BG61365B2 - Тиазепинови съединения - Google Patents

Тиазепинови съединения Download PDF

Info

Publication number
BG61365B2
BG61365B2 BG98406A BG9840694A BG61365B2 BG 61365 B2 BG61365 B2 BG 61365B2 BG 98406 A BG98406 A BG 98406A BG 9840694 A BG9840694 A BG 9840694A BG 61365 B2 BG61365 B2 BG 61365B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
compound
salt
pharmaceutically acceptable
acid
Prior art date
Application number
BG98406A
Other languages
English (en)
Inventor
Edward Warawa
Bernard Migler
Original Assignee
Zeneca Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10595359&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG61365(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Inc. filed Critical Zeneca Inc.
Publication of BG61365B2 publication Critical patent/BG61365B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Съединение с формула или негова сол.

Description

Изобретението се отнася до ново дибензотиазепиново съединение, полезно поради антидопаминергичната си активност, например като антипсихотично и неуролептично средство.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
Правени са опити за намиране на съединения с различни приложения, включително и US 3 539 573 на Schmutz et al., в който са описани подбрани дибензотиазепини и дибензодиазепини като приложими при различни медицински състояния, включително като неуролептици-антидепресанти или неуролептици. В US 3 389 139 на Schmutz et al. се цитират съединения на базата на 6-базово заместени морфатридини като неуролептици, неуроплегици и аналгетици, като подбрани съединения са полезни при лечението на психотични състояния. В US 4 097 597 на Horrom et al. са описани дибензодиазепинови производни, приложими като антишизофренични средства.
Съединение с формула I
X
в която X може да означава съединение с формула 1а
HN N-R 1а и R може да означава (СН2СН2О)2, е описано в Res.Disci. (1980), 192:158-9.
Недостатък на използваните като антипсихотични и неуролептични средства са проблемите, възникващи от нежелателните странични ефекти, като акутна дискинезия, акутна дистония, моторно неспокойствие, псевдо-Паркинсонизъм и забавена дискинезия (ТД). Акутните симптоми обикновено се проявяват побързо, например 1 до 5 дни за акутните дистония и дискинезия, и могат да включват торзионни спазми, мускулни спазми, мускулни спазми и дистония на лицето, врата или гърба с удължение на езика и тонични спазми на крайниците (дизинезия). Забавена дискинезия има време на максимален риск след месеци или години след лечението. Забавените дискинезии 5 включват орално-фациална дискинезия, лингвална-фациална-букална-цервикална дистония, понякога засягаща трупа и крайниците. ТД включва също така и повтарящи се стереотипични движения на лицето, езика и крайници10 те като смучене и мляскане с устните, латерални движения с челюстта и удължаване на езика. Когато се спре лечението с антипсихотично лекарство, страничните симптоми продължават често за месеци и години. Тези неволни дви15 жения представляват най-нежелателния страничен ефект при лечението с антипсихотични лекарства. Така например, известно е, че процентът на пациентите, развиващи ТД, е 20 %. Поради това все още съществува необходимост20 та от съединения, които проявяват антидопаминергична активност, без да имат страничните ефекти, каквито имат предишните съединения.
ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА
ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединение с формула II
и негови фармацевтично приемливи соли. Това съединение е приложимо поради антидопаминергичната си активност, примерно като антипсихотично средство или за лечение на хиперактивност. Това съединение представлява по-голям интерес поради това, че може да се прилага като антипсихотично средс45 тво с чувствително намаляване на възможностите си да предизвика странични ефекти като акутна дистония, акутна дискинезия, псевдоПаркинсонизъм, както и на забавена дискинезия, които се появяват в резултат на прила50 гането на други антипсихотици или невролептици.
Съединението с формула II може да се получи по различни методи, включително при използването на лактам с формула III
който може да се получи по методи, добре известни в литературата, например, както е описан от J. Schmutz et al., Helv. Chim. Acta, 48, 336 (1965).
Лактамът c формула III се третира c фосфорен оксихлорид (POC13), за да се получи иминохлоридът с формула IV
R( може да бъде Cj Залкил, примерно метил, чрез алкилиране с алкилйодид, например метилйодид. След това пиперазинът с формула V взаимодейства с тиоетера с формула VII, за 5 да се получи съединението с формула II.
Предпочитан начин за получаване на съединението с формула II е следния.
Съединение с формула XII
Иминохлоридът може да се получи и с други средства като тионилхлорид или фосфорен петохлорид. Иминохлоридът след това взаимодейства с 1-хидроксиетоксиетилпиперазин с формула V:
V за да се получи съединението с формула II.
Алтернативно, лактамът с формула II може да се превърне в тиолактам с формула VI
например чрез взаимодействие на лактама с формула III с полисярно съединение като фосфорен пентасулфид или с 2,4-бис(4метоксифенил) -1,3-дитиа-2,4-дифосфетан-2,4дисулфид (реактив на Лоусън, получен от Алдрих).
След това лактамът с формула VI може да се превърне в тиоетер с формула VII
в която R, се подбира така, че S-R, да представлява отцепваща се група, например взаимодейства със съединение с формула XIII
Z - сн2сн2осн2сн2он XIII в която Z представлява атом или група, която може да се отстрани като анион; след това, когато съединението с формула II се получи под формата на база и се изисква получаването на сол, съединението с формула II, получено като база, реагира с киселина, за да даде сол, или ако съединението с формула II е получено като сол, а се изисква база, това съединение с формула II, получено като сол, се неутрализира, за да даде база.
Съединение с формула XIII може да се използва, когато Ζ означава мезилокси или тозилоксигрупа, но се предпочита Ζ да представлява халоген, най-добре, когато е хлорен атом.
Удобно е, реакцията да се проведе в присъствието на разтворител, за предпочитане полярен органичен разтворител, по-добре това да е алкохол, по-специално С( 6алканол, например метанол, етанол, пропанол, бутанол, пентанол, хексанол и техни изомери, по-специално н-пропанол. Други подходящи разтворители са апротанни разтворители като например диметилформамид или N-метил пиролидон. При желание може да се използва смес от полярни и апротонни разтворители.
При желание съединението с формула XII може да се използва под формата на сол. Когато обаче се използва такава сол, то е необходимо тя да се неутрализира, за да се получи база преди да взаимодейства със съединение с формула XIII, например чрез неутрализиране на място. Такова неутрализиране се провежда предимно в присъствието на алкал но вещество, за предпочитане като алкален карбонат или алкалоземен карбонат и най-добре в присъствие на натриев или калиев карбонат.
В допълнение към реакционната смес може да се прибави каталитично количество алкален халогенид. Предпочитан алкален халогенид е натриевия йодид. Ефектът от прибавянето е да се превърне Z във формула XIII в халоген, за предпочитане йод, с което се благоприятства протичането на реакцията между съединение с формула XII и съединение с формула XIII.
