HU201062B - Process for producing thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU201062B
HU201062B HU871342A HU134287A HU201062B HU 201062 B HU201062 B HU 201062B HU 871342 A HU871342 A HU 871342A HU 134287 A HU134287 A HU 134287A HU 201062 B HU201062 B HU 201062B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
salt
preparation
reacting
Prior art date
Application number
HU871342A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT47568A (en
Inventor
Bernard Martin Migler
Edward John Warawa
Original Assignee
Ici America Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10595359&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU201062(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ici America Inc filed Critical Ici America Inc
Publication of HUT47568A publication Critical patent/HUT47568A/hu
Publication of HU201062B publication Critical patent/HU201062B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D281/02—Seven-membered rings
    • C07D281/04—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D281/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D281/12—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D281/16—[b, f]-condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (II) képletű dibenzo-tiazepin-származék és sói valamint, az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények elóállitására. A találmány szerint előállítható új vegyűletek a gyógyászatban anti-dopaminerg (például anti-pszichotikus vagy neuroleptikus) hatóanyagokként alkalmazhatók.
A 3 539 573 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és gyógyászatban többek között neuroleptikus vagy neuroleptikus és antidepresszáns hatóanyagokként felhasználható dibenzo-tiazepin és dibenzo-diazepin-szármzékokat ismertet. A 3 389 139 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a 6-os helyzetben bázikus szubsztituenst hordozó morfantridin-vegyületeket ismertet, amelyek neuroplegiás, neuroleptikus és fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek; egyes képviselőik pszichotikus állapotok kezelésére is alkalmasak. A 4 097 597 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás a skizofrénia kezelésére alkalmas dibenzo-diazepin-származékokat ismertet.
A Rés. Discl. 192, 158-159 (1980) közleményben ismertetett vegyűletek közé tartoznak az (I) általános képletű származékok - a képletben X többek között (la) általános képletű csoportot, és az utóbbi képletben R többek között -(CH2CH2O)2H csoportot jelenthet. Erről a vegyületről azonban a közlemény semmiféle konkrét adatot nem ad meg.
Ismert, hogy az antipszichotikus és neuroleptikus hatóanyagok különféle nemkivánt mellékhatásokat idéznek elő. Ilyen mellékhatás például az akut mozgászavar, az akut izomtónus-rendellenesség, a motoros nyugtalanság, a pszeudo-Parkinson-kór és a késleltetett mozgászavar. Az akut tünetek rendszerint hamar jelentkeznek (az akut mozgásszavar és izomtónus-rendellenesség például már 1-5 nap elteltével fellép), és torziós görcsökben, izomgörcsökben, az arc, nyak vagy hét izomtónusának rendellenességeiben, nyelvkidudorodásban és a végtagok tónusos görcseiben nyilvánulhatnak meg. A késleltetett mozgászavar veszélye hónapokig vagy évekig tartó kezelés esetén lép fel. A késleltetett mozgászavar jellemző tünetei a száj, arc, nyelv és nyak izomtónusának rendellenességei, amiket esetenként a törzs és a végtagok izomtónusának rendellenessége is kísér. A késleltetett mozgászavar tünetei közé tartoznak az arc, nyelv és végtagok ismétlődő sztereotip mozgásai, például az ajkak szívása és cuppantgatása, az állkapocs rángatódzása és a nyelv kidudorodása. Ezek a tünetek az antipszichotikus hatóanyaggal végzett kezelés leállítását követően gyakran még hónapokig, sőt évekig is fennállnak. Az ismertetett akaratlan mozgások jelentik az antipszichotikus hatóanyagokkal végzett kezelés legkellemetlenebb mellékhatásait. Ezen mellékhatások fellépése igen gyakori; a tárgyban kiadott közlemények szerint például a kezelt betegek körülbelül 20%-ánál lép fel késleltetett mozgaszavar. Nagy szükség van tehát olyan hatóanyagokra, amelyek anti-dopaminerg aktivitásukat az ismertetett mellékhatások fellépése nélkül fejtik ki.
A találmány tárgya eljárás a (II) képletű tiazepin-származék és sói - például gyógyászatilag alkalmazható sói - előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy a (II) képletű vegyület erős anti-dopaminerg hatást fejt ki, ennek megfelelően a gyógyászatban anti-pszichotikus hatóanyagként vagy a hiperaktivitás kezelésére használható' fel. A (II) képletű vegyület rendkívül előnyös tulajdonsága, hogy az ismert anti-pszichotikus vagy neuroleptikus hatóanyagoknál lényegesen kisebb mértékben idéz elő mellékhatásokat, például akut mozgás- és izomtónus-zavart, pszeudo-Parkinson-kórt és késleltetett mozgászavart.
A (II) képletű vegyületet a találmány szerint ügy állíthatjuk elő, hogy a (IV) képletű imino-kloridot (V) képletű l-(hidroxi-etoxi-etil)-piperazinnal reagáltatjuk.
A (IV) képletú imino-kloridot a (III) képletű laktám és klórozószer, például foszfor-oxi-klorid, tionil-klorid vagy foszfor-pentaklorid reakciójával állíthatjuk elő. A (III) képletű laktám ismert vegyület [lásd például Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965)].
A (II) képletű vegyület sói előnyösen gyógyászatilag alkalmazható sók lehetnek, a (II) képletű vegyületből azonban egyéb sókat is előállíthatunk, amiket például a (II) képletű vegyűletek tisztításában vagy a gyógyászatilag alkalmazható sók előállításában használhatunk fel. A sókat például ügy állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű vegyületet megfelelő savakkal, Így sósavval, maleinsavval, fumársawal, citromsavvval, foszforsawal, metánszulfonsavval vagy kénsavval reagáltatjuk. A (II) képletű vegyület sói közül előnyösnek bizonyult a hemifumarét.
A találmány szerint előállított üj vegyület központi idegrendszeri depresszáns hatásokkal rendelkezik, és emlősökön (igy egéren, macskán, patkányon és kutyán) nyugtatóként használható a hiperaktivitás csillapítására. A (II) képletű vegyület a humán gyógyászatban elsősorban a pszichotikus állapotok kezelésére alkalmas. Erre a célra a (II) képletű vegyületet, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit a klórpromazinhoz hasonlóan használhatjuk fel. A (II) képletű vegyületet, illetve gyógyászatilag alkalmazható savaddiciós sóit orálisan vagy parenterálisan adagolható gyógyszerformákká, például tablettákká, pilulákká, kapszulákká vagy injekciós készítményekké alakítjuk. A hatóanyag szükséges (mg/testtömeg kg-ban kifejezett) dózisa a kezelendő emlős méreteitől, elsősorban az agy/test tömegaránytól függően változik. Kisméretű állatokon - például kutyán - rendszerint nagyobb fajlagos (mg/testtömeg kg-ban kifejezett)
HU 201062 Β dózissal érhető el ugyanaz a hatás, mint felnőtt emberen. A (II) képletü vegyület minimális hatásos dózisa legalább körülbelül napi 1,0 mg/testtömeg kg, maximális dózisa pedig kisméretű emlősök, például kutyák kezelése esetén körülbelül napi 200 mg/testtömeg kg. A humán gyógyászatban a hatóanyagot rendszerint körülbelül 1,0-40 mg/testtömeg kg-os napi dózisban használhatjuk fel, ami 50 kg testtömeg felnőtt esetén körülbelül 50-2000 mg-os napi dózisnak felel meg. Ezt a hatóanyagmennyiséget napi egy alkalommal vagy több részletre elosztva adhatjuk be. A dózisegységek formájában kikészített gyógyászati készítmények rendszerint körülbelül 25-500 mg hatóanyagot tartalmazhatnak szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, igy hordozóanyagokkal, excipiensekkel, kötőanyagokkal, tartósítószerekkel, stabilizálószerekkel, Ízesítőszerekkel és hasonlókkal együtt. A felhasználható gyógyszerészeti segédanyagokat a 3 755 340 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leirás részletesen ismerteti. A gyógyászati készítmények adott esetben a (II) képletű vegyületeken kívül egyéb gyógyszerhatású anyagokat is tartalmazhatnak, illetve a (II) képletű vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények más gyógyászati készítményekkel együtt is adagolhatok.
