JPH064606B2 - ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物 - Google Patents
ジベンゾチアゼピン化合物、その製造法、ならびに該化合物を含有する、抗精神作用および神経弛緩作用を有する製薬学的組成物Info
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Description
または神経弛緩剤として有用な新規ジベンゾチアゼピ
ン、その製造法、ならびに抗精神作用および神経弛緩作
用を有する製薬学的組成物に関する。
みられてきたが、米国特許第3539573号明細書に
は、ジベンゾチアゼピンおよびジベンゾジアゼピンが選
択されており、神経弛緩−抗抑制剤または神経弛緩剤の
場合を含めて種々の医学的症状に有用であることが開示
されている。米国特許第3389139号明細書には、6塩基
置換モルフアントリジンを基礎とする化合物が神経遮断
剤、神経弛緩剤および鎮痛剤として教示されており、そ
の際選択された化合物は、精神状態を治療するのに有用
である。米国特許第4097597号明細書には、抗精
神***剤として有用なジベンゾジアゼピン誘導体が開示
されている。
Rは(CH2CH2O)2Hであることができる〕で示される化合
物は、Res.Discl.(1980)、第192巻:第158頁〜第
159頁に匿名で開示された。
合物は、望ましくない副作用の問題をまねいた。このよ
うな副作用は、急性運動障害、急性異緊張症、運動筋肉
の無静止状態、仮性パーキンソン症候群および晩発性運
動障害(TD)を包含する。急性症候群は、通常早期徴候、
例えば急性異緊張症および運動障害に対して1〜5日間
を有し、かつ舌の突出を伴なう顔、頚または背の捻転痙
攣症、筋痙攣症および異緊張症ならびに肢の緊張性痙攣
症を包含することができる(運動障害)。晩発性運動障
害は、治療の数ケ月後または数年後に最大の危険の時を
有する。TDは、ときどき体幹および体肢を含めて口部−
顔面の運動障害、舌−顔面−頬面−頚部の異緊張症をな
す。また、TDは、唇を巻き込んだり舌打ちすること、横
に頚を動かすことおよび舌を突出させることのように
顔、舌および肢を繰り返し紋切り型に動かすことをも包
含する。抗精神剤での治療を止めると、微候は屡々数ケ
月または数年間連続する。これらの不本意の運動は、抗
精神剤治療の最も望ましくない副作用を構成し;例え
ば、TDが現われた患者の百分率は、20%と同程度の高
さであることが種々に報告された。従って、これまで従
来の化合物で経験された副作用なしに抗ドーパミン作用
を示す化合物が必要であることは、依然としてそのまま
である。
性の塩である。このような化合物は、その抗ドーパミン
作用のために、例えば抗神経剤としてまたは過剰活動を
治療する場合に有用である。このような化合物は、急性
異緊張症、急性運動障害、仮性パーキンソン症候群なら
びに他の抗精神剤また神経弛緩剤を使用することから生
じうる晩発性運動障害のような副作用を惹起する滞在能
力が実質的に減少された抗精神剤として使用することが
できる点でまさに著しく重要である。
ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta.)第4
8巻:第336頁(1965)に記載されているように
刊行物によく知られた方法によって得ることができる式
III: で示されるラクタムを取得し、この式IIIのラクタムを
オキシ塩化燐(POCl3)で処理し、式IV: で示される塩化イミノを生成させることを含有する種々
の方法によって得ることができる。
燐のような他の薬剤を用いて生成させることもできる。
次に、この塩化イミノは、式V: で示される1−ヒドロキシエトキシエチルピペラジンと
反応され、式IIの化合物を生じる。
4−ビス(4−メトキシフエニル)−1,3−ジチア−
2,4−ジホスフエタン−2,4−ジスルフィド(アル
ドリッヒ(Aldrich)から得られたロウエッソン試薬(Lawe
sson Reagent))のようなポリ硫黄化合物と反応させる
ことによって、式IIIのラクタムを、式VI: で示されるチオラクタムに変えることができる。
ばR1はアルキルヨージド、例えば沃化メチルでアルキル
化することによって(1〜3C)アルキル基、例えばメ
チル基であることができる〕で示されるチオエーテルに
変えることができる。次に、式Vのピペラジンは、この
式VIIのチオエーテルと反応され、式IIの化合物を生じ
る。
