FI86059C - Foerfarande foer framstaellning av ett nytt antidopaminergiskt aktivt dibensotiazepin. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av ett nytt antidopaminergiskt aktivt dibensotiazepin. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86059C FI86059C FI871137A FI871137A FI86059C FI 86059 C FI86059 C FI 86059C FI 871137 A FI871137 A FI 871137A FI 871137 A FI871137 A FI 871137A FI 86059 C FI86059 C FI 86059C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- salt
- hours
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D281/02—Seven-membered rings
- C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
- C07D281/16—[b, f]-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
1 86059
Menetelmä uuden, antidopaminergisesti aktiivisen dibentso-tiatsepiinin valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää uuden dibentsoti-5 atsepiinin valmistamiseksi, joka on antidopaminergisen vaikutuksensa vuoksi käyttökelpoinen esimerkiksi antipsykoot-tisena tai neuroleptisenä aineena.
Aikaisempiin yrityksiin löytää monikäyttöisiä yhdisteitä kuuluu US-patenttijulkaisu 3 539 573 (Schmutz et ai.), 10 joka koskee eräitä dibentsotiatsepiineja ja dibentsodiatse-piineja, jotka ovat käyttökelpoisia monissa erilaisissa lääketieteellisissä tiloissa, mm. neuroleptis-antidepres-siivisinä ja neuroleptisinä aineina. US-patenttijulkaisussa 3 389 139 (Schmutz et ai.) esitetään neuroplegisinä, neuro-15 leptisinä ja analgeettisina aineina 6-(emäs-substituoitu)-morfantridiinipohjaisia yhdisteitä eräiden yhdisteiden ollessa käyttökelpoisia psykoottisten tilojen hoidossa. US-patenttijulkaisussa 4 097 597 (Horrom et ai.) esitetään bentsodiatsepiinijohdannaisia, jotka soveltuvat skitso-20 frenialääkkeiksi.
Yhdiste, joka vastaa seuraavaa kaavaa (I), ' »· Oi© jossa X voi olla ryhmä, joka vastaa kaavaa (Ia), :V: 30 HN N-R Ia \_v 1 ·...· ja R voi olla ryhmä (Ci^CI^O) 2H; on esitetty nimettömänä . artikkelissa Res. Disci. 192 (1980) 158-159.
2 86059
Antipsykoottisina ja neuroleptisinä aineina käytettyjen yhdisteiden ongelmina ovat kuitenkin olleet ei-toivo-tut sivuvaikutukset. Sellaisia sivuvaikutuksia ovat akuutit dyskinesiat, akuutit dystoniat, motorinen levottomuus, pseu-5 doparkinsonismi ja jäykkyysdyskinesiat (tardiiviset dyskinesiat, TD). Akuutit oireet ilmenevät tavallisesti varhain, esimerkiksi 1-5 vuorokauden kuluessa akuuttien dystonioiden ja dyskinesioiden tapauksessa, ja ne voivat olla kiertymä-kouristuksia, lihaskouristuksia ja kasvojen, niskan tai se-10 Iän dystoniaa, johon liittyy kielen eteen työntyminen ja raajojen yhtäjaksoinen kouristelu (dyskinesia). Suurin TD:n vaara on kuukausien tai vuosien hoidon jälkeen. TDrihin kuuluvat suu-kasvodyskinesia ja puhe-kasvo-poski-niska-dystoniat, joissa joskus ovat mukana vartalo ja raajat.
15 TD:itä ovat myös kasvojen, kielen ja raajojen toistuvat stereotyyppiset liikkeet, kuten huulten imeminen ja mais-kauttelu, leuan sivuttaisliikkeet ja kielen eteen työntymiset. Oireet jatkuvat usein kuukausia tai vuosia, kun hoito antipsykoottisella aineella lopetetaan. Nämä tahdosta 20 riippumattomat liikkeet muodostavat antipsykoottisen lääkehoidon ei-toivotuimman sivuvaikutuksen; niiden potilaiden, joilla kehittyy TD, prosentuaalisesta osuudesta on annettu erilaisia tietoja ja se on ilmoitettu jopa 20 %:ksi. On : “ siis yhä olemassa sellaisten yhdisteiden tarve, joilla on 25 antidopaminerginen vaikutus mutta ei aikaisemmilla yhdis-: teillä koettuja sivuvaikutuksia.
*:**: Tämä keksintö koskee menetelmää, jolla valmistetaan yhdistettä, joka vastaa kaavaa (II) ,
CH2CH2OCH2CH2OH
o s- ccio li 3 86059 ja sen suoloja, esimerkiksi farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja. Sellainen yhdiste on antidopaminergisen vaikutuksensa vuoksi käyttökelpoinen esimerkiksi antipsykoottisena aineena tai liika-aktiivisuuden hoidossa. Sellainen yhdis-5 te on vielä kiinnostavampi siksi, että sitä voidaan käyttää antipsykoottisena aineena niin, että sivuvaikutusten, kuten akuutin dystonian, akuutin dyskinesian, pseudoparkinsonis-min sekä jäykkyysdyskinesian, joita voi olla seurauksena muiden antipsykoottisten tai neuroleptisten aineiden käy-10 töstä, seurausmahdollisuus on huomattavasti aikaisempaa pienempi.
Yhdiste, joka vastaa kaavaa (II) , voidaan valmistaa monin eri menetelmin, mm. laktaamista, joka vastaa kaavaa (III) cöo - 20 ja jota voidaan valmistaa kirjallisuudesta tutuin menetelmin, esimerkiksi menetelmällä, jonka ovat esittäneet J. Schmutze et ai., Helv. Chim. Acta 48 (1965) 336, käsittelemällä kyseinen laktaami fosforioksikloridilla (POCl-j) 25 iminokloridin, joka vastaa kaavaa (IV),
* » CÖO
. * muodostamiseksi. Kaavaa (IV) vastaava iminokloridi voidaan muodostaa muillakin aineilla, kuten tionyylikloridilla 35 tai fosforipentakloridilla. Iminokloridin annetaan sitten reagoida 1-(hydroksietoksietyyli)piperatsiinin kanssa, joka vastaa kaavaa (V), 4 86059 r~\ H-N^_^N-CH2CH2OCH2CH2OH v 5 jolloin saadaan kaavaa (II) vastaava yhdiste.
Vaihtoehtoisesti kaavaa (III) vastaava laktaami voidaan muuttaa tiolaktaamiksi, joka vastaa kaavaa (VI), 0 15 esimerkiksi antamalla sen reagoida polyrikkiyhdisteen, kuten fosforipentasulfidin tai 2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidin (Lawesson-reagenssi, saatavissa Aldrichilta), kanssa.
20 Kaavaa (VI) vastaava tiolaktaami voidaan sitten muut taa tioeetteriksi, joka vastaa kaavaa (VII), ? 111
30 jossa R valitaan niin, että S-R on irtoava ryhmä, eli R
: voi olla C^^-alkyyli, esimerkiksi metyyli; alkyloimalla se alkyylijodidilla, esimerkiksi metyylijodidilla. Kaavaa (V) vastaavan piperatsiinin annetaan sitten reagoida kaa-V-i vaa (VII) vastaavan tioeetterin kanssa, jolloin saadaan : : 35 yhdiste, joka vastaa kaavaa (II).
5 86059
Eräs edullinen tapa valmistaa yhdiste, joka vastaa kaavaa (II), on seuraava. Yhdisteen, joka vastaa kaavaa (XII) , ö .. cCo “ annetaan reagoida yhdisteen kanssa, joka vastaa kaavaa (XIII) , 15 ZCHjCHjOCHjCHjOH XIII 1 jossa Z on anionina poistettavissa oleva atomi tai ryhmä; minkä jälkeen saataessa kaavaa (II) vastaava yhdiste emäksenä mutta haluttaessa suola mainitun kaavaa (II) vastaavan yhdisteen, joka on saatu emäksen muodossa, annetaan reagoi-. da hapon kanssa suolan aikaansaamiseksi ja saataessa kaa- ‘ \ 25 vaa (II) vastaava yhdiste suolana mutta haluttaessa emäs mainittu kaavaa (II) vastaava yhdiste, joka on saatu suolan muodossa, neutraloidaan emäksen aikaansaamiseksi.
Edullisesti käytetään sellaista kaavaa (XIII) vastaavaa yhdistettä, jossa Z on mesyloksi- tai tosyloksiryh-30 mä tai edullisesti halogeeni. Edullisimmin Z on klooriatomi.
Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa liuotti-messa, edullisesti polaarisessa orgaanisessa liuottimessa .· . ja vielä edullisemmin alkoholissa, erityisesti C^^-alka- ** *' nolissa, esimerkiksi metanolissa, etanolissa, propanolissa, 35 butanolissa, pentanolissa, heksanolissa tai niiden iso-: meereissa, erityisesti n-propanolissa. Muita sopivia 6 86059 liuottimia ovat aproottiset liuottimet, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidi ja N-raetyylipyrrolidoni. Haluttaessa voidaan käyttää sopivaa polaarisen orgaanisen liuottimen ja aproottisen liuottimen seosta.
