SK279292B6

SK279292B6 - Benzimidazolové deriváty 5-ht1a a 5-ht2 antagonist

Info

Publication number: SK279292B6
Application number: SK101-94A
Authority: SK
Inventors: Giuseppe Bietti; Franco Borsini; Mario Turconi; Ettore Giraldo; Maura Bignotti
Original assignee: Boehringer Ingelheim Italia S.P.A.
Priority date: 1991-07-30
Filing date: 1992-07-30
Publication date: 1998-09-09
Also published as: CA2114542A1; PL171329B1; RU2096411C1; IE922464A1; SG52407A1; EP0526434B1; US5576318A; ZA925682B; UA42684C2; ITMI912118A0; HK1010725A1; NZ243777A; NO940306D0; DE69230926T2; IT1251144B; MX9204139A; WO1993003016A1; FI940420A; HU211256A9; NO304070B1

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmakologicky aktívnych benzimidazolových derivátov a ich adičných solí s kyselinami a farmaceutických prípravkov, ktoré ich obsahujú. Zlúčeniny majú centrálnu serotonergnú aktivitu a sú vhodné pri liečení porúch centrálneho nervového systému (CNS).

Doterajší stav techniky

Je známe, žc 1 A a 2 serotonergné receptory (5-HTja ^a

5-HT2) sa javia ako dôležité pre mnoho funkcií v ľudskom tele. Napríklad zmenená funkcia týchto receptorov je zahrnutá v genéze a/alebo liečbe úzkosti, depresie, psychóz, abnormalít spánku a požívania potravy, organických mentálnych chorôb a zmien krvného tlaku. I keď je zjavná účasť 5-HT]a receptorov v obrovskom množstve patologických príhod, nie je napríklad jasné, prečo sa pri niektorých zlúčenách pôsobiacich na 5-HTja receptory uplatňujú v ľudskom organizme predovšetkým anxiolytické efekty, zatiaľ čo ostatné pôsobia predovšetkým hypotenzicky. To isté platí i o 5-HT2 antagonistoch. Toto je pravdepodobne spôsobené heterogénnymi charakteristikami 5-HTja a 5-HT2 receptorov, ktoré sú doteraz neznáme. Je možné, že zlúčeniny pôsobiace na 5-HTja a 5-ΗΤ2 receptory môžu pôsobiť v širokom rozsahu terapeutických efektov u ľudí.

GB 2 023 594 opisuje triedu 1-substituovaných alkyl-4-(3-trifluórmetyltiofenyl)-piperazíny, ktoré môžu obsahovať ako substituent alkylové skupiny, prípadne 3-substituovanú benzimidazolovú skupinu. Pre uvedené zlúčeniny sa zistilo, že pôsobia na centrálny nervový systém, čo bolo preukázané testami správania sa myší.

Benzimidazolová skupina sa tiež použila ako generický substituent pri príprave štruktúrne rozdielnych skupín, pôsobiacich na centrálny nervový systém, príklady sa dajú nájsť v BE 904 945, US 4 954 503 a EP 200 322.

US 3 472 854 opisuje (benzimidazolyl)-nižším alkylom substituované piperazíny, využiteľné okrem iného ako trankvilizéry a sedatíva.

EP 0376 607 opisuje piperazinylbutylindolové deriváty, zahŕňajúce 2-indolóny, pri ktorých sa zistilo, že majú centrálnu serotonergickú aktivitu s preferenciou pre 5-HTj a receptora vý podtyp.

Teraz bola syntetizovaná a je objektom predloženého vynálezu nová skupina štruktúrne odlišných zlúčenín, majúcich afinitu k 5-HTja a 5-HT2 receptorom. Tieto zlúčeniny sa môžu použiť pri liečbe porúch CNS, ako sú citové poruchy (napríklad depresie a bipolárne poruchy), úzkosť, poruchy spánku a sexuálneho správania, psychóza, schizofrénia, narušenie osobnosti, mentálne organické choroby a mentálne poruchy v detstve, agresivita, zhoršenie pamäti v starobe. Okrem toho sa môžu použiť pre kardiovaskulárne choroby, ako je hypertenzia a trombóza.

Podstata vynálezu

Predložený vynález poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (I)

kde

Rl a R² môžu a nemusia súčasne znamenať atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl, Cj.galkyl, Cj.galkoxy, C1 .galkyltio, Cj^acyl, karboxyl, Ci-galkoxykarbonyl, hydroxy, nitro, amino prípadne N-mono- alebo di-substituovaný C]_4alkylom, C[.gacylamino, C|.galkoxykarbonylamino, karbamoyl- prípadne N-mono alebo disubstituovaný C]_4alkylom, kyano, Cj-galkylsulfinyl, Cj-galkylsulfonyl, aminosulfonyl prípadne N-mono alebo disubstituovaný Cj^aikylom, aminosulfonylamino prípadne N-mono alebo disubstituovaný Cj^alkylom, aminosulfonylamino,

R3 jc vodík, Cj.galkyl, C2_6alkenyl alebo C2-6alkinyl, A je -CO- alebo CONH- alebo nie je prítomný,

B je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C₂-6alkyl, m a n sú obidve od seba nezávislé celé čísla od 1 do 3, R4 je aryl, aralkyl, heteroaryl alebo heteroaralkylová skupina, kde každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými zo skupiny, zahrnujúcej halogén, trifluórmetyl, kyano, C|_jalkoxy, Ci_4alkyl a ich adičné soli s kyselinami.

Pre farmaceutické použitie sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použiť samy osebe alebo vo forme tautomérov alebo ich fyziologicky prijateľných adičných soli s kyselinami. Výraz adičná soľ s kyselinou označuje soli buď s anorganickými, alebo s organickými kyselinami. Fyziologicky prijateľné organické kyseliny, ktoré môžu byť použité, zahrnujú napríklad kyselinu maleínovú, citrónovú, vínnu, fumárovú, metánsulfónovú, octovú, benzoovú, jantárovú, glukónovú, 2-hydroxyetánsulfónovú, glycinovú, mliečnu, jablčnú, mukónovú, glutámovú, sulľámovú a askorbovú, vhodné anorganické kyseliny zahrnujú kyselinu chlorovodíkovú, bromovodikovú, dusičnú, sírovú alebo fosforečnú.

Niektoré zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa predloženého vynálezu obsahujú chirálne a protichirálne centrá a môžu preto existovať v rozličných stereoizomérnych formách, zahrnujúcich enantioméry typu (+) alebo (-) alebo ich zmesi. Predložený vynález zahrnuje vo svojom rozsahu tak jednotlivé izoméry, ako ich zmesi.

Ak sú prítomné zmesi optických izomérov, môžu sa oddeliť klasickými metódami štiepenia na enantioméry, založenými na ich rozdielnych fyzikálno-chemických vlastnostiach, napr. frakčnou kryštalizáciou ich adičných solí s kyselinami s vhodnou opticky aktívnou kyselinou alebo chromatografickým delením s vhodnou zmesou rozpúšťadiel.

Ak v zlúčeninách všeobecného vzorca (I) Rl, R² a R²predstavujú Cj-galkylovú skupinu, majú takéto alkylové skupiny priamy alebo rozvetvený reťazec. Typické skupiny tohto typu zahrnujú metyl, etyl, n-propyl, izo-propyl, n-butyl, terc.butyl, n-hexyl, 2-metylpentyl a podobne. Výraz halogén označuje chlór, fluór, bróm a jód. Výhodné halogény sú fluór, chlór a bróm, predovšetkým fluór a chlór. Ak je Rl a R² Cj-galkoxyskupina, môže ňou napríklad byť metoxy, etoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexyloxy. Ak je Rl a R² C j.gacyloxyskupina, môže ňou napríklad byť propionyloxy. Ak je B priama alebo rozvetvená, nasýtená alebo nenasýtená C2-galkylová skupina, môže ňou napríklad byť etyl, propyl, butyl, hexyl, 2-metylpropyl, 2-butenyl.

Ak je R⁴ aryl, aralkyl, môže ním napríklad byť fenyl, benzyl alebo naftyl, kde každá skupina môže prípadne byť substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými zo skupiny zahrnujúcej fluór, chlór, metoxy, metyl, trifluórmetyl, etyl, etoxy. Ak je R^ heteroaryl alebo heteroalkyl, môže ním napríklad byť 1,2-benzizotiazol, benzodioxán, pyrimidín alebo 1,2-benzizoxazol.

Ak sú m a n celé čísla od 1 do 3, môžu napríklad tvoriť 5 až 7 členný heterocyklický kruh ako je piperazín, imidazolidin, diazepín.

Preťerované zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú tie, kde A nie je prítomné, B je priamy, nasýtený C2_4alkyl, m a n sú celé čísla 2. R⁴ je substituovaný fenylový kruh, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej metoxy, chlór a trifluórmetyl.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa bežne môžu pripraviť rozličnými syntetickým spôsobmi pri použití zvyčajných metód. Ďalším rysom predloženého vynálezu je poskytnutie spôsobu prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) ako sú tu opísané, v ktorom sa buď

a) zlúčenina všeobecného vzorca (II)

o kde G je R² alebo je to chrániaca skupina vybraná zo skupiny zahrnujúcej alkoxykarbonyl, aryloxykarbonyl, arylalkenyl, alkylalkenyl, výhodne etoxykarbonyl, A'-metylvinyl, A'-ťenylvinyl, A nie je prítomné, R¹, R², R² a B majú uvedený význam a X je odštiepiteľná skupina ako je halogén, metansulfonát alebo 4-metylbenzénsulfonát, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

kde R⁴, m a n majú definovaný význam. Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadlách ako sú alkoholy, ketóny, benzén, etylacetát, acetonitril, dioxán, chloroform, dimetylformamid, pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °C, výhodne pri teplote 5 °C alebo pri teplote varu rozpúšťadla. Prítomnosť akceptora kyseliny ako je uhličitan sodný, trietylamin a podobne, môže byť vhodná. Ak G predstavuje alkoxyalebo aryloxychrániacu skupinu, môže sa táto odstrániť zvyčajným spôsobom počas procesu, alebo sa môže odštiepiť nasledujúcim spracovaním s vodnou alkáliou, ako je zriedený hydroxid sodný, zriedený hydroxid draselný, uhličitan sodný alebo draselný, hydrogénuhličitan sodný alebo draselný, v prípade že G je arylalkenylová alebo alkylalkenylová skupina, táto môže byť odstránená nasledujúcim spracovaním s kyselinami, ako je vodná kyselina chlorovodíková alebo sírová, v každom prípade sa získajú produkty všeobecného vzorca (I), kde R² je H.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II), použité ako východiskové materiály v uvedenom procese, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (IV)

