BR112012008330B1 - Compostos quinazolinas, suas composições farmacêuticas e seus usos - Google Patents

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Abstract

COMPOSTOS QUINAZOLINAS, SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E SEUS USOS. A presente invenção refere-se a um composto de fórmula (I) em que A, X, Y, Z, R1 e R24 são descritos aqui. Os compostos são úteis como inibidores da função do canal de potássio e no tratamento e prevenção de arritmia, distúrbios associados a Ikur, e outros distúrbios mediados por função do canal de ion.

Description

PEDIDO RELACIONADO
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório U.S. N° 61/239.452, depositado no dia 3 de setembro de 2009, incorporado aqui por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente invenção fornece quinazolinas úteis como inibidores da função do canal de potássio (especialmente inibidores da subfamília de Kv1 de canais de K+ ativados por voltagem, mais especialmente inibidores de Kv1.5 (que foram ligados à corrente de K+ retificadora atrasada de ativação ultrarrápida IKur), e/ou canais de Kv1.3, e/ou canais de Kv1.1) e as composições farmacêuticas contendo tais compostos. A presente invenção também fornece métodos de usar tais compostos no tratamento e prevenção de arritmia, distúrbios associados a IKur, e outros distúrbios mediados por função do canal de íon.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0003] Acredita-se que a corrente de K+ retificadora atrasada de ativação ultrarrápida (IKur) representa a contraparte nativa a um canal de potássio clonado designado Kv1.5 e, enquanto presente em átrio humano, parece estar ausente no ventrículo humano. Além disso, por causa de sua rapidez de ativação e inativação lenta limitada, acredita- se que IKur contribui significativamente para a repolarização no átrio humano. Por conseguinte, um bloqueador específico de IKur, que é um composto que bloqueia Kv1.5, superaria a vinda curta de outros compostos prolongando-se a refratariedade retardando-se a repolarização no átrio humano sem causar as demoras na repolarização ventricular que sustenta a arritmogênica depois das despolarizações e síndrome de QT longa adquirida observada durante o tratamento com agentes antiarrítmicos de Classe III atuais. (Os agentes antiarrítmicos de Classe III são fármacos que causam um prolongamento seletivo da duração do potencial de ação sem depressão cardíaca significante.)
[0004] Anormalidades imunorreguladoras mostraram existir em uma ampla variedade de doenças inflamatórias autoimunes e crônicas, incluindo lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, diabetes melito tipo I e II, doença inflamatória intestinal, cirrose biliar, uveíte, esclerose múltipla e outros distúrbios tais como, doença de Crohn, colite ulcerativa, penfigoide bolhoso, sarcoidose, psoríase, ictiose, oftalmopatia de Graves e asma. Embora a patogênese subjacente de cada destas condições possa variar, ela tem em comum o aparecimento de uma variedade de autoanticorpos e linfócitos autorreativos. Tal autorreatividade pode ser devido, em parte, a uma perda dos controles homeostáticos sob os quais o sistema imune normal opera. Similarmente, após um transplante de medula óssea ou de um órgão, os linfócitos reconhecem os antígenos de tecido estranhos e começam a produzir mediadores imunes que levam à rejeição do enxerto ou rejeição de enxerto-vs-hospedeiro.
[0005] Um resultado final de um processo autoimune ou de rejeição é a destruição do tecido causada por células inflamatórias e os mediadores que eles liberam. Agentes anti-inflamatórios tais como, NSAIDs agem principalmente bloqueando-se o efeito ou secreção destes mediadores porém não faz nada para modificar a base imunológica da doença. Por outro lado, os agentes citotóxicos, tal como, ciclofosfamida, agem de uma tal maneira não específica em que ambas as respostas normais e autoimunes são interrompidas. De fato, os pacientes tratados com tais agentes imunossupressores não específicos são tão prováveis de sucumbir a infecção quanto eles são a sua doença autoimune.
[0006] Ciclosporina A, que foi aprovado pela US FDA em 1983 é atualmente o fármaco principal usado para prevenir a rejeição de órgãos transplantados. Em 1993, FK-506 (PROGRAF®) foi aprovado pela US FDA para a prevenção da rejeição em transplantação de fígado. Ciclosporina A e FK-506 agem inibindo-se o sistema imune do corpo de mobilizar seu vasto arsenal de agentes protetores naturais para rejeitar a proteína estranha do transplante. Em 1994, Ciclosporina A foi aprovada pela US FDA para o tratamento de psoríase severa e foi aprovada pelos órgãos fiscalizador Europeus para o tratamento de dermatite atópica. Embora estes agentes sejam eficazes na luta da rejeição ao transplante, Ciclosporina A e FK-506 são conhecidos por causar vários efeitos colaterais indesejáveis incluindo nefrotoxicidade, neurotoxicidade e desconforto gastrointestinal. Portanto, um imunossupressor seletivo sem estes efeitos colaterais ainda permanece a ser desenvolvido. Inibidores de canal de potássio como aqui descrito prometem ser a solução para este problema, visto que inibidores de Kv1.3, por exemplo, são imunossupressores. Ver Wulff e outro, "Potassium channels as therapeutic targets for autoimmune disorders," Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 6(5):640-647 (Setembro de 2003); Shah e outro, "Immunosuppressive effects of a Kv1.3 inhibitor," Cell Immunol., 221(2):100-106 (Fevereiro de 2003); Hanson e outro, "UK-78,282, a novel piperidine aompound that potently block the Kv1.3 voltage-gated potassium channel and inhibits human T cell activation," Br. J. Pharmacol., 126(8):1707-1716 (Abril de 1999).
[0007] Inibidores de Kv1.5 e outros canais de Kv1.x estimulam a motilidade gastrointestinal. Desse modo, acredita-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento de distúrbios de motilidade tal como, esofagite de refluxo. Ver Frey e outro, "Blocking of cloned and native delayed rectifier K channels from visceral smooth muscles by phencyclidine," Neurogastroenterol. Motil., 12(6):509-516 (Dezembro de 2000); Hatton e outro, "Functional and molecular expression of a voltage-dependent K(+) channel (Kv1.1) in interstitial cells," J. Physiol., 533(Pt 2):315-327 (1 de Junho de 2001); Vianna- Jorge e outro, "Shaker-type Kv1 channel blockers increase the peristaltic activity of guinea-pig ileum by stimulating acetylcholine and tachykinins release by the enteric nervous system," Br. J. Pharmacol., 138(1):57-62 (Janeiro de 2003); Koh e outro, "Contribution of delayed rectifier potassium currents to the electrical activity of murine colonic smooth muscle," J. Physiol., 515(Pt. 2):475-487 (1 de Março de 1999).
[0008] Inibidores de Kv1.5 relaxam o músculo liso da artéria pulmonar. Desse modo, acredita-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento de hipertensão e de outra maneira na melhora da saúde vascular. Ver Davies e outro, "Kv channel subunit expression in rat pulmonary arteries," Lung, 179(3):147-161 (2001), Epub. 4 de Fevereiro de 2002; Pozeg e outro, "In vivo gene transfer of the O2- sensitive potassium channel Kv1.5 reduce pulmonary hipertension and restore hypoxic pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats," Circulation, 107(15):2037-2044 (22 de abril de 2003), Epub. 14 de Abril de 2003.
[0009] Inibidores de Kv1.3 aumentam a sensibilidade à insulina. Consequentemente, acredita-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento do diabetes. Ver Xu e outro, "The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity," Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 101(9):3112-3117 (2 de Março de 2004), Epub. 23 de Fevereiro de 2004; MacDonald e outro, "Members of the Kv1 and Kv2 voltage-dependent K(+) channel families regulate insulin secretion," Mol. Endocrinol., 15(8):1423-1435 (Aug. 2001); MacDonald e outro, "Voltage-dependent K(+) channels in pancreatic beta cells: role, regulation and potential as therapeutic targets," Diabetologia, 46(8):1046-1062 (Aug. 2003), Epub. 27 de Junho de 2003.
[00010] Acredita-se que a estimulação de Kv1.1 reduz a atividade de crise epiléptica por neurônios de hiperpolarização. Desse modo, acredita-se que os compostos da invenção são úteis no tratamento de crises epilépticas, incluindo crises epilépticas associadas com epilepsia e outras doenças neurológicas. Ver Rho e outro, "Developmental seizure susceptibility of kv1.1 potassium channel knockout mice," Dev. Neurosci., 21(3-5):320-327 (Nov. 1999); Coleman e outro, "Subunit composition of Kv1 channels in human CNS," J. Neurochem., 73(2):849-858 (Agosto de 1999); Lopantsev e outro, "Hyperexcitability of CA3 pyramidal cells in mice lacking the potassium channel subunit Kv1.1," Epilepsia, 44(12):1506-1512 (Dezembro de 2003); Wickenden, "Potassium channels as antiepileptic drug targets," Neuropharmacology, 43(7):1055-1060 (Dezembro de 2002).
[00011] A inibição de canais de Kv1.x melhora a cognição em modelos animais. Desse modo, acredita-se que os compostos da invenção são úteis na melhora da cognição e/ou no tratamento de distúrbios cognitivos. Ver Cochran e outro, "Regionally selective alterations in local cerebral glucose utilization evoked by charybdotoxin, a blocker of central voltage-activated K+-channels," Eur. J. Neurosci., 14(9):1455-1463 (Novembro de 2001); Kourrich e outro, "Kaliotoxin, a Kv1.1 and Kv1.3 channel blocker, improves associative learning in rats," Behav. Brain Res., 120(1):35-46 (8 de Abril de 2001).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00012] De acordo com a presente invenção, compostos acíclicos e compostos relacionados são fornecidos os quais têm a estrutura geral de fórmula I:
Figure img0001
em que A, X, Y, Z, R1 e R24 são definidos abaixo.
[00013] Por uso de uma respectiva quantidade eficaz de pelo menos um composto aqui descrito, são fornecidos métodos de tratar (incluindo melhorar) ou prevenir arritmias, fibrilação atrial, flutter atrial, arritmias supraventriculares, distúrbios gastrointestinais (tal como esofagite de refluxo ou um distúrbio de motilidade), doença inflamatória ou imunológica (tal como doença pulmonar obstrutiva crônica), diabetes, distúrbios cognitivos, enxaqueca, epilepsia, hipertensão, ou tratar condições associadas a IKur, ou controlar a frequência cardíaca.
[00014] Também são fornecidas, composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto aqui descrito e um veículo farmaceuticamente aceitável ou veículo do mesmo. Tais composições também podem compreender um ou mais outro(s) agente(s). Por exemplo, pelo menos um outro agente antiarrítmico (tal como sotalol, dofetilida, diltiazem ou Verapamil), ou pelo menos um bloqueador do canal de cálcio, ou pelo menos um agente antiplaqueta (tal como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetrobano e aspirina), ou pelo menos um agente anti-hipertensivo (tal como um bloqueador beta adrenérgico, inibidor de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril ou lisinopril), antagonista de A II, antagonista de ET, antagonista de ET/A II Dual ou inibidor de vasopepsidase (por exemplo, omapatrilate ou gemopatrilate)), ou pelo menos um agente antitrombótico/antitrombolítico (tal como, tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inibidores do fator VIIa, inibidores do fator Xa (tal como, razaxabano), inibidores do fator XIa ou inibidores de trombina), ou pelo menos um anticoagulante (tal como, warfarin ou uma heparina), ou pelo menos um Inibidor de HMG-CoA reductase (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 ou ZD-4522), ou pelo menos um agente antidiabético (tal como, uma biguanida ou uma combinação de biguanida/gliburida), ou pelo menos um mimético de tiróide, ou pelo menos um antagonista de receptor de mineralocorticoide (tal como, espironolactona ou eplerinona), ou pelo menos um glicosídeo cardíaco (tal como, digitalis ou ouabaína). DEFINIÇÕES
[00015] Os termos "alqu" ou "alquil" referem-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que têm 1 a 12 átomos de carbono, ou 1 a 8 átomos de carbono, tal como, metila, etila, n- propila, i-propila, n-butila, i-butila, terc-butila, pentila, hexila, heptila, octila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados. O termo "alquila substituída" refere-se a grupos alquila substituídos com um ou mais grupos (tal como, por grupos acima descritos na definição de R10), tal como, selecionados a partir de arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquil éster (opcionalmente substituído), aril éster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactam, ureia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados.
[00016] O termo "alquenila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que têm 2 a 12 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono, e pelo menos uma ligação de carbono a carbono dupla (cis ou trans), tal como, etenila. O termo "alquenila substituída" refere-se a grupos alquenila substituídos com um ou mais grupos (tal como, por grupos acima descritos na definição de R10), tais como, selecionados a partir de arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquil éster (opcionalmente substituído), aril éster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactam, ureia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados.
[00017] O termo "alquinila" refere-se a grupos hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que têm 2 a 12 átomos de carbono, ou 2 a 4 átomos de carbono, e pelo menos uma ligação de carbono a carbono tripla, tal como, etinila. O termo "alquinila substituída" refere- se a grupos alquinila substituídos com um ou mais grupos (tais como, por grupos acima descritos na definição de R10), tais como, selecionados a partir de arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquil éster (opcionalmente substituído), aril éster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactam, ureia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados.
[00018] O termo "arila" refere-se a grupos contendo anel homocíclico aromático (isto é, hidrocarboneto) mono-, bi- ou tricíclico tais como, tendo 6 a 12 membros tais como, fenila, naftila e bifenila. Fenila é um exemplo de um grupo arila. O termo "arila substituída" refere-se a grupos arila substituídos com um ou mais grupos (tais como, por grupos acima descritos na definição de R10), tais como, selecionados a partir de alquila, alquila substituída, alquenila (opcionalmente substituído), arila (opcionalmente substituído), heterociclo (opcionalmente substituído), halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), aroíla (opcionalmente substituída), alquil éster (opcionalmente substituído), aril éster (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactam, ureia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados, onde opcionalmente um ou mais pares de substituintes juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de 3 a 7 membros.
[00019] O termo "cicloalquila" refere-se a grupos de anel mono-, biou triomocíclicos de 3 a 15 átomos de carbono que são, respectivamente, completamente saturados e parcialmente insaturados. Os anéis de grupos cicloalquila de múltiplos anéis podem ser fundidos, ligados com ponte e/ou unido através de uma ou mais espirouniões. O termo "cicloalquila substituída" refere-se a um grupo cicloalquila substituído com um ou mais grupos (tais como, por grupos acima descritos na definição de R10), tais como, selecionados a partir de arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo, carbociclo substituído, halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alquil éster (opcionalmente substituído), aril éster (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), ariol (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amino, amino substituído, amido, lactam, ureia, uretano e sulfonila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados.
[00020] Os termos "halogênio" e "halo" referem-se a flúor, cloro, bromo e iodo.
[00021] Os termos "heterociclo", "heterocíclico", "grupo heterocíclico" ou "heterociclo" referem-se a completamente saturado ou parcialmente ou completamente insaturado, incluindo grupos cíclicos aromáticos ("heteroarila") ou não aromáticos (por exemplo, sistemas de anel monocíclicos de 3 a 13 membros de anel, bicíclicos de 7 a 17 membros de anel ou tricíclicos de 10 a 20 membros de anel, tal como, em certas modalidades, um anel monocíclico ou bicíclico contendo um total de 3 a 10 átomos de anel) que têm pelo menos um heteroátomo em pelo menos um anel contendo átomo de carbono. Cada anel do grupo heterocíclico que contém um heteroátomo pode ter 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos selecionados a partir de átomos de nitrogênio, átomos de oxigênio e/ou átomos de enxofre, onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados, e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode ser ligado a qualquer heteroátomo ou átomo de carbono do anel ou sistema de anel. Os anéis de heterociclos de múltiplos anéis podem ser fundidos, ligados com ponte e/ou unidos através de uma ou mais uniões espiro.
[00022] Grupos heterocíclicos monocíclicos exemplares incluem azetidinila, pirrolidinila, pirrolila, pirazolila, oxetanila, pirazolinila, imidazolila, imidazolinila, imidazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, isoxazolinila, isoxazolila, tiazolila, tiadiazolila, tiazolidinila, isotiazolila, isotiazolidinila, furila, tetra-hidrofurila, tienila, oxadiazolila, piperidinila, piperazinila, 2-oxopiperazinila, 2-oxopiperidinila, 2-oxopirrolodinila, 2- oxoazepinila, azepinila, 4-piperidonila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, triazinila, tetra-hidropiranila, tetrazoila, triazolila, morfolinila, tiamorfolinila, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinilsulfona, 1,3-dioxolano e tetra-hidro-1,1-dioxotienila,
Figure img0002
e similares.
[00023] Grupos heterocíclicos bicíclicos exemplares incluem indolila, benzotiazolila, benzoxazolila, benzotienila, quinuclidinila, quinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzopiranila, indolizinila, benzofurila, benzofuranila, di- hidrobenzofuranila, cromonila, cumarinila, benzodioxolila, di- hidrobenzodioxolila, benzodioxinila, cinolinila, quinoxalinila, indazolila, pirrolopiridila, furopiridinila (tal como, furo[2,3-c]piridinila, furo[3,2- b]piridinil] ou furo[2,3-b]piridinila), di-hidroisoindolila, di- hidroquinazolinila (tal como, 3,4-di-hidro-4-oxo-quinazolinila), tetra- hidroquinolinila, azabicicloalquilas (tal como, 6- azabiciclo[3.2.1]octano), azaespiroalquilas (tal como, 1,4 dioxa-8- azaespiro[4.5]decano), imidazopiridinila (tal como, imidazo[1,5-a] piridin-3-ila), triazolopiridinila (tal como, 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-3-ila) e hexaidroimidazopiridinila (tal como, 1,5,6, 7,8,8a- hexaidroimidazo[1,5-a] piridin-3-ila),
Figure img0003
e similares.
[00024] Grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolila, benzidolila, fenantrolinila, acridinila, fenantridinila, xantenila e similares.
[00025] Os termos "heterociclo substituído", "heterocíclico substituído", "grupo heterocíclico substituído" e "heterociclo substituído" referem-se a heterociclo, grupos heterocíclicos e heterociclo substituídos com um ou mais grupos (tais como, por grupos acima descritos na definição de R10), tais como, selecionados a partir de alquila, alquila substituída, alquenila, oxo, arila, arila substituída, heterociclo, heterociclo substituído, carbociclo (opcionalmente substituído), halo, hidróxi, alcóxi (opcionalmente substituído), arilóxi (opcionalmente substituído), alcanoíla (opcionalmente substituída), aroíla (opcionalmente substituída), alquil éster (opcionalmente substituído), aril éster (opcionalmente substituído), ciano, nitro, amido, amino, amino substituído, lactam, ureia, uretano, sulfonila, ou qualquer subconjunto dos anteriormente mencionados, onde opcionalmente um ou mais pares de substituintes juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel de 3 a 7 membros.
[00026] O termo "alcanoíla" refere-se a um grupo alquila (que pode ser opcionalmente substituído como acima descrito) ligado a um grupo carbonila (isto é, -C(O)-alquila). Similarmente, o termo "aroíla" refere- se a um grupo arila (que pode ser opcionalmente substituído como acima descrito) ligado a um grupo carbonila (isto é, -C(O)-arila).
[00027] Ao longo da especificação, grupos e substituintes dos mesmos podem ser selecionados para fornecer porções estáveis e compostos.
[00028] Os compostos descritos aqui formam sais ou solvatos, que também estão dentro do escopo desta invenção. Referência a um composto aqui descrito é entendida incluir referência a sais do mesmo, a menos que de outra maneira indicado. O termo "sal(is)", quando aqui empregado, denota sais ácidos e/ou básicos formados com bases e ácidos inorgânicos e/ou orgânicos. Além disso, quando um composto aqui descrito contém uma porção básica e uma porção ácida, zwitteríons ("sais internos") podem ser formados e pode ser incluídos dentro do termo "sal(is)" quando aqui usado. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, não tóxico, fisiologicamente aceitáveis) são preferidos, embora outros sais também sejam úteis, por exemplo, nas etapas de isolamento ou purificação, que podem ser empregadas durante a preparação. Sais dos compostos aqui descritos podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto com uma quantidade de ácido ou base, tal como, uma quantidade equivalente, em um meio tal como, um no qual o sal precipite ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
[00029] Os compostos aqui descritos que contêm uma porção básica podem formar sais com uma variedade de ácidos orgânicos e inorgânicos. Sais de adição de ácido exemplares incluem acetato (tais como, aqueles formados com ácido acético ou ácido trialoacético, por exemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, borato, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digliconatos, dodecilsulfatos, etanossulfonatos, fumaratos, glicoeptanoatos, glicerofosfatos, hemissulfatos, heptanoatos, hexanoatos, cloridratos (formados com ácido clorídrico), hidrobrometos (formados com brometo de hidrogênio), hidroiodetos, 2-hidroxietanossulfonatos, lactatos, maleatos (formados com ácido maleico), metanossulfonatos (formados com ácido metanossulfônico), 2-naftalenossulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3-fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, sucinatos, sulfatos (tais como, aqueles formados com ácido sulfúrico), sulfonatos (tais como, aqueles aqui mencionados), tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos tais como, tosilatos, undecanoatos, e similares.
[00030] Os compostos aqui descritos que contêm uma porção ácida podem formar sais com uma variedade de bases orgânicas e inorgânicas. Sais básicos exemplares incluem sais de amônio, sais de metal de álcali tais como, sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como, sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como, benzatinas, dicicloexilaminas, hidrabaminas (formados com N,N- bis(desidroabietil)etilenodiamina), N-metil-D-glicaminas, N-metil-D- glicamidas, terc-butilaminas, e sais com aminoácidos tais como, arginina, lisina e similares.
[00031] Grupos contendo nitrogênio básicos podem ser quaternizados com agentes tais como, haletos de alquila inferior (por exemplo, metila, etila, propila, e cloretos, brometos e iodetos de butila), sulfatos de dialquila (por exemplo, sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila), haletos de cadeia longa (por exemplo, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila), haletos de aralquila (por exemplo, brometos de benzila e fenetila), e outros.
[00032] Qualquer composto que pode ser convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, o composto de fórmula I) é um pró- fármaco dentro do escopo e espírito da invenção.
[00033] O termo "pró-fármacos" quando aqui empregado, inclui ésteres e carbonatos formados reagindo-se uma ou mais hidroxilas de compostos de fórmula I com agentes de acilação substituídos por alquila, alcóxi ou arila, empregando-se procedimentos conhecidos por aqueles versados na técnica para gerar acetatos, pivalatos, metilcarbonatos, benzoatos, e similares.
[00034] Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica e são descritas em: a) Wermut, C.G. e outro, The Practice of Medicinal Chemistry, Capítulo 31, Academic Press (1996); b) Design of Prodrugs, H., Bundgaard, ed., Elsevier (1985); c) Bundgaard, H., Capítulo 5, "Design and Application of Prodrugs," Textbook of Drug Design and Development, pp. 113-191, P., Krosgaard-Larsen e outro, eds., Harwood Academic Publishers (1991); e d) Testa, B., e outro, Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, Wiley-VCH (2003).
[00035] Além disso, compostos aqui descritos são, subsequentes à sua preparação, preferivelmente isolados e purificados para obter uma composição que contém uma quantidade em peso igual a ou maior do que 99% do composto aqui descrito (composto "substancialmente puro"), que é em seguida usado ou formulado como aqui descrito. Tais compostos "substancialmente puros" aqui descritos, também são considerados aqui como parte da presente invenção.
[00036] Na medida em que os compostos aqui descritos, e sais dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica, todas as tais formas tautoméricas são consideradas aqui como parte da presente invenção.
[00037] Todos os estereoisômeros dos presentes compostos, tais como, aqueles que podem existir devido aos carbonos assimétricos nos vários substituintes, inclusive formas enantioméricas (que podem existir até mesmo na ausência de carbonos assimétricos) e as formas diastereoméricas são consideradas dentro do escopo desta invenção. Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou pode ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outros estereoisômeros selecionados.
[00038] Os termos "incluindo", "tal como", "por exemplo" e similares, entende-se que refere-se a modalidades exemplares e não limitam o escopo da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00039] De acordo com a presente invenção, compostos de fórmula I são fornecidos
Figure img0004
ou enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos em que:
[00040] X é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[00041] Y é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[00042] Z é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[00043] A é -(CH2)m-R2, -CH(R25)(R26), -(CH2)m-C(O)-R2a, -CH(R26)- CO2-R2a ou -(CH2)n-1-NR25-CO2-R24;
[00044] m é 0 a 4;
[00045] n é 1 a 4;
[00046] n-1 é 2 a 4;
[00047] R1 é -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -CN, -(CH2)m-SO2R11, -(CH2)n-SO2NR11R12, -(CH2)n-CO2R11 ou -(CH2)n-NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou
[00048] R1 é uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que: (i) as heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h, R13hh, R13j, R13m, R13m-1, R13n-1, R13p, R13p-1, R13q e R13q-1; (ii) as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e (iii) as heteroarila e heterociclila são conectadas ao anel de quinazolinila por meio de um átomo de carbono; ou
[00049] R1 é fenila, que pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13aa, R13bb, R13cc, R13dd e R13ee;
[00050] R2 é C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C3-10 cicloalquenila ou - NR14R14, em que a cicloalquila podem ser opcionalmente substituída com um ou mais R13 ou R13bb e a cicloalquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13b; contanto que R2 não seja -NR14R14 quando m for 0, 1 ou 3; ou
[00051] R2 é C6-10 arila, que é opcionalmente substituída com um ou mais R13a-1, R13b-1, R13c-1, R13d-1 e R13e-1; ou
[00052] R2 é uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, ambas as quais são opcionalmente substituídas com um ou mais R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13e-2, R13g-2, R13a-4, R13b-4, R13c- 4, R13d-4, R13b-5, R13c-5, R13h-1, R13hh-1, R13hh-2, R13m-1, R13n-1, R13n-2, R13p-1, R13p-2, R13q-1 e R13q-2s; e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00053] R2a é C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, -NR14R14, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, qualquer uma das quais, é opcionalmente substituída com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00054] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[00055] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00056] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros,
[00057] -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14,
[00058] em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[00059] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros,
[00060] -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14,
[00061] em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00062] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros,
[00063] -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14,
[00064] em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00065] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00066] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00067] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00068] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00069] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00070] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00071] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00072] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00073] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00074] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)n-OCONR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, - NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00075] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14, ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00076] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00077] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00078] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00079] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00080] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00081] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00082] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00083] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00084] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00085] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00086] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00087] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00088] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00089] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00090] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00091] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00092] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00093] R13h-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00094] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00095] R13hh-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00096] R13hh-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00097] R13j, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00098] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[00099] R13m-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000100] R13n-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000101] R13p, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000102] R13p-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000103] R13p-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000104] R13q, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000105] R13q-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000106] R13q-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000107] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000108] dois R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000109] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2R26, - OCONR24R24, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, =O, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, -NR24CO2R24, -SO2NR24R24, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000110] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000111] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000112] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R25, -OCF3, -OR25, =O, -CONR25R25, -COR25, -NR25R25, -NR25CO2R25, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000113] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000114] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000115] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que: (i) as heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13a, R13b, R13c, R13d, R13e, R13f, R13g, R13h, R13hh, R13j, R13m, R13m-1, R13n-1, R13p, R13p-1, R13q e R13q-1; (ii) as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e (iii) as heteroarila e heterociclila são conectadas ao anel de quinazolinila por meio de um átomo de carbono.
[000116] Em outras modalidades da invenção, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -CN, - (CH2)m-SO2R11, -(CH2)n-SO2NR11R12, -(CH2)n-CO2R11 ou -(CH2)n- NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13.
[000117] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R2 é C6-10 arila, que é opcionalmente substituída com um ou mais R13a-1, R13b-1, R13c-1, R13d-1 e R13e-1.
[000118] Em em ainda também outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R2 é uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, ambas as quais são opcionalmente substituídas com um ou mais R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13e-2, R13g-2, R13a-4, R13b-4, R13c-4, R13d-4, R13b-5, R13c-5, R13h-1, R13hh-1, R13hh-2, R13m-1, R13n-1, R13n-2, R13p-1, R13p-2, R13q-1 e R13q-2s; e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000119] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R2 é uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, ambas as quais são opcionalmente substituídas com um ou mais R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13e-2, R13g-2, R13a-4, R13b-4, R13c-4, R13d-4, R13b-5, R13c-5, R13h-1, R13hh-1, R13hh-2, R13m-1, R13n-1, R13n-2, R13p-1, R13p-2, R13q-1 e R13q-2s; e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e pelo menos um heteroátomo de N.
[000120] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000121] X é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000122] Y é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000123] Z é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000124] A é -(CH2)m-R2, -CH(R25)(R26), -(CH2)m-C(O)-R2a, -CH(R26)- CO2-R2a ou -(CH2)n-1-NR25-CO2-R24;
[000125] m é 0 a 4;
[000126] n é 1 a 4;
[000127] n-1 é 2 a 4;
[000128] R1 é -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -CN, -(CH2)m-SO2R11, -(CH2)n-SO2NR11R12, -(CH2)n-CO2R11 ou -(CH2)n-NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou
[000129] R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0005
Figure img0006
[000130] R2 é C1-10 alquila, ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; C4-10 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R13bb; C3-10 cicloalquenila opcionalmente substituída com um ou mais R13b; ou -NR14R14; contanto que R2 não seja -NR14R14 quando m for 0, 1 ou 3; ou
Figure img0007
[000131] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0008
[000132] R2a é C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, -NR14R14, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, qualquer uma das quais, é opcionalmente substituída com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000133] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000134] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000135] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000136] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000137] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000138] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000139] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000140] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000141] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000142] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000143] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000144] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000145] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000146] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000147] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -(CH2)n-OCONR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, - NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000148] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14, ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000149] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000150] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000151] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000152] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000153] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000154] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000155] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000156] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000157] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000158] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000159] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000160] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000161] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000162] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000163] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000164] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000165] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000166] R13h-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C7-10arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000167] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000168] R13hh-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000169] R13hh-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000170] R13j, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000171] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000172] R13m-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000173] R13n-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000174] R13p, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000175] R13p-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000176] R13p-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000177] R13q, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000178] R13q-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000179] R13q-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000180] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000181] dois R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000182] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CO2H, -CO2R26, - OCONR24R24, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, =O, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, -NR24CO2R24, -SO2NR24R24, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000183] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000184] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000185] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R25, -OCF3, -OR25, =O, -CONR25R25, -COR25, -NR25R25, -NR25CO2R25, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000186] R24b, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R25, - SO2NR25R25, -COR25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000187] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000188] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000189] contanto que: (i) R1 não seja Cl quando m for 0, 1 ou 2; R13a-1 seja H, -CF3 ou metóxi; R13c-1 seja H, OH, metóxi ou dimetilamino; X, Y, Z, R13b-1, R13d-1, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13e-2, R13g-2, R13a-4, R13b-4, R13c-4, R13d- 4, R13b-5, R13c-5, R13m-1, R13n-1, R13p-1 e R13q-1 sejam H; e (ii) m não seja 0 ou 1 quando X, Y, R13a, R13d, R13e, R13g, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13a-4, R13b-4, R13c-4, R13d-4 R13b-5, R13c-5, R13h-1 e R13hh-1 forem H; R13b seja H ou -SO2NH2; R13c seja H, -CONH2, - SO2N(C2H4OH)2, -SO2NHCOCH3, -SO2NH2, -tetrazolila ou (4- aminopiperidinil)sulfonila; R13f seja H ou -NHC2H4OCH3; e Z seja H, - CO2H ou -CO2CH3.
[000190] Em em ainda também outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000191] X é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - NR11SO2R12, -SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000192] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, - NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000193] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -NO2, -NR11SO2R12, - SO2NR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, -NR11SO2NR11R12, - OCONR11R12, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000194] A é -(CH2)m-R2, -CH(R25)(R26), -CH(R26)-CO2-R2a ou -(CH2)n- 1-NR25-CO2-R24;
[000195] m é 0 a 4;
[000196] n é 1 a 4;
[000197] n-1 é 2 a 4;
[000198] R1 é -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -CN, -(CH2)n-SO2NR11R12, -(CH2)n-CO2R11 ou -(CH2)n-NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: R13c ,
Figure img0009
Figure img0010
Figure img0011
[000199] R2 é C1-10 alquila, ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; C4-10 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R13bb; C3-10 cicloalquenila opcionalmente substituída com um ou mais R13b; ou -NR14R14; contanto que R2 não seja -NR14R14 quando m for 0, 1 ou 3; ou
Figure img0012
; ou
[000200] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0013
[000201] R2a é C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, -NR14R14, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, qualquer uma das quais, é opcionalmente substituída com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000202] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000203] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000204] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000205] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou - NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000206] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000207] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000208] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000209] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000210] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000211] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000212] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000213] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000214] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000215] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000216] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -(CH2)n- OCONR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -NR14CONR14R14, - C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000217] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14, ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000218] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -NO2, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m- NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000219] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000220] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000221] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000222] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000223] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000224] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000225] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000226] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000227] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000228] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000229] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou - NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000230] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000231] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, -CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000232] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000233] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000234] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000235] R13h-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C7-10arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000236] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000237] R13hh-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000238] R13hh-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000239] R13j, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000240] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000241] R13m-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000242] R13n-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000243] R13p, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000244] R13p-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000245] R13p-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000246] R13q, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000247] R13q-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000248] R13q-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14, -C(=NOR14)NR14R14, - CONR14OR14 ou -NCOR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000249] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000250] dois R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000251] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CO2R26, -CO2NR24R24, - OCF3, -OR25, =O, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, - NR24CO2R24, -SO2NR24R24, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000252] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000253] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000254] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R25, -OCF3, -OR25, =O, -CONR25R25, -COR25, -NR25R25, -NR25CO2R25, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000255] R24b, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R25, - SO2NR25R25, -COR25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000256] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000257] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000258] contanto que: (i) R1 não seja Cl quando m for 0, 1 ou 2; R13a-1 seja H, - CF3 ou metóxi; R13c-1 seja H, OH, metóxi ou dimetilamino; X, Y, Z, R13b- 1, R13d-1, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13e-2, R13g-2, R13a-4, R13b-4, R13c-4, R13d-4, R13b-5, R13c-5, R13m-1, R13n-1, R13p-1 e R13q-1 sejam H; e (ii) m não seja 0 ou 1 quando X, Y, R13a, R13d, R13e, R13g, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d-2, R13a-4, R13b-4, R13c-4, R13d-4 R13b-5, R13c-5, R13h-1 e R13hh-1 forem H; R13b seja H ou -SO2NH2; R13c seja H, -CONH2, - SO2N(C2H4OH)2, -SO2NHCOCH3, -SO2NH2, -tetrazolila ou (4- aminopiperidinil)sulfonila; R13f seja H ou -NHC2H4OCH3; e Z seja H, - CO2H ou -CO2CH3.
[000259] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que X é H.
[000260] Em outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que X e Y são H.
[000261] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que X, Y e Z são H.
[000262] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é F, Cl, Br ou I.
[000263] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é Cl.
[000264] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é selecionado a partir do grupo
Figure img0014
Figure img0015
[000265] Em outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é selecionado a partir do grupo
Figure img0016
Figure img0017
[000266] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é selecionado a partir do grupo
Figure img0018
Figure img0019
[000267] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que R1 é selecionado a partir do grupo
Figure img0020
Figure img0021
[000268] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de
Figure img0022
fórmula I, são fornecidos, em que R1 é R13dd .
[000269] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de
Figure img0023
fórmula I, são fornecidos, em que R1 é R13dd .
