ITMI971850A1 - Derivati di pirazolo-acridine aventi attivita' antitumorale - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATI DI PIRAZOLO-ACRIDINE AVENTI ATTIVITÀ' ANTITUMORALE"
La presente invenzione riguarda pirazolo-acridine e pirazolo-pirimidoacridine sostituite con catene annoino alchiliche.
Tali composti hanno evidenziato una notevole attività antitumorale, in particolare nei tumori del colon.
STATO DELL’ARTE
La cura dei tumori solidi costituisce un problema ancora aperto della terapia antitumorale. La ricerca di nuove molecole capaci di curare i tumori solidi è ostacolata da numerosi fattori, quali lo sviluppo, all’interno delle cellule tumorali, di una resistenza nei confronti di molti farmaci antitumorali (Multi-Drug Resisi ance, MDR) e la difficoltà da parte del farmaco di raggiungere la massa tumorale che è poco va scolarizzata.
All’ampia classe delle molecole intercalanti del DNA appartengono numerosi composti che sono attualmente in sviluppo preclinico o clinico o che sono già usati nella terapia antitumorale, quale ad esempio il mitoxantrone o la doxorubicina. Sebbene queste molecole abbiano in comune uno scheletro tri- o tetra-ciclico planare, esse appartengono a classi ben distinte tra loro, aventi spesso proprietà chimico-fisiche e biologiche differenti.
La natura dei sostituenti e degli anelli aromatici che ne costituiscono lo scheletro è cruciale, in quanto spesso piccole variazioni strutturali conferiscono un comportamento biologico totalmente differente agli analoghi. Ad esempio, è noto infatti che passando da antracenedioni ai corrispondenti benzo[g]isochinoli-5,10-dioni si è osservata una diminuzione di cardiotossicità, pur conservando un’attività antitumorale uguale se non migliore degli analoghi carbociclici (Krapcho, P., WO 92/15300; Krapcho et al., US 5,587,382).
Tuttavia, le molecole attualmente in uso in terapia hanno mostrato di indurre la citata multidrug resisi ance, che ne limita quindi un’impiego efficace in una terapia a lungo termine. Un’altra classe nota di intercalanti del DNA è costituita dalle acridine [Atwell G.J. et al., J. Med. Chem., 30, 664-9 (1987); Baguley B.C. et al., Cancer Chemother. and Pharmacol., 36. 244-8 (1995); Atwell G.J. et al., J. Med. Chem., 27, 1481-5 (1984); Rewcastle G.W. et aL, J. Med. Chem., 29, 472-7 (1986); Denny W.A. et al., J. Med. Chem., 30, 658-663 (1987); Wakelin L.P.G. et al., J. Med. Chem., 30, 855-861 /1987). EP 0 138302 (Warner -Lambert Co.) riporta 5-nitro pirazolo acridine, mentre in Antonini I. et al., J. Med. Chem., 38. 3282-6 (1995) sono descritte pirimido-acridine aventi attività antitumorale.
Abbiamo ora trovato una nuova classe di derivati acridinici che si distingue per una spiccata attività antitumorale, in particolare in tumori solidi quale quello del colon, rispetto ai composti dello stato dell’arte.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda composti di formula generale (I):
dove:
- R è scelto tra idrogeno, (C1-C6)alchile lineare o ramificato, -OH, -NH2, (C1-C4)alcossi, mono- e di-(C1-C4)aichilammino, cloro, bromo, iodio e fluoro, nitro, mono- e polifluoro(C1-C4)alchile, (C1-C4)alchilsulfonile, (C1-C4)alchiIamminosulfonile;
- n e m sono indipendentemente l’intero 2, 3 o 4;
- p è 0 o l’intero 1;
A e A’ sono indipendentemente scelti tra -NH2, -OH, mono- o di-(C1-C4)alchilammino, idrossietilammino, N-morfolinile, N-piperazinile, N-tiomorfolinile, N-pirrolidinile, N-piperìdinile, loro eventuali stereoisomerì o miscele di stereoisomerì e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
Un secondo oggetto della presente invenzione è un processo per la preparazione dei composti di formula (I).
Un ulteriore oggetto della presente invenzione sono formulazioni farmaceutiche contenenti una dose efficace di almeno un composto di formula (I) in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili nonché l’uso di tali composti di formula (I) e delle relative formulazioni farmaceutiche come agenti antitumorali.
