JPH083144A - キナゾリン及びキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 カリウムチャンネルオープナーとして強い血
管拡張作用を有する新規なキナゾリン及びキノリン誘導
体を提供すること。 【構成】 一般式 【化７】 （式中、Ａ及びＢは同一または異なってＮまたはＣＨを
示し、Ｒ_１及びＲ_２は水素原子、低級アルキル基、低級
ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
ルスルホニル基、低級ハロアルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アシル基、カルボキシル基、エステ
ル基、アミド基を示し、Ｒ_３は水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基を、Ｒ_４は飽和又は不飽和の複素環基、カ
ルボアミド基、カルボチオアミド基、シアナミド基、置
換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、
シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基を示す）で表される化合物又は薬学的に
許容しうる塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はカリウムチャンネルオー
プナーとして強い血管拡張作用を有する新規な一般式
（１）

【化２】 （式中、Ａ及びＢは同一または異なってＮまたはＣＨを
示し、Ｒ_１及びＲ_２は水素原子、低級アルキル基、低級
ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
シ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
ルスルホニル基、低級ハロアルキルスルホニル基、アリ
ールスルホニル基、アシル基、カルボキシル基、エステ
ル基、アミド基を示し、Ｒ_３は水素原子、置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
いアリール基を、Ｒ_４は飽和又は不飽和の複素環基、カ
ルボアミド基、カルボチオアミド基、シアナミド基、置
換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、
シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロア
リールオキシ基を示す）で表される化合物又は薬学的に
許容しうる塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来よりキナゾリン及びキノリン誘導体
は医薬として有用であることが知られている。

【０００３】例えば、特公昭４６−１０５４３号公報、
特開昭４６−４３７７号公報、同４７−２９２７号公
報、同４７−４８７３号公報、同４８−７２１８０号公
報、同４９−６９６８４号公報、同４９−７２２７９号
公報、同５１−３６４６９号公報、同５２−８９６８２
号公報、同５８−１７２３７９号公報、特開平２−１６
７２７７号公報、同３−５６４６９号公報、同４−３３
８３７８号公報、米国特許第３９５４９８７号公報、同
４０１１３２３号公報等には、一連のキナゾリン及びキ
ノリン誘導体が血管拡張作用、気管支拡張作用を有する
ことが示されている。

【０００４】また、カリウムチャンネルオープナーとし
ては、これまでクロマカリムをはじめとするベンゾピラ
ン系の化合物が知られている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、従来の
キナゾリン及びキノリン系の化合物はいずれも医薬品と
して優れた活性を示すものではなく、またベンゾピラン
系化合物においても、クロマカリムのカリウムチャンネ
ルオープナーとしての作用はまだ満足のいくものではな
いため、より強い作用を示す化合物の探索が望まれてい
た。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、カリウム
チャンネルオープナーとしての作用を有し、強い血管拡
張作用を示す血管拡張薬として優れた化合物を探索すべ
く、鋭意研究を重ねた結果、一般式（１）で表される化
合物が優れた活性を示すことを見出し、本発明を完成し
た。

【０００７】本発明の化合物において、低級アルキル基
とは、炭素数１〜６個、好ましくは炭素数１〜４個を有
する直鎖又は分岐鎖状のアルキル基を示し、具体的には
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−
ブチル基等が挙げられる。

【０００８】低級アルコキシ基とは、炭素数１〜６個、
好ましくは炭素数１〜４個を有する直鎖又は分岐鎖状の
アルコキシ基であり、具体的にはメトキシ基、エトキシ
基、ｎ−プロポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキ
シ基、ｓ−ブトキシ基、ｉ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ
基等が挙げられる。

【０００９】低級ハロアルキル基とは、ハロゲン原子が
単数または複数個置換した低級アルキル基を示し、例え
ばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオ
ロメチル基、ペンタフルオロエチル基、ヘプタフルオロ
プロピル基等が挙げられる。

【００１０】低級ハロアルコキシ基とは、ハロゲン原子
が単数または複数個置換した低級アルコキシ基を示し、
好ましくはフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ
基、トリフルオロメトキシ基、ペンタフルオロエトキシ
基、ヘプタフルオロプロポキシ基等が挙げられる。

【００１１】ハロゲン原子とは、塩素原子、フッ素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等を示す。

【００１２】低級アルキルスルホニル基とは、例えばメ
チルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピル
スルホニル基、ｉ−プロピルスルホニル基、ｎ−ブチル
スルホニル基、ｉ−ブチルスルホニル基、ｓ−ブチルス
ルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。

【００１３】低級ハロアルキルスルホニル基とは、低級
アルキルスルホニル基の任意の水素原子を単数または複
数個のハロゲン原子で置換したもので、例えばフルオロ
メチルスルホニル基、ジフルオロメチルスルホニル基、
トリフルオロメチルスルホニル基等が挙げられる。

【００１４】アリールスルホニル基とは、例えばフェニ
ルスルホニル基、ナフチルスルホニル基、トリルスルホ
ニル基、キシリルスルホニル基、ビフェニルスルホニル
基等が挙げられる。

【００１５】アシル基としては、例えばアセチル基、ホ
ルミル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などがあげられ、好ましくは
アセチル基があげられる。

【００１６】エステル基には、例えばメチルエステル
基、エチルエステル基、プロピルエステル基、ブチルエ
ステル基等の低級アルキルエステル基が好ましく用いら
れる。

【００１７】Ｒ_３の定義中、置換基を有していてもよい
低級アルキルとしては、例えばハロゲン原子、アミノ
基、ニトロ基、シアノ基等で適宜置換されていてもよい
低級アルキル基であり、好ましくはフルオロメチル基、
トリフルオロメチル基、アミノメチル基等が挙げられ
る。

【００１８】また置換基を有していてもよいアリール基
において、アリール基は芳香族炭化水素から水素原子１
個を除いた１価の置換基を意昧し、たとえばフェニル
基、トリル基、キシリル基、ビフェニル基、ナフチル
基、アントリル基、フェナントリル基などであり、その
環上の任意の炭素原子はハロゲン原子、低級アルキル
基、水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ニトロ基、トリ
フルオロメチル基などの１種以上の基によって置換され
ていてもよい。

