CN100569761C - 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法 - Google Patents
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Abstract
制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其工艺步骤如下：①氯化，将二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化氧化剂、N-N-二甲基苯胺、甲苯四种原料进行反应得氯化物的甲苯液；②加成成盐，氯化物的甲苯液，按环合物计(公斤)∶N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶无水碳酸钠(公斤)＝1∶0.5～1∶0.5～0.8，反应得喹硫平，按喹硫平(公斤)∶富马酸(公斤)∶乙醇(公斤)＝1∶0.1～0.3∶2～4比例成盐得到富马酸喹硫平。本发明有效地将富马酸喹硫平的杂质含量控制在0.1%以下，提高了产品的质量，达到了药物纯的标准，对病人的副反应小，解决了三氯氧磷回收难和环境污染的问题，缩短了反应周期，提高了收率，降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗精神***症的化学药物的生产，即制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法。
背景技术
富马酸喹硫平自开发生产至现在已经有多年，其生产步骤及工艺条件如下：
①氯化反应，配料比：二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶三氯氧磷(公斤)∶N-N-二甲基苯胺(公斤)＝1∶9∶0.33
将上述三种原料投入反应罐内，搅拌升温至回流，计时反应6.5小时，反应到时，回收三氯氧磷，趁热加入甲苯溶解，降温至20℃，加入冰水，搅拌30分钟，过滤、分层、水洗至中性，用无水硫酸镁干燥20小时以上，过滤、减压回收甲苯得氯化物。
②加成成盐，配料比：氯化物(公斤)∶无水碳酸钠(公斤)∶N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶二氧六环(升)＝1∶0.45∶0.63∶5.5
将上述四种原料投入反应罐中，搅拌升温至回流，计时反应7小时，反应到时，过滤、回收二氯六环，再加入氯仿溶解，加入1～10％盐酸提取，分层，再用固体碳酸钠中和，加入氯仿溶解，水洗至中性，用无水硫酸镁干燥2小时以上，过滤、减压回收氯仿至干，得喹硫平，再按喹硫平(公斤)∶富马酸(公斤)∶乙醇(公斤)＝1∶0.17∶2.4比例成盐，得到富马酸喹硫平。
富马酸喹硫平的药理作用及副作用与有关杂质的高低有很大的关系，按照传统工艺生产的富马酸喹硫平的有关杂质比较高，一般在0.5～1.5％之间，虽然符合起初国家制定的标准，但病人普遍反应副作用大，而且反应周期长，单位产率即劳动生产率不高，对环境污染比较大。
发明内容
本发明要解决的技术问题是：提供药物纯富马酸喹硫平的生产方法，采用此种方法生产的富马酸喹硫平的有关杂质含量控制在0.1％以下，质量好，产率高，减少原材料消耗，同时解决回收三氯氧磷的难题和环境污染的问题。
本发明的技术解决方案是，在原有方法的基础上，减少了三氯氧磷的用量，采用甲苯作溶剂进行氯化反应，同时，对氯化反应液改干燥为甲苯脱水处理；加成成盐的反应中改变反应的投料比，并改变反应和后处理的溶剂。
本发明药物纯富马酸喹硫平采用以下工艺步骤及工艺条件：
①氯化，将二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化氧化剂、N-N-二甲基苯胺、甲苯四种原料按比例投入反应罐中，搅拌升温至回流，并通N2保护，计时反应6～7小时，反应毕，降温至17～25℃，缓慢加入冰水，搅拌20～40分钟，过滤，分层提取，水洗至中性，减压脱水，脱色除杂，得氯化物的甲苯液；
②加成成盐，配料比，氯化物的甲苯液，按环合物计(公斤)∶N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶无水碳酸钠(公斤)＝1∶0.3～1.2∶0.5～1，环合物为二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮；将上述三种原料投入反应罐中，搅拌升温至回流，计时反应6～10小时，到时过滤，加入1～10％盐酸分层提取，再用固体碳酸钠中和，最后加入甲苯溶解提取，减压脱水回收甲苯，得到喹硫平；再按喹硫平(公斤)∶富马酸(公斤)∶乙醇(公斤)＝1∶0.1～0.5∶2～5比例成盐，得到富马酸喹硫平。
在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为三氯氧磷，四种原料的配比是：二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶三氯氧磷(公斤)∶N-N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶1～2∶0.3～0.7∶5～9。
在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为三氯氧磷，其最佳工艺条件是：二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓11-[10H]酮(公斤)∶三氯氧磷(公斤)∶N-N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶1.65∶0.35∶6.4，反应最佳时间为6.5小时，反应后加入冰水最佳温度为20℃。
在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为氯化亚砜，四种原料的配比是：二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶氯化亚砜(公斤)∶N-N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶1.5～2.5∶0.3～0.7∶5～9。
在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为氯化亚砜，其最佳工艺条件是：二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶氯化亚砜(公斤)∶N-N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶2∶0.35∶6.4，反应最佳时间为6.5小时，反应后加入冰水最佳温度为20℃。
在加成成盐的工艺步骤中，最佳工艺条件是，氯化物的甲苯液，以环合物计(公斤)∶N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶无水碳酸钠(公斤)＝1∶0.5∶0.5，反应时间6.5小时，用7％的盐酸分层提取。
本发明药物纯的富马酸喹硫平生产方法与原有的富马酸喹硫平的生产方法相比，具有如下突出的优点和显著的有益效果：
一、有效地将富马酸喹硫平的有关杂质含量控制在0.1％以下，极大地提高了产品的质量，达到了药物纯的标准，解决了此产品有关杂质含量高对病人表现出较强的副反应的技术问题。
二、有效地解决了三氯氧磷回收难的问题。
三、解决了环境污染严重和对人的毒副作用强的难题。
四、缩短了反应周期，提高了收率，降低了成本。
附图说明
图1是实施例1中产品富马酸喹硫平的图谱
图2是实施例2中产品富马酸喹硫平的图谱
图3是实施例3中产品富马酸喹硫平的图谱
具体实施方式
下面提供实施例对本发明作进一步说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1：