Composti di formula (I) preferiti sono quelli in cui n e m sono l’intero 2.
Composti ancora più preferiti sono quelli in cui p è l’intero 1.
Composti ancora più particolarmente preferiti sono quelli in cui R è un nitro gruppo.
PREPARAZIONE DEI COMPOSTI DELL’INVENZIONE
I composti dell’invenzione di formula (I”):
in cui p è 1 e n, m, R, A e A’ hanno i significati indicati in precedenza, possono essere preparati a partire dalle corrispondenti pirazolo-acridine-5-carbossiammi(li di formula (I):
in cui p è 0, per reazione con fosgene in un solvente inerte ed in presenza di una base. Condizioni preferite sono l’impiego di cloroformio come solvente, in presenza di trìetilammina ed a temperature comprese tra 0°C e temperatura ambiente.
A loro volta i composti di formula (Γ) possono essere sintetizzati in accordo allo schema di reazione riportato in Figura 1.
In Figura 1 i significati di R, m, n, A e A’ sono gli stessi riportati in precedenza, R’ è idrogeno o un gruppo metile e Alg è un atomo di bromo o cloro.
Lo schema di Figura 1 prevede i seguenti passaggi di sintesi:
(a) condensazione di un acido 2-alogeno carbossili co con S-cloro-2-carbossi anilina (o il corrispondente carbossilato di metile) in presenza di rame o di suoi sali ed in ambiente basico. Esempi di tali reazione sono l’impiego di acetato di rame in presenza di un’ammina terziaria o l’impiego di rame e di un carbonato di un metallo alcalino. La reazione è preferibilmente condotta in un solvente, quale ad esempio un alcool od un solvente aprotico dipolare. Solventi preferiti sono N-metilpiiTolidone e alcool isopentilico.
(b) ciclizzazione dell’intermedio ottenuto in (a) a dare una miscela isomerica di acidi 1-cloro-9-osso-9, 10-diidroacridin-4-carbossilico e 6-cloro-9-osso-9, 10-diidroacridin-4-carbossilico (o dei relativi carbossilati di metile) in rapporto circa 2 : 1. La ciclizzazione viene condotta in presenza di agenti condensanti quali ad esempio acido polifosforico o ossicloruro di fosforo, quest’ultimo preferibilmente in presenza di un solvente quale un idrocarburo aromatico.
(c) idrolisi basica dei carbossilati di metile eventualmente ottenuti in (b) a dare i corrispondenti acidi.
(d) condensazione del derivato acido ottenuto in (b) o (c) con un’opportuna ammina di formula H2N-(CH2)m-A'. Tale reazione può essere condotta in presenza di agenti condensanti quali carbodiimmidi o mediante previa attivazione del gruppo carbossilico, quale ad esempio formazione dell’imidazolide (per reazione con carbonildiimidazolo), del cloruro acilico (per reazione con tionil cloruro) o del’idrossi-succmimmido estere (per reazione con N-idrossi-succinimmide in presenza di morfolinoetilisonitrile).
(e) reazione delle carbossiammidi ottenute in (d) con l’opportuna idrazina di formula H2N-NH-(CH2)n-A in un solvente e ad una temperatura compresa tra temperatura ambiente e 150°C, preferibilmente tra 110 e 130°C, à dare le volute pirazolo acridine di formula ( 1). Se i gruppi A e A’ delle animine impiegate nei passaggi (d) e (e) contengono a loro volta dei gruppi amminici primari e secondari o dei gruppi idrossilici, questi dovranno essere protetti prima della reazione di condensazione, mediante reazioni convenzionali di protezione. Dopo la reazione di condensatone, tali gruppi protettivi dovranno essere rimossi
Esempi di reazione di protezione e di rimozione di gruppi protettivi di animine primarie e secondarie e di alcooli sono descritti in Green, T.W., Wuts, P.G.M., “Protective Groups in Organic Synthesis”, second edition, John Wiley & Sons, 1991.
I composti di formula ( 1) cosi ottenuti possono essere trasformati in altri composti di formula ( 1) comunque compresi nei significati di formula (1) per reazione di sblocco di gruppi protettivi, quale ad esempio la trasformazione di composti di formula ( 1) con R = metossile in composti con R = idrossile per reazione di sblocco in condizioni acide (acido bromidrico 48%), o ad esempio, quando R è un gruppo nitro, per riduzione ad ammina e successiva eventuale funzionalizzazione dell’ ammina via alchilazione riduttiva o per reazione con un alchil sulfonil cloruro.
