ES2907071T3 - Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas - Google Patents

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Escobar Rosa María Alvarez
Fagundo Rosario Concepción Riesco
Garcia Ana Belén Garcia
Hergueta Antonio Rodriguez
Hernando Jose Ignacio Martin
Aparicio Carmen Blanco
Munoz David Alvaro Cebrian
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Abstract

Un compuesto de fórmula I, **(Ver fórmula)** en donde: el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas: **(Ver fórmula)** en las que en la fórmula IA: W1a es CH, CF o N; W2a es CH, CF o N; W3a es CR4a o N; W4a es CR5a o N; W5a es CR6a o N; en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W2b es CH, CF o N; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; W5b es CR6b o N; W6b es C o N; W7b es C o N, y en donde cuando W3b representa N, W4b y W6b representan C y W5b representa C o N, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente); en la fórmula IC: W1c es CH, CRt1, N, NRq1, O o S; W2c es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W3c es C o N; W4c es CR5c o N; W5c es CR6c o N; W6c es C o N; en la fórmula ID: W1d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S; W2d es CH, CRt4, N, NRq4, O o S; W3d es C o N; W4d es CR5d o N; W5d es C o N; W6d es C o N; cada Rt1, Rt2, Rt3 y Rt4 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C1-3(por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, -ORs1, -CN, -N(Rs2)Rs3, -S(O)w1CH3 o -C(O)CH3; w1 representa 0, 1 o 2; cada Rs1, Rs2 y R3s independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-2; cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 (por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1- 3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros o -C(O)CH3; cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c y R5d se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, -C(O)N(Rf1)Rf2, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -C(O)ORf6, -ORf7, -OC(O)-Rf8, -S(O)w2CH3 o alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 acíclicos) y grupos heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, los cuales (es decir, grupos alquilo y heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1; w2 representa 0, 1 o 2; Rf1, Rf2, Rf4, Rf5 y Rf7 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; o Rf1 y Rf2 y/o Rf4 y Rf5 pueden unirse para formar un anillo de 4 a 8 (por ejemplo, 5 a 6) miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-3 y halo; Rf3, Rf6 y Rf8 independientemente representan alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-, -N(Rd)C(O)-, -C(O)N(Re)- o -N(Rf)-C(O)-N(Rg)-; Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-12- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E4); RN representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E5; Z representa -(Ax)1-7-, en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-, -S-, - S(O)- o -S(O)2-; Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno independientemente representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de Ex; cada Ex representa independientemente halo, -C(O)Ry1, -N(Ry2)-C(O)-N(Ry3)(Ry4), alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halo); Ry1, Ry2, Ry3 y Ry4 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: (i) Q4; (ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q5; cualquiera de los dos grupos E1, E2, E3, E4 y/o E5 (por ejemplo, en grupos alquilo C1-12, por ejemplo, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, o, en grupos aromáticos, cuando están unidos a átomos adyacentes), pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente una o más (por ejemplo, de una a tres) insaturaciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J1; cada Q4 y Q5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: halo, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y1)-R20, - OC(=Y1)-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, - N(R22)C(=Y1)OR21, -N(R22)C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y1)R20, -SC(=Y1)OR20, -SC(=Y1)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos conuno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J2); cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, =O, =S, =NR23 o =N-CN; cada R21a representa alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O); cada R20, R21, R22 y R23 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O); o cualquier par relevante de R20, R21 y R22 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1,2) o átomos que están separados por dos átomos, es decir, en una relación 1,3) unirse para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que pueden estar unidos) un anillo de 4 a 20 (por ejemplo de 4 a 12) miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que ya pueden estar presentes, por ejemplo (a) heteroátomo(s) seleccionado(s) entre oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =O; cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: (i) Q7; (ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q8; cada Q7 y Q8 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, - S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR60 y -N(R61)R62); cada Ya independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, =O, =S, =NR53 o =N-CN; cada R50, R51, R52 y R53 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -OR60 y -N(R61)R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo o a átomos adyacentes) unirse para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y alquilo C1-3; R60, R61 y R62 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor; o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos macrocíclicos como inhibidores de proteína quinasas
Campo de la invención
Esta invención se refiere a novedosos compuestos farmacéuticamente útiles, cuyos compuestos son útiles como inhibidores de proteína o lípido quinasas (tales como inhibidores de la familia de la fosfoinosítido 3'OH quinasa (PI3 quinasa), particularmente el subtipo PI3K de clase I). Los compuestos también pueden ser útiles como inhibidores de la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y también pueden ser útiles opcionalmente como inhibidores de una quinasa de la familia PIM (por ejemplo, PIM-3 y, especialmente, PIM-1). Los compuestos son de posible utilidad en el tratamiento de enfermedades tales como cáncer. La invención también se refiere al uso de tales compuestos como medicamentos, al uso de tales compuestos para el diagnóstico o tratamiento in vitro, in situ e in vivo de células de mamíferos (o afecciones patológicas asociadas), a composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas de síntesis para su producción.
Antecedentes de la invención
El mal funcionamiento de las proteína quinasas (PK) es el sello distintivo de numerosas enfermedades. Una gran parte de los oncogenes y protooncogenes implicados en cánceres humanos codifican las PK. Las actividades mejoradas de las PK también están implicadas en muchas enfermedades no neoplásicas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas. Las PK también están implicadas en afecciones inflamatorias y en la multiplicación de virus y parásitos. Las PK también pueden desempeñar un papel importante en la patogenia y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos.
Para obtener una referencia general sobre el mal funcionamiento o la desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Las fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) son una familia de lípido y serina/treonina quinasas que catalizan la fosforilación del lípido de membrana fosfatidilinositol (PI) en el 3'-OH del anillo de inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2 ) y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3 ), que actúan como sitios de reclutamiento para diversas proteínas de señalización intracelular, que a su vez forman complejos de señalización para transmitir señales extracelulares a la cara citoplásmica de la membrana plasmática. Estos subtipos de 3'-fosfoinosítidos funcionan como segundos mensajeros en las rutas de transducción de señales intracelulares (véase, por ejemplo, Trends Biochem. Sci 2287,267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001) por Leslie et al (2001); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001) por Katso et al; y Cell. Mol. Life Sci. 59 (5), 761-79 (2002) por Toker et al).
Múltiples isoformas de PI3K clasificadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por las correspondientes subunidades reguladoras, patrones de expresión y funciones específicas de señalización (p110a, p, 8, y) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1),. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck y Katso et al., 2001, anteriormente).
Las isoformas estrechamente relacionadas p110a y p se expresan de forma ubicua, mientras que 8 y y se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, células de músculo liso, miocitos y células endoteliales (véase, por ejemplo, Trends Biochem. Sci. 22 (7),. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al). Su expresión también podría estar regulada de una manera inducible dependiendo de la célula, el tipo de tejido y los estímulos, así como el contexto de la enfermedad. La capacidad de inducción de la expresión de proteínas incluye la síntesis de proteínas así como la estabilización de proteínas que está regulada en parte por la asociación a subunidades reguladoras.
Hasta el momento se han identificado ocho PI3K de mamíferos, incluyendo cuatro PI3K de clase I. La clase Ia incluye PI3Ka, PI3Kp y PI3K8. Todas las enzimas de clase la son complejos heterodiméricos que comprenden una subunidad catalítica (p110a, p110p o p1108) asociada a un dominio SH2 que contiene la subunidad adaptadora p85. Las PI3K de clase Ia se activan a través de la señalización de tirosina quinasa y están implicadas en la proliferación y la supervivencia celulares. PI3Ka y PI3Kp también se han implicado en la tumorigénesis en diversos cánceres humanos. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de PI3Ka y PI3Kp son útiles para tratar diversos tipos de cáncer.
El posible papel de la sobreseñalización de PI3K en el desarrollo de neoplasias linfoides se identificó inicialmente en un experimento por Borlado et al. (Borlado LR, Redondo C, Álvarez B, et al. Increased phosphoinositide 3-kinase activity induces a lymphoproliferative disorder and contributes to tumor generation in vivo., FASEB J 2000;14(7):895-903). En ese estudio, un modelo de ratón con sobreseñalización de PI3K desarrolló trastornos linfoproliferativos infiltrantes, así como una enfermedad autoinmunitaria. La ruta PI3K juega un papel importante en el desarrollo de neoplasias malignas de células B, principalmente a través de la activación de la subunidad p1108. La inhibición de p1108 podría tener un papel en el tratamiento de las neoplasias malignas de células B tales como leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma no Hodgkin (NHL), mieloma de células plasmáticas (PCM) y linfoma de Hodgkin (HL). (Para una revisión, véase Expert Opin Investig Drugs. enero de 2012;21(1):15-22. CAL-101: a phosphatidylinositol-3-kinase p110-delta inhibitor for the treatment of lymphoid malignancies., Castillo JJ, Furman M, Winer ES).
PI3Ky, el único miembro de la Clase Ib de PI3K, consiste en una subunidad catalítica p110Y, que está asociada a una subunidad reguladora p110. PI3Ky está regulada por receptores acoplados a proteína G (GPCR) a través de la asociación a subunidades Py de proteínas G heterotriméricas. P|3Ky se expresa principalmente en células hematopoyéticas y cardiomiocitos y está implicada en la inflamación y la función de los mastocitos. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de PI3Ky son útiles para tratar diversas enfermedades inflamatorias, alergias y enfermedades cardiovasculares.
Estas observaciones muestran que la desregulación de la fosfoinositol-3-quinasa y los componentes anteriores y posteriores esta ruta de señalización es una de las desregulaciones más comunes asociadas a los cánceres humanos y las enfermedades proliferativas (véanse, por ejemplo, Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005).
La diana de rapamicina en mamíferos (mTOR), también conocida como proteína 12 de unión a Fk506-proteína 1 asociada a rapamicina (FRAP1), es una proteína que en seres humanos está codificada por el gen FRAP1. mTOR es una serina/treonina proteína quinasa que regula el crecimiento celular, la proliferación celular, la motilidad celular, la supervivencia celular, la síntesis de proteínas y la transcripción. Se cree que la inhibición de mTOR es útil para tratar diversas enfermedades/afecciones, tales como cáncer (por ejemplo, como se describe en Easton et al. (2006). "mTOR and cancer therapy". Oncogene 25 (48): 6436-46).
El listado o el análisis de un documento aparentemente publicado anteriormente en esta memoria descriptiva no debe aceptarse necesariamente como reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es conocimiento común general.
Para el tratamiento de cáncer, las terapias dirigidas se están volviendo cada vez más importantes. Esto es, la terapia que tiene el efecto de interferir con moléculas diana específicas que están vinculadas al crecimiento tumoral y/o la carcinogénesis. Dicha terapia puede ser más eficaz que los tratamientos actuales (por ejemplo, quimioterapia) y menos dañina para las células normales (por ejemplo, porque la quimioterapia tiene la posibilidad de destruir tanto las células normales como las células cancerosas). Esto, y también el hecho de que las terapias dirigidas pueden ser selectivas (es decir, pueden inhibir una determinada molécula dirigida de forma más selectiva en comparación con otras dianas moleculares, por ejemplo, como se describe a continuación), puede tener el beneficio de reducir los efectos secundarios y también puede tener el beneficio de que determinados cánceres específicos pueden tratarse (también de forma selectiva). Este último a su vez también puede reducir los efectos secundarios.
PIM-1 es el protooncogén activado por el virus de la leucemia murina (sitio de integración de Provirus para el virus de la leucemia murina de Moloney - MoMuLV) que induce el linfoma de células T [Cuypers, H.T., et. al. Cell, 1984, 37, 141-150].
La expresión del protooncogén produce una serina/treonina quinasa no transmembrana de 313 restos, incluyendo un dominio quinasa que consiste en 253 restos de aminoácidos. Se conocen dos isoformas a través de iniciación alternativa (p44 y p33) [Saris, C.J.M. et al. EMBO J. 1991, 10, 655-664].
PIM-1, PIM-2 y PIM-3 fosforilan sustratos proteicos que son importantes en la neogénesis y progresión del cáncer. Por ejemplo, PIM-1 fosforila, entre otros, p21, Bad, c-myb, Cdc 25A y elF4B (véase, por ejemplo, Quian, K. C. et al, J. Biol. Chem. 2005, 280(7), 6130-6137 y referencias citadas en el mismo).
Se han descrito dos homólogos de PlM-1 [Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998, 1442, 274-285; Feldman, J. et al. J. Biol. Chem. 1998, 273, 16535.16543]. PlM-2 y PlM-3 son, respectivamente, un 58 % y un 69 % idénticos a PlM-1 a nivel de aminoácidos. PlM-1 se expresa principalmente en el timo, testículos y células del sistema hematopoyético [Mikkers, H.; Nawijn, M.; Allen, J.; Brouwers, C.; Verhoeven, E.; Jonkers, J.; Berns, Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6104; Bachmann, M.; Moroy, T. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 726-730. 6115]. La expresión de PlM-1 se induce directamente por factores de transcripción STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription, transductores de señales y activadores de la transcripción) y la expresión de PlM-1 se induce por muchas rutas de señalización de citocinas tales como las interleucinas (IL), factor estimulante de las colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), interferón a y y, eritropoyetina y prolactina [Wang, Z et al. J. Vet. Sci. 2001,2, 167-179].
PlM-1 se ha implicado en el desarrollo de linfoma. La expresión inducida de PlM-1 y el protooncogén c-myc se sinergizan para aumentar la incidencia de linfomagénesis [Breuer, M. et al. Nature 1989, 340, 61-63; van Lohuizen M. et al. Cell, 1991,65, 737-752]. PlM-1 funciona en las rutas de señalización de citocinas y se ha demostrado que desempeña un papel en el desarrollo de células T [Schmidt, T. et al. EMBO J. 1998, 17, 5349-5359; Jacobs, H. et al. JEM 1999, 190, 1059-1068]. La señalización a través de gp130, una subunidad común a los receptores de la familia de citocinas lL-6, activa el factor de transcripción STAT3 y puede conducir a la proliferación de células hematopoyéticas [Hirano, T. et al. Oncogene 2000, 19, 2548-2556]. Un PlM-1 con actividad quinasa parece ser esencial para la señal de proliferación de STAT3 mediada por gp130. En cooperación con c-myc PlM-1 puede promover la progresión del ciclo celular mediada por STAT3 y la antiapoptosis [Shirogane, T. et sl., immunity, 1999, 11.709-719]. PlM-1 también parece ser necesario para el crecimiento estimulado por IL-3 en mastocitos derivados de médula ósea [Domen, J. et al., Blood, 1993, 82, 1445-1452] y la supervivencia de células FDCP1 después de la retirada de IL-3 [Lilly, M. et al., Oncogene, 1999, 18, 4022-4031].
Adicionalmente, el control de la proliferación y la supervivencia celulares por PIM-1 puede efectuarse por medio de su fosforilación de los reguladores del ciclo celular bien establecidos cdc25 [Mochizuki, T. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18659-18666] y/o p21 (Cip1/WAF1) [Wang Z. et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55] o fosforilación de la proteína heterocromatina 1, una molécula implicada en la estructura de la cromatina y la regulación transcripcional [Koike, N. et al, FEBS Lett. 2000, 467, 17-21].
Los ratones deficientes para los tres genes PIM mostraron una respuesta alterada a los factores de crecimiento hematopoyéticos y demostraron que las proteínas PIM son necesarias para la proliferación eficaz de los linfocitos T periféricos. En particular, se demostró que la función PIM es necesaria para la inducción eficiente del ciclo celular de las células T en respuesta al receptor de células T sinérgico y la señalización de IL-2. Se ha identificado un gran número de compañeros de interacción y sustratos de PIM-1, lo que sugiere un papel fundamental para PIM-1 en el control del ciclo celular, la proliferación, así como en la supervivencia celular.
El potencial oncogénico de esta quinasa se demostró por primera vez en ratones transgénicos E p PIM-1 en los cuales la sobreexpresión de PIM-1 se dirige al linaje de células B que conduce a la formación de tumores de células B [van Lohuizen, M.et al.; Cell 1989, 56, 673-682. Posteriormente se ha informado que PIM-1 se sobreexpresa en varios cánceres de próstata, eritroleucemias y varios otros tipos de leucemias humanas [Roh, M.et al.;. Cancer Res. 2003, 63, 8079-8084; Valdman, A. et al; Prostate 2004, 60, 367-371;
Por ejemplo, la translocación cromosómica de PIM-1 conduce a la sobreexpresión de PIM-1 en el linfoma difuso de células grandes. [Akasaka, H.et al.; Cancer Res. 2000, 60, 2335-2341]. Adicionalmente, se han informado varias mutaciones sin sentido en PIM-1 en linfomas del sistema nervioso y linfomas no Hodgkin inducidos por el SIDA que probablemente afectan la actividad o la estabilidad de la quinasa PIM-1 [Pasqualucci, L. et al, Nature 2001,412, 341­ 346; Montesinos-Rongen, M. et al., Blood 2004, 103, 1869-1875; Gaidano, G. et al., Blood 2003, 102, 1833-184]. Por lo tanto, el fuerte vínculo entre los datos de sobreexpresión informados y la aparición de mutaciones de PIM-1 en el cáncer sugiere un papel dominante de PIM-1 en la tumorigénesis.
Se han descrito varias otras proteína quinasas en la bibliografía, en las cuales la actividad y/o la actividad elevada de dichas proteína quinasas se han implicado en enfermedades tales como cáncer, de una manera similar a PIM-1, PIM-2 y PIM-3.
También se ha informado que PIM-1 tiene un papel en la hipertensión arterial pulmonar (PAH), véase el artículo de revista de Paulin et al, "Signal transducers and activators of transcription-3/PIM-1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension".
Existe una necesidad constante de proporcionar inhibidores alternativos y/o más efectivos de las proteína quinasas y, en particular, inhibidores de PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3. Se espera que dichos moduladores ofrezcan enfoques alternativos y/o mejorados para el manejo de afecciones médicas asociadas a la actividad y/o la actividad elevada de las proteína quinasas PIM-1, PIM-2 y/o PiM-3.
Para el tratamiento de cáncer, las terapias dirigidas se están volviendo cada vez más importantes. Esto es, la terapia que tiene el efecto de interferir con moléculas diana específicas que están vinculadas al crecimiento tumoral y/o la carcinogénesis. Dicha terapia puede ser más eficaz que los tratamientos actuales (por ejemplo, quimioterapia) y menos dañina para las células normales (por ejemplo, porque la quimioterapia tiene la posibilidad de destruir tanto las células normales como las células cancerosas). Esto, y también el hecho de que las terapias dirigidas pueden ser selectivas (es decir, pueden inhibir una determinada molécula dirigida de forma más selectiva en comparación con otras dianas moleculares, por ejemplo, como se describe a continuación), puede tener el beneficio de reducir los efectos secundarios y también puede tener el beneficio de que determinados cánceres específicos pueden tratarse (también de forma selectiva). Este último a su vez también puede reducir los efectos secundarios.
Por tanto, es un objetivo claro de los oncólogos actuales desarrollar terapias dirigidas (por ejemplo, unas que sean selectivas). En este sentido, cabe señalar que pueden existir varias dianas moleculares diferentes que estén relacionadas con ciertas enfermedades (por ejemplo, el cáncer). Sin embargo, uno simplemente no puede predecir si una terapia (por ejemplo, una molécula pequeña como un agente terapéutico) que interfiere o inhibe una molécula diana podría inhibir una diana molecular diferente (ya sea una que finalmente tendrá el efecto de tratar la misma enfermedad o una diferente).
Las solicitudes de patente internacional WO 2009/055418, WO 2010/108074, WO 2009/040552, WO 2010/112874 y WO 2011/022439 (así como el artículo de revista J Med Chem by Okseon Kim et al "Design and Synthesis of Imidazopyridine Analogues as Inhibitors of PI3K Signaling and Angiogenesis") desvelan todas diversos compuestos para su uso como inhibidores de quinasa. Sin embargo, ninguno de estos documentos desvela macrociclos.
El documento US 2010/190804 se refiere a compuestos macrocíclicos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o sales de amonio cuaternario de los mismos, así como sus composiciones y métodos para su uso, que son inhibidores de JAK/ALK útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a JAK/ALK que incluyen, por ejemplo, trastornos inflamatorios y autoinmunitarios, así como cáncer.