(rv),

I G kde Rl, R² a G majú definovaný význam, s alkyldihalogenidom alebo halogénalkanolom, v prítomnosti silnej bázy, ako je hydrid sodný v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán alebo dimetylťormamid, alebo pevný hydroxid draselný v dimetylformamide pri teplote v rozmedzí od 20 do 100 °C, alebo v prítomnosti vodnej alkálie ako je hydroxid sodný alebo hydroxid draselný, v prítomnosti organického rozpúšťadla nerozpustného vo vode, ako je metylénchlorid, benzén alebo toluén a v prítomnosti katalytického množstva katalyzátora fázového prenosu, ako je kvartérna amóniová soľ, pri teplote v rozmedzí od 20 °C do teploty varu rozpúšťadla. Ak sa použije halogénalkanol, transformuje sa hydroxylovú skupina získaného produktu na metansulfonát alebo 4-metylbenzénsulfonát spracovaním s metansulfonylchloridom alebo so 4-metybenzénsulfonylchloridom za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (III). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť spôsobmi známymi z literatúry, ako je napríklad práca publikovaná v J. Org. Chem. 38, 3498 - 3502 (1973), alebo

b) zlúčenina všeobecného vzorca (V)

² (v), kde R¹, R², R⁴, A, B, m a n majú definovaný význam, reaguje s karbonylderivátom všeobecného vzorca (VI) o n v - c - Y (VI), kde Y a Y', sú odštiepiteľné skupiny, rovnaké alebo rozdielne, ako je halogén, halogenovaný alkoxy, alkoxy, aryloxy alebo heterocyklus. Výhodnými skupinami sú chlór, trichlórmetoxy, metoxy, etoxy alebo imidazol. Reakcia sa môže vo všeobecnosti uskutočňovať v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid, chloroform, acetón, acetonitril, benzén, toluén, etylacetát, chlorid uhličitý alebo dimetylformamid, prípadne v prítomnosti akceptora kyseliny, ako je trietylamin, pyridín, uhličitan sodný alebo draselný, pri teplote v rozmedzí medzi 0 a 100 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (V), použité ako východiskové látky v opísanom postupe, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Vil) a -—a n x i

.a“ (VII), kde Rl, R², R4, A, B, m a n majú uvedený význam, vodíkom alebo donorom vodíka je mravčan amónny, cyklohexén, cyklohexadién alebo hydrazin. Redukcia sa výhodne uskutočňuje vodíkom v prítomnosti vhodného katalyzátora, výhodne 5 % alebo 10 % Pd na aktívnom uhlí alebo Raney-niklu v prítomnosti vhodného rozpúšťadla, ako je metanol, etanol, toluén, voda alebo ich zmesi. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri tlaku a teplote okolia. Rovnaká redukcia sa môže bežne uskutočniť železom v kyslom prostredí, napríklad kyselinou chlorovodíkovou, prípadne v prítomnosti FeC13, alebo Zn v octovej alebo chlorovodíko vej kyseline, pomocou SnC12 v kyseline chlorovodíkovej alebo inými redukčnými činidlami ako je chlorid titanitý, síran železnatý, sírovodík alebo jeho soli, hydrosulfid sodný. Ak A nie je prítomné, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) bežne pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)

Ej¹ (VIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) ( CH )— m ,

H N---B---N N-R⁴ ² CH ) (IX),

r.

kde R·, R², r4, Bm a n majú definovaný význam a Hal je odštiepiteľná skupina ako je halogén, výhodne chlór. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje v inertných rozpúšťadlách ako je butanol, izopropanol, etanol a podobne, alebo bez rozpúšťadiel pri teplote medzi 50 a 200 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu zvyčajne pripraviť napríklad redukciou zodpovedajúceho nitrilu všeobecného vzorca (X)

(x).

kde R4, m a n majú definovaný význam a B obsahuje o atóm vodíka menej, ako bolo uvedené. Reakcia sa zvyčajne uskutočňuje katalytickou hydrogenáciou v prítomnosti amoniaku alebo kyselín, ako je kyselina chlorovodíková v prítomnosti katalyzátora, ako je Raney nikel, oxid platičitý a podobne. Alternatívne sa môžu nitrily všeobecného vzorca (X) redukovať hydridom kovu, ako je lítiumalumíniumhydrid alebo diboránom.

Ak A predstavuje karbonylovú skupinu CO, zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)

R¹

so zlúčeninou všeobecného vzorca (XII)

(CH ;

(XII), kde RÍ, R², R4, B m, n a Hal majú definovaný význam a A je karbonylová skupina. Reakcia sa uskutočňuje v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, acetonitril, chloroform, toluén alebo bez rozpúšťadiel, v prítomnosti akceptora kyseliny, výhodne v pyridíne pri teplote medzi 20 a 100 °C, výhodne medzi 20 a 80 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII) sa môžu pripraviť známymi metódami, ktoré sú známe každému odborníkovi v odbore. Ak A znamená karboxyamidovú skupinu -CONH-, môžu sa zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII)

R¹

(XIII) so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX), kde Rl a R2 majú uvedený význam. Reakcia sa môže zvyčajne uskutočňovať v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, chloroform, toluén, benzén, cyklohexán pri teplote medzi 0 a 80 °C, výhodne medzi 5 a 30 °C, alebo

c) ak sa vyžaduje pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A nie je prítomné alebo znamená karbonylovú skupinu, nechá sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIV)

kde R1, R² a R³ majú definovaný význam a M je atóm kovu ako je sodík, draslík alebo lítium, výhodne sodík, reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)

(XV), kde Hal, B, m, n, A a R4 majú definovaný význam. Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid, tetrahydrofurán alebo pyridín, pri teplote v rozmedzí 0 až 100 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.

Zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) sa generuje in situ zo zodpovedajúcich vodíkových zlúčenín pôsobením sodíka, draslíka, hydridu sodného, hydridu draselného, hydroxidu draselného, hydroxidu sodného, terc.butylátu draselného, butyllítia, lítium-diizopropylamidu, výhodne hydridu sodného. V prípade, že sa použije hydroxid sodný alebo draselný vo vodnom koncentrovanom roztoku, môže sa reakcia zvyčajne uskutočniť v prítomnosti anorganického nerozpustného rozpúšťadla, ako je metylénchlorid, v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako je vhodná kvartéma amóniová soľ pri teplote medzi 20 a 50 °C. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XV), kde A nie je prítomné alebo znamená karbonylovú skupinu, sa môžu pripraviť z vhodných zodpovedajúcich zlúčenín metódami, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore, alebo

d) ak sa požaduje pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde A je skupina -CONH-, nechá sa zlúčenina všeobecného vzorca (XVI)

P.³

L kde R¹, R² a R³ majú definovaný význam, L znamená odštiepiteľnú skupinu, ako je halogén alebo alkoxy, výhodne chlór, metoxy alebo etoxy, reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX). Reakcia sa uskutočňuje v inertnom aprotickom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, metylénchlorid, etylacetát, acetonitril, acetón, benzén, prípadne v prítomnosti organického alebo anorganického akceptora kyseliny ako je trietylamín, pyridín, uhličitan sodný alebo draselný, pri teplote v rozmedzí od -10 °C do teploty varu zvoleného rozpúšťadla, výhodne pri laboratórnej teplote. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sa môžu pripraviť známymi metódami z vhodných východiskových zlúčenín. Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (XVI) sa dajú nájsť v EP 309 423, US 4 061 861 a v J. Org. Chem. 38,3498 - 502 (1973).

Je zrejmé, že tieto zlúčeniny všeobecného vzorca (I), obsahujúce Rl, r2, R³ a R^ skupiny, ktoré môžu poskytnúť iné Rl, R^, R³ a R^ skupiny, sú vhodnými novými medziproduktami. Niektoré z takýchto transformácií sa môžu uskutočňovať taktiež v medziproduktoch pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I).

Niektoré príklady takýchto konverzií, ktoré však nepostihujú všetky možnosti, sú:

1. nitroskupina sa môže transformovať na aminoskupinu redukciou,

2. aminoskupina sa môže transformovať na Cj-gacylaminoskupinu acyláciou s vhodným derivátom karboxylovej kyseliny,

3. aminoskupina sa môže transformovať na Ci_4alkyl-N-mono- alebo di-substituovanú skupinu alkyláciou,

4. aminoskupina sa môže transformovať na Cj.galkoxykarbonylaminoskupinu reakciou s vhodným reaktívnym C].(jalkyl-monoesterovým derivátom kyseliny uhličitej,

5. karboxylová skupina sa môže transformovať na Cj-galkoxykarbonylovú skupinu, alebo na karbamoylovú skupinu, prípadne Cj^alkyl-N-mono- alebo di-substituovanú, reakciou vhodného derivátu reaktívnej karboxylovej kyseliny s vhodnými alkoholmi a amínmi,

6. karbamoylová skupina sa môže transformovať na kyanoskupinu dehydratáciou,

7. Ci .galkyltio alebo Cj-galkylsulfinylová skupina sa môže transformovať na Ci.galkylsulfinylovú skupinu alebo Cj-galkylsulfonylovú skupinu oxidáciou,

8. aromatická hydrogénskupina sa môže transformovať na halogénovú skupinu halogenáciou,

9. hydrogénskupina sa môže transformovať na halogénovú skupinu halogenáciou,

10. produkt všeobecného vzorca (I), kde R³ je H sa môže transformovať na produkt všeobecného vzorca (I), kde R³je Cj-galkyl, C2-6alkenyl, C2-ôalkinyl alkyláciou vhodným alkylhalogenidom v prítomnosti silnej bázy ako je hydroxid sodný alebo draselný, hydrid sodný alebo draselný, terc.butylát draselný v aprotickom rozpúšťadle ako je dimetylformamid alebo tetrahydrofurán pri teplote medzi 20 a 100 °C. Ak sa použijú koncentrované roztoky hydroxidu sodného alebo draselného, môže sa reakcia zvyčajne uskutočňovať v prítomnosti katalyzátora fázového prenosu, ako je vhodná kvartérna amóniová soľ, pri teplote medzi 20a50°C,

11. terciárna aminoskupina sa môže transformovať na kvartémy amóniový derivát reakciou s vhodným alkylačným činidlom ako je metylbromid alebo metyljodid.