I composti di formula (I) possono anche essere salificati per reazione della base libera con acidi farmaceuticamente accettabili, preferibilmente con acido cloridrico.
Un metodo alternativo per preparare i composti di fomula (Γ”) prevede la reazione di un derivato di formula
con fosgene in ambiente basico (ammina terziaria), seguita dalla reazione con un’idrazina di formula
H2N-NH-(CH2)„-A, a dare i composti di formula (I”).
ATTIVITÀ’ BIOLOGICA DEI COMPOSTI DELL'INVENZIONE
I composti dell’invenzione sono stati saggiati per la loro attività antitumorale sulla linea di colon adenocarcinoma umano HT 29. Dopo 144 ore di incubazione delle cellule con il composto da saggiare, viene effettuata la determinazone di citotossicità usando il “MTT Assay” (Mosman, T. “Rapid Colorimetrie Assay for Cellular Growth and Survival:
Application to Proliferation and Cytotoxicity Assay”; J. Immunol. Methods, (1983), 65, 66-63; Green, L.M., “Rapid Colorimetrie Assay for Celi Viability; Application to thè Quantitation of Cytotoxic and Growth Inhibitory Lymphokines”, J. Immunol. Methods, (1984), 70, 257-268). I risultati sono espressi come IC» (pg/ml), cioè la concentrazione di composto saggiato in grado di provocare la morte dei 50% della popolazione cellulare. I dati relativi ad alcuni composti rappresentativi dell’invenzione sono riportati in Tabella I. Tabella I - Attività citotossica dei composti deirinvenzione sulla linea di colon adenocarcinoma umano HT 29
1 composti di formula (I), quando somministrati ad uomini ed animali portatori di tumori suscettibili di cura con agenti intercalanti del DNA, in_dosi variabili da 1 mg a 1200 mg per metro quadro di superficie corporea, sono capaci di indurre la regressione delle suddette forme tumorali.
I dosaggio efficace dei composti dell invenzione può essere determinato da un clinico esperto con metodi convenzionali e noti.
La correlazione tra i dosaggi usati per animali di varie specie e quelli umani (sulla base dei mg/m2 di superficie corporea) è descritto da Freirich, E. J. et al., Cancer Chemother. Rep., 50, n.4, 219-244, maggio 1966.
I tumori trattabili con i composti della presente invenzione sono quelli sensibili alla terapia con agenti intercalanti del DNA.
In particolare, può essere vantaggiosamente trattato il tumore del colon.
Le composizioni farmaceutiche contenenti i composti i formula (I) sono comprese nell’invenzione. Queste composizioni farmaceutiche possono contenere qualsiasi quantità di composti di formula (I) capaci di esercitare un’attività antitumorale nei mammiferi nei confronti di tumori sensibili alla terapia con agenti intercalanti del DNA.
Le composizioni farmaceutiche possono contenere, oltre ad almeno un composto di formula (I), eccipienti farmaceuticamente compatibili, in modo da permettere la somministrazione per ogni via, quale per via orale, parenterale, endovenosa, endodermica, sottocutanea o topica, in forma liquida o solida.
Un modo di somministrazione dei composti di formula (1) è per via orale. Composizioni orali includeranno generalmente un diluente inerte o un carrier edibile. Esse possono essere incluse in capsule di gelatina o compresse in tavolette. Altre forme di somministrazioni orali sono capsule, pillole, elisir, sospensioni o sciroppi.
Le tavolette, pillole, capsule e composizioni similari possono contenere i seguenti ingredienti (in aggiunta al principio attivo): un legante quale cellulosa microcristallina, gomma adragante o gelatina; un eccipiente quale amido o lattosio; un agente disgregante quale acido alginico, primogel, amido di mais e simili; un lubrificante quale magnesio stearato; un fluidificante quale biossido di silicio colloidale; un agente dolcificante quale sucrosio o saccarina o un agente aromatizzante quale aroma di menta, metil salicilato o aroma di arancio. Quando la composizione scelta è in forma di capsule, essa può contenere in aggiunta un carrier liquido quale un olio grasso. Altre composizioni possono contenere vari materiali che ne alterano la forma fisica, quali agenti ricoprenti (per tavolette e pillole) come zucchero o gommalacca. I materiali usati nella preparazione delle composizioni dovranno essere farmaceuticamente puri e non tossici ai dosaggi impiegati.