Реакцията се провежда обикновено при стайна температура или при повишена температура между тази на околната среда и температурата на кипене на реакционната смес, за предпочитане при температура на кипене. Освен това реакцията протича по-пълно при по-продължителен период от време, например 15 до 30 h, най-добре за около 24 h.
Солите на съединението с формула II, получени съгласно метода на изобретението, са за предпочитане фармацевтично приемливи соли, но могат да се получат също така и други соли. Такива други соли могат да намерят приложение например при получаването на съединението с формула II и на неговите фармацевтично приемливи соли. Солите могат да се получат например чрез взаимодействие на съединение с формула II с киселина, като например хлороводородна киселина, малеинова киселина, фумарова киселина, лимонена киселина, фосфорна киселина, метансулфонова киселина и сярна киселина. Предпочитана сол е полуфумаратната сол.
Предпочита се съединението с формула XII да се получи при взаимодействие на IIзамесет-дибензо/b, 17/1,4-тиазепин с формула XIV γ
в която заместителят У означава атом (или група, отстраняваща се като анион) с пиперазин. Например може да се използва съединение с формула XIV, в която У означава алкокси, алкилтио или сулфонатна група. Така У може да означава С, 6алкокси, за предпочитане метокси или етокси или С, ^алкилтио, за предпочитане метилтио или етилтиогрупа, или У може да означава тозилоксигрупа. Предпо чита се У да представлява халогенен атом, например бром, но най-вече хлор. Удобно е реакцията да се проведе при температури на околната среда или при повишени температури, за предпочитане при температура между тази на околната среда и температурата на кипене на реакционната смес, най-добре при температурата на кипене. По-добре е реакцията да се провежда в присъствието на инертен органичен разтворител, за предпочитане ароматен въглеводороден разтворител, като например ксилол или толуол. Обикновено реакцията се провежда в продължение на 2 до 15 h, за предпочитане 3 до 10 h и най-добре за около 5 h.
Съединенията с формула XIV могат примерно да се получат по аналогични на известните методи или когато у означава халоген, чрез взаимодействие на дибензо/b, f//l,4/тиазепин-П(10-Н)-он с формула XV
О
с халогениращо средство, за предпочитане фосфорен петохлорид или оксихалогенид (РОНа13). Този халогенид е подбран например между хлор или бром, по-специално хлор. Когато се желае получаването на съединение с формула XIV, в която У означава хлорен атом, предпочитано халогениращо средство е фосфорен оксихлорид (РОС13). Когато се цели получаването на съединение с формула XIV, в която У означава бромен атом, тогава предпочитано халогениращо средство е фосфорен петобромид. Реакцията може да се проведе в присъствието на Ν,Ν-дизаместен анилин, за предпочитане N,N-flH(Cj 6)-алкил заместен анилин, най-добре Ν,Ν-диметиланилин. Реакцията се провежда предимно при повишени температури, за предпочитане при кипене на реакционната смес, в продължение на 3 до 15 h, по-добре за 4 до 10 h и най-добре за 6 h.
Съединението с формула XV може например да се получи по известни методи, например по метода, описан от J. Schmutze et al., Helv. Chim. Acta, 48, 336 (1965).
Предпочита се съединението c формула XV да се получи чрез циклизиране на съединение, подбрано между съединенията с формули XVI, XVII, XVIII
XVIII в които Ph означава фенил и OR|0 u ORj ( означават атом или група, която може да се отстрани като анион, при което се получава съединение с формула XV. Циклизирането се провежда предимно при кисели условия, за предпочитане в присъствието на киселина като сярна или фосфорна, например концентрирана сярна киселина или по-добре полифосфорна киселина. Реакцията е по-добре да се провежда при повишени температури, за предпочитане от 60 до 120°С, по-специално от 95 до 105°С, в продължение на 4 до 8 h, за предпочитане 6 h.
В съединенията с формули XVII и XVIII R10 u RH могат примерно да означават водород, С^^алкил или евентуално заместен фенил. Предпочита се R10 да означава метил или етил и RH да е метил, етил или фенил, най-добре фенил.
Съединението с формула XVIII може примерно да се получи при взаимодействие на 2амино дифенил сулфид и фенил хлорформиат.
ПРИМЕРНО ИЗПЪЛНЕНИЕ НА СЪЕДИНЕНИЕТО
Новото съединение съгласно изобретението е депресант на централната нервна система и може да се използва като транквилизатор за облекчаване на хиперактивни състояния, например при мишки, плъхове, котки и други видове бозайници, и също така при овладяване на психотични състояния при хора по същия начин както хлорпромазин. За целта съединение с формула II или негова нетоксична физиологично приемлива киселинна присъединителна сол могат да се приложат орално или парентерално в подходяща доза и формулировка като таблетки, пилюли, капсули, под фор мата на инжекции или други подобни. Дозировката в mg/kg телесно тегло за съединението от изобретението при бозайници варира в зависимост от големината на животното, по-спе5 циално с оглед на съотношението мозък/телесно тегло. Най-общо, по-висока mg/kg доза за малко животно, като например куче, ще има същия ефект както по-ниска mg/kg доза при възрастен човек. Минималната ефективна до10 за за съединението с формула II ще е поне около 1,0 mg/kg телесно тегло дневно за бозайници, като максималната дозировка за малък бозайник, като например куче, ще е около 200 mg/kg за ден. За хората дозировка от около 15 1,0 до 40 mg/kg дневно ще е ефективна, примерно около 50 до 200 mg/дневно за среден човек с тегло 50 kg. Дозировката може да се даде наведнъж за деня или да се раздели за няколко приема, например 2 до 4 пъти дневно, 20 и то ще зависи от продължителността и максималното ниво на активност на даденото съединение. Дозата може да се формулира за орално или парентерално приложение, като съединението се съдържа във формулировката за25 едно с обичайните носители, пълнители, свързващи вещества, консерванти, стабилизатори, ароматични вещества и други подобни, приети във фармацевтичната практика, както например е описано в US 3 755 340. Отделната 30 дозираща формулировка може да тежи от около до 500 mg. Съединението от изобретението може да се съдържа в описаните фармацевтични формулировки самостоятелно, само съединението с формула II или заедно с други известни лекарствени средства.
При прилагането на съединението с формула II в лечебните му дози, описани по-горе, не се наблюдава видим токсичен ефект.
Пример 1.