【００１９】飽和又は不飽和の複素環基としては、ヘテ
ロ原子として窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を１
個以上環中に含む３〜８員環の飽和または不飽和環基
で、さらに１個以上の環で縮合されていてもよい。具体
的にはピロリジニル基、ピペリジニル基、ピリジニル
基、キノリニル基、イミダゾリニル基、チアゾリニル
基、オキサゾリニル基、２−オキソピロリジン−１−イ
ル基、２−オキソピペリジン−１−イル基、ジヒドロ−
２−オキソピリジン−１−イル基、１−オキシドピリジ
ン−２−イル基、ピロリジン−２−オキシ基、ピペリジ
ン−２−オキシ基、ピリジン−２−オキシ基等が挙げら
れる。

【００２０】置換基を有していてもよいアミノ基とは、
置換基として低級アルキル基、アリール基、アシル基、
低級アルコキシ基等を有していてもよいアミノ基で、例
えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、フェニルアミ
ノ基、ピリジルアミノ基、アセチルアミノ基、ベンゾイ
ルアミノ基、ウレア基、メトキシアミノ基、エトキシア
ミノ基、ベンジルオキシアミノ基等が挙げられる。

【００２１】シクロアルキルオキシ基としては、炭素数
３〜８個、好ましくは３〜６個を有するもので、例え
ば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、
シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が
挙げられる。

【００２２】アリールオキシ基としては、例えばフェニ
ルオキシ基、ナフチルオキシ基、トリルオキシ基、キシ
リルオキシ基、ビフェニルオキシ基等が挙げられる。

【００２３】ヘテロアリールオキシ基において、ヘテロ
アリールとは、ヘテロ原子として窒素原子、酸素原子ま
たはイオウ原子を１個以上含んだ３〜８員環の飽和また
は不飽和環で、例えば２−オキソピロリジン−１−イル
基、２−オキソピペリジン−１−イル基、ジヒドロ−２
−オキソピリジン−１−イル基、１−オキシドピリジン
−２−イル基、ピロリジン−２−オキシ基、ピペリジン
−２−オキシ基、ピリジン−２−オキシ基等が挙げられ
る。

【００２４】本発明の一般式（１）で表される化合物は
例えば以下の様にして合成することができる。

【００２５】まず一般式（２）

【化３】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は前記と同一の意
味を示す）で表される化合物をハロゲン化リン、ハロゲ
ン化ホスフォリルまたはハロゲン化チオニルと反応させ
て一般式（３）

【化４】 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ａ，Ｂ，Ｒ_１，Ｒ_２
及びＲ_３は前記と同一の意味を示す）で表される化合物
を得る。

【００２６】ここで用いられるハロゲン化リンとして
は、例えば、ＰＣｌ_３，ＰＣｌ_５，ＰＢｒ_３，ＰＢｒ_５
等が挙げられる。ハロゲン化ホスフォリルとしてはＰＯ
Ｃｌ_３，ＰＯＢｒ_３等が挙げられる。ハロゲン化チオニ
ルとしては、ＳＯＣｌ_２，ＳＯＢｒ_２等が挙げられる。

【００２７】この工程で用いられる溶媒としては、例え
ばベンゼン、トルエン、ピリジン、キノリン、アセトニ
トリル等が挙げられ、反応温度は２０〜１５０℃、反応
時間は１〜２４時間で進行する。

【００２８】次いで一般式（３）で表される化合物を０
〜１５０℃の範囲内で不活性溶媒中において、適当な塩
基の存在下、一般式（４）

【化５】 （式中、Ｒ_４は前記と同一の意味を示す）で表される化
合物と反応させることにより一般式（１）で表される化
合物を得ることができる。

【００２９】ここで用いられる不活性溶媒としては、反
応に際し不活性であれば特に限定されないが、例えばジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド等の非プロトン性極性溶媒が好ましく用いられ
る。

【００３０】また塩基としては、水素化ナトリウム、カ
リウム第３ブトキシドまたは水酸化カリウム等が挙げら
れる。

【００３１】本発明の一般式（１）で表される化合物は
また、一般式（５）

【化６】 （式中、Ａ，Ｂ，Ｒ_１，Ｒ_２及びＲ_３は前記と同一の意
味を示す）で表される化合物を適当な縮合剤を用いて、
置換基を有していてもよいアミンと反応させるか、得ら
れたアミド化合物をローソン試薬によりチオ化するか、
または得られたチオアミド化合物にシアナミドを反応さ
せることにより製造することができる。

【００３２】適当な縮合剤としては、Ｎ，Ｎ−カルボニ
ルジイミダゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミドま
たは２，２−ジピリジンジスルフィド−トリフェニルホ
スフィン等が挙げられる。

【００３３】

【実施例】

【実施例１】２−エチル−４−（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリ
ジル）−６−ニトロキナゾリンの製造

【００３４】１）アントラニル酸７．７ｇ及びチオプロ
ピオンアミド１０ｇの混合物を１６０℃で１時間加熱攪
拌した。冷却後、水を加え飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄し、エチルアルコールより再結晶して２−エチ
ル−４−ヒドロキシキナゾリン５．６ｇを得た。

【００３５】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３，
δ）１．４２（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．７９
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３５−８．５０（ｍ，
４Ｈ） ＭＳ：１７４（Ｍ^＋） 融点：２３６−２３８℃

【００３６】２）２−エチル−４−ヒドロキシキナゾリ
ン４．０ｇ及び濃硫酸２０ｍｌの混合物に濃硝酸２０ｍ
ｌを氷冷下にて滴下し、さらに５５℃で２．５時間加熱
した。室温まで冷却した後、氷水を加え析出した結晶を
濾取しエチルアルコールより再結晶して２−エチル−４
−ヒドロキシー６−ニトロキナゾリン２．９ｇを得た。

【００３７】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ
_３，δ）：１．２８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．６
８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝１０Ｈｚ），８．４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ），８．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：２１９（Ｍ^＋） 融点：２８０−２８３℃

【００３８】３）２−エチル−４−ヒドロキシ−６−ニ
トロキナゾリン１．９ｇ、ベンゼン２０ｍｌ、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアニリン２．１ｇ及びオキシ塩化リン１．３ｇ
の混合物を１４．５時間加熱還流した。室温まで冷却し
た後、不溶物を濾別し、反応混合物を水、水酸化ナトリ
ウム水溶液及び水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝
１：１０）に付し、４−クロロ−２−エチル−６−ニト
ロキナゾリン１７０ｍｇを得た。

【００３９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３，
δ）：１．４７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１４
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），８．６３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），９．
０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：２３７（Ｍ^＋） 融点：２８４＝２８６℃