A találmányt az oltalmi kór korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
1l-{4-[2- (2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l -piperazinil}-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin (II) képletű vegyület előállítása
Nitrogénbevezető csőhöz csatlakozó visszafolyató hűtővel és mágneses keverővei felszerelt, 2 liter űrtartalmü gömblombikba 115,0 g (0,506 mól) dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-ll(10-H)-ont [a Helv. Chim. Acta 48, 336 (1965) közleményben leírtak szerint előállított termék], 700 ml foszfor-oxi-kloridot és 38,0 g (0,313 mól) Ν,Ν-dimetil-anilint mérünk be. A szürke szuszpenziót fűtőköpeny segítségével enyhe forrásig melegítjük. 6 órás melegítés után a képződött ámbraszinű oldatot szobahőmérsékletre (körülbelül 18-25 °C-ra) hagyjuk hűlni, majd vékonyréteg-kromatográfiásan elemezzük. Adszorbensként szilikagél lemezt, eluálószerként 1:1 térfogatarányú éter: :hexán elegyet használunk, és a kromatogramot ultraibolya fényben vizsgáljuk. Az elemzés szerint a kiindulási laktam teljes mértékben elreagált, és kialakult a kívánt imino-klorid (Rf=0,70).
A foszfor-oxi-klorid fölöslegét forgó bepárlókészüléken csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott barna, ezirupszerű maradékot 1500 ml toluolban oldjuk, az oldathoz
500 ml jeges vizet adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. A toluolos fázist elválasztjuk, kétszer 200 ml vizzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson bepároljuk. 115,15 g (92,6%) nyers imino-kloridot kapunk; a halványsárga, szilárd anyag 106-108 °C-on olvad.
Mechanikus keverővei, nitrogénbevezető csőhöz kapcsolódó visszafolyató hűtővel és fűtőkópennyel felszerelt, 3 liter űrtartalmú háromnyakú gömblombikba 114,0 g (0,464 mól), a fentiek szerint kapott imino-kloridot és 1000 ml xilolt mérünk be. A kapott sárga oldathoz 161,7 g (0,928 mól) l—(2— -hidroxi-etoxi)-etil-piperazint adunk; a reagenst 200 ml xilollal öblítjük be. A reakcióelegyet 30 órán át enyhe forrásban tartjuk; ezalatt az elegyből barna olaj kezd kiválni. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hütjük, és vékonyréteg-kromatográfiásan elemezzük. Adszorbensként szilikagélt, eluálószerként 1:9 térfogatarányú metanobmetilén-klorid elegyet használunk, és a kromatogramot ultraibolya fényben jóddal hívjuk elő. Az elemzés szerint az elegyben kiindulási imino-klorid már nem mutatható ki, és körülbelül 0,5-ós Rr-értékű új anyag (a kívánt termék) jelenik meg. Az elegyhez 700 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot és 700 ml dietil-étert adunk, a fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist 500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük és 400 ml 1 N vizes sósavoldattal extraháljuk. A savas extráktumhoz részletekben szilárd nátrium-karbonátot adunk, majd a kivált olajat négyszer 400 ml metilén-kloriddal kivonjuk. A metilén-kloridos extraktumokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát fölött szántjuk, szűrjük, és a szűrletet forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson lepároljuk. 194,5 g viszkózus, ámbraszinű, olajos nyers terméket kapunk, amit a következőképpen tisztítunk:
8,9x50,8 cm méretű, metilén-kloriddal átitatott szilikagél oszlopra a nyers termék minimális mennyiségű metilén-kloriddal készített oldatát visszük fel. Az oszlopot nitrogénnyomás alatt 4-4 liter metilén-kloriddal, majd növekvő mennyiségű (2,4 és 6 térfogat%) metanolt tartalmazó metilén-kloriddal eluáljuk, és az eluátumot 250 ml térfogatú frakciókba gyűjtjük. Az egyes eluátumfrakciókat a fent ismertetett módon vékonyréteg-kromatográfiásan vizsgáljuk. A cim szerinti termék leoldódása 4:96 térfogatarányú metanobmetilén-klorid eleggyel kezdődik meg. A tiszta eluátumfrakciókat egyesitjük, és az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk.
138,7 g (77,7%) terméket kapunk; a termék vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat szerint (adszorbens:szilikagél, eluálószer: 1:9 térfogatarányú metanol:metilén-kloríd elegy, előhívás ultraibolya fénnyel és jóddal) egységes; Rf=0,5.
HU 201062 Β
Elemzés a C21H25N3O2S képlet alapján: számított: C: 65.77%, H: 6.57%, N:10.75%;
talált: C: 65.25%, H: 6.52%, N: 10.62%.
2. példa ll-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[ b,f]-l,4-tiazepin-hidroklorid előállítása
10,0 g (26 mmól), az 1. példa szerint kapott terméket 40 ml etanolban oldunk, az oldathoz 30 ml telített etanolos hidrogén-klorid oldatot adunk, és az elegyet zavarosodás fellépéséig (körülbelül 20 percig) keverjük. A kapott heterogén elegyet keverés közben 500 ml dietil-éterbe öntjük. A kivált fehér, kristályos sót kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és száritótérben, forrásban lévő etanol fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. 10,7 g cim szerinti terméket kapunk; op.: 218-219 °C.
Elemzés a C21H25N3O2S.2HCI képlet alapján: számított: C: 55.26%, H: 5.96%, N: 9.20%;
talált: C: 55.17%, H: 6.00%, N: 9.07%.
3. példa ll-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-maleát előállítása
3,6 g (9,38 mmól), 1 . példa szerint kapott termék 25 ml etanollal készített oldatához 1,08 g (9,39 mmól) maleinsavat adunk. Az elegyet a szilárd anyag teljes feloldódásáig melegítjük és keverjük, majd szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni. Az oldathoz dietil-étert adunk, majd a kivált csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és szárítótérben, forrásban lévő etanol fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. 4,2 g cim szerinti terméket kapunk; op.: 129-130 °C.