11-(4-/2- (2-хидроксиетокси) етил/-1 - пиперазинил/-дибензо /ЬД//1,4/тиазепин (формула II)
В двулитрова облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник, с 45 вход за азот, се зареждат 115,0 g (0,506 mol) дибензо/Ь,(71,4/тиазепин-П(10-Н) -он (получен по метода, описан от J. Schmutze et al., Helv. Chim. Acta, 48: 336 (1965), фосфорен оксихлорид 700 ml (7,5 mol) и Ν,Ν-диметила50 нилин 38,0 g (0,313 mol). Сивата суспензия се нагрява до леко кипене, като се използва кожух за нагряване. След 6 h нагряване получе5 ният кехлибарен разтвор се оставя да се охлади до стайна температура (около 18-25°С) и се анализира чрез тънкослойна хроматография, като се използват плочки, покрити със силикагел, проявяват се с етер-хексан (1:1) и се проследяват с ултравиолетова светлина. Анализът показва желания иминохлорид, Rf = 0,70 и отсъствие на изходния лактам.
Излишъкът от фосфорен оксихлорид се отстранява под вакуум, като се използва ротационен изпарител. Кафявият сироповиден остатък се разтваря в 1500 ml толуол, прибавят се 500 ml смес от вода и лед и се бърка 30 min. Толуоловият разтвор се отделя, промива се 2 пъти с 200 ml вода и се суши над безводен магнезиев сулфат. Разтворът се отфилтрува за отстраняване на магнезиевия сулфат, филтратът се концентрира под вакуум при използване на ротационен изпарител, за да се получи суровият иминохлорид като бледожълта твърда маса. Добив 115,15 g (92,6 % от теоретичния) с т.т. 106-108°С.
Горният иминохлорид, 114,0 g (0,464 mol) u 1000 ml ксилол се поставят в 3 литрова тригърлена облодънна колба с механична бъркалка, обратен хладник с вход за азот и кожух за нагряване. Полученият жълт разтвор се третира с
161,7 g (0,928 mol) 1-(2-хидроксиетокси) етилпиперазин, промит с 200 ml ксилол. Тази реакционна смес се нагрява при леко кипене в продължение на 30 h, през което време започва да се отделя кафяво масло. Реакционната смес се охлажда до стайна температура. Анализ чрез тънкослойна хроматография върху силикагел, като се използва метанол:метилен хлорид (1:9), ултравиолетова светлина и проследяване чрез йод, показва цялостно изразходване на иминохлорида и присъствие на желания продукт с Rf = 0,5 (приблизително). Сместа се третира със 700 ml I N натриев хидроокис и 700 ml диетилов етер. Слоевете се разделят и водната фаза се екстрахира веднъж с 500 ml диетилов етер. Събраните етерни екстракти се третират с 400 ml I N хлороводородна киселина. Киселинните екстракти се третират с твърд натриев карбонат на порции, за да се получи кафяво масло, което се екстрахира 4 пъти с 400 ml метиленхлорид. Тези метиленхлоридни екстракти се събират и се сушат върху безводен магнезиев сулфат. Магнезиевият сулфат се отстранява чрез филтриране и филтратът се изпарява под вакуум на ротационен изпарител, за да се получи суровият продукт като вискозно кехлибарено масло, 194,5 g, което се пречиства чрез мигновена хроматография, както следва:
Суровият продукт в минимално количество метиленхлорид се нанася върху 3,5 инча X 20 инча колона със силикагел с нанесена течна фаза метиленхлорид. Колоната се елуира под налягане на азот с 4 литрови порции от метиленхлорид и 2 %, 4 % и 6 % метанол:метиленхлорид (2:98; 4:96; 6:94 респективно) като се събират фракции от по 250 ml всяка. Тези фракции се проследяват чрез тънкослойна хроматография (условията са дадени по-долу). Продуктът от заглавието започва да елуира с 4 % метанол:метилен хлорид (4:96). Чистите фракции се събират и разтворителят се отстранява под вакуум, при което се получава чистият продукт от заглавието
138,7 g (77,7 % добив). При тънкослойната хроматография се използва силикагел, метанол:метиленхлорид (1:9) с ултравиолетова светлина и йодно детектиране се вижда едно единствено съединение; Rf = 0,5.
Анализ:
Изчислено за C21H25N3O2S:
С 65,77 Н 6,57 N 10,75 Намерено:С 65,25 Н 6,52 N 10,62 Пример 2.
11-(4-/2- (2-хидроксиетокси) етил/-1 -пиперазинил/дибензо/ЬД// 1,4-тиазепин, хидрохлоридна сол
Част от продукта, получен в пример 1, 10,0 g (26 mmol) се разтварят в 40 ml етанол, третира се с 30 ml наситен алкохолен разтвор на хлороводород и се бърка до появяване на мътност (около 20 min). Хетерогенният разтвор след това се прибавя към 500 ml диетилов етер при бъркане. Получената бяла кристална сол се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум в сушилен пистолет над кипящ етанол, за да се получи продуктът от заглавието, 10,7 g с т.т.218-219°С.
Анализ:
Изчислено за C21H25N3O2S.2HC1:
С 55,26 Н 5,96 N 9,20 Намерено: С 55,17 Н 6,00 N9,07
Пример 3.
11-(4-/2- (2-хидроксиетокси) етил /-1 - пиперазинил/дибензо/Ь, f//1,4-тиазепин, малеат
Част от продукта, получен по метода от пример 1, 3,6 g (9,38 mmol) се разтварят в 25 ml етанол и се третират с 1,08 g (9,38 mmol) малеинова киселина. Сместа се нагрява при бъркане до пълно разтваряне и се оставя да се охлади до стайна температура. При прибавяне на диетилов етер се получава утайка, която 5 се събира чрез филтриране, промива се с диетилов етер и се суши под вакуум в сушилен пистолет над кипящ етанол, за да се получи продуктът от заглавието, 4,2 g, т.т. 129-130°С.
Анализ за C„H,(N O,S.C Η О : 10
С 60,10 Н 5,85 N 8,41
Намерено: С 60,08 Н 5,85 N 8,36 Пример 4.
11-(4-/2- (2-хидроксиетокси) етил/-1 -пиперазинил/дибензо/ЬД// 1,4-тиазепин, хеми- 15 фумарат
Част от продукта, получен по метода от пример 1, 2,1 g (5,47 mmol) се разтваря в 20 ml етанол и се третира с 0,67 g (5,7 mmol) фумарова киселина. След нагряване се получава ця- 20 лостно разтваряне за няколко минути, след което започва да изкристализира продуктът. След 1 h при стайна температура получената твърда маса се събира чрез филтриране и се суши под вакуум в сушителен пистолет над кипящ етанол, 25 за да се получи продуктът от заглавието, 2,4 g с т.т.172-173°С.
Анализ:
Изчислено за C„H,,N_O,S.0.5 С.Н 0.:
з Z 4 4 4
С 62,57 Н 6,16 N 9,51
Намерено: С 62,15 Н 6,19 N 9,25 Примери 5-8.
Няколко теста са признати за показване на антидопаминергичната активност на дадено съединение и/или като предсказващо на антипсихотична активност при бозайници. За тези изпитания се използва съединение с формула II под формата на сол (например, както е описано в пример 2). Всички дози в таблиците се отнасят до свободната база.