【００４０】４）窒素雰囲気下、２−ヒドロキシピリジ
ン８２ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの
混合物に水素化ナトリウム３３ｍｇ、４−クロロ−２−
エチル−６−ニトロキナゾリン１７０ｍｇ及びＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド３ｍｌを加え、１４．５時間室温
にて攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルにて抽
出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒；ジクロロメタン：メチル
アルコール＝１００：１）に付し、２−エチル−４−
（１，２−ジヒドロ−２−オキソピリジル）−６−ニト
ロキナゾリン４０ｍｇを得た。

【００４１】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ−ＣＤＣｌ_３，
δ）：１．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．２０
（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．２３−６．８２（ｍ，
２Ｈ），７．３８−７．７１（ｍ，２Ｈ），８．００−
８．２５（ｍ，１Ｈ）、８．４３−８．７２（ｍ，２
Ｈ） ＭＳ：２９６（Ｍ^＋） 融点：２２１−２２３℃

【００４２】

【実施例２】４−（２−オキソピロリジニル）−２−イソプロピルキ
ナゾリンの製造

【００４３】１）アントラニル酸４．４ｇおよびチオイ
ソ酪酸アミド６．６ｇより実施例１−１）と同様の方法
に従い４−ヒドロキシ−２−イソプロピルキナゾリン
２．５ｇを得た。

【００４４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６−ＣＤＣｌ
_３，δ）：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６
２−２．２３（ｍ，１Ｈ），７．２３−８．２３（ｍ，
４Ｈ） ＭＳ：１８８（Ｍ^＋） 融点：２２２−２２５℃

【００４５】２）４−ヒドロキシ−２−イソプロピルキ
ナゾリン１．８ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．４ｇ
及びオキシ塩化リン１．５ｇより実施例１−３）と同様
の方法に従い４−クロロ−６−ニトロ−２−イソプロピ
ルキナゾリン１．６ｇを得た。

【００４６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０９−３．６２
（ｍ，１Ｈ），７．４３−８．３８（ｍ，４Ｈ） ＭＳ：２０６（Ｍ^＋） 融点：７１−７２℃

【００４７】３）４−クロロ−２−イソプロピルキナゾ
リン２００ｍｇ、水素化ナトリウム４１ｍｇ、２−オキ
ソピロリジン０．０８ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド３ｍｌより実施例１−４）と同様の方法に従い４
−（２−オキソピロリジニル）−２−イソプロピルキナ
ゾリン２０ｍｇを得た。

【００４８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．３
９（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．０８−３．６２
（ｍ，５Ｈ），４．０２−４．４３（ｍ，２Ｈ），７．
３２−８．１６（ｍ，４Ｈ） ＭＳ：２５５（Ｍ^＋） 融点：６８−６９℃

【００４９】

【実施例３】４−（２−オキソピペリジニル）−２−イソプロピルキ
ナゾリンの製造

【００５０】４−クロロ−２−イソプロピルキナゾリン
５００ｍｇ、水素化ナトリウム１１１ｍｇ、２−オキソ
ピペリジン０．２７ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１８ｍｌより実施例１−４）と同様の方法に従い４
−（２−オキソピペリジニル）−２−イソプロピルキナ
ゾリン７０ｍｇを得た。

【００５１】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
１（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．７３−２．３４
（ｍ，４Ｈ），２．３５−３．６２（ｍ，３Ｈ），３．
６８−４．０８（ｍ，２Ｈ），７．２９−８．１０
（ｍ，４Ｈ） ＭＳ：２６９（Ｍ^＋）

【００５２】

【実施例４】 ２−ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナゾリン−
４−カルボアミドの製造

【００５３】１）２−ｔ−ブチル−６−ニトロキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル５．５ｇ、濃硫酸１
５ｍｌおよび濃硝酸１５ｍｌの混合物を５０℃にて３時
間加熱攪拌した。反応混合物に氷水を加え析出した結晶
を濾取することにより分解点１３４℃の２−ｔ−ブチル
−６−ニトロキナゾリン−４−カルボン酸０．４ｇを得
た。

【００５４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
６（ｓ，９Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．５３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ ａｎｄ ９Ｈ
ｚ），８．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＭＳ：２７５（Ｍ^＋）

【００５５】２）２−ｔ−ブチル−６−ニトロキナゾリ
ン−４−カルボン酸０．４ｇ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイ
ミダゾール０．３２ｇ、メチルアミン（メタノール溶
液）０．５５ｇおよびテトラヒドロフラン１５ｍｌの混
合物を室温して１２時間攪拌した。反応混合物にジクロ
ロメタンを加え、水酸化ナトリウム水溶液で洗浄後、炭
酸カリウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をジクロ
ロメタンおよびヘキサンの混合溶液より再結晶し、２−
ｔ−ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナゾリン−４−
カルボアミド０．１５ｇを得た。

【００５６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
４（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
８．１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０−８．６
０（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ
ａｎｄ ９Ｈｚ），１０．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ） ＭＳ：２８８（Ｍ^＋） 融点：１８２〜１８４℃

【００５７】

【実施例５】 ２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナゾリン−
４−カルボチオアミドの製造

【００５８】２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロ
キナゾリン−４−カルボアミド０．４６ｇ、ローソン試
薬０．６８ｇおよびベンゼン５ｍｌの混合物を３時間加
熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒；ジクロ
ロメタン）に付し、さらに酢酸エチルおよびヘキサンの
混合溶液より再結晶し、２−第３ブチル−Ｎ−メチル−
６−ニトロキナゾリン−４−カルボチオアミド０．１５
ｇを得た。

【００５９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１，４
９（ｓ，９Ｈ），３．４５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ ａ
ｎｄ ３Ｈｚ），８．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），
８．５０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈ
ｚ），８．７０一９．６０（ｍ，１Ｈ），１０．２７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＭＳ：３０４（Ｍ＋） 融点：１７１−１７３℃

【００６０】

【実施例６】Ｎ−（２−シアノエチル）−２−第３ブチル−６−ニト
ロキナゾリン−４−カルボアミドの製造

【００６１】２−第３ブチル−６−ニトロキナゾリン−
４−カルボン酸０．２ｇ、２−シアノエチルアミン０．
０７４ｇ、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール０．１７
ｇおよびテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物を室温に
て４１時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：３）に付し、さらに酢
酸エチルおよびヘキサンの混合溶液より再結晶し、Ｎ−
（２−シアノエチル）−２−第３ブチル−６−ニトロキ
ナゾリン−４−カルボアミド０．０７ｇを得た。

【００６２】Ｈ^１＝ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， δ）：
１．５６（ｓ，９Ｈ），２．８７（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），３．８９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５０−９．００（ｍ，
１Ｈ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ
２Ｈｚ），１０．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＭＳ：３２７（Ｍ＋） 融点：１４８−１５１℃

