MX2013013462A - Compuestos novedosos. - Google Patents

Compuestos novedosos.

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MX2013013462A
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Escobar Rosa María Álvarez
Fagundo Rosario Concepcion Riesco
García Ana Belén García
Hergueta Antonio Rodríguez
Hernando Jose Ignacio Martín
Aparicio Carmen Blanco
Mu Oz David Álvarado Cebrían
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Ct Nac Investigaciones Oncologicas Cnio
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Abstract

Se proporcionan compuestos de fórmula I, (Ver Formula) donde R1, R2a, R2b, R2C, X, Y, Z, R3 y el anillo NB tienen el significado dado en la descripción y ésteres, amidas, solvatos o sus sales farmacéuticamente aceptables, compuestos los cuales son útiles en el tratamiento de enfermedades en que la inhibición de una proteína o lípido quinasa (por ejemplo, P13-K, particularmente PI3K clase 1, familia PIM quinasa y/o mTOR) es deseada y/o requerida, y en particular en el tratamiento del cáncer; la invención también se refiere a las combinaciones que contienen dichos compuestos.

Description

COMPUESTOS NOVEDOSOS CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a nuevos compuestos farmacéuticamente útiles, compuestos que son útiles como inhibidores de quinasas de proteínas o lípidos (como los inhibidores de la familia de fosfoinositida 3?? quinasa (PI3 quinasa), particularmente la clase PI3K sub tipo I). Los compuestos también pueden ser útiles como inhibidores del objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) y opcionalmente pueden también ser útiles como inhibidores de la quinasa de la familia PIM (por ejemplo, PIM-3 y, especialmente PIM-1). Los compuestos son de utilidad potencial en el tratamiento de enfermedades tal como el cáncer. La invención también se refiere a la utilización de dichos compuestos como los medicamentos, para el uso de dichos compuestos para diagnóstico in vitro, in situ e in vivo o el tratamiento de células de mamífero (o condiciones patológicas asociadas), composiciones farmacéuticas que los contienen y a rutas sintéticas para su producción.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El mal funcionamiento de las proteínas quinasas (PK) es el sello de numerosas enfermedades. Una gran proporción de los oncogenes y proto- oncogenes están implicados en código de cánceres humanos de PK. Las actividades mejoradas de PK también están implicadas en muchas enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de la próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, proliferación celular liso vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis pos-quirúrgica y reestenosis. PK también están implicadas en enfermedades inflamatorias y en la multiplicación del virus y parásitos. PK también pueden desempeñar un papel importante en la patogenia y el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.
Para una referencia general a en mal funcionamiento o desregulación de las PK véase, por ejemplo, Current Opinión in Chemical Biology 1999, 3, 459 - 465.
Fosfatidilinositol 3-quinasas (PI3K) son una familia de lipidos y serina/treonina quinasas que catalizan la fosforilación de la membrana lipidica fosfatidilinositol (Pl) en el 3'-OH del anillo inositol para producir fosfoinositol-3-fosfato (PIP), fosfoinositol-3,4-difosfato (PIP2) y fosfoinositol-3,4,5-trifosfato (PIP3), que actúan como sitios de reclutamiento para varias proteínas de señalización intracelular, que a su vez forman complejos de señalización para retransmitir las señales extracelulares a la cara citoplasmática de la membrana plasmática. Estos subtipos de 3'-fosfoinositida funcionan como segundos mensajeros en las rutas de transduccion de señal intracelular (véase por ejemplo, Trends Biochem. Sci 22 87,267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al.; Chem. Rev. 101 (8), 2365-80 (2001 ) por Leslie et al (2001 ); Annu. Rev. Cell. Dev. Boil. 17, 615-75 (2001 ) por Katso ef a/; y Cell.
Mol. Life Sci. 59 (5), 761 -79 (2002) por Toker et al).
Múltiples isoformas de PI3K categorizadas por sus subunidades catalíticas, su regulación por. subunidades reguladoras correspondientes, los patrones de expresión y funciones específicas de señalización (?110a, ß, d, ?) realizan esta reacción enzimática (Exp. Cell. Res. 25 (1 ),. 239-54 (1999) por Vanhaesebroeck y Katso et al., 2001 , anterior).
Las isoformas estrechamente relacionadas p1 10a y ß son expresadas de forma ubicua, mientras d y ? se expresan más específicamente en el sistema de células hematopoyéticas, las células musculares lisas, miocitos y células endoteliales (véase por ejemplo, Trends Biochem. Sci. 22 (7),. 267-72 (1997) por Vanhaesebroeck et al). Su expresión también puede ser regulada de forma inducible dependiendo de las células, tipo de tejido y estímulos así como el contexto de la enfermedad. La capacidad de inducción de la expresión de la proteína incluye la síntesis de la proteína así como la estabilización de la proteina que es regulada en parte por la asociación con subunidades reguladoras.
Ocho PI3K de mamíferos se han identificado hasta la fecha, incluyendo cuatro PI3K clase I. La clase la incluye ??3?a, ??3?ß y ??3?d. Todas las enzimas de clase la son complejos heterodiméricos formado por una subunidad catalítica (?110a, ?1 10ß o ?110d) asociada a un dominio SH2 que contiene la subunidad p85 adaptadora. Las PI3K clase la se activan a través de la señalización de tirosina quinasa y están involucradas en la supervivencia y proliferación celular. PI3Ka y ??3?ß también se han implicado en tumorigenesis en una variedad de cánceres humanos. Por lo tanto, inhibidores farmacológicos de la PI3Ka y ??3?ß son útiles para el tratamiento de diversos tipos de cáncer.
El papel potencial de exceso de señalización de las PI3K en el desarrollo de malignidades linfoides fue identificado inicialmente en un experimento por Borlado et al. (Borlado LR, Redondo C, Alvarez B, et al. El aumento de la actividad de fosfoinositida 3-quinasa induce un trastorno linfoproliferativo y contribuye a la generación de tumor en vivo, FASEB J 2000¡ 14(7):895-903). En ese estudio, un modelo de ratón con exceso de señalización de PI3K desarrolló infiltración de trastornos linfoproliferativos así como enfermedad autoinmune. La ruta PI3K juega un papel importante en el desarrollo de malignidades de células B, principalmente a través de la activación de la subunidadó p1 10. La inhibición de p1 105 podría tener un papel en el tratamiento de malignidades de células B como la leucemia linfocítica crónica (CLL), linfoma no Hodgkin (NHL), mieloma de células plasmáticas (PCM) y el linfoma de Hodgkin (HL). (para una revisión, véase Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jan;21 (1): 15-22. CAL-101 : a phosphatidylinositol-3-kinase p1 10-delta inhíbitor for the treatment of lymphoid malignancies, Castillo JJ, Furman M, Winer ES). ??3??, el único miembro de las PI3K clase Ib, consta de una subunidad catalítica ?1 10?, que se asocia con una subunidad reguladora. ??3?? está regulada por receptores acoplados a la proteínas G (GPCR) mediante la asociación con ß? las subunidades de proteínas heterotrirnéricas G. ??3?? se expresa principalmente en las células hematopoyéticas y cardiomiocitos y participa en la inflamación y la función de mastocitos. Por lo tanto, los inhibidores farmacológicos de la ??3?? son útiles para el tratamiento de una variedad de enfermedades inflamatorias, alergias y las enfermedades cardiovasculares.
Estas observaciones demuestran que la desregulación de fosfoinositol-3-quinasa y los componentes corrientes arriba y corrientes abajo de esta ruta de señalización es una de las desregulaciones más comunes asociadas con cánceres humanos y enfermedades proliferativas (véase, por ejemplo, Parsons et al., Nature 436:792 (2005); Hennessey et al., Nature Rev. Drug Discovery 4: 988-1004 (2005).
El objetivo mamífero de rapamicina (mTOR) también conocido como proteína de unión de FK506 12-rapamicina asociada con la proteína 1 (FRAP1 ) es una proteína que en humanos se codifica por la FRAPIgen. mTOR es una serina/treonina proteína quinasa que regula el crecimiento celular, proliferación celular, celular motilidad, supervivencia celular, síntesis de la proteína, y transcripción. La inhibición de mTOR se cree que es útil para el tratamiento de diversas enfermedades/condiciones, tales como el cáncer (por ejemplo, como se describe en Easton et al. (2006). "mTOR and cáncer therapy". Oncogenelb (48): 6436-^6).
La lista o discusión de este documento aparentemente publicado antes en esta especificación no necesariamente debería tomarse como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o de conocimiento general común.
Para el tratamiento del cáncer, las terapias dirigidas son cada vez más importantes. Es decir, la terapia que tiene el efecto de interferir con las moléculas objetivo específicas que están vinculadas con el crecimiento del tumor y/o la carcinogénesis. Esta terapia puede ser más eficaz que los tratamientos actuales (por ejemplo, quimioterapia) y menos células nocivas a normales (por ejemplo, debido a que la quimioterapia tiene el potencial para matar a las células normales, asi como las células cancerosas). Esto y también el hecho de que las terapias dirigidas pueden ser selectivas (es decir, que puede inhibir una cierta molécula dirigida más selectivamente en comparación con otros objetivos moleculares, por ejemplo como se describe en lo sucesivo), puede tener el beneficio de reducir los efectos secundarios y puede también tener el beneficio que se pueden tratar ciertos cánceres específicos (también selectivamente). Éste a su vez también puede reducir los efectos secundarios.
PIM-1 es el proto-oncogen activado por virus de la leucemia murina (sitio de integración de provirus para los virus de la leucemia murína de Moloney - Mo uLV) que induce el linfoma de células T [Cuypers, H.T., et. al. Cell, 1984, 37, 141-150].
La expresión del proto-oncogen produce una quinasa serina/treonina no transmembrana de 313 residuos, incluyendo un dominio de quinasa que consta de 253 residuos de aminoácidos. Se conocen dos isoformas a través de iniciación alternativa (p44 y p33) [Saris, C.J.M. et al. EMBO J.1991 , 10, 655-664].
Los sustratos de proteina fosforilado PIM- , PIM-2 y PIM-3 que son importantes en la neogénesis y progresión de cáncer Por ejemplo, PIM-1 fosforilados ínter alia p21 , Bad, c-myb, Cdc 25A y elF4B (véase, por ejemplo Quian, K. C. et al, J. Biol. Chem. 2005, 280(7), 6130-6137, y referencias citadas ahí).
Dos homólogos de PIM-1 se han descrito [Baytel, D. Biochem. Biophys. Acta 1998, 1442, 274-285; Feldman, J. et al. J. Biol. C/?em.1998, 273, 16535.16543]. PIM-2 y PIM-3 son respectivamente 58% y 69% idénticos a PIM-1 en el nivel de aminoácido. PIM-1 se expresa principalmente en el timo, testículos y células del sistema hematopoyético [Mikkers, H.¡ Nawijn, M.¡ Alien, J.; Brouwers, C; Verhoeven, E.¡ Jonkers, J.; Berns, Mol. Cell. Biol. 2004, 24, 6104; Bachmann, M.; Moroy, T. Int. J. Biochem. Cell Biol. 2005, 37, 726-730. 61 15]. La expresión de PIM-1 se induce directamente por factores de transcripción STAT (transductores de la señal y activadores de la transcripción), y la expresión de PIM-1 es inducida por muchas vías de señalización de citoquina como las interleuquinas (IL), factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), a - y ?-interferón, eritropoyetina y prolactin [Wang, Z et al. J. Vet. Sci. 2001 , 2, 167-179].
PIM-1 se ha implicado en el desarrollo de linfoma. La expresión inducida de PIM-1 y la sinergia proto-oncogen c-myc para incrementar la incidencia de linfomagénesis [Breuer, M. et al. Nature 1989, 340, 61 -63; van Lohuizen . et al. Cell, 1991 , 65, 737-752]. PIM-1 funciona en las rutas de señalización de citoquina y ha mostrado que juega un papel en el desarrollo de células T [Schmidt, T. et al. EMBO J. 1998, 17, 5349-5359; Jacobs, H. et al. JEM 1999, 190, 1059-1068]. La señalización a través de gp130, una subunidad común a los receptores de la familia de la familia de IL-6 citoquina, activa el factor de transcripción STAT3 y puede llevar a la proliferación de células hematopoyéticas [Hirano, T. et al. Oncogene 2000, 9, 2548-2556]. Un PIM-1 quinasa activa parece ser esencial para la señal de proliferación de STAT3 mediada por gp-130. En cooperación con el c-myc PIM-1 puede promover el progreso y anti-apóptosis del ciclo celular mediado por STAT3 [Shirogane, T. et si., immunity, 1999, 1 1 , 709-719]. PIM-1 también parece ser necesario para el crecimiento estimulado por IL-3 en los mastocitos derivados de médula ósea [Domen, J. et al., Blood, 1993, 82, 1445-1452] y supervivencia de células FDCP1 después de separación de IL-3 [Lilly, M. et al., Oncogene, 1999, 18, 4022-4031 ].
Además, el control de la proliferación celular y supervivencia por PIM-1 se puede efectuar por medio de su fosforilación de los reguladores del ciclo celular bien establecido cdc25 [Mochizuki, T. et al., J. Biol. Chem. 1999, 274, 18659-18666] y/o p21 (C¡p1/WAF1) [Wang Z. et al. Biochim. Biophys. Acta 2002, 1593, 45-55] o fosforilación de proteína 1 heterocromatina, una molécula involucrada en la estructura de cromatina y regulación transcripcional [Koike, N. et al, FEBS Lett. 2000, 467, 17-21].
Ratones deficientes para los tres genes PIM demostró una respuesta deteriorada a factores de crecimiento hematopoyéticos y demostró que las proteínas PIM son necesarias para la eficiente proliferación de linfocitos T periféricos. En particular, se demostrado que la función de PIM es necesaria para la inducción del ciclo de células T en respuesta al receptor de células T sinérgico y señalización de IL-2. Un gran número de socios de interacción y sustratos de PIM-1 se han identificado, sugiriendo un papel fundamental para PIM-1 en el control del ciclo celular, proliferación, asi como en la supervivencia celular.
El potencial oncogénico de esta quinasa se ha demostrado primero en ratones transgénicos E µ PIM-1 en donde la sobre-expresión de PIM-1 se dirige al linaje de las células B que lleva a la formación de tumores de células B [van Lohuizen, M.et al.; Cell 1989, 56, 673-682. Posteriormente PIM-1 se ha reportado que se sobre-expresa en un número de cánceres de próstata, eritroleucemias, y otros varios tipos de leucemias humanas [Roh, M.et al.;. Cáncer Res. 2003, 63, 8079-8084; Valdman, A. et a\;Prostate 2004, 60, 367-371 ; Por ejemplo, transubicación de cromosomas de PIM_1 lleva a la sobre-expresión de PIM-1 en linfoma celular grande difusa [Akasaka, H.et al.; Cáncer Res. 2000, 60, 2335-2341]. Además, un número de mutaciones sin sentido en PIM-1 se han reportado en linfomas del sistema nervioso y linfomas no Hodgkin inducidas por SIDA que probablemente afectan la actividad o estabilidad de PIM- quinasa [Pasqualucci, L. et al, Nature 2001 , 412, 341 -346; Montesinos-Rongen, M. et al., Blood 2004, 103, 1869-1875; Gaidano, G. et al., Blood 2003, 102, 1833-184]. Por lo tanto, el fuerte vínculo entre los datos de sobre-expresión reportados y la aparición de mutaciones PIM-1 en el cáncer sugiere un papel dominante de PIM-1 en tumorigénesis.
Varias otras proteínas quinasas se han descrito en la literatura, en la que la actividad y/o la elevada actividad de tales proteínas quinasas se ha implicado en enfermedades como el cáncer, de manera similar a PIM-1 , PIM-2 y PIM-3.
También se ha informado que PIM-1 tiene un papel en la hipertensión de la arteria pulmonar (PAH), consulte el artículo del diario por Paulin et al, "Signal transducers and activators of transcription-3/PIM-1 axis plays a critical role in the pathogenesis of human pulmonary arterial hypertension".
Hay una necesidad constante de proporcionar inhibidores alternativos y/o más eficaces de proteínas quinasas y particularmente los inhibidores de PIM-1 , PIM-2 y/o PIM-3. Estos moduladores se espera que ofrezcan enfoques alternativos y/o mejorados para el tratamiento de afecciones asociadas con la actividad y/o actividad elevada de PIM-1 , PIM-2 y/o PIM-3 proteínas quinasas.
Para el tratamiento del cáncer, las terapias dirigidas son cada vez más importantes. Es decir, la terapia que tiene el efecto de interferir con las moléculas objetivo especificas que están vinculadas con el crecimiento del tumor y/o la carcinogénesis. Esta terapia puede ser más eficaz que los tratamientos actuales (por ejemplo, quimioterapia) y menos células nocivas a normales (por ejemplo, debido a que la quimioterapia tiene el potencial para matar a las células normales, así como las células cancerosas). Esto y también el hecho de que las terapias dirigidas pueden ser selectivas (es decir, que puede inhibir una cierta molécula dirigida más selectivamente en comparación con otros objetivos moleculares, por ejemplo como se describe en lo sucesivo), puede tener el beneficio de reducir los efectos secundarios y puede también tener el beneficio que se pueden tratar ciertos cánceres específicos (también selectivamente). Éste último a su vez también puede reducir los efectos secundarios.
Por lo tanto, es una meta clara de los oncólogos actuales desarrollar terapias especificas (por ejemplo las que son selectivas). En este sentido, conviene señalar que varios objetivos moleculares diferentes que están vinculados a ciertas enfermedades (por ejemplo, cáncer) pueden existir. Sin embargo, uno simplemente no puede predecir si un tratamiento (por ejemplo, una molécula pequeña como un terapéutico) que interfiere o inhibe una molécula objetivo podría inhibir un objetivo molecular diferente (ya sea que al final tenga el efecto del tratamiento de la misma enfermedad o una diferente).
Las solicitudes de patente internacional WO 2009/055418, WO 2010/108074, WO 2009/040552, WO 2010/1 12874 y WO 201 1/022439 (así como el articulo del diario J Meó Chem by Okseon Kim et af'Design and Synthesis of Imidazopyridine Analogues as Inhibitors of PI3K Signaling and Angiogenesis") todos describen varios compuestos de uso como inhibidores quinasa. Sin embargo, ninguno de estos documentos describe macrociclos.
La lista o discusión en esta especificación de un documento aparentemente publicado antes no necesariamente debería tomarse como un reconocimiento de que el documento es parte del estado de la técnica o de conocimiento general común.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN De conformidad con la invención, se provee un compuesto de fórmula I, en donde: el anillo A y el anillo9 B representan un grupo bicíclico fusionado de cualquiera de las siguientes fórmulas: IC ID en donde en la fórmula IA: W1a es CH, CF o N;W2a es CH, CF o N;W3a es CR a o N;W a es CR5a o N;W5a es CR6a o N; en la fórmula IB: W es CH, CF o N;W2b es CH, CF o N;W3b es CR4b o N;W4b es C o N;W5b es CR6b o NiW6" es C o N;W7b es C o N, y en donde cuando W3b representa N, W4b y W6" representa C y W5b representa C o N, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* es ausente); en la fórmula IC: W1c es CH, CRn, N, NRq1, O o S;W2c es CH, CR12, N, NRq2, O o S;W3c es C o N;W c es CR5c o N;W5c es CR6c o jW60 es C o N; en la fórmula ID: W1d es CH, CR13, N, NRq3, O o S;W2d es CH, CR'4, N, NRq4, O o S;W3d es C o N.W4'1 es CR5d o N;W5d es C o N.W6 es C o N; cada Rt , Rt2, R'3 y Rt4 es independientemente seleccionado de halo, alquilo de C1-3 (por ejemplo alquilo de C1-3 aciclico o ciclopropilo), un grupo heterocicloalquilo de 3- a 5-miembros, -ORs1 , -CN, -N(Rs2)Rs3, -S(O)wiCH3 o -C(0)CH3; w1 representa 0, 1 o 2; cada Rs , Rs2 y R3s representan independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-2¡ cada Rq1 , Rq2, Rq3 y Rq4 es independientemente seleccionado de alquilo de C1-3 (por ejemplo, alquilo de C1-3 aciclico o ciclopropilo), un grupo heterocicloalquilo de 3- a 5-miembros o -C(0)CH3; cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, R a, R5a, R6a, R b, R6b, R5c, R6c y R5d se independientemente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, -CN, -C(0)N(Rf1)Rf2, -C(0)Rf3, -N(Rf )Rf5, -C(0)ORf6, -ORn, -OC(0)-Rf8, -S(0)w2CH3 o alquilo de C1-8 (por ejemplo, alquilo de d-6 aciclico o cicloalquilo de C3.7) y un grupo heterocicloalquilo de 3- a 8 miembros, donde los grupos alquilo y heterocicloalquilo se sustituyen opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E1; w2 representa 0, 1 o 2; Rf1 , Rf2, RM, Rf5 y R independientemente representan hidrógeno o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2¡ o Rf y Rf2 y/o RM y Rf5 se pueden enlazar para formar un anillo de 4- a 8- (por ejemplo 5- a 6-) miembros sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-3 y halo; Rf3, Rf6 y Rf8 independientemente representan alquilo de sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =O y E2; X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-,-N(Rc)-, -N(Rd)C(O)-, -C(0)N(Re)- o -N(Rf)-C(0)-N(R9)-; Y representa -arileno-, -heteroarileno- (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquileno- o -C^^alquileno- (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E4); RN representa hidrógeno o alquilo de C1.6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E5¡ Z representa -(Ax)i-7- o, particularmente, -(Ax)2-7-, en donde cada Ax independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(0)-, -O-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-¡ Rx1, RxZ y Rx3 cada uno independientemente representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de Ex; cada Ex independientemente representan halo, -C(0)Ry1, - N(Ry2)-C(0)-N(Ry3)(Ry4), alquilo de C1 -6 o heterocicloalquilo (dos grupos los cuales después son sustituidos opcionalmente por uno o más átomos de halo); Ry\ Ry2, Ry3 y Ry4 cada uno independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-3 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halo; cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente por uno o más átomos de halo; cada E , E2, E3,E4 y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí: (i) Q4; (ii) alquilo de CM2 O heterocicloalquilo, ambos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y Q5; cualquiera de los dos grupos E1, E2, E3, E4 y/o E5 (por ejemplo en grupos alquilo de Ci.12l por ejemplo cuando se unen a los mismos átomos de carbono o átomos de carbono adyacentes o, en los grupos aromáticos, cuando se unen a los átomos adyacentes), pueden unirse para formar un anillo de 3 a 12 miembros, opcionalmente que contiene uno o más (por ejemplo, uno a tres) insaturaciones (preferentemente, dobles enlaces), y anillo el cual opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de = O y J1; cada Q4 y Q5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí: halo, -CN, -N(R20)R21, -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21 , -C(=Y1)N(R20)-O-R21a, -OC(=Y1)-R20, -OC(=Y )-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21 , -OS(0)2OR2°, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, -N(R2 )C(=Y1)OR21, -N(R22)C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(0)2R2°, -NR22S(O)2N(R20)R21 , -S(O)2N(R20)R21 , -SC(=Y1)R20, -SC(=Y1)OR20, -SC(=Y1)N(R20)R21 , -S(O)2R20, -SR20, -S(O)R20,-S(O)2OR20, alquilo de C1.6 o heterocicloalquilo (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y J2); cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento, =0, =S, =NR23 o =N-CN; cada R21a representa alquilo de Ci-6 o heterocicloalquilo (los dos últimos grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y =0); cada R20, R21, R22 y R23 independientemente representan, en cada ocasión cuando se utiliza en este documento, hidrógeno, alquilo de Ci_6 o heterocicloalquilo (los dos últimos grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y =0); o cualquier par pertinente de R20, R21 y R22, puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, ,2-relación) o a los átomos que son dos átomos separados, es decir, en una relación 1 ,3) unirse para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno requerido para que puedan unirse) un anillo de 4 a 20 miembros (por ejemplo, 4 a 12) , que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que ya pueden estar presentes, por ejemplo (a) heteroátomo(s) seleccionado de oxígeno, nitrógeno y azufre), opcionalmente que contiene una o más insaturaciones (preferentemente, enlaces dobles), y anillo el cual opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =0; cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí: (i) Q7; (ii) alquilo de Ci.6 o heterocicloalquilo, ambos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y Q8, cada Q7 y Q8 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR5 S(0)2R5°, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(0)2R50, -SR50, -S(0)R50, alquilo de C1-6 (sustituido opcionalmente por uno o más átomos de fluoro) o heterocicolalquilo (sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -OR60 y -N(R61)R62); cada Ya independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en este documento, =0, =S, =NR53 o =N-CN; cada R50, R51, R52 y R53 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí, hidrógeno o alquilo de Ci_6 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, -OR60 y - N(R61)R62¡ o cualquier par pertinente de R50, R51 y R52, puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo o átomo adyacente) unirse para formar un anillo de 3 a 8 miembros que opcionalmente contiene uno o varios heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que ya pueden estar presentes, heteroátomos seleccionados de oxigeno, nitrógeno y azufre), opcionalmente que contiene una o más insaturaciones (preferentemente, enlaces dobles), y anillo el cual opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y alquilo de C1-3; R60, R61 y R62 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; o un éster farmacéuticamente aceptable, amida, solvato o sal del mismo, cuyos compuestos, ésteres, amidas, solvatos y sales se denominan en adelante "los compuestos de la invención".