りである。式XII: で示される化合物は、式XIII: ZCH2CH2OCH2CH2OHXIII 〔式中、Zはアニオンとして除去することができる原子
または基である〕で示される化合物と反応され、その後
に式IIの化合物を塩基として得かつ塩を必要とする場合
には、塩基の形で得られた式IIの化合物を酸と反応さ
せ、塩を生じしめ、式IIの化合物を塩として得かつ塩基
を必要とする場合には、塩の形で得られた式IIの化合物
を中和させ、塩基を生ぜしめる。
XIIIの化合物は有利に使用されるが、好ましくはZはハ
ロゲン原子である。最も好ましくは、Zは塩素原子を表
わす。
ル、殊に(1〜6C)アルカノール、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノ
ール、ヘキサノールおよびこれらの異性体、殊にn−プ
ロパノールの存在で有利に実施される。他の有利な溶剤
は、例えばジメチルホルムアミドまたはN−メチルピロ
リドンのような非極性溶剤を包含する。必要に応じて、
極性有機溶剤と、非極性溶剤との適当な混合物を使用す
ることもできる。
とができるが、このような塩を使用する場合には、塩を
式XIIIの化合物との反応前に例えばその場で中和するこ
とによって中和させ、相当する遊離塩基を生じさせる。
このような中和は、塩基性物質、特にアルカリ金属炭酸
塩またはアルカリ土類金属炭酸塩、殊に炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムの存在で有利に行なわれる。
で、場合によっては反応混合物に添加することができ
る。好ましいアルカリ金属ハロゲン化物は沃化ナトリウ
ムである。この添加を行なうことにより、式XIII中のZ
はハロゲン、特に沃素に変換され、それによって式XII
の化合物と、式XIIIの化合物との反応は促進されること
ができる。
と、反応混合物の還流温度との間の温度、殊に還流温度
で有利に実施され、かつ延長された時間の間、特に15
〜30時間、殊に約24時間有利に実施される。
薬学的に認容性の塩であるが、他の塩を得ることもでき
る。このような他の塩は、例えば式IIの化合物およびそ
の製薬学的に認容性の塩の製造に使用することができ
る。有利な塩は、刊行物に知られているような製薬学的
に認容性の塩から選択することができる。この塩は、例
えば式IIの化合物を、例えば塩酸、マレイン酸、フマル
酸、クエン酸、燐酸、メタンスルホン酸および硫酸のよ
うな有利な酸と反応させることによって得ることができ
る。好ましい塩は、ヘミフマル酸塩である。
る原子または基を表わす〕で示される11−置換−ジベ
ンゾ〔b,f〕〔1,4〕チアゼピンをピペラジンと反
応させることによって有利に得られる。例えば、Yがア
ルコキシ基、アルキルチオ基またはスルホネート基を表
わすような式XIVの化合物を使用することができる。す
なわち、Yは、例えば(1〜6C)−アルコキシ基、特
にメトキシ基もしくはエトキシ基を表わすことができる
か、または(1〜6C)−アルキルチオ基、特にメチル
チオ基もしくはエチルチオ基を表わすことができるか、
或いはYは、トシロキシ基を表わすことができる。好ま
しくは、Yはハロゲン原子、例えば臭素原子、殊に塩素
原子を表わす。反応は、環境温度または高められた温
度、特に環境温度と、反応混合物の還流温度との間、殊
に還流温度で有利に実施され、かつ不活性有機溶剤、特
に例えばキシレンまたはトルエンのような芳香族炭化水
素溶剤の存在で有利に実施される。反応は、2〜15時
間、特に3〜10時間、殊に約5時間有利に実施され
る。
の方法によって得ることができるかまたはYがハロゲン
原子を表わす場合には、式XV: で示されるジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕−チアゼピン
−11(10−H)オンを、ハロゲン化剤、特に燐ペン
タハロゲン化物または燐オキシハロゲン化物(POHal3)と
反応させることによって有利に得ることができる。上記
ハロゲ化物は、例えば塩素または臭素、殊に塩素から選
択される、Yが塩素原子を表わすような式XIVの化合物
を得ることが望まれる場合には、好ましいハロゲン化剤
は、オキシ塩化燐(POCl3)である。Yが臭素原子を表わ
すような式XIVの化合物を得ることが望まれる場合に
は、好ましいハロゲン化剤は、五臭化燐である。反応
は、N,N−ジ置換アニリン、特にN,N−(ジ〔1〜
6C〕−アルキル)置換アニリン、殊にN,N−ジメチ
ルアニリンの存在で有利に実施することができる。反応
は、高められた温度、特に反応混合物の還流温度で、有
