DD259403A5 - Verfahren zur herstellung einer dihenzothiozepinverbindung - Google Patents

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Abstract

Erfindungsgemaess wird die Verbindung der Formel hergestellt und deren pharmazeutisch annehmbare Salze durcha) Umsetzen eines Iminochlorids der Fomel IV (siehe Formelblatt) mit 1-(2-Hydroxytethoxy)ethylpiperazin undb)Umsetzen eines Thioethers der Formel VII (siehe Formelblatt) mit einem Piperazin der Formel V (siehe Formelblatt) und wenn die Verbindung der Formel II (siehe Formelblatt) als eine Base erhalten wird und ein Salz erwuenscht ist, anschliessendes Umsetzen der Verbindung der Formel II in Form einer Base mit einer Saeure, um zum Salz zu gelangen und wenn die Verbindung der Formel II als ein Salz erhalten wird und eine Base erwuenscht ist, Neutralisieren der Verbindung der Formel II in Form eines Salzes, um zur Base zu gelangen. Formel (I)

Description

der Verbindung der Formel Il in Form einer Base mit einer Säure, um zum Salz zu gelangen und wenn die Verbindung der Formel Il als ein Salz erhalten wird und eine Base erwünscht ist, Neutralisieren der Verbindung der Formel Il in Form eines Salzes, um zur Base zu gejangen.
Die Verbindung der Formel Il kann nach einer Reihe von Verfahren hergestellt werden, einschließlich der Behandlung eines Lactams der Formel III (Formel siehe Formelblatt), das nach literaturbekannten Methoden hergestellt werden kann, wie beispielsweise von J. Schmutz et al. in Helv.Chim.Acta,48!· 336(1965) beschrieben, mit Phosphoroxychlorid (POCI3), um zum Iminchlorid der Formel IV (Formel IV siehe Formelblatt) zu gelangen.
Das Iminchlorid der Formel IV kann auch mit anderen Mitteln wie Thionylchlorid oder Phosphorpentachlorid hergestellt werde \ Das Iminochlorid wird dann mit 1 -Hydroxyethoxyethylpiperazin der Formel V (Formel siehe Formelblatt) umgesetzt, wobei man die Verbindung der Formel Il erhält.
Alternativ dazu kann man das Lactam der Formel Hl in ein Thiolactam der Formel Vl (Formel siehe Formelblatt) umwandeln, indem man beispielsweise das Lactam der Formellll mit einer Polyschwefelverbindung wie Phosphorpentasulfid oder 2,4-bis(4-Methoxyphenyl)-1,3-dithia-2,4-diphosphetan-2,4-disulfid (Lawesson's Reagenz) umsetzt.
Das Lactam der Formel Vl kann dann in einen Thioether der Formel VII (Formel siehe Formelblatt) umgewandelt werden, wobei R1 so ausgewählt wird, daß S-R1 eine Abgangsgruppe ist. Beispielsweise kann R1 Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sein, beispielsweise Methyl. Die Umwandlung erfolgt durch Alkylierung mit einem Alkyliodid, zum Beispiel Methyliodid. DasPiperazin der Formel V wird dann mit dem Thioether der Formel VII umgesetzt, wobei man die Verbindung der Formel Il erhält.
Ein bevorzugter Weg zur Herstellung der Verbindung der Formel Il ist folgender. Eine Verbindung der Formel XII (Formel siehe ' Formelblatt) wird mit einer Verbindung der Formel XIII (Formel siehe Formelblatt) umgesetzt, worin Z ein Atom oder eine Gruppe ist, die als Anion entfernbar ist. Wenn man dann die Verbindung der Formel Il als eine Base erhalten hat, und ein Salz erforderlich ist, wird die als Base erhaltene Verbindung der Formel Il mit einer Säure umgesetzt, um zu einem Salz zu gelangen. Wenn die Verbindung der Formel Il als ein Salz erhalten worden ist und eine Base erforderlich ist, wird die in Form eines Salzes erhaltene Verbindung der Formel Il neutralisiert, um zu einer Base zu gelangen.
Eine Verbindung der Formel XIII wird vorteilhaft eingesetzt, worin Z eine Mesyloxy- oderTosyloxygruppe ist, vorzugsweise ist Z jedoch ein Halogenatom. Am bevorzugtesten ist Z ein Chloratom.
Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise eines polaren organischen Lösungsmittels, insbesondere eines Alkohols, speziell eines Alkanols mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol, Ethanol, Propanol, Butanol, Pentanol, Hexanol und deren Isomeren, insbesondere n-Propanol. Zu anderen üblichen Lösungsmitteln gehören aprotische Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Gewünschtenfalls kann ein entsprechendes Gemisch von polaren organischen und aprotischen Lösungsmitteln verwendet werden.
Falls gewüpscht, kann die Verbindung der Formel XII in Form eines Salzes eingesetzt werden, wo jedoch ein solches Salz verwendet wird, ist es zu neutralisieren, um die entsprechende freie Base vor der Reaktion mit der Verbindung der Formel XIlI zu liefern, zum Beispiel durch in-situ-Neutralisation. Eine solche- Neutralisation wird vorteilhaft in Anwesenheit einer basischen Substanz durchgeführt, vorzugsweise in Anwesenheit eines Alkalimetallcarbonates oder eines Erdalkalimetallcarbonates, insbesondere Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Zusätzlich kann ein Alkalimetallhalogenid, vorteilhaft in einer katalytischen Menge, dem Reaktionsgemisch hinzugegeben werden. Natriumiodid ist ein bevorzugtes Alkalimetallhalogenid. Die Wirkung dieser Zugabe besteht darin, Z in der Formel XIII in ein Halogen umzuwandeln, vorzugsweise Iod, wodurch die Reaktion der Verbindung der Formel XII mit der Verbindung der Formel XIII beschleunigt werden kann.
