ES2900504T3 - Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio - Google Patents

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Ji Jiang
James Neels
Naveen Kumar Dhondi
Prashantha Gunaga
Abhisek Banerjee
Ashok Kumar Adisechan
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Abstract

Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende un compuesto de fórmulas (Ib) o (Ic) o un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal del mismo, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables: **(Ver fórmula)** en las que: X es H, F, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10; Y es H, F, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10; Z es H, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10; R13a es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14 en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13a-2 es independientemente H, -OH, F, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13b es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13b-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13c es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, cianoalquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13c-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13d es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, S u O; R13d-2 es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R14a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R25 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y R26 se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; m es 0 a 4; y n es 1 a 4; con la condición de que X, Y, Z, R13a, R13b, R13d, R13a-2, R13b-2, R13c-2 y R13d-2 no sean todos H cuando R13c es - C(=O)N(C2H4OCH3)2 o -SO2N(C2H4OH)2.

Description

DESCRIPCIÓN
Quinazolinas como inhibidores de los canales iónicos de potasio
Campo de la invención
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas para administración oral, que contienen quinazolinas útiles como inhibidores de la función del canal de potasio (especialmente inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje, más especialmente inhibidores de los canales Kv1.5 (que se ha vinculado a la corriente IKur de K+ rectificadora tardía de activación ultrarrápida) y/o los canales Kv1.3 y/o los canales Kv1.1). Las composiciones de la invención pueden usarse en el tratamiento y la prevención de arritmias, trastornos asociados a la IKur y otros trastornos mediados por la función de los canales iónicos.
Antecedentes de la invención
Se cree que la corriente de K+ rectificadora tardía de activación ultrarrápida (IKur) representa el homólogo nativo de un canal de potasio clonado designado Kv1.5 y, aunque está presente en la aurícula humana, parece estar ausente en el ventrículo humano. Además, dada la rapidez de su activación y la limitada inactivación lenta, se cree que la IKur contribuye significativamente a la repolarización en la aurícula humana. En consecuencia, un bloqueante específico de I Kur, que es un compuesto que bloquea Kv1.5, superaría el inconveniente de otros compuestos prolongando la refractariedad retardando la repolarización en la aurícula humana sin producir los retrasos en la repolarización ventricular subyacentes a la arritmiogenia después de las despolarizaciones y el síndrome de QT largo adquirido observados durante el tratamiento con los agentes antiarrítmicos actuales de clase III (Los agentes antiarrítmicos de clase III son fármacos que producen una prolongación selectiva de la duración del potencial de acción sin una depresión cardíaca significativa).
Se ha demostrado que existen anomalías inmunorreguladoras en una amplia variedad de enfermedades inflamatorias autoinmunes y crónicas, incluyendo el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoide crónica, la diabetes mellitus de tipo I y de tipo II, la enfermedad inflamatoria del intestino, la cirrosis biliar, la uveítis, la esclerosis múltiple y otros trastornos tales como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, el penfigoide ampuloso, la sarcoidosis, la psoriasis, la ictiosis, la oftalmopatía de Graves y el asma. Aunque las patogenias subyacentes de cada una de estas afecciones pueden variar, tienen en común la aparición de diversos autoanticuerpos y linfocitos autorreactivos. Tal autoreactividad puede deberse, en parte, a una pérdida de los controles homeostáticos bajo los cuales funciona el sistema inmunológico normal. De forma similar, después de un trasplante de médula ósea o de un órgano, los linfocitos reconocen los antígenos de tejido extraño y comienzan a producir mediadores inmunes que dan lugar al rechazo del injerto o al rechazo injerto contra huésped.
Un resultado final de un proceso autoinmune o de rechazo es la destrucción tisular provocada por las células inflamatorias y los mediadores que liberan. Los agentes antiinflamatorios tales como los AINE actúan principalmente bloqueando efecto o la secreción de estos mediadores pero no hacen nada para modificar la base inmunológica de la enfermedad. Por otro lado, los agentes citotóxicos, tales como la ciclofosfamida, actúan de un modo no específico en donde se cortan las respuestas tanto normal como autoinmune. De hecho, los pacientes tratados con tales agentes inmunosupresores no específicos son tan propensos a sucumbir a la infección como a la enfermedad autoinmune.
La ciclosporina A, que se aprobó por la FDA de EE.UU. en 1983, es, actualmente el principal fármaco usado para prevenir el rechazo de órganos trasplantados. En 1993, la FDA de EE.UU. aprobó el fármaco FK-506 (PROGRAF®) para la prevención del rechazo en el trasplante de hígado. La ciclosporina A y el FK-506 actúan inhibiendo la movilización del sistema inmune del cuerpo de su vasto arsenal de agentes protectores naturales para rechazar la proteína extraña del trasplante. En 1994, la FDA de EE.UU. aprobó la Ciclosporina A para el tratamiento de la psoriasis grave y las agencias reguladoras europeas la han aprobado para el tratamiento de la dermatitis atópica. Aunque estos agentes son eficaces en la lucha contra el rechazo de los trasplantes, se sabe que la ciclosporina A y el FK-506 provocan varios efectos secundarios indeseados incluyendo nefrotoxicidad, neurotoxicidad y molestias gastrointestinales. Por lo tanto, todavía queda por desarrollar un inmunosupresor selectivo sin estos efectos secundarios. Los inhibidores de los canales de potasio como se describen en el presente documento prometen ser una solución a este problema, ya que los inhibidores de Kv1.3, por ejemplo, son inmunosupresores. Véase Wulff y col., "Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders," Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6(5):640-647 (Sep. 2003); Shah et al., "Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor," Cell Immunol., 221(2):100-106 (Feb. 2003); Hanson et al., "UK-78,282, a novel piperidine compound that potently blocks the Kv1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation," Br. J. Pharmacol., 126(8):1707-1716 (Abr. 1999).
Los inhibidores de Kv1.5 y de otros canales Kv1.x estimulan la motilidad gastrointestinal. Por lo tanto, se cree que las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos de la motilidad tales como la esofagitis por reflujo. Véase Frey et al., "Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine," Neurogastroenterol. Motil., 12(6):509-516 (Dic. 2000); Hatton et al., "Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+) channel (Kv1.1) in interstitial cells of Cajal," J. Physiol., 533(Pt 2):315-327 (Jun.
1,2001); Vianna-Jorge y col., "Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system," Br. J. Pharmacol., 138(1):57-62 (Jan.
2003); Koh et al., "Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle," J. Physiol., 515(Pt. 2):475-487 (Mar. 1, 1999).
Los inhibidores de Kv1.5 relajan el músculo liso de las arterias pulmonares. Por lo tanto, se cree que las composiciones de la invención son útiles para tratar la hipertensión y por otro lado para mejorar la salud vascular. Véase Davies et al., "Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries," Lung, 179(3):147-161 (2001), Epub. Feb. 4, 2002; Pozeg et al., "In vivo gene transfer of the O2-sensitive potassium channel Kv1.5 reduces pulmonary hypertension and restores hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats," Circulation, 107(15):2037-2044 (Apr. 22, 2003), Epub. Abr. 14, 2003.
Los inhibidores de Kv1.3 aumentan la sensibilidad a la insulina. Por lo tanto, se cree que las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de la diabetes. Véase Xu et al., "The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity," Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101(9):3112-3117 (Mar. 2, 2004), Epub. Feb. 23, 2004; MacDonald et al., "Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion," Mol. Endocrinol., 15(8):1423-1435 (Aug. 2001); MacDonald et al., "Voltage-dependent K(+) channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets," Diabetologia, 46(8):1046-1062 (Aug. 2003), Epub. Jun. 27, 2003.
Se cree que la estimulación de Kv1.1 reduce la actividad de las convulsiones mediante la hiperpolarización de neuronas. Por lo tanto, se cree que las composiciones de la invención son útiles en el tratamiento de las convulsiones, incluyendo las convulsiones asociadas a la epilepsia y otras enfermedades neurológicas. Véase Rho et al., "Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice," Dev. Neurosci., 21(3-5):320-327 (Nov. 1999); Coleman et al., "Subunit composition of Kv1 channels in human CNS," J. Neurochem., 73(2):849-858 (Aug. 1999); Lopantsev et al., "Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1," Epilepsia, 44(12):1506-1512 (Dec. 2003); Wickenden, "Potassium channels as anti-epileptic drug targets," Neuropharmacology, 43(7):1055-1060 (Dic. 2002).
La inhibición de los canales Kv1.x mejora la cognición en modelos animales. Por lo tanto, se cree que las composiciones de la invención son útiles en la mejora de la cognición y/o el tratamiento de trastornos cognitivos. Véase Cochran et al., "Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels," Eur. J. Neurosci., 14(9):1455-1463 (Nov. 2001); Kourrich y col., "Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats," Behav. Brain Res., 120(1):35-46 (Abr. 8 , 2001). El documento US2004/248890 describe quinazolina para usar como moduladores de canales iónicos.
El documento US2004/0248890 desvela derivados de quinazolina útiles como inhibidores de los canales de sodio y los canales de calcio dependientes de voltaje. Se dice que los compuestos son útiles en el tratamiento de diversos trastornos incluyendo dolor y arritmia.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oral que comprenden un compuesto de fórmula (Ib) o (Ic) o un enantiómero, diastereómero, tautómero o sal de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable:
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en donde X, Y, Z, R13a, R m R13c, R m R13a-2 , R13b-2 , R13c-2 , R13d-2 y R25 se definen a continuación.
Las composiciones de la invención pueden usarse en métodos para tratar (incluyendo aliviar) o prevenir arritmias, fibrilación auricular, aleteo auricular, arritmias supraventriculares, trastornos gastrointestinales (tales como esofagitis por reflujo o un trastorno de la motilidad), enfermedad inflamatoria o inmunológica (tal como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica), diabetes, trastornos cognitivos, migrañas, epilepsia, hipertensión, o tratando afecciones asociadas a la kur o controlando la frecuencia cardíaca.
Se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto descrito en el presente documento y un vehículo o transportador farmacéuticamente aceptable del mismo. Las composiciones pueden comprender, además, uno o más agente o agentes adicionales. Por ejemplo, al menos otro agente antiarrítmico (tal como sotalol, dofetilida, diltiazem o verapamilo), o al menos un bloqueante de los canales de calcio, o al menos un agente antiplaquetario (tal como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetroban y aspirina), o al menos un agente antihipertensor (tal como un bloqueante beta adrenérgico, inhibidor de la ACE (por sus siglas en inglés) (por ejemplo, captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo o lisinoprilo), antagonista de la A II, antagonista de ET, antagonista doble de ET/A II, o inhibidor de la vasopepsidasa (por ejemplo omapatrilat o gemopatrilat)), o al menos un agente antitrombótico/antitrombolítico (tal como tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa (tal como razaxaban), inhibidores del factor XIa o inhibidores de la trombina), o al menos un anticoagulante (tal como warfarina o una heparina), o al menos un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 o ZD-4522), o al menos un agente antidiabético (tal como biguanida o una combinación biguanida/gliburida), o al menos un mimético tiroideo, o al menos un antagonista de los receptores de mineralocorticoides (tal como espironolactona o eplerinona) o al menos un glucósido cardíaco (tal como digitalis u ouabaína).
DEFINICIONES
Los términos "alc" o "alquilo" se refieren a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 8 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, tbutilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo o cualquier subconjunto de los anteriores. La expresión "alquilo sustituido" se refiere a grupos alquilo sustituidos con uno o más grupos (tales como por grupos descritos anteriormente en la definición de R10), tales como seleccionados de arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), ariol (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El término "alquenilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono (bien cis o bien trans), tal como etenilo. La expresión "alquenilo sustituido" se refiere a grupos alquenilo sustituidos con uno o más grupos (tales como por grupos descritos anteriormente en la definición de R10), tales como seleccionados de arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), ariol (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El término "alquinilo" se refiere a grupos hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tienen de 2 a 12 átomos de carbono, o de 2 a 4 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbono-carbono (bien cis o bien trans), tal como etinilo. La expresión "alquinilo sustituido" se refiere a grupos alquinilo sustituidos con uno o más grupos (tales como por grupos descritos anteriormente en la definición de R10), tales como seleccionados de arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), ariol (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
El término "arilo" se refiere a grupos aromáticos homocíclicos (es decir, hidrocarburo) que contienen grupos de anillos mono-, bi- o tricíclicos, tales como los que tienen de 6 a 12 miembros, tales como fenilo, naftilo y bifenilo. El fenilo es un ejemplo de un grupo arilo. La expresión "arilo sustituido" se refiere a grupos arilo sustituidos con uno o más grupos (tales como por grupos descritos anteriormente en la definición de R10), tales como seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo (opcionalmente sustituido), arilo (opcionalmente sustituido), heterociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, donde opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.
El término "cicloalquilo" se refiere a grupos de anillos mono-, bi- o trihomocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono que están, de forma respectiva, completamente saturados y parcialmente insaturados. Los anillos de los grupos cicloalquilo multi-anillo pueden estar condensados, formando puentes y/o unidos a través de una o más uniones espiro. La expresión "cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo sustituido con uno o más grupos (tales como por grupos descritos anteriormente en la definición de R10), tales como seleccionados de arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo, carbociclo sustituido, halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), ariol (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amino, amino sustituido, amido, lactama, urea, uretano y sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores.
Los términos "halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo y yodo.
Las frases "heterociclo", "heterocíclico", "grupo heterocíclico" o "heterociclo-" se refieren a grupos cíclicos totalmente saturados o parcial o completamente insaturados, incluyendo grupos aromáticos ("heteroarilo") o no aromáticos (por ejemplo, sistemas de anillos monocíclicos de 3 a 13 miembros, bicíclicos de 7 a 17 miembros o tricíclicos de 10 a 20 miembros, tales como, en ciertas realizaciones un anillo monocíclico o bicíclico que contiene un total de 3 a 10 átomos de anillo), que tienen al menos un heteroátomo en al menos un anillo que contiene un átomo de carbono. Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátomo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de nitrógeno, átomos de oxígeno y/o átomos de azufre, en donde los heteroátomos de nitrógeno y de azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los heteroátomos pueden estar opcionalmente cuaternizados. El grupo heterocíclico puede estar unido en cualquier heteroátomo o átomo de carbono del anillo o sistema de anillos. Los anillos de los heterociclos multi-anillo pueden estar condensados, formando puentes y/o unidos a través de una o más uniones espiro.
Los grupos heterocíclicos monocíclicos a modo de ejemplo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, 2-oxopirrolidinilo, 2-oxazepinilo, azepinilo, 4 piperidonilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, tetrahidropiranilo, tetrazolio, triazolilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, sulfóxido de tiomorfolinilo, sulfona de tiomorfolinilo, 1,3-dioxolano y tetrahidro-1,1-dioxotienilo,
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y similares.
Los grupos heterocíclicos bicíclicos a modo de ejemplo incluyen indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetra-hidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, benzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromonilo, coumarinilo, benzodioxolilo, dihidrobenzodioxolilo, benzodioxinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo (tal como furo[2,3-c]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo] o furo[2,3-b]piridinilo), dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo (tal como 3,4-dihidro-4-oxo-quinazolinilo), tetrahidroquinolinilo, azabicicloalquilos (tal como 6-azabiciclo[3.2.1]octano), azaespiroalquilos (tal como 1,4 dioxa-8 -azaespiro[4.5]decano), imidazopiridinilo (tal como imidazo[1,5-a]piridin-3-ilo), triazolopiridinilo (tal como 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ilo), y hexahidroimidazopiridinilo (tal como 1,5,6,7,8,8a-hexahidroimidazo[1,5-a]piridin-3-ilo),
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y similares.
Los grupos heterocíclicos tricíclicos a modo de ejemplo incluyen carbazolilo bencidolilo, fenantrolinilo, acridinilo, fenantridinilo, xantenilo y similares.
Las expresiones "heterociclo sustituido", "heterocíclico sustituido", "grupo heterocíclico sustituido" y "heterociclo sustituido" se refieren a grupos heterociclo, heterocíclicos y heterociclos sustituidos con uno o más grupos (tales como por grupos descritos anteriormente en la definición de R10), tales como seleccionados de alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, oxo, arilo, arilo sustituido, heterociclo, heterociclo sustituido, carbociclo (opcionalmente sustituido), halo, hidroxi, alcoxi (opcionalmente sustituido), ariloxi (opcionalmente sustituido), alcanoílo (opcionalmente sustituido), aroílo (opcionalmente sustituido), alquiléster (opcionalmente sustituido), ariléster (opcionalmente sustituido), ciano, nitro, amido, amino, amino sustituido, lactama, urea, uretano, sulfonilo, o cualquier subconjunto de los anteriores, cuando opcionalmente uno o más pares de sustituyentes junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo de 3 a 7 miembros.
El término "alcanoílo" se refiere a un grupo alquilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-alquilo). De forma similar, el término "aroílo" se refiere a cualquier grupo arilo (que puede estar opcionalmente sustituido como se describe anteriormente) unido a un grupo carbonilo (es decir, -C(O)-arilo).
A lo largo de la memoria descriptiva pueden escogerse grupos y sustituyentes de los mismos proporcionando restos y compuestos estables.
Las composiciones que comprenden los compuestos descritos en el presente documento forman sales o solvatos que también están dentro del alcance de la presente invención. La referencia a un compuesto descrito en el presente documento se entiende que incluye referencia a las sales del mismo, a menos que se indique lo contrario. El término "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, indica sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, cuando un compuesto descrito en el presente documento contiene tanto un resto básico como un resto ácido pueden formarse zwiteriones ("sales internas") y se incluyen dentro del término "sal" o "sales" tal como se usa en el presente documento. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales, por ejemplo, en etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación. Pueden formarse sales de los compuestos descritos en el presente documento, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en donde la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Los compuestos descritos en el presente documento que contienen un resto básico pueden formar sales con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen acetatos (tales como aquellos formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etansulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno), yodhidratos, 2 -hidroxietansulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metansulfonatos (formados con ácido metansulfónico), 2 -naftalensulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tales como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tales como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos tales como tosilatos, undecanoatos y similares.
Los compuestos descritos en el presente documento que contienen un resto ácido pueden formar sales con diversas bases orgánicas e inorgánicas. Las sales básicas a modo de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como sales de sodio, litio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo aminas orgánicas), tales como benzatinas, diciclohexilaminas, hidrabaminas (formadas con N,N-bis(dehidroabietil)etilendiamina), N-metil-D-glucaminas, N-metil-D-glucamidas, t-butilaminas, y sales con aminoácidos tales como arginina y lisina, y similares.
Los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferior (por ejemplo cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Además, los compuestos descritos en el presente documento, después de su preparación, preferentemente se aíslan y se purifican para obtener una composición que contiene una cantidad en peso igual o superior al 99 % del compuesto descrito en el presente documento (compuesto "sustancialmente puro"), que después se usa o se formula como se ha descrito en el presente documento. Tales compuestos "sustancialmente puros" descrito en la presente memoria descriptiva también se contemplan en la presente memoria descriptiva como parte de la presente invención.
En la medida que los compuestos descritos en el presente documento, y las sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, todas estas formas tautoméricas se contemplan en el presente documento como parte de la presente invención.
Todos los estereoisómeros de los presentes compuestos, tales como los que pueden existir debido a los carbonos asimétricos en los diversos sustituyentes, incluyendo las formas enantioméricas (incluso en ausencia de carbonos asimétricos) y las formas diaestereoméricas se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden, por ejemplo, estar sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden mezclarse, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados.
Las frases "que incluye", "tal como", "por ejemplo" y similares pretenden hacer referencia a realizaciones a modo de ejemplo y no limitar el alcance de la presente invención.
Descripción detallada de la invención
De acuerdo con la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para administración oral que comprenden un compuesto de fórmula (Ib) o (Ic) o un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal de los mismos, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable:
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en donde:
X es H, F, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10;
Y es H, F, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10;
Z es H, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10;
R13a es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2V-SO 2 R14, -NR14SO2 R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2V NR14SO2 NR14R14, -CO2 R14 o -NR14R14 en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 5 u O;
R13a-2 es independientemente H, -OH, F, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2 NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2V N R 14SO2NR14R14, -NR14SO2 NR14R14, -CO2 R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13b es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2 R14, -CO2 NR14R14, -NR14CO2 NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14ay el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13b-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2 R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2 R14, -CO2 R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13c es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, cianoalquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2 NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2 R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2 R14, -CO2 R26 , -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13c-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2 R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2 NR14R14, -(CH2V NR14SO2R14, -(CH2V N R 14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13d es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3.10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2 )m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, S u O;
R13d-2 es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1 , 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3 , -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R25 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y R26 se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; m es 0 a 4; y
n es 1 a 4;
con la condición de que X, Y, Z, R13a, R m R m R13a-2, R13b-2, R13c-2 y R13d-2 no sean todos H cuando R^c es -C(=O)N(C2H4OCH3)2 o -SO2N(C2H4OH)2.
En una realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula Ib o Ic en donde X es H.
En otra realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula I en donde X e Y son H.
En aún otra realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula I en donde X, Y y Z son H.
En otra realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula Ib.
En todavía aún otra realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula Ib o Ic, en donde
X es H, F, Cl, Br, I o alcoxi C1-10;
Y es H, F, Cl, Br, I o alcoxi C1-10;
Z es H, Cl, Br, I, alcoxi C1-10 o haloalquilo C1-10;
R13a es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -CONR14R14, -CO2R14 o -NR14R14 en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13a-2 es independientemente H, -OH, F, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CONR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14ay el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13b es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -CO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14, -NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13b-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14ay el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13c es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, hidroxialquilo C1-10, cianoalquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13c-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2 )n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 5 u O;
R13d es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -CONR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14 y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, S u O;
R13d-2 es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -CONR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14 y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, 5 u O;
R24a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R25, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y
R26, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O.
En una realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula Ib o Ic, en donde
X es H o alcoxi C1-10;
Y es H o alcoxi C1-10;
Z es H o alcoxi C1-10;
R13a, en cada aparición, es independientemente H o -CN;
R13a-2, en cada aparición, es independientemente H, F, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10 o cicloalquilo C3-10, en donde el alquilo, cicloalquilo y alcoxi pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a;
R13b, en cada aparición, es independientemente H, alcoxi C1-10, -CN, -CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14R14 o -NR14CONR14R14;
R13b-2, en cada aparición, es independientemente H o F;
R13c, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2 )m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2 )m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el cicloalquilo, alquenilo, alcoxi, arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo consiste en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13c-2, R13d y R13d-2 son H;
R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R25, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y
R26, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O.
En otra realización, se proporcionan composiciones que comprenden compuestos, enantiómeros, diastereómeros, tautómeros o sales de los mismos, de fórmula Ib o Ic, en donde
X, Y, Z, R13a, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d y R13d-2 son H;
R13b, en cada aparición, es independientemente H, alcoxi C1-10 o -CN, -NR14R14;
R13c, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, -(CH2)m-SO2NR14R14, -CONR14R14 o -NR14R14, en donde el cicloalquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo consiste en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R-i4a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R25, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y
R26, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo Ca-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O.
En una realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente, los Ejemplos 7, 29 y 32, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente el Ejemplo 7.
En otra realización, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7, y al menos un otro agente terapéutico, por ejemplo agentes antiarrítmicos, bloqueantes de los canales de calcio, agentes antiplaquetarios, agentes antihipertensores, agentes antitrombóticos/antitrombolíticos, anticoagulantes, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, agentes antidiabéticos, miméticos tiroideos, antagonistas de los receptores de mineralocorticoides y glucósidos cardíacos.
En otra realización más, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7, y al menos un otro agente terapéutico, por ejemplo sotalol, dofetilida, diltiazem, verapamilo, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetroban, aspirina, un bloqueante beta adrenérgico, un inhibidor de la ACE, un antagonista de A II, un antagonista de ET, un antagonista doble de ET/A II, un inhibidor de la vasopeptidasa, tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, un inhibidor del factor VIIa, un inhibidor del factor Xa, un inhibidor del factor XIa, un inhibidor de la trombina, warfarina, una heparina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104, ZD-4522, una biguanida, una combinación de biguanida/gliburida, espironolactona, eplerinona, digitalis y ouabaína.
En otra realización más, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7, y al menos un otro agente terapéutico, por ejemplo captoprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo, omapatrilat, gemopatrilat y razaxaban.
Se proporcionan composiciones preferidas para su uso en métodos para tratar o prevenir arritmia que comprenden administrar a un paciente que lo necesita comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7.
Se proporcionan composiciones preferidas para su uso en un método para tratar o prevenir arritmia supraventricular, por ejemplo fibrilación auricular y aleteo auricular, que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7.
Se proporcionan composiciones preferidas para su uso en métodos para controlar la frecuencia cardíaca que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7.
Se proporcionan composiciones preferidas para su uso en métodos para tratar afecciones asociadas a la kur, por ejemplo, trastornos gastrointestinales, tales como esofagitis por reflujo y un trastorno de la motilidad; enfermedades inflamatorias y/o inmunológicas, tales como enfermedad pulmonar obstructiva crónica; diabetes; trastornos cognitivos; migrañas; epilepsia e hipertensión, que comprenden una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente los Ejemplos 7 y 32, incluso todavía más preferentemente, el Ejemplo 7.
La presente invención también abarca todas las combinaciones de aspectos alternativos de la invención indicados en el presente documento. Se entiende que todas y cada una de las realizaciones de la presente invención pueden tomarse junto con cualquier otra realización para describir realizaciones adicionales de la presente invención. Además, cualquier elemento de una realización puede combinarse con todos y cada uno de los otros elementos de cualquiera de las realizaciones para describir realizaciones adicionales.
La expresión "compuestos de la presente invención" como se usa en lo sucesivo en el presente documento se refiere a compuestos de fórmulas Ib y Ic usados en las composiciones reivindicadas.
SÍNTESIS
Los compuestos de las composiciones de la presente invención pueden prepararse mediante número de formas conocidas por un experto en la materia de la síntesis orgánica. Los compuestos pueden sintetizarse usando los métodos descritos más adelante, junto con los métodos de síntesis conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o mediante variaciones de las mismas tal como las aprecian los expertos en la materia. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Los expertos en la materia de la síntesis orgánica entenderán que la funcionalidad presente en la molécula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. En ocasiones esto requerirá juicio para modificar el orden de las etapas de síntesis o para seleccionar un esquema de proceso particular por encima de otro con el fin de obtener un compuesto de la invención deseado.
Los nuevos compuestos de las composiciones de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Además, en la descripción de los métodos de síntesis descritos más adelante, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo la elección del disolvente, la atmósfera de la reacción, la temperatura de la reacción, la duración del experimento y los procedimientos de tratamiento, se escogen para ser condiciones convencionales para dicha reacción, que un experto en la materia reconocerá fácilmente. Las restricciones de los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de la reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la materia y entonces deben usarse procedimientos alternativos.
Los compuestos de la composición de la presente invención pueden prepararse mediante los procesos a modo de ejemplo descritos en los siguientes esquemas y los ejemplos de trabajo, así como los procedimientos relevantes publicados en la bibliografía que se usan por un experto en la materia. Los reactivos y procedimientos a modo de ejemplo para estas reacciones aparecen en lo sucesivo en el presente documento y en los ejemplos de trabajo. La protección y desprotección de los grupos funcionales en los procesos siguientes pueden llevarse a cabo mediante procedimientos generalmente conocidos en la técnica (véase, por ejemplo, Greene, T.W. et al., Protecting Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley (1999). Los procedimientos generales de síntesis orgánicas y las transformaciones de grupos funcionales se encuentran en: Trost, B.M. et al., eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, Nueva York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4a Ed., Wiley & Sons, Nueva York, NY (1992); Katritzky, A.R. et al., eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1a Ed., Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., Nueva York, NY (1989); y las referencias contenidas en los mismos.
Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente disolventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de la reacción. Los materiales de partida están disponibles en el mercado o pueden prepararse con facilidad por un experto en la materia usando métodos conocidos. Para todos los esquemas y compuestos descritos a continuación Y, Z y R25 son como se ha descrito para un compuesto de Fórmula Ib o Ic; R24 es H; A denota
Figure imgf000013_0001
en la fórmula Ib y
Figure imgf000013_0002
en la fórmula Ic: y Ri denota
Figure imgf000013_0003
Las siguientes son las definiciones de los símbolos usados a lo largo de los Esquemas 1 a 3 y en los ejemplos:
Me = Metilo
Et = Etilo
Pr = Propilo
i-Pr = Isopropilo
Bu = Butilo
i-Bu = Isobutilo
f-Bu = ferc-butilo
Ph = Fenilo
Bn = Bencilo
Boc = ferc-butiloxicarbonilo
AcOH u HOAc = ácido acético
AlCl3 = cloruro de aluminio
CH2Cl2 = Diclorometano
CH3CN o CAN = Acetonitrilo
CDCl3 = deutero-cloroformo
CHCl3 = Cloroformo
mCPBA o m-CPBA = ácido mefa-cloroperbenzoico
Cs2CO3 = carbonato de cesio
DCM = Diclorometano
DEA = Dietilamina
DIC = Diisopropilcarbodiimida
dil = diluido
DIPEA o base de Hunig = Diisopropiletilamina
DME = 1,2-dimetoxietano
DMF = Dimetilformamida
DMSO = dimetilsulfóxido
ADNc= ADN complementario
EDC = A/-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida
EDTA = ácido etilendiaminotetraacético
Et3N o TEA = Trietilamina
EtOAc = acetato de etilo
Et2O = Éter dietílico
EtOH = Etanol
eq = equivalentes
HCl = ácido clorhídrico
HOBt = 1-hidroxibenzotriazol
HAUT = (hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio)
H2SO4 = ácido sulfúrico
K2CO3 = carbonato potásico
KOAc = acetato potásico
K3PO4 = fosfato potásico
GS = Grupo saliente
LiOH = hidróxido de litio
MeOH = metanol
min = minuto o minutos
MgSO4 = sulfato magnésico
MsOH o MSA = ácido metilsulfónico
NaCl = cloruro sódico
NaH = hidruro sódico
NaHCO3 = bicarbonato sódico
Na2CO3 = carbonato sódico
NaOH = hidróxido sódico
Na2SO3 = sulfito sódico
Na2SO4 = sulfato sódico
NH3 = Amoníaco
NH4Cl = cloruro de amonio
NH4OH = hidróxido de amonio
Pd(OAc)2 = acetato de paladio (II)
Pd/C = paladio sobre carbón
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II)
Ph3PCl2 = dicloruro de trifenilfosfina
Pd(TRIFENILFOSFINO)2Cl2 = cloruro de bis(trifenilfosfino)paladio (II)
GP = grupo protector
POCl3 = oxicloruro de fósforo
i-PrOH o IPA = Isopropanol
PS = Poliestireno
PyBOP = hexafluorofosfato de (benzotriazol-l-iloxi)tripirrolidinofosfonio
PyBrop = Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfonio
SiO2 = óxido de silicio
SnCl2 = cloruro de estaño (II)
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetrahidrofurano
TOSMIC = Isocianuro de toluenosulfonilmetilo
Figure imgf000014_0001
Los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema 1. La 4-bromoindolin-2,3-diona disponible en el mercado puede hidrolizarse a 2 -amino-6 -bromobenzamida seguido de condensación con isocianato de sodio para formar 5-bromoquinazolin-2,4(1H,3H)-diona. Los protocolos incluyen, pero no se limitan a, acoplamiento cruzado mediado por paladio entre 5-bromoquinazolin-2,4(1H,3H)-diona y el ácido arilborónico o éster para formar el intermedio quinazolina-2,4(1H,3H)-diona 5-sustituida. La conversión en la correspondiente dicloro quinazolina y el desplazamiento secuencial en la posición 4 seguido del acoplamiento cruzado mediado por un metal de transición o el desplazamiento del cloruro C2 forma compuestos I como se ha descrito.