利に3〜15時間、特に4〜10時間、殊に6時間有利
に行なわれる。
例えばシュムッツェ(J.Schmutze)他著、ヘルベテイカ・
シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta.)、第48巻:第33
6頁(1965)により開示された方法によって得るこ
とができる。好ましくは、式XVの化合物は、式XVI、XVI
I、XVIII: 〔上記式中、Phはフエニル基を表わし、OR10およびOR11
はアニオンとして除去することができる原子または基を
表わす〕で示される化合物から選択された化合物を環化
し、その後に式XVの化合物を形成させることによって得
られる。環化は、酸性条件下で、特に硫黄または燐の
酸、例えば濃硫酸または殊にポリ燐酸の存在で有利に行
なわれる。反応は、高められた温度、特に60℃〜12
0℃の温度、殊に95℃〜105℃で、有利に約4〜8
時間、特に約6時間有利に実施される。
11は、例えば水素原子、(1〜6C)アルキル基また
は場合によっては置換されたフエニル基を表わすことが
できる。R10は、特にメチル基またはエチル基を表わ
し、R11は、特にメチル基、エチル基またはフエニル
基、殊にフエニル基を表わす。
フィドおよびフエニルクロルホルメートを反応させるこ
とによって得ることができる。
かつ例えばマウス、ネコ、ラット、イヌおよび他の哺乳
動物種において過剰活量状態の軽減のためにトランキラ
イザーとして使用することができ、付加的にヒトの精神
状態の管理のためにクロルプロマジンと同様に使用する
ことができる。このために、式IIの化合物またはその非
毒性の生理的に認容性の酸付加塩は、錠剤、丸剤、カプ
セル剤、注射液等のような常用の投与形で経口的または
腸管外的に投与させることができる。哺乳動物において
本発明による化合物の体重1kgあたりのmgでの用量は、
動物の大きさに応じて、特に脳の重量/体重の比に対し
て変動する。一般に、イヌのような小型の動物に対する
高いmg/kg用量は、成人のヒトの場合の低いmg/kg用量
と同じ作用を有する。式IIの化合物の最小有効用量は、
哺乳動物に対して1日につき体重1kgあたり少なくとも
約1.0mgであり、例えばイヌのような小型の哺乳動物に
対する最大用量は、1日につき約200mg/kgである。ヒ
トには、1日につき約1.0〜40mg/kgの用量が有効で
あり、例えば平均的なヒトの体重50kgには、約50〜
2000mg/日の用量が有効である。投与量は、1日1
回かまたは用量を分けて、例えば1日2〜4回の用量で
与えることができ、かつこのような投与量は、特殊な化
合物の活量の持続濃度および最大濃度に依存する。用量
は、例えば米国特許第3755340号明細書の記載の
ように認容された製薬学的実施によって挙げられたよう
な常用の賦形剤、補助剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香
味料等の投与量を単位用量あたり約25〜500mg調合
させることによって経口的または腸管外的投与形で常法
で調整することができる。本発明による化合物は、前記
のように式IIの化合物からなる製薬学的組成に使用する
ことができるか或いは1種類またはそれ以上の公知の薬
剤を含有させることができるか、または1種類またはそ
れ以上の公知の薬剤と一緒に投与させることができる。
弛緩作用を有する製薬学的組成物の急性毒性データは、
次の通りてある。
kg)マウス (Swiss-Webster) 経口的 >500マウス (Swiss-Webster) 腹腔内 >100ラット (Sprague-Dawley) 経口的 >500ラット (Sprague-Dawley) 腹腔内 >100イヌ (Beagle) 経口的 >75 実施例 次に、本発明を実施例につき詳説にする。
ル〕−1−ピペラジニル〕ジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕チアゼピン (式II) 電磁撹拌棒および窒素入口管を有する還流冷却器をを備
えた2の丸底フラスコにジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕チアゼピン−11(10−H)−オン115.0グラム
(g)(0.506モル)(シュムッツェ(J.Schmutze)他
著、ヘルベテイカ・シミカ・アクタ(Helv.Chim.Acta)、
第48巻:第336頁(1965年)により開示された
方法によって得られた)、オキシ塩化燐700m(7.