Elemzés a C21H25N3O2S.C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 60.10%, H: 5.85%, N: 8.41%;
talált: C: 60.08%, H: 5.85%, N: 8.36%.
4. példa ll-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo[b,f]-l,4-tiazepin-hemifumarát előállítása
2,1 g (5,47 mmól), az 1. példa szerint kapott termék 20 ml etanollal készített oldatához 0,67 g (5,7 mmól) fumársavat adunk. Az elegyet néhány percig melegítjük, ekkor a szilárd anyag feloldódik, majd megindul a só kiválása. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd a kivált szilárd anyagot leszűrjük, és száritótérben, forrásban lévő etanol fölött, csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,4 g cím szerinti terméket kapunk; op.: 172-173 °C.
Elemzés a C2iH2sN3OzS.O,5 C4H4O4 képlet alapján:
számított: C: 62.57%, H: 6.16%, N: 9.51%;
talált: C: 62.15%, H: 6.19%, N: 9.25%.
Az 5-8. példában a (II) képletű vegyűlet anti-dopaminerg, illetve anti-pszichotikus aktivitásának vizsgálatát és a vizsgálatok eredményeit ismertetjük. A vizsgálatokhoz a (II) képletű vegyületet sója (például a 2. példában közöltek szerint előállított hidroklorid) formájában használtuk fel; a példákban közölt dózis-adatok azonban a (II) képletű szabad bázisra vonatkoznak.
5. példa
Apomorfin-antagonista hatás vizsgálata egereken
A vizsgálatokat az Arch. Int. Pharmacodyn. 138, 302 (1962) és Eur. J. Pharm. 50, 291 (1978) közleményekben leirt módon végeztük. A vizsgálat a következő jelenségen alapul: A megfelelő mennyiségű apomorfinnal (dopamin-agonista hatóanyag) kezelt egerek felmásznak a ketrec (vagy egyéb mászható szerkezet) falán, és 20-30 percig a ketrec tetejének közelében maradnak. A kezeletlen egerek ezzel szemben esetenként fel-le másznak a ketrec falán. Az apomorfinnal kezelt egerek hipermotilitása dopamin- biok kóló hatóanyagokkal végzett előkezeléssel antagonizálható; ennek megfelelően a hipermotilitás gátlása ebben a kísérletben a vizsgált vegy ölet dopamin-blokkoló hatására utal. Minthogy a dopamin-biok kóló hatóanyagok jellegzetes antipszichotikus szerek, a vizsgálatban hatásosnak bizonyult vegyületek várhatóan antipszichotikus aktivitással rendelkeznek.
A vizsgálatot 20-20 egérből álló állatcsoportokon végeztük. Az egereknek orálisan, változó dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyület és a hordozóanyag keverékét. A kontroll csoportba tartozó állatoknak csak hordozóanyagot adtunk be. Hordozóanyagként 0,5 tömeg/térfogat% hidroxi-propil-metil-cellulózt és 0,1 tömeg/térfogat% poli-oxi-etilén-szorbitán-monooleátot (Tween 80) tartalmazó desztillált vizet használhatunk. 30 perc elteltével az egereknek szubkután úton 1,25 mg/kg apomorfin-hidrokloridot adtunk be, majd az egereket ketrecekbe helyeztük. A ketrecekbe 28 vízszintes létrafokot illesztettünk, amiken az egerek mászhatnak. 13 perc elteltével egy percen keresztül figyelemmel kisértük az egerek mászását, és meghatároztuk azt a legmagasabb, illetve legalacsonyabb létrafokot, amire az egerek felmásztak. A* két szám átlaga (.mászási szám) az egerek mozgékonyságára jellemző adat. A 24 órára kikötött egereken végzett vizsgálatok eredményeit az
1. táblázatban közöljük. Az 1. táblázat adatai5
HU 201062 Β ból megállapítható, hogy a vizsgált vegyület gátolja az egerek hipermotilitását, ennek megfelelően várhatóan antipszichotikus hatással rendelkezik.
I. táblázat
A vizsgált anyag Dózis mg/kg i. p. Mászási szám
Hordozóanyag 0 24
Hatóanyag* 10 24
Hatóanyag 20 15
Hatóanyag 40 2
Hatóanyag 80 0
*A (II) képletű vegyületet hidroklorid ja formájában adtuk be.
6. példa
Apomorfinnal kiváltott hiperaktivitás gátlásának vizsgálata patkányokon
A vizsgálatot a Pbarmacol. Biochem. and Behav. 23, 303 (1985) közleményben leírtak szerint végeztük. A vizsgálat a következő jelenségen alapul: A közepes dózisú amphetaminnal kezelt patkányok hiperaktivvá válnak. A hiperaktivitás több órán át tarthat, és különféle módszerekkel (például az állatok hosszú folyosón való végigfutásainak megszámlálásával) mérhető. Az amphetaminnal kiváltott hiperaktivitás feltehetőleg azzal magyarázható, hogy az amphetamin az agyban túl nagy mennyiségű dopamint szabadit fel. Az amphetaminnal kezelt patkányok hiperaktivitása dopamin-biok kóló hatóanyagokkal végzett előkezeléssel antagonizálhatö; ennek megfelelően a hiperaktivitás gátlása ebben a kísérletben a vizsgált vegyület dopamin-blokkoló és várható antipszichotikus hatására utal.
A vizsgálatot 20-20 patkányból álló állatcsoportokon végeztük. A patkányoknak orálisan, változó dózisban beadtuk a vizsgálandó vegyület (hidroklorid-sö) és a hordozóanyag keverékét. Hordozóanyagként az
5. példában ismertetett összetételű folyadékot használtuk. Ezután a patkányoknak intraperitoneális injekció formájában amphetamint adtunk be, és 2 órán át feljegyeztük az állatok aktivitására utaló adatként a hosszú folyosón való oda-vissza futások Bzámát. .Aktivitási szám‘-kánt a folyosó középvonalán való áthaladások csoportonkénti átlagértékét tekintettük 2 órán át végzett vizsgálatban. Az eredményeket a II. táblázatban közöljük. A II. táblázat adataiból megállapítható, hogy a vizsgált vegyület gátolja a patkányok hi6 peraktivitását, ennek megfelelően várhatóan antipszichotikus hatással rendelkezik.
