DK174618B1 - Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen - Google Patents

Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
DK174618B1
DK174618B1 DK198701585A DK158587A DK174618B1 DK 174618 B1 DK174618 B1 DK 174618B1 DK 198701585 A DK198701585 A DK 198701585A DK 158587 A DK158587 A DK 158587A DK 174618 B1 DK174618 B1 DK 174618B1
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compound
formula
salt
hours
antipsychotic
Prior art date
Application number
DK198701585A
Other languages
English (en)
Other versions
DK158587D0 (da
DK158587A (da
Inventor
Edward John Warawa
Bernard Martin Migler
Original Assignee
Zeneca Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10595359&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DK174618(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Zeneca Inc filed Critical Zeneca Inc
Publication of DK158587D0 publication Critical patent/DK158587D0/da
Publication of DK158587A publication Critical patent/DK158587A/da
Application granted granted Critical
Publication of DK174618B1 publication Critical patent/DK174618B1/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

DK 174618 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt dibenzothiazepinforbindelse med den i krav 1 viste formel (II) eller et salt deraf. Forbindelsen er anvendelig på grund af dens antidopaminerge virkning, f.eks. som et antipsykotisk middel eller neuroleptisk middel. Opfindelsen angår desuden en fremgangsmåde til fremstilling af dibenzothiazepinforbin-5 delsen med formel II og ejendommelig ved det i krav 5’s kendetegnende del anførte, samt et farmaceutisk præparat, der som aktiv bestanddel omfatter mindst en forbindelse med formlen (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en ikke-toksisk farmaceutisk acceptabel bærer eller excipiens.
Tidligere forsøg på at finde forbindelser, der er anvendelige til forskellige anvendelser, har indbefattet US patentskrift nr. 3.539.573, hvori der beskrives udvalgte dibenzothi azi pi ner og dibenzodiazepiner som værende anvendelige til forskellige 15 medicinske tilstande indbefattet anvendelse som neuroleptiske antidepresanter eller neuroleptika. US patentskrift nr. 3.389.139 omhandler forbindelser der er baseret på 6-basisk substitueret morphanthridiner, som neuroplegiske, neurolep-tiske og analgetiske midler, hvoraf udvalgte forbindelser er 20 anvendelige til behandling af psykotiske tilstande. I US patentskrift nr. 4.097.597 beskrives dibenzodiazepinderi vater, der er anvendelige som antiskizofrene midler.
En forbindelse med den følgende formel I 25
X
. '~τ300 hvori X kan være som vist i formel la ^N-R la \s 35 og R kan være (CH2CH20)2H er uden navns nævnelse blevet omtalt i Res. Disci. (1980), 192: 158-9.
Forbindelser, der anvendes som antipsykotiske midler og neuro-leptiske midler har imidlertid være plaget af problemer med DK 174618 B1 2
uønskede bivirkninger. Sådanne bivirkninger omfatter akutte dyskinesier, akutte dystonier, motorisk rastløshed, pseudo-parkinsonisme og tardive dyskinesier (TD) . Akutte syndromer har sædvanligvis en tidlig påbegyndelse f.eks. 1 til 5 dage 5 for akutte dystonier og dyskinesier og kan omfatte torsionsspasmer, muskelspasmer og dyston i i ansigtet, nakken eller ryggen med fremstikning af tungen og toniske spasmer af lemmerne (dyskinesi). Der er, efter behandling i måneder eller år, en tidsperiode med maximal risiko for tardiv dyskinesi. TO
10 omfatter oral-facial-dyskinesi, 1 ingual-facia 1-bucca1-cervi- cal-dystonier til tider med inddragelse af kroppen og ekstremiteterne. TD omfatter også gentagne stereotypiske bevægelser af ansigtet, tungen og lemmer såsom sutning og smaskning med læberne, laterale kæbebevægelser og fremstikning af tungen.
15 Når behandling med det antipsykotiske lægemiddel standses, fortsætter symptomerne ofte i måneder eller år. Disse ufrivillige bevægelser udgør den mest uønskede bivirkning ved anti-psykotisk lægemiddelbehandling f.eks. har procentandelen af patienter, som udvikler TD, været varieret anført til at være 20 så høj som 20%. Derfor er der stadig et behov for forbindelser, som udviser antidopaminerg virkning uden de bivirkninger, der hidtil er forekommet ved anvendelsen af kendte forbindelser .
2 5 Den foreliggende opfindelse angår en dibenzothiazepinforbindelse med formlen II
CH2CH2OCH2CH2OH
/ 30 η π og saltene deraf, f.eks. farmaceutisk acceptable salte deraf.
En sådan forbindelse er anvendelig på grund af dens antidopa-minerge virkning, f.eks. som et antipsykoti sk middel eller som 3 DK 174618 B1 en behandling for hyperaktivitet. En sådan forbindelse har endnu større interesse, fordi den kan anvendes som et antipsy-kotisk middel med en væsentlig reduktion i muligheden for at forårsage bivirkninger såsom akut dystoni, akut dyskinesi, pseudo-parkinsonisme såvel som tardiv dyskinesi, som kan være 5 et resultat fra anvendelsen af andre antipsykoti ske midler eller neuroleptiske midler.
Forbindelsen med formel II kan fremstilles ved forskellige fremgangsmåder indbefattende, at man benytter lactamen af for-bindeisen med formel III
X· 0
Η II
15 in som kan fremstilles ved fremgangsmåder, som er velkendte i litteraturen, f.eks. som beskrevet af J. Schmutze et al. Helv.
Chim. Acta., 48: 336 (1965), og behandler lactamen med formel 20 III med phosphorholdigt oxychlorid (POCI3) til at frembringe iminochloridet af forbindelsen med formlen IV
Cl 25 (xrx>
Iminochloridet med formel IV kan også frembringes med andre midler, såsom thionylchlorid eller phosphorholdigt pentachlorid.
30
Iminochloridet omsættes derefter med 1-hydroxyethoxyethylpipe-razin med formlen V
/~“\
H-N_^J-CH2CH20CH2CH2OH V
til opnåelse af forbindelsen med formlen II. o b
Alternativt kan man omdanne lactamen med formlen III til en thiolactam med formlen VI
4 DK 174618 B1
S
Η II
vi ved f.eks. at omsætte lactamen roed formlen III med en poly-svovlforbindelse, såsom phosphorholdigt pentasulfid eller 2,4-bis-{4-methoxyphenyl)-1,3-di thia-2,4-diphosphetan-2,4-di sul -1Q fid {Lawesson's reagens, opnået fra Aldrich).
Lactamen med formlen VI kan derefter omdannes til en thioether med formel VII
Ri 15 /
S
i
OCDQ
20 hvor Ri er valgt således, at S-r1 er en leavinggruppe f.eks. kan R1 være (l-3C)alkyl, f.eks. methyl, ved alkylering med et al kyl iodi d f.eks. methy1 i od id. Pi perazi net med formlen V omsættes derefter med thioetheren med formel VII til opnåelse af 25 forbindelsen med formlen II.
En foretrukken vej til fremstilling af forbindelsen med formlen II er som følger. En forbindelse med formlen XII
H
30 r-v, 35 -s—
omsættes med en forbindelse med formlen XIII
ZCH2CH2OCH2CH2OH XIII
5 DK 174618 B1 (hvori Z er et atom eller en gruppe, der kan fjernes som en anion) og, hvorefter man, når forbindelsen med formlen II er opnået som en base, og der ønskes et salt, omsætter nævnte 5 forbindelse med formlen II, der er opnået i form af en base, med en syre til opnåelse af et salt og, når forbindelsen med formlen II er opnået som et salt, og der ønskes en base, neutraliserer nævnte forbindelse med formel II, der er opnået i form af et salt til opnåelse af den nævnte base.
Der anvendes med fordel en forbindelse med formlen XIII, hvori Z betegner en mesyloxy- eller tosy1oxygruppe, men Z er fortrinsvis halogen. Z er mest foretrukket et chloratom.
15 Reaktionen udføres hensigtsmæssigt i nærværelse af et opløsningsmiddel, fortrinsvis et polært, organisk opløsningsmiddel mere foretrukket en alkohol, især en (l-6C)alkanol, f.eks. methanol, ethanol, propanol, butanol, pentanol, hexanol og iso-merer deraf, især n-propanol. Andre egnede opløsningsmidler om-20 fatter aprotiske opløsningsmidler, såsom f.eks. dimethyl formamid eller N-methylpyrrolidon. Om ønsket kan en passende blanding af polære organiske og aprotiske opløsningsmidler anvendes .
