 까지 가열하였다. 실온으로 냉각후, 수성층을 분리하고, 유기층을 건조시켰다. 여과에 의해 건 조제를 제거하는 동안, 백색 고체가 여액에서 형성되었다. 여액을 냉동장치에서 추가로 냉각하고, 여과하여, 21.38g(77.2%)의 4-[(4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(중간체 10)을 수득하였다.
b) 중간체(10)(0.005 몰), 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(0.006몰) 및 트리클로로메탄(10 ml)을 밀봉된 튜브에서 합하여, 100℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되게 하였다. 실리카 겔(2 g)을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/헥산 9/1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 1.31 g(84.5%)의 4-[(5-브로모-4-클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(중간체 11)을 수득하였다.
실시예 A5
아르곤하의 플라스크에 4-아미노-2,5,6-트리클로로피리미딘(0.08564 몰), 4-아미노-벤조니트릴(0.1071 몰), 1-메틸-2-피롤리디논(17 ml) 및 디에틸 에테르중의 HCl(1 M; 85.6 ml)를 첨가했다. 혼합물을 에테르가 사라질 때 까지 130℃에서 질소 흐름하에서 오일 배쓰에 위치시켰다. 추가의 10 ml의 1-메틸-2-피롤리디논을 첨가했다. 혼합물을 아르곤하에서 145℃에서 16시간동안 가열하였다. 1,4-디옥산을 첨가하였다. 혼합물을 환류시키고, 냉각하며, 이어서 여과하였다. 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하며, 이어서 여과하였다. 고체를 2-프로판온에 용해시키고, 실리카 겔에로 증발시켜, 용리제로서 헥산중의 1-3% 2-프로판온을 사용하여 크로마토그래프하였다. 순수 분획을 모으고, 용 매를 증발시켜, 1.63 g(6.8%)의 4-[(4-아미노-5,6-디클로로-2-피리미디닐)아미노]벤조니트릴(중간체 12)를 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
a) 아르곤하에서 중간체(1)(0.00107 몰)을 함유하는 플라스크에 에테르를 첨가하였다. 이 균질한 용액에 HCl/디에틸에테르(1 M; 0.00109 몰)를 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 1,4-디옥산(35 ml) 및 4-아미노벤조니트릴(0.00322 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4일동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 중탄산 나트륨 용액으로 세척하며, 건조시키고, 여과하며, 용매를 증발시켜 0.79 g의 황갈색 오일을 수득하였다. 오일을 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 잔류물 1 및 2를 수득하였다. 잔류물 1을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제: 0 및 2% CH3OH:CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜 0.0079g(2.0%)의 4-[[5-클로로-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 1)을 수득하였다. 잔류물 2를 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:0 및 2% CH3OH:CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.0044 g(1.0%)의 4-[[5-브로모-2-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-4-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 2)를 수득하였다.
b) 중간체 2(0.00285 몰)를 함유하는 플라스크에 에테르를 첨가하였다. 이 균질한 용액에 디에틸 에테르중의 HCl(1 M; 0.00855 몰)을 첨가하였다. 용매를 증발시키고, 1,4-디옥산(20 ml)을 첨가하였다. 마지막으로, 4-아미노벤조니트릴(0.00291 몰) 및 1,4-디옥산(15 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 7일동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 1 M NaOH로 세척하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(10 ml)에 용해시키고, 침전물을 여과하며, 건조시켜, 0.15 g(13%)의 4-[[5-브로모-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 3)을 수득하였다.
실시예 B2
a) 중간체 (8) 및 중간체(9)(실시예 A3b에서 제조된대로)의 3:1 혼합물 및 4-아미노벤조니트릴(0.01422 몰)을 압력 용기에서 180℃에서 5시간동안 가열하였다. 샘플을 CH2Cl2와 희석된 NaHCO3사이에 분배시키고, K2CO 3상에서 건조시키며, 여과하고, 증발시켰다. CH3CN을 교반하여 넣고, 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 여액을 추가로 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모아 용매를 증발시켜, 0.17 g의 4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(1:1)(화합물 4)를 수득하였다.
실시예 B3
디에틸에테르중의 HCl(1 M; 0.0045 몰)을 1,4-디옥산(5 ml)중의 중간체(4)(0.003 몰)의 현탁액에 첨가하고, 아르곤하에서 밀봉가능한 튜브에서 교 반하였다. 혼합물을 가온하여, 디에틸에테르를 증발시키고, 2,4,6-트리메틸벤젠아민(0.009 몰)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 150℃까지 12시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 순차적으로, 실리카 겔(2.2 g) 및 CH3OH(50 ml)를 첨가하였다. 용매를 증발시킨후, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(용리제 구배:CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 99.5:0.45:0.05 내지 99:0.9:0.1)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 0.80 g(73.4%)의 4-[[5-클로로-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 5)을 수득하였다.
실시예 B4
아르곤하에서 밀봉된 튜브안의 1,3-디옥산(5.0 ml)중의 중간체(5)(0.0025 몰) 및 2,6-디브로모-4-메틸벤젠아민(0.0075 몰)의 혼합물을 가열하고, 160℃에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 회전 증발에 의해 실리카 겔(2.0 g)속으로 농축시켰다. 물질을 90% 순도를 위하여 플래쉬 크로마토그래피(용리제 1:1 헥산:CH2Cl2; 니트 CH2Cl2; 0.5%, CH2Cl2중의 1%(CH3OH중의 10% NH4OH))에 의해 정제하였다. 재결정화에 의해 0.15 g(12.2%)의 4-[[5-클로로-4-[(2,6-디브로모-4-메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 10; 95% 순도)을 수득하였다.
실시예 B5
NaH(0.0075 몰; 오일중의 60% 현탁액)을 아르곤하에서 밀봉가능한 튜브중에 서 1,4-디옥산(5 ml)중의 2,4,6-트리메틸-페놀(0.0075 몰)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 15분동안 교반하고, 중간체(4)(0.0025 몰)를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 150℃까지 15시간동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시켰다. 실리카 겔(2.0 g)을 첨가한후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제 구배:CH2Cl2: 헥산 9:1 내지 100:0; 이어서 CH2Cl2:CH3OH:NH4OH 100:0:0 내지 97:2.7:0.3)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜, 0.73g(80.2%)의 4-[[5-클로로-4-(2,4,6-트리메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 6)을 수득하였다.
