CN104418853B - 取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物 - Google Patents
取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、制备方法、用途及药物组合物。其中式I所示的化合物如下：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体而言，涉及一种取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物。
背景技术
抗肿瘤药物的研究与开发是当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。近年来，随着分子生物学的飞速发展以及人们对癌症发生、发展、作用机制的进一步认识，恶性肿瘤细胞内的信号转导、细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明。因此寻找和发现选择性作用于特定靶点的高效、低毒、特异性强的新型抗肿瘤药物已成为当前药物研究开发的重要领域之一，由此产生了一个新的抗癌药物领域-分子靶向药物。
分子靶向药物是指针对细胞癌变过程的受体或转导过程中关键的酶，从分子水平抑制肿瘤生长的治疗模式。其以肿瘤细胞的特征分子为靶点，在发挥抗肿瘤作用的同时，减少了对正常细胞的毒副作用。
磷酸肌醇3-激酶（PI3-K）催化磷脂酰肌醇（PI）第二信使PI（3）P、PI（3，4）P2及PI（3，4，5）P3(PIP3)的合成。在适当的细胞环境下，这三种脂质控制多种包括细胞生长、存活、分化及趋化性的生理学过程。癌症中的主要PI3-激酶同功异型物为由催化亚基（p110α）及调节亚基（p85）组成的Ⅰ类PI3-Kα。PI3-K/Akt/PTEN通路的数种组分涉及肿瘤形成，在包括细胞周期调节、增生、存活、细胞凋亡及运动的许多细胞过程的调控中发挥重要作用，且为诸如癌症、糖尿病及免疫性炎症等疾病的分子机制的重要组分。
因此，PI3-Kα为开发癌症药物的具有吸引力和前景的靶标，此类药物将抑制癌细胞增生，且避免了细胞毒制剂对机体的损伤，及癌细胞对细胞毒制剂的耐受。但是现有的PI3-Kα抑制剂存在毒副作用较大，临床试验中治疗效果不高的缺陷，因此目前亟需开发新的PI3-Kα抑制剂，作为癌症治疗药物应用于癌症治疗领域。
发明内容
为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种取代的萘啶-2-酮化合物、制备方法、用途及药物组合物。
具体而言，本发明提供：
（1）一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、或C3-C10杂环烷基，其中所述的C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基任选地被-OR2所取代，其中R2选自氢、C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基；以及
R3选自氢、或-NHSO2R4，其中，R4选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C5-C10芳基或C5-C10杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。
（2）根据（1）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为如下所示的基团：
其中，R6、R7各自独立地选自氢、或C1-C4烷基；优选选自氢、或甲基。
（3）根据（1）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自C3-C6环烷基、或C3-C6杂环烷基，其任选地被-OR2所取代。
（4）根据（1）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，优选的是，R1选自环丙基、环戊基、环己基、或氧杂环己基，其任选地被-OR2所取代。
（5）根据（1）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为C1-C6羟基烷基；更优选为-CH2-CH2-OH。
（6）根据（1）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为-NHSO2R4，其中，
R4优选选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C5-C6芳基或C5-C6杂芳基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C5-C6芳基或C5-C6杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。
（7）根据（6）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基、芳基或5元杂芳基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基、芳基或5元杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基；所述的5元杂芳基优选含有一个硫原子。
（8）根据（6）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自芳基、或5元杂芳基，所述的芳基、或5元杂芳基任选地被1-5个R5所取代，优选为被1-2个R5所取代；所述的R5选自卤素、氰基、-CF3或C1-C4烷氧基。
（9）根据（6）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基任选地被1-5个R5所取代，更优选为被1-3个R5所取代；所述的R5为卤素。
（10）根据（1）所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I所示的化合物选自下列化合物：
化合物1：
化合物2：
化合物3：
化合物4：
化合物5：
化合物6：
化合物7：
化合物8：
化合物9：
化合物10：
化合物11：
化合物12：
化合物13：
化合物14：
化合物15：
化合物16：
化合物17：
化合物18：
化合物19：
化合物20：
化合物21：
以及
化合物22：
（11）根据（1）-（10）中任意一项所述的式I所示的化合物的制备方法，其包括：使式A所示的化合物与式B所示的化合物在钯催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式I所示的化合物：
其中，R1和R3如（1）所定义；X为卤素，优选为溴；以及R8为或
（12）根据（11）所述的方法，其中，所述的钯催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
（13）根据（11）所述的方法，其中，式A所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式L所示的化合物与N-卤代丁二酰亚胺发生如下卤代反应，从而得到式A所示的化合物：
（14）根据（13）所述的方法，其中，式L所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式K所示的化合物与盐酸羟胺发生如下脱保护反应，从而得到式L所示的化合物：
（15）根据（14）所述的方法，其中，式K所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
在叔丁醇钾和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，使式J所示的化合物发生如下合环反应，从而得到式K所示的化合物：
（16）根据（15）所述的方法，其中，式J所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式H所示的化合物与丙烯酸乙酯在钯催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式J所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴；所述的钯催化剂优选为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，更优选为四(三苯基膦)钯。
（17）根据（16）所述的方法，其中，式H所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式F所示的化合物与式G所示的化合物在缚酸剂二异丙基乙基胺的存在下发生如下反应，从而得到式H所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴。
（18）根据（17）所述的方法，其中，式F所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式E所示的化合物与碘在二异丙基胺基锂的存在下发生如下碘代反应，从而得到式F所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴。
（19）根据（18）所述的方法，其中，式E所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式C所示的化合物与式D所示的化合物在催化剂对甲苯磺酸的存在下发生如下反应，从而得到式E所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴。
（20）根据（11）所述的方法，其中，
当R8为时，式B所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式M所示的化合物与式N所示的化合物在催化剂[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的存在下发生如下反应，从而得到式B所示的化合物：
（21）根据（1）-（10）中任意一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物中的用途。
（22）根据（21）所述的用途，其中，所述的PI3-K激酶为PI3-Kα激酶。
（23）根据（21）所述的用途，其中，所述的疾病为癌症或肿瘤。
（24）根据（21）所述的用途，其中，所述的疾病选自脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤以及横纹肌瘤中的一种或多种。
（25）一种用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物，所述的药物组合物中包含（1）-（10）中任意一项所述的式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：
本发明首次提供了一类新的萘啶-2-酮化合物，与现有的化合物相比，本发明的式I所示的化合物具有更优秀的抗癌或肿瘤作用，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括PI3-K激酶和mTOR激酶，因此具有相当或者更强效的抗癌或肿瘤作用。
本发明的药物组合物可用于治疗脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤以及横纹肌瘤。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
在本发明的说明书和权利要求书中，化合物都是依据化学结构式而命名的，如果表示同一化合物时化合物的命名与化学结构式不符，以化学结构式或化学反应式为准。
在本发明中，所述的“Me”为甲基。
在本发明中，取代基中的波浪线“”的含义是在波浪线的位置上取代基的基团与主链（例如，苯环）的基团通过化学键相连接。
本发明人对具有PI3-K激酶抑制活性的化合物进行了大量地研究，出人意料地发现通过将式a所示的化合物中的1-氮原子替换成碳原子，即替换为嘧啶并吡啶环，能够使所得的化合物同时具备PI3K和mTOR两种激酶的抑制活性。
其中R为取代基，可相同或不同。本发明人在此发现的基础上，对其中的取代基R进行了进一步地筛选和优化，以得到PI3K和mTOR两种激酶的更高的抑制活性，从而进一步地得到了本发明的技术方案。
具体而言，本发明提供了：
（一）式I所示的化合物
本发明首先提供了一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自C1-C10烷基、C3-C10环烷基、或C3-C10杂环烷基，其中所述的C3-C10环烷基或C3-C10杂环烷基任选地被-OR2所取代，其中R2选自氢、C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基；以及
R3选自氢、或即-NHSO2R4，其中，R4选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C5-C10芳基或C5-C10杂芳基，其中所述的C1-C6烷基、C3-C10环烷基、C5-C10芳基或C5-C10杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。
优选的是，R1为如下所示的基团：
其中，R6、R7各自独立地选自氢、或C1-C4烷基；更优选的是，R6、R7各自独立地选自氢、或甲基。
优选的是，R1选自C3-C6环烷基、或C3-C6杂环烷基，其任选地被-OR2所取代。
优选的是，R1选自环丙基、环戊基、环己基、或氧杂环己基，其任选地被-OR2所取代。
优选的是，R1选自或其任选地被-OR2所取代。
优选的是，R2为C1-C6羟基烷基。更优选的是，R2为-CH2-CH2-OH。
优选的是，R3为即-NHSO2R4。
本发明人通过分析PI3Kγ的共结晶X-射线衍射图出人意料地发现，2-甲氧基吡啶与PI3Kγ受体的作用位点与葛兰素史克公司的化合物GSK2126458（Knight，S.D.et.al.Discovery of GSK2126458，a highly potent inhibitor of PI3K and themammalian target of rapamycin.ACS Med.Chem.Lett.2010，1，39–43）类似，因此在其3-位引入磺酰胺基取代基能够与PI3Kγ受体的Lys833产生氢键作用，从而增强化合物的活性。特别是在其3-位引入2，4-二氟苯磺酰胺基与PI3K激酶疏水口袋产生范德瓦尔力相互作用，能够进一步增强化合物的活性。
优选的是，R4优选选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C5-C6芳基或C5-C6杂芳基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C5-C6芳基或C5-C6杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。
更优选的是，R4选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基、芳基或5元杂芳基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基、芳基或5元杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。更优选的是，所述的5元杂芳基含有一个硫原子。
更优选的是，R4选自芳基、或5元杂芳基，所述的芳基、或5元杂芳基任选地被1-5个R5所取代，更优选为被1-2个R5所取代；所述的R5选自卤素、氰基、-CF3或C1-C4烷氧基。