_c Om ønsket kan forbindelsen med formlen XII anvendes i form af ά 9 et salt, men, når der anvendes et sådant salt, er det neutraliseret til opnåelse af den tilsvarende frie base før omsætning med forbindelsen med formel XIII, f.eks. ved in situ neutralisering. En sådan neutralisering udføres fordelagtigt i nærværelse af en basisk forbindelse, fortrinsvis et alkalime-talcarbonat eller et jordalkalimetalcarbonat, mere foretrukket natrium- eller kaliumcarbonat.
Yderligere kan et a 1 ka1 imeta1 hal agon id, fordelagtigt i en katalytisk mængde, eventuelt sættes til reaktionsblandingen. Na-35 triumiodid er et foretrukket alkalimetalhalagonid. Virkningen af denne tilsætning er at omdanne Z i forbindelsen med formlen XIII til et halogen, fortrinsvis jod, hvorved omsætningen af 6 DK 174618 B1 forbindelsen med formel XII med forbindelse med formel XIII kan fremmes.
Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved omgivelsernes tempera-5 tur eller ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur mellem omgivelsernes temperatur og tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen, mere foretrukket ved tilbagesvalingstemperaturen, og reaktionen udføres fordelagtigt i et udstrakt tidsrum, fortrinsvis 15 til 30 timer, mere fore-trukket ca. 24. timer.
De salte af forbindelsen med formlen II, der fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, er fortrinsvis de farmaceutisk acceptable salte, men andre salte kan også fremstilles. Sådanne andre salte kan 15 f.eks. finde anvendelse i fremstillingen af forbindelsen med formlen II og de farmaceutisk acceptable salte deraf. Hensigtsmæssige salte kan vælges blandt de farmaceutiske salte, der kendes indenfor området. Disse kan fås f.eks. ved omsætning af forbindelsen med formlen II med en hensigtsmæssig syre 20 såsom f.eks. saltsyre, maleinsyre, fumarsyre, citronsyre, phosphorsyre, methansulfonsyre og svovlsyre. Et foretrukkey salt er hemi-fumaratsaltet.
Forbindelsen med formel XII fremstilles fortrinsvis ved omsæt-25 ningen af en 11-substitueret-dibenzo-[b,f][1,4]thiazepin med formel XIV
Y
30 —*N=C~-— hvori substituenten Y betegner et atom (eller en gruppe der kan fjernes som en anion) med piperazin. Der kan f.eks. an-35 vendes en forbindelse med formlen XIV, hvori Y betegner en alkoxy-, alkylthio- eller su1fonatgruppe. Således kan Y f.eks. betegne (1-6C)-alkoxy, fortrinsvis methoxy eller ethoxy eller 7 DK 174618 B1 (1-6C)-a 1ky7thio, fortrinsvis methylthio eller ethylthio, eller Y kan betegne en tosyloxygruppe. Fortrinsvis betegner Y et halogenatom f.eks. brom, men især chlor. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt ved omgivelsernes temperatur eller ved en for-5 højet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur mellem omgivelsernes temperatur og tilbagesvalingstemperaturen af reaktionsblandingen, mere foretrukket ved ti 1bagesva1 ingstempera-turen, og omsætningen udføres fordelagtigt i nærværelse af et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis et aromatisk hy-10 drocarbonopløsningsmiddel, såsom f.eks, xylen eller toluen. Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i 2 til 15 timer, fortrinsvis 3 til 10 timer, mere foretrukket ca. 5 timer.
Forbindelserne med formel XIV kan f.eks. fremstilles ved frem-15 gangsmåder, der er analoge til sådanne, der kendes indenfor området, eller når Y betegner halogen, fortrinsvis ved omsætning af dibenzo[b,f][1,4T-thiazepin-ll(10-H)on med formel XV
ccio med et halogeneringsmiddel, fortrinsvis et phosphorholdigt pen-25 tahalogenid eller oxyhalagonid (P0Hal3). De ovenfor nævnte ha-logenider vælges f.eks. blandt chlor eller brom, især chlor.
Når det ønskes at fremstille en forbindelse med formlen XIV, hvori Y betegner et chloratom, er et foretrukket halogeneringsmiddel phosphorholdigt oxychlorid (POCI3). Når det ønskes 30 at fremstille en forbindelse med formlen XIV, hvori Y betegner et bromatom, er et foretrukket halogeneringsmiddel phosphorholdigt pentabromid. Omsætningen kan fordelagtigt udføres i nærværelse af et N,N-disubstitueret anilin, fortrinsvis N, N-di[1-6C]a 1ky1)substitueret anilin, mere foretrukket et N,N-35 dimethylani1 in. Omsætningen udføres fordelagtigt ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ved reaktionsblandingens tilbagesvalingstemperatur, hensigtsmæssigt i et tidsrum mellem 3 til 15 timer, fortrinsvis A til 10 timer og mere foretrukket 6 timer.
8 DK 174618 B1
Forbindelsen med formlen XV kan f.eks. fremstilles i overensstemmelse med fremgangsmåder, der er kendte indenfor området, f.eks. ved fremgangsmåden, der er beskrevet af J. Schmutze et al. Helv. Chim. Acta., 48: 336 (1965). Fortrinsvis fremstil-5 les forbindelsen med formlen XV ved at man cykliserer en forbindelse, der er valgt blandt forbindelserne med formlerne XVI, XVII, XVIII
NCO
10
(/ \y-SPh XVI
nh2 15 xvn COORl° NHC^OORll 20 r^f XVI11 SPh 25 og hvori pH er phenyl og ORlO og ORll betegner et atom eller en gruppe, der kan fjernes som en anion, hvorved der dannes en forbindelse med formlen XV. Cykl iser ingen udføres fortrinsvis under sure betingelser, fortrinsvis i nærvære 1 se af en syre af svovl eller phosphor, f.eks. koncentreret svovlsyre eller mere 30 foretrukket po1yphosphorsyre. Omsætningen udføres fordelagtigt ved en forhøjet temperatur, fortrinsvis ved en temperatur fra 60 til 120eC, især fra 95 til 105eC, fordelagtigt i ca. 4 til 8 timer, fortrinsvi s ca. 6 timer. 1 forbindelser med formlerne XVII og XVIII kan Rl° og RU 35 f.eks. betegne hydrogen (l-6C)alkyl eller eventuelt substitueret phenyl. Fortrinsvis betegner R*0 methyl eller ethyl og r11 betegner fortrinsvis methyl, ethyl eller phenyl, men mest foretrukket phenyl.
9 DK 174618 B1
Forbindelsen med formlen XVIII kan f.eks. opnås ved omsætning af 2-aminodiphenylsulfid og phenylchlorformat.
Den hidtil ukendte forbindelse ifølge opfindelsen er en cen-5 tralnervesystemdepressant og kan anvendes som et beroligende middel til dæmpningen af hyperaktivitetstilstande, f.eks. hos mus, katte, rotter, hunde og andre pattedyrsarter og yderligere til styrelsen af psykotiske tilstande hos mennesker på den samme måde, som chlorpromazin. Til dette formål kan en forbin-10 delse med formlen II eller ikke-toksiske, fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf administreres oralt eller pa-renteralt i en hensigtsmæssig dosisform, såsom en tablet, pille, kapsel, injektionspræparat eller lignende. Doseringen i mg/kg 1 egernsvægt af en forbindelse ifølge den foreliggende op-jg findelse til pattedyr vil variere alt efter dyrets størrelse og især med hensyn til hjerne-/legems-vægtforholdet. Generelt vil en højere dosis i mg/kg til et lille dyr, såsom en hund, have den samme virkning som en lavere dosis i mg/kg til et voksent menneske. En minimal effektiv dosis af en forbindelse 2q med formel II vil være mindst.ca. 1,0 mg/kg legemsvægt pr. dag for pattedyr med en maksimal dosis til et lille pattedyr, såsom en hund, på ca. 200 mg/kg pr. dag. For mennesker vil en dosis på ca. 1,0 til 40 mg/kg være effektiv, f.eks. ca. 50 til 2000 mg/dag til en gennemsnitsperson, der vejer 50 kg. Dosisen 25 kan gives en gang dagligt eller i delte doser, f.eks. 2 til 4 doser dagligt og vil således afhænge af virkningsvarigheden og det maksimale aktivitetsniveau af en bestemt forbindelse. Dosisen kan hensigtsmæssigt formuleres i en oral eller parenteral dosisform ved at sammensætte ca. 25 til 500 mg pr. enheds-dosis af konventionel bærer, excipiens, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smagsstof eller lignende, som påkrævet ved accepteret farmaceutisk praksis, f.eks. som beskrevet i US patentskrift nr. 3.755.340. Forbindelsen ifølge opfindelsen kan anvendes i farmaceutiske midler, som omfatter jg en forbindelse med formlen II, som tidligere beskrevet, eller være indeholdt i eller administreret sammen med en eller flere kendte lægemidler.