Esquema 2
Figure imgf000015_0001
Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden sintetizarse también de acuerdo con el Esquema 2. La formación de carbimidato de metilo a partir del correspondiente nitrilo y la posterior condensación con 2 -amino-6 -bromobenzamida proporciona compuestos de fórmula 8. La posterior conversión de 8 en el intermedio 9 4-cloroquinazolina y el desplazamiento del cloruro proporciona 5-bromoquinazolina 10. Los compuestos de fórmula 10 pueden obtenerse directamente a partir de 8 utilizando reactivos de acoplamiento, por ejemplo pero no limitado a, PyBOP en disolventes adecuados. Los protocolos incluyen pero no se limitan a acoplamiento cruzado mediado por paladio entre la quinazolina 10 y un ácido o éster arilborónico adecuados para obtener los compuestos de fórmula I.
Esquema 3
Figure imgf000015_0002
Como alternativa, los compuestos de fórmula I también pueden sintetizarse de acuerdo con el Esquema 3. Los compuestos de fórmula 8 pueden someterse a condiciones de acoplamiento cruzado, por ejemplo, pero no limitado a, acoplamiento cruzado mediado por paladio de ácidos o ésteres arilborónicos, seguido de la posterior conversión al intermedio quinazolina 12 y el desplazamiento del grupo cloro C4 obteniendo compuestos de Fórmula I.
Debe reconocerse que los esquemas anteriores son solo ilustraciones de algunas vías de síntesis generales para preparar compuestos de la presente invención. Los detalles experimentales para la síntesis de diversos ejemplos específicos de la presente invención se describirán adicionalmente en los ejemplos expuestos a continuación. Las manipulaciones adicionales de los grupos funcionales de los compuestos obtenidos en los esquemas anteriores usando métodos conocidos en la técnica deberán proporcionar compuestos adicionales de la presente invención.
Ejemplos
Los ejemplos siguientes se ofrecen para ilustrar, pero no limitar, algunas de las realizaciones preferidas de la presente invención y no están destinados a limitar el alcance de la invención. Las abreviaturas y los símbolos químicos tienen sus significados normales y habituales a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, los compuestos descritos en el presente documento se han preparado, aislado y caracterizado usando los esquemas y otros métodos divulgados en el presente documento o pueden prepararse usando los mismos.
Métodos generales
Los siguientes métodos se usaron en los Ejemplos de trabajo, excepto donde se indique lo contrario.
Los métodos analíticos de HPLC y HPLC/EM empleados en la caracterización de los ejemplos son como sigue:
La HPLC/EM analítica de fase inversa se realizó en sistemas Shimadzu LC10AS acoplados a espectrómetros de masas Waters ZMD (métodos A-C, E y F) o el sistema Waters AQUITY® acoplado a un espectrómetro de masas Waters MICROMASS® ZQ (método D). La CL analítica quiral se realizó en un instrumento Berger Analytical SFC (método G).
Método A:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min, con 3 min a 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna C184,6 x 30 mm;
Caudal: 5 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de agua, 10 % de acetonitrilo;
Disolvente B: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua;
Método B:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 10 min, con 5 min mantenidos al 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Xbridge fenilo 4,6 x 150 mm;
Caudal: 1 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de agua, 10 % de acetonitrilo;
Disolvente B: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua;
Método C:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 4 min, con 1 min mantenido al 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna C184,6 x 50 mm;
Caudal: 4 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM, 90 % de agua, 10 % de metanol;
Disolvente B: Acetato amónico 10 mM, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método D:
Gradiente lineal del 2 al 98 % de B durante 1 min, con 0,5 min de tiempo de retención al 98 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Waters BEH C182,1 x 50 mm;
Caudal: 0,8 ml/min;
Disolvente A: 0,05 % de TFA, 100 % de agua;
Disolvente B: 0,05 % de TFA, 100 % de ACN;
Método E:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 4 min, con 1 min tiempo de retención al 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Ascentis Express 4,6 x 50 C18 a 45 °C;
Caudal: 4 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM, 5 % de ACN, 95 % de agua;
Disolvente B: Acetato amónico 10 mM, 95 % de ACN, 5 % de agua.
Método F:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 8 min, con 1 min tiempo de retención al 100 % de B; Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna C184,6 x 75 mm;
Caudal: 2,5 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM, 90 % de agua, 10 % de metanol;
Disolvente B: Acetato amónico 10 mM, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método G:
Isocrático 80/20 de CO2/MeOH que contiene un 0,1 % de DEA;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: CHIRALPAK® AC, 250 x 4,6 mm, 10 uM;
Caudal: 3,0 ml/min.
Los métodos de HPLC preparativa empleados en la purificación de los ejemplos son como sigue:
Método H:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 10 min, con 5 min tiempo de retención al 100 % de B; Bombas binarias Shimadzu LC-8 A;
Espectrómetro de masas Waters ZQ usando el software Waters Masslynx 4.0 SP4 EM;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Waters SunFire 19 x 100 mm 5 um C18;
Caudal: 20 ml/min;
Registro de picos desencadenados por espectrometría de masas;
Disolvente A: 0,1 % de TFA, 10 % de ACN, 90 % de agua;
Disolvente B: 0,1 % de TFA, 90 % de ACN, 10 % de agua.
Método I:
Gradiente lineal del 20 al 100 % de B durante 10 min, con 5 min tiempo de retención al 100 % de B; Bombas binarias Shimadzu LC-8 A;
Detector de UV Shimadzu SPD-20A;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna AXIA 21,1 x 100 mm 5 um C18;
Caudal: 20 ml/min;
Registro de picos desencadenados por absorbancia UV;
Disolvente A: 0,1 % de TFA, 10 % de MeOH, 90 % de agua;
Disolvente B: 0,1 % de TFA, 90 % de MeOH, 10 % de agua.
Método J:
Gradiente lineal del 20 al 100 % de B durante 10 min, con 2 min tiempo de retención al 100 % de B; Bombas binarias Shimadzu LC-8 A;
Detector de UV Shimadzu SPD-10A;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna AXIA 21,1 x 100 mm 5 um C18;
Caudal: 20 ml/min;
Registro de picos por absorbancia en UV;
Disolvente A: 0,1 % de TFA, 10 % de ACN, 90 % de agua;
Disolvente B: 0,1 % de TFA, 90 % de ACN, 10 % de agua.
Método K:
Isocrático 80/20 de CO2/CH3OH que contiene un 0,1 % de DEA;
Instrumento Berger Multigram II SFC;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: CHIRALPAK® AD-H 250 x 21 cm ID, 5 uM;
Caudal: 65 ml/min;
Registro de picos desencadenados por absorbancia UV.
Los métodos analíticos adicionales de HPLC y HPLC/EM empleados en la caracterización de los Ejemplos son como sigue:
Método L:
Disolvente A- 5 % de ACN, 95 % de agua, NH4 OAc 10 mM;
Disolvente B- 95 % de ACN, 5 % de agua, NH4 OAc 10 mM;
Caudal: 4,0 ml/min;
Columna: Ascentis Express C18 (4,6 X 50 cm) mm, 2,7 um;
Tiempo (min): Gradiente % de B 0-4,0: 0-100.
Método M:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna C184,6 x 30 mm;
Caudal: 5 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de agua, 10 % de metanol;
Disolvente B: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método N:
Gradiente lineal del 0 al 5 % de B durante 0,25 min, después del 5 al 100 % de B hasta 2 min con 0,5 min de tiempo de retención al 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: BEH C1850 x 2,1 mm - 1,7 |jm;
Caudal: 0,6 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico, 95 % de agua, 5 % de acetonitrilo;
Disolvente B: 0,1 % de ácido fórmico, 95 % de acetonitrilo, 5 % de agua.
Método O:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: CHROMOLITH® SpeedROD C184,6 x 30 mm;
Caudal: 5 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de agua, 10 % de metanol;
Disolvente B: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método P:
Gradiente lineal del 40 al 95 % de B durante 3 min, con 3 min tiempo de retención al 95 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Atlantis dC18 C1850 x 4,6 mm - 5 jm ;
Caudal: 1,5 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido fórmico en agua;
Disolvente B: acetonitrilo.
Método Q:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: PHENOMENEX® Luna C184,6 x 30 mm;
Caudal: 5 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM, 90 % de agua, 10 % de metanol,
Disolvente B: Acetato amónico 10 mM, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método R:
Gradiente lineal del 30 al 95 % de B durante 3 min, con 1 min tiempo de retención al 95 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Atlantis dC18 C1850 x 4,6 mm - 5 jm ;
Caudal: 1 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM en agua;
Disolvente B: acetonitrilo.
Método S:
Gradiente lineal del 40 al 95 % de B durante 3 min con 1 min tiempo de retención al 95 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Atlantis dC18 C1850 x 4,6 mm - 5 |jm;
Caudal: 1,5 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM en agua;
Disolvente B: acetonitrilo.
Método T:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min
Sistemas de la serie Agilent 1200 acoplados a un DADetector usando Agilent chemstation y usando software Chemstation B.04.01 (482), con fuente de ionización ESI solo en Modo positivo.
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Agilent Zorbax SB C184,6 x 50 mm 5 um
Programa de Gradiente: Tiempo (min)/% de B: 0/0,2/100,3/0.
Caudal: 5,0 ml/min;
Tampón: 0,1 % de ácido trifluoroacético en agua.
Fase móvil A: Tampón: Metanol: 90:10
Fase móvil B: Tampón: Metanol: 10:90
Método U:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Chromolith SpeedROD C184,6 x 30 mm;
Caudal: 5 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de agua, 10 % de metanol;
Disolvente B: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método V:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 1,5 min, con 1,7 min de retención al 100 % de B;
Sistemas de la serie Agilent 1200 acoplados a un DADetector usando Agilent chemstation y usando software Chemstation B.04.01 (482); con fuente de ionización ESI tanto en modo Positivo como Negativo.
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Waters Xbridge Phenyl 4,6 x 30 mm 3,5 um
Programa de Gradiente: Tiempo (min)/% de B: 0/0, 1,5/100, 3,2/100, 3,6/0, 4,0/0
Caudal: 1,8 ml/min;
Tampón: Formiato amónico 10 mM en agua.
Fase móvil A: Tampón: Acetonitrilo: 98:02
Fase móvil B: Tampón: Acetonitrilo: 02:98
Método W:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2,50 min, con 0,5 min de tiempo de retención al 100 % de B; Sistemas de la serie Agilent 1200 acoplados a un DADetector usando Agilent chemstation y usando software Chemstation B.04.01 (482) con fuente de ionización en multimodo, tanto en modo Positivo como Negativo. Visualización UV a 220 nm;
Columna: Merck Puroshpere @ Star RP-184 x 5 mm, 3u
Programa de Gradiente: Tiempo (min)/% de B: 0/0, 2,0/100, 2,5/100, 3,0/0, 3,5/0
Caudal: 2,5 ml/min;
Tampón: acetato amónico 20 mM en agua.
Fase móvil A: Tampón: Acetonitrilo: 90:10
Fase móvil B: Tampón: Acetonitrilo: 10:90
Método X:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 2 min;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Phenomenex Luna C184,6 x 30 mm;
Caudal: 5 ml/min;
Disolvente A: Acetato amónico 10 mM, 90 % de agua, 10 % de metanol,
Disolvente B: Acetato amónico 10 mM, 90 % de metanol, 10 % de agua.
Método Y:
La HPLC/EM analítica de fase inversa se realizó en sistemas de la serie Agilent 1200 acoplado a un DADetector, espectrómetro de masas Ion-Trap 6330, 1200 ELSD (Agilent) usando software Agilent chemstation & Brooker 4.0 Build 234 en modo tanto Positivo como Negativo.
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 1,2 min, con 1,8 min tiempo de retención al 100 % de B;
Sistemas de la serie Agilent 1200 acoplados a un DADetector
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Ascentis Express C182,1 x 50 mm, 2,7u
Programa de Gradiente: Tiempo (min)/% de B: 0/0, 1,2/100, 3,0/100, 3,4/0, 4,0/0
Caudal: 1,0 ml/min;
Tampón: Formiato amónico 10 mM en agua.
Fase móvil A: Tampón: Acetonitrilo: 98:02
Fase móvil B: Tampón: Acetonitrilo: 02:98
Método Z:
La HPLC/EM analítica de fase inversa se realizó en sistemas de la serie Agilent 1200 acoplado con DADetector, espectrómetro de masas Ion-Trap 6330, 1200 ELSD (Agilent) usando software Agilent chemstation & Brooker 4.0 Build 234 en modo tanto Positivo como Negativo.
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 1,2 min, con 1,8 min de tiempo de retención al 100 % de B; Sistemas de la serie Agilent 1200 acoplados a un DADetector
Visualización UV a 220 nm;
Columna: Zorbax AQ C184,6 x 50 mm, 3,5u
Programa de Gradiente: Tiempo (min)/%B: 0/2, 1,5/20, 4,0/95, 4,5/2, 6/2
Caudal: 1,0 ml/min;
Tampón: 0,1 % de ácido fórmico en agua.
Fase móvil A: 0,1 % de ácido fórmico en agua.
Fase móvil B: acetonitrilo.
Método Z1:
Información del método:
A: Agua:ACN (95:5); acetato amónico 10 mM
B: Agua:ACN (5:95); acetato amónico 10 mM
Caudal: 4 ml/min
Temp: 45 °C
Columna: Ascentis Express C18 (50 x 4,6), 2,7 |jm
Tiempo (min): 0—4
Método A1:
Gradiente lineal del 10 al 100 % de B durante 12 min, con 3 min de tiempo de retención al 100 % de B; Programa de Gradiente: T/% de B: 0/10, 12/100, 15/100, 18/10, 23/10
Visualización UV a 220 y 254 nm;
Waters Sunfire C18 (4,6 x 150 mm, 3,5u)
Caudal: 1 ml/min
Tampón: 0,05 % de ácido trifluoroacético en agua, a pH ajustado a 2,5 con amoníaco dil.
Fase móvil A: Tampón: Acetonitrilo: 95:05
Fase móvil B: Tampón: Acetonitrilo: 05:95
Método A2:
Gradiente lineal del 10 al 100 % de B durante 12 min, con 3 min de tiempo de retención al 100 % de B; Programa de Gradiente: T/%B: 0/10, 12/100, 15/100, 18/10, 23/10
Visualización UV a 220 y 254 nm;
Waters Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm, 3,5u)
Caudal: 1 ml/min
Tampón: 0,05 % de ácido trifluoroacético en agua, a pH ajustado a 2,5 con amoníaco dil.
Fase móvil A: Tampón: Acetonitrilo: 95:05
Fase móvil B: Tampón: Acetonitrilo: 05:95
Método A3:
Gradiente lineal del 10 al 100 % de B durante 12 min, con 8 min de tiempo de retención al 100 % de B;
Programa de Gradiente: Tiempo (min)/% de B: 0/10, 12/100, 20/100, 23/10, 26/10
Visualización UV a 220 y 254 nm;
Waters Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm, 3,5u)
Caudal: 1,0 ml/min;
Fase móvil A: Bicarbonato amónico 10 mM en agua, a pH ajustado a 9,5 con amoníaco dil.
Fase móvil B: Metanol
Método A4:
Gradiente lineal del 0 al 100 % de B durante 10 min, con 5 min de retención al 100 % de B;
Visualización UV a 220 nm;
Columna: X-bridge fenilo 4,6 x 150 mm;
Caudal: 1 ml/min;
Disolvente A: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de agua, 10 % de acetonitrilo;
Disolvente B: 0,1 % de ácido trifluoroacético, 90 % de acetonitrilo, 10 % de agua.
Los espectros de RMN 1H se obtuvieron con espectrómetros de transformada JEOL FOURIER® que funcionan a las frecuencias siguientes: RMN 1H: 400 MHz (Bruker o JEOL) o 500 MHz (JEOL). RMN 13C: 100 MHz (Bruker o JEOL). Los datos de espectros se exponen en el formato: desplazamiento químico (multiplicidad, constantes de acoplamiento y número de hidrógenos). Los desplazamientos químicos se especifican en ppm a campo bajo de un patrón interno de tetrametilsilano (unidades 8 , tetrametilsilano= 0 ppm) y/o en referencia a los picos de disolvente, que en los espectros de RMN 1H aparecen a 2,49 ppm para CD2HSOCD3 , 3,30 ppm para CD2HOD y 7,24 ppm para cH ch, y que en los espectros de RMN 13C aparecen a 39,7 ppm para CD3SOCD3 , 49,0 ppm para CD3OD y 77,0 ppm para CDCl3. Todos los espectros de RMN 13C se desacoplaron de protones.
EJEMPLO 1 (referencia)
5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina
Figure imgf000021_0001
Etapa 1. Preparación de ácido 2-amino-6-bromobenzoico
Figure imgf000021_0002
A 4-bromoindolin-2,3-diona (8,94 g, 39,6 mmol) se añadió hidróxido sódico 1,0 M (40 ml, 120 mmol) dando una mezcla marrón oscuro. La mezcla se calentó hasta 80 °C, después, lentamente se añadió peróxido de hidrógeno al 20 % (9 ml, 88 mmol) durante 15 min (precaución: tras la adición del reactivo se observó una fuerte reacción exotérmica). Después, la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió en un baño de hielo hasta ~ 10 °C y después se concentró a un residuo. Con precaución se añadió HCl hasta que el pH de la mezcla fue 4-5. Una vez con el pH prescrito, la mezcla se concentró después hasta sequedad y se añadió MeOH (150 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min y después se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad y se secó al vacío durante 14 horas, dando ácido 2-amino-6-bromobenzoico (9,18 g) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 6,72 (1 H, t, J= 7,91 Hz), 6,60 (1 H, dd, J= 7,78, 1,00 Hz), 6,52 (1 H, dd, J= 7,91, 1,13 Hz). CLEM (Método D): tiempo de retención 0,68 min [M+1] 200,0.
Etapa 2. Preparación de 5-bromoquinazolin-2,4(1H,3H)-diona
Figure imgf000022_0001
El ácido 2-amino-6-bromobenzoico (2,97 g, 13,7 mmol) se suspendió en una mezcla de agua (100 ml) y ácido acético (1,5 ml) a 35 °C después lentamente se añadió a la mezcla una suspensión de cianato sódico (2,23 g, 34,4 mmol) en 10 ml de agua. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se agitó a 35 °C durante 30 minutos y después lentamente se añadieron a la mezcla pastillas de hidróxido sódico (24,7 g, 619 mmol) dando un precipitado espeso. La mezcla se enfrió hasta 5 °C en un baño de hielo y el pH de la suspensión se ajustó a 4 usando HCl concentrado. Una vez al pH prescrito, la suspensión se filtró y el sólido se lavó con agua y se secó al vacío al tiempo que se calentaba a 100 °C, dando 5-bromo-1H-quinazolin-2,4-diona (1,91 g) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 11,30 (1 H, s a,), 11,26 (1 H, s a,), 7,43 - 7,48 (1 H, m), 7,40 (1 H, dd, J=7,78, 1,25 Hz), 7,16 (1 H, dd, J=7,91, 1,13 Hz).
Etapa 3. Preparación de 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina
Figure imgf000022_0002
Véase J. Med. Chem., 50(7):1675 (2007), 76759-011. A una mezcla de 5-bromoquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (900 mg, 3,73 mmol) y Pd(Ph3P)4 (216 mg, 0,187 mmol) en DME (90 ml) se añadió ácido fenilborónico (683 mg, 5,60 mmol), seguido de una solución de bicarbonato sódico (941 mg, 11,2 mmol) en agua (30 ml) y la reacción se calentó a reflujo durante 40 horas. Al final de este periodo se retiró el disolvente orgánico a presión reducida. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido se concentró a presión reducida en MeOH/DCM para eliminar el agua, dando 5-fenilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona en forma de un sólido blancuzco. La 5-fenilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (9,64 g, 40,4 mmol) se añadió a POCh (75 ml, 810 mmol) seguido de PhN(CH3)2 (10,3 ml, 81,0 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo (105 °C), en donde se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se diluyó con DCM y, después, se inactivó mediante la adición de solución de K3PO41 M fría. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ISCO (columna de 330 g) usando hexanos/EtOAc (0-25 % durante 20 min, caudal 100 ml/min) dando 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina (7,11 g, rendimiento 63,9 %) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,04 (1 H, m) 7,96 (1 H, m) 7,59 (1 H, dd, J= 7,28, 1,25 Hz) 7,45 (3 H, dd, J= 5,02, 1,76 Hz) 7,32 (2 H, m).
Etapa 4. Preparación de 2-cloro-5-fenil-N-piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000022_0003
El compuesto 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina (1,38 g, 5,03 mmol) se disolvió en THF (80 ml) y gota a gota se añadió trietilamina (1,33 ml, 9,56 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min a temperatura ambiente y, después, gota a gota se añadió piridin-2-ilmetanamina (0,57 ml, 5,53 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de ese tiempo, la mezcla se filtró a través de una frita de vidrio de porosidad media, se concentró hasta sequedad a presión reducida y después se purificó mediante cromatografía en columna ISCO ultrarrápida (columna en gel de sílice de 80 g) eluyendo con 0-100 % de acetato de etilo/hexanos durante 30 minutos proporcionando 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (1,32 g, 75 %). CLEM Método A [M+1] observado 347,1. Método B HPLC: Pureza 99,1 % Tiempo de retención 6 , 6 6 min. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 8 ppm 8,16 (1 H, d, J= 4,77 Hz), 7,79 (1 H, d, J= 7,28 Hz), 7,70 (1 H, t, J= 7,78 Hz), 7,59 (1 H, dt, J= 7,53, 1,51 Hz), 7,40 - 7,55 (5 H, m), 7,08 - 7,25 (4 H, m), 4,66 (2 H, d, J= 4,02 Hz).
Etapa 5. Ejemplo 1
Figure imgf000023_0001
Los compuestos 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (225 mg, 0,649 mmol), ácido pirimidin-5-ilborónico (121 mg, 0,973 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (23 mg, 0,032 mmol) se combinaron en un tubo microondas que se selló, evacuó y, después, se rellenó con argón. En argón, a la mezcla de reacción se añadieron dioxano (1 ml) previamente desgasificado y una solución de carbonato de sodio (0,33 ml, 0,330 mmol) en agua (0,33 ml). La mezcla resultante se calentó en radiación con microondas hasta 100 °C, donde se mantuvo durante 60 minutos. Después de este tiempo se añadieron ácido pirimidin-5-il-borónico (91 mg, 0,7773 mmol) y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (17 mg, 0,024 mmol) adicionales. Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se calentó con radiación de microondas a 100 °C durante 40 minutos y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente, a la que se agitó durante 14 minutos. Al final de este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de cada uno de agua y acetato de etilo. Se separaron las capas y la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con 50 ml de salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se decantaron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo bruto. El residuo bruto se purificó mediante ISCO (columna en 40 g de gel de sílice) eluyendo con 0-5 % de MeOH durante 15 minutos y después con 5 % de MeOH durante 10 minutos, dando el Ejemplo 1 (212 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) ppm 4,74 (d, J= 4,27 Hz, 2 H) 6,73 - 6,81 (m, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 7,25 - 7,29 (m, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 5 H) 7,58 (dt, J= 7,72, 1,88 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J= 8,28, 7,28 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J= 8,28, 1,25 Hz, 1 H) 8,23 - 8,26 (m, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 9,78 (s, 2 H). CLEM Procedimiento D: tiempo de retención 0,76 min, [M+1] = 391; HPLC Procedimiento B: pureza 99 %, tiempo de retención 5,6 min.
Como alternativa, el Ejemplo 1 se puede sintetizar como sigue:
Etapa 1. Preparación de pirimidin-5-carbimidato de metilo
Figure imgf000023_0002
A una suspensión agitada de 5-cianopirimidina (5,0 g, 47 mmol) en metanol (50 ml) se añadió un 25 % en peso de metóxido sódico en metanol (1,2 g, 23 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas en atmósfera de nitrógeno y después gota a gota se añadió ácido acético (2,72 ml, 47 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 4 horas y después se evaporó a presión reducida para eliminar el metanol y dar un residuo. El residuo se disolvió en éter (150 ml) y los sólidos se retiraron mediante filtración. El filtrado se concentró a presión reducida dando pirimidin-5-carbimidato de metilo (4,9 g, rendimiento del 75 %). Se usó el producto bruto sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 3,83 (s, 3H); 9,18 (s, 2H); 9,30 (s, 1H); 9,54 (s, 1H). ES-EM: [M++1] = 138.
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol
Figure imgf000023_0003
A una suspensión agitada de pirimidin-5-carbimidato de metilo (2,00 g, 14,5 mmol) en metanol (20 ml) se añadió ácido 2-amino-6-bromobenzoico (3,1 g, 14,5 mmol). La mezcla se calentó hasta reflujo durante el cual se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Al final de este periodo, se añadió gota a gota ácido acético (2,73 ml, 47 mmol). Tras la finalización de la adición, el metanol se evaporó a presión reducida dando un residuo. El residuo se trituró con éter (100 ml), acetato de etilo (50 ml) y el sólido resultante se secó dando 5-bromo-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol (1,2 g, 27 %) en forma de un sólido blancuzco. Se usó el producto bruto sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,64 (dd, J = 7,2Hz, 8,4Hz, 1H); 7,73-7,75 (m, 2H); 9,35 (s, 1H); 9,46 (s, 2H); 12,9 (s a, 1H). ES-EM: [M++1] = 303 y [M++3] = 305.
Etapa 3. Preparación de 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina
Figure imgf000024_0001
A una suspensión agitada de 5-bromo-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol (2,0 g, 6,5 mmol) en DMF (20 ml) se añadió dMsopropiletilamina (3,4 ml, 19 mmol), seguido de PyBroP (3,7 g, 7,9 mmol). Después de 5 min agitando a temperatura ambiente, a la reacción se añadió 2-aminometilpiridina (1,0 ml, 9,8 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C y a esa temperatura se agitó durante 2 horas (tiempo durante el cual la reacción se convirtió en una solución transparente). Al finalizar de este periodo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua fría y, después, se extrajo en una mezcla de acetato de etilo y hexano al 50 % (200 ml). Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron, se purificaron mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo y hexanos como eluyente dando el producto bruto. El producto bruto se purificó adicionalmente mediante trituración con acetato de etilo y hexano, dando 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina (0,5 g, rendimiento del 20 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3 ) 8 : 5,07 (d, J = 4,4Hz, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,71-7,73 (m, 2H); 7,86 (dd, J = 0,8 Hz, 8,4 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 4 Hz, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,38 (s a, 1H); 9,75 (s, 2H). ES-EM: [M++1] = 393 y [M++3] = 395.
Etapa 4. Ejemplo 1
Figure imgf000024_0002
Una suspensión agitada de 5-bromo-N-piridin-2-ilmetil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina (1,0 g, 2,5 mmol), ácido fenilborónico (0,46 g, 3,8 mmol) y carbonato potásico (1,0 g, 7,6 mmol) en dimetoxietano-agua (3-1, 10 ml) se desgasificó y se cargó con tetraquistrifenilfosfeno de paladio (0,14 g, 0,12 mmol). Después, la mezcla se calentó hasta 90 °C, en donde se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y a continuación se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y después se concentraron dando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa usando cloroformo y metanol (95:5) como sistema disolvente dando el Ejemplo 1 (40 mg, rendimiento del 4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 7,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H); 7,41-7,56 (m, 5H); 7,66­ 7,79 (m, 4H); 7,91 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H); 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 9,23 (s, 1H); 9,32 (t, J = 6 Hz, 1H); 9,40 (s, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,67 min, [M+1] = 391. HPLC Método B: pureza 99 %, tiempo de retención 8,5 min.
El Ejemplo 1 también puede sintetizarse como sigue:
Etapa 1. Preparación de 5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol
Figure imgf000024_0003
Una suspensión agitada de 5-bromo-2-(pmmidin-5-M)quinazohn-4-ol (2,0 g, 6 , 6 mmol), ácido fenilborónico (1,2 g, 9,9 mmol) y una solución de carbonato potásico (2,6 g, 19,8 mmol) en dimetoxietano y agua (3:1, 15 ml) se desgasificó y se cargó con dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno de paladio (0,24 g, 0,33 mmol). La mezcla se calentó hasta 90 °C, donde se agitó durante 24 horas en atmósfera de nitrógeno. Al final de este periodo, la mezcla de reacción se concentró dando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando 2 % de metanol en diclorometano como eluyente, dando 5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol (800 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7,29-7,40 (m, 6 H); 7,79-7,87 (m, 4H); 9,37 (s, 1H); 9,45 (s, 2H); 12,59 (s a, 1H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,68 min [M+1] 301.
Etapa 2: Ejemplo 1
Figure imgf000025_0001
Posteriormente el 5-feml-2-(pmmidin-5-il)quinazolin-4-ol se convirtió en el Ejemplo 1 utilizando los reactivos y las condiciones descritos para la preparación de 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolina-4-amina en la etapa 3 anterior.