优选的是，R4选自C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基任选地被1-5个R5所取代，更优选为被1-3个R5所取代；所述的R5为卤素。
优选的是，式I所示的化合物选自下列化合物：
化合物1：
化合物2：
化合物3：
化合物4：
化合物5：
化合物6：
化合物7：
化合物8：
化合物9：
化合物10：
化合物11：
化合物12：
化合物13：
化合物14：
化合物15：
化合物16：
化合物17：
化合物18：
化合物19：
化合物20：
化合物21：
以及
化合物22：
本发明的式I所示的化合物的药学上可接受的盐选自：
a)无机酸和有机酸的盐，所述酸选自：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸、和杏仁酸；
b）有机和无机碱的盐，所述阳离子选自：碱金属阳离子、碱土金属阳离子、铵阳离子、脂族基取代的铵阳离子，和芳香基取代的铵阳离子。
（二）式I所示的化合物的制备方法：
本发明其次提供了一种式I所示的化合物的制备方法，其包括：
使式A所示的化合物与式B所示的化合物在钯催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式I所示的化合物：
其中，R1和R3如权利要求1所定义；X为卤素，优选为溴；以及R8为或
优选的是，所述的钯催化剂为二(三苯基膦)二氯化钯或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。
优选的是，式A所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式L所示的化合物与N-卤代丁二酰亚胺发生如下卤代反应，从而得到式A所示的化合物：
更优选的是，式L所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式K所示的化合物与盐酸羟胺发生如下脱保护反应，从而得到式L所示的化合物：
更优选的是，式K所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
在叔丁醇钾和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，使式J所示的化合物发生如下合环反应，从而得到式K所示的化合物：
更优选的是，式J所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式H所示的化合物与丙烯酸乙酯在钯催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式J所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴；更优选的是，所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选为四(三苯基膦)钯。
更优选的是，式H所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式F所示的化合物与式G所示的化合物在缚酸剂二异丙基乙基胺的存在下发生如下反应，从而得到式H所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴。
更优选的是，式F所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式E所示的化合物与碘在二异丙基胺基锂的存在下发生如下碘代反应，从而得到式F所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴。
更优选的是，式E所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式C所示的化合物与式D所示的化合物在催化剂对甲苯磺酸的存在下发生如下反应，从而得到式E所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴。
在本发明的一个优选实施方案中，式A所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
1）使式C所示的化合物与式D所示的化合物在催化剂对甲苯磺酸的存在下发生如下反应，从而得到式E所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴；
2）使式E所示的化合物与碘在二异丙基胺基锂的存在下发生如下碘代反应，从而得到式F所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴；
3）使式F所示的化合物与式G所示的化合物在缚酸剂二异丙基乙基胺的存在下发生如下反应，从而得到式H所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴；
4）使式H所示的化合物与丙烯酸乙酯在钯催化剂的存在下发生如下反应，从而得到式J所示的化合物：
其中，X为卤素，优选为溴；更优选的是，所述的钯催化剂为四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯或[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯，优选为四(三苯基膦)钯；
5）在叔丁醇钾和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯的存在下，使式J所示的化合物发生如下合环反应，从而得到式K所示的化合物：
6）使式K所示的化合物与盐酸羟胺发生如下脱保护反应，从而得到式L所示的化合物：
；以及
7）使式L所示的化合物与N-卤代丁二酰亚胺发生如下卤代反应，从而得到式A所示的化合物：
优选的是，当R8为时，式B所示的化合物是通过如下方法制备得到的：
使式M所示的化合物与式N所示的化合物在催化剂[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯的存在下发生如下反应，从而得到式B所示的化合物：
（三）式I所示的化合物或其药学上可接受的盐的用途
本发明再次提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物中的用途。
本发明的式I所示的化合物是一种多激酶抑制剂，能同时抑制多种存在于细胞内和细胞表面的激酶，包括：PI3-K激酶以及mTOR激酶。更优选的是，所述的PI3-K激酶为PI3-Kα激酶。
优选的是，所述的疾病为癌症或肿瘤。
优选的是，所述的疾病选自脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤以及横纹肌瘤中的一种或多种。
（四）用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物
本发明最后提供了一种用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物，所述的药物组合物中包含式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
优选的是，所述的药物组合物的剂型为注射剂、口服制剂、透皮吸收剂或栓剂。
以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些实施例不应被理解为对本发明保护范围的限制。
在以下例子中，如无特殊说明，各试剂均市售可得，例如，可得自百灵威科技有限公司、阿法埃莎（天津）化学有限公司或北京偶合科技有限公司。
在以下例子中，收率的计算公式为：收率=产物重量×原料摩尔质量/（原料重量×产物摩尔质量）。
实施例1：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（化合物1）
制备方法：
步骤1：3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶的合成
将装有2-氨基-5-溴-6-甲基吡啶（38.2g，204mmol），2，5-己二酮（36mL，306mmol），一水合对甲苯磺酸（1.94g，10.2mmol）和380mL甲苯的三口瓶接上分水器和冷凝管并将反应混合物回流6h。冷却至室温后，用乙酸乙酯（500mL）稀释反应混合物，用水（200mL×2）和饱和食盐水（200mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=100:1，v/v）纯化残留物，得到产物为棕色油状物（41.4g，收率为76%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J=8.4Hz，1H)，7.21(d，J=8.4Hz，1H)，5.80(s，2H)，2.60(s，3H)，2.06(s，6H).
步骤2：3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-4-碘-2-甲基吡啶的合成
氩气气氛下，将正丁基锂（69.69mmol，配制成2.4M的正己烷溶液29mL）滴加到-30℃下的二异丙胺（9.83mL，69.69mmol）在无水四氢呋喃（60mL）中的溶液中，并将反应混合物在-30℃下搅拌30min。降温至-78℃后，滴加3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶（16.8g，63.36mmol）在无水四氢呋喃（120mL）中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌30min。滴加碘（17.7g，69.69mmol）在无水四氢呋喃（120mL）中的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌30min。用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物，用水（400mL）稀释，用乙酸乙酯萃取（200mL×3）。用水（200mL×2）和饱和食盐水（200mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=150:1，v/v）纯化残留物，得到产物为黄色固体（13.09g，收率53%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.84(s，1H)，5.80(s，2H)，2.71(s，3H)，2.08(s，6H)
步骤3：3-溴-N-环戊基-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-胺的合成
在密封管中，将3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-4-碘-2-甲基吡啶（9.5g，24.3mmol），环戊胺（6.21g，72.9mmol），二异丙基乙胺（9.42g，72.9mmol）在N-甲基吡咯烷酮（95mL）中的溶液在160℃下搅拌24小时。冷却至室温后，用水（500mL）稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（200mL×3）。用水（200mL×2）和饱和食盐水（200mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=80：1，然后石油醚/乙酸乙酯=50：1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（6.0g，收率为56%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.44(s，1H)，5.75(s，2H)，5.66(d，J=7.2Hz，1H)，3.95-3.91(m，1H)，2.47(s，3H)，2.06(s，6H)，1.99-1.95(m，2H)，1.68-1.55(m，6H)
MS(ESI+)m/z348.0[M+H]+
步骤4：(E)-3-(4-(环己基氨基)-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在密封管中，将3-溴-N-环戊基-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-胺（7.2g，20.67mmol）和丙烯酸乙酯（6.6mL，62.01mmol）在三乙胺（70mL）中的溶液以氩气鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯（2.39g，2.067mmol），再次将混合物以氩气鼓泡5min并密封小管。将反应溶液在135℃下搅拌过夜，冷却并浓缩。加入水（200mL），用乙酸乙酯（100mL×3）萃取产生的混合物。用水（100mL×2）和饱和食盐水洗（100mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=50：1，然后石油醚/乙酸乙酯=12：1，v/v）纯化残留物得产物为黄色油状物（6.46g，收率85%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.62(d，J=16.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.29(d，J=16.4Hz，1H)，6.05(d，J=6.8Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.21(q，J=7.2Hz，2H)，3.88-3.84(m，1H)，2.38(s，3H)，2.08(s，6H)，1.91-1.97(m，2H)，1.50-1.47(m，6H)，1.28(t，J=7.2Hz，3H).
MS(ESI+)m/z368.2[M+H]+
步骤5：1-环戊基-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
氩气气氛下，将(E)-3-(4-(环戊基氨基)-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（279mg，0.76mmol），1，5-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-5-烯（568μL，3.8mmol）和叔丁醇钾（43mg，0.38mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（6mL）中的溶液在150℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用水（30mL）稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（20mL×3）。用水（20mL×2）和饱和食盐水（20mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=10：1，然后石油醚/乙酸乙酯=8：1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（66mg，收率为27%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.14(d，J=9.8Hz，1H)，7.47(s，1H)，6.65(d，J=9.7Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.48-5.28(m，1H)，2.74(s，3H)，2.19-2.04(m，2H)，2.11(s，6H)，1.90(dd，J=16.7，10.2Hz，4H)，1.73-1.57(m，2H).