[000270] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000271] X é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, -CO2R11 ou - NR11R12;
[000272] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - SO2NR11R12, -CONR11R12, -NR11CONR11R12, -NCOR11, -CO2R11 ou - NR11R12;
[000273] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -NO2, -SO2NR11R12, - NCOR11, -NR11SO2NR11R12, -OCONR11R12 ou -NR11R12;
[000274] A é -(CH2)m-R2, -CH(R25)(R26) ou -CH(R26)-CO2-R2a;
[000275] m é 0 a 4;
[000276] n é 1 a 4;
[000277] R1 é -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -CN, -(CH2)n-SO2NR11R12 ou -(CH2)n- NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: R13c
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[000278] R2 é C1-10 alquila, ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; C4-10 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R13bb; ou -NR14R14; contanto que R2 não seja -NR14R14 quando m for 0, 1 ou 3; ou
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[000279] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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[000280] R2a é C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, -NR14R14, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, qualquer uma das quais, é opcionalmente substituída com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000281] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000282] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000283] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000284] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000285] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000286] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000287] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000288] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000289] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000290] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000291] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000292] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000293] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000294] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000295] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000296] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000297] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -NO2, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m- NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000298] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000299] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000300] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000301] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000302] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000303] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000304] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000305] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000306] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000307] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000308] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000309] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000310] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000311] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000312] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000313] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000314] R13h-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C7-10arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000315] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000316] R13hh-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000317] R13hh-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000318] R13j, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000319] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000320] R13m-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000321] R13n-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000322] R13p, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000323] R13p-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000324] R13p-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000325] R13q, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000326] R13q-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000327] R13q-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000328] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000329] dois R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000330] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CO2R26, -OCONR24R24, - CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, - NR24CO2R24, -SO2NR24R24, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000331] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000332] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000333] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, - COR25, -NR25R25, -NR25CO2R25, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000334] R24b, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R25, - SO2NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000335] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000336] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000337] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000338] X é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - CO2R11 ou -NR11R12;
[000339] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000340] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -NO2 ou -NR11R12;
[000341] A é -(CH2)m-R2 ou -CH(R25)(R26);
[000342] m é 0 a 4;
[000343] n é 1 a 4;
[000344] R1 é F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -(CH2)n-SO2NR11R12 ou -(CH2)n- NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: R13c
Figure img0030
Figure img0031
Figure img0032
[000345] R2 é C1-10 alquila, ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; ou C4-10 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R13bb; ou
Figure img0033
[000346] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0034
[000347] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000348] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000349] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000350] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000351] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000352] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000353] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000354] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000355] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000356] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000357] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000358] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000359] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000360] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000361] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000362] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000363] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -NO2, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m- NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000364] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000365] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000366] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000367] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000368] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000369] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000370] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000371] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000372] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000373] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000374] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000375] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000376] R13f, a cada ocorrência, é independentemente -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14CONR14R14 ou - CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000377] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000378] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000379] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000380] R13h-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C7-10arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000381] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000382] R13hh-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000383] R13hh-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000384] R13j, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, =O, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000385] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000386] R13p, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000387] R13q, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, =O, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000388] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000389] dois R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000390] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CO2R26, -CO2NR24R24, - OCF3, -OR25, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24, -NR24CO2R24, - SO2NR24R24, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000391] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000392] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000393] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, - COR25, -NR25CO2R25, ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000394] R24b, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R25, - SO2NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000395] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000396] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000397] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000398] X é H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000399] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000400] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, heterociclila de 4 a 12 membros ou -NR11R12;
[000401] A é -(CH2)m-R2 ou -CH(R25)(R26);
[000402] m é 0 a 3;
[000403] n é 1 a 3;
[000404] R1 é F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, -(CH2)n-SO2NR11R12 ou -(CH2)n-NR11SO2R12, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
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[000405] R2 é C1-10 alquila, ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; ou C4-10 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R13bb; ou
Figure img0038
R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0039
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[000406] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000407] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000408] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -CONR14R14, - (CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000409] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000410] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000411] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14, -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000412] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000413] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000414] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000415] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000416] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000417] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000418] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000419] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000420] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R26 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000421] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000422] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -NO2, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14 ou -NR14R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000423] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000424] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000425] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000426] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000427] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000428] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -NR14SO2R14, -CONR14R14, - (CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14 ou -CO2R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000429] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000430] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000431] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -CONR14R14, - (CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000432] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000433] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000434] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000435] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000436] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000437] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000438] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000439] R13h-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C7-10arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000440] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000441] R13hh-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000442] R13hh-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000443] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000444] R13p, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000445] R13q, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000446] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000447] dois R14 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000448] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -CO2R26, -CO2NR24R24, - OCF3, -OR25, -CONR24R24, -COR24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000449] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000450] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000451] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -NO2, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, - COR25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000452] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000453] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000454] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000455] X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000456] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000457] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros ou -NR11R12;
[000458] A é -(CH2)m-R2;
[000459] m é 0 a 3;
[000460] n é 1 a 3;
[000461] R1 é F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
[000462] R2 é ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; ou C4-10 cicloalquila opcionalmente substituída com um ou mais R13bb; ou
Figure img0044
[000463] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0045
[000464] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000465] R11 e R12 são empregados juntamente com o nitrogênio ao qual eles são ligados para formar uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que a heterociclila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais R13, e a heterociclila consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000466] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000467] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000468] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000469] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000470] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000471] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000472] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000473] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000474] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000475] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000476] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, - NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000477] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000478] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, - CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R26 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000479] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000480] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14 ou -NR14R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000481] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000482] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000483] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000484] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000485] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000486] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14 ou -CO2R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000487] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000488] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000489] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000490] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000491] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000492] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000493] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, - NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000494] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000495] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000496] R13h, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000497] R13hh, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000498] R13m, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000499] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000500] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -CONR24R24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000501] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000502] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000503] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000504] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000505] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que:
[000506] X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000507] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000508] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros ou -NR11R12;
[000509] A é -(CH2)m-R2;
[000510] m é 0 a 3;
[000511] n é 1 a 3;
[000512] R1 é Cl, C2-12 alquenila, C3-10 cicloalquila, em que as alquenila e cicloalquila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13; ou R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em
Figure img0046
Figure img0047
Figure img0048
[000513] R2 é ciclopropila opcionalmente substituída com um ou mais R13; ou
Figure img0049
[000514] R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0050
[000515] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000516] R13, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; contanto que quando R13 for alquila substituída com um R14a, R14a não seja -OH;
[000517] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000518] R13aa, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000519] R13a-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, - NR14R14, -NR14CONR14R14 ou -CONR14OR14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000520] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000521] R13a-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000522] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000523] R13bb, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000524] R13b-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000525] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000526] R13b-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, - NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000527] R13b-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000528] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R26 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000529] R13cc, a cada ocorrência, é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000530] R13c-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 6 a 12 membros, uma heterociclila de 6 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14 ou -NR14R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000531] R13c-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000532] R13c-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000533] R13c-5, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000534] R13d, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000535] R13dd, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000536] R13d-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14 ou -CO2R14, em que as alquila, cicloalquila, alquenila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000537] R13d-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000538] R13d-4, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000539] R13e, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000540] R13ee, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000541] R13e-1, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC2-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000542] R13e-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000543] R13f, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, - NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000544] R13g, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000545] R13g-2, a cada ocorrência, é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C2-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000546] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000547] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -CONR24R24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000548] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000549] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000550] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000551] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000552] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que os compostos são compostos de fórmula Ia:
Figure img0051
[000553] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula I, são fornecidos, em que os compostos são compostos de fórmula Ib ou Ic:
Figure img0052
em que:
[000554] X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000555] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000556] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros ou -NR11R12;
[000557] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000558] R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000559] R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000560] R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -CONR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 ou - NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000561] R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000562] R13c é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -(CH2)n-OCONR14R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem independentemente em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000563] R13c-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000564] R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000565] R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000566] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000567] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CO2R26, -OCONR24R24, - CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -CONR24R24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000568] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou
[000569] dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000570] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000571] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000572] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000573] contanto que X, Y, Z, R13a, R13b, R13d, R13a-2, R13b-2, R13c-2 e R13d-2 não seja todos H quando R13c for -C(=O)N(C2H4OCH3)2, - SO2N(C2H4OH)2.
[000574] Em ainda outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib são fornecidos.
[000575] Em ainda também outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib ou Ic, são fornecidos, em que:
[000576] X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000577] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, -CO2R11 ou -NR11R12;
[000578] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila ou -NR11R12;
[000579] R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000580] R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000581] R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000582] R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000583] R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000584] R13c é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 ou - NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000585] R13c-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000586] R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000587] R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000588] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000589] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -CONR24R24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000590] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000591] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000592] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000593] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000594] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib ou Ic, são fornecidos, em que:
[000595] X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila;
[000596] Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila;
[000597] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila;
[000598] R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000599] R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000600] R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000601] R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000602] R13c é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3- 10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, - C(=NOR14)NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000603] R13c-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000604] R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000605] R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000606] R14 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000607] R14a é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, - NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000608] R24 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000609] R24a é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, - CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000610] R25 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000611] R26 é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000612] Em uma outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib ou Ic, são fornecidos, em que:
[000613] X é H, F, Cl, Br, I, ou C1-10 alcóxi;
[000614] Y é H, F, Cl, Br, I, ou C1-10 alcóxi;
[000615] Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila;
[000616] R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CONR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000617] R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, - CONR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000618] R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000619] R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000620] R13c é independentemente H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, - C(=NOR14)NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem independentemente em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000621] R13c-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000622] R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CONR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000623] R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CONR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000624] R14 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000625] R14a é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, - NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000626] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000627] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000628] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000629] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000630] Em em ainda também outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib ou Ic, são fornecidos, em que:
[000631] X é H, F, Cl, Br, I ou C1-10 alcóxi;
[000632] Y é H, F, Cl, Br, I ou C1-10 alcóxi;
[000633] Z é H, Cl, Br, I ou C1-10 alcóxi;
[000634] R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros ou -CN, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000635] R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros ou uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000636] R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000637] R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros ou uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000638] R13c é independentemente H, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, - NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a e a heteroarila consiste em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000639] R13c-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000640] R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN ou - NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000641] R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros ou -CN em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000642] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000643] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000644] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000645] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000646] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000647] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000648] Em uma modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib ou Ic, são fornecidos, em que:
[000649] X é H ou C1-10 alcóxi;
[000650] Y é H ou C1-10 alcóxi;
[000651] Z é H ou C1-10 alcóxi;
[000652] R13a, a cada ocorrência, é independentemente H ou -CN;
[000653] R13a-2, a cada ocorrência, é independentemente H, F, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila ou C3-10 cicloalquila, em que os alquila, cicloalquila e alcóxi podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a;
[000654] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, C1-10 alcóxi, -CN, -CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14;
[000655] R13b-2, a cada ocorrência, é independentemente H ou F;
[000656] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, - NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 ou - NR14CONR14R14, em que os cicloalquila, alquenila, alcóxi e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e a heteroarila consiste em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000657] R13c-2, R13d e R13d-2 são H;
[000658] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000659] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000660] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000661] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000662] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000663] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000664] Em outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, pró-fármacos ou sais dos mesmos, de fórmula Ib ou Ic, são fornecidos, em que:
[000665] X, Y, Z, R13a, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d e R13d-2 são H;
[000666] R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, C1-10 alcóxi ou -NR14R14;
[000667] R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2NR14R14, -CONR14R14 ou -NR14R14, em que as cicloalquila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e a heteroarila consiste em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000668] R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000669] R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, - OR25, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000670] R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000671] R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O;
[000672] R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e
[000673] R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
[000674] Em outra modalidade, compostos, enantiômeros, diastereômeros, tautômeros, ou sal dos mesmos, da presente invenção são selecionados a partir dos compostos exemplificados nos exemplos, preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137 mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101.
[000675] Em uma modalidade, composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, são fornecidas.
[000676] Em outra modalidade, composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, e pelo menos um outro agente terapêutico, por exemplo, agentes antiarrítmicos, bloqueadores do canal de cálcio, agentes antiplaquetários, agentes anti-hipertensivos, agentes antitrombóticos/antitrombolíticos, anticoagulantes, inibidores de HMG- CoA redutase, agentes antidiabéticos, miméticos de tireoide, antagonistas do receptor de mineralocorticoide, e glicosídeos cardíacos, são fornecidos
[000677] Em ainda outra modalidade, composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, e pelo menos um outro agente terapêutico, por exemplo, sotalol, dofetilida, diltiazem, verapamil, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetrobana, aspirina, um bloqueador beta-adrenérgico, um inibidor de ACE, um antagonista de A II, um antagonista de ET, um antagonista de ET/A II dual, um inibidor de vasopepsidase, tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, um inibidor do fator VIIa, um inibidor do fator Xa, um inibidor do fator XIa, um inibidor de trombina, warfarina, uma heparina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104, ZD- 4522, uma biguanida, uma combinação de biguanida/gliburida, espironolactona, eplerinona, digitalis e ouabaína, são fornecidos.
[000678] Ainda assim em outra modalidade, composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, e pelo menos um outro agente terapêutico, por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril, omapatrilate, gemopatrilate e razaxabana são fornecidos.
[000679] Em uma modalidade, métodos de tratar ou prevenir arritmia compreendendo administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, são fornecidos.
[000680] Em outra modalidade, métodos de tratar ou prevenir arritmia supraventricular, por exemplo, fibrilação atrial e flutter atrial, compreendendo administrar a um paciente em necessidade dos mesmos uma quantidade eficaz de pelo menos um compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, são fornecidos.
[000681] Em uma modalidade, um método de controlar a taxa cardíaca compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, é fornecido.
[000682] Em outra modalidade, métodos de tratar uma condição associadas a IKur, por exemplo, distúrbios gastrointestinais, tal como, esofagite de refluxo e um distúrbio de motilidade; doenças inflamatórias e/ou imunológicas, tal como, doença pulmonar obstrutiva crônica; diabetes; distúrbios cognitivos; enxaquecas; epilepsia; e hipertensão, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, são fornecidos.
[000683] A invenção pode ser incorporada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou atributos essenciais da mesma. Esta invenção também abrange todas as combinações de aspectos alternativos da invenção notada aqui. É compreendido que qualquer e todas as modalidades da presente invenção podem ser empregadas juntamente com qualquer outra modalidade para descrever as modalidades adicionais da presente invenção. Além disso, quaisquer elementos de uma modalidade podem ser combinados com qualquer e todos os outros elementos de quaisquer das modalidades para descrever as modalidades adicionais. SÍNTESE
[000684] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de vários modos conhecidos por alguém versado na técnica da síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usando os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos sintéticos conhecidos na técnica da química orgânica sintética, ou por variações nesta como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos incluem, porém não são limitados àqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente ou mistura de solvente apropriado aos reagentes e materiais empregados e adequados para as transformações que são realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica da síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transformações propostas. Isto às vezes requererá um julgamento para modificar a ordem das etapas sintéticas ou selecionar um esquema de processo particular sobre outro para obter um composto desejado da invenção.
[000685] Os novos compostos desta invenção podem ser preparados usando as reações e técnicas descritas nesta seção. Da mesma forma, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo escolha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração da experiência e procedimentos de preparação, são selecionados para ser as condições padrão para esta reação, que deveria ser reconhecida facilmente por alguém versado na técnica. Restrições aos substituintes que são compatíveis l com as condições de reação ficarão facilmente evidentes para alguém versado na técnica e métodos alternados devem em seguida ser usados.
[000686] Os compostos da presente invenção podem ser preparados pelos processos exemplares descritos nos seguintes esquemas e exemplos de trabalho, bem como procedimentos de literatura publicados pertinentes que são usado por alguém versado na técnica. Reagentes exemplares e procedimentos para estas reações aparecem em seguida e nos exemplos de trabalho. Proteção e desproteção de grupos funcionais nos processos abaixo podem ser realizadas por procedimentos geralmente conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Greene, T.W. e outro, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3° Ed., Wiley (1999). Métodos gerais da síntese orgânica e transformações de grupo funcionais são encontrados em: Trost, B.M. e outro, eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); March, J., Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 4th Ed., Wiley & Sons, New York, NY (1992); Katritzky, A.R. e outro, eds., Comprehensive Organic Functional Groups Transformations, 1a Ed., Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (1995); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, NY (1989); e referências nestes.
[000687] Solventes, temperaturas, pressões, e outras condições de reação podem ser selecionados facilmente por alguém versado na técnica. Materiais de partida estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados facilmente por alguém versado na técnica usando métodos conhecidos. Para todos os esquemas e compostos descritos abaixo, Y, Z, A, R1 e R24 são como descrito para um composto de Fórmula (I).
[000688] As seguintes são as definições de símbolos usados ao longo dos Esquemas 1 a 3 e os exemplos: Me = Metila Et = Etila Pr = Propila i-Pr = Isopropila Bu = Butila i-Bu = Isobutila terc-Bu = terc-butila Ph = Fenila Bn = Benzila Boc = terc-butiloxicarbonila AcOH ou HOAc = ácido acético AlCl3 = cloreto de alumínio CH2Cl2 = Diclorometano CH3CN ou CAN = Acetonitrila CDCl3 = deutero-clorofórmio CHCl3 = Clorofórmio mCPBA ou m-CPBA = ácido meta-cloroperbenzoico Cs2CO3 = carbonato de césio DCM = Diclorometano DEA = Dietilamina DIC = Di-isopropilcarbodiimida dil = diluído DIPEA ou base de Hunig = Di-isopropiletilamina DME = 1,2-dimetioxietano DMF = Dimetilformamida DMSO = dimetil sulfóxido cDNA = DNA complementar EDC = N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida EDTA = ácido etilenodiaminatetraacético Et3N ou TEA = Trietilamina EtOAc = acetato de etila Et2O = dietiléter EtOH = Etanol eq = equivalentes HCl = ácido clorídrico HOBt = 1-hidroxibenzotriazol HAUT = (hexafluorofosfato de 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1- il)-1,1,3,3-tetrametilurônio) H2SO4 = ácido sulfúrico K2CO3 = carbonato de potássio KOAc = acetato de potássio K3PO4 = fosfato de potássio LG = grupo de saída LiOH = hidróxido de lítio MeOH = Metanol min = minuto ou minutos MgSO4 = sulfato de magnésio MsOH ou MSA = ácido metilsulfônico NaCl = cloreto de sódio NaH = hidreto de sódio NaHCO3 = bicarbonato de sódio Na2CO3 = carbonato de sódio NaOH = hidróxido de sódio Na2SO3 = sulfito de sódio Na2SO4 = sulfato de sódio NH3 = Amônio NH4Cl = cloreto de amônio NH4OH = hidróxido de amônio Pd(OAc)2 = acetato de paládio(II) Pd/C = paládio em carbono Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-bis(difenilfosfino)- ferroceno]dicloropaládio(II) Ph3PCl2 = dicloreto de trifenilfosfina Pd(TRIFENILFOSFINA)2Cl2 = Cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) PG = grupo protetor POCl3 = oxicloreto de fósforo i-PrOH ou IPA = Isopropanol PS = Poliestireno PyBOP = (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- ilóxi)tripirrolidinofosfônio PyBrop = Hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino fosfônio SiO2 = óxido de sílica SnCl2 = cloreto de estanho(II) TFA = ácido trifluoroacético THF = Tetra-hidrofurano TOSMIC = isocianida de Toluenesulfonilmetila Esquema 1
Figure img0053
[000689] Compostos de fórmula I podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 1. 4-Bromoindolina-2,3-diona comercialmente disponível pode ser hidrolisada para 2-amino-6-bromobenzamida seguido por condensação com isocianato de sódio para formar 5- bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona. Os protocolos incluem, porém não são limitados a, acoplamento cruzado mediado por paládio entre 5-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona e o éster ou ácido aril borônico para formar o intermediário quinazolina-2,4(1H, 3H)-diona 5- substituída. Conversão à dicloro quinazolina correspondente e deslocamento sequencial na posição 4 seguido por deslocamento ou acoplamento cruzado mediado por metal de transição do cloreto de C2 formam os compostos I como descrito. Esquema 2
Figure img0054
[000690] Alternativamente, os compostos de fórmula I também podem ser sintetizados de acordo com Esquema 2. Formação de metil-carbimidato da nitrila correspondente e condensação subsequente com 2-amino-6-bromobenzamida fornece os compostos de fórmula 8. Conversão subsequente de 8 para intermediário de 4- cloroquinazolina 9 e deslocamento do cloreto fornece 5- bromoquinazolina 10. Os compostos de fórmula 10 podem ser obtidos diretamente de 8 utilizando reagentes de acoplamento, por exemplo porém não limitados a, PyBOP em solventes adequados. Os protocolos incluem porém não são limitados a acoplamento cruzado mediado por paládio entre quinazolina 10 e um éster ou ácido aril borônico adequado para obter os compostos de fórmula I.
Figure img0055
[000691] Alternativamente, os compostos de fórmula I também podem ser sintetizados de acordo com o Esquema 3. Os compostos de fórmula 8 podem ser submetidos as condições de acoplamento cruzado, por exemplo, porém não limitados a acoplamento cruzado mediado por paládio de ésteres ou ácidos aril borônicos, seguido por conversão subsequente ao intermediário de quinazolina 12 e deslocamento do grupo C4 cloro para obter os compostos de Fórmula I.
[000692] Deve ser reconhecido que os esquemas acima são apenas ilustrações de algumas rotinas sintéticas gerais para preparar cós ompostos da presente invenção. Os detalhes experimentais para a síntese de vários exemplos específicos da presente invenção também serão descritos nos exemplos mencionados abaixo. Manipulações de grupo funcional adicionais dos compostos obtidas nos esquemas acima usando os métodos conhecidos na técnica devem fornecer compostos adicionais desta invenção. EXEMPLOS
[000693] Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, porém não limitar, algumas das modalidades preferidas da presente invenção e não são pretendidos ser limitantes do escopo da invenção. Abreviações e símbolos químicos têm seus significados usuais e habituais a menos que de outra maneira indicado. A menos que de outra maneira indicado, os compostos aqui descritos foram preparados, isolados e caracterizados usando os esquemas e outros métodos aqui descritos ou podem ser preparados usando os mesmos. Métodos Gerais
[000694] Os métodos seguintes foram usados nos Exemplos de trabalho, exceto onde notado de outra maneira.
[000695] Métodos de HPLC/MS e HPLC Analíticos Empregados na Caracterização dos exemplos são como segue:
[000696] HPLC/MS analítica de fase reversa foi realizada em sistemas Shimadzu LC10AS acoplados com Espectrômetros de Massa Waters ZMD (métodos A-C, E e F) ou sistema Waters AQUITY® acoplado com um Espectrômetro de Massa Waters MICROMASS® ZQ (método D). LC analítica quiral foi realizada em um instrumento Berger Analytical SFC (método G). Método A:
[000697] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min., com 3 min. de manutenção em 100% de B;
[000698] Visualização de UV em 220 nm;
[000699] Coluna: PHENOMENEX® Luna C18 4,6 x 30 mm;
[000700] Taxa de fluxo: 5 ml/min;
[000701] Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de água, 10% de acetonitrila;
[000702] Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de acetonitrila, 10% de água. Método B:
[000703] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 10 min., com 5 min. de manutenção em 100% de B;
[000704] Visualização de UV em 220 nm;
[000705] Coluna: Xbridge phenyl 4,6 x 150 mm;
[000706] Taxa de fluxo: 1 ml/min;
[000707] Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de água, 10% de acetonitrila;
[000708] Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de acetonitrila, 10% de água. Método C:
[000709] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 4 min., com 1 min. de manutenção em 100% de B;
[000710] Visualização de UV em 220 nm;
[000711] Coluna: PHENOMENEX® Luna C18 4,6 x 50 mm;
[000712] Taxa de fluxo: 4 ml/min;
[000713] Solvente A: acetato de amônio a 10mM, 90% de água, 10% de metanol;
[000714] Solvente B: acetato de amônio a 10mM, 90% de metanol, 10% de água. Método D:
[000715] Gradiente linear de 2 a 98% de B durante 1 min., com 0,5 min. de manutenção em 98% de B;
[000716] Visualização de UV em 220 nm;
[000717] Coluna: Waters BEH C18 2,1 x 50 mm;
[000718] Taxa de fluxo: 0,8 ml/min;
[000719] Solvente A: 0,05% de TFA, 100% de água;
[000720] Solvente B: 0,05% de TFA, 100% de ACN. Método E:
[000721] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 4 min., com 1 min. de manutenção em 100% de B;
[000722] Visualização de UV em 220 nm;
[000723] Coluna: Ascentis Express 4,6 x 50 C18 a 45 °C;
[000724] Taxa de fluxo: 4 ml/min;
[000725] Solvente A: acetato de amônio a 10 mM, 5% de ACN, 95% de água;
[000726] Solvente B: acetato de amônio a 10 mM, 95% de ACN, 5% de água. Método F:
[000727] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 8 min., com 1 min. de manutenção em 100% de B;
[000728] Visualização de UV em 220 nm;
[000729] Coluna: PHENOMENEX® Luna C18 4,6 x 75 mm;
[000730] Taxa de fluxo: 2,5 ml/min;
[000731] Solvente A: acetato de amônio a 10mM, 90% de água, 10% de metanol;
[000732] Solvente B: acetato de amônio a 10mM, 90% de metanol, 10% de água. Método G:
[000733] Isocrático 80/20 CO2/MeOH contendo 0,1% de DEA;
[000734] Visualização de UV em 220 nm;
[000735] Coluna: CHIRALPAK® AC, 250 x 4,6 mm, 10 uM;
[000736] Taxa de fluxo: 3,0 ml/min.
[000737] Métodos de HPLC preparativa empregados na purificação dos exemplos são como segue: Método H:
[000738] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 10 min., com 5 min. de manutenção em 100% de B;
[000739] Bombas binárias Shimadzu LC-8A;
[000740] Espectrômetro de massa Waters ZQ usando software Waters Masslynx 4.0 SP4 MS;
[000741] Visualização de UV em 220 nm;
[000742] Coluna: Waters SunFire 19 x 100 mm 5 um C18;
[000743] Taxa de fluxo: 20 ml/min;
[000744] Coleção de pico ativada por espectrometria de massa;
[000745] Solvente A: 0,1% de TFA, 10% de ACN, 90% de água;
[000746] Solvente B: 0,1% de TFA, 90% de ACN, 10% de água. Método I:
[000747] Gradiente linear de 20 a 100% de B durante 10 min., com 5 min. de manutenção em 100% de B;
[000748] Bombas binárias Shimadzu LC-8A;
[000749] Detector UV Shimadzu SPD-20A;
[000750] Visualização de UV em 220 nm;
[000751] Coluna: PHENOMENEX® Luna AXIA 21.1 x 100 mm 5 um C18;
[000752] Taxa de fluxo: 20 ml/min;
[000753] Coleção de pico ativada por absorvência UV;
[000754] Solvente A: 0,1% de TFA, 10% de MeOH, 90% de água;
[000755] Solvente B: 0,1% de TFA, 90% de MeOH, 10% de água. Método J:
[000756] Gradiente linear de 20 a 100% de B durante 10 min., com 2 min. de manutenção em 100% de B;
[000757] Bombas binárias Shimadzu LC-8A;
[000758] Detector UV Shimadzu SPD-10A;
[000759] Visualização de UV em 220 nm;
[000760] Coluna: PHENOMENEX® Luna AXIA 21,1 x 100 mm 5 um C18;
[000761] Taxa de fluxo: 20 ml/min;
[000762] Coleção de pico ativada por absorvência UV;
[000763] Solvente A: 0,1% de TFA, 10% de ACN, 90% de água;
[000764] Solvente B: 0,1% de TFA, 90% de ACN, 10% de água. Método K:
[000765] Isocrático 80/20 CO2/CH3OH contendo 0,1% de DEA;
[000766] Instrumento Berger Multigram II SFC;
[000767] Visualização de UV em 220 nm;
[000768] Coluna: CHIRALPAK® DC-H 250 x 21 cm ID, 5 uM;
[000769] Taxa de fluxo: 65 ml/min;
[000770] Coleção de pico ativada por absorvência UV.
[000771] Métodos de HPLC/MS e HPLC Analíticos Adicionais Empregados na Caracterização dos Exemplos são como segue: Método L:
[000772] Solvente A-5% de ACN, 95% de água, NH4OAc a 10 mM;
[000773] Solvente B-95 de % ACN, 5% de Água, NH4OAc a 10 mM;
[000774] Taxa de fluxo: 4,0 ml/min;
[000775] Coluna: Ascentis Express C18 (4,6 X 50 cm) mm, 2,7um;
[000776] Tempo (min): 0-4,0 gradiente % de B: 0-100. Método M:
[000777] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min;
[000778] Visualização de UV em 220 nm;
[000779] Coluna: PHENOMENEX® Luna C18 4,6 x 30 mm;
[000780] Taxa de fluxo: 5 mL/min;
[000781] Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de água, 10% de metanol;
[000782] Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de água. Método N:
[000783] Gradiente linear de 0 a 5% de B durante 0,25 min. em seguida 5 a 100% de B até 2 min. com 0,5 min. de manutenção em 100% de B;
[000784] Visualização de UV em 220 nm;
[000785] Coluna: BEH C18 50 x 2,1 mm - 1,7 μm;
[000786] Taxa de fluxo: 0,6 mL/min;
[000787] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico, 95% de água, 5% de acetonitrila;
[000788] Solvente B: 0,1% de ácido fórmico, 95% de acetonitrila, 5% de água. Método O:
[000789] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min;
[000790] Visualização de UV em 220 nm;
[000791] Coluna: CHROMOLITH® SpeedROD C18 4,6 x 30 mm;
[000792] Taxa de fluxo: 5 mL/min;
[000793] Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de água, 10% de metanol;
[000794] Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de água. Método P:
[000795] Gradiente linear de 40 a 95% de B durante 3 min com 3 min. de manutenção em 95% de B;
[000796] Visualização de UV em 220 nm;
[000797] Coluna: Atlantis dC18 C18 50 x 4,6 mm - 5 μm;
[000798] Taxa de fluxo: 1.5 mL/min;
[000799] Solvente A: 0,1% de ácido fórmico em água;
[000800] Solvente B: acetonitrila. Método Q:
[000801] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min;
[000802] Visualização de UV em 220 nm;
[000803] Coluna: PHENOMENEX® Luna C18 4,6 x 30 mm;
[000804] Taxa de fluxo: 5 mL/min;
[000805] Solvente A: acetato de amônio a 10mM, 90% de água, 10% de metanol;
[000806] Solvente B: acetato de amônio a 10mM, 90% de metanol, 10% de água. Método R:
[000807] Gradiente linear de 30 a 95% de B durante 3 min com 1 min. de manutenção em 95% de B;
[000808] Visualização de UV em 220 nm;
[000809] Coluna: Atlantis dC18 C18 50 x 4,6 mm - 5 μm;
[000810] Taxa de fluxo: 1 mL/min;
[000811] Solvente A: acetato de amônio a 10mM em água;
[000812] Solvente B: acetonitrila. Método S:
[000813] Gradiente linear de 40 a 95% de B durante 3 min com 1 min. de manutenção em 95% de B;
[000814] Visualização de UV em 220 nm;
[000815] Coluna: Atlantis dC18 C18 50 x 4,6 mm - 5 μm;
[000816] Taxa de fluxo: 1,5 mL/min;
[000817] Solvente A: acetato de amônio a 10mM em água;
[000818] Solvente B: acetonitrila. Método T:
[000819] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min
[000820] Sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector usando Agilent chemstation & usando software Chemstation B.04.01 (482), com fonte de ionização ESI apenas em modo Positivo.
[000821] Visualização de UV em 220 nm;
[000822] Coluna: Agilent Zorbax SB C18 4,6 x 50 mm 5 um
[000823] Programe de Gradiente: Tempo (min)/% de B: 0/0,2/100,3/0.
[000824] Taxa de fluxo: 5,0 ml/min;
[000825] Tampão: 0,1% de Ácido trifluoroacético em água.
[000826] Fase móvel A: Tampão: Metanol :90:10
[000827] Fase móvel B: Tampão: Metanol :10:90 Método U:
[000828] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min;
[000829] Visualização de UV em 220 nm;
[000830] Coluna: Chromolit SpeedROD C18 4,6 x 30 mm;
[000831] Taxa de fluxo: 5 mL/min;
[000832] Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de água, 10% de metanol;
[000833] Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de metanol, 10% de água. Método V:
[000834] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 1,5 min., com 1,7 min. de manutenção em 100% de B;
[000835] Sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector usando Agilent chemstation & usando software Chemstation B.04.01 (482); com fonte de ionização ESI em ambos modos Positivo & Negativo.
[000836] Visualização de UV em 220 nm;
[000837] Coluna: Waters Xbridge Phenyl 4,6 x 30 mm 3,5 um
[000838] Programa de Gradiente: Tempo (min)/% de B: 0/0,1.5/100,3.2/100,3.6/0,4.0/0
[000839] Taxa de fluxo: 1,8 ml/min;
[000840] Tampão: Formiato de Amônio a 10mM em água.
[000841] Fase móvel A: Tampão: Acetonitrila: 98:02
[000842] Fase móvel B: Tampão: Acetonitrila: 02:98 Método W:
[000843] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2,50min, com 0,5 min. De manutenção em 100% de B;
[000844] Sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector usando software Agilent chemstation & Chemstation B.04.01 (482) com fonte de ionização Multi modo em ambos modos Positivo & Negativo.
[000845] Visualização de UV em 220 nm;
[000846] Coluna: Merck Puroshpere @ Star RP-18 4 x 5 mm, 3u,
[000847] Programa de Gradiente: Tempo (min)/% de B: 0/0,2.0/100,2.5/100,3.0/0,3.5/0
[000848] Taxa de fluxo: 2,5ml/min;
[000849] Tampão: Acetato de Amônio a 20mM em água.
[000850] Fase móvel A: Tampão: Acetonitrila: 90:10
[000851] Fase móvel B: Tampão: Acetonitrila: 10:90 Método X:
[000852] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 2 min;
[000853] Visualização de UV em 220 nm;
[000854] Coluna: Phenomenex Luna C18 4,6 x 30 mm;
[000855] Taxa de fluxo: 5 mL/min;
[000856] Solvente A: acetato de amônio a 10mM, 90% de água, 10% de metanol;
[000857] Solvente B: acetato de amônio a 10mM, 90% de metanol, 10% de água. Método Y:
[000858] HPLC/MS analítica de fase reversa foi realizada em sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector, Espectrômetro de Massa Ion-Trap 6330, 1200 ELSD (Agilent) usando software Agilent chemstation & Brooker 4.0 Build 234 em ambos modos Positivo & Negativo.
[000859] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 1,2 min, com 1,8 min. de manutenção em 100% de B;
[000860] Sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector
[000861] Visualização de UV em 220 nm;
[000862] Coluna: Ascentis Express C18 2,1 x 50 mm, 2,7u,
[000863] Programa de Gradiente: Tempo (min)/% de B: 0/0,1.2/100,3.0/100,3.4/0,4.0/0
[000864] Taxa de fluxo: 1,0ml/min;
[000865] Tampão: Formiato de Amônio a 10mM em água.
[000866] Fase móvel A: Tampão: Acetonitrila: 98:02
[000867] Fase móvel B: Tampão: Acetonitrila: 02:98 Método Z:
[000868] HPLC/MS analítica de Fase reversa foi realizada em sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector, Espectrômetro de Massa Ion-Trap 6330, 1200 ELSD (Agilent) usando software Agilent chemstation & Brooker 4.0 Build 234 em ambos modos Positivo & Negativo.
[000869] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 1,2 min. com 1,8 min. de manutenção em 100% de B;
[000870] Sistemas de série Agilent 1200 acoplados com DADetector
[000871] Visualização de UV em 220 nm;
[000872] Coluna: Zorbax AQ C18 4,6 x 50 mm, 3,5u
[000873] Programa de Gradiente: Tempo (min)/% de B: 0/2,1.5/20,4.0/95,4.5/2,6/2
[000874] Taxa de fluxo: 1,0ml/min;
[000875] Tampão: 0,1% de Ácido Fórmico em água.
[000876] Fase móvel A: 0,1% de Ácido Fórmico em água.
[000877] Fase móvel B: Acetonitrila. Método Z1:
[000878] Método info:
[000879] A: Água:ACN (95:5); acetato de amônio a 10mM
[000880] B: Água:ACN (5:95); acetato de amônio a 10mM
[000881] Fluxo: 4 ml/min
[000882] Temp.: 45°C
[000883] Coluna: Ascentis Express C18 (50x4,6), 2,7 μm
[000884] Tempo (min): 0---4 Método A1:
[000885] Gradiente linear de 10 a 100% de B durante 12 min., com 3 min. de manutenção em 100% de B;
[000886] Programa de Gradiente: T/% de B: 0/10, 12/100, 15/100, 18/10, 23/10,
[000887] Visualização de UV em 220 & 254 nm;
[000888] Waters Sunfire C18 (4,6 x 150 mm, 3,5u)
[000889] Taxa de fluxo: 1 ml/min
[000890] Tampão: 0,05% de Ácido trifluoroacético em pH de água ajustado a 2,5 com Amônia diluída
[000891] Fase móvel A: Tampão: Acetonitrila: 95:05
[000892] Fase móvel B: Tampão: Acetonitrila: 05:95 Método A2:
[000893] Gradiente linear de 10 a 100% de B durante 12 min., com 3 min. de manutenção em 100% de B;
[000894] Programa de Gradiente: T/% de B: 0/10, 12/100, 15/100, 18/10, 23/10,
[000895] Visualização de UV em 220 & 254 nm;
[000896] Waters Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm, 3,5u)
[000897] Taxa de fluxo: 1 ml/min
[000898] Tampão: 0,05% de Ácido trifluoroacético em pH de água ajustado a 2,5 com Amônia diluída
[000899] Fase móvel A: Tampão: Acetonitrila: 95:05
[000900] Fase móvel B: Tampão: Acetonitrila: 05:95 Método A3:
[000901] Gradiente linear de 10 a 100% de B durante 12 min., com 8 min. de manutenção em 100% de B;
[000902] Programa de Gradiente: Tempo (min)/% de B: 0/10, 12/100, 20/100, 23/10, 26/10,
[000903] Visualização de UV em 220 & 254 nm;
[000904] Waters Xbridge Phenyl (4,6 x 150 mm, 3,5u)
[000905] Taxa de fluxo: 1,0 ml/min;
[000906] Fase móvel A: Bicarbonato de Amônio a 10mM em pH de água ajustado em 9,5 com Amônia diluída
[000907] Fase móvel B: Metanol Método A4:
[000908] Gradiente linear de 0 a 100% de B durante 10 min., com 5 min. de manutenção em 100% de B;
[000909] Visualização de UV em 220 nm;
[000910] Coluna: X-bridge phenyl 4,6 x 150 mm;
[000911] Taxa de fluxo: 1 ml/min;
[000912] Solvente A: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de água, 10% de acetonitrila;
[000913] Solvente B: 0,1% de ácido trifluoroacético, 90% de acetonitrila, 10% de água.
