JPS6013028B2 - 抗抑うつ活性を有するトリフルオロメチル置換化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なアミノ酸トリフルオロメチル置換ァラル
キルェステルおよびその製法に関する。

本発明はさらに前記化合物の薬理学的使用方法および前
記化合物を含有する製剤に関する。本発明の目的は中枢
神経系に対する作用特に抗抑うつ活性を有し、かつ副作
用が軽減され、この分野において現在使用されている医
薬と比較してより高い効果を有する化合物を提供するこ
とにある。

さらに本発明の目的は活性成分として本発明による化合
物を含有する製剤を提供することにある。

本発明のさらに他の目的は抑うつ症の袷療方法を提供す
ることにある。

現在抑うつ症の抑制に最も広く使用されている化合物は
式のィミプラミン（商標名トフラニール）である。

この化合物は気分を高揚しかつ精神運動性を活性化する
が数種の欠点を有する。すなわち、ィミプラミンは抗副
交感神経性であって、口潟、振顕、瀕派および発汗のよ
うな抗劉交感神経性症候症の原因となる。比較的高い用
量においては重症の心臓不整脈を起こし、標準用量では
心不全の患者に有毒な交互作用を誘発する。さらに、ィ
ミプラミンによる治療の欠点は抗抑うつ効果の発現が遅
いことであり、該効果は処置後約３週間ではじめて認め
られる。ィミプラミンは中枢神経系の伝達物質の作用に
対して影響を及ぼすことが知られている。

さらに詳しくは、ィミプラミンはノルアドレナリン（Ｎ
Ａ）および５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の
再吸収機構を抑制する。抗抑うつ作用の気分高揚作用の
部分は主として５一ＨＴ吸収の抑制に関連することが予
想される。本発明によれば、アミノ酸のトリフルオロメ
チル置換アラルキルェステルとして表現されることので
きるある種の新規な化合物が５−ヒドロキシトリブタミ
ンの中枢神経単位の吸収の選択的抑制に使用可能である
ことが見出された。

さらに前記新規化合物の心臓毒性はィミプラミンよりも
かなり弱い。本発明による新規な化合物は一般式 （式中茎Ｒｏはトリフルオロメチルである）およびその
製薬上許容し得る酸付加塩によってあらわされることが
できる。

以下の２種の化合物が本発明による好適な化合物の例と
してあげられる。

２ーアミノプロパン酸１−（３ートリフルオロメチルフ
エニル）一２−メチル一２ープロピルエステ′レ２−ア
ミノプロパン酸１−（４−トリフルオロメチルフエニル
）一２ーメチル−２ープロピルエステル。

本発明の前記化合物は一般式 （式中Ｒｏはトリフルオ。

メチルでありＸは塩素または臭素のようなハロゲンある
いはｐ−トルェンスルホニルオキシである）の化合物を
アンモニアと反応させることによって製造され得る。前
記一般式０の中間体は新規化合物であり、本発明のさら
に他の面を構成する。この化合物は一般式（式中Ｒｏは
前記の意味をあらわす）のアルコ−ルを式Ｙ−ＣＯ−Ｃ
Ｈ（ＣＨ３）×（式中×は前記の意味をあらわしＹは臭
素または塩素である）の化合物と反応させることによっ
て製造することができる。

前記一般式０とアンモニアとの反応はそれらの反応成分
を溶解し得る不活性有機溶媒中で実施されるのが好まし
い。

任意適当な反応圧および反応温度を採用することができ
る。好適には該反応は大気圧下または過大気圧下、一１
０℃ないし＋１００℃、好ましくは０〜３０午０の温度
において実施される。本発明の新規化合物は治療上、合
成の際通常の場合に得られる（十）形および（一）形の
ラセミ混合物として使用され得る。