Пример 5.
Предизвикано от апоморфин катерене на мишки
Този тест е описан от Ther u Schramm / Arch. int. Pharmacodyn., 138:302 (1962); Peuch, Simon u Boissier, Eur. J. Pharm., 291 (1978)/. Мишки, на които е поставена подходяща доза от апоморфин (допаминов антагонист), се покатерват по стените на кафеза или на друг подходящ съд, в който са поставени, и остават на върха или близо до него в продължение на 20-30 min. Нетретирани мишки се покатерват догоре само случайно и след това се връщат обратно. Повишеното катерене на третираните с апоморфин мишки може да се антагонизира, като предварително се третират мишките с допамин-блокиращи средства. Антагонизирането на предизвиканото от апоморфин катерене на мишките е индикация за потенциална допамин-блокираща активност на средството. Тъй като допамин-блокиращите средства са типични антипсихотични вещества, тестът се счита за доказателство за потенциална антипсихотична активност на средството. Свързващите вещества /хидроксипропилметилцелулоза (НРМС) 0,5 % т/о, полиоксиметилен (20) сорбитан моноолеат (Твеен 80) 0,1 % т/ о и дестилирана вода/ или свързващите вещества с изпитваното съединение от изобретението се прилагат през устата на двадесет мишки в различни дози. След 30 min подкожно се слага апоморфин хидрохлорид в количество 1,25 mg/kg и мишките се поставят в кафези, съдържащи 28 хоризонтални летви, върху които мишките могат да се катерят. След 13 min се отчита катеренето им. Отчита се найвисоката и най-ниска летва, върху които мишката се изкатерва в продължение на 1 min, т.е. от 13 до 14-та min след апоморфина. Резултатите са дадени в таблица 1. Съединението от изобретението антагонизира катеренето, резултат, предсказващ антипсихотична активност.
Таблица 1.
Изпитвано съединение Дозировка (mg/kg i.p.) Средно покатерили се, оценка
Свързващи вещества - 24
Формула II (НС1 сол) 10 24
Формула II (НС1 сол) 20 15
Формула II (НС1 сол) 40 2
Формула II (НС1 сол) 80 0
Пример 6.
Антагонизъм на предизвикана от апоморфин хиперактивност при плъхове
Опитът е описан от Swerdlow u КооЬ / Phermacol. Biochem. and Behav., 23, 303 (1985)/. 5 Плъхове, които са третирани с умерена доза амфетамин, стават хиперактивни. Хиперактивността може да продължи няколко часа и може да се измери по различни начини, например, като се броят колко пъти плъхът минава от единия до другия край на дълга пътечка. Физиологичната база за предизвикана от амфетамин хиперактивност се смята, че е освобождаването на излишни количества допамин в мозъка. Хиперактивността на амфетамина, приложен върху плъхове, може да се антагонизира (да се предпази) чрез предварително тре тиране с допамин-блокиращо средство. Антаго-низирането на хиперактивността, предизвикана от поставянето на амфетамин в плъхове, е поради това индикация за силата на допамин-блокираща и антипсихотична активност на средството. Съединението от изобретението като НС1 сол или свързващите вещества (свързващите вещества са описани погоре в пример 5) се дават през устата на 20 плъха и след това се инжектира интраперитонеално амфетамин. Отчита се активността (разхождане нагоре и надолу по дълга пътечка) в продължение на 2 h. Резултатите са дадени в таблица 2. Съединението от изобретението антагонизира хиперактивността, резултат, който предсказва антипсихотична активност.
Таблица 2.
Антагонизъм на предизвикана от амфетамин хиперактивност при плъхове
Изпитвано съединение Дозировка (mg/kg през устата) Активност (0-2 h) (среден брой на прекосяващите централната линия на пътеката)
Свързващи вещества - 148
Формула II (НС1 сол) 10 118,3 р < 0,05
Формула II (НС1 сол) 20 92,4 р < 0,0005
Формула II (НС1 сол) 40 64,3 р < 0,0005
Формула II (НС1 сол) 80 39,8 р < 0,0005
Пример 7.
Ефектът на изпитваното съединение върху нивото на дихидроксифенилоцетна киселина (ДОРАС) и хомованилова киселина (HVA) при стриатума на плъх
Между различните фармакологични ефекти на антипсихотичните е изследвано действието им като допаминови антагонисти в мозъка. Ускоряване на допаминовия метаболизъм (дихидроксифенилоцетна киселина и хомовалерианова киселина (ДОРАС и HVA) чрез антипсихотични средства се дължи на блокиране на допаминовите рецептори /A. Carison u М. Lindquist,
Acta. Pharmac. Tox., (1963) 20, 140/. Измерва се ефектът на съединението от изобретението върху ДОРАС u HVA нивата в стриатума на плъх чрез високоефективна течна хроматография с използването на електрохимично детектиране съгласно метода на Sailer u Salama /J. Chromatography, (1984) 309, 287/. Съединение с формула II (НС1 сол) се суспендира в свързващите вещества (както са описани по-горе в пример 5) и се прилага интраперитонеално (i. р.) на осем Sprague Darnley плъхове, при което се получават следните резултати:
Изпитвано съединение Дозировка (mg/kg i.p) % контролиране
ДОРАС HVA
Формула II (НС1 сол) 10 145 140
Формула II (НС1 сол) 20 220 210
Формула 11 (НС1 сол) 40 300 260
Пример 8.
Кондициониран тест при маймуни
Кондиционираният тест за избягване на дразнител е описан от Herz, A., Int. Rev. Neurobiol., (1960) 2: 229-277.
При този тест предупредителен сигнал се пуска в продължение на 5 s. Маймуните се тренират да натискат лост, за да изключат предупредителния сигнал, с което се избягва появяването на електрически шокове от 1 s, проявяващи се в продължение на 10 s, които ще започнат в края на предупредителния сигнал. Ако няма реакция през време на предупредителния сигнал (няма реакция, за да се избегне) и шоковете започнат, при реакция по време на шоковете задържа появяването им. Опити от този вид се повтарят всяка минута в продължение на 6 h. Антипсихотичните лекарства предизвикват значително намаляване на реакцията по отношение на предупредителните сигнали. Съединението от изобретението с формула 11 (НС1 сол) се дава през устата и се започва тестът. Използваните свързващи вещества са тези, описани в пример 5. Получените резултати са дадени в таблица 3. Съединението от изобретението дава забележимо намаление на реакцията за избягване на шоковете, резултат, който говори за антипсихотична активност.
Таблица 3.
Кондициониран тест при маймуни
Изпитвано съединение Дозировка (mg/kg р.о) Брой маймуни, проявяващи 75 % (или по-малко) реакция за избягване/брой на изпитаните
Свързващи вещества - 0/20
Формула II (НС1 сол) 5 0/4
Формула II (НС1 сол) 10 15/20
Формула II (НС1 сол) 20 19/20
Пример 9.