[000914] Espectros 1H RMN foram obtidos com espectrômetros de transformação Bruker ou JEOL FOURIER® operando em frequências como segue: 1H RMN: 400 MHz (Bruker ou JEOL) ou 500MHz (JEOL). 13C RMN: 100 MHz (Bruker ou JEOL). Dados de espectros são relatados no formato: desvio químico (multiplicidade, constantes de acoplamento, e número de hidrogênios). Desvios químicos são especificados em ppm ajusante de um padrão interno de tetrametilsilano (unidades de δ, tetrametilsilano = 0 ppm) e/ou referenciados aos picos de solvente, que nos espectros de 1H RMN aparecem em 2,49 ppm para CD2HSOCD3, 3,30 ppm para CD2HOD, e 7,24 ppm para CHCl3, e em que, em espectros de 13C RMN aparecem a 39,7 ppm para CD3SOCD3, 49,0 ppm para CD3OD e 77,0 ppm para CDCl3. Todos os espectros de 13C RMN foram desacoplados de próton. EXEMPLO 1 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4- amina
Figure img0056
Etapa 1. Preparação de ácido 2-amino-6-bromobenzoico
Figure img0057
[000915] A 4-bromoindolina-2,3-diona (8,94 g, 39,6 mmoles) foi adicionado hidróxido de sódio a 1,0 M (40 mL, 120 mmoles) para produzir uma mistura marrom escura. A mistura foi aquecida a 80 °C, em seguida peróxido de hidrogênio a 20% (9 mL, 88 mmoles) foi adicionado durante 15 min lentamente (cuidado: uma forte exotermia foi observada na adição do reagente). A mistura foi em seguida agitada a 80 °C durante 1 h. Depois deste tempo, a mistura foi resfriada em um banho de gelo a ~10 °C, e em seguida concentrada até um resíduo. HCl foi adicionado cuidadosamente ao resíduo até que o pH da mistura fosse 4-5. Uma vez no pH prescrito, a mistura foi em seguida concentrada até a secura e MeOH (150 ml) foi adicionado. A suspensão resultante agitada durante 15 min, e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado até a secura e secado sob vácuo durante 14 h, para produzir ácido 2-amino-6-bromobenzoico (9,18 g) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 6,72 (1 H, t, J = 7,91 Hz), 6,60 (1 H, dd, J = 7,78, 1,00 Hz), 6,52 (1 H, dd, J = 7,91, 1,13 Hz). LCMS Método D: tempo de retenção 0,68 min, [M+1] 200,0. Etapa 2. Preparação de 5-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)- diona
Figure img0058
[000916] Ácido 2-amino-6-bromobenzoico (2,97 g, 13,7 mmoles) foi suspenso em uma mistura de água (100 mL) e ácido acético (1,5 mL) a 35 °C, em seguida uma suspensão de cianato de sódio (2,23 g, 34,4 mmoles) em 10 mL de água foi adicionada lentamente à mistura. Na conclusão da adição, a mistura resultante foi agitada a 35 °C durante 30 minutos, e em seguida péletes de hidróxido de sódio (24,7 g, 619 mmoles) foram adicionados lentamente à mistura para produzir um precipitado espesso. A mistura foi resfriada a 5 °C em um banho de gelo, e o pH da suspensão foi ajustado em 4 usando HCl concentrado. Uma vez no pH prescrito, a suspensão foi filtrada, e o sólido foi lavado com água e secado sob vácuo, ao mesmo tempo que aquecendo a 100 °C para produzir 5-bromo-1H-quinazolina-2,4-diona (1,91 g) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ ppm 11,30 (1 H, br. s.), 11,26 (1 H, br. s.), 7,43 - 7,48 (1 H, m), 7,40 (1 H, dd, J = 7,78, 1,25 Hz), 7,16 (1 H, dd, J = 7,91, 1,13 Hz). Etapa 3. Preparação de 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina
Figure img0059
[000917] Ver J. Med. Chem., 50(7):1675 (2007), 76759-011. Em uma mistura de 5-bromoquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (900 mg, 3,73 mmoles) e Pd(Ph3P)4 (216 mg, 0,187 mmol) em DME (90 mL) foi adicionado ácido fenilborônico (683 mg, 5,60 mmoles) seguido por uma solução de bicarbonato de sódio (941 mg, 11,2 mmoles) em água (30 mL), e a reação aquecida em refluxo durante 40 h. Na conclusão deste período, o solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida. A mistura resultante foi filtrada, e o sólido lavado com água. O sólido foi concentrado sob pressão reduzida a partir de MeOH/DCM para remover a água, para produzir 5-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona como um sólido quase branco. O 5-fenilquinazolina-2,4(1H,3H)-diona (9,64 g, 40,4 mmoles) foi adicionado a POCl3 (75 mL, 810 mmoles), seguido por PhN(CH3)2 (10,3 mL, 81,0 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em refluxo (105 °C), onde foi agitada durante 2 horas. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com DCM, e em seguida extinguida pela adição de solução de K3PO4 a 1M resfriada. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de ISCO (coluna de 330 g) usando hexanos/EtOAc (0-25% durante 20 min, taxa de fluxo 100 mL/min) para produzir 2,4- dicloro-5-fenilquinazolina (7,11 g, 63,9% de rendimento) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 M Hz, clorofórmio-d) ppm 8,04 (1 H, m) 7,96 (1 H, m) 7,59 (1 H, dd, J = 7,28, 1,25 Hz) 7,45 (3 H, dd, J = 5,02, 1,76 Hz) 7,32 (2 H, m). Etapa 4. Preparação de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina
Figure img0060
[000918] 2,4-Dicloro-5-fenilquinazolina (1,38 g, 5,03 mmoles) foi dissolvido em THF (80 mL) e trietilamina (1,33 mL, 9,56 mmoles) foi adicionada gota a gota. A mistura foi agitada durante 5 min em temperatura ambiente, e em seguida piridin-2-ilmetanamina (0,57 mL, 5,53 mmoles) foi adicionada gota a gota. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. Depois deste tempo, a mistura foi filtrada através de uma frita de vidro de porosidade média, concentrada até a secura sob pressão reduzida, e em seguida purificada por cromatografia de coluna flash de ISCO (coluna em sílica gel de 80 g) eluindo com 0-100% acetato de etila/hexanos durante 30 min, para fornecer 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (1,32 g, 75%). LCMS Método A [M+1] observado 347,1. HPLC Método B: Pureza 99,1% tempo de retenção 6,66 min. 1H RMN (400 M Hz, clorofórmio-d) δ ppm 8,16 (1 H, d, J = 4,77 Hz), 7,79 (1 H, d, J = 7,28 Hz), 7,70 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,59 (1 H, dt, J = 7,53, 1,51 Hz), 7,40 - 7,55 (5 H, m), 7,08 - 7,25 (4 H, m), 4,66 (2 H, d, J = 4,02 Hz). Etapa 5. Exemplo 1
Figure img0061
[000919] 2-Cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (225 mg, 0,649 mmol), ácido pirimidin-5-ilborônico (121 mg, 0,973 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (23 mg, 0,032 mmol) foram combinados em um tubo de micro-ondas que foi selado, evacuado, e em seguida recarregado com argônio. Sob argônio, dioxano previamente desgaseificado (1 mL) e uma solução de carbonato de sódio (0,33 mL, 0,330 mmol) em água (0,33 mL) foram adicionados à mistura reacional. A mistura resultante foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 100 °C, onde foi mantida durante 60 min. Depois deste tempo, ácido pirimidin-5-ilborônico adicional (91 mg, 0,7773 mmol) e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) (17 mg, 0,024 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi aquecida sob irradiação de microondas a 100 °C durante 40 min na conclusão da adição, e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente, onde agitada durante 14 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi diluída com 50 mL cada de água e acetato de etila. A camada orgânica foi separada, e a porção aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com 50 mL de salmoura, secadas em Na2SO4, decantadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo cru. O resíduo cru foi purificado por ISCO (coluna em sílica gel de 40 g) eluindo com 0-5% de MeOH durante 15 min, e em seguida 5% de MeOH durante 10 min, para produzir o Exemplo 1 (212 mg, 84%). 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) ppm 4,74 (d, J = 4,27 Hz, 2 H) 6,73 - 6,81 (m, 1 H) 7,09 - 7,16 (m, 2 H) 7,25 - 7,29 (m, 1 H) 7,44 - 7,52 (m, 5 H) 7,58 (dt, J = 7,72, 1,88 Hz, 1 H) 7,73 (dd, J = 8,28, 7,28 Hz, 1 H) 7,93 (dd, J = 8,28, 1,25 Hz, 1 H) 8,23 - 8,26 (m, 1 H) 9,29 (s, 1 H) 9,78 (s, 2 H). LCMS Método D: tempo de retenção 0,76min, [M+1] = 391; HPLC Método B: pureza 99%, tempo de retenção 5,6 min.
[000920] Alternativamente, o Exemplo 1 pode ser sintetizado como segue: Etapa 1. Preparação de metilpirimidina-5-carbimidato
Figure img0062
[000921] Em uma suspensão agitada de 5-cianopirimidina (5,0 g, 47 mmoles) em metanol (50 mL) foi adicionado 25% em peso metóxido de sódio em metanol (1,2 g, 23 mmoles). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 17 h sob atmosfera de nitrogênio, e em seguida ácido acético (2,72 ml, 47 mmoles) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante 4 h, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para remover metanol e produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em éter (150 mL), e os sólidos foram removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir metilpirimidina-5-carbimidato (4,9 g, 75% de rendimento). O produto cru foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 3,83 (s, 3H); 9,18 (s, 2H); 9,30 (s, 1H); 9,54 (s, 1H). ES- MS: [M++1] = 138. 2. Preparação de 5-bromo-2-(pirimidin-5-
Figure img0063
[000922] Em uma suspensão agitada de metilpirimidina-5- carbimidato (2,00 g, 14,5 mmoles) em metanol (20 mL) foi adicionado ácido 2-amino-6-bromobenzoico (3,1 g, 14,5 mmoles). A mistura foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 16 h sob a atmosfera de nitrogênio. Na conclusão deste período, ácido acético (2,72 ml, 47 mmoles) foi adicionado gota a gota. Na conclusão da adição, metanol foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi triturado com éter (100 mL), acetato de etila (50 mL), e o sólido resultante foi secado para produzir 5-bromo-2-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-ol (1,2 g, 27%) como um sólido quase branco. O produto cru foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 7,64 (dd, J = 7,2 Hz, 8,4 Hz, 1H); 7,73-7,75 (m, 2H); 9,35 (s, 1H); 9,46 (s, 2H); 12,9 (br s, 1H). ES-MS: [M++1] = 303 e [M++3] = 305. Etapa 3. Preparação de 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-2- (pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina
Figure img0064
[000923] A uma suspensão agitada de 5-bromo-2-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-ol (2,0 g, 6,5 mmoles) em DMF (20 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (3,4 ml, 19 mmoles), seguido por PyBroP (3,7 g, 7,9 mmoles). Depois de 5 min de agitação em temperatura ambiente, 2-aminometilpiridina (1,0 mL, 9,8 mmoles) foi adicionado à reação. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 80 °C, onde agitada durante 2 h (durante o tempo em que a reação tornou-se uma solução clara). Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água fria, e em seguida extraída em mistura de de 50% acetato de etila e hexano (200 mL). Os extratos orgânicos foram secados, concentrados, purificados por cromatografia de coluna, usando acetato de etila e hexanos como eluente para produzir o produto cru. O produto cru também foi purificado por trituração com acetato de etila e hexano para produzir 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-2- (pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina (0,5 g, 20% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, CDCl3, δ): 5,07 (d, J = 4,4 Hz, 2H); 7,26 (m, 1H); 7,41 (d, J = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (t, J = 8 Hz, 1H); 7,71-7,73 (m, 2H); 7,86 (dd, J = 0,8 Hz, 8,4 Hz, 1H); 8,65 (d, J = 4 Hz, 1H); 9,30 (s, 1H); 9,38 (br s, 1H); 9,75 (s, 2H). ES-MS: [M++1] = 393 e [M++3] = 395. Etapa 4. Exemplo 1
Figure img0065
[000924] Uma suspensão agitada de 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)-2- (pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina (1,0 g, 2,5 mmoles), ácido fenilborônico (0,46 g, 3,8 mmoles) e carbonato de potássio (1,0 g, 7,6 mmoles) em dimetoxietano-água (3-1, 10 mL) foi desgaseificada e carregada com tetracistrifenilfosfeno paládio (0,14 g, 0,12 mmol). A mistura reacional foi em seguida aquecida a 90 °C, onde agitada durante 16 h sob uma atmosfera de nitrogênio. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com água (5 mL), e em seguida extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados, e em seguida concentrados para produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por TLC preparativa, usando clorofórmio e metanol (95:5) como o sistema de solvente para produzir o Exemplo 1 (40 mg, 4% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO- d6, δ): 5,01 (d, J = 5,6 Hz, 2H); 7,27 (t, J = 4,0 Hz, 1H); 7,41-7,56 (m, 5H); 7,66-7,79 (m, 4H); 7,91 (d, J = 6,8 Hz, 1H); 8,42 (d, J = 8 Hz, 1H); 8,55 (d, J = 4,8 Hz, 1H); 9,23 (s, 1H); 9,32 (t, J = 6 Hz, 1H); 9,40 (s, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,67 min, [M+1] = 391. HPLC Método B: pureza 99%, tempo de retenção 8,5 min.
[000925] O Exemplo 1 também pode ser sintetizado como segue: Etapa 1. Preparação de 5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4- ol
Figure img0066
[000926] Uma suspensão agitada de 5-bromo-2-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-ol (2,0 g, 6,6 mmoles), ácido fenilborônico (1,2 g, 9,9 mmoles) e uma solução de carbonato de potássio (2,6 g, 19,8 mmoles) em dimetoxietano e água (3:1, 15 mL) foi desgaseificada e carregada com dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno paládio (0,24 g, 0,33 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90 °C, onde agitada durante 24 h sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi concentrada para produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel, usando 2% de metanol em diclorometano como eluente para produzir 5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol (800 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 7,29-7,40 (m, 6H); 7,79-7,87 (m, 4H); 9,37 (s, 1H); 9,45 (s, 2H); 12,59 (br s, 1H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,68 min, [M+1] = 301. Etapa 2: Exemplo 1
Figure img0067
[000927] 5-Fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ol subsequentemente convertido no Exemplo 1, utilizando os reagentes e condições descritas para a preparação de 5-bromo-N-(piridin-2-ilmetil)- 2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-amina na etapa 3 acima. EXEMPLO 2 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(trifluorometil)quinazolin-4- amina
Figure img0068
Etapa 1. Preparação de 5-cloro-2-(trifluorometil)quinazolin- 4(3H)-ona
Figure img0069
[000928] Ver a Patente U.S. No. 3.843.791. A uma solução de ácido 2-amino-6-clorobenzoico (1,91 g, 11,13 mmoles) em uma mistura de clorofórmio (22 mL) e piridina seca (1,5 mL) a 0°C foi adicionado anidrido trifluoroacético (3,52 mL, 24,94 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente e concentrada para produzir um material cru. O material cru foi dissolvido em clorofórmio (22 mL), saturado com com gás de amônia, e em seguida agitado durante 30 min em temperatura ambiente. Depois deste tempo, a mistura foi concentrada, e o sólido resultante foi lavado com HCl a 1N (2x20 mL) e diluído com acetato de etila (100 mL) e água (100 mL). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi secada em MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 2-15% de acetato de etila/hexanos para proporcionar 5-cloro-2-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona (1,3 g, 46%) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, clorofórmio-d) ppm 10,23 (1 H, br. s.), 7,71 - 7,82 (2 H, m), 7,64 (1 H, d, J = 7,15 Hz). LCMS Método A: tempo de retenção 0,65 min [M+1] = 250. Etapa 2. Preparação de 5-fenil-2-(trifluorometil)quinazolin- 4(3H)-ona
Figure img0070
[000929] Acetato de paládio (II) (19 mg, 0,085 mmol), fluoreto de potássio (498 mg, 8,57 mmoles), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenila (51,1 mg, 0,171 mmol), e ácido fenilborônico (522 mg, 4,27 mmoles) foram combinados em um frasconete de micro-ondas sob uma atmosfera de argônio. Uma solução de 5-cloro-2-(trifluorometil)quinazolin-4(3H)-ona (710 mg, 2,86 mmoles) em THF seco (9 mL) foi adicionada, e a mistura foi aquecida no micro-ondas a 100°C durante 30 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (50 mL) e lavada com NaOH a 1N (25 mL) e NaCl saturado (25 mL). A camada orgânica foi separada, secada em sulfato de sódio, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto cru (968 mg) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3. Preparação de 4-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil) quinazolina
Figure img0071
[000930] Ao material cru da Etapa 2, Exemplo 3, foi adicionado oxicloreto fosforoso (2,86 mL, 307 mmoles) e N,N-dimetilanilina (425 μL, 3,34 mmoles). A mistura reacional foi aquecida a 100°C, onde agitada durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir um resíduo, que foi em seguida dissolvido em diclorometano (20 mL). A solução de diclorometano foi adicionada a 50 mL de uma solução de KH2PO4 a 1,5 M. Na conclusão da adição, o diclorometano foi removido sob pressão reduzida, e a camada aquosa foi extraída com DCM (3x50 mL). As porções orgânicas combinadas foram secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir um segundo resíduo. O segundo resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 100% de DCM para produzir 4-cloro-5-fenil-2-(trifluorometil)quinazolina (612 mg, 59% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, clorofórmio- d) ppm 8,27 (1 H, d, J = 8,53 Hz), 8,07 (1 H, t, J = 7,78 Hz), 7,75 (1 H, d, J = 7,03 Hz), 7,42 - 7,54 (3 H, m), 7,29 - 7,38 (2 H, m). LCMS Método D: tempo de retenção 1,07 min [M+1] = 309. Etapa 4. Exemplo 2
Figure img0072
[000931] A uma solução de 4-cloro-5-fenil-2- (trifluorometil)quinazolina (200 mg, 0,648 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado trietilamina (0,172 mL, 1,231 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada e piridin-2-ilmetanamina foi adicionado (0,080 mL, 0,777 mmol). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, e em seguida filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel eluindo com 0-75% de acetato de etila/hexanos para produzir o Exemplo 2 (217 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, clorofórmio-d) ppm 8,20 (1 H, d, J = 4,55 Hz), 7,99 (1 H, d, J = 8,34 Hz), 7,78 (1 H, t, J = 7,71 Hz), 7,59 (1 H, t, J = 7,58 Hz), 7,42 - 7,54 (5 H, m), 7,35 (1 H, d, J = 7,33 Hz), 7,03 - 7,22 (3 H, m), 4,69 (2 H, d, J = 4,04 Hz). LCMS Método D: tempo de retenção 0,90 min [M+1] = 381. EXEMPLO 3 2-Ciclopropil-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0073
[000932] A uma mistura de brometo de zinco (64,9 mg, 0,288 mmol) e complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)/ diclorometano (5,89 mg, 7,21 μmoles) foi adicionado THF anidroso (0,3 mL). Na conclusão da adição, a mistura foi resfriada a -78°C. Uma vez na temperatura prescrita, brometo de ciclopropil magnésio (0,288 mL, 0,144 mmol) foi adicionado gota a gota, e a mistura foi agitada a - 78 °C durante 15 min. Na conclusão deste período, uma solução de 2- cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (50 mg, 0,144 mmol) em THF anidroso (1,5 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a -78 °C durante 1 h, e em seguida permitida aquecer em temperatura ambiente, onde agitada durante 18 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi diluída com NH4Cl saturado (5 mL), e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3x20 mL). As porções orgânicas foram combinadas e lavadas com NaCl saturado, secadas em sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto cru. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa (YMC Sunfire 5u C18 30x100 mm, Fase Móvel A: 10% de MeOH - 90% de H2O - 0,1% de TFA, Fase Móvel B: 90% de MeOH - 10% de H2O - 0,1% de TFA, 20-100% de B durante 10 min, 100% de B durante 2 min) para produzir o Exemplo 3 (3,73 mg, 7% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. 1H RMN (400 M Hz, clorofórmio-d) ppm 8,27 - 8,30 (1 H, m), 7,77 (1 H, dd, J = 8,46, 0,88 Hz), 7,63 (1 H, dd, J = 8,34, 7,07 Hz), 7,56 (1 H, td, J = 7,71, 1,77 Hz), 7,41 - 7,48 (5 H, m), 7,04 - 7,15 (3 H, m), 6,30 (1 H, br. s.), 4,57 (2 H, d, J = 4,55 Hz), 2,11 - 2,20 (1 H, m), 1,10 - 1,16 (2 H, m), 0,92 - 0,98 (2 H, m). LCMS Método D: tempo de retenção 0,76 min [M+1] = 353. EXEMPLO 6 5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)nicotinamida
Figure img0074
Figure img0075
[000933] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila (preparada de uma maneira similar aos procedimentos descritos no Exemplo 1, 200 mg, 0,48 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado uma solução de hidróxido de sódio lentamente (77 mg, 1,92 mmol) em H2O (2 mL). A mistura resultante foi resfriada a 0 °C e H2O2 a 30% (0,2 mL, 1,92 mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada e purificada por TLC preparativa, usando 5% de clorofórmio em metanol para proporcionar o Exemplo 6 (50 mg) como sólido de marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,74 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,18-9,15 (dd, J = 11,2, 1,6 Hz, 2H), 8,34 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,95-7,93 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,88-7,84 (dt, J = 7,2, 1,6 Hz, 1H), 7,76-7,71 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 2H), 7,59-7,52 (m, 5H), 7,37-7,31 (dd, J = 13,6, 8,0 Hz, 2H), 7,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,39 min; [M+1] = 433,0. HPLC Método B: pureza 97,9%, tempo de retenção 8,06 min. EXEMPLO 7 5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridina-3- sulfonamida
Figure img0076
Etapa 1. Preparação de 5-Bromopiridina-3-sulfonamida
Figure img0077
[000934] Ver também a Publicação U.S. Nos. 2006/217387 e 2006/375834, e J. Org. Chem., 54:389 (1989). Uma mistura de ácido piridina-3-sulfônico (10,3 g, 64,8 mmoles), pentacloreto fosforoso (20,82 g, 100 mmoles) e oxicloreto fosforoso (10 mL, 109 mmoles) foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 4h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi evaporada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi tratado com bromo (6,00 mL, 116 mmoles), e em seguida aquecido em refluxo, onde agitado durante 14 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi resfriada a 0 °C, e em seguida uma solução saturada de NH4OH em H2O (40 mL) foi adicionada lentamente. A mistura resultante foi permitida aquecer em temperatura ambiente, onde agitada durante 30 min. A mistura reacional foi em seguida filtrada, e a massa filtrante foi lavada com hexano para proporcionar 5-bromopiridina-3-sulfonamida (6,0 g) como um sólido quase branco. O produto foi usado sem outra purificação. LCMS Método Q: tempo de retenção 0,75 min; [M+1] = 237,0. Etapa 2. Preparação de éster de pinacol de ácido piridina- 3-sulfonamida-5-ilborônico
Figure img0078
[000935] Ver também WO2008/150827 A1 e WO2008/144463. Uma mistura de 5-bromopiridina-3-sulfonamida (1,5 g, 6,33 mmoles), bis(pinacolato) diboro (2,41 g, 9,5 mmoles) e acetato de potássio (1,86 g, 19,0 mmoles) em 1,4-dioxano (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, em seguida complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)-ferroceno)paládio (II)/diclorometano (232 mg, 0,317 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi aquecida em um micro-ondas a 120 °C durante 45 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de CELITE®, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer éster de pinacol de ácido piridina-3-sulfonamida-5- ilborônico (740 mg) como um sólido marrom. O produto foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,83 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,56-7,74 (bs, 2H), 1,17 (s, 12H). Etapa 3. Exemplo 7
Figure img0079
[000936] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (150 mg, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (1 mL) sob nitrogênio, foram adicionados éster de pinacol de ácido piridina-3-sulfonamida-5-ilborônico (185 mg, 0,65 mmol) e carbonato de potássio (119 mg, 0,86 mmol). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 minutos, e em seguida complexo de cloreto de (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)/diclorometano (31 mg, 0,043 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura foi aquecida a 90 °C, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água, e em seguida transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por TLC preparativa, usando 5% de metanol em diclorometano para proporcionar o Exemplo 7 (50 mg) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75-7,72 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,34 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H). LCMS Método Q: tempo de retenção 1,39 min; [M+1] = 469,0. HPLC Método B: pureza 98,1%, tempo de retenção = 8,74 min.
[000937] Alternativamente, o Exemplo 7 pode ser sintetizado como segue: Etapa 1. Preparação de Cloreto de 5-bromo-piridina-3- sulfonila
Figure img0080
[000938] PCl5 (2,95 Kg, 14,16 moleses) e POCl3 (2,45 Kg, 15,98 moleses) foram adicionados em ácido piridina-3-sulfônico (1,5 Kg, 9,42 moles) em frasco de RB de 10 L equipado com agitador mecânico sob atmosfera inerte. A massa reacional foi aquecida a 120-125°C, onde agitada durante 18 h. Depois deste tempo, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. POCl3 em excesso foi removido sob vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi resfriado em temperatura ambiente e bromo (1,2 Kg, 7,5 moleses) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura resultante foi aquecida a 120-125°C, onde agitada durante 5 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC que indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida vertida em gelo-água (10 L), e a mistura resultante foi extraída com DCM (10,5 L*2). Os extratos de DCM foram combinados, e o solvente foi removido sob vácuo para produzir o produto cru (1,8 Kg, 74,4% de rendimento). Etapa 2. Preparação de 5-bromo-N-terc-butilpiridina-3- sulfonamida
Figure img0081
[000939] Cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila cru da etapa 1 acima foi dissolvido em THF (14 L, 8 vol), e em seguida transferido para um frasco de RB de 20 L equipado com agitador mecânico sob atmosfera inerte. A solução foi resfriada a 0-5°C e terc-butilamina (1,95 Kg, 26,66 moles) foi adicionado a 0-5°C. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente, onde agitada durante 2 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. O solvente foi evaporado sob vácuo para produzir um resíduo espesso. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (18 L, 12 vol). A camada orgânica foi separada, lavada com água (9 L, 5 vol), e em seguida concentrada sob vácuo para produzir um resíduo. Hexanos (9 L, 5 vol) foram adicionados ao resíduo, e o produto precipitado e coletado por filtração para produzir um sólido amarelo de fluxo livre (1,5 Kg, 54,28% de rendimento global). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz, δ ppm); 8,99 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,29 (t, J = 2 Hz, 1H). [M++1] = 293. Etapa 3. Preparação de 5-bromo-N-terc-butilpiridina-3- sulfonamida
Figure img0082
[000940] 5-Bromo-N-terc-butilpiridina-3-sulfonamida (1,5 Kg, 5,11 moles) foi dissolvido em dimetilformamida (7,5 L, 5 vol), e a solução foi adicionada em um reator revestido com vidro de 20 L equipado com agitador mecânico. A solução foi desgaseificada com nitrogênio durante 30 min. Depois deste tempo, triidrato de ferrocianeto de potássio (867 g, 2,05 moles), carbonato de sódio (1,08 Kg, 10,189 moles), iodeto de cobre (I) (73,2 g, 0,374 mol) e dicloro-bis (trifenilfosfina) paládio (II) (71,6 g, 0,102 mol) foram adicionados. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 120-125°C, onde agitada durante 4 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida filtrada através de um leito de celite. Água (18 L, 12 vol) foi adicionado no filtrado, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (7,5L*2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água, e em seguida concentradas para produzir um resíduo espesso. Hexanos (7,5 L, 5 vol) foram adicionados ao resíduo. O produto foi precipitado e coletado por filtração para produzir um sólido amarelo de fluxo livre (1,0 Kg, 82,8% de rendimento, 89% de pureza por HPLC). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz, δ ppm); 9,21 - 9,24 (d,d J = 7,2 Hz, 3,2 Hz, 2H), 8,70-8,71(m,1H), 7,98 (s,1H). [M++1] = 239,2. Etapa 4. Preparação de 3-aminobifenil-2-carbonitrila o
Figure img0083
[000941] 2-Amino-6-bromo-benzonitrila (1,0 Kg, 5,07 moles) e tolueno (10 L, 10 vol) foram adicionados a um reator revestido com vidro de 20 L equipado com agitador mecânico sob atmosfera inerte. Acetato de potássio (996 g, 10,16 moles) e ácido fenilborônico (866, 7,10 moles) foram adicionados na solução, e a solução foi desgaseificada com nitrogênio durante 30 min. Depois deste tempo, dicloro-bis (trifenilfosfina) paládio (II) (17,8 g, 0,025 mol) foi adicionado à mistura reacional em temperatura ambiente. A mistura foi aquecida a 110°C, onde agitada durante 17 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi filtrada através de um leito de celite. O filtrado foi transferido novamente para o reator, e ácido clorídrico concentrado (~35%, 2 L, 2 vol) foi carregado ao reator em temperatura ambiente. O sal de HCl do composto título foi precipitado a partir da reação e coletado por filtração. O sal de HCl foi transferido no reator de 20 L, e em seguida tornado básico com solução de NaOH a 10% (pH 8-9). O produto resultante foi extraído com acetato de etila (10 L, 10 vol). A camada de acetato de etila foi lavada com água (5 L, 5 vol), e em seguida o solvente foi evaporado sob vácuo para produzir um resíduo. Hexanos (5 L, 5 vol) foram adicionados ao resíduo a 3540°C, e a suspensão resultante foi resfriada em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, o produto foi coletado por filtração para fornecer um sólido amarelo pálido (802 g, 81,4%, 99% por HPLC). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz, δ ppm); 7,43-7,52 (m, 5H), 7,33-7,37 (m, 1H), 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,1 (s, 2H). ES-MS: [M++1] = 194,23. Etapa 5. Preparação de 5-(4-amino-5-fenilquinazolin-2-il)-N- terc-butilpiridina-3-sulfonamida
Figure img0084
[000942] 3-Aminobifenil-2-carbonitrila (1028 g, 5,30 moles), 5-bromo- N-terc-butilpiridina-3-sulfonamida (1440 g, 5,55 moles) e 1,4-dioxano (10 L, 10 vol) foi adicionado a um reator revestido com vidro de 20 L equipado com agitador mecânico. Terc-butóxido de sódio (1,275 Kg 12,870 moles) foi adicionado à solução porção a porção a 20-30°C. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 2 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada a 30-35°C, e em seguida vertida em água (40 L, 40 vol). A mistura resultante foi extraída com DCM (20 Lx2). As camadas de DCM foram combinadas, lavadas com água (10 L, 10 vol), e em seguida secadas em sulfato de sódio. O solvente foi evaporado sob vácuo para produzir um resíduo. Álcool isopropílico (1,2 L, 1,2 vol) foi adicionado ao resíduo a 40°C. A suspensão precipitada resultante foi resfriada a 10-15°C, e em seguida agitada durante 2 h. Depois deste tempo, o precipitado foi coletado por filtração e secado a 50°C durante 16 h para produzir o produto (1,9 Kg, 82,9% de rendimento, 99% de pureza por HPLC). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz, δ ppm); 9,72 (s, 1H), 9,11 (s, 2H), 7,83-7,94 (m, 4H), 7,497,60 (m, 5H), 7,31 (d,d J = 6,8 Hz,1,2 Hz, 1H). ES-MS: [M++1] = 433,53. Etapa 6. Preparação de N-terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridina-3-sulfonamida
Figure img0085
[000943] Cloridrato de 2-(clorometil)piridina (564 g, 3,44 moles) e dimetilacetamida (7L, 7 vol) foram adicionados a um frasco-1 de RB de 20 L equipado com agitador mecânico sob atmosfera inerte. A solução resultante foi resfriada a 0-5°C e trietilamina (346,3, 3,44 moles) foi adicionada a 0-5°C. 5-(4-amino-5-fenilquinazolin-2-il)-N-terc- butilpiridina-3-sulfonamida (1,0 Kg, 2,306 moles) e dimetilacetamida (4 L, 4 vol) foram adicionados a um frasco-2 de RB de 20 L separado, equipado com agitador mecânico sob atmosfera inerte. Esta solução foi resfriada a 0-5°C e terc-butóxido de sódio (884 g, 9,24 moles) foi adicionado a 0-5°C. A solução resultante foi agitada para afetar a dissolução, e em seguida transferida ao frasco-1 de RB a 0-5°C. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 0-5°C durante 2 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. A massa reacional foi vertida em água (60 L, 60 vol) com agitação. O produto cru foi coletado por filtração e secado a 60°C durante 12 h. Depois deste tempo, o material secado foi dissolvido em THF (20 L, 20 vol). Na dissolução, HCl a 6M em álcool isopropílico (1 L, 1 vol) foi adicionado a 20-25°C. O sal de HCL cru do produto foi obtido, um sólido de fluxo livre amarelo pálido (920 g, 71% de rendimento, 93% de pureza por HPLC). O sal de HCL cru (1,345 Kg, 2,56 moles), metanol (6,7 L, 5 vol) e diclorometano (13,5 L, 10 vol) foram adicionados a um reator revestido com vidro de 20 L equipado com agitador mecânico. A suspensão foi agitada durante 20-30 min a 30°C. Depois deste tempo, o solvente foi destilado a 4 vol com respeito ao consumo sob vácuo. A suspensão resultante foi resfriada a 20-25°C, onde agitada durante 2 h. Na conclusão deste período, a suspensão foi filtrada e secada a 50°C durante 6 h, para produzir o produto (1,1 Kg, 82% de rendimento, 98% de pureza por HPLC). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz, δ ppm); 9,72 (s, 1H), 9,10-9,14 (m, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,92-8,03 (m, 4H), 7,567,58 (m, 5H), 7,43-7,49 (m, 3H), 7,1 (bs, 1H), 4,88 (s, 2H), 1,17 (2, 9H). Etapa 7. Exemplo 7
Figure img0086
[000944] N-terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridina-3-sulfonamida (1,0 Kg, 1,9 moles) e ácido clorídrico concentrado (7 L, 7 vol) foram adicionados a um reator revestido com vidro de 20 L equipado com agitador mecânico. A mistura reacional foi aquecida a 90-100°C, onde agitada durante 1 h. Na conclusão deste período, o progresso da reação foi monitorado por HPLC, que indicou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi resfriada a 5-10°C, e o pH foi ajustado em 1,7 a 2,0 usando solução de hidróxido de sódio aquosa a 12%. Uma vez no pH prescrito, o sal de HCl cru do produto foi coletado por filtração. A massa filtrante de sal de HCl e etanol (5 L, 5 vol) foram adicionados ao reator revestido com vidro de 10 L equipado com um agitador mecânico. A mistura resultante foi tornada básica em pH 7-8 a 20-25°C, usando trietilamina (2,25 Kg, 22,23 moles). Uma vez no pH prescrito, a mistura básica foi agitada durante 2 h. Depois deste tempo, a base livre do produto foi filtrada e lavada com água (10 L, 10 vol), seguido por etanol (2L, 2 vol). O produto resultante foi secado a 50-55°C durante 8 h para produzir o Exemplo 7 (644 g, 72% de rendimento, 99,9% de pureza por HPLC). 1H RMN (DMSO-D6, 400 MHz, δ ppm); 9,81 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,18 (t, J = 2Hz, 1H), 9,11 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H), 7,83-7,87 (m, 1H), 7,78 (s, 2H), 7,70-7,72 (m, 1H), 7,50-7,59 (m, 5H), 7,31-7,34 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 6,95 (t, J = 4 Hz, 1H), 4,76 (d, J = 4 Hz, 2H). ES-MS: [M++1] = 469. EXEMPLO 8 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2H-1,2,3-triazol-4- il)quinazolin-4-amina
Figure img0087
Etapa 1. Preparação de 2-etinil-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina
Figure img0088
[000945] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (1,0 g, 2,8 mmoles) em DMF (10 mL) sob nitrogênio foram adicionados trimetilsililacetileno (2,0 mL, 14 mmoles), iodeto cúprico (0,11g, 0,58 mmol) e Et3N (1,2 mL, 8,4mmoles). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0,20 g, 0,28mmol) foi em seguida adicionado, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi aquecida em um tubo selado a 120 °C, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água. A mistura reacional resultante foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi dissolvido em metanol e saturado com gás de amônia. A solução saturada foi agitada durante 2 h a 0 °C, e em seguida concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando acetato de etila e éter de petróleo para proporcionar 2-etinil-5-fenil-N- (piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (650 mg). 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (dt, J = 3,6, 1,6 Hz, 1H), 7,49-7,42 (m, 5H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 2H), 6,94 (bs, 1H), 4,67 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,02 (s, 1H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,35 min, [M+1] = 337,0. Etapa 2. Exemplo 8
Figure img0089
[000946] A uma suspensão de 2-etinil-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (0,17g, 0,50 mmol) em tolueno (3 mL) foi adicionado trimetilsililazida (0,20 ml, 1,5 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em tubo selado para 120 °C, onde foi mantido durante 2 dias. Na conclusão deste período, o tolueno foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi lavado com água, e em seguida extraído com diclorometano. Os extratos orgânicos foram secados em Na2SO4, filtrados, e em seguida concentrados. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel eluindo com clorofórmio e metanol (relação 95:5) para proporcionar o Exemplo 8 (90 mg) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 M Hz, CD3OD) δ (ppm): 8,42 (bs, 1H), 8,33 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 7,76-7,72 (m, 2H), 7,49 (m, 5H), 7,31 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,30-7,25 (m, 2H), 4,78 (s, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,36 min, [M+1] = 380,2. HPLC Método B: pureza 98,5%, tempo de retenção 10,03 min. EXEMPLO 10 5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 2(1H)-ona
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Etapa 1. Preparação de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-fenil-N- (piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0091
[000947] A uma solução de ilmetil)quinazolin-4-amina (200 mg, 0,58 H2O (2 mL) sob nitrogênio foi adicionado éster de pinacol de ácido 6- metoxipiridin-3-ilborônico (202 mg, 0,86 mmol) e carbonato de potássio (160 mg, 1,16 mmol). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida tetracis(trifenilfosfina) paládio (66 mg, 0,0050 mmol) foi adicionado. A mistura foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi aquecida a 90 °C, onde agitada durante 12 h. A mistura reacional foi em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 16% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar 2-(6- metoxipiridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (140 mg) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70-8,67 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 8,23-8,22 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,73-7,69 (dt, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 7,58-7,48 (m, 5H), 7,32-7,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 2H), 6,95-6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81-6,79 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 4,724,71 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H). LCMS Método S: tempo de retenção 3,96 min, [M+1] = 420,2. HPLC Método B: pureza 98,9%, tempo de retenção 8,93 min.