前記混合物はさらにそれ自体既知の方法によって相当す
る光学的に活性な変態に分割され、これら変態もまた同
様に治療に使用され得る。所望に応じて、前記光学的活
性変態は例えば前述の一般式０の光学的活性化合物を経
由して直接合成法によって製造されることもできる。臨
床上、本発明の前記化合物は通常経口的、経直腸的ある
いは注射により、遊離塩基または、例えば塩酸塩、臭化
水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、りん酸塩、硫酸塩、スルフ
アミン酸塩、〈えん駿塩、酒石酸塩、しゆう酸塩等のよ
うな製薬上許容し得る非毒性酸付加塩のいずれかの形態
の清性成分を製薬上許容し得る担体と併用してなる製剤
の形で投与される。

従って、本発明の前記新規化合物に関する用語は一般的
表現あるいは特定的表現のいずれであっても、例えば特
定の実施例において、該用語が用いられている文の前後
関係が広義の概念に不一致でなければ、遊離ァミン塩基
および該遊離塩基の酸付加塩の両方を包含することを意
図するものである。前述の担体は固体、半固体または液
体希釈剤あるいはカプセルであり得る。活性物質０．１
〜９５重量％を含有する前記製剤は本発明のさらに他の
面を機成する。通常、活性物質は注射用製剤の０．５〜
２の重量％を構成し、経口投与用として適する製剤の２
〜５の重量％を構成する。本発明の化合物を経口適用の
ための用量単位形態で含有する製剤を製造するためには
、選択された化合物を固体の粉体状迫体、例えば乳糖、
サ、ッカロース、ソルビット、マンニツト、馬鈴薯殿粉
、とうもろこし殿粉またはアミロベクチンのような殿粉
、セルロース誘導体、ゼラチンまたはポリビニルピロリ
ドンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム、ステ
アリン酸カルシウム、ポリエチレングリコールワックス
のような潤滑剤等と混合し、次に圧縮して錠剤を生成さ
れ得る。

被覆錠剤が要求される場合には、前述のようにして製造
された錠剤の心を、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タ
ルク、二酸化チタン等を含有し得る濃縮糖溶液で被覆し
得る。別法としては、前記錠剤を易揮発性有機溶媒また
は有機溶媒混合物中に溶解されたラッカーで被覆するこ
ともできる。前記被覆剤には異なった活性物質を含有す
る錠剤あるいは異なった量の活性化合物を含有する錠剤
を容易に区別するために染料を添加し得る。ゼラチンお
よび例えばグリセロールからなる軟質ゼラチンカプセル
剤（真珠の形をした密封カプセル剤を製造するためには
前記活性物質を植物油と混合し得る。

硬質ゼラチンカプセル剤は前記活性物質の額粒を乳糖、
サツカロース、ソルビット、マンニツト、殿粉（例えば
、馬鈴薯殿粉、とうもろこし殿粉またはアミロベクチン
）、セルロ−ス誘導体あるいはゼラチンのような固体の
粉体状担体との組み合せで含有し得る。経直腸的に適用
される用量単位形は中性脂肪塩基と混和した活性物質か
らなる坐薬、あるいは植物油またはパラフィン油と混和
した活性物質からなるゼラチン直腸カプセルの形で製造
され得る。

経口適用のための液体製剤はシロップまたは懸濁液の形
、例えば、前記活性物質約０．２重量％ないし約２の重
量％を含有し、残部が糖ならびにエタノール、水、グリ
セロールおよびプロピレングリコールの混合物である溶
液であってもよい。場合により、前述の液体製剤は着色
剤、香味剤、サッカリンおよび濃厚化剤としてのカルボ
キシメチルセルロースを含有し得る。注射により腸管外
的に適用される溶液は前記活性物質の製薬上許容し得る
水落性塩を好ましくは約０．５重量％ないし約１の重量
％の濃度で含有する水性溶液の形で製造され得る。

これら溶液は安定化剤および（または）緩衝剤をも含有
し、有利には各種の用量単位のアンプルとして供給され
得る。治療的処置における本発明の化合物の適当な１日
用量は経口投与に関しては１００〜５００奴であり「腸
管外投与に関しては２０〜１００の９である。