Die Reaktion erfolgt üblicherweise bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflußtemper.atur. Die Reaktion wird vorteilhaft über einen längeren Zeitraum durchgeführt, vorzugsweise 15 bis 30 Stunden, insbesondere etwa 24 Stunden.
Die Salze der Verbindung der Formel II, die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden, sind vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Salze; es können aber auch andere Salze hergestellt werden. Solche andere Salze können zum Beispiel bei der Herstellung der Verbindung der Formel Il und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen Anwendung finden.
Geeignete Salze können aus jenen pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgewähltwerden,dieausdem Stand der Technik bekannt sind. Diese Salze kann man beispielsweise dadurch erhalten, indem man Verbindungen der Formel Il mit einer geeigneten Säure umsetzt, zum Beispiel mit Salzsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure und Schwefelsäure. Ein bevorzugtes Salz ist das Hemi-Fumaratsalz.
Die Verbindung der Formel XII wird vorzugsweise durch Reaktion eines 11 -substituiert-Dibenzo [b,f] [1,4] thiazepins der Formel XIV (Formel siehe Formelblätter), worin der Substituent Y ein Atom darstellt (oder eine als Anion entfernbare Gruppe), mit Piperazin hergestellt. Es kann beispielsweise eine Verbindung der Formel XIV eingesetzt werden, in der Y eine Alkoxy-, Alkyithio- oder Sulfonatgruppe darstellt. Somit kann Y zum Beispiel darstellen; Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, oder Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylthio oder Ethylthio, oder Y kann eine Tosyloxygruppe sein. Vorzugsweise ist Y ein Halogenatom, zum Beispiel Brom, insbesondere jedoch Chlor. Die Reaktion wird vorteilhaft bei Umgebungstemperatur oder bei erhöhterTemperatur durchgeführt, vorzugsweise bei einerTemperaturzwischen Umgebungstemperatur und Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, insbesondere bei Rückflußtemperatur. Die Reaktion wird vorteilhaft in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels durchgeführt, vorzugsweise eines aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittels, wie beispielsweise XylenoderToluen. Die Reaktion läuft üblicherweise über 2 bis 15 Stunden, vorzugsweise 3 bis 10 Stunden, insbesondere etwa 5 Stunden.
Die Verbindungen der Formel XIV können zum Beispiel nach Verfahren hergestellt werden, analog zu denen des Standes der Technik, oder — falls Y ein Halogenatom ist — vorzugsweise durch Umsetzen von Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11(10-H)on der Formel XV (Formel siehe Formelblatt) mit einem Halogenierungsmittel, vorzugsweise einem Phosphorpentahalogenid oder -oxyhalogenid (POHaI3). Das oben genannte Halogenid wird zum Beispiel unter Chlor oder Brom ausgewählt, vorzugsweise ist es Chlor. Falls gewünscht wird, eine Verbindung der Formel XIV herzustellen, in der Y ein Chloratom ist, ist Phosphoroxychlorid (POCI3) ein bevorzugtes Halogenierungsmittel. Wo es gewünscht ist, eine Verbindung der Formel XIV herzustellen, in der Y ein Bromatom ist, ist Phosphorpentabromid ein bevorzugtes Halogenierungsmittel. Die Reaktion kann vorteilhaft in Anwesenheit eines N,N-disubstituierten Anilins erfolgen, vorzugsweise eines N,N-Di(1-6 C-alkyl) substituierten Anilins, insbesondere eines N,N-Dimethylanilins. Die Reakion wird vorteilhaft bei erhöhter Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemisches, üblicherweise bei 3 bis 15 Stunden, vorzugsweise 4 bis 10 Stunden, insbesondere 6 Stunden.
Die Verbindung der Formel XV kann zum Beispiel nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise gemäß des Verfahrens von J. Schmutze et al., HeIv. Chim.Acta,48, 336(1965}. Vorzugsweise wird die Verbindung der Formel XV durch Cyclisierung einer aus den Verbindungen der Formeln XVI, XVII und XVIII (Formeln siehe Formelblatt) ausgewählten Verbindung hergestellt, worin Ph Phenyl ist und GR10 sowie OR11 ein Atom oder eine als ein Anion entfernbare Gruppe darstellen. Dabei entsteht eine Verbindung der Formel XV. Die Cyclisierung erfolgt vorteilhaft unter sauren Bedingungen, vorzugsweise in Anwesenheit einer Säure des Schwefels oder des Phosphors, zum Beispiel konzentrierte Schwefelsäure oder insbesondere Polyphoshorsäure. Die Reaktion wird vorteilhaft bei erhöhterTemperatur durchgeführt, vorzugsweise bei einer Temperatur von 60 bis 120°C, insbesondere zwischen 95 und 105°Cr vorteilhaft über etwa 4 bis 8 Stunden, vorzugsweise etwa 6 Std. In den Verbindungen der Formel XVII und XVIII können R10 und R11 beispielsweise Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl darstellen. R10 ist vorzugsweise Methyl oder Ethyl und R11 vorzugsweise Methyl, Ehtyl oder Phenyl, am bevorzugtesten jedoch Phenyl.