S. Albert et al., Expert Opin Investig Drugs, 19(8), 2010, pp. 919-930 se refiere a un análisis de la actividad molecular de la ruta PI3K1AKT/mTOR y los mecanismos de resistencia de la rapamicina y los rapálogos que conducen al desarrollo de varias moléculas inhibidoras. Se describen agentes contra el cáncer incluyendo inhibidores de PI3K, inhibidores dobles de PI3K/mTOR, inhibidores de mTOR específicos e inhibidores de AKT que pueden tener efectos inhibidores directos sobre dianas compitiendo con ATP o pueden ser moduladores alostéricos de funciones proteicas no competitivos con ATP.
El listado o el análisis de un documento aparentemente publicado anteriormente en esta memoria descriptiva no debe aceptarse necesariamente como reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o es conocimiento común general.
Divulgación de la invención
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I,
Figure imgf000005_0001
en donde:
el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000006_0001
en donde
en la fórmula IA: W1a es CH, CF o N; W23 es CH, CF o N; W 33 es CR4a o N; W4a es CR5a o N; W a es CR6a o N;
en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W2b es CH, CF o N; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; W5b es CR6b o N; W®b es
C o N; W7b es C o N, y en donde cuando W3b representa N, W4b y W®b representan C y W5b representa C o N, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente);
en la fórmula IC: W1c es CH, CRt1, N, NRq1, O o S; W20 es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W30 es C o N; W4c es CR5c o
N; W5c es CR6c o N; W®c es C o N;
en la fórmula I W4d e N; W5d es C o
Figure imgf000006_0002
cada Rt1, Rt2, R0 y Rt4 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo C i-3(por ejemplo, ciclopropilo o alquilo
C1-3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, -ORs1, -CN, -N(Rs2)Rs3, -S(O)wiCH3 o -C(O)CH3;
w1 representa 0, 1 o 2;
cada Rs1, Rs2 y R3s independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-2;
cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 (por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1.
3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros o -C(O)CH3 ;
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c y R5d se seleccionan independ o un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, -C(O)N(Rf1)Rf2, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -C(O)ORf6, -ORf7, -OC(O)-Rf8, -S(O)w2CH3 o alquilo C1-8 (por ejemplo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 acíclico) y grupos heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, cuyos grupos alquilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1;
w2 representa 0, 1 o 2;
Rf1, Rf2, Rf4, Rf5 y Rf7 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; o
Rf1 y Rf2 y/o Rf4 y Rf5 pueden unirse para formar un anillo de 4 a 8 (por ejemplo, 5 a 6) miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-3 y halo;
Rf3, Rf6 y Rf8 independientemente representan alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2;
X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-, -N(Rd)C(O)-, -C(O)N(Re)- o -N(Rf)-C(O)-N(Rg)-;
Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-12- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E4);
RN representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
=O y E5;
Z representa -(Ax)1-7- o, particularmente, -(Ax)2-7-, en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno independientemente representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre Ex;
cada Ex representa independientemente halo, -C(O)Ry1, -N(Ry2)-C(O)-N(Ry3)(Ry4), alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo);
Ry1, Ry2, Ry3 y Ry4 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;
cada E1, E2, E3, E4y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento:
(i) Q4;
(ii) alquilo C1-12 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q5;
cualquiera de los dos grupos E1, E2, E3, E4 y/o E5 (por ejemplo, en grupos alquilo C1-12, por ejemplo, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, o, en grupos aromáticos, cuando están unidos a átomos adyacentes), pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente una o más (por ejemplo, de una a tres) insaturaciones (preferentemente, enlaces dobles), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J1;
cada Q4 y Q5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento: halo, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y1)-R20, -OC(=Y1)-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, -N(R22)C(=Y1)OR21, -N(R22)C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R2, -SC(=Y1)R20, -SC(=Y1)OR20, -SC(=Y1)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, alquilo C1.6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J2);
cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, =O, =S, =NR23 o =N-CN;
cada R21a representa alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O);
cada R20, R21, R22 y R23 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O); o
cualquier par relevante de R20, R21 y R22, puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1,2) o a átomos que están separados por dos átomos, es decir, en una relación 1,3) unirse para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que pueden estar unidos) un anillo de 4 a 20 (por ejemplo, de 4 a 12) miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que ya pueden estar presentes, por ejemplo (a) heteroátomo(s) seleccionado(s) de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =O;
cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento:
(i) Q7;
(ii) alquilo C1-6 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q8;
cada Q7 y Q8 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2R50, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50, alquilo C1.6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR60 y -N(R61)R62);
cada Ya independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, =O, =S, =NR53 o =N-CN;
cada R50, R51, R52 y R53 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -OR60 y -N(R61)R62; o
cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo o a átomos adyacentes) unirse para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre), que contienen opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y alquilo C1-3;
R60, R61 y R62 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
o un éster farmacéuticamente aceptable, amida, solvato o sal del mismo,
cuyos compuestos, ésteres, amidas, solvatos y sales se denominan en lo sucesivo en el presente documento como "los compuestos de la invención".
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácidos y sales de adición de bases. Tales sales pueden formarse por medios convencionales, por ejemplo, por reacción de un ácido libre o una forma de base libre de un compuesto de fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiados, opcionalmente en un disolvente, o en un medio en el que la sal es insoluble, seguida de la retirada de dicho disolvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo, al vacío, por liofilización o por filtración). Las sales también se pueden preparar intercambiando un contraión de un compuesto de la invención en forma de sal con otro contraión, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Por "éster, amida, solvato o sal del mismo farmacéuticamente aceptable", incluimos sales de dicho éster o amida, y solvatos de dicho éster, amida o sal. Por ejemplo, pueden mencionarse ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables tales como los definidos en el presente documento, así como solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.
Los ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención también se incluyen dentro del alcance de la invención. Los ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I pueden tener un grupo apropiado, por ejemplo un grupo ácido, convertido en el éster o la amida apropiados. Por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables (de ácidos carboxílicos) que se pueden mencionar incluyen alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-10 y/o aril Cs-10-alquil C1-6-ésteres. Las amidas farmacéuticamente aceptables (de ácidos carboxílicos) que pueden mencionarse incluyen las de fórmula -C(O)N(Rz1)Rz2, en el que Rz1 y Rz2 representan independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-10 o aril C5-10-alquilen C1-6-. Preferentemente, los grupos alquilo C1-6 que pueden mencionarse en el contexto de dichos ésteres y amidas farmacéuticamente aceptables no son cíclicos, por ejemplo lineal y/o ramificado.
Preferentemente, los ésteres y amidas específicos de los compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen los ésteres y amidas que se mencionan aquí con respecto a los compuestos de fórmula I (o compuestos de la invención).
Otros compuestos de la invención que pueden mencionarse incluyen derivados de carbamato, carboxamido o ureido, por ejemplo tales derivados de grupos funcionales amino existentes.
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y, por lo tanto, pueden existir como los isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) sobre cada doble enlace individual. Los compuestos de la invención también pueden incluir isómeros posicionales. Todos estos isómeros (por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un doble enlace o un anillo condensado, las formas cis y trans están incluidas) y sus mezclas se incluyen dentro del alcance de la invención (por ejemplo, isómeros posicionales individuales y mezclas de los isómeros posicionales pueden estar incluidos dentro del alcance de la invención).
Los compuestos de la invención también pueden exhibir tautomería. Todas las formas tautoméricas (o tautómeros) y mezclas de las mismas están incluidas dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles a través de una barrera de baja energía. Por ejemplo, los tautómeros de protones (también conocidos como tautómeros prototrópicos) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, como las isomerizaciones de ceto-enol e imina-enamina. Los tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de enlace.
Los compuestos de la invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, pueden presentar isomerismo óptico y/o diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden separarse usando técnicas convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización fraccionada. Los diversos estereoisómeros pueden aislarse mediante la separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando por ejemplo técnicas convencionales de cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente, los isómeros ópticos deseados pueden obtenerse mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados en condiciones que no causen racemización o epimerización (es decir, un método de "agrupación quiral"), por reacción del material de partida apropiado con un "auxiliar quiral" que posteriormente puede retirarse en una etapa adecuada, por derivatización (es decir, una resolución, incluida una resolución dinámica), por ejemplo, con un ácido homoquiral seguido de la separación de los derivados diastereoisómeros por medios convencionales tales como cromatografía, o por reacción con un reactivo quiral apropiado o un catalizador quiral, todo ello en condiciones conocidas por los expertos.
Todos los estereoisómeros (incluidos, entre otros, diastereoisómeros, enantiómeros y atropisómeros) y sus mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) están incluidos dentro del alcance de la invención.
En las estructuras mostradas en el presente documento, cuando no se especifica la estereoquímica de ningún átomo quiral particular, entonces todos los estereoisómeros están contemplados y se incluyen como los compuestos de la invención. Cuando se especifica la estereoquímica mediante una cuña sólida o línea discontinua que representa una configuración determinada, entonces ese estereoisómero está así especificado y definido.
Los compuestos de la presente invención pueden existir como formas sin solvatar, así como formas solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, tales como agua, etanol y similares y se pretende que la invención abarque tanto las formas solvatadas como las no solvatadas.
La presente invención también abarca compuestos de la presente invención marcados isotópicamente que son idénticos a los enumerados en el presente documento, sino por el hecho de que uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el más abundante que se encuentra en la naturaleza). Todos los isótopos de cualquier átomo o elemento particular como se especifica aquí se contemplan dentro del alcance de los compuestos de la invención. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I e 125I. Determinados compuestos marcados isotópicamente de la invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 14C) son útiles en ensayos de distribución del compuesto y/o sustrato en tejidos. Los isótopos tritiados (es decir, 3H) y de carbono-14 (es decir, 14C) son útiles por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (es decir, 2H) puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación) y, por lo tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones, tales como 15O, 13N, 11C y 18F son útiles para estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación de los receptores en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de la presente invención generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos análogos a los divulgados por ejemplo en los esquemas y/o Ejemplos a continuación, sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente.
A menos que se especifique de otro modo, los grupos alquilo Ci-q (en donde q es el límite superior del intervalo) definidos en el presente documento pueden ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según corresponda) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada y/o cíclica (formando así un grupo cicloalquilo C3-q). Tales grupos cicloalquilo pueden ser monocíclicos o bicíclicos y pueden estar, adicionalmente, formando puentes. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, tales grupos también pueden ser parcialmente cíclicos. Tales grupos alquilo también pueden estar saturados o, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, estar insaturados (formando, por ejemplo, un grupo alquenilo C2-q o alquinilo C2-q).
A menos que se indique otra cosa, el término alquileno Ci-q (en donde q es el límite superior del intervalo) definido en el presente documento puede ser de cadena lineal o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, estar saturado o insaturado (formando así, por ejemplo, un alquenileno o grupo enlazador alquinileno). Sin embargo, tales grupos alquileno Ci-q preferentemente no están ramificados. Tales grupos "alquileno" pueden ser grupos enlazadores apropiados que forman parte de la estructura macrocíclica de la fórmula I. Para evitar dudas, cualquier sustituyente opcional en los grupos alquileno no es una parte integral del resto enlazante, es decir, cuando "Y" representa alquileno sustituido, entonces los sustituyentes no están enlazados a "X" o "Z", sino que están ubicados en el resto alquileno.
Los grupos cicloalquilo C3-q (en donde q es el límite superior del intervalo) que pueden mencionarse específicamente pueden ser grupos alquilo monocíclicos o bicíclicos, cuyos grupos cicloalquilo pueden además estar puenteados (formando así, por ejemplo, sistemas de anillos condensados tales como tres grupos cicloalquilo condensados). Tales grupos cicloalquilo pueden ser saturados o insaturados y contener uno o más enlaces dobles o triples (formando, por ejemplo, un grupo cicloalquenilo o cicloalquinilo). Los sustituyentes se pueden unir en cualquier punto del grupo cicloalquilo. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro), dichos grupos cicloalquilo también pueden ser parcialmente cíclicos. Para disipar cualquier duda, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, que pueden estar unidos a través de un solo átomo de carbono común a ambos anillos, formando así un ciclo espiro.
El término "halo", cuando se usa en el presente documento, incluyen flúor, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heterocicloalquilo que se pueden mencionar incluyen grupos heterocicloalquilo monocíclicos y bicíclicos no aromáticos en los que al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillo es distinto del carbono (es decir, un heteroátomo), y en el que el número total de átomos en el sistema de anillos es de cinco a diez (entre cinco y diez). Tales grupos heterocicloalquilo también pueden estar puenteados. Además, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o insaturados y contener uno o más enlaces dobles y/o triples, formando por ejemplo un grupo heterocicloalquenilo C3-q (en donde q es el límite superior del intervalo) o un grupo heterocicloalquinilo C7-q. Los grupos heterocicloalquilo C3-q que pueden mencionarse incluyen 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1,3-dioxanilo y 1,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1,4-ditianilo), ditiolanilo (incluyendo 1,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo-[3.2.1]octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tal como 1,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1,2,3,6-tetrahidropiridilo), tietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1,3,5-tritianilo), tropanilo y similares. Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden, cuando sea apropiado, estar ubicados en cualquier átomo en el sistema de anillo que incluya un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos, incluido (cuando corresponda) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno) o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heterocicloalquilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada (es decir, esos heteroátomos pueden estar sustituidos con uno o dos sustituyentes =O, según corresponda). Como se establece en el presente documento, otros átomos de carbono de los grupos heterocicloalquilo mencionados aquí también pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes =O. Para disipar cualquier duda, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, que pueden estar unidos a través de un solo átomo de carbono común a ambos anillos (formando así un ciclo espiro).
El término "-heterocicloalquilen-" se refiere a un grupo heterocicloalquilo que forma parte de un grupo enlazador. Por lo tanto, cada guion representa el punto de unión a los restos a los que están unidos. Por ejemplo, cuando Y representa -heterocicloalquilen-, los guiones representan el punto de unión a "X" y "Z". El punto de unión puede ser a través de cualquier átomo apropiado (por ejemplo, un átomo de nitrógeno o de carbono de ese resto heterocicloalquilo). Cuando se indica que dicho resto puede estar sustituido, los sustituyentes opcionales no son parte integral del macrociclo, es decir, en el caso de que Y represente -heterocicloalquilen- sustituido, entonces esos sustituyentes no están directamente unidos a "X" o "Z".
Para disipar cualquier duda, el término "bicíclico" (por ejemplo, cuando se emplea en el contexto de grupos heterocicloalquilo) se refiere a grupos en los que el segundo anillo de un sistema de dos anillos se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo. El término "puenteado" (por ejemplo, cuando se emplea en el contexto de grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo) se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los que dos átomos no adyacentes están unidos por una cadena de alquileno o heteroalquileno (según corresponda).
Los grupos arilo que pueden mencionarse incluyen grupos arilo C6-10. Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos y tener de 6 a 10 (entre 6 y 10) átomos de carbono en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo C6-10 incluyen grupos fenilo, naftilo y similares, tales como 1,2,3,4-tetrahidronaftilo. El punto de unión de los grupos arilo puede ser a través cualquier átomo del sistema de anillos. Sin embargo, cuando los grupos arilo son bicíclicos o tricíclicos, están ligados al resto de la molécula a través de un anillo aromático. Para disipar cualquier duda, los sustituyentes opcionales incluyen los definidos aquí y también incluyen sustituyentes =O que pueden unirse a cualquier anillo no aromático de un grupo arilo policíclico (por ejemplo, bicíclico) (sin embargo, en una realización, los sustituyentes =O no están incluidos). Para disipar cualquier duda, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, que pueden estar, cuando están unidos a un anillo no aromático de un grupo arilo, unidos a través de un solo átomo de carbono común a ambos anillos (formando así un espirociclo).
A menos que se especifique de otro modo, el término "heteroarilo" cuando se usa aquí se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo, de uno a cuatro heteroátomos) preferentemente seleccionados de N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen de 5 a 10 (entre 5 y 10) miembros y pueden ser monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromático (formando así, por ejemplo, un grupo heteroaromático mono-, bi- o tricíclico). Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son bicíclicos o tricíclicos, están ligados al resto de la molécula a través de un anillo aromático. Los grupos heteroarilo que pueden mencionarse incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluyendo 1,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo (incluyendo 2,1,3-benzotiadiazolilo), benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluyendo 2,1,3-benzoselenadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinolinilo, furanilo, imidazolilo, imidazo[1,2-a]piridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluyendo 1,6-naftiridinilo o, preferentemente, 1,5-naftiridinilo y 1,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (incluyendo 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo y 1,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluyendo 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo y 1,3,4-tiadiazolilo), tiazolilo, tiocromanilo, tiofenotilo, tienilo, triazolilo (incluyendo 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo y 1,3,4-triazolilo) y similares. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden, cuando sea apropiado, estar ubicados en cualquier átomo en el sistema de anillo que incluya un heteroátomo. Para disipar cualquier duda, los sustituyentes opcionales incluyen los definidos aquí y también incluyen sustituyentes =O que pueden unirse a cualquier anillo no aromático de un grupo heteroarilo policíclico (por ejemplo, bicíclico) (pero, en una realización, los sustituyentes =O no están incluidos). Para disipar cualquier duda, los sustituyentes opcionales también pueden ser otros grupos cíclicos, que pueden estar, cuando están unidos a un anillo no aromático de un arilo, unidos a través de un solo átomo de carbono común a ambos anillos (formando así un espirociclo). El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillos, incluido (cuando corresponda) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno) o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que pueda estar presente como parte del sistema de anillos. Los grupos heteroarilo también pueden estar en forma N- o S-oxidada.
Los términos "-arilen-" y "-heteroarilen-" se refieren a grupos arilo/heteroarilo que forman parte de un grupo enlazador. Por lo tanto, cada guion representa el punto de unión a los restos a los que están unidos. Por ejemplo, cuando Y representa "-arilen-" y "-heteroarilen-", los guiones representan el punto de conexión con "X" y "Z". El punto de unión puede ser a través de cualquier átomo apropiado (por ejemplo, un átomo de nitrógeno o de carbono de esos restos). Cuando se indica que dicho esos restos pueden estar sustituidos, los sustituyentes opcionales no son parte integral del macrociclo, es decir, en el caso de que Y represente -arilen- o -heterocicloalquilen- sustituidos, entonces esos sustituyentes no están directamente unidos a "X" o "Z".
Puede indicarse específicamente que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. En el caso de que se especifique que el heteroarilo es bicíclico, entonces puede consistir en un anillo monocíclico de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo heteroarilo monocíclico) fusionado con otro anillo de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo de arilo o heteroarilo monocíclico).
Los heteroátomos que se pueden mencionar incluyen fósforo, silicio, boro y, preferentemente, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los grupos enlazadores, por ejemplo definidos por X y Z, se especifican con guiones ("-" s) en los extremos respectivos, que representan los puntos de unión con el resto del compuesto de fórmula I. Para evitar dudas, en relación con los grupos enlazadores definidos por Z, el primer guion del resto de enlace es el punto en el que ese resto se enlaza con el anillo de fenilo requerido (que lleva los grupos R2 y R3) y el último guion representa el punto de enlace con el grupo Y. De forma análoga, para el grupo enlazador X, el primer guion representa el punto de unión al grupo Y y el último guion representa el punto de unión al anillo A/B.
Para disipar cualquier duda, en los casos en los que la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de la invención puede ser la misma, las identidades reales de los sustituyentes respectivos no son de ninguna manera interdependientes. Por ejemplo, en la situación en la que hay más de un sustituyente Q4 presente, entonces esos sustituyentes Q4 pueden ser iguales o diferentes. Además, en el caso de que estén presentes dos sustituyentes Q4, en los que uno representa -OR20 y el otro representa -C(O)-R20, entonces esos grupos R20 no deben considerarse como interdependientes.
Para disipar cualquier duda, en el caso de que estén presentes sustituyentes cíclicos (por ejemplo, grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo) en grupos (tales como grupos alquilo), entonces esos sustituyentes cíclicos pueden unirse al mismo átomo de carbono, formando así, por ejemplo, un grupo espirocíclico.
Todas las características individuales (por ejemplo, características preferidas) mencionadas en este documento pueden tomarse de forma aislada o en combinación con cualquier otra característica (incluida la característica preferida) mencionada en este documento (por lo tanto, las características preferidas pueden tomarse junto con otras características preferidas o independientemente de ellas).
El experto apreciará que los compuestos de la invención que son objeto de esta invención incluyen aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son suficientemente robustos para sobrevivir al aislamiento de, por ejemplo, una mezcla de reacción hasta un grado útil de pureza.