MS(ESI+)m/z322.1[M+H]+
步骤6：7-氨基-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将1-环戊基-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（66mg，0.21mmol）和盐酸羟胺（73mg，1.05mmol）在乙醇和水（4mL：0.4mL）中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物并用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1:3，然后乙酸乙酯/三乙胺=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色泡状固体（22mg，收率为44%）。
MS(ESI+)m/z244.0[M+H]+
步骤7：7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将N-溴代丁二酰亚胺（56mg，0.315mmol）加到7-氨基-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（100mg，0.315mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（2mL）的溶液中，并将反应溶液在室温下搅拌1h。加入20mL水，用乙酸乙酯（20mL×5）萃取产生的混合物。用水（20mL×2）和饱和食盐水洗（20mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（20mg，收率76%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，6.50(s，2H)，6.29(s，1H)，5.27(p，J=8.8Hz，1H)，2.19-1.93(m，4H)，1.92-1.75(m，2H)，1.73-1.56(m，2H).
MS(ESI+)m/z321.9[M+H]+
步骤8：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
将2，4-二氟苯磺酰氯（510mg，2.4mmol，1.2eq）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（590mg，收率为78%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.46(s，1H)，8.13(d，J=2.3Hz，1H)，7.84-7.70(m，2H)，7.64-7.51(m，1H)，7.23(td，J=8.5，2.0Hz，1H)，3.61(s，3H).
步骤9：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼环戊-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（576mg，1.52mmol），无水醋酸钾（300mg，3.04mmol）和联硼酸频哪醇酯（466mg，1.84mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（56mg，0.076mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（480mg，收率为74%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.20(d，J=1.5Hz，1H)，7.80-7.63(m，2H)，7.56(dd，J=14.3，5.5Hz，1H)，7.20(t，J=7.5Hz，1H)，3.61(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤10：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（90mg，0.28mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（143mg，0.336mmol）和碳酸钾（166mg，1.2mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（3mL/0.6mL）中的混合物脱气，并将二(三苯基膦)二氯化钯（20mg，0.028mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1:1然后石油醚/乙酸乙酯=1:2，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（103mg，收率为68%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.28(d，J=2.4Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.92(d，J=2.4Hz，1H)，7.76-7.70(m，1H)，7.62-7.52(m，1H)，7.20(td，J=8.4，2.4Hz，1H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.38-5.29(m，1H)，3.63(s，3H)，2.57(s，3H)，2.18-2.12(m，2H)，2.08-2.01(m，2H)，1.90-1.82(m，2H)，1.71-1.64(m，2H)
MS(ESI+)m/z541.9[M+H]+.
实施例2：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺（化合物2）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
将4-氰基苯磺酰氯（482mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4h。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（699mg，收率为95%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.12(d，J=2.3Hz，1H)，8.07(d，J=8.5Hz，2H)，7.90(d，J=8.5Hz，2H)，7.76(d，J=2.3Hz，1H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺（368mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（bis(pinacolato)diboron）（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（37mg，0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=6:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（360mg，收率为87%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.24(d，J=1.6Hz，1H)，7.73(d，J=1.6Hz，1H)，7.30(d，J=4.0Hz，1H)，7.21(d，J=4.0Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.30(s，12H).
MS(ESI+)m/z333.9[M+H]+
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氰基苯磺酰胺（100mg，0.24mmol，1.2eq）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（5mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（75mg，收率为71%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.26(d，J=2.2Hz，1H)，8.07(d，J=8.6Hz，2H)，7.94(s，1H)，7.92(d，J=2.2Hz，1H)，7.91(d，J=8.6Hz，2H)，6.45(s，2H)，6.30(s，1H)，5.40-5.26(m，1H)，3.60(s，3H)，2.57(s，3H)，2.21-2.10(m，2H)，2.09-1.99(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.73-1.61(m，2H).
实施例3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（化合物3）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将4-(三氟甲基)苯磺酰氯（587mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4h。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（690mg，收率为84%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.42(s，1H)，8.11(d，J=2.4Hz，1H)，7.98(d，J=8.8Hz，2H)，7.94(d，J=8.8Hz，2H)，7.76(d，J=2.4Hz，1H)，3.54(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（411mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（37mg，0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（390mg，收率为85%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.14(s，1H)，8.20(d，J=1.6Hz，1H)，7.96(d，J=8.4Hz，2H)，7.87(d，J=8.4Hz，2H)，7.69(d，J=1.6Hz，1H)，3.54(s，3H)，1.29(s，12H)
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（110mg，0.24mmol，1.2eq）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（5mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=60:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（91mg，收率为78%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.26(d，J=2.2Hz，1H)，8.03-7.90(m，6H)，6.45(s，2H)，6.30(s，1H)，5.41-5.27(m，1H)，3.57(s，3H)，2.57(s，3H)，2.23-2.10(m，2H)，2.10-1.95(m，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.74-1.58(m，2H).
实施例4：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺（化合物4）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将2-(三氟甲基)苯磺酰氯（587mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4h。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（660mg，收率为80%）。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.07-7.89(m，3H)，7.88-7.62(m，3H)，3.69(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（411mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（37mg，0.05mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（349mg，收率为76%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.96(s，1H)，8.19(d，J=1.6Hz，1H)，8.06-7.96(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，3.56(s，3H)，1.28(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺（110mg，0.24mmol，1.2eq）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（5mL/0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（76mg，收率为67%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.00(s，1H)，8.26(d，J=2.2Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，7.92(d，J=2.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.87-7.78(m，2H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.44-5.22(m，1H)，3.59(s，3H)，2.56(s，3H)，2.22-2.09(m，2H)，2.09-1.96(m，2H)，1.92-1.78(m，2H)，1.74-1.59(m，2H).
实施例5：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺（化合物5）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将3-(三氟甲基)苯磺酰氯（588mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（320mg，收率为39%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，8.12(d，J=2.3Hz，1H)，8.09-8.05(m，2H)，8.00(d，J=8.0Hz，1H)，7.82(t，J=8.0Hz，1H)，7.77(d，J=2.3Hz，1H)，3.54(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（270mg，0.66mmol），无水醋酸钾（130mg，1.32mmol）和联硼酸频哪醇酯（167mg，0.79mmol）在二氧六环（6mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（25mg，0.033mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=3:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（220mg，收率为73%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.18(d，J=1.7Hz，1H)，8.05(d，J=7.9Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.95(d，J=7.9Hz，1H)，7.81(t，J=7.9Hz，1H)，7.71(d，J=1.7Hz，1H)，3.57(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)苯磺酰胺（110mg，0.24mmol）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（4mL：0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（101mg，收率为88%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.19(s，1H)，8.25(d，J=2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.08-7.97(m，3H)，7.95(s，1H)，7.81(t，J=7.8Hz，1H)，6.45(s，2H)，6.30(s，1H)，5.44-5.28(m，1H)，3.58(s，3H)，2.57(s，3H)，2.22-2.10(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.94-1.79(m，2H)，1.75-1.58(m，2H).
实施例6：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺（化合物6）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
将4-氟苯磺酰氯（467mg，2.4mmol，1.2eq）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（590mg，收率为82%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.21(s，1H)，8.08(d，J=2.3Hz，1H)，7.82(dd，J=8.9，5.2Hz，2H)，7.72(d，J=2.3Hz，1H)，7.43(t，J=8.9Hz，2H)，3.63(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺（550mg，1.52mmol），无水醋酸钾（300mg，3.04mmol）和联硼酸频哪醇酯（466mg，1.84mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（56mg，0.076mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（374mg，收率为60%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.92(s，1H)，8.17(d，J=1.6Hz，1H)，7.82(dd，J=8.9，5.2Hz，2H)，7.71(d，J=1.6Hz，1H)，7.40(t，J=8.9Hz，2H)，3.61(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-氟苯磺酰胺（103mg，0.24mmol，1.2eq）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（4mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（56mg，收率为53%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.93(s，1H)，8.23(d，J=2.2Hz，1H)，7.92(d，J=2.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.82(dd，J=8.9，5.2Hz，2H)，7.41(t，J=8.8Hz，2H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.41-5.23(m，1H)，3.65(s，3H)，2.57(s，3H)，2.22-2.09(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.92-1.81(m，2H)，1.71-1.61(m，2H).
实施例7：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺（化合物7）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的合成
将2-氟苯磺酰氯（467mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（588mg，收率为82%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.40(s，1H)，8.11(d，J=2.3Hz，1H)，7.76-7.66(m，3H)，7.49-7.42(m，1H)，7.34(td，J=7.8，1.0Hz，1H)，3.59(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺（580mg，1.60mmol），无水醋酸钾（315mg，3.20mmol）和联硼酸频哪醇酯（490mg，1.92mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（59mg，0.08mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=6:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（350mg，收率为54%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.18(d，J=1.7Hz，1H)，7.72(d，J=1.7Hz，1H)，7.71-7.60(m，2H)，7.49-7.40(m，1H)，7.34-7.25(m，1H)，3.59(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（100mg，0.30mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2-氟苯磺酰胺（148mg，0.36mmol）和碳酸钾（125mg，0.90mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（5mL:0.30mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（22mg，0.03mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（120mg，收率为76%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.12(s，1H)，8.25(d，J=2.0Hz，1H)，7.93(d，J=2.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.73-7.64(m，2H)，7.51-7.40(m，1H)，7.30(t，J=7.6Hz，1H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.41-5.26(m，1H)，3.59(s，3H)，2.57(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.95-1.77(m，2H)，1.75-1.59(m，2H).