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición de ácido y sales de adición de base. Dichas sales se pueden formar por medios convencionales, por ejemplo mediante la reacción de una forma de ácido libre o base libre de un compuesto de la fórmula I con uno o más equivalentes de un ácido o base apropiada, opcionalmente en un solvente, o en un medio en el cual la sal es insoluble, seguido por la remoción de dicho solvente, o dicho medio, usando técnicas estándar (por ejemplo, in vacuo, medíante secado por congelamiento o por filtración). Las sales también pueden prepararse por medio de intercambio de contra ion de un compuesto de la invención en la forma de una sal con otro contra-ion, por ejemplo usando una resina de intercambio iónico adecuada.
Por "éster farmacéuticamente aceptable, amida, solvato o sal del mismo", se incluyen sales de un éster o amida y solvatos de un éster, amida o sal. Por ejemplo, ésteres farmacéuticamente aceptables y amidas como los definidos en el presente documento pueden ser mencionados, asi como solvatos farmacéuticamente aceptables o sales. Ésteres farmacéuticamente aceptables y amidas de los compuestos de la invención también están incluidos en el alcance de la invención. Ésteres farmacéuticamente aceptables y amidas de compuestos de fórmula I pueden tener un grupo apropiado, por ejemplo un grupo ácido, convertido al éster o amida apropiado. Por ejemplo, los ésteres farmacéuticamente aceptables (de ácidos carboxilicos) que se pueden mencionar incluyen alquilo de Ci_6 opcionalmente sustituido, arilo de Cs-io y/o arilo de C5-io-ésteres de alquilo de d-6. Amidas farmacéuticamente aceptables (de ácidos carboxilicos) que se pueden mencionar incluyen aquellos de la fórmula -C(0)N(Rz1)Rz2, en donde Rz1 y Rzrepresentan independientemente alquilo de Ci_6, arilo de C5.10, o arilo de Cs-io-alquileno de C-1.6-. Preferiblemente, los grupos alquilo de que pueden ser mencionados en el contexto de tales amidas y ésteres farmacéuticamente aceptables no son cíclicos, por ejemplo lineal y/o ramificado.
Preferentemente, los ésteres específicos y amidas de compuestos de la invención que se pueden mencionar incluyen los ésteres y amidas aquellos mencionados aquí respecto a los compuestos de fórmula I (o compuestos de la invención).
Otros compuestos de la invención que se pueden mencionar incluyen derivados del carbamato, carboxamido o ureido, por ejemplo tales derivados de grupos funcionales amino existentes.
Por lo tanto, a los efectos de esta invención, los profármacos de compuestos de la invención también se incluyen en el ámbito de la invención.
El término "profármaco" de un compuesto pertinente de la invención incluye cualquier compuesto que, después de la administración oral o parenteral es metabolizado in vivo para formar ese compuesto en una cantidad experimentalmente detectable, y dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo, dentro de un intervalo de dosis de entre 6 y 24 horas (es decir, una a cuatro veces al día)). Para evitar la duda, el término administración "parenteral", incluye todas las formas de administración diferentes a la administración oral.
Los profármacos de compuestos de la invención se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en el compuesto de tal manera que las modificaciones son separadas, in vivo cuando dicho profármaco se administra a un sujeto mamífero. Las modificaciones típicamente se logran sintetizando el compuesto de origen con un sustituyente de profármaco. Los profármacos incluyen compuestos de la invención en donde un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo en un compuesto de la invención es unido a cualquier grupo que puede ser separado in vivo para regenerar el grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo, carboxi o carbonilo libre, respectivamente.
Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no limitado a, ésteres y carbamatos de los grupos funcionales hidroxi, grupos ésteres de los grupos funcionales carboxilo, derivados de N-acilo y bases de N-Mannich. La información general de los profármacos puede encontrarse, por ejemplo, en Bundegaard, H. "Design of Prodrugs" p. 1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985).
Los compuestos de la invención pueden contener dobles enlaces y pueden existir de esta manera como los isómeros geométricos E (entgegen) y Z (zusammen) alrededor de cada doble enlace individual. Isómeros de posición también pueden ser abarcados por los compuestos de la invención. Todos estos isómeros (por ejemplo, si un compuesto de la invención incorpora un enlace doble o un anillo fusionado, las formas cis y trans, son abarcadas) y sus mezclas son incluidas en el alcance de la invención (por ejemplo, isómeros de posición sencillos y las mezclas de isómeros de posición pueden incluirse dentro del ámbito de la invención).
Los compuestos de la invención pueden exhibir también tautomerismo. Todas las formas tautoméricas (o tautómeros) y mezclas de las mismas se incluyen dentro del alcance de la invención. El término "tautómero" o "forma tautomérica" se refiere a los isómeros estructurales de diferentes energías que son interconvertibles mediante una barrera de energía baja. Por ejemplo, tautómeros de protones (también conocidos como tautómero prototropico) incluyen interconversiones a través de la migración de un protón, por ejemplo isomerisaciones ceto-enol e imina-enamina. Tautómeros de valencia incluyen interconversiones por reorganización de algunos de los electrones de unión.
Los compuestos de la invención pueden contener también uno o más átomos de carbono asimétricos, y pueden exhibir por lo tanto isomería óptica y/o diastereoisomerismo. Los diaestereoisómeros pueden ser separados usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización fraccionada. Los varios estereoisómeros pueden ser aislados por separación de una mezcla racémica u otra mezcla de los compuestos usando técnicas convencionales, por ejemplo, técnicas de cristalización fraccionada o HPLC. Alternativamente los isómeros ópticos deseados se pueden hacer mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos apropiados bajo condiciones que no causarán racemización o epimerización (es decir, un método de 'grupo quiral'), mediante la reacción del material de partida apropiado con un 'auxiliar quiral' que puede ser posteriormente removido en una etapa adecuada, por derivación (es decir, una resolución que incluye una resolución dinámica), por ejemplo con un ácido homoquiral seguido por separación de los derivados diastereoméricos por medios convencionales tales como cromatografía, o mediante reacción con un reactivo quiral o catalizador quiral apropiado todo bajo condiciones conocidas por el experto en la técnica.
Todos los estereoisómeros (incluyendo pero no limitado a diastereoisómeros, enantiomeros y atropisómeros) y mezclas de los mismos ( por ejemplo, mezclas racémicas) están incluidos en el ámbito de la invención.
En las estructuras representadas en este documento, donde no se especifica la estereoquímica de cualquier átomo quiral particular, entonces todos los estereoisómeros son contemplados e incluidos como los compuestos de la invención. Donde la estereoquímica se especifica mediante una cuña sólida o línea punteada representando una configuración particular, entonces ese estereoisómero es especificado y definido.
Los compuestos de la presente invención pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas con solventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares, y se desea que la invención abarque ambas formas solvatada y no solvatada.
La presente invención también abarca compuestos marcados isotópicamente de la presente invención que son idénticos a los indicados en este documento, excepto por el hecho de que uno o más átomos se reemplazan con un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente en la naturaleza (o el más abundante encontrado en la naturaleza). Todos los isótopos de cualquier átomo particular o elemento como se especifica en este documento se contemplan dentro del ámbito de los compuestos de la invención. Isótopos ejemplares que pueden ser incorporados en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C,13C, 14C , 13N, 150, 170, 180, 32P, 33P, 35S, 18F, 36CI, 123l, y 125l. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención (por ejemplo, aquellos marcados con 3H y 1 C) son útiles en el compuesto y para los ensayos de distribución de tejido de sustrato. Los isótopos tritiados (3H) y carbono 14 (14C), son útiles para su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio (es decir, 2H) puede producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica (por ejemplo, semi-vida in vivo aumentada o requerimientos de dosificación reducidos) y por tanto puede preferirse en algunas circunstancias. Los isótopos que emiten positrones como 150, 13N, 11 C y 18F son útiles en los estudios de tomografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención pueden prepararse en general siguiendo procedimientos análogos a los descritos en, por ejemplo, los esquemas y/o ejemplos que se muestran a continuación en este documento, sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente para un reactivo marcado no isotópicamente.
A menos que se especifique de otra manera, los grupos alquilo de Ci-q (en donde q es el límite superior del intervalo) definido en la presente pueden ser de cadena recta o, cuando existe un número suficiente (es decir, un mínimo de dos o tres, según sea adecuado) de átomos de carbono, pueden ser de cadena ramificada, y/o cíclicos (formando de esta manera un grupo cicloalquilo de C3-q). Dichos grupos cicloalquilo pueden ser monociclicos o biciclicos, y pueden ser unidos además por puentes. Además, cuando hay un número suficiente (es decir un mínimo de cuatro) de átomos de carbono, dichos grupos pueden también ser parte cíclicos. Dichos grupos alquilo pueden ser también saturados o, cuando exista un número suficiente (es decir, un mínimo de dos) de átomos de carbono, pueden ser insaturados (formando, por ejemplo, un grupo alquenilo de C2q o un grupo alquinilo de C2.
A menos que se indique lo contrario, el término alquileno de (donde q es el limite superior del intervalo) definido en el presente documento puede ser cadena recta o, cuando hay un número suficiente de átomos de carbono, ser saturado o insaturado (así formado, por ejemplo, un grupo enlazador de alquenileno o alquinileno). Sin embargo, estos grupos alquileno de C1-q son preferentemente no ramificados. Tales grupos "alquileno" pueden ser grupos enlazadores apropiados que forman parte de la estructura macrocíclica de fórmula I. Para evitar cualquier duda, cualquier sustituyente opcional en los grupos alquileno no son parte integral del radical de enlace, es decir, cuando "Y" representa alquileno sustituido, entonces el o los sustituyentes no están ligados a "X" o "Z", pero se encuentran en el radical alquileno.
Los grupos cicloalquilo de C3-q (donde q es el límite superior del intervalo) que pueden ser específicamente mencionados pueden ser grupos alquilo monociclicos o biciclicos, grupos cicloalquilo que además pueden ser puenteados (para formar, por ejemplo, sistemas de anillo fusionado tal como tres grupos cicloalquilo fusionados). Tales grupos cicloalquilo pueden ser saturados o ¡nsaturados que contienen uno o más dobles o triples enlaces (formando por ejemplo un grupo cicloalquenilo o cicloalquinilo). Los sustituyentes pueden fijarse en cualquier punto en el grupo cicloalquilo. Además, cuando hay un número suficiente (es decir, un mínimo de cuatro) dichos grupos cicloalquilo también pueden ser en parte cíclicos. Para evitar cualquier duda, los sustituyentes opcionales pueden ser también otros grupos cíclicos, que pueden unirse a través de un átomo de carbono sencillo común a ambos anillos, formando así un espiro-ciclo.
El término "halo", cuando se usa en el presente, incluye fluoro, cloro, bromo y yodo.
Los grupos heterocicloalquilo que pueden mencionarse incluyen grupos heterocicloalquilo monociclicos y bicíclicos no aromáticos en donde al menos uno (por ejemplo, uno a cuatro) de los átomos en el sistema de anillo es diferente de carbono (es decir, un heteroátomo), y en donde el número total de átomos en el sistema de anillo es de cinco a diez (entre cinco y diez). Tales grupos heterocicloalquilo también pueden formar puente. Además, tales grupos heterocicloalquilo pueden ser saturados o no saturados, que contienen uno o más enlaces dobles y/o triples, formando, por ejemplo, un heterocicloalquenilo de C3.q (en donde q es el límite superior del intervalo) o un grupo heterocicloalquinilo de C7-q. Los grupos heterocicloalquilo de C3-q que se pueden mencionar incluyen 7-azabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6- azabiciclo[3.1.1]heptanilo, 6-azabiciclo[3.2.1]-octanilo, 8-azabiciclo-[3.2.1 ]octanilo, aziridinilo, azetidinilo, dihidropiranilo, dihidropiridilo, dihidropirrolilo (incluyendo 2,5-dihidropirrolilo), dioxolanilo (incluyendo 1 ,3-dioxolanilo), dioxanilo (incluyendo 1 ,3-dioxanilo y 1 ,4-dioxanilo), ditianilo (incluyendo 1 ,4-ditianilo), ditiolanilo (incluyendo 1 ,3-ditiolanilo), imidazolidinilo, imidazolinilo, morfolinilo, 7-oxabiciclo[2.2.1]heptanilo, 6-oxabiciclo-[3.2.1]octanilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, sulfolanilo, 3-sulfolenilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridilo (tal como ,2,3,4-tetrahidropiridilo y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridilo), thietanilo, tiiranilo, tiolanilo, tiomorfolinilo, tritianilo (incluyendo 1 ,3,5-tritianilo), tropanilo y lo similar. Los sustituyentes en los grupos heterocicloalquilo pueden, en donde sea apropiado, localizarse en cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo un heteroátomo. El punto de unión de los grupos heterocicloalquilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (en donde sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbociclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heterocicloalquilo también pueden encontrarse en la forma oxidada N- o S- (es decir, se pueden sustituir los heteroátomos con uno o dos sustituyentes =O, según proceda). Como se establece aquí otros átomos de carbono de los grupos heterocicloalquilo mencionados aquí también pueden ser sustituidos por uno o más sustituyentes =0. Para evitar cualquier duda, los sustituyentes opcionales pueden ser también otros grupos cíclicos, que pueden fijarse mediante un átomo de carbono sencillo común a ambos anillos (asi formando un espiro ciclo).
El término "- heterocicloalquileno-" se refiere a un grupo heterocicloalquilo que es parte de un grupo enlazador. Por lo tanto cada guión representa el punto de unión a los radicales a los que se unen. Por ejemplo cuando Y representa -heterocicloalquileno-, entonces los guiones representan el punto de unión a "X" y "Z". El punto de unión puede ser a través de cualquier átomo apropiado (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno del radical de heterocicloalquilo). Cuando se indica que tal radical puede ser sustituido, los sustituyentes opcionales no son una parte integral del macrociclo, es decir, en el caso cuando Y representa -heterocicloalquileno-sustituido, luego esos sustituyentes no están directamente unidos a "X" o "Z".
Para evitar dudas, el término "bicíclico" (por ejemplo, cuando se usa en el contexto de grupos heterocicloalquilo) se refiere a grupos en los cuales el segundo anillo de un sistema de dos anillos se forma entre dos átomos adyacentes del primer anillo. El término "con puentes" (por ejemplo, cuando se usa en el contexto de grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo) se refiere a grupos monocíclicos o bicíclicos en los cuales dos átomos no adyacentes son enlazados por una cadena de alquileno o heteroalquileno (según sea adecuado).
Los grupos arilo que se pueden mencionar incluyen grupos arilo de C6-io- Tales grupos pueden ser monocíclicos, bicíclicos o triciclicos y tienen entre 6 y 10 átomos de carbono en el anillo (entre 6 y 10), en el cual al menos un anillo es aromático. Los grupos arilo de ?ß-?? incluyen fenilo, naftilo y similares, tales como 1 ,2,3,4-tetrahidronaftilo. El punto de unión de grupos arilo puede ser por cualquier átomo del sistema de anillo. Sin embargo, cuando los grupos arilo son biciclicos o tricíclicos, están unidos con el resto de la molécula mediante un anillo aromático. Para evitar cualquier duda, sustituyentes opcionales incluyen los definidos en el presente y también incluyen sustituyentes =0 que puedan estar conectados a cualquier anillo no aromático de un grupo arilo (por ejemplo, biciclico) policíclico (sin embargo, en una modalidad, sustituyentes =0 no están incluidos). Para evitar cualquier duda, sustituyentes opcionales pueden ser también otros grupos cíclicos, que pueden ser, cuando se unen a un anillo no aromático de un grupo arilo, unirse mediante un átomo de carbono sencillo común a ambos anillos (formando así un espiro ciclo).
A menos que se especifique lo contrario, el término "heteroarilo" cuando se utiliza en este documento se refiere a un grupo aromático que contiene uno o más heteroátomos (por ejemplo 1 a 4 heteroátomos) seleccionados preferentemente de N, O y S. Los grupos heteroarilo incluyen aquellos que tienen de 5 a 10 (entre 5 y 10) miembros y pueden ser monocíclicos, biciclicos o tricíclicos, siempre que al menos uno de los anillos sea aromático (formando así, por ejemplo, un grupo heteroaromático mono, bi- o tricíclico). Sin embargo, cuando los grupos heteroarilo son biciclicos o tricíclicos, están unidos al resto de la molécula vía un anillo aromático. Los grupos heteroarilo que se pueden mencionar incluyen acridinilo, benzimidazolilo, benzodioxanilo, benzodioxepinilo, benzodioxolilo (incluyendo 1 ,3-benzodioxolilo), benzofuranilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo (incluyendo 2, 1 ,3-benzotiadiazolilo), benzotiazolilo, benzoxadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3-benzoxadiazolilo), benzoxazinilo (incluyendo 3,4-dihidro-2H-1 ,4-benzoxazinilo), benzoxazolilo, benzomorfolinilo, benzoselenadiazolilo (incluyendo 2,1 ,3- benzoselenadiazolilo), benzotienilo, carbazolilo, cromanilo, cinnolinilo.furanilo, imidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridilo, indazolilo, indolinilo, indolilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiaziolilo, isotiocromanilo, isoxazolilo, naftiridinilo (incluyendo 1 ,6-naftiridinilo o, preferiblemente, 1 ,5 -naftiridinilo y 1 ,8-naftiridinilo), oxadiazolilo (incluyendo 1 .2.3- oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo y 1 ,3,4-oxadiazolilo), oxazolilo, fenazinilo, fenotiazinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo.pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinolizinilo, quinoxalinilo, tetrahidroisoquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo), tetrahidroquinolinilo (incluyendo 1 ,2,3,4-tetrahidroquinolinilo y 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo), tetrazolilo, tiadiazolilo (incluyendo 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo y 1 .3.4- tiadiazolilo), tiazolilo, tiocromanilo, tiofenetilo, tienilo, triazolilo (incluyendo 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo y 1 ,3,4-triazolilo) y lo similar. Los sustituyentes en los grupos heteroarilo pueden, cuando sea apropiado, ubicarse en cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo un heteroátomo. Para evitar cualquier duda, los sustituyentes opcionales incluyen los definidos en el presente documento y también incluyen sustituyentes =0 que puedan estar conectados a cualquier anillo no aromático de un grupo heteroarilo (por ejemplo, bicíclico) policiclico (sin embargo, en una modalidad, los sustituyentes =0 no están incluidos). Para evitar cualquier duda, los sustituyentes opcionales pueden ser también otros grupos cíclicos, que pueden ser, cuando se unen a un anillo no aromático de un grupo heteroarilo, unirse mediante un átomo de carbono sencillo común a ambos anillos (formando así un espiro ciclo). El punto de unión de los grupos heteroarilo puede ser a través de cualquier átomo en el sistema de anillo incluyendo (en donde sea apropiado) un heteroátomo (tal como un átomo de nitrógeno), o un átomo en cualquier anillo carbocíclico fusionado que puede estar presente como parte del sistema de anillo. Los grupos heteroarilo también pueden estar en la forma oxidad N- o S-.
Los términos "-arileno-" y "-heteroarileno-" se refiere a grupos arilo/heteroarilo que son una parte de un grupo enlazador. Por lo tanto cada guión representa el punto de unión a los radicales a los que se unen. Por ejemplo cuando Y representa "-arileno-", y "-heteroarileno-" entonces los guiones representan el punto de unión a "X" y "Z". El punto de unión puede ser a través de cualquier átomo apropiado (por ejemplo, un átomo de carbono o nitrógeno de aquellos radicales). Cuando se indica que tales radicales pueden ser sustituidos, los sustituyentes opcionales no son una parte integral del macrociclo, es decir, en el caso cuando Y representa -arileno- o -heteroarileno- sustituido, luego esos sustituyentes no están directamente unidos a "X" o "Z".
Puede decirse específicamente que el grupo heteroarilo es monocíclico o bicíclico. En el caso donde se especifica que el heteroarilo es bicíclico, entonces puede consistir en un anillo monocíclico de cinco-, seis o siete miembros (por ejemplo, un anillo monocíclico heteroarilo) fusionado con otro anillo de cinco, seis o siete miembros (por ejemplo, un arilo monocíclico o anillo heteroarilo).
Los heteroátomos que pueden mencionarse incluyen fósforo, silicio, boro y, de preferencia, oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los grupos enlazadores, por ejemplo como se define por X y Z se especifican con guiones ("-"s) en los extremos respectivos, que representan los puntos de unión con el resto del compuesto de fórmula I. Para evitar cualquier duda, respecto de los grupos enlazadores definidos por Z, el primer guión del radical de unión es el punto en que ese radical se une con el anillo fenilo requerido (teniendo grupos R2 y R3) y el último guión representa el punto de enlace para el grupo. Asimismo, para el grupo enlazador X el primer guión representa el punto de unión al grupo Y y el último guión representa el punto de unión para el anillo A/B.
Para que no haya duda, en casos en los cuales la identidad de dos o más sustituyentes en un compuesto de la invención pueda ser la misma, las identidades reales de los sustituyentes respectivos de ninguna manera son interdependient.es. Por ejemplo, en la situación en la que hay más de un sustituyente Q4 presente, entonces esos sustituyentes Q4 pueden ser los mismos o diferentes. Además, en el caso donde hay dos sustitutos Q4 presentes, en el cual uno representa -OR20 y el otro representa -C(0)-R20, entonces esos grupos R20 no deben considerarse interdependientes.
Para evitar cualquier duda, en la instancia donde los sustituyentes cíclicos (por ejemplo, grupos cicloalquilo o heterocicloalquilo) están presentes en los grupos (como grupos alquilo), entonces esos sustituyentes cíclicos pueden unirse al mismo átomo de carbono, por ejemplo formando un grupo espiro-ciclico.
Todas las características individuales (por ejemplo, características preferidas) mencionadas en este documento pueden ser tomadas de forma aislada o en combinación con cualquier otra característica (incluida la característica preferida) mencionada en este documento (por lo tanto, de preferencia características pueden tomarse junto con otras características preferidas, o independientemente de ellas).
La persona calificada podrá apreciar que los compuestos de la invención que son objeto de esta invención incluyen aquellos que son estables. Es decir, los compuestos de la invención incluyen aquellos que son lo suficientemente robustos para sobrevivir el aislamiento de, por ejemplo una mezcla de reacción a un grado de pureza útil.
Por ejemplo, se indica en este documento que A" puede representar varios números enteros. Sin embargo, ciertos números enteros pueden no enlazarse si se forman grupos inestables, por ejemplo -O- no pueden unirse a -S-, etc. La persona calificada apreciará las combinaciones que son posibles, en orden para que el grupo sea lo suficientemente estable y/o para las reglas de valencia a ser adherida.
Para evitar dudas, cuando un término tal como "E1 a E4" se emplea aquí, esto se entenderá por la persona con experiencia en la técnica para significar E1, E2,E3 y E4, inclusivamente. Así mismo "R1 a R6" cuando se emplean aquí, se entenderá por una persona con experiencia para significar cada grupo sencillo R1 a R6, es decir R1, R2a, R2b, R2c, R3, R a, R5a, R6a, R4b, R6b r5c R6c y Rsd ¡nc|usjvamente En otra modalidad de la invención, RN representa hidrógeno y Z representa -(Ax)2-7-.
En otra modalidad de la invención, RN representa alquilo de d-3 (por ejemplo, metilo) o, particularmente, hidrógeno.
En otra modalidad de la invención: RN representa alquilo de C1.6 (por ejemplo, alquilo de C1.3) sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E5; y/o Z representa -(A )-.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: R4a y R6a(o, R4a, R5a y R6a) independientemente representan hidrógeno; en la fórmula IA: W3a es CH o N;W5a es CH o N (o,W3a es CH o N; W4a es CH o N;W5a es CH o N)¡ R (o, R y R independientemente) representa hidrógeno; en la fórmula IB: W3b es CH o N (o, W3b es CH o N;W5b es CH o 5c y R6c independientemente representan hidrógeno; en la fórmula IC: W4c es CH o N;W5c es CH o N; R5d representa hidrógeno; en la fórmula ID: VJ40 es CH o N; R1 representa un sustituyente seleccionado de hidrógeno o, particularmente, alquilo de d-6 (por ejemplo alquilo de C1.6 aliciclico y cicloalquilo de C3.6, tal como ciclopropilo; grupos alquilo los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E1 , por ejemplo, fluoro), halo, -CN, -N(Rf4)Rf5 y -OR*7; Cuando R1 representa -N(Rf )Rf5, entonces RM y Rf5 preferiblemente representa independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo); Cuando R1 representa -ORf7, entonces Rü preferiblemente representa alquilo de d-6 (opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo); más preferiblemente R1 representa un sustituyente seleccionado de hidrógeno, -OCH(CH3)2 o, particularmente, -OH, o, preferiblemente, halo, -C N, -OCH3, -OCH2CH3, -N(Rf4)Rí5 (por ejemplo, -NH2), -CH3, -CH2CH3 y -CF3.