【００６３】

【実施例７】２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニト
ロキナゾリン−４−カルボチオアミドの製造

【００６４】２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）−６−ニトロキナゾリン−４−カルボアミド０．１
０ｇ、ローソン試薬０．１３ｇおよび１，２−ジクロロ
エタン５ｍｌの混合物を５時間加熱還流した。反応混合
物を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（溶出溶媒；ジクロロメタン）に付し、２
−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニトロ
キナゾリン−４−カルボチオアミド０．０３ｇを得た。

【００６５】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， δ）：１．
５４（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ），４．２６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．１６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈｚ），９．４０−９．７０
（ｍ，１Ｈ），１０．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＭＳ：３４３（Ｍ＋） 融点：１３６−１３８℃

【００６６】

【実施例８】Ｎ，２−ジメチル−６−ニトロキナゾリン−４−カルボ
アミドの製造

【００６７】１）アントラニル酸６．０ｇおよびチオア
セトアミド３．６ｇより実施例１−１）と同様の方法に
従い、４−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリン５．１ｇ
を得た。

【００６８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６−ＣＤＣｌ
_３，δ）：１．２６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．６
２−２．２３（ｍ，１ Ｈ），７．２３−８．２３
（ｍ，４Ｈ） ＭＳ：１６０（Ｍ＋） 融点：２２２−２２５℃

【００６９】２）４−ヒドロキシ−２−メチルキナゾリ
ン５．１ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン８．１ｇおよび
オキシ塩化リン５．２ｇより実施例１−３）と同様の方
法に従い、４−クロロ−２−メチルキナゾリン３．７ｇ
を得た。

【００７０】Ｈ^１− ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．
４６（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．０９−３．６２
（ｍ，１Ｈ），７．４３−８．３８（ｍ，４Ｈ） ＭＳ：２０６（Ｍ＋） 融点：７１−７２℃

【００７１】３）４−クロロ−２−メチルキナゾリン
３．７ｇ、炭酸銀３．１４ｇ、ビス（トリフェニルホス
フィン）酢酸パラジウム０．４７ｇ、エタノール２０ｍ
ｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合
物を一酸化炭素雰囲気下６０℃にて８時間加熱攪拌し
た。反応混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液および
酢酸エチルを加えて不溶物をセライトを用いて瀘別した
後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒；酢酸エチル：ヘキサン＝５：１）に付し、２−メチ
ルキナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル０．８０
ｇを得た。

【００７２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．９５（ｓ，３Ｈ），
４．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０−８．１
０（ｍ，３Ｈ），８．３８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
ａｎｄ ２Ｈｚ） ＭＳ：２１６（Ｍ＋）

【００７３】４）２−メチルキナゾリン−４−カルボン
酸エチルエステル０．８０ｇ、硝酸２ｍｌおよび硫酸２
ｍｌの混合物を５０℃にて２時間加熱攪拌した。さらに
反応混合物にエタノール３０ｍｌを加えて１４時間加熱
還流した。反応混合物に氷水を加え、２規定水酸化ナト
リウム水溶液にて中和した後、ジクロロメタンにて抽出
した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィ（溶出溶媒；ジクロロメタン：
メタノール＝１００：１）に付し、２−メチル−６−ニ
トロキナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル０．１
６ｇを得た。

【００７４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３，０３（ｓ，３Ｈ），
４．６６（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
ａｎｄ ３Ｈｚ），９．５２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ） ＭＳ：２６１（Ｍ＋） 融点：１０９−１１１℃

【００７５】５）２−メチル−６−ニトロキナゾリン−
４−カルボン酸エチルエステル０．８０ｇ、４０％メチ
ルアミンメタノール溶液０．２ｍｌおよびジクロロメタ
ン３ｍ１の混合物を室温にて、４５時間攪拌した。反応
混合物を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（溶出溶媒；ジクロロメタン：メタノ
ール＝１００：１）に付し、Ｎ，２−ジメチル−６−ニ
トロキナゾリン−４−カルボアミド０．１６ｇを得た。

【００７６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：２．９
６（ｓ，３Ｈ），３．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．００−８．５
０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
ａｎｄ ２Ｈｚ），１０．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ） ＭＳ：２４６（Ｍ＋） 融点：２２０−２２２℃

【００７７】

【実施例９】Ｎ，２−ジメチル−６−ニトロキナゾリン−４−カルボ
チオアミドの製造

【００７８】Ｎ，２−ジメチル−６−ニトロキナゾリン
−４−カルボアミド０．１２ｇ、ローソン試薬０．１１
ｇおよび１，２−ジクロロエタン２ｍｌより実施例７と
同様の方法に従い、Ｎ，２−ジメチル−６−ニトロキナ
ゾリン−４−カルボチオアミド１６ｍｇを得た。

【００７９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３， δ）：２．
９４（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈ
ｚ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６１
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈｚ），８．８
０−９．２０（ｍ，１Ｈ），１０．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ） ＭＳ：２６２（Ｍ＋） 融点：１７６−１７８℃

【００８０】

【実施例１０】２−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナゾリン−４−
カルボアミドの製造

【００８１】１）４−クロロ−２−エチルキナゾリン
４．５ｇ、炭酸銀３．８７ｇ、ビス（トリフェニルホス
フィン）酢酸パラジウム０．５３ｇ、エタノール２０ｍ
ｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌより一
酸化炭素雰囲気下にて実施例８−３）と同様の方法に従
い、２−エチルキナゾリン−４−カルボン酸エチルエス
テル０．７０ｇを得た。

【００８２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．２２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．
６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６２（ｔ，１Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ），７．９０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．４０（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ） ＭＳ：２３０（Ｍ＋）

【００８３】２）２−エチルキナゾリン−４−カルボン
酸エチルエステル０．７０ｇ、硝酸２ｍｌ、硫酸２ｍｌ
およびエタノール４０ｍｌより実施例８−４）と同様の
方法に従い、２−エチル−６−ニトロキナゾリン−４−
カルボン酸エチルエステル０．１８ｇを得た。

【００８４】Ｈ^１−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３，δ）：１．
５０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５５（ｔ，３Ｈ，
Ｊ＝７Ｈｚ），３．２８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．６５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
ａｎｄ ３Ｈｚ），９．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ
ａｎｄ ３Ｈｚ） ＭＳ：２７５（Ｍ＋） 融点：８６−８８℃