Tieto transformácie sú odborníkom v odbore dobre známe.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) pripravené uvedenými metódami sa môžu prípadne transformovať organickými alebo anorganickými kyselinami na netoxické, fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami, napríklad zvyčajnými metódami ako je reakcia zlúčenín, ako báz, s roztokom zodpovedajúcej kyseliny vo vhodnom rozpúšťadle. Príkladmi netoxických fyziologicky prijateľných adičných solí s kyselinami sú soli vytvorené s kyselinou chlorovodíkovou, dusičnou, sírovou, maleínovou, filmárovou, citrónovou, vínnou, metánsulfónovou, octovou, benzoovou, jantárovou, glukónovou, mliečnou, glycínovou, jablčnou, mukoovou, glutámovou, 2-hydroxyetánsulfónovou, fosforečnou, askorbovou alebo sulfámovou. Predovšetkým výhodné sú kyseliny chlorovodíková, maleínová a fumárová.

Predovšetkým výhodné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sú: l-[2-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-l-yl)etyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 3),

- [4-(4-(3 -chlór-fenyljpiperazín-1 -y ljbuty 1 ] - 2,3 -dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 4),

-[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-1 -yljbuty l]-2,3 -dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 8),

-[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 9), l-[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-izopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 15), l-[3-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-l-yl)propyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 18),

6-metoxy-1 -[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-1 -yljbutyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 25),

-[4-(4-( 1 -naftyl)piperazín-l -yl)butyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 30).

Ako už bolo uvedené, zlúčeniny vzorca (I) podľa predloženého vynálezu majú zaujímavé farmakologické vlastnosti následkom ich aktivity k CNS receptorom, predovšetkým 5-HTja a 5-HT2 receptorovým subtypom. Preto sú tieto zlúčeniny komerčne vhodné pri prevencii a liečbe porúch, do ktorých je zahrnutá zmenená funkčnosť 5-HTja a 5-HT2 receptorov.

Biochemický a farmakologický profil zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa hodnotil podľa ich afinity k 5-HTja a 5-HT2 receptorom a hodnotila sa ich účinnosť:

a) pri vyvolaní dobre známeho syndrómu správania spôsobeného stimuláciou 5-HTja receptorov a

b) hodnotením antagonizmu k syndrómu správania vyvolaného quipazinovou stimuláciou 5-ΗΤ2 receptorov.

Receptorové väzbové štúdie

Receptorovc väzbové Štúdie na 5-HTja a 5-HT2 receptoroch sa uskutočnili pre stanovenie afinity testovaných zlúčenín.

5-HT| a receptor

Príprava tkaniva

Použili sa krysy (samce Spraque Dawley, 200 - 250 g). Hippocampi týchto zvierat sa homogenizovali v 10 objemoch ľadovo studeného TRIS tlmivého roztoku (pH 7,4). Homogenát sa zriedil 1 : 400 (hmotn. : obj.) rovnakým tlmivým roztokom na konečnú koncentráciu proteínu asi 200 pg/ml, filtroval a inkuboval pri teplote 37 °C 10 minút, pred použitím.

Väzbová štúdia

Substitučné pokusy sa uskutočnili inkubáciou homogenátu (980 μΐ) v prítomnosti [³H]-8-0H-DPAT (1,0 - 1,5 nM) (10 μΐ) a rôznych koncentrácií testovaných zlúčenín rozpustených v tlmivom roztoku pre test (10 μΐ) pri teplote 30 °C počas 15 minút (konečný objem : 1 ml).

Nešpecifická väzba sa stanovila v prítomnosti 100 μΜ 5-HT (10 μΐ). Separácia [³H]-8-0H-DPAT, uvoľneného z väzby k receptoru, sa uskutočnila filtračnou technikou (GF/B filtre, Whatman). Prítomná rádioaktivita sa vypočítala kvapalinovou scintilačnou spektrometriou.

Analýza dát

Hodnoty afinity (Ki) zlúčenín sa získali nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov na základe modelu jedného väzbového miesta. Hodnoty sa korigovali na základe usadenia rádioligandu na receptoroch podľa rovnice: Ki = IC5q/(1 + /C/ /Κθ), kde /C/ a Kq predstavuje koncentráciu a disociačnú konštantu použitého rádioligandu (pH]-8-0H-DPAT).

Receptor 5-HT₂

Príprava tkaniva

Použili sa krysy (samce Spraque Dawley, 200 - 250 g). Cerebrálne cirtixy sa homogenizovali v 10 objemoch ľadovo studenej 0,32 M sacharózy. Po odstredení homogenátu (1000 x g 10 min.) sa supematant znovu odstredil pri 48 000 x g 15 minút. Výsledná granula sa resuspendovala v 10 objemoch 50 mM TRIS tlmivého roztoku (pH 7,4), inkubovala pri teplote 37 °C počas 10 minút a znovu odstredila pri 48 000 x g počas 15 minút. Zvyšok sa potom resuspendoval v 10 objemoch 50 mM TRIS tlmivého roztoku (pH 7,4).

Väzbová štúdia

Tkanivo sa zriedilo 1 : 100 (hmotn. : obj.) v 50 mM TRIS tlmivého roztoku (pH 7,4) na konečnú koncentráciu proteínu asi 200 pg/ml.

Substitučné pokusy sa uskutočnili inkubáciou homogenátu (980 μΐ) v prítomnosti [3H]-ketanserínu (0,5 - 1,0 mM) (10 μΐ) a rôznych koncentrácií testovaných zlúčenín v tlmivom roztoku pre test (10 μΐ) pri teplote 37 °C počas 10 minút (konečný objem : 1 ml).

Nešpecifická väzba sa stanovila v prítomnosti 100 pm Methysergidu (10 μΐ). Separácia [^Hj-ketanserínu prostého takejto väzby k receptoru sa uskutočnila filtračnou technikou (GF/B filtre, Whatman). Rádioaktivita, ktorá bola prítomná, sa vypočítala kvapalinovou scintilačnou spektrometriou.

Analýza dát

Hodnoty afinity (Ki) zlúčenín sa získali nelineárnou regresnou analýzou najmenších štvorcov na základe väzbového modelu jedného miesta. Tieto hodnoty sa skorigovali na základe usadenia rádioligandu na receptoroch podľa rovnice: Ki = IC5Q/I + /C//K]j), kde /C/ a Kq predstavuje koncentráciu a disociačnú konštantu použitého rádioligandu fl^Hj-ketanserínu).

Výsledky niektorých zlúčenín podľa predloženého vynálezu pre afinitu k 5-HT]_A a 5-HT₂ receptorom sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Afinita k 5-HTj _A a 5-HT₂ receptorom

Zlúčenina 1	Ki (nM)
5-HT_1A 13	5-HT₂ 36
3	50	133
4	74	1,4
8	53	9,5
9	23	14
10	5	30
15	80	20

17	30	8
18	25	4
22	15	15
24	12	65
25	100	25
30	10	7

Štúdie na zvieratách

Syndróm správania

Tento syndróm, ktorý sa týka stimulácie 5-HTja ^re* ceptorov a bol opísaný Goodwinom a Greenom (1985), zahrnuje plochý postoj, naťahovanie prednej labky a abdukciu zadných končatín. Kontrolné zvieratá nemajú tieto znaky správania. Test zahrnuje podanie zlúčeniny a registráciu prítomnosti uvedených symptómov počas 50 minút udávajúcich skóre. Výsledky sú vyjadrené ako uvedené skóre pre každú krysu (tabuľka 2).

Tabuľka 2

Indukcia syndrómu vztiahnutého k 5-HTj _A

Zlúčenina	Dávka mg/kg/ip	Celkové skóre
vehikulum		0
1	8	7,3 ± 0,9
3	16	5,3 ±1,2
4	8	0,8 ± 0,5
	16	3,3 ± 1,0
8	8	3,0 ±2,7
9	8	2,0 ±0,6
10	8	3,0 ±0,4
17	8	1,5 ±0,7
	32	10,3 ± 2,9
18	16	3,8 ±2,2
	32	12,0 ± 3,2
22	32	3,8 ± 1,3
24	8	4,3 ± 1,1
25	8	2,0 ± 1,2

Hodnoty predstavujú priemer ± str. odchýlka od 4 krýs.

Antagonizmus Quipazínom vyvolaného trhania hlavou

Trhanie hlavou závisí od stimulácie 5-HT₂ receptorov (Goodwin a Green (1985)). Test zahrnuje podanie zlúčeniny zvieratám ošetreným quipazínom a spočítanie trhnutí hlavou počas 20 minút (tabuľka 3).

Tabuľka 3

Dávka zlúčeniny (ID50), ktorá antagonizuje syndróm vyvolaný quipazínom

Zlúčenina

ID50 pg/kg/ip

720

498

250

285

1720

10	3300	t.t. 113 -115 °C,
17	178	1 -(4-chlórbutyl)-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón,
18	170	t.t. 80-81 °C.
22	8200
24	102	Opis 2
25	1420	1 -(a-Fenylvinyl)-3-n-hexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol

-2-όη

Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu sú poskytnuté farmaceutické prípravky, obsahujúce ako aktívnu zložku najmenej jednu zlúčeninu vzorca (I) ako tu bola definovaná, alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ, v spojení s jedným alebo viacerými farmaceutickými nosičmi, riedidlami alebo prísadami. Pre farmaceutické prípravky môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ich fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami inkorporované do bežných farmaceutických prípravkov v pevnej, kvapalnej alebo sprejovej forme. Prípravky môžu byť napríklad vo forme vhodnej na orálne, rektálne, parenterálne podanie alebo na nasálnu inhaláciu. Výhodné formy zahrnujú napríklad kapsuly, tablety, poťahovanú tabletu, ampuly, čapíky a nasálny sprej.

Účinná zložka môže byť inkorporovaná do prísad alebo nosičov, ktoré sa zvyčajne používajú vo farmaceutických prípravkoch, ako je napríklad mastenec, arabská guma, laktóza, želatína, stearát horečnatý, kukuričný škrob, vodné alebo nevodné vehikulum, polyvinylpyrolidón, semisyntetické glyceridy mastných kyselín, benzalkochlorid, fosforečnan sodný, EDTA, polysorbát 80.

S cieľom zvýšiť rozpustnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich fyziologicky prijateľných solí, môžu byť začlenené povrchovo aktívne látky, neiónové povrchovo aktívne látky ako je PEG 400, cyklodextriny, metastabilné polymorfné látky, inertné adsorbenty ako je bentonit. Ďalej sa môžu využiť niektoré techniky na prípravu napríklad eutektických zmesí a/alebo pevných disperzii, ktoré využívajú manitol, sorbitol, sacharózu, jantárovú kyselinu alebo fyzikálne modifikované formy použitím hydrosolubilizujúcich polymérov, PVP, PEG 4000-20000.

Prípravky sú výhodne formulované v dávkových jednotkách, kde každá dávková jednotka je upravená pre dodanie jednej dávky aktívnej zložky. Každá dávková jednotka môže bežne obsahovať od 0,01 mg do 100 mg, výhodne od 0,1 mg do 500 mg.