Otros compuestos preferidos de la invención que se pueden mencionar incluyen aquellos en que el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico fusionado de la estructura siguiente: Fórmula IA: mencionar incluyen aquellos en que el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico fusionado de la estructura siguiente: Fórmula ??: En algunas modalidades, estos grupos bicíclicos fusionados son no sustituidos. En otras modalidades son sustituidos como se describió anteriormente en relación con los anillos A y B. En modalidades particulares, los grupos bicíclicos, fusionados antes enumerados opcionalmente son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de C1-3 o CN.
En particular, para los compuestos en donde el anillo A y el anillo B juntos representan un grupo biciclico fusionado de fórmula IC, fórmula IC representa: Por tanto las estructuras bicíclicas del anillo A/anillo B preferidas incluyen aquellas en donde: en la fórmula IA: W1a es CF, preferiblemente, CH o N; W2a es CF o, preferiblemente, CH; W3a es CR4a; W43 es CR5a o N; W5a es CR6a; R4a y R6a(particularmente, R4a, R5a y R6a) independientemente representan hidrógeno; uno de W1a, W2a y W3a (preferiblemente W1a) pueden representar N o CH y los otros representan CH; uno de W4a y W5a (preferiblemente W43) representa N o CH y el otro representa CH; en la fórmula IB: W1b es CF o, preferiblemente, CH o N; W2b es CF o, preferiblemente, CH; W3b es CR4b o N; W es C o N; W5b es CR6b; W6" es C o N; W7b es C; R6b (particularmente, R4b y R6b independientemente) representa hidrógeno; uno de W y W6" representa C o N y el otro representa C; uno de W1b, W2b y W3b (preferiblemente W1b o W3b) puede representar N o CH y los otros representan CH; en la fórmula IC: W1c es O o, particularmente, CRt , preferiblemente, CH o S; W2c es CR12, preferiblemente, CH o S; W3c es C; \ es N o CR5c (preferiblemente N); W5c es CR6c; W60 es C; R6c representa un grupo alquilo de C1-3 o, particularmente, hidrógeno; uno de W1c y W2c representa CH y el otro representa O o, particularmente, S; uno de W3c y W60 puede representar N pero preferiblemente ambos representan C; uno de \N4c y W5c (preferiblemente W40) puede representar N (o CR5c o CR6c) y el otro (preferiblemente W5c) representa CR5c o CR6c; en la fórmula ID: W1d es N; W2d es S¡ W3d es N; W4d es CR5d; W5 es C; W6" es C; R5d representa hidrógeno; uno de W3d y W d puede representar N y el otro representa C; uno de W1d y W2d (preferiblemente W1d) representa N y el otro representa S.
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en los cuales: Y representa - arileno-(por ejemplo -fenileno-), - heteroarileno-(por ejemplo 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, tiofenilo (es decir, tienilo), furanilo, en particular, piridilo o pirazolilo ), -heterocicloalquileno- (por ejemplo piperidinilo o morfolinilo, opcionalmente que contiene un enlace doble) o -alquileno de C 1.6-, todos los grupos son sustituidos opcionalmente como se define en el presente (por ejemplo, por E3, E4 y, si procede por =O); más preferentemente Y representa un grupo cíclico, por ejemplo arileno opcionalmente sustituido, heteroarileno o heterocicloalquileno; más preferiblemente todavía Y representa uno de los siguientes grupos (en el cual, preferentemente, la línea serpenteante superior representa el punto de unión al grupo Z): E3 = halo, p. ej. Cl, F por ejemplo, más preferiblemente: más preferiblemente todavía Y representa uno de los siguientes grupos (en el cual, preferentemente, la línea serpenteante superior representa el punto de unión al grupo X): E3 = halo, p. ej. Cl, F o, particularmente, Y representa uno de los siguientes grupos (en el cual, preferentemente, la linea serpenteante superior representa el punto de unión al grupo X): E3 = halo, p. ej. Cl, F Otros compuestos preferidos de la invención, incluyen aquellos en los cuales: X representa -N(RC)- o, más preferiblemente un enlace directo; X puede representar a grupo enlazador (es decir, otro que no sea un enlace directo) particularmente en el caso cuando Y representa un grupo no cíclico (por ejemplo, alquileno de Ci_i2acíclico, opcionalmente sustituido como se define aquí); Rc representa hidrógeno; Z representa -(Ax)i-6- (por ejemplo -(Ax)2-6-); cada Ax independientemente representa -C(R 1)(Rx2)-, -N(Rx3)- y -C(O)-.
Otros compuestos preferidos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en donde: R 1y Rx2 independientemente representan hidrógeno, halo o d-6 (por ejemplo Ci-3) alquilo (preferiblemente no sustituido); Rx3 representa hidrógeno o Ci_6 (por ejemplo, ^.3) alquilo (preferiblemente no sustituido); más preferiblemente, Rx1 , Rx2 y R 3 cada uno independientemente representa alquilo de Ci-3 o, particularmente, hidrógeno; cada Ex independientemente representa halo, -C(0)Ry1 , alquilo de C1-6 o heterocicloalquilo (este últimos dos grupos pueden acoplarse a un átomo de carbono simple, y opcionalmente los cuales son sustituidos por uno o más halo, por ejemplo, átomos de fluoro) (más preferiblemente cada Ex representa halo o alquilo de d.6 no sustituido); y/o cada Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, R9, Ry1 , Ry2, Ry3 y Ry4 independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-2 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro.
Los compuestos más preferidos de la invención, incluyen aquellos en los cuales: E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usan aquí, Q4 o Ci_6(por ejemplo, C1.3) alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y, preferiblemente, Q5 (más preferiblemente tales grupos E1 a E5 representan Q4): cada Q4 y Q5 independientemente representan, en cada ocasión cuando se usa aquí halo, -CN, -N(R 0)R21 , -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21 , -N(R22)C(=Y1)R21 , -N(R2 )C(=Y1)OR21 , -NR22S(0)2R20, -S(O)2N(R 0)R21 , -S(0)2R20, -SR20, -S(0)R20, o alquilo de C1-6 sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro; cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí, =0; cada R20, R21, R22 y R23 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí, hidrógeno o alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y =0; o cualquier par de R20, R21 y R22 (por ejemplo R20 y R21) pueden unirse para formar (por ejemplo cuando se une al mismo átomo de nitrógeno, junto con el átomo de nitrógeno requerido al cual están unidos), un anillo de 4 a 8 miembros, opcionalmente que contiene uno o más dobles enlaces (por ejemplo, uno o dos) y anillo el cual puede contener otros dos o, preferiblemente, un heteroátomo (preferiblemente seleccionado de nitrógeno y, sobre todo, oxígeno), y anillo el cual opcionalmente es sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =0; cada J1, J2, J4 y J6 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí: (i) Q7; o (ii) Ci-6(por ejemplo C!.3) alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y Q8 (más preferiblemente, cada J1, J2, J4 y J6 (por ejemplo cada J1 y J2) independientemente representa Q7); cada Q7 y Q8 (por ejemplo Q7) independientemente representa -N(R50)R51, -OR50 o, preferiblemente, halo (por ejemplo fluoro) o alquilo de C1-3 (por ejemplo metilo) opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; cada Ya independientemente representa =0; cada sustituyente R50, R51, R52 y R53 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa aquí, hidrógeno o Ci_6 (por ejemplo Cí ) alquilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro; R60, R61 y R62 independientemente representan metilo o hidrógeno. grupos arilo/arileno y heteroarilo/heteroarileno preferidos que Y independientemente puede representar incluyen 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo sustituido opcionalmente o, particularmente, fenilo sustituido opcionalmente, naftilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, pirazolilo, piridilo, indazolilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinolizinilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, cromanilo, benzotienilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indazolilo, bencimidazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 1 ,3-benzodioxolilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, y/o benzodioxanilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos en los cuales: cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representa Ci-6 (por ejemplo C1.3) alquilo, heterocicloalquilo (los dos últimos grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y, preferiblemente, Q5) o E1 a E5independientemente (y más preferiblemente) representan Q4 (en donde E4 es preferiblemente halo (por ejemplo fluoro)); cada Q4 y Q5 (por ejemplo Q4) independientemente representan halo (por ejemplo, fluoro), -C(=Y1)-OR20, -N(R20)R21 , -C(=Y1)N(R20)R21 o - N(R 2)C(=Y1)OR21 (preferiblemente, halo (por ejemplo, fluoro), -C(=Y1)-OR20, -N(R20)R21 o -C(=Y1)N(R20)R21)¡ cada Y1 independientemente representa =S o, preferiblemente, R20, R21 y R22 (por ejemplo R20 y R21) independientemente representan hidrógeno o, preferiblemente, C1-4 alquilo; o R20 y R21 , cuando se unen al mismo átomo de nitrógeno se unen para formar un anillo de 5 o 6-miembros, opcionalmente con un heteroátomo adicional (por ejemplo, nitrógeno, o, preferentemente, oxígeno) formando asi, por ejemplo, un grupo morfolinilo; R22 representa hidrógeno.
Compuestos más preferidos de la invención, incluyen aquellos en los cuales: cada R1 , R2a, R b, R2c, R3, R4a, R5a, R6a, R b, R6b, R5c, R6c y R5d es independientemente seleccionado de: (i) hidrógeno; (¡i) halo, -CN, -ORn y/o -N(Rf4)Rf5; y/o (iii) alquilo de Ci.6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E1 ; X representa a un enlace directo, -O-, -S- o -N(RC)-; cada Ra, R , Rc, Rd, Re, Rf y R9 independientemente representa hidrógeno o alquilo de C -4 opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo.
Compuestos más preferidos de la invención que pueden mencionarse incluyen aquellos en donde: el anillo A B representa la fórmula IA, fórmula IB o fórmula ID, opcionalmente sustituido como se indicó anteriormente, especialmente una de las siguientes fórmulas (opcionalmente sustituidas como se indicó anteriormente): R1 representa un sustituto seleccionados de -ORn (en el cual Rn preferiblemente representa hidrógeno o, especialmente, alquilo de d-4, que es preferiblemente no sustituido, por ejemplo, Rf7 es alquilo de C1.3 más preferiblemente no sustituido (particularmente alquilo de Ci-2 no sustituido (por ejemplo, metilo)); R2a y R2c independientemente representan hidrógeno, alquilo de C1'3 opcionalmente sustituido por halo (por ejemplo, fluoro) o un sustituto seleccionado de halo (por ejemplo, fluoro); R2b y R3 independientemente representan hidrógeno; X representa un enlace directo o -N(RC)-; R° representa hidrógeno; Y preferiblemente representa pirazolilo (por ejemplo 1 ,4-enlazado; es decir enlazado en la 4-posición al biciclo requerido de fórmula I), 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo (por ejemplo 2,7-enlazado; es decir enlazado en la 7-posición al biciclo requerido de fórmula I), tiofénilo (por ejemplo 2,5-enlazado), furanilo (por ejemplo 2,5-enlazado), dihidropiperidinilo (por ejemplo 1 ,4-enlazado; es decir enlazado en la 4-posición al biciclo requerido de fórmula I), morfolinilo (por ejemplo 2,4-enlazado; es decir enlazado en la 4-posición al biciclo requerido de fórmula I) o, particularmente, piridilo (por ejemplo 3,5-enlazado o 2,4-enlazado; en el último caso, enlazado al biciclo requerido de fórmula I en la 4-posición del piridilo), fenilo (1 ,3-enlazado), piperidinilo (1 ,4-enlazado; es decir enlazado en la 1 -posición al biciclo requerido de fórmula I) o alquileno d.4 aciclico no sustituido; Cuando Y representa arileno o heteroarileno, estos grupos son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes (por ejemplo, dos o preferiblemente uno) seleccionados de E3 (sustituto E3 puede ubicarse en cualquiera de las posiciones orto hasta el punto de fijación a biciclo requerido de fórmula I); Cuando Y representa piridilo (o piridileno), entonces ese radical está unido a Z y X vía átomos no adyacentes que se encuentran en una relación relativa 1 ,3; cuando Y representa heterocicloalquileno o alquileno, tales grupos son no sustituidos preferiblemente; cuando Y representa alquileno, entonces X puede representar -N(RC)- (por ejemplo -Y-X- puede representar -alquileno de Ci^-NÍR0)-); cuando Y representa -arileno-, -heteroarileno- o -heterocicloalquileno-, entonces X preferiblemente representa un enlace directo; E3 representa Q4¡ Q4 representa halo (por ejemplo fluoro); Z representa -C(0)-[T1]- o -C(0)N(Rx3)-[T1]-, en donde T1 representa -(CH2)0-4-T2- (por ejemplo -(CH2)4-T2- , -CH2-T2- o, particularmente, -T2-) y T2 representa un enlace directo o -C(0)-N(H)-CH2-; o, particularmente, Z representa -C(0)N(H)-[T1], en donde T1 representa -(CH2)i-4-T2- (por ejemplo -(CH2) -T2- o preferiblemente -CH2-T2-) y T2 representa un enlace directo o -C(0)-N(H)-CH2-.
En ciertas modalidades de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo biciclico fusionado de cualquiera de las siguientes fórmulas: IC ID en donde en la fórmula IA: W1 a es CH, CF o N;W a es CR5a o N; en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N;W3b es CR4b o N;W b es C o NiW613 es C o N; y en donde cuando W3 representa N y W4" y W6" representan C, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* es ausente); en la fórmula IC: W1c es CH, CR , N, NRq1, O o S; W2c es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; \N4c es CR5c o N; W c es CR6c o N; en la fórmula ID: W d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S;W2d es CH, CR'4, N, NRq4, O o S;W3d es C o N;W6d es C o N; cada Rn, R12, Rt3 y RM es seleccionado independientemente de halo, alquilo de C1.3 (por ejemplo alquilo de Cv3 acíclico o ciclopropilo), -ORs1 , o -CN; Rs representa hidrógeno o alquilo de Ci-2; cada Rq1, Rq2, Rq3 y Rq4 es seleccionado independientemente de alquilo de C1.3 (por ejemplo alquilo de C1.3 acíclico o ciclopropilo), o -C(0)CH3; cada R\ R2a, R2 , R c, R3, R5a, R6a, R b, R5a, R5c y R6c es independientemente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, -C(0)Rf3, -N(Rf4)Rí5, -ORn o alquilo de C1-8 (por ejemplo alquilo de C^ acíclico o cicloalquilo de C3.7) grupo alquilo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E1; RM, Rf5 y Rn independientemente representan hidrógeno o alquilo de C -6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2¡ Rf3 representa alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2¡ X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-,-N(Rc)-¡ Y representa -arileno-, -heteroarileno- (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquileno- o -C1 6alquileno- (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E4)¡ RN representa hidrógeno o alquilo de C opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E5; Z representa -(A )i-6- en donde cada A independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(0)-, -0-; R , R 2 y R 3 cada uno independientemente representa hidrógeno, halo, -C(0)Ry1o alquilo de Ci-6 (grupo último el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo); Ry1 representa hidrógeno o alquilo de Ci-3; cada Ra, Rby Rc independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci_3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo; y/o cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se utiliza en este documento, halo o alquilo de o heterocicloalquilo, ambos de los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo.
En ciertas modalidades de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo bicíclico fusionado de cualquiera de las siguientes fórmulas: IC ID en donde en la fórmula IA: W1 a es CH, CF o N; W4a es CR5a o N; en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N; W3b es CR b o N; W b es C o N; V es C o N; y en donde cuando W3b representa N y W4" y W6" representan C, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente); en la fórmula IC: W1c es CH, CRn, N, NRq1, O o S; W2c es CH, CRt2, N, NRq2, O o S; W40 es CR5c o N; W5c es CR6c o N; en la fórmula ID: W1d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S; W2d es CH, CR'4, N, NRq4, O o S; W3d es C o N; W6 es C o N; cada Rt1 , Rt2, Rt3 y Rt4 es seleccionado independientemente de halo, alquilo de C1-3 (por ejemplo alquilo de C1.3 acíclico o ciclopropilo), -ORs1 , o -CN¡ Rs1 representa hidrógeno o alquilo de C1.2, cada Rq1 , Rq2, Rq3 y Rq4 es seleccionado independientemente de alquilo de C1-3 (por ejemplo alquilo de C1-3 acíclico o ciclopropilo), o -C(0)CH3, cada R1 , R2a, R2b, R2c, R3, R5a, R6a, R4b, R5a, R5c y R6c es independientemente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, -C(0)Rf3, -N(RM)Rf5, -ORn o alquilo de C1-8 (por ejemplo alquilo de 0^6 acíclico o cicloalquilo de C3.7) grupo alquilo el cual es sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E1; Rf4, Rf5 y R^ independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2; Rf3 representa alquilo de C1 -6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2¡ X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-,-N(Rc)-; Y representa -arileno-, -heteroarileno- (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquileno- o -Ci-6alquileno- (dos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E )¡ R representa hidrógeno o alquilo de C1-3 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E5; Z representa -(A*)i-6- en donde cada Ax independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-, -O-; Rx1 , R 2 y Rx3 cada uno independientemente representa hidrógeno, halo, -C(0)Ry1 o alquilo de Ci_6 (último grupo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo); Ry1 representa hidrógeno o alquilo de C1-3; cada Ra, Rb y Rc independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1.3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo; y/o cada E1, E2, E3, E4 y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se utiliza en este documento, halo, alquilo de C1-4, alquilo de -0-C -4 o heteroccloalquilo, los últimos tres grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos halo.
En una modalidad adicional de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo biciclico fusionado de cualquiera de las siguientes fórmulas: IC ID en donde en la fórmula IA: W1a es CH o N; W43 es CH o N; en la fórmula IB: W1b es CH o N; W3b es CH o N; W b es C o N; \N6b es C o N; y en donde cuando W3b representa N y W4b y \N6b representan C, entonces R* es hidrógeno (en todos los otros casos R* está ausente); en la fórmula IC: W1c es CH o S; W2c es CH, C(CH3) o S; W4c es CH, C(CN) o N; W5c es CH, C(CH3) o C-CH(CH3)2; en la fórmula ID: W1d es N; W2d es S; W3d es N; W60 es C; cada R1, R2a, R2b, R c, R3, es independientemente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, -ORn o alquilo de Ci-4 ¡ Rn representa independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-4 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E ¡ X representa un enlace directo; Y representa -arileno-, -heteroarileno- (dos últimos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquileno- o -Cvealquileno- (dos últimos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E4); R representa hidrógeno; Z representa -(A )1-4- en donde cada A independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(0)-¡ Rxi Rx2 y Rx3 cgd a uno independientemente representa hidrógeno, halo, alquilo de Ci.6 (último grupo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo); cada E2, E3 y E4 independientemente representa, en cada ocasión cuando se utiliza en este documento, halo, alquilo de Ci- , alquilo de -O-d-4 o heterocicloalquilo, los últimos tres grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos halo.
En una modalidad adicional de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo biciclico fusionado de cualquiera de las siguientes fórmulas: IC en donde en la fórmula IA: W1a es CH o N; W43 es CH o N; en la fórmula IB: W1b es CH o N; W3b es CH; W4" es C o N; W6*5 es C o N; y en donde R* está ausente; en la fórmula IC: W1c es S; W2c es CH o C(CH3); W4c es N; W5c es CH o C(CH3); cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, es independientemente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, -OR^ o alquilo de Ci^; R^ representa independientemente hidrógeno o alquilo de C1-4 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E2; X representa un enlace directo; Y representa -fenilo-, -piridinilo-, -piperidinilo-, -pirazolilo-, tetrahidroisoquinolinilo- o -tiofenilo- (grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -tetrahidropiridinilo-, -morfolinilo- o pirrolidinilo- (grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E4); RN representa hidrógeno; Z representa -(Ax)1-4- en donde cada A* independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-; R 1, R 2 y Rx3 cada uno independientemente representa hidrógeno, halo, alquilo de d.6 (último grupo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más átomos halo); cada E2, E3 y E4 independientemente representa, en cada ocasión cuando se utiliza en este documento, halo, alquilo de C1-4, alquilo de -0-Ci-4 o heterocicloalquilo, los últimos tres grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos halo.
En una modalidad adicional de la invención, el anillo A y el anillo B representan un grupo biciclico fusionado de cualquiera de las siguientes fórmulas: IC en donde en la fórmula IC: W1c es S; W2c es CH o C(CH3); W40 es CH, C(CN) o N¡ W5c es CH; cada R1, R2a, R2b, R2c, R3, es independientemente seleccionado de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, o -ORf7; Rn representa independientemente hidrógeno o alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de E2; X representa un enlace directo; Y representa -piridilo-, tiofenilo- (dos últimos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -morfolinilo- o pirrolidinilo- (dos últimos grupos los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de E4); RN representa hidrógeno; Z representa -(A )1-3- en donde cada Ax independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(O)-; cada Rx1 , R 2 y Rx3 representa independientemente hidrógeno o alquilo de C1-3¡ cada E2, E3 y E4 independientemente representa, en cada ocasión cuando se utiliza en este documento, halo, alquilo de C1.4, o heterocicloalquilo, los últimos tres grupos los cuales son opcionalmente sustituidos por uno o más átomos halo.
En modalidades particulares, los compuestos de la invención pueden estar en una forma aislada, y/o ex vivo.
Compuestos particularmente preferidos de la invención, incluyen aquellos de los ejemplos descritos más adelante.
Los compuestos de la invención pueden obtenerse de acuerdo con técnicas que son bien conocidas por los expertos en la materia, por ejemplo, como se describe más adelante.