【００８５】３）２−エチル−６−ニトロキナゾリン−
４−カルボン酸エチルエステル０．１７ｇ、４０％メチ
ルアミンメタノール溶液０．２ｍｌおよびジクロロメタ
ン３ｍｌの混合物より実施例８−５）と同様の方法に従
い、２−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナゾリン−
４−カルボアミド０．１６ｇを得た。

【００８６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１３（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝５Ｈｚ），３．２１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．
１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０−８．５０
（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａ
ｎｄ ３ＨＺ），１０．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：２６０（Ｍ＋） 融点：１７１−１７２℃

【００８７】

【実施例１１】２−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナゾリン−４−
カルボチオアミドの製造

【００８８】２−エチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキナ
ゾリン−４−カルボアミド０．０９ｇ、ローソン試薬
０．０８ｇおよび１，２−ジクロロエタン２ｍｌより実
施例７と同様の方法に従い、２−エチル−Ｎ−メチル−
６−ニトロキナゾリン−４−カルボチオアミド１１ｍｇ
を得た。

【００８９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），３．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５ＨＺ），８．
１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ），８．７０−９．２
０（ｍ，１Ｈ），１０．１２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：２７６（Ｍ＋） 融点：１８２−１８４℃

【００９０】

【実施例１２】Ｎ−メチル−６−ニトロ−２−イソプロピルキナゾリン
−４−カルボアミドの製造

【００９１】１）４−クロロ−２−イソプロピルキナゾ
リン２．０ｇ、炭酸銀１．４１ｇ、ビス（トリフェニル
ホスフィン）酢酸パラジウム０．２２ｇ、エタノール１
０ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３０ｍｌよ
り一酸化炭素雰囲気下にて実施例８−３）と同様の方法
に従い、２−イソプロピルキナゾリン−４−カルボン酸
エチルエステル１．２ｇを得た。

【００９２】ＭＳ：２４４（Ｍ＋）

【００９３】２）２−イソプロピルキナゾリン−４−カ
ルボン酸エチルエステル１．２ｇ、硝酸２ｍｌ、硫酸２
ｍｌおよびエタノール４０ｍｌより実施例８−４）と同
様の方法に従い、６−ニトロ−２−イソプロピルキナゾ
リン−４−カルボン酸エチルエステル０．０８ｇを得
た。

【００９４】ＭＳ：２８９（Ｍ＋）

【００９５】３）６−ニトロ−２−イソプロピルキナゾ
リン−４−カルボン酸エチルエステル０．０８ｇ、４０
％メチルアミンメタノール溶液０．１ｍｌおよびジクロ
ロメタン３ｍｌの混合物より実施例８−５）と同様の方
法に従い、Ｎ−メチル−６−ニトロ−２−イソプロピル
キナゾリン−４−カルボアミド４４ｍｇを得た。

【００９６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
７（ｄ，６Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．１４（ｄ，３Ｈ，Ｊ
＝５Ｈｚ），３．４４（ｔｔ，１Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
８．１３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．００−８．５
０（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
ａｎｄ ３Ｈｚ），１０．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈ
ｚ） ＭＳ：２７４（Ｍ＋） 融点：１４８−１５０℃

【００９７】

【実施例１３】Ｎ−メチル−６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニル）
キナゾリン−４−カルボアミドの製造

【００９８】１）アントラニル酸７．０ｇおよびチオベ
ンズアミド７．７ｇより実施例１−１）と同様の方法に
従い、４−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾリン６．４
７ｇを得た。

【００９９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６，
δ）：７．４０−７．７０（ｍ，４Ｈ），７．７０−
７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２０−８．４０（ｍ，３
Ｈ），１０．９０−１１．４０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：２２２（Ｍ＋）

【０１００】２）４−ヒドロキシ−２−フェニルキナゾ
リン２．２ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン２．５ｇおよ
びオキシ塩化リン１．６ｇより実施例１−３）と同様の
方法に従い、４−クロロ−２−フェニルキナゾリン２．
０１ｇを得た。

【０１０１】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：７．５
０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６７（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），７．９４（ｄｔ，１Ｈ，
Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），８．２５（ｄｄ，
１Ｈｚ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），８．５０−
８．７０（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：２４０（Ｍ＋）

【０１０２】３）４−クロロ−２−フェニルキナゾリン
０．７３ｇ、炭酸銀０．８３ｇ、ビス（トリフェニルホ
スフィン）酢酸パラジウム７５ｍｇ、エタノール５ｍｌ
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｍｌより一酸
化炭素雰囲気下にて実施例８−３）と同様の方法に従
い、２−フェニルキナゾリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル０．５４ｇを得た。

【０１０３】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
３（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７３（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．３０−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．７
４（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），７．
９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），
８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５０−８．６
０（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：２７８（Ｍ＋）

【０１０４】４）２−フェニルキナゾリン−４−カルボ
ン酸エチルエステル０．３９ｇ、硝酸２ｍｌ、硫酸２ｍ
ｌおよびエタノール３０ｍｌより実施例８−４）と同様
の方法に従い、６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニ
ル）キナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル０．１
２ｇを得た。

【０１０５】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．６
１（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．７１（ｑ，２Ｈ，Ｊ
＝７Ｈｚ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．
３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４０（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），９．００（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４０−９．６０（ｍ，２Ｈ） ＭＳ：３６８（Ｍ＋）

【０１０６】５）６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニ
ル）キナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル０．１
０ｇ、４０％メチルアミンメタノール溶液０．１５ｍｌ
およびジクロロメタン３ｍｌより実施例８−５）と同様
の方法に従い、Ｎ−メチル−６−ニトロ−２−（３−ニ
トロフェニル）キナゾリン−４−カルボアミド０．０９
ｇを得た。

【０１０７】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．２
３（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７９（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．００−８．４０（ｍ，１Ｈ），８．３
０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４５（ｄｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈｚ ａｎｄ １Ｈｚ），９．００
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．４５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
２Ｈｚ），１０．５０（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈｚ） ＭＳ：３５３（Ｍ＋） 融点：２７７−２８０℃

【０１０８】

【実施例１４】Ｎ−メチル−６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニル）
キナゾリン−４−カルボチオアミドの製造

【０１０９】Ｎ−メチル−６−ニトロ−２−（３−ニト
ロフェニル）キナゾリン−４−カルボアミド０．０７
ｇ、ローソン試薬０．０６ｇおよびテトラヒドロフラン
２ｍｌの混合物を４時間加熱還流した。反応混合物を減
圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（溶出溶媒；ジクロロメタン）に付し、Ｎ−メチ
ル−６−ニトロ−２−（３−ニトロフェニル）キナゾリ
ン−４−カルボチオアミド２１ｍｇを得た。