10
Eksempel 1 DK 174618 B1 ll-(4-r2-(2-hvdroxvethoxv)ethvll-l-piperazinvndibenzorb,fl Γ1,4 Ί thi azepi n (formel II) 5
En 2 1 rundbundet kolbe udstyret med en magnetisk omrørerstang og tilbagesvaler med n i trogem' ndløb blev påfyldt 115, 0 g (0,506 mol) dibenzo[b,f3[1,4]thiazepiη-11(10-H)-on (fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet af J. Schmutze et al. Helv. Chim. Acta., 48: 336 (1965)) 700 ml (7,5 mol) phosphorholdigt 10 oxychlorid og 38,0 g (0,313 mol) N,N-dimethylani1 in. Oenne grå suspension blev opvarmet til forsigtig tilbagesvaling under anvendelse af en varmekappe. Efter 6 timers opvarmning får den resulterende ravfarvede opløsning lov til at afkøle til stuetemperatur (fra ca. 18 til 25°C) og blev analyseret ved tyndt-15 lagskromatografi (TLC) under anvendelse af si 1 icagelpi ader, fremkaldelse med ether-hexan (1:1) og påvisning med ultraviolet lys. Analyse viste det ønskede iminochlorid Rf=0,70 og fraværelse af udgangslactamen.
20 Overskydende phosphorholdigt oxychlorid blev fjernet i vakuum under anvendelse af en rotationsfordamper. Den brune sirupag-tige rest blev opløst i 1500 ml toluen, behandlet med 500 ml af en blanding af is og vand og omrørt i 30 min. Toluenlaget blev skilt fra, vasket to gange med 200 ml vand og tørret med vand-25 frit magnesiumsulfat. Efter fjernelse af tørringsmidlet ved filtrering blev filtratet inddampet i vakuum under anvendelse af en rotationsfordamper til opnåelse af det rå iminochlorid, som et lysegult, fast stof: 115,15 g (92,6% udbytte), smeltepunkt 106-108°C.
30
Det ovenfor nævnte iminochlorid, 114,0 g (0,464 mol) og 1000 ml xylen blev anbragt i en 3 l's trehalset rundbundet kolbe udstyret med en mekanisk omrører, tilbagesvaler med nitrogenindløb og en varmekappe. Den resulterende gule opløsning blev 35 behandlet med 161,7 g (0,928 mol) 1-{2-hydroxyethoxy)ethyl-piperazin og skyllet med 200 ml xylen. Reaktionsblandingen blev opvarmet ved forsigtig tilbagesvaling i 30 timer, under hvilket tidsrum der begyndte at udskilles en brun olie. Reak- 11 DK 174618 B1 tionsblandingen blev afkølet til stuetemepratur. Tyndtlagskro-matografianalyse (TLC) (silicagel, methanol : methylenchlorid (1:9), ultraviolet lys og jodpåvisning) viste fuldstændigt forbrug af iminochloridet og nærværelsen af det ønskede pro-5 dukt med Rf=0,5 (ca). Blandingen blev behandlet med 700 ml 1 normal (IN) natriumhydroxid og 700 ml diethylether. Lagene blev adskilt og den vandige fase blev ekstraheret en gang med 500 ml diethylether. Det forenede etherekstrakt blev behandlet med 400 ml IN saltsyre. Det sure ekstrakt blev behandlet por-10 tionsvis med fast natri umcarbonat til opnåelse af en brun olie, som blev ekstraheret fire gange med 400 ml methylenchlorid. Disse methylenchloridekstrakter blev forenet og tørret med vandfrit magnesiumsulfat. Tørringsmidlet blev fjernet ved filtrering og filtratet blev inddampet i vakuum under anven-15 delse af en rotationsfordamper til opnåelse af det rå produkt som en viskos ravgul olie i en mængde på 194,5 g, som blev renset ved flashkromatografi på følgende måde: Råproduktet blev i et minimum af methylenchlorid påført en 8,9 2Q cm x 50,8 cm søjle af silicagel pakket i methylenchlorid. Søjlen blev elueret under ni trogentryk med portioner af methylenchlorid på hver 4 1, og 2%, 4% og 6¾ methanol:methylenchlorid (henholdsvis 2:98, 4:96, 6:94), mens der blev opsamlet fraktioner på 250 ml. Disse fraktioner blev målt ved hjælp af 25 TLC (betingelser som anført nedenfor). Titelproduktet begyndte at blive elueret med 4% methano!:methylenchlorid (4:96). Kombinationen af de rene fraktioner og fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 138,7 g(77,7% udbytte) titelprodukt. TLC under anvendelse af silicagel, methanol:methylenchlorid (1:9) med ultraviolet lys (u.v.) og jodpåvisning viste en enkelt
v U
forbindelse Rf=0,5. Analyse beregnet for C21H25N3°2S: c' 65,77; H, 6,57; N, 10,75 fundet: C, 65,25; H, 6,52; N, 10,62 35
Eksempel 2 11-(4-Γ2-(2-hydroxyethoxy)ethyll-l-piperaziny1]dibenzorb,firi.41 thiazepin, hvdrochloridsalt 12 DK 174618 B1 ς
En portion på 10,0 g (26 mmol) af et produkt fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1 blev opløst i 40 ml ethanol, behandlet med 30 ml af en mættet ethanolisk hydrogench1 or idopløsning og omrørt indtil der fremkom en uklarhed (ca. 20 min).
Den heterogene opløsning blev derefter sat til 500 ml diethyl-ether under omrøring. Det resulterende hvide, krystallinske salt blev opsamlet ved filtrering, vasket med diethylether og tørret i vakuum i en tørrepistol over tiIbagesvalingskogende ethanol til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse i en mængde på 10,7 g med smeltepunkt 218-219'C.
15
Analyse beregnet for: C21H25N3°2S*2HC1: C' 55,26; H, 5,96; N, 9,20 fundet: C, 55,17; H, 6,00; N, 9,07 2o Eksempel 3 11—(4-Γ2—(2-hvdroxvethoxv)ethvll-l-piperazinylldibenzorb,flfl,4] thiazepin. maleat
En portion af et produkt fremstillet ved fremgangsmåden i ek-25 sempel 1 på 3,6 g (9,38 mmol) blev opløst i 25 ml ethanol og behandlet med 1,08 g (9,38 mmol) maleinsyre. Denne blanding blev opvarmet under omrøring indtil opløsning var fuldstændig og henstod til afkøling til stuetemperatur. Tilsætning af diethylether resulterede i et præcipitat, som blev opsamlet ved 30 filtrering, vasket med diethylether og tørret i vakuum i en tørrepistol over ti 1 bagesval ingskogende ethanol til opnåelse af titelforbindelsen i en mængde på 4,2 g med et smeltepunkt på 129-130“.
Analyse beregnet for: 35 C21H25N3°2S-C4H4°4: C' 60,10; H, 5,85; N, 8,41 fundet: C, 60,08; H, 5,85; N, 8,36
Eksempel 4 13 DK 174618 B1 11 — f4—Γ2—(2-hydroxvethoxy)ethyl1-1-piperazi nyUdi benzofb.fi f1.4 1 thiazepin, hemifumarat 5
En portion af et produkt fremstillet ved fremgangsmåden fra eksempel 1 på 2,1 g (5,47 mmol) blev opløst i 20 ml ethanol og behandlet med 0,67 g (5,7 mmol) fumarsyre. Efter opvarmning blev fuldstændig opløsning bevirket i få minutter, hvorefter saltet begyndte at krystalliseres. Efter en time ved stuetem- 10 peratur blev det resulterende faste stof opsamlet ved filtrering og tørret i vakuum i en tørrepistol over tilbagesvalings-kogende ethanol til opnåelse af titelforbi ndel sen i en mængde på 2,4 g med smeltepunkt 172-173°.
Analyse beregnet for: 15 C21H25N3O2S.0.5C4H4O4: C, 62,57; H, 6,16; N, 9,51 fundet; C, 62,15; H, 6,19; N, 9,25
Eksempel 5-8 2Q En række undersøgelser anses for at vise antidopaminerg virkning af en forbindelse og/eller som værende forudsigende for antipsykoti sk virkning i pattedyr. I disse undersøgelser blev en forbindelse med formlen II i form af et salt (f.eks. som beskrevet i eksempel 2) anvendt. Alle doser i tabellerne er 25 udtrykt som fri base.
Eksempel 5
Apomorfin-induceret klatring hos mus 30 Denne undersøgelse er blevet beskrevet af Ther og Schramm [Arch int. Pharmacodyn., 138: 302 (1962), Peuch, Simon og