EJEMPLO 2 (Referencia)
5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(trifluorometil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000025_0002
Etapa 1. Preparación de 5-cloro-2-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000025_0003
Véase la patente de EE.UU. n.° 3.843.791. A una solución de acido 2-amino-clorobenzoico (1,91 g, 11,13 mmol) en una mezcla de cloroformo (22 ml) y piridina seca (1,5 ml) a 0 °C se añadió anhídrido trifluoroacético (3,52 ml, 24,94 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo donde se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se concentró dando un material bruto. El material bruto se disolvió en cloroformo (22 ml), se saturó con gas amoniaco y después se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentró y el sólido resultante se lavó con HCl 1 N (2 x 20 ml) y se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró y se concentró, dando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 2-15 % de acetato de etilo/hexanos dando 5-cloro-2-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona (1,3 g, 46 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 10,23 (1 H, s a), 7,71 - 7,82 (2 H, m), 7,64 (1 H, d, J= 7,15 Hz). LCME Método A: tiempo de retención 0,65 min [M+1] = 250.
Etapa 2. Preparación de 5-fenil-2-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona
Los compuestos acetato de paladio (II) (19 mg, 0,085 mmol), fluoruro de potasio (498 mg, 8,57 mmol), 2-(di-tercbutilfosfino)bifenMo (51,1 mg, 0,171 mmol) y ácido fenilborónico (522 mg, 4,27 mmol) se combinaron en un vial de microondas en una atmósfera de argón. Se añadió una solución de 5-cloro-2-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona (710 mg, 2,86 mmol) en THF seco (9 ml) y la mezcla se calentó en el microondas a 100 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con NaOH 1 N (25 ml) y NaCl saturado (25 ml). La capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico y después se concentró a presión reducida dando el producto bruto (968 mg) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. Preparación de 4-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)quinazolina
Figure imgf000026_0001
Al material bruto de la Etapa 2, Ejemplo 3, se añadió oxicloruro fosforoso (2,86 ml, 307 mmol) y N,N-dimetilanilina (425 |jl, 3,34 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C donde se agitó durante 10 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, los disolventes se retiraron a presión reducida dando un residuo, que después se disolvió en diclorometano (20 ml). La solución de diclorometano se añadió a 50 ml de una solución de KH2PO4 1,5 M. Tras la finalización de la adición, el diclorometano se retiró a presión reducida y la capa acuosa se extrajo con DCM (3 X 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida, dando un segundo residuo. El segundo residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 100 % de DCM dando 4-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)quinazolina (612 mg, rendimiento del 59 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,27 (1 H, d, J= 8,53 Hz), 8,07 (1 H, t, J= 7,78 Hz), 7,75 (1 H, d, J= 7,03 Hz), 7,42 - 7,54 (3 H, m), 7,29 - 7,38 (2 H, m). CLEM Método D: tiempo de retención 1,07 min [M+1] = 309.
Etapa 4. Ejemplo 2
Figure imgf000026_0002
A una solución de 4-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)quinazolina (200 mg, 0,648 mmol) en THF (15 ml) se añadió trietilamina (0,172 ml, 1,231 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó y se añadió piridin-2-ilmetanamina (0,080 ml, 0,777 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se filtró. El filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con 0-75 % de acetato de etilo/hexanos dando el Ejemplo 2 (217 mg, rendimiento del 88 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,20 (1 H, d, J= 4,55 Hz), 7,99 (1 H, d, J= 8,34 Hz), 7,78 (1 H, t, J= 7,71 Hz), 7,59 (1 H, t, J= 7,58 Hz), 7,42 - 7,54 (5 H, m), 7,35 (1 H, d, J= 7,33 Hz), 7,03 - 7,22 (3 H, m), 4,69 (2 H, d, J= 4,04 Hz). CLEM Método D: tiempo de retención 0,90 min [M+1] = 381.
EJEMPLO 3 (Referencia) 2-ciclopropil-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-quinazolin-4-amina
Figure imgf000027_0001
A una mezcla de bromuro de cinc (64,9 mg, 0,288 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) y diclorometano (5,89 mg, 7,21 |jmol) se añadió THF anhidro (0,3 ml). Tras la finalización de la adición, la mezcla se enfrió hasta -78 °C. Una vez a la temperatura prescrita, se añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio (0,288 ml, 0,144 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 15 minutos. Al finalizar este periodo, se añadió una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (50 mg, 0,144 mmol) en THF anhidro (1,5 ml). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 hora y después se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, a la que se agitó durante 18 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con NH4Cl saturado (5 ml) y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las porciones orgánicas se combinaron y se lavaron con NaCl saturado, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron a presión reducida dando el producto bruto. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (YMC Sunfire 5u C1830x100 mm, Fase móvil A: 10 % de MeOH - 90 % de H2O - 0,1 % de TFA, Fase móvil B: 90 % de MeOH - 10 % de H2O - 0,1 % de TFA, 20-100 % de B durante 10 min, 100 % B durante 2 min) dando el Ejemplo 3 (3,73 mg, rendimiento del 7 %) en forma de un sólido amarillo claro. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) ppm 8,27 - 8,30 (1 H, m), 7,77 (1 H, dd, J= 8,46, 0,88 Hz), 7,63 (1 H, dd, J= 8,34, 7,07 Hz), 7,56 (1 H, td, J= 7,71, 1,77 Hz), 7,41 - 7,48 (5 H, m), 7,04 - 7,15 (3 H, m), 6,30 (1 H, s a,), 4,57 (2 H, d, J= 4,55 Hz), 2,11 - 2,20 (1 H, m), 1,10 - 1,16 (2 H, m), 0,92 - 0,98 (2 H, m). CLEM Método D: tiempo de retención 0,76 min [M+1] = 353.
EJEMPLO 6
5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinamida
Figure imgf000027_0002
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinonitrilo (preparado de un modo similar a los procedimientos descritos en el Ejemplo 1, 200 mg, 0,48 mmol) en THF (5 ml) lentamente se añadió una solución de hidróxido sódico (77 mg, 1,92 mmol) en H2O (2 ml). La mezcla resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió 30 % de H2O2 (0,2 ml, 1,92 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, a la que se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró y purificó mediante TLC preparativa usando 5 % de cloroformo en metanol, dando el Ejemplo 6 (50 mg) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,18-9,15 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,95-7,93 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,88-7,84 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,71 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,59-7,52 (m, 5H), 7,37-7,31 (dd, J = 13,6, 8,0 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,39 min [M+1] = 433,0. Método B HPLC: pureza 97,9%, tiempo de retención 8,06 min.
EJEMPLO 7
5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000028_0001
Etapa 1. Preparación de 5-bromopiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000028_0002
Veanse también las publicaciones de EE.UU. n.° 2006/217387 y n.° 2006/375834, y J. Org. Chem., 54:389 (1989). Una mezcla de ácido piridin-3-sulfónico (10,3 g, 64,8 mmol), pentacloruro de fósforo (20,82 g, 100 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 ml, 109 mmol) se calentó hasta reflujo en donde se agitó durante 4 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad a presión reducida, dando un residuo. El residuo se trató con bromo (6,00 ml, 116 mmol) y después se calentó hasta reflujo, al que se agitó durante 14 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C y después, lentamente, se añadió una solución saturada de NH4OH en H2O (40 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, momento en donde se agitó durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se filtró y la torta de filtro se lavó con hexano dando 5-bromopiridin-3-sulfonamida (6,0 g) en forma de un sólido blancuzco. El producto se usó sin purificación adicional. CLEM Método Q: tiempo de retención 0,75 min [M+1] = 237,0.
Etapa 2. Preparación de éster de pinacol de ácido piridin-3-sulfonamida-5-ilborónico
Figure imgf000028_0003
Véanse también los documentos WO2008/150827 A1 y WO2008/144463. Una mezcla de 5-bromopiridin-3-sulfonamida (1,5 g, 6,33 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,41 g, 9,5 mmol) y acetato de potasio (1,86 g, 19,0 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos, después se añadió el complejo cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno)paladio (II) diclorometano (232 mg, 0,317 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 120°C durante 45 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE® y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando éster de pinacol de ácido piridina-3-sulfonamida-5-ilborónico (740 mg) en forma de un sólido marrón. El producto se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,56-7,74 (as, 2H), 1,17 (s, 12H).
Etapa 3. Ejemplo 7
Figure imgf000028_0004
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (150 mg, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano ( 6 ml) y H2O (1 ml) en nitrógeno se añadió éster de pinacol de ácido piridin-3-sulfonamida-5-ilborónico (185 mg, 0,65 mmol) y carbonato potásico (119 mg, 0,86 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió el complejo de cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (31 mg, 0,043 mmol). La mezcla resultante se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Tras este tiempo, la mezcla se calentó a 90 °C, temperatura a la cual se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y después se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante TLC preparativa usando 5 % de metanol en diclorometano dando el Ejemplo 7 (50 mg) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 9,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,75-7,72 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,34 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H). CLEM Método Q: tiempo de retención 1,39 min [M+1] = 469,0. Método B h PlC: pureza 98,1 %, tiempo de retención = 8,74 min.
Como alternativa, el Ejemplo 7 puede sintetizarse como sigue:
Etapa 1. Preparación de cloruro de 5-bromo-piridin-3-sulfonilo
Figure imgf000029_0001
Se añadieron los compuestos PCl5 (2,95 Kg, 14,16 moles) y POCh (2,45 Kg, 15,98 moles) en ácido piridin-3-sulfónico (1,5 kg, 9,42 mol) en un matraz RB de 10 l equipado con un agitador mecánico en atmósfera inerte. La masa de reacción se calentó hasta 120-125 °C, temperatura a la cual se agitó durante 18 horas. Tras este tiempo, la progresión de la reacción se siguió mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. El exceso de POCh se retiró al vacío dando un residuo. El residuo se enfrió hasta temperatura ambiente y se añadió bromo (1,2 kg, 7,5 moles). Tras la finalización de la adición, la mezcla resultante se calentó hasta 120-125 °C donde que se agitó durante 5 horas. Al finalizar este periodo se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y después se vertió en agua helada (10 l) y la mezcla resultante se extrajo con DCM (10,5 l x 2). Los extractos de DCM se combinaron y el disolvente se retiró al vacío dando el producto bruto (1,8 kg, rendimiento del 74,4 %).
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000029_0002
El cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo bruto de la etapa 1 anterior se disolvió en THF (14 l, 8 vol) y después se transfirió a un matraz RB de 20 l equipado con un agitador mecánico en atmósfera inerte. La solución se enfrió hasta 0-5 °C y se añadió terc-butil-amina (1,95 kg, 26,66 moles) a 0-5 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, momento en donde se agitó durante 2 horas. Al finalizar este periodo, se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. El disolvente se evaporó al vacío dando un residuo espeso. El residuo se disolvió en acetato de etilo (18 l, 12 vol). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (9 l, 5 vol.) y después se concentró al vacío dando un residuo. Se añadieron hexanos (9 l, 5 vol.) al residuo y el producto precipitó y se recogió mediante filtración, dando un sólido amarillo fluente (1,5 kg, rendimiento global del 54,28 %). RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz, 8 ppm); 8,99 (d, J = 2Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 2Hz, 1H). [M++1] = 293.
Etapa 3. Preparación de 5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000029_0003
El compuesto 5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida (1,5 kg, 5,11 moles) se disolvió en dimetilformamida (7,5 l, 5 vol.) y la solución se añadió a un reactor revestido de vidrio de 20 l equipado con un agitador mecánico. La solución se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadieron ferrocianuro de potasio trihidrato (867 g, 2,05 moles), carbonato de sodio (1,08 kg, 10,189 moles), yoduro de cobre (I) (73,2 g, 0,374 moles) y dicloro-bis(trifenilfosfino) de paladio (II) (71,6 g, 0,102 moles). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 120-125 °C donde se agitó durante 4 horas. Al finalizar este periodo se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y después se filtró a través de un lecho de celite. Se añadió agua (18 l, 12 vol.) al filtrado y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (7,5 l x 2). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y después se concentraron dando un residuo espeso. Se añadieron hexanos (7,5 l, 5 vol.) al residuo. El producto se precipitó y se recogió mediante filtración, dando un sólido amarillo fluente (1,0 kg, rendimiento del 82,8 %, pureza del 89 % mediante HPLC). RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz, 8 ppm); 9,21 -9 ,24 (d,d J= 7,2Hz, 3,2Hz, 2H), 8,70-8,71 (m,1H), 7,98 (s,1H). [M++1] = 239,2.
Etapa 4. Preparación de 3-aminofenil-2-carbonitrilo
Figure imgf000030_0001
A un reactor de 20 l revestido de vidrio equipado con un agitador mecánico se añadieron 2-amino-6-bromo-benzonitrilo (1,0 kg, 5,07 moles) y tolueno (10 l, 10 vol.) en atmósfera inerte. En la solución se añadieron acetato de potasio (996 g, 10,16 moles) y ácido fenilborónico (866, 7,10 moles) y la solución se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos. Después de este tiempo, a la mezcla de reacción se añadieron dicloro-bis(trifenilfosfino) de paladio (II) (17,8 g, 0,025 moles) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta 110 °C, momento en donde se agitó durante 17 horas. Al finalizar este periodo se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de celite. El filtrado se transfirió de nuevo al reactor y se cargó ácido clorhídrico concentrado (~35%, 2 L, 2 vol.) en el reactor a temperatura ambiente. La sal de HCl del compuesto del título precipitó en la reacción y se recogió mediante filtración. La sal de HCl se transfirió al reactor de 20 l y después se basificó con una solución de NaOH al 10 % (pH 8-9). El producto resultante se extrajo con acetato de etilo (10 l x 10 vol.). La capa de acetato de etilo se lavó con agua (5 l, 5 vol.) y, después, el disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. Se añadieron hexanos (5 l, 5 vol.) al residuo a 35-40 °C y la suspensión espesa resultante se enfrió hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, el producto se recogió mediante filtración proporcionando un sólido amarillo claro (802 g, 81,4 %, 99 % mediante HPlC). RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz, 8 ppm); 7,43-7,52 (m, 5H), 7,33-7,37 (m, 1H), 6,83 (d, J= 8Hz, 1H), 6,62 (d, J= 8Hz, 1H), 6,1 (s, 2H). ES-EM:
[M++1] = 194,23.
Etapa 5. Preparación de 5-(4-amino-5-fenilquinazolin-2-il)-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000030_0002
A un reactor de 20 l revestido de vidrio equipado con un agitador mecánico se añadieron 3-aminobifenil-2-carbonitrilo (1028 g, 5,30 moles), 5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida (1440 g, 5,55 moles) y 1,4-dioxano (10 l, 10 vol.). A la solución se añadió, en porciones, terc-butóxido de sodio (1,275 kg, 12,870 moles) a 20-30 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo donde se agitó durante 2 horas. Al finalizar este periodo, se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se enfrió hasta 30-35 °C y después se vertió en agua (40 l, 40 vol.). La mezcla resultante se extrajo con DCM (20 l * 2). Las capas de DCM se combinaron, se lavaron con agua (10 l, 10 vol.) y, después, se secaron sobre sulfato sódico. El disolvente se evaporó al vacío dando un residuo. Al residuo se añadió alcohol isopropílico (1,2 l, 1,2 vol.) a 40 °C. La suspensión espesa precipitada resultante se enfrió hasta 10-15 °C y después se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, el precipitado se recogió mediante filtración y se secó a 50 °C durante 16 horas, dando el producto (1,9 kg, rendimiento del 82,9 %, pureza del 99 % mediante HPLC). RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz, 8 ppm); 9,72 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,83-7,94 (m, 4H), 7,49-7,60 (m, 5H), 7,31 (d,d J= 6,8Hz ,1,2Hz, 1H). ES-EM: [M++1] = 433,53.
Etapa 6. Preparación de N-terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000031_0001
A un matraz RB de 20 l equipado con un agitador mecánico se añadieron clorhidrato de 2-(dorometil)piridina (564 g, 3,44 moles) y acetamida de dimetilo (7 l, 7 vol.) en atmósfera inerte. La solución resultante se enfrió hasta 0-5 °C y se añadió trietilamina (346,3, 3,44 moles) a 0-5 °C. En un matraz 2 aparte RB de 20 l equipado con un agitador mecánico se añadieron 5-(4-amino-5-fenilquinazolin-2-il)-N-tec-butilpiridin-3-sulfonamida (1,0 kg, 2,306 moles) y dimetilacetamida (4 l, 4 vol.). Esta solución se enfrió hasta 0-5 °C y se añadió terc-butóxido de sodio (884 g, 9,24 moles) a 0-5 °C. La solución resultante se agitó para realizar la disolución y después se transfirió al matraz 1 RB a 0­ 5 °C. Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0-5 °C durante 2 horas. Al finalizar este periodo, se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. La masa de reacción se vertió en agua (60 l, 60 vol.) con agitación. El producto bruto se recogió mediante filtración y se secó a 60 °C durante 12 horas. Después de este tiempo, el material seco se disolvió en THF (20 l, 20 vol.). Tras la disolución, se añadió HCl 6 M en alcohol isopropílico (1 l, 1 vol.) a 20-25 °C. La sal HCl bruta del producto se obtuvo en forma de un sólido amarillo claro fluente (920 g, rendimiento del 71 %, pureza del 93 % mediante HPLC). La sa1HCl bruta (1,345 kg, 2,56 moles), metanol (6,7 l, 5 vol.) y diclorometano (13,5 l, 10 vol.) se añadieron a un reactor de 20 l revestido con vidrio equipado con un agitador mecánico. La suspensión espesa se agitó durante 20-30 min a 30 °C. Después de este tiempo, el disolvente se destiló hasta 4 vol. Con respecto a la entrada al vacío. La suspensión espesa resultante se enfrió hasta 20-25 °C, momento en donde se agitó durante 2 horas. Al finalizar este periodo, la suspensión espesa se filtró y se secó a 50 °C durante 6 horas dando el producto (1,1 kg, rendimiento del 82 %, pureza del 98 % mediante HPLC). RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz, 8 ppm); 9,72 (s, 1H), 9,10-9,14 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 4H), 7,56­ 7,58 (m, 5H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,1 (as, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,17 (2, 9H).
Etapa 7. Ejemplo 7
Figure imgf000031_0002
En un reactor de 20 l revestido de vidrio equipado con un agitador mecánico se añadieron N-terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida (1,0 kg, 1,9 moles) y ácido clorhídrico concentrado (7 l, 7 vol.). La mezcla resultante se calentó hasta 90-100 °C, donde se agitó durante 1 hora. Al finalizar este periodo se siguió la progresión de la reacción mediante HPLC, que indicó que la reacción había finalizado. La mezcla de reacción se enfrió hasta 5-10 °C y el pH se ajustó hasta de 1,7 a 2,0 usando una solución de hidróxido sódico acuoso al 12 %. Una vez al pH prescrito, la sal HCl bruta del producto se recogió mediante filtración. En un reactor de 10 l revestido de vidrio equipado con un agitador mecánico se añadieron la torta de filtro de la sa1HCl y etanol (5 l, 5 vol.). La mezcla resultante se basificó hasta un pH 7-8 a 20-25 °C usando trietilamina (2,25 kg, 22,23 moles). Una vez al pH prescrito, la mezcla básica se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, la base libre del producto se filtró y se lavó con agua (10 l, 10 vol.) seguido de etanol (2 l, 2 vol.). El producto resultante se secó a 50-55 °C durante 8 horas dando el Ejemplo 7 (644 g, rendimiento del 72%, pureza del 99,9 % mediante HPLC). RMN 1H (DMSO-D6, 400 MHz, 8 ppm); 9,81 (d, J= 2,0Hz, 1H), 9,18 (t, J= 2 Hz, 1H), 9,11 (d, J= 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H), 7,83­ 7,87 (m, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 5H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 6,95 (t, J= 4 Hz, 1H), 4,76 (d, J= 4 Hz, 2H). ES-EM: [M++1] = 469.
EJEMPLO 8 (Referencia)
5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2H-1,2,3-triazol-4-il)quinazolin-4-amina
Figure imgf000032_0001
Etapa 1. Preparación de 2-etinil-5-fenil-N-piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000032_0002
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (1,0 g, 2,8 mmol) en DMF (10 ml) en nitrógeno se añadió trimetilsililacetileno (2,0 ml, 14 mmol), yoduro cúprico (0,11 g, 0,,58 mmol) y Et3N (1,2 ml, 8,4 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después se añadió tetraquis(trifenilfosfino)paladio (0 , 2 0 g, 0,28 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado hasta 120 °C, temperatura a la cual se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción resultante se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se disolvió en metanol y se saturó con gas amonio. La solución saturada se agitó durante 2 horas a 0 °C y después se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo y éter de petróleo, dando 2-etinil-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (650 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCk) 8 (ppm): 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,94 (s a, 1H), 4,67 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 1H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,35 min [M+1] = 337,0.
Etapa 2. Ejemplo 8
Figure imgf000032_0003
A una suspensión de 2-etinil-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,17g, 0,50 mmol) en tolueno (3 ml) se añadió trimetilsilazida (0,20 ml, 1,5 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó en un tubo sellado hasta 120 °C donde se mantuvo durante 2 días. Al finalizar este periodo, el tolueno se retiró a presión reducida dando un residuo. El residuo se lavó con agua y después se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se concentraron. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice eluyendo con cloroformo y metanol (proporción 95:5), dando el Ejemplo 8 (90 mg) en forma de un sólido amarillo. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 (ppm): 8,42 (as, 1H), 8,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,78 (s, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,36 min [M+1] = 380,2. Procedimiento B HPLC: pureza del 98,5 %, tiempo de retención 10,03 min.
EJEMPLO 10 (Referencia)
5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazoMn-2-il)piridin-2(1H)-ona
Figure imgf000033_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-quinazolin-4-amina
Figure imgf000033_0002
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (200 mg, 0,58 mmol) en DMF (10 ml) y H2O (2 ml) en nitrógeno se añadió éster de pinacol de ácido 6-metoxipiridin-3-ilborónico (202 mg, 0,86 mmol) y carbonato potásico (160 mg, 1,16 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (66 mg, 0,0050 mmol). La mezcla resultante se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C, temperatura a la cual se agitó durante 12 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y, después, se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo al 16 % en éter de petróleo, dando 2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (140 mg) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70-8,67 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,23-8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,73-7,69 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 5H), 7,32-7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,95-6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81­ 6,79 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,72-4,71 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). CLEM Método S: tiempo de retención 3,96 min [M+1] = 420,2. Método B HPLC: pureza del 98,9 %, tiempo de retención 8,93 min.
Etapa 2. Ejemplo 10
Figure imgf000033_0003
A una solución de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (140 mg, 0,33 mmol) en CH2Ch (2 ml) se añadió lentamente BBr3 (416 mg, 1,66 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas antes de inactivar mediante la adición de solución acuosa de hidróxido amónico. Después, la mezcla de reacción se extrajo con CH2Ch. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante HPLC preparativa, dando el Ejemplo 10 (75 mg) en forma de un sólido blancuzco. Condiciones de la HPLC preparativa: Columna: Sunfire C18 (250 x 19 mm), Fase móvil A: 0,1% de TFA en H2O, Fase móvil B: CH3CN, Gradiente: 0 a 40 % de B durante 25 min, 100 % de B durante 10 min, Caudal: 14 ml/min, tiempo de retención: 20,5 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 8,68 (s, 1H), 8,41-8,38 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,09-7,94 (m, 3H), 7,84-7,79 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,54 (m, 5H), 7,50-7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,38 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 7,33-7,30 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62-6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 4,0 Hz, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,35 min [M+1] = 406,2. Método B HPLC: pureza del 99,2 %, tiempo de retención 10,26 min.
EJEMPLO 11 (Referencia)
5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(5-trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)quinazolin-4-amina
Figure imgf000034_0001
Etapa 1. Preparación de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbonitrilo
Figure imgf000034_0002
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (5,0 g, 14 mmol) en CH3CN (50 ml) se añadió cianuro de tetrametilamonio (4,5 g, 29 mmol), seguido de DBU (4,39 g, 28,88 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C donde se agitó durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo al 28 % en éter de petróleo, dando 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbonitrilo (2,1 g) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 8,15-8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,75-7,70 (dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,45 (m, 6 H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,60 (d, J = 3,6 Hz, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,52 min [M+1] = 338,2.
Etapa 2. Ejemplo 11
Figure imgf000034_0003
A una solución de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbonitrilo (150 mg, 0,45 mmol) en EtOH (5 ml) se añadió NH2OH-HCl (62 mg, 0,90 mmol) seguido de Et3N (125 |jl, 0,90 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo, donde se agitó durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se disolvió en THF (5 ml). La solución resultante se enfrió hasta 0 °C y se añadió piridina (145 jL , 1,80 mmol) seguida de anhídrido trifluoroacético (125 j l , 0,90 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente, donde se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo 36 % en éter de petróleo, dando el Ejemplo 11 (65 mg) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 (ppm): 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,75-7,71 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 5H), 7,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,68-4,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,71 min [M+1] = 449,0. Método B HPLC: pureza 99,5 %, tiempo de retención 9,66 min.
EJEMPLO 12 (Referencia)
4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzamida
Figure imgf000035_0001
Etapa 1. Preparación de 4-(aminometil)benzoato de metilo
Figure imgf000035_0002
A una solución de ácido 4-(aminometil)benzoico (1 g, 7 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió, gota a gota, H2SO4 concentrado (1 ml). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C, temperatura a la que se agitó durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo se disolvió en acetato de etilo y después se neutralizó cuidadosamente con una solución de NaOH al 10 %. La capa orgánica se separó y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando 4-(aminometil)benzoato de metilo (2,5 g) en forma de un sólido blanco. CLEM Método O: tiempo de retención 0,49 min [M+1] = 166,2.
Etapa 2. Preparación de 4-((2-cloro-5-fenilquinazolin-4-ilamino)-metil)benzoato de metilo
Figure imgf000035_0003
A una solución de 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina (1 g, 4 mmol) en THF (15 ml) se añadió diisopropiletilamina (1,86 ml, 10,9 mmol), seguido de 4-(aminometil)benzoato de metilo (1,10 g, 7,21 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y después se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo al 6 % en éter de petróleo, dando 4-((2-cloro-5-fenilquinazolin-4-ilamino)metil)benzoato de metilo (600 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,38-7,33 (m, 5H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,56 (as, 1H), 4,53 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H). CLEM Método O: tiempo de retención 2,12 min [M+1] = 404,0. Método B HPLC: pureza 97,8 %, tiempo de retención 18,17 min.
Etapa 3. Preparación de 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoato de metilo
Figure imgf000036_0001
A una solución de 4-((2-doro-5-fenilquinazolin-4-ilamino)metil)benzoato de metilo (550 mg, 1,36 mmol en DMF (16 ml) y H2O (0,5 ml) en nitrógeno se añadió éster de pinacol de ácido pirimidin-5-ilborónico (422 mg, 2,04 mmol) y carbonato potásico (377 mg, 2,72 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió el complejo de cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (50 mg, 0,068 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después hasta 110 °C, donde se agitó durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y después se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando 5 % de MeOH en CH2Ch dando 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoato de metilo (400 mg) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 9,62 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 4H), 7,54-7,49 (m, 5H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,94 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). CLEM (Método C): tiempo de retención 2,15 min [M+1] = 448,2. Método B Hp Lc : pureza 98,5 %, tiempo de retención 9,81 min.
Etapa 4. Preparación de ácido 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoico
Figure imgf000036_0002
A una solución de 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoato de metilo (400 mg, 0,89 mmol) en MeOH-THF-H2O (6 ml-6 ml-0,5 ml) se añadió LiOH (112 mg, 2,67 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 45 °C, donde se agitó durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el MeOH y el THF y, después, se acidificó cuidadosamente con HCl 1,5 N. El precipitado resultante se recogió mediante filtración, dando ácido 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoico (250 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 12,87 (s a, 1H), 9,68 (s, 2H), 9,39 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 6H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (s a, 1H), 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,73 min [M+1] = 434,2. Método B HPLC: pureza 98,1 %, tiempo de retención 8,24 min.
Etapa 5. Ejemplo 12
Figure imgf000036_0003
A una solución de ácido 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoico (75 mg, 0,17 mmol), EDC-HCl (40 mg, 0,21 mmol), y HOBt (28 mg, 0,21 mmol) en DMF (4 ml) se añadió diisopropiletilamina (120 |jL, 0,69 mmol) seguida de NH4CI (37 mg, 0,69 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y después se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La porción orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4, se filtró y después se concentró a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando 3 % de MeOH en CH2Ch, dando el Ejemplo 12 (25 mg) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 (ppm): 9,65 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 7,94-7,85 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,89 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,8 Hz, 2H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,49 min [M+1] = 433,2. Método B HPLC: pureza 98,4%, tiempo de retención 7,52 min.
EJEMPLO 16 (Referencia)
2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-il)quinazolin-4-amina
Figure imgf000037_0001
A una suspensión de NaH (13 mg, 0,547 mmol) en THF (2 ml) a 0 °C se añadió una solución de 3-aminopiridina (26 mg, 0,273 mmol) en THF (2 ml). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Al finalizar este periodo se añadió una solución de 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina (75 mg, 0,273 mmol) en THF (2 ml). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente, donde se agitó durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y la solución resultante se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando 30 % de acetato de etilo en éter de petróleo, dando el Ejemplo 16 (15 mg) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,53-8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-8,09 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,92­ 7,88 (m, 2H), 7,82-7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73-7,69 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,39-7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97-6,94 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H). CLEM Método M: tiempo de retención 1,73 min [M+1] = 333,2. Método B HPLC: pureza 99,7 %, tiempo de retención 17,30 min.
EJEMPLOS 21 a 48
Los Ejemplos 21 a 48 se sintetizaron mediante procedimientos similares descritos anteriormente. Los datos de HPLC/EM para cada compuesto se recogieron usando el procedimiento E y la masa molecular se determinó mediante EM (ES) mediante la fórmula m/z. Tanto el tiempo de retención como los datos de EM para los ejemplos se indican en la Tabla 1a, en donde PM = peso molecular.