Die Verbindung der Formel XVIII kann beispielsweise durch Reaktion von 2-Aminodiphenylsulfid mit Phenylchlorformiat hergestellt werden.
Die neue erfindungsgemäße Verbindung ist ein Sedativum für das zentrale Nervensystem und kann als Tranquillizer zur Linderung hyperaktiver Zustände eingesetzt werden, zum Beispiel bei Mäusen, Katzen, Ratten, Hunden und anderen Säugetierarten, und darüber hinaus für die Behandlung von psychotischen Zuständen beim Menschen in gleicher Weise wie Chorpromazin. Zu diesem Zweck kann eine Verbindung der Formel Il oder ein nichttoxisches physiologisch annehmbares säureadditionssalz davon oral oder parenteral in üblicher Dosierungsform wie z. B. als Tablette, Pille, Kapsel, injizierbare Flüssigkeit oder ähnliches verabreicht werden. Die Dosierung in mg/kg Körpermasse einer erfindungsgemäßen Verbindung bei Säugetieren hängt von der Größe des Säugers und besonders vom Masseverhältnis Gehirn/Körper ab. Im al !gemeinen wird eine höhere mg/kg Dosierung für ein kleines Tier wie ein Hund den gleichen Effekt haben wie eine geringere mg/kg Dosierung bei einem erwachsenen Menschen.
Eine minimal wirksame Dosis für eine Verbindung der Formel Il liegt bei wenigstens etwa 1,0mg/kg Körpermasse pro Tag für Säugetiere mit einer maximalen Dosierung für ein kleines Säugetier, wie es ein Hund ist, von etwa 200 mg/kg pro Tag. Für Menschen wird eine Dosierung von etwa 1,0 bis 40 mg/kg pro Tag wirksam sein, beispielsweise etwa 50 bis 2 000 mg/Tag für eine durchschnittliche Person mit 50 kg Masse. Die Dosierung kann einmal täglich erfolgen oder mehrfach, beispielsweise 2 bis 4 Gaben täglich. Das ist von der Aktivitätsdauer und dem maximalen Aktivitätsspiegel einer speziellen Verbindung abhängig. Die Dosierung kann in üblicher Weise zu einer oralen oder parenteralen Form formuliert werden, indem etwa 25 bis 500 mg pro Dosiseinheit eines üblichen Trägers, Excipienten, Bindemittels, Schutzmittels, Stabilisators, Geschmacksstoffes oder ähnliches hinzugegeben werden, wie es für die pharmazeutische Praxis gängig ist, beispielsweise wie es in der US-PS 3755340 beschrieben. Die erfindungsgemäße Verbindung kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden, die eine Verbindung der Formel Il enthalten (wie vorher bereits beschrieben) oder sie kann in oder zusammen mit einem oder mehreren bekannten Arzneimitteln verabreicht werden.
Ausführungsbeispiel
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert:
Beispiel 1
11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin (Formel II) Ein 2I Rundkolben mit Magnetrührstab und Rückflußkühler mit Stickstoffzuleitung wurde mit 115,0g (0,506 Mol) Dibenzo-[b,f]-[1,4]thiazepin-11-(10-H)on (hergestellt nach der von Schmutze et al. in Helv.Chim.Acta, 48: 336(1965) beschriebenen Methode) 700ml (7,5 Mol) Phosphoroxychlorid und 38,0g (0,313 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin beladen. Die graue Suspension wurde unter Benutzung eines Heizmantels am mäßigen Rückfluß gehalten. Nach 6stündigem Erhitzen ließ man die erhaltene bernsteinfarbene Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen (etwa 18-25°C) und analysierte sie durch Dnnnschichtchromatografie (TLC) unter Verwendung von Silicagelplatten und Entwickeln mit Ether-Hexan (1:1) und Nachweis mit ultraviolettem Licht. Die Analyse ergab daß gewünschte Iminochlorid, Rf = 0,70 und die Abwesenheit vom Ausgangslactam.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum unter Einsatz eines Rotationsverdampfers entfernt. Der braune sirupiöse Rückstand wurde in 1 500 ml Toluen gelöst, mit 500 ml Eis-Wässer-Gemisch behandelt und 30 Minuten gerührt. Die Toiuenschicht wurde abgetrennt, zweimal mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Filtrat im Vakuum mittels Rotationsverdampfer eingeengt, wobei das rohe Iminochlorid als hellgelber Feststoff anfiel: 115,15g (92,6% Ausbeute), Schmelzpunkt 106-1080C. 114,0g (0,464MoI) des obigen Iminochlorids und 1000ml Xylen wurden in einem 3I Dreihalskolben, ausgerüstet mit mechanischem Rüher, Rückflußkühler mit Stickstoffeinlaß und Heizmantel, gegeben. Die erhaltene gelbe Lösung wurde mit 161,7g (0,928 Mol) 1-(2-Hydroxyethoxy)ethylpiperazin behandelt und mit 200 ml Xylen gespült. Dieses Reaktionsgemisch wurde bei mäßigem Rückfluß 30 Stunden erhitzt, wobei sich während dieser Zeit ein braunes Öl abzusetzen begann. Das Reaktionsgemisch wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt. Die Dünnschichtchromatografie (TLC)-analyse (Silicagel; Methanol: Methylenchlorid = 1:9; ultraviolettes Licht und lodnachweis) zeigte einen vollständigen Verbrauch des Iminochlorids und das Vorhandensein des gewünschten Produktes mit Rf = 0,5 (annähernd).