5モル)およびN,N−ジメチルアニリン38.0g(0.313
モル)を装入した。灰色の懸濁液を加熱ジャケットを使
用することにより温和に還流温度に加熱した。加熱して
から6時間後、生じるコハク色の溶液を室温に冷却させ
(約18℃〜25℃から)、薄層クロマトグラフィー(T
LC)によって、エーテル−ヘキサン(1:1)で展開さ
れかつ紫外線で検知されたシリカゲル板を使用して分析
した。分析により、所望の塩化イミノ、Rf=0.70が明ら
かとなり、かつ出発ラクタムは不在であることが明らか
となった。
去した。褐色のシロップ状残滓をトルエン1500ミリ
リットル(m)に溶解し、この溶液を氷水混合物50
0mで処理し、かつ30分間撹拌させた。トルエン層
を分離し、2回水200mで洗浄し、かつ無水硫酸マ
クネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって除去した
後、瀘液を真空中で回転蒸発器を使用して濃縮し、粗製
塩化イミノを明黄色の固体: 115.15g(収率92.6%);融点106℃〜108℃とし
て生じた。
1000mを、機械的撹拌機、窒素入口管を有する還
流冷却器および加熱ジャケットを備えた3の3つ口丸
底フラスコ中に装入した。生じた黄色の溶液を1−(2
−ヒドロキシエトキシ)エチルピペラジン161.7g(0.9
28モル)で処理し、キシレン200mで洗浄した。こ
の反応混合物を温和な還流下に30分間加熱し、その間
に褐色の油の分離を開始した。反応混合物を室温に冷却
した。薄層クロマトグラフィー(TLC)分析(シリカゲ
ル、メタノール:塩化メチレン(1:9)、紫外線およ
び沃素検知)により、塩化イミノが完全に消費されかつ
Rf=(約)0.5を有する所望の生成物が存在することが
示された。この混合物を1規定(1N)の水酸化ナトリ
ウム700mおよびジエチルエーテル700mで処
理した。層を分離し、水相を1回ジエチルエーテル50
0mで抽出した。合せたエーテル抽出液を1N塩酸4
00mで処理した。酸性抽出液を固体の炭酸ナトリウ
ムで少量ずつ処理し、褐色の油を生じ、この油を4回塩
化メチレン400mで抽出した。これらの塩化メチレ
ン抽出液を合せ、かつ無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。乾燥剤を濾過によって除去し、瀘液を真空中で回転
蒸発器を使用して濃縮し、粗製生成物を粘稠なコハク色
の油、194.5gとして生じ、これをフラッシュクロマト
グラフィーによって次のようにして精製した: 塩化メチレンの最小量中の粗製生成物を塩化メチレン中
に包装されたシリカゲルの約8.89cm(3.5インチ)×約5
0.8cm(20インチ)のカラムに塗布した。このカラム
を窒素圧下に塩化メチレンそれぞれ4の分量、ならび
に2%、4%および6%のメタノール:塩化メチレン
(それぞれ2:98、4:96、6:94)で溶離さ
せ、画分250mを捕集した。これらの画分をTLC
(下記の条件下)によって監視した。目的生成物の溶離
を4%メタノール:塩化メチレン(4:96)で開始さ
せた。純粋な画分を結合させかつ溶剤を真空中で除去す
ることにより、目的生成物138.7g(収率77.7%)が生
じた。シリカゲル、メタノール:塩化メチレン(1:
9)を使用することにより紫外線(u.v.)および沃
素の検知でのTLCにより、1つの化合物が示された;Rf
=0.5。
ル〕−1−ピペラジニル〕ジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕チアゼピン、塩酸塩 例1の方法によって得られた生成物の一部、10.0g(2
6ミリモル(m mol))をエタノール40mに溶解
し、この溶液を飽和エタノール性塩化水素溶液30m
で処理し、かつ混濁が起こるまで(約20分間)撹拌し