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000038_0002
EJEMPLO 62 (Referencia)
2-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000038_0001
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (300 mg, 0,87 mmol) en DMF (20 ml) y H2O (2 ml) en nitrógeno se añadió ácido 2-metoxipiridin-5-ilborónico (199 mg, 1,30 mmol) y carbonato potásico (239 mg, 1,73 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (100 mg, 0,086 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Tras este tiempo, la mezcla de reacción se calentó a 90 °C, donde se agitó durante 12 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante HPLC preparativa, dando 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (205 mg) en forma de un sólido blancuzco. Condiciones de la HPLC preparativa: Columna: Sunfire C18 (250 x 19 mm), Fase móvil A: 0,1 % de TFA en H2O, Fase móvil B: CH3CN, Gradiente: 0 a 40 % de B durante 35 min, 100 % de B durante 10 min, Caudal: 14 ml/min, tiempo de retención: 28 min. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 (ppm): 9,50 (s, 2H), 8,27 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,85-7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 5H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 4,83 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H). CLEM Método O: tiempo de retención 1,45 min [M+1] = 421,2. Método B HPLC: pureza 98,7 %, tiempo de retención 5,53 min.
EJEMPLOS 105 a 158
Los Ejemplos 105 a 158 se sintetizaron mediante procedimientos similares descritos anteriormente. Los datos de HPLC/EM para cada compuesto se recogieron usando el Método E y la masa molecular se determinó mediante EM (ES) mediante la fórmula m/z. Tanto el tiempo de retención como los datos de EM para los ejemplos se indican en la Tabla 1b, en donde PM = peso molecular.
TABLA 1b
Figure imgf000039_0003
5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000039_0001
Etapa 1: Preparación de 5-bromopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
A 5-bromopiridin-3-amina (2,00 g, 11,5 mmol) en THF (25 ml) se añadió hexametildisilazida sódica (25,4 ml, 25,4 mmol, 1 M en THF) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Lentamente se añadió Boc-anhídrido (2,52 ml, 15,6 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas adicionales a temperatura ambiente. Se añadió HCl 0,1 M (30 ml) y la mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, dando 5-bromopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (2,5 g, 81 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método 0018: tiempo de retención 1,84 min, [M+1] = 275,0 r Mn 1H (400 Mhz , DMSO-da) 6 (ppm): 9,82 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 2,4Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2Hz), 8,18 (s,1H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2: Preparación de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000039_0002
Una mezcla de 5-bromopiridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,8 g, 2,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,82 g, 3,2 mmol) y acetato potásico (0,86 g, 8,7 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N) diclorometano (0 , 1 2 g, 0,1 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Tras finalizar este periodo, la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 45 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1,7 g), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3. Ejemplo 159
Figure imgf000040_0001
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (1,2 g, 3,4 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y H2O (2,5 ml) en nitrógeno se añadió 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato de terc-butilo (1,7 g, 5,3 mmol), y carbonato potásico (1,4 g, 10 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y, después, se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,25 mg, 0,3 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y después se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol, dando el Ejemplo 159 (0,9 g, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,73 (a s, 1H); 9,25 (d, 1H, J = 2Hz); 8,95 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4HZ); 7,91-7,80 (m, 2H); 7,73 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,39-7,29 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J = 10Hz); 6,83 (a s, 1H); 4,74 (d, 2H, J = 3,6 Hz); 1,54 (s, 9H). CLEM Método W: tiempo de retención 2,21 min, [M+1] = 505,2; HPLC Método K: pureza 97,7 %, tiempo de retención = 15,80 min.
EJEMPLO 160
2-(5-aminopirimidin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000040_0002
A una solución del ejemplo 159 (750 mg, 1,48 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se añadió HCl 1,5M en dioxano (1,5 M). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se concentró dando un residuo. El residuo se purificó mediante combiflash usando 3 % de metanol en DCM, dando el Ejemplo 160 (560 mg, rendimiento del 93 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 8,84 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 3,6Hz): 8,04 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,89-7,79 (m, 2H); 7,72 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,62-7,48 (m, 5H); 7,35-7,22 (m, 3H); 6,78 (s, 1H); 5,47 (s, 2H); 4,73 (d, 12H, J = 3,6Hz);
CLEM Método X: tiempo de retención 1,91 min, [M+1] 405,2
HPLC Método A1: pureza 99,3 %, tiempo de retención = 6,84 min.
EJEMPLO 161
N-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)acetamida
Figure imgf000041_0001
A una solución del ejemplo 160 (0,2 g, 0,5 mmol) en acetona (20 ml) se añadió cloruro de acetilo (0,2 ml, 0,55 mmol) y carbonato potásico (0,2 g, 1,5 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró, dando un residuo. El residuo se diluyó con EtOAc y la porción orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado (10 ml). La capa orgánica se secó y después se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando diclorometano/metanol como disolvente obteniendo el Ejemplo 161 (180 mg, 82 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 10,34 (s, 1H); 9,31 (d, 1H, J = 2,4Hz); 8,96 (d, 2H, J = 5,2Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz), 7,93­ 7,80 (m, 2H), 7,73 (dt, 1H, J = 2,4Hz,7,6Hz), 7,60-7,47 (m, 5H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 9,2Hz), 6,85 (s a, 1H), 4,74 (d, 2H, J = 4Hz), 2,13 (s, 3H). CLEM Método W: tiempo de retención 1,85 min [M+1] = 447,2. HPLC Método A1: pureza del 98,5 %, tiempo de retención = 7,20 min.
EJEMPLO 162
N-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)sulfamida
Figure imgf000042_0001
A una solución de clorosulfonilisocianato (0,021 ml, 0,24 mmol) en DCM (4 ml) se añadió t-BuOH (0,023 ml, 0,24 mmol) a TA. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después de este tiempo, se añadió TEA (0,05 ml, 0,3 mmol), seguido de una solución del Ejemplo 160 (0,1 g, 0,24 mmol) en DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas adicionales y después se lavó con una solución de Na2CO3. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando mezcla de diclorometano/metanol, dando el Ejemplo 162 (0,040 g, rendimiento del 34 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,88 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 8,61 (a s, 1H); 8,56 (d, 1H, J = 2,4Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,91-7,80 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 7,6Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,38-7,29 (m, 4H); 7,24 (t, 1H, J = 5,6Hz); 6,86 (a t, 1H, J = 3,6Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4Hz). CLEM Método X: tiempo de retención 1,81 min [M+1] = 484,2. HPLC Método A1: pureza 97,1 %, tiempo de retención = 7,83 min.
EJEMPLO 163
1-(5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)urea
Figure imgf000042_0002
A una solución del Ejemplo 160 (0,2 g, 0,5 mmol) en DCM a 0 °C se añadió clorosulfonilisocianato (0,081 ml, 0,90 mmol). La suspensión espesa resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y después se añadieron 2 ml de HCl 1,5 N. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 40 °C, temperatura a la que se agitó durante 2 horas adicionales. La solución resultante se neutralizó con una solución de Na2CO3 saturada y la porción acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se concentraron y se purificaron mediante HPLC preparativa con 5 % de metanol en diclorometano, dando el Ejemplo 163 (0,040 g, rendimiento del 18 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,19 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,76 (d, 1H, J = 2,4Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,90-7,80 (m, 2H); 7,73 (t, 1H, J = 8,4Hz); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,38-7,29 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 5,2Hz); 6,83 (a t, 1H, J = 4Hz); 6,07 (s a, 2H); 4,74 (d, 2H, J = 4Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,43 min [M+1] = 448,0. HPLC Método a 1: pureza 98,8 %, tiempo de retención = 6,95 min.
EJEMPLO 164 (Referencia)
2 -(2 -a m in o p ir im id in -5 - i l) -5 - fe n il-N -(p ir id in -2 - i lm e t i l) q u in a z o l in -4 -a m in a
Figure imgf000043_0001
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,7 g, 2,02 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y H2O (5 ml) en nitrógeno se añadió éster de ácido 1-aminopirimidin-5-ilborónico (670 g, 3,03 mmol) y carbonato potásico (0,55 g, 4,04 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió el complejo de cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,147 mg, 0,20 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, donde se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, dando el Ejemplo 164 (0,42 g, rendimiento del 52 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 9,20 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 5H), 7,34-7,30 (m, 1H),7,26-7,20 (m, 2H), 7,18-7,13 (a s, 2H), 6,76 (s a, 1H), 4,67 (d, 2H, J = 4,0 Hz); CLEM Método U: tiempo de retención 1,38 min, [M+1] = 406; HPLC Método A1: pureza 99,5 %, tiempo de retención = 6,74 min.
EJEMPLO 165 (Referencia)
5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirimidin-2-carbonitrilo
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,22 g, 0,65 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) en nitrógeno se añadió éster de ácido 2-cianopirimidin-5-ilborónico (0,22 g, 0,97 mmol) y carbonato potásico (0,18 g, 1,30 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,048 mg, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se agitó y se calentó hasta 90 °C, donde se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, dando el Ejemplo 165 (0,13 g, rendimiento del 49 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 9,86 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J =6,4 Hz), 7,94 (dd, 1H, J =1,6 Hz J =8,4 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J =11,2 Hz), 7,74 (dt, 1H, J =1,6 Hz, 8 Hz,), 7,63-7,50 (m, 5H),7,40-7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J =5,2 Hz, 6 , 8 Hz), 7,08 (t a, 1H, J = 4Hz), 4,76 (d, 2H, J =4,4 Hz). CLEM Método U: tiempo de retención 1,85 min, [M+1] = 416,0; HPLC Método A4: pureza del 97,6 %, tiempo de retención = 23,30 min.
EJEMPLO 166 (Referencia)
5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirimidin-2-carboxamida
Figure imgf000044_0001
A una solución del Ejemplo 165 (0,115 g, 0,270 mmol) en THF se añadió NaOH (0,044 g, 1,1 mmol) y agua. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y gota a gota se añadió peróxido de hidrógeno (0,037 g, 1,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se concentró dando un residuo. El residuo se diluyó con agua y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron. La mezcla resultante se purificó mediante TLC preparativa usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, dando el ejemplo 166 (0,075 g, rendimiento del 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,82 9s, 2H); 8,35 (d, 1H, J = 4Hz); 3,28 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H, J = 0,8, 8,4Hz): 7,85 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,74 (dt, 1H, J = 1,4, 7,6Hz); 7,56-7,48 (m, 5H); 7,38 (dd, 1H, J = 0,8, 7,8Hz); 7,31-7,22 (m, 2H); 4,75 (d, 2H, J = 4Hz). Cl Em Método Y: tiempo de retención 1,81 min [M+1] = 434,2. HPLC Método A1: pureza del 96,1 %, tiempo de retención = 9,30 min.
EJEMPLO 167 (Referencia)
1 -m e t il-2 -o x o -5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o l in -2 - i l) -1 ,2 -d ih id ro p ir id in -3 -s u lfo n a m id a
Figure imgf000045_0001
Etapa 1. Preparación de 5-bromo-2-hidroxipiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000045_0002
Una solución de 5-bromopiridin-2-ol (0,5 g, 2,8 mmol) en ácido clorosulfónico (10 ml) se calentó hasta 150 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se añadió gota a gota a una solución preenfriada de amoniaco acuoso (100 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La capa acuosa se extrajo después con acetato de etilo (150 ml), se secó y se concentró dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía ISCO usando 3 % de metanol en Dc M, dando 5-bromo-2-hidroxipiridin-3-sulfonamida (210 mg). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 12,67 (a s, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 2,8Hz); 7,98 (d, 1H, J = 2,8Hz); 7,11 (s, 1H). CLEM Método U: tiempo de retención 1,85 min [M+1] = 253,0.
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000045_0003
A una solución de 5-bromo-2-hidroxipiridin-3-sulfonamida (0,5 g, 1,9 mmol) en MeOH/DCM (15 ml, 1:1) a -10 °C se añadió una solución de trimetilsilildiazometano (2 M, 1,97 ml, 3,9 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando metanol y CHCh a 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida, rendimiento de 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida (280 mg, rendimiento del 53 %) y 5-bromo-2-metoxipiridin-3-sulfonamida (180 mg, rendimiento del 34 %). Datos para 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida: RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 5: 8,42 (d, 1H, J = 2,8Hz); 7,99 (d, 1H, J = 2,8Hz); 7,14 (s, 1H); 3,52 (s, 3H). Datos para 5-bromo-2-metoxipiridin-3-sulfonamida: Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,54 (d, 1H, J = 2,4Hz); 8,17 (d, 1H, J = 2,4Hz); 7,51 (s, 1H); 4,00 (s, 3H).
Etapa 3: Ejemplo 167
Figure imgf000045_0004
Una solución agitada de 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-sulfonamida (0,08 g, 0,3 mmol) en dioxano:DMF ( 6 ml: 1 ml) se desgasificó durante 10 minutos con argón. Al finalizar este periodo se añadieron Pd(trifenilfosfina) 4 (34 mg, 0,03 mmol) y hexametldiestaño (0,17 g, 0,53 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y después se añadió 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2ilmetil)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,3 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C, donde se agitó durante 16 horas adicionales. Se formó un precipitado y la suspensión espesa resultante se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando mezcla de diclorometano/metanol como eluyente obteniendo el Ejemplo 167 (15 mg, rendimiento del 13 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 9,06 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,25 (d 1H, J = 4Hz); 7,86-7,78 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,60-7,48 (m, 5H); 7,31-7,22 (m, 3H); 7,09 (a s, 2H) 6,79 (t, 1H, J =4Hz); 4,72 (d, 2H, J = 4Hz); 3,72 (s, 3H). CLEM Método U: tiempo de retención 1,35 min, [M+1] = 499,2 HPLC Método A 1 : pureza 96,2 %, tiempo de retención = 6 , 1 0 min.
EJEMPLO 168
2-amino-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000046_0001
Etapa 1. Preparación de 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000046_0002
A una solución de ácido clorosulfónico (20 ml) a 0 °C se añadió 2-amino-5-bromopiridina (5,0 g, 0,029 mmol) en porciones. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo, donde se agitó durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se vertió gota a gota en una solución de hidróxido amónico acuoso. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se elevaron con una solución de salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida, dando 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonamida (4,7 g, 65 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 0,5 min [M+1] = 250,8.
Etapa 2. Preparación de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida que se usó sin purificación adicional
Figure imgf000046_0003
Una mezcla de 5-bromo-2-aminopiridin-3-sulfonamida (2,0 g, 7,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,0 g, 12 mmol) y acetato potásico (2,3 g, 23 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 20 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,29 g, 0,36 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 100 °C, donde se agitó durante 12 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida (1 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método X: tiempo de retención 1,29 min [M+1] = 300.
Etapa 3. Ejemplo 168
Figure imgf000047_0001
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,20 g, 0,57 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y H2O (0,55 ml) en nitrógeno se añadió 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0,259, 0,800 mmol), y carbonato potásico (0,239 g, 1,70 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este periodo se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,023 mg, 0,020 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, donde se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente y se purificó después mediante HPLC preparativa usando 7 % de metanol en diclorometano como eluyente, dando el Ejemplo 168 (0,060 g, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,14 (d, 1H, J = 2,4Hz); 9,02 (d, 1H, J = 2,4Hz); 8,37 (d, 1H, J = 3,6Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4Hz): 7,82-7,72 (m, 2H); 7,58-7,47 (s a, 5H), 7,35-7,23 (m, 3H); 4,71 (s, 2H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,87 min, [M+1] = 484,2; HPLC Método A2: Pureza del 98,1 %, tiempo de retención = 12,93 minutos. HPLC preparativa Método I.
EJEMPLO 169
N-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metan-sulfonamida
Figure imgf000047_0002
A una solución agitada de 2-(5-aminopirimidin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (Ejemplo 161: 0,12 g, 0,3 mmol) y TEA (0,080 ml, 0,45 mmol) en DCM (10 ml) a temperatura ambiente se añadió cloruro de metansulfonilo (0,30 ml, 0,44 mmol) gota a gota a 0 °C y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y la solución resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol (98/2) como eluyente, proporcionando el Ejemplo 169 (65 mg, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 10,35 (as, 1H); 9,40 (s, 1H); 8 , 68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 3,2Hz), 7,90­ 7,82 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,2Hz, 7,2Hz), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 5,2Hz), 6,85 (t, 1H, J = 4Hz), 4,73 (d, 2H, J = 4Hz), 3,11 (s, 3H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,89 min, [M+1] = 483,2 HPLC Método A1: pureza 97,8 %, tiempo de retención = 6,61 min.
EJEMPLO 170
N -(2 -m e to x ie t i l) -5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l)p ir id in -3 -s u lfo n a m id a
Figure imgf000048_0001
Etapa 1. Preparación de cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo.
Figure imgf000048_0002
Una mezcla de acido piridin-3-sulfonico (10,3 g, 64,8 mmol), pentacloruro de fósforo (208 g, 100 mmol) y oxicloruro de fósforo (10 ml, 100 mmol) se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se evaporó hasta sequedad a presión reducida. El residuo se trató con bromo (6,00 ml, 116 mmol) y se calentó a reflujo durante 14 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, después se inactivó lentamente mediante la adición de agua helada. La mezcla resultante se diluyó con acetato de etilo, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo adicional. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , después se concentraron dando cloruro de 5-bromopiridin-2-sulfonilo (5,0 g) en forma de un semisólido que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. Preparación de 5-bromo-N-(2-metoxietil)piridin-2-sulfonamida
Figure imgf000048_0003
Una solución de cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo (1,5 g, 5,8 mmol) y 2-metoxietanamina (1,3 g, 18 mmol) en THF (40 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción resultante se repartió entre cloruro sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La solución orgánica se secó y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo/hexanos dando 5-bromo-N-(2-metoxietil)piridin-3-sulfonamida (460 mg, 27 %). CLEM Método T: tiempo de retención 1,13 min [M+1] = 295, 297.
Etapa 3. Ejemplo 170
Figure imgf000048_0004
Una solución agitada de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,15 g, 0,43 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó durante 10 minutos con argón y se añadieron Pd(TRIFENILFOSFINA)4 (0,05 g, 0,043 mmol) y hexametildiestaño (0,25 g, 0,77 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió 5-bromo-N-(2-metoxietil)piridin-3-sulfonamida (0,19 g, 0,65 mmol) y la solución resultante se calentó a 100 °C durante 16 horas adicionales. Se formó un precipitado y los sólidos se filtraron de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, dando el ejemplo 170 (0,065 g, 27 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,83 (s,1H), 9,11 (s,1H), 9,06 (s,1H), 8,24 (s a,1H), 8,19 (t, 1H, J =5,6), 7,97-7,92 (m,1H), 7,88 (t, 1H, J = 4), 7,73 (t, 1H, J = 8 ), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,96 (s a, 1H), 4,76 (d, 2H, J = 4,4), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 5,6). CLEM Método T: tiempo de retención 1,61 min, [M+1] = 527; HPLC Método A1: pureza 99,4 %, tiempo de retención = 8,17 min.
EJEMPLO 171
2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamido)acetato de etilo
Figure imgf000049_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetato de etilo
Figure imgf000049_0002
A una solución de cloruro de 5-bromopiridin-3-sulfonilo (3,5 g, 14 mmol) (descrito en la síntesis del Ejemplo 170) y etiléster de glicina (2,1 g, 20 mmol), diisopropiletilamina ((2,6 g, 20 mmol) en THF (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La solución orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida usando acetato de etilo/hexanos como eluyente obteniendo 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetato de etilo (600 mg, 14 %). CLEM Método I: tiempo de retención 1,31 min [M+1] = 323,325.
Etapa 2. Ejemplo 171
Figure imgf000049_0003
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetato de metiletilo (0,20 g, 0,62 mmol) en dioxano (10 ml) se añadió hexametildiestaño (0,30 g, 0,92 mmol) y LiCl (26 mg, 0,62 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 10 minutos y después se cargó con tetraquis(trifenilfosfina)paladio ( 68 mg, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de este tiempo, se añadió gota a gota 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,17 g, 0,50 mmol) en dioxano (2 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano dando el Ejemplo 171 (35 mg, 11 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 9,82 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8 , 68 (t, 1H, J = 6,0Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0Hz); 7,86 (t, 1H, 5,6Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 8,0Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,33-7,36 (m, 2H); 7,26-7,23 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 4,76 (d, 2H, J = 4Hz); 3,93 (c, 2H, J = 7,2Hz); 3,89 (d, 2H, J = 6,0Hz); 1,04 (t, 3H, J = 7,2Hz). CLEM Método U: tiempo de retención 1,65 min, [M+1] = 555,2; HPLC Método A4: pureza del 98,9 %, tiempo de retención = 9,15 min.
EJEMPLO 172
2-metoxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000050_0001
Etapa 1. Preparación de 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-sulfonamida
Figure imgf000050_0002
Una mezcla de 5-bromo-2-metoxipiridin-3-sulfonamida (descrita en la síntesis del Ejemplo 167: (0,15 g, 0,56 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,6 mmol) y acetato potásico (0,22 g, 2,2 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N) diclorometano (0,036 g, 0,04 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0,15 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método T: tiempo de retención 0,44 min [M+1] = 233,0.
Etapa 2. Ejemplo 172
Figure imgf000050_0003
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,19 g, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y H2O (0,55 ml) en nitrógeno se añadió 2-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-sulfonamida (0,15 g, 0,60 mmol) y carbonato potásico (0,22 g, 1,6 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,22 mg, 0,02 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado se purificó mediante cromatografía en columna dando el Ejemplo 172 (0,060 g, rendimiento del 22 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) S (ppm): 12,78 (a s, 1H); 9,03 (d, 1H, J = 2Hz); 8 , 6 6 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,86-7,75 (m, 2H); 7,71 (t, 1H, J = 7,6Hz); 7,60-7,46 (m, 5H); 7,30-7,20 (m, 3H); 7,07 (s a, 2H); 6,80 (s a, 1H); 4,67 (d, 2H, J = 4Hz). CLEM Método U: tiempo de retención 1,32 min [M+1] = 485,0; HPLC Método A4: pureza del 97,1 %, tiempo de retención = 5,91 min.
EJEMPLO 173
N -(2 -a m in o -2 -o x o e t i l) -5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) n ic o t in a m id a
Figure imgf000051_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(5-bromopiridinnicotinamido)acetato de etilo
Figure imgf000051_0002
Una solución de ácido 5-bromonicotínico (4 g, 0,02 mol) en cloruro de tionilo (25 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. El exceso de cloruro de tionilo se retiró a presión reducida proporcionando cloruro de 5-brononicotinilo, que se usó sin purificación adicional. Al cloruro de 5-brononicotinilo (3,5 g, 13,6 mmol) se añadió etiléster de glicina (2,1 g, 20,3 mmol) y diisopropiletilamina (2,6 g, 20,1 mmol) en THF (70 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con solución de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc al 25 % en hexano, proporcionando 2-(5-bromonicotinamido)acetato de etilo 1,2 g (33 %) en forma de un sólido marrón. CLEM Método T: tiempo de retención 1,28 min [M+1] = 288,2
Etapa 2. Preparación del Ejemplo 173
Figure imgf000051_0003
A una solución de N-(2-amino-2-oxoetil)-5-bromonicotinamida (0,220 g, 0,852 mmol) en dioxano (4 ml) se añadió hexametildiestaño (0,50 g, 1,53 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió Pd(trifenilfosfina)4 (0,098 g, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Se añadió 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,29 g 0,84 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y la mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 16 horas, se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, dando el Ejemplo 173 (12 mg, 4 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 9,769s, 1H); 9,21 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,14-9,11 (m, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,94 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,86 (t, 1H, J = 7,6 Hz): 7,73 (dd, 1H, J = 7,6, 15,2Hz); 7,68-7,47 (m, 5H); 7,39-7,30 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,2, 7,6 Hz); 7,10 (s a, 1H); 6,93 (s a, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,90 (d, 2H, J = 5,6 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,70 min, [M+1] = 490,2; HPLC Método A1: pureza del 99,5 %, tiempo de retención = 5,73 min.
EJEMPLO 174
2 -(5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) p ir id in -3 -s u lfo n a m id o )a c e ta m id a
Figure imgf000052_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetato de etilo
Figure imgf000052_0002
A una solución de cloruro de 5-bromopindin-3-sulfomlo (3,5 g, 14 mmol) y etilester de glicina (2,1 g, 20 mmol), diisopropiletilamina (2,6 g, 20 mmol) en THF (70 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se repartió entre cloruro sódico acuoso saturado y acetato de etilo. La solución orgánica se separó, se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó usando cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice usando acetato de etilo/hexanos obteniendo 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetato de etilo (600 mg, 14 %); CLEM Método T: tiempo de retención 1,31 min [M+1] = 323,325.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetamida
Figure imgf000052_0003
Una solución de 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetato de etilo (0,50 g, 1,7 mmol) y amoniaco en metanol (2 M, 10 ml) se calentó hasta 60 °C en un tubo sellado durante 4 horas. La mezcla de reacción enfriada se concentró a presión reducida dando 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamido)acetamida (300 mg, 66 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,90 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,39 (t, 1H, J =2 Hz), 8,21 (s a, 1H), 7,35 (a s, 1H), 7,07 (a s, 1H), 3,5 (s,2H). CLEM Método D: tiempo de retención 0,945 min [M+1] = 294.296,0.
Etapa 3. Ejemplo 174
Figure imgf000052_0004
Una solución agitada de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,20 g, 0,57 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó durante 10 minutos con argón y se añadieron Pd(TRIFENILFOSFINO)4 (0,06 g, 0,05 mmol) y hexametildiestaño (0,34 g, 1,03 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción anterior se añadió 2-(5-bromopiridin-3-sulfonamida)acetamida (0,25 g, 0,86 mmol) y la solución se calentó a 100 °C durante 16 horas adicionales. Se formó un precipitado y los sólidos se filtraron de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró y se purificó mediante cromatografía en columna dando el ejemplo 174 (0,060 g, 20 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,80 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,95 (dd, 1H, J =1,2 Hz, J =8,4 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 8,8 Hz),7,73 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 7,61-7,50 (m, 5H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,07 (a s, 1H), 6,97 (t a, 1H, J = 3,6 Hz), 4,76 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,56 (s, 2H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,77 min, [M+1] = 526,0; HPLC Método A1: pureza del 99,2 %, tiempo de retención = 6,709 min.
EJEMPLO 175 (Referencia)
2-metil-6-(5-fenil-4-(iridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamida
Figure imgf000053_0001
Etapa 1. Preparación de 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonilo
Figure imgf000053_0002
A una solución enfriada (0 °C) de ácido clorosulfónico (58 ml) en agitación enérgica se añadió 5-bromo-2-piridinamina (86,7 mmol) en porciones. Después, la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo (100 g) con agitación enérgica. El precipitado amarillo resultante se recogió mediante filtración por succión, se lavó con agua fría y éter de petróleo, proporcionando cloruro de 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonilo (18 g, rendimiento del 77 %) en forma de un sólido naranja-amarillo.
Etapa 2. Preparación de 2-amino-5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida
Figure imgf000053_0003
El compuesto cloruro de 2-amino-5-bromopiridin-3-sulfonilo (15 g, 55 mmol) se disolvió en THF (125 ml) y a 0 °C y se añadió t-butilamina (6,5 g, 111 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando 2-amino-5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida (8,4 g, 49 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,70 min [M+1] = 306,0.
Etapa 3. Preparación de 6-bromo-N-terc-butil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamida
Figure imgf000053_0004
A una solución de 2-amino-5-bromo-N-terc-butilpiridin-3-sulfonamida (3,0 g, 9,7 mmol) en etanol (6 ml) se añadió cloroacetona (3,0 ml, 48 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 48 horas. Los disolventes se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice ultrarrápida (5 % de metanol en DCM), dando 6-bromo-N-terc-butil-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamida (2,2 g, 66 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método T: tiempo de retención 1,33 min [M+1] = 346,64.
Etapa 4. Preparación de 6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamida
Figure imgf000053_0005
El compuesto 6-bromo-N-terc-butil-2-metilimidazo [1,2-a]piridin-8-sulfonamida (1,0 g, 2,8 mmol) se agitó en TFA (6 ml) durante 16 horas. El TFA se eliminó al vacío y se añadió una solución saturada de NaHCO3. La capa acuosa se extrajo con DCM, las porciones orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron, dando 6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamida (0,45 g, 54 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,44 min [M+1] = 292,16.
Etapa 5. Ejemplo 175
Figure imgf000054_0001
Una solución agitada de 6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridin-8-sulfonamida (0,20g, 0,68 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó durante 10 minutos con argón y se añadieron Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,16 mmol) y hexametildiestaño (0,25 g, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,58 g, 1,68 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 16 horas adicionales. Se formó un precipitado y los sólidos se filtraron de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró y purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, obteniendo el Ejemplo 175 puro (30 mg, 10 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,73 (s, 1H); 8,77 (d, 1H, J = 1,2Hz); 8,28 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 8,09 (s, 1H); 7,90 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,84 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 7,75 (dt, 1H, J = 6 Hz, 7,6 Hz); 7,61-7,50 (m, 6H); 7,43 (s, 1H); 7,36-7,25 (m, 3H); 6,85 (a s, 1H0; 4,78 (d, 2H, J = 4 Hz); 2,46 (s, 3H). CLEM Método X: tiempo de retención 1,59 min, [M+1] = 522,2; HpLC Método A1: pureza 98,3 %, tiempo de retención = 6,63 min.
EJEMPLO 176
(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol
Figure imgf000054_0002
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinaldehído (descrito en el Ejemplo 191, 1,0 g, 2,4 mmol) en etanol (15 ml) se añadió NaBH4 (0,28 g, 7,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Se añadió una solución saturada de cloruro amónico y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando mezcla de diclorometano/metanol como eluyente proporcionando el Ejemplo 176 (0,71 g, rendimiento del 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 8,4 Hz), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 7,6 Hz), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,33 (d, 2H, J =19,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J =14 Hz), 7,23 (dt, 1H, J = 1,6, 7,2 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 4,0 Hz, 1H), 5,47 (t, 1H, J= 5,6), 4,75 (d, 2H, J- 4 Hz), 4,67 (d, 2H, J = 5,6 Hz). CLEM Método U: tiempo de retención 1,46 min, [M+1] = 420,2; HPLC Método A4: pureza del 99,5 %, tiempo de retención = 5,77 min.