Das Gemisch wurde mit 700ml 1 N Natriumhydroxyd und 700 ml Diethylether behandelt. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase einmal mit 500 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 400 ml 1 N Salzsäure behandelt. Der saure Extrakt wurde portionsweise mit festem Natriumcarbonat behandelt, wobei ein braunes Öl anfiel, das viermal mit 400 ml Methylenchlorid extrahiert wurde. Die Methylenchloridextrakte wurden vereinigt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Trockemittel wurde durch Filtration entfernt und die Filtrate im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingeengt. Man erhielt das Rohprodukt als viskoses, bernsteinfarbenes Öl (194,5g), das durch Schneller!romatografie wie folgt gereinigt wurde:
Das Rohprodukt, in einem Minimum Methylenchlorid, wurde auf eine 3,5 χ 20 Zoll-Säule Silicagel, gepackt in Methylenchlorid, gegeben. Die Säule wurde unter Stickstoffdruck mit 4I-Portionen Methylenchlorid eluiert, und es wurden 2%, 4% und 6% Methanol:Methylenchlorid (2:98,4:96,6:94) bei 250ml Fraktionen gesammelt. Diese Fraktionen wurden überTLC (Bedingungen
unten genannt) beobachtet. Die Titelverbindung begann mit 4% Methanol :Methylenchlorid (4:96) zu eluieren. Die Vereinigung der reinen Fraktionen und eine Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum führte zu 138,7g der Titelverbindung (77,7% Ausbeute). Die TLC unter Verwendung von Silicagel, Methanol :Mehthylenchlorid (1:9) mit UV und lodnachweis zeigte eine einzelne Verbindung; Rf = 0,5.
Analyse
berechnetfürC21H25N3O2S: C 65,77; H 6,57; N 10,75
gefunden C 65,25; H 6,52; N 10,62
Beispiel 2
11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin-Hydrochloridsalz Eine Portion von 10,0g (26mMol) eines nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Produktes wurde in 40ml Ethanol gelöst, mit 30 ml einer gesättigten, ethanolischen Chlorwasserstoff lösung behandelt und bis zur Turbulenz gerührt (etwa 20 Minuten). Die heterogene Lösung wurde dann zu 500 ml Diethylether unter Rühren hinzugegeben. Das er-haltene weiße kristalline Salz wurde durch Filtration gesammelt, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum in einer Trockenpistole über rückfließendem Ethanol getrocknet. Man erhielt 10,7g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 218-219°C.
Analyse
berechnetfürC21H25N3O2S-2HCI: C55,25; H 5,96; N9,20
gefunden C 55,17; H 6,00; N 9,07
Beispiel 3
11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo[b,f]-[1,4]thiazepin-Maleat Eine Portion von 3,6g (9,38mMol) eines nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Produktes wurde in 25 ml Ethanol gelöst und mit 1,08g (9,38 mMol) Maleinsäure versetzt. Das Gemisch wurde unter Rühren solange erhitzt, bis sich eine Lösung einstellte. Dann ließ man auf Zimmertemperatur abkühlen. Die Zugabe von Diethylether führte zu einem Niederschlag, der durch Filtration gesammelt wurde, mit Diethylether gewaschen und im Vakuum in einer Trockenpistole über rückfließendem Ethanol getrocknet wurde. Man erhielt 4,2g der Titelverbindung, Schmelzpunkt 129-130'°C.
Analyse
BerechnetfürC2iH25N3O2S · C4H4O4: C60,10; H 5,85; N 8,41
gefunden C 60,08; H 5,85; N 8,36
Beispiel 4
11-(4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]dibenzo-[b,f][1>4]thiazepin-Hemifumarat Eine Portion von 2,1 g (5,47 mMol) eines nach dem Verfahren von Beispiel 1 hergestellten Produktes wurde in 20ml Ethanol gelöst und mit 0,67g (5,7mMol) Fumarsäure versetzt. Nach dem Erhitzen erhielt man eine Lösung einige Minuten nachdem das Salz zu kristallisieren begann. Nach einer Stunde bei Zimmertemperatur wurde der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum in einer Trockenpistole über rückfließendem Ethanol getrocknet. Man erhielt 2,4g derTitelverbindung, Schmelzpunkt 172-173°C,
Analyse
berechnetfürdzHzsNaOzS-O-öCiHiOi: C 62,57; H 6,16; N 9,51
gefunden C62,15; H 6,19; N 9,25
Beispiele 5 bis 8
Zur Verdeutlichung der antidopaminergischen Wirksamkeit einer Verbindung und/oder zur Vorhersage antipsychotischer Wirksamkeit bei Säugetieren wurde eine Anzahl von Tests durchgeführt. Für diese Tests wurde eine Verbindung der Formel Il in Form eines Salzes (beispielsweise wie im Beispiel 2 beschrieben) eingesetzt. Alle in den Tabellen angegebenen Dosismengen beziehen sich auf die freie Base.
Beispiel 5 Apomorphin-induziertes Klettern bei Mäusen
Dieser Test ist von Ther und Schramm (Arch. int. Pharmacodyn. 138: 302 [1962]; Peuch, Simon und Boissier, Eur. J. Pharm., 50: 291 [1978]) beschrieben worden. Mäuse, denen eine entsprechende Dosis Apomorphin (ein Dopaminagonist) verabreicht wurde, werden die Wände eines Käfigs oder an einer anderen geeigneten Einrichtung hinaufklettern und 20 bis 30 Minuten dort oben oder nahezu oben verbleiben. Unbehandelte Mäuse werden dagegen gelegentlich hinauf- und dann wieder hinunterklettern. Das übertriebene Klettern von Apomorphin-behandelten Mäusen kann durch eine vorherige Behandlung mit Dopaminblockern antagonisiert werden.