De conformidad con otro aspecto de la invención, se provee un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento comprende: (i) los compuestos de fórmula I en donde Z contiene un radical -C(0)N(Rx3)- o -N(Rx3)C(0)-, puede prepararse por reacción intramolecular de un compuesto de fórmula II, donde Z1 y Z2 independientemente representan -C (O)OH, -N(R 3) H o un radical Z parcial con un grupo terminal OH-C(O) o grupo terminal -N(Rx3)H(o derivados de los mismos, tales como derivados de éster del ácido carboxilico) y en donde uno de Z1 y Z2 contiene el grupo -C(0)OH (o derivado) y el otro contiene el grupo -N(Rx3)H (o derivado)y el anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X e Y son como se definen antes, reacción la cual es un acoplamiento de amida, que puede realizarse en condiciones de reacción estándar, por ejemplo, la reacción puede realizarse en presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo 1 ,1 '-carbonildiimidazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, 1 -(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (o clorhidrato de éstos), ?,?'-disuccinimidil carbonato, benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino) fosfonio hexafluorofosfato, hexa-fluorofosfato 2-(1 H-benzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, hexafluoro fosfato benzotriazol-1 -iloxitris-pirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinofosfonio, 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio tetra-fluorocarbonato, poliestireno 1 -ciclohexil-carbodiimida-3-propiloximetilo, 0-(7-azabenzotriazol- 1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o hexafluorofosfato, tetrafluoroborato de O-benzotr¡azol-1-¡l-N,N,N',N'-tetrametiluronio y/o 1-h¡drox¡-7-azabenzotr¡azol), opcionalmente en presencia de una base adecuada (por ejemplo hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, piridina, trietilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, hidróxido de sodio, terc-butóxido de potasio, dimetilaminopiridina y/o diisopropilamida litio (o sus variantes), un solvente apropiado (por ejemplo tetra h id rotura no, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxina o trietilamina) y un aditivo adicional (por ejemplo 1 -hidroxibenzotriazol hidratado). Las condiciones de reacción de acoplamiento preferidas de amida incluyen la reacción en presencia de un reactivo de acoplamiento HATU, PyBOP y/o HOAt, en presencia de una base (preferiblemente DIPEA y opcionalmente DMAP) y solvente (preferiblemente DMF).En el caso cuando la reacción se realiza en un grupo funcional éster (por ejemplo, -C (0)OCH3 o -C(0)OCH2CH3), en presencia de por ejemplo trimetilaluminio, o, como alternativa al grupo -C(0)OH primero puede activarse al haluro de acilo correspondiente (por ejemplo, -C(O)CI, por tratamiento con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo, o similar), bajo condiciones estándar, conocidas por los expertos en la técnica (por ejemplo, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, base adecuada y/o en atmósfera inerte); (ii) compuestos de fórmula I en que Z contiene -O-, O-, -S- o -N(Rx3)-, puede ser preparado por reacción de un compuesto de fórmula III, en donde Z3 representa -??,-SH, -N(Rx3)H o -Lx (en el cual Lx es un grupo saliente conveniente, tal como -OS(0)2CF3, -OS(O)2CH3 o -OS(O)2P Me), o Z3 contiene un radical Z parcial con un -OH terminal -OH, -N(Rx3)H o grupo -L* y Z4 representa Ly-, HO-, HS- o H(Rx3)N- (según corresponda) o un radical Z parcial con un Ly terminal-, HO-, HS - o H(Rx3)N-HO- o H(R 3)N-, Ly es un grupo saliente apropiado (por ejemplo uno definido para Lx) y anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X e Y se definen como arriba (en los cuales uno de Z3 y Z4 contiene un radical -OH, -SH o -N(Rx3)H y el otro contiene el radical L o Ly), reacción la cual puede ser realizada bajo condiciones de reacción de sustitución nucleofilica estándar, por ejemplo en presencia de una base adecuada (por ejemplo, hidruro de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, pirrolidinopiridina, piridina, trietilamina, tributilamina, trimetilamina, dimetilaminopiridina, diisopropilamina, diisopropiletilamina, 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, hidróxido de sodio, N-etildiisopropilamina, N-(metilpoliestireno)-4-(metilamino)piridina, bis (trimetilsilil)-amida de potasio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, terc-butóxido de potasio, düsopropilamida de litio, litio 2,2,6,6-tetrametilpiperidina o sus mezclas) y un solvente apropiado (por ejemplo, tetrahidrofurano, piridina, tolueno, diclorometano, cloroformo, acetonitrilo, dimetilformamida, trifluorometilbenceno, dioxina o trietilamina). Sin embargo, si hay un grupo Lx o Ly conectado directamente a un anillo aromático, y la reacción se realiza con un radical -OH nucleofílico o -N (R 3)H (o similar), la reacción puede realizarse en presencia de un catalizador adecuado del metal (o una sal o complejo del mismo) como Cu, Cu(OAc)2, Cul (o complejo Cul/diamina), cobre tris(trifenil-fosfina)bromuro, Pd(OAc)2, tris(dibencilidenoacetona)-dipaladio(0) (Pd2(dba)3) o NiCI2 y un aditivo opcional como Ph3P, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1 , 1'-b¡naft¡lo, xantfos, Nal o un éter corona apropiado como 18-corona-6-benceno, en presencia de una base apropiada como NaH, Et3N, piridina, ?,?'-dimetiletilendiamina, Na2C03, K2C03, K3P04, Cs2C03, t-BuONa o t-BuOK (o una mezcla de los mismos, opcionalmente en presencia de 4Á tamices moleculares), en un solvente adecuado (por ejemplo diclorometano, dioxano, tolueno, etanol, isopropanol, dimetilformamida, glicol de etileno, dimetil éter de glicol de etileno, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o una mezcla de éstos). Esta reacción puede llevarse a cabo en condiciones de reacción de irradiación de microondas o, alternativamente, la reacción puede realizarse en ausencia de otros reactivos, tales como catalizador, base e incluso un solvente; (iii) compuestos de fórmula I en donde Rx3, Ry2, Ry3 y/o Ry4 representan alquilo de C1-6 o Ci-3 opcionalmente sustituido, puede ser preparado por la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en la cual Rx3, Ry2, Ry3 y/o Ry4 representan hidrógeno, con un compuesto de fórmula IV, L1-R12"14 IV en donde R12-14 representa Rx3, Ry2, Ry3 o Ry4 (como sea apropiado/requerido) y L1 representa un grupo saliente conveniente definido para Lx (por ejemplo en condiciones de reacción de alquilación estándar, como una reacción en presencia de base y solvente, por ejemplo bajo condiciones tales como las mencionadas en el paso (ii) anterior), o con un compuesto de fórmula V, H(0)C-R12a 14a V donde R12a 14a representa alquilo de C1-5 o C1-2 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo, en condiciones de reacción de aminación reductora (por ejemplo en presencia de un agente de reducción quimioselectiva como tnacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio, o alternativamente, como un procedimiento en dos etapas incluyendo condensación y luego la reducción, paso de reducción el cual en este caso se puede realizar en presencia de un agente reductor más fuerte como borohidruro de sodio o LiAIH4); (iv) compuestos de fórmula I que contienen un radical -N(R)-CH2- (por ejemplo, cuando Z contienen un radical -N(Rx3)-CH2-) pueden ser preparados por reducción de un compuesto de fórmula I correspondiente que contiene un radical - N(R)C(0) - (por ejemplo, cuando Z contiene un -N(R 3)- C(0)- radical -N(R )-C(0)-), por ejemplo en presencia de condiciones de reacción de reducción apropiadas, por ejemplo en presencia de un agente reductor estereoselectivo tal como LiAIH4.
Los compuestos de fórmula II y III pueden ser preparados por reacción de un compuesto de fórmula VI, en donde L representa un grupo saliente adecuado, tal como yodo, bromo, cloro, a un grupo sulfonato (por ejemplo, -OS(0)2CF3, -OS(0)2CH3 o -OS(0)2PhMe) o un grupo sulfuro representa (por ejemplo, -S-alquilo de C1 -6, tales como - SCH3), Z1"3 representa Z1 o Z3 (dependiendo de si el compuesto de fórmula II o III está siendo preparado) y R , R2a, R2b, R2c, R3 y anillo A/B son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula VII, L3-X-Y-Z2-4 VII en donde Z2"4 representa Z2 o Z4, L3 representa un grupo adecuado, tal como: (a) -B(OH)2l -B(ORwx)2 o -Sn(Rwx)3l en donde cada Rw* representa independientemente un grupo alquilo de C -6, o, en el caso -B(ORw )2, los respectivos grupos Rwx pueden enlazarse para formar un grupo cíclico de 4 a 6 miembros (tal como un grupo 4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il), formando así, por ejemplo, un grupo de pinacolato boronato éster, (o L3 puede representar yodo, bromo o cloro, siempre que L2 y L3 sean compatibles), por ejemplo cuando X representa un enlace directo o -C(Ra)(Rb)-; o (b) hidrógeno, por ejemplo cuando X representa -O-, -S- o - N(RC)-, y X e Y son como se define anteriormente, bajo condiciones de reacción estándar, por ejemplo para (b) anteriormente, bajo condiciones de reacción como las anteriormente descritas con respeto al procedimiento (ii) anterior (por ejemplo, condiciones de reacción catalítica ) o para (a) anteriormente puede realizarse por ejemplo en presencia de un sistema de catalizador adecuado, por ejemplo un metal (o una sal o complejo del mismo) tal como Pd, Cul, Pd/C, PdCI2, Pd(OAc)2, Pd(Ph3P)2CI2, Pd(Ph3P)4, (es decir, tetraquistrifenilfosfina de paladio), Pd2(dba)3 y/o NiCI2 (catalizadores preferidos incluyen paladio) y un ligando tal como PdCbídpp -DCM, t-Bu3P, (C6H )3P, Ph3P, AsPh3, P(o-Tol)3, 1 ,2-bis (difenilfosfino)etano, 2,2'-bis(di-terc-butil-fosfino)-1 ,1 '-bifenilo, 2,2'-bis (difenilfosfino)-1 , 1 '-bi-naftilo, 1 , 1'-bis(difenil-fosfino-ferroceno), ,3-bis(difenílfosfino)propano, xantfos o su mezcla (ligandos preferidos incluyen PdCI2(dppf).DCM), junto con una base adecuada tal como Na2C03, K3P04, Cs2C03, NaOH, KOH, K2C03, CsF, Et3N, (i-Pr)2NEt, t-BuONa o t-BuOK (o sus mezclas; bases preferidas incluyen Na2C03 y K2CO3) en un solvente adecuado tal como dioxano, tolueno, etanol, dimetilformamida, dimetoxietano, etilenglicol dimetil éter, agua, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, tetrahidrofurano o sus mezclas. Cuando L3 representa un sulfuro (por ejemplo, -SCH3), luego un aditivo como CuMeSal (cobre (I) 3-metilsalicilato) o CuTC (cobre (I) tiofeno-2-carboxilato) también puede ser empleado. . La reacción puede llevarse a cabo por ejemplo a temperatura ambiente o superior (por ejemplo a una temperatura alta tal como en aproximadamente la temperatura de reflujo del sistema de solvente). Las condiciones de reacción alternativas incluyen condiciones de irradiación de microondas, por ejemplo a temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 30°C.
Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula II o III mediante la reacción de un compuesto de fórmula VIII. donde R1, X, Y, Z2"4 y anillo A/B son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula IX en donde L representa -OH o cloro, bromo o yodo (preferiblemente, cloro) y Z1"3, R2a, R2b, R2c y R3 son como se define anteriormente, por ejemplo bajo condiciones de reacción tal como aquellos descritos anteriormente con respecto a un paso de procedimiento (i) anterior (condiciones de la reacción de acoplamiento de sulfamida).
Los compuestos de fórmula II o III en donde X representa -C(O)N(Re)- o -N(Rf)-C(O)-N(R9)- pueden ser preparados por la reacción de un compuesto correspondiente de fórmula X, en donde Z1"3, R , R2a, R2b, R c, R3 y anillo A/B son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula XI, L4-Xa-Y-Z2-4 XI en donde Xa representa -C(O)- o -C(0)-N(Rf)- y L4 representa un grupo saliente adecuado (tal como uno definido anteriormente con respecto de Lx) e Y y Z2"4 son como se definen anteriormente, bajo condiciones de reacción estándar, tales como aquellos descritos anteriormente con respecto al paso del procedimiento (i); Los compuestos de fórmula II o III en donde X representa - N(Rd)C(O)- puede ser preparado por reacción de un compuesto correspondiente de fórmula XII, donde L5 representa -OH o grupos salientes convenientes (tal como uno definido anteriormente para L , por ejemplo, cloro) y Z '3, R1 , R2a, R2b, R c, R3 y el anillo A/B son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula XIII, ??^-?-?2"4 XIII en donde Rd, Y y Z2"4 son como se define anteriormente, bajo condiciones de reacción estándar, tales como aquellos descritos anteriormente con respecto al paso de procedimiento (i).
Los compuestos de fórmula VI pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de fórmula XIV, en donde L2, R1 y anillo A/B son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula IX como se define anteriormente, bajo las condiciones de reacción tales como aquellos descritos anteriormente con respecto al paso de procedimiento (i) anterior (condiciones de reacción de acoplamiento de sulfamida).
Los compuestos de fórmula VI y XIV en donde L2 representa halo, puede prepararse por la reacción de un compuesto correspondiente a un compuesto de fórmula VI y XIV pero en donde L2 representa hidrógeno, con una fuente de iones haluro, por ejemplo un electrófilo que proporciona una fuente de iones yoduro de yodo, diyodoetano, diyodotetracloroetano o, preferiblemente, N-yodosuccinimida, una fuente de iones bromo incluye N-bromosuccinimida y bromo, y una fuente de iones cloruro incluye oxicloruro de fósforo (POCI3), N-clorosuccinimida, monocloruro de cloro e yodo.
Otros compuestos de fórmula VI y XIV pueden también estar preparados bajo condiciones estándar, por ejemplo tal como aquellos descritos aquí, por ejemplo, para la síntesis de aquellos compuestos en los que L2 representa un grupo sulfonato, la reacción de un compuesto correspondiente pero en el cual L2 representa -OH con un haluro de sulfonilo apropiado, bajo condiciones de reacción estándar, tales como en la presencia de una base (por ejemplo, como se describe anteriormente con respecto a la preparación de compuestos de fórmula I (paso del procedimiento (ii)).
Los compuestos de fórmula XII pueden ser preparados por reacción de un compuesto de fórmula VI como se define anteriormente, con un reactivo apropiado para la introducción de los -C(O)OH (o grupo -C(O)CI), por ejemplo, por la metalación del grupo L2 (por ejemplo, conversión al derivado litiado correspondiente) y luego templar con por ejemplo CO2 o fosgeno, trifosgeno o lo similar, bajo condiciones conocidas para aquellos con experiencia en la técnica.
Los compuestos de fórmula XIV pueden ser preparados por la reacción de un compuesto de fórmula XV, en donde L6 representa un grupo saliente adecuado tal como uno definido anteriormente por L2 y L2, anillo A/B son como se definen anteriormente, con un compuesto de fórmula XVI, XVI en donde L7 representa un grupo adecuado, tal como uno definido anteriormente por L3 y R1 es como se define anteriormente, bajo condiciones de reacción estándar conocidas por aquellos de experiencia en la técnica, por ejemplo aquellos descritos con respecto a la preparación de compuestos de fórmula II o III (reacción de un compuesto de fórmula VI y VII; véase paso (a)).
Las estructuras del anillo biciclico del núcleo A/B (por ejemplo, de fórmulas VI, X y XIV) pueden ser comercialmente disponibles o preparadas de acuerdo con los procedimientos estándar conocidos (por ejemplo, a partir de materiales de inicio disponibles comercialmente conocidos), por ejemplo se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en, por ejemplo WO2009/040552, WO2008/150827 y WO 2010/112874.
Ciertos compuestos intermedios también pueden ser disponibles comercialmente, conocidos en la literatura, o pueden obtenerse por analogía con los procedimientos descritos aquí, o por procedimientos sintéticos convencionales, de acuerdo con las técnicas estándar, de materiales de inicio disponibles utilizando los reactivos y condiciones de reacción adecuados. Además, la persona con experiencia apreciará que donde las reacciones para introducir el radical 3-piridilo de compuestos de fórmula I es descrito, las reacciones similares pueden realizarse para introducir el radical "-X-Y-Z" en compuestos de fórmula I y viceversa. Además, los procedimientos para preparar los compuestos de fórmula I pueden describirse en la literatura, por ejemplo en: Werber.G. et al.; J. Heterocycl. Chem.; EN; 14; 1977; 823-827; Andanappa K. Gadad et al. Bioorg. Med. Chem. 2004, 12, 5651 - 5659; Paul Heinz et al. Monatshefte für Chemie, 1977, 108, 665-680; M.A. El-Sherbeny et al. Boíl. Chim. Farm.1997, 136, 253-256; Nicolaou, K. C; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; Bretonnet et al. J. Med. Chem. 2007, 50, 1872 ; Asunción Marín et al. Farmaco\ 992, 47 (1), 63-75; Severinsen, R. et al. Tetrahedron2005, 61, 5565-5575; Nicolaou, K. C; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull. , 1996, 44, 122, Wipf, P.; Jung, J.-K. J. Org. Chem. 2000, 65(20), 6319-6337; Shintani, R.; Okamoto, K. Org. Leff.2005, 7 (21), 4757-4759; Nicolaou, K. C; Bulger, P. G.; Sarlah, D. Angew. Chem. Int. Ed. 2005, 44, 2-49; J. Kobe er a/. , Tetrahedron, 1968, 24, 239 ; P.F. Fabio, A.F. Lanzilotti and S.A. Lang, Journal of Labelled Compounds and Pharmaceuticals, 1978, 15, 407; F.D. Bellamy and K. Ou, Tetrahedron Lett. , 1985, 25, 839; M. Kuwahara et al., Chem. Pharm Bull. , 1996, 44, 122; A.F. Abdel-Magid and C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; M. Schlosser et al. Organometallics in Synthesis. A Manual, (M. Schlosser, Ed.), Wiley &Sons Ltd: Chichester, UK, 2002, y referencias citadas ahí; L. Wengwei er a/., Tetrahedron Lett., 2006, 47, 1941 ; M. Plotkin et al. Tetrahedron Lett., 2000, 41, 2269; Seyden-Penne, J. Reductions by the Alumino and Borohydrides, VCH, NY, 1991 ; O. C. Dermer, Chem. Rev., 1934, 14, 385; N. Defacqz, et al., Tetrahedron Lett., 2003, 44, 91 11 ; S.J. Gregson et ai.J. Med. Chem., 2004, 47, 1 161 ; A. M. Abdel Magib, er a/., J. Org. Chem., 1996, 61, 3849; A.F. Abdel-Magid y C.A Maryanoff. Synthesis, 1990, 537; T. Ikemoto and M. Wakimasu, Heterocycles, 2001 , 55, 99; E. Abignente et al, II Fármaco, 1990, 45, 1075; T. Ikemoto et al., Tetrahedron, 2000, 56, 7915; T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, N Y, 1999; S. Y. Han and Y.-A. Kim. Tetrahedron, 2004, 60, 2447; J. A. H. Lainton et al. , J. Comb. Chem., 2003, 5, 400; o Wiggins, J. M. Synth. Commun., 1988, 18, 741 .
Otros pasos de transformación específicos (incluyendo aquellos que pueden ser empleados para formar compuestos de fórmula I) que pueden ser mencionados incluyen: (i) reducciones, por ejemplo de un ácido carboxilico (o éster) a un aldehido o un alcohol, usando condiciones reductoras apropiadas (por ejemplo, -C(O)OH (o su éster), se puede convertir en un grupo -C(0)H o -CH2-OH, usando DIBAL y LiAIH4, respectivamente (o agentes de reducción quimioselectivos similares)); (ii) reducción de un aldehido (grupo-C(O)H) a un grupo alcohol (-CH2OH), usando condiciones de reducción apropiadas tales como aquellas mencionadas en el punto (i) anterior; (iii) oxidaciones, por ejemplo de un radical que contiene un grupo alcohol (por ejemplo, -CH2OH) a un aldehido (por ejemplo, -C(O)H) o de un radical - S- a un radical -S(O)- o - S(0)2- (o la reacción de reducción inversa), por ejemplo en presencia de un agente oxidante adecuado, por ejemplo n02, mcpba o lo similar; (iv) aminación reductora de un aldehido y una amina, bajo condiciones de reacción apropiadas, por ejemplo en procedimiento de "un crisol" en la presencia de un agente reductor apropiado, tal como un agente reductor quimioselectivo tal como cianoborohidruro de sodio o, preferentemente, triacetoxiborohidruro de sodio, o lo similar. Alternativamente, se pueden realizar dichas reacciones en dos pasos, por ejemplo un paso de la condensación (en presencia de por ejemplo un agente deshidratante tal como ortoformiato de trimetilo o MgS04 o tamices moleculares, etc.) seguida por un paso de reducción (por ejemplo, por la reacción en presencia de un agente reductor tal como un quimioselectivo mencionado anteriormente o NaBH4, AIH4 o lo similar), por ejemplo la conversión de -NH2 a -N(H)-isopropilo por condensación en la presencia de acetona (H3C-C(0)-CH3) seguido por la reducción en la presencia de un agente reductor tal como cianaoborohidruro de sodio (es decir, una aminación reductora general); (v) formación de una amida o sulfamida, por ejemplo por la reacción de un cloruro de sulfonilo con una amina o por una reacción de acoplamiento de amida, es decir, la formación de una amida a partir de un ácido carboxilico (o su éster), por ejemplo -C(0)OH (o su éster), pueden convertirse al grupo -C(O)N(R20)R21 (en donde R20 y R21 son como se define anteriormente, y puede estar unido junto, por ejemplo como se define anteriormente), y cuya reacción puede (por ejemplo, para -COOH) realizarse en la presencia de un reactivo de acoplamiento adecuado (por ejemplo, 1 ,1 '-carbonildiimidazol, ?,?'-diciclohexilcarbodiimida, o lo similar) o, en caso de un éster (por ejemplo, -C(0)OCH3 o -C(0)OCH2CH3), se realiza en presencia de por ejemplo trimetilaluminio, o, alternativamente el grupo -C(O)OH puede primero ser activado al haluro de acilo correspondiente (por ejemplo, -C(0)CI, por tratamiento con cloruro de oxalilo, cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, oxicloruro de fósforo o lo similar), y, en todos los casos, el compuesto pertinente se hizo reaccionar con un compuesto de fórmula HN(R 0)R21 (en donde R20 y R21 son como se define anteriormente), bajo condiciones estándar, conocidas por aquellos de experiencia en la técnica (por ejemplo, opcionalmente en presencia de un solvente adecuado, base adecuada y/o en una atmósfera inerte); (vi) la conversión de una amida primaria a un grupo funcional de nitrilo, por ejemplo bajo condiciones de reacción de deshidratación, por ejemplo, en presencia de POCI3, o lo similar; (vii) reacciones de substitución nucleófila (por ejemplo, sustitución nucleófila aromática), donde cualquier nucleófilo sustituye un grupo saliente, por ejemplo, una amina puede reemplazar un grupo saliente -S(0)CH3; (viii) transformación de un grupo metoxi a un grupo hidroxi, por la reacción en la presencia de un reactivo apropiado, tal como complejo de fluoruro de boro- sulfuro de dimetilo o BBr3 (por ejemplo, en la presencia de un solvente adecuado tal como el diclorometano); (ix) reacciones de halogenación, alquilación, acilación o sulfonilación, que pueden realizarse en presencia de base y solvente (tal como aquellos descritos anteriormente); (x) pasos de desprotección específicos, tales como la desprotección de un grupo de protección N-Boc por la reacción en presencia de un ácido, o un grupo hidroxilo protegido como un silii éter (por ejemplo, grupo protector terc-butil-dimetilsililo) pueden ser desprotegido por la reacción con una fuente de iones de flúor, por ejemplo, al emplear el fluoruro de tetrabutilamonio reactivo (TBAF); (xi) reacciones de nitración aromática (por ejemplo que se pueden realizarse en compuestos correspondientes a compuestos de fórmula X, pero en donde el grupo -NH2 es reemplazado con un grupo -NO2; posterior conversión del grupo nitro puede ocurrir por separado - véase (xü) posterior); por ejemplo, por la reacción en presencia de ácido nítrico a baja temperatura, seguido por la adición de H2S04 concentrado); (xii) reducciones de grupos nitro a grupos amino bajo condiciones estándar, por ejemplo, reducción basada en hierro), que pueden ser seguidas de una reacción de acilación (véase (ix) anterior) o una aminación reductora (véase (iv) anterior).
Los sustituyentes R1, R2a, R2b, R2c, R3, Z, X e Y (o sustituyentes en la estructura del núcleo principal, incluyendo sustituyentes en el anillo A/B) en compuestos finales de la invención o intermedios relevantes puede modificarse una o más veces, después o durante los procedimientos descritos anteriormente a través de métodos que son bien conocidos por las personas con experiencia en la técnica. Ejemplos de dichos métodos incluyen sustituciones, reducciones, oxidaciones, alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, esterificaciones, eterificaciones, halogenacíones o nitraciones. Dichas reacciones pueden resultar en la formación de un compuesto final simétrico o asimétrico de la invención o intermedio. Los grupos precursores pueden ser cambiados a otro grupo diferente, o a los grupos definidos en la fórmula I, en cualquier momento durante la secuencia de la reacción. Por ejemplo, en los casos en que existe un -CO2H presente, la persona con experiencia en la técnica apreciará que en cualquier etapa durante la síntesis (por ejemplo, el paso final), el grupo éster relevante puede ser hidrolizado para formar un grupo funcional de ácido carboxílico.
Los compuestos de la invención que portan un grupo funcional carboxiéster pueden convertirse en una gran variedad de derivados de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica para convertir los grupos carboxiéster en carboxamidas, carboxamidas N-sustituidas, carboxamidas ?,?-disustituidas, ácidos carboxílicos y lo similar. Las condiciones operativas son aquellas ampliamente conocidas en la técnica y pueden comprender, por ejemplo en la conversión de un grupo carboxiéster en un grupo carboxamida, la reacción con amoniaco o hidróxido de amonio en la presencia de un solvente adecuado tal como un alcohol inferior, dimetilformamida o una mezcla de los mismos; preferiblemente la reacción se realiza con hidróxido de amonio en una mezcla de metanol/dimetilformamida, a una temperatura que varia de aproximadamente 50°C a aproximadamente 100°C. Las condiciones operativas análogas aplican en la preparación de carboxamidas N-sustituidas o ?,?-disustituidas en donde una amina primaria o secundaria adecuada se utiliza en lugar de hidróxido de amonio o amoniaco. Asimismo, los grupos carboxiéster pueden transformarse en derivados de ácido carboxílico con condiciones de hidrólisis ácida o básica, ampliamente conocidos en la técnica. Además, derivados amino de compuestos de la invención pueden transformarse fácilmente en los correspondientes derivados de carbamato, carboxamido o ureido.
Los compuestos de la invención pueden ser aislados de sus mezclas de reacción usando técnicas convencionales (por ejemplo, recristalizaciones).
Será apreciado por aquellos de experiencia en la técnica que, en los procedimientos descritos anteriormente y en lo sucesivo, los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden necesitar ser protegidos por los grupos protectores.
La protección y desprotección de grupos funcionales pueden ocurrir antes o después de una reacción en los esquemas mencionados anteriormente.