MS(ESI+)m/z524.0[M+H]+
实施例8：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯磺酰胺（化合物8）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯磺酰胺的合成
将3-氟苯磺酰氯（467mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（560mg，收率为74%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，8.10(d，J=2.2Hz，1H)，7.72(d，J=2.3Hz，1H)，7.69-7.50(m，4H)，3.63(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-3-氟苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯磺酰胺（550mg，1.52mmol），无水醋酸钾（300mg，3.04mmol）和联硼酸频哪醇酯（466mg，1.84mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（59mg，0.08mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（400mg，收率为65%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.18(d，J=1.6Hz，1H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，7.67-7.57(m，1H)，7.56-7.47(m，3H)，3.62(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（81mg，0.25mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-3-氟苯磺酰胺（123mg，0.30mmol）和碳酸钾（103mg，0.75mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（4mL:0.25mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（20mg，0.025mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（104mg，收率为80%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(s，1H)，8.22(d，J=2.0Hz，1H)，7.94(d，J=2.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.65-7.48(m，5H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.41-5.24(m，1H)，3.65(s，3H)，2.56(s，3H)，2.24-2.10(m，2H)，2.10-1.96(m，2H)，1.94-1.78(m，2H)，1.74-1.58(m，2H).
实施例9：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺（化合物9）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成
将5-氯-噻吩-2-磺酰氯（521mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4h。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（755mg，收率为98%）。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.01(d，J=2.1Hz，1H)，7.88(d，J=2.1Hz，1H)，7.33(d，J=3.9Hz，1H)，7.02(d，J=3.9Hz，1H)，3.79(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺（595mg，1.55mmol），无水醋酸钾（306mg，3.1mmol）和联硼酸频哪醇酯（472mg，1.86mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（60mg，0.08mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（458mg，收率为69%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.22(s，1H)，8.24(d，J=1.7Hz，1H)，7.73(d，J=1.7Hz，1H)，7.30(d，J=4.1Hz，1H)，7.21(d，J=4.1Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.30(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-5-氯噻吩-2-磺酰胺（104mg，0.24mmol）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（4mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（64mg，收率为59%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.23(s，1H)，8.30(d，J=2.1Hz，1H)，7.97(d，J=2.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.39(d，J=4.1Hz，1H)，7.22(d，J=4.1Hz，1H)，6.44(s，2H)，6.31(s，1H)，5.44-5.24(m，1H)，3.74(s，3H)，2.58(s，3H)，2.21-2.11(m，2H)，2.11-1.99(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.72-1.60(m，2H).
实施例10：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺（化合物10）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的合成
将甲烷磺酰氯（275mg，2.4mmol，1.2eq）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（498mg，收率为89%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.49(s，1H)，8.09(d，J=2.3Hz，1H)，7.78(d，J=2.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.10(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺（490mg，1.74mmol），无水醋酸钾（315mg，3.20mmol）和联硼酸频哪醇酯（531mg，2.09mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（64mg，0.087mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（410mg，收率为72%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.25(s，1H)，8.21(d，J=1.7Hz，1H)，7.77(d，J=1.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.01(s，3H)，1.30(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)甲烷磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（97mg，0.30mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)甲烷磺酰胺（119mg，0.36mmol）和碳酸钾（125mg，0.90mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（5mL:0.30mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（22mg，0.03mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1然后二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=80:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（84mg，收率为64%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.26(s，1H)，8.26(d，J=2.2Hz，1H)，7.96(s，1H)，7.95(d，J=2.1Hz，1H)，6.44(s，2H)，6.29(s，1H)，5.47-5.29(m，1H)，3.95(s，3H)，3.04(s，3H)，2.57(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.93-1.77(m，2H)，1.74-1.56(m，2H).
实施例11：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺（化合物11）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的合成
将环丙烷磺酰氯（338mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（493mg，收率为81%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.54(s，1H)，8.10(d，J=2.3Hz，1H)，7.79(d，J=2.3Hz，1H)，3.91(s，3H)，2.78(s，1H)，0.99-0.87(m，4H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺（485mg，1.58mmol），无水醋酸钾（311mg，3.16mmol）和联硼酸频哪醇酯（482mg，1.90mmol）在二氧六环（8mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（60mg，0.079mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=3:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（510mg，收率为91%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.28(s，1H)，8.21(d，J=1.7Hz，1H)，7.79(d，J=1.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.70-2.58(m，1H)，1.30(s，12H)，0.98-0.79(m，4H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（60mg，0.186mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺（80mg，0.223mmol）和碳酸钾（77mg，0.558mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（2.0mL:0.186mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（15mg，0.0186mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（40mg，收率为46%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.26(d，J=2.2Hz，1H)，7.99(d，J=2.1Hz，1H)，7.96(s，1H)，6.45(s，2H)，6.29(s，1H)，5.44-5.33(m，1H)，3.95(s，3H)，2.71-2.64(m，1H)，2.57(s，3H)，2.22-2.11(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.91-1，80(m，2H)，1.71-1，60(m，2H)，0.97-0.88(m，4H).
MS(ESI+)m/z470.1[M+H]+.
实施例12：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺（化合物12）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的合成
将3-氯丙烷-1-磺酰氯（425mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（402mg，收率为58%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.70(s,1H),8.12(d,J=2.2Hz,1H),7.78(d,J=2.2Hz,1H),3.91(s,3H),3.75(t,J=6.5Hz,2H),3.29(t,J=7.6Hz,2H),2.23-2.10(m,2H).
步骤2：3-氯-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺（400mg，1.16mmol），无水醋酸钾（228mg，2.32mmol）和联硼酸频哪醇酯（325mg，1.28mmol）在二氧六环（5mL）中的混合物脱气，并将[1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（42mg，0.058mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（308mg，收率为68%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),8.22(d,J=1.6Hz,1H),7.78(d,J=1.6Hz,1H),3.94(s,3H),3.74(t,J=6.5Hz,2H),3.26-3.13(m,2H),2.24-2.10(m,2H),1.30(s,12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-氯丙烷-1-磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1,6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），3-氯-N-(2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)丙烷-1-磺酰胺（94mg，0.24mmol，1.2eq）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N,N-二甲基甲酰胺和水（4mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（50mg，收率为50%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.37(d，J=2.2Hz，1H)，8.04(d，J=2.2Hz，1H)，7.98(s，1H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.42-5.29(m，1H)，3.94(s，3H)，3.74(t，J=6.4Hz，2H)，3.37(t，J=7.4Hz，2H)，2.58(s，3H)，2.48-2.39(m，2H)，2.24-2.11(m，2H)，2.08-2.00(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.72-1.61(m，2H).
实施例13：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺（化合物13）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺的合成
将丁烷-1-磺酰氯（376mg，2.4mmol，1.2eq）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌过夜。将25mL水加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（469mg，收率为73%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.50(s，1H)，8.09(d，J=2.3Hz，1H)，7.77(d，J=2.3Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.15(t，J=7.6Hz，2H)，1.74-1.61(m，2H)，1.43-1.32(m，2H)，0.87(t，J=7.4Hz，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺（400mg，1.24mmol），无水醋酸钾（244mg，2.48mmol）和联硼酸频哪醇酯（347mg，1.36mmol）在二氧六环（6mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（46mg，0.062mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）纯化残留物得到产物黄色固体（401mg，收率为87%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.20(d，J=1.7Hz，1H)，7.78(d，J=1.6Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.05(t，J=7.4Hz，2H)，1.75-1.62(m，2H)，1.43-1.32(m，2H)，1.30(s，12H)，0.86(t，J=7.4Hz，3H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)丁烷-1-磺酰胺（89mg，0.24mmol）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（4mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯PdCl2(dppf)（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（67mg，收率为69%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.27(s，1H)，8.26(d，J=2.2Hz，1H)，7.96(d，J=2.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，6.44(s，2H)，6.30(s，1H)，5.43-5.29(m，1H)，3.94(s，3H)，3.16-3.02(t，J=7.6Hz，2H)，2.57(s，3H)，2.26-2.10(m，2H)，2.10-1.97(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.80-1.58(m，4H)，1.47-1.32(m，2H)，0.88(t，J=7.6Hz，3H).
实施例14：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺（化合物14）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将苯磺酰氯（424mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4hr。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=10:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（580mg，收率为85%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16(s，1H)，8.05(d，J=2.2Hz，1H)，7.81-7.38(m，6H)，3.62(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺（580mg，1.69mmol），无水醋酸钾（332mg，3.38mmol）和联硼酸频哪醇酯（515mg，2.03mmol）在二氧六环（10mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（62mg，0.0845mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=9:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（470mg，收率为71%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.86(s，1H)，8.15(d，J=1.3Hz，1H)，7.77-7.49(m，6H)，3.60(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺（94mg，0.24mmol）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（4mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（84mg，收率为83%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.87(s，1H)，8.21(d，J=2.2Hz，1H)，7.94(d，J=2.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.77(dd，J=7.4，1.4Hz，2H)，7.64(t，J=7.4Hz，1H)，7.56(t，J=7.5Hz，2H)，6.44(s，2H)，6.31(s，1H)，5.44-5.25(m，1H)，3.63(s，3H)，2.57(s，3H)，2.27-2.11(m，2H)，2.11-2.00(m，2H)，1.98-1.76(m，2H)，1.77-1.57(m，2H).