Der Antagonismus von Apomorphin-induziertem Klettern bei Mäusen ist daher ein Anzeichen für die potentielle Dopamin blockierende Wirksamkeit des Mittels. Da dopaminblockierende Mittel im typischen Fall antipsychotische Mittel sind, kann der Test als evident für eine potentielle antipsychotische Wirksamkeit des Mittels angesehen werden.
Es wurde der Träger selbst (Hydroxypropylmethylzellulose [HPMC] 0,5%Masse/Vol Polyoxyethylen [20] Sorbitanmonooleat [Tween80] 0,1% Masse/Vol und destilliertes Wasser) oder der Träger mit der Testverbindung der vorliegenden Erfindung oral zwanzig Mäusen in abgestuften Dosismengen verabreicht. Nach 30 Minuten wurde Apomorphin-HCI subkutan mit 1,25 mg/kg verabreicht, und die Mäuse wurden in Käfige gebracht mit 28 horizontalen Sprossen, auf denen die Mäuse hoch klettern konnten. Dreizehn Minuten später wurden sie für das Klettern eingestuft. Diese Klettereinstufung stellt einen Mittelwert der meisten und der wenigsten Sprossen dar, auf die die Maus während eines Zeitraumes von einer Minute von der 13. zur 14. Minutenach der Apomorphingabe geklettert war. Die Ergebnisse 24 Stunden nicht gefütterter Mäuse sind aus Tabelle 1 zu entnehmen. Die Verbindung der vorliegenden Erfindung antagonisierte das Klettern; ein Ergebnis, das auf die antipsychotische Wirksamkeit deutet.
Tabelle 1
getestete Verbindung Dosis mittlere
(mg/kg i.p.) Kletterzahl
Träger — 24
Formel Il (HCI-SaIz) 10 24
Formel Il (HCI-SaIz) 20 15
Formel Il (HCI-SaIz) 40 2
Formel Il (HCI-SaIz) 80 0
Beispiel 6 Antagonismus Amphetamin-induzierter Hyperaktivität bei Ratten
Dieser Test ist von Swerdlowund Koob (Pharmacol. Biochem. and Behav.,23: 303 [1985]) beschrieben worden. Ratten werden bei Verabreichung einer mittleren Dosis Amphetamin hyperaktiv. Diese Hyperaktivität kann einige Stunden andauern und auf verschiedene Weise gemessen werden, zum Beispiel durch Zählen der Gänge, die die Ratte von einem Ende zum anderen eines langen Korridors durchführt. Die physiologische Basis für die Amphetamin-induzierte Hyperaktivität wird darin vermutet, daß überschüssige Mengen Dopamin im Gehirn freigesetzt werden. Die Hyperaktivität mit Amphetamin behandelter Ratten kann durch Vorbehandlung mit Dopaminblockern antagonisiert (verhütet) werden. Dieser Antagonismus von Amphetamininduzierter Hyperaktivität in Ratten ist daher ein Anzeichen von potentieller Dopamin blockierender und potentieller anti psychotischer Wirksamkeit des Mittels. Die erfindungsgemäße Verbindung als HCI-SaIz oder der Träger (Träger ist in Beispiel 5 definiert) wurden oral 20 Ratten verabreicht, und anschließend wurde Amphetamin intraperitoneal injiziert. Die Aktivität (einen langen Korridor hin- und zurückzulaufen) wurde über 2 Stunden erfaßt. Die Aufzeichnung der Aktivität ist in Tabelle 2 erfolgt. Die erfindungsgemäße Verbindung antagonisierte die Hyperaktivität; ein Ergebnis, das auf die antipsychotische Wirksamkeit deutet.
Tabelle 2
Antagonismus der Amphetamin-induzierten Hyperaktivität bei Ratten getestete Verbindung Dosis Aktivitätsaufzeichnung
(mg/kg p. o. (0-2 Std.) (mittlere Anzahl
der Überquerung der
Mittellinie des Korridors
Träger 10
Formel Il (HCI-SaIz) 10
Formel Il (HCI-SaIz) 20
Formel Il (HCI-SaIz) 40
Formel Il (HCI-SaIz) 80
148
118,3 ρ < 0,05
92,4 ρ < 0,0005
64,3 ρ < 0,0005
39,8 ρ < 0,0005
Beispiel 7 Wirkung der Titeiverbindung (Testverbindung) auf den Spiegel des Ratten-Corpus striatum von Dihydroxyphenylessigsäure
(DOPAC) und Homovanillinsäure (HVA)
Unter den mannigfaltigen pharmakologischen Wirkungen von Antipsychotika ist ihre Wirkung als Dopamin-Antagonist im Gehirn ausführlich untersucht worden. Eine Verstärkung des Dopaminmetabolismus (Dihydroxyphenylessigsäure und Homovanillinsäure [DOPAC] und [HVA]) durch antipsychotische Mittel ist auf eine Blockade von Dopaminrezeptoren zurückzuführen (A. Carlson und M.Lindquist, Acta Pharmac. Tox. 20: 140 [1963]). Die Wirkungen einer erfindungsgemäßen Verbindung auf DOPAC- und HVA-Spiegel im Rattenstriatum wurden durch HPLC bei elektrochemischem Nachweis nach dem Verfahren von Salier und Salama gemessen (J. Chromatography 309: 287 [1984]). Eine Verbindung der Formel Il (HCI-SaIz) wurde in dem Trägermaterial (wie im Beispiel 5 definiert) suspendiert und intraperitoneal (i.p.) an acht Sprague Dawley-Ratten mit den folgenden Ergebnissen verabreicht.