실시예 B6
a) 오일중의 60% 현탁액(0.003 몰), NaH 및 1-메틸-2-피롤리디논(3 ml)를 아르곤하에서 밀봉 가능한 튜브중의 1,4-디옥산(3 ml)중의 4-하이드록시-3,5-디메틸벤조니트릴(0.003 몰)의 현탁액에 첨가하였다. H2가 방출한후, 중간체(11)(0.001 몰)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 반응 혼합물을 160℃까지 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각후, 비이커에 옮기고, 메탄올(20 ml)로 희석시켰다. 물(200 ml)를 적가하였다. 수성 혼합물을 CH2Cl2/CH3OH 90/10(3 x 300 ml)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키며, 여과하고 실리카 겔( 1 g)에 흡착시켰다. 용매를 증발시켜 잔류물을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 100/0/0 내지 98/1.8/0.2)에 의해 정제하 였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 뜨거운 CH3CN으로 연마하고, 여과시키며, 건조시켜 0.20 g(47.6%)의 4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(화합물 17)을 수득하였다.
b) n-부틸리튬(0.010 몰)을 테트라하이드로푸란(250 ml)중의 N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민(0.010 몰)용액에 첨가하고, 0℃에서 교반하였다. 30분간 차게 교반한후, 화합물(17)(0.005 몰)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 15분동안 차게 교반하고, 이때, 에틸 2-브로모에타노에이트(0.015 몰)을 첨가하고, 온도를 실온으로 상승시킨후, 반응 혼합물을 16시간동안 교반하고 이는 반응을 50% 완성되게 한다. 0.5 ml H2O로 퀀칭시킨후, 샘플을 회전 증발에 의해 실리카 겔에 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(Biotage Flash 40 M, CH2Cl2중의 0, 0.5, 1%(CH3OH중의 10% NH4OH)에 의해 정제하여 1:1 출발물질 A:생성물인 백색 고체를 수득하였다. 1밀리몰 NaHCO3를 함유하는 튜브로 용출시키는 분취형 HPLC 정제하여 최종 정제를 하였다. 동결건조된 물질을 물/CH2Cl2(1:1(총 50 ml))에 용해시키고 분리하였다. 수성상을 25 ml CH2Cl2로 2회 더 추출하였다. 유기 층을 합하여 황산 나트륨상에서 건조시키고, 여과하며, 진공에서 65℃에서 18시간동안 회전 증발시켜 건조된 백색 고체를 얻었다. 수율: 0.33 g의
Figure 112001006236518-pct00014
c) Ar 흐름하에서 반응. NaH 60%(0.00600 몰)를 테트라하이드로푸란(20 ml)중에서 교반시켰다. 화합물(17)(0.00476 몰)을 첨가하고, 혼합물을 15분간 교반하였다. 클로로메틸-2,2-디메틸프로파노에이트(0.00600 몰을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하고, 이어서 4.5 시간동안 교반 및 환류시키고, 이어서 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(20 ml)를 첨가하였다. NaH 60%(0.00600 몰) 및 클로로메틸-2,2-디메틸프로파노에이트(0.00600 몰)를 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 24시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 물로 세척하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH 100/0 및 99.5/0.5)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Gilson상에서 정제하였다. 이 분획을 2-프로판올로부터 결정화시키고, 여과하며, 건조시켰다. 수율:0.60 g의
Figure 112001006236518-pct00015
(23.6 %, 백색 고체)(화합물 60).
d) 테트라하이드로푸란(40 ml)중의 화합물(17)(0.0020 몰)의 현탁액을 한꺼번에 0.24 g의 NaH로 처리하였다. 비등하는 혼합물을 2시간동안 교반하여 밝은 황색 현탁액을 얻었다. 테트라하이드로푸란(10 ml)중의 2,2'-옥시비스아세틸 클로라이드 (0.020 몰) 용액을 제조하고 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 카눌라를 통해, 생성된 A/B 현탁액을 10분간에 걸쳐 방울씩 2,2'-옥시비아세틸 클로라이드의 찬 용액에 옮겼다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3일동안 교반하였다. 추가로 0.24 g의 NaH를 첨가하고, 2일후, 반응물을 얼음 배쓰에서 냉각시키며, 메탄올(0.150 몰) 및 N,N-디에틸에탄아민(0.150 몰)의 혼합물로 30분에 걸쳐 방울씩 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 16시간후 에테르에 붓고, 포화 NaHCO3로 추출하였다. 수성분획을 에테르로 2회 추출하고, 에테르 추출물을 합하여 물로 3회 역세척하고 MgSO4 상에서 건조시켰다. 농축하여 2.91 g의 오일성 잔류물을 얻고, 이를 역상 분취형 HPLC로 처리하였다. 적절한 분획을 동결건조하여 베이지 색 분말(14.5 % 정제된 수율)(화합물 61)로서 0.16 g의
Figure 112001006236518-pct00016
샘플을 수득하였다.
실시예 B7
아르곤하의 압력 용기에 중간체 12(0.00286 몰), 4-시아노-2,6-디메틸아닐린(0.00571 몰), 디에틸 에테르중의 1 M HCl(0.00140 몰) 및 1,4-디옥산(8 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 모든 용매가 증발될 때 까지 질소의 흐름하에서 오일 배쓰에서 가열하였다. 1-메틸-2-피롤리디논( 3 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 220-240℃에서 3시간동안 가열하였다. 가열을 210-220℃에서 6시간동안 계속하였다. 잔류물을 1,4-디옥산에 용해시키고, 증발시켜, CH2Cl2와 1 N NaOH사이에 분배시켜, 여과하고, 탄산 칼륨으로 유기층을 건조하며 증발시켰다. 원하는 화합물을 분리시키고 분취형 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켜, 0.0165 g(동결건조후 1.1%)의 4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴 트리플루오로아세테이트(1:1)(화합물 19)를 수득하였다.
실시예 B8
1,4-디옥산(25 ml)중의 중간체(11)(0.0011 몰), 2,6-디메틸-4-(2-프로필)벤젠아민(0.0011 몰), N,N,N',N'-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민(0.0022 몰) 및 에테르중의 1 M HCl(2.3 ml)(0.0023몰)의 혼합물을 교반하고, 95℃까지 16시간동안 가열하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 역상 분취형 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 물질을 함유하는 분획을 합하여 동결건조시켜 0.23 g 의
Figure 112001006236518-pct00017
을 수득하였다; mp. 198-201℃(화합물 40)
실시예 B9
N,N-디(메틸에틸)에탄아민(0.0024 몰)을 4-아미노-2,5-디메틸-3,4-벤조니트릴(0.00219 몰) 및 4-[[(5-브로모-4,6-디클로로)-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(0.00218 몰)에 첨가하였다. 반응 바이알을 밀봉하고 1.5일동안 교반하면서 155-160℃로 가열하였다. 샘플을 실온으로 냉각시켰다. 샘플을 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2)로 처리하였다. 정제는 분취형 HPLC를 통해 완결시켜 0.05 g의 4-[[5-브로모-4-클로로-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(5.0%)을 수득하였다; mp 259-260℃(화합물 42).