Nasledujúce príklady ilustrujú prípravu niektorých nových zlúčenín podľa predloženého vynálezu a umožnia odborníkom v odbore lepšie pochopenie. Vynález však nie je uvedenými príkladmi v žiadnom prípade obmedzovaný.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Opis 1

-(6-Chlórhexyl)-2,3 -dihydro-1 H-bcnzimidazol-2-ón

Uvedená zlúčenina sa pripraví analogicky k postupu opísanému v J. Het. Chem. _18, 85, (1981) z l-(a-fenylvinyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a 1,6-dichlórhexánu. Chrániaca skupina sa potom odstráni kyslou hydrolýzou s kyselinou chlorovodíkovou po uskutočnení opísaného postupu, t.t. 80 - 84 °C.

Analogicky sa pripraví: l-(2-chlóretyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, t.t. 146- 148 °C, l-(3-chlórpropyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón,

Uvedená zlúčenina sa pripraví podľa postupu opísaného v J. Het. Chem. 1_8, 85 (1981) na prípravu analógov nesúcich v polohe 1 metylový, etylový, alylový a izopropylový zvyšok. Zlúčenina sa môže získať z l-(a-fenyl-vinyl)2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a 1-brómhexánu. Táto zlúčenina sa použije sama osebe bez ďalšieho čistenia.

Opis 3

-n-Hexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón

Zlúčenina sa pripraví podobne ako opisuje postup v J. Het. Chem. _1_8, 85 (1981) na prípravu analógov nesúcich v polohe 3 metylový, etylový, alylový a izopropylový zvyšok. Zlúčenina sa môže získať z l-(a-fenylvinyl)-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol- 2-ónu kyslou hydrolýzou s kyselinou chlorovodíkovou. Zlúčenina sa použije sama osebe bez ďalšieho čistenia.

Opis 4 l-(4-Chlórbutyl)-3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón

Zlúčenina sa môže pripraviť postupom podľa J. Het. Chem. J_8, 85, (1981) z 3-n-hexyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu a 1,4-dichlórbutánu.

Analogicky je možné pripraviť: l-(4-chlórbutyl)-3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, l-(4-chlórbutyl)-3-izopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón,

-(4-chlórbutyl)-3 - al y 1-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón, l-(6-chlórhexyl)-3-etyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón.

Všetky uvedené zlúčeniny sa použili samy osebe bez ďalšieho čistenia.

Opis 5

N-(2-Amino-4-metoxyfenyl)-etylkarbamát

Roztok N-(2-nitro-4-metoxyfenyl)-etylkarbamátu (4 g) (pripravený reakciou 4-metoxy-2-nitroanilínu s etylchlórformiátom v pyridíne za refluxu počas 4 hodín, t.t. 56 - 59 °C) v absolútnom etanole (150 ml) sa hydrogenuje pri tlaku a teplote okolia v prítomnosti 10 % paládia na aktívnom uhli (0,2 g). Po ukončení absorpcie vypočítaného množstva vodíka sa katalyzátor odfiltruje cez celit a alkoholický roztok sa odparí. Požadovaná zlúčenina (3,8 g) sa získa ako pevná látka, t.t. 74 až 76 °C.

Opis 6 5-Metoxy-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etyl-karboxylát

Roztok N-(2-amino-4-metoxyfenyl)etylkarbamátu (0,5 g) a trietylamínu (0,4 ml) v CH2CI2 (10 ml) sa prikvapká do roztoku trichlórmetylchlórformiátu (0,32) ml) v CH₂C1₂ (5 ml) za miešania pri teplote 5 °C. Po ukončení adície sa reakčná zmes nechá zahriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje s CH2CI2. Po odparení roz púšťadla sa pevný zvyšok čistí premytím dietyléterom. Získa sa 0,2 g požadovaného produktu, t.t. 176 až 178 °C.

Opis 7 5-Metoxy-3-(2-brómetyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -ety lkarboxylát

K suspenzii 80 % hydridu sodného (0,38 g) v bezvodom dimetylformamide (45 ml) sa po častiach pridá 5-metoxy-2,3-dihydro-2-oxo-1 H-benzimidazol-1 -etylkarboxylát (3 g). Po miešaní zmesi pri laboratórnej teplote počas 1 hodiny sa pridá roztok 1,2-dibrómetánu (1,1 ml) v 6 ml dimetylformamidu. V miešaní sa pokračuje 12 hodín pri laboratórnej teplote. Potom sa k zmesi pridá voda a produkt, ktorý sa oddelí, sa zachytí filtráciou. Surová pevná látka sa čistí chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo CH2C12/MeOH/32 % NH4OH, 98:2: 02. Získalo sa 1,0 g požadovaného produktu s t.t. 118 až 120 °C.

Podobne sa môže z 1,4-dibrómbutánu pripraviť 5-metoxy-3-(4-brómbutyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-1 -etyl-karboxylát.

Príprava 8

-(3-Trifluómetylfenyl)-hexahydro-l ,4-diazepín

i) Tri-(3-trifluórmetylfenyl)bismut

3-Trifluórmetylbrómbenzén (3,1 ml) sa rozpustí v suchom dietyléteri (100 ml) a opatrne sa počas 60 minút pridá k suspenzii horčíka (0,6 g) v rovnakom rozpúšťadle (5 ml), ku ktorému sa vopred pridali malé kryštáliky jódu. Tvorba Grignardovho činidla sa vyvolala lokálnym zahriatím a po naštartovaní sa v reakcii pokračuje za refluxu počas ďalších 60 minút.

Po ochladení na teplotu 0 °C sa po častiach pridá vopred vysušený chlorid bizmutitý (3,5 g), a potom sa za varu pod spätným chladičom v miešaní pokračuje počas 3 hodín. Pridá sa voda a medziprodukt tri-(3-fluórmetylfenyl)bismut sa extrahuje do etylacetátu. Po vysušení a odparení rozpúšťadla za vákua sa získa 3,9 g požadovaného produktu vo forme oleja. Zlúčenina sa ďalej čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia hexán/etylacetátu 95 : 5 ako elučného činidla. Výťažok 2,46 g. Žltý olej. MS (C.I.): /M+H/+ 645, 625,498, 353 m/z.

ii) l-(3-Trifluórmetylfenyl)piperidin-4-ón

Monohydrochlorid piperidín-4-ónu, monohydrát (3,0 g) sa rozpusti vo vode (15 ml) a pridá sa 10 % hydroxidu sodného (8 ml). Voľná báza sa extrahuje štyrikrát do metyléndichloridu (150 ml), po oddelení vrstiev sa organická fáza suší nad síranom horečnatým.

V inej banke sa rozpustí tri-(3-trifluórmetylfenyl)bismut (6 g) v suchom metyléndichloride (70 ml) a pridá sa octan meďnatý (1,55 g). Za miešania sa pri laboratórnej teplote prikvapká vopred pripravený roztok piperidín-4-ónu pod dusíkovou atmosférou. Reakčná zmes sa sfarbí na svetlomodro a potom zozelenie. V miešaní sa pokračuje počas 2 dní, potom sa pridá voda. Nerozpustný materiál sa oddelí filtráciou, organická vrstva sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým, zahustí do sucha za vákua. Po chromatografickom čistení na silikagéli za eluovania hexánom/etylacetátom 80 : 20 sa získa 1,26 g požadovanej zlúčeniny. MS (C.I.): /M+H/+ 244,224 m/z.

iii) l-(3-Trifluórmetylfenyl)hexahydro-l ,4-diazepín-5-ón l-(3-Trifluórmetylfenyl)piperidín-4-ón (0,4 g) sa rozpusti v zmesi ľadovej kyseliny octovej (2,5 ml) a koncentrovanej kyseliny sírovej (1,5 ml). Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 0 °C a počas ôsmich hodín sa po častiach pridá azid sodný (118 mg). V miešaní sa pokračuje cez noc a potom sa pridáva pevný hydroxid sodný v granulách za vonkajšieho chladenia až do dosiahnutia pH 8 až 10. Pridá sa taktiež malé množstvo vody. Požadovaná zlúčenina sa extrahuje do chloroformu, organická fáza sa suší nad síranom horečnatým a odparením rozpúšťadla sa získa 0,36 g bielej pevnej látky, t.t. 114 až 115 °C. MS (C.I.): /M+H/+ 259, 239 m/z.

iiii) 1 -(3-Trifluórmetylfenyl)hexahydro-1,4-diazepín

Roztok 1 -(3 -trifluórmetylfenyl)hexahydro-1,4-diazepín-5-ónu (0,36 g) v bezvodom tetrahydrofuráne sa prikvapká k roztoku L1AIH4 (0,11 g) v rovnakom rozpúšťadle (10 ml) pri laboratórnej teplote za miešania. V miešaní sa pokračuje 3 hodiny pri laboratórnej teplote a 4 hodiny za refluxu. Po ochladení sa opatrne pridá voda a potom sa reakčná zmes prefiltruje. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a zlúčenina sa čistí stĺpcovou chromatografiou. Výťažok 0,11 g, olej. MS (C.I.): /M+H/+ 245, 225 m/z..

Opis 9

7-Metoxy-l-naftylpiperazín sa pripraví podľa J. Med. Chem. 32, 1921 -26(1989).

Príklad 1 l-[4-(4-(2-Metoxyfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 1)

Zmes l-(4-chlórbutyl)-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ónu (2g) a l-(2-metoxyfenyl)piperazín-hydrochloridu (2,03 g) s uhličitanom sodným (1,88 g) a jodidom draselným (0,01 g) v absolútnom etanole (100 ml) sa refluxuje počas 18 hodín. Po odfiltrovaní anorganických solí a odparení rozpúšťadla sa zvyšok rozpustí v zriedenej HC1 a premyje sa etylacetátom. Vodná fáza sa silno zalkalizuje 30 % NaOH a produkt, ktorý sa oddelí, sa extrahuje do etylacetátu. Po dehydratácii sa rozpúšťadlo odstráni za vákua a získa sa biela pevná látka, ktorá sa spracuje s dietyléterom, filtruje a rekryštalizuje z izopropanolu. Získa sa 2,1 g požadovaného produktu, t.t. 160 až 161 °C.

Elementárna analýza pre C22H28N4O2 vypočítané 69,45 % C, 7,42 % H, 14,73 %N nájdené 69,00 % C, 7,44 % H, 14,15 % N

1H NMR (CDCI3): 9,82 (s, IH), 7,1 - 6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,1- 2,9 (4H), 2,8 - 2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9- 1,4 (4H).