II. táblázat
Patkányok amphetaminnal kiváltott hiperaktivitésának gátlása
A vizsgált anyag Dózis mg/kg p. 0. Aktivitási ; szám
Hordozóanyag 0 148
Hatóanyag (hidroklorid) 10 118.3 p<0.05
Hatóanyag' (hidroklorid) 20 92.4 p<0.0005
Hatóanyag (hidroklorid) 40 64.3 p<0.0005
Hatóanyag (hidroklorid) 80 39.8 p<0.0005
7. példa
Patkányok harántcsíkolt izomzatának dihidroxi-fenil-ecetsav- (DOPAC) és homovanillinsav- (HVA) szintjére gyakorolt hatás vizsgálata
Az antipszichotikumok különféle farmakológiai hatásai közül igen széles körben vizsgálták az agyban kifejtett dopamin-antagonista hatásukat. A vizsgálatok szerint az antipszichotikumok blokkolják a dopamin-receptorokat, ezáltal fokozzák a dopamin metabolizmusét, azaz a dihidroxi-fenil-ecetsav (DOPAC) és homovanillinsav (HVA) képződését [Acta Pharmac. Tox. 20, 140 (1963)]. A találmány szerint előállított hatóanyag patkányok harántcsíkolt izomzatának DOPAC- és HVA- szintjére gyakorolt hatását Saller és Salama módszerével [J. Chromatography 309, 287 (1984)] vizsgáltuk, nagynyomású folyadékkromatografia és elektrokémiai kimutatás alkalmazásával. A (II) képletű hidrokloridját az 5. példában leirt összetételű hordozóanyagban szuszpendáltuk, és a szuszpenziót intraperitoneális úton 8-8 Sprague Dawley törzsbeli patkánynak adtuk be. Az észlelt eredményeket a III. táblázatban közöljük.
III. táblázat
A vizsgált anyag Dózis mg/kg i. p. DOPAC- HVA-szint -szint a kontroll %-ában
Hatóanyag (HCl só) 10 145 140
Hatóanyag (HCl só) 20 220 210
Hatóanyag (HCl só) 40 300 260
HU 201062 Β
8. példa
Selyemmajmok feltételes menekülési reakciójának vizsgálata
A vizsgálatot Herz módszerével [Int. Rév. Neurobiol. 2, 229-277 (1960)] végeztük. A majmoknak 5 másodpercen keresztül figyelmeztető jelzést adtunk le. Az állatokat arra tanítottuk be, hogy egy emelőkar lenyomásával leállíthatják a figyelmeztető jelzést, és ezzel elkerülhetik a jelzést közvetlenül követő, 10 másodpercen át 1/mésodperc gyakorisággal ismétlődő áramütéseket. Ha az állatok a figyelmeztető jelzés időtartama alatt nem reagálnak (azaz nem mutatnak menekülési reakciót), és az áramütések szakasza már megindul, az áramütések időtartama alatti reakcióval is leállíthatják az állatok az áramütéseket. A kísérletet 6 órán át percenként megismételtük. Ebben a kísérletben az antipszichotikus hatású anyagok jelentősen csökkentik a figyelmeztető jelzésre adott reakciók számát. A (II) képletű vegyület hidrokloridját az 5. példában ismertetett összetételű hordozóanyaggal elegyítve orálisan adtuk be az állatoknak. Az eredményeket a IV. táblázatban közöljük. A IV. táblázat adataiból megállapítható, hogy a hatóanyag nagymértékben csökkentette a figyelmeztető jelzésre adott reakciók számát, igy várhatóan antipszichotikus hatással rendelkezik.
IV. táblázat
Selyemmajmok feltételes menekülési reakciójának vizsgálata
A vizsgált anyag Dózis mg/kg p. 0. Legföljebb 75%-os menekülési reakciót adó állatok/ósszes állat
Hordozóanyag 0 0/20
Hatóanyag (HC1 só) 5 0/4
Hatóanyag (HC1 só) 10 15/20
Hatóanyag (HC1 só) 20 19/20
anyaggal azonban elő nem kezelt cebus majmokon vizsgálhatjuk. A vizsgálatokat a következő, közlemények ismertetik: Acta Pharmacol. et Toxicol. 52, 86 (1983); Psychopharmacology 58, 25-29 (1980); Science 200, 799-801 (1978); Psychopharmacology 63, 195-198 (1979). Az idézett közlemények szerint az ismert, skizofrén betegeken késleltetett mozgászavarokat előidéző antipszichotikus hatóanyagok haloperidolra érzékenyített cebus majmokon akut mozgászavart és akut izomtónus-zavart idéznek eló. A clozapin - az egyetlen eddig ismert antipszichotikus hatóanyag, amellyel végzett kezelés során nem észleltek késleltetett mozgászavart - az érzékenyitett cebus majmokon nem vált ki mozgászavarra utaló tüneteket.
A vizsgálat sorén a majmoknak orálisan beadtuk az V. táblázatban felsorolt vegyületeket [(II) képletű vegyület, clozapin, tioridazin, illetve haloperidol], majd az állatokat saját ketrecükbe helyeztük vissza, ée 8 órán ét megfigyelés alatt tartottuk. A mozgászavarokra utaló tüneteket feljegyeztük. Az eredményeket az V. táblázatban közöljük.
Ebben a kísérletben a (II) képletű vegyület lényegesen kevesebb mozgászavarra vagy izomtónus-zavarra utaló tünetet váltott ki, mint az ismert, mozgászavarokat előidéző hatóanyagok (haloperidol és tioridazin). Ezen túlmenően a tünetek lényegesen kevésbé intenzivek voltak a haloperidollal, illetve tioridazinnal kiváltott tüneteknél, igy például a (II) képletű vegyület 20 mg/kg-os orális dózisban beadva 13 majom közül kettőnél váltott ki mozgászavart, ezek közül az egyiknél azonban a tünetek igen gyengék voltak, és mindössze körülbelül 5 percig voltak észlelhetők. A vegyület 10 mg/kg-os dózisban beadva szintén igen gyenge, és körülbelül 20 másodpercig észlelhető tüneteket váltott ki. Ezzel szemben a tioridazinal vagy haloperidollal kiváltott mozgászavarok jellemzően több órán át fennálltak, és a tünetek intenzitása középerős - erős volt.
9. példa
Akut izomtónus-zavar, akut mozgászavar és késleltetett mozgászavar fellépésének vizsgálata
Annak valószínűségét, hogy a hatóanyaggal végzett kezelés hatására fellépnek-e a leírásban tárgyalt típusú akaratlan mozgások, haloperidolra érzékenyített, ható-6HU 201062 B
V. táblázat
Érzékenyitett cebus majmokon fellépő mozgászavarok vizsgálata
A vizsgált anyag Dózis (mg/kg p. o.) Mozgászavart mutató majmok/összes állat
Haloperidol 1,0 13/13
Tioridazin 10 11/13
Clozapin 10 0/1
Clozapin 20 0/13
Clozapin 40 0/11
Clozapin 60 0/5
Hatóanyag (HCI só) 2.5 0/13
Hatóanyag (HCI só) 5 1/13
Hatóanyag (HCI só) 10 1/13
Hatóanyag (HCI só) 20 2/13
Hatóanyag (HCI só) 40 0/4
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (2)

1. Eljárás a (II) képletű vegyület és sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) g képletű imino-kloridot l-(2-hidroxi-etoxi)-etil-piperazinnal reagáltatjuk, majd kívánt esetben a (II) képletű vegyületet savval reagáltatva sójává alakítjuk, és kívánt esetben a só formájában kapott (II) képletú vegyű10 létből semlegesítéssel felszabadítjuk a bázist.