EJEMPLO 177
2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propan-1,3-diol
Figure imgf000055_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-en-1-ol
Figure imgf000055_0002
Un vial de microondas se cargó con 3,5-dibromo piridina (5,00 g, 21,1 mmol), Pd(OAc)2, (0,185 g, 0,820 mmol), 1,3 -bis(difenilfosfino)propano (0,7 g 1,7 mmol) y tetrafluoroborato de 1 -butil-3-metilimidazolio (25 ml) en nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó tres veces y se añadieron alcohol alílico (2,85 g, 49,1 mmol) y trietilamina (4,7 ml, 3,6 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 125 °C durante 2 horas. Después de enfriar hasta temperatura ambiente se añadió HCl acuoso (20 ml, 10 %) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se trató con Na2CO3 saturado (20 ml) y la porción acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4 y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (SiO2 , hexano/EtOAc = 8/2) dando 2-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (1,6 g, 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,69 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,62 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,13 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,15 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,35 (d, 2H, J = 5,2 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 0 , 96 min [M+1] = 216.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)propan-1,3-diol
Figure imgf000055_0003
A una solución agitada de 2-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-en-1-ol (0,600 g, 2,79 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) a 0 °C en nitrógeno se añadió complejo de borano-sulfuro de metilo (0,85 g, 11 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta 25 °C y se agitó durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C y se añadió, gota a gota, hidróxido sódico (0,8 ml) 1,0 N, seguido de la adición de peróxido de hidrógeno (1,0 ml, solución al 35 % en peso en agua). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 horas, después se repartió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron con agua, sulfito sódico acuoso y salmuera, se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El compuesto 2-(5-bromopiridin-3-il)propan-1,3-diol (0,29 g, 44,7 %) se aisló mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando EtOAc al 50 % en hexanos en forma de un aceite amarillo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 8,53 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,43 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,92 (s, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,4 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 0 , 80 min [M+1] = 232.
Etapa 3. Preparación de 3-bromo-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridina
Figure imgf000055_0004
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-il)propano-1,3-diol (0,12 g, 0,51 mmol) en DCM se añadió 2,2-dimetoxipropano (0,107 g, 1,03 mmol) y una cantidad catalítica de p-TSA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución de NaHCO3 saturada y la capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se concentró proporcionando la 3-bromo-5(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridina (0,1 g, 71,4 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 8,53 (m, 2H), 8,17 (t, 2H, J = 2 Hz), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,07-3,02 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H).
Etapa 4. Preparación de 3-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure imgf000056_0001
Una mezcla de 3-bromo-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridina (0,10 g, 0,37 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,112 g, 0,44 mmol) y acetato potásico (0,145 g, 1,40 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (24 mg, 0,03 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en el reactor de microondas a 120 °C durante 45 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 3-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina bruta (110 mg) en forma de un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional. CLEM Método W: tiempo de retención 1,46 min [M+1] = 320,2.
Etapa 5. Preparación de 2-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-quinazolin-4-amina
Figure imgf000056_0002
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (80 mg, 0,23 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (0,5 ml) en nitrógeno se añadió 3-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxoborolan-2-il)piridina (110 mg, 0,35 mmol) y carbonato potásico (96 mg, 7,0 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (12 mg, 0,015 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna usando EtOAc al 20 % en hexanos, proporcionando 2-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (45 mg, 39 %). CLEM Método T: tiempo de retención 1,75 min [M+1] = 504,2.
Etapa 6. Ejemplo 177
Figure imgf000056_0003
A una solución de 2-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (45 mg, 0,83 mmol) en metanol (5 ml) se añadió pTSA (30 mg, 0,17 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La reacción se inactivó mediante la adición de una solución de Na2CO3 saturado y los disolventes volátiles se retiraron a presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, después se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se concentró y se purificó mediante filtro en columna al 80 % de EtOAc en hexanos, proporcionando 2-(5-(5-fenil-4(piridin-2-ilmetilamino)quinazoMn-2-il)piridin-3-il) propano-1,3-diol (18 mg, 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 9,74 (s, 1H), 9,60 (d, 1H, J = 2 Hz), 9,56 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, J =1,2, 9,2 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,61-7,50 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,26 (dt, 1H, J =1,2, 8 Hz), 6,80 (s a, 1H), 4,74 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 5,2Hz), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,76-3,68 (m, 2H), 3,30-2,95 (m, 1H). CLEM Método T: tiempo de retención 1,40 min, [M+1] = 464,2; HPLC Método A4: pureza del 99,4 %, tiempo de retención = 5,48 min.
EJEMPLO 178 (Referencia)
6-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirazin-2-sulfonamida
Figure imgf000057_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(benciltio)-6-cloropirazina
Figure imgf000057_0002
A una solución agitada de 2,6-dicloropirazina (4,50 g, 30,2 mmol) y carbonato potásico (3,75 g, 27,1 mmol) en DMF (50 ml) se añadió mercaptano de bencilo (3,37 g, 27,1 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se añadió agua (200 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas se combinaron, se lavaron sucesivamente con agua, sulfito sódico acuoso y salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando 2-(benciltio)-6-cloropirazina (6,5 g, 97 %) en forma de un aceite amarillo, que se usó sin purificación adicional. CLEM Método E: tiempo de retención 2,058 min [M+1] = 236,6.
Etapa 2. Preparación de cloruro de 6-cloropirazin-2-sulfonilo
Figure imgf000057_0003
El compuesto 2-(benciltio)-6-cloropirazina (5,00 g, 21,2 mmol) se disolvió en una mezcla de tetracloruro de carbono y agua (200 ml/50 ml). La solución de reacción se purgó con gas cloro a 0 °C durante 30 minutos y se diluyó con DCM. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, dando cloruro de 6-cloropirazin-2-sulfonilo en forma de un aceite marrón.
Etapa 3. Preparación de 6-cloropirazin-2-sulfonamida
Figure imgf000057_0004
El residuo cloruro de 6-clorpirazin-2-sulfonilo de la etapa 1 anterior se disolvió en THF y se purgó con gas amoniaco a -20 °C durante 15 minutos. La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a 50 °C en un tubo sellado. El disolvente orgánico se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando metanol al 2,5 % en diclorometano, dando 6-cloropirazin-2-sulfonamida (1,6 g, 34 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método W: tiempo de retención 0,638 min [M+1] = 194,0.
Etapa 4. Ejemplo 178
Figure imgf000058_0001
Una solución agitada de 6-clorpirazin-2-sulfonamida (0,3 g, 1,56 mmol) en dioxano (10 ml) se desgasificó durante 10 minutos con argón. Se añadieron Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,156 mmol) y hexametildiestaño (0,48 ml, 2,3 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadieron cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,43 g, 1,24 mmol) y LiCl (0,16 g, 4,68 mmol) en dioxano (2 ml) a través de una cánula y se calentó a 100 °C durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se añadió agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo y los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando 20 % de acetona en hexanos, después se purificó adicionalmente mediante HPLC preparativa (método H, columna: Waters SunFire 19 x 100 mm 5 um C18 y TFA/agua, acetonitrilo como eluyente) proporcionando 6-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirazin-2-sulfonamida (35 mg, 9 %). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-cfó) 8 (ppm): 9,84 (s, 1H), 9,24 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,98-7,88 (m, 4H), 7,73 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 7,24 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 7,00 (s a, 1H), 4,77 (d, 2H, J = 3,6 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,8 min, [M+1] = 469,0; HPLC Método A1: pureza del 98,1 %, tiempo de retención = 6,74 min.
EJEMPLO 179
2-(5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000058_0002
Etapa 1. Preparación de 4-(5-bromopiridin-3-il)-3,5-dimetilisoxazol
Figure imgf000058_0003
A una solución de 3.5-dibromopiridina (0,20 g, 0,85 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y H2O (0,55 ml) en nitrógeno se añadió 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (0,13 g, 0,93 mmol) y carbonato potásico (0,35 g, 2,5 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (62 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna proporcionando 4-(5-bromopiridin-3-il)-3,5-dimetilisoxazol (0,15 g, 71 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método T: tiempo de retención 1,52 min [M+1] = 253.
E ta p a 2. P re p a ra c ió n d e 3 ,5 -d im e t il-4 -(5 -(4 ,4 ,5 ,5 - te t ra m e t i l-1 ,3 ,2 -d io x a b o ro la n -2 - i l)p ir id in -3 - i l) is o x a z o l
Figure imgf000059_0001
Una mezcla de 4-(5-bromopiridin-3-il)-3,5-dimetilisoxazol (0,16 g, 0,37 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,24 g, 0,95 mmol) y acetato potásico (0,25 g, 1,40 mmol) en 2,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N) diclorometano (0,036 g, 0,05 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)isoxazol (0,17 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método T: tiempo de retención 0,54 min [M+1] = 219,2.
Etapa 3. Ejemplo 179
Figure imgf000059_0002
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,15 g, 0,43 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y se añadió H2O (0,55 ml) en nitrógeno. 3,5-dimetil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)isoxazol (0,16 g, 0,73 mmol) y carbonato potásico (0,24 g, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,043 mg, 0,05 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, proporcionando el Ejemplo 179 (0,08 g, 38,2 %) en forma de un sólido blancuzco.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,72 (d, 1H, J = 4Hz), 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,94 (s a, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 7,2 Hz),7,57 (dt, 1H, J = 2 Hz, 7,6 Hz), 7,52-7,48 (s a, 5H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,18­ 7,10 (m, 2H), 6,70 (s a, 1H), 4,76 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). CLEM Método T: tiempo de retención 1,82 min [M+1] = 4 8 5 ,2. HPLC Método A1: pureza del 98,9 %, tiempo de retención = 7,67 min.
EJEMPLO 180 (Referencia)
6-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000059_0003
E ta p a 1. P re p a ra c ió n d e 6 -b ro m o -1 H - im id a z o [4 ,5 -b ]p ir id in -2 (3 H ) -o n a
Figure imgf000060_0001
Una mezcla de 5-bromopiridin-2,3-diamina (2 g, 10,6 mmol) y urea (2,5 g, 41,6 mmol) se disolvió en DMF y se calentó hasta 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, después se concentró proporcionando 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,80 g, 36 %) en forma de un sólido blancuzco, que se usó sin purificación adicional. CLEM Método W: tiempo de retención 0,98 min [M+2] = 212, 214,0.
Etapa 2. Preparación de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
Figure imgf000060_0002
Una mezcla de 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,500 g, 0,37 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,895 g, 3,53 mmol) y acetato potásico (0,924 g, 1,40 mmol) en 9,42-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,192 g, 0,23 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,3 g, 49 %), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,5 min [M+1] = 261,7.
Etapa 3. Ejemplo 180
Figure imgf000060_0003
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,0,25 g, 0,72 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y se añadió H2O (2 ml) en nitrógeno. 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,28 g, 1,1 mmol) y carbonato potásico (0,2 g, 1 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,06 mg, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de diclorometano/metanol como eluyente, proporcionando el Ejemplo 180 (0,038 g, rendimiento del 12 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 11,14 (a, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,25(d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,72 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,31 (d, 1H, J =1,2 Hz), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,75 (s a, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 4,0 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,56 min, [M+1] = 446,2,0. HPLC Método A1: pureza del 99,09 %, tiempo de retención = 5,83 min.
EJEMPLO 181
2 -(5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) p ir id in -3 - i l)a c e to n it r i lo
Figure imgf000061_0001
Etapa 1. Preparación de 3-bromo-5-dorometil-piridina
Figure imgf000061_0002
A una solución de (5-bromo-piridin-3-il)-metanol, (0,500 g, 2,68 mmol) en DCM (10 ml) se anadió cloruro de tionilo (0,5 ml) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron a presión reducida proporcionando 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,45 g, 82 %), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000061_0003
El compuesto 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,45 g; 2,2 mmol) se disolvió en DMF (10 ml). Se añadió cianuro de potasio (0,21 g, 3,27 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se lavaron sucesivamente con agua, salmuera y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando 7 % de EtOAc en hexanos, proporcionando 2-(5-bromopiridin-3-il) acetonitrilo (200 mg, 46,5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 8,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 2 Hz), 3,77 (s, 2H).
Etapa 3. Preparación de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000061_0004
Una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (1,5 g, 7,6 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,9 g, 12 mmol) y acetato potásico (2,98 g, 1,40 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(N) diclorometano (450 mg, 0,61 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 95 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)acetonitrilo (1,6 g) en forma de un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional. CLEM Método W: tiempo de retención 1,34 min [M+1] = 245,2.
Etapa 4. Ejemplo 181
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (180 mg, 0,52 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y se añadió H2O (0,5 ml) en nitrógeno. 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)acetonitrilo (190 mg, 0,77 mmol) y carbonato potásico (215 mg, 1,55 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (38 mg, 0,52 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano como eluyente, proporcionando el Ejemplo 181 (110 mg, 49,6 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (s, 1H); 8,80 (s, 1H0; 8,70 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,90 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4 Hz); 7,84 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,36-7,30 (m, 2H); 7,23 (dd, 1H, J = 1,6, 7,2 Hz); 6,89 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,75 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,27 (s, 2H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,94 min, [M-1] = 427,0; Hp LC Método A1: pureza del 99,4 %, tiempo de retención = 6,95 min.
EJEMPLO 182 (Referencia)
Figure imgf000062_0001
El compuesto 2-amino-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-sulfonamida (Ejemplo 168, 0,095 g, 0,19 mmol) se disolvió en trimetilortoformiato (10 ml) y se sometió a reflujo a 110 °C durante 16 horas. Los disolventes volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de acetona al 30 % en hexanos como eluyente, proporcionando el Ejemplo 182 (4 mg, 4 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 13,10 (a s, 1H); 9,71 (d, 1H, J = 2 Hz); 9,11 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 8,12 (s, 1H); 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,85 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,73 (dt, 1H, J 1,2, 8 Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,33 (dd, 2H, J = 8, 10,8 Hz); 7,23 (t, 1H, J = 8 Hz); 6,96 (a t, 1H, J = 4 Hz);4,75 (d, 2H, J = 8 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,91 min, [M+1] = 494,2; HPLC Método A4: pureza 98,0 %, tiempo de retención = 7,65 min.
EJEMPLO 183
2-(5-(1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000062_0002
E ta p a 1. P re p a ra c ió n d e N -h id ro x i-5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) n ic o t in im id a m id a
Figure imgf000063_0001
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) mcotinonitrilo de etilo (descrito en el Ejemplo 6, 0,10 g, 0,24 mmol) en etanol (5 ml) se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0,033 g, 0,48 mmol) y carbonato potásico (0,076 g, 0,72 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a 80 °C durante 16 horas. El disolvente etanol se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró, proporcionando N-hidroxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinimidamida (0,2 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método X: tiempo de retención 1,788 min [M+1] = 448,0.
Etapa 2. Ejemplo 183
Figure imgf000063_0002
N-mdroxi-5-(5-feml-4-(pindin-2-ilmetilamino)quinazohn-2-il)mcotimmidamida (0,10 g, 0,22 mmol) se disolvió en trimetilortoformiato (5 ml) y se añadió pTSA (cat.). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 100 °C durante 16 horas. Los disolventes volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice en 1,6 % de metanol en DCM, proporcionando el Ejemplo 183 (4 mg, rendimiento del 4 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,83 (s, 1H), 9,37-9,31 (m, 2H); 8,25 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,96 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 6,8, 8,4 Hz); 7,73 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz): 7,62-7,50 (m, 5H); 7,40-7,33 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J, = 4,8, 6,8 Hz); 6,94 (as, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4,4 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 2,03 min, [M+1] = 458,2; HPLC Método A4: pureza 94,7 %, tiempo de retención = 7,4 min.
EJEMPLO 184
2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)acetamida
Figure imgf000063_0003
A una solución de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il) acetonitrilo (Ejemplo 181) (70 mg, 20,1 mmol) en etanol/H2O (3/3 ml) se añadió hidróxido sódico (40 mg, 1,0 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera saturada y se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna (gel de sílice, MeOH/DCM, 2,5:97,5) proporcionando el Ejemplo 184 (32 mg, 44 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,50 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,89 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6 Hz); 7,83 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,65 (a s, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,23 (t, 1H, J = 6,4 Hz); 7,22 (a s, 1H); 6,84 (a s, 1H); 4,75 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,57 (s, 2H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,72 min, [M+1] = 447,2; HPLC Método A4: pureza 97,8 %, tiempo de retención = 5,48 min.
EJEMPLO 185
2 -(5 -(1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 - i l) p ir id in -3 - i l) -5 - fe n il-N -(p ir id in -2 - i lm e t i l) q u in a z o l in -4 -a m in a
Figure imgf000064_0001
Etapa 1. Preparación de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinohidrazida
Figure imgf000064_0002
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinato de etilo (Ejemplo 43) (0,2 g, 0,43 mmol) en etanol (10 ml) se añadió hidracina hidrato (0,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a 80 °C durante 16 horas. El etanol se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró, proporcionando 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinohidrazida (0,2 g, bruto), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método E: tiempo de retención 1,8 min [M+1] = 447,50.
Etapa 2. Ejemplo 185
Figure imgf000064_0003
El compuesto 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinohidrazida (0,2 g, 0,44 mmol) se disolvió en trimetilortoformiato (5 ml). Se añadió pTSA (catalítico) y la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a 110 °C durante 16 horas. Los disolventes volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con 1,7 % de metanol en DCM proporcionando el ejemplo 185 (4 mg, 2 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,86 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 8,25 s a, 1H); 7,96 (dd, 1H, J = 1,2, 1,8 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 7,2, 8 Hz); 7,74 (dt, 1H, J = 1,8 Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,34 (dd, 2H, J = 7,2, 12,8 Hz); 7,25 (dd, 1H, J = 4,8, 6,4 Hz); 6,95 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,77 (d, 2H, J = 4,4 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,91 min, [M+1] = 458,2; HPLC Método A1: pureza 96,7 %, tiempo de retención = 6,85 min.
EJEMPLO 186
2-(5-oxazol-3-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Etapa 1. Preparación de 5-(5-bromopiridin-3-il)oxazol
Figure imgf000065_0001
A una solución de 5-bromonicotinaldehído (0,2 g, 1 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió K2CO3 (0,3 g, 2 mmol) seguido de TOSMIC (0,27 g, 1,39 mmol). La mezcla se calentó hasta 85 °C durante 2 horas. El metanol se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM, después se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando MeOH al 2,1 % en DCM como eluyente, proporcionando 5-(5-bromopiridin-3-il)oxazol (0,12 g, 50 %). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,39 min [M+1] = 225,0.
Etapa 2. Preparación de 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)oxazol
Figure imgf000065_0002
Una mezcla de 5-(5-bromopiridin-3-il)oxazol (0,10 g, 0,044 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,60 mmol) y acetato potásico (0,129 g, 1,3 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,017 g, 0,022 mmol) y la mezcla se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en el microondas a 100 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxazol (0,1 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método W: tiempo de retención 1,45 min [M+1] = 273,2.
Etapa 3. Ejemplo 186
Figure imgf000065_0003
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,115 g, 0,330 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (1,5 ml) en nitrógeno se añadió 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxazol (0,10 g, 0,36 mmol) y carbonato potásico (0,136 g, 0,990 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,026 g, 0,033 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó con agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano, proporcionando 2-(5-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,015 g) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMsO-cfe) 8 (ppm): 9,70 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,27 (d, 2H, J = 3,6 Hz); 8,03 (s, 1H0; 7,77 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,70-7,58 (m, 2H); 7,54-7,47 (m, 5H0; 7,33­ 7,28 (m, 1H); 7,20-7,10 (m, 5H0; 6,82 (a, 1h); 4,80 (d, 2H, J = 4,4 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,98 min, [M+1 ] = 457,2; HPLC Método A1: pureza del 98,7 %, tiempo de retención = 7,09 min.
EJEMPLO 187
3 -(5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) p ir id in -3 - i l) -1 ,2 ,4 -o x a d ia z o l-5 -c a rb o x ila to d e m e tilo
Figure imgf000066_0001
A una solución de N-hidroxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinimidamida (descrito en el Ejemplo 183, 1,0 g, 2,2 mmol) en CDE a 0 °C se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,31 ml, 3,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió oxicloruro de fósforo (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con DCM, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando metanol al 5 % en diclorometano, proporcionando el Ejemplo 187 (270 mg, 23 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,85 (s, 1H); 9,34 (s, 1H0; 8,27 (d, 1H, J = 5,2 Hz); 7,98 (dd, 1H, J 1,2, 8 Hz); 7,87 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 7,76 (t, 1H, J = 3 Hz); 7,63-7,53 (m, 5H0; 7,41-7,30 (m, 2H0; 7,24 (t, 1H, J = 6 Hz); 6,95 (s a, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,05 (s, 3H). CLEM Método Y: tiempo de retención 2,09 min, [M+1] = 516,2; HPLC Método a 4: pureza del 97,4 %, tiempo de retención = 8,77 min.
EJEMPLO 188
3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure imgf000066_0002
A una solución de 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo (Ejemplo 187, 0,080 g, 0,15 mmol) se añadió amoniaco en metanol (10 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 4 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida proporcionando el Ejemplo 188 (0,032 g, 45 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,84 (s, 1H); 9,36 (s, 1H0; 9,34 (s, 1H); 8,80 (s a, 1H); 8,35 (s a, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,87 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,74 (t, 1H, J 8 Hz); 7,63-7,50 (m, 3H); 7,41-7,33 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 6,96 (a t, 1H, J = 4 Hz); 4,78 (d, 2H, J = 4 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,89 min, [M+1] = 501,2. HPlC Método A1: pureza 96,4 %, tiempo de retención = 7,05 min.
EJEMPLO 189
2-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000067_0001
Etapa 1. Preparación de 3-bromo-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina
Figure imgf000067_0002
Una mezcla de 3-bromo-5-amino-piridina (0,30 g, 1,7 mmol) y N,N-diformilhidracina (0,15 g, 1,7 mmol) se calentó a 150 °C en un tubo sellado durante 16 horas. Se formó un precipitado que se disolvió en etanol caliente y después se filtró. Al filtrado se añadió éter dietílico a temperatura ambiente y la suspensión espesa se agitó durante la noche. El sólido resultante se separó y se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando una mezcla de acetato de etilo y hexanos como eluyente, proporcionando 3-bromo-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (130 mg, rendimiento del 33 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6) 5 (ppm): 9,24 (s, 2H); 9,03 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,79 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,60 (t, 1H, J = 2 Hz).
Etapa 2. Preparación de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina
Figure imgf000067_0003
Una mezcla de 3-bromo-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (0,12 g, 0,50 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,16 g, 0,60 mmol) y acetato potásico (0,15 g, 1,5 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,043 g, 0,05 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó en un reactor de microondas a 120 °C durante 45 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 3-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (150 mg), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 3. Ejemplo 189
Figure imgf000067_0004
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (180 mg, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (1,5 ml) en nitrógeno se añadió 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (150 mg, 0,700 mmol), y carbonato potásico (215 mg, 1,50 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,041 g, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se inactivó con agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa usando 5 % de metanol en diclorometano dando el Ejemplo 189 (6 mg, rendimiento del 3 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 (ppm): 9,70 (s, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,50-7,62 (m, 5H); 7,36-7,32 (m, 2H); 7,23 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4 Hz), 4,79 (d, 2H, J = 4,0 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,79 min, [M-1] = 455,2; HPLC Método A3: pureza del 98,9 %, tiempo de retención = 13,5 min.
EJEMPLO 190
3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanoato de metilo
Figure imgf000068_0001
A una solución de 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)acrilato de (E)-metilo (Ejemplo 191, preparado de un modo similar al procedimiento descrito más adelante, 0,3 g, 6,3 mmol) en etanol (7 ml) se añadió un 10 % de paladio sobre carbono (100 mg). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en hidrógeno durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando metanol en DCM (2:98) como eluyente proporcionando el Ejemplo 190 (180 mg, rendimiento del 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 9,47 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 2H), 8,23 (a s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,72 (dt, 1H, J = 2, 7,6 Hz), 7,63 -7,49 (m, 5H), 7,36 -7,28 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H, J =5,2, 6,8 Hz), 6,83 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 4,73 (d, 2H, J = 2 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,6 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 2,17 min, [M+1] = 476,2; HPLC Método A1: pureza del 98,7 %, tiempo de retención = 7,10 min.
EJEMPLO 191
3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)acrilato de (E)-metilo
Figure imgf000068_0002
Etapa 1. Preparación de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldehído
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (2 g, 5,7 mmol) en 1,4-dioxano (40 ml) y H2O ( 8 ml) en nitrógeno se añadió 5-metoxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)nicotinaldehído (1,48 g, 6,30 mmol), y carbonato potásico (2,39 g, 17,0 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y, después, se añadió el complejo de cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,46 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando 2,7 % de MeOH en DCM como eluyente, dando 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldehído (1,8 g, rendimiento del 100 %) en forma de un sólido blancuzco. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,99 min [M+1] = 418,4.
Etapa 2. Ejemplo 191
Figure imgf000069_0001
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinaldehído (250 mg, 0,60 mmol) en THF (15 ml) se añadió (trifenilfosforanilidina)acetato de metilo (300 mg, 0,9 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, el disolvente se eliminó a presión reducida dando un residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando 20 % de EtOAc, hexano como eluyente proporcionando el Ejemplo 191 (0,18 g, rendimiento del 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 8,31 (d, J= 4,8, 1H), 8,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 8,04-7,89 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 5H),7,51-7,43 (m, 2H), 7,37 (t, J= 5,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H). CLEM Método Y: tiempo de retención 2,15 min [M+1] = 474,1;
HPLC Método A1: pureza 99,0 %, tiempo de retención = 7,85 min.
EJEMPLO 192
3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanamida
Figure imgf000069_0002
Una solución del Ejemplo 190 (0,1 g, 0,2 mmol) en NH3 (2,0 M en MeOH, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente en un vaso sellado durante 30 minutos. Después de este tiempo, el sólido formado se recogió mediante filtración y se lavó con metanol enfriado con hielo. El sólido se purificó después mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando 5 % de metanol en DCM como eluyente proporcionando el Ejemplo 192 (35 mg, 35 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 9,45 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,88 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz): 7,80 (t, 1H< J = 8 Hz); 7,72 (dt, 1H, J =1,2, 8 Hz); 7,60-749 (m, 5H); 7,40-7,30 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H, J = 1,2, 7,2 Hz); 7,23 (dd, 1H, J = 5,2, 6,8 Hz); 6,84 (t, 1H, 3,2 Hz); 4,73 (d, 2H, 4 Hz); 2,95 (t, 2H, J = 7,6 Hz); 2,48 (t, 2H, 7,6 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,64 min, [M+1] = 461,2; HPLC Método A1: pureza del 99,1 %, tiempo de retención = 5,76 min.
EJEMPLO 193 (Referencia)
3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)propanoato de metilo
Figure imgf000070_0001
Etapa 1. Preparación de 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato de (E)-metilo
Figure imgf000070_0002
A una solución de fosfonoacetato de trimetilo (0,225 g, 1,00 mmol) en THF (20 ml) se añadió hidruro sódico al 95 % (0,050 g, 2,0 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos y, después, a la mezcla de reacción se añadió 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehído (Ejemplo 212, preparado de un modo similar al procedimiento descrito más adelante, 0,340 g, 1,0 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución de cloruro amónico acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera saturada, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró y al residuo resultante se sometió a una cromatografía en columna en gel de sílice usando MeOH al 5 % en cloroformo como eluyente, proporcionando 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin -2- il) acrilato de (E)-metilo (0,30 g, 72 %). CLEM Método V: tiempo de retención 1,94 min [M+1] = 411,2.
Etapa 2. Ejemplo 193
Figure imgf000070_0003
A una solución de 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) acrilato de (E)-etilo (0,150 g, 0,370 mmol) en MeOH (25 ml) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (50 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en hidrógeno durante 14 horas. Después de este tiempo, la mezcla se filtró proporcionando el Ejemplo 193 (110 mg, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,76-7,66 (m, 3H); 7,55-7,45 (m, 5H); 7,24-7,19 (m, 3H); 6,65 (a s, 1H); 4,54 (d, 2H, J = 4,4 Hz); 3,60 (s, 3H0; 3,06 (t, 2H, J = 6 Hz); 2,82 (t, 2H, J = 6 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,87 min, [M+1] = 399,4; HPLC Método A1: pureza 94,0 %, tiempo de retención = 6,32 min.
EJEMPLO 194
5 -(5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) p ir id in -3 - i l) -1 ,3 ,4 -o x a d ia z o l-2 -c a rb o x a m id a
Figure imgf000071_0001
Etapa 1. Preparación de 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000071_0002
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinohidrazida (del Ejemplo 185, 0,30 g, 0,66 mmol) en DCM a 0 °C se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,062 ml, 0,66 mmol) y carbonato potásico (0,273 g, 1,90 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, se añadió agua y la mezcla se extrajo en DCM, se secó y se concentró. El residuo resultante se disolvió en DCM. Se añadieron anhídrido tríflico (0,187 ml, 1,1 mmol) y piridina (0,149 ml, 1,8 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (100 ml). La capa de DCM se lavó con agua y salmuera. La purificación cromatográfica proporcionó 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (270 mg, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 9,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,75-7,72 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,34 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H). c Le M Método Q: tiempo de retención 1,39 min; [M+1] = 514,5; HPLC Método B: pureza del 98,1 %, tiempo de retención = 8,74 min.
Etapa 2. Ejemplo 194
Figure imgf000071_0003
Una solución del 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo (0,0700 g, 0,136 mmol) en NH3 (2,0 M en MeOH, 10 ml) se calentó a 60 °C en un recipiente sellado durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida, proporcionando el producto bruto. El producto bruto se recristalizó en EtOAc/hexanos proporcionando el Ejemplo 194 (0,06 g, rendimiento del 99 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 9,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,75-7,72 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,34 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H). c Le M Método Q: tiempo de retención 1,39 min [M+1] = 499,50. Método B HPLC: pureza del 98,1 %, tiempo de retención = 8,74 min.
EJEMPLO 195
2 -(5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) p ir id in -3 - i l)p ro p a n -2 -o l
Figure imgf000072_0001
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinato de metilo (del Ejemplo 43, 0,30 g, 0,67 mmol) en THF (10 ml) se añadió yoduro de metilmagnesio (3,3 ml, 10 mmol) a 0 °C en atmósfera de nitrógeno. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con la adición de agua y después se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (5 % de metanol en diclorometano) dando el Ejemplo 195 (0,090 g, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,85 (dt, 1H, J= 7,2, 8Hz), 7,74 (m, 1H), 7,60-7,51(m, 5H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,24 (t, 1H, J = 4,8, 7,6 Hz), 6,80 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,75 (d, 2H, J-4 Hz), 1,51 (s,6H). Método B HPLC: pureza del 99,0 %, tiempo de retención = 7,26 min; CLEM Método E: tiempo de retención 1,8 min [M+1] = 447,50.