Opísaným postupom a za použitia vhodných derivátov benzimidazol-2-ónu a arylpiperazínu sa pripraví: l-[4-(3-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl)propyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 2) dihydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 165 až 170 °C

Elementárna analýza pre C2QH23CIN4O . 2HC1 vypočítané 54,13 % C, 5,68 % H, 12,62 %N nájdené 53,48 % C, 5,71 % H, 12,39 % N

ÍH NMR (DMSO-d₆/CDC13 5 : 2): 11,09 (b, IH), 10,81 (s, IH), 7,3 -6,7 (8H), 4,71 (s, IH, HDO), 3,94 (t, 2H), 4,1 -3,0(1 OH), 2,26 (m, 2H) l-[2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 3) hydrochloridová soľ (izopropanol) 1.1. 230 až 231 °C

Elementárna analýza pre C20H21F3N4O . HC1 vypočítané 56,27 % C, 5,20 % H, 13,13 %N nájdené 56,37 % C, 5,20 % H, 13,12 % N

1H NMR (DMSO-dg/CDCÍ3 5 : 2): 11,09 (b, 1H), 11,04 (s, 1H), 7,5 -6,9 (8H), 4,36 (t, 2H), 4,1 - 3,1 (10H)

-[4-(4-(3-Chlórfenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydrolH-benz- imidazol-2-όη (zlúčenina 4) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 217 až 220 °C

Elementárna analýza pre C21H25CIN4O . 2 HC1 vypočítané 55,09 % C, 5,94 % H, 12,24 %N nájdené 54,87 % C, 5,87 % H, 12,34 % N ’H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2): 11,01 (b, 1H), 10,92 (s, 1H), 7,3 - 6,8 (8H), 4,42 (b, 1H), 4,0 - 3,8 (4H), 3,50 (d, 2H), 3,3 -3,0 (6H), 1,9- 1,6 (4H)

-[4-(4-(pyrimidín-2-yl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 5) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 237 až 242 °C

Elementárna analýza pre C] 9H24N5O . 2 HC1 vypočítané 53,65 % C, 6,16 % H, 19,76 % N nájdené 53,47 % C, 6,34 % H, 19,51 % N

1H NMR (CDCI3): 9,75 (s, 1H), 8,29 (d, 2H), 7,2 - 6,9 (4H), 6,47 (m, 1H), 4,1 - 3,7 (6H), 2,1-1,5 (4H).

Spektrum bolo zaznamenané pre zlúčeninu vo forme voľnej bázy.

-[2-(4-(3-Chlórfenyl)piperazín-1 -y l)ety 1]-2,3 -dihydro-1H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 6) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 230 až 231 °C

Elementárna analýza pre C19H21CIN4O . 2 HC1 vypočítané 53,10 % C, 5,39 % H, 13,04 % N nájdené 53,39 % C, 5,64 % H, 13,06 % N

1H NMR (DMSO-dg): 11,10 (b, 2H), 7,35 (m, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,1 - 7,0 (4H), 6,97 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 4,32 (t, 2H), 4,1 -3,0(10H)

-[2-(4-(2-Metoxyfenyl)piperazín-1 -y l)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 7) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 241 až 242 °C

Elementárna analýza pre C20H24N4O2.2 HC1 vypočítané 56,47 %C, 6,16 %H, 13,17 %N nájdené 56,00 % C, 6,24 % H, 12,79 % N

1H NMR (DMSO-dg/CDC13 5:2): 11,0 (b, 1H), 10,97 (s, 1H), 7,4 - 6,7 (9H), 4,35 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 4,0 - 2,9 (10H).

l-[4-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 8)

t.t. 114 až 115 °C

Elementárna analýza pre C22H25F3N4O vypočítané 63,15 % C, 6,02 % H, 13,39 % N nájdené 62,99 % C, 6,18 % H, 13,41 % N

1H NMR (CDCI3): 10,16 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,2 - 7,0 (7H), 3,94 (t, 2H), 3,30 (m, 4H), 2,74 (m, 4H), 2,61 (t, 2H), 2,0- 1,6 (4H).

l-[4-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-metyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 9) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 215 až 216 °C

Elementárna analýza pre C23H27F3N4O . HC1 vypočítané 58,91 % C, 6,02 % H, 11,95 % N nájdené 59,19 % C, 6,20 % H, 12,14 % N

1H NMR (DMSO-dg/CDCl₃ 5 : 2): 10,81 (b, 1H), 7,5 - 6,9 (8H), 3, 90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1 - 3,0 (10H), 2,0 - 1,6 (4H).

l-[3-(4-(2-Metoxyfenyl)piperazín-l-yl)propyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 10) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 200 až 204 °C

Elementárna analýza pre C21H26N4O2.2 HC1 vypočítané 57,41 % C, 6,42 % H, 12,75 % N nájdené 56,93 % C, 6,50 % H, 12,57 % N •H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2): 11,12 (b, 1H), 10,87 (s, 1H), 7,3 - 6,9 (8H), 6,75 (s, 1H + HDO), 3,92 (t, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,8 - 3,1 (10H), 2,19 (m, 2H).

-[4-(4-Fenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-l H-benzimidazol-2-όη (zlúčenina 11) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 255 až 259 °C

Elementárna analýza pre C21H26N4O . 2 HC1 vypočítané 59,57 % C, 6,67 % H, 13,23 %N nájdené 59,32 % C, 6,69 % H, 12,99 %N

1H NMR (DMSO-dg/CDCl₃ 5 : 2): 11,11 (b, 1H), 10,82 (s, 1H), 9,10 (s, 1H + HDO), 7,4 - 6,7 (9H), 4,0 - 3,1 (12H), 1,9- 1,7 (4H).

l-[5-(4-(3-Trifluórmetylfeny])piperazín-l-yl)hexyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 12) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 118 až 120 °C

Elementárna analýza pre C24H29F3N4O . HC1. H2O vypočítané 55,54 % C, 6,44 % H, 11,18 % N nájdené 57,21 % C, 6,28 % H, 11,00 % N

1H NMR (DMSO-dg/CDCl₃ 5 : 2): 10,89 (b, 1H), 10,76 (s, 1H),7,6 -6,9 (8H), 4,1 - 3,0 (12H), 2,0-1,2 (8H).

l-[6-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)hexyl]-3-etyl-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 13) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 138 až 139 °C

Elementárna analýza pre C26H33F3N4O . HC1 vypočítané 61,11 % C, 6,71 % H, 10,96 %N nájdené 61,21 % C, 6,64 % H, 10,67 % N 'H NMR (CDCI3): 12,91 (b, 1H), 7,4 - 6,8 (8H), 4,1 - 2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).

l-[4-(4-(2-Metoxyfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-alyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 14) hydrochloridová soľ (izopropanol) 1.1. 201 až 204 °C

Elementárna analýza pre C25H32N4O2.2 HC1 vypočítané 60,85 % C, 6,94 % H, 11,35 % N nájdené 61,35 % C, 7,09 % H, 11,18 % N <H NMR (DMSO-dg/CDCl₃ 5 : 2): 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDP), 7,2 - 6,8 (8H), 5,90 (m, 1H), 5,2 - 5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 - 3,0 (10H), 2,0 - 1,7 (4H).

l-[4-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-izopropyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 15) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 181 až 184 °C

Elementárna analýza pre C25H31F3N4O . HC1 vypočítané 60,42 % C, 6,49 % H, 11,27 % N nájdené 60,01 % C, 6,51 % H, 11,24 % N !h NMR (CDCI3): 12,85 (b, 1H), 7,4 - 6,9 (8H), 4,70 (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0 - 2,8 (I0H), 2,2 - 1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).

’[4-(4-(3 -Chlórfenyl)piperazín-1 -yljbuty 1]-3 -n-hexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 16) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 107 až 111 °C

Elementárna analýza pre C27H37CIN4O . HC1 vypočítané 64,15 % C, 7,58 % H, 11,08 % N nájdené 64,57 % C, 7,53 % H, 11,10 % N

1H NMR (CDCI3): 12,80 (b, 1H), 7,2 - 6,5 (8H), 3,9 - 2,7 (14H), 2,3 - 1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).

-[4-(4-(3-Chlórfenyl)piperazín-1 -y 1) butyl]-3 -mety 1-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 17) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 214 až 216 °C

Elementárna analýza pre C22H27CIN4O . HC1 vypočítané 60,69 % C, 6,48 % H, 12,87 %N nájdené 60,88 % C, 6,58 % H, 12,86 % N >H NMR (CDCI3): 12,84 (b, 1H), 7,3 - 6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0 - 2,9 (10H), 2,1 - 1,8 (4H).

-[3-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-1 -y ljpropyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 18) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 160 až 162 °C

Elementárna analýza pre C21H23F3N4O . 2 HC1 vypočítané 52,84 % C, 5,28 % H, 11,74 % N nájdené 52,84 % C, 5,29 % H, 11,77 % N

1H NMR (DMSO-d₆/CDCl₃ 5 : 2): 11,14 (b, 1H), 10,87 (s, 1H), 7,6 - 6,9 (8H), 6,64 (s, 1H + HDO), 3,93 (t, 2H), 4,1 -3,0 (10H), 2,21 (m, 2H).

-[4-(4-(2-Chlórfenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 19) hydrochloridová soľ (etanol) t.t. 247 až 250 °C

Elementárna analýza pre C21H25CIN4O . HC1 vypočítané 59,86 % C, 6,22 % H, 13,20 % N nájdené 59,36 % C, 6,34 % H, 12,96 % N 'H NMR (DMSO-dg/CDCl₃ 5 : 2): 10,81 (b, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,4 - 6,9 (8H), 3,86 (t, 2H), 3,7 - 3,1 (10H), 2,0 -1,7 (4H).

-[4-(4-(3-Metoxyfenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 20) hydrochloridová soľ (etanol) t.t. 190 až 192 °C

Elementárna analýza pre C22H2RN4O2. 2 HC1 vypočítané 58,28 % C, 6,67 % H, 12,36 % N nájdené 58,36 % C, 6,69 % H, 12,38 % N !h NMR (DMSO-d₆/CDCl₃ 5 : 2): 11,05 (b, 1H), 10,80 (s, 1H), 7,3 - 7,0 (5H), 6,6 - 6,4 (3H), 5,40 (s, 1H + HDO), 3,74 (s, 3H), 4,0 - 3,0 (12H), 2,0 - 1,6 (4H).