Por ejemplo, se indica en el presente documento que Ax puede representar varios números enteros. Sin embargo, determinados números enteros pueden no estar unidos si se forman grupos inestables, por ejemplo -O- no puede estar unido a -S-, etc. El experto apreciará las combinaciones que son posibles para que el grupo sea suficientemente estable y/o para que se respeten las reglas de valencia.
Para disipar cualquier duda, cuando se emplea en el presente documento un término como "E1 a E4", el experto entenderá que significa E1, E2, E3 y E4, inclusive. De forma análoga, una expresión tal como "R1 a R6" cuando se emplea en el presente documento, el experto entenderá que significa cada uno de los grupos R1 a R6, es decir, R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c y R5d, inclusive.
En otra realización de la invención, RN representa hidrógeno y Z representa -(Ax)2-7-.
En una realización de la invención, RN representa alquilo C1-3 (por ejemplo metilo) o, particularmente, hidrógeno.
En otra realización de la invención:
RN representa alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E5; y/o
Z representa -(Ax)-.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
R4a y R6a (o, R4a, R5a y R6a) independientemente representan hidrógeno;
en la fórmula IA: W3a es CH o N; W5a es CH o N (o, W3a es CH o N; W4a es CH o N;
W5a es CH o N);
R6b (o, R4b y R6b independientemente) representa hidrógeno;
en la fórmula IB: W3b es CH o N (o, W3b es CH o N; W5b es CH o N);
R5c y R6c independientemente representa hidrógeno;
en la fórmula IC: W4c es CH o N; W50 es CH o N;
R5d representa hidrógeno;
en la fórmula ID: W4d es CH o N;
R1 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno o, particularmente, alquilo C1-6 (por ejemplo, alquilo C1-6 acíclico y cicloalquilo C3-6, tal como ciclopropilo; cuyos grupos alquilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E1, por ejemplo flúor), halo, -CN, -N(Rf4)Rf5 y -ORf7;
cuando R1 representa -N(Rf4)Rf5, entonces Rf4 y Rf5 preferente e independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomo de halo);
cuando R1 representa -ORf7, entonces Rf7 preferentemente representa alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo);
más preferentemente R1 representa un sustituyente seleccionado entre hidrógeno, -OCH(CH3)2 o, particularmente, -OH, o, preferentemente, halo, -CN, -OCH3 , -OCH2CH3, -N(Rf4)Rf5 (por ejemplo, -NH2), -CH3 , -CH2CH3 y -CF3.
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden mencionarse incluyen esos en los que el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de la siguiente estructura:
Figure imgf000013_0001
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden mencionarse incluyen esos en los que el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de la siguiente estructura:
Figure imgf000013_0002
Figure imgf000014_0001
En algunas realizaciones, estos grupos bicíclicos condensados están sin sustituir. En otras realizaciones, están sustituidos como se describe anteriormente en relación con los anillos A y B. En realizaciones particulares, los grupos bicíclicos fusionados enumerados anteriormente están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, alquilo C1-3 o -CN.
Particularmente, para compuestos en los que el anillo A y el anillo B juntos representan un grupo bicíclico condensado de fórmula IC, la fórmula iC representa:
Figure imgf000014_0002
Por lo tanto, las estructuras bicíclicas anillo A/anillo B preferidas incluyen aquellas en las que:
en la fórmula IA: W1a es CF, preferentemente, CH o N; es CF o, preferentemente, CH; W33 es CR4a; W4a es CR5a o N; W5a es CR6a; R4a y R6a (particularmente, R4a, R5a y R6a) independientemente representan hidrógeno; uno de W1a, W ^ y W3a (preferentemente W1a) pueden representar N o CH y los otros representan CH;
uno de W4a y W5a (preferentemente W4a) representa N o CH y el otro representa CH;
en la fórmula IB: W1b es CF o, preferentemente, CH o N; W23 es CF o, preferentemente, CH; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; W5b es CR6b; W63 es C o N; W7b es C;
R6b (particularmente, R4b y R6b independientemente) representa hidrógeno;
uno de W4b y W63 representa C o N y el otro representa C;
uno de W1b, W23 y W33 (preferentemente W1b o W33) pueden representar N o CH y los otros representan CH; en la fórmula IC: W1c es O o, particularmente, CRt1, preferentemente, CH o S; W2c es CRt2, preferentemente, CH o S; W3c es C; W4c es N o CR5c (preferentemente n ); W5c es CR6c; W6c es C;
R6c representa un grupo alquilo C1-3 o, particularmente, hidrógeno;
uno de W1c y W2c representa CH y el otro representa O o, particularmente, S;
uno de W3c y W6c puede representar N pero preferentemente ambos representan C;
uno de W4c y W5c (preferentemente W4c) puede representar N (o CR5c o CR6c) y el otro (preferentemente W5c) representa CR5c o CR6c;
en la fórmula ID: W1d es N; W2d es S; W3d es N; W4d es CR5d; W5d es C; W6d es C;
R5d representa hidrógeno;
uno de W3d y W5d puede representar N y el otro representa C;
uno de W1d y W2d (preferentemente W1d) representa N y el otro representa S.
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que:
Y representa -arilen- (por ejemplo, -fenilen-), -heteroarilen- (por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, tiofenilo (es decir tienilo), furanilo o, particularmente, piridilo o pirazolilo), -heterocicloalquilen- (por ejemplo, piperidinilo o morfolinilo, que contiene opcionalmente un doble enlace) o -alquilen C1-6-, todos los cuales grupos están opcionalmente sustituidos como se define aquí (por ejemplo, por E3, E4 y, si es apropiado, por =O);
más preferentemente Y representa un grupo cíclico, por ejemplo arileno, heteroarileno o heterocicloalquileno opcionalmente sustituidos; aún más preferentemente Y representa uno de los siguientes grupos (en los que, preferentemente, la línea ondulada superior representa el punto de unión al grupo Z):
Figure imgf000015_0001
por ejemplo más preferentemente:
Figure imgf000015_0002
aún más preferentemente Y representa uno de los siguientes grupos (en los que, preferentemente, la línea ondulada superior representa el punto de unión al grupo X):
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
o particularmente, Y representa uno de los siguientes grupos (en los que, preferentemente, la línea ondulada superior representa el punto de unión al grupo X):
Figure imgf000016_0002
Otros compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
X representa -N(Rc)- o, más preferentemente un enlace directo;
X puede representar un grupo enlazador (es decir, distinto de un enlace directo), particularmente en el caso de que Y represente un grupo no cíclico (por ejemplo, alquileno C1-12 acíclico, opcionalmente sustituido como se define en el presente documento);
Rc representa hidrógeno;
Z representa -(Ax)1-6-(por ejemplo, -(Ax)2-6-);
cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)- y -C(O)-.
Compuestos preferidos adicionales de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los que:
Rx1 y Rx2 independientemente representan hidrógeno, halo o alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-3) (preferentemente sin sustituir);
Rx3 representa hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-3) (preferentemente sin sustituir);
más preferentemente, Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno independientemente representan alquilo C1-3 o, particularmente, hidrógeno;
cada Ex representa independientemente halo, -C(O)Ry1, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos pueden estar unidos a un solo átomo de carbono, y ambos están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo, por ejemplo flúor) (más preferentemente cada Ex representa halo o alquilo C1-6 sin sustituir); y/o cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg, Ry1, Ry2, Ry3 y Ry4 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, Q4 o alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y, preferentemente, Q5 (más preferentemente tales grupos E1 a E5 representan Q4);
cada Q4 y Q5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento halo, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -N(R22)C(Y1)R21, -N(R22)C(=Y1)OR21, -NR22S(O)2R20, -S(O)2N(R20)R21, -S(O)2R20, -s R20, -S(O)R20 o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor;
cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, =O; cada R20,
R21, R22 y R23 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O; o
cualquier par de R20, R21 y R22 (por ejemplo, R20 y R21) pueden unirse para formar (por ejemplo, cuando se unen
al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que están unidos) un anillo de 4 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más dobles enlaces (por ejemplo, uno o dos), y cuyo anillo puede contener otros dos o, preferentemente, un heteroátomo (preferentemente seleccionado entre nitrógeno y, especialmente, oxígeno), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
de J6 y =O;
cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento:
(i) Q7; o (ii) alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q8 (más preferentemente, cada J1, J2, J4 y J6 (por ejemplo, cada J1 y J2) representa independientemente
Q7);
cada Q7 y Q8 (por ejemplo, Q7) representa independientemente -N(R50)R51, -OR50 o, preferentemente, halo (por ejemplo, flúor) o alquilo C1-3 (por ejemplo, metilo) opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
cada Ya representa independientemente =O;
cada sustituyente R50, R51, R52 y R53 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-3) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor;
R60, R61 y R62 independientemente representan metilo o hidrógeno.
Los grupos arilo/arileno y heteroarilo/heteroarileno preferidos que Y puede representar independientemente incluyen
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo opcionalmente sustituido o, particularmente, fenilo, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1,3-benzodioxolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, y/o benzodioxanilo opcionalmente sustituidos.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representan alquilo C1-6 (por ejemplo, C1-3), heterocicloalquilo (cuyos
dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y, preferentemente, Q5) o E1 a E5 independientemente (y más preferentemente) representan Q4 (en la que E4 es preferentemente halo (por ejemplo, flúor)); cada Q4 y Q5 (por ejemplo, Q4) independientemente representan halo
(por ejemplo flúor), -C(=Y1)-OR20, -N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)R21 o -N(R22)C(=Y1)OR21 (preferentemente, halo (por ejemplo flúor), -C(=Y1)-OR20, -N(R20)R21 o -C(=Y1)N(R20)R21); cada Y1 representa independientemente =S o, preferentemente, =O;
R20, R21 y R22 (por ejemplo, R20 y R21) independientemente representan hidrógeno o, preferentemente, alquilo C1-4; o
R20 y R21, cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo de 5 o 6 miembros, que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional (por ejemplo, nitrógeno o, preferentemente, oxígeno) formando
así, por ejemplo un grupo morfolinilo;
R22 representa hidrógeno.
Los compuestos más preferidos de la invención incluyen aquellos en los que:
cada R1, R2a, R2b, R2c,
Figure imgf000017_0001
se seleccionan independient
(i) hidrógeno;
(ii) halo, -CN, -ORf7 y/o -N(Rf4)Rf5; y/o
(iii) alquilo C1.6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1;
X representa un enlace directo, -O-, -S- o -N(Rc)-;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido
con uno o más átomos de halo.
Los compuestos más preferidos de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en los que:
el anillo A/B representa la fórmula IA, fórmula IB o fórmula ID, opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente, de manera especial una de las siguientes fórmulas (opcionalmente sustituida como se indicó
anteriormente):
Figure imgf000018_0001
R1 representa un sustituyente seleccionado entre -ORf7 (en el que Rf7 preferentemente representa hidrógeno o, especialmente, alquilo C1-4, que está preferentemente sin sustituir, por ejemplo Rf7 es lo más preferentemente alquilo C1-3 sin sustituir (particularmente alquilo C1-2 sin sustituir (por ejemplo, metilo));
R2a y R2c representan independientemente hidrógeno, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo (por ejemplo, flúor), o un sustituyente seleccionado entre halo (por ejemplo, flúor);
R2b y R3 independientemente representa hidrógeno;
X representa un enlace directo o -N(Rc)-;
Rc representa hidrógeno;
Y preferentemente representa pirazolilo (por ejemplo, 1,4-enlazado; es decir enlazado en la posición 4 al biciclo requerido de fórmula I), 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo, 2,7-enlazado; es decir enlazado en la posición 7 al biciclo requerido de fórmula I), tiofenilo (por ejemplo, 2,5-enlazado), furanilo (por ejemplo, 2,5-enlazado), dihidropiperidinilo (por ejemplo, 1,4-enlazado; es decir enlazado en la posición 4 al biciclo requerido de fórmula I), morfolinilo (por ejemplo, 2,4-enlazado; es decir enlazado en la posición 4 al biciclo requerido de fórmula I) o, particularmente, piridilo (por ejemplo, 3,5-enlazado o 2,4-enlazado; en el último caso, enlazado al biciclo requerido de fórmula I en la posición 4 del piridilo), fenilo (1,3-enlazado), piperidinilo (1,4-enlazado; es decir enlazado en la posición 1 al biciclo requerido de fórmula I) o alquileno C1-4 acíclico sin sustituir;
cuando Y representa arileno o heteroarileno, tales grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más (por ejemplo, dos o preferentemente uno) sustituyente(s) seleccionado(s) entre E3 (sustituyente E3 que puede estar situado en cualquiera de las posiciones orto al punto de unión a la bicicleta requerida de fórmula I);
cuando Y representa piridilo (o piridileno), entonces ese resto se une a Z y X a través de átomos no adyacentes que están en una relación relativa 1,3;
cuando Y representa heterocicloalquileno o alquileno, tales grupos están preferentemente sin sustituir;
cuando Y representa alquileno, entonces X puede representar -N(Rc)- (por ejemplo, -Y-X- puede representar -alquilen C-i-4-N(Rc)-);
cuando Y representa -arilen-, -heteroarilen- o -heterocicloalquilen-, entonces X preferentemente representa un enlace directo;
E3 representa Q4;
Q4 representa halo (por ejemplo, flúor);
Z representa -C(O)-[T1]- o -C(O)N(Rx3)-[T1]-, en el que T1 representa -(CH2)0-4-T2-(por ejemplo, -(CH2 )4-T2-, -CH2-T2- o, particularmente, -T2-) y T2 representa un enlace directo o -C(O)-N(H)-CH2-; o, particularmente, Z representa -C(O)N(H)-[T1], en el que T1 representa -(CH2)1-4-T2-(por ejemplo, -(c H2)4-T2- o preferentemente -CH2-T2-) y T2 representa un enlace directo o -C(O)-N(H)-CH2-.
En determinadas realizaciones de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
en donde
en la fórmula IA: W 1a es CH, CF o N; W4a es CR5a o N;
en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; es C o N; y en donde cuando W®b representa
N y W4b y W6b representa C, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente);
en la fórmula IC: W 1c es CH, CRt1, N, NRq1, O o S; W20 es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W4c es CR5c o N; W5c es CR6c o N;
en la fórmula ID: W 1d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S; W2d es CH, CRt4, N, NRq4, O o S; W3d es C o N; W®d es C o N;
cada Rt1, Rt2, R0 y Rt4 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo Ci-3(por ejemplo, ciclopropilo o alquilo
C1-3 acíclico), -ORs1, o -CN;
Rs1 representa hidrógeno o alquilo C1-2;
cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 (por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico) o -C(O)Ch 3 ;
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R5a, R6a, R4b, R5a, R5c y R6c se seleccionan independientemente sustituyente seleccionado entre halo, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -ORf7 o alquilo C1-8 (por ejemplo, ciclopropilo C3-7 o alquilo C1-6 acíclico) cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1;
Rf4, Rf5 y Rf7 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2;
Rf3 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2;
X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-;
Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-6- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E4);
RN representa hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
=O y E5;
Z representa -(Ax)1-6- en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-;
Rx1, Rx2 y Rx3 cada representa independientemente hidrógeno, halo, -C(O)Ry1 o alquilo C1-6 (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
Ry1 representa hidrógeno o alquilo C1-3;
cada Ra, Rb y Rc independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y/o
cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, halo o alquilo C1-4 o heterocicloalquilo, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo.
En determinadas realizaciones de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000020_0001
en donde
en la fórmula IA: W 1a es CH, CF o N; W4a es CR5a o N;
en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; W®b es C o N; y en donde cuando W®b representa N y W4b y W®b representa C, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente); en la fórmula IC: W 1c es CH, CRt1, N, NRq1, O o S; W20 es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W4c es CR5c o N; W5c es CR6c o N;
en la fórmula ID: W 1d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S; W2d es CH, CRt4, N, NRq4, O o S; W3d es C o N; W®d es C o N; cada Rt1, Rt2, R0 y Rt4 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo Ci-3(por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico), -ORs1, o -CN;
Rs1 representa hidrógeno o alquilo C1-2;
cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 (por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico) o -C(O)Ch 3 ;
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R5a, R6a, R4b, R5a, R5c y R6c se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -ORf7 o alquilo C1-8 (por ejemplo, ciclopropilo C3-7 o alquilo C1-6 acíclico) cuyo grupo alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1;
Rf4, Rf5 y Rf7 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2;
Rf3 representa alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-;
Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-6- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E4);
RN representa hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E5;
Z representa -(Ax)i-6- en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-; Rx1, Rx2 y Rx3 cada representa independientemente hidrógeno, halo, -C(O)Ry1 o alquilo C1-6 (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
Ry1 representa hidrógeno o alquilo C1-3;
cada Ra, Rb y Rc independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo; y/o
cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 o heterocicloalquilo, estos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo.
En una realización adicional de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000021_0001
IC ID
en donde
en la fórmula IA: W 1a es CH o N; W4a es CH o N;
en la fórmula IB: W 1b es CH o N; W3b es CH o N; W4b es C o N; W6b es C o N; y en donde cuando W3b representa N y W4b y W6b representa C, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente);
en la fórmula IC: W 1c es CH o S; W20 es CH, C(CH3) o S; W4c es CH, C(CN) o N; W5c es CH, C(CH3) o C-CH(CH3^ en la fórmula ID: W 1d es N; W2d es S; W3d es N; W6d es C;
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo, -ORf7 o alquilo C1-4;
Rf7 independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre E2;
X representa un enlace directo;
Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-6- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre y E4);
RN representa hidrógeno;
Z representa -(Ax)i-4- en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-;
Rx-i, rx2 y rx3 cada representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C1-6 (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
cada E2, E3y E4 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, halo, alquilo C1-4 , -O-alquilo C1-4 o heterocicloalquilo, estos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo.
En una realización adicional de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000022_0001
en donde
en la fórmula IA: W1a es CH o N; W4a es CH o N;
en la fórmula IB: W1b es CH o N; W3b es CH; W4b es C o N; es C o N; y en donde R* está ausente;
en la fórmula IC: W1c es S; W20 es CH o C(CH3); W4c es N; W50 es CH o C(CH3);
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo, -ORf7 o alquilo C1-4;
Rf7 independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-4 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre E2;
X representa un enlace directo;
Y representa -fenil-, -piridinil-, -piperidinil-, -pirazolil-, tetrahidroisoquinolinil- o -tiofenil- (cuyos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre E3), -tetrahidropiridinil-, -morfolinil- o -pirrolidinil-(cuyos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E4);
RN representa hidrógeno;
Z representa -(Ax)i-4- en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-;
Rx1, Rx2 y Rx3 cada representa independientemente hidrógeno, halo, alquilo C i-6 (cuyo último grupo está opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo);
cada E2, E3 y E4 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, halo, alquilo C1-4 , -O-alquilo C1-4 o heterocicloalquilo, estos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo.
En una realización adicional de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
Figure imgf000023_0001
en donde
en la fórmula IC: W 1c es S; W2c es CH o C(CH3); W4c es CH, C(CN) o N; W5c es CH;
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo o -OR^
R17 independientemente representa hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre E2;
X representa un enlace directo;
Y representa -piridil-, -tiofenil- (cuyos dos grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados entre E3), -morfolinil- o -pirrolidinil-(cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre E4);
RN representa hidrógeno;
Z representa -(Ax)1-3- en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-;
Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-3;
cada E2, E3 y E4 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, halo, alquilo C1-4 o heterocicloalquilo, estos últimos tres grupos están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo.
En realizaciones particulares, los compuestos de la invención pueden estar en forma aislada y/o ex vivo.
Los compuestos particularmente preferidos de la invención incluyen los de los ejemplos que se describen a continuación en el presente documento.