实施例15：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（化合物15）
步骤1：N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
将4-甲氧基苯磺酰氯（496mg，2.4mmol）的二氯甲烷（5mL）溶液滴加到3-氨基-5-溴-2-甲氧基吡啶（0.406g，2mmol）和吡啶（237mg，3mmol）在二氯甲烷（5mL）的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌4h。将水（25mL）加到反应混合物中，用二氯甲烷萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=7:1，v/v）分离残留物得到产物为黄色固体（668mg，收率为90%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.99(s，1H)，8.02(d，J=2.4Hz，1H)，7.70(d，J=9.0Hz，2H)，7.67(d，J=2.4Hz，1H)，7.09(d，J=9.0Hz，2H)，3.82(s，3H)，3.67(s，3H).
步骤2：N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
将N-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（373mg，1.0mmol），无水醋酸钾（196mg，2mmol）和联硼酸频哪醇酯（304mg，1.2mmol）在二氧六环（7mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（62mg，0.0845mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（370mg，收率为88%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.67(s，1H)，8.13(d，J=1.6Hz，1H)，7.72(d，J=1.6Hz，1H)，7.61(d，J=9.0Hz，2H)，7.05(d，J=9.0Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.65(s，3H)，1.29(s，12H).
步骤3：N-(5-(7-氨基-1-环戊基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环戊基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（65mg，0.20mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺（101mg，0.24mmol，1.2eq）和碳酸钾（83mg，0.60mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（4mL:0.20mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（16mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌5小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（84mg，收率为79%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，8.18(d，J=2.0Hz，1H)，7.91(d，J=2.0Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.71(d，J=8.9Hz，2H)，7.06(d，J=8.9Hz，2H)，6.43(s，2H)，6.30(s，1H)，5.43-5.22(m，1H)，3.81(s，3H)，3.68(s，3H)，2.56(s，3H)，2.21-2.10(m，2H)，2.10-2.00(m，2H)，1.92-1.80(m，2H)，1.77-1.56(m，2H).
实施例16：7-氨基-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（化合物16）
步骤1：反-4-(3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-基氨基)环己醇的合成
在密封管中，将3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-4-碘-2-甲基吡啶（7.8g，20mmol），反-4-氨基环己醇（4.6g，40mmol），二异丙基乙基胺（7.76g，60mmol）在N-甲基吡咯烷酮（80mL）中的溶液在160℃下搅拌24小时。冷却至室温后，用水（400mL）稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（200mL×3）。用水（200mL×2）和饱和食盐水（200mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，然后石油醚/乙酸乙酯=4:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（4.90g，收率为65%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6，)δ6.52(s，1H)，5.75(s，2H)，5.51(d，J=8.4Hz，1H)，4.56(d，J=4.0Hz，1H)，3.57-3.35(m，2H)，2.46(s，3H)，2.05(s，6H)，1.90-1.73(m，4H)，1.49-1.27(m，4H).
MS(ESI+)m/z378.0[M+H]+.
步骤2：2-(反-4-(3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-基氨基)环己氧基)乙醇的合成
将氢化钠（70%于油中的分散液，686mg，20mmol）加到在0℃下的反-4-(3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-基氨基)环己醇（3.78g，10mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（38mL）中的溶液中，并将产生的反应混合物在0℃下搅拌2.5小时。加入1，3，2-二恶唑噻吩-2，2-二氧化物（1.86g，15mmol），并将产生的反应混合物在0℃下搅拌2小时。用甲醇（2mL）淬灭反应混合物，减压蒸干。用150mL二氧六环和3.78mL水稀释残留物。加入对甲苯磺酸一水合物（3.80g，20mmol），将产生的反应混合物在40℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，用100mL水稀释，用二氯甲烷萃取（50mL×3）。用水（50mL×2）和饱和食盐水（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=4:1，然后石油醚/乙酸乙酯=3:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（760mg，收率为18%）。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ6.53(s,1H),5.74(s,2H),5.56(d,J=8.4Hz,1H),4.54(t,J=5.4Hz,1H),3.59-3.36(m,5H),3.29-3.15(m,1H),2.46(s,3H),2.05(s,6H),1.95-1.85(m,4H),1.55-1.26(m,4H).
MS(ESI+)m/z422.0[M+H]+
步骤3：(E)-3-(6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在密封管中，将2-(反-4-(3-溴-6-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-基氨基)环己氧基)乙醇（0.76g，1.8mmol）和丙烯酸乙酯（575μL，5.40mmol）在三乙胺（15mL）中的溶液以氩气鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯（0.208g，0.18mmol），再次将混合物以氩气鼓泡5min并密封小管。将反应溶液在130℃下搅拌过夜，冷却并浓缩。加入50mL水，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取产生的混合物。用水（50mL×2）和饱和食盐水洗（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=3:2，v/v）纯化残留物得产物为黄色油状物（770mg，收率为97%）。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(d,J=16.0Hz,1H),6.47(s,1H),6.28(d,J=16.0Hz,1H),5.89(d,J=8.0Hz,1H),5.74(s,2H),4.53(t,J=5.6Hz,1H),4.21(q,J=7.2Hz,2H),3.55-3.36(m,5H),3.25-3.16(m,1H),2.37(s,3H),2.07(s,6H),2.01-1.78(m,4H),1.47-1.30(m,4H),1.28(t,J=7.2Hz,3H).
MS(ESI+)m/z442.1[M+H]+
步骤3：7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
氩气气氛下，将(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（0.77g，1.74mmol），1，5-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-5-烯（1.3mL，8.70mmol）和叔丁醇钾（98mg，0.87mmol）在N，N-二甲基乙酰胺（10mL）中的溶液在150℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用50mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（30mL×3）。用水（30mL×2）和饱和食盐水（30mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1.5:1，然后石油醚/乙酸乙酯=1:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（0.25g，收率为36%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.12(d，J=9.6Hz，1H)，6.61(d，J=9.6Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.53(t，J=5.2Hz，1H)，3.55-3.40(m，5H)，3.35-3.27(m，1H)，2.73(s，3H)，2.70-2.55(m，2H)，2.12(s，6H)，2.08-1.97(m，2H)，1.70-1.40(m，4H).
MS(ESI+)m/z396.0[M+H]+
步骤4：7-氨基-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（250mg，0.63mmol）和盐酸羟胺（218mg，3.15mmol）在乙醇和水（5mL：0.5mL）中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物并用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=20:1，然后二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=15:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色泡状固体（100mg，收率为50%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J=9.9Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.28(s，2H)，6.08(d，J=9.9Hz，1H)，4.57(t，J=5.1Hz，1H)，3.54-3.43(m，5H)，3.42-3.25(m，1H)，2.68-2.54(m，2H)，2.48(s，3H)，2.18-2.05(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.40-1.20(m，2H).
MS(ESI+)m/z318.1[M+H]+
步骤5：7-氨基-3-溴-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将N-溴代丁二酰亚胺（56mg，0.315mmol）加到7-氨基-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（100mg，0.315mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（4mL）的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯（20mL×5）萃取产生的混合物。用水（20mL×2）和饱和食盐水洗（20mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=30:1，然后二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=20:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（30mg，收率32%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，6.50-6.37(m，3H)，4.57(s，1H)，3.55-3.35(m，6H)，2.62-2.53(m，2H)，2.49(s，3H)，2.18-2.08(m，2H)，1.73-1.67(m，2H)，1.38-1.25(m，2H)
MS(ESI+)m/z395.9[M+H]+.
步骤6：7-氨基-1-(反-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将7-氨基-3-溴-1-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（30mg，0.076mmol），6-甲氧基吡啶-3-基硼酸（17.4mg，0.115mmol）和碳酸钾（166mg，1.20mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（3mL:0.6mL）中的混合物脱气。将二(三苯基膦)二氯化钯（11mg，0.0152mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下搅拌3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=20:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（29mg，收率为90%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(d，J=2.4Hz，1H)，7.99(dd，J=8.4，2.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，6.83(d，J=8.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.35(s，2H)，4.58(s，1H)，3.88(s，3H)，3.55-3.45(m，5H)，3.45-3.30(m，1H)，2.70-2.57(m，2H)，2.56(s，3H)，2.20-2.10(m，2H)，1.68-1.60(m，2H)，1.40-1.26(m，2H)
MS(ESI+)m/z425.0[M+H]+
实施例17：N-(5-(7-氨基-1-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（化合物17）
将7-氨基-3-溴-1-(反式-4-(2-羟基乙氧基)环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（79.2mg，0.2mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（102.3mg，0.24mmol）和碳酸钾（138mg，1.0mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（2.5mL:0.5mL）中的混合物脱气，并将二(三苯基膦)二氯化钯（14mg，0.02mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=20:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（43mg，收率为35%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.27(d，J=2.4Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.91(s，1H)，7.73(td，J=8.4，6.4Hz，1H)，7.66-7.49(td，J=10.0，2.4Hz，1H)，7.20(td，J=8.4，2.1Hz，1H)，6.47(s，1H)，6.38(s，2H)，4.58(t，J=4.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.56-3.45(m，4H)，3.45-3.35(m，1H)，3.36-3.27(m，1H)，2.74-2.52(m，2H)，2.56(s，3H)，2.15(d，J=10.0Hz，2H)，1.65(d，J=10.8Hz，2H)，1.41-1.28(m，2H).