Los grupos protectores pueden eliminarse de acuerdo con las técnicas que son bien conocidas por aquellos de experiencia en la técnica y como se describe anteriormente. Por ejemplo, compuestos protegidos/intermedios descritos aquí pueden convertirse químicamente a compuestos protegidos utilizando técnicas de desprotección estándar.
El tipo de química involucrada dictará la necesidad, y el tipo, de grupos protectores así como la secuencia para lograr la síntesis.
El uso de grupos protectores está completamente descrito en "Protective Groups in Organic Synthesis", 3a edición, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999).
Usos Médicos y Farmacéuticos Los compuestos de la invención se indican como farmacéuticos.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención aquí se proporciona un compuesto de la invención, para su uso como un farmacéutico.
Para evitar cualquier duda, aunque los compuestos de la invención pueden poseer actividad farmacológica como tal, ciertos derivados farmacéuticamente aceptables (por ejemplo "protegidos") de compuestos de la invención pueden ser preparados o existir los cuales no pueden poseer dicha actividad, pero pueden ser administrados por vía parenteral o por vía oral y posteriormente se metabolizan en el cuerpo para formar compuestos de la invención. Dichos compuestos (que pueden poseer alguna actividad farmacológica, siempre que dicha actividad sea sensiblemente menor que la de los compuestos "activos" a los cuales estos se metabolizan) pueden por lo tanto describirse como "profármacos" de compuestos de la invención.
Un "profármaco de un compuesto de la invención" es como se define anteriormente, incluyendo compuestos que forman un compuesto de la invención, en una cantidad detectable experimentalmente, dentro de un tiempo predeterminado (por ejemplo aproximadamente 1 hora), después de la administración oral o parenteral. Todos los profármacos de los compuestos de la invención están incluidos dentro del alcance de la invención.
Además, ciertos compuestos de la invención pueden poseer nada o mínima actividad farmacológica tal como, pero puede ser administrado por vía parenteral u oral, y posteriormente se metaboliza en el cuerpo para formar compuestos de la invención que poseen actividad farmacológica como tal. Dichos compuestos (que también incluyen compuestos que pueden poseer alguna actividad farmacológica, pero esta actividad es sensiblemente menor que la de los compuestos "activos" de la invención a la que estos se metabolizan), también pueden ser descritos como "profármacos".
Asi, los compuestos de la invención son útiles porque estos poseen actividad farmacológica, y/o se metabolizan en el cuerpo después de la administración oral o parenteral para formar compuestos que poseen actividad farmacológica.
Los compuestos de la invención pueden inhibir quinasas o quinasas de lipido, tales como una PI3 quinasa (especialmente una PI3K clase I), o una quinasa de familia PIM (por ejemplo, PIM-1 , PIM-2 y/o PIM-3), por ejemplo como puede ser mostrado en las pruebas descritas a continuación (por ejemplo, la prueba de PI3Kae inhibición de PIM descrita posteriormente) y/o en pruebas conocidas por la persona con experiencia en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden inhibir mTOR. Asi, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de aquellos trastornos en un individuo en el que la inhibición de dichas quinasas de proteína o lipido (por ejemplo, PI3K, particularmente PI3K clase I, mTOR y/o una quinasa de familia PIM, por ejemplo, PIM-1 , PIM-2 o PIM-3) es deseada y/o necesaria (por ejemplo compuestos de la invención puede inhibir PI3K, particularmente PI3K de clase I y, opcionalmente, también puede inhibir uno (o ambos) mTOR y PIM). Por lo tanto, ciertos compuestos de la invención pueden ser inhibidores "dobles" (por ejemplo, PI3K y mTOR; PI3K y PIM; o mTOR y PIM). Además, ciertos compuestos de la invención pueden ser inhibidores "triples" (por ejemplo, PI3K, PIM y mTOR).
El término "inhibir" puede referirse a cualquier reducción que se puede medir y/o prevención de actividad de quinasa catalítica (por ejemplo, PI3K, particularmente PI3K clase I, mTOR y/o PIM). La reducción y/o prevención de la actividad de quinasa puede medirse mediante la comparación de la actividad de quinasa en una muestra que contiene un compuesto de la invención y una muestra equivalente de quinasa (por ejemplo, PI3K, particularmente PI3K clase I, mTOR y/o PIM) en la ausencia de un compuesto de la invención, como sería evidente para aquellos de experiencia en la técnica. El cambio que se puede medir puede ser objetivo (por ejemplo, que se puede medir por alguna prueba o marcador, por ejemplo, en un ensayo in vitro o in vivo o prueba, tal como una descrita posteriormente, o de lo contrario otro ensayo adecuado o prueba conocida por aquellos con experiencia en la técnica) o subjetivo (por ejemplo, el sujeto da una indicación de o sensación de un efecto).
Los compuestos de la invención pueden encontrarse para exhibir un 50% de inhibición de una quinasa de proteína o lípido (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K clase I, mTOR y/o PIM) en una concentración de 100 µ? o por debajo (por ejemplo en una concentración de por debajo de 50 µ?, o incluso por debajo de 10 µ?, tal como debajo de 1 µ?), cuando se probó en un ensayo (u otra prueba), por ejemplo como se describe en lo sucesivo, o de lo contrario otro ensayo adecuado o prueba conocida para la persona con experiencia en la técnica.
Los compuestos de la invención por lo tanto se espera que sean útiles en el tratamiento de un trastorno en el cual una quinasa de proteína o lípido (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K clase I, mTOR y/o PIM) se sabe que desempeña un papel y que se caracteriza por o asocia con una actividad elevada total (debido a, por ejemplo, la cantidad incrementada de la quinasa o actividad catalítica incrementada de la quinasa). Por lo tanto, los compuestos de la invención se espera que sean útiles en el tratamiento de un enfermedad y/o trastorno derivado del crecimiento celular anormal, función o comportamiento asociado con la quinasa de proteína o lípido (por ejemplo, PI3K, tal como PI3K clase I, mTOR y/o PIM). Dichas condiciones/trastornos incluyen cáncer, trastornos inmunes, enfermedades cardiovasculares, infecciones virales, inflamación, trastornos de la función de metabolismo/endocrina y trastornos neurológicos.
Los compuestos de la invención (solos o en combinación con otro activo) puede mostrarse que son activos por ejemplo en los ensayos bioquímicos descritos aquí, puede ser mostrado que tienen actividad predictiva basada en, por ejemplo, el ensayo de fosforilación descrito aquí, y/o puede reducir la tasa de proliferación celular por ejemplo, como puede ser mostrado en los ensayos de proliferación celular descritos aquí (por ejemplo utilizando líneas celulares cancerígenas (por ejemplo, unas comercialmente disponibles conocidas) tales como aquellos descritos aquí u otros que son conocidos y públicamente disponibles).
Las trastornos/condiciones que los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento por lo tanto incluye cáncer (tales como los linfomas, tumores sólidos o un cáncer como se describe en lo sucesivo), enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias (tal como asma, alergia y enfermedad de Crohn), inmunosupresión (tal como rechazo del trasplante y enfermedades autoinmunes), trastornos comúnmente conectados con el trasplante de órganos, enfermedades relacionadas con el SIDA y otras enfermedades asociadas. Otras enfermedades asociadas que pueden mencionarse (particularmente debido al papel clave de quinasas en la regulación de la proliferación celular) incluyen otros trastornos proliferativos de células y/o enfermedades no malignas, tales como hiperplasia benigna de la próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, trastornos óseos, ateroesclerosis, proliferación celular lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica y restenosis. Otros estados de enfermedad que pueden mencionarse incluyen enfermedad cardiovascular, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, enfermedades relacionadas con hormonas, trastornos de inmunodeficiencia, trastornos óseos destructivos, enfermedades infecciosas, condiciones asociadas con la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por trombina, leucemia mielógena crónica, enfermedad hepática, condiciones patológicas inmunes que involucran activación de célula T, trastornos de CNS e hipertensión en arteria pulmonar (PAH).
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento del cáncer. Más específicamente, los compuestos de la invención pueden por lo tanto ser útiles en el tratamiento de una variedad de cáncer, incluyendo, pero no limitado a: carcinoma tal como el cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, piel, carcinoma de célula escamosa, testículo, tracto genitourinario, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma del pulmón de célula no pequeña, carcinoma de pulmón de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminona, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y pasajes biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no-Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenosas aguda y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítico; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso periférico y central, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
Además, las quinasas de proteína o lipido (por ejemplo, PI3K, tales como PI3K clase I, mTOR y/o PIM) también pueden estar implicados en la multiplicación del virus y parásitos. También pueden desempeñar un papel importante en la patogénesis y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos. Por lo tanto, los compuestos de la invención también pueden ser útiles en el tratamiento de condiciones virales, condiciones parasitarias, así como trastornos neurodegenerativos.
Los compuestos de la invención se indican tanto en el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las condiciones mencionadas anteriormente.
De acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, aquí se proporciona un método de tratamiento de una enfermedad (por ejemplo, cáncer u otra enfermedad como se ha mencionado aquí) que se asocia con la inhibición de la quinasa de proteina o lipido (e.g. PI3K, tal como clase I PI3K, mTOR y/o PIM) es deseada y/o necesaria (por ejemplo, un método de tratamiento de una enfermedad/trastorno derivado del crecimiento celular anormal, función o comportamiento asociado con quinasas de proteina o lipido, por ejemplo, PI3K, tal como clase I PI3K,mTOR y/o PIM), cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención, como se define posteriormente, a un paciente que sufre de, o susceptible a, dicha condición.
"Pacientes" incluyen a pacientes mamíferos (incluyendo humanos). Por lo tanto, el método de tratamiento discutido anteriormente puede incluir el tratamiento de un cuerpo humano o animal.
El término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad de un compuesto, que confiere un efecto terapéutico en el paciente tratado. El efecto puede ser objetivo (por ejemplo, medible por alguna prueba o marcador) o subjetivo (por ejemplo, el sujeto proporciona una indicación de o siente un efecto).
Los compuestos de la invención pueden ser administrados por vía, por vía intravenosa, por vía subcutánea, por vía bucal, por vía rectal, por vía dérmica, por vía nasal, por vía traqueal, por vía bronquial, por vía sublingual, por cualquier otra vía parenteral o por inhalación, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos, pero se administran de preferencia por medio de formulaciones farmacéuticas conocidas, que incluyen tabletas, cápsulas o elíxires para administración oral, supositorios para administración rectal, soluciones o suspensiones estériles para administración parenteral o intramuscular, y similares. Puede seleccionarse el tipo de formulación farmacéutica con el debido respeto a la ruta prevista de la administración y práctica farmacéutica estándar. Dichos portadores farmacéuticamente aceptables pueden ser químicamente inertes a los compuestos activos y pueden no tener efectos secundarios perjudiciales ni toxicidad bajo las condiciones de uso.
Dichas formulaciones pueden ser preparadas de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada. De lo contrario, la preparación de las formulaciones adecuadas puede ser alcanzada sin inventiva por la persona con experiencia utilizando técnicas rutinarias y/o de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar y/o aceptada.
De acuerdo con un aspecto adicional de la invención aquí se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, tal como se define anteriormente, en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente y/o portador.
Dependiendo de la potencia por ejemplo y las características físicas del compuesto de la invención (es decir, el ingrediente activo), formulaciones farmacéuticas que pueden ser mencionadas incluyen aquellas en las que el ingrediente activo está presente en al menos el 1 % (o al menos el 10%, al menos el 30% o al menos 50%) en peso. Es decir, la relación del ingrediente activo a los otros componentes (es decir, la adición de adyuvante, diluyente y portador) de la composición farmacéutica es al menos 1 :99 (o al menos 10:90, al menos 30: 70 o al menos 50: 50) en peso.
La cantidad de compuesto de la invención en la formulación dependerá de la severidad de la condición y en el paciente, que se tratará, así como el compuesto(s) que es/son empleados, pero puede determinarse no de forma inventiva por la persona con experiencia.
La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de una formulación farmacéutica, tal como se define anteriormente, cuyo procedimiento comprende estar en asociación un compuesto de la invención, como se define anteriormente, o su éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable con un aceptable, diluyente o portador adyuvante farmacéuticamente.
Los compuestos de la invención también pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos que son inhibidores de quinasas de proteina o lípido (por ejemplo. PI3K (tal como clase I PI3K), mTOR, Flt3, una familia quinasa PIM (por ejemplo PIM-1 , PIM-2 o PIM-3), EGFR y/o MEK) y/o útil en el tratamiento de un cáncer y/o una enfermedad proliferativa. Los compuestos de la invención también pueden combinarse con otras terapias (por ejemplo, la radiación).
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con uno o más tratamientos seleccionados independientemente de la cirugía, uno o más agentes anti-cancerígenos/ anti-neoplásicos/ antitumorales, una o más terapias hormonales, uno o más anticuerpos, una o más inmunoterapias, terapia de yodo radioactivo y radiación.
Más específicamente, los compuestos de la invención pueden combinarse con un agente que modula la vía Ras/Raf/Mek (por ejemplo, un inhibidor de MEK), la vía Jak/Stat (por ejemplo, un inhibidor de Jak), la vía PI3K Akt (por ejemplo, un inhibidor de Akt), el mecanismo de respuesta de daño de ADN (por ejemplo, un inhibidor de ATM o ATR) o la vía de señalización del estrés (un inhibidor de p38 o NF-KB).
Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden combinar con: (i) (i) un inhibidor de quinasa dirigida; (¡i) un inhibidor del receptor tirosina quinasa (RTK); (iii) un inhibidor de quinasa de la familia PIM, tal como SGI- 1776; (iv) un inhibidor Flt-3; (v) un inhibidor de EGFR o HER2, tal como lapatanib; (vi) un anticuerpo monoclonal terapéutico, tal como el trastuzumab del inhibidor HER2; (vii) un inhibidor MEK, tal como PD-0325901 ; (vii) un inhibidor BRaf, tal como GDC-0879; (viii) una antraciclina, tal como doxorrubicina; (ix) un taxano, tal como paclitaxel, o particularmente docetaxel; platino, tal como carboplatino o, particularmente, cisplatino; (xi) un análogo de nucleótido, tal como 5-fluorouracilo (5-FU) gemcitabina); (xii) un agente alquilante, tal como temozolomida; (xiii) un agente terapéutico de hormona, tal como un ntagonista del receptor de estrógeno por ejemplo tamoxifen; (xiv) un compuesto antitumoral que tiene radiosensibilización potencial y/o efectos de quimiosensibilización, tal como cloroquina; (xv) un inhibidor de mTOR, tal como rapamicina; (xvi) un inhibidor Akt o PI3-K, tal como GDC-0941 ; (xvii) un inhibidor JAK; (xviii) un agente que modula el mecanismo de respuesta de daño de ADN y/o la vía de señalización de tensión, por ejemplo, un inhibidor de ATM o ATR, un inhibidor de p38 o NF- B; y/o (xix) un inhibidor familia BCL-2, tal como AB5-737.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se proporciona un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de la invención, como se definió anteriormente; y (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, en donde cada uno de los componentes (A) y (B) está formulado en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Dichos productos de combinación se proveen para la administración de un compuesto de la invención en conjunción con otro agente terapéutico, y podrán asi presentarse como formulaciones separadas, en donde al menos una de aquellas formulaciones comprende un compuesto de la invención, y al menos uno comprende al otro agente terapéutico, o se puede presentar (es decir, formulado) como una preparación combinada (es decir, presentada como una formulación única incluyendo un compuesto de la invención y el otro agente terapéutico).
Por lo tanto, aquí se proporciona: (1) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención, como se define anteriormente, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (2) un kit de partes que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica incluyendo un compuesto de la invención, como se define anteriormente, como se define anteriormente, en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica incluyendo otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, cuyos componentes (a) y (b) son cada uno proporcionado en una forma que es adecuada para la administración en relación con el otro.
En un aspecto particularmente preferido de la invención, compuestos de la invención pueden ser combinados con otros agentes terapéuticos (por ejemplo, agentes quimioterapéuticos) para su uso como medicamentos (por ejemplo, para uso en el tratamiento de una enfermedad o condición como se menciona aquí, tal como uno en el cual la inhibición del crecimiento de las células cancerosas son requeridos y/o deseado por ejemplo para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tal como cáncer (por ejemplo cánceres específicos que pueden ser mencionados aquí, por ejemplo, en los ejemplos) en mamíferos, especialmente los humanos). Dichos ingredientes activos en las combinaciones pueden actuar en sinergia.
En particular, los compuestos de la invención pueden ser combinados con agentes quimioterapéuticos conocidos (como puede ser demostrado por los ejemplos, por ejemplo donde un compuesto de los ejemplos se emplea en combinación e inhibe la proliferación celular in vitro; en particular dichas combinaciones pueden ser útiles en el tratamiento de cáncer de pulmón y/u ovario), por ejemplo: (i) un inhibidor de MEK, tal como PD-0325901 ; (ii) un inhibidor de EGFR, tal como Lapatinib; y/o (iii) docetaxel (Taxotere®, Sanofi-Aventis).
El inhibidor MEK PD-0325901 (CAS RN 391210-10-9, Pfizer) es un inhibidor de MEK alostérico no-ATP competitivo, de segunda generación para el tratamiento de tableta oral potencial de cáncer (US6960614; US 6972298; US 2004/1 147478; US 2005/085550). Se han realizado ensayos clínicos de fase II para el tratamiento potencial de tumores de mama, tumores de colon y melanoma. PD-0325901 se nombra (R)-N-(2,3-dihidroxipropox¡)-3,4-difluoro-2-(2-fluoro-4-yodofenilamino)benzamida, y tiene la estructura: Docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis) se utiliza para tratar canceres de mama, ovario y NSCLC (US 4814470; US 5438072; US 5698582; US 5714512; US 5750561 Mangatal et al (1989) Tetrahedron 45:4177; Ringel et al (1991) J. Nati. Cáncer Inst. 83:288; Bissery et al(1991 ) Cáncer Res. 51 :4845; Herbst et al (2003) Cáncer Treat. Rev. 29:407-415; Davies et al (2003) Expert. Opin. Pharmacother. 4 :553-565). Docetaxel es nombrado como (2R, 3S)-N-carboxi-3-fenilisoserina, éster N-terc-butilico, 13-éster con 5, 20-epoxi-1 , 2, 4, 7, 10, 13-hexah¡droxitax-1 1 -en-9-ona 4-acetato 2-benzoato, trihidrato (US 4814470; EP 253738; CAS Reg. No. 1 14977-28-5) (o nombrado como 1 ,7ß, 0 -trihidroxi-9-oxo-5P,20-epoxitax-1 1 -eno-2a,4, 13a-triil 4-acetato 2-benzoato 13-{(2R,3S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxi-3-fenilpropanoato}) y tiene la estructura: Lapatinib (TYKERB®, GW572016, Glaxo SmithKIine) ha sido aprobado para su uso en combinación con capecitabina (XELODA®, Roche) para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico cuyos tumores sobre expresan HER2 (ErbB2) y que han recibido terapia previa incluyendo una antraciclina, un taxano y trastuzumab. El lapatinib es un factor de crecimiento epidérmico competitivo ATP (EGFR) y HER2/neu (ErbB-2) inhibidor de la tirosina quinasa dual (US 6727256; US 6713485; US 7109333; US 6933299; US 7084147; US 7157466; US 7141576) que inhibe la autofosforilación del receptor y la activación por la unión al bolsillo de unión de ATP del dominio de proteína quinasa EGFRIHER2. El lapatinib es nombrado como N-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenil)-6-(5-((2-(metilsulfonil)etilamino)-metil)furan-2-il)quinazolin-4-amina (o alternativamente llamado N-[3-cloro-4-[(3-fluorofenil)metoxi]fenil]-6-[5-[(2-metilsulfoniletilamino)met¡l]-2-furil]quinazolin-4-amina) y tiene la estructura: La invención además proporciona un procedimiento para la preparación de un producto de combinación como se define anteriormente, cuyo procedimiento comprende la unión en asociación con un compuesto de la invención, como se define anteriormente, o un éster, amida, solvato farmacéuticamente aceptable o sal del mismo con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y por lo menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
Por ejemplo, los compuestos de la invención pueden combinarse con un agente quimioterapéutico. Un "agente quimioterapéutico" es un compuesto biológico (molécula grande) o químico (molécula pequeña) útil en el tratamiento del cáncer, independientemente del mecanismo de acción. Las clases de agentes quimioterapéuticos incluyen, pero no se limitan a: agentes alquilantes, antimetabolitos, alcaloides de planta venenosa de huso, antibióticos citotóxicos/antitumorales, inhibidores de topoisomerasa, proteínas, anticuerpos, fotosensibilizadores y los inhibidores de quinasa. Los agentes quimioterapéuticos incluyen compuestos usados en "terapia dirigida" y, quimioterapia convencional, no dirigida.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen aquellos mencionados en por ejemplo WO 2010/105008, por ejemplo: dexametasona, tiotepa, doxorrubicina, vincristina, rituximab, ciclofosfamida, prednisona, melfalán, lenalidomida, bortezomib, rapamicina y citarabina.
Ejemplos de agentes quimioterapéuticos también incluyen: erlotinib (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm), docetaxel (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (fluorouracilo, 5-fluorouracilo, CAS No. 51-21 -8), gemcitabina (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), cisplatino (cis-diamina, dicloroplatino (II), CAS No. 15663-27-1 ), carboplatino (CAS No. 41575-94-4), paclitaxel (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology), temozolomida (4-metil-5-oxo-2,3,4,6,8-pentazabiciclo[4.3.0]nona-2,7,9-trieno-9-carboxamida, CAS No. 85622-93-1 , TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), tamoxifeno ((Z)-2-[4-(1 ,2-difenilbut-1-enil)fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), doxorrubicina (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2 HPPD, rapamicina y lapatinib (TYKERB®, Glaxo SmithKIine).
Más ejemplos de agentes quimioterapéuticos incluyen: oxaliplatino (ELOXATIN®, Sanofi), bortezomib (VELCADE®, Millennium Pharm ), sutent (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), letrozol (FEMARA®, Novartis), mesilato de imatinib (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (inhibidor de MEK, Exelixis, WO 2007/044515), A R R Y - 8 8 6 (ihibidor de MEK, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1 126 (inhibidor de PI3K, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (inhibidor de PI3K, Novartis), XL-147 (inhibidor de PI3K, Exelixis), ABT-869 (inhibidor multi-dirigido de VEGF y tirosina quinasas del receptor de familia PDGF, Abbott Laboratories y Genentech), ABT-263 (inhibidor de Bc1 -2/Bcl-xL, Abbott Laboratories y Genentech), PTK787/ZK 222584 (Novartis), fulvestrant (FASLODEX®, AstraZeneca), leucovorina (ácido folínico), lonafamib (SARASÁR™, SCH 66336, Schering Plough), sorafenib (NEXAVAR®, BAY43-9006, Laboratorios Bayer), gefitinib (IRESSA®, AstraZeneca), irinotecan (CAMPTOSAR®, CPT-1 1 , Pfizer), tipifarnib (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), capecitabina (XELODA®, Roche), ABRAXANE™ (Cremophor-libre), formulaciones de nanopartícula diseñadas con albúmina de paclitaxel (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, 11), vandetanib (rINN ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), cloranmbucil, AG1478, AG1571 (SU 5271 ; SUGEN), temsirolimus (TORISEL®, Wyeth), pazopanib (GlaxoSmithKIine), canfosfamide (TELCYTA®, Telik), Tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN®, NEOSAR ®); alquil sulfonatos tal como el busulfán, improsulfan y piposulfan; aziridinas tal como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa; etileniminas y metilamelaminas incluyendo altretamina, trietilenomelamina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida y trimetilomelamina; acetogeninas (especialmente bulatacin y bulatacinona); una camptotecina (incluyendo el topotecán análogo sintético); briostatina; calistatina; CC-1065 (incluyendo sus análogos sintéticos de adozelesin, carzelesin y bizelesin); criptoficinas (particularmente criptoficina 1 y criptoficina 8); dolastatina; duocarmicina (incluyendo los análogos sintéticos, KW-2189 y CB1-TM1 ); eleuterobin; pancratistatin; un sarcodictiina; espongistatina; mostazas de nitrógeno tal como clorambucilo, clornafazina, clorofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloretamina, clorhidrato de óxido de mecloretamina, melfalán, novembicina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza de uracilo; nitrosoureas tal como carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina y ranimnustina; antibióticos tal como antibióticos de enediina (por ejemplo, caliqueamicina, caliqueamicina gamma II, caliqueamicina omega II, dinemicina, dinemicina A; bisfosfonatos, tal como clodronato; una esperamicina; así como cromóforo neocarzinostatin a y cromóforos de antibiótico de cromoproteína relacionado), aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina, bleomicinas, cactinomicina, carabicina, carminomicina, carzinofilina, cromomicinis, dactinomicina, daunorrubicina, detorrubicina, 6-diazo-5-oxo-L-norleucina, morfolino-doxorrubicina, cianomorfolino-doxorrubicina, 2-pirrolino-doxorrubicina y deoxidoxorubicina), epirubicina, esorubicina, ¡darrubicina, marcellomicina, mitomicinas tal como mitomicina C, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas, peplomicina, porfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubicina; anti-metabolitos tal como metotrexato y 5-fluorouracilo (5-FU); análogos del ácido fólico tal como denopterina, metotrexato, pteropterina, denopterina, trimetrexato; análogos de purina tal como fludarabina, 6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos de pirimidina tal como ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina; andrógenos tal como calusterona, dromostanolona propionato, epitiostanol, mepitiostano, testolactona; antiadrenales tal como aminoglutetimida, mitotano, trilostano; revitalizador de ácido fólico tal como ácido frolinico; aceglatona; glucósido aldofosfamida; ácido aminolevulínico; eniluracil; amsacrina; bestrabucil; bisantreno; edatraxato; defofamina; demecolcina; diaziquona; elfomitina; acetato de eliptinio; una epotilona; etoglucido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano; lonidainina; maitansinoides tal como maitansina y ansamitocinas; mitoguazona; mitoxantrona; mopidanmol; nitraerine; pentostatina; fenamet; pirarubicina; losoxantrona; ácido podofílinico; 2-etilhidrazida; procarbazina; complejo de polisacárido PSK® (JHS Natural Products, Eugene, OR); razoxana; rizoxina; sizofiran; espirogermanio; ácido tenuazonico; tiaziquona; 2,2',2"-triclorotrietilamina; tricotecenos (especialmente toxina T-2, A verracurina A, roridina A y anguidina); uretan; vindesina; dacarbacina; mannomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobroman; gacitosina; arabinósido ("Ara-C"); ciclofosfamida; tioTepa; 6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos de platino tal como cisplatino y carboplatino; vinblastina; etopósido (VP-16); Ifosfamida; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina (NAVELBINE®); novantrona; tenipósido; edatrexato; daunomicina; aminopterina; ibandronato; CPT-1 1 ; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000; difluorometilomitina (DMFO); retinoides, tal como el ácido retinoico; y sales farmacéuticamente aceptables, ácidos y derivados de cualquiera de los anteriores.