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe a continuación en el presente documento.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I, cuyo proceso comprende:
(i) compuestos de fórmula I en los que Z contiene un resto -C(O)N(Rx3)- o -N(Rx3)C(O), pueden prepararse por reacción intramolecular de un compuesto de fórmula II,
Figure imgf000024_0001
en donde Z1 Y Z2 independientemente representan -C(O)OH, -N(Rx3)H o un resto Z parcial con un grupo -C(O)OH terminal o un grupo -N(Rx3)H terminal (o derivados de los mismos, tales como derivados de éster de ácido carboxílico) y en donde uno de Z1 y Z2 contiene el grupo -C(O)OH (o derivado) y el otro contiene el grupo -N(Rx3)H (o derivado), y el anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento, cuya reacción es un acoplamiento amida, que se puede realizar en condiciones de reacción estándar, por ejemplo, la reacción se puede realizar en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, N,N-diciclohexilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (o clorhidrato del mismo), carbonato de N,N'-disuccinimidilo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonio, hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitrispirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, tetra-fluorocarbonato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, 1-ciclohexil-carbodiimida-3-propiloximetil poliestireno, hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio y/o 1-hidroxi-7-azabenzotriazol), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico, bicarbonato de sodio, carbonato potásico, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, ferc-butóxido potásico, dimetilaminopiridina y/o diisopropilamida de litio (o variantes de los mismos), un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina) y un aditivo adicional (por ejemplo, hidrato de 1-hidroxibenzotriazol). Las condiciones de reacción de acoplamiento de amida preferidas incluyen la reacción en presencia de un reactivo de acoplamiento HATU, PyBOP y/o HOAt, en presencia de una base (preferentemente DIPEA y, opcionalmente DMAP) y disolvente (preferentemente DMF). En el caso de que la reacción se realice en un grupo funcional éster (por ejemplo, -C(O)OCH3 o -C(O)OCH2CH3 ), en presencia de por ejemplo trimetilaluminio, o, como alternativa el grupo -C(O)OH puede activarse primero al haluro de acilo correspondiente (por ejemplo, -C(O)Cl, por tratamiento con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o similares), en condiciones estándar conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, base adecuada y/o en atmósfera inerte); (i)
(ii) los compuestos de fórmula I en los que Z contiene -O-, -S- o -N(Rx3)-, pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula III,
Figure imgf000025_0001
en donde Z3 representa -OH, -SH, -N(Rx3)H o -L(i) *x (en el que Lx es un grupo saliente adecuado, tal como cloro, bromo, yodo o un grupo sulfonato, tal como -OS(O)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe), o Z3 contiene un resto Z parcial con un terminal -OH, -N(Rx3)H o grupo -Lx y Z4 representa Ly-, HO-, HS- o H(Rx3)N- (según corresponda) o un resto Z parcial con un terminal Ly-, HO- o H(Rx3)A/-, Ly es un grupo saliente adecuado (tal como el definido para Lx) y el anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento (en el que uno de Z3 y Z4 contiene un resto -OH, -SH o -N(Rx3)H y el otro contiene el resto Lx o Ly), cuya reacción se puede realizar en condiciones estándar de reacción de sustitución nucleófila, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro sódico, bicarbonato de sodio, carbonato potásico, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, hidróxido de sodio, /V-etildiisopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)piridina, bis(trimetilsilil)-amida potásica, bis(trimetilsilil)amida sódica, terc-butóxido potásico, diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio o mezclas de los mismos) y un disolvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxano o trietilamina). Sin embargo, si hay un grupo Lx o Ly directamente unido a un anillo aromático, y la reacción se realiza con un resto nucleófilo -OH o -N(Rx3)H (o similar), la reacción se puede realizar en presencia de un catalizador metálico apropiado (o una sal o un complejo del mismo) tal como Cu, Cu(OAc)2, Cul (o complejo de Cul/diamina), bromuro de tris(trifenil-fosfina)cobre, Pd(OAc)2 , tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio (0) (Pd2(dba)3) o NiCb and y un aditivo opcional, tal como Ph3P, (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo, xantphos, NaI o un éter de corona apropiado tal como 18-corona- 6-benceno, en presencia de una base apropiada tal como NaH, Et3N, piridina, N,N'-dimetiletilendiamina, Na2CO3 , K2CO3 , K3 PO4 , Cs2CO3, t-BuONa o t-BuOK (o una mezcla de las mismas, opcionalmente en presencia de tamices moleculares de 4 A), en un disolvente adecuado (por ejemplo, diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, etilenglicol, etilenglicol dimetil éter, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos). Esta reacción puede llevarse a cabo en condiciones de reacción de irradiación de microondas o, como alternativa, la reacción se puede realizar en ausencia de otros reactivos tales como catalizador, base e incluso disolvente;
(iii) compuestos de fórmula I en la que Rx3, Ry2, Ry3y/o Ry4 representan alquilo C1-6 o C1-3 opcionalmente sustituido, pueden prepararse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que Rx3, Ry2, Ry3 y/o Ry4 representan hidrógeno, con un compuesto de fórmula IV,
L1-R12-14 IV
en donde R12-14 representa Rx3, Ry2, Ry3 o Ry4 (según sea apropiado/requerido) y L1 representa un grupo saliente adecuado como se define para Lx (por ejemplo, en condiciones de reacción de alquilación estándar, tales como reacción en presencia de base y disolvente, por ejemplo en condiciones como las mencionadas en la etapa (ii) anterior), o con un compuesto de fórmula V,
H(O)C-R12a-14a V
en donde R12a-14a representa alquilo C1-5 o C1-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo, en condiciones de reacción de aminación reductora (por ejemplo, en presencia de un agente reductor quimioselectivo como triacetoxiborohidruro sódico o cianoborohidruro sódico, o como alternativa, como un proceso de dos etapas que incluye la condensación y después la reducción, cuyo etapa de reducción en este caso se puede realizar en presencia de un agente reductor más fuerte tal como borohidruro sódico o LiAlH4 );
(iv) los compuestos de fórmula I que contienen un resto -N(R)-CH2-(por ejemplo, cuando Z contiene un resto -N(Rx3)-CH2-) pueden prepararse por reducción de un compuesto de fórmula I correspondiente que contiene un resto -N(R)C(O)- (por ejemplo, cuando Z contiene un resto -N(Rx3)-C(O)-), por ejemplo, en presencia de condiciones de reacción de reducción apropiadas, por ejemplo en presencia de un agente reductor quimioselectivo tal como LiAlH4.
Los compuestos de fórmula II y III se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VI,
Figure imgf000026_0001
en donde L2 representa un grupo saliente adecuado, tal como yodo, bromo, cloro, un grupo sulfonato (por ejemplo, -OS(O)2CF3 , -OS(O)2CH3 o -OS(O)2PhMe), o un grupo sulfuro (por ejemplo, -S-alquilo C1-6, tal como -SCH3), Z1-3 representa Z1 o Z3 (dependiendo de si se prepara el compuesto de fórmula II o III) y R1, R2a, R2b, R2C, R3 y el anillo A/B son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula VII,
L3-X-Y-Z2'4 VII
en donde Z2'4 representa Z2 o Z4, L3 representa un grupo adecuado, tal como:
(a) -B(OH)2 , -B(ORwx)2 o -Sn(Rwx)3 , en los que cada Rwx representa independientemente un grupo alquilo C1-6 , o, en el caso de -B(ORwx)2, los grupos Rwx respectivos pueden unirse para formar un grupo cíclico de 4 a 6 miembros (tal como un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-ilo), formando de esa manera, por ejemplo un grupo éster de boronato de pinacolato, (o L3 puede representar yodo, bromo o cloro, siempre que L2 y L3 sean compatibles entre sí), por ejemplo cuando X representa un enlace directo o -C(Ra)(Rb)-; o
(b) hidrógeno, por ejemplo cuando X representa -O-, -S- o -N(Rc)-,
y X e Y son como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reacción estándar, por ejemplo para (b) anterior, en condiciones de reacción tales como las descritas anteriormente con respecto al proceso (ii) anterior (por ejemplo, condiciones de reacción catalítica) o para (a) anterior se puede realizar, por ejemplo, en presencia de un sistema catalítico adecuado, por ejemplo un metal (o una sal o complejo del mismo) tal como Pd, Cul, Pd/C, PdCl2 , Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2Cl2 , Pd(Ph3P)4 (es decir tetraquis(trifenilfosfina)paladio), Pd2(dba)3 y/o NiCh (los catalizadores preferidos incluyen paladio) y un ligando tal como PdCh(dppf).DCM, f-Bu3P, (C6 Hn)3P, PI^P, AsPh3, P(o-Tol)3 , 1,2-bis(difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-ferc-butilfosfino)-1,1'-bifenilo, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-bi-naftilo, 1,1'-bis(difenil-fosfino)-ferroceno, 1,3-bis(difenilfosfino)propano, 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (xantphos) o una mezcla de los mismos (los ligandos preferidos incluyen PdCh(dppf).DCM), junto con una base adecuada, tal como, Na2CO3, K3 PO4, Cs2CO3 , NaOH, KOH, K2CO3 , CsF, Et3 N, (/-Pr)2NEt, f-BuoNa o f-BuOK (o mezclas de las mismas; las bases preferidas incluyen Na2CO3 y K2CO3 ) en un disolvente adecuado tal como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, dimetoxietano, etilenglicol dimetil éter, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o mezclas de los mismos. Cuando L3 representa un sulfuro (por ejemplo, -SCH3), también se puede emplear un aditivo como CuMeSal (3-metilsalicilato de cobre (I)) o CuTC (tiofeno-2-carboxilato de cobre (I)). La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperatura ambiente o superior (por ejemplo, a una temperatura alta, tal como aproximadamente la temperatura de reflujo del sistema disolvente). Las condiciones de reacción alternativas incluyen condiciones de irradiación de microondas, por ejemplo a temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 130 °C.
Como alternativa, los compuestos de fórmula II o III pueden prepararse por reacción de un compuesto de fórmula VIII,
Figure imgf000027_0001
en donde R1, X, Y, Z2-4 y el anillo A/B son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula IX,
Figure imgf000027_0002
en donde L4 representa -OH o cloro, bromo o yodo (preferentemente, cloro) y Z1-3, R2a, R2b, R2c y R3 son como se han definido anteriormente en el presente documento, por ejemplo, en condiciones de reacción tales como las descritas anteriormente con respecto a la etapa (i) del proceso anterior (condiciones de reacción de acoplamiento de sulfonamida).
Los compuestos de fórmula II o III en la que X representa -C(O)N(Re)- o -N(Rf)-C(O)-N(Rg)- pueden prepararse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula X,
Figure imgf000027_0003
en donde Z1-3, R1, R2a, R2b, R2c, R3 y el anillo A/B son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula XI,
L4-Xa-Y-Z2-4 XI
en donde Xa representa -C(O)- o -C(O)-N(Rf)- y L4 representa un grupo saliente adecuado (tal como el definido anteriormente con respecto a Lx) e Y y Z2-4 son como se definen anteriormente en el presente documento, en condiciones de reacción estándar, tales como los descritos anteriormente con respecto a la etapa (i) del proceso;
Los compuestos de fórmula II o III en los que X representa -N(Rd)C(O)- pueden prepararse por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XII,
Figure imgf000028_0001
en donde L5 representa -OH o un grupo saliente adecuados (tal como uno definido anteriormente en el presente documento para Lx, por ejemplo cloro) y Z1-3, R1, R2a, R2b, R2c, R3 y el anillo A/B son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula XIII,
HN(Rd)-Y-Z2-4 XIII
en la que Rd, Y y Z2-4 son como se han definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reacción estándar, tales como los descritos anteriormente con respecto a la etapa (i) del proceso.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XIV),
Figure imgf000028_0002
en donde L2, R1 y el anillo A/B son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula IX como se define anteriormente en el presente documento, en condiciones de reacción tales como las descritas anteriormente con respecto a la etapa (i) del proceso anterior (condiciones de reacción de acoplamiento de sulfonamida).
Los compuestos de fórmula VI y XIV en la que L2 representa halo, puede prepararse por reacción de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula VI y XIV pero en la que L2 representa hidrógeno, con una fuente de iones de haluro, por ejemplo, un electrófilo que proporciona una fuente de iones de yoduro incluye yodo, diyodoetano, diyodotetracloroetano o, preferentemente, N-yodosuccinimida, una fuente de iones de bromuro incluye N-bromosuccinimida y bromo, y una fuente de iones de cloruro incluye oxicloruro de fósforo (POCh), N-clorosuccinimida, cloro y monocloruro de yodo.
También se pueden preparar otros compuestos de fórmula VI y XIV en condiciones estándar, por ejemplo, tales como los descritos en el presente documento, por ejemplo, para la síntesis de aquellos compuestos en los que L2 representa un grupo sulfonato, reacción de un compuesto correspondiente pero en el que L2 representa -OH con un haluro de sulfonilo apropiado, en condiciones de reacción estándar, tales como en presencia de una base (por ejemplo, como se ha descrito anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (etapa (ii) del proceso).
Los compuestos de fórmula XII se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente, con un reactivo apropiado para la introducción del grupo -C(O)OH (o -C(O)CI), por ejemplo, por metalación del grupo L2 (por ejemplo, conversión en el correspondiente derivado litiado) y después apagar con, por ejemplo CO2 o fosgeno, trifosgeno o similares, en condiciones conocidas por los expertos en la materia.
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de fórmula (XV),
Figure imgf000029_0001
en donde L6 representa un grupo saliente adecuado tal como uno definido anteriormente definido mediante L2, y L2, el anillo A/B son como se han definido anteriormente en el presente documento, con un compuesto de fórmula x V i,
Figure imgf000029_0002
en donde L7 representa un grupo adecuado, tal como el definido anteriormente por L3, y R1 es como se ha definido anteriormente en el presente documento, en condiciones de reacción estándar conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, los descritos con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II o III (reacción de un compuesto de fórmula VI y VII; véase la etapa (a)).
Las estructuras centrales de anillos bicíclicos A/B (por ejemplo, de fórmulas VI, X y XIV) pueden estar disponibles comercialmente o prepararse de acuerdo con procedimientos estándar conocidos (por ejemplo, a partir de materiales de partida disponibles comercialmente conocidos), por ejemplo, pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos por ejemplo en los documentos WO2009/040552, WO2008/150827 y WO 2010/112874.
Determinados otros compuestos intermedios también pueden estar disponibles comercialmente, conocidos en la literatura, o pueden obtenerse por analogía con los procesos descritos en este documento, o por procedimientos de síntesis convencionales, de acuerdo con técnicas estándar, a partir de materiales de partida disponibles utilizando reactivos y condiciones de reacción apropiados. Además, el experto materia apreciará que cuando se describen reacciones para introducir el resto 3-piridilo de compuestos de fórmula I, se pueden realizar reacciones similares para introducir el resto "-X-Y-Z" en compuestos de fórmula I y viceversa. Además, los procesos para preparar compuestos de fórmula I se pueden describir en la bibliografía, por ejemplo en:
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Otros etapas de transformación específicas (incluidos las que pueden emplearse para formar compuestos de fórmula I) que pueden mencionarse incluyen:
(i) reducciones, por ejemplo, de un ácido carboxílico (o éster) a un aldehído o un alcohol, usando condiciones reductoras apropiadas (por ejemplo, -C(O)OH (o un éster del mismo), puede convertirse en un grupo -C(O)H o -CH2-OH, usando DIBAL y LiAlH4 , respectivamente (o agentes reductores quimioselectivos similares));
ii) reducciones de un grupo aldehído (-C(O)H) a un grupo alcohol (-CH2OH), usando condiciones de reducción apropiadas como las mencionadas en el punto (i) anterior;
(iii) oxidaciones, por ejemplo, de un resto que contiene un grupo alcohol (por ejemplo, -CH2OH) a un aldehído (por ejemplo, -C(O)H) o de un resto -S- a un resto -S(O)- o -S(O)2-(o la reacción de reducción inversa), por ejemplo en presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo MnO2 o mcpba o similares;
(iv) aminación reductora de un aldehído y una amina, en condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo, en el procedimiento de una etapa ("one-pot") en presencia de un agente reductor adecuado, tal como un agente reductor quimioselectivo, tal como cianoborohidruro sódico o, preferentemente, triacetoxiborohidruro sódico o similares. Como alternativa, tales reacciones se pueden realizar en dos etapas, por ejemplo, una etapa de condensación (en presencia, por ejemplo, de un agente deshidratante como ortoformiato de trimetilo o MgSO4 o tamices moleculares, etc.) seguido de una etapa de reducción (por ejemplo, por reacción en presencia de un agente reductor como uno quimioselectivo mencionado anteriormente o NaBH4 , AlH4 o similares), por ejemplo, la conversión de -NH2 a -N(H)-isopropilo por condensación en presencia de acetona (HaC-C(O)-CHa) seguido de reducción en presencia de un agente reductor como cianoborohidruro sódico (es decir, en general un aminación reductora);
(v) formación de una amida o sulfonamida, por ejemplo, por reacción de un cloruro de sulfonilo con una amina o por una reacción de acoplamiento de amida, es decir, la formación de una amida a partir de un ácido carboxílico (o éster del mismo), por ejemplo -C(O)OH (o un éster del mismo), puede convertirse en el grupo -C(O)N(R20)R21 (en el que R20 y R21 son como se han definido anteriormente en el presente documento, y pueden estar enlazados entre sí, por ejemplo como se ha definido anteriormente), y cuya reacción se puede realizar (por ejemplo, para -COOH) en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1,1'-carbonildiimidazol, N,N'-diciclohexilcarbodiimida o similares) o, en el caso de un éster (por ejemplo, -C(O)OCH3 o -C(O)OCH2CH3), realizarse en presencia de por ejemplo trimetilaluminio, o, como alternativa el grupo -C(O)OH puede activarse primero al haluro de acilo correspondiente (por ejemplo, -C(O)Cl, por tratamiento con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o similares), y, en todos los casos, el compuesto pertinente se hace reaccionar con un compuesto de fórmula HN(R20)R21 (en la que R20 y R21 son como se han definido anteriormente en el presente documento), en condiciones estándar conocidas por los expertos en la materia (por ejemplo, opcionalmente en presencia de un disolvente adecuado, base adecuada y/o en atmósfera inerte);
(vi) conversión de una amida primaria a un grupo funcional nitrilo, por ejemplo, en condiciones de reacción de deshidratación, por ejemplo en presencia de POCl3 o similares;
((vii) reacciones de sustitución nucleófila (por ejemplo, sustitución nucleófila aromática), donde cualquier nucleófilo reemplaza un grupo saliente, por ejemplo una amina puede reemplazar un grupo saliente -S(O)CH3 ;
(viii) transformación de un grupo metoxi en un grupo hidroxi, por reacción en presencia de un reactivo apropiado, tal como un complejo de fluoruro de boro-sulfuro de dimetilo o BBr3 (por ejemplo, en presencia de un disolvente adecuado como diclorometano);
(ix) reacciones de halogenación, alquilación, acilación o sulfonilación, que pueden realizarse en presencia de una base y un disolvente (tales como las descritas anteriormente en el presente documento);
(x) etapas específicas de desprotección, tal como la desprotección de un grupo protector N-Boc por reacción en presencia de un ácido, o, un grupo hidroxi protegido como un éter de sililo (por ejemplo, un grupo protector de terc-butil-dimetilsililo) puede desprotegerse por reacción con una fuente de iones de fluoruro, por ejemplo empleando el reactivo fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF);
(xi) reacciones de nitración aromática (por ejemplo, que pueden realizarse en compuestos correspondientes a compuestos de fórmula X, pero en el que el grupo -NH2 se reemplaza por un grupo -NO2 ; la conversión posterior del grupo nitro puede tener lugar por separado - véase (xii) a continuación); por ejemplo por reacción en presencia de ácido nítrico a baja temperatura, seguido de la adición de H2SO4 conc.);
(xii) reducciones de grupos nitro a grupos amino en condiciones estándar, por ejemplo reducción a base de hierro), que puede ser seguido por una reacción de acilación (véase (ix) anteriormente) o una aminación reductora (véase (iv) anteriormente).
Los sustituyentes R1, R2a, R2b, R2c, R3, Z, X e Y (o los sustituyentes en la estructura del núcleo principal, incluidos los sustituyentes en el anillo A/B) en los compuestos finales de la invención o los intermedios relevantes pueden modificarse una o más veces, después o durante los procesos descritos anteriormente por medio de métodos que son bien conocidos por los expertos en la materia. Ejemplos de dichos métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones, halogenaciones o nitraciones. Dichas reacciones pueden dar como resultado la formación de un compuesto final simétrico o asimétrico de la invención o intermedio. Los grupos precursores pueden cambiarse a un grupo diferente o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de reacción. Por ejemplo, en los casos en que hay un -CO2H presente, el experto apreciará que en cualquier etapa durante la síntesis (por ejemplo, la etapa final), el grupo éster relevante puede hidrolizarse para formar un grupo funcional de ácido carboxílico.