MS(ESI+)m/z615.90[M+H]+
实施例18：N-(5-(7-氨基-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（化合物18）
步骤1：(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(反-4-羟基环己基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在密封管中，将反-4-(3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-基氨基)环己醇（4.86g，12.85mmol）和丙烯酸乙酯（2.73mL，25.70mmol）在三乙胺（97mL）中的溶液以氩气鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯（1.48g，1.285mmol），再次将混合物以氩气鼓泡5min并密封小管。将反应溶液在130℃下搅拌过夜，冷却并浓缩。加入50mL水，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取产生的混合物。用水（50mL×2）和饱和食盐水洗（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=3:2，v/v）纯化残留物得产物为黄色油状物（3.77g，收率为74%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.59(d，J=16.4Hz，1H)，6.45(s，1H)，6.28(d，J=16.4Hz，1H)，5.85(d，J=8.4Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.54(d，J=4.0Hz，1H)，4.21(q，J=7.2Hz，2H)，3.45-3.35(m，2H)，2.37(s，3H)，2.07(s，6H)，1.88-1.71(m，4H)，1.45-1.20(m，4H)，1.28(t，J=7.2Hz，3H)
MS(ESI+)m/z398.0[M+H]+
步骤2：7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
氩气气氛下，将(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-(反-4-羟基环己基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（3.37g，8.48mmol），1，5-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-5-烯DBU（6.4mL，42.4mmol）和叔丁醇钾（475mg，4.24mmol）在N，N-二甲基乙酰胺（35mL）中的溶液在150℃下搅拌4h。冷却至室温后，用150mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（50mL×3）。用水（50mL×2）和饱和食盐水（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1.5:1，然后石油醚/乙酸乙酯=1:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（1.02g，收率为31%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J=9.6Hz，1H)，7.69-7.49(m，1H)，6.60(d，J=9.6Hz，1H)，5.84(s，2H)，4.60(d，J=3.9Hz，1H)，3.60-3.40(m，1H)，2.72(s，3H)，2.69-2.54(m，2H)，2.12(s，6H)，1.95-1.75(m，2H)，1.69-1.36(m，4H).
MS(ESI+)m/z352.1[M+H]+
步骤3：7-氨基-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（1.01g，2.87mmol）和盐酸羟胺（998mg，14.35mmol）在乙醇和水（20mL：2mL）中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物并用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，然后二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=40:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色泡状固体（100mg，收率为50%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J=9.6Hz，1H)，6.44(s，1H)，6.30(s，2H)，6.07(d，J=9.6Hz，1H)，4.67(d，J=4.2Hz，1H)，4.10(q，J=5.1Hz，1H)，3.66-3.44(m，1H)，2.74-2.52(m，2H)，2.47(s，3H)，2.05-1.86(m，2H)，1.64-1.45(m，2H)，1.41-1.20(m，2H).
MS(ESI+)m/z274.1[M+H]+
步骤4：7-氨基-3-溴-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将N-溴代丁二酰亚胺（228mg，1.28mmol）加到7-氨基-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（538mg，1.97mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（10mL）的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。加入50mL水，用乙酸乙酯（20mL×5）萃取产生的混合物。用水（20mL×2）和饱和食盐水洗（20mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（312mg，收率为45%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.27(s，1H)，6.45(s，2H)，5.76(s，1H)，4.69(d，J=4.2Hz，1H)，3.62-3.44(m，1H)，2.66-2.52(m，2H)，2.49(s，3H)，2.02-1.90(m，2H)，1.63-1.50(m，2H)，1.43-1.25(m，2H).
MS(ESI+)m/z352.0[M+H]+.
步骤5：N-(5-(7-氨基-1-(反-4-羟基环己基)-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-(反式-4-羟基环己基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（100mg，0.284mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（145mg，0.115mmol）和碳酸钾（276mg，2mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（5mL:1mL）中的混合物脱气，并将二(三苯基膦)二氯化钯（20mg，0.0284mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应3h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=60:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（19mg，收率为12%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.26(s，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.73(td，J=8.8，6.4Hz，1H)，7.58(t，J=8.8Hz，1H)，7.21(td，J=9.2，2.4Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.39(s，2H)，4.69(d，J=4.0Hz，1H)，3.63(s，3H)，2.56(s，3H)，2.55(m，2H)，1.98(d，J=8.8Hz，2H)，1.60(d，J=10.8Hz，2H)，1.41-1.30(m，2H).
MS(ESI+)m/z571.9[M+H]+
实施例19：7-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成（化合物19）
步骤1：3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶的合成
在密封管中，将3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-碘-2-甲基吡啶（6.00g，15.35mmol），四氢-2H-吡喃-4-胺（3.11g，30.70mmol），二异丙基乙基胺（5.95g，46.05mmol）于N-甲基-2-吡咯烷酮（60mL）中的溶液在160℃下加热24小时。冷却至室温后，加入300mL水，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（150mL×3）。用水（150mL×2）和盐水（150mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=8:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（1.52g，收率27%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.62(s，1H)，5.75(s，2H)，5.70(d，J=7.2Hz，1H)，3.89-3.82(m，2H)，3.80-3.72(m，1H)，3.43(t，J=10.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.05(s，6H)，1.95-1.85(m，2H)，1.70-1.56(m，2H).
MS(ESI+)m/z364.0[M+H]+.
步骤2：(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在密封管中，将3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶（1.71g，4.69mmol）和丙烯酸乙酯（1.50mL，14.07mmol）在三乙胺（30mL）中的溶液以氩气鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯（0.542g，0.47mmol），再次将混合物以氩气鼓泡5min并密封小管。将反应溶液在130℃下搅拌过夜，冷却并浓缩。加入100mL水，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取产生的混合物。用水（50mL×2）和饱和食盐水洗（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=10:1，然后石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得产物为黄色油状物（540mg，收率30%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.52(d，J=16.4Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.35(d，J=16.4Hz，1H)，6.05(d，J=6.8Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.21(q，J=7.2Hz，2H)，3.90-3.77(m，2H)，3.75-3.62(m，1H)，3.43(t，J=11.2Hz，2H)，2.38(s，3H)，2.08(s，6H)，1.84-1.72(m，2H)，1.65-1.51(m，2H)，1.28(t，J=7.2Hz，3H).
MS(ESI+)m/z384.1[M+H]+.
步骤3：7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
氩气气氛下，将(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（313mg，0.82mmol），1，5-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-5-烯（627μL，4.1mmol）和叔丁醇钾（46mg，0.41mmol）在N，N-二甲基乙酰胺（5mL）中的溶液在150℃下搅拌7小时。冷却至室温后，用30mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（20mL×3）。用水（20mL×2）和饱和食盐水（20mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=5:1，然后石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（72mg，收率为26%）。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.94(d，J=9.7Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.73(d，J=9.7Hz，1H)，5.96(s，2H)，5.30-5.09(m，1H)，4.19-4.09(m，2H)，3.55(t，J=11.2Hz，2H)，3.00-2.84(m，2H)，2.82(s，3H)，2.21(s，6H)，1.72-1.62(m，2H).
步骤4：7-氨基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮（721mg，2.14mmol）和盐酸羟胺（743mg，10.7mmol）在乙醇-水（15mL:1.5mL）中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物并用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=50:1，然后二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=25:1，v/v）纯化残留物得到粗产物为黄色固体（684mg，粗收率为114%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.82(d，J=9.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，6.35(s，2H)，6.10(d，J=9.6Hz，1H)，5.20-4.90(m，1H)，4.01(dd，J=11.2，4.0Hz，2H)，3.45(t，J=11.2Hz，2H)，2.85-2.70(m，2H)，2.48(s，3H)，1.53-1.46(m，2H).
步骤5：7-氨基-3-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将N-溴代丁二酰亚胺（294mg，1.65mmol）加到7-氨基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮粗品（564mg，2.18mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（17mL）的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1h。加入100mL水，用乙酸乙酯（50mL×5）萃取产生的混合物。用水（50mL×2）和饱和食盐水洗（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=25:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（335mg，收率46%）。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.30(s，1H)，6.52(s，1H)，6.50(s，2H)，4.90-4.70(m，1H)，4.01(dd，J=11.2，4.1Hz，2H)，3.45(t，J=11.2Hz，2H)，2.84-2.65(m，2H)，2.50(s，3H)，1.60-1.50(m，2H).
步骤6：7-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮
将7-氨基-3-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮（101mg，0.3mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（154mg，0.36mmol）和碳酸钾（138mg，1mmol）在N，N-二甲基甲酰胺和水（2.5mL:0.5mL）中的混合物脱气，并将二(三苯基膦)二氯化钯（21mg，0.03mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应4h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=30:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（103mg，收率为68%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.27(s，1H)，7.94(d，J=6.9Hz，2H)，7.73(dd，J=14.8，8.4Hz，1H)，7.58(t，J=8.8Hz，1H)，7.20(t，J=8.5Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.45(s，2H)，5.02-4.89(m，1H)，4.04(dd，J=11.2，4.0Hz，2H)，3.62(s，3H)，3.47(t，J=11.2Hz，2H)，2.87-2.74(d，J=9.0Hz，2H)，2.57(s，3H)，1.57(dd，J=11.2，2.0Hz，2H).
MS(ESI+)m/z557.9[M+H]+.