2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (XI) képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját a
15 szokásos gyógyszerészeti higitó-, hordozóés/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
10, példa ll-{4-[2-(2-Hidroxi-etoxi)-etil]-l-piperazinil}-dibenzo-[b,f]-l,4-tiazepin előállítása
1,50 g (3,4 mmól), a 4. példa szerint előállított hemifumarát-sóhoz 25 ml vizet és 20 ml 1 N vizes nátrium-hidroxid oldatot adunk, és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos extraktumot vízzel egyszer, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, ezután vízmentes magnézium-szulfát fölött szárítjuk. A szárítószert kiszűrjük, és a szürletet forgó bepárlókészülékben, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot golyós csőben, 1999,5 Pa nyomáson 60 °C-on tartjuk. 1,05 g cim szerinti vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiásan egységes, és fizikai állandói megegyeznek az 1. példa szerint előállított anyagéval.
HU871342A 1986-03-27 1987-03-27 Process for producing thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU201062B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868607684A GB8607684D0 (en) 1986-03-27 1986-03-27 Thiazepine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT47568A HUT47568A (en) 1989-03-28
HU201062B true HU201062B (en) 1990-09-28

Family

ID=10595359

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871342A HU201062B (en) 1986-03-27 1987-03-27 Process for producing thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4879288A (hu)
EP (1) EP0240228B1 (hu)
JP (1) JPH064606B2 (hu)
KR (1) KR900001868B1 (hu)
AR (1) AR242198A1 (hu)
AT (1) ATE58132T1 (hu)
AU (1) AU593336B2 (hu)
BG (1) BG61365B2 (hu)
CA (1) CA1288428C (hu)
CY (2) CY1706A (hu)
DD (1) DD259403A5 (hu)
DE (3) DE10075016I2 (hu)
DK (1) DK174618B1 (hu)
ES (1) ES2019379T4 (hu)
FI (1) FI86059C (hu)
GB (2) GB8607684D0 (hu)
GR (1) GR3001061T3 (hu)
HK (1) HK85393A (hu)
HU (1) HU201062B (hu)
IE (1) IE59864B1 (hu)
IL (1) IL81923A (hu)
LU (1) LU90593I2 (hu)
MW (1) MW2087A1 (hu)
NL (1) NL980022I2 (hu)
NO (2) NO168771C (hu)
NZ (1) NZ219788A (hu)
PH (1) PH26516A (hu)
PT (1) PT84569B (hu)
ZA (1) ZA871940B (hu)
ZM (1) ZM2987A1 (hu)
ZW (1) ZW5787A1 (hu)

Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8705574D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Ici Plc Preparation of thiazepine compound
DE3827447A1 (de) * 1988-08-12 1990-04-26 Basf Ag Polyazofarbstoffe und deren zwischenprodukte
US5312819A (en) * 1990-08-20 1994-05-17 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising clozapine and a radical scavenger
GB9109557D0 (en) * 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
CA2250042A1 (en) * 1996-03-25 1997-10-02 Eli Lilly And Company Treating pain using a synergistic combination of an atypical antipsychotic and a drug used in treatment of pain
US5948437A (en) * 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
GB9611328D0 (en) * 1996-05-31 1996-08-07 Zeneca Ltd Pharmaceutical compositions
GB9716161D0 (en) * 1997-08-01 1997-10-08 Zeneca Ltd Process
GB9922271D0 (en) * 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Formulation
SE0003126D0 (sv) 2000-09-05 2000-09-05 Astrazeneca Ab Method of treatment
DE60125062T2 (de) * 2000-12-20 2007-05-31 Astrazeneca Ab Quetiapin zur Behandlung der Dyskinesie in nicht-psychotischen Patienten
US7304047B2 (en) 2001-02-06 2007-12-04 Astrazeneca Ab Method of treating substance abuse with quetiapine
EP1795199A3 (en) * 2001-02-06 2007-07-25 AstraZeneca AB Quetiapine for the treatment of substance dependence or substance abuse
US20040023951A1 (en) * 2001-06-18 2004-02-05 Bymaster Franklin Porter Combination therapy for treatment of psychoses
SE0102855D0 (sv) * 2001-08-27 2001-08-27 Astrazeneca Ab Method of treatment
EP1458888B1 (en) * 2001-12-10 2011-03-30 Novartis AG Methods of treating psychosis and schizophrenia based on polymorphisms in the cntf gene
EP2316468A1 (en) 2002-02-22 2011-05-04 Shire LLC Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine
AU2003235435A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of quetiapine hemifumarate
KR100707050B1 (ko) 2002-11-28 2007-04-13 에스케이 주식회사 10Ｈ-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀-11-온의 제조방법
US20040224916A1 (en) 2003-01-14 2004-11-11 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for combination antiviral therapy
US7071331B2 (en) * 2003-02-22 2006-07-04 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Synthesis of quetiapine and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2004078735A1 (en) * 2003-03-03 2004-09-16 Hetero Drugs Limited Novel polymorphs of quetiapine fumarate
US7053115B2 (en) * 2003-04-07 2006-05-30 Hetero Drugs Limited Crystalline form of dorzolamide hydrochloride
BRPI0410271A (pt) * 2003-05-16 2006-05-16 Pfizer Prod Inc combinações terapêuticas de antipsicóticos atìpicos com moduladores de gaba, anticonvulsivantes ou benzodiazepinas
US20060229292A1 (en) * 2005-01-07 2006-10-12 Astrazeneca Ab Method of treating childhood disorders
US20060217367A1 (en) * 2004-07-01 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating anxiety disorders
US20060217365A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating mood disorders
US20090093460A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Compositions
US20060252743A1 (en) * 2005-01-07 2006-11-09 Astrazeneca Ab Method of treating sleep disorders
US20090093461A1 (en) * 2003-07-02 2009-04-09 Astrazeneca Ab Methods of Treating Anxiety and Mood Disorders
KR20060082037A (ko) * 2003-07-02 2006-07-14 아스트라제네카 아베 퀘티아핀의 대사산물
US20070117789A1 (en) * 2005-11-18 2007-05-24 Astrazeneca Ab Method of treatment
US20060217366A1 (en) * 2003-07-02 2006-09-28 Astrazeneca Ab Method of treating schizophrenia and other disorders
ES2223294B2 (es) * 2003-08-08 2005-10-01 Vita Cientifica, S.L. Procedimiento de preparacion de un compuesto farmaceuticamente activo.
US20050080072A1 (en) * 2003-09-01 2005-04-14 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a thiazepine derivative
JP2007505865A (ja) 2003-09-23 2007-03-15 フェルミオン オサケ ユキチュア クエチアピンの製造
US20050158383A1 (en) * 2003-10-21 2005-07-21 Garth Boehm Quetiapine formulations
GB0326148D0 (en) 2003-11-10 2003-12-17 Lilly Co Eli Morpholine derivatives
DE602004020263D1 (de) * 2003-12-22 2009-05-07 Acadia Pharm Inc Amino-substituierte diaryläa,dücyclohepten- analoga als muscarinische agonisten und verfahren zur behandlung von neuropsychiatrischen erkrankungen
US20050171088A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-04 Astrazeneca Ab Treatment of psychoses with dibenzothiazepine antipsychotic
US20050233010A1 (en) * 2004-04-19 2005-10-20 Satow Philip M Lithium combinations, and uses related thereto
BRPI0510942A (pt) * 2004-05-11 2007-07-17 Pfizer Prod Inc combinação de antipsicóticos atìpicos e antagonistas do receptor 5-ht1b
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
TW200612905A (en) * 2004-06-16 2006-05-01 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
KR101038389B1 (ko) * 2004-06-23 2011-06-01 에스케이바이오팜 주식회사 11-(4-[2-(2-히드록시에톡시)에틸]-1-피페라지닐)-디벤조[ｂ,ｆ][1,4]티아제핀의 제조방법
TW200616608A (en) * 2004-07-09 2006-06-01 Forest Laboratories Memantine as adjunctive treatment to atypical antipsychotics in schizophrenia patients
MX2007002309A (es) * 2004-08-24 2007-10-08 Johnson & Johnson Novedosos derivados de heteroarilsulfamida benzofusionados utiles como agentes anticonvulsivos.