①氯化：将20Kg的二苯并[b.f][1.4]硫氮杂卓-11-[10H]酮和128Kg的甲苯、6.5Kg的N-N-二甲基苯胺、28Kg的三氯氧磷加入反应罐内，通N2，搅拌升温至回流，计时反应6.5小时，反应到时，降温至17℃，加入冰(缓慢)100Kg，搅拌30分钟，过滤、分层提取、水洗至中性，减压脱水、脱色，得氯化物的甲苯液。
②加成成盐：将上述氯化物的甲苯液，按20Kg环合物，N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪10Kg，无水碳酸钠12Kg，投入反应罐中，搅拌升温至回流，计时反应6.5小时，反应到时，过滤，加入5％盐酸40Kg分层提取，再加入固体Na2CO3调节PH10-11，加入55Kg甲苯溶解，用水洗至中性，减压脱水回收甲苯，得喹硫平23.4Kg，再加入3.5Kg富马酸，56Kg95％乙醇成盐，得富马酸喹硫平22.9Kg，加成成盐收率63.7％，有关杂质0.088％，其图谱如图1所示，峰面积表如下：
实施例2：
①氯化：工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：加入甲苯120Kg，7.2Kg的N-N-二甲基苯胺，40Kg的氯化亚砜，计时反应7小时，降温至20℃，搅拌20分钟。
②加成成盐：工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：加入N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪13Kg、无水碳酸钠11Kg，计时反应6小时，加入7％的盐酸，调节PH9-10，得喹硫平24Kg，加入4Kg的富马酸得富马酸喹硫平24.0Kg，加成成盐收率67％，有关杂质含量0.085％。其图谱如图2所示，峰面积表如下：
实施例3：
①氯化：工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：加入甲苯130Kg，7Kg的N-N-二甲基苯胺，39Kg的三氯氧磷，计时反应7小时，降温至20℃，搅拌30分钟。
②加成成盐：工艺步骤同实施例1，只是有些技术参数不同：加入N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪14Kg、无水碳酸钠13Kg，计时反应6.5小时，加入7％的盐酸，调节PH10-11，得喹硫平24.0Kg，加入3.8Kg的富马酸，得富马酸喹硫平24.3Kg，单程收率67.8％，有关杂质含量0.075％。其图谱如图3所示，峰面积表如下：
Claims (6)
1、制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其特征在于，采用以下工艺步骤及工艺条件：
①氯化，将二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮、氯化氧化剂、N，N-二甲基苯胺、甲苯四种原料按比例投入反应罐中，搅拌升温至回流，并通N2保护，计时反应6～7小时，反应毕，降温至17～25℃，缓慢加入冰水，搅拌20～40分钟，过滤，分层提取，水洗至中性，减压脱水，脱色除杂，得氯化物的甲苯液；
②加成成盐，配料比，氯化物的甲苯液，按环合物计(公斤)∶N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶无水碳酸钠(公斤)＝1∶0.3～1.2∶0.5～1，环合物为二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮；将上述三种原料投入反应罐中，搅拌升温至回流，计时反应6～10小时，到时过滤，加入1～10％盐酸分层提取，再用固体碳酸钠中和，最后加入甲苯溶解提取，减压脱水回收甲苯，得到喹硫平；再按喹硫平(公斤)∶富马酸(公斤)∶乙醇(公斤)＝1∶0.1～0.5∶2～5比例成盐，得到富马酸喹硫平。
2、根据权利要求1所述的制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其特征在于，在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为三氯氧磷，四种原料的配比是：二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶三氯氧磷(公斤)∶N，N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶1～2∶0.3～0.7∶5～9。
3、根据权利要求1所述的制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其特征在于，在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为三氯氧磷，其工艺条件是：二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶三氯氧磷(公斤)∶N，N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶1.65∶0.35∶6.4，反应时间为6.5小时，反应后加入冰水温度为20℃。
4、根据权利要求1所述的制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其特征在于，在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为氯化亚砜，四种原料的配比是：二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶氯化亚砜(公斤)∶N，N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶1.5～2.5∶0.3～0.7∶5～9。
5、根据权利要求1所述的制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其特征在于，在氯化工艺步骤中，氯化氧化剂为氯化亚砜，其工艺条件是：二苯并[b，f][，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮(公斤)∶氯化亚砜(公斤)∶N，N-二甲基苯胺(公斤)∶甲苯(公斤)＝1∶2∶0.35∶6.4，反应时间为6.5小时，反应后加入冰水温度为20℃。
6、根据权利要求1所述的制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法，其特征在于，在加成成盐的工艺步骤中，工艺条件是，氯化物的甲苯液，以环合物计(公斤)∶N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪(公斤)∶无水碳酸钠(公斤)＝1∶0.5∶0.5，环合物为二苯并[b，f][1，4]硫氮杂卓-11-[10H]酮，反应时间6.5小时，用7％的盐酸分层提取。
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| CN104710383A (zh) * | 2013-12-11 | 2015-06-17 | 上海医药工业研究院 | 一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途 |
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Citations (1)
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| 半富马酸喹硫平的合成研究. 梁伟周等.中国医药工业杂志，第35卷第12期. 2004 |
| 半富马酸喹硫平的合成研究. 梁伟周等.中国医药工业杂志，第35卷第12期. 2004 * |
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