た。次に、不均質溶液を撹拌しながらジエチルエーテル
500mに添加した。生じる白色の結晶塩を濾過によ
って捕集し、ジエチルエーテルで洗浄し、かつ乾燥ピス
トル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目的化合物1
0.7g(融点218℃〜219℃)を生じた。
ル〕−1−ピペラジニル〕ジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕チアゼピン、マレイン酸塩 例1の方法よって得られた生成物の一部、3.6g(9.38m
mol)をエタノール25mに溶解し、この溶液をマレ
イン酸1.08g(9.38mmol)で処理した。この混合物を撹拌
しながら溶液が完成されるまで加熱し、室温に冷却させ
た。ジエチルエーテルを添加することにより沈澱物を生
じ、この沈澱物を濾過によって捕集し、ジエチルエーテ
ルで洗浄し、かつ真空ピストル中で還流エタノールで真
空乾燥し、目的化合物4.2g(融点129℃〜130
℃)を生じた。
ル〕−1−ピペラジニル〕ジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕チアゼピン、ヘミフマレート 例1の方法よって得られた生成物の一部、2.1g(5.47m
mol)をエタノール20mに溶解し、この溶液をフマ
ル酸0.67g(5.7mmol)で処理した。加熱下に溶液を数分
間で完成させ、その後に塩の結晶を開始させた。室温で
1時間後、生じた固体を濾過によって捕集し、かつ乾燥
ピストル中で還流エタノール上で真空乾燥し、目的化合
物2.4g(融点172℃〜173℃)を生じた。
よび/または哺乳動物の場合に抗精神作用を予測できる
ことが認められる。これらの試験には、塩の形の式IIの
化合物(例えば、例2に記載したような)が使用され
た。全ての投与量は、表中に遊離塩基として表わされて
いる。
h.int.Pharmacodyn.、第138巻:第302頁(196
2);ピューク(Peuch)、サイモン(Simon)およびボアッ
シュール(Boissier)、Eur.J.Pharm.、第50巻:第29
1頁(1978)〕によって記載された。アポモルフィ
ン(ドーパミン働筋)の適当な用量が投与されたマウス
は、檻または他の適当な構造体の壁面を昇り、頂上また
は頂上付近で20〜30分間留まっている。他面、未処
理のマウスは、時折昇り、降りたりしている。アポモル
フィンで処理したマウスの大げさな登はん運動は、ドー
パミン封鎖剤で前処理することによって拮抗させること
ができる。それ故に、マウスのアポモルフイン誘発され
た登はん運動の拮抗作用は、薬剤の潜在的ドーパミン封
鎖作用を表わす。ドーパミン封鎖剤は、典型的に抗精神
剤であるので、試験で考慮することにより、薬剤の潜在
的抗精神作用が証明される。賦形剤それ自体〔ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース(HPMC)0.5w/n%、ポリオキ
シエチレン(20)ソルビタンモノオレエート(トゥイ
ーン(Tween)80)0.1w/n%、および蒸留水〕または本発
明による試験化合物と一緒の賦形剤を20匹のマウスに
段階的な用量で経口投与した。30分後、アポモルフィ
ンHClを1.25mg/kgで皮下投与し、マウスをマウスが昇
ることができる28本の水平方向の棧を有する檻中に入
れた。30分後、マウスを登はん運動に対して記録し
た。登はん運動の点数は、マウスがアポモルフィン処理
の13〜14分後に1分間の間に最上の棧と最下の棧と
に登った平均回数である。24時間係留したマウスの場
合の結果は、第1表に表わされている。本発明による化
合物は、登はん運動に拮抗し、抗精神作用を予測できる
ことを生じた。
抗作用 この試験は、スワードロウ(Swerdlow)およびクーブ(Koo