Los compuestos de la invención que tienen un grupo funcional carboxiéster se pueden convertir en varios derivados de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica para convertir grupos carboxiéster en carboxamidas, carboxamidas N-sustituidas, carboxamidas N,N-disustituidas, ácidos carboxílicos y similares. Las condiciones operativas son las ampliamente conocidas en la técnica y pueden comprender, por ejemplo, en la conversión de un grupo carboxiéster en un grupo carboxamida, la reacción con amoniaco o hidróxido de amonio en presencia de un disolvente adecuado tal como un alcohol inferior, dimetilformamida o una mezcla de los mismos; preferentemente la reacción se lleva a cabo con hidróxido de amonio en una mezcla de metanol/dimetilformamida, a una temperatura que oscila entre aproximadamente 50 °C y aproximadamente 100 °C. Se aplican condiciones operativas análogas en la preparación de carboxamidas W-sustituidas o W,W-disustituidas en las que se usa una amina primaria o secundaria adecuada en lugar de amoníaco o hidróxido de amonio. De forma análoga, los grupos carboxiéster se pueden convertir en derivados de ácido carboxílico a través de condiciones de hidrólisis básicas o ácidas, ampliamente conocidas en la técnica. Además, los derivados amino de los compuestos de la invención se pueden convertir fácilmente en los correspondientes derivados carbamato, carboxamido o ureido.
Los compuestos de la invención se pueden aislar a partir de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales (por ejemplo, recristalizaciones).
Los expertos en la materia apreciarán que, en los procedimientos descritos anteriormente y en lo sucesivo, los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar protección por grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales puede tener lugar antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores se pueden eliminar de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia y como se describe a continuación. Por ejemplo, los compuestos / intermedios protegidos descritos en el presente documento se pueden convertir químicamente en compuestos no protegidos usando técnicas de desprotección estándar.
El tipo de química implicada dictará la necesidad y el tipo, de grupos protectores, así como la secuencia para lograr la síntesis.
El uso de grupos protectores se describe completamente en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-Interscience (1999)).
Usos médicos y farmacéuticos
Los compuestos de la invención se indican como productos farmacéuticos. De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona un compuesto de la invención, para su uso como un producto farmacéutico.
Por lo tanto, los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica.
Los compuestos de la invención pueden inhibir proteína o lípido quinasas, tales como una PI3 quinasa (especialmente una PI3K de clase I) o una quinasa de la familia PIM (por ejemplo, PIM-1, PIM-2 y/o PIM-3), por ejemplo, como puede mostrarse en las pruebas descritas a continuación (por ejemplo, la prueba de inhibición de PI3Ka y PIM descrita a continuación) y/o en pruebas conocidas por el experto en la materia. Los compuestos de la invención también pueden inhibir mTOR. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de aquellos trastornos en un individuo en el cual la inhibición de dichas proteína o lípido quinasas (por ejemplo, PI3K, particularmente PI3K de clase I, mTOR y/o una quinasa de la familia PIM, por ejemplo, PIM-1, PIM-2 o PIM-3) es deseable y/o requerido (por ejemplo, los compuestos de la invención pueden inhibir PI3K, particularmente PI3K de clase I y, opcionalmente, también puede inhibir cualquiera de mTOR y PIM (o ambos)). Por tanto, determinados compuestos de la invención pueden ser inhibidores "dobles" (por ejemplo, PI3K y mTOR; PI3K y PIM; o mTOR y PIM). Además, determinados compuestos de la invención pueden ser inhibidores "triples" (por ejemplo, PI3K, PIM y mTOR).
El término "inhibir" puede referirse a cualquier reducción y/o prevención medible de la actividad quinasa catalítica (por ejemplo, PI3K, particularmente PI3K de clase I, mTOR y/o PIM). La reducción y/o prevención de la actividad quinasa puede medirse comparando la actividad quinasa en una muestra que contiene un compuesto de la invención y una muestra equivalente de quinasa (por ejemplo, PI3K, particularmente PI3K de clase I, mTOR y/o PIM) en ausencia de un compuesto de la invención, como resultará evidente para los expertos en la materia. El cambio medible puede ser objetivo (por ejemplo, medible mediante alguna prueba o marcador, por ejemplo en un ensayo o prueba in vitro o in vivo, tal como uno descrito en lo sucesivo en el presente documento, u otro ensayo o prueba adecuado conocido por los expertos en la materia) o subjetivo (por ejemplo, el sujeto da una indicación o siente un efecto).
Puede encontrarse que los compuestos de la invención exhiben un 50 % de inhibición de una proteína o lípido quinasa (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM) a una concentración de 100 pM o inferior (por ejemplo, a una concentración inferior a 50 pM, o incluso inferior a 10 pM, tal como por inferior a 1 pM), cuando se prueba en un ensayo (u otra prueba), por ejemplo, como se describe a continuación, u otro ensayo o prueba adecuado conocido por el experto en la materia.
Se espera por lo tanto que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de un trastorno en el cual una proteína o lípido quinasa (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM) se sabe que desempeñan un papel y que se caracterizan o están asociados a una actividad elevada general de esa quinasa (debido a, por ejemplo, la cantidad aumentada de quinasa o la actividad catalítica aumentada de la quinasa). Por tanto, se espera que los compuestos de la invención sean útiles en el tratamiento de una enfermedad/trastorno que surge del crecimiento, función o comportamiento celular anormal asociado a la proteína o lípido quinasa (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM). Tales afecciones/trastornos incluyen cáncer, trastornos inmunitarios, enfermedades cardiovasculares, infecciones víricas, inflamación, trastornos del metabolismo/de la función endocrina y trastornos neurológicos.
Puede demostrarse que los compuestos de la invención (solos o en combinación con otro compuesto activo) son activos, por ejemplo, en los ensayos bioquímicos descritos en el presente documento, puede demostrarse que tiene actividad predictiva basada, por ejemplo, en el ensayo de fosforilación descrito en el presente documento y/o puede reducir la tasa de proliferación celular, por ejemplo, como puede demostrarse en los ensayos de proliferación celular descritos en el presente documento (por ejemplo, usando líneas celulares de cáncer (por ejemplo, las disponibles en el mercado conocidas), tales como aquellas descritas en el presente documento u otras conocidas y públicamente disponibles).
Los trastornos/afecciones en los que los compuestos de la invención pueden ser útiles en su tratamiento incluyen, por lo tanto, cáncer (tales como linfomas, tumores sólidos o un cáncer como se describe a continuación), enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias (tales como asma, alergia y enfermedad de Crohn), inmunosupresión (tales como rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunitarias), trastornos comúnmente relacionados con el trasplante de órganos, enfermedades relacionadas con el SIDA y otras enfermedades asociadas. Otras enfermedades asociadas que pueden mencionarse (particularmente debido al papel clave de las quinasas en la regulación de la proliferación celular) incluyen otros trastornos proliferativos celulares y/o enfermedades no neoplásicas, tales como hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neurofibromatosis, psoriasis, trastornos óseos, ateroesclerosis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis y reestenosis posquirúrgicas. Otros estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen enfermedad cardiovascular, ictus, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedad relacionada con las hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos de destrucción ósea, enfermedades infecciosas, afecciones asociadas a muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielógena crónica, enfermedad del hígado, afecciones inmunitarias patológicas que implican activación de células T, trastornos del SNC e hipertensión arterial pulmonar (PAH).
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden ser, por lo tanto, útiles en el tratamiento de diversos cánceres incluyendo, pero no se limita a: carcinoma tales como cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer no microcítico y cáncer de pulmón microcítico), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, piel, carcinoma de células escamosas, testículos, tracto genitourinario, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma de pulmón microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminona, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y vías biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Además, la proteína o lípido quinasas (por ejemplo, PI3K, tales como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM) también pueden estar implicados en la multiplicación de virus y parásitos. También pueden desempeñar un papel importante en la patogenia y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Por tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones víricas, afecciones parasitarias, así como trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de la invención están indicados tanto en el tratamiento terapéutico y/como profiláctico de las afecciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la invención para su uso en el tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, cáncer u otra enfermedad como se menciona en el presente documento) que está asociada a la inhibición de proteína o lípido quinasa (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM) que se desea y/o se requiere (por ejemplo, un método de tratamiento de una enfermedad/trastorno que surge del crecimiento, función o comportamiento celular anormal asociado a proteína o lípido quinasas, por ejemplo, PI3K, tales como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM).
"Pacientes" incluye pacientes mamíferos (incluyendo seres humanos). Por tanto, el compuesto para su uso analizado anteriormente puede incluir el tratamiento de un cuerpo humano o animal.
La expresión "cantidad eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapéutico al paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (por ejemplo, medible mediante alguna prueba o marcador) o subjetivo (por ejemplo, el sujeto da una indicación de o percibe un efecto).
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral, por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía nasal, por vía traqueal, por vía bronquial, por vía sublingual, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero se administran preferentemente a través de formulaciones farmacéuticas conocidas, incluyendo comprimidos, cápsulas o elixires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular y similares. El tipo de formulación farmacéutica puede seleccionarse teniendo debidamente en cuenta la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica convencional. Tales vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser químicamente inertes para los compuestos activos y pueden no tener efectos secundarios perjudiciales o toxicidad en las condiciones de uso.
Dichas formulaciones pueden prepararse de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional y/o aceptada. De otra manera, la preparación de formulaciones adecuadas puede lograrse de forma no inventiva por parte del experto en la materia usando técnicas de rutina y/o de acuerdo con la práctica farmacéutica convencional y/o aceptada.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en premezcla con un adyuvante, diluyente y/o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dependiendo de, por ejemplo, la potencia y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, el compuesto activo), las formulaciones farmacéuticas que pueden mencionarse incluyen aquellas en las cuales el principio activo está presente en al menos el 1 % (o al menos el 10 %, al menos el 30 % o al menos el 50 %) en peso. Esto es, la relación de principio activo a los otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y vehículo) de la composición farmacéutica es al menos 1:99 (o al menos 10:90, al menos 30:70 o al menos 50:50) en peso.
La cantidad de compuesto de la invención en la formulación dependerá de la gravedad de la afección y del paciente, a tratar, así como el compuesto o compuestos que se emplea/se emplean, pero puede determinarse de forma no inventiva por la persona experta.
La invención proporciona además un proceso para la preparación de una formulación farmacéutica, como se ha definido anteriormente en el presente documento, cuyo proceso comprende poner en asociación un compuesto de la invención, como se define anteriormente en el presente documento, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otros agentes terapéuticos que son inhibidores de proteína o lípido quinasas (por ejemplo, PI3K (tal como PI3K de clase I), mTOR, Flt3, una quinasa de la familia PIM (por ejemplo, PIM-1, PIM-2 o PIM-3), EGFR y/o MEK) y/o útiles en el tratamiento de un cáncer y/o una enfermedad proliferativa. Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otras terapias (por ejemplo, radiación).
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de cirugía, uno o más agentes contra el cáncer/antineoplásicos/antitumorales, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia con yodo radiactivo y radiación.
Más específicamente, los compuestos de la invención pueden combinarse con un agente que modula la ruta Ras/Raf/Mek (por ejemplo, un inhibidor de MEK), la ruta Jak/Stat (por ejemplo, un inhibidor de Jak), la ruta PI3K/Akt (por ejemplo, un inhibidor de Akt), el mecanismo de respuesta al daño del ADN (por ejemplo, un inhibidor de ATM o ATR) o la ruta de señalización de estrés (un inhibidor de p38 o NF-KB).
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con:
(i) un inhibidor de quinasa dirigido;
(ii) un inhibidor del receptor de tirosina quinasa (RTK);
(iii) un inhibidor de la quinasa de la familia PIM, tal como SGI-1776;
(iv) un inhibidor de Flt-3;
(v) un inhibidor de EGFR o HER2, tal como lapatanib;
(vi) un anticuerpo monoclonal terapéutico, tal como el inhibidor de HER2 trastuzumab;
(vii) un inhibidor de MEK, tal como PD-0325901;
(vii) un inhibidor de BRaf, tal como GDC-0879;
(viii) una antraciclina, tal como doxorubicina;
(ix) un taxano, tal como paclitaxel o, particulamente, docetaxel;
(x) un platino, tal como carboplatino o, particulamente, cisplatino;
(xi) un análogo de nucleótido, tales como 5-fluorouracilo (5-FU) o gemcitabina;
(xii) un agente alquilante, tal como temozolomida;
(xiii) un agente terapéutico hormonal, tal como un antagonista del receptor de estrógeno, por ejemplo, tamoxifeno; (xiv) un compuesto antitumoral que tiene posibles efectos radiosensibilizadores y/o quimiosensibilizadores, tal como clorocina;
(xv) un inhibidor de mTOR, tal como rapamicina;
(xvi) un inhibidor de Akt o PI3-K, tal como GDC-0941;
(xvii) un inhibidor de JAK;
(xviii) un agente que modula el mecanismo de respuesta al daño del ADN y/o la ruta de señalización del estrés, por ejemplo, un inhibidor de ATM o ATR, un inhibidor de p38 y/o NF-KB; y/o
(xix) un inhibidor de la familia BCL-2, tal como AB5-737.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende:
(A) un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento; y
(B) otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa,
en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Dichos productos de combinación permiten la administración de un compuesto de la invención junto con el otro agente terapéutico y, por lo tanto, pueden presentarse ya sea como formulaciones separadas, en donde al menos una de esas formulaciones comprende un compuesto de la invención, y al menos una comprende el otro agente terapéutico, o puede presentarse (es decir, formularse) como una preparación combinada (es decir, presentarse como una formulación única que incluye un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, se proporciona además:
(1 ) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento, otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(2 ) un kit de partes que comprende componentes:
(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se ha definido anteriormente en el presente documento, en premezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable; y
(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa en premezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable,
cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración junto con el otro.
En un aspecto particularmente preferido de la invención, los compuestos de la invención pueden combinarse con otros agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos) para su uso como medicamentos (por ejemplo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad o afección como se menciona en el presente documento, tal como uno en el que se requiere y/o se desea la inhibición del crecimiento de células cancerosas, por ejemplo, para tratar trastornos hiperproliferativos tales como cáncer (por ejemplo, cánceres específicos que pueden mencionarse en el presente documento, por ejemplo en los ejemplos) en mamíferos, especialmente en seres humanos). Tales principios activos en combinaciones pueden actuar en sinergia.
En particular, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes quimioterapéuticos conocidos (como puede demostrarse mediante los ejemplos, por ejemplo, cuando un compuesto de los ejemplos se emplea en combinación e inhibe la proliferación celular in vitro; en particular, tales combinaciones pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer de pulmón y/o de ovario), por ejemplo:
(i) un inhibidor de MEK, tal como PD-0325901;
(ii) un inhibidor de EGFR, tal como lapatinib; y/o
(iii) docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis).
El inhibidor de MEK PD-0325901 (CAS RN 391210-10-9, Pfizer) es un inhibidor alostérico de MEK, de segunda generación, no competitivo con el ATP, para el posible tratamiento de cáncer con comprimidos orales (documento US6960614; documento US 6972298; documento US 2004/1147478; documento US 2005/085550). Se han realizado ensayos clínicos de fase II para el posible tratamiento de tumores de mama, tumores de colon y melanoma. PD-0325901 se llama (R)-W-(2,3-dihidroxipropoxi)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-iodofenilamino)benzamida y tiene la estructura:
Figure imgf000035_0001
Docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis) se usa para tratar los cánceres de mama, de ovario y NSCLC (documento US 4814470; documento US 5438072; documento US 5698582; documento US 5714512; documento US 5750561; Mangatal et al (1989) Tetrahedron 45:4177; Ringel et al (1991) J. Natl. Cancer Inst. 83:288; Bissery et al(1991) Cancer Res. 51:4845; Herbst et al (2003) Cancer Treat. Rev. 29:407-415; Davies et al (2003) Expert. Opin. Pharmacother.
4:553-565). El docetaxel se denomina (2R,3S)-A/-carboxi-3-fen¡l¡soserina, éster W-terc-butílico, 13-éster con 4-acetato 2-benzoato de 5, 20-epox¡-1, 2, 4, 7, 10, 13-hexahidroxitax-11-en-9-ona, trihidrato (documento US 4814470; documento EP 253738; Reg. CAS. N.° 114977-28-5) (o denominado 4-acetato 2-benzoato 13-{(2R,3S)-3-[(tercbutoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenilpropanoato} de 1,7p,10p-trihidroxi-9-oxo-5p,20-epoxitax-11-en-2a,4,13a-triilo) y tiene la estructura:
Figure imgf000035_0002
Lapatinib (TYKERB®, GW572016, Glaxo SmithKline) se ha aprobado para su uso en combinación con capecitabina (XELODA®, Roche) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 (ErbB2) y que han recibido una terapia anterior que incluye una antraciclina, un taxano y trastuzumab. Lapatinib es un factor de crecimiento epidérmico (EGFR) competitivo con ATP y un inhibidor doble de tirosina quinasa HER2/neu (ErbB-2) (documento US 6727256; documento US 6713485; documento US 7109333; documento US 6933299; documento US 7084147; documento US 7157466; documento US 7141576) que inhibe la autofosforilación y activación del receptor al unirse al bolsillo de unión a ATP del dominio de proteína quinasa EGFRIHER2. Lapatinib se denomina A/-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)-metil)furan-2-il)quinazolin-4-amina (o se denomina alternativamente A/-[3-cloro-4-[(3-fluorofen¡l)metoxi]fen¡l]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)metil]-2-furil] quinazolin-4-amina), y tiene la estructura:
Figure imgf000036_0001
La invención proporciona además un proceso para la preparación de un producto de combinación como se define anteriormente en el presente documento, cuyo proceso comprende poner en asociación un compuesto de la invención, como se define anteriormente en el presente documento, o un éster, amida, solvato o sal del mismo farmacéuticamente aceptable con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con un agente quimioterapéutico. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto biológico (molécula grande) o químico (molécula pequeña) útil en el tratamiento de cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides vegetales que son venenos del huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de la topoisomerasa, proteínas, anticuerpos, fotosensibilizantes e inhibidores de quinasas. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en la "terapia dirigida" y en la quimioterapia convencional no dirigida.
Los ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen aquellos mencionados en, por ejemplo, el documento WO 2010/105008, por ejemplo: dexametasona, tiotepa, doxorrubicina, vincristina, rituximab, ciclofosfamida, prednisona, melfalán, lenalidomida, bortezomib, rapamicina y citarabina.
Algunos ejemplos de agentes quimioterapéuticos también incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, N.° CAS 51-21-8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (N.° CAS 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), N.° CAS 15663-27-1), carboplatino (N.° cAs 41575-94-4), paclitaxel (Ta Xo L®, Bristol-Myers Squibb Oncology), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo [4.3.0]nona-2,7,9-trien-9-carboxamida, N.° CAS 85622-93-1, TEMODAR®, Te MODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,W-dimetil-etanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, rapamicina y lapatinib (TYKERB®, Glaxo SmithKline).
Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm.), sutent (SUNITiN iB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de MEK, Exelixis, documento WO 2007/044515), A R R Y - 886 (inhibidor de MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), ABT-869 (inhibidor de múltiples dianas del receptor de tirosina quinasas de la familia VEGF y PDGF, Abbott Laboratories y Genentech), ABT-263 (inhibidor de Bc1-2/Bcl-xL, Abbott Laboratories y Genentech), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), lonafamib (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecán (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), tipifarnib (ZARNESTrA™, Johnson & Johnson), capecitabina (XELODA®, Roche), ABRAXANE™ (sin Cremophor), formulaciones de nanopartículas de paclitaxel modificadas con albúmina (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, I1), vandetanib (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), clorambucilo, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), temsirolimus (TORISe L®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKline), canfosfamida (TELCYTA®, Telik), tioTepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR®); alquilsulfonatos tales como busulfano, improsulfano y piposulfano; aziridinas tales como benzodopa, carbocuona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilmelaminas incluyendo altretamina, trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bullatacina y bullatacinona); una camptotecina (incluyendo el análogo sintético topotecán); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos adozelesina, carzelesina y bizelesina); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1); eleuterobina; pancratistatina; una sarcodictina; espongistatina; mostazas nitrogenadas tales como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembiquina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas, tales como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tales como los antibióticos de enediina (por ejemplo, calicheamicina, calicheamicina gamma II, calicheamicina omega II, dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo de neocarcinostatina y cromóforos de antibióticos de enediina relacionados con cromoproteína), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolin-doxorrubicina y desoxidoxorrubicina), epirrubicina, esorrubicina, idarrubicina, marcelomicina, mitomicinas tales como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorrubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, cinostatina, zorrubicina; antimetabolitos tales como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tales como denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato; análogos de purina tales como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tales como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, didesoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tales como calusterona, propionato de dromostanolona, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenérgicos tales como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico tales como ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracilo; amsacrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tales como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerina; pentostatina; fenamet; pirarrubicina; losoxantrona; ácido podofilínico; 2-etilhidracida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxano; rizoxina; sizofirano; espirogermanio; ácido tenuazónico; tiazicuona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, verracurina A, roridina A y anguidina); uretano; vindesina; dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromano; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tioTepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; CPT-11; inhibidor de la topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides tales como ácido retinoico; y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutica": (i) agentes antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción de hormonas en tumores, tales como antiestrógenos y moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX®; citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, keoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de la aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógenos en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROmAs N® (exemestano; Pfizer), formestanio, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) antiandrógenos tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprorelina y goserelina; así como troxacitabina (un análogo de nucleósido de 1,3-dioxolano citosina); (iv) inhibidores de proteína quinasas tales como los inhibidores de MEK (documento WO 2007/044515); (v) inhibidores de lípido quinasa; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en rutas de señalización implicadas en una proliferación celular anómala, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tales como inhibidores de la expresión del VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) e inhibidores de la expresión del HER2; (viii) vacunas tales como vacunas para terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKN® rIL-2; inhibidores de la topoisomerasa 1 tales como LUr To TECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes antiangiogénicos tales como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
En la definición de "agente quimioterapéutica" también se incluyen anticuerpos terapéuticos tales como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTN®, Genentech); cetuximab (ERBITuX®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), pertuzumab (OMNITARG™, rhuMab 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de anticuerpo fármaco, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG®, Wyeth).