5 Haluttaessa yhdistettä, joka vastaa kaavaa (XII), voidaan käyttää suolan muodossa, mutta tällöin suola neutraloidaan esimerkiksi in situ vastaavan vapaan emäksen aikaansaamiseksi, ennen kuin yhdisteen annetaan reagoida kaavaa (XIII) vastaavan yhdisteen kanssa. Sellainen neutra-10 lointi toteutetaan edullisesti emäksisen aineen, edullisesti alkalimetalli- tai maa-alkalimetallikarbonaatin ja vielä edullisemmin natrium- tai kaliumkarbonaatin, ollessa mukana.
Lisäksi reaktioseokseen voidaan haluttaessa lisätä 15 alkalimetallihalogenidia, edullisesti katalyyttisenä määränä. Eräs edullinen alkalimetallihalogenidi on natrium-jodidi. Tämä lisäys aiheuttaa kaavassa XIII esiintyvän Z:n muuttumisen halogeeniksi, edullisesti jodiksi, mikä edistää kaavaa (XII) vastaavan yhdisteen reaktiota kaavaa (XIII) 20 vastaavan yhdisteen kanssa.
Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, edullisesti ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä ja vielä edullisemmin reaktioseoksen kiehumislämpö-25 tilassa, ja reaktioaika on edullisesti pitkä, edullisesti 15-30 tuntia ja vielä edullisemmin noin 24 tuntia.
Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavat kaavaa (II) vastaavan yhdisteen suolat ovat edullisesti farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja, mutta muita-30 kin suoloja voidaan valmistaa. Sellaisilla muilla suoloil-.·. ; la voi esimerkiksi olla käyttöä kaavaa (II) vastaavan yh disteen ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistuksessa. Sopivat suolat voidaan valita alalla tun-"·; netuista farmaseuttisesti hyväksyttävistä suoloista. Niitä ’ ' 35 voidaan valmistaa esimerkiksi antamalla kaavaa (II) vastaa van yhdisteen reagoida sopivan hapon, kuten suola-, male-
II
7 86059 iini-, fumaari-, sitruuna-, fosfori-, metaanisulfoni- tai rikkihapon, kanssa. Eräs edullinen suola on hemifumaraatti-suola.
Yhdiste, joka vastaa kaavaa (XII), valmistetaan edul-5 lisesti antamalla 11-substituoidun dibentso/d, fj[\ ,4.7tiatse-piinin, joka vastaa kaavaa (XIV), eöo · jossa Y on anionina poistettavissa oleva atomi (tai ryhmä); 15 reagoida piperatsiinin kanssa. Voidaan esimerkiksi käyttää sellaista kaavaa (XIV) vastaavaa yhdistettä, jossa Y on alkoksyyli-, alkyylitio- tai sulfonaattiryhmä. Y voi siis olla esimerkiksi C^_6~alkoksyyli-, edullisesti metoksyyli-tai etoksyyli-, _g-alkyylitio-, edullisesti metyylitio-20 tai etyylitio- tai tosyloksiryhmä. Edullisesti Y on halo-geeniatomi, esimerkiksi bromi mutta erityisesti kloori. Reaktio on tarkoituksenmukaista toteuttaa ympäristön lämpötilassa tai korotetussa lämpötilassa, edullisesti ympäristön lämpötilan ja reaktioseoksen kiehumislämpötilan välillä 25 ja vielä edullisemmin reaktioseoksen kiehumislämpötilassa, ja reaktio toteutetaan edullisesti inertin orgaanisen liuot-' timen, edullisesti aromaattisen hiilivetyliuottimen, kuten esimerkiksi ksyleenin tai tolueenin, ollessa mukana. Reak-tioajan on tarkoituksenmukaista olla 2-15 tuntia, edulli-30 sesti 3-10 tuntia ja vielä edullisemmin noin 5 tuntia.
,·. ; Yhdisteitä, jotka vastaavat kaavaa (XIV) , voidaan valmistaa esimerkiksi menetelmin, jotka vastaavat alalla tunnettuja menetelmiä, tai Y:n ollessa halogeeni edulli--/·: sesti antamalla dibentso/b,£j[S , 4_7tiatsepin-11 (10H) onin, joka vastaa kaavaa (XV) , 8 86059 ccio - reagoida halogenoivan aineen, edullisesti fosforipentahalo-genidin tai -oksihalogenidin (POHal^), kanssa. Edellä mai-10 nittu halogenidi voi olla esimerkiksi kloridi tai bromidi, erityisesti kloridi. Haluttaessa valmistaa sellainen kaavaa (XIV) vastaava yhdiste, jossa Y on klooriatomi, edullinen halogenointiaine on fosforioksikloridi (POCl^)· Haluttaessa valmistaa sellainen kaavaa (XIV) vastaava yhdis-15 te, jossa Y on bromiatomi, edullinen halogenointiaine on fosforipentabromidi. Reaktio voi olla edullista toteuttaa N,N-disubstituoidun aniliinin, edullisesti N,N-di(C^_g-alkyyli)substituoidun aniliinin ja vielä edullisemmin N,N-dimetyylianiliinin, ollessa mukana. Reaktio toteutetaan 20 edullisesti korotetussa lämpötilassa, edullisesti reaktio-seoksen kiehumislämpötilassa, ja reaktioajan on tarkoituksenmukaista olla 3-15 tuntia, edullisesti 4-10 tuntia ja vielä edullisemmin 6 tuntia.
Yhdiste, joka vastaa kaavaa (XV), voidaan valmistaa 25 alalla tunnetuin menetelmin, esimerkiksi menetelmällä, -·-·· jonka ovat esittäneet J. Schmutze et ai., Helv. Chim. Acta 48 (1965) 336. Edullisesti kaavaa (XV) vastaava yhdiste valmistetaan syklisoimalla yhdiste, joka vastaa kaavaa (XVI), (XVII) tai (XVIII), 30
,NCO
ft y-SPh xvi
II
9 86059 XVI1 COOR10 5 aNHCOOR11
XVIII
SPh joissa kaavoissa Ph on fenyyli ja OR^ 9 ja OR1^ ovat anio-nina poistettavissa olevia atomeja tai ryhmiä; jolloin muo-15 dostuu yhdiste, joka vastaa kaavaa (XV). Syklisointi toteutetaan edullisesti happamissa olosuhteissa, edullisesti rikin tai fosforin hapon, esimerkiksi väkevän rikkihapon tai vielä edullisemmin polyfosforihapon, ollessa mukana. Reaktio on edullista toteuttaa korotetussa lämpötilassa, 20 edullisesti 60-120°C:n ja erityisesti 95-105°C:n lämpötilassa, ja reaktioajan on edullista olla noin 4-8 tuntia, edullisesti noin 6 tuntia.
Yhdisteissä, jotka vastaavat kaavoja (XVII) ja : ' . in 11 • % (XVIII), R ja R voivat olla esimerkiksi vetyjä, C^_g- 25 alkyyleja tai, mahdollisesti substituoituja, fenyylejä. Edullisesti R^9 on metyyli tai etyyli, ja R^ on edullisesti metyyli, etyyli tai fenyyli mutta edullisimmin fenyyli.
Yhdiste, joka vastaa kaavaa (XVIII), voidaan valmis-30 taa esimerkiksi antamalla 2-aminodifenyylisulfidin reagoi-: da fenyyliklooriformiaatin kanssa.
Tämän keksinnön mukainen uusi yhdiste on keskushermostoon vaikuttava antidepressiivinen aine, ja sitä voidaan käyttää rauhoittavana aineena liika-aktiivisuustilojen lie-·../· 35 vittämiseksi esimerkiksi hiirillä, kissoilla, rotilla, koi rilla ja muilla nisäkäslajeilla sekä lisäksi psykoottisten ίο 86059 tilojen hoitamiseksi ihmisissä samalla tavoin kuin kloori-promatsiinia. Tätä tarkoitusta varten yhdistettä, joka vastaa kaavaa (II), tai sen myrkyttömiä, fysiologisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan antaa suun kautta tai 5 parenteraalisesti tavanomaisissa annostusmuodoissa, kuten tabletteina, pillereinä, kapseleina, ruiskeina tai vastaavina. Tämän keksinnön mukaisen yhdisteen annostus nisäkkäille mg:ina/ruumiinpaino-kg vaihtelee eläimen koon sekä erityisesti aivojen painon ja ruumiinpainon suhteen mukaan.