b)〔Pharmacol.Biochem.and Behav.、第23巻:第30
3頁(1985)〕によって記載された。適度な用量で
アンフエタミンが投与されたラットは、過剰活量にな
る。過剰活量は、数時間負荷することができ、かつ種々
の方法で、例えばラットが長い細道の1端から他端まで
歩行する回数を計数することによって測定することがで
きる。アンフエタミン誘発された過剰活量に対する生理
的基礎は、脳中のドーパミンの過剰量を放出することで
あると考えられている。アンフエタミン処理したラット
の過剰活量は、ドーパミン封鎖剤での前処理によって拮
抗(阻止)させることができる。それ故に、ラットのア
ンフエタミン誘発された過剰活量の拮抗作用は、薬剤の
潜在的ドーパミン封鎖剤作用および潜在的抗精神作用を
表わす。HCl塩または賦形剤(賦形剤は例5に定義され
ている)としての本発明による化合物を20匹のラット
に経口投与し、次に腹腔内に注射する。活量(長い細道
での前後の歩行)を2時間記録した。活量の点数は第2
表に表わされている。本発明による化合物は、過剰活量
を拮抗させ、抗神経作用を予測できることを生じる。
酸(HVA)のラット線条体レベルに対する試験化合物の作
用 抗精神剤の種々の薬理作用の中で、脳中のドーパミン拮
抗筋としての作用は、広範囲にわたって研究された。抗
精神剤によるドーパミン物質代謝(ジヒドロキシフエニ
ル酢酸およびホモバニリン酸(DOPACおよびHVA))の増
大は、ドーパミン受容体の封鎖に帰した〔カールソン
(A.Carleon)およびリンドクイスト(M.Lindqist)、Acta.
Pharmac.Tox.、(1963)第20巻:第140頁〕。
ラット線条体中のDOPACレベルおよびHVAレベルに対する
本発明による化合物の作用をサラー(Saller)およびサラ
マ(Salama)の方法〔J.Chromatography、(1984)第
309巻:第287頁〕による電気化学的検知を使用す
ることによりHPLCによって測定した。式IIの化合物(HC
l塩)を賦形剤(例5に定義したように)中に懸濁さ
せ、8匹のスプレーグ・ドウリー・ラット(Sprague Dow
ley rat)に腹腔内(i.p.)投与し、次の結果を得
た。
obiol.、(1960)第2巻:第229頁〜第277頁
によって記載された。この試験の場合、警告の刺激が5
秒間与えられた。サルは、レバーを押して警告の刺激を
切る訓練がなされており、それによって警告の刺激が終
ると開始する10秒間で毎秒1回の電気ショックの引き
渡しは回避される。警告の刺激の間に応答がなく(逃避
応答なし)かつショックが開始される場合、ショックの
間の応答はショックを停止させる。このタイプの試み
は、6時間の間毎分繰り返される。抗精神剤は、警告の
刺激に応答する著しい減少を生じる。本発明による式II
の化合物(HCl塩)を経口投与し、条件反射的逃避試験
を行なった。使用した賦形剤は、例5に定義されたもの
であった。結果は、第3表に表わされている。本発明に
よる化合物は、逃避応答の著しい減少を生じ、抗精神作
用を予測できることを生じた。
じさせる試験 滞在的抗精神剤が本明細書中に記載されたタイプの不本
意の運動、例えば急性異緊張症および急性運動障害を生
じるか否かを予測する1つの試験は、ハロペリドールに
敏感で薬剤を知らないセブスザル(cebus monkey)の場合
である。このような試験は、バラニー(Barany)、ハッグ
ストローム(Haggstrom)およびガン(Gunne)、Acta Pharm
acol.et Toxicol.、(1983)第52巻:第86頁;
リーブマン(J.Liebman)およびニール(R.Neale)、Psycho
phar macology、(1980)、第68巻:第25頁〜
第29頁;ならびにワイス(B.Weiss)およびサンテリ(S.