Boissier, Eur. J. Pharm., 50: 291 (1978)]. Mus som indgives en passende dosis apomorfin (en dopaminagonist) vil klatre på væggene i et bur eller anden egnet konstruktion og forblive på 3g eller nær toppen i 20 til 30 min. Ubehandlede mus vil derimod lejlighedsvis klatre op og derefter klatre ned. Apomorfin-behandlede mus' overdrevne klatring kan modvirkes ved i forvejen at behandle med dopaminblokkere. Antagonismen af apomor- 14 DK 174618 B1 fin-induceret klatring hos mus er derfor en indikation af midlets mulige dopaminblokerende virkning. Da dopaminblokkere typisk er antipsykoti ske midler, anses undersøgelsen for at være bevis for midlets mulige antipsykoti ske virkning. Bæreren selv 5 [0,5% vægt/vol. hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), 0,1% vægt/vol. polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat {Tween 80) og destilleret vand] eller bæreren sammen med forsøgsforbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse blev indgivet oralt til 20 mus i trindelte doser. Efter 30 min blev apomorfin, HCl admi-10 nistreret subcutant i 1,25 mg/kg og musene blev anbragt i bure, der indeholdt 28 horisontale trin, hvorpå musene kunne klatre. 13 min senere blev de bedømt for klatring. Klatringspointet var gennemsnittet af det højeste og laveste trin, på hvilket musen klatrede i løbet af en tidsperiode på 1 min fra 15 det 13. til 14. min efter indgivelse af apomorfin. Resulta terne for mus, der har fastet i 24 timer, er anført i tabel 1. Forbindelsen ifølge opfindelsen antagoni serede klatring, hvilket resultat forudsiger antipsykotisk virkning.
20 labeLA
Forsøgsfor- Dosis Gennemsnitlige binde 1 sen (mq/kq i.p . ) kl atrinqspoint Bærer - 24 formel II (HCl-salt) 10 24 25 formel II (HCl-salt) 20 15 formel II (HCl-salt) 40 2 formel II (HCl-salt) 80 0
Eksempel 6 30
Antagonisme af apomorf in-i nduceret hyperaktivitet hos rotter
Denne undersøgelse er blevet bskrevet af Swerdlow og Koob [Pharmacol. Biochem. and Behav., 23: 303 (1985)]. Rotter, som indgives amfetamin i en moderat dosis, bliver hyperaktive. Hy-3 5 peraktiviteten kan vare i flere timer, og kan måles på forskellige måder, f.eks. ved at tælle det antal gange, rotten går fra en ende af en lang gyde til den anden ende. Det fysio- 15 DK 174618 B1 logiske grundlag for amfetamin-induceret hyperaktivitet menes at være frigivelsen af overskydende mængder af dopamin i hjernen. Hyperaktiviteten hos amfetamin-behandlede rotter kan an-tagoniseres (modvirkes) ved behandling med dopamin-blokkere i 5 forvejen. Antagonismen af amfetamin-induceret hyperaktivitet hos rotter er derfor en indikation af midlets mulige dopamin-blokerende virkning og mulige antipsykotiske virkning. Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse i form af HCl-saltet eller bæreren (bærer som defineret i eksempel 5) blev admini-10 streret oralt til 20 rotter, og amfetamin blev derefter injiceret intraperitonalt. Aktivitet (gang frem og tilbage i en lang gyde) blev registreret i to timer. Aktivitetspointene er anført i tabel 2. Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse antagoni serede hyperaktiviteten, hvilket resultat forud-15 siger antipsykotisk virkning.
Tabel 2
Antagonisme af amfetamin-induceret hyperaktivitet hos rotter 20 Aktivitetspoint(0-2timer)
Forsøgs- Dosis (gennemsnitlig antal kryds- forbindel se (mg/kg p.o.) ninger af gydes centerlinie! Bærer 148 formel II (HCl-salt) 10 118,3 p < 0.05 25 formel II (HCl-salt) 20 92,4 p < 0,0005 formel II (HCl-salt) 40 64,3 p < 0,0005 formel II (HCl-salt) 80 39,8 p < 0,0005
Eksempel 7 30
Forsøgsforbindelsens virkning på rottestriatale koncentrationer af dihydroxvohenvleddikesvre(DOPAC) og homovani11 insvre(HVA)
Blandt de forskellige farmakologiske virkninger af antipsykotiske midler er deres virkning som dopami nantagoni ster i hjer-35 nen blevet omfattende undersøgt. Forøgelse af dopaminmetabolisme (dihydroxypheny1 eddikesyre og homovani11 i nsyre (DOPAC og HVA)) ved hjælp af antipsykotiske midler er blevet tilskrevet en blokade af dopaminreceptorer [A. Carlson og M. Lind- 16 DK 174618 B1 qist, Acta. Pharmac. Tox., (1963) 20: 140]. Virkningerne af en forbindelse ifølge opfi ndel sen på DOPAC- og HVA-koncentrationer i rottestriatummet blev målt ved hjælp af HPLC under anvendelse af elektrokemisk påvisning i overensstemmelse med 5 metoden beskrevet af Saller og Salama [J. Chromatography, (1984) 309: 287], En forbindelse med formel II (HCl-salt) blev suspenderet i bæreren (som defineret i eksempel 5) og indgivet intraperitonalt (i.p.) til otte Sprague Dawley-rotter med de følgende resultater.
10
Forsøgs- Oosis % Kontrol
forbindelse (mq/kq i.p.) DOPAC HVA
formel II (HCl-salt) 10 145 140 formel II (HCl-salt) 20 220 210 15 formel II (HCl-salt) 40 300 260
Eksempel 8
Betinget undgåelsesrefleks hos dødn i nqehovedaber
2Q Den betingede undgåelsesrefleksundersøgelse er blevet beskrevet af Herz, A. Int. Rev. Neurobiol., (1960), 2·. 229-277. I
denne undersøgelse gives en advarende stimulering i 5 sek. Aberne trænes til at trykke på en stang for at afbryde advarselsstimulusen og derved undgå, at der gives elektriske chok 25 med 1/sek i 10 sek, som ville begynde ved afslutningen af advarselsstimulusen. Hvis der ikke er nogen reaktion under advarselsstimulusen (ingen undgåel sesreakt i on) og chokene begynder, stopper en reaktion chokene under chokene. Forsøg af denne type gentages hvert min i seks timer. Antipsykotiske læ-gø gemidler frembringer en betydelig reduktion i reaktioner på advarselssimulusen. En forbindelse ifølge opfindelsen med formel II (HCl-salt) blev indgivet oralt, og den betingede undgå-elsesrefleksunde'r søgel se blev udført. Den anvendte bærer var som defineret i eksempel 5. Resultaterne er anført i tabel 3.
2g Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse frembragte en betydelig reduktion af undgåelsesreaktioner, hvilket resultat forudsiger antipsykoti sk virkning.
Tabel 3 17 DK 174618 B1
Betinget undoåelsesrefleks i dødn i nqehovedaber
Antal aber, der opnår 75%
S
Forsøgs- Dosis {eller færre) undgåelsesre- forbindelser (mq/kq p.o) aktioner/antal undersøgt bærer - 0/20 formel II (HCI-salt) 5 0/4 10 formel II (HCI-salt) 10 15/20 formel II {HCI-salt) 20 19/20
Eksempel 9
Undersøgelse for fremkaldelse af akut dvstoni. akut dvskinesi 15 og tardiv dyskinesi
En undersøgelse, der forudsiger, hvorvidt et muligt antipsyko-tisk lægemiddel vil frembringe ufrivillige bevægelser af den type, der er beskrevet i denne ansøgning, såsom akut dystoni 20 og akut dyskinesi, foretages på en ha 1 oper i do 1-sens i bi 1 i seret cebusabe, som ikke i forvejen er blevet underkastet forsøg. Sådanne undersøgelser er beskrevet af Barany, Haggstrom og
Gunne, Acta Pharmacol, et Toxicol. (1983), 52:86, J. Liebman og R. Neale, Psychopharmacology, (1980), 68: 25-29; og B.
25 Weiss og S. Santelli, Science (1978), 200: 799-801. (Se også en diskussion af forsøgsresultater i A. Gunne og S. Barany Psychopharmacology (1979), 53: 195-198). Ant ipsykoti ske læge midler, som vides at frembringe tardiv dyskinesi i skizofrene patienter, frembringer også akut dyskinetiske og dystoniske 30 reaktioner i den ha 1 oper idol-sens i bi 1 i serede cebusabe. Cloza- pin, det eneste antipsykoti ske lægemiddel, for hvilket der ikke er blevet beskrevet nogen tardiv dyskinesi, frembringer ikke en dyskinetisk reaktion i sensibiliserede cebusaber. Forbindelsen med formel II, clozapin, thioridazin eller haloperi-35 dol blev hver oralt administreret til sensibiliserede cebus aber. Aberne blev derefter iagttaget i de bur, hvor de hører hjemme, kontinuerligt i otte timer, og der blev noteret forekomst af dyskinetiske reaktioner. Resultaterne er anført i ta- DK 174618 B1 18 bel 4. Forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse udviser betydelig færre dyskinetiske og dystoniske reaktioner sammenlignet med de kendte dyskinetiske lægemidler haloperidol eller thioridazin. Ud over at frembringe færre reaktioner, var in-5 tensiteten af reaktionerne, der blev frembragt af forbindelsen ifølge opfindelsen, lavere end den af thioridazin og haloperidol. F.eks. frembragte 20 mg/kg p.o. af forbindelsen ifølge den foreliggende opfindelse reaktioner i to ud af tretten aber. En af disse reaktioner var imidlertid ekstremt svag, 10 idet den kun varede ca. 5 min. Reaktionen ved 10 mg/kg var også svag, idet den kun varede ca. 20 sek. I modsætning hertil varede reaktionerne frembragt af thioridazin eller haloperidol typisk flere timer og var af moderat eller høj intensitet.