getestete Verbindung Dosis % Kontrolle ?
mg/kg i.p. DOPAC HVA
Formel Il (HCI-SaIz) 10 145 140
Formel Il (HCI-SaIz) 20 220 210
Formel Il (HCI-SaIz) 40 300 260
Beispiel 8 - Bedingtes Vermeiden bei Pinseläffchen
Der Test zum bedingten Vermeiden (conditioned avoidance test) wurde von A. Herz in Int. Rev. Neurobiol. 2; .229—277
(1960) beschrieben. Bei diesem Test wird für fünf Sekunden ein Warnsignal gegeben. Die Affen sind darauf trainiert, einen Hebel zu drücken, der das Warnsignal abschaltet und dadurch die Abgabe von Elektroschocks von 1/s für 10 Sekunden zu vermeiden, die sonst am Ende des Warnsignals abgegeben werden würden. Falls keine Reaktion während des Warnsignals auftritt (keine Vermeidungsreaktion) und die Schocks beginnen, stoppt eine Reaktion während der Schocks weitere Schocks. Versuche dieser Art werden jede Minute über 6 Stunden wiederholt. Antipsychotische Arzneimittel bewirken eine merkliche Verringerung bei der Reaktion auf das Warnsignal.
Eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel Il (HCI-SaIz) wurde oral verabreicht und der Test zum bedingten Vermeiden ange'setzt. Der eingesetzte Trägerstoff ist im Beispiel 5 definiert worden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die erfindungsgemäße Verbindung bewirkte eine merkliche Verminderung der Vermeidungsreaktionen; ein Ergebnis, das auf die antipsychotische Wirksamkeit deutet.
-6- 259 40-
Tabelle 3 Bedingtes Vermeiden bei Pinseläffchen
getestete Verbindung
Dosis mg/kg p.o.
Anzahl der Affen mit 75% (oder weniger) Vermeidungsreaktionen/Anzahl d. Getesteten
Trägerstoff Formel Il (HCI-SaIz) Formel Il (HCI-SaIz) Formel Il (HCI-SaIz)
5 10 20
0/20 0/4
15/20 19/20
Beispiel 9 * Test zum Hervorrufen von akuter Dystonie, akuter Dyskinesie und tardiver Dyskinesie
Ein Test zur Vorhersage, ob ein potentielles antipsychotisches Arzneimittel zu unwillkürlichen Bewegungen der Art, wie in dieser Anmeldung beschrieben, wie akute Dystonie und akute Dyskinesie, führt oder nicht führt, wird am Haloperidol-sensibilisierten Cebus-Affen durchgeführt, der bisher keine Arzneimittel erhalten hatte. Solche Tests sind von Barany, Haggstrom und Gunne in Acta Pharmacol, et Toxicol. (1983)52: 86; J. Liebmann und R. Neale, Psychopharmacology (1980)88: 25-29; und B. Weiss und S. Santelli, Science (1978)200: 799-801 beschrieben worden (siehe auch Diskussion der Testergebnisse in A. Günne und S. Barany, Psychopharmacology [1979] 63: 195-198). Auch rufen antipsychotische Arzneimittel, die dafür bekannt sind, tardive Dyskinesie bei schizophrenen Patienten hervorzurufen, akute dyskinetische und dystonische Reaktionen beim Haloperidolsensibilisierten Cebus-Affen hervor. Clozapin, das einzige antipsychotische Arzneimittel, bei dem über keine tardive Dyskinesie berichtet worden ist, ruft keine dyskinetische Reaktion bei sensibilisierten Cebus-Affen hervor. Die Verbindung der Formel II, Clozapin, Thioridazin oder Haioperidol wurden jeweils oral sensibilisierten Cebus-Affen verabreicht. Dann wurden sie in ihren ständigen Käfigen über acht Stunden laufend beobachtet, und das Auftreten von dyskinetischen Reaktionen wurde vermerkt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 enthalten. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigte merklich geringere dystonische Reaktion, verglichen mit dyskinetischen Arzneimitteln Haioperidol oder Thioridazin. Zusätzlich zu der Tatsache, daß geringere Reaktionen hervorgerufen wurden, war die Intensität der durch die erfindungsgemäße Verbindung hervorgerufenen Reaktionen geringer als die von Thioridazin oder Haioperidol. Beispielsweise rief die erfindungsgemäße Verbindung bei 20 mg/kg p.o. Reaktionen bei zwei von dreizehn Affen hervor; allerdings war eine dieser Reaktionen außerordentlich schwach und dauerte nur etwa fünf Minuten. Die Reaktion bei 10 mg/kg war ebenfalls schwach und dauerte nur etwa 20 Sekunden. Im Gegensatz dazu dauerten die durch Thioridazin oder Haloperidol hervorgerufenen Reaktionen üblicherweise einige Stunden und waren von mittlerer oder hoher Intensität.