Тест за получаване на акутна дистония, 45 акутна дискинезия и забавена дискинезия
Тест за преценяване дали потенциално антипсихоматично лекарство предизвиква или не несъзнателни движения от типа, описани в изобретението, като например акутна дистония 50 и акутна дискинезия, се провежда при сензибилизирани с халоперидол и неполучаващи ле карства cebus маймуни. Такива тестове са описани от Barany, Haggstrom u Gunne, Acta Pharmacol, et Toxicol., (1963) 52: 86; J. Liebment u R. Neale, Psychopharmacology, (1980), 68; 2529; B. Weiss u S. Santelli, Science, (1978), 200: 799-801. (Вж. също дискусията на резултатите в A. Gunne u S. Barany Psychopharmacology, (1979), 63: 195-198. Антипсихотични лекарства, за които е известно, предизвикват забавена дискинезия в пациенти шизофреници, предизвикват също така акутна дискинетична и дистонична реакция в сензибилизирани с халоперидол маймуни. Хлопацин, единственото антипсихотично лекарство, за което не е известно, че предизвиква забавена дискинезия, не предизвиква дискинетична реакция в сензибилизирани маймуни. Съединението с формула II, хлоцапин, тиоридазин или халоперидол се дават през устата на сензибилизирани цевус май-муни. След това маймуните се наблюдават в техните домашни клетки непрекъснато в продължение на 8 h и се отбелязва появата на дискинетична реакция. Резултатите са дадени в таблица 4. Съединението от изобретението проявява значително по-малко дискинетични и дистонични реакции в сравнение с известните дискинетични лекарствени средства халоперидол или тиоридазин. Освен че предизвиква по-малко реакции, интензитетът на реакциите предизвикани от съединението от изобре5 тението, е по-малък в сравнение с този от тиоридазин или халоперидол. Така например, при 20 mg/kg, дадено през устата, съединението от изобретението предизвиква реакция в две от тринадесетте маймуни, като при това 10 една от тези реакции е особено слаба, продължаваща само около 5 min. Реакцията при 10 mg/kg е също слаба, продължаваща само около 20 s. За разлика от това, реакциите, предизвикани от тиоридазин или халоперидол, 15 обикновено продължават няколко часа и са с умерена или висока интензивност.
Дискинетични реакции при сензибилизирани Cebus маймуни
Таблица 4.
Изпитвано съединение Дозировка (mg/kg р.о) Брой на маймуните с дискинетични реакции/брой на опитните животни
Халоперидол 1,0 13/13
Тиоридазин 10 11/13
Хлозапин 10 0/1
Хлозапин 20 0/13
Хлозапин 40 0/13
Хлозапин 60 0/5
Формула II (НС1 сол) 2,5 0/13
Формула II (НС1 сол) 5 1/13
Формула II (НС1 сол) 10 1/13
Формула II (НС1 сол) 20 2/13
Формула II (НС1 сол) 40 0/4
Пример 10.
(a) II-/4-/2- (2-хидроксиетокси)етил/-1 пиперазинил/-би-бензо/ЬЦ// 1,4-тиазепин (формула II)
П-пиперазинилдибензо/ЬД//1,4/тиазепин дихидрохлорид (25 mmol), натриев карбонат (150 mmol), натриев йодид (1 mmol) и 2-хлоретоксиетанол (27 mmol) се смесват в н-пропанол (60 ml) и N-метил пиролидон (15 ml). Реакционната смес се нагрява при кипене 24 h. Прибавят се 75 ml етилацетат и реакционната смес се про45 мива с вода (2 х 250 ml). Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи масло. Маслото се разтваря в етанол и се третира с фумарова киселина (14 mmol). Продуктът се изолира като полуфумаратна сол със 78 %ен добив и т.т. 172-173°С.
Тиазепиновото производно, използвано като изходен продукт, се получава, както следва:
(Ь) П-пиперазинил-дибензо /b,f//l,4/ тиазепин
Пиперазин (1,7 mol) се разтварят в топъл толуол (около 50°С) 750 ml и се прибавят П-хлор-дибензо /ЬД//1,4/тиазепин. Реакционната смес се нагрява до кипене и при тази температура се поддържа в продължение на 5 h. След като се охлади до стайна температура, органичната фаза се промива няколко пъти с вода, за да се отстрани излишъкът от пиперазин. Органичният слой се суши над магнезиев сулфат и след филтриране разтворителят се отстранява под вакуум, за да се получи продуктът под формата на масло. Маслото се разтваря в етанол и се третира с разтвор на хлороводород в етанол.
-пи перазинил-дибензо/ЬД / /1,4/тиазепин се изолира като дихидрохлоридна сол с около 88 %-ен добив.
(с) П-хлор-дибензо// b,f //1,4/тиазепин
В двулитрова облодънна колба, снабдена с магнитна бъркалка и обратен хладник с вход за азот, се зареждат 115,0 g (0,506 mol) дибензо/Ь,<7/1,4/тиазепин-П(Ю-Н)он, фосфорен оксихлорид 700 ml (7,5 mol) и Ν,Ν-диметиланилин 38,0 g (0,313 mol). Сивата суспензия се нагрява при леко кипене, като се използва кожух. След 6 h нагряване полученият кехлибарен разтвор се оставя да се охлади до стайна температура (около 18-25°С) и се анализира чрез тънкослойна хроматография, като се използват плочки със силикагел, проявяват се с етер-хексан (1:1) и се детектират с ултравиолетова светлина. Анализът показва наличието на желания иминохлорид, Rf = 0,70 и отсъствие на изходния лактам.
Излишък на фосфорен оксихлорид се отстранява във вакуум, като се използва ротационен изпарител. Кафявият сироповиден остатък се разтваря в 1500 ml толуол, третира се с 500 ml смес от лед и вода и се бърка 30 min. Толуоловият слой се отделя, промива се двукратно с 200 ml вода и се суши с безводен магнезиев сулфат. След филтриране филтратът се концентрира под вакуум, като се използва ротационен изпарител, за да се получи суровият иминохлорид като светложълта твърда маса. Добив 115,15 g (92,6 % добив) с т.т. 106-108°С).
(д) Дибензо/Ь,Г//1,4/тиазепин-П-(ЮН)он Полифосфорна киселина (1,2 mol) се нагрява при 65°С и при бъркане към нея се прибавя фенил 2-(фенилтио-фенилкарбамат (0,16 mol). Реакционната смес се нагрява до 100°С ±
5°С и при тази температура се поддържа 6 h. Охлажда се до около 80°С и бавно се прибавя вода (1,5 1). След охлаждане до стайна температура продуктът се отфилтрира като белезникава твърда маса. Промива се с много малко количество ацетон и се суши. Добивът е около 87 %.