Santelli)、Science、(1978)、第200巻:第7
99頁〜第801頁によって記載されている。(ガン
(A.Gunne)およびバラニー(S.Barany)、Paychopharmacol
ogy、(1979)、第63巻:第195頁〜第198
頁の試験結果についての討論をも参照)。また、精神分
裂病患者において晩発性運動障害を生じることが知られ
ている抗精神剤は、ハロペリドールに敏感なセブスザル
において急性運動障害および異緊張反応を生じる。晩発
性運動障害が存在しないことが報告された唯1つの抗精
神剤クロザピンは、敏感なセブスザルに運動障害反応を
生じない。式IIの化合物、クロザピン、チロリダジンま
たはハロペリドールをそれぞれ敏感なセブスザルに経口
投与した。次に、セブスザルを彼らの檻の中で連続して
8時間観察し、運動障害反応の発生に注目した。結果
は、第4表に表わされている。本発明による化合物は、
公知の運動障害剤ハロペリドールまたはチオリダジンと
比較して著しく僅かな運動障害反応および異緊張反応を
示した。僅かな反応を生じさせること以外に、本発明に
よる化合物によって生じた反応の強さは、チロリダジン
またはハロペリドールの場合よりも少なかった。例え
ば、本発明による化合物は、経口的に20mg/kgで13
匹のサルの中2匹に反応を生じたが、これらの反応の1
つは、極めて弱く、約5分間だけ負荷された。10mg/
kgでの反応も弱く、約20秒だけ負荷された。これとは
異なり、チオリダジンまたはハロペリドールによって生
じた反応は、典型的に数時間負荷され、かつ中位または
高い強さを有していた。
性が観察されないという効果を生じた。
エチル〕−1−ピペラジニル〕−ジベンゾ〔b,f〕
〔1,4〕チアゼピン (式II) 11−ピペラジニルジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕チア
ゼピン二塩酸塩(25ミリモル)、炭酸ナトリウム(1
50ミリモル)、沃化ナトリウム(1ミリモル)および
2−クロルエトキシエタノール(27ミリモル)をn−
プロパノール(60m)およびN−メチルピロリドン
(15m)中で一緒に合せた。反応混合物を還流下に
24時間加熱した。酢酸エチル(75m)を添加し、
反応混合物を水(2×250m)で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶剤を真空中で除去
し、油を生じた。油をエタノールに溶解し、この溶液を
フマル酸(14ミリモル)で処理した。生成物をヘミフ
マル酸塩として78%の収率で単離した(融点172℃
〜173℃)。
にして得られた: (b) 11−ピペラジニル−ジベンゾ〔b,f〕〔1,
4〕チアゼピン ピペラジン(1.7モル)を熱いトルエン(約50℃)
(750m)に溶解し、この溶液に11−クロル−ジ
ベンゾ〔b,f〕〔1,4〕チアゼピンを添加した。こ
の反応混合物を還流温度に加熱し、この温度で5時間維
持した。環境温度への冷却後、この反応混合物を濾過
し、ピペラジン塩酸塩を除去し、有機相を数回水で洗浄
し、過剰のピペラジンを除去した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過後に溶剤を真空中で除去し、生
成物を油として生じた。この油をエタノールに溶解し、
この溶液をエタノール中の塩化水素溶液で処理した。
アゼピンを二塩酸塩として約88%の収率で単離した。
アゼピン 電磁撹拌棒および窒素入口管を有する還流冷却器を備え
た2の丸底フラスコにジベンゾ〔b,f〕〔1,4〕
チアゼピン−11(10−H)オン115.0g(0.506モ
ル)、オキシ塩化燐700m(7.5モル)およびN,
N−ジメチルアニリン38.0g(0.313モル)を装入し
た。灰色の懸濁液を加熱ジャケットを使用して温和に還
流温度に加熱した。加熱してから6時間後、生じるコハ
ク色の溶液を室温に冷却させ(約18℃〜約25℃か
ら)、薄層クロマトグラフィー(TLC)によって、エーテ
ル−ヘキサン(1:1)で展開されかつ紫外線で検知さ
れたシリカゲル板を使用して分析した。分析により、所
望の塩化イミノ、Rf=0.70が明らかとなり、かつ出発ラ
クタムは不在であることが明らかとなった。
とにより除去した。褐色のシロップ状残滓をトルエン1
500ミリリットル(m)に溶解し、この溶液を氷水
混合物500mで処理し、かつ30分間撹拌した。ト