Tabel 4 15
Dyskinetiske reaktioner hos sensibiliserede cebus-aber
Antal aber med dyskine-
Forsøgs- Dosis tiske reaktioner/antal 20 forbindelse (mg/kg p.o.) undersøgt_ haloperidol 1/0 13/13 thioridazin 10 11/13 clozapin 10 0/1 clozapin 20 0/13 25 clozapin 40 0/11 clozapin 60 0/5 formel II (HCl-salt) 2,5 0/13 formel II (HCl-salt) 5 1/13 3Q formel II (HCl-salt) 10 1/13 formel II (HCl-salt) 20 2/13 formel II (HCl-salt) 40 0/4 35
Eksempel 10 19 DK 174618 B1 (a) 11-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethvll-l-piperazinvl]-dibenzo
Tb,flfl,4lthiazepin. (Formel II) 5 ll-piperaziny1dibenzo[b.f][1,4]thiazepindihydrochlor id (25 mmol), natriumcarbonat (150 mmol), natriumjodid (1 mmol) og 2-chlorethoxyethanol (27 mmol) blev forenet sammen i n-propa-nol (60 ml) og N-methylpyrrolidon (15 ml). Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling i 24 timer. Ethylacetat (75 10 ml) blev tilsat og reaktionsblandingen vasket med vand (2 x 250 ml). Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og opløsningsmidlet fjernet i vakuum til opnåelse af en olie. Olien blev opløst i ethanol og behandlet med fumarsyre (14 mmol). Produktet var isoleret som hemi-fumarsaltet i et ud-15 bytte på 78% med et smeltepunkt på 172-173°.
Thiazepinderivatet, der blev anvendt som et udgangsmateriale, blev fremstillet på følgende måde: 20 (b) ll-piperazinyl-dibenzorb.fiΓ1,41thiazepin.
Piperazin (1,7 mol) blev opløst i varm toluen (ca. 50°C) (750 ml) og 11-chlor-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin blev tilsat. Reaktionsblandingen blev opvarmet til tilbagesvaling og holdt ved denne temperatur i 5 timer. Efter afkøling til omgivelsernes 25 temperatur blev reaktionsblandingen filtreret til fjernelse af piperazinhydrochlorid og den organiske fase blev vasket flere gange med vand til fjernelse af overskydende piperazin. Den organiske fase blev tørret over magnesiumsulfat og efter filtrering blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum til opnåelse af 3 0 produktet som en olie. Olien blev opløst i ethanol og behandlet med en opløsning af hydrogenchlor id i ethanol.
11-piperazi ny 1-dibenzo[b,f3[1,4]thiazepin blev isoleret som dihydrochloridsaltet i et udbytte på ca. 88%.
35 20 DK 174618 B1 {c) ll-chlor-dibenzo[b,fin,4Tthiazepin
En.2 1 rundbundet kolbe udstyret med en magnetisk omrørerstang og en tilbagesvaler med en nitrogentilførelse blev påfyldt 5 115,0 g (0,506 mol) dibenzo[b,f)[1,4]thiazepin-11{10-H)on, 700 ml (7,5 mol) phosphorho1digt oxychlorid og 38,0 g (0,313 mol) N,N-dimethylani1 in. Den grå suspension blev opvarmet til forsigtig tilbagesvaling under anvendelse af en varmekappe. Efter 6 timers opvarmning fik den resulterende ravfarvede opløsning lov til at afkøle til stuetemperatur (fra. ca. 18-25°C), og blev analyseret ved hjælp af tyndt 1agskromatografi {TLC) under anvendelse af s i 1 i cage!p1 ader, fremkaldelse med ether-hexan (1:1) og påvisning med ultraviolet lys. Analyse viste det ønskede iminochlorid Rf=0,70, og fraværelse af udgangsiactam.
Overskydende phosphorholdigt oxychlorid blev fjernet i vakuum under anvendelse af en rotationsfordamper. Den brune sirupag-tige rest blev opløst i 1500 ml toluen, behandlet med 500 ml af en is-vand-blånding og omrørt i 30 min. Toluenlaget blev skilt fra, vasket to gange med 200 ml vand og tørret med vand- 2 0 frit magnesiumsulfat. Efter fjernelsen af tørringsmidlet ved filtrering blev filtratet inddampet i vakuum under anvendelse af en rotationsfordamper til opnåelse af det rå iminochlorid som et lysegult fast stof i en mængde på 115,15 g (92,6% udbytte) med et smeltepunkt på 106-108°.
25 (d) dibenzorb,f]fl.41thiazepin-ll(10H)on.
Polyphosphorsyre (1,2 mol) blev opvarmet ved 65“C og phenyl-2-(pheny1thi o)-pheny1carbamat (0,16 mol) blev tilsat under om-røring. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 100°C ± 5°C og holdt ved denne temperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen blev afkølet til ca. 80“C og vand (1,5 1) blev langsomt tilsat.
Efter afkøling til omgivelsernes temperatur blev produktet filtreret fra som et off-white fast stof, vasket sparsomt med acetone og tørret. Udbyttet var ca. 87%.
3 5 21 DK 174618 B1 (e) phenvl-2-(phenvlthio)phenvlcarbamat.
2-amino-diphenylsulfid (0,4 mol) blev opløst i toluen (500 ml) og kølet til 5eC. Phenylchlorformat (0,24 mol) i toluen (50 5 ml) blev langsomt tilsat til den omrørte opløsning i løbet af 1 time. Da tilsætningen var færdig, blev der påbegyndt en samtidigt tilsætning af phenylchlorformat (0,24 mol) i toluen (50 ml) og en vandig opløsning af natriumhydroxid (0,3 mol) og natri umcarbonat (0,35 mol) (200 ml).
Efter afslutning af tilsætningen blev reaktionsblandingen om-rørt i l time. Den vandige fase blev fjernet og den organiske fase blev vasket med fortyndet saltsyre. Den organiske fase blev tøret over magnesiumsulfat. Efter filtrering blev toluenen fjernet i vakuum. Omkrystallisation af resten ud fra hexan 15 gav urethanen i et udbytte på ca. 90%.
Biologisk sammenligning mellem forbindelsen ifølge opfindelsen og repræsentative forbindelser kendt fra US 3.539.573 fSchmutz et al.) og US 4.097.597 (Horrom et al.) 20
Apomorphin-induceret klatring hos mus
Denne prøve gennemførtes på samme måde som beskrevet i eksempel 5. De undersøgte 2 5 .forbindelser er følgende: CBjCBjOCBjCBjOI! CBj
O O
OCO Ό00
3 5 Formel II Schmutz A
(Forbindelsen ifølge opfindelsen) 22 DK 174618 B1
CH2CH2OCH2CH2OH
ch2cm2-oh n
o O
ocio "rcx)
H
Schwt* B aorrw
Forbindelsen Schmutz A er 8-chlor-11 -(4-methyl-1 -piperazinyl)dibenzo[b,f]-[ 1,4]thiaze-15 pin, der er vist i spalte 10, linje 36-37 i US 3.539.573. Schmutz B er forbindelsen 11-[4-(2-hydroxyethyl)-l-piperazinyl]dibenzo[b,f][l,4]thiazepin (forbindelsen ifølge US 3.539.573, eksempel 93); Horrom er 8-chlor-1 l-[4-[2-(2-hydroxyethoxy)ethyl]-l-piperazinyl]-5H-dibenzo[b,e]( 1,4]diazepin (beskrevet som eksempel 1 i US 4.097.597).
20
Resultaterne for mus, der har fastet i 24 timer, er vist i tabel 5.
25 30 35
Tabel 5 23 DK 174618 B1
Forsøgsforbin- Dosis Klatringspoint Kommentarer delsen (mg/kg i.p.
Vehikel - 24 Potentielt antipsy- ' ~ kotisk middel til 5 FonTOl 11__!£__24 mennesker
Formel II 20__15_
Formel II 40 2
Formel II _80___J)_
Vehikel - 19,8 Inaktiv 10 SchmutzA 80 17,7
Vehikel - 24 Potentielt antipsy- ~ “ kotisk middel til
Schmillz B__!2__24 mennesker
Schmutz B 20 6
Schmutz B 40__1 15 Schmutz B 80 1
Vehikel - 25 Potentielt antipsy- ~ ' ~~~ kotisk middel til
Hom>in__12__19’5 mennesker
Horrom 20 13,3
Horrom _40__3^6__ 20 Undersøgelse for fremkaldelse af akut dysdoni, akut dyskinesi og tardiv dyskinesi
Denne undersøgelse gennemførtes som beskrevet i eksempel 9. Resultaterne er vist i tabel 6.
Tabel 6 24 DK 174618 B1
Behandling Dosis Antal aber med dyskinetiske reaktio- (mg/kg) p.o. ner/antal aber - kommentarer
Formel II 2,5 0/13 Sandsynligvis lav eller ingen ~ ~~ dyskinetisk virkning hos __mennesker _10_ 1/13 _20_ 2/13 40 0/4
Schmutz A - Ikke afprøvet, da denne forbindelse var inaktiv ved museprøve for potentielle antipsykotiske midler 5 Schmutz B 10 2/3 Potentiale som dyskinetisk middel hos mennesker
Horrom 40 3/6 Potentiale som dyskinetisk middel hos mennesker
Resultaterne i tabel 5 viser, at Schmutz A ikke udviste antipsykotisk adfærd ved muse-klatreprøven; resultaterne i tabel 5 og 6 viser tilsammen, at Schmutz B, Horrom og formel II (dvs. forbindelsen ifølge opfindelsen) hver udviste potentiale som antipsykoti-10 ske midler ved museklatreprøven; at Schmutz B og Horrom udviste signifikant sandsynlighed for fremkaldelse af dyskinesi hos sensibiliseret cebus-abe, men at formel II udviste en betydeligt nedsat sandsynlighed for fremkaldelse af dyskinesi.