Figure img0092
[000948] A uma solução de 2-(6-metoxipiridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin- 2-ilmetil)quinazolin-4-amina (140 mg, 0,33 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foi adicionado lentamente BBr3 (416 mg, 1,66 mmol) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 72 h, antes que fosse extinguida pela adição de solução aquosa de hidróxido de amônio. A mistura reacional foi em seguida extraída com CH2Cl2. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar o Exemplo 10 (75 mg) como um sólido quase branco. Condições de HPLC Preparativa: Coluna: Sunfire C18 (250 x 19 mm), Fase Móvel A: 0,1% de TFA em H2O, Fase Móvel B: CH3CN, Gradiente: 0 a 40% de B durante 25 min, 100% de B durante 10 min., Taxa de fluxo: 14 mL/min., Tempo de retenção: 20,5 min. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm):8,68 (s, 1H), 8,41-8,38 (dd, J = 9,6, 2,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,097,94 (m, 3H), 7,84-7,79 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,65-7,54 (m, 5H), 7,50-7,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40-7,38 (d, J = 8,0 HZ, 1H), 7,33-7,30 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,62-6,60 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 4,0 Hz, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,35 min, [M+1] = 406,2. HPLC Método B: pureza 99,2%, tempo de retenção 10,26 min. EXEMPLO 11 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(5-(trifluorometil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)quinazolin-4-amina
Figure img0093
Etapa 1. Preparação de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolina-2-carbonitrila
Figure img0094
[000949] A uma solução de ilmetil)quinazolin-4-amina (5,0 g, 14 mmoles) em CH3CN (50 mL) foi adicionado cianeto de tetrametilamônio (4,5 g, 29 mmoles), seguido por DBU (4,39 g, 28,88 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 80 °C, onde agitada durante 12 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com água, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 28% de acetato de etila em éter de petróleo para produzir 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolina-2- carbonitrila (2,1 g) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,15-8,14 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,96-7,87 (m, 2H), 7,75-7,70 (dt, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,62-7,45 (m, 6H), 7,34-7,29 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 1H), 4,60 (d, J = 3,6 Hz, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,52 min, [M+1] = 338,2. Etapa 2. Exemplo 11
Figure img0095
[000950] A uma solução de 5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolina-2-carbonitrila (150 mg, 0,45 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NH2OH-HCl (62 mg, 0,90 mmol), seguido por Et3N (125 μL, 0,90 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 4 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em THF (5 mL). A solução resultante foi resfriada a 0 °C e piridina (145 μL, 1,80 mmol), seguido por anidrido trifluoroacético (125 μL, 0,90 mmol) foram adicionados. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em temperatura ambiente, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 36% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar o Exemplo 11 (65 mg) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,99-7,91 (m, 2H), 7,75-7,71 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60-7,54 (m, 5H), 7,44 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 4,684,67 (d, J = 3,6 Hz, 1H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,71 min, [M+1] = 449,0. HPLC Método B: pureza 99,5%, tempo de retenção 9,66 min. EXEMPLO 12 4-((5-Fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4- ilamino)metil)benzamida
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Etapa 1. Preparação de metil 4-(aminometil)benzoato O o
Figure img0097
[000951] A uma solução de ácido 4-(aminometil)benzoico (1 g, 7 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado gota a gota H2SO4 concentrado (1 mL). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 60 °C, onde agitada durante 12 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e em seguida cuidadosamente neutralizado com uma solução de NaOH a 10%. A camada orgânica foi separada e lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar metil 4-(aminometil)benzoato (2,5 g) como um sólido branco. LCMS Método O: tempo de retenção 0,49 min, [M+1] = 166,2. Etapa 2. Preparação de metil 4-((2-cloro-5-fenilquinazolin-4- ilamino)metil)benzoato
Figure img0098
[000952] A uma solução de 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina (1 g, 4 mmoles) em THF (15 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (1,86 mL, 10,9 mmoles), seguido por metil 4-(aminometil)benzoato (1,19 g, 7,21 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 12 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, e em seguida lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 6% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar metil 4-((2-cloro-5-fenilquinazolin-4-ilamino)metil)benzoato (600 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) δ (ppm): 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,387,33 (m, 5H), 7,22 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,56 (bs, 1H), 4,53 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 3,39 (s, 3H). LCMS Método O: tempo de retenção 2,12 min, [M+1] = 404,0. HPLC Método B: pureza 97,8%, tempo de retenção 18,17 min. Etapa 3. Preparação de metil 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoato
Figure img0099
[000953] A uma solução de metil 4-((2-cloro-5-fenilquinazolin-4- ilamino)metil)benzoato (550 mg, 1,36 mmol) em DMF (16 mL) e H2O (0,5 mL) sob nitrogênio foram adicionados éster de pinacol de ácido pirimidina-5-ilborônico (422 mg, 2,04 mmoles) e carbonato de potássio (377 mg, 2,72 mmoles). A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio (II)/diclorometano (50 mg, 0,068 mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida aquecida a 110 °C, onde agitada durante 12 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água, e em seguida extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 0,5% de MeOH em CH2Cl2 para proporcionar metil 4-((5-fenil- 2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoato (400 mg) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,62 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 7,93-7,86 (m, 4H), 7,54-7,49 (m, 5H), 7,37 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,94 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H). LCMS Método C: tempo de retenção 2,15 min, [M+1] = 448,2. HPLC Método B: pureza 98,5%, tempo de retenção 9,81 min. Etapa 4. Preparação de ácido 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il) quinazolin-4-ilamino)metil)benzoico
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[000954] A uma solução de metil 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoato (400 mg, 0,89 mmol) em MeOH- THF-H2O (6 mL-6 mL-0,5 mL) foi adicionado LiOH (112 mg, 2,67 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 45 °C, onde agitada durante 12 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para remover o MeOH e THF, e em seguida cuidadosamente acidificada com HCl a 1,5N. O precipitado resultante foi coletado por filtração para proporcionar ácido 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5-il)quinazolin-4-ilamino)metil) benzoico (250 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,87 (bs, 1H), 9,68 (s, 2H), 9,39 (s, 1H), 8,09 (m, 1H), 7,98 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53-7,48 (m, 6H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,65 (bs, 1H), 4,78 (d, J = 5,2 Hz, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,73 min, [M+1] = 434,2. HPLC Método B: pureza 98,1%, tempo de retenção 8,24 min. Etapa 5. Exemplo 12
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[000955] A uma solução de ácido 4-((5-fenil-2-(pirimidin-5- il)quinazolin-4-ilamino)metil)benzoico (75 mg, 0,17 mmol), EDC-HCl (40 mg, 0,21 mmol), e HOBt (28 mg, 0,21 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado di-isopropiletilamina (120 μL, 0,69 mmol), seguido por NH4Cl (37 mg, 0,69 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 12 h, e em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. A porção orgânica foi separada, secada em Na2SO4, filtrada, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 3% de MeOH em CH2Cl2 para proporcionar o Exemplo 12 (25 mg) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,65 (s, 2H), 9,31 (s, 1H), 7,947,85 (m, 3H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,52-7,49 (m, 5H), 7,36 (m, 2H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,89 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 4,8 Hz, 2H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,49 min, [M+1] = 433,2. HPLC Método B: pureza 98,4%, tempo de retenção 7,52 min. EXEMPLO 16 2-Cloro-5-fenil-N-(piridin-2-il)quinazolin-4-amina
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[000956] A uma suspensão de NaH (13 mg, 0,547 mmol) em THF (2 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de 3-aminopiridina (26 mg, 0,273 mmol) em THF (2 mL). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 0 °C durante 30 min. Na conclusão deste período, uma solução de 2,4-dicloro-5-fenilquinazolina (75 mg, 0,273 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi permitida aquecer em temperatura ambiente, onde agitada durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com uma solução aquosa saturada de NH4Cl, e a solução resultante foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando 30% de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar o Exemplo 16 (15 mg) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, CDCl3) δ (ppm): 8,53-8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-8,09 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 1H), 7,92-7,88 (m, 2H), 7,82-7,78 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,73-7,69 (dt, J = 8,0, 1,6 Hz, 1H), 7,62-7,60 (m, 3H), 7,52-7,50 (m, 2H), 7,39-7,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,97-6,94 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 1H). LCMS Método M: tempo de retenção 1,73 min, [M+1] = 333,2. HPLC Método B: pureza 99,7%, tempo de retenção 17,30 min. EXEMPLOS 19 a 58
[000957] Os exemplos 19 a 58 foram sintetizados por meio de procedimentos similares acima descritos. Dados de HPLC/MS para cada composto foram coletados usando o método E, e a massa molecular determinada por MS (ES) pela fórmula m/z. Igualmente, o tempo de retenção e dados de MS para os exemplos são listados na Tabela 1a, em que MW = peso molecular. TABELA 1a
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EXEMPLO 62 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
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[000958] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (300 mg, 0,87 mmol) em DMF (20 mL) e H2O (2 mL) sob nitrogênio foram adicionados ácido 2-metoxipirimidin- 5-ilborônico (199 mg, 1,30 mmol) e carbonato de potássio (239 mg, 1,73 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio (100 mg, 0,086 mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi aquecida a 90 °C, onde agitada durante 12 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 2-(2-metoxipirimidin-5-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (205 mg) como um sólido quase branco. Condições de HPLC Preparativa: Coluna: Sunfire C18 (250 x 19 mm), Fase Móvel A: 0,1% de TFA em H2O, Fase Móvel B: CH3CN, Gradiente: 0 a 40% de B durante 35 min, 100% de B durante 10 min., Taxa de fluxo: 14 mL/min., Tempo de retenção: 28 min. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,50 (s, 2H), 8,27 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,85-7,81 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60-7,52 (m, 5H), 7,42-7,38 (m, 2H), 7,34-7,31 (m, 1H), 4,83 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H). LCMS Método O: tempo de retenção 1,45 min, [M+1] = 421,2. HPLC Método B: pureza 98,7%, tempo de retenção 5,53 min. EXEMPLOS 66 a 158
[000959] Os exemplos 66 a 158 foram sintetizados por meio de procedimentos similares acima descritos. Dados de HPLC/MS para cada composto foram coletados usando o método E, e a massa molecular determinada por MS (ES) pela fórmula m/z. Igualmente, o tempo de retenção e dados de MS são listados para os exemplos na Tabela 1b, em que MW = peso molecular. TABELA 1b
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EXEMPLO 159 Terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-ilcarbamato
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Etapa 1: Preparação de terc-butil 5-bromopiridin-3- ilcarbamato
[000960] A 5-bromopiridin-3-amina (2,00 g, 11,5 mmoles) em THF (25 mL) foi adicionado hexametildisilazida de sódio (25,4 mL, 25,4 mmoles, 1 M em THF), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Boc-anidrido (2,52 mL, 15,6 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado lentamente, e a mistura reacional foi agitada durante um adicional de 24 h em temperatura ambiente. HCl a 0,1 M (30 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para proporcionar terc-butil 5-bromopiridin-3-ilcarbamato (2,5 g, 81%), que foi usado sem outra purificação. LCMS Método 0018: tempo de retenção 1,84 min, [M+1] = 275,0 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,82 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 8,30 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,18 (s,1H), 1,49 (s, 9H). Etapa 2: Preparação de terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato
Figure img0119
[000961] Uma mistura de terc-butil 5-bromopiridin-3-ilcarbamato (0,8 g, 2,9 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0,82 g, 3,2 mmoles) e acetato de potássio (0,86 g, 8,7 mmoles) em 1,4-dioxano (15 mL) foram desgaseificados com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)/diclorometano (0,12 g, 0,1 mmol) foi adicionado, e a mistura foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi aquecida no microondas a 120°C durante 45 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer terc-butil 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato cru (1,7 g), que foi usado sem outra purificação. Etapa 3. Exemplo 159
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[000962] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (1,2 g, 3,4 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2,5 mL) sob nitrogênio foram adicionados terc-butil 5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilcarbamato (1,7 g, 5,3 mmoles) e carbonato de potássio (1,4 g, 10 mmoles). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min., e em seguida complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)/diclorometano (0,25 mg, 0,3 mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. Depois deste tempo, a mistura reacional foi agitada a 90°C durante 16 h, e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água, e em seguida transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando uma mistura de diclorometano/metanol para proporcionar o Exemplo 159 (0,9 g, 52% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,73 (br s, 1H); 9,25 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,95 (s, 1H); 8,76 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4HZ); 7,91-7,80 (m, 2H); 7,73 (t, 1H, J = 8 Hz); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,39-7,29 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J = 10 Hz); 6,83 (br s, 1H); 4,74 (d, 2H, J = 3,6 Hz); 1,54 (s, 9H). LCMS Método W: tempo de retenção 2,21 min; [M+1] = 505,2; HPLC Método K: pureza 97,7%, tempo de retenção = 15,80 min. EXEMPLO 160 2-(5-Aminopiridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin- 4-amina
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[000963] A uma solução do Exemplo 159 (750 mg, 1,48 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado HCl a 1,5 M em dioxano (1,5 M). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 1 h, e em seguida concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por combiflash, usando 3% de metanol em DCM para produzir o Exemplo 160 (560 mg, 93% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,84 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 3,6 Hz): 8,04 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 7,89-7,79 (m, 2H); 7,72 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,62-7,48 (m, 5H); 7,35-7,22 (m, 3H); 6,78 (s, 1H); 5,47 (s, 2H); 4,73 (d, 12H, J = 3,6 Hz); LCMS Método X: tempo de retenção 1,91min, [M+1] = 405,2 HPLC Método A1: pureza 99,3%, tempo de retenção = 6,84 min. EXEMPLO 161 N-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)acetamida
Figure img0122
[000964] A uma solução do Exemplo 160 (0,2 g, 0,5 mmol) em acetona (20 mL) foram adicionados cloreto de acetila (0,2 mL, 0,55 mmol) e carbonato de potássio (0,2 g, 1,5 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 4 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado para produzir um resíduo. O resíduo foi diluído com EtOAc, e a porção orgânica foi lavada com bicarbonato de sódio saturado (10 mL). A camada orgânica foi secada, e em seguida purificada por cromatografia de coluna em sílica gel, usando diclorometano/Metanol como o solvente para obter o Exemplo 161 (180 mg, 82%) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 10,34 (s, 1H); 9,31 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,96 (d, 2H, J = 5,2 Hz), 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,93-7,80 (m, 2H), 7,73 (dt, 1H, J = 2,4 Hz, 7,6 Hz), 7,60-7,47 (m, 5H), 7,38-7,28 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 9,2 Hz), 6,85 (br s, 1H), 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz), 2,13 (s, 3H). LCMS Método W: tempo de retenção 1,85min, [M+1] = 447,2. HPLC Método A1: pureza 98,5%, tempo de retenção = 7,20 min. EXEMPLO 162 N-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)sulfamida
Figure img0123
[000965] A uma solução de clorossulfonilisocianato (0,021 mL, 0,24 mmol) em DCM (4 mL) foi adicionado terc-BuOH (0,023 mL, 0,24 mmol) em RT. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 10 min. Depois deste tempo, foi adicionado TEA (0,05 ml, 0,3 mmol), seguido por uma solução do Exemplo 160 (0,1 g, 0,24 mmol) em DCM. A mistura reacional foi agitada durante um adicional de 3 h, e em seguida lavada com uma solução de Na2CO3. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados, concentrados sob pressão reduzida e purificados por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol para produzir o Exemplo 162 (0,040 g, 34% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,88 (s, 1H); 9,30 (s, 1H); 8,61 (br s, 1H); 8,56 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,91-7,80 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 7,6 Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,387,29 (m, 4H); 7,24 (t, 1H, J = 5,6 Hz); 6,86 (br t, 1H, J = 3,6 Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz). LCMS Método X: tempo de retenção 1,81min, [M+1] = 484,2. HPLC Método A1: pureza 97,1%, tempo de retenção = 7,83 min. EXEMPLO 163 1-(5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)ureia
Figure img0124
[000966] A uma solução do Exemplo 160 (0,2 g, 0,5 mmol) em DCM a 0°C foi adicionado clorossulfonilisocianato (0,081 mL, 0,90 mmol). A suspensão resultante foi agitada em RT durante 4 h, e em seguida 2 mL de HCl a 1,5 N foram adicionados. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 40°C, onde agitada durante um adicional de 2 h. A solução resultante foi neutralizada com uma solução de Na2CO3 sat., e a porção aquosa foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram secados, concentrados e purificados por HPLC preparativa, usando 5% de metanol em diclorometano para produzir o Exemplo 163 (0,040 g, 18% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,19 (s, 1H); 8,94 (s, 1H); 8,83 (s, 1H); 8,76 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,90-7,80 (m, 2H); 7,73 (t, 1H, J = 8,4 Hz); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,387,29 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 5,2 Hz); 6,83 (br t, 1H, J = 4 Hz); 6,07 (br s, 2H); 4,74 (d, 2H, J = 4 Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,43 min, [M+1] = 448,0. HPLC Método A1: pureza 98,8%, tempo de retenção = 6,95 min. EXEMPLO 164 2-(2-Aminopirimidin-5-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0125
[000967] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,7 g, 2,02 mmol) em 1,4-dioxano (30 mL) e H2O (5 mL) sob nitrogênio foram adicionados éster 2-aminopirimidin-5- ilborônico (670 g, 3,03 mmoles) e carbonato de potássio (0,55 g, 4,04 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)/ diclorometano (0,147 mg, 0,20 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. Depois deste tempo, a mistura reacional foi aquecida a 90°C, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para proporcionar o Exemplo 164 (0,42 g, 52% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,20 (s, 2H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,78 (d, 2H, J = 2,4 Hz), 7,77-7,70 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 5H), 7,34-7,30 (m, 1H), 7,26-7,20 (m, 2H), 7,18-7,13 (br s, 2H), 6,76 (br s, 1H), 4,67 (d, 2H, J = 4,0 Hz); LCMS Método U: tempo de retenção 1,38 min; [M+1] = 406; HPLC Método A1: pureza 99,5%, tempo de retenção = 6,74 min. EXEMPLO 165 5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirimidina- 2-carbonitrila
Figure img0126
[000968] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,22 g, 0,65 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) sob nitrogênio foram adicionados éster 2-cianopirimidin- 5-ilborônico (0,22 g, 0,97 mmol) e carbonato de potássio (0,18 g, 1,30 mmol). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II)/diclorometano (0,048 mg, 0,06 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi agitada e aquecida a 90°C, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando uma mistura de diclorometano/metanol como o eluente para proporcionar o Exemplo 165 (0,13 g, 49% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,86 (s, 2H), 8,22 (d, 1H, J =6,4 Hz), 7,94 (dd, 1H, J =1,6 Hz J =8,4 Hz), 7,89 (dd, 1H, J = 3,2 Hz, J =11,2 Hz), 7,74 (dt, 1H, J =1,6 Hz, 8 Hz,), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,40-7,32 (m, 2H), 7,25 (dd, 1H, J =5,2 Hz, 6,8 Hz), 7,08 (br t, 1H, J = 4 Hz), 4,76 (d, 2H, J =4,4 Hz). LCMS Método U: tempo de retenção 1,85 min; [M+1] = 416,0; HPLC Método A4: pureza 97,6%, tempo de retenção = 23,30 min. EXEMPLO 166 5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirimidina- 2-carboxamida
Figure img0127
[000969] A uma solução do Exemplo 165 (0,115 g, 0,270 mmol) em THF foram adicionados NaOH (0,044 g, 1,1 mmol) e água. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi resfriada a 0°C e peróxido de hidrogênio (0,037 g, 1,1 mmol) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional foi agitada em RT durante 2 h, e em seguida concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi diluído com água, e a fase aquosa extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados. O resíduo resultante foi purificado por TLC Prep., usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para produzir o Exemplo 166 (0,075 g, 63% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,82 9s, 2H); 8,35 (d, 1H, J = 4 Hz); 3,28 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H, J = 0,8, 8,4 Hz): 7,85 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,74 (dt, 1H, J = 1,4, 7,6 Hz); 7,56-7,48 (m, 5H); 7,38 (dd, 1H, J = 0,8, 7,8 Hz); 7,31-7,22 (m, 2H); 4,75 (d, 2H, J = 4 Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,81 min, [M+1] = 434,2. HPLC Método A1: pureza 96,1%, tempo de retenção = 9,30 min. EXEMPLO 167 1-Metil-2-oxo-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin- 2-il)-1,2-di-hidropiridina-3-sulfonamida
Figure img0128
Etapa 1. Preparação de 5-bromo-2-hidroxipiridina-3- sulfonamida
Figure img0129
[000970] Uma solução de 5-bromopiridin-2-ol (0,5 g, 2,8 mmoles) em ácido clorossulfônico (10 mL) foi aquecida a 150°C durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi adicionada gota a gota a uma solução de amônia aquosa pré-resfriada (100 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 1 h. A camada aquosa foi em seguida extraída com acetato de etila (150 mL), secada e concentrada para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de ISCO, usando 3% de metanol em DCM para produzir 5-bromo-2- hidroxipiridina-3-sulfonamida (210 mg). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,67 (br s, 1H); 8,03 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 7,98 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 7,11 (s, 1H). LCMS Método U: tempo de retenção 1,85 min; [M+1] = 253,0. Etapa 2. Preparação de 5-bromo-2-metoxipiridina-3- sulfonamida
Figure img0130
[000971] A uma solução de 5-bromo-2-hidroxipiridina-3-sulfonamida (0,5 g, 1,9 mmol) em MeOH/DCM (15 mL, 1:1) a -10°C foi adicionado solução de trimetilsilildiazometano (2 M, 1,97 mL, 3,9 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna, usando metanol e CHCl3 em 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-sulfonamida para produzir 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-sulfonamida (280 mg, 53% de rendimento) e 5-bromo-2-metoxipiridina-3- sulfonamida (180 mg, 34% de rendimento). Dados para 5-bromo-1- metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-3-sulfonamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,42 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 7,99 (d, 1H, J = 2,8 Hz); 7,14 (s, 1H); 3,52 (s, 3H). Dados para 5-bromo-2-metoxipiridina-3-sulfonamida: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,54 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,17 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 7,51 (s, 1H); 4,00 (s, 3H). Etapa 3: Exemplo 167
Figure img0131
[000972] Uma solução agitada de 5-bromo-1-metil-2-oxo-1,2-di- hidropiridina-3-sulfonamida (0,08 g, 0,3 mmol) em dioxano:DMF (6 mL: 1 mL) foi desgaseificada durante 10 min com argônio. Na conclusão deste período, Pd(trifenilfosfina)4 (34 mg, 0,03 mmol) e hexametildiestanho (0,17 g, 0,53 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, e em seguida 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,3 mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 100°C, onde agitada durante um adicional de 16 h. Um precipitado foi formado, e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para obter o Exemplo 167 (15 mg, 13% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ (ppm): 9,06 (s, 1H); 9,02 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4 Hz); 7,86-7,78 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,60-7,48 (m, 5H); 7,31-7,22 (m, 3H); 7,09 (br s, 2H); 6,79 (t, 1H, J = 4 Hz); 4,72 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,72 (s, 3H). LCMS Método U: tempo de retenção 1,35 min; [M+1] = 499,2; HPLC Método A1: pureza 96,2%, tempo de retenção = 6,10 min. EXEMPLO 168 2-Amino-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridina-3-sulfonamida
Figure img0132
Etapa 1. Preparação de 2-amino-5-bromopiridina-3- sulfonamida
Figure img0133
[000973] A uma solução de ácido clorossulfônico (20 mL) a 0°C foi adicionado 2-amino-5-bromopiridina (5,0 g, 0,029 mmol) porção a porção. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em RT. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi vertida gota a gota em uma solução de hidróxido de amônio aquosa. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com uma solução de salmoura, secadas em Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2-amino-5-bromopiridina-3- sulfonamida (4,7 g, 65%), que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 0,5 min, [M-1] = 250,8. Etapa 2. Preparação de 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-3-sulfonamida que foi usado sem outra purificação
Figure img0134
[000974] Uma mistura de 5-bromo-2-aminopiridina-3-sulfonamida (2,0 g, 7,9 mmoles), bis(pinacolato)diboro (3,0 g, 12 mmoles) e acetato de potássio (2,3 g, 23 mmoles) em 1,4-dioxano (20 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)/diclorometano (0,29 g, 0,36 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 100°C, onde agitada durante 12 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-3-sulfonamida (1 g), que foi usado sem outra purificação. LCMS Método X: tempo de retenção 1,29 min; [M+1] = 300. Etapa 3. Exemplo 168
Figure img0135
[000975] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,20 g, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foram adicionados 2-amino-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-sulfonamida (0,259, 0,800 mmol) e carbonato de potássio (0,239 g, 1,70 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II)/diclorometano (0,023 mg, 0,020 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 90°C, onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Uma vez na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente e também purificado por HPLC preparativa, usando 7% de metanol em diclorometano como o eluente para proporcionar o Exemplo 168 (0,060 g, 22% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,14 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 9,02 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,37 (d, 1H, J = 3,6 Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz): 7,82-7,72 (m, 2H); 7,58-7,47 (br s, 5H), 7,35-7,23 (m, 3H); 4,71 (s, 2H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,87 min; [M+1] = 484,2; HPLC Método A2: pureza 98,1%, tempo de retenção = 12,93 min. HPLC Preparativa método-I. EXEMPLO 169 N-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)metano sulfonamida
Figure img0136
[000976] A uma solução agitada de 2-(5-aminopiridin-3-il)-5-fenil-N- (piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (Exemplo 161: 0,12 g, 0,3mmol) e TEA (0,080 mL, 0,45 mmol) em DCM (10 mL) em RT foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,30 mL, 0,44 mmol) gota a gota a 0°C, e a mistura reacional foi agitada em RT durante 2 h. A mistura reacional foi diluída com água, e a solução resultante extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura secadas, filtrados, e o filtrado concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol (98/2) como o eluente para fornecer o Exemplo 169 (65 mg, 45% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 10,35 (br s, 1H); 9,40 (s, 1H); 8,68 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,24 (d, 1H, J = 3,2 Hz), 7,90-7,82 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, 7,2 Hz), 7,62-7,50 (m, 5H), 7,34-7,30 (m, 2H), 7,23 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 6,85 (t, 1H, J = 4 Hz), 4,73 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,11 (s, 3H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,89 min, [M+1] = 483,2 HPLC Método A1: pureza 97,8%, tempo de retenção = 6,61 min. EXEMPLO 170 N-(2-metoxietil)-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridina-3-sulfonamida
Figure img0137
Etapa 1. Preparação de cloreto de 5-bromopiridina-3- sulfonila.
Figure img0138
[000977] Uma mistura de ácido piridina-3-sulfônico (10,3 g, 64,8 mmoles), pentacloreto fosforoso (20,8 g, 100 mmoles) e oxicloreto fosforoso (10 mL, 100 mmoles) foi aquecida em refluxo durante 4 h. A mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com bromo (6,00 mL, 116 mmoles) e aquecido em refluxo durante 14 h. A mistura reacional foi resfriada a 0°C, em seguida lentamente extinguida pela adição de água gelada. A mistura resultante foi diluída com acetato de etila, a camada orgânica separada, e a camada aquosa também extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, em seguida concentradas para proporcionar cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila (5,0 g) como um semissólido, que foi usado sem outra purificação. Etapa 2. Preparação de 5-bromo-N-(2-metoxietil)piridina-3- sulfonamida.
Figure img0139
[000978] Uma solução de cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila (1,5 g, 5,8 mmoles)) e 2-metoxietanamina (1,3 g, 18 mmoles) em THF (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional resultante foi dividida entre cloreto de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A solução orgânica foi secada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash, usando acetato de etila/hexanos para produzir 5-bromo- N-(2-metoxietil)piridina-3-sulfonamida (460 mg, 27%). LCMS Método T: Tempo de retenção 1,13 min; [M+1] = 295, 297. Etapa 3. Exemplo 170
Figure img0140
[000979] Uma solução agitada de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (0,15 g, 0,43 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada durante 10 min com argônio e Pd(TRIPHENYLPHOSPHINE)4 (0,05 g, 0,043 mmol) e hexametildiestanho (0,25 g, 0,77 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 16 h. 5-Bromo-N- (2-metoxietil)piridina-3-sulfonamida (0,19 g, 0,65 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a solução resultante aquecida a 100°C durante um adicional de 16 h. Um precipitado formou-se, e os sólidos foram filtrados a partir da mistura reacional, e o filtrado concentrado e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para produzir o Exemplo 170 (0,065 g, 27%) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,83 (s,1H), 9,11 (s,1H), 9,06 (s,1H), 8,24 (br s,1H), 8,19 (t, 1H, J =5,6), 7,97-7,92 (m,1H), 7,88 (t, 1H, J = 4), 7,73 (t, 1H, J = 8), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 6,96 (br s, 1H), 4,76 (d, 2H, J = 4,4), 3,34-3,30 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 3,05 (t, 2H, J = 5,6). LCMS Método T: tempo de retenção 1,61 min; [M+1] = 527. HPLC Método A1: pureza 99,4%, tempo de retenção = 8,17 min. EXEMPLO 171 Etil 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridina-3-sulfonamido)acetato
Figure img0141
Etapa 1. Preparação de etil 2-(5-bromopiridina-3- sulfonamido)acetato
Figure img0142
[000980] Uma solução de cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila (3,5 g, 14 mmoles) (descrita na síntese do Exemplo 170) e etil éster de glicina (2,1 g, 20 mmoles), di-isopropil etilamina (2,6 g, 20 mmoles) em THF (70 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi dividida entre cloreto de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A solução orgânica foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna flash, usando acetato de etila/hexanos como eluente para obter etil 2-(5-bromopiridina-3-sulfonamido) acetato (600 mg, 14%). LCMS Método I: tempo de retenção 1,31min; [M+1] = 323,325. Etapa 2. Exemplo 171
Figure img0143
[000981] A uma solução de metil etil 2-(5-bromopiridina-3- sulfonamido) acetato (0,20 g, 0,62 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado hexametildiestanho (0,30 g, 0,92 mmol) e LiCl (26 mg, 0,62 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 10 min, e em seguida carregada com Tetracis trifenil fosfina paládio (68 mg, 0,061 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 5 h em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. Depois deste tempo, 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,17 g, 0,50 mmol) em dioxano (2 mL) foi adicionado gota a gota, e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 18 h. A mistura reacional foi extinguida pela adição de água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel, usando 5% de metanol em diclorometano para proporcionar o Exemplo 171 (35mg, 11%) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,82 (s, 1H); 9,10 (s, 1H); 9,06 (s, 1H); 8,68 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,94 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0 Hz); 7,86 (t, 1H, 5,6 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 8,0 Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,33-7,36 (m, 2H); 7,26-7,23 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 4,76 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,93 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 3,89 (d, 2H, J = 6,0 Hz); 1,04 (t, 3H, J = 7,2 Hz). LCMS Método U: tempo de retenção 1,65 min; [M+1] = 555,2; HPLC Método A4: pureza 98,9%, tempo de retenção = 9,15 min. EXEMPLO 172 2-Metóxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-
Figure img0144
Etapa 1. Preparação de 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridina-3-sulfonamida
Figure img0145
[000982] Uma mistura de 5-bromo-2-metoxipiridina-3-sulfonamida (descrita na síntese do Exemplo 167: 0,15 g, 0,56 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,6 mmol) e acetato de potássio (0,22 g, 2,2 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio (II)/diclorometano (0,036 g, 0,04 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 120°C durante 45 min. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-metóxi-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridina-3-sulfonamida (0,15 g), que foi usado sem outra purificação. LCMS Método T: tempo de retenção 0,44 min; [M+1] = 233,0. Etapa 2. Exemplo 172
Figure img0146
[000983] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,19 g, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foram adicionados 2-metóxi-5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina-3-sulfonamida (0,15 g, 0,60 mmol) e carbonato de potássio (0,22 g, 1,6 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II)/diclorometano (0,22 mg, 0,02 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 90°C durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o Exemplo 172 (0,060 g, 22% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 12,78 (br s, 1H); 9,03 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,66 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,86-7,75 (m, 2H); 7,71 (t, 1H, J = 7,6 Hz); 7,60-7,46 (m, 5H); 7,30-7,20 (m, 3H); 7,07 (br s, 2H); 6,80 (br s, 1H); 4,67 (d, 2H, J = 4 Hz). LCMS Método U: tempo de retenção 1,32 min; [M+1] = 485,0; HPLC Método A4: pureza 97,1%, tempo de retenção = 5,91 min. EXEMPLO 173 N-(2-amino-2-oxoetil)-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinamida
Figure img0147
Etapa 1. Preparação de etil 2-(5-bromonicotinamido)acetato
Figure img0148
[000984] Uma solução de ácido 5-bromonicotínico (4 g, 0,02 mol) em cloreto de tionila (25 mL) foi aquecida sob refluxo durante 4 h. O cloreto de tionila em excesso foi removido sob pressão reduzida para fornecer cloreto de 5-bromonicotinila, que foi usado sem outra purificação. Em cloreto de 5-bromonicotinila (3,5 g, 13,6 mmoles) foram adicionados etil éster de glicina (2,1 g, 20,3 mmoles) e di- isopropil etilamina (2,6 g, 20,1 mmoles) em THF (70 mL), e a mistura reacional agitada em RT durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com solução de salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 25% de EtOAc em hexano para fornecer etil 2-(5-bromonicotinamido)acetato 1,2 g (33%) como um sólido marrom. LCMS Método T: tempo de retenção 1,28 min; [M+1] = 288,2 Etapa 2. Preparação do Exemplo 173
Figure img0149
[000985] A uma solução de N-(2-amino-2-oxoetil)-5- bromonicotinamida (0,220 g, 0,852 mmol) em dioxano (4 mL), foi adicionado hexametildiestanho (0,50 g, 1,53 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Pd(trifenilfosfina)4 (0,098 g, 0,08 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em RT durante 6 h. 2-Cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,29 g 0,84 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada a 95 °C durante 16 h, permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente, para produzir o Exemplo 173 (12 mg, 4%) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,76 9s, 1H); 9,21 (s, 1H); 9,16 (s, 1H); 9,14-9,11 (m, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,94 (d, 1H, J = 4,4 Hz); 7,86 (t, 1H, J = 7,6 Hz): 7,73 (dd, 1H, J = 7,6, 15,2 Hz); 7,68-7,47 (m, 5H); 7,39-7,30 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,2, 7,6 Hz); 7,10 (br s, 1H); 6,93 (br s, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4 Hz); 3,90 (d, 2H, J = 5,6 Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,70 min; [M+1] = 490,2; HPLC Método A1: pureza 99,5%, tempo de retenção = 5,73 min. EXEMPLO 174 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridina- 3-sulfonamido)acetamida
Figure img0150
Etapa 1. Preparação de etil 2-(5-bromopiridina-3- sulfonamido) acetato
Figure img0151
[000986] Uma solução de cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila (3,5 g, 14 mmoles) e etil éster de glicina (2,1 g, 20 mmoles), di-isopropil etilamina (2,6 g, 20 mmoles) em THF (70 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi dividida entre cloreto de sódio aquoso saturado e acetato de etila. A solução orgânica foi separada, secada e evaporada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna em sílica gel flash, usando acetato de etila/hexanos para obter etil 2-(5- bromopiridina-3-sulfonamido)acetato (600 mg, 14%); LCMS Método T: tempo de retenção 1,31min; [M+1] = 323,325. Etapa 2. Preparação de 2-(5-bromopiridina-3-sulfonamido) acetamida
Figure img0152
[000987] Uma solução de etil 2-(5-bromopiridina-3- sulfonamido)acetato (0,50 g, 1,7 mmol) e amônia em metanol (2M, 10 mL) foi aquecida a 60°C em um tubo selado durante 4 h. A mistura reacional resfriada foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-(5-bromopiridina-3-sulfonamido) acetamida (300 mg, 66%), que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,96 (d, 1H, J = 2,4 Hz); 8,90 (d, 1H, J = 2 Hz); 8,39 (t, 1H, J =2 Hz), 8,21 (br s, 1H), 7,35 (br s, 1H), 7,07 (br s, 1H), 3,5 (s,2H). LCMS Método D: tempo de retenção 0,945 min; [M+1] = 294,296,0. Etapa 3. Exemplo 174
Figure img0153
[000988] Uma solução agitada de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (0,20 g, 0,57 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada durante 10 min com argônio e Pd(TRIPHENYLPHOSPHINE)4 (0,06 g, 0,05 mmol) e hexametildiestanho (0,34 g, 1,03 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. 2-(5-bromopiridina-3-sulfonamido)acetamida (0,25 g, 0,86 mmol) foi adicionado à mistura reacional acima, e a solução aquecida a 100°C durante um adicional de 16 h. Um precipitado formou-se, e os sólidos foram filtrados a partir da mistura reacional, e o filtrado concentrado e purificado por cromatografia de coluna para produzir o Exemplo 174 (0,060 g, 20%) como um sólido marrom. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,80 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,95 (dd, 1H, J =1,2 Hz, J =8,4 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 8,8 Hz), 7,73 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 7,61-7,50 (m, 5H), 7,40-7,32 (m, 3H), 7,26-7,24 (m, 1H), 7,07 (br s, 1H), 6,97 (br t, 1H, J = 3,6 Hz), 4,76 (d, 2H, J = 4 Hz), 3,56 (s, 2H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,77 min; [M+1] = 526,0; HPLC Método A1: pureza 99,2%, tempo de retenção = 6,709 min. EXEMPLO 175 2-Metil-6-(5-fenil-4-(iridina-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)imidazol [1,2-a]piridina-8-sulfonamida
Figure img0154
Etapa 1. Preparação de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila
Figure img0155
[000989] A uma solução resfriada (0oC) de ácido clorossulfônico (58 mL) sob agitação vigorosa foi adicionado 5-bromo-2-piridinamina (86,7 mmoles) porção a porção. A mistura reacional foi em seguida aquecida em refluxo durante 3 h. Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi vertida em gelo (100 g) com agitação vigorosa. O precipitado amarelo resultante foi coletado por filtração por sucção, lavado com água fria e éter de petróleo para fornecer 2-amino-cloreto de 5-bromopiridina-3-sulfonila (18 g, 77% de rendimento) como um sólido laranja-amarelado. Etapa 2. Preparação de 2-amino-5-bromo-N-terc- butilpiridina-3-sulfonamida
Figure img0156
[000990] Cloreto de 2-amino-5-bromopiridina-3-sulfonila (15 g, 55 mmoles) foi dissolvido em THF (125 mL), e a 0oC terc-butilamina (6,5 g, 111 mmoles) foi adicionada, e a mistura reacional foi agitada em RT durante 2 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 2-amino-5-bromo-N-terc-butilpiridina-3-sulfonamida (8,4 g, 49%) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,70 min, [M-1] = 306,0. Etapa 3. Preparação de 6-bromo-N-terc-butil-2- metilimidazo[1,2-a]piridina-8-sulfonamida
Figure img0157
[000991] A uma solução de 2-amino-5-bromo-N-terc-butilpiridina-3- sulfonamida (3,0 g, 9,7 mmoles) em etanol (6 mL) foi adicionado cloroacetona (3,0 mL, 48 mmoles), e a mistura reacional foi agitada a 80oC durante 48 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% de metanol em DCM) para produzir 6-bromo-N-tercbutil-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-sulfonamida (2,2 g, 66%) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método T: tempo de retenção 1,33 min; [M+1] = 346,64. Etapa 4. Preparação de 6-bromo-2-metilimidazo[1,2- a]piridina-8-sulfonamida
Figure img0158
[000992] 6-bromo-N-terc-butil-2-metilimidazo [1,2-a] piridina-8- sulfonamida (1,0 g, 2,8 mmoles) foi agitado em TFA (6 mL) durante 16 h. O TFA foi removido em vácuo e uma solução saturada de NaHCO3 foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com DCM, as porções orgânicas combinadas secadas, filtradas e concentradas para produzir 6-bromo-2-metilimidazo[1,2-a]piridina-8-sulfonamida (0,45 g, 54%) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,44 min; [M+1] = 292,16. Etapa 5. Exemplo 175
Figure img0159
[000993] Uma solução agitada a]piridina-8-sulfonamida (0,20g, 0,68 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada durante 10min com argônio e Pd(PPh3)4 (0,2 g, 0,16 mmol) e hexametilditina (0,25 mL, 1,2 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional agitada em temperatura ambiente durante 16 h. 2- Cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (0,58 g, 1,68 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional aquecida a 100oC durante um adicional de 16 h. Um precipitado formou-se, e os sólidos foram filtrados da mistura reacional, e o filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para adquirir o Exemplo 175 puro (30 mg, 10%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,73 (s, 1H); 8,77 (d, 1H, J = 1,2Hz); 8,28 (d, 1H, J = 4,4Hz); 8,09 (s, 1H); 7,90 (d, 1H, J = 8,4Hz); 7,84 (t, 1H, J = 6,8Hz); 7,75 (dt, 1H, J = 6 Hz, 7,6Hz); 7,61-7,50 (m, 6H); 7,43 (s, 1H); 7,36-7,25 (m, 3H); 6,85 (br s, 1H0; 4,78 (d, 2H, J = 4Hz); 2,46 (s, 3H). LCMS Método X: tempo de retenção 1,59 min; [M+1] = 522,2; HPLC Método A1: pureza 98,3%, tempo de retenção = 6,63 min. EXEMPLO 176 (5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)metanol
Figure img0160
[000994] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldeído (descrito no Exemplo 191, 1,0 g, 2,4 mmoles) em etanol (15 mL) foi adicionado NaBH4 (0,28 g, 7,2 mmoles). A mistura reacional foi agitada em RT. Uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando uma mistura de diclorometano/metanol como o eluente para fornecer o Exemplo 176 (0,71 g, 71%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 8,4Hz), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 7,6Hz), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,33 (d, 2H, J =19,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J =14 Hz), 7,23 (dt, 1H, J = 1,6, 7,2 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 4,0 Hz, 1H), 5,47 (t, 1H, J = 5,6), 4,75 (d, 2H, J-4Hz), 4,67 (d, 2H, J = 5,6Hz). LCMS Método U: tempo de retenção 1,46 min; [M+1] = 420,2; HPLC Método A4: pureza 99,5%, tempo de retenção = 5,77 min. EXEMPLO 177 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)propane-1,3-diol
Figure img0161
Etapa 1. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-en-1- ol.