Los anticuerpos monoclonales humanizados con el potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores de PI3K de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, inotuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resivizumab, rovelizumab, rolizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetán, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleucina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Por "poner en asociación", los presentes inventores quieren decir que los dos componentes se hacen adecuados para la administración en conjunto entre sí.
Por lo tanto, en relación con el proceso para la preparación de un kit de partes como se define anteriormente en el presente documento, al poner los dos componentes "en asociación" entre sí, los presentes inventores incluyen que los dos componentes del kit de partes pueden:
(i) proporcionarse como formulaciones separadas (es decir, independientemente entre sí), que posteriormente se ponen juntas para su uso en conjunto entre sí en terapia de combinación; o
(ii) empaquetarse y presentarse juntos como componentes separados de un "paquete de combinación" para su uso en conjunto entre sí en terapia de combinación.
Dependiendo del trastorno y del paciente, a tratar, así como la vía de administración, los compuestos de la invención pueden administrarse en dosis terapéuticamente eficaces variables a un paciente que lo necesite. Sin embargo, la dosis administrada a un mamífero, particularmente, un ser humano, en el contexto de la presente invención debería ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica en el mamífero durante un período de tiempo razonable. Un experto en la materia reconocerá que la selección de la dosis y la composición exactas y el régimen de administración más apropiado también estarán influenciados, entre otras cosas, por las propiedades farmacológicas de la formulación, la naturaleza y la gravedad de la afección que se está tratando y la condición física y la agudeza mental del receptor, así como la potencia del compuesto específico, la edad, condición, peso corporal, sexo y respuesta del paciente a tratar y el estadio/gravedad de la enfermedad.
La administración puede ser continua o intermitente (por ejemplo, mediante inyección en bolo). La dosificación también puede determinarse por el momento y la frecuencia de la administración. En el caso de la administración oral o parenteral, la dosificación puede variar de aproximadamente 0 ,01 mg a aproximadamente 1 0 00 mg por día de un compuesto de la invención.
En cualquier caso, el médico u otra persona experta, será capaz de determinar rutinariamente la dosis real, que será la más adecuada para un paciente individual. Las dosificaciones anteriormente mencionadas son ilustrativas del caso promedio; pueden, por supuesto, ser casos individuales donde se necesiten intervalos de dosificación más altos o más bajos y tales están dentro del alcance de la presente invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores eficaces de proteínas o lípido quinasas (por ejemplo, PI3K, tales como PI3K de clase I, mTOR y/o PIM). En una realización, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son tanto inhibidores de PI3K (por ejemplo, PI3K de clase I, tal como PI3Ka) como inhibidores de mTOR, es decir, pueden exhibir inhibición de quinasa doble. En una realización adicional, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores de PIM y también son inhibidores de PI3K (por ejemplo, PI3K de clase I, tal como PI3Ka) o inhibidores de mTOR, es decir, pueden exhibir inhibición de quinasa doble. En una realización adicional más, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores de PI3K (por ejemplo, PI3K de clase I, tal como PI3Ka), inhibidores de mTOR e inhibidores de PIM, es decir, pueden exhibir inhibición de quinasa triple.
Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, actuar durante más tiempo que, ser más potentes que, producir menos efectos secundarios que, absorberse más fácilmente que y/o tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o aclaramiento menor) que y/o tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles sobre, los compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para uso en las indicaciones indicadas anteriormente o de otra manera.
Los datos farmacocinéticos para una selección de los compuestos de la invención se muestran en la Tabla 4. Estos datos demuestran que los compuestos macrocíclicos son estables en condiciones fisiológicas. Sin desear quedar ligado a teoría alguna, se cree que la actividad que se observa para los compuestos de la invención está asociada a los compuestos en sus formas macrocíclicas, a diferencia de las formas de anillo abierto.
Como se indicó anteriormente en el presente documento, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que pueden exhibir una actividad inhibidora de quinasa triple (por ejemplo, doble) (por ejemplo, pueden actuar como inhibidores de combinaciones de PI3K (tal como PI3Ka), mTOR y PIM (por ejemplo, PI3K (tal como PI3Ka) y mTOR). En este sentido, ventajosamente, los compuestos de la invención pueden considerarse inhibidores de quinasas de múltiples dianas. Los compuestos de la invención que exhiben una única selectividad por una quinasa pueden tener el beneficio adicional de que presentan menos efectos secundarios, mientras que los compuestos de la invención que exhiben selectividad de múltiples quinasas pueden tener el beneficio adicional de que exhiben mejor potencia y/o efectividad.
Hasta la fecha, el desarrollo clínico de PI3K y los inhibidores dobles de PI3K/mTOR han mostrado actividades moderadas, lo que sugiere que se requieren inhibidores más potentes/eficaces o que la inhibición de múltiples dianas o incluso rutas podría ser necesaria para tratamientos eficaces (véase, por ejemplo, Bunney, Tom D., Katan, Matilda, Phosphoinositide signalling in cancer: beyond PI3K and PTEN, Nature Reviews Cancer (20l0), 10(5), 342-352; Cleary, James M. y Shapiro, Geoffrey I., Development of phosphoinositide-3 kinase pathway inhibitors for advanced cancer, Current Oncology Report (2010), 12, 87-94; y van der Heijden, Michiel S. y Bernards, Rene; Inhibition of the PI3K Pathway: Hope We Can Believe in? Clinical Cancer Research (2010),16, 3094-3099).
Ventajosamente, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que inhiben múltiples dianas (o incluso múltiples rutas). Por ejemplo, además de ser inhibidores de PI3K, mTOR y PIM (por ejemplo, PI3K (por ejemplo, PI3Ka) y mTOR), también pueden ser inhibidores eficaces de otras proteína o lípido quinasas (como puede demostrarse mediante pruebas conocidas). En este sentido, puede considerarse que los compuestos de la invención tienen un perfil de reactividad cruzada de inhibición de quinasa mejorado, por ejemplo al ser selectivos frente a múltiples quinasas de interés terapéutico, por ejemplo en comparación con compuestos conocidos en la técnica anterior. Pueden tener ventajas en la clínica.
Los compuestos de la invención pueden combinar la actividad doble de PI3K/mTOR (opcionalmente junto con la actividad de PIM) con actividad en otras quinasas clave (de hecho, los productos combinados que cubren este espectro de quinasas se están evaluando actualmente como se mencionó anteriormente), lo que permite la administración de un solo agente (o, potencialmente, productos combinados con dosis reducidas) y proporcionar los beneficios asociados, por ejemplo reducir el riesgo de interacciones fármaco-fármaco, etc.
Los compuestos de la invención pueden ser beneficiosos ya que son medicamentos con terapia dirigida, es decir, que se dirigen a una entidad molecular particular al inferirla o inhibirla (por ejemplo, en este caso al inhibir una o más proteína o lípido quinasas como se describe anteriormente). Los compuestos de la invención también pueden por lo tanto tener la ventaja de que tienen un nuevo efecto (por ejemplo, en comparación con los compuestos conocidos en el estado de la técnica), por ejemplo, el nuevo efecto puede ser un modo particular de acción u otro efecto resultante de la terapia dirigida. Las terapias dirigidas pueden ser beneficiosas ya que pueden tener el efecto deseado (por ejemplo, reducir el cáncer, al reducir el crecimiento tumoral o la carcinogénesis), pero también pueden tener la ventaja de reducir los efectos secundarios (por ejemplo, al evitar la muerte de células normales, como puede ocurrir usando, por ejemplo, quimioterapia).
Adicionalmente, los compuestos de la invención pueden dirigirse selectivamente a proteína o lípido quinasas particulares (por ejemplo, las descritas en el presente documento) en comparación con otras proteína o lípido quinasas conocidas. En consecuencia, los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que determinados cánceres específicos pueden tratarse selectivamente, cuyo tratamiento selectivo también puede tener el efecto de reducir los efectos secundarios.
Ejemplos/Pruebas biológicas
La determinación de la actividad PI3 y PIM quinasa de los compuestos de la invención (tales como los ejemplificados) es posible mediante una serie de métodos de detección directos e indirectos. Se prepararon determinados compuestos ilustrativos descritos en el presente documento, se caracterizaron y se ensayaron para sus actividades enzimáticas de PI3Ka, PIM y mTOR usando los métodos descritos en el presente documento. Los compuestos también pueden probarse en ensayos basados en células.
Ensayo de actividad de PI3K
La actividad de la quinasa se midió usando el ensayo comercial ADP Hunter™ Plus disponible de DiscoveRx (n.° 33­ 016), que es un ensayo homogéneo para medir la acumulación de ADP, un producto universal de la actividad quinasa. La enzima, PI3K (p110a/p85a) se adquirió de Carna Biosciences (n.° 07CBS-0402A). El ensayo se realizó siguiendo las recomendaciones del fabricante con ligeras modificaciones: Principalmente, el tampón quinasa se reemplazó por HEPES 50 mM, pH 7,5, MgCh 3 mM, NaCl 100 mM, EGTA 1 mM, CHAPS al 0,04 %, TCEP 2 mM y BGG 0,01 mg/ml. La PI3K se analizó en un experimento de valoración para determinar la concentración de proteína óptima para el ensayo de inhibición. Para calcular la CI50 de los compuestos ETP, se añadieron diluciones seriadas 1:5 de los compuestos a la enzima a una concentración fija (2,5 pg/ml). La enzima se preincubó con el inhibidor y sustrato PIP2 30 pM (P9763, Sigma) durante 5 min y después se añadió ATP a una concentración final de 50 pM. La reacción se llevó a cabo durante 1 hora a 25 °C. Se añadieron secuencialmente los reactivos A y B a los pocillos y las placas se incubaron durante 30 min a 37 °C. Los recuentos de fluorescencia se leyeron en un instrumento Victor™ (Perkin Elmer) con los ajustes recomendados (544 y 580 nm como longitudes de onda de excitación y emisión, respectivamente). Los valores se normalizaron frente a la actividad de control incluida para cada enzima (es decir, 100 % de actividad PI3 quinasa, sin compuesto). Estos valores se representaron frente a la concentración de inhibidor y se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidea usando el software GraphPad™.
Ensayo mTOR
La actividad enzimática de mTOR se midió usando un ensayo de actividad quinasa LanthaScreen™ (Invitrogen). La enzima se adquirió de Invitrogen (PV4754), así como el sustrato marcado con GFP (4EBP1-GFP; PV4759) y el anticuerpo Tb-anti-p4EBP1(pThr46) (PV4757). El ensayo se realizó en tampón HEPES 50 mM, pH 7,5, que contenía MnCl2 1,5 mM, MgCh 10 mM, e GTa 1 mM, DTT 2,5 mM y Tween-20 al 0,01 %. Las concentraciones de los componentes del ensayo fueron las siguientes: mTOR quinasa 0,24 nM, 4EBP1-GFP 400 nM, ATP 10 mM y diluciones seriadas del compuesto (inhibidor) a evaluar. Después de 1 h de incubación a temperatura ambiente, se usó EDTA 20 mM para detener la reacción y se añadió anticuerpo marcado con terbio (4 nM) para detectar el producto fosforilado. El anticuerpo se asocia con el producto fosforilado dando como resultado un valor de TR-FRET aumentado. El valor TR-FRET (un número adimensional) se calculó como la relación entre la señal del aceptor (GFP, emisión a 520 nm) y la señal del donador (terbio, emisión a 495 nm). Los valores se representaron frente a la concentración de inhibidor y se ajustaron a una curva dosis-respuesta sigmoidea usando el software GraphPad™.
Ensayo bioquímico de PIM-1
El ensayo bioquímico para medir la actividad de PIM-1 se basa en el kit de ensayo ADP Hunter™ (DiscoveRx Corp., N.° de Cat. 90-0077), que determina la cantidad de ADP como producto directo de la actividad de la enzima quinasa.
La enzima se ha expresado y purificado internamente como una proteína humana recombinante con una etiqueta de histidina C-terminal. La proteína es activa y estable.
Las condiciones del ensayo fueron las indicadas por los fabricantes del kit con las siguientes adaptaciones para la etapa de actividad quinasa:
• El tampón de ensayo de quinasa y el volumen de ensayo se mantienen como se recomienda (HEPES 15 mM, pH 7,4, NaCl 20 mM, EGTA 1 mM, Tween 20 al 0,02%, MgCh 10 mM y Y-globulinas bovinas 0,1 mg/ml/75 pl de volumen de ensayo)
Tiempo y temperatura de incubación: 60 min a 30 °C
Concentración de PIM-1: 50 pg/pl
Concentración de ATP: 100 pM
Péptido sustrato PIM-1: PIMtideo (ARKRRRHPSGPPTA) (SEQ ID NO.1)
• Concentración de péptidos: 60 pM
Control positivo para la inhibición de la actividad quinasa: Estaurosporina 1-10 pM
La concentración de DMSO debe permanecer por debajo del 2 % durante la reacción de la quinasa
Los ensayos se realizaron en placas de 96 o 384 pocillos. El resultado final de las reacciones acopladas proporcionadas por el kit es la liberación del producto fluorescente Resorufina y ha sido medido con un contador HTS multimarca VICTOR V™ (PerkinElmer) usando un filtro de excitación a 544 nm y un filtro de emisión a 580 nm.
Farmacocinética
Los experimentos se realizaron con ratones hembra BALB-c, de 10 semanas de edad. Los compuestos se disolvieron en vehículos seleccionados a una concentración calculada para administrar la dosis seleccionada en 0,1 ml. Los animales se administraron por vía i.v. y oral (por sonda) y se sacrificaron en diferentes momentos (n=3 en cada punto de tiempo). Los puntos de tiempo fueron 0 ,0 8 , 0,25, 0,5, 1,4 y 8 h para la rama i.v. y 0,08, 0,16, 0,25, 0,5, 1,4, 8 y 24 h para la rama oral. Se recogió sangre y se procesó para obtener plasma, que se analizó y se cuantificó mediante espectrometría de masas en tándem acoplada con cromatografía líquida. Los parámetros farmacocinéticos se estimaron ajustando los datos experimentales a un modelo compartimental usando el software Winnonlin para el análisis farmacocinético.
Modo de acción celular
Cultivo celular: Las líneas celulares se obtienen de la Colección Americana de Cultivos Tipo (ATCC). U2OS (osteosarcoma humano) se cultiva en medio de Eagle modificado por Dulbecco (DMEM). PC3 (carcinoma de próstata humano), MCF7 (cardioma de mama humano), HCT116 (carcinoma de colon humano), 768-0 (neuroblastoma humano), U251 (glioblastoma humano) se cultivan en RPMI. Todos los medios se suplementan con suero bovino fetal al 10 % (FBS) (Sigma) y antibióticos-antimicóticos. Las células se mantienen en una incubadora humidificada a 37 °C con 5 % de CO2 y se hacen pases cuando eran confluentes usando tripsina/EDTA.
Evaluación de citotoxicidad
La viabilidad celular en presencia de compuestos de prueba se mide con Ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiterGlo®, disponible en el mercado de Promega Corp., Madison, WI. Este método de ensayo homogéneo se basa en la expresión recombinante de luciferasa de coleópteros (documento US 5583024; documento US 5674713; documento US 5700670) y determina el número de células viables en cultivo basándose en la cuantificación del ATP presente, un indicador de las células metabólicamente activas (Crounc et al.(1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; documento US 6602677). El ensayo CellTiterGlo® se realizó en 96 lo que lo hizo apto para la detección automática de alto rendimiento (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404).
El procedimiento de ensayo homogéneo implica añadir el reactivo individual (Reactivo CellTiterGlo®) directamente a las células cultivadas en medio suplementado con suero. El lavado de las células, la retirada del medio y múltiples etapas de pipeteado no se requieren. El sistema detecta tan poco como 15 células/pocillo en un formato de 96 pocillos en 10 minutos después de añadir el reactivo y mezclar.
El formato de "adición-mezcla-medición" da como resultado la lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presentes en el cultivo. El ensayo CellTiter-Glo® Assay genera una señal luminiscente de "tipo brillo", producida por la reacción de la luciferasa, que tiene una semivida generalmente mayor de cinco horas, dependiendo del tipo de célula y del medio usados. Las células viables se reflejan en unidades de luminiscencia relativas (ULR). El sustrato, Luciferina de escarabajo, se descarboxila oxidativamente por la luciferasa de luciérnaga recombinante con la conversión simultánea de ATP a AMP y la generación de fotones. La semivida extendida elimina la necesidad de usar inyectores de reactivos y proporciona flexibilidad para el procesamiento en modo continuo o discontinuo de múltiples placas. Este ensayo de proliferación celular puede usarse con diversos formatos de múltiples pocillos, por ejemplo, formato de 96 o 384 pocillos. Los datos pueden registrarse mediante un luminómetro o un dispositivo de formación de imágenes de una cámara CCD. La salida de la luminiscencia se presenta como unidades de luz relativa (ULR), medida en el tiempo.
Actividad celular PI3K (ensayo Elisa)
La actividad se mide como niveles endógenos de proteína fosfo-Akt1 (Ser473). Las células de osteosarcoma U2OS se sembraron en 96 placas de cultivo tisular con revestimiento de poli-D-lisina (18.000 células/pocillo). Después del tratamiento con diluciones seriadas del compuesto durante 3 h, las células se fijan directamente en los pocillos con paraformaldehído al 4 %.
Después de fijarlas, los pocillos individuales pasan por la misma serie de etapas usadas para una inmunotransferencia convencional: incluyendo el bloqueo con BSA al 5 %, incubación con 1/1000 de anticuerpo primario-AKT (Ser 74) en PBS que contiene BSA al 5 % a 4 °C durante la noche (Cell Signalling), lavado e incubación con el segundo anticuerpo HRP-anti-IgG de ratón durante 1 h a temperatura ambiente (Amersham). Después de la adición del sustrato quimioluminiscente de máxima sensibilidad SuperSignal ELISA Femto (Pierce), los resultados se leen usando un lector de placas de luminiscencia (Victor).
Ensayo celular PIM-1 (ensayo de inhibición de fosforilación BAD S112)
La efectividad de los compuestos de la invención para inhibir la fosforilación de BAD se midió mediante un In Cell ELISA. Se establecieron valores de CE50 para los compuestos probados.