Claims (6)

1. Dibenzothiazepinforbindelse, kendetegnet ved formlen (II)
2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, 15 at den er i form af et farmaceutisk acceptabelt salt.
3. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er i form af et hemifumaratsalt.
4. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved. 20 at den er i form af et hydrochloridsalt,
5. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse som defineret i krav 1, kendetegnet ved, at man 25 a) omsætter et iminochlorid med formlen (IV) ecio - 30 med l-hydroxyethylpiperazin, eller b) omsætter en thioether med formlen (VII) 35 «'Rl coo DK 174618 B1 med et piperazln med formlen (V) 5 Γ\ H-N N-CH.CHjOCH.CHjOH \_I V hvorefter man, når forbindelsen med formlen (II) 10 .ch2ch,och,ch,oh c? cco er opnået som en base og der ønskes et salt, omsætter nævnte forbindelse med formlen (II), som er opnået i form af en base, 20 med en syre til opnåelse af et salt, og når forbindelsen med formlen (II) er opnået som et salt og der ønskes en base, neutraliserer nævnte forbindelse med formlen (II), der er opnået i form af et salt, til opnåelse af nævnte base.
5 CH2CH2OCH2CH2OH p - OCX) eller et salt deraf.
6. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det som aktiv bestanddel omfatter mindst en forbindelse med formlen (II) eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf sammen med en ikke-toksisk farmaceutisk acceptabel bærer eller excipiens. 30 35
DK198701585A 1986-03-27 1987-03-27 Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen DK174618B1 (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8607684 1986-03-27
GB868607684A GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-03-27 Thiazepine compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK158587D0 DK158587D0 (da) 1987-03-27
DK158587A DK158587A (da) 1987-09-28
DK174618B1 true DK174618B1 (da) 2003-07-21