Figure img0162
[000995] Um frasconete de micro-ondas foi carregado com 3,5- dibromo piridina (5,00 g, 21,1 mmoles), Pd(OAc)2, (0,185 g, 0,820 mmoles), 1,3-Bis (difenilfosfino)propano (0,7 g 1,7 mmol), e tetrafluoroborato de 1-butil-3-metilimidazólio (25 mL) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A mistura reacional foi desgaseificada três vezes e álcool de alila (2,85 g, 49,1 mmoles) e trietilamina (4,7 ml, 3,6 mmoles) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida em reator de micro-ondas a 125oC durante 2 h. Depois de resfriar em temperatura ambiente, HCl aquoso (20 mL, 10%) foi adicionado, e a mistura agitada durante 1 h. A mistura reacional foi tratada com Na2CO3 saturado (20 mL), e a porção aquosa extraída com CH2Cl2. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas com Na2SO4 e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel flash (SiO2, hexano/EtOAc = 8/2) para produzir 2-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-en-1- ol (1,6 g, 36%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,69 (d, 1H, J = 2Hz), 8,62 (d, 1H, J = 2,4Hz), 8,13 (s, 1H), 5,66 (s, 1H), 5,45 (s, 1H), 5,15 (t, 1H, J = 5,2 Hz), 4,35 (d, 2H, J = 5,2 Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 0,96 min; [M+1] = 216. Etapa 2. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)propano-1,3- diol
Figure img0163
[000996] A uma solução agitada de 2-(5-bromopiridin-3-il)prop-2-en- 1-ol (0,600 g, 2,79 mmoles) em tetra-hidrofuran (5 mL) a 0oC sob nitrogênio foi adicionado complexo de borano- sulfeto de metila (0,85 g, 11 mmoles). A mistura reacional foi aquecida a 25oC e agitada durante 5 h. A mistura reacional foi resfriada a 0oC e hidróxido de sódio a 1,0 N (0,8 mL) foi adicionado gota a gota seguido pela adição de peróxido de hidrogênio (1,0 mL, 35 % em peso de solução em água). A mistura reacional foi agitada a 0oC durante 2 h em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, lavadas com água, sulfito de sódio aquoso e salmoura, secadas com Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida. 2-(5- Bromopiridin-3-il) propano-1,3-diol (0,29 g, 44,7%) foi isolado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 50% de EtOAc em hexanos como um óleo amarelo. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (d, 1H, J = 2Hz), 8,43 (d, 1H, J = 4,8Hz), 4,92 (s, 1H), 4,69 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 3,71-3,64 (m, 2H), 3,62-3,58 (m, 2H), 2,87 (t, J = 6,4Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 0,80 min; [M+1] = 232. Etapa 3. Preparação de 3-bromo-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan- 5-il) piridina
Figure img0164
[000997] A uma solução de 2-(5-bromopiridin-3-il)propane-1,3-diol (0,12 g, 0,51 mmol) em DCM foi adicionado 2,2-dimetoxipropano (0,107 g, 1,03 mmol) e uma quantidade catalítica de p-TSA. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 h. A mistura reacional foi extinguida pela adição de solução de NaHCO3 sat., e a camada orgânica lavada sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o 3-bromo-5-(2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-il)piridina (0,1 g, 71,4%) que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,53 (m, 2H), 8,17 (t, 2H, J = 2Hz), 4,00-3,92 (m, 4H), 3,07-3,02 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). Etapa 4. Preparação de 3-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina
Figure img0165
[000998] Uma mistura de 3-bromo-5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)piridina (0,10 g, 0,37 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,112 g, 0,44 mmol) e acetato de potássio (0,145 g, 1,40 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (24 mg, 0,03 mmol) foi adicionado, e a mistura foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no reator de micro-ondas a 120oC durante 45 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o 3-(2,2- dimetil-1,3-dioxan-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)piridina bruta (110 mg) como um sólido marrom que foi usado sem outra purificação. LCMS Método W: tempo de retenção 1,46 min; [M+1] = 320,2. Etapa 5. Preparação de 2-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5- il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0166
[000999] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (80 mg, 0,23 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (0,5 mL) sob nitrogênio foram adicionados 3-(2,2-dimetil-1,3- dioxan-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (110 mg, 0,35 mmol), e carbonato de potássio (96 mg, 7,0 mmoles). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (12 mg, 0,015 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 90oC durante 16 h, em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna, usando 20% de EtOAc em hexanos para fornecer 2-(5-(2,2- dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin- 4-amina (45 mg, 39%). LCMS Método T: tempo de retenção 1,75 min; [M+1] = 504,2. Etapa 6. Exemplo 177
Figure img0167
[0001000] A uma solução de 2-(5-(2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)piridin-3- il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (45 mg, 0,83 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionado pTSA (30 mg, 0,17 mmol), e a mistura foi agitada durante 2 h. A reação foi extinguida pela adição de solução de Na2CO3 sat., e os solventes voláteis removidos sob pressão reduzida. O resíduo foi em seguida dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura. A camada orgânica foi secada, concentrada e purificada por coluna de filtro, 80% de EtOAc em Hexanos para fornecer 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)propano-1,3-diol (18 mg, 44%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,74 (s, 1H), 9,60 (d, 1H, J = 2Hz), 9,56 (d, 1H, J = 2Hz), 8,26 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,90 (dd, 1H, J =1,2, 9,2 Hz), 7,83 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 7,72 (dd, 1H, J = 1,8, 7,6 Hz), 7,61-7,50 (m, 5H), 7,38-7,30 (m, 2H), 7,26 (dt, 1H, J =1,2, 8 Hz), 6,80 (br s, 1H), 4,74 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 4,70 (t, 1H, J = 5,2Hz), 3,85-3,77 (m, 2H), 3,763,68 (m, 2H), 3,30-2,95 (m, 1H). LCMS Método T: tempo de retenção 1,40 min; [M+1] = 464,2; HPLC Método A4: pureza 99,4%, tempo de retenção = 5,48 min. EXEMPLO 178 6-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)pirazine-2- sulfonamida
Figure img0168
Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-6-cloropirazina
Figure img0169
[0001001] A uma solução agitada de 2,6-dicloropirazina (4,50 g, 30,2 mmoles) e carbonato de potássio (3,75 g, 27,1 mmoles) em DMF (50 mL) foi adicionado benzil mercaptana (3,37 g, 27,1 mmoles) em DMF (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 16 h em temperatura ambiente. Água (200 mL) foi adicionada à mistura reacional. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas foram combinadas, lavadas sucessivamente com água, sulfito de sódio aquoso e salmoura, secadas em Na2SO4 anidroso, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 2-(benziltio)-6- cloropirazina (6,5g, 97%) como um óleo amarelo que foi usado sem outra purificação. LCMS Método E: tempo de retenção 2,058 min; [M+1] = 236,6. Etapa 2. Preparação de cloreto de 6-cloropirazina-2- sulfonila
Figure img0170
[0001002] 2-(Benziltio)-6-cloropirazina (5,00 g, 21,2 mmoles) foi dissoivido em tetra cioreto de carbono e mistura de água (200mi/50mi). A soiução de reação foi purgada com gás de cioro a 0oC durante 30 min e diiuída com DCM. A camada orgânica foi secada, fiitrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir cioreto de 6- cioropirazina-2-suifoniia como um óieo marrom. Etapa 3. Preparação de 6-cioropirazina-2-suifonamida
Figure img0171
[0001003] O resíduo de cloreto de 6-cloropirazina-2-sulfonila da etapa 1 acima foi dissolvido em THF e purgado com com gás de amônia a - 20oC durante 15 min. A mistura resultante foi agitada durante 16 h a 50oC em um tubo selado. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 2,5% de metanol em diclorometano para proporcionar 6-cloropirazina-2-sulfonamida (1,6 g, 34%) como sólido branco. LCMS Método W: tempo de retenção 0,638 min; [M+1] = 194,0. Etapa 4. Exemplo 178
Figure img0172
[0001004] Uma solução agitada de 6-cloropirazina-2-sulfonamida (0,3 g, 1,56 mmol) em dioxano (10 mL) foi desgaseificada durante 10 min com argônio. Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,156 mmol) e hexametilditina (0,48 mL, 2,3 mmoles) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. 2-Cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,43 g, 1,24 mmol) e LiCl (0,16 g, 4,68 mmoles) em dioxano (2 mL) foram adicionados à mistura reacional através de cânula e aquecidos a 100oC durante um adicional de 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e água foi adicionada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e os extratos orgânicos lavados com salmoura, secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna, usando 20% de acetona em hexanos em seguida também purificado por HPLC prep. (método H, Coluna: Waters SunFire 19 x 100 mm 5 um C18 e TFA/água, acetonitrila como o eluente) para fornecer 6-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin- 2-il)pirazina-2-sulfonamida (35 mg, 9%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO- d6) δ (ppm): 9,84 (s, 1H),) 9,24 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz), 7,987,88 (m, 4H), 7,73 (t, 1H, J = 7,6Hz), 7,24 (t, 1H, J = 5,6Hz), 7,00 (br s, 1H), 4,77 (d, 2H, J = 3,6Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,8 min; [M+1] = 469,0; HPLC Método A1: pureza 98,1%, tempo de retenção = 6,74 min. EXEMPLO 179 2-(5-(3,5-Dimetilisoxazol-4-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0173
Etapa 1. Preparação de 4-(5-bromopiridin-3-il)-3,5- dimetilisoxazol
Figure img0174
[0001005] A uma solução de 3,5-dibromopiridina (0,20 g, 0,85 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foi adicionado 3,5-dimetil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoxazol (0,13 g, 0,93 mmol), e carbonato de potássio (0,35 g, 2,5 mmoles). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (62 mg, 0,08 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 95oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 4-(5-bromopiridin-3-il)-3,5-dimetilisoxazol (0,15 g, 71%) como um sólido branco. LCMS Método T: retenção tempo 1,52min, [M+1] = 253. Etapa 2. Preparação de 3,5-dimetil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)isoxazol
Figure img0175
[0001006] Uma mistura de 4-(5-bromopiridin-3-il)-3,5-dimetilisoxazol (0,16 g, 0,63 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,24 g, 0,95 mmol) e acetato de potássio (0,25 g, 2,4 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,036 g, 0,05 mmol) foi adicionado, e a mistura foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no reator de micro-ondas a 120oC durante 45 min. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3,5-dimetil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)isoxazol (0,17 g) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método T: tempo de retenção 0,54 min, [M+1] = 219,2. Etapa 3. Exemplo 179
Figure img0176
[0001007] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,15 g, 0,43 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foram adicionados 3,5-dimetil-4-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)isoxazol (0,16 g, 0,73 mmol), e carbonato de potássio (0,24 g, 1,7 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis (difenilfosfino) ferroceno) paládio (II) diclorometano (0,043 mg, 0,05 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 95oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida com água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para fornecer o Exemplo 179 (0,08 g, 38,2%) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,72 (d, 1H, J = 4Hz), 8,70 (s, 1H), 8,60 (d, 1H, J = 2Hz), 8,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,94 (br s, 1H), 7,74 (t, 1H, J = 7,2 Hz),7,57 (dt, 1H, J = 2 Hz, 7,6 Hz), 7,52- 7,48 (br s, 5H), 7,30-7,27 (m, 1H), 7,18-7,10 (m, 2H), 6,70 (br s, 1H), 4,76 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). LCMS Método T: tempo de retenção 1,82 min; [M+1] = 485,2. HPLC Método A1: pureza 98,9%, tempo de retenção = 7,67 min. EXEMPLO 180 6-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)-1Himidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
Figure img0177
Etapa 1. Preparação de 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona
Figure img0178
[0001008] Uma mistura de 5-bromopiridina-2,3-diamina (2 g, 10,6 mmoles) e ureia (2,5 g, 41,6 mmoles) foi dissolvida em DMF e aquecida a 100oC durante 16 h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi secada em Na2SO4 em seguida concentrado para fornecer 6-bromo-1H- imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,80 g, 36%) como um sólido quase branco que foi usado sem outra purificação. LCMS Método W: tempo de retenção 0,98 min; [M+2] = 212, 214,0. Etapa 2. Preparação de 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona
Figure img0179
[0001009] Uma mistura de 6-bromo-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)- ona (0,500 g, 2,35 mmoles), bis(pinacolato)diboro (0,895 g, 3,53 mmoles) e acetato de potássio (0,924 g, 9,42 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,192 g, 0,23 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no reator de micro-ondas a 120oC durante 45 min. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 6- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin- 2(3H)-ona (0,3 g, 49%) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,5 min; [M+1] = 261,7. Etapa 3. Exemplo 180
Figure img0180
[0001010] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,25 g, 0,72 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) sob nitrogênio foram adicionados 6-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-imidazo[4,5-b]piridin-2(3H)-ona (0,28 g, 1,1 mmol) e carbonato de potássio (0,2 g, 1 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,06 mg, 0,07 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 90oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida com água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando mistura de diclorometano/metanol como o eluente para fornecer o Exemplo 180 (0,038 g, 12% de rendimento) como sólido de marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,14 (br, 1H), 9,06 (s, 1H), 8,25(d, 1H, J = 4,4 Hz), 8,20 (s, 1H), 7,86-7,77 (m, 2H), 7,72 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,60-7,49 (m, 5H), 7,31 (d, 1H, J =1,2 Hz), 7,26-7,20 (m, 2H), 6,75 (br s, 1H), 4,72 (d, 1H, J = 4,0 Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,56 min; [M+1] = 446,2,0. HPLC Método A1: pureza 99,09%, tempo de retenção = 5,83 min. EXEMPLO 181 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)acetonitrila
Figure img0181
Etapa 1. Preparação de 3-bromo-5-clorometil-piridina
Figure img0182
[0001011] A uma solução de (5-bromo-piridin-3-il)-metanol, (0,500 g, 2,68 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,5 mL), e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura reacional foi extinguida pela adição de água e extraída em DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, filtrados e concentradas sob pressão reduzida para fornecer 3-bromo- 5-clorometil-piridina (0,45 g, 82%) que foi usado sem outra purificação. Etapa 2. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila
Figure img0183
[0001012] 3-Bromo-5-clorometil-piridina (0,45 g; 2,2 mmoles) foi dissolvido em DMF (10 mL). Cianeto de potássio (0,21 g, 3,27 mmoles) foi adicionado, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura reacional foi extinguida pela adição de água e extraída com acetato de etila. As fases orgânicas foram lavadas com água, salmoura e secadas em Na2SO3, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 7% de EtOAc em Hexanos para fornecer 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila (200 mg, 46,5%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (d, 1H, J = 2Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,88 (t, 1H, J = 2Hz), 3,77 (s, 2H). Etapa 3. Preparação de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)piridin-3-il)acetonitrila
Figure img0184
[0001013] Uma mistura de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila (1,5 g, 7,6 mmoles), bis (pinacolato)diboro (2,9 g, 12 mmoles) e acetato de potássio (2,98 g, 30,0 mmoles) em 1,4-dioxano (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (450 mg, 0,61 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no reator de micro-ondas a 95oC durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)piridin-3-il)acetonitrila (1,6 g) como sólido de marrom que foi usado sem outra purificação. LCMS Método W: tempo de retenção 1,34 min; [M+1] = 245,2. Etapa 4. Exemplo 181
Figure img0185
[0001014] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (180 mg, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (0,5 mL) sob nitrogênio foram adicionados 2-(5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)acetonitrila (190 mg, 0,77 mmol), e carbonato de potássio (215 mg, 1,55 mmol). A mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (38 mg, 0,52 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 95oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida com água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 5% de metanol em diclorometano como o eluente para fornecer o Exemplo 181 (110 mg, 49,6%) como sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,60 (s, 1H); 8,80 (s, 1H0; 8,70 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,90 (dd, 1H, J = 1,6, 8,4Hz); 7,84 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,36-7,30 (m, 2H); 7,23 (dd, 1H, J = 1,6, 7,2Hz); 6,89 (t, 1H, J = 4Hz); 4,75 (d, 2H, J = 4Hz); 4,27 (s, 2H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,94 min; [M-1] = 427,0; HPLC Método A1: pureza 99,4%, tempo de retenção = 6,95 min. EXEMPLO 182
Figure img0186
[0001015] 2-Amino-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridina-3-sulfonamida (Exemplo 168, 0,095 g, 0,19 mmol) foi dissolvido em trimetilortoformiato (10 mL) e refluxado a 110oC durante 16 h. Os solventes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 30% de acetona em mistura de hexanos como o eluente para fornecer o Exemplo 182 (4 mg, 4%) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 13,10 (br s, 1H); 9,71 (d, 1H, J = 2Hz); 9,11 (d, 1H, J = 2Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,4Hz); 8,12 (s, 1H); 7,93 (d, 1H, J = 8,4Hz); 7,85 (t, 1H, J = 8Hz); 7,73 (dt, 1H, J 1,2, 8Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,33 (dd, 2H, J = 8, 10,8Hz); 7,23 (t, 1H, J = 8Hz); 6,96 (br t, 1H, J = 4Hz);4,75 (d, 2H, J = 8Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,91 min; [M+1] = 494,2; HPLC Método A4: pureza 98,0%, tempo de retenção = 7,65 min. EXEMPLO 183 2-(5-(1,2,4-Oxadiazol-3-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0187
Etapa 1. Preparação de N-hidróxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinimidamida
Figure img0188
[0001016] A uma solução de etil 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)nicotinonitrila (descrito no Exemplo 6, 0,10 g, 0,24 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (0,033 g, 0,48 mmol) e carbonato de potássio (0,076 g, 0,72 mmol). A mistura reacional foi aquecida em refluxo a 80oC durante 16 h. O solvente de etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCM, e lavado com água. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada para fornecer N-hidróxi-5-(5-fenil-4- (piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinimidamida (0,2 g) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método X: tempo de retenção 1,788 min; [M+1] = 448,0. Etapa 2. Exemplo 183
Figure img0189
[0001017] N-hidróxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)nicotinimidamida (0,10 g, 0,22 mmol) foi dissolvido em trimetilortoformiato (5 mL) e pTSA (cat.) foi adicionado. A mistura reacional foi refluxada a 100oC durante 16 h. Os solventes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, 1,6% de metanol em DCM para fornecer o Exemplo 183 (4 mg, 4% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,83 (s, 1H), 9,379,31 (m, 2H); 8,25 (d, 1H, J = 4Hz); 7,96 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 6,8, 8,4Hz); 7,73 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6Hz): 7,62-7,50 (m, 5H); 7,40-7,33 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J, = 4,8, 6,8Hz); 6,94 (br s, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4,4Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 2,03 min; [M+1] = 458,2; HPLC Método A4: pureza 94,7%, tempo de retenção = 7,4 min. EXEMPLO 184 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-
Figure img0190
[0001018] A uma solução de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)acetonitrila (Exemplo 181) (70 mg, 20,1 mmoles) em etanol/H2O (3/3 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (40 mg, 1,0 mmol). A mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura reacional foi extinguida pela adição de água (5 mL) e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura saturada e secados em sulfato de magnésio anidroso e filtrados. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel. MeOH/DCM, 2,5:97,5) para fornecer o Exemplo 184 (32 mg, 44%) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,50 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,89 (dd, 1H, J = 1,2, 7,6Hz); 7,83 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz); 7,65 (br s, 1H); 7,60-7,50 (m, 5H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,23 (t, 1H, J = 6,4Hz); 7,22 (br s, 1H); 6,84 (br s, 1H); 4,75 (d, 2H, J = 4Hz); 3,57 (s, 2H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,72 min; [M+1] = 447,2; HPLC Método A4: pureza 97,8%, tempo de retenção = 5,48 min. EXEMPLO 185 2-(5-(1,3,4-Oxadiazol-2-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0191
Etapa 1. Preparação de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)nicotinoidrazida
Figure img0192
[0001019] A uma solução de etil 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)nicotinato (Exemplo 43) (0,2 g, 0,43 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (0,1 mL, 2,1 mmoles). A mistura reacional foi aquecida em refluxo a 80oC durante 16 h. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em DCM e lavado com água. A camada orgânica foi secada e concentrada para fornecer 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinoidrazida (0,2 g, cru) que foi usada sem outra purificação. LCMS Método E: tempo de retenção 1,8 min; [M+1] = 447,50. Etapa 2. Exemplo 185
Figure img0193
[0001020] 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)nicotinoidrazida (0,2 g, 0,44 mmol) foi dissolvido em trimetilortoformiato (5 mL). pTSA (catalítico) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida em refluxo a 110oC durante 16 h. Os solventes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel 1,7% de metanol em DCM para fornecer o Exemplo 185 (4 mg, 2%) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,86 (s, 1H), 9,53 (s, 1H); 9,33 (s, 1H); 9,31 (s, 1H); 8,25 (br s, 1H); 7,96 (dd, 1H, J = 1,2, 1,8Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 7,2, 8Hz); 7,74 (dt, 1H, J = 1,8Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,34 (dd, 2H, J = 7,2, 12,8Hz); 7,25 (dd, 1H, J = 4,8, 6,4Hz); 6,95 (t, 1H, J = 4Hz); 4,77 (d, 2H, J = 4,4Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,91 min; [M+1] = 458,2; HPLC Método A1: pureza 96,7%, tempo de retenção = 6,85 min. EXEMPLO 186 2-(5-(Oxazol-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0194
Etapa 1. Preparação de 5-(5-bromopiridin-3-il)oxazol
Figure img0195
[0001021] A uma solução de 5-bromonicotinaldeído (0,2 g, 1 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionado K2CO3 (0,3 g, 2 mmoles), seguido por TOSMIC (0,27 g, 1,39 mmol). A mistura foi aquecida a 85oC durante 2 h. Metanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo foi em seguida dissolvido em DCM, lavado com água. Os extratos orgânicos foram secados em sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 2,1% de MeOH em DCM como o eluente para fornecer 5-(5- bromopiridin-3-il)oxazol (0,12 g. 50 %). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,39 min; [M+1] = 225,0. Etapa 2. Preparação de 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxazol
Figure img0196
[0001022] Uma mistura de 5-(5-bromopiridin-3-il)oxazol (0,10 g, 0,044 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,17 g, 0,60 mmol) e acetato de potássio (0,129 g, 1,3 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'- Bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,017 g, 0,022 mmol) foi adicionado, e a mistura foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 100oC durante 16 h. A mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)oxazol (0,1 g) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método W: tempo de retenção 1,45 min; [M+1] = 273,2. Etapa 3. Exemplo 186
Figure img0197
[0001023] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,115 g, 0,330 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (1,5 mL) sob nitrogênio foi adicionado 5-(5-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)oxazol (0,10 g, 0,36 mmol) e carbonato de potássio (0,136 g, 0,990 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-Bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,026 g, 0,033 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 100oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida com água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 5% de metanol em diclorometano para fornecer 2-(5-(oxazol-5-il)piridin-3-il)-5-fenil-N- (piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,015 g) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H); 9,03 (s, 1H); 8,27 (d, 2H, J = 3,6Hz); 8,03 (s, 1H0; 7,77 (t, 1H, J = 7,6Hz); 7,70-7,58 (m, 2H); 7,54-7,47 (m, 5H0; 7,33-7,28 (m, 1H); 7,20-7,10 (m, 5H0; 6,82 (br, 1h); 4,80 (d, 2H, J = 4,4Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,98 min; [M+1] = 457,2; HPLC Método A1: pureza 98,7%, tempo de retenção = 7,09 min. EXEMPLO 187 Metil 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato
Figure img0198
[0001024] A uma solução de N-hidróxi-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)nicotinimidamida (descrito no Exemplo 183, 1,0 g, 2,2 mmoles) em DCE a 0oC foi adicionado metil 2-cloro-2- oxoacetato (0,31 mL, 3,3 mmoles). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Oxicloreto de fósforo (1 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi aquecida em refluxo durante 1,5 h. A mistura reacional foi extinguida pela adição de solução saturada de NaHCO3 e extraída com DCM, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 5% de metanol em diclorometano para fornecer o Exemplo 187 (270 mg, 23%) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,85 (s, 1H); 9,34 (s, 1H0; 8,27 (d, 1H, J = 5,2Hz); 7,98 (dd, 1H, J 1,2, 8Hz); 7,87 (t, 1H, J = 4,8Hz); 7,76 (t, 1H, J = 3Hz); 7,63-7,53 (m, 5H0; 7,41-7,30 (m, 2H0; 7,24 (t, 1H, J = 6Hz); 6,95 (br s, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4Hz); 4,05 (s, 3H). LCMS Método Y: tempo de retenção 2,09 min; [M+1] = 516,2; HPLC Método A4: pureza 97,4%, tempo de retenção = 8,77 min. EXEMPLO 188 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxamida
Figure img0199
[0001025] A uma solução de metil 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato (Exemplo 187, 0,080 g, 0,15 mmol) foi adicionado amônio em metanol (10 mL), e a mistura reacional foi aquecida a 60oC durante 4 h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o Exemplo 188 (0,032 g, 45%) como sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSOd6, δ): 9,84 (s, 1H); 9,36 (s, 1H0; 9,34 (s, 1H); 8,80 (br s, 1H); 8,35 (br s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,98 (d, 1H, J = 8,4Hz); 7,87 (t, 1H, J = 8Hz); 7,74 (t, 1H, J 8Hz); 7,63-7,50 (m, 3H); 7,41-7,33 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J = 7,2Hz); 6,96 (br t, 1H, J = 4Hz); 4,78 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método Y: retenção tempo 1,89min, [M+1] = 501,2; HPLC Método A1: pureza 96,4%, tempo de retenção = 7,05 min. EXEMPLO 189 2-(5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0200
Etapa 1. Preparação de 3-bromo-5-(4H-1,2,4-triazol-4- il)piridina
Figure img0201
[0001026] Uma mistura de 3-bromo-5-amino piridina (0,30 g, 1,7 mmol) e N,N-diformailidrazina (0,15 g, 1,7 mmol) foi aquecida a 150oC em tubo selado durante 16 h. Um precipitado formou-se, o qual foi dissolvido em etanol quente, e em seguida filtrado. Dietiléter foi adicionado ao filtrado em temperatura ambiente, e a suspensão foi agitada durante a noite. O sólido resultante foi separado e purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando acetato de etila e mistura de hexanos como o eluente para fornecer 3-bromo-5-(4H- 1,2,4-triazol-4-il)piridina (130 mg, 33% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,24 (s, 2H); 9,03 (d, 1H, J = 2Hz); 8,79 (d, 1H, J = 2Hz); 8,60 (t, 1H, J = 2Hz). Etapa 2. Preparação de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina
Figure img0202
[0001027] Uma mistura de 3-bromo-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (0,12 g, 0,50 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,16 g, 0,60 mmol) e acetato de potássio (0,15 g, 1,5 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto (1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno) paládio (II) diclorometano (0,043 g, 0,05 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no reator de micro-ondas a 120oC durante 45 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 3-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (150 mg) que foi usado sem outra purificação. Etapa 3. Exemplo 189
Figure img0203
[0001028] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (180 mg, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (1 mL) sob nitrogênio foi adicionado 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-5-(4H-1,2,4-triazol-4-il)piridina (150 mg, 0,700 mmol) e carbonato de potássio (215 mg, 1,50 mmol). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida complexo de cloreto de (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,041 g, 0,050 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi agitada a 90oC durante 16 h, permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida com água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por TLC preparativa, usando 5% de metanol em diclorometano para proporcionar o Exemplo 189 (6 mg, 3% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,70 (s, 1H), 9,34 (s, 2H), 9,07 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4 Hz), 7,86 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6 Hz), 7,50-7,62 (m, 5H); 7,36-7,32 (m, 2H); 7,23 (t, 1H, J = 5,6 Hz), 6,97 (t, 1H, J = 4 Hz), 4,79 (d, 2H, J = 4,0 Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,79 min; [M-1] = 455,2; HPLC Método A3: pureza 98,9%, tempo de retenção = 13,5min. EXEMPLO 190 Metil3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)propanoato
Figure img0204
[0001029] A uma solução de (E)-metil 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)acrilato (Exemplo 191, preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito abaixo, 0,3 g, 6,3 mmoles) em etanol (7 mL) foi adicionado 10% de paládio- em-carbono (100 mg). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT sob hidrogênio durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando metanol em DCM (2:98) como o eluente para fornecer o Exemplo 190 (180 mg, 60% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,47 (s, 1H), 8,63-8,57 (m, 2H), 8,23 (br s, 1H), 7,87 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 7,82 (t, 1H, J = 6,8 Hz), 7,72 (dt, 1H, J = 2, 7,6 Hz), 7,63 -7,49 (m, 5H), 7,36 -7,28 (m, 2H), 7,23 (dd, 1H, J =5,2, 6,8Hz), 6,83 (t, 1H, J = 4,4 Hz), 4,73 (d, 2H, J = 2 Hz), 3,00 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,76 (t, 2H, J = 7,6Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 2,17 min; [M+1] = 476,2; HPLC Método A1: pureza 98,7%, tempo de retenção = 7,10 min. EXEMPLO 191 (E)-metil 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il) piridin-3-il)acrilato
Figure img0205
Etapa 1. Preparação de 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)nicotinaldeído
Figure img0206
[0001030] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (2g, 5,7mmoles) em 1,4-dioxano (40mL) e H2O (8mL) sob nitrogênio foi adicionado 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)nicotinaldeído (1,48 g, 6,30 mmoles), e carbonato de potássio (2,39 g, 17,0 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida complexo de cloreto (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,46 mg, 0,050 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi agitada a 90oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 2,7% de MeOH em DCM como eluente para proporcionar 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldeído (1,8 g, 100% de rendimento) como um sólido quase branco. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,99 min; [M+1] = 418,4. Etapa 2. Exemplo 191
Figure img0207
[0001031] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldeído (250 mg, 0,60 mmol) em THF (15 mL) foi adicionado metil (trifenilfosforanilidina)acetato (300 mg, 0,9 mmol). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois deste tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 20% de EtOAc, hexano como o eluente para fornecer o Exemplo 191 (0,18 g, 63%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (s, 1H), 8,31 (d, J = 4,8, 1H), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04-7,89 (m, 1H), 7,92-7,84 (m, 2H), 7,63-7,55 (m, 5H),7,51-7,43 (m, 2H), 7,37 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J =16 Hz, 1H), 4,93 (d, J =4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H). LCMS Método Y: tempo de retenção 2,15 min; [M+1] = 474,1; HPLC Método A1: pureza 99,0%, tempo de retenção = 7,85min. EXEMPLO 192 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)propanamida
Figure img0208
[0001032] Uma solução de Exemplo 190 (0,1 g, 0,2 mmol) em NH3 (2,0 M em MeOH, 5 mL) foi agitada em temperatura ambiente em um vaso selado durante 30 min. Depois deste tempo, o sólido formado foi coletado por filtração e lavado com metanol resfriado com gelo. O sólido também foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 5% de metanol em DCM como o eluente para fornecer o Exemplo 192 (35 mg, 35%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,45 (s, 1H); 8,55 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4Hz); 7,88 (dd, 1H, J = 1,2, 8,0Hz): 7,80 (t, 1H < J = 8Hz); 7,72 (dt, 1H, J =1,2, 8Hz); 7,60-749 (m, 5H); 7,40-7,30 (m, 2H); 7,29 (dd, 1H, J = 1,2, 7,2Hz); 7,23 (dd, 1H, J = 5,2, 6,8Hz); 6,84 (t, 1H, 3,2Hz); 4,73 (d, 2H, 4Hz); 2,95 (t, 2H, J = 7,6Hz); 2,48 (t, 2H, 7,6Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,64 min; [M+1] = 461,2; HPLC Método A1: pureza 99,1%, tempo de retenção = 5,76 min. EXEMPLO 193 Metil 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)propanoato
Figure img0209
Etapa 1. Preparação de (E)-metil 3-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato
Figure img0210
[0001033] Uma solução de fosfonoacetato de trimetila (0,225 g 1,00 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado 95% de hidreto de sódio (0,050 g, 2,0 mmoles). Na conclusão de adição, a mistura foi agitada a 0oC durante 30 min, e em seguida 5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolina-2-carbaldeído (Exemplo 212, preparado de uma maneira similar ao procedimento descrito abaixo, 0,340 g, 1,00 mmol) foi adicionado à mistura reacional. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 14 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada (50 mL) e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada em sulfato de magnésio de anidroso, e filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel, usando 5% de MeOH em clorofórmio como o eluente para fornecer (E)-metil3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato (0,30 g, 72%) como um sólido marrom. LCMS Método V: tempo de retenção 1,94 min; [M+1] = 411,2. Etapa 2. Exemplo 193
Figure img0211
[0001034] A uma solução de (E)-etil3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)acrilato (0,150 g, 0,370 mmol) em MeOH (25 mL) foi adicionado 10% de paládio-em-carbono (50 mg). A mistura é agitada em temperatura ambiente sob hidrogênio durante 14 h. Depois deste tempo, a mistura foi filtrada para fornecer o Exemplo 193 (110 mg, 73%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,76-7,66 (m, 3H); 7,55-7,45 (m, 5H); 7,24-7,19 (m, 3H); 6,65 (br s, 1H); 4,54 (d, 2H, J = 4,4Hz); 3,60 (s, 3H0; 3,06 (t, 2H, J = 6Hz); 2,82 (t, 2H, J = 6Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,87 min; [M+1] = 399,4; HPLC Método A1: pureza 94,0%, tempo de retenção = 6,32 min. EXEMPLO 194 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxamida
Figure img0212
Etapa 1. Preparação de metil 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato
Figure img0213
[0001035] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinoidrazida (de Exemplo 185, 0,30 g, 0,66 mmol) em DCM a 0oC foi adicionado metil 2-cloro-2-oxoacetato (0,062 mL, 0,66 mmol) e carbonato de potássio (0,273 g, 1,90 mmol). Na conclusão da adição, a mistura foi agitada em RT durante 16 h. Depois deste tempo, água foi adicionada, e a mistura foi extraída em DCM, secada e concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM. Anidrido tríflico (0,187 mL, 1,1 mmol) e piridina (0,149 mL, 1,8 mmol) foram adicionados, e a mistura resultante foi agitada em RT durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída com DCM (100 mL). A camada de DCM foi lavada com água e salmoura. Purificação cromatográfica forneceu metil 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato (270 mg, 78% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,75-7,72 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,34 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H). LCMS Método Q: tempo de retenção 1,39 min; [M+1] = 514,5; HPLC Método B: pureza 98,1%, tempo de retenção = 8,74 min. Etapa 2. Exemplo 194
Figure img0214
[0001036] Uma solução de metil 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-carboxilato (0,0700 g, 0,136 mmol) em NH3 (2,0 M em MeOH, 10 mL) foi aquecida a 60oC, em um vaso selado durante 4 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru. O produto cru foi recristalizado a partir de EtOAc/hexanos para fornecer o Exemplo 194 (0,06 g, 99% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,81 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,24 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,94 (d, J =7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 7,6 Hz, 1H),7,75-7,72 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 7,59-7,51 (m, 5H), 7,34 (d, J =7,2 Hz, 2H), 7,24 (t, J =6,4 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 4,0 Hz, 2H). LCMS Método Q: tempo de retenção 1,39 min; [M+1] = 499,50. HPLC Método B: pureza 98,1%, tempo de retenção = 8,74 min. EXEMPLO 195 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)propan-2-ol
Figure img0215
[0001037] A uma solução de metil 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)nicotinato (de Exemplo 43,0,30 g, 0,67 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado iodeto de metil magnésio (3,3 mL, 10 mmoles) a 0oC sob atmosfera de nitrogênio. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com a adição de água, e em seguida extraída com acetato de etila (50 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (5% de metanol em diclorometano) para proporcionar o Exemplo 195 (0,090 g, 30% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 8,4Hz), 7,85 (dt, 1H, J = 7,2, 8Hz), 7,74 (m, 1H), 7,60-7,51(m, 5H), 7,34-7,31 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 1H), 7,24 (t, 1H, J = 4,8, 7,6 Hz), 6,80 (s, 1H), 5,36 (s, 1H), 4,75 (d, 2H, J-4Hz), 1,51(s,6H). HPLC Método B: pureza 99,0%, tempo de retenção = 7,26 min; LCMS Método E: tempo de retenção 1,8 min; [M+1] = 447,50. EXEMPLO 196 (5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)metil isopropilcarbamato
Figure img0216
Etapa 1. Preparação de (5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol
Figure img0217
[0001038] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldeído (de exemplo 191, 1,0 g, 2,4 mmoles) em etanol (15 mL) foi adicionado NaBH4 (0,28 g, 7,19 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 4 h. Depois deste tempo, uma solução saturada de cloreto de amônio foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída em acetato de etila. A camada orgânica foi separada, secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 2% de metanol em DCM como o eluente para fornecer o (5-(5- fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol puro (0,71 g, 71% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,51 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,23 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,88 (dd, 1H, J = 7,6 Hz, 8,4Hz), 7,85 - 7,80 (m, 1H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,2 Hz, 7,6Hz), 7,61-7,48 (m, 5H), 7,33 (d, 2H, J =19,2 Hz), 7,27 (d, 1H, J =14 Hz), 7,23 (dt, 1H, J = 1,6, 7,2 Hz), 6,87 (t, 1H, J = 4,0 Hz, 1H), 5,47 (t, 1H, J = 5,6), 4,75 (d, 2H, J-4Hz), 4,67 (d, 2H, J = 5,6Hz). LCMS Método U: tempo de retenção 1,46 min; [M+1] = 420,2; HPLC Método A2: pureza 99,5%, tempo de retenção = 5,77 min. Etapa 2. Exemplo 196
Figure img0218
[0001039] A uma solução de (5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)metanol (0,050 g, 0,12 mmol) em DCM (2 mL) foi adicionado DMAP (0,014 g, 0,12 mmol), seguido por isopropilisocianato (0,010 g, 012 mmol) a 0oC. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida lentamente a 45oC onde agitada durante 8 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi lavada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados, filtrados, concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2% de MeOH em DCM) para fornecer o Exemplo 196 (30 mg, 50% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,59 (s, 1H); 8,75 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4,8 Hz); 7,88 9dd, 1H, J = 1,2, 8Hz); 7,84 (t, 1H, J = 7,2 Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,38-7,29 (m, 3H); 7,23 (dd, 1H, J = 1,6, 7,2Hz); 6,87 (br s, 1H); 5,18 (br s, 1H); 4,75 (d, 2H, J = 4HZ); 3,72-3,60 (m, 1H); 1,08 (d, 6H, J = 6,4Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 2,00 min, [M+1] = 505,4; HPLC Método A1: pureza 98,9%, tempo de retenção = 8,12 min. EXEMPLO 197 2-metil-1-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)propan-1-ol
Figure img0219
[0001040] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldeído (de exemplo 191, 0,15 g, 0,35 mmol) em THF a -78oC foi adicionado solução de cloreto de isopropil magnésio (2 M em THF, 10 eq). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi permitida alcançar a temperatura ambiente. Logo que na temperatura prescrita, a mistura reacional foi agitada durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com uma solução saturada de cloreto de amônio (2 mL), e em seguida extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, concentradas sob pressão reduzida, e purificadas através de cromatografia de coluna em sílica gel (2% de MeOH em DCM) para produzir o Exemplo 197 racêmico (20 mg, 12% de rendimento). O racemato foi separado nos enantiômeros correspondentes, usando HPLC quiral para fornecer o Enantiômero puro 1(4 mg) e Enantiômero 2 (3,5 mg), respectivamente. HPLC QUIRAL: (CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 mícrons; fase móvel (85% de hexano, 15% de etanol; taxa de fluxo: 1ml/min}. Enantiômero-1: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,51 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,90 (d, 1H, J = 7,6Hz); 8,55 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,61-7,50 (m, 4H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 9,2Hz); 6,81 (br s, 1H); 5,42 (d, 1H, J =4,4Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4Hz); 4,45 (t, 1H, J = 4,8Hz); 2,00-2,90 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J =6,4Hz); 0,82 (t, 3H, J = 6,4Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,78 min, [M+1] = 462,2; HPLC Método A1: pureza 99,0%, tempo de retenção = 6,93 min.