WO2006027789A1 (en) * 2004-09-08 2006-03-16 Jubilant Organosys Limited PROCESS FOR PRODUCING 11-[4-[2-(2-HYDROXYETHOXY)ETHYL]-1-PIPERAZINYL]DIBENZO[b,f][1,4]THIAZEPINE AND A PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF
US20060063927A1 (en) * 2004-09-22 2006-03-23 Olga Etlin Processes for preparing quetiapine and salts thereof
WO2006035293A1 (en) * 2004-09-27 2006-04-06 Ranbaxy Laboratories Limited Polymorphic forms of quetiapine hemifumarate
WO2006056772A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Pliva Hrvatska D.O.O. Salts of quetiapine
EP1838325A1 (en) * 2005-01-07 2007-10-03 AstraZeneca AB NEW USE OF 11-PIPERAZIN-1-YLDIBENZO [b,f][1,4]THIAZEPINE OR ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT AND TO ORAL PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS
EP1841751A1 (en) * 2005-01-24 2007-10-10 IPCA Laboratories Limited INDUSTRIAL PREPARATION OF 11-(4-(2-(2-HYDROXYETHOXY ETHYL)-1-PIPERAZINYL)DIBENZO (b,f)-1(1, 4)THIAZEPINE
EP1846382A2 (en) * 2005-01-26 2007-10-24 Elan Pharma International Limited Controlled release compositions comprising an antipsychotic agent
ES2234447B1 (es) 2005-03-07 2006-03-01 Union Quimico-Farmaceutica S.A. Procedimiento para la obtencion de un derivado de 11-(4-sustituido-1-piperazinil)dibenzo(b,f)(1,4)tiazepina.
WO2006101745A2 (en) * 2005-03-18 2006-09-28 Abbott Laboratories Alpha7 neuronal nicotinic receptor ligand and antipsychotic compositions
US7488821B2 (en) * 2005-04-04 2009-02-10 Divi's Laboratories Limited Polymorph of Quetiapine fumarate and a process for its preparation
WO2006113425A1 (en) 2005-04-14 2006-10-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for preparing quetiapine fumarate
WO2006117700A2 (en) * 2005-04-21 2006-11-09 Medichem, S.A. Process for preparing quetiapine and quetiapine fumarate
EP1879569A2 (en) * 2005-04-22 2008-01-23 Wyeth Therapeutic combinations for the treatment or prevention of psychotic disorders
JP2008545650A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ スルファミド誘導体の製造方法
US20070072840A1 (en) * 2005-05-30 2007-03-29 Pandya Bhargav Polymorphic forms of quetiapine
TWI375560B (en) * 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
WO2007004234A1 (en) * 2005-07-04 2007-01-11 Usv Limited A PROCESS FOR THE PREPARATION OF 2-[2-(4-DIBENZO[b,f] [L,4] THIAZEPIN-11-yl-1- PIPERAZINYL)ETHOXY] ETHANOL FUMARATE
GB0516603D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sandoz Ag Processes for the preparation of organic compounds useful as serotonin receptor antagonists
EP1928849A1 (en) 2005-09-30 2008-06-11 Fermion Oy New crystallization process of quetiapine hemifumarate
EP1956906A4 (en) 2005-11-09 2009-12-30 Combinatorx Inc METHODS, COMPOSITIONS AND KITS FOR THE TREATMENT OF PATHOLOGIES
WO2009151392A1 (en) * 2008-06-14 2009-12-17 Astrazeneca Ab Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [1,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders
US8389510B2 (en) * 2005-11-18 2013-03-05 Astrazeneca Ab Crystalline forms
WO2008079838A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-03 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
TW200735878A (en) * 2005-11-18 2007-10-01 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
WO2009151393A1 (en) * 2008-06-14 2009-12-17 Astrazeneca Ab Novel derivatives of 11-piperazin-l-yldibenzo [b,f] [l,4] thiazepine for treating at least one syndrome or condition associated with schizophrenia and other psychotic disorders
US8937096B2 (en) 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US8716231B2 (en) 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US20070155824A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for disease modification / epileptogenesis
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
US8492431B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-23 Janssen Pharmaceutica, N.V. Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of obesity
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US20100178333A1 (en) * 2006-01-25 2010-07-15 Astron Research Limited Sustained release dosage form of phenothiazine derivatives containing channelizer
US20070191451A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-heteroaryl sulfamide derivatives as neuroprotective agents
US20070191450A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Mania and Bipolar Disorder
US20070191474A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of migraine
US20070191460A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-16 Smith-Swintosky Virginia L Use of Benzo-Heteroaryl Sulfamide Derivatives for the Treatment of Disease Modification / Epileptogenesis
WO2007102074A2 (en) * 2006-03-07 2007-09-13 Cadila Healthcare Limited Salts of quetiapine
TW200812573A (en) * 2006-05-19 2008-03-16 Janssen Pharmaceutica Nv Co-therapy for the treatment of epilepsy and related disorders
WO2007144874A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Hadasit Medical Research Services And Development Ltd. Rgs2 genotypes associated with extrapyramidal symptoms induced by antipsychotic medication
US20080004260A1 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Transcept Pharmaceuticals, Inc. Compositions of 5-HT3 antagonists and dopamine D2 antagonists for treatment of dopamine-associated chronic conditions
CZ300451B6 (cs) * 2006-07-03 2009-05-20 Farmak, A. S. Zpusob prípravy solí 2-[2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)ethoxy]ethanolu (quetiapinu) a jejich cištení
WO2008047340A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-24 Mor Research Applications Ltd. Combined therapies of antipsychotic drugs and tetracyclines in the treatment of psychiatric disorders
WO2008066620A2 (en) * 2006-10-20 2008-06-05 Concert Pharmaceuticals Inc. Dibenzothiazepine derivatives
WO2008052354A1 (en) * 2006-11-03 2008-05-08 University Of Saskatchewan Method of treating demyelination diseases
JP2010510314A (ja) 2006-11-22 2010-04-02 シーサイド セラピューティクス，エルエルシー 精神遅滞、ダウン症候群、脆弱ｘ症候群および自閉症の治療方法
US20100016283A1 (en) * 2006-12-20 2010-01-21 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof - 150
WO2008110337A2 (en) 2007-03-09 2008-09-18 Synthon B.V. Pharmaceutical composition of quetiapine fumarate
CN100569761C (zh) * 2007-04-18 2009-12-16 湖南洞庭药业股份有限公司 制备药物纯富马酸喹硫平的生产方法
US8101597B2 (en) * 2007-05-07 2012-01-24 Actavis Group Ptc Ehf Quetiapine salts and their polymorphs
US20080287418A1 (en) 2007-05-16 2008-11-20 Astrazeneca Ab Extended Release Compositions and Methods for Their Manufacture
HU230144B1 (hu) * 2007-06-12 2015-09-28 Richter Gedeon Nyrt. Eljárás quetiapin előállítására
US20090082334A1 (en) * 2007-09-25 2009-03-26 Protia, Llc Deuterium-enriched quetiapine
US20090220593A1 (en) * 2008-01-29 2009-09-03 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
CA2711395A1 (en) * 2008-01-31 2009-08-06 Fermion Oy A process for the preparation of quetiapine
WO2009104080A2 (en) 2008-02-20 2009-08-27 Targia Pharmaceuticals Cns pharmaceutical compositions and methods of use
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090264408A1 (en) * 2008-04-17 2009-10-22 Gulati Inder Extended release dosage forms of quetiapine
WO2009128058A1 (en) 2008-04-18 2009-10-22 UNIVERSITY COLLEGE DUBLIN, NATIONAL UNIVERSITY OF IRELAND, DUBLIN et al Psycho-pharmaceuticals
CA2728675A1 (en) 2008-06-20 2009-12-23 Astrazeneca Ab Dibenzothiazepine derivatives and use thereof
MX2011000090A (es) 2008-06-23 2011-03-02 Janssen Pharmaceutica Nv Forma cristalina de (2s)-(-)-n-(6-cloro-2,3-dihidro-benzo[1,4]diox in-2-ilmetil)sulfamida.