EJEMPLO 196
Isopropilcarbamato de (5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metilo
Figure imgf000072_0002
Etapa 1. Preparación de (5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol
Figure imgf000072_0003
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinaldehído (del Ejemplo 191, 1,0 g, 2,4 mmol) en etanol (15 ml) se añadió NaBH4 (0,28 g, 7,19 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo se añadió una solución saturad de cloruro amónico y la mezcla resultante se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando un 2 % de metanol en DCM como eluyente, proporcionando (5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol (0,71 g, rendimiento del 71 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 8,4 Hz), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 7,6 Hz), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,33 (d, 2H, J =19,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J =14 Hz), 7,23 (dt, 1H, J = 1,6, 7,2 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 4,0 Hz, 1H), 5,47 (t, 1H, J= 5,6), 4,75 (d, 2H, J- 4 Hz), 4,67 (d, 2H, J = 5,6 Hz). CLEM Método U: tiempo de retención 1,46 min, [M+1] = 420,2; HPLC Método A2: pureza del 99,5 %, tiempo de retención = 5,77 min.
Eta pa 2. Ejemplo 196
Figure imgf000073_0001
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol (0,050 g, 0,12 mmol) en DCM (2 ml) se añadió DMAP (0,014 g, 0,12 mmol), seguido de isopropilisocianato (0,010 g, 0,12 mmol) a 0 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 45 °C, temperatura a la que se agitó durante 8 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se lavó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (2 % de MeOH en DCM), proporcionando el Ejemplo 196 (30 mg, rendimiento del 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,59 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,889dd, 1H, J = 1,2, 8 Hz); 7,84 (t, 1H, J = 7,2 Hz ); 7,73 (dt, 1H, J= 1,6, 7,6 Hz); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,38-7,29 (m, 3H); 7,23 (dd, 1H, J = 1,6, 7,2 Hz); 6,87 (s a, 1H); 5,18 (s a, 1H); 4,75 (d, 2H, J = 4 HZ); 3,72-3,60 (m, 1H); 1,08 (d, 6H, J = 6,4 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 2,00 min, [M+1] = 505,4; HPLC Método A1: pureza del 98,9 %, tiempo de retención = 8,12 min.
EJEMPLO 197
2-metil-1-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propan-1 -ol
Figure imgf000073_0002
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) mcotinaldehido (del ejemplo 191, 0,15 g, 0,35 mmol) en THF a -78 °C se añadió cloruro de isopropilmagnesio (2 M en THF, 10 eq.). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se dejó llegar a temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro amónico (2 ml) y después se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice (2 % de MeOH en DCM) dando el Ejemplo 197 racémico (20 mg, rendimiento del 12 %). El racemato se separó en los correspondientes enantiómeros usando HPLC quiral, proporcionando el enantiómero 1 puro (4 mg) y el enantiómero 2 (3,5 mg), respectivamente. HPLC QUIRAL: (CHIrAl PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil (85 % hexano, 15 % etanol; caudal: 1ml/min). Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,51 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 8,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,61-7,50 (m, 4H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 9,2 Hz); 6,81 (s a, 1H); 5,42 (d, 1H, J =4,4 Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,45 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 2,00-2,90 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J =6,4 Hz); 0,82 (t, 3H, J = 6,4 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,78 min, [M+1] = 462,2; HPLC Método A1: pureza del 99,0 %, tiempo de retención = 6,93 min. HPLC QUIRAL: Tiempo de retención 19,78 ({CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil (hexano (85), etanol (15); caudal: 1ml/min}. Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,51 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,90 (d, 1H, J = 7,6 Hz); 8,55 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,61-7,50 (m, 4H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 9,2 Hz); 6,81 (s a, 1H); 5,42 (d, 1H, J =4,4 Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,45 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 2,00-2,90 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J =6,4 Hz); 0,82 (t, 3H, J = 6,4 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,78 min, [M+1] = 462,2; HPLC Método A1: pureza del 96,9 %, tiempo de retención = 6,93 min. c HiRAL HPLC: Tiempo de retención 22,02 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil (hexano (85), etanol (15); caudal: 1ml/min}.
EJEMPLO 198
2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)ilsufonil)acetamida
Figure imgf000074_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-iltio)acetato de metilo
Figure imgf000074_0002
A una solución de hidruro sódico (0,518 g, 21,0 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C se anadió, gota a gota, una solución de metiltioglicolato (2 g, 18 mmol) en DMF (6 ml). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, gota a gota se añadió una solución de 3,5-dibromopiridina (4,46 g, 18 mmol) en DMF (10 ml). La mezcla de reacción resultante se dejó agitar a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de hielo y la suspensión espesa resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (1,5 % de metanol en DCM) dando 2-(5-bromopiridin-3-iltio) acetato de metilo (1,2 g, rendimiento del 24 %). LCME Método A: tiempo de retención 1,49 min [M+1] = 262.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil)acetato de metilo
Figure imgf000074_0003
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-iltio)acetato de metilo (1,2 g, 4,6 mmol) en MeOH:H2O (12 ml) a una proporción de 3:1 se añadió oxona (2,8 g, 4,6 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y después se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (1,5 % de metanol en DCM) dando 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil) acetato de metilo (0,6 g, rendimiento del 46 %). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,11 (d, 1H, J = 2Hz); 9,02 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,57 (t, 1H, J = 2 Hz); 4,95 (s, 2H); 3,63 (s, 3H). CLEM Método T: tiempo de retención 1,12 min [M+1] = 294,0.
Etapa 3. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil)acetamida
Figure imgf000075_0001
A una solución de 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil)acetato de metilo (0,2 g, 0,67 mmol) se añadió un 5 % de amoniaco en metanol (10 ml). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, dando 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil)acetamida (0,2 g) en forma de un sólido blanco. CLEM Método W: tiempo de retención 0,92 min [M-1] = 277,0.
Etapa 4. Preparación de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-ilsulfonil)acetamida
Figure imgf000075_0002
Una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil)acetamida (0,2 g, 0,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,27 g, 1 mmol) y acetato potásico (0,2 g, 2,1 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,028 g, 0,35 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después en el microondas hasta 100 °C, durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilsulfonil)acetamida (0,170 g), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 5. Ejemplo 198
Figure imgf000075_0003
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,182 g, 0.52 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y H2O (1,2 ml) en nitrógeno se añadió 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilsulfonil)acetamida (0,170 g, 0,57 mmol) y carbonato potásico (0,215 g, 1,56 mmol). Tras la finalización de la adición, la mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,042 g, 0,052 mmol). La mezcla resultante se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna dando el Ejemplo 198 (0,020 g, rendimiento del 8 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,89 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H, J = 1,6, 4,4Hz); 7,88 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4Hz); 7,73 (dd, 1H, J = 2, 7,6 Hz); 7,61-7,50 (m, 5H); 7,45 (a s, 1H); 7,39-7,33 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 2,4 Hz); 6,96 (a s, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4Hz); 4,49 (s, 2H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,83 min, [M-1] = 509,0; HPLC Método A1: pureza del 96,2 %, tiempo de retención = 6,79 min.
EJEMPLO 199
2 -m e t i l-2 -(5 -(5 - fe n il-4 -(p ir id in -2 - i lm e t i la m in o )q u in a z o lin -2 - i l) p ir id in -3 - i l )p ro p a n o n it r i lo
Figure imgf000076_0001
Etapa 1. Preparación de 3-bromo-5-dorometilpiridina
Figure imgf000076_0002
A una solución de (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (0,5 g, 2,68 mmol) en DCM (10 ml) se añadió cloruro de tionilo (0,5 ml). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,45 g, 82 %), que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrilo
Figure imgf000076_0003
A una solución de 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,45 g; 2,18 mmol) en DMF (10 ml) se añadió cianuro de potasio (0,21 g, 3,27 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se evaporó. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (10 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 2-(5-bromopiridin-3-il) acetonitrilo (200 mg, 46,5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 8,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,88 (t, 1H, J = 2 Hz), 3,77 (s, 2H).
Etapa 3. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000076_0004
A una suspensión de NaH (95 %, 0,17 g, 7,1 mmol) en THF se añadió una solución de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (0,7 g, 3,0 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Al finalizar este periodo, se añadió yoduro de metilo (0,66 ml, 8,9 mmol) y, después, la agitación continuó durante 16 horas adicionales. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de cloruro amónico saturado y después se extrajo en acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (15 % de acetato de etilo en hexanos) dando 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrilo (0,35 g, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 8,67 (d, 1H, J = 2 Hz),8,45 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 2 Hz), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H).
Etapa 4. Preparación de 2-metil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)propanonitrilo
Figure imgf000076_0005
Una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrilo (0,4 g, 1,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,67 g, 2,65 mmol) y acetato potásico (0,69 g, 1,40 mmol) en 7,04-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenNfosfino)ferroceno)paladio(N) diclorometano (0,11 g, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno y después en el microondas hasta 120 °C, durante 45 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2-metil-2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo (0,53 g), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 5. Ejemplo 199
Figure imgf000077_0001
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,4 g, 1 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y H2O (1 ml) en nitrógeno se añadió 2-metil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo (0,5 g, 2 mmol) y carbonato potásico (0,48 g, 3,5 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Al finalizar este periodo se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (85 mg, 0,11 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en (2 % metanol en diclorometano) dando el Ejemplo 199 (0,38 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe) 8 (ppm): 9,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,93 (dd, 1H, J =1,2 Hz, 4,4 Hz), 7,84 (t, 1H, J = 8 Hz),7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 8 Hz), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,84 (s a, 1H), 4,75 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 1,84 (s, 6H). CLEM Procedimiento Y: tiempo de retención 2,04 min, [M+1] = 457,0; HPLC Procedimiento A1: pureza del 99,1 %, tiempo de retención = 8,39 min.
EJEMPLO 200
2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanamida
Figure imgf000077_0002
Etapa 1. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)propanonitrilo
Figure imgf000077_0003
A una suspensión de NaH (95 %, 113 mg, 4,70 mmol) en DMF se añadió una solución de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (del ejemplo 199, 0,8 g, 4 mmol) en DMF. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de este tiempo, se añadió yoduro de metilo (0,3 ml, 4 mmol) y la agitación continuó durante 4 horas adicionales. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución de cloruro amónico saturado y después se extrajo en acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (30 % de EtOAc en hexanos) dando 2-(5-bromopiridin-3-il)propanonitrilo racémico (200 mg, 24 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 (ppm): 8,67 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,53 (d, 1H, J = 5 Hz); 7,88 (t, 1H, J = 5 Hz); 3,94 (c, 1H, J = 7,6 Hz); 1,69 (d, 3H, J = 7,6 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,54 min [M+1] = 212,6.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)propanonitrilo
Figure imgf000078_0001
Una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-il)propanonitrilo (0,1 g, 0,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,18 g, 0,70 mmol) y acetato potásico (0,19 g, 1,9 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (28 mg, 0,038 mmol) y la mezcla resultante se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se calentó en el microondas a 120 °C durante 45 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo racémico (0,12 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,83 min [M+1] = 258,8.
Etapa 3. Preparación de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo
Figure imgf000078_0002
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,12 g, 0,5 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y H2O (0,55 ml) en nitrógeno se añadió 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo (0,120 g, 0,4 mmol) y carbonato potásico (0,14 g, 1 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió el complejo cloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,26 mg, 0,036 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo con nitrógeno durante 10 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y después se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice usando 1 % de metanol en DCM, dando 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo (95 mg, rendimiento del 63 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,77 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,92 (dd, 1H, J = 1,2, 6,8 Hz); 7,85 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,58-7,52 (m, 5H); 7,34-7,32 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, 7,2 Hz); 6,86 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,76 (d, 2H, J = 4,4 Hz); 4,59 (c, 1H, J = 7,2 Hz); 1,68 (d, 3H, 7,2 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,68 min [M+1] = 443,2.
Etapa 4. Preparación de ácido 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanoico
A una solución de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazoMn-2-il)piridin-3-il)propanonitrilo racémico (0,08 g, 0,18 mmol) en etanol/agua (3,3 ml) se añadió NaOH sólido (52 mg, 1,1 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se añadió agua (5 ml). Tras finalizar la adición se añadió HCl 1,0 N a la mezcla de reacción para ajustar el pH A 6-7. Una vez al pH prescrito, la porción acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida, dando ácido 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il) propanoico racémico (32 mg, rendimiento del 39 %).
Etapa 5. Ejemplo 200
Figure imgf000079_0001
A una solución de ácido 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanoico racémico (0,08 g, 0,2 mmol) en DMF (1,5 ml) se añadió EDCI (0,04 g, 0,2 ml), HOBt (0,028 g, 0,20 mmol) y DIPEA (0,2 ml, 0,7 mmol), seguido de cloruro amónico (0,03 g, 0,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se lavó y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice ultrarrápida (5 % de metanol en diclorometano), obteniendo el Ejemplo 200 racémico (35 mg, rendimiento del 43 %) en forma de un sólido blancuzco. Los enantiómeros se separaron mediante HPLC quiral (CHIRAL HPLC (CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil 85 % hexano, 15 % etanol; caudal: 1ml/min}). Enantiómero 1: RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,50 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,25 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J= 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,50 (m, 6 Hz), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 5,2 Hz, 6,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,74 (d, J= 4 Hz, 2H), 3,78 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J= 7,2 Hz, 3H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,78 min, [M+1] = 461,0; HPLC Método A1: pureza del 99,8 %, tiempo de retención = 6,04 min. CHIRAL HPLC: Tiempo de retención 15,43 {(CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil 85 % hexano, 15 % etanol; caudal: 1ml/min}. Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,50 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,25 (d, J= 4,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J=1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J= 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,50 (m, 6 Hz), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J= 5,2 Hz, 6,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 4,74 (d, J= 4 Hz, 2H), 3,78 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J= 7,2 Hz, 3H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,78 min, [M+1] = 461,0; HPLC Método A1: pureza del 99,6 %, tiempo de retención = 6,06 min. CHiRa L HPLC: Tiempo de retención 19,08 {(CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil 85 % hexano, 15 % etanol; caudal: 1ml/min}.
EJEMPLO 201
5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato de metilo
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinohidrazida (del Ejemplo 185, 0,3 g, 0,66 mmol) en DCM (3 ml) a 0 °C se añadió 2-cloro-2-oxoacetato de metilo (0,062 ml, 0,66 mmol) y carbonato potásico (0,273 g, 1,90 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, se añadió agua (2 ml) y la mezcla de reacción se extrajo en DCM. Las porciones orgánicas combinadas se secaron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en DCM (3 ml) y se añadieron anhídrido trimetanosulfónico (0,19 ml, 1,1 mmol) y piridina (0,149 ml, 1,80 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua y después se extrajo con DCM. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida (2 % de metanol en diclorometano), dando el Ejemplo 201 (270 mg, rendimiento del 35 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,87 (s, 1H0; 9,36 (s, 1H0; 9,329s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 1,4, 4 Hz); 7,74 (dt, 1H, J 1,6, 7,6 Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,39-7,31 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,2, 6,8 Hz); 6,95 (a t, 1H, J = 4,4 Hz); 4,77 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,05 (s, 3H). CLEM Método Y: tiempo de retención 2,07 min, [M+1] = 516,0; HPLC Método A1: pureza del 96,4 %, tiempo de retención = 8,75 min.
EJEMPLO 202
1 -(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)etanol
Figure imgf000080_0001
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinaldehído (del ejemplo 191, 0,3 g, 0,7 mmol) en THF (5 ml) a 0 °C se añadió una solución de bromuro de metilmagnesio (3 M en THF, 0,7 ml, 2 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de solución saturada de cloruro amónico (2 ml) agua y después se extrajo en acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se concentraron dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna dando el ejemplo 202 racémico (20 mg, rendimiento del 7 %), que se separó en los enantiómeros correspondientes mediante HPLC quiral {CHIRAL PAK IC 250 X 4,6 mm, 5 micrómetros; fase móvil 85 % hexano, 15 % etanol; Caudal: 1ml/min} para producir el enantiómero 1 puro (11 mg) y el enantiómero 2 (12 mg), respectivamente. Enantiómero 1: RMN 1H (400 Mh z , DMSO-d6) 5: 9,50 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,73 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz); 7,83 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4 Hz); 7,71 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,23 (dd, 1H, J = 3,2, 6,8 Hz); 6,82 (a t, 1H, J = 4 Hz); 5,45 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,92 (t, 1H, J = 3,6 Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz); 1,45 (d, 3H, J = 6,8 Hz). CLEM Método V: tiempo de retención 1,60 min, [M+1] = 434,2; HPLC Método A1: pureza 99,8 %, tiempo de retención = 6,30 min. CHIRAL HPLC: Tiempo de retención 16,27 {(CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil 85 % hexano, 15 % etanol; caudal: 1ml/min}. Enantiómero 2: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 9,50 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,73 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz); 7,83 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4 Hz); 7,71 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,23 (dd, 1H, J = 3,2, 6,8 Hz); 6,82 (a t, 1H, J = 4 Hz); 5,45 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,92 (t, 1H, J = 3,6 Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz); 1,45 (d, 3H, J = 6,8 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,61 min, [M+1] = 434,2; HPLC Método A1: pureza del 96,8 %, tiempo de retención = 6,23 min. CHIRAL HPLC: Tiempo de retención 21,02 {(CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 micrómetros; fase móvil 85 % hexano, 15 % etanol; caudal: Iml/min}.
EJEMPLO 203 (Referencia)
4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiaxol-2-amina
Figure imgf000081_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(1-etoxivinil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000081_0002
Al compuesto 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (1,0 g, 2,88 mmol) se añadió 1,4-dioxano (15 ml) y la solución resultante se desgasificó con nitrógeno. Se añadieron Pd(TPP)2Ch (0,202 g, 0,288 mmol) y tributil(1-etoxivinil)estannano (5,2 g, 14 mmol) en corriente de nitrógeno y la mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C, donde se agitó durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de alúmina neutra (20 % de acetato de etilo, hexano), para dar 2-(1 -etoxivinil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (940 mg, rendimiento del 85 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 8,23 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,70 (dt, 1H, J = 2, 7,6 Hz), 7,45-7,58 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 3H), 6,61 (s a, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,60 (d, 2H, J = 4Hz), 3,94 (c, 2H, J = 6,8 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 6,8 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,952 min [M+1] = 383,2.
Etapa 2. Preparación de 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)etanona
Figure imgf000081_0003
A 1,4-dioxano/agua (3:1) (20 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,55 g, 3,1 mmol). Después se añadió 2-(1 -etoxivinil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,59 g, 1,5 mmol) en porciones pequeñas a 0 °C. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de este tiempo, se añadió agua y la porción acuosa se extrajo dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron, se filtraron y se evaporaron a presión reducida dando 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)etanona (600 mg, pureza del 69 % mediante CLEM), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,996 min [M+1] = 433.
Etapa 3. Ejemplo 203
Figure imgf000082_0001
A una solución de 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)etanona (75 mg, 0,17 mmol) en etanol (7 ml) se añadió tiourea (14 mg, 0,17 mmol) y la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C durante 1 hora. Después de este tiempo, el etanol se evaporó a presión reducida y se añadió DCM (25 ml). Tras finalizar la adición, la porción orgánica se lavó con solución de bicarbonato sódico al 10 % y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (8 % de metanol en diclorometano), proporcionando el Ejemplo 203 (25 mg, 35 %) en forma de un semisólido negro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,80-7,67 (m, 3H); 7,45-7,59 (m, 6H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,07 (s, 2H); 6,56 (s a, 1H); 4,65 (d, 2H, J = 4,4 Hz). CLEM Método V: tiempo de retención 1,59 min, [M+1] = 411,2; Hp LC Método A1: pureza del 97,6 %, tiempo de retención = 6,52 min.
EJEMPLO 204
(4-aminopiperidin-1 -il)(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanona
Figure imgf000082_0002
Etapa 1. Preparación de 1-(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
Figure imgf000082_0003
A una solución de 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato de metilo (del ejemplo 187, 0,2 g, 0,38 mmol) en etanol (10 ml) se añadió 4-(Boc-amino)piperidina (0,389 g, 1,90 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C, temperatura a la que se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, el etanol se evaporó y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida en gel de sílice (1,6 % metanol en DCM) dando 1-(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,1 g, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido amarillo. CLEM Método T: tiempo de retención 2,08 min [M+1] = 684,2.
Etapa 2. Ejemplo 204
Figure imgf000083_0001
A una solución de 1-(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carbonil)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,1 g, 0,1 mmol) en éter (3 ml) se añadió éter HCl (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo se formó un precipitado y la solución se decantó en la mezcla de reacción. El sólido resultante se recristalizó en éter dando el ejemplo 204 (0,022 g, rendimiento del 26 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 954 (s, 1H), 826 (d, 1H, J = 4 Hz); 796 (dd, 1H, J = 12, 8 Hz); 787 (dd, 1H, J = 72, 8 Hz); 772 (dd, 1H, J = 16, 76 Hz); 763 -750 (m, 2H); 739-733 (m, 2H); 725 (t, 1H, J = 56 Hz); 695 (a s, 1H); 477 (d, 2H, J = 2 Hz); 430 (a d, 1H, J = 12 Hz); 402 (a d, 1H, J = 12 Hz); 340-336 (m, 1H); 321­ 313 (m, 1H); 304-295 (m, 1H); 195-180 (m, 2H); 143-128 (m, 2H). CLEM Método T: tiempo de retención 1,65 min, [M+1] = 584,2; HPLC Método A1: pureza del 96,1 %, tiempo de retención = 6,08 min.
EJEMPLO 205
1 -(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)ciclopropancarbonitrilo
Figure imgf000083_0002
Etapa 1. Preparación de 1 -(5-bromopiridin-3-il)-ciclopropanonitrilo
Figure imgf000083_0003
Una suspensión de 7 ml de NaOH (50/50 p/p en H2O) se cargó con 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrilo (del ejemplo 199: 0,36 g, 1,9 mmol). Se añadió 1-bromo-2-cloroetano (0,29 g, 2,10 mmol), seguido de una cantidad catalítica de cloruro de benciltrietilamonio (5 mg). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 60 °C y después se vertió en agua. La solución resultante se extrajo en acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y después se concentraron dando 1-(5-bromopiridin-3-il)ciclopropancarbonitrilo (0,25 g, 41 %), que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 (ppm): 8,49 (d, 1H, J = 2 Hz); 7,78 (d, 1H, J = 4 Hz); 3,94 (c, 2H, J = 7,6 Hz); 1,69 (d, 3H, J = 7,6 Hz). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,54 min [M+1] = 212,6.
Etapa 2. Preparación de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)ciclopropancarbonitrilo
Figure imgf000083_0004
Una mezcla de 1 -(5-bromopiridin-3-il)ciclopropanonitrilo (0,25 g, 1,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,31 g, 1,2 mmol) y acetato potásico (0,44 g, 4,5 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (94 mg, 0,12 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después en el reactor microondas a 120 °C, durante 45 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)ciclopropancarbonitrilo (0,28 g), que se usó sin purificación adicional. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,83 min [M+1] = 258,8.
Etapa 3. Ejemplo 205
Figure imgf000084_0001
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,12 g, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y H2O (0,55 ml) en nitrógeno se añadió 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)ciclopropanonitrilo (0,12 g, 0,37 mmol), y carbonato potásico (0,15 g, 1,11 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (27 mg, 0,037 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 95 °C durante 16 horas, después se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en (2 % metanol en DCM) dando el Ejemplo 205 (85 mg, rendimiento del 55 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 9,57 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2Hz); 8,77 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 6 Hz); 7,92 (dd, 1H, J = 1,2, 6,8 Hz); 7,85 (t, 1H, J = 6,8 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,58-7,52 (m, 5H); 7,34-7,32 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, 7,2 Hz); 6,86 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,75 (d, 2H, J = 4,4 Hz); 1,90 (dd, 2H, J = 4,8, 8 Hz); 1,90 (dd, 2H, J = 4,8, 8 Hz). CLEM Método V: tiempo de retención 1,78 min, [M+1] = 455,2; HPLC Método A1: pureza 97,7 %, tiempo de retención = 7,75 min.
EJEMPLO 206
2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)etanosulfonamida
Figure imgf000084_0002
Etapa 1. Preparación de terc-butil(difenilfosforil)metilsulfonilcarbamato
Figure imgf000084_0003
A una solución de metilsulfonilcarbamato de terc-butilo (2 g, 10 mmol) en THF (25 ml) a -78 °C se añadió LDA (2 M en THF, 15,4 ml, 30,7 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después, gota a gota, se añadió cloruro difenilfosfínico (2,42 g, 10,2 mmol) a la reacción a -78 °C. Después de 90 minutos, se añadió agua (100 ml) y la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (250 ml). La capa acuosa se ajustó hasta pH 5 con 5 % de HCl acuoso. El precipitado blanco que se formó se filtró y el sólido se secó al vacío dando tercbutil(difenilfosforil)metilsulfonilcarbamato (2,9 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido blanco.
Etapa 2. Preparación de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)vinilsulfonilcarbamato de (E)-terc-butilo
Figure imgf000085_0001
Una solución de {[(difenilfosforil)metil]sulfonil}carbamato de terc-butilo (0,400 g, 1,01 mmol) en N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió hidruro sódico al 95 % (0,06 g, 2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldehído (del ejemplo 191: 0,505 g, 1,21 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. A la mezcla de reacción se añadió una solución de cloruro amónico acuoso saturado (100 ml) y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (CHCl3-MeOH 95:5). El material resultante se cristalizó de CH2Ch-hexano dando el 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il) piridin-3-il) vinilsulfonilcarbamato de (E)-terc-butilo (0,450 g, rendimiento del 62 %) en forma de un sólido marrón. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,90 min [M+1] = 595,4.
Etapa 3. Ejemplo 206
Figure imgf000085_0002
A una solución de 2-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)vinilsulfonilcarbamato de (E)-terc-butilo (0,210 g, 0,410 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (20 mg) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno durante 14 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida, dando un residuo. Al residuo se añadió ácido trifluoroacético (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida, se añadió bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera saturada, se secaron sobre sulfato magnésico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró y el residuo resultante se sometió a cromatografía en columna en gel de sílice (CHCh-MeOH 95:5), seguido de recristalización (CHCh-hexano) dando el ejemplo 206 (0,115 g, 65 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,49 (s a, 1H), 8,63 (m a, 2H), 8,27 (m, 1H), 7,91-7,82 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 5H),7,28-7,21 (m,1H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (s a, 1H), 4,75 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,42 (t, J= 5,6 Hz, 2H), 3,21 (t, J= 8 Hz, 2H). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,59 min, [M+1] = 497,2; HPLC Método A1: pureza del 99,6 %, tiempo de retención = 7,96 min.
EJEMPLO 207 (Referencia)
1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)ciclopropancarbonitrilo
Figure imgf000085_0003
Etapa 1. Preparación de 3-(1-cianociclopropancarboxamido)bifenil-2-carboxamida
Figure imgf000086_0001
A una solución de ácido l-cianociclopropancarboxílico (0,75 g, 7 mmol) en DCM (40 ml) se añadió HATU (3,5 mg, 10 mmol) y DIPEA (3,4 ml, 20 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió 3-aminobifenil-2-carboxamida (del ejemplo 218: 1 g, 5 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó, se filtró, se concentró a presión reducida y se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (60 % de acetato de etilo en hexanos) proporcionando 3-(1-cianociclopropanocarboxamido)bifenil-2-carboxamida (0,75 g, rendimiento del 74 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método T: tiempo de retención 1,53 min [M+1] = 306,2.
Etapa 2. Preparación de 1-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)ciclopropancarbonitrilo
Figure imgf000086_0002
A una solución de 3-(1-cianociclopropancarboxamido)bifenil-2-carboxamida (0,7 g, 2 mmol) en metanol se añadió Na2CO3 (23 mmol) acuoso saturado y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron, se concentraron y se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (4 % de MeOH en DCM) dando 1-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,65 g, rendimiento del 99 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método T: tiempo de retención 1,810 min [M+1] = 288,2.
Etapa 3. Ejemplo 207
Figure imgf000086_0003
A una solución de 1-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)ciclopropancarbonitrilo) (0,15 g, 0,52 mmol) en acetonitrilo (3 ml) a temperatura ambiente se añadió DBU (0,25 g, 1,6 mmol) y BOP (0,3 g, 0,7 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió aminometilpiridina (0,1 ml, 0,93 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatográfica en columna en gel de sílice (2 % de MeOH en DCM) dando el Ejemplo 207 (0,05 g, rendimiento del 25 %) en forma de sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,23 (s, 1H); 7,82-7,62 (m, 3H); 7,60-7,46 (m, 5H); 7,21-7,28 (m, 3H); 6,76 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,52 (d, 2H, J = 4 Hz); 1,78-1,74 (m, 4H). CLEM CL-EM Método V: tiempo de retención 1,80 min, [M+1] = 378,2; h PlC Método A1: pureza del 95,2 %, tiempo de retención = 8,75 min.
EJEMPLO 208
N-((5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metil)metansulfonamida
Figure imgf000087_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(5-aminometil)piridin-3-il)-5-fenil-N(piridin-2-ilmetM)-quinazolin-4-amina
Figure imgf000087_0002
A una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinonitrilo (del ejemplo 183: 200 mg, 0,48 mmol) en 5 % de amoniaco en metanol (5 ml) se añadió Ra-Ni (catalítico) y la suspensión espesa resultante se agitó en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando 2-(5-(aminometil)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,1 g, rendimiento del 50 %), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. Ejemplo 208
Figure imgf000087_0003
A una solución agitada de 2-(5-(aminometil)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,2 mmol) y TEA (0,063 ml, 0,46 mmol) en DCM (3 ml) se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,24 ml, 0,3 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y después se inactivó mediante la adición de agua (1 ml). La solución resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera y se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se sometió a cromatografía en gel de sílice (MeOH/DCM, 2:98) proporcionando el Ejemplo 208 (40 mg, 34 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 9,56 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,91 (dd, 1H, J = 1,6, 4 Hz); 7,84 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,80-7,70 (m, 2H); 7,61-7,50 (m, 5H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,25 (a s, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,76 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,35 (s, 2H); 2,98 (s, 3H). CLEM Método T: tiempo de retención 1,52 min, [M+1] = 497,2; HPLC Método A1: pureza del 98,5 %, tiempo de retención = 6,42 min.