[0001041] HPLC QUIRAL: tempo de retenção 19,78 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 mícrons; fase móvel (hexano (85), Etanol (15); Taxa de fluxo: 1ml/min}. Enantiômero-2: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,51 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,90 (d, 1H, J = 7,6Hz); 8,55 (t, 1H, J = 7,2Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,61-7,50 (m, 4H); 7,387,30 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 9,2Hz); 6,81 (br s, 1H); 5,42 (d, 1H, J =4,4Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4Hz); 4,45 (t, 1H, J = 4,8Hz); 2,00-2,90 (m, 1H); 0,92 (d, 3H, J =6,4Hz); 0,82 (t, 3H, J = 6,4Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,78 min, [M+1] = 462,2; HPLC Método A1: pureza 96,9%, tempo de retenção = 6,93 min. HPLC QUIRAL: tempo de retenção 22,02 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6) mm, 5 mícrons; fase móvel (hexano (85), Etanol (15); Taxa de fluxo: 1ml/min}. EXEMPLO 198 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- ilsulfonil)acetamida
Figure img0220
Etapa 1. Preparação de metil 2-(5-bromopiridin-3- iltio)acetato
Figure img0221
[0001042] A uma solução de hidreto de sódio (0,518 g, 21,0 mmoles) em DMF (5 mL) a 0oC foi adicionado gota a gota uma solução de metiltioglicolato (2 g, 18 mmoles) em DMF (6 mL). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 30 min. Depois deste tempo, uma solução de 3,5-dibromopiridina (4,46 g, 18 mmoles) em DMF (10 mL) foi adicionada gota a gota. A mistura reacional resultante foi permitida agitar em RT durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida pela adição de gelo, e a suspensão resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (1,5% de metanol em DCM) para produzir metil 2- (5-bromopiridin-3-iltio)acetato (1,2 g, 24% de rendimento). LCMS Método A: tempo de retenção 1,49 min; [M+1] = 262. Etapa 2. Preparação de metil 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil )acetato
Figure img0222
[0001043] A uma solução de metil 2-(5-bromopiridin-3-iltio)acetato (1,2 g, 4,6 mmoles) em 3:1 MeOH:H2O (12 mL) foi adicionado oxona (2,8 g, 4,6 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 5 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e em seguida extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (1,5% de metanol em DCM) para produzir metil 2-(5-bromopiridin-3- ilsulfonil)acetato (0,6 g, 46% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,11 (d, 1H, J = 2Hz); 9,02 (d, 1H, J = 2Hz); 8,57 (t, 1H, J = 2Hz); 4,95 (s, 2H); 3,63 (s, 3H). LCMS Método T: tempo de retenção 1,12 min; [M+1] = 294,0. Etapa 3. Preparação ilsulfonil)acetamida
Figure img0223
[0001044] A uma solução de metil 2-(5-bromopiridin-3- ilsulfonil)acetato (0,2 g, 0,67 mmol) foi adicionado 5% de amônio em metanol (10 mL). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada a 60oC durante 4 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Logo que na temperatura prescrita, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para proporcionar 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil) acetamida (0,2 g) como um sólido branco. LCMS Método W: tempo de retenção 0,92 min; [M-1] = 277,0. Etapa 4. Preparação de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilsulfonil)acetamida
Figure img0224
[0001045] Uma mistura 2-(5-bromopiridin-3-ilsulfonil)acetamida (0,2 g, 0,7 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,27 g, 1 mmol) e acetato de potássio (0,2 g, 2,1 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,028 g, 0,035mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida aquecida no microondas a 100oC durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-ilsulfonil)acetamida (0,170 g) que foi usado sem outra purificação. Etapa 5. Exemplo 198
Figure img0225
[0001046] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, etapa 4, 0,182 g, 0,52 mmol) em 1,4-dioxano (6 mL) e H2O (1,2 mL) sob nitrogênio foi adicionado 2- (5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- ilsulfonil)acetamida (0,170 g, 0,57 mmol), e carbonato de potássio (0,215 g, 1,56 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,042 g, 0,052 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi agitada a 100oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida pela adição de água. Na conclusão de adição, a mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna para proporcionar o Exemplo 198 (0,020 g, 8% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,89 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 9,14 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 7,96 (dd, 1H, J = 1,6, 4,4Hz); 7,88 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4Hz); 7,73 (dd, 1H, J = 2, 7,6Hz); 7,61-7,50 (m, 5H); 7,45 (br s, 1H); 7,397,33 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, J = 2,4Hz); 6,96 (br s, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 4Hz); 4,49 (s, 2H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,83 min, [M1] = 509,0; HPLC Método A1: pureza 96,2%, tempo de retenção = 6,79 min. EXEMPLO 199 2-metil-2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)propanonitrila
Figure img0226
Etapa 1. Preparação de 3-bromo-5-clorometil-piridina
Figure img0227
[0001047] A uma solução de (5-bromo-piridin-3-il)-metanol (0,5 g, 2,68 mmoles) em DCM (10 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,5 mL). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída em DCM. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir 3-bromo- 5-clorometil-piridina (0,45 g, 82%) que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. Etapa 2. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila
Figure img0228
[0001048] Cianeto de potássio (0,21 g, 3,27 mmoles) foi adicionado a uma solução de 3-bromo-5-clorometil-piridina (0,45 g; 2,18 mmoles) em DMF (10 mL). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (10% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila (200 mg, 46,5%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,68 (d, 1H, J = 2Hz), 8,51 (d, 1H, J = 2Hz), 7,88 (t, 1H, J = 2Hz), 3,77 (s, 2H). Etapa 3. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)-2- metilpropanonitrila
Figure img0229
[0001049] Em uma suspensão de NaH (95%, 0,17 g, 7,1 mmoles) em THF foi adicionada uma solução de 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila (0,7 g, 3,0 mmoles) em THF (5 mL) a 0oC, e a mistura reacional resultante agitada em RT durante 30 min. Na conclusão deste período, iodeto de metila (0,66 mL, 8,9 mmoles) foi adicionado e a agitação em seguida continuada durante um adicional de 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida pela adição de solução de cloreto de amônio saturada, e em seguida extraída em acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (15% de acetato de etila em hexanos) para produzir 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrila (0,35 g, 56%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,67 (d, 1H, J = 2Hz),8,45 (d, 1H, J = 2Hz), 7,73 (t, 1H, J = 2Hz), 2,44 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Etapa 4. Preparação de 2-metil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrila
Figure img0230
[0001050] Uma mistura de 2-(5-bromopiridin-3-il)-2-metilpropanonitrila (0,4 g, 1,77 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,67 g, 2,65 mmoles) e acetato de potássio (0,69 g, 7,04 mmoles) em 1,4-dioxano (15 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,11 g, 0,15 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio, e em seguida aquecida no micro-ondas a 120oC durante 45 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-metil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)propanonitrila (0,53 g) que foi usado sem outra purificação. Etapa 5. Exemplo 199
Figure img0231
[0001051] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, pise 4, 0,4 g, 1 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e H2O (1 mL) sob nitrogênio foi adicionado 2- metil-2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)propanonitrila (0,5 g, 2 mmoles) e carbonato de potássio (0,48 g, 3,5 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Na conclusão deste período, complexo de cloreto (1,1'-bis (difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (85 mg, 0,11 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi agitada a 95oC durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (2% de metanol em diclorometano) para proporcionar o Exemplo 199 (0,38 g, 72% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,61 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,24 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,93 (dd, 1H, J =1,2 Hz, 4,4Hz), 7,84 (t, 1H, J = 8 Hz),7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 8Hz), 7,63-7,50 (m, 5H), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,24 (t, 1H, J = 5,6Hz), 6,84 (br s, 1H), 4,75 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 1,84 (s, 6H). LCMS Método Y: tempo de retenção 2,04 min; [M+1] = 457,0; HPLC Método A1: pureza 99,1%, tempo de retenção = 8,39 min. EXEMPLO 200 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)propanamida
Figure img0232
Etapa 1. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)propanonitrila
Figure img0233
[0001052] Em uma suspensão de NaH (95%, 113 mg, 4,70 mmoles) em DMF foi adicionada uma solução de 2-(5-bromopiridin-3- il)acetonitrila (de exemplo 199, 0,8 g, 4 mmoles) em DMF. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 30 min. Depois deste tempo, iodeto de metila (0,3 mL, 4 mmoles) foi adicionado, e a agitação continuada durante um adicional de 4 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida por adição de solução de cloreto de amônio saturada, e em seguida extraída em acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash (30% de EtOAc em hexanos) para produzir 2-(5-bromopiridin-3-il)propanonitrila racêmico (200 mg, 24%). H RMN (400 M Hz, CDCL3) δ (ppm): 8,67 (d, 1H, J = 2Hz); 8,53 (d, 1H, J = 5Hz); 7,88 (t, 1H, J = 5Hz); 3,94 (q, 1H, J = 7,6 Hz); 1,69 (d, 3H, J = 7,6Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,54 min; [M+1] = 212,6. Etapa 2. Preparação de 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrila
Figure img0234
[0001053] Uma mistura de 2-(5-bromopiridin-3-il)propanonitrila (0,1 g, 0,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,18 g, 0,70 mmol) e acetato de potássio (0,19 g, 1,9 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto (1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (28 mg, 0,038 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi aquecida no micro-ondas a 120oC durante 45 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il) propanonitrila racêmico (0,12 g) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,83 min; [M+1] = 258,8. Etapa 3. Preparação de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanonitrila
Figure img0235
[0001054] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, etapa 4, 0,12 g, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foi adicionado 2-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)propanonitrila (0,120 g, 0,4 mmol) e carbonato de potássio (0,14 g, 1 mmol). A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,26 mg, 0,036 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada com nitrogênio durante 10 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi agitada a 95oC durante 16 h. A mistura reacional foi em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Logo que na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água, e em seguida transferida para um funil de separação. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, usando 1% de metanol em DCM para proporcionar 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)propanonitrila racêmico (95 mg, 63% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,60 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2Hz); 8,77 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 6Hz); 7,92 (dd, 1H, J = 1,2, 6,8Hz); 7,85 (t, 1H, J = 6,8Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,58-7,52 (m, 5H); 7,34-7,32 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, 7,2Hz); 6,86 (t, 1H, J = 4Hz); 4,76 (d, 2H, J = 4,4Hz); 4,59 (q, 1H, J = 7,2Hz); 1,68 (d, 3H, 7,2Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,68 min, [M+1] = 443,2. Etapa 4. Preparação de ácido 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanoico
Figure img0236
[0001055] A uma solução de 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanonitrila racêmico (0,08 g, 0,18 mmol) em etanol/água (3:3 mL) foi adicionado NaOH sólido (52 mg, 1,1 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 95oC durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional permitida resfriar em RT, e em seguida água foi adicionada (5 mL). Na conclusão da adição, HCl a 1,0 N foi adicionado à mistura reacional para ajustar o pH em 6-7. Logo que no pH prescrito, a porção aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir ácido 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)piridin-3-il)propanoico racêmico (32 mg, 39% de rendimento). Etapa 5. Exemplo 200
Figure img0237
[0001056] A uma solução de ácido 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)propanoico racêmico (0,08 g, 0,2 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionado EDCI (0,04 g, 0,2 mL), HOBt (0,028 g, 0,20 mmol) e DIPEA (0,2 mL, 0,7 mmol), seguido por cloreto de amônio (0,03 g, 0,7 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi lavada, e em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (5% de metanol em diclorometano) para obter o Exemplo 200 racêmico (35 mg, 43% de rendimento) como um sólido quase branco. Os enantiômeros foram separados por HPLC Quiral (HPLC QUIRAL: CHIRAL PAK IC (250 X 4,6)mm, 5 mícrons; fase móvel 85% de hexano, 15% de etanol; Taxa de fluxo: 1ml/min}). Enantiômero-1: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,50 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,62-7,50 (m, 6Hz), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 5,2 Hz, 6,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (brs, 1H), 4,74 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,78 min; [M+1] = 461,0; HPLC Método A1: pureza 99,8%, tempo de retenção = 6,04 min. HPLC QUIRAL: tempo de retenção 15,43 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6)mm, 5 mícrons; fase móvel 85% de hexano, 15% de etanol; Taxa de fluxo: 1ml/min}. Enantiômero-2: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,50 (s, 1H); 8,70 (s, 1H); 8,65 (s, 1H); 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 1,2 Hz, 8,4 Hz, 1H), 7,84 (t, 7,2 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 1,6 Hz, 7,6 Hz, 1H), 7,627,50 (m, 6Hz), 7,36-7,30 (m, 2H), 7,23 (dd, J = 5,2 Hz, 6,2 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,83 (brs, 1H), 4,74 (d, J = 4 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 1,44 (d, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,78 min; [M+1] = 461,0; HPLC Método A1: pureza 99,6%, tempo de retenção = 6,06 min. HPLC QUIRAL: tempo de retenção 19,08 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6)mm, 5 mícrons; fase móvel 85% de hexano, 15% de etanol; Taxa de fluxo: 1ml/min}. EXEMPLO 201 Metil 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazole-2-carboxilato
Figure img0238
[0001057] A ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinohidrazida (de exemplo 185, 0,3 g, 0,66 mmol) em DCM (3 mL) a 0oC foi adicionado metil 2-cloro-2- oxoacetato (0,062 mL, 0,66 mmol) e carbonato de potássio (0273 g, 1,90 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 16 h. Depois deste tempo, água foi adicionada (2 mL), e a mistura reacional foi extraída em DCM. As porções orgânicas combinadas foram secadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (3 mL) e anidrido trifluorometanossulfônico (0,19 mL, 1,1 mmol) e piridina (0,149 mL, 1,80 mmol) foi adicionado. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água, e em seguida extraída com DCM. As porções orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com água e salmoura, secadas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado usando cromatografia de coluna flash (2% de metanol em diclorometano) para produzir o Exemplo 201 (270 mg, 35% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,87 (s, 1H0; 9,36 (s, 1H0; 9,32 9s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 4,4Hz), 7,98 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 1,4, 4Hz); 7,74 (dt, 1H, J 1,6, 7,6Hz); 7,62-7,50 (m, 5H); 7,39-7,31 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,2, 6,8Hz); 6,95 (br t, 1H, J = 4,4Hz); 4,77 (d, 2H, J = 4Hz); 4,05 (s, 3H). LCMS Método Y: tempo de retenção 2,07 min; [M+1] = 516,0; HPLC Método A1: pureza 96,4%, tempo de retenção = 8,75 min. EXEMPLO 202 1-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)etanol
Figure img0239
[0001058] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinaldeído (de exemplo 191, 0,3 g, 0,7 mmol) em THF (5 mL) a 0oC foi adicionado solução de brometo de metilmagnésio (3 M em THF, 0,7 mL, 2 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 5 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida pela adição de solução saturada de cloreto de amônio (2 mL), e em seguida extraída em acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas, concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para produzir Exemplo 202 racêmico (20 mg, 7% de rendimento) que foi separado nos enantiômeros correspondente através de HPLC quiral {CHIRAL PAK IC 250 X 4,6mm, 5 mícrons; fase móvel 85% de hexano, 15% de etanol; Taxa de fluxo: 1ml/min} para fornecer o Enantiômero 1 puro (11mg) e Enantiômero 2 (12 mg), respectivamente. Enantiômero 1: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,50 (d, 1H, J = 2Hz); 8,73 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 2Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4Hz); 7,83 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4Hz); 7,71 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,23 (dd, 1H, J =3,2, 6,8Hz); 6,82 (br t, 1H, J = 4Hz); 5,45 (d, 2H, J = 4Hz); 4,92 (t, 1H, J = 3,6Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4Hz); 1,45 (d, 3H, J = 6,8Hz). LCMS Método V: tempo de retenção 1,60 min, [M+1] = 434,2; HPLC Método A1: pureza 99,8%, tempo de retenção = 6,30 min. HPLC QUIRAL: tempo de retenção 16,27 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6)mm, 5 mícrons; fase móvel 85% de hexano, 15% de etanol; Taxa de fluxo: 1ml/min}. Enantiômero 2: 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,50 (d, 1H, J = 2Hz); 8,73 (s, 1H); 8,65 (d, 1H, J = 2Hz); 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,90 (dd, 1H, J = 1,2, 8,4Hz); 7,83 (dd, 1H, J = 7,2, 8,4Hz); 7,71 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,38-7,27 (m, 2H); 7,23 (dd, 1H, J =3,2, 6,8Hz); 6,82 (br t, 1H, J = 4Hz); 5,45 (d, 2H, J = 4Hz); 4,92 (t, 1H, J = 3,6Hz); 4,74 (d, 2H, J = 4Hz); 1,45 (d, 3H, J = 6,8Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,61 min, [M+1] = 434,2; HPLC Método A1: pureza 96,8%, tempo de retenção = 6,23 min. HPLC QUIRAL: tempo de retenção 21,02 {CHIRAL PAK IC (250 X 4,6)mm, 5 mícrons; fase móvel 85% de hexano, 15% de etanol; Taxa de fluxo: 1ml/min}. EXEMPLO 203 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2- amina
Figure img0240
Etapa 1. Preparação de 2-(1-etoxivinil)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil) quinazolin-4-amina
Figure img0241
[0001059] Em 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina(1,0 g, 2,88 mmoles) foi adicionado 1,4-dioxano (15 mL), e a solução resultante desgaseificada com nitrogênio. Pd(TPP)2Cl2 (0,202 g, 0,288 mmol) e tributil(1-etoxivinil)estanano (5,2 g, 14 mmoles) foram adicionados sob uma corrente de nitrogênio, e a mistura reacional foi aquecida a 90oC onde agitada durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Logo que na temperatura prescrita, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de alumina neutra (20% de acetato de etila, hexano) para produzir 2-(1-etoxivinil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4-amina (940 mg, 85% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,23 (d, 1H, J = 4,4 Hz), 7,75-7,85 (m, 2H), 7,70 (dt, 1H, J = 2, 7,6 Hz), 7,45-7,58 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 3H), 6,61 (br s, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,60 (d, 2H, J = 4Hz), 3,94 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 1,40 (t, 3H, J = 6,8 Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,952 min, [M+1] = 383,2. Etapa 2. Preparação de 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)etanona
Figure img0242
[0001060] N-bromossucinimida (0,55 g, 3,1 mmoles) foi adicionada a 1,4-dioxano/água (3:1) (20 mL). 2-(1-Etoxivinil)-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil) quinazolin-4-amina (0,59 g, 1,5 mmol) foi em seguida adicionado em porções pequenas a 0oC. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. Depois deste tempo, água foi adicionada, e a porção aquosa foi extraída duas vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas, filtradas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)etanona (600 mg, 69% de pureza por LCMS) que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,996 min, [M+1] = 433. Etapa 3. Exemplo 203
Figure img0243
[0001061] A uma solução de 2-bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)etanona (75 mg, 0,17 mmol) em etanol (7 mL) foi adicionado tioureia (14 mg, 0,17 mmol), e a mistura reacional aquecida a 70oC durante 1 h. Depois deste tempo, o etanol foi evaporado sob pressão reduzida e DCM (25 mL) foi adicionado. Na conclusão de adição, a porção orgânica foi lavada com 10% de solução de bicarbonato de sódio, e a camada aquosa foi extraída com DCM (2x20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (8% de metanol em diclorometano) para fornecer o Exemplo 203 (25mg, 35%) como um preto semissólido. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,24 (d, 1H, J = 4,8Hz); 7,80-7,67 (m, 3H); 7,45-7,59 (m, 6H); 7,20-7,30 (m, 3H); 7,07 (s, 2H); 6,56 (br s, 1H); 4,65 (d, 2H, J = 4,4Hz). LCMS Método V: tempo de retenção 1,59 min, [M+1] = 411,2; HPLC Método A1: pureza 97,6%, tempo de retenção = 6,52 min. EXEMPLO 204 (4-Aminopiperidin-1-il)(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metanona
Figure img0244
Etapa 1. Preparação de terc-butil1-(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)piperidin-4-ilcarbamato
Figure img0245
[0001062] A uma solução de metil 3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-carboxilato (de exemplo 187, 0,2 g, 0,38 mmol) em etanol (10 mL) foi adicionado 4-(Boc-amino)piperidina (0,389 g, 1,90 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 80oC onde agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, o etanol foi evaporado, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna flash em sílica gel (1,6% de metanol em DCM) para produzir terc-butil1-(3-(5-(5-fenil-4- (piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)piperidin-4-ilcarbamato (0,1 g, 38% de rendimento) como sólido de amarelo. LCMS Método T: tempo de retenção 2,08 min; [M+1] = 684,2.
Figure img0246
[0001063] A uma solução de terc-butil1-(3-(5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5- carbonil)piperidin-4-ilcarbamato (0,1 g, 0,1 mmol) em éter (3 mL) foi adicionado HCl de éter (2 mL). A mistura reacional foi agitada em RT durante 16 h. Depois deste tempo, um precipitado formou-se, e a solução foi decantada da mistura reacional. O sólido resultante foi recristalizado de éter para produzir o Exemplo 204 (0,022 g, 26% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,54 (s, 1H), 8,26 (d, 1H, J = 4Hz); 7,96 (dd, 1H, J = 1,2, 8Hz); 7,87 (dd, 1H, J = 7,2, 8Hz); 7,72 (dd, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,63 -7,50 (m, 2H); 7,39-7,33 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J =5,6Hz); 6,95 (br s, 1H); 4,77 (d, 2H, J = 2Hz); 4,30 (br d, 1H, J = 12Hz); 4,02 (br d, 1H, J = 12Hz); 3,40-3,36 (m, 1H); 3,213,13 (m, 1H); 3,04-2,95 (m, 1H); 1,95-1,80 (m, 2H); 1,43-1,28 (m, 2H). LCMS Método T: tempo de retenção 1,65 min; [M+1] = 584,2; HPLC Método A1: pureza 96,1%, tempo de retenção = 6,08 min. EXEMPLO 205 1-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0247
Etapa 1. Preparação de 1-(5-bromopiridin-3-il) ciclopropanocarbonitrila
Figure img0248
[0001064] Uma suspensão de 7 mL de NaOH (50/50 em p/p em H2O) foi carregada com 2-(5-bromopiridin-3-il)acetonitrila (de exemplo 199: 0,36 g, 1,9 mmol). 1-Bromo-2-cloroetano (0,29 g, 2,01 mmoles) foi adicionado seguido por uma quantidade catalítica de cloreto de benzil trietilamônio (5 mg). A mistura reacional foi agitada durante 20 h a 60oC, e em seguida vertida em água. A solução resultante foi extraída em acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura, secados em Na2SO4, filtrados e em seguida concentrados para produzir 1-(5-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarbonitrila (0,25 g, 41%) que foi usado sem outra purificação. 1H RMN (400 M Hz, CDCL 3) δ (ppm): 8,49 (d, 1H, J = 2Hz); 7,78 (d, 1H, J = 4Hz); 3,94 (q, 2H, J = 7,6 Hz); 1,69 (d, 3H, J = 7,6Hz). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,54 min; [M+1] = 212,6. Etapa 2. Preparação de 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0249
[0001065] Uma mistura de 1-(5-bromopiridin-3- il)ciclopropanocarbonitrila (0,25 g, 1,1 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,31 g, 1,2 mmol) e acetato de potássio (0,44 g, 4,5 mmoles) em 1,4- dioxano (8 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (94 mg, 0,12 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida aquecida no reator de micro-ondas a 120oC durante 45 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)ciclopropanocarbonitrila (0,28 g), que foi usado sem outra purificação. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,83 min; [M+1] = 258,8. Etapa 3. Exemplo 205
Figure img0250
[0001066] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, etapa 4, 0,12 g, 0,34 mmol) em 1,4-dioxano (8 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foi adicionado 1-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)ciclopropanocarbonitrila (0,12 g, 0,37 mmol), e carbonato de potássio (0,15 g, 1,11 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Complexo de cloreto de (1,1'-bis (difenifosfino) ferroceno)paládio (II) diclorometano (27 mg, 0,037 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 95oC durante 16 h, em seguida foi permitida resfriar em temperatura ambiente e extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (2% de metanol em DCM) para proporcionar o Exemplo 205 (85 mg, 55% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,57 (s, 1H), 8,80 (d, 1H, J = 2Hz); 8,77 (s, 1H); 8,26 (d, 1H, J = 6Hz); 7,92 (dd, 1H, J = 1,2, 6,8Hz); 7,85 (t, 1H, J = 6,8Hz); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,58-7,52 (m, 5H); 7,34-7,32 (m, 2H); 7,24 (t, 1H, 7,2Hz); 6,86 (t, 1H, J = 4Hz); 4,75 (d, 2H, J = 4,4Hz); 1,90 (dd, 2H, J = 4,8, 8Hz); 1,90 (dd, 2H, J = 4,8, 8Hz). LCMS Método V: tempo de retenção 1,78 min, [M+1] = 455,2; HPLC Método A1: pureza 97,7%, tempo de retenção = 7,75 min. EXEMPLO 206 2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-
Figure img0251
Etapa 1. Preparação de terc-butil(difenilfosforil) metilsulfonilcarbamato
Figure img0252
[0001067] A uma solução de terc-butil metilsulfonilcarbamato (2 g, 10 mmoles) em THF (25 mL) a -78oC foi adicionado LDA (2 M em THF, 15,4 mL, 30,7 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura reacional agitada durante 10 min, e em seguida cloreto de difenilfosfinic (2,42 g, 10,2 mmoles) foi adicionada gota a gota à reação a -78oC. Depois de 90 min, água (100 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi diluída com acetato de etila (250 mL). A camada aquosa foi ajustada em pH 5 com 5% de HCl aquoso. O precipitado branco que formou-se foi filtrado, e o sólido secado em vácuo para produzir terc- butil(difenilfosforil)metilsulfonilcarbamato (2,9 g, 72% de rendimento) como um sólido branco. Etapa 2. Preparação de (E)-terc-butil2-(5-(5-fenil-4-(piridin- 2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3-il)vinilsulfonilcarbamato
Figure img0253
[0001068] A uma solução de terc-butil {[(difenilfosforil)metil]sulfonil} carbamato (0,400 g, 1,01 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado 95% de hidreto de sódio (0,06 g, 2 mmoles), e a mistura reacional foi agitada a 0oC durante 1 h. 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il) nicotinaldeído (de exemplo 191: 0,505 g, 1,21 mmol) foi adicionado à mistura reacional, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 h. Solução de cloreto de amônio aquosa saturada (100 mL) foi adicionada à mistura reacional, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secadas em sulfato de magnésio de anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCl3-MeOH 95:5). O material resultante foi cristalizado de CH2Cl2-hexano para produzir o (E)-terc- butil2-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)vinilsulfonilcarbamato (0,450 g, 62% de rendimento) como um sólido marrom. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,90 min; [M+1] = 595,4. Etapa 3. Exemplo 206
Figure img0254
[0001069] A uma solução de (E)-terc-butil2-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)vinilsulfonilcarbamato (0,210 g, 0,410 mmoles) em MeOH (10 mL) foi adicionado 10% de paládio-em- carbono (20 mg), e a mistura reacional agitada em RT sob uma atmosfera de hidrogênio durante 14 h. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. Ácido trifluoroacético (15 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, solução de bicarbonato de sódio foi adicionada, e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura saturada, secadas em sulfato de magnésio anidroso, e filtradas. O filtrado foi concentrado, e o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de coluna em sílica gel (CHCl3-MeOH 95:5), seguido por recristallização (CHCl3-hexano) para produzir o Exemplo 206 (0,115 g, 65%) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,49 (br s, 1H), 8,63 (brm, 2H), 8,27 (m, 1H), 7,91-7,82 (m, 2H), 7,74 (m, 1H), 7,59-7,55 (m, 5H),7,28-7,21 (m,1H), 6,95 (m, 2H), 6,82 (brs, 1H), 4,75 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 3,42 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 8 Hz, 2H). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,59 min; [M+1] = 497,2; HPLC Método A1: pureza 99,6%, tempo de retenção = 7,96 min. EXEMPLO 207 1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) ciclopropanocarbonitrila
Figure img0255
Etapa 1. Preparação de 3-(1- cianociclopropanocarboxamido) bifenil-2-carboxamida
Figure img0256
[0001070] A uma solução de ácido 1-cianociclopropanocarboxílico (0,75 g, 7 mmoles) em DCM (40 mL) foi adicionado HATU (3,5 g, 10 mmoles) e DIPEA (3,4 mL, 20 mmoles). Depois de agitar em temperatura ambiente durante 1 h, 3-aminobifenil-2-carboxamida (de exemplo 218: 1 g, 5 mmoles) foi adicionado, e a mistura reacional agitada durante um adicional de 16 h. A mistura reacional foi lavada com água, e a fase orgânica secada, filtrada, concentrada sob pressão reduzida e purificada através de cromatografia de sílica gel (60% de acetato de etila em hexanos) para fornecer 3-(1-cianociclopropanocarboxamido)bifenil-2-carboxamida (0,75 g,74% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método T: tempo de retenção 1,53 min; [M+1] = 306,2. Etapa 2. Preparação de 1-(4-oxo-5-fenil-3,4-dihidroquinazolin-2-il)ciclopropanocarbonitrila
Figure img0257
[0001071] A uma solução de 3-(1- cianociclopropanocarboxamido)bifenil-2-carboxamida (0,7 g, 2 mmoles) em metanol foi adicionado Na2CO3 aquoso saturado (23 mmoles), e a mistura reacional agitada a 80oC durante 30 min. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, em seguida lavado com água. Os extratos orgânicos foram secados, concentrados e purificados através de cromatografia de sílica gel (4% de MeOH em DCM) para produzir 1-(4-oxo-5-fenil-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)ciclopropanocarbonitrila (0,65 g, 99% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método T: tempo de retenção 1,810 min; [M+1] = 288,2. Etapa 3. Exemplo 207
Figure img0258
[0001072] A uma solução de 1-(4-oxo-5-fenil-3,4-di-hidroquinazolin-2- il) ciclopropanocarbonitrila) (0,15 g, 0,52 mmol) em acetonitrila (3 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,25 g, 1,6 mmol) e BOP (0,3 g, 0,7 mmol), e a mistura reacional agitada durante 30 min. Aminometilpiridina (0,1 ml, 0,93 mmol) foi adicionada, e a mistura reacional resultante agitada durante um adicional de 16 h. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2% de MeOH em DCM) para produzir o Exemplo 207 (0,05 g, 25% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,23 (s, 1H); 7,82-7,62 (m, 3H); 7,60-7,46 (m, 5H); 7,21-7,28 (m, 3H); 6,76 (t, 1H, J = 4Hz); 4,52 (d, 2H, J = 4Hz); 1,78-1,74 (m, 4H). LCMS LC-MS Método V: tempo de retenção 1,80 min, [M+1] = 378,2; HPLC Método A1: pureza 95,2%, tempo de retenção = 8,75 min. EXEMPLO 208 N-((5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)metil)metanossulfonamida
Figure img0259
Etapa 1. Preparação de 2-(5-(aminometil)piridin-3-il)-5-fenil- N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0260
[0001073] A uma solução de 5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)nicotinonitrila (de exemplo 183: 200 mg, 0,48 mmol) em 5% de amônio em metanol (5 mL) foi adicionado Ra-Ni (catalítico), e a suspensão resultante foi agitada sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-(5-(aminometil)piridin-3-il)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4- amina (0,1 g, 50% de rendimento) que foi usado sem outra purificação. Etapa 2. Exemplo 208
Figure img0261
[0001074] A uma solução agitada de 2-(5-(aminometil)piridin-3-il)-5- fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,2 mmol) e TEA (0,063 mL, 0,46 mmol) em DCM (3 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,24 mL, 0,3 mmol) gota a gota a 0oC. A mistura reacional foi agitada durante 1 h, e em seguida extinguida pela adição de água (1 mL). A solução resultante foi extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura e secados, em Na2SO4, filtrados, e o filtrado concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi cromatografado em sílica gel (MeOH/DCM, 2:98) para fornecer Exemplo 208 (40 mg, 34%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 9,56 (s, 1H); 8,79 (s, 1H); 8,69 (s, 1H); 8,25 (d, 1H, J = 4Hz); 7,91 (dd, 1H, J = 1,6, 4Hz); 7,84 (t, 1H, J = 8Hz); 7,80-7,70 (m, 2H); 7,61-7,50 (m, 5H); 7,38-7,30 (m, 2H); 7,25 (br s, 1H); 6,85 (s, 1H); 4,76 (d, 2H, J = 4Hz); 4,35 (s, 2H); 2,98 (s, 3H). LCMS Método T: tempo de retenção 1,52 min; [M+1] = 497,2; HPLC Método A1: pureza 98,5%, tempo de retenção = 6,42 min. EXEMPLO 209 Etil 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-
Figure img0262
[0001075] Uma solução de etil 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)-4,5-di-hidroisoxazol-3-carboxilato (de exemplo 215, ver o procedimento descrito abaixo, 0,30 g, 0,66 mmol), DDQ (0,06 g, 0,3 mmol) em tolueno (15 mL) foi aquecida a 75oC durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de ISCO (40% de acetato de etila em hexanos) para obter Exemplo 209 (0,075 g, 25% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,30 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 7,99-7,87 (m, 3H); 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 7,6Hz); 7,63-7,48 (m, 6H); 7,40-7,32 (m, 2H); 7,24 (dd, 1H, J = 5,6, 7,2Hz); 7,03 (br s, 1H); 4,71 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,81 min; [M+1] = 423,2; HPLC Método A1: pureza 99,3%, tempo de retenção = 7,31 min. EXEMPLO 210 Etil 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol- 2-carboxilato
Figure img0263
[0001076] 2-Bromo-1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) etanona (de exemplo 203: 0,5g, 1mmol) foi dissolvido em etanol (20 mL) e tiooxamato de etila (0,15g, 1,2mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 70oC durante 1 hora. O etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi dissolvido em DCM (25 mL). A porção orgânica foi lavada com 10% de solução de bicarbonato de sódio, e a camada aquosa foi extraído com DCM (2 x 20 mL). As fases orgânicas combinadas foram secadas e evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de ISCO (30% de acetato de etila em hexanos) para produzir o Exemplo 210 (0,13 g, 24% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,94 (s, 1H); 8,24 (d, 1H, J = 4Hz); 7,96 (d, 1H, J = 8,8Hz); 7,87 (t, 1H, J = 8Hz); 7,74 (t, 1H, J = 8Hz); 7,50-7,60 (m, 5H); 7,30-7,36 (m, 2H); 7,25 (t, 1H, J = 6Hz); 6,95 (br s, 1H); 4,75 (d, 2H, J = 4Hz); 4,47 (q, 2H, J = 7,2Hz); 1,41 (t, 3H, J = 7,2Hz). LCMS Método W: Tempo de retenção 2,243min, [M+1] = 468,2; HPLC Método A1: pureza 94,4%, tempo de retenção = 7,522 min. EXEMPLO 211 Terc-butil 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) piperidina-1-carboxilato
Figure img0264
Etapa 1. Preparação de terc-butil 4-(2-carbamoilbifenil-3- ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato
Figure img0265
[0001077] A uma solução de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4- carboxílico (2,4 g, 10 mmoles) em DCM (40 mL) foi adicionado HATU (5,3 g, 14 mmoles) e DIPEA (3,6 mL, 28 mmoles), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. 3- Aminobifenil-2-carboxamida (de Exemplo 218) (1,5 g, 7,07 mmoles) foi adicionado, e a mistura resultante agitada durante um adicional de 16 h. A mistura reacional foi lavada com água, a porção orgânica secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de ISCO (50% de acetato de etila em hexanos) para produzir terc-butil 4-(2-carbamoilbifenil-3- ilcarbamoil)piperidina-1-carboxilato (1,0g, 22% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método T: tempo de retenção 1,71 min; [M+1] = 423,0. Etapa 2. Preparação de terc-butil 4-(4-oxo-5-fenil-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)piperidina-1-carboxilato
Figure img0266
[0001078] A uma solução de terc-butil 4-(2-carbamoilbifenil-3- ilcarbamoil) piperidina-1-carboxilato (1,0 g, 2,4 mmoles) em metanol foi adicionado NaOMe (2,6 mL, 25% de em MeOH, 12,3 mmoles). A mistura reacional resultante foi agitada em RT durante 14 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, e em seguida lavado com água. A porção orgânica foi secada, concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de ISCO (30% de EtOAc em hexanos) para produzir terc-butil 4-(4-oxo-5-fenil-3,4-di-hidroquinazolin-2- il)piperidina-1-carboxilato (0,60 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método W: tempo de retenção 2,07 min; [M+1] = 422,2. Etapa 3. Exemplo 211
Figure img0267
[0001079] A uma solução de terc-butil 4-(4-oxo-5-fenil-3,4-di- hidroquinazolin-2-il)piperidina-1-carboxilato (0,6 g, 1 mmol) em acetonitrila (20 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,45 g, 2,96 mmoles) e BOP (0,98 g, 2,22 mmoles). A mistura reacional foi agitada durante 30 min, e em seguida aminometilpiridina (0,24 g 2,22 mmoles) foi adicionada. A solução resultante foi agitada durante um adicional de 16 h. A mistura reacional foi em seguida concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (20% de EtOAc em hexanos) para fornecer o Exemplo 211 (0,32 g, 45% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,20 (br s, 1H); 7,867,68 (m, 3H); 7,60-7,52 (m, 5H), 7,32-7,17 (m, 3H), 6,64 (br, 1H), 4,60 (br s, 2H), 4,04 (br d, 2H, J = 8,8 Hz), 3,03-2,79 (br m, 3H), 1,94 (br t, 2H, J = 13,6 Hz), 1,72 (dd, 2H, J = 11,2 Hz, J = 20 Hz), 1,43 (s, 9H). LCMS Método W: tempo de retenção 1,80min, [M+1] = 475,2; HPLC Método A1: pureza 97,4%, tempo de retenção = 8,08 min. EXEMPLO 212 (Z)-metil2-amino-3-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilate
Figure img0268
Etapa 1. Preparação de metil 2,2-dietoxiacetimidato
Figure img0269
[0001080] A uma solução agitada de dietoxiacetonitrila (5 g, 38,75 mmoles) em metanol seco (80 mL) foi adicionado 1 mL de uma solução a 20% de metóxido de sódio. Depois da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 24 h, extinguida com CO2 sólido, e em seguida concentrada. O resíduo resultante foi diluído com água e extraído com clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com salmoura e secada em Na2SO4 para produzir metil 2,2-dietoxiacetimidato (6 g, 96%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,95 (s, 1H),), 4,82 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,49 (q, 4H, J = 7,2Hz); 1,16-1,13 (t, 3H, J = 7,2Hz). Etapa 2. Preparação de 5-cloro-2-(dietoximetil)quinazolin- 4(3H)-ona
Figure img0270
[0001081] A uma solução agitada de ácido 6-cloro antranílico (6 g, 34,97 mmoles) em EtOH (60 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado 1,5 equivalente de TEA (14 mL, 104,9 mmoles). Na conclusão da adição, a mistura foi aquecida a 50oC onde foi agitada durante 30 min. Depois deste tempo, um metil 2,2-dietoxiacetimidato (6 g, 41,96 mmoles) em solução de etanol foi adicionado através de seringa, e a mistura resultante foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 24 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi resfriada em RT, e os voláteis foram evaporados. O resíduo resultante foi diluído com água, extraído com DCM e lavado com solução de salmoura. O produto cru foi purificado por cromatografia de coluna (25% de acetato de etila em hexano) para fornecer 5-cloro-2- (dietoximetil)quinazolin-4(3H)-ona (7 g, 60% de rendimento). LCMS Método W: tempo de retenção 1,5 min; [M+1] = 283. Etapa 3. Preparação de 2-(dietoximetil)-5-fenilquinozolina- 4(3H)ona
Figure img0271
[0001082] A uma solução de 5-cloro 2-(dietoximetil)quinozolina-4(3H)- ona (5 g, 17,68 mmoles) em uma mistura de dioxano-água (45:15 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (2,8 g, 22,9 mmoles) e carbonato de potássio (7,32 g, 53,05 mmoles). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 30 min, e em seguida tetracis trifenil fosfina paládio (2,04 g, 1,76 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida em refluxo, onde agitada durante 24 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi resfriada em RT, concentrado, e em seguida diluída com água. A mistura resultante foi filtrada através de celite, lavada com DCM, e em seguida extraída com DCM. A camada orgânica foi secada em Na2SO4, diluída com acetato de etila, lavada com água e salmoura, e em seguida secada em Na2SO4. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica gel (25% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-(dietoximetil)-5- fenilquinozolina-4(3H)one (4,5 g, 78% de rendimento). LCMS Método V: tempo de retenção 1,62 min; [M+1] = 325,0. Etapa 4. Preparação de 2-(dietoximetil)-5-fenil-N-(piridinil-2- metil)quinozolina-4-amina
Figure img0272
[0001083] A uma solução de 2-(dietoximetil)-5-fenilquinozolina- 4(3H)ona (5 g, 15,4 mmoles) em acetonitrila (50 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado reagente de BOP (10,25 g, 23,12 mmoles), seguido por DBU (6,3 mmoles de mL,46,2). A mistura reacional foi agitada em RT durante uma hora, e em seguida uma solução de 2- aminometilpiridina (2,5 mL, 23,12 mmoles) em acetonitrila foi adicionada. A mistura resultante foi agitada em RT sob nitrogênio durante 20 h. Depois deste tempo, a solução foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila, e em seguida lavada com solução de salmoura. O produto cru foi purificado usando cromatografia de sílica gel (23% de acetato de etila em hexano) para fornecer 2-(dietoximetil)-5-fenil-N- (piridinil-2-metil)quinozolina-4-amina (3,3 g, 52%). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,21 -(s, 1H), 7,80-7,75 (m, 2H), 7,72-7,19 (m, 1H), 7,55-747 (m, 5H), 7,29-7,21 (m, 3H), 6,72 (s, 1H), 5,33 (s, 1H), 4,58 (d, 2H, J = 4Hz); 3,77-3,60 (m, 4H), 1,17-1,13 (t, 6H, J = 6,8Hz). LCMS Método V: tempo de retenção 1,69 min; [M+1] = 415,0. Etapa 5. Preparação de 5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolina-2-carbaldeído
Figure img0273
[0001084] A uma solução de 2-(dietoximetil)-5-fenil-N-(piridinil-2-metil) quinozolina-4-amina (3 g, 7,24 mmoles) em 1,4 dioxano (30 mL) sob atmosfera de nitrogênio foi adicionado HCl (30 mL, 6M). A mistura resultante foi aquecida a 90oC durante 4 h. Depois deste tempo, a mistura foi resfriada em temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. Esta mistura foi diluída com água, neutralizada com Na2CO3 sólido, e em seguida extraída com DCM. A camada orgânica foi secada com sulfato de sódio e evaporada sob pressão reduzida para produzir 5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolina-2-carbaldeído (1,5 g, 42%). LCMS Método V: tempo de retenção 1,70 min; [M+1] = 340,0. Etapa 6. Preparação de (Z)-metil2-(benziloxicarbonilamino)- 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato
Figure img0274
[0001085] A uma solução de 5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolina-2-carbaldeído (0,9 g, 3 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado metil 2-benziloxicarbonilamino- 2(dimetoxifosfinil)acetato (0,96 g, 2,9 mmoles), seguido por tetrametiguanidina (0,66 mmol de mL,5,3). A solução resultante foi agitada em RT durante 3 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada sucessivamente com água e salmoura, secada em Na2SO4, filtrada em seguida e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% de acetato de etila em hexano) para produzir (Z)- metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato (0,7 g (48% de rendimento). LCMS Método V: tempo de retenção 1,94 min; [M+1] = 546,0. Etapa 7. Exemplo 212
Figure img0275
[0001086] A uma solução de (Z)-metil 2-(benziloxicarbonilamino)-3-(5- fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)acrilato (0,4 g, 0,7 mmol) em MeOH (7 mL) foi adicionado 10% de paládio-em-carbono (40 mg). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT sob uma atmosfera de hidrogênio durante 20 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel (23% de acetato de etila em hexano) para produzir o Exemplo 212 (0,3 g, 88% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,72-7,68 (m, 3H), 7,54-7,45 (m, 5H), 7,25-7,21 (m, 2H), 7,14 (d, 1H, J = 6Hz); 5,97(s, 1H), 4,55 (d, 2H, J = 2,8Hz), 3,84 (s,1H). LCMS Método V: tempo de retenção 1,74 min; [M+1] = 412,0; HPLC Método A2: pureza 97,7%, tempo de retenção = 8,90 min. EXEMPLO 213 5-(5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin-3- il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Figure img0276
Etapa 1. Preparação de 5-bromonicotinoidrazida
Figure img0277
[0001087] A uma solução de metil 5-bromonicotinato (5 g, 23 mmoles) em etanol (40 mL) foi adicionado hidrato de hidrazina (6 mL, 115 mmoles). A mistura reacional foi refluxada a 90oC durante 4 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi evaporada até a secura, e em seguida redissolvida em acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, secada e evaporada para produzir 5-bromonicotinoidrazida (3,4 g, 72%). LCMS Método T: tempo de retenção 0,573 min; [M+1] = 216,0, 218,0. Etapa 2. Preparação de 5-(5-bromopiridin-3-il)-1,3,4- oxadiazol-2-amina
Figure img0278
[0001088] A uma solução de 5-bromonicotinoidrazida (2 g, 9 mmoles) em dioxano (48 mL) foi adicionado bicarbonato de sódio (0,78 g, 9,2 mmoles) e 20 mL de água. A mistura reacional foi permitida agitar durante 10 min., e em seguida brometo de cinogênio (1,17g, 10 mmoles) foi adicionado. A solução clara resultante foi permitida agitar durante a noite em temperatura ambiente. Na conclusão deste período, um precipitado rosado foi coletado por filtração para produzir 5-(5-bromopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina (3,4 g, 72% de rendimento). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,43 min; [M+1] = 239,0, 241,0. Etapa 3. Preparação de 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina
Figure img0279
[0001089] Uma mistura de 5-(5-bromopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2- amina (0,2 g, 0,8 mmol), bis(pinacolato)diborona (0,28 g, 1,0 mmol) e acetato de potássio (0,25 g, 2,5 mmoles) em 1,4-dioxano (8 mL) foi desgaseificado com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,055 g 0,06 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi em seguida aquecida em um microondas a 120oC durante 45 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 5-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-amina cru (0,3 g) que foi usado sem outra purificação. Etapa 4. Exemplo 213
Figure img0280
[0001090] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, etapa 4, 0,2 g, 0,5 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) e H2O (0,55 mL) sob nitrogênio foi adicionado 5-(5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2- amina (0,2 g, 0,7 mmol) e carbonato de potássio (0,24 g, 1,7 mmol). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,047 g, 0,050 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min com nitrogênio. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi agitada a 90oC durante 16 h, e em seguida permitida resfriar em temperatura ambiente. Logo que na temperatura prescrita, a mistura reacional foi extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida em seguida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (5% de metanol em diclorometano) para proporcionar o Exemplo 213 (0,067 g, 10% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,71 (s, 1H); 9,11 (s, 2H); 8,25-8,23 (m, 1H0; 7,92 (d, 1H < J = 8Hz); 7,86 (t, 1H, J = 8Hz); 7. 73 (t, 1H, J = 8Hz); 7,60-7,50 (m, 5H), 7,46 (br s, 2H); 7,37-7,31 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J = 4Hz); 6,93 (br s, 1H); 4,76 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,80 min; [M+1] = 473,2; HPLC Método A4: pureza 95,9%, tempo de retenção = 6,11 min. EXEMPLO 214 4-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2- carboxamida
Figure img0281
[0001091] Uma solução de etil 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)tiazol-2-carboxilato (de exemplo 210, 90 mg, 0,19 mmol) em NH3 (2,0 M em MeOH, 5 mL) foi agitado em RT em um vaso selado durante 30 min. O sólido formado foi filtrado e lavado com metanol resfriado com gelo. O sólido também foi purificado por HPLC preparativa (Método S) para fornecer o Exemplo 214 (35 mg, 42% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,79 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 8,22 (s, 1H); 7,97 (br s, 1H); 7,90-7,81 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 2, 7,6Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,32-7,30 (m, 2H); 7,26-7,20 (m, 1H); 6,77 (t, 1H, J = 4,8Hz); 4,73 (d, 2H, J = 4,8Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,85 min; [M+1] = 439,2; HPLC Método A1: pureza 95,2%, tempo de retenção = 6,26 min. Preparativa HPLC Método: S. EXEMPLO 215 1-(5-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)-4,5-di- hidroisoxazol-3-il)butan-1-ona
Figure img0282
Etapa 1. Preparação de 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2- vinilquinazolin-4-amina
Figure img0283
[0001092] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (0,5 g, 1,44 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado Pd(TPP)2Cl2 (0,101 g, 0,144 mmol) e tributilviniltina (2,285 g, 7,20 mmoles) sob uma corrente de nitrogênio.