실시예 B10
순차적으로 2,4,6-트리메틸벤젠아민(0.0022 몰) 및 N,N-디(메틸에틸)에탄아민(0.0024 몰)을 1,4-디옥산(10 ml)중의 4-[[(5-브로모-4,6-디클로로)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(0.00218 몰)의 용액에 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 현탁액을 90시간동안 교반하면서 오일 배쓰에서 120-130℃로 가열하였다. 혼합물을 시론으로 냉각시켰다. 추가의 N,N-디(메틸에틸)-에탄아민(15 ml)를 첨가하고, 샘플을 120-130℃로 64시간동안 재가열하였다. 반응물을 150℃에서 6일동안 가열하였다. 샘플을 실온으로 냉각시켰다. 샘플을 에틸아세테이트로 희석시키고, 차거운 1 M NaOH로 추출하였다. 수성상을 에틸아세테이트로 역세척했다. 유기상을 합하여 건조시키고 농축하였다. 실리카 겔상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2). 샘플을 추가로 분취형 HPLC에 의해 정제하여 0.53 g의 4-[[5-브로모-4-클로로-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(54.9%)을 수득하였다; mp 220-221℃(화합물 41).
실시예 11
1,4-디옥산(30 ml)중의 4-아미노벤조니트릴(0.0043 몰) 및
Figure 112001006236518-pct00018
(0.0021 몰)의 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 고체 잔류물을 연마하고 잔류물을 진공에서 40℃에서 16시간동안 건조시켜 0.452 g의
Figure 112001006236518-pct00019
(55%)를 수득하였다; mp.>300℃(화합물 43).
실시예 B12
압력 용기에
Figure 112001006236518-pct00020
4-아미노벤조니트릴(0.01163 몰) 및 1-메틸-2-피롤리디논(20 ml)를 첨가했다. 반응 혼합물을 140℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 아세토 니트릴과 물을 첨가했다. 생성된 침전물을 여과하고, 고체를 아세토니트릴로 재결정화시켜 1.27 g의 4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-6-메틸-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(52)를 수득하였다; mp. 260-262℃(화합물44).
실시예 B13
중간체(11)(0.001 몰) 및 2,6-디메틸-4-아미노벤조니트릴(0.00473 몰)을 합하여 16시간동안 교반하면서 150℃로 가열하였다. 샘플을 CH3OH중에 용해시키고 실리카 겔(1 g)에로 증발시켜 1:1 헥산:CH2Cl2, 4:1 CH2Cl2:헥산, 및 니트 CH2Cl2(2 L)로 용출시켰다. 원하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 진공에서 45℃에서 16시간동안 건조시켰다. 이렇게 수득된 것을 CH2Cl2중의 4 ml 바이알에 옮기고, 용매를 증발시켜 0.120 g의 4-[[5-브로모-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴(28.6%)를 수득하였다; mp. 277-280℃(화합물 45).
실시예 B14
4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(0.00250 몰) 및 NH3/1,4-디옥산 0.5 M(0.015 몰)을 압력 용기에서 150℃에서 4일동안 가열하였다. 샘플을 주위 조건으로 2일동안 방치하였다. 물을 침전물이 형성될 때 까지 서서히 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 2시간동안 교반하고 여과하였다. 고체를 CH3CN으로부터 재결정화시켜 0.58 g(분획 1)을 수득하였다. 여액을 증발시켰다(분획 2). 양 분획을 합하여 CH2Cl2로 용출시켜 칼럼 크로 마토그래피에 의해 정제하였다. 원하는 분획의 생성된 잔류물을 CH3CN으로 부터 재결정화시켜 0.44 g의 4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(40.5%)을 수득하였다. 샘플을 80℃에서 0.2 mm Hg에서 16시간동안 건조시켰다(화합물 46).
실시예 B15
4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(0.000660 몰), 테트라하이드로푸란( 1 ml), 및 1-피롤리딘에탄아민(0.00198 몰)을 압력 용기에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간동안 가열하였다. CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하며, 건조시키고, 여과하여 여액을 증발시켰다. 1:9 메탄올:메틸렌 클로라이드로 용출시키는 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 고체를 생성하고, 이를 CH3CN에 재용해시켰다. HCl/디에틸에테르 1.0M(0.48 ml)를 첨가하고, 혼합물을 얼음에서 냉각시켰다. 여과하여 0.19 g의 4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-6-[(1-피롤리디닐)에틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴 하이드로클로라이드(1:1)(50.6%)를 수득하였다; mp. 208-210℃(화합물 47).
실시예 B16
압력 용기에 4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-6-클로로-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(0.00064 몰), 테트라하이드로푸란(3 ml), O-메틸하이드록실아민(0.06 g), 테트라하이드로푸란 및 NaOH 1 N(0.00067 몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일동안, 그리고 75℃에서 1일동안, 90℃에서 1일동안 및 110℃에서 2일동안 교반하였다. O-메틸하이드록실아민(0.60 g)에 테트라하이드로푸란( 4 ml) 및 NaOH 50%(0.00719 몰)를 첨가하였다. 액체를 반응 플라스크에 따르고, 반응 혼합물을 110℃에서 3일동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 용해시키고, 포화 NaHCO3 용액 및 물로 세척하며, 건조시키고(Na 2SO4), 여과하며, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상에서 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/CH3OH 98/2)에 의해 정제하였다. 순수 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시켜, 여과하고, 건조시켜, 0.15 g의 4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-6-(메톡시아미노)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(51%)을 수득하였다; mp. 185-186℃. 샘플을 건조시켰다(0.2 mm Hg, 80℃, 16시간)(화합물 48).