本発明の好適な化合物は式を有する。

この化合物はその塩酸塩の形で製造かつ使用されるのが
好ましい。以下の例において本発明による化合物の製造
を例示する。

２ーアミノプロパン酸１−（３ートリフルオロメチルフ
エニル）−２ーメチル−２−プロピルエステルの製造エ
ーテル（１３０Ｍ）中の３ートリフルオロメチルベンジ
ルクロライド（２５．０夕、０．１２８モル）の溶液を
５０分間かけて縄梓器および還流冷却器を備えた３類乾
燥フラスコ中のマグネシウム（３．１１夕、０．１２８
モル）に滴下した。

自然発生的還流をさらに３０分間継続させた。前記溶液
を冷却しアセトン（７．４５夕、０．１２８モル）を滴
下し（８分間）、該溶液を３時間還流加熱した。冷却後
、以上の反応混合物を氷（１００の【）および濃塩酸（
１１の‘）上に注加した。各相に分離した。有機相を水
洗、乾燥（Ｎａ２ＳＱ）そして真空蒸発させた。残留油
の分留により１−（３ートリフルオロメチルフェニル）
一２−メチル一２ーブロパノールが生成した。（ｂ．ｐ
．６３〜６４℃／１．０側Ｈｇ、ｍ．ｐ．５５〜５６℃
石油エーテルから再結晶）収率７３％（２０．３夕）。
上記の置換プロパノール（１５．０夕、０．０６９モル
）をジメチルアニリン（９．３２夕、０．０７７モル）
およびジクロロメタン（５０の【）と混合した。得られ
た溶液を冷却し、２−ブロモプロピオニルフロマィド（
２２．２夕、０．１０３モル）を１時間で滴下した。室
温における鷹拝を一夜継続した。以上の反応混合物に水
（２００の‘）を添加して各相を分離させた。が‐炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄後、有機相を真空蒸発させた
。残留油を０．１Ｎ一硫酸および水で３回洗浄したエー
テル（２００の【）で希釈した。前記エーテル溶液を乾
燥（Ｎａ２Ｓ０４）し真空蒸発させた。前記残留細から
２−プロモープロパン酸１−（３−トリフルオロメチル
フエニル）一２ーメチル−２−プロピルエステル（２．
１０夕、８７％）が得られた。上記のブロモェステル（
２１．０夕、０．０５９モル）をエタノール（６００奴
）中に溶解させ、０℃に冷却した。

この溶液をアンモニアで飽和させた（４時間）。室温に
おいて縄梓を５幼時間継続し、この間アンモニア飽和を
さらに２回行なった。前記の溶媒を真空除去し、残留油
を０．が−塩酸に溶解させエーテルで洗浄した。酸性相
を州‐水酸化ナトリウムの添加によりｐＨ９．０のアル
カリ性にした。アルカリ性相のエーテル抽出を２回行な
い、有機層、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）および真空蒸発させ
た。塩基性油状残留物から塩酸塩が製造された。アセト
ンからの再結晶により２−アミノプロパン酸１一（３ー
トリフルオロメチルフエニル）一２ーメチルー２−プロ
ピルェステル塩酸塩（ｍ．ｐ．１４０〜１４１℃、１２
．７０夕、収率６６％）が得られた。薬理学的方法Ａ
生化学的試験１ １４Ｃ−５−ＨＴおよびトリチウム標
識ノルアドレナリンの試験管内および生体内における吸
収抑制ヨーロピアン・ジヤーナル・オプ・フアーマコロ
ジー、１７（１９７２）、第１０７〜１１２頁に記載の
方法（Ｒｏｓｓ、Ｒｅｎ打および０ｇにｎ著）に従って
試験する。