[0001093] Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida em refluxo a 90oC durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (20% de acetato de etila, hexano) para produzir 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-vinilquinazolin-4- amina (0,38 g, 78% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,22 (dd, 1H, J = 4,8Hz), 7,76 (d, 1H, J = 1,6Hz), 7,75 (s, 1H), 7,70 (dt, 1H, J = 2 Hz, 8Hz), 7,45-7,56 (m, 5H), 7,20-7,28 (m, 3H), 6,72 (dd, 1H, J = 10,4 Hz, 17,2Hz), 6,64 (t, 1H, J = 3,6Hz), 6,56 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 17,2 Hz), 5,67 (d, 1H, J = 10,4 Hz), 4,62 (d, 2H, J = 4,0 Hz). LCMS Método T: tempo de retenção 1,500 min; [M+1] = 339,2; HPLC Método A2: pureza 98,1%, tempo de retenção = 8,74 min.
Figure img0284
[0001094] A uma solução de cloridrato de éster de glicina (2 g, 14 mmoles) em 3 mL de água foi adicionada HCl conc. (1,2 mL). Na conclusão da adição, a solução resultante foi resfriada a -5oC, e em seguida uma solução de nitrito de sódio (1 g, 14 mmoles) em água (1,4 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 0oC durante 10 min, e em seguida outra solução de nitrito de sódio (1 g, 14 mmoles) em água (1,4 mL) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada a 0oC durante 45 min. Na conclusão deste período, uma solução de salmoura foi adicionada. A mistura reacional foi extraída com éter, secada e evaporada sob pressão reduzida para produzir (Z)- etil 2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato (1,6 g, 76%), foi levada imediatamente à próxima etapa sem outra purificação. Etapa 3. Exemplo 215
Figure img0285
[0001095] Uma solução de 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-vinilquinazolin- 4-amina (0,4 g, 1 mmol), (Z)-etil2-cloro-2-(hidroxiimino)acetato (0,534 g, 3,54 mmoles) e trietilamina (0,358 g, 3,54 mmoles) em DCM (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de ISCO (30% de acetato de etila em hexano) para produzir o Exemplo 215 (0,2 g, 38% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4Hz), 7,88-7,80 (m, 2H), 7,68 (dd, 1H, J = 1,6 Hz, 8,0Hz), 7,60-7,47 (m, 5H), 7,32 (dd, 1H, J = 2,4, 6,0Hz), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,78 (br s, 1H), 5,74 (dd, 1H, J = 8, 12 Hz), 4,54 (dd, 2H, J = 4, 6,8Hz), 4,31 (q, 2H, J = 8,0 Hz), 3,73 (dd, 1H, J = 8, 17,6Hz), 3,60 (dd, 1H, J = 5,6, 17,2Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 2,033 min; [M+1] = 454,4; HPLC Método A2: pureza 95,1%, tempo de retenção = 8,65 min. EXEMPLO 216 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)buterc-3-in-
Figure img0286
[0001096] Uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, etapa 4, 0,3 g, 0,9 mmol) e álcool de homopropargila (0,07 mL, 1 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio, e em seguida Pd(TPP)2Cl2 (0,060 g, 0,085 mmol), trietilamina (0,4 mL, 4 mmoles) e CuI (0,016 g, 0,080 mmol) foram adicionados. A mistura reacional resultante foi aquecida a 60oC durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada através de celite. O filtrado resultante foi diluído com acetato de etila, e em seguida lavado sucessivamente com água e salmoura. A camada orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (2% de metanol em hexanos) para produzir o Exemplo 216 (0,15 g, 46% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,18 (br s, 1H); 7,88 (t, 1H, J = 8Hz); 7,77-7,72 (m, 2H); 7,60-7,48 (m, 5H); 7,38-7,30 (m, 3H); 7,26-7,22 (m 1H); 4,62 (d, 2H, J = 4Hz); 3,66 (t, 2H, 6,8 Hz); 2,67 (t, 2H, J = 6,8Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,72 min; [M+1] = 381,2; HPLC Método A1: pureza 98,5%, tempo de retenção = 6,03 min. EXEMPLO 217 2-((5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piridin- 3-il)metilsulfonil)acetamida
Figure img0287
Etapa 1. Preparação de metil 2-((5-bromopiridin-3- il)metiltio) acetato
Figure img0288
[0001097] A uma solução de 3-bromo-5-(clorometil)piridina (de exemplo 199, (1,2 g, 5,8 mmoles) em acetonitrila (15 mL) foi adicionado K2CO3 (0,97 g, 7,0 mmoles), seguido por metil 2- mercaptoacetato (0,57 mL, 6,4 mmoles). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada, e o filtrado foi diluído com acetato de etila e lavado com água. A porção orgânica foi secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% de acetato de etila em hexano) para produzir metil 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetato (1,2 g, 80% de rendimento). LCMS Método Y: tempo de retenção 1,66 min; [M+1] = 276,0. Etapa 2. Preparação de 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio) acetamida
Figure img0289
[0001098] Uma solução de metil 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetato (1,2 g, 4,5 mmoles) em NH3 (2,0 M em MeOH, 40 mL) foi aquecido a 80oC em um vaso selado durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi recristalizado a partir de EtOAc/hexanos para fornecer 2-((5- bromopiridin-3-il)metiltio)acetamida (0,8 g, 72% de rendimento). LCMS Método W: tempo de retenção 1,08 min; [M+1] = 263,0. Etapa 3. Preparação de 2-(5-bromopiridin-3-il)metilsulfonil) acetamida
Figure img0290
[0001099] A uma solução de 2-((5-bromopiridin-3-il)metiltio)acetamida (0,8 g, 3,0 mmoles) em MeOH:H2O (30:10 mL) foi adicionado oxone® (2,5 g, 3,9 mmoles). A mistura reacional resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Depois deste tempo, o solvente foi evaporado, e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc e lavado com água. A porção orgânica foi concentrada para fornecer 2-(5- bromopiridin-3-il)metilsulfonil)acetamida (0,6 g, 67%). LCMS Método T: tempo de retenção 0,68 min; [M+1] = 293. Etapa 4. Preparação de 2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)metilsulfonil)acetamida
Figure img0291
[0001100] Uma mistura de 2-(5-bromopiridin-3- il)metilsulfonil)acetamida (10,3 g, 1,00 mmol), bis(pinacolato)diboro (0,337 g, 1,30 mmol) e acetato de potássio (0,3 g, 3,0 mmoles) em 1,4-dioxano (10 mL) foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min. Depois deste tempo, complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,066 mg, 0,08 mmol) foi adicionado, e a mistura reacional foi novamente desgaseificada durante 10 min. com nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida no reator de micro-ondas a 120oC durante 45 min. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer 2-((5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)metilsulfonil)acetamida (440 mg) como um sólido marrom que foi usado sem outra purificação. Etapa 5. Exemplo 217
Figure img0292
[0001101] A uma solução de 2-cloro-5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 1, etapa 4, 0,3 g, 0,9 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) sob nitrogênio foi adicionado 2-((5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3- il)metilsulfonil)acetamida (0,3 g, 0,9 mmol), e carbonato de potássio (0,36 g, 2,6 mmoles). A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio durante 15 min, e em seguida complexo de cloreto de (1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)paládio (II) diclorometano (0,07 g, 0,08 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente desgaseificado durante 10 min com nitrogênio, e em seguida agitada a 90oC durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e em seguida extinguida pela adição de água. A mistura reacional foi transferida para um funil de separação, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As porções orgânicas combinadas foram lavadas com água e NaCl saturado, secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por TLC preparativa (5% de metanol em diclorometano) para fornecer o Exemplo 217 (100 mg, 22% de rendimento) como um sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 9,62 (s, 1H); 9,84 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,23 (br s, 1H); 7,92-7,88 (m, 1H); 7,85 (t, 2H, J = 4Hz); 7,72 (t, 1H, J = 8Hz); 7,60-7,50 (m, 6H); 7,40-7,28 (m, 2H); 7,22 (t, 1H, J = 8Hz); 6,85 (br s, 1H); 4,85 (s, 2H); 4,73 (d, 2H, J = 4HZ); 4,06 (s, 2H). LCMS Método W: tempo de retenção 1,70 min; [M+1] = 525,2; HPLC Método A2: pureza 99,5%, tempo de retenção = 5,91 min. EXEMPLO 218 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5- il)quinazolin-4-amina
Figure img0293
Etapa 1. Preparação de 3-aminobifenil-2-carbonitrila o
Figure img0294
[0001102] A uma solução de 2-amino-6-bromobenzonitrila (5 g, 0,025 mmol) em tolueno (70 mL) foi adicionado KOAc (5g, 0,05 mmol), ácido fenilborônico (4,27 g, 0,035 mmol) e Pd(TPP)2Cl2 cat. A mistura reacional foi aquecida a 115oC durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada, e os voláteis foram evaporados para produzir como resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (1% de EtOAc em hexanos) para fornecer 3-aminobifenil-2- carbonitrila (3,2 g, 65% de rendimento) como sólido amarelo claro. LCMS Método Z: tempo de retenção 3,65 min; [M+] = 195,2. Etapa 2. Preparação de 3-aminobifenil-2-carboxamida
Figure img0295
[0001103] Uma solução de 3-aminobifenil-2-carbonitrila (4 g, 20 mmoles) em etanol (20 mL) e NaOH aquoso (8 g, 200 mmoles) foi aquecido a 100oC no reator de micro-ondas durante 1 h 30 min. Depois deste tempo, o etanol foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (50% de EtOAc em hexano) para produzir 3-aminobifenil-2-carboxamida (3,1 g, 72% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 7,40-7,30 (m, 5H), 7,15 (br s, 1H), 7,11 (t, 1H, J = 8Hz), 6,72 (dd, 1H, J = 0,8, 8 Hz), 6,52 (dd, 1H, J =0,8, 8 Hz), 5,13 (s, 1H). LCMS Método W: tempo de retenção 1,28 min; [M+1] = 213,0. Etapa 3. Preparação de N-(2-carbamoilbifenil-3-il)-2,2,5- trimetil-1,3-dioxano-5-carboxamida
Figure img0296
[0001104] A uma solução de ácido 2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5- carboxílico comercialmente disponível (0,6 g, 4 mmoles) em DCM (30 mL) foram adicionados HATU (1,8 g, 4,7 mmoles) e DIPEA (1,6 mL, 23,5 mmoles). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Depois deste tempo, 3-aminobifenil-2- carboxamida (0,6 g, 2,35 mmoles) foi adicionado, e a solução resultante foi agitada durante 16 h. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi lavada com água, secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (25% de acetato de etila em hexanos) para produzir N-(2-carbamoilbifenil-3-il)-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano-5- carboxamida (0,25 g, 24% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método Y: tempo de retenção 1,69 min; [M+1] = 367,2. Etapa 4. Preparação de 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan- 5-il)quinazolin-4(3H)-ona
Figure img0297
[0001105] A uma solução de N-(2-carbamoilbifenil-3-il)-2,2,5-trimetil- 1,3-dioxano-5-carboxamida (0,23 g, 0,62 mmol) em metanol foi adicionado NaOMe (0,25 mL, 25% de em MeOH, 1,2 mmol), e a mistura reacional agitada a 50oC durante 1 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada, e o resíduo resultante foi diluído com acetato de etila, em seguida lavado com água. A porção orgânica foi secada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% de acetato de etila em hexanos) para produzir 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil- 1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4(3H)-ona pura (0,2 g, 91% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 11,49 (br s, 1H), 7,77 (t, 1H, J = 8Hz), 7,64 (d, 1H, J = 8Hz), 7,36-7,28 (m, 5H), 7,21 (d, 1H, J = 8Hz), 4,27 (d, 2H, J = 12Hz), 3,91 (d, 2H, J = 12Hz), 1,40 (s, 3H), 1,35 (d, 6H, 10,2Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 2,01 min; [M+1] = 351. Etapa 5. Exemplo 218
Figure img0298
[0001106] A uma solução de 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il) quinazolin-4(3H)-ona (0,22 g, 0,62 mmol) em acetonitrila (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,24 g, 1,57 mmol) e reagente de BOP (0,36 g, 0,81 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 30 min, e em seguida aminometilpiridina (0,11 mL, 1,1 mmol) foi adicionada. A solução resultante foi agitada durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% de EtOAc em hexanos) para produzir o Exemplo 219 (0,18 g, 67% de rendimento) como um sólido branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,26 (br s, 1H); 7,80-7,69 (m, 3H); 7,59-7,45 (m, 5H); 7,27-7,20 (m, 3H); 6,53 (br s, 1H); 4,55 (d, 2H, J = 4Hz); 4,31 (d, 2H, J = 7,6Hz); 3,79 (d, 2H, J = 7,6Hz); 1,38 (d, 6H, J = 4,8Hz); 1,33 (s, 3H). LCMS Método W: tempo de retenção 2,37 min, [M+1] = 441; HPLC Método A1: pureza 96,7%, tempo de retenção = 6,87 min. EXEMPLO 219 2-metil-2-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)propano-1,3-diol.
Figure img0299
[0001107] 5-Fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il) quinazolin-4-amina (de exemplo 218, 0,1 g, 0,23 mmol) foi dissolvido em éter (2 mL). Na dissolução, M HCl em éter (5 mL) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada em RT durante 4 h. Depois deste tempo, a solução resultante foi neutralizada com solução de NaHCO3 sat. O éter foi evaporado, e o resíduo de camada aquosa foi extraído em acetato de etila. Os extratos orgânicos foram secados e evaporados. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (2% de metanol em diclorometano) para produzir o Exemplo 219 (56 mg, 62% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,24 (br s, 1H); 7,80-7,63 (m, 3H); 7,54-7,44 (m, 5H); 7,24-7,20 (m, 3H); 6,56 (br s, 1H); 4,57 (s, 2H), 4,56 (d, 2H, J = 6 Hz); 3,77 (d, 4H, J = 6 Hz); 1,23 (s, 3H). LCMS Método W: tempo de retenção 1,77 min, [M+1] = 401; HPLC Método A1: pureza 95,14%, tempo de retenção = 9,78 min. EXEMPLO 220 3-(5-Fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol- 5-carboxamida
Figure img0300
Etapa 1. Preparação de (E)-5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolina-2-carbaldeído
Figure img0301
[0001108] Uma solução de 5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolina-2-carbaldeído (de exemplo 212, 0,62 g, 1,8 mmol), cloridrato de hidroxilamina (0,19 g, 2,8 mmoles) e acetato de sódio (0,30 g, 3,7 mmoles) em água (10 mL) foi aquecida a 100oC durante 30 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em RT, e em seguida extraída com DCM (2 x 50 mL). As porções orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (0,8% de MeOH em DCM) para fornecer (E)-5-fenil-4-(piridin- 2-ilmetilamino) quinazolina-2-carbaldeído (0,4 g, 60% de rendimento) como um sólido amarelo. LCMS Método W: tempo de retenção 1,703 min, [M+1] = 356,2. Etapa 2. Preparação de metil3-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)isoxazol-5-carboxilato
Figure img0302
[0001109] A uma solução de (E)-5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolina-2-carbaldeído oxima (0,32 g, 0,90 mmol) e metilpropriolato (0,227 g, 2,70 mmoles) em acetonitrila foi adicionado CrO2 (magtrieve) (0,75 g, 9,0 mmoles). A mistura reacional foi aquecida a 80oC durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em RT. Logo que na temperatura prescrita, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (1,5% de MeOH em DCM) para fornecer metil 3-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)isoxazol-5-carboxilato (120 mg, 30% de rendimento) como um sólido quase branco. LCMS Método W: tempo de retenção 2,185 min, [M+1] = 438,2. Etapa 3. Exemplo 220
Figure img0303
[0001110] Uma solução de 3-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-5-carboxilato (90 mg, 0,199 mmol) em NH3 (2,0 M em MeOH, 5 mL) foi aquecida a 60oC em um vaso selado durante 8 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente, e o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa (Método S) para fornecer o Exemplo 220 (35 mg, 42% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,45 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 7,92-7,85 (m, 2H); 7,73 (dt, 1H, J = 1,2, 7,6Hz); 7,67 (s, 1H); 7,60-7,49 (m, 5H); 7,40-7,30 (m, 3H); 7,24 (t, 1H, J = 5,6Hz); 7,00 (t, 1H, J = 4Hz); 4,69 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método W: Tempo de retenção 1,74min, [M+1] = 423,2; HPLC Método A1: pureza 99,3%, tempo de retenção = 6,78 min. EXEMPLO 221 N-((1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)ciclopropil) metil)metanossulfonamida
Figure img0304
Etapa 1. Preparação de 2-(1-(aminometil)ciclopropil)-5-fenil- N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0305
[0001111] A uma solução de 1-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)ciclopropanocarbonitrila (Exemplo 207, 0,6 g, 2 mmoles) em amônio metanol a 7 M (10 mL) foi adicionado Ra-Ni (200 mg). A suspensão resultante foi agitado sob atmosfera de hidrogênio durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 2-(1-(aminometil)ciclopropil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil) quinazolin-4- amina (380 mg, 63% de rendimento) que foi usado sem outra purificação. Etapa 2. Exemplo 221
Figure img0306
[0001112] A uma solução agitada de 2-(1-(aminometil)ciclopropil)-5- fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (60 mg, 0,16 mmol) e TEA (0,05 ml, 0,43 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,015 mL, 0,18 mmol) gota a gota a 0oC. A mistura reacional foi permitida alcançar em RT onde agitada durante 2 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi extinguida com água, e em seguida extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura, secados, e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (15% de EtOAc, hexano) para fornecer o Exemplo 221 (25 mg, 36% de rendimento) como um sólido. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,25 (d, 1H, J = 4,4Hz); 7,80-7,68 (m, 3H); 7,60-7,43 (m, 5H); 7,27-7,15 (m, 3H); 6,95 (t, 1H, J = 6Hz), 6,53 (s, 1H), 4,54 (d, 2H, J = 4Hz), 3,54 (d, 2H, J = 6,4Hz), 2,99 (s, 3H), 1,30 (d, 2H, J = 2,4 Hz, 1,01 (d, 2H, J = 2,4Hz). LCMS Método V: tempo de retenção 1,77 min, [M+1] = 460,0; HPLC Método A1: pureza 99,1%, tempo de retenção = 6,29 min. EXEMPLO 222 N-((1-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2- il)ciclopropil) metil)sulfamida
Figure img0307
[0001113] A uma solução de clorossulfonilisocianato (0,03 mL, 0,2 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado terc-BuOH (0,16 mL, 0,21 mmol) a 0oC. A mistura reacional foi agitada durante 10 min. Depois deste tempo, a mistura reacional foi adicionada em uma mistura de 2-(1- (aminometil)ciclopropil)-5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (de exemplo 221, 80 mg, 0,21 mmol) e TEA (0,043 ml, 0,42 mmol) em DCM a 0oC. A mistura reacional resultante foi agitada durante um adicional de 3 h em temperatura ambiente. Na conclusão deste período, a mistura reacional foi extinguida com água (15 mL), e em seguida extraída com DCM. Os extratos orgânicos combinados foram lavados sucessivamente com água e salmoura, secados com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo. TFA (2 mL) foi adicionado ao resíduo, e a mistura reacional resultante foi agitada durante 2 h, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo resultante foi diluído com EtOAc (20 mL) e lavado sucessivamente com NaHCO3 saturado e salmoura, secado em Na2SO4 filtrada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (5% de MeOH em DCM) para produzir o Exemplo 222 (25 mg, 27% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,24 (dd, 1H, J = 1,2 Hz, 7,2Hz); 7,67-7,80 (m, 3H); 7,58-7,43 (m, 5H); 7,28-7,16 (m, 3H); 6,63 (s, 2H), 6,53 (br s, 1H), 6,48-6,43 (m, 1H), 4,52(d, 2H, J = 4Hz), 3,45 (d, 2H, J = 7,6Hz), 1,28 (d, 2H, J = 4Hz), 1,02 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,93 min, [M+1] = 461,2; HPLC Método A1: pureza 96,5%, tempo de retenção = 5,91 min. EXEMPLO 223 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)piperidina- 1-sulfonamida
Figure img0308
Etapa 1. Preparação de 5-fenil-2-(piperidin-4-il)-N-(piridin-2- ilmetil)quinazolin-4-amina
Figure img0309
[0001114] Terc-butil 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il) piperidina-1-carboxilato (Exemplo 211, 0,2 g 0,4 mmol) foi dissolvido em 10 mL de HCl (2 M em éter). A mistura reacional agitada em RT durante 16 h. Depois deste tempo, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi neutralizado com NaHCO3 sat., e a fase aquosa foi extraída em DCM. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por recristallização com EtOAc para produzir 5-fenil-2-(piperidin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,13 g, 76% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,21 (d, 1H, J = 4,0 Hz), 7,77-7,66 (m, 3H), 7,58-7,40 (m, 5H), 7,30-7,15 (m, 3H), 6,57 (br s, 1H), 4,56 (d, 2H, J = 4,0 Hz), 3,05 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,80-2,70 (m, 1H), 2,60 (t, 2H, J = 8,0 Hz), 1,95-1,80 (m, 2H), 1,801,65 (m, 2H). LCMS Método W: tempo de retenção 1,43 min, [M+1] = 396,2; HPLC Método A1: pureza 96,4%, tempo de retenção = 9,00 min. Etapa 2. Exemplo 223
Figure img0310
[0001115] A uma solução de clorossulfonilisocianato (0,035 g, 0,25 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado terc-BuOH (0,019 g, 0,25 mmol) em RT. A mistura reacional foi agitada durante 10 min, e em seguida TEA (0,038 g, 0,37 mmol) foi adicionado seguido por 5-fenil-2- (piperidin-4-il)-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,1 g, 0,3 mmol) em DCM. A mistura reacional resultante foi agitada durante um adicional de 3 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi diluída com água, e em seguida extraída em EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados e concentrados sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi tratado com HCl etéreo (4 ml, solução a 2 M). A solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo resultante foi purificado por recristallização, usando EtOAc para produzir o Exemplo 223 (0,038 g, 32% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,20 (s, 1H), 7,80-7,66 (m, 3H), 7,58-7,43 (m, 5H), 7,27 (d, 1H, J = 8,0Hz), 7,247,18 (m, 2H), 6,73 (br s, 2H),6,65 (t, 1H, J = 4,0 Hz), 4,58 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 3,55 (d, 2H, J = 12,0 Hz), 2,81-2,64 (m, 3H), 2,10-2,04 (m, 2H), 2,00-1,86 (m, 2H). LCMS Método V: tempo de retenção 1,62 min, [M+1] = 475; HPLC Método A1: pureza 98,7%, tempo de retenção = 6,26 min. EXEMPLO 224 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)isoxazol-3- carboxamida
Figure img0311
[0001116] Uma solução do etil 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino) quinazolin-2-il)isoxazol-3-carboxilato (de exemplo 209, 0,075 g, 0,17 mmol) em NH3 (2,0 M em MeOH, 5 mL) foi aquecido a 60oC em um vaso selado durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi permitida resfriar em temperatura ambiente. Logo que na temperatura prescrita, o sólido formado foi filtrado e lavado com metanol resfriado com gelo para fornecer o Exemplo 224 (31 mg, 44% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,29 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 2Hz), 7,87-7,95 (m, 3H), 7,73 (dt, 1H, J = 1,6, 8Hz), 7,45-7,64 (m, 5H), 7,37 (dt, 2H, J = 1,6, 6,8 Hz, 2H), 7,25 (dd, 1H, J = 6,0, 7,2Hz), 4,70 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método W: tempo de retenção 1,817 min; [M+1] = 423,2; HPLC Método A1: pureza 99,3%, tempo de retenção = 7,31 min. EXEMPLOS 225 A 322
[0001117] Exemplos 225 a 322 foram sintetizados por meio de procedimentos similares acima descrito. Dados de HPLC/MS para cada composto foi coletado usando métodos E-Z1, e a massa molecular determinada por MS (ES) pela fórmula m/z. O tempo de retenção e dados de MS para os Exemplos 225 a 322 são listados na Tabela 1c, em que MW = peso molecular. TABELA 1c
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EXEMPLO 323 4-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2- sulfonamida
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Etapa 1. Preparação de etil 2-(benziltio)tiazol-4-carboxilato
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[0001118] A uma solução de etil2-bromotiazol-4-carboxilato (2,0g, 8,40 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (1,16 g, 8,40 mmoles), seguido por benzil mercaptana (1,07 g, 8,40 mmoles) em DMF (5 mL) durante 20min. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada em RT durante 16 h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi diluída com água e extraída em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O concentrado resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% de EtOAc em hexano) para fornecer etil 2-(benziltio)tiazol-4-carboxilato (2,0 g, 87% de rendimento). 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,42 (s, 1H); 7,47-45 (m, 2H); 7,36-7,28 (m, 3H); 4,52 (s, 2H); 4,31(q, 2H, J = 7,2Hz); 1,31 (t, 3H, J = 7,2Hz). Etapa 2. Preparação de etil 2-(N-terc-butilsulfamoil)tiazol-4- carboxilato
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[0001119] Uma solução de etil 2-(benziltio)tiazol-4-carboxilato (2,0 g, 7,10 mmoles) em CCl4/H2O (100/10 mL) foi resfriada a 0-5oC. Gás de cloro foi borbulhado através da solução durante 30 min. Depois deste tempo, o gás de cloro em excesso foi evaporado estimulando-se com uma corrente de nitrogênio. A mistura reacional foi diluída em seguida com diclorometano e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o cloreto de sulfonila cru. O cloreto de sulfonila cru foi dissolvido em THF (50mL), seguido pela adição de terc-butilamina (10 mL) em tubo selado. Os conteúdos do tubo foram aquecidos 60oC durante 16h. Na conclusão deste período, os voláteis foram evaporados. O resíduo resultante foi lavado com água e extraído em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer etil 2-(N-terc- butilsulfamoil)tiazol-4-carboxilato (1,8g, 90% de rendimento) como sólido quase branco. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,78 (s, 1H); 8,0 (br s, 1H); 4,34 (q, 2H, J = 7,2Hz); 1,31 (t, 3H, J = 7,2Hz); 1,18 (s, 9H). Etapa 3. Preparação de etil 2-(N-terc-butilsulfamoil)tiazol-4- carboxilato
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[0001120] A uma solução de etil 2-(N-terc-butilsulfamoil)tiazol-4- carboxilato (1,8g, 6,1 mmoles) em 50mL THF-EtOH (1:1) foi adicionado LiOH (,07g, 18,3mmoles). A mistura resultante foi agitada durante 4h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi neutralizada com HCl (1,0 M, aq), diluída com água, e em seguida extraída em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer etil 2-(N-terc- butilsulfamoil)tiazol-4-carboxilato (1,6g, 99% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método V: tempo de retenção 0,93 min; [M+1] = 263,0. Etapa 4. Preparação de 2-(N-terc-butilsulfamoil)-N-(2- carbamoilbifenil-3-il)tiazol-4-carboxamida
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[0001121] A uma solução de ácido 2-(N-terc-butilsulfamoil)tiazol-4- carboxílico (0,56 g, 2,1 mmoles) em DCM (50 mL) foi adicionado HATU (1,41 g, 2,8 mmoles) e DIPEA (1,04 ml, 5,6 mmoles). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1h, e em seguida 3-aminobifenil-2-carboxamida (de exemplo 218, 0,3 g, 1,4 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante um adicional de 16h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi lavada com água, secada, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica gel (30% de EtOAc em hexano) para fornecer 2-(N-terc- butilsulfamoil)-N-(2-carbamoilbifenil-3-il)tiazol-4-carboxamida (0,11g, 17% de rendimento) como sólido branco. LCMS Método V: tempo de retenção 1,85 min; [M+1] = 459,2. Etapa 5. Preparação de (N-terc-butil-4-(4-hidróxi-5-fenilqui- nazolin-2-il)tiazol-2-sulfonamida
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[0001122] A uma solução de carbamoilbifenil-3-il)tiazol-4-carboxamida (0,11 g, 0,24 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado NaOMe (0,25 ml, 25% de em MeOH, 1,2 mmol). A mistura resultante foi agitada em RT durante 16h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada, diluída com acetato de etila e lavada com água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (40% de EtOAc em hexano) para fornecer (N-terc-butil-4-(4-hidróxi-5- fenilquinazolin-2-il)tiazol-2-sulfonamida (0,10 g, 100% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método V: tempo de retenção 2,01 min; [M+1] = 441,2. Etapa 6. Preparação de 5-fenil-N-(piridin-2-ilmetil)-2-(2,2,5- trimetil-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4-amina
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[0001123] A uma solução de 5-fenil-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il) quinazolin-4(3H)-ona (0,22 g, 0,62 mmol) em MeCN (10 mL) em temperatura ambiente foi adicionado DBU (0,24 g, 1,57 mmol) e reagente de BOP (0,36 g, 0,81 mmol). Na conclusão da adição, a mistura reacional foi agitada durante 30min. Aminometilpiridina (0,11 ml, 1,13 mmol) foi adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante um adicional de 16h. Depois deste tempo, a mistura reacional foi concentrada e purificada através de cromatografia de coluna em sílica gel (2% de MeOH em DCM) para fornecer 5-fenil-N-(piridin-2- ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil-1,3-dioxan-5-il)quinazolin-4-amina (0,18 g, 68% de rendimento) como um sólido branco. LCMS Método V: tempo de retenção 2,21 min, [M+1] = 531,2.