Tabelle 4 Dyskinetische Reaktionen bei sensibilisierten Cebus-Affen
getestete Verbindung Dosis Anzahl der Affen mit dys
(mg/kg p. o.) kinetischen Reaktionen/
Anzahl derGetesteten
Haloperidol 1,0 13/13
Thioridazin 10 11/13
Clozapin 10 0/1
Clozapin 20 0/13
Clozapin . 40 0/11
Clozapin 60 0/5
Formel Il (HCI-SaIz) 2,5 0/13
Formel Il (HCI-SaIz) 5 1/13
Formel Il (HCI-SaIz) 10 1/13
Formel Il (HCI-SaIz) 20 2/13
Formel Il (HCI-SaIz) 40 0/4
Beispiel 10
(a) 11-[4-[2-(2-Hydroxyethoxy)ethyl]-1-piperazinyl]-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
25mMol 11-Piperazinyldibenzo[b,f][1,4]thiazepin-Dihydrochlorid, 15OmMoI Natriumcarbonat, 1 mMol Natriumiodid und 27mMol 2-Chlorethoxyethanol wurden in 60ml n-Propanol und 15ml N-Methyipyrrolidon zusammengegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Anschließeod wurden 75ml Ethylacetat hinzugegeben und das Reaktionsgemisch mit 2 χ 250 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, wobei ein Öl anfiel. Das Öl wurde in Ethanol gelöst und mit 14mMol Fumarsäure versetzt. Das Produkt wurde als Hemifumaratsalz in 78%iger Ausbeute isoliert. Schmelzpunkt 172-173X. Das als Ausgangsmaterial eingesetzte Thiazepinderivat wurde wie folgt hergestellt.
(b) 11-Piperazinyl-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
1,7MoI Piperazin wurden in 750ml warmem Toluen (etwa 50°C) gelöst und 11-Chlordibenzo[b,f][1,4]thiazepin hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde am Rückfluß erhitzt und bei dieser Temperatur 5 Stunden gehalten. Nach dem Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde das Reaktionsgemisch abfiltriert, um Piperazinhydrochlorid zu entfernen. Die organische Phase wurde mehrere Male mit Wasser gewaschen, um überschüssiges Piperazin zu entfernen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum nach Filtration entfernt, wobei man das Produkt als ein Öl erhielt. Das Öl wurde in Ethanol gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ethanol behandelt. 11-Piperazinyl-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin wurde als Qihydrochloridsalz in etwa 80%iger Ausbeute isoliert.
(c) 11-Chlor-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin
Ein 21 Rundkolben mit Magnetrührstab und Rückflußkühler mit Stickstoffeinlaß wurde mit 115,0g (0,506MoI) Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11(10-H)on, 700ml (7,5MoI) Phosphoroxychlorid und 38,0g (0,313MoI) Ν,Ν-Dimethylanilin gefüllt. Die graue Suspension wurde auf mäßigen Rückfluß unter Einsatz eines Heißmantels erhitzt. Nach sechsstündigem Erhitzen ließ man die bernsteinfarbene Lösung auf Zimmertemperatur abkühlen (auf etwa iSbis25°C) und analysierte sie durch Dünnschichtchromatographie (TLC) und Verwendung von Silicagelplatten und bei Entwicklung mit Ether-Hexan (1:1) und Nachweis mit ultraviolettem Licht. Die Analyse erbrachte das gewünschte Iminochlorid, Rt = 0,70, und die Abwesenheit von Ausgtogslactum.
Überschüssiges Phosphorexychlorid wurde im Vakuum mit Hilfe eines Rotationsverdampfers entfernt. Der braune sirupiöse Rückstand wurde in 1 500ml Toluen gelöst, mit 500ml Eiswassergemisch behandelt und 30 Minuten gerührt. Die Toluenschicht wurde abgetrennt, zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen und mit wasserfreiem MgSC>4 getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels durch Filtration wurde das Filtrat im Vakuum unter Verwendung eines Rotationsverdampfers eingeengt, wobei man das rohe Iminochlorid als einen hellgelben Feststoff erhielt; 115,15g (92,6% Ausbeute); Schmelzpunkt 106-1080C.
(d) Dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11(10-H)on
1,2Mol Polyphosphonsäure wurden auf 650C erhitzt und 0,16MoI Phenyl-2-(phenylthio-phenylcarbamat) hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 1000C ±5°C erhitzt und bei dieser Temperatur sechs Stunden gehalten. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf etwa 8O0C abgekühlt und 1,51 Wasser wurden langsam hinzugegeben. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde das Produkt als hellweißer Feststoff abfiltriert, mit wenig Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug etwa 87%.
(e) Phenyl-2-(phenylthio)phenylcarbamat
0,4MoI 2-Amino-diphenylsulfid wurden in 500ml Toluen gelöst und auf 5°C abgekühlt. 0,24MoI Phenylchloroformiat in 50ml Toluen wurden langsam zu der gerührten Lösung über eine Stunde hinzugegeben. Nach beendeter Zugabe begann eine gleichzeitige Zugabe von 0,24MoI Phenylchloroformiat in 50 ml Toiuen und von 0,3MoI einer wäßrigen'Lösung von Natriumhydroxid und 0,35MoI Natriumcarbonat (200ml).
Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Die wäßrige Phase wurde verworfen und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Toluen im Vakuum entfernt. Die Umkristallisation des Rückstandes aus Hexan erbrachte das Urethan in etwa 90%iger Ausbeute.