También se incluidos en la definición de "agente quimioterapéutico" son: (i) agentes antihormonales que actúan para regular o inhibir la acción hormonal en tumores tales como anti-estrógenos y moduladores del receptor de estrógeno selectivo (SERM), incluyendo, por ejemplo, tamoxifeno (incluyendo NOLVADEX® citrato de tamoxifeno), raloxifeno, droloxifeno, 4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno, LY117018, onapristona y FARESTON® (citrato de toremifina); (ii) inhibidores de aromatasa que inhiben la enzima aromatasa, que regula la producción de estrógeno en las glándulas suprarrenales, tales como, por ejemplo, 4(5)-imidazoles, aminoglutetimida, MEGASE® (acetato de megestrol), AROMASN® (exemestano; Pfizer), formestanie, fadrozol, RIVISOR® (vorozol), FEMARA® (letrozol; Novartis) y ARIMIDEX® (anastrozol; AstraZeneca); (iii) anti-andrógenos tal como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprolida y goserelina; asi como troxacitabina (un análogo de citosina de nucleósido ,3-dioxolano); (¡v) inhibidores de la proteína quinasa tal como los inhibidores de MEK (WO 2007/044515); (v) inhibidores de quinasa de lipido; (vi) oligonucleótidos antisentido, particularmente aquellos que inhiben la expresión de genes en las vías de señalización implicadas en proliferación celular aberrante, por ejemplo, PKC-alfa, Raf y H-Ras, tal como oblimersen (GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) ribozimas tal como inhibidores de la expresión de VEGF (por ejemplo, ANGIOZYME®) y los inhibidores de de expresión.de HER2, (viii) las vacunas tal como las vacunas de terapia génica, por ejemplo, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® y VAXID®; PROLEUKN® rlL-2; inhibidores de topoisomerasa 1 tal como LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) agentes anti-angiogénicos tal como bevacizumab (AVASTIN®, Genentech); y sales, ácidos y derivados farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los anteriores.
También se incluyen en la definición de "agente quimioterapéutico" los anticuerpos terapéuticos tal como alemtuzumab (Campath), bevacizumab (AVASTN®, Genentech); cetuximab (ERBITUX ®, Imclone); panitumumab (VECTIBIX®, Amgen), rituximab (RITUXAN®, Genentech/Biogen Idee), pertuzumab (OMNITARG™, rhuMab 2C4, Genentech), trastuzumab (HERCEPTIN®, Genentech), tositumomab (Bexxar, Corixia) y el conjugado de fármaco de anticuerpo, gemtuzumab ozogamicina (MYLOTARG ®, Wyeth).
Anticuerpos monoclonales humanizados con potencial terapéutico como agentes quimioterapéuticos en combinación con los inhibidores de PI3K de la invención incluyen: alemtuzumab, apolizumab, aselizumab, atlizumab, bapineuzumab, bevacizumab, bivatuzumab mertansina, cantuzumab mertansina, cedelizumab, certolizumab pegol, cidfusituzumab, cidtuzumab, daclizumab, eculizumab, efalizumab, epratuzumab, erlizumab, felvizumab, fontolizumab, gemtuzumab ozogamicina, ¡notuzumab ozogamicina, ipilimumab, labetuzumab, lintuzumab, matuzumab, mepolizumab, motavizumab, motovizumab, natalizumab, nimotuzumab, nolovizumab, numavizumab, ocrelizumab, omalizumab, palivizumab, pascolizumab, pecfusituzumab, pectuzumab, pertuzumab, pexelizumab, ralivizumab, ranibizumab, reslivizumab, reslizumab, resyvizumab, rovelizumab, rolizumab, sibrotuzumab, siplizumab, sontuzumab, tacatuzumab tetraxetan, tadocizumab, talizumab, tefibazumab, tocilizumab, toralizumab, trastuzumab, tucotuzumab celmoleuquina, tucusituzumab, umavizumab, urtoxazumab y visilizumab.
Por el término "poner en asociación", se entiende que se hace que los dos componentes sean adecuados para administración en conjunto con el otro.
De esta manera, con relación al procedimiento para la preparación de un kit de partes como se definió anteriormente, por poner los dos componentes "en asociación" entre si, se incluye que los dos componentes del kit de partes pueden ser: (i) provistos como formulaciones separadas (es decir, independientemente de alguna otra), las cuales son posteriormente puestas juntas para su uso en conjunto entre sí en terapia de combinación; o (i¡) empacados y presentados juntos como componentes separados de un "empaque de combinación" para su uso en conjunto entre sí en terapia de combinación.
Dependiendo del trastorno, y el paciente, a ser tratados, asi como la vía de administración, compuestos de la invención pueden administrarse en diferentes dosis terapéuticamente efectivas a un paciente en su necesidad. Sin embargo, la dosis administrada a un mamífero, particularmente un humano, en el contexto de la presente invención debe ser suficiente para efectuar una respuesta terapéutica en el mamífero en un plazo razonable. Una persona con experiencia en la técnica reconocerá que la selección de la dosis exacta y la composición y el régimen de suministro más apropiado también será influenciado por entre otras cosas, las propiedades farmacológicas de la formulación, la naturaleza y severidad de la condición a ser tratada, y la condición física y agudeza mental del destinatario, asi como la potencia del compuesto específico, la edad, condición, peso corporal, sexo y respuesta del paciente a tratarse y la etapa/gravedad de la enfermedad.
La administración puede ser continua o intermitente (por ejemplo, por inyección del bolo). La dosis también puede ser determinada por el momento y la frecuencia de administración. En el caso de la administración oral o parenteral la dosificación puede variar de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg por día de un compuesto de la invención.
En cualquier caso, el médico u otra persona calificada, será capaz de determinar sistemáticamente la dosificación real, que será más adecuada para un paciente individual. Las dosificaciones mencionadas anteriormente son ejemplares del caso promedio; por supuesto, puede haber instancias individuales donde se merecían intervalos de dosis mayores o menores, y tales están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores efectivos de quinasas de proteína o lípido (por ejemplo, PI3K, tal como clase I PI3K,mTOR y/o PIM). En una modalidad, compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son ambos PI3K (por ejemplo, PI3K clase I, tales como PI3Ka) inhibidores e inhibidores de mTOR, es decir, pueden exhibir la inhibición de quinasa doble. En una modalidad adicional, compuestos de la invención pueden tener la ventaja que son inhibidores de PIM y son también PI3K (por ejemplo, PI3K clase I, tales como PI3Ka) inhibidores o inhibidores de mTOR, es decir, pueden exhibir la inhibición de quinasa doble. In En aún una modalidad adicional, compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que son inhibidores de PI3K (por ejemplo, PI3K clase I, tales como PI3K<x) inhibidores de mTOR y los inhibidores de PIM, es decir, pueden exhibir inhibición de quinasa triple.
Los compuestos de la invención pueden tener también la ventaja de que pueden ser más eficaces que, menos tóxicos que, de acción más larga que, más potentes que, pueden producir menos efectos secundarios que, pueden ser absorbidos más fácilmente que, y/o pueden tener un mejor perfil farmacocinético (por ejemplo, mayor biodisponibilidad oral y/o menor depuración) que, y/o pueden tener otras propiedades farmacológicas, físicas o químicas útiles sobre, compuestos conocidos en la técnica anterior, ya sea para su uso en las indicaciones mencionadas anteriormente, o de otra manera.
Datos farmacocinéticos para una selección de los compuestos de la invención se muestran en el cuadro 4. Estos datos demuestran que los compuestos macrocíclicos son estables bajo condiciones fisiológicas. Sin desear ser unido a la teoría, se cree que la actividad que se observa para los compuestos de la invención está asociada con los compuestos en sus formas macrocíclicas, a diferencia de en forma de anillo abierto.
Como se indicó anteriormente, compuestos de la invención pueden tener la ventaja que pueden exhibir triple actividad inhibidora de quinasa (por ejemplo, doble) (por ejemplo, pueden actuar como inhibidores de combinaciones de PI3K (dicho PI3Ka), mTOR y PIM (por ejemplo, PI3K (tal como PI3Ka) y mTOR). En este sentido, ventajosamente, pueden considerarse los compuestos de la invención como inhibidores de quinasa multi-dirigida. Los compuestos de la invención que exhiben selectividad única por una quinasa pueden tener el beneficio adicional que presentan menos efectos secundarios, mientras que los compuestos de la invención que presentan selectividad de quinasa múltiple pueden tener el beneficio adicional que exhiben mejor potencia y/o eficacia.
Hasta la fecha, el desarrollo clínico de PI3K y los inhibidores dobles de PI3K/mTOR han mostrado actividades moderadas, que sugieren que ambos inhibidores más potentes/eficaces son necesarios o que la inhibición de múltiples objetivos o incluso las vías deben ser requeridos para tratamientos eficaces (véase por ejemplo Bunney, Tom D., Katan, Matilda, Phosphoinositide signalling in cáncer: beyond PI3K and PTEN, Nature Reviews Cáncer (2010), 10(5), 342-352; Cleary, James M. and Shapiro, Geoffrey I., Development of phosphoinositide-3 kinase pathway inhibitors for advanced cáncer, Current Oncology Report (2010), 12, 87-94; and van der Heijden, ichiel S. and Bernards, René; Inhibition of the PI3K Pathway: Hope We Can Believe in? Clinical Cáncer Research (2010), 16, 3094-3099).
Ventajosamente, los compuestos de la invención pueden tener el beneficio que inhiben varios objetivos (o incluso múltiples vías). Por ejemplo, además de ser inhibidores de PI3K, mTOR y PIM (por ejemplo, PI3K (por ejemplo PI3Ka) y mTOR), también pueden ser inhibidores efectivos de otras quinasas de proteina o lipido (como pueden ser demostrados por pruebas conocidas). En este sentido, los compuestos de la invención pueden ser considerados para tener un perfil de reactividad cruzada de inhibición de quinasa mejorado, por ejemplo por ser selectivos contra múltiples quinasas de interés terapéutico, por ejemplo comparado con compuestos conocidos en la técnica previa. Pueden tener ventajas en la clínica.
Los compuestos de la invención pueden combinar actividad de PI3K/mTOR doble (opcionalmente junto con actividad de PIM) con actividad en otras quinasas clave (de hecho, combinación de productos que cubren este espectro de quinasas actualmente están siendo evaluados como se mencionó anteriormente), así permitiendo la administración de agente único (o, potencialmente, productos de combinación con dosificaciones reducidas) y proporcionando los beneficios asociados, por ejemplo, reduciendo el riesgo de interacciones fármaco-fármaco, etc.
Los compuestos de la invención pueden ser beneficiosos como son los medicamentos con la terapia dirigida, es decir, que apunta una determinada entidad molecular por inferencia o inhibiéndola (por ejemplo, en este caso por inhibir una o más quinasas de proteina o lípido como se describe anteriormente). Los compuestos de la invención pueden por lo tanto tienen también la ventaja que tienen un nuevo efecto (por ejemplo en comparación con compuestos conocidos en la técnica anterior), por ejemplo, el nuevo efecto puede ser un modo particular de acción u otro efecto resultante de la terapia dirigida. Las terapias dirigidas pueden ser beneficiosas como pueden tener el efecto deseado (por ejemplo, reducir cáncer, reduciendo el crecimiento del tumor o carcinogenisis) pero también puede tener la ventaja de reducir los efectos secundarios (por ejemplo, al prevenir la muerte de las células normales, como puede ocurrir usando por ejemplo quimioterapia).
Además, los compuestos de la invención pueden dirigir selectivamente la proteína particular o quinasas de lípido (por ejemplo, unos descritos aquí) en comparación con otras quinasas de proteina o lípidos conocidas. Por consiguiente, compuestos de la invención pueden tener la ventaja de que ciertos canceres, específicos pueden ser tratados de forma selectiva, cuyo tratamiento selectivo también puede tener el efecto de reducir los efectos secundarios.
Ejemplos/pruebas biológicas Determinación de la actividad de quinasa PI3 y PIM de compuestos de la invención (como los ejemplificados) es posible por un número de métodos de detección directa e indirecta. Ciertos compuestos ejemplares descritos aqui se prepararon, caracterizaron y analizaron por sus PI3Ka, las actividades de enzimáticas de PIM y mTOR mediante los métodos descritos aquí. Los compuestos también pueden probarse en ensayos basados en la célula.
Ensayo de actividad PI3K La actividad de quinasa se midió utilizando el ensayo de ADP Hunter™ Plus comercial disponible en DiscoveRx (#33-016), que es un ensayo homogéneo para medir la acumulación de ADP, un producto universal de la actividad de quinasa. La enzima, PI3K (?1 10a/?85a se adquirió de Cama Biosciences (#07CBS-0402A). El ensayo se realizó siguiendo las recomendaciones del fabricante con ligeras modificaciones: Principalmente el regulador de pH de quinasa se reemplazó por 50 mM de HEPES, pH 7.5, 3 mM de MgCI2, 100 mM de NaCI, 1 mM de EGTA, 0.04% de CHAPS, 2 mM de TCEP y 0.01 mg/ml de BGG. La PI3K se probó en un experimento de valoración para determinar la concentración óptima de proteína para el ensayo de inhibición. Para calcular la IC50 de las ETP-compuestos, serie de diluciones 1 :5 de los compuestos se agregaron a la enzima en una concentración fijada (2.5 µg/ml). La enzima se pre-incubó con el inhibidor y 30 e?e?Gß?? de PIP2 (P9763, Sigma) durante 5 minutos y luego ATP se añadió a una concentración final de 50 µ?. La reacción se llevó a cabo durante 1 hora a 25°C. Los reactivos A y B se añadieron consecutivamente a los pozos y las placas se incubaron durante 30 min a 37°C. Los conteos de fluorescencia se leyeron en un instrumento de Víctor (Perkin Elmer) con la configuración recomendada (544 y 580 nm como longitudes de onda de emisión y excitación, respectivamente). Los valores se normalizaron contra la actividad de control incluida para cada enzima (es decir, 100% de actividad de quinasa PI3, sin compuesto). Estos valores se graficaron contra la concentración de inhibidor y se ajustaron a una curva de dosis-respuesta sigmoide usando el software Graphad.
Ensayo de mTOR Se midió la actividad enzimática de mTOR usando un ensayo de actividad de quinasa LanthaScreen™ (Invitrogen). La enzima se adquirió de Invitrogen (PV4754), así como el sustrato etiquetado con GFP (4EBP1-GFP; PV4759) y el anticuerpo Tb-anti-p4EBP1 (pThr46) (PV4757). El ensayo se realizó en regulador de pH HEPES 50 mM, pH 7.5, que contiene 1.5 mM de MnCI2, 10 mM de MgCI2, 1 mM de EGTA, 2.5 mM de DTT y 0.01% de Tween-20. La concentración de los componentes de ensayo fueron los siguientes: 0.24 nM de quinasa mTOR, 400 nM de 4EBP1-GFP, 10 mM de ATP y diluciones seriadas del compuesto (inhibidor) a ser evaluado. Después de 1 hora de incubación a temperatura ambiente, 20 mM de EDTA se utilizó para detener la reacción y el anticuerpo etiquetado con terbio (4 nM) se agregó para detectar el producto fosforilado. El anticuerpo asociado con el producto fosforilado que resulta en un valor TR-FRET incrementado. El valor TR-FRET (un número adimensional) se calculó como la relación de la señal receptora (GFP, emisión a 520 nm) a la señal donadora (terbio, emisión a 495 nm). Los valores se graficaron contra la concentración de inhibidor y se ajustaron en una curva de dosis-respuesta sigmoide usando software GraphPad.
Ensayo bioquímico PIM-1 El ensayo bioquímico para medir la actividad de PIM-1 se basa en el kit de ensayo ADP Hunter (DiscoveRx Corp., Cat # 90-0077), que determina la cantidad de ADP como producto directo de la actividad de la enzima quinasa.
La enzima ha sido expresada y purificada en la empresa como una proteína humana recombinante con una etiqueta de histidina C-terminal. La proteina es activa y estable.
Las condiciones de ensayo fueron como se indicó por los fabricantes del kit con las siguientes adaptaciones para el paso de la actividad de quinasa: • Regulador de pH de ensayo de quinasa y el volumen de ensayo estuvo como se recomendó (15 mM HEPES, pH 7.4, 20 mM NaCI, 1 mM EGTA, 0.02% Tween 20, 10 mM MgCI2 y 0.1 mg/ml bovino y-globulinas/75 µ???????ß? de ensayo I) • Tiempo de incubación y temperatura: 60 min a 30°C • Concentración de PIM-1 : 50 pg/µ? • Concentración de ATP: 00 µ? • Péptido de sustrato PIM-1 : PIMtida (ARKRRRHPSGPPTA) (SEQ ID NO.1 ) • Concentración de péptido: 60 µ? • Control positivo para la inhibición de la actividad quinasa: 1 -10 µ? estaurosporina • Concentración de DMSO debe mantenerse por debajo de 2% durante la reacción de quinasa.
Los ensayos se realizaron en placas 96 o 384 placas. El resultado final de las reacciones acopladas proporcionadas por el kit es la liberación del producto fluorescente Resorufin de producto y se ha medido con un contador HTS multilabel VICTOR V (PerkinElmer) utilizando un filtro de excitación en 544 nm y un filtro de emisión a 580 nm.
Farmacocinética Se hicieron experimentos con ratones hembras BALB-c, 10 semanas de edad. Los compuestos se disolvieron en vehículos seleccionados en una concentración calculada con el fin de administrar la dosis seleccionada en 0.1 mi. Los animales se administraron por i.v y vía oral (por sonda nasogástrica) y sacrificados en diferentes puntos temporales (n = 3 en cada punto de tiempo). Puntos del tiempo fueron 0.08, 0.25, 0.5, 1 , 4 y 8 horas de la rama de i.v y 0.08, 0.16, 0.25, 0.5, 1 , 4, 8 y 24 horas para la rama oral. Se recolectó sangre y se procesó para plasma que se analizó y cuantificó mediante espectrometría de masas en tándem acoplada con cromatografía líquida. Parámetros farmacocinéticos se estiman ajustando los datos experimentales a un modelo de compartimento usando software Winnonlin para análisis farmacocinéticos.
Modo celular de acción Cultivo celular: las líneas celulares se obtienen de la colección de cultivo tipo americano (ATCC). U20S (osteosarcoma humano) se cultivó en medio de Eagle modificado de Dulbecco (DMEM). PC3 (carcinoma de próstata humano), MCF7 (cardinoma de mama humano), HCT1 16 (carcinoma de colon humano), 768-0 (neuroblastoma humano), U251 (glioblastoma humano) se cultivan en RPMI. Todos los medios se complementan con 10% de suero bovino fetal (FBS) (Sigma) y antibióticos-antimicóticos. Las células se mantienen en una incubadora humidificada a 37°C con 5% de C02 y se pasan cuando está el confluente utilizando tripsina/EDTA.
Evaluación de citotoxicidad Viabilidad de células en presencia de compuestos de prueba se midió por el ensayo de viabilidad de célula luminiscente CelITiter-Glo®, comercialmente disponible de Promega Corp., Madison, Wl. Este método de ensayo homogéneo se basa en la expresión recombinante de luciferasa de coleópteros (US 5583024; US 5674713; US 5700670) y determina el número de células viables en el cultivo basado en la cuantificación de la ATP presente, un indicador de células metabólicamente activas (Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). El ensayo CelITiterGIo® se realizó en 96 por lo que es susceptible de visualización de rendimiento alto (HTS) (Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404).
El procedimiento del ensayo homogéneo implica agregar el reactivo solo (reactivo CelITiter-Glo®) directamente a las células cultivadas en medio complementados con suero. El lavado de células, eliminación del medio y múltiples pasos de pipeteo no son necesarios. El sistema detecta por lo menos 15 células/pozo en un formato de 96 pozos en 10 minutos después de añadir el reactivo y mezclar.
El formato homogéneo de "añadir-mezclar-medir" resulta en lisis celular y la generación de una señal luminiscente proporcional a la cantidad de ATP presente. La cantidad de ATP es directamente proporcional al número de células presentes en el cultivo. El ensayo CelITiter-Glo® genera una señal luminiscente "tipo resplandor", producida por la reacción de luciferasa, que tiene una vida media generalmente de más de cinco horas, dependiendo del tipo de célula y el medio utilizado. Las células viables se reflejan en las unidades de luminiscencia relativa (RLU). El substrato, luciferina de escarabajo, es oxidativamente descarboxilada por luciferasa de luciérnaga recombinante con conversión concomitante de ATP en AMP y la generación de fotones. La vida media prolongada elimina la necesidad de utilizar los inyectores de reactivo y proporciona flexibilidad para el procesamiento de modo continuo o por lotes de múltiples placas. Este ensayo de proliferación celular puede utilizarse con varios formatos de pozos múltiples, por ejemplo formato de 96 o 384 pozos. Pueden registrarse datos por luminómetro o dispositivo de imagen de cámara CCD. La salida de luminiscencia se presenta como unidades relativas de luz (RLU), medidas en el tiempo.
Actividad celular de PI3K (ensayo de Elisa) La actividad se midió como niveles endógenos de proteína phospho-Aktl (Ser473). Células U20S de osteosarcoma se colocan en placas en 96 placas de cultivo de tejido de recubrimiento de Poli-D-lisina (18,000 células/pozo). Después del tratamiento con diluciones seriadas del compuesto durante 3 horas, las células se fijan directamente en los pozos con paraformaldehído al 4%.
Después de fijar, los pozos individuales pasan por la misma serie de pasos utilizados para un immunoblot convencional: incluyendo el bloqueo con 5% de BSA, incubación con 1/1000 de anticuerpo primario-AKT (Ser 74) en PBS que contiene 5% de BSA a 4°C durante la noche (señalización celular), lavado e incubación con segundo anticuerpo HRP-anti-ratón IgG por 1 hora a TA (Amersham). Después de la adición del sustrato quimioluminiscente de sensibilidad máxima SuperSignal ELISA Femto (Pierce) se leen los resultados usando un lector de placas de luminiscencia (Víctor).
Ensayo celular PIM- (ensayo de inhibición de la fosforilación BAD S1 12) La eficacia de los compuestos de la invención en la inhibición de la fosforilación BAD se midió mediante un ELISA en la célula. Los valores EC50 fueron establecidos para los compuestos probados.