-[4-(2-(7-Metoxynaft-l -yl)piperazín-1 -yl)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 22) hydrochloridová soľ (etanol) t.t. 240 až 242 °C

Elementárna analýza pre C24H26N4O2. HC1 vypočítané 65,67 % C, 6,20 % H, 12,76 % N nájdené 65,49 % C, 6,31 % H, 12,58 %N

1H NMR (DMSO-d₆/CDCl₃ 5 : 2): 10,97 (s, 1H), 10,63 (b, 1H), 7,9 - 7,0 (10H), 4,37 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 4,1-3,2 (10H).

l-[4-(4-(5-Benzodioxán-piperazín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 29) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 186 až 188 °C

Elementárna analýza pre C2₃H₂sN4O₃. 2 HC1 vypočítané 57,38 % C, 6,28 % H, 11,64 %N nájdené 56,96 % C, 6,57 % H, 11,83 % N

NMR (DMSO-dg): 10,93 (s, 1H), 10,9 (b, 1H), 7,15 (m, 1H), 7,1 - 6,9 (3H), 6,76 (m, 1H), 6,6 - 6,5 (2H), 4,53 (s, 1H + HDO), 4,24 (s, 4H), 3,83 (t, 2H), 3,6 - 3,4 (4H), 3,3 - 3,0 (6H), 1,9 - 1,6 (4H).

-(4-(4-( 1 -Naftyljpiperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 30) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 264 až 267 °C

Elementárna analýza pre C25H28N4O . 2 HC1 vypočítané 63,42 % C, 6,39 % H, 11,83 % N nájdené 63,66 % C, 6,59 % H, 11,99 % N 'H NMR (DMSO-dg): 10,86 (s, 1H), 10,51 (b, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,6 - 7,5 (2H), 7,42 (d, 1H), 7,2 - 7,0 (5H), 3,89 (t, 2H), 3,7 - 3,2 (10H), 2,0 - 1,7 (4H).

-[2-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)hexahydro-1 H-1,4-diazepín-l-yl)etyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 31) hydrochloridová soľ (etylacetát - dietyléter) t.t. 128 až 130 °C

Elementárna analýza pre C21H23F3N4O . HC1 vypočítané 57,21 % C, 5,49 % H, 12,71 % N nájdené 55,81 % C, 5,56 % H, 12,19 %N 'H NMR (CDCI3): 12,77 (b, 1H), 9,85 (b, 1H), 7,5 - 6,8 (8H), 4,44 (b, 2H), 4,2 - 2,0 (10H), 2,4 (m, 2H).

l-[2-(4-Fenylpiperazín-l-yl)etyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-όη (zlúčenina 35) hydrochloridová soľ (izopropanol - etanol) t.t. 232 až 234 °C

Elementárna analýza pre Cj 9H22N4O . HC1 vypočítané 63,59 % C, 6,46 % H, 15,61 % N nájdené 62,84 % C, 6,46 % H, 15,43 %N ’H NMR (DMSO-d6/CDC13 5 : 2): 11,00 (b, 1H), 10,97 (s, 1H), 7,4 - 6,7 (9H), 4,34 (t, 2H), 4,0-3,1 (10H).

l-[3-(3-Fenylimidazolidín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 36)

Príklad 2

6-Metoxy-1 - [2-(4-(3 -tri fluórmetylfenyljpi perazín-1 -yl)etyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 23)

5-Metoxy-3-(2-brómetyl)-2,3-dihydro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-etylkarboxylát (0,6 g) sa suspenduje v zmesi etanolu (60 ml) a suchého dimetylformamidu (20 ml) za prítomnosti uhličitanu sodného (0,23 g). Prikvapká sa 3-trifluórmetylfenylpiperazín (0,33 ml) k reakčnej suspenzii pri laboratórnej teplote za miešania, potom sa reakčná zmes zahrieva na retlux počas 14 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni za vákua a surový materiál sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli, elučné činidlo metyléndichlorid/metanol/- /32 % hydroxid amónny 98 : 2 : 0,2/. Titulná zlúčenina sa ďalej čistí kryštalizáciou z 50 % vodného etanolu. Výťažok 0,1 g. Pridaním stechiometrického množstva vodnej kyseliny chlorovodíkovej sa získa hydrochlorid po vymrazení.

Hydrochloridová soľ (voda) t.t. 208 až 210 °C Elementárna analýza pre C21H23F3N4O2 . HC1 vypočítané 55,21 % C, 5,29 % H, 12,26 % N nájdené 55,28 % C, 5,22 % H, 11,85 % N

1H NMR (DMSO-d₆/CDCl₃ 5 : 2): 11,09 (b, 1H), 10,75 (s, 1H), 7,5 - 6,8 (6H), 6,57 (m, 1H), 4,31 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,1 -3,0(10H).

Podobne boli pripravené:

6-Metoxy-1 -[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yljbutylj-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 24) hydrochloridová soľ (etanol) t.t. 163 až 165 °C

Elementárna analýza pre C23 H30NI4O3 . HC1 vypočítané 61,80 % C, 6,99 % H, 12,53 % N nájdené 61,55 % C, 6,81 % H, 12,70 % N

1H NMR (DMSO-d₆/CDCl₃ 5 : 2): 10,96 (b, 1H), 10,61 (s, 1H), 7,2 - 6,6 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,9 - 3,0 (12H), 1,9-1,6 (4H).

6-Metoxy-1 -[4-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 25) hydrochloridová soľ (etanol) t.t. 122 až 124 ^QC

Elementárna analýza pre C23H27N4O2 HC1 vypočítané 56,97 % C, 5,82 % H, 11,55 % N nájdené 56,79 % C, 5,74 % H, 11,38 % N ’H NMR (DMSO-d6/CDC13 5 : 2): 11,04 (b, 1H), 10,59 (s, 1H), 7,5 - 6,7 (6H), 6,53 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 4,1 - 3,0 (12H), 2,0- 1,6 (4H).

Opis 10

4-(2-Metoxyfenyl)-N-(2-nitro-5-chlórfenyl)-1 -piperazínbutánamín

Zlúčenina sa pripraví metódou opísanou vo Farmaco Ed. Sci. 36, 359 (1981) z 2,4-dichlómitrobenzénu a4-(2-metoxyfenyl)-l-piperazínbutánaminu, t.t. 227 až 229 °C ako hydrochloridová soľ.

Analogicky sa môžu pripraviť: 4-(2-metoxyfenyl)-N-(2-nitro-4,5-dichlórfenyl)-1 -piperazínbutánamín, olej,

4-(2-metoxyfenyl)-N-(2-nitro-5-metylfenyl)-1 -piperazínbutánamínhydrochloridová soľ, t.t. 227 °C, 4-(2-metoxyfenyl)-N-(2-nitrofenyl)-1 -piperazínbutánamín.

Opis 11 4-(2-Metoxyfenyl)-N-(2-amino-5-chlórfenyl)-l-piperazínbutánamín

Zlúčenina sa pripraví podľa metódy opísanej vo Farmaco Ed. Sci. 36, 359 (1981) redukciou 4-(2-metoxyfenyl)-N-(2-nitro-5-chlórfenyl)-1 -piperazínbutánamínu katalytickou hydrogenáciou. Olej.

Analogicky sa môžu pripraviť: 4-(2-metoxyfenyl)-N-(2-amino-5 -metylfenyl)-1 -piperazínbutánamínhydrochloridová soľ, t.t. 233 až 235 °C, 4-(2-metoxyfenyl)-N-(2-amino-4,5-dichlórfenyl)-l-piperazínbutánamín, olej,

4-(2-metoxyfeny l)-N-(2-aminofenyl)-1 -piperazínbutánamín.

Opis 12 N-(2-Nitrofenyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazínpropiónamid

Zlúčenina sa pripraví z 3-bróm-N-(2-nitrofenyl)-propiónamidu a l-(3-trifluórmetylfenyl)piperazínu podľa metódy opísanej v J. Med. Chem. 33, 2970 (1990). Monohydrochloridová soľ, t.t. 185 až 188 °C.

Opis 13

N-(2- Aminofenyl-4-(3 -trifluórmetylfenyl)-1 -piperazínpropiónamid

Zlúčenina sa pripraví postupom podľa metódy uvedenej v J. Med. Chem. 30,13, (1987), katalytickou redukciou N-(2-nitrofenyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-l-piperazínpropiónamidu v prítomnosti 10 % Pd/C. Monohydrochloridová soľ, t.t. 194 až 196 °C.

Príklad 3 N-[3-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)propionyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 21)

Roztok N-(2-aminofenyl)-4-(3-trifluómetylfenyl)-1 -piperazínpropiónamidu (4 g) a trietylamínu (2 ml) v bezvodom tetrahydrofuráne (50 ml) sa prikvapká k roztoku trichlórmetylmravčanu (Iml) v tetrahydrofuráne (20 ml) za miešania pri teplote 5 °C. Po ukončení pridávania sa reakčná zmes nechá zahriať na laboratórnu teplotu a v miešaní sa pokračuje počas 1 hodiny. Potom sa pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Po odparení rozpúšťadla sa zvyšok čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou CH2CI2, MeOH, NH3 90 : 10 : 1 ako elučným činidlom. Takto sa získa 1,8 g požadovaného produktu. Ilydrochlorid sa získa z etanol - dietyléteru.

Hydrochloridová soľ (etanol- dietyléter) t.t. 227 až 230 °C Elementárna analýza pre C21H21F3N4O2 . HCI vypočítané 55,45 % C, 4,88 % H, 12,32 % N nájdené 54,65 % C, 4,76 % H, 12,10 % N >H NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2): 11,43 (s, 1H), 10,84 (b, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,6 - 7,0 (7H), 4,1 - 3,2 (12H).

Podobným postupom za použitia vhodných medziproduktov sa získajú nasledovné zlúčeniny:

6-chlór-1 -[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -y l)buty 1]-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 26) hydrochloridová soľ (dietyléter) t.t. 206 až 209 °C

Elementárna analýza pre C22H27CIN4O2 2 HCI vypočítané 54,16 % C, 5,99 % H, 11,48 %N nájdené 54,11 % C, 6,08 % H, 10,82 % N >H NMR (DMSO-d₆/CDCl₃ 5 : 2): 10,98 (s, 1H), 10,54 (b, 1H), 7,3 - 6,8 (8H), 3,81 (s, 3H), 4,0 - 3,0 (12H), 2,0 1,6 (4H).

5,6-dichlór-1 -[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 27) hydrochloridová soľ (dietyléter) t.t. 157 až 160 °C

Elementárna analýza pre · 2 HCI vypočítané 50,59 % C, 5,40 % H, 10,73 %N nájdené 50,19 % C, 5,60 % H, 10,52 % N

1H NMR (DMSO-dg/CDCl₃ 5 : 2): 11,16 (s, 1H), 10,75 (b, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,2 - 6,7 (5H), 3,82 (s, 3H), 4,0 - 3,0 (12H), 2,1 - 1,6 (4H).