Condiciones de ensayo:
Células: Células H1299 que sobreexpresan PIM1 (H1299Pim1)
Placas de DMSO: Placas de 96 pocillos de poliestireno, sin tratar, de fondo redondo de Costar (n.° de cat 3797) Placas celulares: Placas de 96 de fondo plano biorrecubiertas con Poli-D-Lisina con tapa de Becton Dickinson (N.° de Cat 354651)
Medio de cultivo celular: Glucosa con alto contenido de DMEM, Suero bovino fetal al 10 %, L-Glutamina 2 mM, P/S Anticuerpos: anticuerpo phosphor Bad S112 de Cell Signaling (n.° de cat. 9291S), anti conejo conjugado con peroxidasa de Amersham (n.° de cat. 3619)
Reactivo: SuperSignal™ ELISA femto de Pierce (n.° de cat. 1001110)
Procedimiento:
Las células se sembraron a 15000 células por 200 pl por pocillo en placas de 96 pocillos y se incubaron durante 16 h a 37 °C, 5 % de CO2. El día dos, se realizaron nueve diluciones de compuesto 1:2 en serie en DMSO en una placa de 96 pocillos. Los compuestos se añadieron a pocillos duplicados en placas de células de 96 pocillos usando un robot FX BECKMAN™ (Beckman Coulter) y se incubaron a 37 °C con atmósfera de CO2. Después de 4 horas, los niveles relativos de fosforilación de Bad S112 se midieron en Cell ELISA usando el sustrato SuperSignal ELISA Femto (Pierce) y se leyeron en VICTOR™ (Perkin Elmer). Los valores de CE50 se calcularon usando ActivityBase de IDBS.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Parte experimental:
En lo sucesivo en el presente documento, el término "DCM" significa diclorometano, "MeOH" significa metanol, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMF" significa dimetilformamida, "DME" significa 1,2-dimetoxietano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "BOP" significa hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, "HOAt" significa 1-hidroxi-7-azabenzotriazol, "PyBOP" significa hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio, "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina, "HATU" significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio, "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paladio, "PdCl2(dppf)DCM" significa dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), diclorometano, "DIPEA" significa diisopropiletilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "min" significa minutos, "h" significa horas, "TA" significa temperatura ambiente, "equiv." significa equivalentes, "nBuOH" significa n-butanol, "mw" significa microondas.
Procedimiento general
Los espectros de RMN se registraron en un espectrómetro Bruker™ Avance II 300 y un espectrómetro Bruker™ Avance II 700 equipados con una unidad de gradiente Z de fase inversa QXI 700 S4 de 5 mm y un controlador de temperatura variable.
Las mediciones de HPLC se realizaron con un HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (binaria) con desgasificados un muestreador automático, un horno de columna, un detector de matriz de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos a continuación. El flujo de la columna se dividió en un espectrómetro EM. El detector EM se configuró con una fuente de ionización por electropulverización o API/APCI. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se realizó con el software ChemStation LC/MSD quad. Método 1
La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un Gemini-NX C18 (100 x 2,0 mm; 5 um).
Disolvente A: agua con ácido fórmico al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Gradiente: 5 % al 100 % de B en 8 min a 50 °C, DAD.
Método 2
La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un Gemini-NX C18 (100 x 2,0 mm; 5 um).
Disolvente A: agua con ácido fórmico al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Gradiente: 5 % al 40 % de B en 8 min a 50 °C, DAD.
Método 3
La HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un Gemini-NX C18 (100 x 2,0 mm; 5 um).
Disolvente A: agua con ácido fórmico al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Gradiente: 0 % al 30 % de B en 8 min a 50 °C, DAD.
Método 4
Se realizó una HPLC de fase inversa en una columna Gemini C18 (50 x 2 mm, 3 um).
Disolvente A: agua con ácido fórmico al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Gradiente: 10 % al 95 % de B en 4 min a 50 °C, DAD.
Método 5
Se realizó una HPLC de fase inversa en una columna Gemini C18 (50 x 2 mm, 3 um). Disolvente A: agua con ácido fórmico al 0,1 %; Disolvente B: acetonitrilo con ácido fórmico al 0,1 %. Gradiente: 0 % al 30 % de B en 4 min a 50 °C, DAD.
"Masa encontrada" se refiere al isótopo más abundante detectado en la HPLC-EM.
Los nombres de compuestos proporcionados en este documento pueden generarse de acuerdo con IUPAC usando el programa de nombres AutoNom en MDL ISIS Draw.
Preparación de intermedios
Es posible que la síntesis de algunos intermedios ya se haya descrito en las solicitudes de patente internacional WO2009/040552, WO2008/150827 y WO 2010/112874.
Síntesis del Intermedio 1-01
A una solución de pinacol éster del ácido (5-amino-6-metoxipiridin-3-il)borónico (1,0 g, 3,99 mmol) en piridina (13,3 ml) a 0 °C se le añadió ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (1,11 g, 4,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 3 h. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, cHex:EtOAc de 100:0 a 0:100) para dar el Intermedio 1-01 (1,15 g, 82 %).
Síntesis del Intermedio 1-02
Figure imgf000043_0001
A una mezcla de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (5 g, 21,06 mmol) en 2-propanol (60 ml) se le añadió DBU (15,7 ml, 105,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 17 h. Después de enfriar a TA, se añadió HCl 1 N y la mezcla se concentró a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 N, se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (Biotage, cHex/EtOAc de 100:0 a 90:10) para dar el Intermedio 1 -02 (974 mg, 18 %).
Síntesis del Intermedio 1-03
Figure imgf000043_0002
A una solución del Intermedio 1-02 (978 mg, 3,75 mmol) en una mezcla 4:1 de ácido acético/ agua (10 ml) se le añadió hierro (628 mg, 11,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. Se añadió EtOAc y la mezcla se filtró a través de un lecho de Celite™. El filtrado se basificó mediante la adición de NaOH 5 N. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron. El residuo se purificó sobre gel de sílice (Biotage, cHex/EtOAc 1 0 0 :0 , 80:20) para obtener el Intermedio 1-03 (338 mg, 39 %).
Síntesis del Intermedio 1-04
Figure imgf000043_0003
A una mezcla del Intermedio 1-03 (338 mg, 1,46 mmol), bispinacolatodiboro (446 mg, 1,75 mmol) y KOAc (431 mg, 4,39 mmol) en 1,4-dioxano/DMF (2 ml/0,2 ml) se le añadió PdCh(dppf)DCM (121 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas a 150 °C durante 10 min. Después de la refrigeración, la mezcla se filtró a través de una columna de gel de sílice (isoluto Si II, 5 g) con una capa de Celite™ en su parte superior eluyendo con EtOAc. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice (Biotage, cHex/EtOAc de 90:10 a 0:100) para obtener el Intermedio 1-04 (169 mg, 42 %).
Síntesis del Intermedio 1-05
Figure imgf000043_0004
Una mezcla de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (1 g, 6,362 mmol) y acetonitrilo (0,50 ml, 9,542 mmol) en HCl (4 M en 1,4-dioxano, 12,70 ml) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se dejó en sonicación a TA durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Se añadieron más HCl (4 M en 1,4-dioxano, 2 ml) y c H3CN (0,25 ml) y la mezcla se calentó a 100 °C durante 2 h. Se añadió NaOH (5 N, 12 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 min. Después de la refrigeración, se añadió H2O y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron para dar el Intermedio 1-05 (184 mg). La capa acuosa se evaporó al vacío y el residuo se trituró a partir de H2O para dar el Intermedio 1-05 (463 mg) en forma de un sólido de color amarillo pálido. Rendimiento total: 61 %.
Síntesis del Intermedio 1-06
Figure imgf000044_0001
Al anhídrido acético (18 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota ácido fórmico (12 ml) seguido de la adición en porciones de 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (5 g, 29,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 18 h. La mezcla se vertió en una solución de Na2CO3 (30 g) en agua (100 ml) a 0 °C. El sólido de color blanco resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó para dar el Intermedio 1-06 (4,69 g, 81 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 59,85 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
Síntesis del Intermedio 1-07
Figure imgf000044_0002
Una mezcla del Intermedio 1-06 (4,65 g, 23,25 mmol) y formiato amónico (10 g, 200 mmol) en formamida (6 ml) se calentó a 160 °C durante 18 h. Después de la refrigeración, el sólido resultante se filtró, se lavó con acetona y se secó para dar el Intermedio 1-07 (3,85 g, 99 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 58,18 (s, 1H), 7,81 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 0,9 Hz, 3H).
Síntesis del Intermedio 1-08
Figure imgf000044_0003
Una mezcla de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (2 g, 12,72 mmol) e isobutironitrilo (1,71 ml, 19,08 mmol) en HCl (4 M en 1,4-dioxano, 25 ml) se puso en un tubo cerrado herméticamente y se dejó en sonicación a TA durante 4 h. Después, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 h. Se añadieron más HCl (4 M en 1,4-dioxano, 4 ml) e isobutironitrilo (0,9 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 20 h. Se añadió NaOH 5 N (24 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se evaporó y se añadieron H2O y HCl 6 N al residuo. La suspensión resultante se retiró por filtración y se lavó con mucho H2O y Et2O para dar el Intermedio 1-08 (2,40 g, 97 %).
CL-EM: T= 2,64 min, [M+H]+ = 195,0.
RMN 1H (300 MHz, CDCI3 ) 511,76 (s, 1H), 7,82 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,09 (m, 1H), 1,43 (d, 6 H).
Síntesis del Intermedio 1-09
Figure imgf000045_0001
Una solución de ácido 5-ciano-4-metiltiofeno-2-borónico (0,2 g, 1,20 mmol) en NH37 N en MeOH se hidrogenó en un aparato H-cube (níquel Raney, flujo 1 ml/min, 5 MPa (50 bar), 50 °C, modo de recirculación) durante 2 h 45 min. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el Intermedio 1-09 (164 mg, 80 %).
Método A-1
Síntesis del intermedio I-01
Figure imgf000045_0002
A un tubo cerrado herméticamente cargado con 6-bromo-4-cloro-quinolina I-00 (2,3 g, 9,48 mmol) en 1,4-dioxano (75 ml), se le añadieron 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il amina (2,85 g, 11,38 mmol), K2CO3 (sol. ac. 1 M) (40 ml) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,096 g, 0,948 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 10 0 °C durante 1 h. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de ciclohexano-EtOAc para dar el intermedio I-01 (2,2 g, Y: 81 % ).
Síntesis del intermedio II-01
Figure imgf000045_0003
A una solución de 2-bromo-5-yodo-imidazo[2,1-b]-1,3,4-tiadiazol (0,55 g, 1,67 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml), se le añadieron 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il amina (0,5 g, 2 mmol), Na2CO3 (sol. ac.
2 M) (5 ml) y PdCh(PPh3)2 (117 mg, 0,167 mmol). La mezcla de reacción se calentó (baño de arena) en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante 2,5 h. Después de la refrigeración, se añadió agua y la suspensión se filtró y se enjuagó con H2O y Et2O. El sólido se purificó a través de un lecho de sílice (EtOAc:DCM de 10:90 a 50:50) para dar el intermedio II-01 (2,16 g, Y: 23 %) en forma de un sólido de color beis.
Síntesis del intermedio III-02
Figure imgf000045_0004
A una solución de 3-bromo-5-cloropirazolo[1,5-a]pirimidina (MI-01) (0,5 g, 2,151 mmol) en DME (10 ml) se le añadieron pinacol éster del ácido (5-amino-6-metoxipiridin-3-il)borónico (538 mg, 2,151 mmol), K2CO32M (3,3 ml, 6,452 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (45 mg, 0,065 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo cerrado herméticamente a 80 °C durante 30 min. Se añadieron pinacol éster del ácido 3-(W-Boc-aminometil)piridin-5-borónico (719 mg, 2,151 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (45 mg, 0,065 mmol) y la mezcla se calentó a 80 °C durante 22 h. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en a Biotage usando un gradiente de MeOH:DCM de 4:96 a 10:90 para dar el intermedio 111-02 (545 mg, 56 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del intermedio IV-02
Figure imgf000046_0001
A una solución de 3-bromo-6-cloroimidazo[1,2-b]piridazina (IV-01) (450 mg, 1,936 mmol) en 1,4-dioxano ( 8 ml) se le añadieron pinacol éster del ácido 3-(W-Boc-aminometil)piridin-5-borónico (679 mg, 2,033 mmol), Na2CO3 ac. 2 M (3 ml, 6 mmol) y PdCh(PPh3)2 (136 mg, 0,194 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C en un tubo cerrado herméticamente durante 8 h. Después de la refrigeración, la mezcla se diluyó con DCM y agua. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4 ), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (Biotage) usando MeOH:DCM de 0:100 a 20:80 como eluyente para proporcionar el intermedio IV-02 (525 mg, 75 %).
Síntesis del intermedio VIII-18
Figure imgf000046_0002
A una solución de 4-cloro-6-yodotieno[3,2-d]pirimidina VIII-01 (30 mg, 0,101 mmol) en 1,2-dioxano (0,81 ml) se le añadieron pinacol éster del ácido 3-aminopiridin-5-borónico (27 mg, 0,121 mmol), K2CO31M (0,42 ml) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después, se añadieron pinacol éster del ácido 3-(W-Boc-aminometil)piridin-5-borónico (50 mg, 0,142 mmol), K2CO3 1 M (0,42 ml) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 0,010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1 h. Después de la refrigeración, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (Biotage, cHex:EtOAc de 100:0 a 0:100 y EtOAc:MeOH de 100:0 a 80:20) para dar el intermedio VIII-18 (17 mg, 39 %).
Método A-2
Figure imgf000046_0003
A una solución del intermedio de 2-metoxi-piridin-3ilamina correspondiente (1 equiv.) en piridina (10 ml/mmol) a 0 °C, se le añadió el cloruro de sulfonilo requerido (1,2 equiv.). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se añadió MeOH y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de MeOH:EtOAc o por precipitación a partir de MeOH para dar el producto sulfonilado deseado.
Síntesis del intermedio IX-10
Figure imgf000047_0001
Una mezcla del Intermedio IX-09 (0,7 g, 1,507 mmol), ácido 3-dorosulfonil-benzoico (0,83 g, 3,773 mmol), piridina (7 ml) y DCM (35 ml) se agitó a 40 °C durante una noche. Se añadió metanol (20 ml) a la mezcla de reacción. La mezcla se concentró y se diluyó en 20 ml de NaOH 1 N a 0 °C. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó a pH = 3 mediante HCl 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar el Intermedio IX-10 (0,4 g, rendimiento: 41 %).
Método A-3
En un tubo cerrado herméticamente cargado con el material de partida halogenado (1 equiv.) en 1,4-dioxano (10 ml/mmol), se añadieron el correspondiente ácido borónico (1,2 equiv.), K2CO3 (sol. ac. 1 M) (3 equiv.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,1 equiv.). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 1-2 h. La mezcla se concentró y el material en bruto se por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando ciclohexano/EtOAc seguido de gradiente de EtOAc/MeOH para dar el producto deseado.
Síntesis del intermedio II-02
Figure imgf000047_0002
A una solución del intermedio II-01 (0,54 g, 1,44 mmol) en 1,4-dioxano (7,5 ml), se le añadieron pinacol éster del ácido 3-(n-boc-aminometil)piridin-5-borónico (0,58 g, 1,73 mmol), Na2CO3 (sol. ac. 2 M) (2,25 ml) y PdCl2(PPh3)2 (102 mg, 0,144 mmol). La mezcla de reacción se calentó (baño de arena) en un tubo cerrado herméticamente a 110 °C durante 2 h. Después del enfriamiento, se añadió agua y la suspensión se retiró por filtración y se enjuagó con H2O y Et2O para dar el intermedio 3-05 (0,412 g, Y: 63 %). La fase acuosa se neutralizó con HCl al 25 % y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4 ), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en a Biotage (MeOH:DCM de 2:98 a 10:90) para dar el intermedio II-02 (0,17 g, Y: 26%), rendimiento global: 89 %.
Síntesis del intermedio VII-07
Figure imgf000047_0003
Una mezcla de intermedio VII -06 (3,76 g, 8,95 mmol), 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3-ilamina (2,35 g, 9,40 mmol), Na2CO3 (1,9 g, 17,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,36 g, 0,45 mmol) en H2O ( 8 ml) y DMe (60 ml) se agitó a 120 °C en atmósfera de N2 durante una noche. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el intermedio VII-07 (3,48 g, 84 %).
Síntesis del intermedio VII-10
Figure imgf000048_0001
Una mezcla del intermedio VII-01 (0,50 g, 2,06 mmol), éster ferc-butílico del ácido {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-carbámico (0,73 g, 2,16 mmol), Pd(dppf)Cl2 (84 mg, 0,10 mmol) y Na2CO3 (0,65 g, 6,17 mmol) en DME (8 ml) y H2O (2,5 ml) se calentó con irradiación con microondas a 140 °C durante 40 min. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía columna sobre gel de sílice para dar el intermedio VII-10 (125 mg, 15%).
Síntesis del intermedio VIII-09
Figure imgf000048_0002
A una mezcla del Intermedio VIII-02 (2 g, 6,8 mmol), éster ferc-butílico del ácido {2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1-il]-etil}-carbámico (2,2 g, 6,8 mmol) y K2CO3 (2,8 g, 20,4 mmol) en dioxano (20 ml) y H2O (10 ml) se le añadió Pd(dppf)Cl2 (0,5 g, 0,7 mmol) en atmósfera de N2. La mezcla se calentó a 85 °C y se agitó 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua y se extrajo con CH2Cl2 (50 ml x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el Intermedio VIII-09 (1,7 g, 53 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Síntesis del intermedio XVII-03
Figure imgf000048_0003
Una mezcla del Intermedio XVII-02 (233 mg, 0,49 mmol), ácido 5-(Boc-aminometil)tiofeno-2-borónico (159 mg, 0,62 mmol), K3PO4 (178 mg, 0,80 mmol), triciclohexilfosfina (28 mg, 0,11 mmol) y Pd(dba)2 (47 mg) en dioxano desgasificado (10 ml) y agua (0,6 ml) se calentó durante 3 h a 120 °C con irradiación con microondas. Después del enfriamiento, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexanos/EtOAc, 90:10 a 0:100) para dar el éster intermedio en forma de un sólido de color pardo (205 mg). Eluyendo la columna con EtOAc/MeOH a 80:20 se obtuvo el ácido Intermedio XVII-03 (50 mg).
El éster (205 mg) se disolvió en EtOH (10 ml), la mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió KOH 4 N (10 ml) y la mezcla se agitó durante 4 h a TA. El EtOH se retiró cuidadosamente, se añadió agua (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió ácido acético hasta que la solución tuvo un pH de ~4, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el ácido en forma de un sólido de color gris (183 mg). Ambos ácidos recogidos (50 mg 183 mg) se combinaron y se purificaron por cromatografía en columna (EtOAc/MeOH, 100:0 a 80:20) para dar el Intermedio XVII-03 en forma de un sólido de color pardo (193 mg, 61 %).
Método A-4
Síntesis del intermedio I-03
Figure imgf000049_0001
En un tubo cerrado herméticamente cargado con el intermedio I-02 (250 mg, 0,532 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (4,5 ml), se añadió 4-(ferc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (238 mg, 1,064 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 1 h. La mezcla se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de ciclohexano/AcOEt seguido de un gradiente de AcOEt/MeOH para dar el intermedio I-03 (154 mg, Y: 45%).
Síntesis del intermedio I-04
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En un tubo cerrado herméticamente cargado con el intermedio I-02 (260 mg, 0,553 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (3 ml), se añadió A/-boc-1,4-d¡am¡nobutano (214 mg, 1,107 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150 °C durante 1,5 h. La mezcla se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de ciclohexano/AcOEt seguido de un gradiente de AcOEt/MeOH para dar el intermedio I-04 (137 mg, Y: 40 %).
Síntesis del intermedio VII-06
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A una solución del intermedio VII-01 (2,08 g, 8,56 mmol) en ClCH2CH2Cl (40 ml) se le añadieron 4-(fercbutoxicarbonilaminometil)piperidina (1,92 g, 8,99 mmol) y Et3N (1,73 g, 17,12 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a TA durante una noche. La mezcla se vertió en agua enfriada con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el intermedio VII-06 (3,45 g, en bruto), el cual se usó en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Síntesis del intermedio VIII-12
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A una solución del intermedio VIII-02 (0,6 g, 2,05 mmol) y Et3N (0,62 g, 0,15 mmol) en n-Butanol (30 ml) se le añadió 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina (0,66 g, 3,08 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 h. Después de la refrigeración, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el Intermedio VIII-12 (0,8 g, 83 %) en forma de un sólido de color amarillo.