실시예 B17
a) n-부틸리튬(2.0 ℓ, 0.005 몰)을 1-(메틸-에틸)-2-프로판아민(0.70 ml, 0.005 몰) 및 테트라하이드로푸란(300 ml)의 0℃의 교반된 용액에 첨가하였다. 30분간 차게 교반한후, 화합물(17)(0.005 몰)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 30분간 차게 교반하고, 이때 1,1-디메틸에틸 브로모아세테이트(1.5 ml, 10 밀리몰)를 첨가하며, 온도를 실온으로 상승되게 하며, 반응물을 3시간동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서 n-부틸리튬(2.0 ml, 5 밀리몰)을 테트라하이드로푸란(50 ml) 중의 1-(메틸에틸)-2-프로판아민(0.70 ml, 5 밀리몰)의 교반된 0℃의 용액에 첨가하고, 30 분간 반응시키며, 이때 실온 반응으로 옮긴다. 이 과정을 반복한다. 0.5 ml H2O로 퀀칭시킨후, 샘플을 회전 증발에 의해 실리카 겔속으로 농축시키며, 플래쉬 크로마토그래피(헥산중의 0, 10, 20% 에틸아세테이트로 용출)에 의해 정제하여 백색 고체
Figure 112001006236518-pct00021
를 수득했다.
b) N,N-디메틸포름아미드 40 ml중의 화합물(17)의 현탁액을 0.24 g의 NaH로 처리하였다. 비등하는 혼합물을 90시간동안 교반하였다. 10 ml N,N-디메틸포름아미드중의 1,4-디클로로-1,4-부탄디온의 용액을 제조하고, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 화합물(17)로부터 제조된 혼합물을 1(메틸에틸)-1-프로판아민의 차거운 용액에 옮기고, 42시간동안 교반하면서 실온으로 가온시켰다. 또다른 0.24 g의 NaH를 첨가하고, 반응물을 3일동안 교반하고, 에테르로 희석시켜 얼음에 부었다. 침전물을 여과에 의해 제거하였다. 2개 상 여액을 분리하고, 산성 수성 분획을 에테르로 2번더 추출하였다. 에테르 분획을 합하여 작은 부피의 증류수로 세척하고, 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켰다. 적절한 분획의 동결 건조를 위해 즉각 냉각시키면서 역상 분취형 HPLC에 의해 0.07 g의
Figure 112001006236518-pct00022
를 수득하였 다.
c) 아르곤하의 플라스크에 NaH 60% 및 테트라하이드로푸란을 첨가했다. 반응물을 실온에서 10분동안 교반시키고 화합물(17)을 첨가했다. 1시간동안 교반한후, 에틸 카보노클로리데이트를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 추가로 16시간동안 교반하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 부분적으로 디메틸설폭사이드중에 용해시키고 여과하였다. 여액을 역상 크로마토그래피에 의해 정제하고 동결건조시켜 0.47 g(18%)의
Figure 112001006236518-pct00023
을 수득했다.
d) 에탄산 무수물(10 ml) 및 2-프로판온(10 ml)중의 4-[[5-아미노-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-2-피리미디닐]-아미노]벤조니트릴(0.00147 몰)의 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 55℃로 가열하고, 추가의 에탄산 무수물(3 ml)을 첨가했다. 혼합물을 18시간후 열로부터 제거하고 실온에서 6일동안 교반하였다. 샘플을 회전 증발에 의해 고체로 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드중의 0, 0.5, 1, 1.5, 2%(CH3OH중의 10% NH4OH)로 용출)에 의해 정제하여
Figure 112001006236518-pct00024
를 수득했다; mp. 290- 295℃. 고체를 진공에서 60℃에서 16시간동안 건조시켰다(화합물 49).
실시예 B18
테트라하이드로푸란(20 ml)중의 4-[[4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-5-니트로-2-피리미디닐]아미노]-벤조니트릴(0.0005 몰)의 혼합물을 촉매로서 Pd/C 10%(0.100 g)으로 밤새 수소화 시켰다. H2(3 당량; 0.0015 몰)의 흡수후, 촉매를 여과하고, 여과를 회전 증발에 의해 농축시켜 진공에서 40℃에서 16시간에 걸쳐 건조시켜, 0.15 g의 4-[[5-아미노-4-(4-시아노-2,6-디메틸-페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(84%)을 수득하였다; mp.>300℃(화합물 50).
실시예 B19
4-[[4-2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-5-니트로-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(0.001 몰), Pd/C 10%(0.025 g), 에탄올(20 ml), 및 히드라진(0.030 몰)을 합하여 슬러리를 형성하고 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 회전 증발에 의해 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(20 ml) 및 메탄올(1 ml)에 용해시켰다. 히드라진의 제 2 부분(0.5 g)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 히드라진의 제 3 부분(0.5 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 추가로 16시간동안 교반하였다. 샘플을 회전 증발에 의해 실리카 겔(1 g)에로 농축시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2중의 0.5, 1, 2%, 10%(CH3OH중의 NH4 OH))에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 분취형 HPLC에 의해 정제하여 0.24 g의 4-[[5-아미노-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴(70%)을 수득하였 다; mp. 224-225℃(화합물 51).
실시예 20
화합물(3)(0.001 몰), 트리메틸 실란카보니트릴(0.0012 몰), Pd(PPh3)2Cl2(0.020 g), CuI(0.010 g) 및 CF3COOH/H2O(3 ml)를 밀봉된 튜브에서 합하여 110℃로 10시간동안 가열하였다. 촉매의 제 2 부분 Pd(PPh3)2Cl2(0.020 g), CuI(0.010 g), 및 CF3COOH/H2O(3 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 10시간동안 교반하였다. 물질을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 잔류물을 분취형 역상 HPLC에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 농축시키고 역상 분취형 HPLC에 의해 정제하여 N2의 흐름으로 건조시키고, 이어서 진공에서 40℃에서 16시간동안 건조시켰다. 수율: 0.011 g의 4-[[5-에티닐-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; mp. 165-175℃(화합물 52).
실시예 B21
화합물(3)(0.000906 몰), 트리부틸페닐 스탠난(0.000906 몰), Pd(PPh3)4(0.002718 몰), 및 1,4-디옥산(3 ml)를 밀봉된 튜브안에서 N2 하에서 합하고 110℃로 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 회전 증발에 의해 농축시켰다. 샘플을 분취형 역상 HPLC에 의해 정제시키고, 이어서 Ar 흐름하에서 건조시켰다. 진공에서 건조시켜 0.0845 g의 4-[[5-페닐-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴을 수득하였다; mp. 209-214℃(화합물 53).