6-metyl-l-[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 28) hydrochloridová soľ (izopropanol) t.t. 210 až 213 °C

Elementárna analýza pre C2₃H₃()N4O2.2 HCI vypočítané 59,10 % C, 6,90 % H, 11,99 % N nájdené 59,53 % C, 7,19 % H, 11,68 % N !h NMR (DMSO-dg/CDC13 5 : 2): 10,98 (b, 1H), 10,66 (s, 1H), 7,08 (b, 1H), 7,1 - 6,7 (7H), 3,82 (s, 3H), 3,9 - 3,0 (12H), 2,35 (s, 3H), 2,1 - 1,7 (4H).

l-[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazin-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 1)

t.t. 159 až 161 °C

Elementárna analýza pre C22H28N4O2 vypočítané 69,45 % C, 7,42 % H, 14,73 % N nájdené 69,30 % C, 7,50 % H, 14,50 % N ’H NMR (CDCI3): 9,82 (s, 1H), 7,1 - 6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,1 - 2,9 (4H), 2,8 - 2,5 (4H), 2,45 (t, 2H), 1,9- 1,4 (4H).

Opis 14 l-(4-Chlórbutyl)-4-(3-trifluórmetylfenyl)-piperazín

Produkt sa pripraví podľa metódy opísanej v J. Org. Chem. 24, 764, (1958) z l-(3-trifluórmetylfenyl)piperazmu a l-chlór-4-brómbutánu. Zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia sama osebe.

Analogicky sa môžu pripraviť: l-(6-chlórhexyl)-4-(3-triŕluórmetylfenyl)-piperazín l-(4-chlórbutyl)-4-(2-metoxyfenyl)-piperazín l-(4-chlórbutyl)-4-(3-chlórfenyl)-piperazín

Príklad 4 l-[4-(4-(3-Chlórfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 17)

K suspenzii 80 % hydridu sodného (1 g) vo vodnom dimetylformamide (50 ml) sa po častiach pridá 1-metyl-benzimidazol-2-ón (5 g). Reakčná zmes sa mieša počas 1 hodiny pri laboratórnej teplote a pridá sa roztok 4-(3-chlórfenyl)-l-chlórbutyl-piperazínu (6 g) v dimetylformamide (15 ml). Reakčná zmes sa nechá reagovať 10 hodín pri teplote 60 °C, potom sa po ochladení pridá voda a produkt sa extrahuje etylacetátom. Surový produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli so zmesou CH2C12/MeOH 95 : 5. Získa sa 5 g požadovaného produktu.

hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 213 až 216 °C

Elementárna analýza pre C22H27CIN4O . HC1 vypočítané 60,69 % C, 6,48 % H, 12,87 % N nájdené 60,65 % C, 6,53 % H, 12,34 % N >H NMR (CDCI3): 12,84 (b, 1H), 7,3 - 6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0 - 2,9 (10H), 2,1-1,8 (4H).

Analogicky sa získa: l-[4-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 9) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 215 až 216 °C

Elementárna analýza pre C23H27F3N4O . HC1 vypočítané 58,91 % C, 6,02 % H, 11,95 % N nájdené 58,74 % C, 6,08 % H, 12,03 % N !h NMR (DMSO-dg/CDCly): 10,81 (b, 1H), 7,5 - 6,7 (8H), 3,90 (t, 2H), 3,36 (s, 3H), 4,1 - 3,0 (10H), 2,0 - 1,6 (4H).

l-[6-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)hexyl]-3-etyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 13) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 136 až 139 °C

Elementárna analýza pre C26H33F3N4O . HC1 vypočítané 61,11 % C, 6,71 % H, 10,96 %N nájdené 60,89 % C, 6,51 % H, 11,03 % N

1H NMR (CDCI3): 12,91 (b, 1H), 7,4 - 6,8 (8H), 4,1 - 2,8 (14H), 1,33 (t, 3H), 2,2-1,2 (8H).

-[4-(4-(2-metoxyfeny ljpiperazín-1 -yljbutyl] -3-alyl-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 14) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 201 až 204 °C

Elementárna analýza pre C25H32N4O2.2 HC1 vypočítané 60,85 % C, 6,94 % H, 11,35 % N nájdené 60,50 % C, 6,59 % H, 11,53 % N í H NMR (DMSO-dg/CDC13): 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO), 7,2 - 6,8 (8H), 5,90, (m, 1H), 5,2 - 5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, H), 3,82 (s, 3H), 3,7 - 3,0 (10H), 2,0 - 1,7 (4H).

l-[4-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazm-l-yl)butyl]-3-izopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 15) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 181 až 184 °C

Elementárna analýza pre C25H31F3N4O . HC1 vypočítané 60,42 % C, 6,49 % H, 11,27 % N nájdené 60,00 % C, 6,69 % H, 11,01 % N

1H NMR (CDCI3): 12,85 (b, 1H), 7,4 - 6,9 (8H), 4,70, (m, 1 H), 3,92 (t, 2H), 4,0 - 2,8 (10H), 2,2 - 1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).

l-[4-(4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-n-hexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 16) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 107 až 111 °C

Elementárna analýza pre C27H37CIN4O . HC1 vypočítané 64,15 %C, 7,58 %H, 11,08 %N nájdené 63,87 % C, 7,37 % H, 11,27 % N *H NMR (CDCI3): 12,80 (b, 1H), 7,2 - 6,5 (8H), 3,9 - 2,7 (14H), 2,3 - 1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).

Opis 15

-(4-Aminobutyl)-4-(3 -trifluórmety lfenyl)-piperazín

Lítiumalumíniumhydrid (lg) sa suspenduje v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. 4-[4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl]butyronitril (5,4 g) sa rozpustí v 30 ml rovnakého rozpúšťadla a prikvapká sa do suspenzie redukčného činidla za miešania a chladenia na teplotu 5 °C. Napokon sa teplota nechá vystúpiť na laboratórnu teplotu a suspenzia sa mieša cez noc. Pridá sa voda v množstve potrebnom na rozloženie reakčných komplexov. Nerozpustný materiál sa odstráni filtráciou a zvyšný organický roztok sa zahustí do sucha za vákua. Produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na 60 Merck silikagéli za pomoci elučného činidla : : metylénchlorid/metanol/32 % hydroxid amónny 80 : 20 : : 2. Získa sa 2,3 g bezfarebného oleja.

Analogicky sa pripraví:

-(2-aminoetyl)-4-(2-pyrimidinyl)-piperazín, olej

-(2-aminoetyl)-4-(3-trifluórmetyl)fenyl-piperazín, olej

Príklad 5 N-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)etyl]-2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid (zlúčenina 32)

Zmes l-chlórkarbonyl-benzimidazol-2-ónu (1 g) pripraveného ako je opísané v EP 309 423 a 4-(3-trifluórmetylfenyl)-1-(2-aminoetyl)piperazínu (3,2 g) s uhličitanom sodným (1,57 g) v bezvodom dimetylformamide (50 ml) sa zahrieva za miešania na teplotu 100 °C počas 4 hodín. Reakčná zmes sa ochladí, zriedi vodou a extrahuje sa etylacetátom. Po odstránení rozpúšťadla sa zvyšná pevná látka prevedie na zodpovedajúcu hydrochloridovú soľ prídavkom bezvodého chlorovodíka k roztoku bázy v izopropanole. Získa sa 1,3 požadovanej zlúčeniny. Hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 230 až 233 °C

Elementárna analýza pre C21H22F3N4O2 . HC1 vypočítané 53,68 % C, 4,93 % H, 14,90 % N nájdené 53,51 % C, 4,92 % H, 14,99 %N

ÍH NMR (DMSO-dg/CDC13): 11,60 (s, 1H), 10,80 (b, 1H), 9,01 (t, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,5 - 6,6 (7H), 4,0 - 2,8 (12H).

Analogicky sa pripraví: N-[2-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-1 -yl)butyl]-2-oxo-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-1 -karboxamid (zlúčenina 33)

1H NMR (DMSO-dg/CDCfy): 11,57 (s, 1H), 11,09 (b, 1H), 8,83 (t, 1H), 7,98 (m, 1H), 7,6 - 7,0 (7H), 4,1 - 3,0 (12H), 2,1 - 1,6 (4H).

Podobne sa z 3-metyl-l-chlórkarbonylbenzimidazol-2-ónu pripraveného ako je opísané v EP 309 423 získa N-[2-(4-(3-trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)etyl]-2-oxo-3-metyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-l-karboxamid (zlúčenina 34) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 214 až 215 °C

SK 279292 Β6

Elementárna analýza pre C22H24F3N5O2 · HC1 vypočítané 54,60 % C, 5,21 % H, 14,47 %N nájdené 54,40 % C, 5,25 % H, 14,39 % N

1H NMR (DMSO-dg): 10,72 (b, 1H), 8,96 (t, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,4 - 7,1 (6H), 3,41 (s, 3H), 4,1 - 3,1 (12H).

Príklad 6 l-[4-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-izopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 15)

-[4-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)-piperazín-1 -y ljbutyl] -2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón (1 g) sa po častiach pridá k suspenzii 85 % práškového hydroxidu draselného (0,24 g) v dimetylformamide, za miešania pri laboratórnej teplote. Pridávanie sa ukončí počas 10 minút a takto získaná reakčná zmes sa mieša pri rovnakej teplote počas 4 hodín. Potom sa pridá izopropylbromid (0,27 ml) a zahrieva sa 5 hodín pri teplote 40 °C. Reakčná zmes sa naleje do vody a produkt sa extrahuje etylacetátom. Po zahustení do sucha sa získa požadovaný produkt ako pevný zvyšok. Čistí sa pripravením hydrochloridovej soli z etylacetátu. hydrochloridová soľ (izopropanol): 1.1. 181 až 184 °C

Elementárna analýza pre C25H3 ] F3N4O . HCI vypočítané 60,42 % C, 6,49 % H, 11,27 % N nájdené 60,31 % C, 6,48 % H, 11,20 % N

1H NMR (CDCI3): 12,85 (b, 1H), 7,4 - 6,9 (8H), 4,70, (m, 1H), 3,92 (t, 2H), 4,0 - 2,8 (10H), 2,2 - 1,8 (4H), 1,53 (d, 6H).