EJEMPLO 209 (Referencia)
5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-3-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0001
Una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-3-carboxilato de etilo (del ejemplo 215, véase el procedimiento descrito más adelante, 0,30 g, 0,66 mmol), DDQ (0,06 g, 0,3 mmol) en tolueno (15 ml) se calentó a 75 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ISCO (40 % de acetato de etilo en hexanos) obteniendo el ejemplo 209 (0,075 g, rendimiento del 25 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,30 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,99-7,87 (m, 3H); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,63-7,48 (m, 6H); 7,40-7,32 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,6, 7,2 Hz); 7,03 (a s, 1H); 4,71 (d, 2H, J = 4 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,81 min, [M+1] = 423,2; HPlC Método a 1: pureza d El 99,3 %, tiempo de retención = 7,31 min.
EJEMPLO 210 (Referencia)
4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000088_0002
El compuesto 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)etanona (del ejemplo 203: 0,5 g, 1 mmol) se disolvió en etanol (20 ml) y se añadió tiooxamato de etilo (0,15 g, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. El etanol se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se disolvió en DCM (25 ml). La porción orgánica se lavó con solución al 10 % de bicarbonato sódico y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 20 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron y se evaporaron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ISCO (30 % de acetato de etilo en hexanos) dando el Ejemplo 210 (0,13 g, rendimiento del 24 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,94 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,96 (d, 1H, J = 8,8 Hz); 7,87 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,74 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,50-7,60 (m, 5H); 7,30-7,36 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J = 6 Hz); 6,95 (s a, 1H); 4,75 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,47 (c, 2H, J = 7,2 Hz); 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 2,243 min, [M+1] = 468,2. HPLC Método A1: pureza del 94,4 %, tiempo de retención = 7,522 min.
EJEMPLO 211 (Referencia)
4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0001
Etapa 1. Preparación de 4-(2-carbamoilbifenil-3-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0002
A una solución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-carboxílico (2,4 g, 10 mmol) en DCM (40 ml) se añadió HATU (5,3 g, 14 mmol) y DIPEA (3,6 ml, 28 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 3-aminobifenil-2-carboxamida (del ejemplo 218) (1,5 g, 7,07 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se lavó con agua, la porción orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ISCO (50 % de acetato de etilo en hexanos) dando 4-(2-carbamoilbifenil-3-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método T: tiempo de retención 1,71 min [M+1] = 423,0.
Etapa 2. Preparación de 4-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000089_0003
A una solución de 4-(2-carbamoilbifenil-3-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 2,4 mmol) en metanol se añadió NaOMe (2,6 ml, 25 % en MeOH, 12,3 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo y después se lavó con agua. La porción orgánica se secó, se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ISCO (30 % de EtOAc en hexanos) dando 4-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,60 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método W: tiempo de retención 2,07 min [M+1] = 422,2.
Etapa 3. Ejemplo 211
Figure imgf000090_0001
A una solución de 4-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,6 g, 1 mmol) en acetonitrilo (20 ml) a temperatura ambiente se añadió DBU (0,45 g, 2,96 mmol) y BOP (0,98 g, 2,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió aminometilpiridina (0,24 g, 2,22 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentró después a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (20 % de EtOAc en hexanos) proporcionando el ejemplo 211 (0,32 g, rendimiento del 45 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 8,20 (s a, 1H); 7,86-7,68 (m, 3H); 7,60-7,52 (m, 5H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,64 (a , 1H), 4,60 (s a, 2H), 4,04 (d a, 2H, J = 8,8 Hz), 3,03-2,79 (m a, 3H), 1,94 (t a, 2H, J = 13,6 Hz), 1,72 (dd, 2H, J = 11,2 Hz, J = 20 Hz), 1,43 (s, 9H).
CLEM Método W: tiempo de retención 1,80 min, [M+1] = 475,2. HPLC Método A1: pureza del 97,4 %, tiempo de retención = 8,08 min.
EJEMPLO 212 (Referencia)
2-amino-3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato de (Z)-metilo
Figure imgf000090_0002
Etapa 1. Preparación de 2,2-dietoxiacetamida de metilo
Figure imgf000090_0003
A una solución agitada de dietoxiacetonitrilo (5 g, 38,75 mmol) en metanol seco (80 ml) se añadió 1 ml de una solución al 20 % de metóxido sódico. Después de la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas, se inactivó con CO2 sólido y después se concentró. El residuo resultante se diluyó con agua y se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4 dando 2,2-dietoxiacetimidato de metilo (6 g, 96 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,95 (s, 1H),), 4,82 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (c , 4H, J = 7,2 Hz); 1,16-1,13 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Etapa 2. Preparación de 5-cloro-2-(dietoximetil)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000090_0004
A una solución agitada de ácido 6-cloro-antranílico (6 g, 34,97 mmol) en EtOH (60 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadieron 1,5 equivalentes de TEA (14 ml, 104,9 mmol). Tras finalizar la adición, la mezcla se calentó hasta 50 °C, temperatura a la que se agitó durante 30 minutos. Después de este tiempo se añadió 2,2-dietoxiacetimidato de metilo (6 g, 41,96 mmol) en solución de etanol a través de una jeringuilla y la mezcla resultante se calentó hasta reflujo, donde se agitó durante 24 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se evaporaron los volátiles. El residuo resultante se diluyó en agua, se extrajo con DCM y se lavó con solución de salmuera. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna (25 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 5-cloro-2-(dietoximetil)quinazolin-4(3H)-ona (7 g, rendimiento del 60 %). CLEM Método W: tiempo de retención 1,5 min [M+1] = 283.
Etapa 3. Preparación de 2-(dietoximetil)-5-fenilquinozolina-4(3H)ona
Figure imgf000091_0001
A una solución de 5-cloro-2-(dietoximetil)quinozolin-4(3H)-ona (5 g, 17,68 mmol) en una mezcla de dioxano-agua (45:15 ml) se añadió ácido fenilborónico (2,8 g, 22,9 mmol) y carbonato potásico (7,32 g, 53.05 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 30 minutos y después se añadió tetraquistrifenilfosfina paladio (2,04 g, 1,76 mmol). La mezcla resultante se calentó hasta reflujo, momento en donde se agitó durante 24 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró y después se diluyó con agua. La mezcla resultante se filtró a través de celite, se lavó con DCM y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera y después se secó sobre Na2SO4. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 2-(dietoximetil)-5-fenilquinazolin-4(3H)-ona (4,5 g, rendimiento del 78 %). CLEM Método V: tiempo de retención 1,62 min [M+1] = 325,0.
Etapa 4. Preparación de 2-(dietoximetil)-5-fenil-N-(piridinil-2-metil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000091_0002
A una solución de 2-(dietoximetil)-5-fenilquinozolin-4(3H)ona (5 g, 15,4 mmol) en acetonitrilo (50 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió reactivo BOP (10,25 g, 23,12 mmol) seguido de DBU (6,3 ml, 46,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora y después se añadió una solución de 2-aminometilpiridina (2,5 ml, 23,12 mmol) en acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente en nitrógeno durante 20 horas. Después de este tiempo, la solución se concentró a presión reducida y se diluyó con agua. La solución acuosa se extrajo con acetato de etilo y después se lavó con solución de salmuera. El producto bruto se purificó usando cromatografía en gel de sílice (23 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 2-(dietoximetil)-5-fenil-N-(piridinil-2-metil)quinozolin-4-amina (3,3 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6(ppm): 8,21-(s, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,72­ 7,19 (m, 1H), 7,55-747 (m, 5H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,58 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,77-3,60 (m, 4H), 1,17-1,13 (t, 6H, J = 6,8 Hz). CLEM Método V: tiempo de retención 1,69 min [M+1] = 415,0.
Etapa 5. Preparación de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehído
Figure imgf000092_0001
A una solución de 2-(dietoximetil)-5-fenil-N-(piridinil-2-metil)quinozolin-4-amina (3 g, 7,24 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) en atmósfera de nitrógeno se añadió HCl (30 ml, 6 M). La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Esta mezcla se diluyó con agua, se neutralizó con Na2CO3 sólido y después se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó son sulfato sódico y se evaporó a presión reducida dando 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehído (1,5 g, 42 %). CLEM Método V: tiempo de retención 1,70 min [M+1] = 340,0.
Etapa 6. Preparación de 2-(benciloxicarbonilamino)-3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato de (Z)-metilo
Figure imgf000092_0002
A una solución de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehido (0,9 g, 3 mmol) en THF (10 ml) se añadió 2-benciloxicarbonilamino-2(dimetoxifosfinil)acetato de metilo (0,96 g, 2,9 mmol) seguido de tetrametilguanidina (0,66 ml, 5,3 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 30 % en hexano) dando 2-(benciloxicarbonilamino)-3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato de (Z)-metilo (0,7 g (rendimiento del 48 %). CLEM Método V: tiempo de retención 1,94 min [M+1] = 546,0.
Etapa 7. Ejemplo 212
Figure imgf000092_0003
A una solución de 2-(benciloxicarbonilamino)-3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato de (Z)-etilo (0,4 g, 0,7 mmol) en MeOH (7 ml) se añadió 10 % de paladio sobre carbono (40 mg). Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 20 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (23 % de acetato de etilo en hexano) dando el Ejemplo 212 (0,3 g, rendimiento del 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,72-7,68 (m, 3H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 6 Hz); 5,97 (s, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 2,8 Hz), 3,84 (s,1H). CLEM Método V: tiempo de retención 1,74 min, [M+1] = 412,0; HPLC Método A2: pureza del 97,7 %, tiempo de retención = 8,90 min.
EJEMPLO 213
5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazoMn-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Figure imgf000093_0001
Etapa 1. Preparación de 5-bromonicotinohidrazida
Figure imgf000093_0002
A una solución de 5-bromomcotinato de metilo (5 g, 23 mmol) en etanol (40 ml) se anadió hidrato de hidracina (6 ml, 115 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo a 90 °C durante 4 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad y después se redisolvió en acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó y se evaporó dando 5-bromonicotinohidrazida (3,4 g, 72 %). CLEM Método T: tiempo de retención 0,573 min [M+1] = 216,0, 218,0.
Etapa 2. Preparación de 5-(5-bromopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Figure imgf000093_0003
A una solución de 5-bromonicotinohidrazida (2 g, 9 mmol) en dioxano (48 mmol) se añadió bicarbonato sódico (0,78 g, 9,2 mmol) y 20 ml de agua. La mezcla de reacción se dejó agitar durante 10 minutos y después se añadió bromuro de cianógeno (1,17g, 10 mmol). La solución transparente resultante se dejó agitar durante la noche a temperatura ambiente. Al finalizar este periodo, se recogió un precipitado rosado mediante filtración, dando 5-(5-bromopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (3,4 g, rendimiento del 72 %). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,43 min [M+1] = 239,0, 241,0.
Etapa 3. Preparación de 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Figure imgf000093_0004
Una mezcla de 5-(5-bromopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (0,2 g, 0,8 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,28 g, 1,0 mmol) y acetato potásico (0,25 g, 2,5 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,055 g, 0,06 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después en un reactor microondas a 120 °C, durante 45 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadioazol-2-amina bruta (0,3 g), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 4. Ejemplo 213
Figure imgf000094_0001
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,2 g, 0,5 mmol) en 1.4- dioxano ( 8 ml) y H2O (0,55 ml) en nitrógeno se añadió 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1.3.4- oxadiazol-2-amina (0,2 g, 0,7 mmol) y carbonato potásico (0,24 g, 1,7 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo, se añadió el complejo cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,047 g, 0,050 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 horas y después se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió después a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (5 % de metanol en diclorometano), dando el Ejemplo 213 (0,067 g, rendimiento del 10 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 9,71 (s, 1H); 9,11 (s, 2H); 8,25-8,23 (m, 1H0; 7,92 (d, 1H< J = 8 Hz); 7,86 (t, 1H, J = 8 Hz); 7, 73 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,60-7,50 (m, 5H), 7,46 (s a, 2H); 7,37-7,31 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J = 4 Hz); 6,93 (s a, 1H); 4,76 (d, 2H, J = 4 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,80 min, [M+1] = 473,2; Hp LC Método A4: pureza del 95,9 %, tiempo de retención = 6,11 min.
EJEMPLO 214 (Referencia)
4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2-carboxamida
Figure imgf000094_0002
Una solución de 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2-carboxilato de etilo (del ejemplo 210, 90 mg, 0,19 mmol) en NH3 (2,0 M en MeOH, 5 ml) se agitó a temperatura ambiente en un recipiente sellado durante 30 minutos. El sólido formado se filtró y se lavó con metanol enfriado con hielo. El sólido se purificó después mediante HPLC preparativa (Método S) proporcionando el Ejemplo 214 (35 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,79 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,97 (s a, 1H); 7,90-7,81 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 2, 7,6 Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,32-7,30 (m, 2H); 7,26-7,20 (m, 1H); 6,77 (t, 1H, J = 4,8 Hz); 4,73 (d, 2H, J = 4,8 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,85 min, [M+1] = 439,2; HPLC Método A1: Pureza del 95,2 %, tiempo de retención = 6,26 minutos. Método de HPLC preparativa: S.
EJEMPLO 215 (Referencia)
1-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)-4,5-dihidroisoxazol-3-il)butan-1-ona
Figure imgf000095_0001
Etapa 1. Preparación de 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-vinilquinazolin-4-amina
Figure imgf000095_0002
A una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,5 g, 1,44 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió Pd(TPP)2Ch (0,101 g, 0,144 mmol) y tributilvinilestaño (2,285 g, 7,20 mmol) en una corriente de nitrógeno. Tras finalizar la adición, la mezcla de reacción se calentó hasta reflujo a 90 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (20 % de acetato de etilo, hexano) dando 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-vinilquinazolin-4-amina (0,38 g, rendimiento del 78 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,22 (dd, 1H, J = 4,8Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,6 Hz), 7,75 (s, 1H), 7,70 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8 Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,20-7,28 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, 17,2 Hz), 6,64 (t, 1H, J = 3,6 Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 17,2 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 4,62 (d, 2H, J = 4,0 Hz). CLEM Método T: tiempo de retención 1,500 min, [M+1] = 339,2; HPLC Método A2: pureza del 98,1 %, tiempo de retención = 8,74 min.
Etapa 2. Preparación de 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo
Figure imgf000095_0003
A una solución de clorhidrato de éster de glicina (2 g, 14 mmol) en 3 ml de agua se añadió HCl concentrado (1,2 ml). Tras finalizar la adición, la solución resultante se enfrió hasta -5 °C y después se añadió una solución de nitrito sódico (1 g, 14 mmol) en agua (1,4 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 10 minutos y después se añadió otra solución de nitrito sódico (1 g, 14 mmol) en agua (1,4 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 45 minutos. Al finalizar este periodo se añadió una solución de salmuera. La mezcla de reacción se extrajo con éter, se secó y se evaporó a presión reducida dando 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo (1,6 g, 76 %), que se pasó a la siguiente etapa inmediatamente sin purificación adicional.
Etapa 3. Ejemplo 215
Una solución de 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-viniquinazolin-4-amina (0,4 g, 1 mmol), 2-doro-2-(hidroxiimino)acetato de (Z)-etilo (0,534 g, 3,54 mmol) y trietilamina (0,358 g, 3,54 mmol) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ISCO (30 % de acetato de etilo en hexano), dando el Ejemplo 215 (0,2 g, rendimiento del 38 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfó) 8 (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4 Hz), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 8,0 Hz), 7,60-7,47 (m, 5H), 7,32 (dd, 1H, J = 2,4, 6,0 Hz), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,78 (s a, 1H), 5,74 (dd, 1H, J = 8, 12 Hz), 4,54 (dd, 2H, J = 4, 6,8 Hz), 4,31 (c, 2H, J = 8,0 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 8, 17,6 Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 5,6, 17,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 2,033 min, [M+1] = 454,4; HPLC Método A2: pureza del 95,1 %, tiempo de retención = 8,65 min.
EJEMPLO 216 (Referencia)
4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)but-3-in-1-ol
Figure imgf000096_0001
Una solución de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,3 g, 0,9 mmol) y alcohol homopropargílico (0,07 ml, 1 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se desgasificó con nitrógeno y después se añadieron Pd(TPP)2Cl2 (0,060 g, 0,085 mmol), trietilamina (0,4 ml, 4 mmol) y Cul (0,016 g, 0,080 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado resultante se diluyó con acetato de etilo y después se lavó sucesivamente con agua y salmuera. La capa orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (2 % de metanol en hexanos) dando el Ejemplo 216 (0,15 g, rendimiento del 46 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,18 (s a, 1H); 7,88 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,77-7,72 (m, 2H); 7,60-7,48 (m, 5H); 7,38-7,30 (m, 3H); 7,26-7,22 (m 1H); 4,62 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,66 (t, 2H, 6,8 Hz); 2,67 (t, 2H, J = 6,8 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,72 min, [M+1] = 381,2; HPLC Método A1: pureza del 98,5 %, tiempo de retención = 6,03 min.
EJEMPLO 217
2-((5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metilsulfnil)acetamida
Figure imgf000096_0002
Etapa 1. Preparación de 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetato de metilo
Figure imgf000097_0001
A una solución de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (del ejemplo 199 (1,2 g, 5,8 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se anadio K2CO3 (0,97 g, 7,0 mmol) seguido de 2-mercaptoacetato de metilo (0,57 ml, 6,4 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La porción orgánica se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30 % de acetato de etilo en hexano) proporcionando 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio) acetato de metilo (1,2 g, rendimiento del 80 %). CLEM Método Y: tiempo de retención 1,66 min [M+1] = 276,0.
Etapa 2. Preparación de 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetamida
Figure imgf000097_0002
Una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetato de metilo (1,2 g, 4,5 mmol) en NH3 (2,0 M en MeOH, 40 ml) se calentó a 80 °C en un recipiente sellado durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se recristalizó en EtOAc/hexanos proporcionando 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetamida (0,8 g, rendimiento del 72 %) CLEM Método W: tiempo de retención 1,08 min [M+1] = 263,0.
Etapa 3. Preparación de 2-(5-bromopiridin-3-il)metilsulfonil)acetamida
Figure imgf000097_0003
A una solución de 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetamida (0,8 g, 3,0 mmol) en MeOH:H2O (30:10 ml) se añadió oxona® (2,5 g, 3,9 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de este tiempo, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. La porción orgánica se concentró proporcionando 2-(5-bromopiridin-3-il)metilsulfonil)acetamida (0,6 g, 67 %). CLEM Método T: tiempo de retención 0,68 min [M+1] = 293.
Etapa 4. Preparación de 2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il)metilsulfonil)acetamida
Figure imgf000097_0004
Una mezcla de 2-(5-bromopiridin-3-il)metilsulfonil)acetamida (10,3 g, 1,00 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,337 g, 1,30 mmol) y acetato potásico (0,3 g, 3,0 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos. Después de este tiempo se añadió el complejo de cloruro de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio(II) diclorometano (0,066 mg, 0,08 mmol) y la mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó después en el reactor microondas a 120 °C, durante 45 minutos. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando 2((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metilsulfonil)acetamida (440 mg) en forma de un sólido marrón, que se usó sin purificación adicional.
Etapa 5. Ejemplo 217
Figure imgf000098_0001
A una solución de 2-doro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (del ejemplo 1, etapa 4, 0,3 g, 0,9 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y H2O (2 ml) en nitrógeno se añadió 2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metilsulfonil)acetamida (0,3 g, 0,9 mmol) y carbonato potásico (0,36 g, 2,6 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 15 minutos y después se añadió el complejo de cloruro de (1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno)paladio (II) diclorometano (0,07 g, 0,08 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó de nuevo durante 10 minutos con nitrógeno y después se agitó a 90 °C durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y después se inactivó mediante la adición de agua. La mezcla de reacción se transfirió a un embudo de separación y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con agua y NaCl saturado, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El concentrado resultante se purificó mediante TLC preparativa (5 % metanol en diclorometano) proporcionando el Ejemplo 217 (100 mg, rendimiento del 22 %) en forma de un sólido blancuzco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 9,62 (s, 1H); 9,84 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,23 (s a, 1H); 7,92-7,88 (m, 1H); 7,85 (t, 2H, J = 4Hz); 7,72 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,60-7,50 (m, 6 H); 7,40-7,28 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J = 8 Hz); 6,85 (s a, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,73 (d, 2H, J = 4 HZ); 4,06 (s, 2H). CLEM Método W: tiempo de retención 1,70 min, [M+1] = 525,2; HPLC Método A2: pureza del 99,5 %, tiempo de retención = 5,91 min.
EJEMPLO 218 (Referencia)
5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil)-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4-amina
Figure imgf000098_0002
Etapa 1. Preparación de 3-aminobifenil-2-carbonitrilo
Figure imgf000098_0003
A una solución de 2-amino-6-bromobenzonitrilo (5 g, 0,025 mmol) en tolueno (70 ml) se añadió KOAc (5 g, 0,05 mmol), ácido fenilborónico (4,27 g, 0,035 mmol) y Pd(TPP)2Ch cat. La mezcla de reacción se calentó hasta 115 °C durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y los volátiles se evaporaron dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna (1 % de EtOAc en hexanos), proporcionando 3-aminobifenil-2-carbonitrilo (3,2 g, rendimiento del 65 %) en forma de un sólido amarillo claro. CLEM Método Z: tiempo de retención 3,65 min [M+] = 195,2.
Etapa 2. Preparación de 3-aminobifenil-2-carboxamida
Figure imgf000099_0001
Una solución de 3-aminobifenil-2-carbonitrilo (4 g, 20 mmol) en etanol (20 ml) y NaOH acuoso ( 8 g, 200 mmol) se calentó a 100 °C en el reactor de microondas durante 1 h 30 min. Después de este tiempo, el etanol se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (50 % de EtOAc en hexano) dando 3-aminobifenil-2-carboxamida (3,1 g, rendimiento del 72 %) en forma de un sólido marrón. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 7,40-7,30 (m, 5H), 7,15 (s a, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8 Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 0,8, 8 Hz), 6,52 (dd, 1H, J =0,8, 8 Hz), 5,13 (s, 1H). CLEM Método W: tiempo de retención 1,28 min [M+1] = 213,0.
Etapa 3. Preparación de N-(2-carbamoilbifenil-3-il)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5-carboxamida
Figure imgf000099_0002
A una solución del ácido 2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5-carboxílico (0,6 g, 4 mmol) disponible en el mercado en DCM (30 ml) se añadió HATU (1,8 mg, 4,7 mmol) y DIPEA (1,6 ml, 23,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de este tiempo se añadió 3-aminobifenil-2-carboxamida (0,6 g, 2,35 mmol) y la solución resultante se agitó durante 16 horas. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se lavó con agua, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (25 % de acetato de etilo en hexanos) dando N-(2-carbamoilbifenil-3-il)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5-carboxamida (0,25 g, rendimiento del 24 %) en forma de un sólido blanco. CLEM Método Y: tiempo de retención 1,69 min [M+1] = 367,2.
Etapa 4. Preparación de 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4(3H)-ona
Figure imgf000099_0003
A una solución de N-(2-carbamoilbifenil-3-il)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5-carboxamida (0,23 g, 0,62 mmol) en metanol se añadió NaOMe (0,25 ml, 25 % en MeOH, 1,2 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró y el residuo resultante se diluyó con acetato de etilo, después se lavó con agua. La porción orgánica se secó y se concentró a presión reducida, dando un residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30 % de acetato de etilo en hexanos) dando 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,2 g, rendimiento del 91 %) pura en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 11,49 (s a, 1H), 7,77 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,36-7,28 (m, 5H), 7,21 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,27 (d, 2H, J = 12 Hz), 3,91 (d, 2H, J = 12 Hz), 1,40 (s, 3H), 1,35 (d, 6 H, 10,2 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 2,01 min [M+1] = 351.
Etapa 5. Ejemplo 218
Figure imgf000100_0001
A una solución de 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4(3H)-ona (0,22 g, 0,62 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente se añadió DBU (0,24 g, 1,57 mmol) y reactivo BOP (0,36 g, 0,81 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos y después se añadió aminometilpiridina (0,11 ml, 0,11 mmol). La solución resultante se agitó durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (30 % de EtOAc en hexanos) proporcionando el ejemplo 219 (0,18 g, rendimiento del 67 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 5: 8,26 (s a, 1H); 7,80-7,69 (m, 3H); 7,59-7,45 (m, 5H); 7,27-7,20 (m, 3H); 6,53 (s a, 1H); 4,55 (d, 2H, J = 4 Hz); 4,31 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 3,79 (d, 2H, J = 7,6 Hz); 1,38 (d, 6 H, J = 4,8 Hz); 1,33 (s, 3H). CLEM Método W: tiempo de retención 2,37 min, [M+1] = 441; HPLC Método A1: pureza del 96,7 %, tiempo de retención = 6,87 min.
EJEMPLO 219 (Referencia)
2-metil-2-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)propano-1,3-diol
Figure imgf000100_0002
El compuesto 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil)-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4-amina (del ejemplo 218, 0,1 g, 0,23 mmol) se disolvió en éter (2 ml). Tras la disolución, se añadió HCl M en éter (5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después de este tiempo, la solución resultante se neutralizó con solución de NaHCO3 saturada. El éter se evaporó y el residuo de la capa acuosa se extrajo en acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron y se evaporaron. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice (2 % de metanol en diclorometano) dando el Ejemplo 219 (56 mg, rendimiento del 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,24 (a s, 1H); 7,80-7,63 (m, 3H); 7,54-7,44 (m, 5H); 7,24-7,20 (m, 3H); 6,56 (a s, 1H); 4,57 (s, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 6 Hz); 3,77 (d, 4H, J = 6 Hz); 1,23 (s, 3H). CLEM Método W: tiempo de retención 1,77 min, [M+1] = 401; HPLC Método A1: pureza del 95,14 %, tiempo de retención = 9,78 min.
EJEMPLO 220 (Referencia)
3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-5-carboxamida
Figure imgf000100_0003
Etapa 1. Preparación de (E)-5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehído
Figure imgf000101_0001
Una solución de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehído (del ejemplo 212, 0,62 g, 1,8 mmol), clorhidrato de hidroxilamina (0,19 g, 2,8 mmol) y acetato sódico (0,30 g, 3,7 mmol) en agua (10 ml) se calentó a 100 °C durante 30 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y después se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Las porciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (0,8 % de MeOH en DCM) proporcionando (E)-5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-carbaldehído (0,4 g, rendimiento del 60 %) en forma de un sólido amarillo. Cl Em Método W: tiempo de retención 1,703 min [M+1] = 356,2.
Etapa 2. Preparación de 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de metilo
Figure imgf000101_0002
A una solución de oxima de (E)-5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolina-2-carbaldehído (0,32 g, 0,90 mmol) y metilpropriolato (0,227 g, 2,70 mmol) en acetonitrilo se añadió CrO2 (Magtrieve) (0,75 g, 9,0 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (1,5 % de MeOH en DCM) proporcionando 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-5-carboxilato de metilo (120 mg, rendimiento del 30 %) en forma de un sólido blancuzco. CLEM Método W: tiempo de retención 2,185 min [M+1] = 438,2.
Etapa 3. Ejemplo 220
Figure imgf000101_0003
Una solución de 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-5-carboxilato (90 mg, 0,199 mmol) en NH3 (2,0 M en MeOH, 5 ml) se calentó a 60 °C en un recipiente sellado durante 8 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC preparativa (Método S) proporcionando el Ejemplo 220 (35 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,45 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,92-7,85 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 1,2, 7, 6 Hz); 7,67 (s, 1H); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,40-7,30 (m, 3H); 7,24 (t, 1H, J = 5,6Hz); 7,00 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,69 (d, 2H, J = 4 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,74 min, [M+1] = 423,2. HPLC Método A1: pureza del 99,3 %, tiempo de retención = 6,78 min.
EJEMPLO 221 (Referencia)
N-((1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)cidopropil)metil)metansulfonamida
Figure imgf000102_0001
Etapa 1. Preparación de 2-(1-aminometil)cidopropil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure imgf000102_0002
A una solución de 1 -(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)ciclopropancarbonitrilo (Ejemplo 207, 0,6 g, 2 mmol) en metanol amoniaco 7 M (10 ml) se añadió Ra-Ni (200 mg). La suspensión espesa resultante se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida dando 2-(1-(aminometil)ciclopropil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (380 mg, rendimiento del 63 %), que se usó sin purificación adicional.
Etapa 2. Ejemplo 221
Figure imgf000102_0003
A una solución agitada de 2-(1-(aminometil)ciclopropil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (60 mg, 0,16 mmol) y TEA (0,05 ml, 0,43 mmol) en DCM (5 ml) se añadió cloruro de metansulfonilo (0,015 ml, 0,18 mmol) gota a gota a 0 °C. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la TA donde se agitó durante 2 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se inactivó con agua y después se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida dando un residuo. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (15 % de EtOAc, hexano) proporcionando el Ejemplo 221 (25 mg, rendimiento del 36 %) en forma de un sólido blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,25 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,80-7,68 (m, 3H); 7,60-7,43 (m, 5H); 7,27-7,15 (m, 3H); 6,95 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,53 (s, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,54 (d, 2H, J = 6,4 Hz), 2,99 (s, 3H), 1,30 (d, 2H, J = 2,4 Hz, 1,01 (d, 2H, J = 2,4 Hz). CLEM Método V: tiempo de retención 1,77 min, [M+1] = 460,0; HPLC Método A1: pureza del 99,1 %, tiempo de retención = 6,29 min.
EJEMPLO 222 (Referencia)
N-((1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)ciclopropil)metil)sulfamida
Figure imgf000103_0001
A una solución de clorosulfonilisocianato (0,03 ml, 0,2 mmol) en DCM (1 ml) se añadió t-BuOH (0,16 ml, 0,21 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se añadió a una mezcla de 2-(1 -(aminometil)ciclopropil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (del ejemplo 221, 80 mg, 0,21 mmol) y TEA (0,043 ml, 0,42 mmol) en DCM a 0 °C. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas adicionales a temperatura ambiente. Al finalizar este periodo, la mezcla de reacción se inactivó con agua (15 ml) y después se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron sucesivamente con agua y salmuera, se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida dando un residuo. Se añadió TFA (2 ml) al residuo y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas y después se concentró al vacío. El residuo resultante se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó sucesivamente con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (5 % de MeOH en DCM) dando el Ejemplo 222 (25 mg, rendimiento del 27 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,24 (dd, 1H, J = 1,2Hz, 7,2Hz); 7,67-7,80 (m, 3H); 7,58-7,43 (m, 5H); 7,28-7,16 (m, 3H); 6,63 (s, 2H), 6,53 (s a, 1H), 6,48-6,43 (m, 1H), 4,52 (d, 2H, J = 4Hz), 3,45 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 1,28 (d, 2H, J = 4 Hz), 1,02 (d, 2H, J = 4 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,93 min, [M+1] = 461,2; HPLC Método A1: pureza del 96,5 %, tiempo de retención = 5,91 min.