10 Pienemmän eläimen, kuten koiran, tapauksessa suuremmalla annoksella (mg/kg) on yleensä sama vaikutus kuin pienemmällä annoksella (mg/kg) aikuisen ihmisen tapauksessa. Pienin vaikuttava annos yhdistettä, joka vastaa kaavaa (II), on vähintään noin 1,0 mg/kg ruumiinpainoa vuorokaudessa 15 nisäkkäiden tapauksessa maksimiannoksen pienille nisäkkäille, kuten koiralle, ollessa noin 200 mg/kg vuorokaudessa. Ihmisten tapauksessa vaikuttava annos on noin 1,0-40 mg/kg vuorokaudessa, esimerkiksi 50 kg painavan keskiarvoihmisen tapauksessa noin 50-2000 mg/vuorokausi. Annos voidaan antaa 20 yhtenä päivittäisenä annoksena tai jaettuna useaksi annokseksi, esimerkiksi 2-4 päivittäisenä annoksena, mikä riippuu kulloisenkin yhdisteen vaikutuksen kestoajasta ja maksimitasosta. Annos voidaan formuloida oraaliseksi tai parenteraaliseksi annosmuodoksi sekoittamalla yhdisteeseen 25 noin 25-500 mg (annosyksikköä kohden) tavanomaista farmaseuttisen käytännön vaatimaa väliainetta, täyteainetta, sideainetta, säilymistä edistävää ainetta, stabilointiainetta, aromiainetta tai vastaavaa, kuten esimerkiksi US-patenttijulkaisussa 3 755 340 on esitetty. Tämän keksinnön 30 mukaista yhdistettä voidaan käyttää farmaseuttisissa koostumuksissa, jotka sisältävät kaavaa (II) vastaavaa yhdistettä, kuten edellä on esitetty, tai sitä voidaan sisällyttää johonkin tai useampiin tunnettuihin lääkeaineisiin eli antaa niiden kanssa rinnakkaisesti.
11 86059
Esimerkki 1 11-/4-/2-(2-hydroksietoksi)etyyli/-1-piperatsinyy- li/dibentso/b,¢7/1,4_7tiatsepiini (kaava II)_
Pyöreäpohjäiseen 2 litran pulloon, joka oli varus-5 tettu magneettisekoitussauvalla ja palautusjäähdyttäjällä, johon oli liitetty typensyöttöputki, laitettiin 115,0 g (0,506 mol) dibentso/b,f7/l ,4,7tiatsepin-11 (10H)-onia Valmistettu menetelmällä, jonka ovat esittäneet J. Schmutze et ai., Helv. Chim. Acta 48 (1965) 336J7, 700 ml (7,5 mol) 10 fosforioksikloridia ja 38,0 g (0,313 mol) N,N-dimetyyli-aniliinia. Harmaa suspensio kuumennettiin kevyesti kiehuvaksi kuumennusvaippaa käyttäen. 6 tunnin kuumennuksen jälkeen tulokseksi saadun kullanruskean liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (noin 18-25°C:seen) ja se ana-15 lysoitiin ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla silika-geelilevyjä, jotka kehitettiin eetteri-heksaaniseoksella (1:1), käyttäen ja detektion tapahtuessa ultraviolettivalon avulla. Analyysi paljasti halutun iminokloridin (R^ = 0,70) ja sen, että lähtöainelaktaamia ei enää ollut mukana.
20 Fosforioksikloridiylimäärä poistettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen. Ruskea siirappimainen jäännös liuotettiin 1500 mlraan tolueenia, liuokseen lisättiin 500 ml jäävettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tolueeni-kerros erotettiin, pestiin kahdesti 200 ml :11a vettä ja kui-25 vattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun ____: kuivausaine oli poistettu suodattamalla, suodos haihdutettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen, jolloin saatiin puhdistamatonta iminokloridia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (115,15 g, saanto 92,6 %), sulamispiste (sp.) 30 106-108°C.
114,0 g (0,464 mol) edellä mainittua iminokloridia ja 1000 ml ksyleeniä laitettiin pyöreäpoh jäiseen, kolmi-/ : kaulaiseen 3 litran pulloon, joka oli varustettu mekaani- : sella sekoittajalla, palautusjäähdyttäjällä, johon oli lii- 1..' 35 tetty typensyöttöputki, ja kuumennusvaipalla. Tulokseksi saatuun keltaiseen liuokseen lisättiin 161,7 g (0,928 mol) '2 86059 1 -(2-hydroksietoksi)etyylipiperatsiinia 200 ml :11a ksylee-niä huuhtoen. Reaktioseosta refluksoitiin kevyesti 30 tuntia, jona aikana alkoi erottua ruskea öljy. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Ohutkerroskromatografia-5 analyysi (TLC-analyysi) (silikageeli, metanoli-metyleeni-kloridiseos suhteessa 1:9, ultraviolettivalo-jodidetektio) osoitti iminokloridin kuluneen kokonaan ja halutun tuotteen (R^ = 0,5, suunnilleen) läsnäolon. Seokseen lisättiin 700 ml 1 N natriumhydroksidia ja 700 ml dietyylieetteriä. Ker-10 rokset erotettiin, ja vesifaasi uutettiin kertaalleen 500 ml :11a dietyylieetteriä. Yhdistettyyn eetteriuutteeseen lisättiin 400 ml 1 N suolahappoa. Happamaan uutteeseen lisättiin vähitellen kiinteätä natriumkarbonaattia, jolloin saatiin ruskea öljy, joka uutettiin neljästi 400 ml :11a mety-15 leenikloridia. Nämä metyleenikloridiuutteet yhdistettiin ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Kuivaus-aine poistettiin suodattamalla ja suodos haihdutettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen, jolloin saatiin puh-distamatonta tuotetta viskoosina kullanruskeana öljynä 20 (194,5 g), joka puhdistettiin flash-kromatografiakäsitte- lyllä seuraavasti:
Raakatuote laitettiin mahdollisimman pieneen määrään metyleenikloridia liuotettuna pylvääseen, jonka ko-ko oli 8,9 cm x 51 cm ja johon oli pakattu silikageeliä 25 metyleenikloridissa. Pylväs eluoitiin typpipaineen alla 4 litran erillä metyleenikloridia, 2 % metanolia sisältävää metyleenikloridia (seossuhde 2:98), 4 % metanolia sisältävää metyleenikloridia (seossuhde 4:96) ja 6 % metanolia sisältävää metyleenikloridia (seossuhde 6:94), sa-30 maila kun kerättiin 250 ml:n jakeita. Näitä jakeita tarkkailtiin TLC:n avulla (olosuhteet on mainittu jäljempänä). Otsikon mukainen tuote alkoi eluoitua metyleenikloridilla, joka sisälsi 4 % metanolia (seossuhde 4:96). Yhdistettäessä puhtaat jakeet ja poistettaessa liuotin alipaineessa saa--· 35 tiin otsikon mukaista yhdistettä (138,7 g, saanto 77,7 %).
TLC silikageeliä ja metanoli-metyleenikloridiseosta (1:9)
II
13 86059 käyttäen ja detektion tapahtuessa ultraviolettivalon ja jodin avulla osoitti yhtä ainoata yhdistettä (Rf = 0,5).
Alkuaineanalyysi (C21H25N3°2S^ :
Laskettu: C, 65,77; H, 6,57; N, 10,75 5 Todettu: C, 65,25; H, 6,52; N, 10,62 Esimerkki 2 11 -[4-£2- (2-hydroksietoksi) etyyli_7-1 -piperatsinyyli7~ dibentso/b,f_7/l , 47tiatsepiini, hydrokloridisuola_
Osa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetus-10 ta tuotteesta (10,0 g, 26 mmol) liuotettiin 40 ml:aan etanolia, liuokseen lisättiin 30 ml kylläistä vetykloridin etanoliliuosta ja seosta sekoitettiin, kunnes tapahtui sameneminen (noin 20 minuuttia). Tämä heterogeeninen liuos lisättiin sitten 500 ml:aan dietyylieetteriä sekoittaen sa-15 maila. Tulokseksi saatu valkoinen kiteinen suola kerättiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa kuivauspistoolissa refluksoituvan etanolin päällä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (10,7 g), sp. 218-219°C.
20 Alkuaineanalyysi (C^I^cjN^C^S *2HC1) :
Laskettu: C, 55,26; H, 5,96; N, 9,20 Todettu: C, 55,17; H, 6,00; N, 9,07 Esimerkki 3 ; _ 11 -[A-[2- (2-hydroksietoksi) etyyli_7-1 -piperatsinyy- 25 li7dibentso/b,£7/l, 47tiatsepiini, maleaatti_
Osa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetusta tuotteesta (3,6 g, 9,38 mmol) liuotettiin 25 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 1,08 g (9,38 mmol) male-iinihappoa. Tätä seosta kuumennettiin sekoittaen samalla, 30 kunnes liukeneminen oli täydellistä, ja se jätettiin jäähtymään huoneen lämpötilaan. Dietyylieetterin lisäys tuotti tulokseksi sakan, joka kerättiin talteen suodattamalla, pestiin dietyylieetterillä ja kuivattiin alipaineessa kui-.·, ; vauspistoolissa ref luksoituvan etanolin päällä, jolloin 35 saatiin otsikon mukaista yhdistettä (4,2 q) , sp. 129-1 30°C.