.X)
Ia
CHXH2OCH2CH2OH
II
III
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IV
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Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    1. Verfahren zur Herstellung einer Dibenzothiazepinverbindung der Formel Il (siehe Formelblatt) oder eines Salzes davon, gekennzeichnet durch
    a) Umsetzen eines Iminochlorids der Formel IV (siehe Formelblatt) mit 1-(2-Hydroxyethoxy)ethylpiperatzin und
    b) Umsetzen eines Thioethers der Formel VII (siehe Formelblatt) mit einem Piperazin der Formel V (siehe Formelblatt) und wenn die Verbindung der Formel Il (siehe Formelblatt) als eine Base erhalten wird und ein Salz erwünscht ist, anschließendes Umsetzen der Verbindung der Formel Il in Form einer Base mit einer Säure, um zum Salz zu gelangen und wenn die Verbindung der Formel Il als ein Salz erhalten wird und eine Base erwünscht ist, Neutralisieren der Verbindung der Formel Il in Form eines Salzes, um zur Base zu gelangen.
    Hierzu 4 Seiten Zeichnungen
    Anwendungsgebiet der Erfindung
    Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Dibenzothiazepinverbindung, die wegen ihrer antidopaminergischen Wirkung beispielsweise als Antipsychotika oder Neuroleptika eingesetzt werden kann.
    Charakteristik des bekannten Standes der Technik
    In der US-PS 3539573 (Schmutz et al.) sind bereits erfolgte Versuche beim Auffinden von Verbindungen mit einer Vielzahl von Anwendungsfällen beschrieben, wobei diese Schrift über ausgewählte Dibenzothiazepine und Dibenzodiazepine berichtet, die für eine Reihe von medizinischen Fällen nützlich sind, einschließlich als neuroleptische Antidepressiva oder Neuroleptika. Die US-PS 3 389139 (Schmutz et al.(beschreibt Verbindungen, die auf 6-basischen substituierten Morphantridinen als Neuroplegika und Neuroleptika und Analgetika basieren, wobei ausgewählte Verbindungen zur Behandlung von Psychosezuständen eingesetzt werden können. In der US-PS 4097597 (Horrom et al.) werden Dibenzodiazepinderivate beschrieben, die Anti-Schizophrenika sein können.
    Eine Verbindung der Formel I (Formel siehe Formelblatt), in der X der Formel I a entsprechen kann (Formel siehe Formelblatt) und R die Bedeutung (CH2CH2O)2H sein kann, wurde anonym in Res.Discl. (1980), 192,159-58 veröffentlicht. Verbindungen, die als Antipsychotika und Neuroleptika eingesetzt werden, sind allerdings mit den Problemen unerwünschter Nebenwirkungen behaftet. Derartige Nebenwirkungen sind akute Dyskinesien, akute Dystönien, motorische Ruhelosigkeit, Pseudo-Parkinsonismen und tardive Dyskinesien (TD). Akute Syndrome haben ein frühes Erscheinungsbild, beispielweise 1 bis 5 Tage für akute Dystönien und Dyskinesien, und dazu gehören Drehspasmen, Muskelspasmen und Dystönien des Gesichtes, Nackens oder Rückens mit Hervorstoßen der Zunge und tonische Spasmen der Lippen (Dyskinesie). Die tardive Dyskinesie hat eine Zeit des maximalen Risikos nach Monaten oder Jahren der Behandlung. TD's umfassen oral-faciale Dyskinesie, lingualfacial-buccal-cervikale Dystönien, manchmal unter Einbeziehung des Rumpfes und der Extremitäten. TD's umfassen auch repetitive stereotype Bewegungen des Gesichts, der Zunge und der Lippen, wie Saugen und Schmatzen der Lippen, laterale Kieferbewegungen und Protrusionen der Zunge. Wenn die antipsychotische medimenkatöse Behandlung beendet wird, setzen sich die Symptome oftmals Monate oder Jahre noch fort. Diese unwillkürlichen Bewegungen stellen die unerwünschteste Nebenwirkung der antipsychotischen medikamentösen Behandlung dar, beispielsweise wurde verschiedentlich berichtet, daß der Prozentsatz an Patienten, der TD zeigt, bis zu 20% beträgt.
    Ziel der Erfindung -
    Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antidopaminerger Wirkung, aber ohne Nebenwirkung, wie sie bei den bekannten Verbindungen auftreten.
    Darlegung des Wesens der Erfindung
    Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden.
    Erfindungsgemäß wird eine Verbindung der Formel Il (Formel siehe Formelblatt) und deren Salze,Insbesondere deren pharmazeutisch annehmbare Salze hergestellt. Diese Verbindung ist wegen ihrer antidopaminergischen Wirksamkeit nützlich, beispielsweise als antipsychotisches Mittel oder zur Behandlung der Hyperaktivität. Diese Verbindung ist deshalb von so großem Interesse, weil sie als antipsychotisches Mittel bei wesentlicher Vermeidung des Potentials zum Hervorrufen von Nebenwirkungen eingesetzt werden kann, solcher Nebenwirkungen wie akute Dystonie, akute Dyskinesie, Pseudo-Parkinsonismus sowie tardive Dyskinesie, wie sie bei Einsatz anderer Antipsychotika oder Neuroleptika auftreten. Die Verbindung der Formel Il kann erfindungsgemäß hergestellt werden durch
    a) Umsetzen eines Iminochlorids der Formel IV (siehe Formelblatt) mit 1-(2-Hydroxyethoxy)ethylpiperazin und
    b) Umsetzen eines Thioethers der Formel VII (siehe Formelblatt) mit einem Piperazin der Formel V (siehe Formelblatt) und wenn die Verbindung der Formel Il (siehe-Formelblatt) als eine Base erhalten wird und ein Salz erwünscht ist, anschließendes Umsetzen
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