Per la preparazione di composizioni farmaceutiche per via di somministrazione parenterale, il principio attivo può essere incorporato in soluzioni o sospensioni, che possono includere in aggiunta i seguenti componenti: un diluente sterile come acqua per iniezioni, soluzione salina, oli, glicoli polietilenici, glicerina, glicole propienico o altri solventi sintetici; agenti antibatterici quale alcool benzilico; antiossidanti quali acido ascorbico o sodio bisolfito; agenti chelanti quale acido etilendiamminotetraacetico; tamponi quali acetati, citrati o fosfati e agenti per aggiustare la tonicità della soluzione quali sodio cloruro o destrosio. La preparazione parenterale può essere inclusa in ampolle, siringhe mono-uso o fiale in vetro o plastica.
L’invenzione è ulteriormente descritta dai seguenti esempi.
Preparazione 1- Acido l-cloro-7-nitro-9-osso-9.10-diidroacridin-4-carbossilico
Acido 2-ammino-4-clorobenzoico (7 g), acido 2-cloro-5-nitrobenzoico (7 g), potassio carbonato (7 g) e polvere di rame (0.25 g) sono sospesi in 150 mi di alcool isopentilico.
Dopo aver scaldato la miscela di reazione a riflusso sotto agitazione per circa 20 minuti, precipita una massa di colore rosso-arancio. La reazione viene continuata per 4-5 ore, quindi vengono aggiunti 150 mi di soluzione acquosa 1 M di potassio carbonato e i residui insolubili vengono eliminati per filtrazione a caldo. La fase acquosa viene separata, acidificata a pH 5 con acido cloridrico 2 M in modo da precipitare il prodotto, che viene filtrato, sospeso in metanolo all’ebollizione (100 mi), filtrato, risospeso in acqua all’ebollizione (200 mi), ancora filtrato e lavato con etanolo.
Il diacido così ottenuto viene sciolto in xilene (55 mi), addizionato con 55 mi di ossicloruro di fosforo e scaldato a riflusso per 2 ore. Dopo raffreddamento si filtra il precipitato, che viene sospeso in metanolo all’ebollizione, filtrato, lavato con etere etilico ed essiccato a dare 5.8 g di miscela di acido l-cloro-7-nitro-9-osso-9,10-diidroacridin-4-carbossilico e 6-cloro-2-niro-9-osso-9,10-diidroacridin-4-caibossilico in rapporto circa 2 : 1.
Preparazione 2 - Acido 2-(5-cloro-2-metossicarbonilfenilamminoV5-metossibenzoico Una sospensione di 2-ammino-4-clorobenzoato di metile (0.8 g), acido 2-bromo-5-metossibenzoico (1 g) e rame(II) acetato monoidrato (0.86 g) in 5 mi di N-metilpirrolidone e 10 ml di Ν,Ν-diisopropiletilammina viene scaldata a 160°C sotto agitazione per 6 ore. Dopo raffreddamento, diluizione con acqua e acidificazione a pH 2, si separa un solido che viene recuperato per filtrazione ed essiccato. Il solido viene quindi sospeso sotto agitazione in etere etilico e quindi filtrato a dare'0.75 g di prodotto, p.f 176-177°C (cristallizzato da metanolo).
Preparazione 3 - Metile l-cloro-7-metossi-9-osso-9.10-diidroacridin-4-carbossilato
1 g di acido 2-(5-cloro-2-metossicarbonilfenilammino)-5-metossibenzoico viene scaldato a riflusso con PPE (40 g) in 50 mi di cloroformio fino a quando tutto il solido si scioglie. Si evapora il cloroformio, ottenendo un olio che viene scaldato a 100°C per un’ora. La miscela viene diluita con cautela con 5 mi di metanolo e 10 mi di acqua, quindi viene estratta con clorofonnio (3 x 20 mi). Gli estratti organici riuniti vengono portati a secchezza ed il residuo viene purificato per flash-cromatografia su gel di silice (eluente cloroformio/benzene 3 : 2) a dare 0.58 di prodotto, p.f. 219-220°C.