【０１１０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：３．５
６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），７．７５（ｔ，１Ｈ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．
６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈｚ），
８．７０−９．１０（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．００（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），９．４４（ｓ，１Ｈ），９．９０（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝２Ｈｚ） ＭＳ：３６９（Ｍ＋） 融点：２２６−２２９℃

【０１１１】

【実施例１５】２−第３ブチル−６−シアノ−Ｎ−メチルキナゾリン−
４−カルボチオアミドの製造

【０１１２】１）２−第３ブチルキナゾリン−４−カル
ボン酸エチルエステル９．１ｇ、硫酸１４ｍｌ、硝酸５
ｍｌおよびエタノール８０ｍｌより実施例８−４）と同
様の方法に従い、２−第３ブチル−６−ニトロキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル２．９ｇを得た。

【０１１３】２）２−第３ブチル−６一ニトロキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル２．８ｇ、１０％パ
ラジウム炭素０．３ｇおよびエタノール１００ｍｌの混
合物を水素雰囲気下室温にて、３０分間攪拌した。触媒
を瀘別した後、反応混合物を減圧下濃縮し、６−アミノ
−２−第３ブチルキナゾリン−４−カルボン酸エチルエ
ステル２．６ｇを得た。

【０１１４】３）６−アミノ−２−第３ブチルキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル２．６ｇ、亜硝酸ナ
トリウム０．６８ｇ、ヨウ化カリウム１．６０ｇ、硫酸
０．９１ｇ、水３０ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌ
の混合物を室温にて１５時間攪拌した。反応混合物をジ
クロロメタンにて抽出し、有機層を１０％チオ硫酸ナト
リウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶媒；酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１０：１）に付し、２−第３ブチル−６
−ヨウドキナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル
０．９５ｇを得た。

【００１５】Ｈ^１ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５１
（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（ｓ，９Ｈ），
４．５８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
ａｎｄ ２Ｈｚ），８．７７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ） ＭＳ：３８４（Ｍ＋）

【０１１６】４）２−第３ブチル−６−ヨウドキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル０．４５ｇ、青酸第
一鋼０．３０ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１
０ｍｌの混合物を１５０℃にて、１．５時間加熱攪拌し
た。反応混合物に水および酢酸エチルを加えセライトに
て不溶物を瀘別し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出溶媒；ジクロロメタン）に付し、２−第３ブチル−６
−シアノキナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル
０．１２ｇを得た。

【０１１７】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．４６（ｓ，９Ｈ），
４．５５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０−８．２
０（ｍ，２Ｈ），８．７０−８．９０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：２８３（Ｍ＋）

【０１１８】５）２−第３ブチル−６−シアノキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル０．１２ｇ、４０％
メチルアミンメタノール溶液０．２ｍｌおよびエタノー
ル５ｍｌの混合物を室温にて５時間攪拌した。反応混合
物を減圧下濃縮し、２−第３ブチル−６−シアノ−Ｎ−
メチルキナゾリン−４−カルボアミド０．１２ｇを得
た。

【０１１９】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
２（ｓ，９Ｈ），３．１５（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．７０−８．５０（ｍ，３Ｈ），８．９０−１０．１
０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：２６８（Ｍ＋）

【０１２０】６）２−第３ブチル−６−シアノ−Ｎ−メ
チルキナゾリン−４−カルボアミド０．１２ｇ、ローソ
ン試薬０．２０ｇおよび１，２−ジクロロエタン５ｍｌ
の混合物より実施例７と同様の方法に従い、２−第３ブ
チル−６−シアノ−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カルボ
チオアミド０．０８ｇを得た。

【０１２１】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
０（ｓ，９Ｈ），３．４６（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈ
ｚ），８．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９０−
９．２０（ｍ，１Ｈ），９．７０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ） ＭＳ：２８４（Ｍ＋） 融点：１８８−１８９℃

【０１２２】

【実施例１６】２−第３ブチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−メチル
キナゾリン−４−カルボチオアミドの製造

【０１２３】１）２−第３ブチル−６−ヨウドキナゾリ
ン−４−カルボン酸エチルエステル０．５０ｇ、トリフ
ルオロ酢酸カリウム０．４２ｇ、青酸第一銅０．５３
ｇ、トルエン５ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２０ｍｌの混合物を１５０℃にて、６時間加熱攪拌し
た。反応混合物に水および酢酸エチルを加えセライトに
て不溶物を瀘別し、酢酸エチルにて抽出した。有機層を
１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧下濃縮し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出溶媒；ジクロロメタン：ヘキサン＝１：３）に付し、
２−第３ブチル−６−トリフルオロメチルキナゾリン−
４−カルボン酸エチルエステル０．１２ｇを得た。

【０１２４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），１．５２（ｓ，９Ｈ），
４．６１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．７０−８．３
０（ｍ，２Ｈ），８．６０−８．９０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：３２６（Ｍ＋）

【０１２５】２）２−第３ブチル−６−トリフルオロメ
チルキナゾリン−４−カルボン酸エチルエステル０．１
２ｇ、４０％メチルアミンメタノール溶液０．２ｍｌお
よびメタノール２ｍｌの混合物を室温にて５時間攪拌し
た。反応混合物を減圧下濃縮し、２−第３ブチル−６−
トリフルオロメチル−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カル
ボアミド０．１０ｇを得た。

【０１２６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
１（ｓ，９Ｈ），３．１２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．７０−８．６０（ｍ，３Ｈ），８．８０−１０．０
０（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：３１１（Ｍ＋）

【０１２７】３）２−第３ブチル−６−トリフルオロメ
チル−Ｎ−メチルキナゾリン−４−カルボアミド０．１
０ｇ、ローソン試薬０．１７ｇおよび１，２−ジクロロ
エタン５ｍｌの混合物より実施例７と同様の方法に従
い、２−第３ブチル−６−トリフルオロメチル−Ｎ−メ
チルキナゾリン−４−カルボチオアミド０．０７ｇを得
た。

【０１２８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
１（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈ
ｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９０−
９．２０（ｍ，１Ｈ），９．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ） ＭＳ：３２７（Ｍ＋） 融点：１１９−１２０℃

【０１２９】

【実施例１７】２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキノリン−４
−カルボアミドの製造 １）４−ブロモ−２−第３ブチル−６−ニトロキノリン
２．１５ｇ、酢酸カリウム２．８０ｇ、ビス（トリフェ
ニルホスフィン）酢酸パラジウム７５ｍｇ、ヨウ化カリ
ウム１．１５ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３
０ｍｌの混合物を一酸化炭素雰囲気下、１３０℃にて２
時間加熱攪拌した。反応混合物に２規定塩酸水溶液およ
び酢酸エチルを加えて不溶物をセライトを用いて瀘別し
た後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール：酢酸＝５００：５：
１）に付し２−第３ブチル−６−ニトロキノリン−４−
カルボン酸０．１２ｇを得た。