ルエン層を分離し、2回水200mで洗浄し、かつ無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過によって
除去した後、瀘液を真空中で回転蒸発器を使用して濃縮
し、粗製塩化イミノを明黄色の固体115.15g(収率9
2.6%)(融点106℃〜108℃)として生じた。
(10H)オン ポリ燐酸(1.2モル)を65℃で加熱し、これにフエニ
ル2−(フエニルチオ)−フエニルカルバメート(0.16
モル)を撹拌しながら添加した。この反応混合物を10
0℃±5℃に加熱し、この温度で6時間維持した。この
反応混合物を約80℃に冷却し、これに水(1.5)を
徐々に添加した。環境温度への冷却後、生成物を僅かに
灰色がかった白色の固体として濾別し、控えめにアセト
ンで洗浄し、かつ乾燥した。収率は約87℃であった。
ート 2−アミノジフエニルスルフィド(0.4モル)をトルエ
ン(500m)に溶解し、この溶液を5℃に冷却し
た。トルエン(50m)中のフエニルクロルホルメー
ト(0.24モル)を撹拌した溶液に1時間にわたって徐々
に添加した。添加が完結したら、同時にトルエン(50
m)中のフエニルクロルホルメート(0.24モル)な
らびに水酸化ナトリウム(0.3モル)および炭酸ナトリ
ウム(200m)(0.35モル)の水溶液の添加を開始
した。
棄し、有機相を希塩酸で洗浄した。有機相を硫酸マグネ
シウム上で乾燥した。濾過後、トルエンを真空中で除去
した。残滓をヘキサンから再結晶させることにより、ウ
レタンが約90%の収率で得られた。
ートの一部およびポリビニルピロリドンを適当な混合装
置中で混合し、水を造粒するのに適当な塊が得らるれる
まで添加する。得られた塊を適当な寸法のメッシュに通
過させ、かつ乾燥し、最適な含水量を得る。次に、残り
のナトリウム澱粉グリコラートおよびステアリン酸マグ
ネシウムを添加し、次いで乾燥顆粒を最終的な配合の前
に他のスクリーンに通過させ、かつ圧縮し、それぞれ1
00mgの重量を有する錠剤を生じる。
重量を有する錠剤を生じる。予めゲル化された澱粉は、
ポリビニルピロリドンの代りのものである。
重量を有する錠剤を生じる。ステアリン酸、予めゲル化
された澱粉および澱粉(トウモロコシ)は、それぞれス
テアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドンおよび
ナトリウム澱粉グリコラートの代りのものである。
Claims (7)
- 【請求項1】式II: で示される化合物またはその塩。
- 【請求項2】製薬学的に認容性の塩の形である、特許請
求の範囲第1項記載の化合物。 - 【請求項3】ヘミフマル酸塩の形である、特許請求の範
囲第1項記載の化合物。 - 【請求項4】塩酸塩の形である、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 - 【請求項5】式II: で示される化合物またはその塩を製造する方法におい
て、式IV: で示される塩化イミノを1−ヒドロキシエトキシエチル
ピペラジンと反応させ、その後に式IIの化合物を塩基と
して得かつ塩を必要とする場合、塩基の形で得られた式
IIの化合物を酸と反応させ、塩を生じさせ、式IIの化合
物を塩として得かつ塩基を必要とする場合、塩の形で得
られた式IIの化合物を中和させ、塩基を生じさせること
を特徴とする、式IIの化合物の製造法。 - 【請求項6】式II: で示される化合物またはその塩を製造する方法におい
て、式VII: [式中、R1はS−R1が離脱基であるように選択さ
れ、但し、R1はアルキルヨージドでのアルキル化によ
って(1〜3C)アルキル基であることができる]で示
されるチオエーテルを式V: で示されるピペラジンと反応させ、その後に式IIの化合
物を塩基として得かつ塩を必要とする場合、塩基の形で
得られた式IIの化合物を酸と反応させ、塩を生じさせ、
式IIの化合物を塩として得かつ塩基を必要とする場合、
塩の形で得られた式IIの化合物を中和させ、塩基を生じ
させることを特徴とする、式IIの化合物の製造法。 - 【請求項7】抗精神作用および抗神経弛緩作用を有する
製薬学的組成物において、活量成分としての式II: で示される少なくとも1つの化合物またはその製薬学的
に認容性の塩を非毒性の製薬学的に認容性の担持剤また
は賦形剤と一緒に含有することを特徴とする、抗精神作
用および抗神経弛緩作用を有する製薬学的組成物。
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