JP2011526881A (ja) * 2008-06-25 2011-10-20 ファイザー・インク ジアリール化合物およびそれらの使用
JP2011526622A (ja) * 2008-07-01 2011-10-13 ルピン・リミテッド クエチアピンを含む徐放性医薬組成物
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
NZ588311A (en) * 2008-07-24 2012-08-31 Handa Pharmaceuticals Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation to treat psychiatric conditions
SI2262486T1 (sl) * 2008-08-01 2013-04-30 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Sestavek kvetiapina
EP2153834A3 (en) 2008-08-07 2010-02-24 Farmaprojects, S.A. Extended release pharmaceutical compositions comprising quetiapine salts
DE102008046650A1 (de) * 2008-09-10 2010-03-11 Tiefenbacher Pharmachemikalien Alfred E. Tiefenbacher Gmbh & Co. Kg Quetiapin enthaltende Retardtablette
JP2012502915A (ja) 2008-09-15 2012-02-02 バイオビスタ インコーポレイテッド てんかんを治療する組成物及び方法
US20110280938A1 (en) * 2009-01-05 2011-11-17 Torrent Pharmaceuticals Limited Sustained release pharmaceutical composition of quetiapine and process for preparation thereof
WO2010089259A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Woerwag R&D Gmbh Sustained release composition containing quetiapine
JP2012519683A (ja) 2009-03-04 2012-08-30 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド フマル酸クエチアピンの調製方法
EP2233130A1 (en) 2009-03-23 2010-09-29 Genepharm (Europe) Trading Limited A sustained release oral composition of an antipsychotic agent
US20100298397A1 (en) * 2009-05-19 2010-11-25 Singh Nikhilesh N Method of treatment of obsessive compulsive disorder with ondansetron
US8252801B1 (en) 2009-06-03 2012-08-28 Abbott Laboratories Treatment of schizophrenia and related disorders
US8715699B2 (en) 2009-12-31 2014-05-06 Kempharm, Inc. Amino acid conjugates of quetiapine, process for making and using the same
LT2544536T (lt) 2010-03-11 2019-02-25 Kempharm, Inc. Kvetiapino riebalų rūgšties konjugatai, jų gamybos būdas ir panaudojimas
HUE041981T2 (hu) 2010-08-23 2019-06-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által kiváltott súlygyarapodás kezelésére
TR201008261A1 (tr) 2010-10-08 2012-04-24 Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. Kontrollü salım gerçekleştiren ketiapin formülasyonları
US8741888B2 (en) 2010-11-09 2014-06-03 Carl A. Forest Sleep aid composition and method
MX346185B (es) 2010-11-15 2017-03-10 Agenebio Inc Derivados de piridazina, composiciones y metodos para tratar deterioro cognitivo.
TR201104977A1 (tr) 2011-05-23 2012-12-21 Sanovel İlaç Sanayi̇ Ve Ti̇caret Anoni̇m Şi̇rketi̇ Kontrollü salım gerçekleştiren kaplamaya sahip ketiapin formülasyonu.
WO2013074048A2 (en) 2011-08-08 2013-05-23 Mahmut Bilgic Tablet forms comprising quetiapine fumarate
CN102391208A (zh) * 2011-10-25 2012-03-28 湖南洞庭药业股份有限公司 富马酸喹硫平的新晶形i及其制备方法
WO2013095312A1 (en) 2011-12-19 2013-06-27 Mahmut Bilgic Formulations comprising quetiapine fumarate
WO2013100879A1 (en) 2011-12-27 2013-07-04 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions comprising quetiapine
WO2013130422A1 (en) 2012-02-27 2013-09-06 Biovista, Inc. Compositions and methods for treating mitochondrial diseases
EP2919788A4 (en) 2012-11-14 2016-05-25 Univ Johns Hopkins METHODS AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF SCHIZOPHRENIA
EP2848244A1 (en) 2013-09-16 2015-03-18 Yildiz Özsoy Erginer Extended release tablet formulations of quetiapine
US10329301B2 (en) 2013-12-20 2019-06-25 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN104016945B (zh) * 2014-05-27 2016-06-29 渭南畅通药化科技有限公司 一种半富马酸喹硫平的制备方法
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US11505555B2 (en) 2016-12-19 2022-11-22 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2019246300A1 (en) 2018-06-19 2019-12-26 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
WO2020025579A1 (en) 2018-07-31 2020-02-06 Medichem, S.A. Solid dosage form of quetiapine fumarate
EP4213817A1 (en) 2020-09-21 2023-07-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Multi-particulate pharmaceutical composition of quetiapine
CN113698363A (zh) * 2021-09-15 2021-11-26 苏州敬业医药化工有限公司 一种11-哌嗪-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐的纯化方法
US20240132513A1 (en) 2022-08-19 2024-04-25 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3389139A (en) * 1963-06-14 1968-06-18 Wander Ag Dr A 6-homopiperazino and piperazinomorphanthridines
FR111F (hu) * 1964-03-27
FR90378E (hu) * 1965-03-26 1968-02-14
US3539573A (en) * 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
US3928356A (en) * 1967-10-06 1975-12-23 Fujisawa Pharmaceutical Co 10-{8 4-({107 -Hydroxy alkyl)-1-piperazimyl{9 -dibenzo (h,f) oxofins and thiepins and acetyl esters thereof
CH539044A (de) * 1967-10-06 1973-08-31 Gnii Orch Poluproduktov I Kras Verfahren zur Herstellung quaternärer Ammoniumsalze von 1,3-Bis-(aminomethyl)-imidazolidonen
GB1262509A (en) * 1969-06-20 1972-02-02 Science Union & Cie New tricyclic derivatives and process for their preparation
CA918659A (en) * 1969-07-31 1973-01-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries 11-(4-substituted-1-piperazinyl)-dibenzo (b,f) (1,4) thiazepines