【０１３０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ_６，
δ）：１．５３（ｓ，９Ｈ），８．２４（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，
１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ），９．８３（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：２７４（Ｍ＋）

【０１３１】２）２−第３ブチル−６−ニトロキノリン
−４−カルボン酸 ０．２８ｇ、Ｎ，Ｎ’−カルボニル
ジイミタゾール０．２０ｇ、４０％メチルアミンメタノ
ール溶液０．２ｍｌおよびテトラヒドロフラン５ｍｌの
混合物を室温にて１時間攪拌した。反応混合物を減圧下
濃縮し２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキノリ
ン−４−カルボアミド０．１５ｇを得た。

【０１３２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−８．１０（ｍ，１
Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ３Ｈｚ），８．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：２８７（Ｍ＋） 融点：１９１−１９３℃

【０１３３】

【実施例１８】２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキノリン−４
−カルボチオアミドの製造 ２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６−ニトロキノリン−４
−カルボアミド０．１０ｇ、ローソン試薬０．０９ｇお
よび１，２−ジクロロエタン２ｍｌの混合物より実施例
７と同様の方法に従い２−第３ブチル−Ｎ−メチル−６
−ニトロキノリン−４−カルボチオアミド０．１０ｇを
得た。

【０１３４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
１（ｓ，９Ｈ），３．４７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ），
７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ２Ｈ
ｚ），８．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．９０−
９．２０（ｍ，１Ｈ），９．５９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ） ＭＳ：３０３（Ｍ＋） 融点：２２８−２３０℃

【０１３５】

【実施例１９】２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニト
ロキノリン−４−カルボアミドの製造 ２−第３ブチル−６−ニトロキノリン−４−カルボン酸
０．８５ｇ、Ｎ，Ｎ’−カルボニリジイミダゾール０．
５５ｇ、２−シアノエチルアミン０．２４ｇおよびテト
ラヒドロフラン１０ｍｌの混合物より実施例１７−２）
と同様の方法に従い２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノ
エチル）−６−ニトロキノリン−４−カルボアミド０．
６５ｇを得た。

【０１３６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
０（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．７９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．６７（ｓ，１
Ｈ），７．７０−７．９０（ｍ，１Ｈ），７．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝９Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ），８．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３Ｈｚ） ＭＳ：３２６（Ｍ＋） 融点：１４５−１４７℃

【０１３７】

【実施例２０】２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニト
ロキノリン−４−カルボチオアミドの製造 ２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニト
ロキノリン−４−カルボアミド０．１４ｇ、ローソン試
薬０．１１ｇおよび１，２−ジクロロエタン３ｍｌの混
合物より実施例７と同様の方法に従い、２−第３ブチル
−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ニトロキノリン−４
−カルボチオアミド０．１２ｇを得た。

【０１３８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（ｓ，９Ｈ），２．９３（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．１０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．４７（ｓ，１
Ｈ），７．９６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ３ Ｈｚ），８．２
０−８．７０（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ） ＭＳ：３４３（Ｍ＋） 融点：１５５−１５７℃

【０１３９】

【実施例２１】２−第３ブチル−６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）キノリン−４−カルボアミドの製造 １）２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−
ニトロキノリン−４−カルボアミド０．４３ｇ、１０％
パラジウム炭素０．１０ｇおよびメタノール５０ｍｌの
混合物を水素雰囲気下室温にて２０分間攪拌した。触媒
を瀘別した後、反応混合物を減圧下濃縮し得られた残渣
に硫酸０．１９ｇ、亜硝酸ナトリウム０．１２ｇ、ヨウ
化カリウム０．３４ｇ、水２０ｍｌおよびジクロロメタ
ン１０ｍｌを加え室温にて２時間攪拌した。反応混合物
に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメタン
にて抽出した。有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶
液および飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィ（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）に付し、２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエ
チル）−６−ヨウドキノリン−４−カルボアミド０．４
３ｇを得た。

【０１４０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（ｓ，９Ｈ），３．４２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
７．５２（ｓ，１Ｈ），７．４０−８．１０（ｍ，１
Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３５
（ｄｄ，ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ３Ｈｚ），８．９６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：４０７（Ｍ＋）

【０１４１】２）２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエ
チル）−６−ヨウドキノリン−４−カルボアミド０．１
４ｇ、青酸第一銅３６ｍｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド５ｍｌの混合物を１４０℃にて、３時間加熱攪
拌した。反応混合物に水および酢酸エチルを加えて不溶
物をセライトを用いて瀘別した後、飽和塩化アンモニウ
ム水溶液を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を１０
％チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水にて洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）に付し、６−シア
ノ−２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）キノリ
ン−４−カルボアミド０．０８ｇを得た。

【０１４２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
７（ｓ，９Ｈ），２．８５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．８０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８０−７．０
０（ｍ，１Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ３Ｈｚ），８．１４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．６４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ） ＭＳ：３０６（Ｍ＋） 融点：１８１−１８３℃

【０１４３】

【実施例２２】２−第３ブチル−６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）キノリン−４−カルボチオアミドの製造 ６−シアノ−２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチ
ル）キノリン−４−カルボアミド０．０６ｇ、ローソン
試薬５０ｍｇおよび１，２−ジクロロエタン２ｍｌの混
合物より実施例７と同様の方法に従い、６−シアノ−２
−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）キノリン−４
−カルボチオアミド０．０６ｇを得た。

【０１４４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
６（ｓ，９Ｈ），３．０４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．１８（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５８（ｓ，１
Ｈ），７．６６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３
Ｈｚ），８．１０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．４９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），８．５０−８．７０（ｍ，
１Ｈ） ＭＳ：３２２（Ｍ＋） 融点：１７８−１８０℃

【０１４５】

【実施例２３】２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペン
タフルオロエチルキノリン−４−カルボアミドの製造 １）２−第３ブチル−６−ニトロキノリン−４−カルボ
ン酸０．５０ｇ、硫酸１ｍｌおよびエタノール５０ｍｌ
の混合物を７０℃にて、１５時間加熱攪拌した。反応混
合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液を加えジクロロメ
タンにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、減圧下濃縮し２−第３ブチル
−６−ニトロキノリン−４−カルボン酸エチルエステル
０．５３ｇを得た。