(е) фенил 2-(фенилтио)-фенилкарбамат
2-амино дифенилсулфид (0,4 mol) се разтваря в толуол (500 ml) и се охлажда до 5°С. Към него бавно се прибавя фенил хлорформиат (0,24 mol) в толуол (50 ml) при бъркане и в продължение на 1 h. След като приключи прибавянето, започва едновременно прибавяне на фенил хлорформиат (0,24 mol) в толуол (50 ml) и на воден разтвор на натриев хидроокис (0,3 mol) и натриев карбонат (0,35 mol) (200 ml).
След като приключи прибавянето, реакционната смес се бърка 1 h. Водната фаза се изхвърля и органичната фаза се промива с разредена хлороводородна киселина. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат. След филтриране толуолът се отстранява под вакуум. Остатъкът се прекристализира от хексан, при което се получава уретана с около 90 %-ен добив.
Пример А.
Таблетки:
Всяка таблетка съдържа:
Съединение с формула II 5mg
Лактоза 88mg
Магнезиев стеарат 1mg
Поливинилпиролидон 2mg
Натриев нишестен гликолат 4mg
Съединението с формула II, лактоза и част от натриевия нишестен гликолат и поливинилпиролидона се смесват в подходящ смесител, като се прибавя малко количество вода, за да се получи маса, подходяща за гранулиране. Тази маса се прекарва през подходящо сито и се суши, за да се получи оптималната влага в масата. Останалото количество от натриевия нишестен гликолат и магнезиевия стеарат след това се прибавят и сухият гранулат се прекарва през друго сито преди крайното смесване. Компримира се в таблетки, всяка от които е с тегло 100 mg.
Пример В.
Таблетки:
Всяка таблетка съдържа:
Съединение с формула II 250 mg
Лактоза 122mg
Магнезиев стеарат4 mg
Прежелатинизирано нишесте8 mg
Натриев нишестен гликолат16 mg
Cl
Таблетките се формулират по начина, 5 описан в пример А, при което се получават таблетки, всяка от които тежи 600 mg. Прежелатинираното нишесте замества поливинилпи ролидона.
Пример С. jq
Таблетки:
Всяка таблетка съдържа:
Съединение с формула II 100 mg Лактоза 84mg
Стеаринова киселина 4mg
Прежелатинирано нишесте 4 mg Царевично нишесте 8mg
Таблетките се формулират, както е описано в пример А, при което се получават таблетки с тегло 200 mg. Стеариновата киселина, прежелатинираното нишесте и царевичното нишесте заместват магнезиевия стеарат, поливинилпиролидона и натриевия нишестен гликолат.

Claims (8)

  1. Патентни претенции или негова сол. 35
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1 под формата на фармацевтично приемлива сол.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 под формата на полуфумаратна сол.
  4. 4. Съединение съгласно претенция 1 под 40 формата на хидрохлоридна сол.
  5. 5. Метод за получаване на съединение съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че (а) иминохлорид с формула IV взаимодейства с 1-хидроксиетоксиетил пиперазин и (б) тиоетер с формула VII
    VII взаимодейства с пиперазин с формула V
    V и след това, ако съединението с формула II е получено като база, а се желае сол, полученото като база съединение с формула II взаимодейства с киселина, за да се получи солта, а когато съединението с формула II е получено като сол, а се изисква база, се неутрализира солта, за да се получи базата.
  6. 6. Фармацевтичен състав, съдържащ като активна съставка поне едно съединение с формула II или негова фармацевтично приемлива сол заедно с нетоксичен фармацевтично приемлив носител или свързващо вещество.
  7. 7. Съединение с формула II или негова фармацевтично приемлива сол, намираща приложение при лечението на психотични състояния при човек.
  8. 8. Приложението на съединение с формула II или на негова фармацевтично приемлива сол при производството на лекарствени средства за лечение на психотични състояния при човек.
BG98406A 1986-03-27 1994-01-24 Тиазепинови съединения BG61365B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868607684A GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-03-27 Thiazepine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG61365B2 true BG61365B2 (bg) 1997-06-30

Family

ID=10595359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98406A BG61365B2 (bg) 1986-03-27 1994-01-24 Тиазепинови съединения

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4879288A (bg)
EP (1) EP0240228B1 (bg)
JP (1) JPH064606B2 (bg)
KR (1) KR900001868B1 (bg)
AR (1) AR242198A1 (bg)
AT (1) ATE58132T1 (bg)
AU (1) AU593336B2 (bg)
BG (1) BG61365B2 (bg)
CA (1) CA1288428C (bg)
CY (2) CY1706A (bg)
DD (1) DD259403A5 (bg)
DE (3) DE10075016I2 (bg)
DK (1) DK174618B1 (bg)
ES (1) ES2019379T4 (bg)
FI (1) FI86059C (bg)
GB (2) GB8607684D0 (bg)
GR (1) GR3001061T3 (bg)
HK (1) HK85393A (bg)
HU (1) HU201062B (bg)
IE (1) IE59864B1 (bg)
IL (1) IL81923A (bg)
LU (1) LU90593I2 (bg)
MW (1) MW2087A1 (bg)
NL (1) NL980022I2 (bg)
NO (2) NO168771C (bg)
NZ (1) NZ219788A (bg)
PH (1) PH26516A (bg)
PT (1) PT84569B (bg)
ZA (1) ZA871940B (bg)
ZM (1) ZM2987A1 (bg)
ZW (1) ZW5787A1 (bg)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8705574D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Ici Plc Preparation of thiazepine compound
DE3827447A1 (de) * 1988-08-12 1990-04-26 Basf Ag Polyazofarbstoffe und deren zwischenprodukte
US5312819A (en) * 1990-08-20 1994-05-17 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clozapine and a radical scavenger
GB9109557D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
CA2250042A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9716161D0 (en) * 1997-08-01 1997-10-08 Zeneca Ltd Process
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
SE0003126D0 (sv) 2000-09-05 2000-09-05 Astrazeneca Ab Method of treatment
DE60125062T2 (de) * 2000-12-20 2007-05-31 Astrazeneca Ab Quetiapin zur Behandlung der Dyskinesie in nicht-psychotischen Patienten
US7304047B2 (en) 2001-02-06 2007-12-04 Astrazeneca Ab Method of treating substance abuse with quetiapine
EP1795199A3 (en) * 2001-02-06 2007-07-25 AstraZeneca AB Quetiapine for the treatment of substance dependence or substance abuse
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
SE0102855D0 (sv) * 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1458888B1 (en) * 2001-12-10 2011-03-30 Novartis AG Methods of treating psychosis and schizophrenia based on polymorphisms in the cntf gene
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
AU2003235435A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
KR100707050B1 (ko) 2002-11-28 2007-04-13 에스케이 주식회사 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법
US20040224916A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7071331B2 (en) * 2003-02-22 2006-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2004078735A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of quetiapine fumarate
US7053115B2 (en) * 2003-04-07 2006-05-30 Hetero Drugs Limited Crystalline form of dorzolamide hydrochloride
BRPI0410271A (pt) * 2003-05-16 2006-05-16 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas
US20060229292A1 (en) * 2005-01-07 2006-10-12 Astrazeneca Ab Method of treating childhood disorders
US20060217367A1 (en) * 2004-07-01 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating anxiety disorders
US20060217365A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating mood disorders
US20090093460A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Compositions
US20060252743A1 (en) * 2005-01-07 2006-11-09 Astrazeneca Ab Method of treating sleep disorders
US20090093461A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Methods of Treating Anxiety and Mood Disorders
KR20060082037A (ko) * 2003-07-02 2006-07-14 아스트라제네카 아베 퀘티아핀의 대사산물
US20070117789A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Astrazeneca Ab Method of treatment
US20060217366A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating schizophrenia and other disorders
ES2223294B2 (es) * 2003-08-08 2005-10-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20050080072A1 (en) * 2003-09-01 2005-04-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a thiazepine derivative
JP2007505865A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 フェルミオン オサケ ユキチュア クエチアピンの製造
US20050158383A1 (en) * 2003-10-21 2005-07-21 Garth Boehm Quetiapine formulations
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
DE602004020263D1 (de) * 2003-12-22 2009-05-07 Acadia Pharm Inc Amino-substituierte diaryläa,dücyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR101038389B1 (ko) * 2004-06-23 2011-06-01 에스케이바이오팜 주식회사 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
MX2007002309A (es) * 2004-08-24 2007-10-08 Johnson & Johnson Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos.