Preparazione 4 - Acido l-cloro-7-metossi-9-osso-9.10-diidroacridin-4-carbossilico Una sospensione di metile l-cloro-7-metossi-9-osso-9,10-diidroacridin-4-carbossilato (1 g) in 100 mi di etanolo e 100 mi di sodio idrossido 2 M viene scaldata a riflusso per 30 minuti· La miscela di reazione viene acidificata con acido cloridrico 4 M e tenuta sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 minuti. Il precipitato viene recuperato per filtrazione, lavato con acqua, metanolo e etere etilico a dare 0.72 g di prodotto puro, p.f. 340-341°C.
Preparazione 5 - 4-[N-r3-fdimetilammmolpropil]lcarbossiammido-l-cloro-9-osso-9.10-diidroacridina
Una miscela di 1 g di acido l-cloro-9-osso-9,10-diidroacridin-4-carbossilico (ottenuto secondo le metodologie descritte nelle preparazioni 1-4) e 1.1 g di Ι, 1-carbonildiimìdazolo in 10 mi di dimetilformammide viene tenuta sotto agitazione, se necessario scaldando, finché tutto il solido passa in soluzione. La miscela viene raffreddata a 10°C e vengono aggiunti 1.02 g di 3-dimetilammino propilammina. Dopo 15 minuti a temperatura ambiente la miscela viene ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio 1 M. La fase organica viene lavorata a dare il prodotto che solidifica per trattamento con etere etilico (0.86 g), p.f. 150-I51°C.
Preparazione 6 - 4-fN-[2--(<,>dimetilammmo)etill]carhnssiammido-l -cloro- 7-nitro-9-osso-9.10-diidroacridina cloridrato
Ad una miscela isomerica di acido l-cloro-7-nitro-9-osso-9,10-diidroacridin-4-carbossilico e 6-cloro-2-nitro-9-osso-9,10-diidroacridm-4-carbossilico (1 g di miscela; preparazione 1) e trietilammina anidra (0.314 g) in 30 mi di cloroformio, raffreddata a 0°C e tenuta sotto agitazione, viene gocciolata una soluzione di cloroformiato di etile (0.34 g) in 20 mi di cloroformio. Dopo 1 ora sotto agitazione a temperatura ambiente, la miscela viene raffreddata a 0°C e addizionata con N,N-dimetiletilendiammina (0.32 g), quindi viene mantenuta a temperatura ambiente e sotto agitazione per una notte. Il solido precipitato viene filtrato e lavato con metanolo, cloroformio ed infine con etere etilico, a dare 0.58 g di prodotto, p.f. 295-297°C (cristallizzato da metanolo).
Preparazione 7 - 6-cloro-2-r3-(dimetilanrmiinnlpropillpiriniidof5.6.1-delacridin-1.3.7-dione In una miscela di I-cloro-4-[N-[3-(dimetilammino)propil]]carbossiammido-9-osso-9,10-diidroacrìdina (0.33 g) in 20 mi di cloroformio e 1 mi di trietilammina viene gocciolata una soluzione di fosgene (2 mi di soluzione 20% in toluene) in 10 mi di cloroformio, mantenendo la temperatura a 0°C. Terminata l’aggiunta si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 minuti, quindi la miscela di reazione viene ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio 1 M. La fase organica viene lavorata a dare un residuo che viene cromatografato su colonna di gel di silice (eluente cloroformio/metanolo 19 ; 1), a dare 280 mg di prodotto, p.f 212-214°C (dee.).
Fsempin 1 -5-[N-[2-(dimetilammino)etilV]carbossiammido-2-r2-(dimetilainmino)etir| pirazolopAS-ldlacridina
Una miscela di 4-[N-[2-(dimetiIammino)etil]]carbossiammido-l-cIoro-9-osso-9,I0-diidroacridina (0.2 g; ottenuta secondo la metodologia descritta nella preparazione 5) e di 2-(dimetilammino) etilidrazina (0.3 g) in 10 mi di 2-etossietanolo viene scaldata a 120°C sotto agitazione fino a scomparsa del prodotto di partenza (monitoraggio in TLC). La miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente, quindi viene ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio 1 M. La fase organica dà dopo lavorazione un residuo oleoso che viene flash-cromatografato su colonna di gel di silice (eluente: clorofonnio/metanolo 1 : 1, poi clorofonnio/metanolo/ammoniaca 38% 1 : 1 : 0.01). Si otengono 120 mg di un olio denso che viene diretamente trasformato in dicloridrato per tratamento con cloruro di idrogeno, p.f. 211-213°C (dee.).