【０１４６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．５
２（ｓ，９Ｈ），１．５６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．５９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．１３（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．３４
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３Ｈｚ），９．６
３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：３０２（Ｍ＋）

【０１４７】２）２−第３ブチル−６−ニトロキノリン
−４−カルボン酸エチルエステル０．５８ｇ、１０％パ
ラジウム炭素０．２ｇおよびエタノール１５０ｍｌの混
合物より実施例１５−２）と同様の方法に従い、６−ア
ミノ−２−第３ブチルキノリン−４−カルボン酸エチル
エステル０．４２ｇを得た。

【０１４８】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
１（ｓ，９Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
３．６０−４．１０（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｑ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ
ａｎｄ ３Ｈｚ），７．７０−７．９０（ｍ，３Ｈ） ＭＳ：２７２（Ｍ＋）

【０１４９】３）６−アミノ−２−第３ブチルキノリン
−４−カルボン酸エチルエステル０．３８ｇ、硫酸０．
１５ｇ、亜硝酸ナトリウム０．１１ｇ、ヨウ化カリウム
０．２８ｇ、水１４ｍｌおよびジクロロメタン１０ｍｌ
を加え、室温にて６時間攪拌した。反応混合物に水を加
えジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽相食塩水に
て洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）に付し、２
−第３ブチル−６−ヨウドキノリン−４−カルボン酸エ
チルエステル０．１８ｇを得た。

【０１５０】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
６（ｓ，９Ｈ），１．４８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４９（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．４０−８．１
０（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ） ＭＳ：３８３（Ｍ＋）

【０１５１】４）２−第３ブチル−６−ヨウドキノリン
−４−カルボン酸エチルエステル０．１８ｇ、青酸第一
銅０．２０ｇ、ペンタフルオロプロピオン酸カリウム
０．２０ｇ、トルエン２ｍｌおよびＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌの混合物より実施例１６−１）と同
様の方法に従い、２−第３ブチル−６−ペンタフルオロ
エチルキノリン−４−カルボン酸エチルエステル０．０
６ｇを得た。

【０１５２】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
４（ｓ，９Ｈ），１．４４（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），
４．４２（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．３０−８．２
０（ｍ，３Ｈ），８．８０−９．００（ｍ，１Ｈ） ＭＳ：３７５（Ｍ＋）

【０１５３】５）２−第３ブチル−６−ペンタフルオロ
エチルキノリン−４−カルボン酸エチルエステル０．０
６ｇ、水酸化カリウム０．１ｇおよびエタノール３ｍｌ
の混合物を室温にて２時間攪拌した。反応混合物に水お
よび濃塩酸を加えた。析出した結晶を瀘取し、Ｎ，Ｎ’
−カルボニルジイミダゾール０．０４ｇ、２−シアノエ
チルアミン０．０３ｇおよびテトラヒドロフラン３ｍｌ
の混合物を加え室温にて２１時間攪拌した。反応混合物
を減圧下濃縮し、２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエ
チル）−６−ペンタフルオロエチルキノリン−４−カル
ボアミド０．１５ｇを得た。

【０１５４】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
７（ｓ，９Ｈ），２．８４（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．８１（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６０−６．８
０（ｍ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），７．８７（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ３Ｈｚ），８．２２
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ） ＭＳ：３９９（Ｍ＋） 融点：１６４−１６６℃

【０１５５】

【実施例２４】２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペン
タフルオロエチルキノリン−４−カルボチオアミドの製
造 ２−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペン
タフルオロエチルキノリン−４−カルボアミド０．０２
ｇ、ローソン試薬２５ｍｇおよび１，２−ジクロロエタ
ン２ｍｌの混合物より実施例７と同様の方法に従い、２
−第３ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタ
フルオロエチルキノリン−４−カルボチオアミド０．０
２ｇを得た。

【０１５６】Ｈ^１−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，δ）：１．４
７（ｓ，９Ｈ），３．０１（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），
４．２０（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５４（ｓ，１
Ｈ），７．８４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ ａｎｄ ３
Ｈｚ），７．９０−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２０
（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３Ｈｚ） ＭＳ：４１５（Ｍ＋） 融点：１３７−１３９℃

【０１５７】

【試験例】摘出ラット大動脈を用いた試験法 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（４５０ｇ−
６００ｇ）から胸部大動脈を取り出し、２ｍｍ幅の輪状
標本とした。この標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ溶液を含む２ｍｌのオルガンバス中に、２ｇの張力下
で懸垂させ、９５％酸素、５％二酸化炭素ガスを通気さ
せた。標本の収縮反応をＦＤピックアップにて等尺性に
記録した。１−１．５時間の平衡化の後、組織を収縮さ
せるため３０ｍＭ塩化カリウムを添加し、塩化カリウム
による持続的な収縮を弛緩させる化合物の活性を化合物
の最大弛緩作用に対しての５０％抑制濃度（ＥＣ_５０）
を求めることにより評価した。結果を表１に示す。

【０１５８】

【表１】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 211/57 8517−4Ｈ 211/58 211/59 211/60 255/49 317/16 317/26 317/44 Ｃ０７Ｄ 215/50 401/04 ２３５ 403/04 ２０７ // Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＢＳ 31/505 ＡＢＲ

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ａ及びＢは同一または異なってＮまたはＣＨを
   示し、Ｒ_１及びＲ_２は水素原子、低級アルキル基、低級
   ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキ
   シ基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、低級アルキ
   ルスルホニル基、低級ハロアルキルスルホニル基、アリ
   ールスルホニル基、アシル基、カルボキシル基、エステ
   ル基、アミド基を示し、Ｒ_３は水素原子、置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基、置換基を有していてもよ
   いアリール基を、Ｒ_４は飽和又は不飽和の複素環基、カ
   ルボアミド基、カルボチオアミド基、シアナミド基、置
   換基を有していてもよいアミノ基、低級アルコキシ基、
   シクロアルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロア
   リールオキシ基を示す）で表される化合物及びその薬学
   的に許容しうる塩。
2. 【請求項２】 Ａ及びＢがＮである請求項１記載の化合
   物及びその薬学的に許容しうる塩。
3. 【請求項３】 ＡがＮ、ＢがＣＨである請求項１記載の
   化合物及びその薬学的に許容しうる塩。
4. 【請求項４】 Ａ及びＢがＣＨである請求項１記載の化
   合物及びその薬学的に許容しうる塩。
5. 【請求項５】 Ｒ_３が低級アルキル基である請求項１ま
   たは２記載の化合物及びその薬学的に許容しうる塩。