14 86059
Alkuaineanalyysi (C21H25N3°2S*C4H4°4^:
Laskettu: C, 60,10; H, 5,85; N, 8,41 Todettu: C, 60,08; H, 5,85; N, 8,36 Esimerkki 4 5 1 1—/4-/2— (2-hydroksietoksi) etyyli_7-1-piperatsinyy- li/dibentso/b, fJ7/l ,4_7tiatsepiini , hemif umaraatti Osa esimerkin 1 mukaisella menetelmällä valmistetusta tuotteesta (2,1 g, 5,47 mmol) liuotettiin 20 ml:aan etanolia, ja liuokseen lisättiin 0,67 g (5,7 mmol) fumaari-10 happoa. Kuumennettaessa tapahtui täydellinen liukeneminen muutaman minuutin ajaksi, jonka jälkeen suola alkoi kiteytyä. Sen jälkeen kun seosta oli pidetty huoneen lämpötilassa 1 tunti, tulokseksi saatu kiinteä aine kerättiin talteen suodattamalla ja kuivattiin alipaineessa kuivauspistoolissa 15 refluksoituvan etanolin päällä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä (2,4 g), sp. 172-173°C.
Alkuaineanalyysi H25N3°2S* 0') :
Laskettu: C, 62,57; H, 6,16; N, 9,51 Todettu: C, 62,15; H, 6,19; N, 9,25 20 Esimerkki 5 (a) 1I-/4-/2-(2-hydroksletoksi)etyyli/-1-piperatsin- yyl jL7dibentsoZb, tj Q\ ,4.7tiatsepiini (kaava II)_ 11 -piperatsinyylidibentso/b,ij [Λ ,4]tiatsepiinidihyd-'-· rokloridi (25 mmol), natriumkarbonaatti (150 mmol), nat- - ‘ : 25 riumjodidi (1 mmol) ja 2-kloorietoksietanoli (27 mmol) se- koitettiin keskenään 60 ml:ssa n-propanolia ja 15 mlrssa N-metyylipyrrolidonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tun-:·. tia. Lisättiin 75 ml etyyliasetaattia, ja reaktioseos pes- tiin vedellä (2 x 250 ml) . Orgaaninen faasi kuivattiin mag-30 nesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin alipaineessa, jol-. . loin saatiin öljy. öljy liuotettiin etanoliin ja käsitel- tiin fumaarihapolla (14 mmol). Tuote eristettiin hemifuma-‘ raattisuolana saannon ollessa 78 %; sulamispiste (sp.) 172- 173°C.
• · 15 86059 Lähtöaineena käytetty tiatsepiinijohdannainen valmistettiin seuraavasti: (b) 1 1-piperatsinyylidibentsoZb,f.7Z*1 ,47tiatsepiini
Piperatsiini (1,7 mol) liuotettiin 750 ml:aan läm-5 mintä (noin 50°C:ista) tolueenia, ja liuokseen lisättiin 11-klooridibentso^b,f7/i,l7tiatsepiinia. Reaktioseos kuumennettiin palautusjäähdyttäjän alla kiehuvaksi ja pidettiin tässä lämpötilassa 5 tuntia. Ympäristön lämpötilaan jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatettiin piperatsii-10 nihydrokloridin poistamiseksi, ja orgaaninen faasi pestiin useaan kertaan vedellä ylimääräisen piperatsiinin poistamiseksi. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, ja suodatuksen jälkeen liuotin poistettiin alipaineessa, jolloin saatiin haluttua tuotetta öljynä, öljy liuotettiin 15 etanoliin ja käsiteltiin vetykloridin etanoliliuoksella.
11-piperatsinyylidibentso/b,f7Z"l ,47tiatsepiini eristettiin dihydrokloridisuolana saannon ollessa noin 88 %.
(c) 11-klooridibentso/b,fc7/i ,4_7tiatsepiini
Pyöreäpohjäiseen 2 litran pulloon, joka oli varustet- 20 tu magneettisekoitussauvalla ja palautusjäähdyttäjällä, johon oli liitetty typensyöttöputki, laitettiin 115,0 g (0,506 mol) dibentso/b,f7Z1 »47t;i-atsepin-11 (10H)-onia, 700 ml (7,5 mol) fosforioksikloridia ja 38,0 g (0,313 mol) N,N-dimetyylianiliinia. Harmaa suspensio kuumennettiin kevyesti ··.·. 25 kiehuvaksi kuumennus vaippaa käyttäen. 6 tunnin laimennuksen jälkeen tulokseksi saadun kullanruskean liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan (noin 18-25°C:seen) ja se analysoitiin ohutkerroskromatografiän (TLC) avulla silika-geelilevyjä, jotka kehitettiin eetteri-heksaaniseoksella 30 (1:1), käyttäen ja detektion tapahtuessa ultraviolettivalon avulla. Analyysi paljasti halutun iminokloridin (R^ = 0,70) -'· ja sen, että lähtöainelaktaamia ei enää ollut mukana.
: : Fosforioksikloridiyl imäärä poistettiin alipaineessa . pyöröhaihdutinta käyttäen. Ruskea siirappimainen jäännös ] 35 liuotettiin 1500 mlraan tolueenia, liuokseen lisättiin 500 ·;·’ ml jäävettä, ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Tolueeni- u 86059 kerros erotettiin, pestiin kahdesti 200 ml :11a vettä ja kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla. Sen jälkeen kun kuivausaine oli poistettu suodattamalla, suodos haihdutettiin alipaineessa pyöröhaihdutinta käyttäen, jolloin 5 saatiin puhdistamatonta iminokloridia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena (115,15 g, saanto 92,6 %), sp. 106-108°C.
(d) Dibentso/b,471iätsepin-11(1 OH)-oni
Polyfosforihappoa (1,2 mol) kuumennettiin 65°C:ssa, ja siihen lisättiin fenyyli-2-(fenyylitio)fenyylikarbamaat-10 tia (0,16 mol) sekoittaen samalla. Reaktioseos kuumennettiin 100 _+ 5°C: seen ja pidettiin tässä lämpötilassa 6 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin noin 80°C:seen, ja siihen lisättiin hitaasti 1,5 litraa vettä. Sen jälkeen kun seos oli jäähdytetty ympäristön lämpötilaan, tuote erotettiin 15 suodattamalla likaisenvalkoisena kiinteänä aineena, pestiin pienellä määrällä asetonia ja kuivattiin. Saanto oli noin 87 %.
(e) Fenyyli-2-(fenyylitio)fenyylikarbamaatti 2-aminodifenyylisulfidi (0,4 mol) liuotettiin 500 20 ml:aan tolueenia, ja liuos jäähdytettiin 5°C:seen. Liuokseen, jota sekoitettiin, lisättiin hitaasti 1 tunnin aikana fenyyliklooriformiaatti (0,24 mol) 50 ml:ssa tolueenia. Lisäyksen päätyttyä alettiin lisätä samanaikaisesti fenyy-liklooriformiaattia (0,24 mol) 50 ml:ssa tolueenia sekä 25 vesiliuosta (200 ml), joka sisälsi natriumhydroksidia (0,3 . mol) ja natriumkarbonaattia (0,35 mol). Lisäyksen päätyttyä reaktioseosta sekoitettiin 1 tunti. Vesifaasi heitettiin pois, ja orgaaninen faasi pestiin laimealla suolahapolla. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodatuk-30 sen jälkeen tolueeni poistettiin alipaineessa. Jäännöksen uudelleenkiteytys heksaanista tuotti tulokseksi haluttua uretaania noin 90 %:n saannolla.
Esimerkit 6-10
Monien testien tiedetään osoittavan yhdisteen anti-35 dopaminergisen vaikutuksen ja/tai olevan viitteellisiä nisäkkäissä ilmenevän antipsykoottisen vaikutuksen suhteen.
i7 86059
Kaavaa (II) vastaavaa yhdesttä käytettiin näissä testeissä suolan muodossa (esimerkiksi esimerkissä 2 esitettynä suolana) . Kaikki annostukset on esitetty taulukoissa vapaan emäksen mukaan laskettuina.
5 Esimerkki 6
Apomorfiinilla aiheutettu kiipeily hiirillä Tämän testin ovat esittäneet Ther ja Schramm /Ärch. Int. Pharmacodyn. 138 (1962) 302; Peuch, Simon ja Boissier, Eur. J. Pharm. 50 (1978) 50,7. Hiiret, joille annetaan so-10 piva annos apomorfiinia (dopamiiniagonisti), kiipeävät pitkin häkin tai muun sopivan rakenteen seiniä ja jäävät katonrajaan tai lähelle sitä 20-30 minuutiksi. Käsittelemättömät hiiret sen sijaan kiipeävät ajoittain ylös ja sitten alas. Apomorfiinilla käsiteltyjen hiirien yletöntä 15 kiipeilyä voidaan estää dopamiinireseptoreja salpaavilla aineilla ennalta suoritettavalla käsittelyllä. Apomorfiinilla aiheutettua kiipeilyä hiirillä estävä vaikutus on siten osoitus aineen potentiaalisesta dopamiinireseptoreja salpaavasta vaikutuksesta. Koska dopamiinireseptoreja sal-20 paavat aineet ovat tyypillisesti antipsykoottisia aineita, testin katsotaan osoittavan aineen potentiaalisen antipsy-koottisen vaikutuksen. 20 hiirelle annettiin suun kautta porrastettuina annoksina pelkkää väliainetta £b % (m/V) hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (HMPC) , 1 % (m/V) poly-25 oksietyleeni(20)sorbitaanimono-oleaattia (Tween 80) ja tislattua vettä7 tai väliainetta, jossa oli mukana tämän keksinnön mukaista testattavaa yhdistettä. 30 minuutin kuluttua annettiin subkutaanisesti apomorfiinihydrokloridia annoksena 1,25 mg/kg ja hiiret sijoitettiin häkkeihin, - : 30 joissa oli 28 vaakasuoraa puolaa, joita pitkin hiiret voi vat kiivetä. 30 minuutin kuluttua niiden kiipeily arvosteltiin. Kiipeilyarvosana oli sen ylimmän ja alimman puolan, jolle hiiri kiipesi 1 minuutin jakson aikana 13-14 minuut-: : tia apomorfiinin antamisen jälkeen, keskiarvo. Tulokset, is 86059 jotka saatiin 24 tuntia paastolla pidetyillä hiirillä, on esitetty taulukossa 1. Tämän keksinnön mukainen yhdiste esti kiipeilyä, joka tulos viittaa antipsykoottiseen vaikutukseen .