실시예 B22
화합물(3)(0.001 몰), 테트라에테닐 스탠난(0.22 ml), 1,4-디옥산( 2 ml) 및 Pd(PPh3)4(0.112 g)을 Ar하에서 밀봉된 튜브안에서 합하였다. 혼합물을 16시간동안 100℃로 교반하면서 가열하였다. 추가의 테트라에테닐 스탠난 및 Pd(PPh3)4 를 첨가하였다. 반응물을 Ar하에 위치시키고, 교반하며 가열하였다. 반응물을 회전 진공에 의해 농축시키고, 분취형 HPLC에 의해 정제하였다. 물질을 N2 흐름으로 건조시키고, 진공에서 60℃에서 4시간동안 건조시켜 0.422 g 의 4-[[5-에테닐-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴을 수득하였다; mp. 237-242℃(화합물 54).
실시예 B23
화합물(3)(0.001225 몰), CuCN(0.001470 몰) 및 N,N-디메틸포름아미드(2 ml)를 아르곤하에서 밀봉된 튜브안에서 합하고, 이어서 16시간동안 160℃로 교반하며 가열하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리제:CH2Cl2/헥산 1/1, 그리고 순수한 CH2Cl2)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 모으고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실온에서 CH2Cl2하에서 연마하였다. 고체를 건조시켜(진공 40℃, 24시간) 0.0864g의
Figure 112001006236518-pct00025
(24%)를 수득했다; mp. 254-259℃(화합물 55).
표 1, 2, 3 및 4는 상기 실시예의 하나와 유사하게 만들어진 화학식(I-a)의 화합물을 열거한다.
표 1
Figure 112001006236518-pct00026
표 2
Figure 112001006236518-pct00027
Figure 112001006236518-pct00028
Figure 112001006236518-pct00029
표 3
Figure 112001006236518-pct00030
표 4
Figure 112001006236518-pct00031
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1
빠르고, 민감하며, 자동화된 분석 과정을 항-HIV제의 시험관내 평가를 위하여 사용하였다. 앞서 HIV 감염에 매우 민감성이고 허용적인 것으로 나타난(Koyanagi et al., Int. J. Cancer, 36, 445-451, 1985) HIV-1 형질전환된 T4-세포주, MT-4를 표적 세포주로 사용하였다. HIV-유도된 세포 변성 효과의 억제를 목표로서 사용하였다. HIV- 및 허위(mock)-감염된 세포의 생존성을 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(MTT)의 시험관내 감소를 통해 스펙트로포토메트릭하게 분석하였다. 50% 세포 변성 농도(CC50, μM)를 허위 감염된 대조군 샘플의 흡광도를 50% 감소시키는 화합물의 농도로서 정의하였다. HIV-감염된 세포에서 화합물에 의해 달성되는 보호 퍼센트는 다음식에 의해 계산하였다:
Figure 112001006236518-pct00032
여기에서, (ODT)HIV는 HIV 감염된 세포에서 시험 화합물의 소정의 농도에서 측정된 광학적 밀도이다; (ODC)HIV는 대조군의 비처리된 HIV-감염된 세포에 대해 측정된 광학적 밀도이다; (ODC)MOCK는 대조군의 비처리된 허위 감염된 세포에 대해 측정된 광학적 밀도이다; 모든 광학적 밀도 값은 540 nm에서 측정되었다. 상기 화학식에 따라 50% 보호를 달성하는 투여량을 50% 억제 농도(IC50, μM)로 정의하였다. CC50 대 IC50의 비를 선택도 지수(selectivity index)라고 정의하였다. 화학식(I)의 화합물은 HIV-1을 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다. 특히, IC50, CC50 및 SI 값이 하기 표 5에 열거된다.
표 5
Figure 112001006236518-pct00033

Claims (20)

  1. 화학식(I-a)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 4급 아민:
    Figure 112006034100828-pct00034
    상기 식에서,
    -b1=b2-C(R2a)=b3-b4=은 화학식
    -CH=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-1);
    -N=CH-C(R2a)=CH-CH= (b-2);의 2가 라디칼을 나타내며;
    q는 0이고;
    R1은 수소; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이며;
    R2a는 시아노 또는 아미노카보닐이고;
    L은 -X-R3이며,
    여기에서,
    R3은 시아노, 아미노카보닐, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    X는 -NH, -O- 또는 S-이며;
    Q는 수소, C1-6알킬, 할로 또는 -NR4R5를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 피롤리디닐로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
    Y는 할로, 니트로, 시아노, 아미노카보닐, -NHC(=O)R6(여기에서 R6는 C1-6알킬이다), 아미노, 페닐 또는 C2-6알케닐이다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, L이 -X-R3(여기에서, R3는 2,4,6-삼치환된 페닐이다)인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Y가 시아노, -C(=O)NH2 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Q가 수소 또는 -NR4R5인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[5-클로로-4-[(2,4,6-트리메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[5-브로모-4-(4-시아노-2,6-디메틸페녹시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-아미노-5-클로로-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[5-브로모-6-[(4-시아노-2,6-디메틸페닐)아미노]-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴;
    4-[[4-아미노-5-클로로-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 또는
    4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 및 4급 아민인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 약제학적으로 허용되는 담체와, 화학식(I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 4급 아민을 함유하는 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염 치료용 약제학적 조성물:
    Figure 112006034100828-pct00036
    상기 식에서,
    -a1=a2-a3=a4-는 구조식
    -CH=CH-CH=CH- (a-1);
    -N=CH-CH=CH- (a-2);의 2가 라디칼을 나타내며;
    n은 1 또는 3이고;
    R1은 수소; 포르밀; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; C1-6알킬옥시카보닐 또는 C1-6알킬카보닐옥시로 치환된 C1-6알킬; 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬옥시C1-6알킬카보닐이며;
    각 R2는 독립적으로 시아노, 아미노카보닐 또는 C1-6알킬이고;
    L은 -X-R3이며,
    여기에서,
    R3은 시아노, 아미노카보닐, 할로 또는 C1-6알킬 중에서 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고;
    X는 -NH, -O- 또는 S-이며;
    Q는 수소, C1-6알킬, 할로 또는 -NR4R5를 나타내고;
    R4 및 R5는 각각 독립적으로 수소, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 또는 피롤리디닐로 치환된 C1-6알킬로부터 선택되고;
    Y는 할로, 니트로, 시아노, 아미노카보닐, -NHC(=O)R6(여기에서 R6는 C1-6알킬이다), 아미노, 페닐 또는 C2-6알케닐이다.
  9. R1이 수소, 포르밀, C1-6알킬카보닐, C1-6알킬옥시카보닐, 또는 C1-6알킬옥시카보닐로 치환된 C1-6알킬인 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염 치료용 약제학적 조성물.
  10. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는, HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염 치료용 약제.
  11. 약제학적으로 허용되는 담체와 치료 활성량의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염 치료용 약제학적 조성물.