試験管内に添加されるかあるいはマウスに対して生体内
に投与されるイミブラミン型の３環性抗抑うつ剤は試験
管内において１４Ｃ−５−ＨＴおよび３Ｈ−ＮＡの吸収
を低下させる。試験管内実験において、各種の異なる濃
度の供試化合物をインキュベーション媒質に添加した。
生体内実験においては、各種の異なる用量の供試医薬を
試験動物をと殺する３０分前に腹腔内に投与した。以上
の２種のタイプの実験においてインキュベーション方法
は同一であり、それぞれの中脳を摘出してスライスし、
クレプス・ヘンセラィト緩衝液（ｐＨ７．４）２の【中
、前記脳切片１００雌あたり、１４Ｃ−５−ＨＴＯ．２
ナノモル、３Ｈ−ＮＡＯ．２ナノモルおよびグルコース
１１マイクロモルからなる混合物中でインキュベートし
た。インキュベーション時間は５分間であった。脳切片
中に吸収された前記放射性アミンをトルェン中の０．州
第４級水酸化アンモニウムの溶液であるソルェン−３５
０（Ｓｏｌｕｅｎｅ−３５０：商標名Ｐａｃｋａｒｄ）
に溶解させ、その量を液体シンチレーションにより二重
標識法に従って測定した。活性吸収の５０％低下（ＥＤ
５ｏ）を生ずる前記濃度または用量を用量一応答曲線か
ら図式的に測定した。活性吸収は放射性吸収の高濃度の
コカインによって抑制される部分として定義される。各
用量はすべて少なくとも４匹の試験動物に投与された。
以上の試験において得られた結果を後記表に記載するが
、表中コード番号ＣＥＡ８２０は２−アミノプロパン酸
１−（３ートリフルオロメチルフェニル）一２−メチル
−２−プロピルェステル塩酸塩すなわち本発明による化
合物を意味する。

この化合物をマウスの腹腔内に投与した場合のＬＤ劫は
４７７ムｍｏｌ／ｋ９であった。表 イミプラミン ０．１ ０．０６ ２ ４
６１）５−ＨＴ＝５−ヒドロキシトリプタミ
ン１×１０−７Ｍ２）ＮＡ＝１ーノルアドレナリン１×
１０一７Ｍ薬理学的試験において得られた結果の評価本
発明の化合物は試験管内および生体内で脳切片の５−ヒ
ドロキシトリブタミン吸収を遮断するがノルアドレナリ
ンの吸収は抑制しない。

以上の結果は前記の新規化合物が５ーヒドロキシトリブ
タミンの吸収抑制においてィミプラミンよりもはるかに
選択的であることを示す。

製剤組成物 以下の例は本発明による製剤組成物の製造を例示する。

錠剤の製造に際しては次の組成物が調製された。ａ ２
ーアミノブロバン酸１−（ ３ートリフルオロメチルフヱニル ）−２−メチル−２ープロピルエ ステル塩酸塩（ＧＥＡ８２０） ５０タ乳 糖
８５夕馬鈴薯殿粉
４０夕ポリビニルピロリドン ５
タ セルロース・アヴイセル １８タ ステアリン酸マグネシウム ２＃ ｂ ２ーアミノプロパン酸１一（ ３ートリフルオロメチルフヱニル ）−２ーメチルー２−プロピルエ ステル塩酸塩（ＧＥＡ８２０） １００タ乳 糖
９０夕馬鈴薯殿粉
５０夕 ポリビニルピロリドン ５タ セルロース・アヴイセル ２３タステアリン
酸マグネシウム ２タ以上の組成物ａ）およびｂ
）からそれぞれ活性物質５０雌および１００の９を含有
する１００の固の錠剤が製造された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾０はトリフルオロメチルである）であらわさ
   れる化合物およびその製薬上許容し得る酸付加塩。 ２ Ｒ＾０がフエニル環のメタ位に存在するトリフルオ
   ロメチルである前記第１項の化合物およびその製薬上許
   容し得る酸付加塩。 ３ Ｒ＾０がフエニル環のパラ位に存在するトリフルオ
   ロメチルである前記第１項の化合物およびその製薬上許
   容し得る酸付加塩。 ４ 光学的に純粋な異性体形の前記第１〜３項のいずれ
   か一つに記載の化合物。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾０はトリフルオロメチルであり、Ｘはハロゲ
   ンおよびｐ−トルエンスルホニルオキシから選択される
   ）であらわされる化合物をアンモニアと反応させること
   を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾０は前記の意味をあらわす）の化合物および
   その製薬上許容し得る酸付加塩の製法。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾０はトリフルオロメチルである）であらわさ
   れる化合物を活性成分として製薬上許容し得る担体また
   は希釈剤と共に包含する人を含む哺乳類の抑うつ症の治
   療のための製剤。