5 Taulukko 1
Annokset Keskimääräinen kii-
Testattu yhdiste (mg/kg p.o♦) peilyarvosana_ Väliaine - 24
Kaava II (HCl-suola) 10 24 10 Kaava II (HCl-suola) 20 15
Kaava II (HCl-suola) 40 2
Kaava II (HCl-suola) 80 0
Esimerkki 7
Amfetamiinilla aiheutettua yliaktiivisuutta estävä 15 vaikutus rotissa_ Tämän testin ovat esittäneet Swerdlow ja Koob /Pharmacol. Biochem. and Behav. 23 (1985) 303/. Rotat, joille annetaan kohtuullinen annos amfetamiinia, muuttuvat yliaktiivisiksi. Yliaktiivisuus voi kestää useita tunteja, 20 ja sitä voidaan mitata monin eri tavoin, esimerkiksi laskemalla, montako kertaa rotta kävelee pitkän käytävän toisesta päästä toiseen päähän. Amfetamiinin aiheuttaman yli-aktiivisuuden fysiologiseksi perustaksi arvellaan liian suurten dopamiinimäärien vapautuminen aivoissa. Amfetamii-25 nin aiheuttamaa yliaktiivisuutta voidaan estää dopamiini-— reseptoreja salpaavilla aineilla ennalta suoritettavalla käsittelyllä. Amfetamiinilla aiheutettua yliaktiivisuutta rotilla estävä vaikutus on siten osoitus aineen potentiaalisesta dopamiinireseptoreja salpaavasta ja potentiaali-. . 30 sesta antipsykoottisesta vaikutuksesta. 20 rotalle annet- tiin suun kautta tämän keksinnön mukaista yhdistettä hydro-kloridisuolana tai väliainetta (väliaine on määritelty esi-'-j merkissä 6) , ja sen jälkeen annettiin amfetamiinia intra- • peritoneaalisena ruiskeena. Aktiivisuus (kätely pitkää käy- 35 tävää edestakaisin) rekisteröitiin kahden tunnin ajan.
i9 86059
Aktiivisuusarvosanat on esitetty taulukossa 2. Tämän keksinnön mukainen yhdiste esti yliaktiivisuutta, joka tulos viittaa antipsykoottiseen vaikutukseen.
Taulukko 2 5 Amfetamiinilla aiheutettua yliaktiivisuutta estävä vaikutus rotissa_
Aktiivisuusarvosana (0-2 h) (käytävän keski-Annokset viivan ylityskertojen 10 Testattu yhdiste (mg/kg p.o.) keskiarvo)_ Väliaine 148
Kaava II (HCl-suola) 10 118,3 p<0,05
Kaava II (HCl-suola) 20 92,4 p < 0,0005
Kaava II (HCl-suola) 40 64,3 p < 0,0005 15 Kaava II (HCl-suola) 80 39,8 p < 0,0005
Esimerkki 8
Testattavan yhdisteen vaikutus dihydroksifenyyli-etikkahapon (DOPAC) ja homovanilliinihapon (HVA) tasoon rotan striatumissa_ 20 Erilaisista antipsykoottisten aineiden farmakologi sista vaikutuksista niiden vaikutusta dopamiinin antagonisteina aivoissa on tutkittu laajasti. Dopamiinimetabolian /dihydroksifenyylietikkahapon (DOPAC) ja homovanilliinihapon (HCA)J lisääntyminen antipsykoottisten aineiden vai-25 kutuksesta on laskettu dopamiinireseptorien salpauksen ansioksi /Ä. Carlson ja M. Lindquist, Acta Pharmac. Tox. 20 (1963) 140j. Keksinnön mukaisen yhdisteen vaikutus DOPAC-ja HVA-tasoon rotan striatumissa mitattiin HPLC:n avulla sähkökemiallista detektiota käyttäen Salierin ja Salaman 30 menetelmän [j. Chromatography 309 (1984) 287] mukaisesti.
.Kaavaa (II) vastaava yhdiste (hydrokloridisuola) suspendoi-: : tiin väliaineeseen (esimerkissä 6 määritellyn kaltainen), ja sitä annettiin intraperitoneaalisesti (i.p.) 8 Sprague-·.. Dawley-rotalle seuraavin tuloksin.
20 86059
Annokset % vertailueläintasosta
Testattu yhdiste (mg/kg i.p.) POPAC HVA
Kaava II (HCl-suola) 10 145 140
Kaava II (HCl-suola) 20 220 210 5 Kaava II (HCl-suola) 40 300 260
Esimerkki 9
Ehdollinen välttäminen silkkiapinoilla
Ehdolliseen välttämiseen perustuvan testin on esittänyt A. Herz /int. Rev. Neurobiol. 2 (1960) 229-277/. Täs-10 sä testissä annetaan 5 sekunnin ajan varoitusärsytys. Apinat opetetaan painamaan vipua varoitusärsytyksen katkaisemiseksi, jolloin ne välttävät 10 sekunnin ajan 1 sekunnin välein toistuvat sähköshokit, jotka alkaisivat varoitus-ärsytyksen päättyessä. Mikäli varoitusärsytyksen aikana ei 15 ilmene vastetta (ei mitään välttämisvastetta) ja shokit alkavat, shokkien aikana ilmenevä vaste lopettaa shokit. Tämäntyyppinen koe toistetaan minuutin välein 6 tunnin ajan. Antipsykoottiset aineet vähentävät huomattavasti reagointia varoitusärsytykseen. Tämän keksinnön mukainen, kaavaa (II) 20 vastaava yhdiste (hydrokloridisuola) annettiin suun kautta, ja testattiin ehdollinen välttäminen. Käytetty väliaine oli esimerkissä 3 esitetyn määritelmän mukainen. Tulokset on esitetty taulukossa 3. Tämän keksinnön mukainen yhdiste vähensi huomattavasti välttämisvastetta, joka tulos viittaa 25 antipsykoottiseen vaikutukseen.
Taulukko 3
Ehdollinen välttäminen silkkiapinoilla
Niiden apinoiden lukumäärä joiden välttämis- 30 vasteet arvosteltiin
Annokset 75 %:ksi (tai alle)/tes-
Testattu yhdiste (mg/kg p.o.) tattujen lukumäärä_ , Väliaine - 0/20
Kaava II (HCl-suola) 5 0/4 ··· 35 Kaava II (HCl-suola) 10 15/20 • Kaava II (HCl-suola) 20 19/20 li 2i 86059
Esimerkki 10
Akuutin dystonian, akuutin dyskinesian ja jäykkyys- dyskinesian aiheuttamista koskeva testi_
Eräs testi sen ennustamiseksi, aiheuttaako potentiaa-5 linen antipsykoottinen lääkeaine tässä patenttihakemuksessa kuvatun tyyppisiä tahdosta riippumattomia liikkeitä, kuten akuuttia dystoniaa ja akuuttia dyskinesiaa, vai ei, on haloperidolilla alttiiksi aikaansaaduilla ja lääkkeeseen tottumattomilla kapusiiniapinoilla suoritettava testi. Sel-10 laisia testejä ovat kuvanneet Barany, Haggstrom ja Gunne, Acta Pharmacol, et Toxicol. 52 (1983) 86; J. Liebman ja R. Neale, Psychopharmacology 68 (1980) 25-29; ja B. Weiss ja S. Santelli, Science 200 (1978) 799-801. Tutustukaa myös testitulosten pohdintaan artikkelissa A. Gunne ja S. Barany, 15 Psychopharmacology 63 (1979) 195-198. Antipsykoottiset lääkeaineet, joiden tiedetään aiheuttavan jäykkyysdyskinesiaa skitsofreniapotilailla, aiheuttavat myös akuutteja dyskinesia- ja dystoniareaktioita haloperidolilla alttiiksi aikaansaaduilla kapusiiniapinoilla. Klotsapiini, joka on ai-20 noa antipsykoottinen lääkeaine, jonka ei ole raportoitu aiheuttavan jäykkyysdyskinesiaa, ei aiheuta dyskinesiareak-tiota altistetuilla kapusiiniapinoilla. Altistetuille kapu-siiniapinoille annettiin suun kautta kaavaa (II) vastaavaa . . yhdistettä, klotsapiinia, tioridatsiinia tai haloperidolia.