  12. 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 밀접히 혼합시킴을 특징으로 하는 제 11 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
  13. a) 화학식(II)의 중간체를 용매가 없는 조건하에서 또는 반응-불활성 용매중에서, 반응 불활성 대기하에 화학식(III)의 아미노 유도체와 반응시키거나;
    b) 화학식(IV)의 중간체를 용매가 없는 조건하에서 또는 적절한 용매중에서, 반응-불활성 대기하에, 화학식(V)의 중간체와 반응시키거나;
    c) 화학식(IV)의 중간체를 적절한 용매중에서, 반응-불활성 대기하에, 적절한 염기의 존재하에서 화학식(VI)의 중간체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure 112006034100828-pct00038
    Figure 112006034100828-pct00039
    Figure 112006034100828-pct00040
    상기 식에서,
    W1은 할로겐, 하이드록시, 트리플레이트, 토실레이트, 티오메틸, 메틸설포닐 및 트리플루오로메틸설포닐로 구성된 그룹 중에서 선택된 이탈 그룹이고,
    L, Y, Q, R1, R2, R2a, R3, q 및 -b1=b2-C(R2a)=b3-b4는 제 1 항에서 정의된 바와 같으며,
    W2는 할로겐 또는 트리플레이트 중에서 선택된 이탈 그룹이다.
  14. 제 1 항 또는 제 8 항에 따른 화합물과 또다른 항-HIV 화합물의 배합물.
  15. 제 14 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 배합물.
  16. (a) 제 1 항 또는 제 8 항에 따른 화합물, 및 (b) 또다른 항-HIV 화합물을 함유하는, 항-HIV 치료에서 동시에, 별개로 또는 순차적으로 사용하기 위한 배합된 제제.
  17. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 (a) 제 1 항 또는 제 8항에 따른 화합물, 및 (b) 또다른 항-HIV 화합물을 함유하는 HIV(인간 면역결핍 바이러스) 감염 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴; 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 4급 아민인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 4-[[4-아미노-5-브로모-6-(4-시아노-2,6-디메틸페닐옥시)-2-피리미디닐]아미노]벤조니트릴인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, -b1=b2-C(R2a)=b3-b4=이 화학식 (b-1)의 2가 라디칼을 나타내는 화합물.
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Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL204427B1 (pl) * 1998-11-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Hamująca replikację wirusa HIV pochodna pirymidyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
GB9914258D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
IL148801A0 (en) * 1999-09-24 2002-09-12 Janssen Pharmaceutica Nv Antiviral compositions
DE19945982A1 (de) 1999-09-24 2001-03-29 Knoll Ag Geschwindigkeitsbestimmte Partikel
WO2001025220A1 (en) 1999-10-07 2001-04-12 Amgen Inc. Triazine kinase inhibitors
HUP0301117A3 (en) 2000-02-17 2004-01-28 Amgen Inc Thousand Oaks Imidazole derivatives kinase inhibitors, their use, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO2001085700A2 (en) 2000-05-08 2001-11-15 Janssen Pharmaceutica N.V. Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines
ES2559273T3 (es) 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH
EP1337931A4 (en) * 2000-11-01 2005-05-11 Snapnames Com Inc DOMAIN NAME ACQUISITION AND MANAGEMENT SYSTEM AND METHOD
US6958211B2 (en) 2001-08-08 2005-10-25 Tibotech Bvba Methods of assessing HIV integrase inhibitor therapy
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
US7638522B2 (en) 2001-08-13 2009-12-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitrile
US8101629B2 (en) 2001-08-13 2012-01-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Salt of 4-[[4-[[4-(2-cyanoethenyl)-2,6-dimethylphenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitrile
US6939874B2 (en) 2001-08-22 2005-09-06 Amgen Inc. Substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
CA2463989C (en) 2001-10-17 2012-01-31 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and process for the preparation thereof
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
US7183288B2 (en) 2001-11-01 2007-02-27 Herwig Josephus Margareta Janssen, legal representative Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-β inhibitors
AU2002363176B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Heteroaryl amines as glycogen synthase kinase 3Beta inhibitors (GSK3 inhibitors)
SE0104140D0 (sv) 2001-12-07 2001-12-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE60326436D1 (en) 2002-03-13 2009-04-16 Janssen Pharmaceutica Nv Aminoderivate als histone-deacetylase-inhibitoren
BR0307599A (pt) 2002-03-13 2005-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfonilamino como inibidores de histona deacetilase
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
PL220850B1 (pl) * 2002-05-03 2016-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Kopolimer dwublokowy, kompozycja zawierająca składnik aktywny i jej zastosowanie oraz sposób jej wytwarzania
AR039540A1 (es) * 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
AR040456A1 (es) 2002-06-27 2005-04-06 Bristol Myers Squibb Co Piridina n-oxidos 2,4 -disubstituidos utiles como inhibidores de transcriptasa inversa del virus de inmunodeficiencia humana
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
MXPA05001541A (es) 2002-08-09 2005-04-19 Janssen Pharmaceutica Nv Procedimientos para la preparacion de 4-[[4 -[[4- (2-cianoetenil)- 2, 6-dimetilfenil] amino]-2 -pirimidinil] amino] benzonitrilo.
US7815934B2 (en) * 2002-09-20 2010-10-19 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Sequestering subunit and related compositions and methods
NZ539823A (en) * 2002-11-28 2008-04-30 Schering Aktiengessellschaft Chk-, Pdk- and Akt-inhibitory pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
SG182004A1 (en) 2003-01-14 2012-07-30 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
PL232814B1 (pl) * 2003-02-07 2019-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Pochodne 1,2,4-triazynowe, ich zastosowanie i zawierająca je kompozycja farmaceutyczna
WO2004069812A1 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of hiv infection
US7514446B2 (en) 2003-02-20 2009-04-07 Smithkline Beecham Corporation Pyrimidine compounds
CL2004000306A1 (es) * 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
BRPI0412734A (pt) * 2003-07-17 2006-09-26 Tibotec Pharm Ltd processo para preparação de partìculas que contêm um antiviral
PT1656372E (pt) 2003-07-30 2013-06-27 Rigel Pharmaceuticals Inc Métodos para o tratamento ou prevenção de doenças autoimunes com compostos de 2,4-pirimidinadiamina
DE602004031641D1 (de) * 2003-09-25 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv Die replikation von hiv hemmende purinderivate
WO2005086061A2 (en) 2004-03-02 2005-09-15 Virco Bvba Estimation of clinical cut-offs
EP1598343A1 (de) * 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
PL1781639T3 (pl) 2004-07-28 2012-07-31 Janssen Pharmaceutica Nv Podstawione pochodne indolilo-alkiloaminowe jako nowe inhibitory deacetylazy histonowej
AU2005271161B2 (en) 2004-08-10 2011-05-12 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting 1,2,4-triazin-6-one derivatives
WO2006035069A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-06 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 5-substituted pyrimidines
ES2371924T3 (es) 2004-09-30 2012-01-11 Tibotec Pharmaceuticals Pirimidinas 5-carbo o heterociclo- sustituidas que inhiben el hiv.