实施例20：7-氨基-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成（化合物20）
将7-氨基-3-溴-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1，6-萘啶-2(1H)-酮（101mg，0.3mmol），吡啶-4-硼酸（55mg，0.36mmol）和碳酸钾（138mg，1mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（2.5mL:0.5mL）中的混合物脱气，并将二(三苯基膦)二氯化钯（21mg，0.03mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应4小时。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=30:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（70mg，收率为64%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J=2.2Hz，1H)，8.00(dd，J=8.6，2.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，6.84(d，J=8.6Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.41(s，2H)，5.03-4.79(m，1H)，4.02(dd，J=11.2，4.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.47(t，J=11.4Hz，2H)，2.88-2.75(m，2H)，2.57(s，3H)，1.57(dd，J=11.2，2.0Hz，2H).
MS(ESI+)m/z367.0[M+H]+.
实施例21：N-(5-(7-氨基-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成（化合物21）
步骤1：3-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-N-异丙基-2-甲基吡啶-4-胺的合成
在密封管中，将3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-4-碘-2-甲基吡啶（15g，38.5mmol）和二异丙基乙基胺（4.96g，38.5mmol）在异丙胺（75mL）中的溶液在160℃下搅拌24小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯萃取（500mL）溶解产生的残留物，用水（200mL×2）和饱和食盐水（200mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=150:1，然后石油醚/乙酸乙酯=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（7.5g，收率为61%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.44(s，1H)，5.74(s，2H)，5.60(d，J=8.3Hz，1H)，3.87-3.77(m，1H)，2.47(s，3H)，2.06(s，6H)，1.20(d，J=6.3Hz，6H).
MS(ESI+)m/z322.0[M+H]+.
步骤2：(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基-)-4-(异丙基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在密封管中，将3-溴-N-环戊基-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-胺（7.5g，23.4mmol）和丙烯酸乙酯（5.0mL，46.7mmol）在三乙胺（55mL）中的溶液以氩气鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯（1.35g，11.68mmol），再次将混合物以氩气鼓泡5min并密封小管。将反应溶液在130℃下搅拌过夜，冷却并浓缩。加入200mL水，用乙酸乙酯（100mL×3）萃取产生的混合物。用水（100mL×2）和饱和食盐水洗（100mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。产生的粗产物为黄色油状物（8.00g，收率100%）不经进一步纯化直接用于下一步。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J=16.2Hz，1H)，6.40(s，1H)，6.30(d，J=16.2Hz，1H)，5.94(d，J=8.1Hz，1H)，5.74(s，2H)，4.22(q，J=7.1Hz，2H)，3.81-3.70(m，1H)，2.38(s，3H)，2.07(s，6H)，1.28(t，J=7.1Hz，3H)，1.17(d，J=6.3Hz，6H).
MS(ESI+)m/z342.1[M+H]+
步骤3：7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
氩气气氛下，将(E)-3-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基-)-4-(异丙基氨基)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（8.0g，23.5mmol），1，5-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-5-烯（17.5mL，117.3mmol）和叔丁醇钾（1.32g，11.75mmol）在N，N-二甲基乙酰胺（80mL）中的溶液在150℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用400mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（200mL×3）。用水（200mL×2）和饱和食盐水（200mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=10:1，然后石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（2.7g，收率为39%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.13(d，J=9.8Hz，1H)，7.46(s，1H)，6.63(d，J=9.8Hz，1H)，5.83(s，2H)，5.38-5.17(m，1H)，2.73(s，3H)，2.11(s，6H)，1.51(d，J=6.8Hz，6H).
步骤4：7-氨基-1-异丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-1-异丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（2.7g，9.2mmol）和盐酸羟胺（3.2g，4.58mmol）在乙醇和水（40mL/4mL）中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物并用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1:3，然后乙酸乙酯/三乙胺=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色泡状固体（1.3g，收率为65%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.80(d，J=9.6Hz，1H)，6.43(s，1H)，6.30(s，2H)，6.09(d，J=9.6Hz，1H)，5.32(q，J=7.2Hz，1H)，2.48(s，3H)，1.49(d，J=7.2Hz，6H).
步骤5：7-氨基-3-溴-1-异丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将N-溴代丁二酰亚胺（1.14g，6.41mmol，分三批加入）加到7-氨基-1-异丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（1.39g，6.41mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（14mL）的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1小时。加入60mL水，用乙酸乙酯（30mL×3）萃取产生的混合物。用水（50mL×2）和饱和食盐水洗（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=3:1，然后石油醚/乙酸乙酯/三乙胺=50:50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（1.02g，收率54%）。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(s，1H)，6.30(s，1H)，4.70(br s，2H)，4.12(q，J=7.2Hz，1H)，2.60(s，3H)，1.60(d，J=7.2Hz，6H).
MS(ESI+)m/z296.0，298.0[M+H]+.
步骤6：N-(5-(7-氨基-1-异丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-异丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（100mg，0.34mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（173mg，0.41mmol）和碳酸钾（110mg，1.02mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（4mL：0.34mL，12:1）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（25mg，0.034mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应5h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（40mg，收率为23%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.28(d，J=1.9Hz，1H)，7.93(d，J=2.0Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.73(dt，J=8.4，6.5Hz，1H)，7.63-7.52(m，1H)，7.27-7.12(m，1H)，6.45(s，1H)，6.39(s，2H)，5.35-5.30(m，1H)，3.62(s，3H)，2.56(s，2H)，1.53(d，J=7.0Hz，6H).
MS(ESI+)m/z516.1[M+H]+.
实施例22：N-(5-(7-氨基-1-环丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（化合物22）
步骤1：3-溴-N-环丙基-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-胺的合成
在密封管中，将3-溴-6-(2，5-甲基-1H-吡咯-1-基)-4-碘-2-甲基吡啶（6g，15.4mmol）和DIEA（1.98g，15.4mmol）在环丙胺（30mL）中的溶液在90℃下搅拌48小时。冷却至室温后，减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯萃取（200mL）溶解产生的残留物，用水（100mL×2）和饱和食盐水（100mL×2）洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=150:1然后石油醚/乙酸乙酯=50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（1.6g，收率为33%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ6.63(s，1H)，6.62(brs，1H)，5.76(s，2H)，2.47(s，3H)，2.09(s，6H)，2.02-1.95(m，1H)，0.83-0.76(m，2H)，0.61-0.51(m，2H).
MS(ESI+)m/z320.0[M+H]+.
步骤2：(E)-3-(4-(环丙基氨基)-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基-)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯的合成
在密封管中，将3-溴-N-环丙基-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2-甲基吡啶-4-胺（1g，3.1mmol）和丙烯酸乙酯（0.68mL，6.2mmol）在三乙胺（10mL）中的溶液以氩气鼓泡5min。加入四(三苯基膦)钯（0.362g，0.31mmol），再次将混合物以氩气鼓泡5min并密封小管。将反应溶液在130℃下搅拌过夜，冷却并浓缩。加入50mL水，用乙酸乙酯（50mL×3）萃取产生的混合物。用水（50mL×2）和饱和食盐水洗（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=50:1然后石油醚/乙酸乙酯=5:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（0.58g，收率为55%）。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，J=16.4Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.24(d，J=16.4Hz，1H)，5.88(s，2H)，5.03(s，1H)，4.30(q，J=7.1Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.46-2.39(m，1H)，2.20(s，6H)，1.36(t，J=7.1Hz，3H)，0.92-0.77(m，2H)，0.63-0.52(m，2H).
步骤3：1-环丙基-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
氩气气氛下，将(E)-3-(4-(环丙基氨基)-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基-)-2-甲基吡啶-3-基)丙烯酸乙酯（1.08g，3.2mmol），1，5-二氮杂双环(5，4，0)十一碳-5-烯DBU（2.36mL，15.9mmol）和叔丁醇钾（0.179g，1.6mmol）在N，N-二甲基乙酰胺（20mL）中的溶液在150℃下搅拌过夜。冷却至室温后，用100mL水稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取（50mL×3）。用水（50mL×2）和饱和食盐水（50mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=4:1，然后石油醚/乙酸乙酯=2:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色油状物（0.42g，收率为45%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.11(d，J=9.8Hz，1H)，7.49(s，1H)，6.61(d，J=9.8Hz，1H)，5.84(s，2H)，3.05-2.91(m，1H)，2.72(s，3H)，2.15(s，6H)，1.35-1.24(m，2H)，0.83-0.70(m，2H).
步骤4：7-氨基-1-环丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将1-环丙基-7-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（0.42g，1.43mmol）和盐酸羟胺（0.498g，7.17mmol）在乙醇-水（5mL/0.5mL）中的混合物回流过夜。浓缩反应混合物并用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1:3，然后乙酸乙酯/三乙胺=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色泡状固体（273mg，收率为89%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.79(d，J=9.6Hz，1H)，6.53(s，1H)，6.38(s，2H)，6.06(d，J=9.6Hz，1H)，2.80-2.68(m，1H)，2.46(s，3H)，1.20-1.15(m，2H)，0.75-0.62(m，2H).
步骤5：7-氨基-3-溴-1-环丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮的合成
将N-溴代丁二酰亚胺（181mg，0.8eq）加到7-氨基-1-环丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（273mg，1.27mmol）在N，N-二甲基甲酰胺（4mL）的溶液中。将反应溶液在室温下搅拌1h。加入20mL水，用乙酸乙酯（20mL×3）萃取产生的混合物。用水（20mL×2）和饱和食盐水洗（20mL×2）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，石油醚/乙酸乙酯=1:1，然后石油醚/乙酸乙酯：三乙胺=50:50:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（200g，收率53%）。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s，1H)，6.54(s，2H)，6.53(s，1H)，2.92-2.79(m，1H)，2.48(s，3H)，1.30-1.16(m，2H)，0.77-0.66(m，2H).