EJEMPLO 223 (Referencia)
4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piperidin-1 -sulfonamida
Figure imgf000103_0002
Etapa 1. Preparación de 5-fenil-2-(piperidin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
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El compuesto 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 211, 0,2 g 0,4 mmol) se disolvió en 10 ml de HCl (2 M en éter). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 horas. Después de este tiempo, el disolvente se retiró a presión reducida. El residuo resultante se neutralizó con NaHCO3 sat. y la fase acuosa se extrajo en DCM. Los extractos orgánicos combinados se concentraron a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante recristalización con EtOAc dando 5-fenN-2-(piperidin-4-N)-N-(piridin-2-NmetN)quinazoNn-4-amina (0,13 g, rendimiento del 76 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,77-7,66 (m, 3H), 7,58-7,40 (m, 5H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,57 (a s, 1H), 4,56 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 3,05 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 2H). CLEM Método W: tiempo de retención 1,43 min, [M+1] = 396,2; HPLC Método A1: pureza del 96,4 %, tiempo de retención = 9,00 min.
Etapa 2. Ejemplo 223
Figure imgf000104_0002
A una solución de clorosulfonilisocianato (0,035 ml, 0,25 mmol) en DCM (5 ml) se añadió t-BuOH (0,19 g, 0,25 mmol) a TA. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos y después se añadió TEA (0,038 g, 0,37 mmol), seguido de 5-fenil-2-(piperidin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,3 mmol) en DCM. La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas adicionales. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con agua y después se extrajo en EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron y se concentraron a presión reducida, dando un residuo. El residuo se trató con HCl etéreo (4 ml, solución 2 M). La solución resultante se concentró a presión reducida y el residuo resultante se purificó mediante recristalización usando EtOAc dando el ejemplo 223 (0,038 g, rendimiento del 32 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 6 (ppm): 8,20 (s, 1H), 7,80-7,66 (m, 3H), 7,58-7,43 (m, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,24-7,18 (m, 2H), 6,73 (s a, 2H),6,65 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,81-2,64 (m, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H). CLEM Método V: tiempo de retención 1,62 min, [M+1] = 475; HPLC Método A1: pureza del 98,7 %, tiempo de retención = 6,26 min.
EJEMPLO 224 (Referencia)
5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-3-carboxamida
Figure imgf000105_0001
Una solución de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-3-carboxilato de etilo (del ejemplo 209, 0,075 g, 0,17 mmol) en NH3 (2,0 M en MeOH, 5 ml) se calentó a 60 °C en un recipiente sellado durante 16 horas. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente. Una vez a la temperatura prescrita, el sólido formado se filtró y se lavó con metanol enfriado con hielo proporcionando el Ejemplo 224 (31 mg, rendimiento del 44 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 8 (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,87-7,95 (m, 3H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 8 Hz), 7,45-7,64 (m, 5H), 7,37 (dt, 2H, J = 1,6, 6 , 8 Hz, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 6,0, 7,2 Hz), 4,70 (d, 2H, J = 4 Hz). CLEM Método W: tiempo de retención 1,817 min, [M+1] = 423,2; HPLC Método A1: pureza del 99,3 %, tiempo de retención = 7,31 min.
EJEMPLOS 225 A 321
Los Ejemplos 225 a 321 se sintetizaron mediante procedimientos similares a los descritos anteriormente. Los datos de HPLC/EM para cada compuesto se recogieron usando los métodos E-Z1 y la masa molecular se determinó mediante EM (ES) mediante la fórmula m/z. Tanto el tiempo de retención como los datos de EM para los Ejemplos 225 a 322 se indican en la Tabla 1c, en donde PM = peso molecular.
TABLA 1c
Figure imgf000105_0002
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000106_0001
continuación
Figure imgf000107_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000108_0001
( c o n t in u a c ió n )
Figure imgf000109_0001
continuación
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Nótese que los ejemplos anteriores, aunque ilustrativos de la presente invención, no están en orden secuencial y puede faltar algún número de ejemplo.
UTILIDAD
En general, se ha demostrado que los compuestos de las composiciones de la presente invención, tales como los compuestos concretos divulgados en los ejemplos anteriores, inhiben la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje (por ejemplo, mostrando valores de % de inhibición > 29 %, preferentemente > 30 %, más preferentemente > 40 %, incluso más preferentemente > 50 %, a una concentración 0,3 micromolar en un ensayo tal como aquellos más adelante). Al mostrar actividad como inhibidores de la subfamilia Kv1 de los canales de K+ dependientes de voltaje, cabe esperar que los compuestos de la presente invención sean útiles en el tratamiento de enfermedad humanas asociadas a la subfamilia Kv1 de canales de K+ dependientes de voltaje.
Los ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como un inhibidor de kur se conocen bien en la técnica y se describen en referencias tales como J. Gen. Physiol., 101(4):513-543 (Abr. 1993), y Br. J. Pharmacol., 115(2):267-274 (Mayo 1995).
Los ensayos para determinar el grado de actividad de un compuesto como inhibidor de otros miembros de la subfamilia Kv1 también se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, la inhibición de Kv1.1, Kv1.2 y Kv1.3 puede medirse usando procedimientos descritos por by Grissmer, S. et al., Mol. Pharmacol., 45(6):1227-1234 (Jun. 1994); la inhibición de Kv1.4 puede medirse usando procedimientos descritos por Petersen, K.R. et al., Pflugers Arch., 437(3):381-392 (Feb.
1999); la inhibición de Kv1.6 puede medirse usando procedimientos descritos por Bowlby, M.R. et al., J. Neurophysiol.
73(6):2221-2229 (Jun. 1995); y la inhibición de Kv1.7 puede medirse usando procedimientos descritos por Kalman, K. et al., J. Biol. Chem., 273(10):5851-5857 (Mar. 6 , 1998).
Los compuestos en las composiciones de la presente invención se probaron en uno de los ensayos descritos justo anteriormente y se obtuvieron los resultados mostrados en la Tabla 2 a continuación.
Tabla 2
Figure imgf000111_0003
En la Tabla 3 siguiente se exponen datos de los compuestos divulgados (véase la patente de EE.UU. N.° 7.713.983). Se cree que estos datos demuestran la inesperada capacidad de los compuestos de la presente invención para aumentar significativamente la inhibición de la subfamilia Kv1 de canales de K+ dependientes de voltaje.
TABLA 3
Figure imgf000111_0002
Además, en los compuestos de las composiciones de la presente invención, tales como los compuestos particulares divulgados en los ejemplos anteriores, se evaluó su eficacia como inhibidores de la actividad del receptor de quinasa. Los compuestos se analizaron en el ensayo o ensayos que se indican a continuación para la inhibición de la actividad quinasa y los resultados se muestran en la Tabla 4. Basándose en los resultados, se cree que los compuestos de la presente invención, tales como los compuestos particulares divulgados en los ejemplos precedentes, no son eficaces en la inhibición de la actividad del receptor de quinasa y por tanto no serían eficaces como inhibidores o moduladores de la actividad del receptor de quinasa.
Ensayo de quinasa con Caliper
Los análisis se realizaron en placas de 384 pocillos de fondo en U. El volumen de ensayo final fue 30 |il preparados a partir de adiciones de 15 |il de enzima y sustratos (péptido con fluoresceína y ATP) y compuestos de ensayo en tampón de ensayo (HEPES 20 mM, Ph 7,4, MgCh 10 Mm, 0,015 % de Brij35 y DTT 4 mM). La reacción se inició mediante la combinación de proteína quinasa purificada con sustratos y compuestos de ensayo. La reacción se incubó a temperatura ambiente durante 60 minutos y se terminó mediante la adición a cada muestra de 30 |il de EDTA. La mezcla de reacción se analizó en el Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) mediante separación por electroforesis del sustrato fluorescente y el producto fosforilado. Los datos de inhibición se calcularon mediante comparación con reacciones de control sin enzima para el 100 % de inhibición y reacciones con solo vehículo para el 0 % de inhibición. Se usó ATP a una concentración final equivalente a la Km y la concentración del sustrato peptídico fue 1,5 |iM. Se generaron curvas de respuesta a dosis para determinar la concentración requerida para inhibir el 50 % de la actividad quinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en dimetilsulfóxido (DMSO) y se evaluaron a once concentraciones. Los valores de CI50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.
TABLA 4
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* Solo referencia, no se reivindica.
Figure imgf000112_0001
* Solo referencia, no se reivindica.
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* Solo referencia, no se reivindica.
A la luz de lo anterior, se cree que los compuestos en la composición de la presente invención muestras inesperadas ventajas sobre los compuestos previamente divulgados en la técnica. Se cree que dichos compuestos demuestran una combinación deseable de la actividad inhibidora de la subfamilia Kv1 y mínima potencia contra las quinasas o los canales iónicos de Na+. Además, se cree que el Ejemplo 7 demuestra una combinación deseable de la actividad inhibidora de la subfamilia Kv1 y las características farmacológicas incluyendo un sorprendentemente bajo grado de penetración en el cerebro en las especies en combinación con indicaciones de eficiencia elevada y de criterios de seguridad mejorados, por ejemplo selectividad mejorada de los canales iónicos como se en los estudios de hERG y canales de iones de Na+.
Los compuestos en las composiciones dentro del alcance de la presente inhibición inhiben la subfamilia Kv1 de canales de K+ dependientes de voltaje y, como tal, se cree que son útiles en el tratamiento y/o la prevención de diversos trastornos: arritmias cardíacas, incluidas las arritmias supraventriculares, arritmias auriculares, aleteo auricular, fibrilación auricular, complicaciones de isquemia cardíaca, y uso como agentes para controlar la frecuencia cardíaca; angina de pecho, incluyendo alivio de los síntomas de Prinzmetal, síntomas vasoespásticos y síntomas variantes; trastornos gastrointestinales, incluyendo esofagitis por reflujo, dispepsia funcional, trastornos de la motilidad (incluyendo estreñimiento y diarrea) y síndrome del intestino irritable; trastornos del músculo liso vascular y visceral, incluyendo asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, enfermedad vascular periférica (incluida la claudicación intermitente), insuficiencia venosa, impotencia, espasmo cerebral y coronario, y enfermedad de Raynaud; enfermedad inflamatoria e inmunológica, incluidas enfermedad intestinal inflamatoria, artritis reumatoide, rechazo de injerto, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis quística y aterosclerosis; trastornos de la proliferación celular, incluyendo restenosis y cáncer (incluida la leucemia); trastornos del sistema de audición; trastornos del sistema visual, incluida degeneración macular y cataratas; diabetes, incluidas retinopatía diabética, nefropatía diabética; enfermedades musculares, incluyendo miotonía y emaciación; neuropatía periférica; trastornos de la cognición; migraña; pérdida de memoria, incluidas enfermedad de Alzheimer y demencia; disfunción motora mediada por el SNC, incluidas enfermedad de Parkinson y ataxia; epilepsia y otros trastornos mediados por los canales iónicos.
Como inhibidores de la subfamilia Kv1 de canales de K+ dependientes de voltaje, se cree que los compuestos de las composiciones de la presente invención son útiles para tratar otros varios trastornos, incluyendo resistencia al trasplante de órganos o tejidos, enfermedades del injerto contra el huésped causadas por trasplantes de médula ósea, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, miastenia gravis, diabetes de tipo I, uveítis, diabetes mellitus de inicio en la juventud o de inicio reciente, uveítis posterior, encefalomielitis alérgica, glomerulonefritis, enfermedades infecciosas causadas por microorganismos patogénicos, enfermedades cutáneas inflamatorias e hiperproliferativas, psoriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto, dermatitis eccematosa, dermatitis seborreica, liquen plano, pénfigo, penfigoide bulloso, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedemas, vasculitis, eritemas, eosinofilias cutáneas, lupus eritematoso, acné, alopecia areata, queratoconjuntivitis, conjuntivitis vérnica, uveítis asociada con la enfermedad de Behcet, queratitis, queratitis herpética, córnea cónica, distrofia epitelial corneal, leucoma corneal, pénfigo ocular, úlcera de Mooren, escleritis, oftalmopatía de Graves, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, sarcoidosis, alergias al polen, enfermedad obstructiva de las vías aéreas reversible, asma bronquial, asma alérgico, asma intrínseco, asma extrínseco, asma por polvo, asma crónica o incurable, asma tardía e hiperrespuesta de las vías aéreas, bronquitis, úlceras gástricas, daños vasculares causados por enfermedades isquémicas y trombosis, enfermedad intestinal isquémica, enfermedades intestinales inflamatorias, enterocolitis necrotizante, lesiones intestinales asociadas con quemaduras térmicas, enfermedades mediadas por el leucotrieno B4, enfermedades celíacas, proctitis, gastroenteritis eosinófila, mastocitosis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, migraña, rinitis, eccema, nefritis intersticial, síndrome de Goodpasture, síndrome hemolítico-urémico, nefropatía diabética, miositis múltiple, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Meniere, polineuritis, neuritis múltiple, mononeuritis, radiculopatía, hipertiroidismo, enfermedad de Basedow, aplasia pura de glóbulos rojos, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica autoinmunitaria, agranulocitosis, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporosis, sarcoidosis, pulmón fibroide, neumonía intersticial idiopática, dermatomiositis, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, sensibilidad fotoalérgica, linfoma cutáneo de células T, arteriosclerosis, aterosclerosis, síndrome de aortitis, poliarteritis nodosa, miocardosis, esclerodermia, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis, fascitis eosinófila, lesiones de la encía, periodontio, hueso alveolar, substantia ossea dentis, glomerulonefritis, alopecia de patrón masculino o alopecia senil previniendo la depilación o proporcionando la germinación de pelo y/o estimulando la generación de pelo y el crecimiento de pelo, distrofia muscular, pioderma y síndrome de Sezary, enfermedad de Addison, lesión isquémica por reperfusión de órganos que se produce tras conservación, transplante o enfermedad isquémica, shock endotóxico, colitis seudomembranosa, colitis causada por fármacos o radiación, insuficiencia renal isquémica aguda, insuficiencia renal crónica, toxinosis causada por oxigeno o fármacos en los pulmones, cáncer de pulmón, enfisema pulmonar, cataratas, siderosis, retinitis pigmentosa, degeneración macular senil, cicatrización vítrea, quemadura alcalina corneal, dermatitis eritema multiforme, dermatitis bullosa lineal por IgA y dermatitis cemento, gingivitis, periodontitis, sepsis, pancreatitis, enfermedades causadas por la contaminación ambiental, envejecimiento, carcinogénesis, metástasis de carcinoma e hipobaropatía, enfermedad causada por liberación de histamina o leucotrieno C4 , enfermedad de Behcet, hepatitis autoinmunitaria, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante, resección hepática parcial, necrosis hepática aguda, necrosis causada por toxinas, hepatitis viral, shock o anoxia, hepatitis por el virus B, hepatitis no A/no B, cirrosis, cirrosis alcohólica, insuficiencia hepática, insuficiencia hepática fulminante, insuficiencia hepática de inicio tardío, insuficiencia hepática "aguda o crónica", aumento del efecto quimioterapéutico, infección por citomegalovirus, infección por HCMV, SIDA, cáncer, demencia senil, traumatismo e infección bacteriana crónica.
Los compuestos de las composiciones de la presente invención son posibles agentes antiarrítmicos que son útiles en la prevención y el tratamiento (incluido el alivio parcial o la curación) de arritmias. Como inhibidores de Kv1.5, los compuestos de las composiciones dentro del alcance de la presente invención son particularmente útiles en la prevención y tratamiento selectivos de las arritmias supraventriculares, tales como fibrilación auricular y aleteo auricular. Por "prevención y tratamiento selectivos de las arritmias supraventriculares" se entiende la prevención o el tratamiento de arritmias supraventriculares en donde la proporción entre la prolongación del periodo refractario efectivo auricular y la prolongación del periodo refractario efectivo ventricular es superior a 1:1. Esta proporción también puede ser mayor que 4:1, incluso mayor que 10:1. Además, la proporción puede ser tal que la prolongación del periodo de respuesta refractario efectivo auricular se consigue sin una prolongación significativamente detectable del periodo refractario efectivo ventricular.
Además, los compuestos comprendidos en las composiciones dentro del alcance de la presente invención bloquean IKur y, por tanto, pueden ser útiles en la prevención y el tratamiento de todas las afecciones asociadas con la IKur. Una "afección asociada a la IKur" es un trastorno que puede evitarse, aliviarse parcialmente o curarse mediante la administración de un bloqueante de IKur. Se sabe que el gen de Kv1.5 se expresa en tejido estomacal, tejido intestinal/de colon, arterias pulmonares y en las células beta pancreáticas. Por tanto, la administración de un bloqueante de IKur puede proporcionar tratamiento útil para trastornos tales como: esofagitis por reflujo, dispepsia funcional, estreñimiento, asma y diabetes. Además, se sabe que Kv1.5 se expresa en la adenohipófisis. Por tanto, la administración de un bloqueante de IKur puede estimular la secreción de hormona del crecimiento. Adicionalmente, los inhibidores de IKur pueden ser útiles en los trastornos de proliferación celular, tales como leucemia, y enfermedades autoinmunes, tales como artritis reumatoide y rechazo de trasplantes.
Por tanto la presente invención proporciona composiciones para administración oral útiles en métodos para la prevención o el tratamiento de uno o más de los trastornos anteriormente mencionados, comprendiendo las composiciones una cantidad eficaz de al menos un compuesto de fórmula Ib y/o Ic ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente, los Ejemplos 7 y 32, todavía incluso más preferentemente, el Ejemplo 7. Otros agentes terapéuticos tales como los descritos más adelante pueden emplearse con los compuestos de la invención en los presentes métodos. En los procedimientos desvelados, dichos otros agente o agentes terapéuticos pueden administrarse antes, de forma simultánea o después de la administración del compuesto o compuestos de la presente invención.
DOSIFICACIÓN Y FORMULACIÓN
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas como se definen en las reivindicaciones, que comprenden al menos uno de los compuestos de fórmula Ib y/o Ic, preferentemente compuestos ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente, los Ejemplos 7 y 32, todavía incluso más preferentemente, el Ejemplo 7, o sales de los mismos capaces de prevenir o tratar uno o más de los trastornos anteriormente mencionados en una cantidad eficaz de los mismos y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las composiciones de la presente invención pueden contener otros agentes terapéuticos tales como los descritos a continuación y pueden formularse, por ejemplo, empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo adecuado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como aquellas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica.
Las composiciones que comprenden compuestos de fórmula Ib y/o Ic, preferentemente los compuestos ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente en los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente, los Ejemplos 7 y 32, todavía incluso más preferentemente, el Ejemplo 7 se administran por vía oral, tal como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos o polvos. Los presentes compuestos pueden administrarse, por ejemplo, en una forma adecuada para la liberación inmediata o la liberación prolongada. La liberación inmediata o la liberación prolongada pueden conseguirse mediante el uso de composiciones farmacéuticas adecuadas que comprenden los presentes compuestos. En el caso en donde las composiciones que comprenden compuestos de fórmula Ib y/o Ic, preferentemente los compuestos ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente en los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente, los Ejemplos 7 y 32, todavía incluso más preferentemente, el Ejemplo 7, se estén administrando para prevenir o tratar arritmias, los compuestos se pueden administrar para conseguir conversión química al ritmo sinusal normal u, opcionalmente, pueden usarse junto con cardioconversión eléctrica.
Las composiciones de ejemplo para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como potenciador de la viscosidad y agentes edulcorantes o aromatizantes tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata, que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, expansores, disgregantes, diluyentes y lubricantes, tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula Ib y/o Ic, preferentemente los compuestos ejemplificados en los ejemplos, más preferentemente en los Ejemplos 7, 29, 32 y 105, incluso más preferentemente, los Ejemplos 7 y 32, todavía incluso más preferentemente, el Ejemplo 7, también pueden administrarse a través de la cavidad oral mediante administración sublingual y/o bucal. Formas de ejemplo que se pueden usar son pastillas moldeadas, comprimidos o pastillas liofilizadas. Entre las composiciones de ejemplo se incluyen donde formulan el presente compuesto o compuestos con diluyentes de disolución rápida tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También pueden estar incluidos en dichas formulaciones los excipientes de alto peso molecular tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG). Dichas formulaciones pueden incluir también un excipiente para ayudar a la adhesión a las mucosas, tal como hidroxipropilcelulosa (HOC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC), copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo Gantrez) y agentes para controlar la liberación tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo Carbopol 934). También se pueden añadir lubricantes, deslizantes, sabores, agentes colorantes y estabilizantes para facilidad de fabricación y uso.
Un experto en la materia puede determinar la cantidad eficaz de un compuesto en las composiciones de la presente invención e incluye cantidades de dosificación a modo de ejemplo para un humano adulto de aproximadamente 0 ,001 a 10 0 mg/kg de peso corporal del compuesto activo al día, que puede administrarse en una dosis única o en forma de dosis divididas individuales, tal como de 1 a 4 veces al día. Debe entenderse que el nivel de dosis y la frecuencia de las dosis específicos para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de varios factores que incluyen la actividad del compuesto específico que se emplee, la estabilidad metabólica y duración de la acción de ese compuesto, la especie, la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del sujeto, el modo y el momento de la administración, la tasa de excreción, la combinación de fármacos y la gravedad de la afección concreta. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamífero tales como seres humanos, y animales domésticos tales como perros, gatos y similares, sujetos a los trastornos mencionados anteriormente.
Los compuestos en las composiciones de la presente invención pueden emplearse solos o en combinación unos con otros y/u otros agentes terapéuticos útiles en el tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente y otros trastornos, incluidos: Otros agentes antiarrítmicos, tales como agentes de clase I (por ejemplo, propafenona), agentes de clase II (por ejemplo, carvadiol y propranolol), agentes de clase III (por ejemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de clase IV (por ejemplo, diltiazem y verapamilo), antagonistas de 5HT (por ejemplo, sulamserod, serralina y tropsetron), y dronedarona; bloqueantes de los canales de calcio (tanto de tipo L como de tipo T) tal como diltiazem, verapamilo, nifedipina, amlodipina y mybefradil; inhibidores de la ciclooxigenasa (es decir, inhibidores de la COX-1 y/o la COX-2) tal como aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, CELEBREX®, VIOXX® y AINE; agentes antiplaquetarios tal como bloqueantes de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatide y tirofiban), antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina y CS-747), antagonistas de P2Y1, antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban), aspirina e inhibidores de la PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina; diuréticos tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, y espironolactona; agentes antihipertensores tales como bloqueantes alfa adrenérgicos, bloqueantes beta adrenérgicos, bloqueantes de los canales de calcio, diuréticos, inhibidores de la renina, inhibidores de la ECA, (por ejemplo, captroprilo, zofenoprilo, fosinoprilo, enalaprilo, ceranoprilo, cilazoprilo, delaprilo, pentoprilo, quinaprilo, ramiprilo, lisinoprilo), antagonistas de la A II (por ejemplo, losartán, irbesartán, valsartán), antagonistas de ET (por ejemplo, sitaxentán, atrasentán y compuestos divulgados en las patentes de EE.UU. N.° 5.612.359 y 6.043.265), antagonistas dobles de ET/AII (por ejemplo, compuestos divulgados en el documento WO 00/01389), inhibidores de la endopeptidasa neural (NEP), inhibidores de la vasopepsidasa (inhibidores dobles de NEP-ECA) (por ejemplo, omapatrilat y gemopatrilat), nitratos, y combinaciones de dichos agentes antihipertensores; agentes antitrombóticos/trombolíticos tales como el activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, tenecteplasa (TNK), lanoteplasa (nPA), inhibidores del factor VIIa, inhibidores del factor Xa (tal como razaxaban), inhibidores del XIa, inhibidores de la trombina (por ejemplo, hirudina y argatroban), inhibidores de PAI-1 (es decir., inactivadores de los inhibidores del activador de plasminógeno tisular), inhibidores de la a 2 -antiplasmina, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa, complejo activador de estreptoquinasa plasminógeno anisolado, y activadores del plasminógeno de glándulas salivares o animales; anticoagulantes tales como warfarina y heparinas (incluidas las heparinas sin fraccionar y de bajo peso molecular, tal como enoxaparina y dalteparina); inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina o atavastatina o visastatina); otros agentes reductores del colesterol/lípidos tales como inhibidores de escualeno, fibratos, y secuestrantes de ácidos biliares (por ejemplo, QUESTRAN®); agentes antipoliferativos tales como ciclosporina A, TAXOL®, FK 506, y adriamicina; agentes antitumorales tales como TAXOL®, adriamicina, epotilonas, cisplatino y carboplatino; agentes antidiabéticos tales como biguanidas (por ejemplo, metformina), inhibidores de la glucosidasa (por ejemplo, acarbosa), insulinas, meglitinidas (por ejemplo, repaglinida), sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida), combinaciones biguanida/gliburida (es decir., GLUCOVANCE®), tiozolidinadionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-gamma, inhibidores de aP2 e inhibidores de DP4; miméticos tiroideos (incluidos los antagonistas del receptor tiroideo) (por ejemplo, tirotropina, politiroide, KB-130015, y dronedarona); antagonistas de los receptores de mineralocorticoides, tales como espironolactona y eplerinona; secretagogos de la hormona del crecimiento; agentes antiosteoporóticos (por ejemplo, alendronato y raloxifeno); agentes de terapia de sustitución hormonal tales como estrógenos (incluidos los estrógenos conjugados en premarina), y estradiol; antidepresivos tales como nefazodona y sertralina; agentes antiansiedad tales como diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina; anticonceptivos orales; agentes antiulcerosos y para la enfermedad del reflujo gastroesofágico tales como famotidina, ranitidina y omeprazol; agentes antiobesidad tales como orlistat; glicósidos cardíacos incluidos digitálicos y ouabaína; inhibidores de la fosfodiesterasa, incluidos los inhibidores de la PDE III (por ejemplo, cilostazol), e inhibidores de la PDE V (por ejemplo, sildenafil); inhibidores de la proteína tirosina quinasa; agentes antiinflamatorios esteroideos tales como prednisona y dexametasona; y otros agentes antiinflamatorios tales como ENBREL®. Las combinaciones pueden co-formularse o en forma de kit envasados proporcionando dosificaciones adecuadas para co-administración.
Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, pueden usarse, por ejemplo, en las cantidades indicadas en el Physicians' Desk Reference (PDR) o de otra manera como determine un experto en la materia.

Claims (5)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica para administración oral, que comprende un compuesto de fórmulas (Ib) o (Ic) o un enantiómero, un diastereómero, un tautómero o una sal del mismo, y un vehículo o un diluyente farmacéuticamente aceptables:
Figure imgf000118_0001
X es H, F, Cl, Br, I, alcoxi Cmo o haloalquilo Cmo;
Y es H, F, Cl, Br, I, alcoxi Cmo o haloalquilo Cmo;
Z es H, Cl, Br, I, alcoxi Cmo o haloalquilo Cmo;
R13a es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo Cmo, alcoxi C2-1o, haloalquilo Cmo, cicloalquilo C3-1o, alquenilo C2-12, arilo C6-1o, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14 en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13a-2 es independientemente H, -OH, F, Br, I, alquilo Cmo, alcoxi Cmo, haloalquilo Cmo, cicloalquilo C3-1o, alquenilo C2- 12, arilo C6-1o, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo Cmo, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2V N R 14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13b es independientemente H, F, Cl, Br, I, alquilo Cmo, alcoxi Cmo, haloalquilo Cmo, cicloalquilo C3-1o, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 1 2 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo Cmo, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13b-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo Cmo, alcoxi Cmo, haloalquilo Cmo, cicloalquilo C3-1o, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo Cmo, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1,2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R13c es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo Cmo, hidroxialquilo Cmo, cianoalquilo Cmo, alcoxi Cmo, haloalquilo Cmo, cicloalquilo C3-1o, alquenilo C2- 12, arilo C6-1o, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 o -NR14CONR14R14, en donde el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R^a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13c-2 es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo Cmo, alcoxi Cmo, haloalquilo Cmo, cicloalquilo C3-1o, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo Cmo, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m NR14SO2R14, -(CH2V N R 14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R140 -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R13d es independientemente H, -OH, F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C2-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2 )m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, S u O; R13d-2 es independientemente H, -OH, Cl, Br, I, alquilo C1-10, alcoxi C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, alquenilo C2-12, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, un heteroaril de 4 a 12 miembros-alquilo C1-10, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 o -NR14R14, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el alquenilo, el alcoxi, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R24a se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3 , -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1 , 2 , 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R25 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y R26 se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
m es 0 a 4; y
n es 1 a 4;
con la condición de que X, Y, Z, R13a, R m R m R13a-2, R13b-2, R13c-2 y R13d-2 no sean todos H cuando R^c es -C(=O)N(C2H4OCH3)2 o -SO2N(C2H4OH)2.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X, Y, Z, R13a, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d y R13d-2 son H;
R13b, en cada aparición, es independientemente H, alcoxi C1-10 o -NR14R14;
R13c, en cada aparición, es independientemente H, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, -(CH2 )m-SO2NR14R14, -CONR14R14 o -NR14R14, en donde el cicloalquilo y el heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R14a y el heteroarilo consiste en átomos de carbono y 1, 2 o 3 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el cicloalquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con 0-3 R14a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R14a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo C6-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3 , -OR25, -SO2R24, -NR24R24 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el alquilo, el arilo, el heteroarilo y el heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más R24a y el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O;
R24a, en cada aparición, se selecciona independientemente de F, Cl, Br, I, alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, arilo Ca-10, cicloalquilo C3-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros, un heterociclilo de 4 a 12 miembros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 o aril C6-10-alquilo C1-10, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; R25, en cada aparición, se selecciona independientemente de hidrógeno, alquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo C6-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O; y
R26, en cada aparición, se selecciona independientemente de alquilo C1-10, haloalquilo C1-10, cicloalquilo C3-10, arilo Ca-10, un heteroarilo de 4 a 12 miembros o un heterociclilo de 4 a 12 miembros, en donde el heteroarilo y el heterociclilo consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos independientemente seleccionados del grupo que consiste en N, S u O.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el compuesto es:
Figure imgf000129_0002
5. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que está en forma de un comprimido.
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