AU2005288864B2 (en) 2004-09-30 2012-08-23 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5-heterocyclyl pyrimidines
JP5118972B2 (ja) 2004-10-29 2013-01-16 テイボテク・フアーマシユーチカルズ Ｈｉｖ阻害性二環式ピリミジン誘導体
CA2583187A1 (en) * 2004-11-08 2006-05-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and etravirine
US7557207B2 (en) 2004-11-24 2009-07-07 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Spiro 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2006206458B2 (en) 2005-01-19 2012-10-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
AU2006208778B2 (en) 2005-01-27 2012-08-09 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 2-( 4-cyanophenylamino) pyrimidine derivatives
DE602006001515D1 (de) 2005-02-16 2008-07-31 Astrazeneca Ab Chemische verbindungen
WO2006087387A1 (en) * 2005-02-18 2006-08-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hiv inhibiting 2-(4-cyanophenylamino) pyrimidine oxide derivatives
MX2007010744A (es) * 2005-03-04 2007-09-12 Tibotec Pharm Ltd 2-(4-cianofenil)-6-hidroxilaminopirimidas que inhiben el virus de inmunodeficiencia humana.
US20080287437A1 (en) 2005-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Pyrazolylaminopyrimidine Derivatives Useful as Tyrosine Kinase Inhibitors
CN101248051B (zh) * 2005-05-26 2013-07-17 泰博特克药品有限公司 制备4-[(1,6-二氢-6-氧代-2-嘧啶基)氨基]苯基氰的方法
NZ563454A (en) 2005-06-08 2011-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-diaminopyrimidine derivatives for inhibition of the JAK pathway
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
EP1945208A4 (en) * 2005-10-06 2011-08-03 Univ Massachusetts COMPOSITION AND SYNTHESIS OF NEW REAGENTS TO INHIBIT HIV REPLICATION
US20080287475A1 (en) 2005-10-28 2008-11-20 Astrazeneca Ab 4-(3-Aminopyrazole) Pyrimidine Derivatives for Use as Tyrosine Kinase Inhibitors in the Treatment of Cancer
DE602007001190D1 (de) 2006-01-19 2009-07-09 Janssen Pharmaceutica Nv Aminophenylderivate als neue inhibitoren von histondeacetylase
US8114876B2 (en) 2006-01-19 2012-02-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyridine and pyrimidine derivatives as inhibitors of histone deacetylase
DK1981875T3 (da) 2006-01-19 2014-07-14 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerede indolylalkylaminoderivater som inhibitorer af histondeacetylase
ES2622493T3 (es) 2006-02-24 2017-07-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK
US8933089B2 (en) 2006-03-30 2015-01-13 Janssen R & D Ireland HIV inhibiting 5-amido substituted pyrimidines
DE602007009508D1 (de) 2006-03-30 2010-11-11 Little Island Co Cork Hiv-inhibierende 5-(hydroxymethylen- und aminomethylen) substituierte pyrimidine
PE20120006A1 (es) 2006-05-15 2012-02-02 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
ES2372983T3 (es) 2006-06-06 2012-01-30 Tibotec Pharmaceuticals Proceso para preparar formulaciones secadas por aspersión de tmc125.
HUE032156T2 (en) 2006-06-19 2017-09-28 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical preparations
US20080233156A1 (en) * 2006-10-11 2008-09-25 Alpharma, Inc. Pharmaceutical compositions
US20100041687A1 (en) 2006-12-06 2010-02-18 Thone Daniel Joseph Christiaan Hydrobromide salt of an anti-hiv compound
CN101573343B (zh) * 2006-12-29 2016-02-24 爱尔兰詹森科学公司 抑制人免疫缺陷病毒的6-取代的嘧啶
AU2007341228B2 (en) 2006-12-29 2013-04-18 Janssen Sciences Ireland Uc HIV inhibiting 5,6-substituted pyrimidines
UA99459C2 (en) 2007-05-04 2012-08-27 Астразенека Аб 9-(pyrazol-3-yl)- 9h-purine-2-amine and 3-(pyraz0l-3-yl)-3h-imidazo[4,5-b]pyridin-5-amine derivatives and their use for the treatment of cancer
WO2009051782A1 (en) * 2007-10-18 2009-04-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated etravirine
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
US20090196890A1 (en) * 2007-12-17 2009-08-06 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical compositions
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
SI2300013T1 (en) 2008-05-21 2018-03-30 Adriad Pharmacaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
DK2361248T3 (en) 2008-06-27 2019-01-14 Celgene Car Llc Heteroberl compounds and uses thereof
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20100137313A1 (en) * 2008-10-03 2010-06-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
US20110071158A1 (en) * 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
BRPI1012666B8 (pt) 2009-03-30 2021-05-25 Janssen R&D Ireland cocristal de etravirina e nicotinamida, composição farmacêutica, combinação compreendendo o mesmo, seu processo para a preparação e uso
ES2659725T3 (es) 2009-05-05 2018-03-19 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Inhibidores de EGFR y procedimiento de tratamiento de trastornos
WO2010131118A2 (en) * 2009-05-12 2010-11-18 Pliva Hrvatska D.O.O. Polymorphs of etravirine and processes for preparation thereof
AP2858A (en) 2009-06-22 2014-02-28 Emcure Pharmaceuticals Ltd Process for synthesis of a diarylpyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor
WO2011017079A1 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation and purification of etravirine and intermediates thereof
GR1007010B (el) 2009-10-08 2010-10-07 Χημικα Και Βιοφαρμακευτικα Εργαστηρια Πατρων Αε (Cbl-Patras), Ινσουλινοειδη πεπτιδια
US8354420B2 (en) 2010-06-04 2013-01-15 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
WO2012001695A1 (en) 2010-06-28 2012-01-05 Hetero Research Foundation A process for etra virine intermediate and polymorphs of etravirine
EP3144298A1 (en) 2010-08-10 2017-03-22 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a btk inhibitor
SG188548A1 (en) 2010-09-22 2013-04-30 Arena Pharm Inc Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP5956999B2 (ja) 2010-11-01 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド ヘテロアリール化合物およびその使用
MX2013004894A (es) 2010-11-01 2013-10-17 Celgene Avilomics Res Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos.