Esempio 2 - 5-rN-f2-(dimetilamminoletilllcarbossiammido-2-r2-(dimetilamminotetil1-9-idrossipirazolor3.4.5-knacridina dicloridrato
0.25 g di 5-[N-[2-(dimetilammino)etil]]carbossiammido-2-[2-(dimetiIammino)etil]-9-metossipirazolo[3,4,5-kJ]acridina dicloridrato sono sospesi in 2 mi di acido bromidrico 48% e la miscela viene scaldata a riflusso, sotto agitazione, fino a scomparsa del prodotto di partenza. La miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente, quindi viene ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio 1 M. La fase organica viene lavorata per dare un residuo oleoso che viene flash-cromatografato su colonna di gel di silice (eluente cloroformio/metanolo/ammoniaca 38% 1 : 1 : 0.01). Si ottengono 120 mg di un olio denso verde che viene direttamente trasformato in dicloridrato per trattamento con cloruro di idrogeno, p.f 191-193°C (dee.).
Esempio 3 - 5-rN-f2-(dimetilaniinino)etil]lcarbossiammido-2-i2-idimetilammino)etil]-9-amminnpirazolor3.4.5-kllacridina tricloridrato
5-[N-[2-(dimetilammino)etil]]carbossiammido-2-[2-(dimetilammino)etil]-9-nitropirazolo[3,4,5-kl]acridina dicloridrato (0.2 g) viene sospeso in 20 mi di metanolo, quindi si aggiunge 1 mi di acido clorìdrico 37% e 20 mg di palladio al 5% su carbone. La miscela di reazione è posta in atmosfera di idrogeno (30 psi) sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora. Q catalizzatore viene quindi eliminato per filtrazione, il solvente viene evaporato ed il residuo viene sospeso in 10 mi di etanolo all’ebollizione. La miscela di reazione viene poi raffreddata a temperatura ambiente ed il solido viene recuperato per filtrazione e lavato con etere etilico, a dare 180 mg di prodotto, p.f 250-252°C (dee.).
Esempio 4 - 5-fN-r2-fammmoletilllcarbossiammido-2-r2-Mimetilamminoletillpirazolor3.4.5-kr)acridina dicloridrato
0.15 g di 5-[N-[2-(terz-butossicarboniIammino)etil]]carbossiammido-2-[2-(dimetilammino)etil] pirazolo[3,4,5-kl]acrìdina vengono sciolti in 20 mi di diossano ed addizionati con 2 mi di acido clorìdrico 37%. La miscela di reazione viene lasciata sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, quindi il solvente viene evaporato ed il residuo è cristallizzato da etanolo a dare 110 mg di prodotto, p.f. 221-223°C (dee.).
Esempio 5 - 2-[2-(dimeti1amminnìetill-6-f2-(dimeti1amminoktill-2.5.6.7-tetraidropirazolo [3.4.5-mn)pirimidof5.6. l-delacridin-5.7-dione
Una miscela di 5-[N-[2-(dimetilammino)etil]]carbossiammido-2-[2-(dimetiIammino)etil] pirazolo[3,4,5-kl]acridina di cloridrati) (0.05 g) in 10 mi di cloroformio e 0.2 mi di trietilammina, mantenuta a 0°C, è addizionata con fosgene (0.35 mi di soluzione 20% in toluene) in 10 mi di cloroformio goccia a goccia. Terminata l’aggiunta si lascia sotto agitazione a temperatura ambiente per 20 minuti. La miscela di reazione viene quindi ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio 1 M. La fase organica viene lavorata per dare un residuo che viene sospeso in etere etilico ( 10 mi) e lasciato sotto agitazione per 10 minuti Per filtrazione si ottengono 20 mg di prodotto, p.f 181- 182°C (p.f. cloridrato 282-
284°C con dee.).