Método A-5
Síntesis de los intermedios I-07 y I-08
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A una solución del intermedio I-06 (620 mg, 0,966 mmol) en dioxano ( 8 ml) a 0 °C se le añadió gota a gota una solución de HCl (4 N en agua) ( 8 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h. Se añadió una cantidad adicional de HCl (4 N) ( 8 ml) y la mezcla se agitó a TA durante 2 h. La reacción se evaporó hasta sequedad. El residuo, mezcla de los intermedios I-07 y I-08, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis de los intermedios II-04 y II-05
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A una solución del intermedio II-03 (80 mg, 0,125 mmol) en dioxano (1,25 ml) se le añadió HCl (4 M en dioxano) (1,25 ml). Se hicieron dos adiciones más de HCl (1 ml) y finalmente la mezcla se agitó a TA durante el fin de semana. La reacción se concentró al vacío y se coevaporó con tolueno. El residuo, mezcla de los intermedios II-04 y II-05, se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Síntesis del intermedio VIII-24
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A una suspensión del Intermedio VIII-04 (200 mg, 0,308 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió HCl 4 N en dioxano (3,85 ml, 15,415 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo a presión a 100 °C durante 4 h. Después del enfriamiento, la mezcla se filtró y se lavó con Et2O para dar el Intermedio VNI-24 (200 mg, cuant.) contaminado con aprox. 5 % derivado de metoxi.
Método A- 6
Síntesis del intermedio II-10
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A una suspensión del Boc-amino correspondiente (1 equiv.) en DCM (5 ml/mmol) se le añadió TFA (5 ml/mmol). La solución se agitó a TA durante 1-18 h. La mezcla se concentró y se coevaporó con tolueno tres veces para dar el producto deseado como sal trifluoroacético. Se usó en el siguiente experimento sin purificación adicional. Se supuso un rendimiento cuantitativo.
Síntesis del intermedio XIII-38
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El ácido correspondiente (1 equiv.) se suspendió en DCE (5 ml/mmol), la mezcla se enfrió a 0 °C y se añadió TFA (5 ml/mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y los disolventes se retiraron al vacío para dar el compuesto deseado como sal trifluoroacético. Se usó en reacciones posteriores sin purificación adicional. Se supuso un rendimiento cuantitativo.
Método A-7
Síntesis del intermedio II-08
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A una solución del Intermedio II-07 (sal trifluoroacético, material de partida, 290 mg, 0,436 mmol) en DCM (8 ml) y DMF (1 ml) se le añadieron DIPEA (0,38 ml, 2,18 mmol), Boc-Gly-OH (153 mg, 0,871 mmol), b Op (385 mg, 0,871 mmol) y DMAP (5 mg, 0,044 mmol). La mezcla se agitó a TA durante 2 h y se evaporó. El residuo se recogió en EtOAc y se lavó con H2O y HCl 1,2 M. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar el Intermedio II-08 (510 mg). Se usó en el siguiente experimento sin tratamiento adicional. Se supuso un rendimiento cuantitativo.
Método A-8
Síntesis del intermedio II-09
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A una solución del Intermedio II-08 (material de partida, 310 mg, 0,437 mmol) en MeOH (8 ml) se le añadió UOHH2O (184 mg, 4,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 8 h y se añadió más UOHH2O (184 mg). La mezcla se agitó durante una noche y se evaporó para dar el Intermedio II-09. Se usó en el siguiente experimento sin tratamiento adicional. Se supuso un rendimiento cuantitativo.
Síntesis del intermedio VIII-22
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A una mezcla del Intermedio VIII-21 (157 mg, 0,225 mmol) en 1,4-dioxano/agua (3:1,4 ml) se le añadió carbonato potásico. La reacción se calentó a 100 °C durante 5 h. Después de la refrigeración, la mezcla se evaporó, se añadió agua y el pH se ajustó a 5 con HCl 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó adicionalmente hasta pH 3 y se extrajo con 1:1 de CHCh//PrOH. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se filtraron para dar el Intermedio VIII-22 (127 mg, 83 %).
Síntesis del intermedio VIII-65
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A una solución del Intermedio VNI-64 (275 mg, 0,41 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadió KOH 2 M (1 ml, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4,5 h. La mezcla se evaporó parcialmente a presión reducida sin calentamiento. Se añadió agua y el pH se ajustó a pH 2 con HCl 2 M. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó, se filtró y se evaporó para proporcionar el Intermedio VMI-65 (248 mg, 92 %).
Método A-9
Síntesis del intermedio V-02
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A una solución de 5-bromo-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-6]piridina V-01 (1,58 g, 4,64 mmol) en DCM (47 ml) se le añadieron cloruro de bencenosulfonilo (1,32 ml, 10,22 mmol), hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (55 % en agua, 0,75 ml, 1,16 mmol) y NaOH (ac. al 50 %, 14 ml). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 h. La mezcla se inactivó con salmuera y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se evaporaron. Se añadió metanol enfriado con hielo al residuo y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1 h. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con metanol enfriado con hielo para producir el intermedio V-02 (1,72 g, 80 %) en forma de un sólido de color amarillo pálido.
Método A-10
Síntesis del intermedio XII-01
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Una mezcla del Intermedio 1-05 (647 mg, 3,893 mmol) y POCl3 (32 ml) se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió muy cuidadosamente en Na2CO3 sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para dar el Intermedio XII-01 (518 mg, 72 %) en forma de un sólido de color pardo pálido.
Síntesis del intermedio XIII-01
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Una mezcla del Intermedio 1-07 (4,85 g, 24,34 mnmol) y POCI3 (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 h. Después de la refrigeración, los disolventes se retiraron al vacío, el residuo se suspendió en agua y la suspensión se enfrió a 0 °C. Se añadió gota a gota Na2CO3 a 0 °C hasta un pH~8. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el Intermedio XIM-01 (1,1 g, 20 %) en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO) 59,01 (s, 1H), 8,19 (c, J = 1,1 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 1,1 Hz, 3H). Método A-11
Síntesis del intermedio XII-02
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A una mezcla del Intermedio XII-01 (429 mg, 2,323 mmol) en THF (12 ml) se le añadió LDA (1,8 M en THF/heptano/etilbenceno, 1,55 ml, 2,788 mmol) a -78 °C. Después de agitar a -78 °C durante 1 h, se añadió lentamente una solución de I2 (737 mg, 2,904 mmol) en THF (2,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 h. Se añadió EtOAc a la mezcla a -78 °C seguido de la adición de H2O. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se trituró a partir del MeCN para dar el Intermedio XII-02 (515 mg, 71 %) en forma de un sólido de color pardo pálido.
Tabla 1: Intermedios
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Los ejemplos finales de compuestos de la invención se prepararon de acuerdo con los métodos generales B-1 a B-4 descritos a continuación en el presente documento.
Ejemplos
Método general B-1:
El intermedio de aminoácido correspondiente (1 equiv.) se disolvió en DMF (50 ml/mmol) y se añadió DIPEA (5 equiv.). La mezcla se añadió usando una bomba de jeringa (2 ml/h) a una solución de PyBOP (1,1 equiv.) y DMAP (1,1 equiv.) en DMF (150 ml/mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 18 h y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de ciclohexano/AcOEt seguido de un gradiente de AcOEt/MeOH para dar el compuesto esperado.
Método general B-2:
Se añadió una solución del intermedio de aminoácido indicado (1 equiv.) en DMF (50 ml/mmol) y DIPEA (5 equiv.) mediante una bomba de jeringa (2 ml/h) a una solución de HATU (2 equiv.) y HOAt (0,5 M en DMF, 2 equiv.) en DMF (150 ml/mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche en Ar. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de DCM/MeOH para dar el compuesto esperado.
Método general B-3:
Se añadió una solución del aminoácido intermedio indicado (1 equiv.) en DMF (50 ml/mmol) y DIPEA (5 equiv.) mediante una bomba de jeringa (2 ml/h) a una solución de PyBroP (2 equiv.) en DMF (150 ml/mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche en Ar. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un Biotage usando un gradiente de DCM/MeOH para dar el compuesto esperado.
Método B-4:
Síntesis del producto final 46
A una solución del producto final 27 (30 mg, 0,06 mmol) en DMF (0,6 ml) y DIPEA (10 |jl 0,06 mmol) se le añadió Mel (4 j l , 0,06 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó de 0 °C a ta. Se añadieron más DIPEA (10 j l ) y Mel (5 j l ) y la reacción se agitó a ta durante 6 h. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por HPLC prep. para dar el producto final 46 (4 mg, 13 %) y el producto dimetilado (3 mg, 9 %).
Tabla 2: Productos finales
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Determinados compuestos a modo de ejemplo de la invención descritos en el presente documento se prepararon, caracterizaron y ensayaron en cuanto a sus actividades enzimáticas PI3Ka, PIM-1 y mTOR.
Tabla 3: Datos analíticos y actividades PI3K alpha, PIM-1 y mTOR
Tr significa tiempo de retención (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, método se refiere al método usado para (CL)EM.
La actividad biológica en PI3K alfa, PIM-1 y mTOR para ciertos ejemplos se representa en la Tabla 3 mediante resultados semicuantitativos: CI50 >1|jM (*), Cl50 <100 nM (***), 100 nM<CI50<1 |jM (**). También se presentan datos cuantitativos, entre paréntesis, que representan los valores CI50 reales (nM) para ejemplos representativos.
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Los parámetros estimados son:
• área bajo la curva (AUC);
• semivida plasmática del producto (t 1^);
• aclaramiento plasmático (Cl);
• volumen de distribución (Vd);
• MRT (tiempo medio de residencia);
• biodisponibilidad (% de F);
• concentración en plasma máxima después de la administración oral (Cmáx); y • momento en el que se produce la Cmáx (Tmáx).
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Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I,
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en donde:
el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de cualquiera de las siguientes fórmulas:
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en las que
en la fórmula IA: W1a es CH, CF o N; W23 es CH, CF o N; W33 es CR4a o N; W4a es CR5a o N; W53 es CR6a o N; en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W2b es CH, CF o N; W3b es CR4b o N; W4b es C o N; W5b es CR6b o N; W®b es C o N; W7b es C o N, y en donde cuando W3b representa N, W4b y W®b representan C y W5b representa C o N, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente);
en la fórmula IC: W1c es CH, CRt1, N, NRq1, O o S; W20 es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W30 es C o N; W4c es CR5c o N; W5c es CR6c o N; W®c es C o N;
en la fórmula ID: W1d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S; W2d es CH, CRt4, N, NRq4, O o S; W3d es C o N; W4d es CR5d o N; W5d es C o N; W®d es C o N;
cada Rt1, Rt2, R43 y Rt4 se seleccionan independientemente entre halo, alquilo Ci-3(por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, -ORs1, -CN, -N(Rs2)Rs3, -S(O)w1C H o -C(O)CH3; w 1 representa 0 , 1 o 2 ;
cada Rs1, Rs2 y R3s independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-2 ;
cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente entre alquilo C1-3 (por ejemplo, ciclopropilo o alquilo C1-3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros o -C(O)CH3 ;
cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c y R5d se seleccionan independientemente entre hidrógeno o un sustituyente seleccionado entre halo, -CN, -C(O)N(Rf1)Rf2, -C(O)Rf3, -N(Rf4)Rf5, -C(O)ORf6, -ORf7, -OC(O)-Rf8, -S(O)w2CH3 o alquilo C1.8 (por ejemplo, alquilo C1-6 o cicloalquilo C3-7 acíclicos) y grupos heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, los cuales (es decir, grupos alquilo y heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E1;
w2 representa 0, 1 o 2;
Rf1, Rf2, Rf4, Rf5 y Rf7 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2; o
Rf1 y Rf2 y/o Rf4 y Rf5 pueden unirse para formar un anillo de 4 a 8 (por ejemplo, 5 a 6 ) miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-3 y halo;
Rf3, Rf6 y Rf8 independientemente representan alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E2;
X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-, -N(Rc)-, -N(Rd)C(O)-, -C(O)N(Re)- o -N(Rf)-C(O)-N(Rg)-; Y representa -arilen-, -heteroarilen- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquilen- o -alquilen C1-12- (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E4);
RN representa hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y E5;
Z representa -(Ax)1-7-, en donde cada Ax representa independientemente -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O)- o -S(O)2-;
Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno independientemente representan hidrógeno o un sustituyente seleccionado de Ex; cada Ex representa independientemente halo, -C(O)Ry1, -N(Ry2)-C(O)-N(Ry3)(Ry4), alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más átomos de halo);
Ry1, Ry2, Ry3 y Ry4 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;
cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y Rg independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;
cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento:
(i) Q4;
(ii) alquilo C1.12 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q5;
cualquiera de los dos grupos E1, E2, E3, E4 y/o E5 (por ejemplo, en grupos alquilo C1-12, por ejemplo, cuando están unidos al mismo átomo de carbono o a átomos de carbono adyacentes, o, en grupos aromáticos, cuando están unidos a átomos adyacentes), pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, que contiene opcionalmente una o más (por ejemplo, de una a tres) insaturaciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J1;
cada Q4 y Q5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: halo, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y1)-R20, -OC(=Y1)-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21, -OS(O)2OR20, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, -N(R22)C(=Y1)OR21, -N(R22)C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(O)2R20, -NR22S(O)2N(R20)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y1)R20, -SC(=Y1)OR20, -SC(=Y1)N(R20)R21, -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20, -S(O)2OR20, alquilo C1.6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos conuno o más sustituyentes seleccionados entre =O y J2); cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, =O, =S, =NR23 o =N-CN;
cada R21a representa alquilo C1.6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O);
cada R20, R21, R22 y R23 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno, alquilo C1-6 o heterocicloalquilo (cuyos dos últimos grupos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre J4 y =O); o
cualquier par relevante de R20, R21 y R22 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1,2) o átomos que están separados por dos átomos, es decir, en una relación 1,3) unirse para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al que pueden estar unidos) un anillo de 4 a 20 (por ejemplo de 4 a 12) miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que ya pueden estar presentes, por ejemplo (a) heteroátomo(s) seleccionado(s) entre oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y cuyo anillo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =O;
cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: (i) Q7 ;
(ii) alquilo C i-6 o heterocicloalquilo, ambos están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y Q8 ;
cada Q7 y Q8 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(O)2 R50, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(O)2R50, -SR50, -S(O)R50, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre halo, -OR60 y -N(R61)R62);
cada Ya independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en el presente documento, =O, =S, =NR53 o =N-CN;
cada R50, R51, R52 y R53 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan en el presente documento, hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre flúor, -OR60 y -N(R61)R62 ; o
cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo o a átomos adyacentes) unirse para formar un anillo de 3 a 8 miembros, que contiene opcionalmente uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de los que ya pueden estar presentes, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), que contiene opcionalmente una o más instauraciones (preferentemente, dobles enlaces), y dicho anillo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre =O y alquilo C1-3;
R60 , R61 y R62 independientemente representan hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de flúor;
o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico condensado de la siguiente estructura (no se muestran los sustituyentes opcionales):
Figure imgf000142_0001
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde
Y representa arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno o alquileno C1-6 , todos los grupos están opcionalmente sustituidos tal como se define en el presente documento, por ejemplo uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000142_0002
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionados entre los siguientes:
Figure imgf000142_0003
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
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Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0002
5. Un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es:
Figure imgf000162_0001
6. Un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es:
Figure imgf000163_0001
7. Un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es:
Figure imgf000163_0002
8. Un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde el compuesto es:
Figure imgf000163_0003
9. Un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como producto farmacéutico.
10. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en premezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente.
11. Un compuesto, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, para su uso en el tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o se requiere la inhibición de una PIM, una quinasa de la familia PI3-K, y/o una mTOR.
12. Un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde la enfermedad es cáncer, un trastorno inmunitario, una enfermedad cardiovascular, una infección vírica, inflamación, un trastorno del metabolismo/de la función endocrina, un trastorno neurológico, una enfermedad obstructiva de las vías respiratorias, una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, un trastorno comúnmente relacionados con el trasplante de órganos, una enfermedad relacionada con el SIDA, hiperplasia prostática benigna, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, un trastorno óseo, ateroesclerosis, proliferación de células lisas vasculares asociada a aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis, glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica, reestenosis, ictus, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, una enfermedad relacionada con las hormonas, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno de destrucción ósea, una enfermedad infecciosa, una afección asociada a muerte celular, agregación de plaquetas inducida por trombina, leucemia mielógena crónica, enfermedad del hígado, una afección inmunitaria patológica que implica activación de células T, trastornos del SNC, hipertensión arterial pulmonar (PAH) y otras enfermedades asociadas.
13. Un compuesto para su uso como se reivindica en la reivindicación 11, en donde la enfermedad es cáncer seleccionado de carcinoma tales como cáncer de la vejiga, mama, colon, riñón, hígado, pulmón (incluyendo cáncer no microcítico y cáncer de pulmón microcítico), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, piel, carcinoma de células escamosas, testículos, tracto genitourinario, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma macrocítico, carcinoma pulmonar no microcítico, carcinoma de pulmón microcítico, adenocarcinoma de pulmón, hueso, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma indiferenciado, carcinoma papilar, seminona, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y vías biliares, carcinoma de riñón, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de células B, linfoma de células T, linfoma de Hodgkin, linfoma no Hodgkin, tricoleucemia y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielógenas agudas y crónicas, síndrome mielodisplásico y leucemia promielocítica; tumores de origen mesenquimatoso, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso central y periférico, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwannomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentoso, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
14. Un producto de combinación que comprende:
(A) un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo; y
(B) otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa,
en donde cada uno de los componentes (A) y (B) se formula mezclado con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
15. Un producto de combinación como se reivindica en la reivindicación 14, en donde el componente (B) es trastuzumab.
16. Un producto de combinación como se reivindica en la reivindicación 14, en donde el componente (B) es cisplatino.
17. Un producto de combinación como se reivindica en las reivindicaciones 14, 15 o 16 que comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro agente terapéutico que sea útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
18. Un producto de combinación como se reivindica en las reivindicaciones 14, 15 o 16 que comprende un kit de partes que comprende los componentes:
(a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo, en premezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables; y
(b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o de una enfermedad proliferativa en premezcla con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables,
cuyos componentes (a) y (b) se proporcionan cada uno en una forma que es adecuada para la administración junto con el otro.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1, proceso que comprende: (i)
(i) para los compuestos de fórmula I en los que Z contiene un resto -C(O)N(Rx3)- o -N(Rx3)C(O), reacción intramolecular de un compuesto de fórmula II,
Figure imgf000165_0001
en la Z1 y Z2 representa independientemente -C(O)OH, -N(Rx3)H o un resto Z parcial con un grupo -C(O)OH terminal o un grupo -N(Rx3)H terminal (o derivados del mismo, tales como derivados de éster de ácido carboxílico), en donde uno de Z1 y Z2 contiene el grupo C(O)OH (o derivado) y el otro contiene el grupo -N(Rx3)H (o derivado) y el anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X e Y son como se definen en la reivindicación 1;
(ii) los compuestos de fórmula I en los que Z contiene -O-, -S- o -N(Rx3)-, pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto de fórmula III,
Figure imgf000165_0002
en en la que Z3 representa -OH, -N(Rx3)H o -Lx (en donde Lx es un grupo saliente adecuado), o Z3 contiene un resto Z parcial con un -OH terminal, -N(Rx3)H o grupo -Lx y Z4 representa Ly-, HO- o H(Rx3)N- (según corresponda) o un resto Z parcial con un terminal Ly-, HO- o H(Rx3)N-, Ly es un grupo saliente adecuado (y en donde uno de Z3 y Z4 contiene un resto -OH, -SH o -N(Rx3)H y el otro contiene los restos Lx o Ly), y anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X e Y son como se definen en la reivindicación 1;
(iii) compuestos de fórmula I en la que Rx3, Ry2, Ry3y/o Ry4 representan alquilo C1-6 o C1-3 opcionalmente sustituido, pueden prepararse por medio de la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la que Rx3, Ry2, Ry3 y/o Ry4 representan hidrógeno, con un compuesto de fórmula IV,
L1-R12'14 IV
en donde R12-14 representa Rx3, Ry2, Ry3 o Ry4 (según sea apropiado/requerido) y L1 representa un grupo saliente adecuado como se define para Lx, o con un compuesto de fórmula V,
H(O)C-R12a-14a V
en donde R12a-14a representa alquilo C1-5 o C1-2 opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halo;
(iv) para los compuestos de fórmula I que contienen un resto -N(Rx3)-CH2-, reducción de un compuesto correspondiente de fórmula I que contiene un resto -N(Rx3)C(O)-.
20. Un proceso para la preparación de:
(I) una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 10, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo con un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables; y/o
(II) un producto combinado como se define en las reivindicaciones 14, 15, 16, 17 o 18, proceso que comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o un éster, una amida, un solvato o una sal farmacéuticamente aceptables del mismo con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento del cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y al menos un adyuvante, un diluyente o un vehículo farmacéuticamente aceptables.
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