BE787249A (fr) * 1971-08-05 1973-02-05 Squibb & Sons Inc Derives amino d'acides pyrazolopyridine carboxyliques, leurs esters et les sels de ces composes, ainsi que leurs procedes de preparation
BE792426A (fr) * 1971-12-09 1973-06-07 Wander Ag Dr A Nouveaux derives de la dibenzo(b,f)(1,4)thiazepine, leur preparation etleur application comme medicaments
US3962248A (en) * 1972-04-04 1976-06-08 Sandoz, Inc. Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
CH569731A5 (hu) * 1972-04-04 1975-11-28 Wander Ag Dr A
CH624682A5 (hu) * 1976-11-10 1981-08-14 Sandoz Ag
US4097597A (en) * 1977-02-23 1978-06-27 Abbott Laboratories Dibenzo b,e! 1,4!diazepines
US4096261A (en) * 1977-02-23 1978-06-20 Abbott Laboratories Dibenzodiazepines

Also Published As

Publication number Publication date
ES2019379T4 (es) 2015-08-12
US4879288A (en) 1989-11-07
HK85393A (en) 1993-08-27
GB8607684D0 (en) 1986-04-30
JPS638378A (ja) 1988-01-14
DK158587A (da) 1987-09-28
CY1706A (en) 1994-01-14
NO2001009I1 (no) 2001-06-25
CY98045I1 (el) 2010-07-28
HUT47568A (en) 1989-03-28
NO871267D0 (no) 1987-03-26
IL81923A0 (en) 1987-10-20
KR900001868B1 (ko) 1990-03-26
DE10075017I1 (de) 2000-09-21
ZW5787A1 (en) 1988-11-02
PT84569A (en) 1987-04-01
BG61365B2 (bg) 1997-06-30
DE3765969D1 (en) 1990-12-13
GB8706949D0 (en) 1987-04-29
PH26516A (en) 1992-08-07
DK158587D0 (da) 1987-03-27
JPH064606B2 (ja) 1994-01-19
NO871267L (no) 1987-09-28
NO168771C (no) 1992-04-01
GR3001061T3 (en) 1992-03-20
CA1288428C (en) 1991-09-03
ZM2987A1 (en) 1991-02-28
NZ219788A (en) 1990-02-26
ZA871940B (en) 1987-11-25
KR870008879A (ko) 1987-10-21
AR242198A1 (es) 1993-03-31
ES2019379B3 (es) 1991-06-16
DE10075016I2 (de) 2002-10-10
MW2087A1 (en) 1987-11-11
NL980022I1 (nl) 1998-10-01
CY98045I2 (el) 2010-07-28
PT84569B (pt) 1989-11-30
AU7045987A (en) 1987-10-01
FI871137A (fi) 1987-09-28
EP0240228B1 (en) 1990-11-07
IE870700L (en) 1987-09-27
NL980022I2 (nl) 1998-11-02
FI871137A0 (fi) 1987-03-16
DD259403A5 (de) 1988-08-24
DK174618B1 (da) 2003-07-21
ATE58132T1 (de) 1990-11-15
IE59864B1 (en) 1994-04-20
EP0240228A1 (en) 1987-10-07
AU593336B2 (en) 1990-02-08
FI86059C (fi) 1992-07-10
FI86059B (fi) 1992-03-31
LU90593I2 (fr) 2000-08-07
NO168771B (no) 1991-12-23
IL81923A (en) 1991-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU201062B (en) Process for producing thiazepine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE69524114T2 (de) Naphthyridinonderivate
US4477378A (en) Esters of substituted 8-hydroxy-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepines
AU2004253334A1 (en) Metabolite of quetiapine
EP0774257B1 (en) Use of piperazine and homopiperazine compounds for the inhibition of cellular adhesion and infiltration
US3772275A (en) Antidepressive morpholino compounds and methods of producing the same
JPH08502057A (ja) カルモジュリン拮抗特性を有する複素環式アミン
DE3882982T2 (de) Kondensierte pyridazin-verbindungen und deren verwendung als arzneimittel.
FI61182B (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva butylaminderivat
US4349472A (en) (S)-8(1-Adamantanecarbonyloxy)-7-chloro-3-methyl-1-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-benzazepine
EP0209022B1 (de) 4-Substituierte 10-Cyanmethylen-thieno[4,3-e]-benzo-azepine
EP0495998A1 (en) Dihydrocaffeic acid amide derivative and application thereof as medicine
US4678788A (en) N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof
US5180726A (en) 4-[4- or 6-(trifluoromethyl-2-pyridinyl)]-1-piperazinylalkyl substituted lactams
US4060631A (en) Aminoethyl oxime ethers having anti-depressive activity
JP2859935B2 (ja) 〔α―（ｔｅｒｔ―ブチルアミノメチル）―３，４―ジクロロベンジル〕チオアセトアミド，その製造法，およびそれを含む組成物
JPH04270223A (ja) 療法的に活性なオルガノシラン誘導体を含む医薬組成物およびその調製方法
FI66597B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antiarrytmisk 4-hydroxi-3-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)-etyl)fenyl)bensamidoch farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter daerav
EP0035714B1 (de) 10-substituierte 5-Cyanmethylen-10,11-dihydro-dibenzo-(a,d)-cycloheptene, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
EP0755680B1 (en) Use of piperazine compounds as narcotic antagonists
WO2002050050A1 (en) 2-(2-(4-((2r)-2-methyl-3-(10h-phenothiazin-10-yl)propyl)-1-piperazinyl)-ethoxy)ethanol, process for the preparation thereof, pharmaceutical compositions containing said compound and therapeutic uses thereof
DE2341894A1 (de) Substituierte 2-phenyl-2,3-dihydrobenzo eckige klammer auf b eckige klammer zu thiophen-1,1-dioxyd-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0291888A2 (de) 4-substituierte 10-Cyanmethylenpyrrolo[4,3-e]-benzo-azepine
HU193547B (en) Process for production of 7h-dibenzo/a,c/-cyclohepto 5-en-7-on derivates and products containing such combinations being of antidepressant influence, suitable for medical treatment of ulcus in the intestine and stomach tract
JPH0551588B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ASTRAZENECA PHARMACEUTICALS LP, US

Free format text: FORMER OWNER(S): ICI AMERICAS INC., US; ZENECA INC., US

FH91 Appointment of a representative

Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR JALSOVSZKY GYOERGYNE - DR TOTH-URBAN LASZLO, HU

Representative=s name: DR JALSOVSZKY GYOERGYNE - DR TOTH-URBAN LASZLO, HU