Family

ID=10595359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK198701585A DK174618B1 (da) 1986-03-27 1987-03-27 Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4879288A (da)
EP (1) EP0240228B1 (da)
JP (1) JPH064606B2 (da)
KR (1) KR900001868B1 (da)
AR (1) AR242198A1 (da)
AT (1) ATE58132T1 (da)
AU (1) AU593336B2 (da)
BG (1) BG61365B2 (da)
CA (1) CA1288428C (da)
CY (2) CY1706A (da)
DD (1) DD259403A5 (da)
DE (3) DE10075017I1 (da)
DK (1) DK174618B1 (da)
ES (1) ES2019379T4 (da)
FI (1) FI86059C (da)
GB (2) GB8607684D0 (da)
GR (1) GR3001061T3 (da)
HK (1) HK85393A (da)
HU (1) HU201062B (da)
IE (1) IE59864B1 (da)
IL (1) IL81923A (da)
LU (1) LU90593I2 (da)
MW (1) MW2087A1 (da)
NL (1) NL980022I2 (da)
NO (2) NO168771C (da)
NZ (1) NZ219788A (da)
PH (1) PH26516A (da)
PT (1) PT84569B (da)
ZA (1) ZA871940B (da)
ZM (1) ZM2987A1 (da)
ZW (1) ZW5787A1 (da)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8705574D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Ici Plc Preparation of thiazepine compound
DE3827447A1 (de) * 1988-08-12 1990-04-26 Basf Ag Polyazofarbstoffe und deren zwischenprodukte
US5312819A (en) * 1990-08-20 1994-05-17 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clozapine and a radical scavenger
GB9109557D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
CA2250042A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9716161D0 (en) * 1997-08-01 1997-10-08 Zeneca Ltd Process
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
SE0003126D0 (sv) * 2000-09-05 2000-09-05 Astrazeneca Ab Method of treatment
US20040058909A1 (en) * 2000-12-20 2004-03-25 Jeffrey Goldstein Method of treatment
ES2284830T3 (es) 2001-02-06 2007-11-16 Astrazeneca Ab Uso de quetiapina para el tratamiento de la ***a.
EP1795199A3 (en) * 2001-02-06 2007-07-25 AstraZeneca AB Quetiapine for the treatment of substance dependence or substance abuse
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
SE0102855D0 (sv) * 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1458888B1 (en) * 2001-12-10 2011-03-30 Novartis AG Methods of treating psychosis and schizophrenia based on polymorphisms in the cntf gene
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030216376A1 (en) * 2002-03-20 2003-11-20 Revital Lifshitz-Liron Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
KR100707050B1 (ko) 2002-11-28 2007-04-13 에스케이 주식회사 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법
ES2308136T3 (es) 2003-01-14 2008-12-01 Gilead Sciences, Inc. Composiciones y procedimientos para la politerapia antiviral.
US7071331B2 (en) * 2003-02-22 2006-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
TR200503401T1 (tr) * 2003-03-03 2008-03-21 Hetero Drugs Limited Kuetiapin (Quetiapine) Fumarat'ın yeni polimorfları
AU2003242982A1 (en) * 2003-04-07 2004-11-01 Hetero Drugs Limited A novel crystalline form of dorzolamide hydrochloride
WO2004100992A2 (en) * 2003-05-16 2004-11-25 Pfizer Products Inc. Therapeutic combinations of atypical antipsychotics with gaba modulators, anticonvulsants or benzodiazapines
US20060229292A1 (en) * 2005-01-07 2006-10-12 Astrazeneca Ab Method of treating childhood disorders
US20060217366A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating schizophrenia and other disorders
US20070117789A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Astrazeneca Ab Method of treatment
US20090093460A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Compositions
US20060217365A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating mood disorders
US20090093461A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Methods of Treating Anxiety and Mood Disorders
US20060217367A1 (en) * 2004-07-01 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating anxiety disorders
US20060252743A1 (en) * 2005-01-07 2006-11-09 Astrazeneca Ab Method of treating sleep disorders
DE602004028739D1 (de) * 2003-07-02 2010-09-30 Astrazeneca Ab Metabolit von quetiapine
ES2223294B2 (es) * 2003-08-08 2005-10-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20050080072A1 (en) * 2003-09-01 2005-04-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a thiazepine derivative
US7858777B2 (en) 2003-09-23 2010-12-28 Fermion Oy Preparation method for quetiapine
CA2542836A1 (en) * 2003-10-21 2005-05-12 Alpharma, Inc. Pharmaceutical formulations containing quetiapine
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
ATE426405T1 (de) 2003-12-22 2009-04-15 Acadia Pharm Inc Amino-substituierte diarylaa,ducyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
EP1737473A4 (en) * 2004-04-19 2009-08-26 Noven Therapeutics Llc COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF
EP1753460A2 (en) * 2004-05-11 2007-02-21 Pfizer Products Inc. Combination of atypical antipsychotics and 5-ht1b receptor antagonists
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
KR101038389B1 (ko) * 2004-06-23 2011-06-01 에스케이바이오팜 주식회사 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
WO2006023861A1 (en) * 2004-08-24 2006-03-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel benzo-fused heteroaryl sulfamide derivatives useful as anticonvulsant agents
WO2006027789A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Jubilant Organosys Limited PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
US20060063927A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Olga Etlin Processes for preparing quetiapine and salts thereof
WO2006035293A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate
WO2006056772A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Salts of quetiapine
EP1838325A1 (en) * 2005-01-07 2007-10-03 AstraZeneca AB NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f][1,4]THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP1841751A1 (en) * 2005-01-24 2007-10-10 IPCA Laboratories Limited INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE
CA2595885A1 (en) * 2005-01-26 2006-08-03 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent
ES2234447B1 (es) 2005-03-07 2006-03-01 Union Quimico-Farmaceutica S.A. Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.
WO2006101745A2 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
US7488821B2 (en) * 2005-04-04 2009-02-10 Divi's Laboratories Limited Polymorph of Quetiapine fumarate and a process for its preparation
CA2603795A1 (en) * 2005-04-14 2006-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing quetiapine fumarate
AR053237A1 (es) * 2005-04-21 2007-04-25 Medichem Sa Proceso para la preparacion de quetiapina y fumarato de quetiapina
PE20061318A1 (es) * 2005-04-22 2006-12-28 Wyeth Corp Nuevas combinaciones terapeuticas para el tratamiento o la prevencion de trastornos psicoticos
EP1881959A1 (en) * 2005-05-20 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US20070072840A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Pandya Bhargav Polymorphic forms of quetiapine
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007004234A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Usv Limited A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE
GB0516603D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sandoz Ag Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists
US8044038B2 (en) 2005-09-30 2011-10-25 Fermion Oy Crystallization process of quetiapine hemifumarate
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
WO2009151393A1 (en) * 2008-06-14 2009-12-17 Astrazeneca Ab Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [l,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders
TW200735878A (en) * 2005-11-18 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
WO2009151392A1 (en) * 2008-06-14 2009-12-17 Astrazeneca Ab Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [1,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders
WO2008079838A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2008079839A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
EP1976487A2 (en) 2006-01-25 2008-10-08 Astron Research Limited Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
WO2007102074A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Cadila Healthcare Limited Salts of quetiapine
EP2026790A2 (en) * 2006-05-19 2009-02-25 Janssen Pharmaceutica, N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
US20100021891A1 (en) * 2006-06-12 2010-01-28 Bernard Lerer Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
CZ300451B6 (cs) 2006-07-03 2009-05-20 Farmak, A. S. Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
WO2008066620A2 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Dibenzothiazepine derivatives
CN101610774B (zh) * 2006-11-03 2012-04-04 萨斯喀彻温大学 治疗脱髓鞘疾病的方法
PT103884A (pt) 2006-11-17 2008-05-19 Astrazeneca Ab Composições de libertação prolongada e métodos para a sua preparação
ES2610508T3 (es) 2006-11-22 2017-04-27 Clinical Research Associates, Llc Métodos para tratar el síndrome de Down, el síndrome del cromosoma X frágil y el autismo
EP2131817A2 (en) 2007-03-09 2009-12-16 Synthon B.V. Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate
CN100569761C (zh) * 2007-04-18 2009-12-16 湖南洞庭药业股份有限公司 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法
US8101597B2 (en) * 2007-05-07 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Quetiapine salts and their polymorphs
HU230144B1 (hu) * 2007-06-12 2015-09-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás quetiapin előállítására
US20090082334A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched quetiapine
US20090220593A1 (en) * 2008-01-29 2009-09-03 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
US8420807B2 (en) * 2008-01-31 2013-04-16 Fermion Oy Process for the preparation of quetiapine
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090264408A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
EP2288345B1 (en) 2008-04-18 2015-06-10 University College Dublin National University Of Ireland, Dublin Psycho-pharmaceuticals
CN102131791B (zh) 2008-06-20 2014-12-24 阿斯利康(瑞典)有限公司 二苯并硫杂氮杂*衍生物及其用途
EA018567B1 (ru) 2008-06-23 2013-08-30 Янссен Фармацевтика Нв Кристаллическая форма (2s)-(-)-n-(6-хлор-2,3-дигидробензо[1,4]диоксин-2-илметил)сульфамида
EP2321011A1 (en) * 2008-06-25 2011-05-18 Pfizer Inc. Diaryl compounds and uses thereof
JP2011526622A (ja) * 2008-07-01 2011-10-13 ルピン・リミテッド クエチアピンを含む徐放性医薬組成物
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
WO2010011232A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
DE202009018024U1 (de) 2008-08-01 2010-12-09 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Quetiapin-Zusammensetzung
EP2153834A3 (en) 2008-08-07 2010-02-24 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts
DE102008046650A1 (de) * 2008-09-10 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende Retardtablette
JP2012502915A (ja) 2008-09-15 2012-02-02 バイオビスタ インコーポレイテッド てんかんを治療する組成物及び方法
WO2010082220A2 (en) * 2009-01-05 2010-07-22 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof
WO2010089259A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Woerwag R&D Gmbh Sustained release composition containing quetiapine
EP2403841A1 (en) 2009-03-04 2012-01-11 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of quetiapine fumarate
EP2233130A1 (en) 2009-03-23 2010-09-29 Genepharm (Europe) Trading Limited A sustained release oral composition of an antipsychotic agent
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
US8252801B1 (en) 2009-06-03 2012-08-28 Abbott Laboratories Treatment of schizophrenia and related disorders
CN102781236B (zh) 2009-12-31 2015-01-07 凯姆制药公司 喹硫平的氨基酸缀合物、其制备和使用方法
EP3476218A1 (en) * 2010-03-11 2019-05-01 Kempharm, Inc. Fatty acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
EP4306164A3 (en) 2010-08-23 2024-03-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating antipsychotic-induced weight gain
TR201008261A1 (tr) 2010-10-08 2012-04-24 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları
WO2012064349A1 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Forest Carl A Sleep aid composition and method
EP3034079B1 (en) 2010-11-15 2018-01-10 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
TR201104977A1 (tr) 2011-05-23 2012-12-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım gerçekleştiren kaplamaya sahip ketiapin formülasyonu.
WO2013074048A2 (en) 2011-08-08 2013-05-23 Mahmut Bilgic Tablet forms comprising quetiapine fumarate
CN102391208A (zh) * 2011-10-25 2012-03-28 湖南洞庭药业股份有限公司 富马酸喹硫平的新晶形i及其制备方法
WO2013095312A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising quetiapine fumarate
WO2013100879A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising quetiapine
WO2013130422A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2848244A1 (en) 2013-09-16 2015-03-18 Yildiz Özsoy Erginer Extended release tablet formulations of quetiapine
AU2014368961B2 (en) 2013-12-20 2019-10-17 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN104016945B (zh) * 2014-05-27 2016-06-29 渭南畅通药化科技有限公司 一种半富马酸喹硫平的制备方法
MX2017015752A (es) 2015-06-19 2018-04-13 Agenebio Inc Derivados de benzodiazepina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP2021528427A (ja) 2018-06-19 2021-10-21 エージンバイオ， インコーポレイテッド 認知障害を処置するためのベンゾジアゼピン誘導体、組成物および方法
WO2020025579A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Medichem, S.A. Solid dosage form of quetiapine fumarate
EP4213817A1 (en) 2020-09-21 2023-07-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-particulate pharmaceutical composition of quetiapine
CN113698363A (zh) * 2021-09-15 2021-11-26 苏州敬业医药化工有限公司 一种11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐的纯化方法
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3389139A (en) * 1963-06-14 1968-06-18 Wander Ag Dr A 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines
FR111F (da) * 1964-03-27
FR90378E (da) * 1965-03-26 1968-02-14
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
CH539044A (de) * 1967-10-06 1973-08-31 Gnii Orch Poluproduktov I Kras Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze von 1,3-Bis-(aminomethyl)-imidazolidonen
US3928356A (en) * 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
GB1262509A (en) * 1969-06-20 1972-02-02 Science Union & Cie New tricyclic derivatives and process for their preparation
CA918659A (en) * 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
BE787249A (fr) * 1971-08-05 1973-02-05 Squibb & Sons Inc Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation
BE792426A (fr) * 1971-12-09 1973-06-07 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
CH569730A5 (da) * 1972-04-04 1975-11-28 Wander Ag Dr A
CH624682A5 (da) * 1976-11-10 1981-08-14 Sandoz Ag
US4096261A (en) * 1977-02-23 1978-06-20 Abbott Laboratories Dibenzodiazepines
US4097597A (en) * 1977-02-23 1978-06-27 Abbott Laboratories Dibenzo b,e! 1,4!diazepines