WO2006027789A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Jubilant Organosys Limited PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
US20060063927A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Olga Etlin Processes for preparing quetiapine and salts thereof
WO2006035293A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate
WO2006056772A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Salts of quetiapine
EP1838325A1 (en) * 2005-01-07 2007-10-03 AstraZeneca AB NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f][1,4]THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP1841751A1 (en) * 2005-01-24 2007-10-10 IPCA Laboratories Limited INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE
EP1846382A2 (en) * 2005-01-26 2007-10-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent
ES2234447B1 (es) 2005-03-07 2006-03-01 Union Quimico-Farmaceutica S.A. Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.
WO2006101745A2 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
US7488821B2 (en) * 2005-04-04 2009-02-10 Divi's Laboratories Limited Polymorph of Quetiapine fumarate and a process for its preparation
WO2006113425A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing quetiapine fumarate
WO2006117700A2 (en) * 2005-04-21 2006-11-09 Medichem, S.A. Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate
EP1879569A2 (en) * 2005-04-22 2008-01-23 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
JP2008545650A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファミド誘導体の製造方法
US20070072840A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Pandya Bhargav Polymorphic forms of quetiapine
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007004234A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Usv Limited A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE
GB0516603D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sandoz Ag Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists
EP1928849A1 (en) 2005-09-30 2008-06-11 Fermion Oy New crystallization process of quetiapine hemifumarate
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
WO2009151392A1 (en) * 2008-06-14 2009-12-17 Astrazeneca Ab Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [1,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2008079838A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
TW200735878A (en) * 2005-11-18 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
WO2009151393A1 (en) * 2008-06-14 2009-12-17 Astrazeneca Ab Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [l,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20100178333A1 (en) * 2006-01-25 2010-07-15 Astron Research Limited Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
WO2007102074A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Cadila Healthcare Limited Salts of quetiapine
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
WO2007144874A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
CZ300451B6 (cs) * 2006-07-03 2009-05-20 Farmak, A. S. Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
WO2008066620A2 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Dibenzothiazepine derivatives
WO2008052354A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 University Of Saskatchewan Method of treating demyelination diseases
JP2010510314A (ja) 2006-11-22 2010-04-02 シーサイド セラピューティクス，エルエルシー 精神遅滞、ダウン症候群、脆弱ｘ症候群および自閉症の治療方法
US20100016283A1 (en) * 2006-12-20 2010-01-21 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 150
WO2008110337A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Synthon B.V. Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate
CN100569761C (zh) * 2007-04-18 2009-12-16 湖南洞庭药业股份有限公司 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法
US8101597B2 (en) * 2007-05-07 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Quetiapine salts and their polymorphs
US20080287418A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture
HU230144B1 (hu) * 2007-06-12 2015-09-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás quetiapin előállítására
US20090082334A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched quetiapine
US20090220593A1 (en) * 2008-01-29 2009-09-03 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
CA2711395A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Fermion Oy A process for the preparation of quetiapine
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090264408A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
CA2728675A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
MX2011000090A (es) 2008-06-23 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida.
JP2011526881A (ja) * 2008-06-25 2011-10-20 ファイザー・インク ジアリール化合物およびそれらの使用
JP2011526622A (ja) * 2008-07-01 2011-10-13 ルピン・リミテッド クエチアピンを含む徐放性医薬組成物
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
NZ588311A (en) * 2008-07-24 2012-08-31 Handa Pharmaceuticals Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation to treat psychiatric conditions
SI2262486T1 (sl) * 2008-08-01 2013-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Sestavek kvetiapina
EP2153834A3 (en) 2008-08-07 2010-02-24 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts
DE102008046650A1 (de) * 2008-09-10 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende Retardtablette
JP2012502915A (ja) 2008-09-15 2012-02-02 バイオビスタ インコーポレイテッド てんかんを治療する組成物及び方法
US20110280938A1 (en) * 2009-01-05 2011-11-17 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof
WO2010089259A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Woerwag R&D Gmbh Sustained release composition containing quetiapine
JP2012519683A (ja) 2009-03-04 2012-08-30 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド フマル酸クエチアピンの調製方法
EP2233130A1 (en) 2009-03-23 2010-09-29 Genepharm (Europe) Trading Limited A sustained release oral composition of an antipsychotic agent
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
US8252801B1 (en) 2009-06-03 2012-08-28 Abbott Laboratories Treatment of schizophrenia and related disorders
US8715699B2 (en) 2009-12-31 2014-05-06 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
LT2544536T (lt) 2010-03-11 2019-02-25 Kempharm, Inc. Kvetiapino riebalų rūgšties konjugatai, jų gamybos būdas ir panaudojimas
HUE041981T2 (hu) 2010-08-23 2019-06-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által kiváltott súlygyarapodás kezelésére
TR201008261A1 (tr) 2010-10-08 2012-04-24 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları
US8741888B2 (en) 2010-11-09 2014-06-03 Carl A. Forest Sleep aid composition and method
MX346185B (es) 2010-11-15 2017-03-10 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
TR201104977A1 (tr) 2011-05-23 2012-12-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım gerçekleştiren kaplamaya sahip ketiapin formülasyonu.