25 Sen jälkeen niitä tarkkailtiin kotihäkeissään jatkuvasti 8 tuntia ja dyskinesiareaktioiden esiintyminen pantiin merkille. Tulokset on esitetty taulukossa 4. Tämän keksinnön mukainen yhdiste aiheutti huomattavasti vähemmän dyskinesia- ja dystoniareaktioita kuin tunnetut dyskineettiset 30 lääkeaineet haloperidoli ja tioridatsiini. Sen lisäksi, et-tä tämän keksinnön mukainen yhdiste aiheutti vähemmän reak-tioita, sen aiheuttaman reaktion voimakkuus oli pienempi .· . kuin tioridatsiinin tai haloperidolin aiheuttamien reaktioi- - den. Esimerkiksi annoksena 20 mg/kg p.o. tämän keksinnön '·<·.' 35 mukainen yhdiste aiheutti reaktioita kahdella 30 apinasta; toinen näistä reaktioista oli erittäin heikko kestäen vain 22 86059 noin 5 minuuttia. Reaktio annoksella 10 mg/kg oli myös heikko kestäen vain noin 20 sekuntia. Sitä vastoin tioridatsii-nin tai haloperidolin aiheuttamat reaktiot kestivät tyypillisesti useita tunteja ja olivat voimakkuudeltaan keskin-5 kertaisia tai suuria.
Taulukko 4
Dyskinesiareaktiot altistetuilla kapusiiniapinoilla
Niiden apinoiden lukumäärä, joilla oli dys-10 Annokset kinesiareaktioita/tes-
Testattu yhdiste (mg/kg p.o.) tattujen lukumäärä
Haloperidoli 1,0 13/13
Tioridatsiini 10 11/13
Klotsapiini 10 0/1 15 Klotsapiini 20 0/13
Klotsapiini 40 0/11
Klotsapiini 60 0/5
Kaava II (HCl-suola) 2,5 0/13
Kaava II (HCl-suola) 5 1/13 20 Kaava II (HCl-suola) 10 1/13
Kaava II (HCl-suola) 20 2/13
Kaava II (HCl-suola) 40 0/4 • · · • · «
II
Claims (3)
1. Menetelmä uuden, antidopaminergisesti aktiivisen dibentsotiatsepiinin valmistamiseksi, jolla on kaava 5 II C H2C H2OC HX H jOH 0 10 | 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän suolan valmistami seksi, tunnettu siitä, että iminokloridi, jolla on kaava IV Cl (IV) S saatetaan reagoimaan l-(2-hydroksietoksi)etyylipiperat- 25 siinin kanssa; minkä jälkeen, mikäli kaavan II mukainen yhdiste saadaan emäksenä ja halutaan suola, emäksenä saatu kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan hapon kanssa, jolloin saadaan . . suola, ja 30 mikäli kaavan II mukainen yhdiste saadaan suolana ja halutaan emäs, suolana saatu kaavan II mukainen yhdis-. te neutraloidaan, jolloin saadaan emäs.
: 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, ; tunnettu siitä, että valmistetaan ll-[4-[2-(2- -· 35 hydroksietoksi)etyyli]-l-piperatsinyyli]dibentso[b,f]- [l,4]tiatsepiinin hemifumaraattisuola. 24 8 6 0 5 9
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan ll-[4-[2-(2-hydroksietoksi)etyyli]-l-piperatsinyyli]dibentso[b,f]- [1,4]tiatsepiinin hydrokloridisuola. 25 86059
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB8607684 | 1986-03-27 | ||
GB868607684A GB8607684D0 (en) | 1986-03-27 | 1986-03-27 | Thiazepine compounds |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI871137A0 FI871137A0 (fi) | 1987-03-16 |
FI871137A FI871137A (fi) | 1987-09-28 |
FI86059B FI86059B (fi) | 1992-03-31 |
FI86059C true FI86059C (fi) | 1992-07-10 |
Family
ID=10595359
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI871137A FI86059C (fi) | 1986-03-27 | 1987-03-16 | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt antidopaminergiskt aktivt dibensotiazepin. |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4879288A (fi) |
EP (1) | EP0240228B1 (fi) |
JP (1) | JPH064606B2 (fi) |
KR (1) | KR900001868B1 (fi) |
AR (1) | AR242198A1 (fi) |
AT (1) | ATE58132T1 (fi) |
AU (1) | AU593336B2 (fi) |
BG (1) | BG61365B2 (fi) |
CA (1) | CA1288428C (fi) |
CY (2) | CY1706A (fi) |
DD (1) | DD259403A5 (fi) |
DE (3) | DE10075016I2 (fi) |
DK (1) | DK174618B1 (fi) |
ES (1) | ES2019379T4 (fi) |
FI (1) | FI86059C (fi) |
GB (2) | GB8607684D0 (fi) |
GR (1) | GR3001061T3 (fi) |
HK (1) | HK85393A (fi) |
HU (1) | HU201062B (fi) |
IE (1) | IE59864B1 (fi) |
IL (1) | IL81923A (fi) |
LU (1) | LU90593I2 (fi) |
MW (1) | MW2087A1 (fi) |
NL (1) | NL980022I2 (fi) |
NO (2) | NO168771C (fi) |
NZ (1) | NZ219788A (fi) |
PH (1) | PH26516A (fi) |
PT (1) | PT84569B (fi) |
ZA (1) | ZA871940B (fi) |
ZM (1) | ZM2987A1 (fi) |
ZW (1) | ZW5787A1 (fi) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8705574D0 (en) * | 1987-03-10 | 1987-04-15 | Ici Plc | Preparation of thiazepine compound |
DE3827447A1 (de) * | 1988-08-12 | 1990-04-26 | Basf Ag | Polyazofarbstoffe und deren zwischenprodukte |
US5312819A (en) * | 1990-08-20 | 1994-05-17 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising clozapine and a radical scavenger |
GB9109557D0 (en) * | 1991-05-02 | 1991-06-26 | Wellcome Found | Chemical compounds |
US5240927A (en) * | 1992-05-19 | 1993-08-31 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents |
CA2250042A1 (en) * | 1996-03-25 | 1997-10-02 | Eli Lilly And Company | Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain |
US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
GB9611328D0 (en) * | 1996-05-31 | 1996-08-07 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB9716161D0 (en) * | 1997-08-01 | 1997-10-08 | Zeneca Ltd | Process |
GB9922271D0 (en) * | 1999-09-21 | 1999-11-17 | Zeneca Ltd | Formulation |
SE0003126D0 (sv) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
DE60125062T2 (de) * | 2000-12-20 | 2007-05-31 | Astrazeneca Ab | Quetiapin zur Behandlung der Dyskinesie in nicht-psychotischen Patienten |
US7304047B2 (en) | 2001-02-06 | 2007-12-04 | Astrazeneca Ab | Method of treating substance abuse with quetiapine |
EP1795199A3 (en) * | 2001-02-06 | 2007-07-25 | AstraZeneca AB | Quetiapine for the treatment of substance dependence or substance abuse |
US20040023951A1 (en) * | 2001-06-18 | 2004-02-05 | Bymaster Franklin Porter | Combination therapy for treatment of psychoses |
SE0102855D0 (sv) * | 2001-08-27 | 2001-08-27 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
EP1458888B1 (en) * | 2001-12-10 | 2011-03-30 | Novartis AG | Methods of treating psychosis and schizophrenia based on polymorphisms in the cntf gene |
EP2316468A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
AU2003235435A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of quetiapine hemifumarate |
KR100707050B1 (ko) | 2002-11-28 | 2007-04-13 | 에스케이 주식회사 | 10H-디벤조[b,f][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법 |
US20040224916A1 (en) | 2003-01-14 | 2004-11-11 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
US7071331B2 (en) * | 2003-02-22 | 2006-07-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
WO2004078735A1 (en) * | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Hetero Drugs Limited | Novel polymorphs of quetiapine fumarate |
US7053115B2 (en) * | 2003-04-07 | 2006-05-30 | Hetero Drugs Limited | Crystalline form of dorzolamide hydrochloride |
BRPI0410271A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-05-16 | Pfizer Prod Inc | combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas |
US20060229292A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-10-12 | Astrazeneca Ab | Method of treating childhood disorders |
US20060217367A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-09-28 | Astrazeneca Ab | Method of treating anxiety disorders |
US20060217365A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-09-28 | Astrazeneca Ab | Method of treating mood disorders |
US20090093460A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-09 | Astrazeneca Ab | Compositions |
US20060252743A1 (en) * | 2005-01-07 | 2006-11-09 | Astrazeneca Ab | Method of treating sleep disorders |
US20090093461A1 (en) * | 2003-07-02 | 2009-04-09 | Astrazeneca Ab | Methods of Treating Anxiety and Mood Disorders |
KR20060082037A (ko) * | 2003-07-02 | 2006-07-14 | 아스트라제네카 아베 | 퀘티아핀의 대사산물 |
US20070117789A1 (en) * | 2005-11-18 | 2007-05-24 | Astrazeneca Ab | Method of treatment |
US20060217366A1 (en) * | 2003-07-02 | 2006-09-28 | Astrazeneca Ab | Method of treating schizophrenia and other disorders |
ES2223294B2 (es) * | 2003-08-08 | 2005-10-01 | Vita Cientifica, S.L. | Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo. |
US20050080072A1 (en) * | 2003-09-01 | 2005-04-14 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of a thiazepine derivative |
JP2007505865A (ja) | 2003-09-23 | 2007-03-15 | フェルミオン オサケ ユキチュア | クエチアピンの製造 |
US20050158383A1 (en) * | 2003-10-21 | 2005-07-21 | Garth Boehm | Quetiapine formulations |
GB0326148D0 (en) | 2003-11-10 | 2003-12-17 | Lilly Co Eli | Morpholine derivatives |
DE602004020263D1 (de) * | 2003-12-22 | 2009-05-07 | Acadia Pharm Inc | Amino-substituierte diaryläa,dücyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen |
US20050171088A1 (en) * | 2004-01-30 | 2005-08-04 | Astrazeneca Ab | Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic |
US20050233010A1 (en) * | 2004-04-19 | 2005-10-20 | Satow Philip M | Lithium combinations, and uses related thereto |
BRPI0510942A (pt) * | 2004-05-11 | 2007-07-17 | Pfizer Prod Inc | combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b |
MY147767A (en) * | 2004-06-16 | 2013-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
TW200612905A (en) * | 2004-06-16 | 2006-05-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders |
KR101038389B1 (ko) * | 2004-06-23 | 2011-06-01 | 에스케이바이오팜 주식회사 | 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[b,f][1,4]티아제핀의 제조방법 |
TW200616608A (en) * | 2004-07-09 | 2006-06-01 | Forest Laboratories | Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients |
MX2007002309A (es) * | 2004-08-24 | 2007-10-08 | Johnson & Johnson | Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos. |
WO2006027789A1 (en) * | 2004-09-08 | 2006-03-16 | Jubilant Organosys Limited | PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF |
US20060063927A1 (en) * | 2004-09-22 | 2006-03-23 | Olga Etlin | Processes for preparing quetiapine and salts thereof |
WO2006035293A1 (en) * | 2004-09-27 | 2006-04-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate |
WO2006056772A2 (en) * | 2004-11-23 | 2006-06-01 | Pliva Hrvatska D.O.O. | Salts of quetiapine |
EP1838325A1 (en) * | 2005-01-07 | 2007-10-03 | AstraZeneca AB | NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f][1,4]THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
EP1841751A1 (en) * | 2005-01-24 | 2007-10-10 | IPCA Laboratories Limited | INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE |
EP1846382A2 (en) * | 2005-01-26 | 2007-10-24 | Elan Pharma International Limited | Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent |
ES2234447B1 (es) | 2005-03-07 | 2006-03-01 | Union Quimico-Farmaceutica S.A. | Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina. |
WO2006101745A2 (en) * | 2005-03-18 | 2006-09-28 | Abbott Laboratories | Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions |
US7488821B2 (en) * | 2005-04-04 | 2009-02-10 | Divi's Laboratories Limited | Polymorph of Quetiapine fumarate and a process for its preparation |
WO2006113425A1 (en) | 2005-04-14 | 2006-10-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing quetiapine fumarate |
WO2006117700A2 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-09 | Medichem, S.A. | Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate |
EP1879569A2 (en) * | 2005-04-22 | 2008-01-23 | Wyeth | Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders |
JP2008545650A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-12-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | スルファミド誘導体の製造方法 |
US20070072840A1 (en) * | 2005-05-30 | 2007-03-29 | Pandya Bhargav | Polymorphic forms of quetiapine |
TWI375560B (en) * | 2005-06-13 | 2012-11-01 | Gilead Sciences Inc | Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same |
TWI471145B (zh) | 2005-06-13 | 2015-02-01 | Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc | 單一式藥學劑量型 |
WO2007004234A1 (en) * | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Usv Limited | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE |
GB0516603D0 (en) * | 2005-08-12 | 2005-09-21 | Sandoz Ag | Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists |
EP1928849A1 (en) | 2005-09-30 | 2008-06-11 | Fermion Oy | New crystallization process of quetiapine hemifumarate |
EP1956906A4 (en) | 2005-11-09 | 2009-12-30 | Combinatorx Inc | METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES |
WO2009151392A1 (en) * | 2008-06-14 | 2009-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [1,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders |
US8389510B2 (en) * | 2005-11-18 | 2013-03-05 | Astrazeneca Ab | Crystalline forms |
WO2008079838A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-03 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
TW200735878A (en) * | 2005-11-18 | 2007-10-01 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical compositions |
WO2009151393A1 (en) * | 2008-06-14 | 2009-12-17 | Astrazeneca Ab | Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [l,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders |
US8937096B2 (en) | 2005-12-19 | 2015-01-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder |
US8716231B2 (en) | 2005-12-19 | 2014-05-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain |
US20070155824A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis |
US8691867B2 (en) * | 2005-12-19 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction |
US20070155827A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression |
US8492431B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-23 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity |
US20070155823A1 (en) * | 2005-12-19 | 2007-07-05 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
US8497298B2 (en) * | 2005-12-19 | 2013-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels |
US20100178333A1 (en) * | 2006-01-25 | 2010-07-15 | Astron Research Limited | Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer |
US20070191451A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents |
US20070191450A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder |
US20070191474A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine |
US20070191460A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-16 | Smith-Swintosky Virginia L | Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis |
WO2007102074A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Cadila Healthcare Limited | Salts of quetiapine |
TW200812573A (en) * | 2006-05-19 | 2008-03-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders |
WO2007144874A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. | Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication |
US20080004260A1 (en) * | 2006-06-29 | 2008-01-03 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions |
CZ300451B6 (cs) * | 2006-07-03 | 2009-05-20 | Farmak, A. S. | Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení |
WO2008047340A1 (en) * | 2006-10-19 | 2008-04-24 | Mor Research Applications Ltd. | Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders |
WO2008066620A2 (en) * | 2006-10-20 | 2008-06-05 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Dibenzothiazepine derivatives |
WO2008052354A1 (en) * | 2006-11-03 | 2008-05-08 | University Of Saskatchewan | Method of treating demyelination diseases |
JP2010510314A (ja) | 2006-11-22 | 2010-04-02 | シーサイド セラピューティクス,エルエルシー | 精神遅滞、ダウン症候群、脆弱x症候群および自閉症の治療方法 |
US20100016283A1 (en) * | 2006-12-20 | 2010-01-21 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof - 150 |
WO2008110337A2 (en) | 2007-03-09 | 2008-09-18 | Synthon B.V. | Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate |
CN100569761C (zh) * | 2007-04-18 | 2009-12-16 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法 |
US8101597B2 (en) * | 2007-05-07 | 2012-01-24 | Actavis Group Ptc Ehf | Quetiapine salts and their polymorphs |
US20080287418A1 (en) | 2007-05-16 | 2008-11-20 | Astrazeneca Ab | Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture |
HU230144B1 (hu) * | 2007-06-12 | 2015-09-28 | Richter Gedeon Nyrt. | Eljárás quetiapin előállítására |
US20090082334A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-03-26 | Protia, Llc | Deuterium-enriched quetiapine |
US20090220593A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-09-03 | Gulati Inder | Extended release dosage forms of quetiapine |
CA2711395A1 (en) * | 2008-01-31 | 2009-08-06 | Fermion Oy | A process for the preparation of quetiapine |
WO2009104080A2 (en) | 2008-02-20 | 2009-08-27 | Targia Pharmaceuticals | Cns pharmaceutical compositions and methods of use |
US20090247617A1 (en) * | 2008-03-26 | 2009-10-01 | Abdel-Magid Ahmed F | Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates |
US20090264408A1 (en) * | 2008-04-17 | 2009-10-22 | Gulati Inder | Extended release dosage forms of quetiapine |
WO2009128058A1 (en) | 2008-04-18 | 2009-10-22 | UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al | Psycho-pharmaceuticals |
CA2728675A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
MX2011000090A (es) | 2008-06-23 | 2011-03-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida. |
JP2011526881A (ja) * | 2008-06-25 | 2011-10-20 | ファイザー・インク | ジアリール化合物およびそれらの使用 |
JP2011526622A (ja) * | 2008-07-01 | 2011-10-13 | ルピン・リミテッド | クエチアピンを含む徐放性医薬組成物 |
US8815939B2 (en) * | 2008-07-22 | 2014-08-26 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituted sulfamide derivatives |
NZ588311A (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-31 | Handa Pharmaceuticals Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation to treat psychiatric conditions |
SI2262486T1 (sl) * | 2008-08-01 | 2013-04-30 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Sestavek kvetiapina |
EP2153834A3 (en) | 2008-08-07 | 2010-02-24 | Farmaprojects, S.A. | Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts |
DE102008046650A1 (de) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg | Quetiapin enthaltende Retardtablette |
JP2012502915A (ja) | 2008-09-15 | 2012-02-02 | バイオビスタ インコーポレイテッド | てんかんを治療する組成物及び方法 |
US20110280938A1 (en) * | 2009-01-05 | 2011-11-17 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof |
WO2010089259A2 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Woerwag R&D Gmbh | Sustained release composition containing quetiapine |
JP2012519683A (ja) | 2009-03-04 | 2012-08-30 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | フマル酸クエチアピンの調製方法 |