Also Published As

Publication number Publication date
CA1288428C (en) 1991-09-03
IE870700L (en) 1987-09-27
EP0240228B1 (en) 1990-11-07
DK158587D0 (da) 1987-03-27
DK158587A (da) 1987-09-28
PT84569A (en) 1987-04-01
ZW5787A1 (en) 1988-11-02
HK85393A (en) 1993-08-27
FI871137A0 (fi) 1987-03-16
NL980022I2 (nl) 1998-11-02
DD259403A5 (de) 1988-08-24
GB8607684D0 (en) 1986-04-30
GB8706949D0 (en) 1987-04-29
ZA871940B (en) 1987-11-25
DE10075016I2 (de) 2002-10-10
KR870008879A (ko) 1987-10-21
HU201062B (en) 1990-09-28
NO168771B (no) 1991-12-23
FI86059B (fi) 1992-03-31
NO168771C (no) 1992-04-01
LU90593I2 (fr) 2000-08-07
IL81923A (en) 1991-03-10
DE10075017I1 (de) 2000-09-21
GR3001061T3 (en) 1992-03-20
CY1706A (en) 1994-01-14
PH26516A (en) 1992-08-07
CY98045I1 (el) 2010-07-28
ES2019379T4 (es) 2015-08-12
EP0240228A1 (en) 1987-10-07
ES2019379B3 (es) 1991-06-16
IE59864B1 (en) 1994-04-20
JPH064606B2 (ja) 1994-01-19
NO871267L (no) 1987-09-28
ZM2987A1 (en) 1991-02-28
FI871137A (fi) 1987-09-28
ATE58132T1 (de) 1990-11-15
PT84569B (pt) 1989-11-30
AR242198A1 (es) 1993-03-31
AU7045987A (en) 1987-10-01
CY98045I2 (el) 2010-07-28
US4879288A (en) 1989-11-07
NL980022I1 (nl) 1998-10-01
NO871267D0 (no) 1987-03-26
MW2087A1 (en) 1987-11-11
HUT47568A (en) 1989-03-28
BG61365B2 (bg) 1997-06-30
IL81923A0 (en) 1987-10-20
JPS638378A (ja) 1988-01-14
KR900001868B1 (ko) 1990-03-26
AU593336B2 (en) 1990-02-08
NZ219788A (en) 1990-02-26
DE3765969D1 (en) 1990-12-13
NO2001009I1 (no) 2001-06-25
FI86059C (fi) 1992-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174618B1 (da) Dibenzothiazepinforbindelse, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelsen
BG62048B1 (bg) Хиполипидемични 1,4-бензотиазепин-1,1-диоксиди
NO174421B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av den terapeutisk aktive forbindelsen 11-(4-(2-(2-hydroksyetoksy)-etyl)-1-piperazinyl)-dibenzo(b,f)(1,4)-tiazepin
WO2008144483A2 (en) Agents for treating disorders involving modulation of ryanodine receptors
DK164056B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazol-derivater
DK148688B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede 7-alkylteofyllinderivater eller salte deraf med farmaceutisk acceptable syrer
DK156833B (da) Piperazin- eller homopiperazincarboxamider med en phenoxyalkyl- eller phenylthioalkylsidekaede og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
US5534511A (en) Aminoalkyl benzoxazolinones and benzothiazolinones
FI69306C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antikonvulsiv 2-(3-(4-(3-klor-4-fluorfenyl)-1-piperazinyl)propyl)-1,2,4-triazolo(4,3-a)pyridin-3(2h)-on
US3519647A (en) 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepines
DK170047B1 (da) Med basiske heterocycliske grupper substituerede 5-halogen-thienoisothiazol-3(2H)-on-1,1-dioxider og salte deraf, fremgangsmåde til fremstilling af sådanne forbindelser, farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser og forbindelsernes anvendelse ved fremstilling af lægemidler til behandling af angsttilstande
US3541085A (en) Method of preparing thiotricyclic compounds
US4237135A (en) 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US3549656A (en) Antidepressant 1 - aminoalkyl - thiophthalanes and acid addition salts thereof
US3455902A (en) Novel 1,5-benzothiazepin-4(5h)-ones
US3071596A (en) Dihydrodibenzoxazepines
US5512569A (en) Aminoalkyl benzothiazolinones
CZ230893A3 (en) Benzindene derivatives
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US4022896A (en) Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating
CS240041B1 (cs) 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli
CS246338B1 (cs) Cyklické amidiny odvozené od benz(c,d)indolu a jejich hydrochloridy
CH518967A (fr) Procédé de préparation de benzothiazines
EP0137083A1 (en) 1,5-Benzothiazepine derivatives and production thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Spc suppl protection certif: CA 2003 00027

Filing date: 20031218

Expiry date: 20120327

CTFG Supplementary protection certificate (spc) issued

Free format text: PRODUCT NAME: QUETIAPIN, ELLER FARMACEUTISK ACCEPTABELT SALT DERAF

Spc suppl protection certif: CA 2003 00027

Filing date: 20031218

PUP Patent expired