WO2013074048A2 (en) 2011-08-08 2013-05-23 Mahmut Bilgic Tablet forms comprising quetiapine fumarate
CN102391208A (zh) * 2011-10-25 2012-03-28 湖南洞庭药业股份有限公司 富马酸喹硫平的新晶形i及其制备方法
WO2013095312A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising quetiapine fumarate
WO2013100879A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising quetiapine
WO2013130422A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP2848244A1 (en) 2013-09-16 2015-03-18 Yildiz Özsoy Erginer Extended release tablet formulations of quetiapine
US10329301B2 (en) 2013-12-20 2019-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN104016945B (zh) * 2014-05-27 2016-06-29 渭南畅通药化科技有限公司 一种半富马酸喹硫平的制备方法
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2020025579A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Medichem, S.A. Solid dosage form of quetiapine fumarate
EP4213817A1 (en) 2020-09-21 2023-07-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-particulate pharmaceutical composition of quetiapine
CN113698363A (zh) * 2021-09-15 2021-11-26 苏州敬业医药化工有限公司 一种11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐的纯化方法
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3389139A (en) * 1963-06-14 1968-06-18 Wander Ag Dr A 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines
FR111F (bg) * 1964-03-27
FR90378E (bg) * 1965-03-26 1968-02-14
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3928356A (en) * 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
CH539044A (de) * 1967-10-06 1973-08-31 Gnii Orch Poluproduktov I Kras Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze von 1,3-Bis-(aminomethyl)-imidazolidonen
GB1262509A (en) * 1969-06-20 1972-02-02 Science Union & Cie New tricyclic derivatives and process for their preparation
CA918659A (en) * 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
BE787249A (fr) * 1971-08-05 1973-02-05 Squibb & Sons Inc Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation
BE792426A (fr) * 1971-12-09 1973-06-07 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
CH569731A5 (bg) * 1972-04-04 1975-11-28 Wander Ag Dr A
CH624682A5 (bg) * 1976-11-10 1981-08-14 Sandoz Ag
US4097597A (en) * 1977-02-23 1978-06-27 Abbott Laboratories Dibenzo b,e! 1,4!diazepines
US4096261A (en) * 1977-02-23 1978-06-20 Abbott Laboratories Dibenzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2019379T4 (es) 2015-08-12
US4879288A (en) 1989-11-07
HK85393A (en) 1993-08-27
GB8607684D0 (en) 1986-04-30
JPS638378A (ja) 1988-01-14
DK158587A (da) 1987-09-28
HU201062B (en) 1990-09-28
CY1706A (en) 1994-01-14
NO2001009I1 (no) 2001-06-25
CY98045I1 (el) 2010-07-28
HUT47568A (en) 1989-03-28
NO871267D0 (no) 1987-03-26
IL81923A0 (en) 1987-10-20
KR900001868B1 (ko) 1990-03-26
DE10075017I1 (de) 2000-09-21
ZW5787A1 (en) 1988-11-02
PT84569A (en) 1987-04-01
DE3765969D1 (en) 1990-12-13
GB8706949D0 (en) 1987-04-29
PH26516A (en) 1992-08-07
DK158587D0 (da) 1987-03-27
JPH064606B2 (ja) 1994-01-19
NO871267L (no) 1987-09-28
NO168771C (no) 1992-04-01
GR3001061T3 (en) 1992-03-20
CA1288428C (en) 1991-09-03
ZM2987A1 (en) 1991-02-28
NZ219788A (en) 1990-02-26
ZA871940B (en) 1987-11-25
KR870008879A (ko) 1987-10-21
AR242198A1 (es) 1993-03-31
ES2019379B3 (es) 1991-06-16
DE10075016I2 (de) 2002-10-10
MW2087A1 (en) 1987-11-11
NL980022I1 (nl) 1998-10-01
CY98045I2 (el) 2010-07-28
PT84569B (pt) 1989-11-30
AU7045987A (en) 1987-10-01
FI871137A (fi) 1987-09-28
EP0240228B1 (en) 1990-11-07
IE870700L (en) 1987-09-27
NL980022I2 (nl) 1998-11-02
FI871137A0 (fi) 1987-03-16
DD259403A5 (de) 1988-08-24
DK174618B1 (da) 2003-07-21
ATE58132T1 (de) 1990-11-15
IE59864B1 (en) 1994-04-20
EP0240228A1 (en) 1987-10-07
AU593336B2 (en) 1990-02-08
FI86059C (fi) 1992-07-10
FI86059B (fi) 1992-03-31
LU90593I2 (fr) 2000-08-07
NO168771B (no) 1991-12-23
IL81923A (en) 1991-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG61365B2 (bg) Тиазепинови съединения
KR100263495B1 (ko) 5-ht1a 및 5-ht2 길항제로서의 벤즈이미다졸론 유도체,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
BG62048B1 (bg) Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди
US6656943B2 (en) 1-phenyl-4-benzlpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands
US4313931A (en) Fused dibenzo imidazolo compounds, compositions and use
BG61710B2 (bg) Съединения с фармацевтична активност
WO1993016055A1 (en) Hypolipidaemic benzothiazepine compounds
EP0191867B1 (en) Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them
BG63336B1 (bg) Нови производни на хидроксамови киселини, фармацевтични състави на тяхна основа и метод за получаването им
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US3541085A (en) Method of preparing thiotricyclic compounds
US4460587A (en) 5-Diazacycloalkyl imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4678788A (en) N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof
US4507311A (en) Imidazo[1,2-c][1,3]benzodiazepines
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US4022896A (en) Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating
KR20030019598A (ko) 피롤로[2,1-ｂ][1,3]벤조티아제핀 및 정신병 치료 활성을갖는 약제의 제조를 위한 그의 용도
CS240041B1 (cs) 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli
WO1999061441A1 (en) Polymorphs of crystalline (7s,9as)-7-[ 3-cyanophenoxy] methyl-2-(5- fluoropyrimidin-2- yl)-2,3,4,6,7,8,9a -octahydro-1h-pyrido[1,2-a] pyrazine- monohydrochloride and their pharmaceutical compositions
JPH0344374A (ja) ３‐カルボアルコキシアミノ‐５‐（α‐アミノプロピオニル）‐５Ｈ‐ジベンズ［ｂ，ｆ］アゼピン、その生理学的に相容性のある塩およびそれらの製造方法
HU195649B (en) Process for producing oxazepinone derivatives condensed with aromatic ring and their sulfur analogs
CS262163B1 (cs) Aminoacyl- a amínoalkyl-deriváty 6,ll-dihydrodibenzo{b,ejthiepin- -11 aminu a jeha humoíogu, jakož i jejich soli