Esempio 6 - 2-r2-idimetilammino)etill-6-r2-(dimetilammino)eti1)-10-idro5si-2.5.6.7-tetraidropirazolof3.4.5-mn)pirimidor5.6. l-delacridm-5.7-dione
0.14 di 2-[2-(dimetilammino)etil]-6-[2-(dimetilammino)etil]-10-metossi-2,5,6,7-tetraidropirazolo[3,4,5-mn]pirimido[5,6,l-de]acridin-5,7-dione sono sospesi in 2 mi di acido bromidiico 48% e la miscela di reazione viene scaldata a riflusso, sotto agitazione, fino a scomparsa del prodotto di partenza (monitoraggio TLC). La miscela di reazione viene raffreddata a temperatura ambiente e ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio 1 M. La fase organica viene lavorata a dare un residuo che viene sospeso in etere etilico, filtrato, lavato con etere etilico a dare 80 mg di prodotto, che viene trasformato in cloridrato per trattamento con cloruro di idrogeno, p.f 289-290°C (p.f cloridrato 266-268°C con dee.).
Esempio 7 - 2-(2-<(>dimetilamminoletil)-6-r2-(dimetiIamrnnio)etill-10-ammmo-2.5.6.7-tetraidropirazoIof3.4.5-mn1pirimido[5.6.1-de1acridin-5.7-dione tricloridrato
0.13 g di 2-[2-(dimetilammino)etil]-6-[2-(dimetilammino)etiI]-10-nitro-2,5,6,7-tetraidropirazoIo[3,4,5-mn]pirimido[5,6,l-de]acridin-5,7-dione sono sospesi in 20 mi di metanolo e vengono addizionati con 1 mi di acido clorìdrico 37% e 20 mg di palladio al 5% su carbone. La miscela di reazione è posta in atmosfera di idrogeno (30 psi) sotto agitazione a temperatura ambiente per 1 ora, quindi per filtrazione e dopo lavaggio con etere etilico si ottengono 100 mg di prodotto, p.f 283-285°C (dec.).
Esempio 8 - 7--[2-('dimetilammino)etill-6-r3-fdimetilammino)propil1-2.5.6.7-tetraidropirazolo[3.4.5-mnlpirimidor5.6.1-delacridm-5.7-dione
Una miscela di pirimidoacridina della preparazione 7 (0.22 g) e di 2-(dimetilammino)etilidrazina (0.26 g) in etanolo viene scaldata a 120°C sotto agitazione per 30 minuti. La miscela di reazione viene ripartita tra cloroformio e carbonato di sodio I M. Dopo lavorazione della fase organica il residuo viene flash-cromatografato su colonna di gel di silice (eluente: cloroformio/metanolo 1 : 1, poi cloroformio/metanolo/ammoniaca 38% 1 : 1 : 0.01) a dare 100 mg di prodotto, p.f 161-162°C (p.f clorìdrato 283-285°C con dee.).
Claims (7)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I):dove: - R è scelto tra idrogeno, (C1-C6)aIchile lineare o ramificato, -OH, -NH2, (C1-C4)alcossi, mono- e di-(C1-C4)alchilammino, cloro, bromo, iodio e fluoro, nitro, mono- e polifluoro(C1-C4)alchile, (C1-C4)alchilsulfonile, (C1-C4)alchilamminosuIfonile; - n e m sono indipendentemente l’intero 2, 3 o 4; - p è 0 o l’intero 1; A e A’ sono indipendentemente scelti tra -NH2, -OH, mono- o di-(C1-C4)alchilammino, idrossietilammino, N-morfòlinile, N-piperazinile, N-tiomorfolinile, N-pirrolidinile, N-piperidinile, loro eventuali stereoisomeri o miscele di stereoisomeri e loro sali con acidi farmaceuticamente accettabili.
- 2. Composti secondo la rivendicazione 1, in cui n e m sono l’intero 2.
- 3. Composti secondo le rivendicazioni 1 e 2, in cui p è l’intero 1.
- 4. Composti secondo le rivendicazioni da 1 a 3, in cui R è un nitro gruppo.
- 5. Composti secondo la rivendicazione 1, scelti nel gruppo di: - 5-[N-l2-(dimetilammino)etil]]carbossiammido-2-[2-(dimetilammino)etil]pirazolo[3,4,5-kljacridma;
- 6. Composti secondo le rivendicazioni da 1 a 5 per l’uso come agenti terapeutici.
- 7. Composti secondo la rivendicazione 6 per l’uso come agenti antitumorali. S. Composizioni farmaceutiche contenenti una dose efficace di almeno un composto secondo le rivendicazioni da 1 a 5 in miscela con eccipienti farmaceuticamente accettabili.
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|---|---|---|---|
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