Analogicky sa pripraví: l-[6-(4-(3-Trifluórmetylfenyl)piperazín-l-yl)hexyl]-3-etyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 13) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 138 až 139 °C

Elementárna analýza pre C26H33F3N4O . HCI vypočítané 61,11 % C, 6,71 % H, 10,96 % N nájdené 61,32 % C, 6,70 % H, 10,91 % N

l-[4-(4-(2-metoxyfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-alyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 14) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 201 až 204 °C

Elementárna analýza pre C25H32N4O2.2 HCI vypočítané 60,85 % C, 6,94 % H, 11,35 % N nájdené 60,93 % C, 7,01 % H, 11,24 % N

1H NMR (DM.SO-dg/CDClj): 11,07 (b, 1H), 8,04 (s, 1H + HDO), 7,2 - 6,8 (8H), 5,90, (m, 1H), 5,2-5,0 (2H), 4,48 (d, 2H), 3,92 (t, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,7 - 3,0 (10H), 2,0 - 1,7 (4H).

l-[4-(4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-n-hexyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 16) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 108 až 111 °C

Elementárna analýza pre C27H37CIN4O . HCI vypočítané 64,15 % C, 7,58 % H, 11,08 % N nájdené 64,31 % C, 7,56 % H, 11,12 % N

1H NMR (CDCI3): 12,80 (b, 1H), 7,2 - 6,5 (8H), 3,9 - 2,7 (14H), 2,3 -1,2 (12H), 0,87 (m, 3H).

l-[4-(4-(3-chlórfenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-metyl-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón (zlúčenina 17) hydrochloridová soľ (izopropanol): t.t. 214 až 216 °C

Elementárna analýza pre C22H27CIN4O . HCI vypočítané 60,69 % C, 6,48 % H, 12,87 % N nájdené 60,51 %C,6,53%H, 12,81 %N

1H NMR (CDCI3): 12,84 (b, 1H), 7,3 - 6,7 (8H), 3,93 (t, 2H), 3,42 (s, 3H), 4,0 - 2,9 (10H), 2,1 - 1,8 (4H).

Ďalej sú uvedené neobmedzujúce príklady farmaceutických prípravkov podľa predloženého vynálezu;

Príklad 7

Tablety

- účinná zložka 10 mg - laktóza 187 mg

- kukuričný škrob 50 mg - stearát horečnatý 3 mg

Spôsob prípravy: účinná látka, laktóza a kukuričný škrob sa zmiešajú a homogénne zvlhčia vodou. Po preosiati vlhkej hmoty a jej vysušení v podnosovej sušiarni sa zmes nechá opäť prejsť sitom a pridá sa stearát horečnatý. Potom sa zmes zlisuje do tabliet s hmotnosťou tablety 250 mg. Každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.

Príklad 8

Kapsuly

- účinná zložka 10 mg - laktóza 188 mg

- stearát horečnatý 2 mg

Spôsob prípravy: účinná zložka sa zmieša s pomocnými látkami a zmes sa pretrie sitom a homogénne sa zmieša vo vhodnom zariadení. Výsledná zmes sa naplní do tvrdých želatínových kapsúl (200 mg na kapsulu), každá kapsula obsahuje 10 mg účinnej zložky.

Príklad 9

Ampuly

- účinná látka 2 mg - chlorid sodný 9 mg

Spôsob prípravy: účinná zložka a chlorid sodný sa zmieša vo vhodnom množstve vody pre injekcie. Výsledný roztok sa filtruje a naplní do fľaštičiek za sterilných podmienok.

Príklad 10

Čapíky

- účinná zložka 25 mg - semisyntetické glyceridy mastných kyselín 1175 mg

Spôsob prípravy: semisyntetické glyceridy mastných kyselín sa roztavia a pridá sa účinná zložka a mieša sa do homogenity. Po ochladení na vhodnú teplotu sa hmota naleje do pripravených foriem pre čapíky, pričom hmotnosť každého je 1200 mg. Každý čapík obsahuje 25 mg účinnej zložky.

Príklad 11

Nasálny sprej

- účinná zložka 80 mg - benzalkóniumchlorid 0,1 mg

- chlorid sodný 8 mg - EDTA1 mg

-fosforečnan sodný (tlmivý roztok pH 6,5)10 mg

- polysorbát 8010 mg

- dvakrát destilovaná voda q.s. do 2 ml

Spôsob prípravy: jednotlivé zložky sa pridajú do vhodného objemu dvakrát destilovanej vody za miešania a mieša sa vždy až do úplného rozpustenia pred ďalším pridaním. Po úprave objemu sa roztok filtruje sterilným filtrom, naplní do vhodných fľaštičiek a uzatvorí sa vhodným dávkovacím systémom.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) —(οιτ,ΙΤλ 9

-« ^z It----R (X),

B kde

RÍ a R2 môžu a nemusia súčasne znamenať atóm vodíka, halogén, trifluórmetyl, Ci-galkyl, Cj.galkoxy, Cj.galkyltio, C|_6acyl, karboxyl, C|_f,alkoxykarbonyl, hydroxy, nitro, amino prípadne N-mono- alebo di-substituovaný C]„4alkylom, Cj-gacylamino, Cj.galkoxykarbonylamino, karbamoyl- prípadne N-mono alebo disubstituovaný Ci_4alkylom, kyano, Cj-galkylsulfinyl, Cj-galkylsulfonyl, aminosulfonyl prípadne N-mono alebo disubstituovaný C]_4alkylom, aminosulfonylamino prípadne N-mono, alebo disubstituovaný C]_4alkylom, aminosulfonylamino, R3 je vodík, Cj.galkyl, Cj.galkenyl alebo C2-6alkinyl, A je -CO- alebo CONH-, alebo nie je prítomný,

B je priamy alebo rozvetvený, nasýtený alebo nenasýtený C2-6alkyl, m a n sú oba od seba nezávislé celé čísla od 1 do 3, r4 je aryl, aralkyl, heteroaryl alebo heteroaralkylová skupina, kde každá z týchto skupín je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi, vybranými zo skupiny, zahrnujúcej halogén, trifluórmetyl, kyano, C 1.3a!koxy, C]_4alkyl a ich adičné soli s kyselinami.
2. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A nie je prítomný, B je priamy, nasýtený C2-4alkyl, m a n sú celé číslo 2, R4 je substituovaný fenylový kruh, kde substituenty sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej metoxy, chlór alebo trifluórmetyl a ich adičné soli s kyselinami.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vybraná zo skupiny zahrnujúcej

1 - [2-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-1 -yl)ety 1]-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón, l-[4-(4-(3-chlór-fenyl)piperazín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón, l-[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-l-yl)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón, l-[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-l-yl)butyl]-3-mety 1-2,3 -dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón,

1 -[4-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-1 -yl)buty l]-3 -izopropyl-2,3-dihydro-lH-benzimidazol-2-ón, l-[3-(4-(3-trifluórmetyl-fenyl)piperazín-l-yl)propyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón,

6-metoxy-1 - [4-(4-(3 -trifluórmetyl-feny ljpiperazín-1 -y 1)butyl]-2,3-dihydro-1 H-benzimidazol-2-ón,

1 -[4-(4-( 1 -naftyljpiperazín-1 -yl)butyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-ón.
4. Fyziologicky prijateľné adičné soli s kyselinami zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3.
5. Soli podľa nároku 4, kde fyziologicky prijateľnými kyselinami sú kyselina chlorovodíková, kyselina maleínová alebo kyselina fumarová.
6. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (II)

G kde G je R3 alebo chrániaca skupina, A nie je prítomný a Rl, R2, r3 a B majú význam definovaný v nároku 1 a X je odštiepiteľná skupina, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (III) kde m, n, a R4 majú význam definovaný v nároku 1, v organickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí od 0 do 150 °C a ak G je chrániaca skupina, odstráni sa počas postupu alebo spracovaním s kyselinami alebo alkylmi za vzniku zlúčeniny, kde r3 je H.
7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že chrániaca skupina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej etoxykarbonyl, α-fenylvinylovú alebo a-metylvinylovú skupinu.
8. Spôsob podľa nároku 6, vyznačujúci sa t ý m , že odštiepiteľná skupina je vybraná zo súboru zahrnujúceho halogén, metánsulfonát alebo 4-metylbenzénsulfonát.
9. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (1) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) / '^cilA N a --K N— R⁴ “Vn''' (V).

kde R¹, R2, r4, A, B, m a n majú význam definovaný v nároku 1, nechá reagovať s karbonylovým derivátom všeobecného vzorca (VI) y' ( VI), kde Y a Y', sú odštiepiteľné skupiny, rovnaké alebo rozdielne, v aprotickom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí 0 až 100° C.
10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m , že odštiepiteľná skupina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej trichlórmetoxy, metoxy, etoxy alebo imidazolyl.
11. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A nie je prítomný alebo je karbonylová skupina CO, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (XIV) (XIV).

kde Rl, a r3 majú význam definovaný v nároku 1 a M je atóm kovu, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (XV)

18. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie kardiovaskulárnych chorôb, ako je hypertenzia a trombóza.

Koniec dokumentu (XV), kde R⁴, A, B, m a n majú význam definovaný v nároku 1 a Hal predstavuje atóm halogénu v polárnom rozpúšťadle pri teplote v rozmedzí 0 až 100 °C.
12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že atóm kovu je vybraný zo skupiny zahrnujúcej sodík, draslík alebo lítium.
13. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, kde A je skupina -CONH-, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného kde Rl, R^ a R3 majú význam definovaný v nároku 1 a L je odštiepiteľná skupina, nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) ² (CH ) (IX), kde B, m, n a R⁴ majú význam definovaný v nároku 1, v aprotickom rozpúšťadle za prítomnosti organického alebo anorganického akceptora kyseliny pri teplote v rozmedzí od -10 °C do teploty varu zvoleného rozpúšťadla.
14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že odštiepiteľná skupina je vybraná zo skupiny zahrnujúcej halogén alebo alkoxy.
15. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), kde R3 je vodík, získaná spôsobom podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 14, prevedie alkyláciou na inú zlúčeninu vzorca (I), kde R 3 je Cj.galkyl, C2-6alkenyl, C2-6alkinyl, vhodným alkylhalogenidom v prítomnosti silnej bázy a aprotického rozpúšťadla.
16. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako aktívnu zložku účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), definované v nároku 1, alebo jej fyziologicky prijateľnej adičnej soli s kyselinou, spolu s farmaceutický prijateľnými nosičmi, riedidlami alebo prísadami.

1Ί. Použitie zlúčeniny podľa nároku 1 na prípravu farmaceutického prostriedku na liečenie porúch centrálneho nervového systému, najmä citových porúch ako je depresia, bipolárne poruchy, úzkosť, poruchy spánku, sexuálne poruchy, psychózy, schizofrénia, poruchy osobnosti, mentálne organické poruchy v detstve, agresivita a zhoršenie pamäti spojenej s vekom.