PT3124483T (pt) 2010-11-10 2019-10-02 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2
US8796255B2 (en) 2010-11-10 2014-08-05 Celgene Avilomics Research, Inc Mutant-selective EGFR inhibitors and uses thereof
ES2655525T3 (es) 2011-04-26 2018-02-20 Mylan Laboratories Ltd. Proceso novedoso para la preparación de Etravirina
JP5999177B2 (ja) 2011-05-04 2016-09-28 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
WO2012170647A1 (en) * 2011-06-09 2012-12-13 Assia Chemical Industriew Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
JP5993010B2 (ja) 2011-08-23 2016-09-14 エンドゥ ファーマシューティカルズ，インコーポレイティド ピリミド−ピリダジノン化合物及びその使用
WO2013059572A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Assia Chemical Industries Ltd. Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof
AR088570A1 (es) 2011-10-28 2014-06-18 Celgene Avilomics Res Inc Metodos para tratar una enfermedad o trastorno relacionado con la tirosina quinasa de bruton
US8703786B2 (en) * 2011-12-07 2014-04-22 Texas Southern University Etravirine formulations and uses thereof
MX356179B (es) 2012-03-15 2018-05-17 Celgene Avilomics Res Inc Sales de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
JP6317319B2 (ja) 2012-03-15 2018-04-25 セルジーン シーエーアール エルエルシー 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤の固体形態
JP6469567B2 (ja) 2012-05-05 2019-02-13 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ発動性がんの細胞増殖阻害用化合物
US20150336900A1 (en) * 2012-10-29 2015-11-26 Biophore India Pharmaceuticals Pvt. Ltd. Process for the Synthesis of Etravirine and Its Intermediates
WO2014072419A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Universiteit Antwerpen Novel anti-hiv compounds
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CN104968340A (zh) 2012-12-21 2015-10-07 沃利克斯制药股份有限公司 治疗肝脏疾病或病状的用途和方法
CN105188371A (zh) 2013-02-08 2015-12-23 西建阿维拉米斯研究公司 Erk抑制剂及其用途
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
ES2741785T3 (es) 2014-08-13 2020-02-12 Celgene Car Llc Formas y composiciones de un inhibidor de ERK
MX2017008925A (es) 2015-01-06 2017-10-11 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
CN104926829A (zh) * 2015-06-08 2015-09-23 山东大学 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用
KR102603199B1 (ko) 2015-06-22 2023-11-16 아레나 파마슈티칼스, 인크. Ｓ1ｐ1 수용체-관련 장애에서의 사용을 위한 (ｒ)-2-(7-(4-시클로펜틸-3-(트리플루오로메틸)벤질옥시)-1,2,3,4-테트라히드로시클로-펜타[ｂ]인돌-3-일)아세트산 (화합물 1)의 결정성 ｌ-아르기닌 염
CN110066273A (zh) * 2019-06-05 2019-07-30 山东大学 一种含三氮唑环的单芳基嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用
CA3145864A1 (en) 2019-07-03 2021-01-07 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Tyrosine kinase non-receptor 1 (tnk1) inhibitors and uses thereof
CN111217833B (zh) * 2020-02-21 2021-03-16 山东大学 噻吩并[2,3-d]嘧啶类HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用
CN111875548A (zh) * 2020-07-16 2020-11-03 山东大学 一种5位芳环取代的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3459731A (en) 1966-12-16 1969-08-05 Corn Products Co Cyclodextrin polyethers and their production
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
ATE60591T1 (de) * 1984-06-25 1991-02-15 Ciba Geigy Ag Pyrimidinderivate wirksam als schaedlingsbekaempfungsmittel.
ZA892407B (en) 1988-03-31 1989-11-29 Mitsubishi Chem Ind 6-substituted acyclopyrimidine nucleoside derivative and antiviral agent containing the same as active ingredient thereof
JPH02308248A (ja) 1989-05-24 1990-12-21 Fuji Photo Film Co Ltd アミノピリミジン系色素形成カプラーおよび該カプラーを含有するハロゲン化銀カラー写真感光材料
JP2895680B2 (ja) * 1992-07-08 1999-05-24 シャープ株式会社 磁気ヘッドおよびその製造方法
US5516775A (en) 1992-08-31 1996-05-14 Ciba-Geigy Corporation Further use of pyrimidine derivatives
WO1995010506A1 (en) * 1993-10-12 1995-04-20 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1n-alkyl-n-arylpyrimidinamines and derivatives thereof
US5691364A (en) * 1995-03-10 1997-11-25 Berlex Laboratories, Inc. Benzamidine derivatives and their use as anti-coagulants
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
TR199800729T2 (xx) 1995-11-23 1998-07-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Eritmeli ekstr�zyonla haz�rlanan siklodekstrin kat� kar���mlar�.
KR100219922B1 (ko) * 1996-05-16 1999-09-01 이서봉 신규한 항바이러스성 6-아릴옥시 및 6-아릴카르보닐 2,4-피리미딘디온 유도체 및 그의 제조 방법
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
NO311614B1 (no) * 1996-10-01 2001-12-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerte diamino-1,3,5-triazinderivater
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
DE29704863U1 (de) * 1997-03-17 1997-05-22 Ges Innenhochdruckverfahren Achsschwinge
EA200000840A1 (ru) 1998-02-17 2001-02-26 Туларик, Инк. Антивирусные производные пиримидина
DE69943247D1 (de) * 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
EP0945443B9 (en) * 1998-03-27 2003-08-13 Janssen Pharmaceutica N.V. HIV inhibiting pyrimidine derivatives
EP0945442A1 (en) * 1998-03-27 1999-09-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Trisubstituted pyrimidine derivatives
PL204427B1 (pl) * 1998-11-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Hamująca replikację wirusa HIV pochodna pirymidyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna
ES2559273T3 (es) * 2000-05-08 2016-02-11 Janssen Pharmaceutica Nv Profármacos de pirimidinas que inhiben la replicación del VIH

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Publication number Publication date
CZ20011533A3 (cs) 2001-10-17
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US7037917B2 (en) 2006-05-02
ATE233740T1 (de) 2003-03-15
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EP1270560B1 (en) 2010-01-13
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US20080176880A1 (en) 2008-07-24
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