Condiciones del ensayo: Células: Células H1299 que sobre-expresan PIM1 (H1299Pim1 ) Placas de DMSO: 96-pozos-poliestireno, no tratadas, placas de fondo redondo de Costar (Cat #3797) Placas de células: 96-de fondo plano bi-recubiertas con placas de Poli-D-Lisina con tapa de Becton Dickinson (Cat #354651 ) Medio de cultivo celular: Glucosa alta DMEM, 10% de suero Fetal bovino, 2mM de L-glutamina, P/S Anticuerpos: anticuerpo bad S1 12 de fósforo de señalización celular (cat. #9291 S), anti conejo conjugado con peroxidasa de Amersham (cat. #3619) Reactivo: ELISA SuperSignal femto de Pierce (cat. #1001110) Procedimiento: Las células se siembran en 15000 células por 200 µ? por pozo en placas de 96 pozos y se incubaron durante 16 horas a 37°C, 5% de C02. En dos días, nueve diluciones de compuesto serial 1 :2 fueron hechas en DMSO en una placa de 96 pozos. Los compuestos se añaden a los pozos duplicados en placas celulares de 96 pozos utilizando un robot FX BECKMAN (Beckman Coulter) y se incubaron a 37°C con la atmósfera de CO2. Después de 4 horas, niveles relativos de fosforilación de bad S1 12 se midieron en el ELISA de célula usando el substrato SuperSignal ELISA Femto (Pierce) y leer en VICTOR (Perkin Elmer). Se calcularon los valores EC50 utilizando ActivityBase de IDBS.
EJEMPLOS Los ejemplos siguientes ilustran la invención.
Parte experimental: En lo sucesivo, el término "DCM" significa diclorometano, "MeOH" significa metanol, "THF" significa tetrahidrofurano, "DMF" significa dimetilformamída, "DME" significa 1 ,2-dimetoxietano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "BOP" significa hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio, "HOAt" significa 1 -hidroxi-7-azabenzotriazol, "PyBOP" significa hexafluorofosfato de (benzotriazol-1 -iloxi)tripirrolidinofosfonio, "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina, "HATU" significa hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1 -il)-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio, "Pd(PPh3)4" significa tetrakis (trifenilfosfina)paladio, "PdCI2(dppf).DCM" significa dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II), diclorometano, "DIPEA" significa diisopropiletilamina, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "min" significa minutos, "h" significa horas, "RT" significa temperatura ambiente, "eq" significa equivalentes, "nBuOH" significa n-butanol, "mw" significa microondas.
Procedimiento General Espectros de RMN se grabaron en un espectrómetro Bruker Avance II 300 y espectrómetro Bruker Avance II 700 dotado de fase inversa 5mm QXI 700 S4, unidad Z-gradiente y controlador de temperatura variable.
Las mediciones de HPLC se realizaron utilizando una HP 1 100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (binaria) con desgasificador, un automuestreador, un horno de columna, un detector de red de diodos (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos posteriores. Flujo de la columna se dividió a un espectrómetro de EM. El detector de EM fue configurado con una fuente de ionización por electro-rociado o API/APCI. El nitrógeno fue utilizado como el gas del nebulizador. La adquisición de datos fue realizada con software ChemStation LC/MSD quad.
Método 1 HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un Gemini-NX C18 ( 00 x 2.0 mm; 5um).
Solvente A. agua con 0.1 % de ácido fórmico; solvente B: acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico. Gradiente: 5% a 100% de B dentro de 8 minutos a 50°C, DAD.
Método 2 HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um).
Solvente A: agua con 0.1 % de ácido fórmico; solvente B: acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico. Gradiente: 5% a 40% de B dentro de 8 minutos a 50°C, DAD.
Método 3 HPLC de fase inversa se llevó a cabo en un Gemini-NX C18 (100 x 2.0 mm; 5um).
Solvente A: agua con 0.1 % de ácido fórmico; solvente B: acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico. Gradiente: 0% a 30% de B dentro de 8 minutos a 50°C, DAD.
Método 4 HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Gemini C18 (50 x 2 mm, 3 um).
Solvente A: agua con 0.1 % de ácido fórmico; solvente B: acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico. Gradiente: 10% a 95% de B dentro de 4 minutos a 50°C, DAD.
Método 5 HPLC de fase inversa se llevó a cabo en una columna Gemini C18 (50 x 2 mm, 3 um). Solvente A: agua con 0.1 % de ácido fórmico; solvente B: acetonitrilo con 0.1 % de ácido fórmico. Gradiente: 0% a 30% de B dentro de 4 minutos a 50°C, DAD.
"Masa encontrada" se refiere al isótopo más abundante detectado en el HPLC-EM.
Los nombres de compuestos proporcionados aquí pueden generarse de acuerdo con IUPAC utilizando el programa AutoNomnaming en MDL ISIS Draw.
Preparación de intermedios La síntesis de los algunos intermedios pueden ya haberse descrito en solicitudes de patente internacionales WO2009/040552, WO2008/150827 y WO 2010/112874.
Síntesis de intermediario 1 -01 1-01 A una solución de éster pinacol del ácido (5-amino-6-metoxipiridin-3-il)borónico (1.0 g, 3. 99 mmol) en piridina (13.3 mi) a 0°C se añadió ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (1.11 g, 4.79 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas. La mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna (Biotage, cHex:EtOAc 100:0 a 0: 100) para dar el intermedio 1-01 (1 .15 g, 82%).
Síntesis de intermediario 1-02 1 -02 A una mezcla de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (5 g, 21.06 mmol) en 2-propanol (60 mi) se agregó DBU (15.7 mi, 105.3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 17 horas. Después de enfriar a RT, se añadió HCI 1 N y la mezcla se concentró a presión reducida. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (x 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1 N, se secaron, se filtraron y evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (Biotage, cHex/EtOAc 100:0 a 90:10) para dar el intermedio 1 -02 (974 mg, 18%).
Síntesis de intermediario 1 -03 1 -03 A una solución de intermedio 1 -02 (978 mg, 3.75 mmol) en una mezcla 4:1 de ácido acético/agua (10 mi) se agregó agua (628 mg, 1 1.24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 4 h. EtOAc se añadió, y la mezcla se filtró a través de un tapón de celite. El filtrado se basificó por la adición de NaOH 5N. La mezcla se extrajo con EtOAc (x3) y las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y evaporaron. El residuo se purificó en gel de sílice (Biotage, cHex/EtOAc 100:0, 80: 20) para obtener el intermedio 1 -03 (338 mg, 39%).
Síntesis de intermediario 1 -04 A una mezcla de intermedio 1 -03 (338 mg, 1.46 mmol), bis (pinacolato)diboro (446 mg, 1.75 mmol) y KOAc (431 mg, 4.39 mmol) en 1 , 4- dioxano/DMF (2 ml/0.2 mi) se agregó PdCI2(dppf)DC (121 mg, 0.15 mmol). La mezcla de reacción se calentó en condiciones de microondas a 150°C durante 10 minutos. En el enfriamiento, la mezcla se filtró a través de una columna de gel de sílice (¡soluto Si II, 5 g) con una almohadilla de celite en su parte superior eluyendo con EtOAc. El filtrado se evaporó y se purificó el residuo en gel de sílice (Biotage, cHex/EtOAc 90: 10 a 0:100) para obtener el intermedio 1 -04 (169 mg, 42%).
Síntesis de intermediario 1 -05 Una mezcla de 3-amínotiofeno-2-carboxilato de metilo (1 g, 6.362 mmol) y acetonitrilo (0.50 mi, 9.542 mmol) de HCI (4M en 1 , 4-dioxano, 12,70 mi) se colocó en un tubo sellado y se dejó bajo sonicación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción entonces se calentó a 100°C durante 16 horas. Más HCI (4M en 1 , 4-dioxano, 2 mi) y CH3CN (0.25 mi) se añadieron y la mezcla se calentó a 100°C durante 2 horas. NaOH (5 N, 1 2 mi) se agregó y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos. En enfriamiento, se añadió H20 y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron para dar el intermedio 1 -05 (184 mg). La capa acuosa se evaporó bajo vacío y el residuo se trituró de H20 para dar el intermedio 1-05 (463 mg) como un sólido amarillo pálido. Rendimiento total: 61 %.
Síntesis de intermediario 1-06 1 -06 A anhídrido acético (18 mi) a 0°C se añadió gota a gota ácido fórmico (12 mi) seguido por la adición a manera de porción de 3-amino-4-metiltiofeno-2-carboxilato de metilo (5 g, 29.2 mmol). La mezcla de reacción se agitó en TA durante 18 horas. Se vertió la mezcla en una solución de Na2C03 (30 g) en agua (100 mi) a 0°C. El sólido blanco resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el intermedio 1-06 (4.69 g, 81 %) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.85 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 3.76 (s, 3H), 2.07 (s, 3H).
Síntesis de intermediario 1-07 1 -06 1 -07 Una mezcla de intermedio 1 -06 (4.65 g, 23.25 mmol) y formiato de amonio (10 g, 200 mmol) en formamida (6 mi) se calentó a 160°C durante 18 horas. En el enfriamiento, el sólido resultante se filtró, se lavó con acetona y se secó para dar el intermedio 1 -07 (3.85 g, 99%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 8.18 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 0.7 Hz, 1 H), 2.31 (d, = 0.9 Hz, 3H).
Síntesis de intermediario 1-08 1 -08 Una mezcla de 3-aminotiofeno-2-carboxilato de metilo (2 g, 12.72 mmol) e isobutironitrilo (1.71 mi, 19.08 mmol) en HCI (4M en 1 ,4-dioxano, 25 mi) se colocó en un tubo sellado y se dejó bajo sonicación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción entonces se calentó a 100°C durante 16 horas. Más HCI (4M en 1 ,4-dioxano, 4 mi) e isobutironitrilo (0.9 mi) se añadieron y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 20 horas. NaOH 5N se añadió (24 mi) y se calentó a reflujo la mezcla durante 1 hora. El solvente se evaporó y H2O y HCI 6N se agregaron a los residuos. La suspensión resultante se filtró y se lavó con suficiente H20 y Et20 para dar el intermedio 1-08 (2.40 g, 97%).
LC-EM: Rf= 2.64 min, [M+H]+ = 195.0. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) d 1 .76 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 1.43 (d, 6H).
Síntesis de intermediario 1- 1 -09 Una solución de ácido 5-ciano-4-metiltiofeno-2-borónico (0.2 g, 1.20 mmol) en NH3 7N en MeOH se hidrogenó en un aparato de H-cubo (níquel Raney, flujo de 1 ml/min, 50 bar, 50°C, modo de recirculación) durante 2 horas 45 minutos. Se evaporó el solvente bajo presión reducida para proporcionar el intermedio 1 -09 (164 mg, 80%).
Método A-1 Síntesis de intermedio 1-01 En un tubo sellado cargado con 6-bromo-4-cloro-quinolina I-00 (2.3 g, 9.48 mmol) en 1 ,4-dioxano (75 mi), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametiM ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il amina (2.85 g, 1 1.38 mmol), K2C03 (sol ac. 1 M) (40 mi) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1 .096 g, 0.948 mmol) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. La mezcla se concentró y purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando gradiente de ciclohexano-EtOAc para proporcionar intermedio 1-01 (2.2 g, Y: 81 %).
Síntesis del intermedio 11-01 A una solución de 2-bromo-5-yodo-imidazo[2, 1-b]-1 ,3,4-tiadiazol (0.55 g, 1 .67 mmol) en 1 ,4-dioxano (9 mi), 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il amina (0.5 g, 2 mmol), Na2C03 (sol. ac. 2M) (5 mi) y PdCl2(PPh3)2 (1 17 mg, 0.167 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó (baño de arena) en un tubo sellado a 1 10°C durante 2.5 horas. En enfriamiento, se agregó agua y la suspensión se filtró y enjuagó con H20 y Et20. El sólido se purificó por un una vía de sílice (EtOAc:DCM 10:90 a 50:50) para dar el intermedio 11-01 (2.16 g, Y: 23%) como un sólido de color beige.
Síntesis de intermedio MI-02 A una solución del 3-bromo-5-cloropirazol[1 ,5-a)pirimidina (111-01 ) (0.5 g, 2.151 mmol) en DME (10 mi) se agregó (éster pinacol del ácido 5-amino-6-metoxipiridin-3-il)borónico (538 mg, 2.151 mmol), K2C03 2M (3.3 mi, 6.452 mmol) y PdCl2(PPh3)2 (45 mg, 0.065 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado a 80°C por 30 min. Ester pinacol del ácido 3-(N-Boc-aminometil)piridina-5-borónico (719 mg, 2.151 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (45 mg, 0.065 mmol) se agregaron y la mezcla se calentó a 80°C durante 22 horas. En enfriamiento, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando MeOH:DCM gradiente 4:96 a 1 0:90 para dar el intermedio III-02 (545 mg, 56%) como un sólido amarillo.
Síntesis del intermedio IV-02 iv-oi ?? 02 A una solución del 3-bromo-6-cloroimidazo[1 ,2-b]piridazina (IV-01 ) (450 mg, 1.936 mmol) en 1 , 4-dioxano (8 mi) se agregó éster pinacol del ácido 3-(N-Boc-aminometil)piridine-5-borónico (679 mg, 2.033 mmol), Na2C03 ac. 2M (3 mi, 6 mmol) y PdCI2(PPh3)2 (136 mg, 0.194 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80°C en un tubo sellado durante 8 horas. En el enfriamiento, la mezcla se diluyó con agua y DCM. Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo dos veces con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea (Biotage) usando MeOH:DCM 0 100 a 20:80 como eluyente para producir el intermedio IV-02 (525 mg, 75%).
Síntesis del intermedio VIII-18 VIII-01 VIII-18 A una solución de 4-cloro-6-yodotieno[3,2-d]pirimidina VIII-01 (30 mg, 0.101 mmol) en 1 ,2-dioxano (0.81 mi) se agregó éster pinacol del ácido 3- aminopiridina-5-bórico (27 mg, 0.121 mmol), K2CO3 1 M (0.42 mi) y Pd (PPh3)4 (12 mg, 0.010 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. Entonces éster pinacol del ácido 3-(N-Boc-aminometil)piridina-5- borónico (50 mg, 0.142 mmol), K2C03 1 M (0.42 mi) y Pd(PPh3)4 (12 mg, 0.010 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 hora. En enfriamiento, la mezcla se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de columna (Biotage, cHex:EtOAc 100:0 a 0: 100 y EtOAc:MeOH 100:0 a 80:20) para dar el intermedio VIII-18 (17 mg, 39%).
Método A-2 A una solución de los correspondientes intermedios 2-metoxi-piridin-3-ilamina (1 eq.) en piridina (10 ml/mmol) a 0°C se añadió el cloruro de sulfonilo requerido (1.2 eq ). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora, MeOH se agregó y la mezcla se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage mediante gradiente de MeOH:EtOAc o por precipitación de MeOH para dar el producto sulfonilado deseado.
Síntesis del intermedio IX-10 .
IX-09 IX-10 Una mezcla de intermedio IX-09 (0.7 g, 1.507 mmol), ácido 3-clorosulfonilo-benzoico (0.83 g, 3.773 mmol), piridina (7 mi) y DCM (35 mi) se agitó a 40°C durante la noche. Metanol (20 mi) se agregó a la mezcla de reacción. La mezcla se concentró y se diluyó en 20 mi de NaOH 1 a 0°C. La mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se ajustó a pH = 3 por HCI 1 N y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea para dar el intermedio IX-10 (0.4 g, rendimiento: 41 %).
Método A-3 En un tubo sellado cargado con material de inicio halogenado (1 eq.) en 1 , 4-dioxano (10 ml/mmol), el ácido borónico correspondiente (1.2 eq.), K2C03 (sol. ac. 1M) (3 eq.) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.1 eq.) se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 100°C durante 1 -2 horas. La mezcla se concentró y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage utilizando ciclohexano/EtOAc seguido por gradiente EtOAc/MeOH para obtener el producto deseado.
Síntesis del intermedio II-02 A una solución de intermedio 11-01 (0.54 g, 1.44 mmol) en 1 ,4- dioxano (7.5 mi), éster pinacol del ácido 3-(n-boc-aminometil)piridina-5- borónico (0.58 g, 1.73 mmol), Na2C03 (sol. ac. 2M) (2.25 mi) y PdCI2(PPh3)2 (102 mg, 0.144 mmol) se agregaron. La mezcla de reacción se calentó (baño de arena) en un tubo sellado a 0°C durante 2 horas. En enfriamiento, se agregó agua y la suspensión se filtró y enjuagó con H20 y Et20 para dar el intermedio 3-05 (0.412 g, Y: 63%). La fase acuosa se neutralizó con ácido clorhídrico al 25% y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2S04), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage (MeOH:DCM 2:98 a 10:90) para dar el intermedio II-02 (0.17 g, Y: 26%), rendimiento global: 89%. 89%.
Síntesis del intermedio VII-07 Una mezcla de intermedio VII-06 (3.76 g, 8.95 mmol), 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1 3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3-ilamina (2.35 g, 9.40 mmol), Na2C03 (1.9 g, 17.9 mmol), Pd(dppf)CI2 (0.36 g, 0.45 mmol) en H2O (8 mi) y DME (60 mi) se agitó a 120°C bajo N2 durante la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna para dar el intermedio VII-07 (3.48 g, 84%).
Síntesis del intermedio VII-10 Una mezcla de intermedio VII-01 (0.50 g, 2.06 mmol) éster terc-butilico del ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-¡l)-pirazol-1 -il]-etil}-carbámico (0.73 g, 2.16 mmol), Pd(dppf)CI2 (84 mg, 0.10 mmol) y Na2C03 (0.65 g, 6.17 mmol) en DME (8 mi) y H20 (2.5 mi) se calentó bajo irradiación de microondas a 140°C durante 40 minutos. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04 y se concentró. El residuo se purificó por columna de cromatografía en gel de sílice para dar el intermedio VII-10 (125 mg, 15%).
Síntesis del intermedio VIII-09 A una mezcla de intermedio VIII-02 (2 g, 6.8 mmol) éster terc-butílico del ácido 2-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1 ,3,2]dioxaborolan-2-il)-pirazol-1 -il]-etil}-carbámico (2.2 g, 6.8 mmol) y K2C03 (2.8 g, 20.4 mmol) en dioxano (20 mi) y H20 (10 mi) se agregó Pd(dppf)CI2 (0.5 g, 0.7 mmol) bajo N2. La mezcla se calentó a 85°C y se agitó 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA, se vertió en agua, y se extrajo con CH2CI2 (50 mi ? 4). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el intermedio VIII-09 (1.7 g, 53%) como un sólido amarillo.
Síntesis del intermedio XVII-03 Una mezcla de intermedio XVII-02 (233 mg, 0.49 mmol), ácido 5- (Boc-aminometil)tiofeno-2-borónico (159 mg, 0.62 mmol), K3P04 (178 mg, 0.80 mmol), triciclohexilfosfina (28 mg, 0.11 mmol) y Pd(dba)2 (47 mg) en dioxano desgasificado (10 mi) y agua (0.6 mi) se calentó durante 3 horas a 120°C bajo irradiación de microondas. En enfriamiento, la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía de columna (hexanos/Atoyac, 90:10 a 0:100) para dar el intermedio de éster como un sólido marrón (205 mg). Mediante la elución de la columna con EtOAc/MeOH 80: 20 el intermedio ácido XVII-03 se obtuvo (50 mg).
El éster (205 mg) se disolvió en EtOH (10 mi), la mezcla se enfrió a 0°C, KOH 4N (10 mi) se añadió y la mezcla se agitó durante 4 horas a TA. El alcohol se eliminó cuidadosamente, se agregó agua (5 mi), y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió ácido acético hasta que la solución tiene un pH de ~ 4, y el sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el ácido como un sólido gris (183 mg). Ambos ácidos colectados (50 mg + 183 mg) se combinaron y se purificaron por cromatografía de columna (EtOAc/MeOH, 100: 0 a 80: 20) para dar intermedio XVII-03 como un sólido marrón (193 mg, 61 %).
Método A-4 Síntesis del intermedio I-03 En un tubo sellado cargado con intermedio I-02 (250 mg, 0.532 mmol) en 1 -metil-2-pirrolidinona (4.5 mi), 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina se agregó (238 mg, 1.064 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1 hora. La mezcla se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando gradiente cicIohexano/AcOEt seguido de gradiente AcOEt/MeOH para dar el intermedio I-03 (154 mg, Y: 45 %).
Síntesis del intermedio I-04 En un tubo sellado cargado con intermedio I-02 (260 mg, 0.553 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml), N-boc-1 ,4-d¡aminobutano (214 mg, 1 .107 mmol) se agregó. La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 1.5 horas. La mezcla se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando gradiente cicIohexano/AcOEt seguido de gradiente AcOEt/MeOH para dar el intermedio I-04 (137 mg, Y: 40%).
Síntesis del intermedio VII-06 A una solución de intermedio VII-01 (2.08 g, 8.56 mmol) en CICH2CH2CI (40 ml) se agregó 4-(terc-butoxicarbonilaminometil)piperidina ( 1.92 g, 8.99 mmol) y Et3N (1.73 g, 17.12 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se vertió en agua con hielo y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para dar el intermedio VII-06 (3.45 g, crudo), que se utilizó en el siguiente paso sin ningún tratamiento adicional.
Síntesis del intermedio Vil 1-12 A una solución de intermedio VIII-02 (0.6 g, 2.05 mmol) y Et3N (0.62 g, 0.15 mmol) en n-butanol (30 mi) se agregó 4-(terc- butoxicarbonilaminometil)piperidina (0.66 g, 3.08 mmol). La mezcla se calentó a reflujo y se agitó durante 3 horas. En enfriamiento, la mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna para dar el intermedio VI 11-12 (0.8 g, 83%) como un sólido amarillo.
Método A-5 Síntesis del intermedio I-07 y I-08 A una solución de intermedio I-06 (620 mg, 0.966 mmol) en dioxano (8 mi) a 0°C se agregó gota a gota una solución de ácido clorhídrico (4 N en agua) (8 mi). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas. Se añadió cantidad adicional de HCI (N 4) (8 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se evaporó a sequedad total. El residuo, la mezcla de intermedios I-07 y I-08, se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Síntesis del intermedio II-04 y II-05 A una solución de intermedio II-03 (80 mg, 0.125 mmol) en dioxano (1.25 mi) se añadió ácido clorhídrico (4 M en dioxano) (1.25 mi). Se hicieron dos más adiciones de HCI (1 mi) y la mezcla se agitó a TA finalmente el fin de semana. La reacción sé concentró en vacío y se co-evaporó con tolueno. El residuo, la mezcla de intermedios II-04 y II-05, se utilizó en el siguiente paso sin una purificación adicional.
Síntesis del intermedio VIII-24 VIII-24 A una suspensión del intermedio VIII-04 (200 mg, 0.308 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se añadió HCI 4N en dioxano (3.85 mi, 15.415 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un tubo de presión a 100°C durante 4 horas. En enfriamiento, la mezcla se filtró y se lavó con Et20 para dar el intermedio VIII-24 (200 mg, cantidad) contaminado con aprox 5% del derivado de metoxi.
Método A-6 Síntesis del intermedio 11-10 A una suspensión del correspondiente Boc-amino (1 eq.) en DCM (5 ml/mmol) se agregó TFA (5 ml/mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1-18 horas. La mezcla se concentró y se coevaporó con tolueno tres veces para dar el producto deseado como sal trifluoroacética. Se utilizó en el experimento siguiente sin una purificación adicional. Rendimiento cuantitativo se asumió.
El ácido correspondiente (1 eq.) se suspendió en DCE (5 ml/mmol), la mezcla enfriada a 0°C y TFA (5 ml/mmol) se agregó. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente y los solventes se eliminaron en vacío para dar el compuesto deseado como sal trifluoroacética. Se utilizó en las reacciones subsecuentes sin una purificación adicional. Un rendimiento cuantitativo se asumió.
Método A-7 Síntesis del intermedio II-08 11-08 A una solución del intermedio 11-07 (sal trifluoroacética, materias primas, 290 mg, 0.436 mmol) en DCM (8 mi) y DMF (1 mi) se agregó DI PEA (0.38 mi, 2.18 mmol), Boc-Gly-OH (153 mg, 0.871 mmol), BOP (385 mg, 0.871 mmol) y DMAP, (5 mg, 0.044 mmol). La mezcla se agitó a TA por 2 horas y se evaporó. El residuo se tomó en EtOAc y se lavó con H20 y HCI 1.2 M. La capa orgánica se secó, se filtró y se evaporó para dar el intermedio II-08 (510 mg). Se utilizó en el siguiente experimento sin ningún tratamiento adicional. Rendimiento cuantitativo se asumió.
Método A-8 Síntesis del intermedio M-09 II-09 A una solución de intermedio II-08 (materia prima, 310 mg, 0.437 mmol) en MeOH (8 mi) se agregó üOHDH20 ( 84 mg, 4.37 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 8 horas y más LiOHDH2O (184 mg) se agregó. La mezcla se agitó durante la noche y se evaporó para dar el intermedio II-09. Se utilizó en el siguiente experimento sin ningún tratamiento adicional. Rendimiento cuantitativo se asumió.