步骤6：N-(5-(7-氨基-1-环丙基-5-甲基-2-氧代-1，2-二氢-1，6-萘啶-3-基)-2-甲氧基吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺的合成
将7-氨基-3-溴-1-环丙基-5-甲基-1，6-萘啶-2(1H)-酮（60mg，0.205mmol），N-(2-甲氧基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-3-基)-2，4-二氟苯磺酰胺（105mg，0.246mmol）和碳酸钾（85mg，0.615mmol）在N，N-二甲基甲酰胺-水（4mL：0.3mL）中的混合物脱气，并将[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯（15mg，0.021mmol）加到混合物中。将所得的反应混合物脱气，在氩气保护气氛下在100℃下避光反应5h。冷却后，将30mL水加到反应混合物中，用乙酸乙酯萃取所产生的混合物（30mL×3）。用水（30mL×2）饱和食盐水（30mL×3）洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。用柱色谱（硅胶，二氯甲烷/10%氨水甲醇溶液=100:1，v/v）纯化残留物得到产物为黄色固体（20mg，收率为19%）。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，8.29(d，J=2.2Hz，1H)，7.93(d，J=2.2Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.73(td，J=8.5，6.4Hz，1H)，7.66-7.49(m，1H)，7.20(td，J=8.5，2.3Hz，1H)，6.55(s，1H)，6.49(s，2H)，3.62(s，3H)，2.87-2.80(m，1H)，2.55(s，3H)，1.30-1.13(m，2H)，0.79-0.66(m，2H).
实施例23生物化学检测PI3K-α活性
使用体外激酶检测实验评估本发明的化合物对PI3K-α的效能。使用ADP-GloTM激酶检测试剂盒，通过检测激酶反应中所产生的ADP水平来测定PI3K-α的体外活性。在激酶检测实验中，激酶消耗ATP生成ADP，ADP-Glo试剂将终止激酶反应并且将剩余的ATP完全消耗，最后加入激酶检测试剂，将ADP转化为新的ATP。检测试剂中的萤光素酶在ATP和O2参与下能够催化荧光素，产生氧化型的荧光素，AMP并且产生光量子，从而将化学信号转为光信号（Luminecence），光信号的强度与激酶反应中ADP产生量呈正相关，从而能够定量检测激酶PI3K-α的活性。ADP-GloTM激酶检测试剂盒购自Promega公司。
所有检测实验均在室温下进行，使用Corning3674白色384孔板，激酶PI3K-α来自BPS Biosciences，激酶底物为P1P2/PS(Invitrogen)，使用酶标仪EnVision(PerkinElmer)读取光信号。检测缓冲液包括40mM Tris-HCl(pH7.5)，3mM MgCl2和0.01%BSA；将激酶PI3K-α使用检测缓冲液配制为4nM浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括100uM P1P2/PS和100uM ATP。先将化合物在100%DMSO中溶解稀释至2mM，再使用检测缓冲液稀释至0.05mM。向检测板中先添加1μL浓度为0.05mM的化合物和2μL激酶反应溶液，混合均匀后室温避光孵育15min；随后加入2μL激酶反应溶液，反应总体积为5μL，将反应混合物在室温避光反应45min；随后加入与反应等体积的5μL ADP-GloTM试剂终止反应，混合均匀后室温放置40min；最后加入10μL激酶检测试剂，室温避光放置30min，然后在Envision上读取数值。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制百分率=[1-(RLU化合物-RLUmin)/(RLUmax-RLUmin)]×100%
其中RLU化合物为给定化合物浓度下的冷光读数，RLUmin为不加入激酶的情况下的冷光读数，RLUmax为不加入化合物的情况下的冷光读数。通过使用Excel中XLfit程序中来计算化合物的IC50。
实验结果见表1。
实施例24生物化学检测mTOR活性
使用体外激酶检定实验评估化合物对于mTOR的效能。通过测定底物4E-BP1的磷酸化水平来测定mTOR的激酶活性。在时间分辨能量共振转移实验中，mTOR激酶通过磷酸化GFP标签的底物GFP-4E-BP1，在底物过量时，磷酸化底物的含量越高。一个Tb标记的特异抗体Tb-chelate labeled anti-4E-BP1[pT46]能够终止反应，并且诱导荧光能量从Tb共振转移至GFP，4E-BP1底物的磷酸化通过从Tb转移至GFP的能量比例来计算。mTOR TR-FRET激酶检测试剂盒购自Invitrogen公司。
所有检测实验均在室温下进行，使用PE公司货号为Greiner784076的黑色384孔板，激酶mTOR来自Invitrogen，激酶底物为GFP-4E-BP1(Invitrogen)，使用酶标仪Envision(Perkin Elmer)读取荧光信号。检测缓冲液包括50mM HEPES、5mM MgCl2、0.01%BSA、1mMDTT、1mM EGTA和0.01%Triton X-100；将激酶mTOR使用检测缓冲液配制为0.31ng/μL浓度的激酶反应溶液；底物反应溶液包括0.8uM GFP-4E-BP1和60uM ATP。先将化合物在100%DMSO中溶解稀释至1mM，然后进行3倍的系列稀释，共稀释10个浓度点，再使用检测缓冲液稀释至100uM。向检测板中先添加0.5μL浓度为100uM的化合物和2μL激酶反应溶液，混合均匀后室温避光孵育15min；随后加入2.5μL激酶反应溶液，反应总体积为5μL，将反应混合物在室温避光反应40min；随后加入与反应等体积的5μL TR-FRET检测试剂（包括2nM Tb-chelatelabeled anti-4E-BP1[pT46]和30mM的EDTA）终止反应，混合均匀后室温避光放置60min；然后在Envision仪器上340nm激发后分别读取495和520nm发射光下的数值。
抑制百分率基于以下公式计算：
抑制百分率=[1-(化合物-min)/(max-min)]×100%
其中“化合物”为给定化合物浓度下的荧光读数比值，min为不加入激酶的情况下的荧光比值，max为不加入化合物的情况下的荧光比值。通过使用Excel中XLfit程序中来计算化合物的IC50。
实验结果见表1和表2。
表1PI3K-α生物学数据
从表1的数据可以看出，本发明的所有化合物对PI3K均具有明显的抑制作用。其中，化合物12的IC50值为1.725μM；化合物3、4、14、15的IC50值达到100-200nM；其余化合物的IC50值达到1-100nM。
表2mTOR生物学数据
从表2的数据可以看出，本发明的所有化合物对mTOR同样具有明显的抑制作用。其中，化合物11和21的IC50值达到100-200nM；其余化合物的IC50值达到1-100nM。
Claims (16)
1.一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中，
R1选自
C3-C6环烷基、或氧杂环己基，其任选地被-OR2所取代，其中R2选自氢、C1-C6烷基或C1-C6羟基烷基；
或R1为如下所示的基团：
其中，R6、R7各自独立地选自氢、或C1-C4烷基；
R3为-NHSO2R4，其中，
R4选自C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C6芳基或含有一个硫原子的5元杂芳基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基、C6芳基或含有一个硫原子的5元杂芳基任选地被一个或多个R5所取代，所述的R5各自独立地选自卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R6、R7选自甲基。
3.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1选自环丙基、环戊基、环己基、或氧杂环己基，其任选地被-OR2所取代。
4.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为C1-C6羟基烷基；
5.根据权利要求4所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2为-CH2-CH2-OH。
6.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自C6芳基或含有一个硫原子的5元杂芳基，所述的C6芳基或含有一个硫原子的5元杂芳基任选地被1-5个R5所取代。
7.根据权利要求6所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4被1-2个R5所取代；所述的R5选自卤素、氰基、-CF3或C1-C4烷氧基。
8.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自C1-C4烷基或C3-C5环烷基，其中所述的C1-C4烷基、C3-C5环烷基任选地被1-5个R5所取代，
9.根据权利要求8所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为被1-3个R5所取代；
10.根据权利要求8或9所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述的R5为卤素。
11.根据权利要求1所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式I所示的化合物选自下列化合物：
化合物1：
化合物2：
化合物3：
化合物4：
化合物5：
化合物6：
化合物7：
化合物8：
化合物9：
化合物10：
化合物11：
化合物12：
化合物13：
化合物14：
化合物15：
化合物16：
化合物17：
化合物18：
化合物19：
化合物20：
化合物21：
以及
化合物22：
12.根据权利要求1-11中任意一项所述的式I所示的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中，所述的PI3-K激酶为PI3-Kα激酶。
14.根据权利要求12所述的用途，其中，所述的疾病为癌症或肿瘤。
15.根据权利要求12所述的用途，其中，所述的疾病选自脑癌、成胶质细胞瘤、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌、急性白血病、慢性白血病、非小细胞肺癌、***癌、甲状腺癌、皮肤癌、结肠癌、直肠癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、骨髓异常增生综合症、食管癌、肉瘤、骨肉瘤以及横纹肌瘤中的一种或多种。
16.一种用于治疗和/或预防PI3-K激酶和/或mTOR激酶引起的疾病的药物组合物，所述的药物组合物中包含权利要求1-11中任意一项所述的式I所示的化合物和/或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
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