EP2233130A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Genepharm (Europe) Trading Limited | A sustained release oral composition of an antipsychotic agent |
US20100298397A1 (en) * | 2009-05-19 | 2010-11-25 | Singh Nikhilesh N | Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron |
US8252801B1 (en) | 2009-06-03 | 2012-08-28 | Abbott Laboratories | Treatment of schizophrenia and related disorders |
US8715699B2 (en) | 2009-12-31 | 2014-05-06 | Kempharm, Inc. | Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same |
LT2544536T (lt) | 2010-03-11 | 2019-02-25 | Kempharm, Inc. | Kvetiapino riebalų rūgšties konjugatai, jų gamybos būdas ir panaudojimas |
HUE041981T2 (hu) | 2010-08-23 | 2019-06-28 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Eljárások antipszichotikum által kiváltott súlygyarapodás kezelésére |
TR201008261A1 (tr) | 2010-10-08 | 2012-04-24 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları |
US8741888B2 (en) | 2010-11-09 | 2014-06-03 | Carl A. Forest | Sleep aid composition and method |
MX346185B (es) | 2010-11-15 | 2017-03-10 | Agenebio Inc | Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo. |
TR201104977A1 (tr) | 2011-05-23 | 2012-12-21 | Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ | Kontrollü salım gerçekleştiren kaplamaya sahip ketiapin formülasyonu. |
WO2013074048A2 (en) | 2011-08-08 | 2013-05-23 | Mahmut Bilgic | Tablet forms comprising quetiapine fumarate |
CN102391208A (zh) * | 2011-10-25 | 2012-03-28 | 湖南洞庭药业股份有限公司 | 富马酸喹硫平的新晶形i及其制备方法 |
WO2013095312A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Mahmut Bilgic | Formulations comprising quetiapine fumarate |
WO2013100879A1 (en) | 2011-12-27 | 2013-07-04 | Mahmut Bilgic | Pharmaceutical compositions comprising quetiapine |
WO2013130422A1 (en) | 2012-02-27 | 2013-09-06 | Biovista, Inc. | Compositions and methods for treating mitochondrial diseases |
EP2919788A4 (en) | 2012-11-14 | 2016-05-25 | Univ Johns Hopkins | METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA |
EP2848244A1 (en) | 2013-09-16 | 2015-03-18 | Yildiz Özsoy Erginer | Extended release tablet formulations of quetiapine |
US10329301B2 (en) | 2013-12-20 | 2019-06-25 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
CN104016945B (zh) * | 2014-05-27 | 2016-06-29 | 渭南畅通药化科技有限公司 | 一种半富马酸喹硫平的制备方法 |
US10815242B2 (en) | 2015-06-19 | 2020-10-27 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2019246300A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
WO2020025579A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Medichem, S.A. | Solid dosage form of quetiapine fumarate |
EP4213817A1 (en) | 2020-09-21 | 2023-07-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Multi-particulate pharmaceutical composition of quetiapine |
CN113698363A (zh) * | 2021-09-15 | 2021-11-26 | 苏州敬业医药化工有限公司 | 一种11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐的纯化方法 |
US20240132513A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-04-25 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3389139A (en) * | 1963-06-14 | 1968-06-18 | Wander Ag Dr A | 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines |
FR111F (fi) * | 1964-03-27 | |||
FR90378E (fi) * | 1965-03-26 | 1968-02-14 | ||
US3539573A (en) * | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
US3928356A (en) * | 1967-10-06 | 1975-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co | 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof |
CH539044A (de) * | 1967-10-06 | 1973-08-31 | Gnii Orch Poluproduktov I Kras | Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze von 1,3-Bis-(aminomethyl)-imidazolidonen |
GB1262509A (en) * | 1969-06-20 | 1972-02-02 | Science Union & Cie | New tricyclic derivatives and process for their preparation |
CA918659A (en) * | 1969-07-31 | 1973-01-09 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries | 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines |
BE787249A (fr) * | 1971-08-05 | 1973-02-05 | Squibb & Sons Inc | Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation |
BE792426A (fr) * | 1971-12-09 | 1973-06-07 | Wander Ag Dr A | Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments |
US3962248A (en) * | 1972-04-04 | 1976-06-08 | Sandoz, Inc. | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines |
CH569731A5 (fi) * | 1972-04-04 | 1975-11-28 | Wander Ag Dr A | |
CH624682A5 (fi) * | 1976-11-10 | 1981-08-14 | Sandoz Ag | |
US4097597A (en) * | 1977-02-23 | 1978-06-27 | Abbott Laboratories | Dibenzo b,e! 1,4!diazepines |
US4096261A (en) * | 1977-02-23 | 1978-06-20 | Abbott Laboratories | Dibenzodiazepines |
-
1986
- 1986-03-27 GB GB868607684A patent/GB8607684D0/en active Pending
-
1987
- 1987-03-16 FI FI871137A patent/FI86059C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-03-16 PH PH35028A patent/PH26516A/en unknown
- 1987-03-16 IE IE70087A patent/IE59864B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-03-17 DD DD87300862A patent/DD259403A5/de unknown
- 1987-03-17 ZA ZA871940A patent/ZA871940B/xx unknown
- 1987-03-18 IL IL81923A patent/IL81923A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-03-19 MW MW20/87A patent/MW2087A1/xx unknown
- 1987-03-20 US US07/028,473 patent/US4879288A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-20 AU AU70459/87A patent/AU593336B2/en not_active Expired
- 1987-03-24 DE DE2000175016 patent/DE10075016I2/de active Active
- 1987-03-24 ZW ZW57/87A patent/ZW5787A1/xx unknown
- 1987-03-24 DE DE8787302539T patent/DE3765969D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 EP EP87302539A patent/EP0240228B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 GB GB878706949A patent/GB8706949D0/en active Pending
- 1987-03-24 DE DE2000175017 patent/DE10075017I1/de active Pending
- 1987-03-24 ZM ZM29/87A patent/ZM2987A1/xx unknown
- 1987-03-24 ES ES87302539.9T patent/ES2019379T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-24 AT AT87302539T patent/ATE58132T1/de active
- 1987-03-26 PT PT84569A patent/PT84569B/pt unknown
- 1987-03-26 NO NO871267A patent/NO168771C/no not_active IP Right Cessation
- 1987-03-26 NZ NZ219788A patent/NZ219788A/xx unknown
- 1987-03-27 HU HU871342A patent/HU201062B/hu unknown
- 1987-03-27 AR AR87307138A patent/AR242198A1/es active
- 1987-03-27 JP JP62071962A patent/JPH064606B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-27 DK DK198701585A patent/DK174618B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 KR KR1019870002852A patent/KR900001868B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1987-03-27 CA CA000533171A patent/CA1288428C/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-11-08 GR GR90400276T patent/GR3001061T3/el unknown
-
1993
- 1993-08-19 HK HK853/93A patent/HK85393A/xx not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-01-14 CY CY170694A patent/CY1706A/xx unknown
- 1994-01-24 BG BG98406A patent/BG61365B2/bg unknown
-
1998
- 1998-07-27 NL NL980022C patent/NL980022I2/nl unknown
- 1998-10-30 CY CY1998045C patent/CY98045I2/el unknown
-
2000
- 2000-06-07 LU LU90593C patent/LU90593I2/fr unknown
-
2001
- 2001-06-07 NO NO2001009C patent/NO2001009I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86059C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av ett nytt antidopaminergiskt aktivt dibensotiazepin. | |
FI93104B (fi) | Analogiamenetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen imidatsolyylialkyylipiperatsiini- ja -diatsepiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
SK279292B6 (sk) | Benzimidazolové deriváty 5-ht1a a 5-ht2 antagonist | |
IE52788B1 (en) | Phenoxyalkyl-1,2,4-triazol-3-one antidepressants | |
WO2008144483A2 (en) | Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors | |
NO174421B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin | |
US3519647A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepines | |
US4952692A (en) | Benzazepine derivatives | |
SU1588280A3 (ru) | Способ получени производных пиррола или их фармацевтически приемлемых солей | |
US4460587A (en) | 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines | |
EP1100803B1 (en) | Pyrrolo [2,1-b] [1,3]benzothiazepines with atypical antipsychotic activity | |
US4028356A (en) | Triazinobenzodiazepines | |
US4678788A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof | |
US3455902A (en) | Novel 1,5-benzothiazepin-4(5h)-ones | |
CA2415475C (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
US4459232A (en) | Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines | |
US4460508A (en) | 5-Diazacycloalkylimidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines | |
AU2001284391A1 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
HU225327B1 (en) | Pyrrolo[2,1-b][1,3]benzothiazepines and their use for the preparation of medicaments with antipsychotic activity | |
HU195649B (en) | Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ZENECA INC. |
|
SPCG | Supplementary protection certificate granted |
Spc suppl protection certif: L171 Extension date: 20120315 |
|
FG | Patent granted |
Owner name: ZENECA INC. |
|
MA | Patent expired |