Síntesis del intermedio VIII-22 VIII-22 A una mezcla de intermedio VIII-21 (157 mg, 0.225 mmol) en ,4-dioxano/agua (3:1 , 4 mi) se agregó carbonato de potasio. La reacción se calentó a 100°C durante 5 horas. En enfriamiento, la mezcla se evaporó, se agregó agua y el pH se ajustó a 5 con HCI 1 N. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa acuosa se acidificó adicionalmente hasta un pH 3 y se extrajo con CHCI3/iPrOH 1 : 1. Todas las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se filtraron para dar el intermedio VIII-22 (127 mg, 83%).
Síntesis del intermedio VIII-65 VIII-65 A una solución del intermedio VIII-64 (275 mg, 0.41 mmol) en 1 ,4-dioxano (3 mi) se agregó KOH 2M (1 mi, 2 mmol). La mezcla de reacción se agitó en TA h por 4.5 horas. La mezcla se evaporó parcialmente bajo presión reducida sin calentamiento. Se agregó agua y el pH se ajustó a pH 2 con HCI 2 M. La capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc, se secó, se filtró y evaporó para producir el intermedio VIII-65 (248 mg, 92%).
Método A-9 A una solución de 5-bromo-3-yodo-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina V-01 (1 .58 g, 4.64 mmol) en DCM (47 mi) se añadió cloruro de bencenosulfonilo (1 .32 mi, 10.22 mmol), sulfato de hidrógeno tetrabutilamonio (55% en agua, 0.75 mi, 1.16 mmol) y NaOH (50% ac, 14 mi). La mezcla de reacción se agitó a TA por 12 horas. La mezcla se templó con salmuera y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y evaporaron. Metanol enfriado con hielo se agregó al residuo y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. La suspensión se filtró y el sólido se lavó con metanol enfriado con hielo para producir el intermedio V-02 (1.72 g, 80%) como un sólido amarillo pálido.
Método A- 0 Síntesis del intermedio XII-01 1 -05 XII-01 Una mezcla del intermedio 1 -05 (647 mg, 3.893 mmol) y POCI3 (32 mi) se refluyo 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a TA y se vertió muy cuidadosamente en Na2C03 sat. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y se evaporaron para dar el intermedio XII-01 (518 mg, 72%) como un sólido marrón pálido.
Síntesis del intermedio XIII-01 1-07 XIII-01 Una mezcla del intermedio 1 -07 (4.85 g, 24.34 mmol) y POCI3 (20 mi) se calentó a reflujo durante 3 horas. En enfriamiento, los solventes se eliminaron en vacio, el residuo se suspendió en el agua y la suspensión se enfrió a 0°C. Na2CO3 acuoso saturado se agregó gota a gota a 0°C hasta pH ~ 8. El sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó para dar el intermedio XIII-01 (1.1 g, 20%) como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO) d 9.01 (s, 1 H), 8.19 (q, J = 1.1 Hz, 1 H), 2.39 (d, J = 1.1 Hz, 3H).
Método A- 11 Síntesis del intermedio XII-02 ???-01 XII-02 A una mezcla de intermedio XII-01 (429 mg, 2.323 mmol) en THF ( 2 mi) se agregó LDA (1.8 M en THF/heptano/etilbenceno, 1.55 mi, 2.788 mmol) a -78°C. Después de la agitación a -78°C durante 1 hora, lentamente se agregó una solución de 12 (737 mg, 2.904 mmol) en THF (2.6ml). La mezcla de reacción se agitó a -78°C durante 2 horas. EtOAc se añadió a la mezcla a -78°C seguido por la adición de H20. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron. El residuo se trituró de MeCN para dar el intermedio XII-02 (515 mg, 71 %) como un sólido marrón pálido.
CUADRO 1 Intermediarios 151 ??? ??? 20 180 191 Los ejemplos finales de compuestos de la invención se prepararon de acuerdo con los métodos generales B-1 a B-4 descritos en adelante.
EJEMPLOS Método General B-1 : El intermedio de aminoácido correspondiente (1 eq.) se disolvió en DMF (50 ml/mmol) y DIPEA (5 eq) se agregó. La mezcla se agregó utilizando una bomba de jeringa (2 ml/h) a una solución de PyBOP (1.1 eq.) y DMAP y (1.1 eq) en DMF (150 ml/mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 18 horas y se evaporó a sequedad total. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando gradiente ciclohexano/AcOEt seguido de gradiente AcOEt/MeOH gradiente para dar el compuesto esperado.
Método General B-2; Una solución del intermedio de aminoácido indicado (1 eq) en DMF (50 ml/mmol) y DIPEA (5 eq.) se añadió mediante la bomba de jeringa (2 ml/h) a una solución de HATU (2 eq.) y HOAt (0.5 M en DMF, 2 eq.) en DMF (150 ml/mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche bajo Ar. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando gradiente DCM/MeOH para dar el compuesto esperado.
Método General B-3: Una solución del intermedio de aminoácido indicado (1 eq.) en DMF (50 ml/mmol) y DIPEA (5 eq.) se añadió mediante la bomba de jeringa (2 ml/h) a una solución de PyBroP (2 eq.) en DMF (150 ml/mmol). La mezcla resultante se agitó durante la noche bajo Ar. La mezcla se concentró bajo vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un Biotage usando gradiente DCM/MeOH para dar el compuesto esperado.
Método B-4: Síntesis de producto final 46 A una solución de producto final 27 (30 mg, 0.06 mmol) en DMF (0.6 mi) y DIPEA (10 µ?, 0.06 mmol) se agregó Mel (4 µ?, 0.06 mmol) a 0°C. La mezcla se agitó de 0°C a TA. Más DIPEA (10 µ?) y Mel (5 µ?) se agregaron y la reacción se agitó a TA durante 6h. Se agregó agua y la mezcla se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó (Na2S04), se filtró y concentró. El residuo se purificó por HPLC prep para dar el producto final 46 (4 mg, 13%) y el producto dimetilado (3 mg, 9%).
CUADRO 2 Productos Finales 5 10 15 20 i99 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 205 5 10 15 20 5 15 20 5 10 15 20 5 10 15 20 5 10 15 Ciertos compuestos ejemplares de la invención aquí descritos se prepararon, caracterizaron y analizaron para determinar sus actividades enzimáticas de ??3?a, PIM-1 y mTOR.
CUADRO 3 Datos analíticos y actividades de PI3K alfa, PIM-1 y Mtor RT significa tiempo de retención (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, el método se refiere al método utilizado para (LC) EM.
Actividad biológica en PI3K alfa, PIM-1 y mTOR para ciertos ejemplos está representada en el cuadro 3b por los resultados semi-cuantitativos: IC50 >1 µ? (·), IC50 <100 nM («·), 100 nM<IC50<1 µ? (··). Datos cuantitativos también se representan, en paréntesis, representando los valores IC50 actuales (nM) para ejemplos representativos.
CUADRO 3 DMSO-d66 9.90 (s, 1H), 9.57 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 9.18 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.72 (m, 2H), 8.62 (s, 1 H), 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.87 513.1 (0.9) (4) 7.99 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 (m, 1H), 4.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
D SO-d65 10.52 (S, 1H), 9.67 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.79 (s, 1 H), 8.31 (s, 1H), 8.16 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 4.97 519.0 Hz, 1 H), 7.82 - 7.73 (m, (9) 2H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.47 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.64 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H).
DMSO-d65 10.36 (s, 1H), 8.75 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 8.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.51 (m, 1 H), 8.23 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 9.5 Hz, 1 H), 8.02 (m, 2H), 7.85 3.29 517.2 (5) (67) (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.48 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (s, 2H).
D SO-d66 10.28 (bs. 1H), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 8.34 (s, 1 H), 8.30 (s, 1H), 8.21 (s, 1 H), 8.13 - 8.05 (m, 3H), 8.05 - 7.94 (m, 3.24 527.1 (4) (21 ) 2H), 7.90 (s, 1 H), 7.75 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.78 (s, 2H).
DMSO-d66 12.26 (s, 1H), 10.12 (s, 1 H), 9.62 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.85 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1H), 8.50 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.22 - 8.11 3.18 513.0 (80) (m, 4H), 8.07 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.74 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 4.61 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H).
CUADRO 4 Parámetros farmacocinéticos para algunos compuestos seleccionados.
Los parámetros estimados son: • el área bajo la curva (AUC); • vida media plasmática del producto (t ½); • espacio plasmático (Cl); • volumen de distribución (Vd); • MRT (tiempo de residencia medio); • biodisponibilidad (%F); • concentración del plasma máxima después administración oral (Cmáx); y • tiempo en el cual Cmáx ocurre (Tmáx).
Abreviaturas DCM diclorometano MeOH metanol THF tetrahidrofurano dba dibencilidenoacetona; DMF dimetilformamida DME 1 ,2-dimetoxietano DMSO dimetilsulfóxido dppf difenilfosfinoferroceno EtOAc acetato de etilo BOP Hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfonio HOAt 1 - idroxi-7-azabenzotriazol PyBOP (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato PyBroP bromotripirrolidinofosfonio hexafluorofosfato DMAP 4-dimetilaminopiridina HATU 0-(7-azabenzotriazol-1 , 1 ,3,3-tetrametiluronio hexafluorofosfato Pd(PPh3)4 tetrakis(trifenilfosfino)paladio PdCI2(dppf).DCM 1,r-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(ll) dicloruro, diclorometano DIPEA diisopropiletilamina TFA ácido trifluoroacético min minutos h horas RT temperatura ambiente eq equivalentes nBuOH n-butanol mw microondas

Claims (16)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES IC ID en donde en la fórmula IA: W1a es CH, CF o N;W2a es CH, CF o N;W3a es CR4a o N.W43 es CR5a o N;W5a es CR6a o N; en la fórmula IB: W1b es CH, CF o N;W2 es CH, CF o N;W3b es CR4b o NiW413 es C o N;W5 es CR6 o iW613 es C o N;W7b es C o N, y en donde cuando W3 representa N, W413 y W6" representan C y W5b representa C o N, entonces R* es hidrógeno (en todos los demás casos R* está ausente); en la fórmula IC: W1c es CH, CRt1 , N, NRq1 , O o S;W2cis CH, CRt2, N, NRq2, O o S;W3c es C o NiW es CR5c o N;W5c es CR6c o NiW6' es C o N; en la fórmula ID: W d es CH, CRt3, N, NRq3, O o S;W2d es CH, CRM, N, NRq4, O o S;W3d es C o NiW4" es CR5d o N;W5d es C o NjW** es C o N; cada uno de Rt1, Rt2, Rt3 y Rt4 se selecciona independientemente de halo, alquilo de Ci-3 (por ejemplo, alquilo o ciclopropilo de C1.3 acíclico), un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros, -ORs1 , -CN, -N(Rs2)Rs3, -S(0)wiCH3 o -C(0)CH3; w1 representa 0, 1 o 2; cada uno de Rs1, Rs2 y R3s independientemente representa hidrógeno o alquilo de C1-2; cada uno de Rq1 , Rq2, Rq3 y Rq4 se selecciona independientemente de alquilo de Ci-3 (por ejemplo, alquilo o ciclopropilo de Ci_3) acíclico, un grupo heterocicloalquilo de 3 a 5 miembros o -C(0)CH3; cada uno de R1 , R a, R2b, R2c, R3, R a, R5a, R6a, R4b, R6b, R5c, R6c y R5d se seleccionan independientemente de hidrógeno o un sustituyente seleccionado de halo, -CN, -C(0)N(Rf1)RB, -C(0)R'3, -N(Rf4)Rf5, -C(0)ORf6, -OR", -OC(0)-Rre, -S(0)w2CH3 o alquilo de Ci-8 (por ejemplo, alquilo de Ci-6 o cicloalquilo de C3-7 acíclico) y grupos heterocicloalquilo de 3 a 8 miembros, los cuales (es decir, grupos alquilo y heterocicloalquilo) están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E ¡ w2 representa O, 1 o 2; Rf1, Rf2, RM, Rf5 y Ra independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2; o Rf1 y Rf2 y/o Rf4 y Rf5 pueden estar enlazados para formar un anillo de 4 a 8 (por ejemplo, 5 a 6) miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-3 y halo; Rf3, Rf6 y Rf8 independientemente representan alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E2; X representa un enlace directo, -C(Ra)(Rb)-, -O-, -S-,-N(Rc)-, -N(Rd)C(0)-, -C(0)N(Re)- o -N(Rf)-C(0)-N(R9)-; ? representa -arileno-, -heteroarileno- (grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de E3), -heterocicloalquileno- o -alquileno de C-i-12- (grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E4); RN representa hidrógeno o alquilo de C1-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y E5; Z representa -(Ax)1-7-, en donde cada Ax independientemente representa -C(Rx1)(Rx2)-, -N(Rx3)-, -C(0)-, -O-, -S-, -S(0)- o -S(0)2-; Rx1, Rx2 y Rx3 cada uno independientemente representa hidrógeno o un sustituyente seleccionado de Ex; cada Ex independientemente representa halo, -C(0)Ry1 , -N(Ry2)-C(0)-N(Ry3)(Ry4), alquilo o heterocicloalquilo de C1-6 (ambos grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más átomos de halo); Ry1, Ry2, Ry3 y Ry4 cada uno independientemente representan hidrógeno o alquilo de Ci-3 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo; cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf y R9 independientemente representa hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno más átomos de halo; cada uno de E1, E2, E3,E4 y E5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: (i) Q4; (ii) alquilo o heterocicloalquilo de Ci- 2, los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y Q5; cualquiera dos grupos E1, E2, E3, E4 y/o E5 (por ejemplo en grupos alquilo de C1.12, por ejemplo, cuando están unidos a los mismos átomos de carbono o a adyacentes, o, en grupos aromáticos, cuando están unidos a átomos adyacentes), pueden estar enlazados para formar un anillo de 3 a 12 miembros, opcionalmente conteniendo una o más (por ejemplo, una a tres) insaturaciones (preferiblemente, enlaces dobles), y anillo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y J1; cada Q4 y Q5 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -CN, -N(R20)R21 , -OR20, -C(=Y1)-R20, -C(=Y1)-OR20, -C(=Y1)N(R20)R21, -C(=Y1)N(R20)-O-R21 a, -OC(=Y1)-R20, -OC(=Y1)-OR20, -OC(=Y1)N(R20)R21, -OS(0)2OR20, -OP(=Y1)(OR20)(OR21), -OP(OR20)(OR21), -N(R22)C(=Y1)R21, -N(R22)C(=Y1)OR21 , -N(R2 )C(=Y1)N(R20)R21, -NR22S(0)2R2°, -NR2 S(O)2N(R 0)R21, -S(O)2N(R20)R21, -SC(=Y1)R20,-SC(=Y1)OR20, SC(=Y1)N(R20)R21 , -S(0)2R2°, -SR20, -S(O)R20,-S(O)2OR20, alquilo o heterocicloalquilo de Ci-6 (grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y J2); cada Y1 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente, =0, =S, =NR23 o =N-CN; cada R2 a representa alquilo o heterocicloalquilo de Ci^ (grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y =0); cada uno de R20, R21 , R22 y R23 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno, alquilo o heterocicloalquilo de d-6 (grupos los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de J4 y =0); o cualquier par relevante de R20, R21 y R22, puede (por ejemplo, cuando se une al mismo átomo, átomo adyacente (es decir, relación 1 ,2) o a átomos que tienen una distancia de dos átomos, es decir, en una relación 1 ,3) estar enlazados para formar (por ejemplo, junto con el átomo de nitrógeno necesario al cual pueden estar unidos) un anillo de 4 a 20 (por ejemplo, 4 a 12) miembros, opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que pueden ya estar presentes, por ejemplo, (a) heteroátomo(s) seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), opcionalmente conteniendo una o más insaturaciones (preferiblemente, enlaces dobles), y anillo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de J6 y =0; cada uno de J1, J2, J4 y J6 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: (i) Q7; (ii) alquilo o heterocicloalquilo de Ci-6, los cuales están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y Q8; cada uno de Q7 y Q8 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente: halo, -CN, -N(R50)R51, -OR50, -C(=Ya)-R50, -C(=Ya)-OR50, -C(=Ya)N(R50)R51, -N(R52)C(=Ya)R51, -NR52S(0)2R5°, -S(O)2N(R50)R51, -N(R52)-C(=Ya)-N(R50)R51, -S(0)2R5°, -SR50, -S(0)R50, alquilo de d-e (opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro) o heterocicloalquilo (opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de halo, -OR y -N(R61)R62); cada Ya independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente, =0, =S, =NR53 o =N-CN; cada uno de R50, R51, R52 y R53 independientemente representa, en cada ocasión cuando se usa en la presente, hidrógeno o alquilo de Ci-6 opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de fluoro, -OR60 y -N(R61)R62; o cualquier par relevante de R50, R51 y R52 puede (por ejemplo cuando se unen a átomos iguales o adyacentes) estar enlazados para formar, un anillo de 3 a 8 miembros, opcionalmente conteniendo uno o más heteroátomos (por ejemplo, además de aquellos que pueden ya estar presentes, heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre), opcionalmente conteniendo una o más insaturaciones (preferiblemente, enlaces dobles), y anillo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados de =0 y alquilo de C -3¡ R60, R61 y R62 independientemente representan hidrógeno o alquilo de opcionalmente sustituido por uno o más átomos de fluoro; o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
  2. 2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque, el anillo A y anillo B representa un grupo bicíclico fusionado de la siguiente estructura (no se muestran sustituyentes opcionales): Fórmula IA: Fórmula IB:
  3. 3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, caracterizado además porque Y representa arileno, heteroarileno, heterocicloalquileno o alquileno de C-i-6, grupos los cuales están opcionalmente sustituidos como se define en la presente, con uno de los siguientes grupos: halo, seleccionado preferiblemente de Cl. F)
  4. 4. - El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado además porque X representa - N(RC)- o un enlace directo; y/o Z representa -C(0)-[T1]- o -C(0)N(Rx3)-[T1]-, en el cual T1 representa -(CH2)o- -T2- y T2 representa un enlace directo o -C(O)-N(H)-CH2-.
  5. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque se selecciona de los siguientes: ??? ??? 251 252 ?55 ??? ??? 260 261 262 ?63 ?64 ?65
  6. 6.- Un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse como un farmacéutico.
  7. 7. - Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  8. 8. - Un compuesto, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, soivato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para usarse en el tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o requiere la inhibición de una PI3-K, una familia quinasa PIM y/o mTOR.
  9. 9.- El uso de un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, soivato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad en la cual se desea y/o requiere la inhibición de una PI3-K, una familia quinasa PIM y/o mTOR.
  10. 10.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 8 o un uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad es cáncer, un trastorno inmune, una enfermedad cardiovascular, una infección viral, inflamación, un trastorno de la función endocrina/metabolismo, un trastorno neurológico, una enfermedad obstructiva de la vía respiratoria, una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria, inmunosupresión, un trastorno comúnmente relacionado con trasplantes de órganos, una enfermedad relacionada con SIDA, hiperplasia benigna de próstata, adenomatosis familiar, poliposis, neuro-fibromatosis, psoriasis, un trastorno óseo, ateroesclerosis, proliferación celular lisa vascular asociada con aterosclerosis, fibrosis pulmonar, artritis glomerulonefritis y estenosis posquirúrgica, restenosis, apoplejía, diabetes, hepatomegalia, enfermedad de Alzheimer, fibrosis quística, una enfermedad relacionada con la hormona, un trastorno de inmunodeficiencia, un trastorno óseo destructivo, una enfermedad infecciosa, una condición asociada con la muerte celular, agregación plaquetaria inducida por la trombina, leucemia mielógena crónica, enfermedad del hígado, una condición inmune patológica que implica la activación de la células T, trastornos CNS, hipertensión en arteria pulmonar (PAH) y otras enfermedades asociadas.
  11. 11.- El compuesto para usarse de conformidad con la reivindicación 8 o un uso como se reclama en la reivindicación 9, en donde la enfermedad es cáncer seleccionado de carcinoma tal como cáncer de la vejiga, mama, colon, riñon, hígado, pulmón (incluyendo cáncer de célula no pequeña y cáncer de pulmón de célula pequeña), esófago, vesícula biliar, ovario, páncreas, estómago, cuello uterino, tiroides, próstata, piel, carcinoma de célula escamosa, testículo, tracto genitourinario, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, queratoacantoma, carcinoma epidermoide, carcinoma de célula grande, carcinoma del pulmón de célula no pequeña, carcinoma de pulmón de célula pequeña, adenocarcinoma de pulmón, hueso, adenoma, adenocarcinoma, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminona, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y pasajes biliares, carcinoma renal, trastornos mieloides, trastornos linfoides, células pilosas, cavidad bucal y faringe (oral), labio, lengua, boca, faringe, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin y leucemia; tumores hematopoyéticos del linaje linfoide, incluyendo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfoma de Hodgkin, linfoma de no-Hodgkin, linfoma de células pilosas y linfoma de Burkett; tumores hematopoyéticos del linaje mieloide, incluyendo leucemias mielogenosas aguda y crónicas, síndrome mielodisplástico y leucemia promielocítico; tumores de origen mesenquimal, incluyendo fibrosarcoma y rabdomiosarcoma; tumores del sistema nervioso periférico y central, incluyendo astrocitoma, neuroblastoma, glioma y schwanomas; y otros tumores, incluyendo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xeroderma pigmentosa, queratoxantoma, cáncer folicular de tiroides y sarcoma de Kaposi.
  12. 12.- Un producto de combinación que comprende: (A) un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (B) otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, en donde cada uno de los components (A) y (B) es formulado en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  13. 13.- El producto de combinación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
  14. 14. - El producto de combinación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque comprende un kit de partes que comprende los componentes: (a) una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y (b) una formulación farmacéutica que incluye otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa en combinación con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable, componentes los cuales (a) y (b) están cada uno provistos en una forma que es adecuada para administración junto con el otro.
  15. 15. - Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula I como se define en la reivindicación 1 , procedimiento el cual comprende: (i) para compuestos de fórmula I en los cuales Z contiene una porción -C(0)N(Rx3)- o -N(Rx3)C(0)-, reacción intramolecular de un compuesto de fórmula II, II en donde Z1 y Z2 independientemente representan -C(0)OH, -N(Rx3)H o una porción Z parcial con un grupo -C(O)OH terminal o grupo -N(R 3)H terminal (o derivados de los mismos, tales como derivados de éster de ácido carboxílico), en donde uno de Z1 y Z2 contiene el grupo -C(0)OH (o derivado) y el otro contiene el grupo -N(Rx3)H (o derivado) y el anillo A/anillo B, R1, R2a, R2b, R2c, R3, X y Y son como se definen en la reivindicación 1 ; (ii) compuestos de fórmula I en los cuales Z contiene -O-, -S- o -N(Rx3)-, pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto de fórmula III, en donde Z3 representa -OH, -N(Rx3)H o -Lx (en donde Lx es un grupo saliente adecuado), o Z3 contiene una porción Z parcial con un grupo -OH, -N(Rx3)H terminal o grupo -Lx y Z4 representa Ly-, HO- o H(Rx3)N- (según convenga) o una porción Z parcial con un Ly-, HO- o H(R 3)N- terminal, Ly es un grupo saliente adecuado (y en donde uno de Z3 y Z4 contiene una porción - OH, -SH o -N(Rx3)H y el otro contiene la porción Lx o Ly), y el anillo A/anillo B, R1 , R2a, R2b, R2c, R3, X y Y son como se define en la reivindicación 1 ; (i¡¡) compuestos de fórmula I en los cuales Rx3, Ry2, Ry3 y/o Ry4 representan alquilo de C!.6 o Ci-3 opcionalmente sustituido, pueden ser preparados mediante reacción de un compuesto correspondiente de fórmula I en el cual Rx3, Ry2, Ry3 y/o Ry4 representan hidrógeno, con un compuesto de fórmula IV, L1-R12"14 IV en donde R12"14 representa Rx3, Ry2, Ry3 o Ry4 (según convenga/se requiera) y L1 representa un grupo saliente adecuado como se define para Lx, o con un compuesto de fórmula V, H(O)C-R12a-14a V en donde R12a"1 a representa alquilo de Ci-5 o d-2 opcionalmente sustituido por uno o más átomos de halo; (iv) para compuestos de fórmula I que contienen una porción -N(Rx3)-CH2-, la reducción de un compuesto correspondiente de fórmula I que contiene una porción -N(Rx3)C(0)-.
  16. 16 - Un procedimiento para la preparación de: (I) una formulación farmacéutica como se define en la reivindicación 7, procedimiento el cual comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera del as reivindicaciones 1 a 4, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable; y/o (II) un producto de combinación como se define en la reivindicación 12, 13 o 14, procedimiento el cual comprende poner en asociación un compuesto de fórmula I, como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o un éster, amida, solvato o sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el otro agente terapéutico que es útil en el tratamiento de cáncer y/o una enfermedad proliferativa, y por lo menos un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
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