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[0001124] Uma solução de N-terc-butil-4-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)tiazol-2-sulfonamida (0,05 g 0,10 mmol) em TFA (10 mL) foi aquecida a 50oC durante 8h. Depois deste tempo, o TFA foi evaporado sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi tornado básico pela adição de 10% de solução de bicarbonato de sódio, e em seguida extraído em DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por recristallização, usando DCM/hexano para fornecer o Exemplo 323 (30 mg, 78% de rendimento) como um sólido amarelo castanho. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,80 (s, 1H); 8,25 (s, 1H); 8,19 (br s, 1H); 7,90-7,80 (m, 2h); 7,65 (dt, 1H, J = 1,6, 6,8Hz); 7,60-7,48 (m, 5H); 7,32-7,20 (m, 3H); 6,78 (t, 1H, J = 4Hz); 4,71 (d, 2H, J = 4Hz). LCMS Método R: tempo de retenção 1,65 min, [M+1] = 472,8; HPLC Método A1: pureza 95,8%, tempo de retenção = 12,5 min. EXEMPLO 324 5-(5-fenil-4-(piridin-2-ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2- sulfonamida
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Etapa 1. Preparação de 2-(benziltio)-5-bromotiazol
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[0001125] A uma solução de 2,5-dibromotiazol (2,0 g, 8,23 mmoles) em DMF (15 mL) foi adicionado K2CO3 (1,16 g, 8,40 mmoles), seguido por benzil mercaptana (1,07 g, 8,40 mmoles) em DMF (10 mL) em um período de 20 min. A mistura reacional foi agitada em RT durante a noite. Depois deste tempo, a mistura reacional foi diluída com água e extraída em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O produto cru resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (0,2% de EtOAc em hexano) para produzir 2-(benziltio)-5-bromotiazol (2,3 g, 97,5% de rendimento) como um sólido marrom. 1H RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 7,56 (s, 1H); 7,25-7,36 (m, 5H); 4,39 (s, 2H). 1H LCMS Método V: tempo de Retenção 2,319 min, [M+1] = 286. Etapa 2. Preparação de 5-bromo-N-terc-butiltiazol-2- sulfonamida
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[0001126] Uma solução de 2-(benziltio)-5-bromotiazol (2,3g 8,00 mmoles) foi dissolvido em CCl4/H2O (100/10 mL), e em seguida resfriada a 0-5oC. Gás de cloro foi borbulhado através da mistura reacional durante 30 min. Depois deste tempo, o gás de cloro em excesso foi evaporado estimulando-se a mistura reacional com uma corrente de nitrogênio. A mistura reacional foi diluída com diclorometano e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o cloreto de sulfonila cru. O cloreto de sulfonila cru foi dissolvido em THF (50mL), e em seguida terc-butilamina (10 mL) foi adicionada em tubo selado. Os conteúdos do tubo foram aquecidos a 60oC durante 16 h. Depois deste tempo, os voláteis foram evaporados e lavados com água e extraídos em EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica gel (10% de EtOAc/hexano) para fornecer 5-bromo-N-terc-butiltiazol-2- sulfonamida (1,0 g, 41,5% de rendimento) como um sólido branco. RMN (400 M Hz, DMSO-d6, δ): 8,41 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 1,25 (s, 9H). LCMS Método V: Tempo de retenção 1,861min, [M-1] = 297. Etapa 3. Preparação de N-terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2-sulfonamida
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[0001127] Em uma suspensão em agitação de 5-bromo-N-terc- butiltiazol-2-sulfonamida (0,50 g, 1,67 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado cloreto de lítio (0,210 g, 5,03 mmoles), seguido por hexametilditina (0,820 g, 2,50 mmoles). Depois da desgaseificação com nitrogênio, Pd(TPP)4 (0,19 g, 0,16 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada durante a noite em RT. 2-Cloro-5- fenil-N-(piridin-2-ilmetil)quinazolin-4-amina (0,46 g, 1,33 mmol) foi dissolvido em 1,4-dioxano (3 mL), e em seguida adicionado à mistura reacional. Na conclusão da adição, a mistura reacional foi aquecida a 90oC durante 24h. Depois deste tempo, o solvente foi evaporado, água foi adicionada, e a mistura foi extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por recristallização com acetato de etila e também purificado através de HPLC preparativa (método H) para fornecer N-terc-butil-5-(5-fenil-4-(piridin-2- ilmetilamino)quinazolin-2-il)tiazol-2-sulfonamida (32 mg, 4,2%) como um sólido amarelo. LCMS Método V: Rt 2,47 min; [M+1] = 531,2; HPLC Método A1: pureza 97,3%, tempo de retenção = 10,89min. Etapa 4. Exemplo 324
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[0001128] Uma solução de N-terc-butil-5-(5-fenila-4-(piridin-2- ilmetilamino) quinazolin-2-il)tiazol-2-sulfonamida (0,03 g, 0,05 mmol) em TFA (5 ml) foi aquecida a 80oC durante 8 h. Depois deste tempo, o TFA foi evaporado. A mistura reacional foi basificada com 10% de solução de bicarbonato de sódio e em seguida extraída em DCM. As camadas orgânicas combinadas foram secadas em Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por recristalização com DCM/hexano para fornecer o Exemplo 324 (23 mg, 86% de rendimento) como um sólido amarelo castanho. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ): 8,68 (s, 1H); 8,21 (s, 1H); 8,19 (br s, 1H); 7,837,80 (m, 2h); 7,62 (dt, 1H, J = 1,6, 6,8Hz); 7,61-7,49 (m, 5H); 7,32-7,28 (m, 2H); 7,23-7,20 (m, 1H); 6,94 (t, 1H, J = 4Hz); 4,68 (d, 2H, J = 4Hz). Método de LCMS T: Rt 1,63 min; [M+1] = 475,0; Método de HPLC A1: pureza 99,0%, tempo de retenção = 8,05 min.
[0001129] É notado que os exemplos de procedimento, enquanto ilustrativos da presente invenção, não estão em ordem seqüencial e alguns números de exemplo pode estar ausentes. UTILIDADE
[0001130] Em geral, os compostos da presente invenção, tais como, compostos particulares descritos nos exemplos precedentes, foram mostrados para inibir a subfamília de Kv1 de canais de K+ ativados por voltagem (por exemplo, exibindo-se os valores de % de inibição > 29%, preferivelmente > 30%, mais preferivelmente > 40%, ainda mais preferivelmente > 50%, em concentração micromolar de 0,3 em um ensaio tais como, aqueles mencionados abaixo). Exibindo-se a atividade como inibidores da subfamília de Kv1 de canais de K+ ativados por voltagem, compostos da presente invenção são esperados ser úteis no tratamento de doenças humanas associadas com a subfamília de Kv1 de canais de K+ ativados por voltagem.
[0001131] Ensaios para determinar o grau de atividade de um composto como um inibidor de IKur são bem conhecidos na técnica e são descritos em referências tal como, J. Gen. Physiol., 101(4):513- 543 (Abril de 1993), e Br. J. Pharmacol., 115(2):267-274 (Maio de 1995).
[0001132] Ensaios para determinar o grau de atividade de um composto como um inibidor de outros membros da subfamília de Kv1 são também bem conhecidos na técnica. Por exemplo, inibição de Kv1.1, Kv1.2 e Kv1.3 pode ser medida usando procedimentos descritos por Grissmer, S. e outro, Mol. Pharmacol., 45(6):1227-1234 (Jun. 1994); inibição de Kv1.4 pode ser medida usando procedimentos descritos por Petersen, K.R. e outro, Pflugers Arch., 437(3):381-392 (Fevereiro de 1999); inibição de Kv1.6 pode ser medida usando procedimentos descritos por Bowlby, M.R. e outro, J. Neurophysiol. 73(6):2221-2229 (Junho de 1995); e inibição de Kv1.7 pode ser medida usando procedimentos descritos por Kalman, K., e outro, J. Biol. Chem., 273(10):5851-5857 (6 de Março de 1998).
[0001133] Os compostos da presente invenção foram testados em um dos ensaios descrito imediatamente acima e os resultados mostrados em Tabela 2 abaixo foram obtidos. Tabela 2
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[0001134] Encontre abaixo na Tabela 3 os dados para compostos descritos (Ver Patente U.S. N° 7.713.983). Acredita-se que este dados demonstrem a capacidade inesperada dos compostos da presente invenção aumentarem significativamente a inibição da subfamília de Kv1 de canais de K+ ativados por voltagem. TABELA 3
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[0001135] Além disso, os compostos da presente invenção, tais como, os compostos particulares descritos nos exemplos anteriores, foram avaliados quanto a sua eficácia como inibidores da atividade receptora de cinase. Os compostos foram testados no(s) ensaio(s) mencionados abaixo para inibição da atividade de cinase e os resultados são mostrados na Tabela 4. Com base nos resultados, acredita-se que os compostos da presente invenção, tais como, os compostos particulares descritos nos exemplos anteriores, não são eficazes na inibição da atividade receptora de cinase e, portanto, não seriam eficazes como inibidores ou moduladores de atividade receptora de cinase. Ensaio de Cinase Caliper
[0001136] As análises foram realizadas em placas de 384 cavidades com base em U. O volume de ensaio final foi de 30 μl preparado de adições de 15 μl de enzima e substratos (peptídeo fluoresceinado e ATP) e os compostos teste em tampão de ensaio (HEPES a 20 mM pH 7,4, MgCl2 a 10 mM, 0,015% de Brij35 e DTT a 4 mM). A reação foi iniciada pela combinação de proteína cinase purificada com substratos e compostos teste. A reação foi incubada em temperatura ambiente durante 60 min. e terminada adicionando-se 30 μl de EDTA a 35 mM para cada amostra. A mistura reacional foi analisada no Caliper LABCHIP® 3000 (Caliper, Hopkinton, MA) por separação eletroforética do substrato fluorescente e produto fosforilado. Os dados de inibição foram calculados por comparação a nenhuma reação de controle de enzima para 100% de inibição e reações apenas com veículo para 0% de inibição. A ATP foi usada em uma concentração final equivalente ao Km e a concentração de substrato de peptídeo foi 1,5 μM. Curvas de dose resposta foram geradas para determinar a concentração exigida para inibir 50% de atividade de cinase (IC50). Os compostos foram dissolvidos em 10 mM em dimetilsulfóxido (DMSO) e avaliados em onze concentrações. Valores de IC50 foram derivados por análise de regressão não linear.
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[0001137] Na visão do antecedente, acredita-se que os compostos da presente invenção mostrem vantagens inesperadas previamente sobre os compostos descritos na técnica. Acredita-se que os compostos da presente invenção demonstrem uma combinação desejável da atividade inibidora da subfamília de Kv1 e potência mínima contra cinases ou canal de íon de Na+. Além disso, acredita-se que o Exemplo 7 demonstre uma combinação desejável da atividade inibidora da subfamília de Kv1 e características farmacológicas incluindo um grau surpreendentemente baixo de penetração do cérebro por espécies em combinação com indicações de alta eficácia e critérios de segurança melhorados, por exemplo, seletividade de canal de íon melhorada como medido por estudos de canal de íon de Na+ e hERG.
[0001138] Compostos dentro do escopo da presente invenção inibem a subfamília de Kv1 de canais de K+ ativados por voltagem, e como tal acreditam-se ser úteis no tratamento e/ou prevenção de vários distúrbios: arritmias cardíacas, incluindo arritmias supraventriculares, arritmias atriais, flutter atrial, fibrilação atrial, complicações de isquemia cardíaca, e uso como agentes de controle de taxa cardíaca; angina de peito incluindo alívio dos sintomas de Prinzmetal, sintomas vasoespásticos e sintomas variantes; distúrbios gastrointestinais incluindo esofagite de refluxo, dispepsia funcional, distúrbios de motilidade (incluindo constipação e diarreia), e síndrome de intestino irritável; distúrbios de músculo liso vascular e visceral incluindo asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, síndrome da angústia respiratória do adulto, doença vascular periférica (incluindo claudicação intermitente), insuficiência venosa, impotência, espasmo cerebral e coronário e doença de Raynaud; doença inflamatória e imunológica incluindo doença inflamatória do intestino, artrite reumatoide, rejeição de enxerto, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, fibrose cística e aterosclerose; distúrbios proliferativos celulares incluindo reestenose e câncer (incluindo leucemia); distúrbios do sistema audível; distúrbios do sistema visual incluindo degeneração macular e catarata; diabetes incluindo retinopatia diabética, nefropatia diabética e neuropatia diabética; doença muscular incluindo miotonia e emaciação; neuropatia periférica; distúrbios cognitivos; enxaqueca; perda de memória incluindo Alzheimer e demência; disfunção motora mediada pelo CNS incluindo doença de Parkinson, e ataxia; epilepsia; e outros distúrbios mediados pelo canal de íon.
[0001139] Como inibidores da subfamília de Kv1 de compostos dos canais de K+ ativados por voltagem da presente invenção são acreditados ser úteis para tratar uma variedade de outros distúrbios incluindo resistência por transplante de órgãos ou tecido, doenças de enxerto versus hospedeiro realizado por transplante de medula óssea, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, uveíte por diabetes tipo I, diabetes melito juvenile ou de início recente, uveíte posterior, encefalomielite alérgica, glomerulonefrite, doença infecciosa causada por microorganismos patogênicos, doença de pele inflamatória e hiperproliferativa, psoríase, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite eczematosa, dermatite seborreica, Líquen plano, Pênfigo, penfigoide bollhoso, Epidermólise bolhosa, urticária, angioedemas, vasculites, eritemas, eosinofilias cutâneas, Lupus eritematoso, acne, Alopecia em áreas, ceratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada com doença de Behcet, ceratite, ceratite herpética, córnea cônica, distrofia corneana epitelial, leucoma corneano, pênfigo ocular, Esclerite de úlcera de Mooren, oftalmopatia de Graves, síndrome de Vogterc-Koyanagi-Harada, sarcoidose, alergias a pólen, doença das vias aéreas obstrutiva reversível, asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, asma por poeira, asma crônica ou inveterada, asma tardia e hipersensibilidade das vias aéraeas, bronquite, úlceras gástricas, dano vascular causado por doenças isquêmicas e trombose, doenças intestinais isquêmicas, doenças inflamatórias do intestino, enterocolite necrotizante, lesões intestinais associadas com queimaduras térmicas e doenças mediadas por leucotrieno B4, doenças Coeliaz, proctite, gastroenterite eosinofílica, mastocitose, doença de Crohn, colite ulcerativa, enxaqueca, rinite, eczema, nefrite intersticial, síndrome de Good-pasture, síndrome hemolítica-urêmica, nefropatia diabética, miosite múltipla, síndrome de Guillain-Barre, doença de Meniere, polineurite, neurite múltipla, mononeurite, radiculopatia, hipertireoidismo, doença de Basedow, aplasia eritrocitária pura, anemia aplásica, anemia hipoplásica, púrpura idiopática trombocitopênica, anemia hemolítica autoimune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, aneritroplasia, osteoporose, sarcoidose, pulmão fibroide, pneumonia intersticial idiopática, dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiose vulgar, sensibilidade fotoalérgica, linfoma de célula T cutâneo, arteriosclerose, aterosclerose, síndrome aórtica, poliarterite nodosa, miocardose, escleroderma, granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adipose, fascite eosinofílica, lesões de gengiva, periodonto, osso alveolar, cemento, glomerulonefrite, alopecia de padrão masculino ou alopecia senil prevenindo-se epilação ou fornecendo-se germinação de cabelo e/ou promovendo-se a geração de cabelo e crescimento de cabelo, distrofia muscular; síndrome de Sezari e Pioderma, doença de Addison, lesão de reperfusão-isquemia de órgãos que ocorre na preservação, transplante ou doença isquêmica, choque de endotoxina, colite pseudomembranosa, colite causada por fármaco ou radiação, insuficiência renal aguda isquêmica, insuficiência renal crônica, toxinose causadda por oxigênio nos pulmões ou fármacos, câncer de pulmão, enfisema pulmonar, catarata, siderose, retinite, pigentosa, degeneração macular senil, cicatrização vitreal, queimadura de álcali corneana, dermatite eritema multiforme, dermatite bolhosa de IgA linear e dermatite de cemento, gengivite, periodontite, sepse, pancreatite, doença causada por poluição ambiental, envelhecimento, carcinogênese, metástase de carcinoma e hipobaropatia, doença causada por liberação de histamina ou leucotrieno-C4, doença de Behcet, hepatite autoimmune, colangite esclerosante por cirrose biliar primária, resseção de fígado parcial, necrose de fígado aguda, necrose causada por toxina, hepatite viral, choque, ou anoxia, hepatite viral B, hepatite não A/não B, cirrose, cirrose alcoólica, insuficiência hepática, insuficiência hepática fulminante, insuficiência hepática de início tardio, insuficiência hepática "aguda-ou-crônica", augention de efeito quimioterapêutico, infecçãopor citomegalovírus, infecção por HCMV, AIDS, câncer,demência senil, trauma e infecção bacteriana crônica.
[0001140] Os compostos da presente invenção são agentes antiarrítmicos suspeitos que são úteis na prevenção e tratamento (incluindo alívio parcial ou cura) de arritmias. Como inibidores de Kv1.5, compostos dentro do escopo da presente invenção são particularmente úteis na prevenção seletiva e tratamento de arritmias supraventriculares tais como, fibrilação atrial, e flutter atrial. Por "prevenção seletiva e tratamento de arritmias supraventriculares" é entendido a prevenção ou tratamento de arritmias supraventriculares em que a relação do prolongamento do período refratário eficaz atrial para o prolongamento do período refratário eficaz ventricular é maior que 1:1. Esta relação também pode ser maior que 4:1, ainda maior que 10:1. Além disso, a relação pode ser tal que o prolongamento do período de resposta refratário eficaz atrial é obtido sem prolongamento significativamente detectável do período refratário eficaz ventricular.
[0001141] Além disso, os compostos dentro do escopo da presente invenção bloqueiam IKur, e assim podem ser úteis na prevenção e tratamento de todas as condições associadas a IKur. Uma "condição associada a IKur" é um distúrbio que pode ser prevenido, parcialmente aliviado ou curado pela administração de um bloqueador de IKur. O gene Kv1.5 é conhecido por ser expresso no tecido do estômago, tecido intestinal/cólon, a artéria pulmonar, e células beta pancreáticas. Desse modo, a administração de um bloqueador de IKur pode fornecer tratamento útil para distúrbios tais como: esofagite de refluxo, dispepsia funcional, constipação, asma, e diabetes. Adicionalmente, Kv1.5 é conhecido por ser expressado dentro da hipófise anterior. Desse modo, a administração de um bloqueador de IKur pode estimular a secreção de hormônio de crescimento. Inibidores de IKur podem ser adicionalmente úteis em distúrbios proliferativos celulares tal como, leucemia, e doenças autoimunes tais como, artrite reumatoide e rejeição ao transplante.
[0001142] A presente invenção desse modo fornece métodos para a prevenção ou tratamento de um ou mais dos distúrbios acima mencionados, compreendendo a etapa de administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de pelo menos um compostos da fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101. Outros agentes terapêuticos tais como aqueles descritos abaixo podem ser empregados com os compostos inventivos nos métodos presentes. Nos métodos da presente invenção, tal(ais) outro(s) agente(s) terapêutico(s) pode(m) ser administrado(s) antes, simultaneamente com ou após a administração do(s) composto(s) da presente invenção. DOSAGEM E FORMULAÇÃO
[0001143] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um dos compostos da fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, ou sais dos mesmos capazes de prevenir ou tratar um ou mais dos distúrbios acima mencionados em uma quantidade eficaz destes, e um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente. As composições da presente invenção podem conter outros agentes terapêuticos como descrito abaixo, e podem ser formuladas, por exemplo, empregando-se diluentes ou veículos líquidos ou sólidos convencionais, bem como aditivos farmacêuticos de um tipo apropriado ao modo de administração desejada (por exemplo, excipientes, aglutinantes, preservativos, estabilizadores, sabores, etc.) de acordo com técnicas tais como, aquelas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica.
[0001144] Os compostos da fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, podem ser administrados por qualquer meio adequado, por exemplo, oralmente, tal como, na forma de comprimidos, cápsulas, grânulos ou pós; sublinguamente; bucalmente; parenteralmente, tal como, por injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intrasternal ou técnicas de infusão (por exemplo, como soluções ou suspensões aquosas ou não aquosas estéreis injetáveis); nasalmente tal como, por spray de inalação; topicamente, tal como, na forma de um creme ou unguento; ou retalmente tal como, na forma de supositórios; em formulações de unidade de dosagem contendo veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. Os presentes compostos podem, por exemplo, ser administrados em uma forma adequada para liberação imediata ou liberação prolongada. Liberação imediata ou liberação prolongada pode ser obtida pelo uso de composições farmacêuticas adequadas compreendendo os presentes compostos, ou, particularmente no caso de liberação prolongada, pelo uso de dispositivos tais como, implantes subcutâneos ou bombas osmóticas. No caso onde os compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, estão sendo administrados para prevenir ou tratar arritmias, os compostos podem ser administrados para alcançar a conversão química ao ritmo de seio normal, ou podem opcionalmente ser usados juntamente com cardioconversão elétrico.
[0001145] Composições exemplares para administração oral incluem suspensões que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina para dar volume, ácido algínico ou alginato de sódio como um agente de suspensão, metilcelulose como um realçador de viscosidade, e agentes adoçantes ou flavorizantes tais como, aqueles conhecidos na técnica; e comprimidos de liberação imediata que podem conter, por exemplo, celulose microcristalina, fosfato de dicálcio, amido, estearato de magnésio e/ou lactose e/ou outros excipientes, aglutinantes, extensores, desintegrantes, diluentes e lubrificantes tais como, aqueles conhecidos na técnica. Os compostos de fórmula I, Ia, Ib, e/ou Ic, preferivelmente compostos exemplificados nos exemplos, mais preferivelmente, Exemplos 7, 22, 29, 31, 32, 38, 40, 42, 46, 50, 97, 105, 107, 108, 110, 111, 130, 134 e 137, ainda mais preferivelmente, Exemplos 7, 32, e 101, ainda assim mais preferivelmente, Exemplos 7 e 101, também podem ser liberados através da cavidade oral por administração sublingual e/ou bucal. Comprimidos moldados, comprimidos prensados ou comprimidos secos por congelamento são formas exemplares que podem ser usadas. Composições exemplares incluem aquelas formulando-se o(s) composto(s) presente(s) com diluentes de diluição rápida tal como, manitol, lactose, sacarose e/ou ciclodextrinas. Também incluídos em tais formulações podem ser excipientes de alto peso molecular, tais como, celuloses (AVICEL®) ou polietileno glicóis (PEG). Tais formulações também podem incluir um excipiente para ajudar a adesão mucosal tais como, hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropilmetil celulose (HPMC), carboximetil celulose sódica (SCMC), copolímero de anidrido maleico (por exemplo, Gantrez), e agentes para controlar a liberação tal como, copolímero poliacrílico (por exemplo, Carbopol 934). Lubrificantes, deslizantes, sabores, agentes corantes e estabilizadores também podem ser adicionados para facilidade de fabricação e uso.
[0001146] Composições exemplares para administração por inalação ou aerossol nasal incluem soluções em salina que podem conter, por exemplo, álcool benzílico ou outros preservativos adequados, promotores de absorção para aumentar a biodisponibilidade, e/ou outros agentes de solubilização ou dispersão tais como, aqueles conhecidos na técnica.
[0001147] Composições exemplares para administração parenteral incluem soluções ou suspensões injetáveis que podem conter, por exemplo, diluentes ou solventes parenteramente aceitáveis, não tóxicos adequados, tais como, manitol, 1,3 butanodiol, água, solução de Ringer, uma solução de cloreto de sódio isotônica, ou outros agentes de suspensão ou umectação ou dispersão adequados, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos, e ácidos graxos, incluindo ácido oleico.
[0001148] Composições exemplares para administração retal incluem supositórios que podem conter, por exemplo, um excipiente não irritante adequado, tal como, manteiga de cacau, ésteres de glicerídeo sintéticos ou polietileno glicóis, que são sólidos em temperaturas ordinárias, porém derretem e/ou dissolvem na cavidade retal para liberar o fármaco.
[0001149] Composições exemplares para administração tópica incluem um veículo tópico tal como, Plastibase (óleo mineral gelificado com polietileno).
[0001150] A quantidade eficaz de um composto da presente invenção pode ser determinada por alguém versado na técnica, e inclui quantidades de dosagem exemplares a um humano adulto de cerca de 0,001 a 100 mg/kg de peso corporal de composto ativo por dia que pode ser administrado em uma única dose ou na forma de doses divididas individuais, tal como, de 1 a 4 vezes por dia. Será entendido que o nível de dose específico e frequência de dosagem para qualquer indivíduo particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto específico empregado, a estabilidade metabólica e duração de ação desse composto, as espécies, idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo, o modo e tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e severidade da condição particular. Indivíduos preferidos para tratamento incluem animais, preferivelmente espécies mamíferas tais como, humanos, e animais domésticos tais como, cachorros, gatos e similares, propensos aos distúrbios acima mencionados.
[0001151] Os compostos da presente invenção podem ser empregados sozinhos ou em combinação entre si e/ou outros agentes terapêuticos adequados úteis no tratamento dos distúrbios acima mencionados ou outros distúrbios, incluindo: outros agentes antiarrítmicos tais como, agentes de Classe I (por exemplo, propafenona), agentes de Classe II (por exemplo, carvadiol e propranolol), agentes de Classe III (por exemplo, sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida), agentes de Classe IV (por exemplo, diltiazem e verapamil), antagonistas de 5HT (por exemplo, sulamserode, serralina e tropsetrona), e dronedarona; bloqueadores do canal de cálcio (tipo L e tipo T) tal como, diltiazem, verapamil, nifedipina, anlodipina e mibefradil; inibidores de Ciclooxigenase (isto é, inibidores de COX-1 e/ou COX-2) tais como, aspirina, indometacina, ibuprofeno, piroxicam, naproxeno, CELEBREX®, VIOXX® e NSAIDs; agentes antiplaquetários tais como, bloqueadores de GPIIb/IIIa (por exemplo, abciximabe, eptifibatide e tirofibano), antagonistas de P2Y12 (por exemplo, clopidogrel, cangrelor, ticlopidina e CS-747), antagonistas de P2Y1, antagonistas do receptor de tromboxano (por exemplo, ifetrobano), aspirina, e inibidores de PDE-III (por exemplo, dipiridamol) com ou sem aspirina; diuréticos taiscomo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico tricrinafeno, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida e espironolactona; agentes anti- hipertensivos tais como, bloqueadores alfa adrenérgicos, bloqueadores beta adrenérgicos, bloqueadores do canal de cálcio, diuréticos, inibidores de renina, inibidores de ACE, (por exemplo, captropril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de A II (por exemplo, losartana, irbesartana, valsartana), antagonistas de ET (por exemplo, sitaxsentana, atrsentana e compostos descritos na Patente U.S. Nos. 5.612.359 e 6.043.265), antagonista de ET/AII Dual (por exemplo, compostos descritos em WO 00/01389), inibidores de endopeptidase neutra (NEP), inibidores de vasopepsidase (inibidores de NEP-ACE duais) (por exemplo, omapatrilato e gemopatrilate), nitrato, e combinações de tais agentes anti-hipertensivos; agentes antitrombóticos/trombolíticos tais como, ativador de plasminogênio de tecido (tPA), tPA recombinante, tenecteplase (TNK), lanoteplase (nPA), inibidores do fator VIIa, inibidores do fator Xa (tal como, razaxabana), inibidores de XIa, inibidores de tromina (por exemplo, hirudina e argatrobana), inibidores de PAI-1 (isto é, inativadores de inibidores do ativador de plasminogênio de tecido), (inibidores de 2- antiplasmina, estreptocinase, urocinase, prourocinase, complexo de ativador de plasminogênio estreptocinase anisoilado, e ativadores de plasminogênio de glândula salivar ou animal; anticoagulantes tais como, warfarina e heparinas (incluindo heparinas de baixo peso molecular não fracionadas tais como, enoxaparina e dalteparina); inibidores de HMG-CoA redutase tal como, pravastatina lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 (a.k.a. itavastatina, ou nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina, ou atavastatina ou visastatina); outros agentes redutores de colesterol/lipídeo tais como, inibidores de esqualeno sintetase, fibratos, e sequestrantes de ácido biliar (por exemplo, QUESTRAN®); agentes antipoliferativos tais como, ciclosporina A, TAXOL®, FK 506, e adriamicina; agentes antitumor tais como, TAXOL®, adriamicina, epotilonas, cisplatina e carboplatina; agentes antidiabéticos tal como, biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonilureias (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida), combinações de biguanida/gliburida (isto é, GLUCOVANCE®), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), agonistas de PPAR-gama, inibidores de aP2, e inibidores de DP4; miméticos de tireoide (incluindo antagonistas do receptor de tireoide) (por exemplo, tirotropina, politiroide, KB-130015, e dronedarona); antagonistas do receptor de Mineralocorticoide tais como, espironolactona e eplerinona; secretagogos de hormônio de crescimento; agentes antiosteoporose (por exemplo, alendronato e raloxifeno); agentes de terapia de reposição hormonal tais como, estrogênio (incluindo estrogênios conjugados em premarina), e estradiol; antidepressivos tais como, nefazodona e sertralina; agentes antiansiedade tais como, diazepam, lorazepam, buspirona e pamoato de hidroxizina; preservativos orais; agentes de doença de refluxo gastroesofágico e antiúlcera tais como, famotidina, ranitidina, e omeprazol; agentes antiobesidade tal como, orlistate; glicosídeos cardíacos incluindo digitalis e ouabaína; inibidores de fosfodiesterase incluindo inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol), e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafil); inibidores de proteína tirosina cinase; agentes antiinflamatórios esteroides tais como, prednisona e dexametasona; e outros agentes antiinflamatórios tal como, ENBREL®. As combinações podem ser co-formuladas ou na forma de kits empacotados para fornecer dosagens apropriadas para co-administração.
[0001152] Os outros agentes terapêuticos acima, quando empregados em combinação com os compostos da presente invenção, podem ser usados, por exemplo, naqueles quantidades indicadas nos Physicians' Desk Reference (PDR) ou como de outra maneira determinado por alguém versado na técnica.
[0001153] Publicações e referências, incluindo porém não limitadas as patentes e pedidos de patente, citados nesta especificação estão aqui incorporadas por referência em sua totalidade na porção inteira citada como se cada publicação individual ou referência especificamente e individualmente fosse indicada a ser incorporada aqui por referência como sendo completamente mencionada. Qualquer pedido de patente ao qual este pedido reivindica prioridade também está aqui incorporado pór referência da maneira descrita acima para publicações e referências.
[0001154] Enquanto esta invenção foi descrita com uma ênfase nas modalidades particulares, ficará óbvio para aqueles versados na técnica que variações nos compostos particulares e métodos podem ser usadas e é pretendido que a invenção possa ser praticada de outra maneira do que como especificamente aqui descrito. Consequentemente, esta invenção inclui todas as modificações abrangidas dentro do espírito e escopo da invenção como definidas pelas reivindicações que seguem.

Claims (13)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a
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ou ou sal farmaceuticamente do mesmo em que: X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12; Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros, -CO2R11 ou -NR11R12; Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, heterociclila de 4 a 12 membros ou -NR11R12; R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -CONR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 ou - NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13c é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -(CH2)n-OCONR14R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, - NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, - SO2NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem independentemente em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13c-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -(CH2)m- SO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - SO2NR14CONR14R14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CO2R26, -OCONR24R24, - CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -CONR24R24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; ou dois R24 são empregados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um anel cíclico, em que o anel cíclico pode ser opcionalmente substituído com um ou mais R24a, e opcionalmente contêm 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; m é 0 a 4; e n é 1 a 4; contanto que X, Y, Z, R13a, R13b, R13d, R13a-2, R13b-2, R13c-2 e R13d-2 não sejam todos H quando R13c for -C(=O)N(C2H4OCH3)2, - SO2N(C2H4OH)2.
2. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, -CO2R11 ou -NR11R12; Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, -CO2R11 ou -NR11R12; Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila ou -NR11R12; R11 e R12, a cada ocorrência, são independentemente selecionados a partir de H, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros e uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R13, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n- NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13c é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, -NR14COR14, -SO2NR14COR14, - NR14CO2R14, -CO2R26, -NR14R14, -C(=NOR14)NR14R14 ou - NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13c-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2NR14R14, - NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -CONR24R24, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
3. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila; Y é H, F, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila; Z é H, Cl, Br, I, C1-10 alcóxi ou haloC1-10 alquila; R13a é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - (CH2)n-NR14SO2NR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13a-2 é independentemente H, -OH, F, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13b é independentemente H, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CO2NR14R14, -NR14CO2NR14R14, - NR14COR14, -NR14CO2R14, -CO2R14, -NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13b-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m- NR14SO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13c é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, hidroxiC1-10 alquila, cianoC1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C310 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -(CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, -NR14SO2NR14R14, -NR14COR14, -NR14CO2R14, -NR14R14, - C(=NOR14)NR14R14 ou -NR14CONR14R14, em que as cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13c-2 é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -(CH2)n-NR14SO2NR14R14, -NR14SO2NR14R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13d é independentemente H, -OH, F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C2-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-NR14SO2R14, - CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R13d-2 é independentemente H, -OH, Cl, Br, I, C1-10 alquila, C1-10 alcóxi, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C2-12 alquenila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, uma heteroaril-C1-10 alquila de 4 a 12 membros, -CN, - (CH2)m-SO2R14, -NR14SO2R14, -CONR14R14, -(CH2)m-SO2NR14R14, - (CH2)m-NR14SO2R14, -CO2R14 ou -NR14R14, em que os alquila, cicloalquila, alquenila, alcóxi, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14a é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, - NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24a é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, - CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R25, em cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e R26 é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
4. Composto ou sal do mesmo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X, Y, Z, R13a, R13a-2, R13b-2, R13c-2, R13d e R13d-2 são H; R13b, a cada ocorrência, é independentemente H, C1-10 alcóxi ou -NR14R14; R13c, a cada ocorrência, é independentemente H, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, -(CH2)m- SO2NR14R14, -CONR14R14 ou -NR14R14, em que as cicloalquila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R14a, e a heteroarila consiste em átomos de carbono e 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou uma heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, cicloalquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com 0-3 R14a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R14a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, F, Cl, Br, I, -CN, -CO2R26, -CO2NR24R24, -OCF3, -OR25, -SO2R24, -NR24R24 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as alquila, arila, heteroarila e heterociclila podem ser opcionalmente substituídas com um ou mais R24a, e as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R24a, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de F, Cl, Br, I, C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C6-10 arila, C3-10 cicloalquila, uma heteroarila de 4 a 12 membros, uma heterociclila de 4 a 12 membros, -CN, -CO2R25, -OCF3, -OR25, -CONR25R25, -NR25R25 ou C6-10 arilC1-10 alquila, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; R25, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O; e R26, a cada ocorrência, é independentemente selecionado a partir de C1-10 alquila, haloC1-10 alquila, C3-10 cicloalquila, C6-10 arila, uma heteroarila de 4 a 12 membros ou heterociclila de 4 a 12 membros, em que as heteroarila e heterociclila consistem em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em N, S ou O.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é
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ou sal do mesmo.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é selecionado de:
Figure img0346
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7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, e opcionalmente também compreende um outro agente terapêutico selecionado de um grupo que consiste em agente antiarrítmico (como sotalol, dofetilide, diltiazem ou verapamil) ou um bloqueador do canal de cálcio ou um agente antiplaquetário (como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetroban e aspirina) ou um agente anti-hipertensivo (como um bloqueador beta adrenérgico, inibidor de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril ou lisinopril), antagonista A II, ET antagonista, antagonista Dual ET / A II ou inibidor da vasopepsidase (por exemplo, omapatrilat ou gemopatrilat)), ou um agente antitrombótico / antitrombolítico (como tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inibidores do fator Vila, inibidores do fator Xa (como razaxaban), inibidores do fator XIa ou inibidores da trombina), um anticoagulante (como varfarina ou heparina), ou um inibidor da HMG- CoA redutase (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK- 104 ou ZD-4522), ou um agente antidiabético (como uma biguanida ou uma combinação de biguanida / gliburida), ou um mimético da tireoide, ou um antagonista do receptor de mineralocorticóide (como espironolactona ou eplerinona), ou um glicosídeo cardíaco (como digitálicos ou ouabaína).
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou sal do mesmo, caracterizado pelo fato de ser usado em terapia.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento ou prevenção de arritmia.
10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser para uso no controle de taxa cardíaca.
11. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir arritmia em um paciente em necessidade do mesmo.
12. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para controlar taxa cardíaca em um paciente em necessidade do mesmo.
13. Uso do composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6 e um outro agente terapêutico, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratar ou prevenir arritmia ou para controlar a taxa cardíaca em um paciente em necessidade do mesmo, em que o outro agente terapêutico é selecionado de um grupo que consiste em agente antiarrítmico (como sotalol, dofetilide, diltiazem ou verapamil) ou um bloqueador do canal de cálcio ou um agente antiplaquetário (como clopidogrel, cangrelor, ticlopidina, CS-747, ifetroban e aspirina) ou um agente anti- hipertensivo (como um bloqueador beta adrenérgico, inibidor de ACE (por exemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril ou lisinopril), antagonista A II, ET antagonista, antagonista Dual ET / A II ou inibidor da vasopepsidase (por exemplo, omapatrilat ou gemopatrilat)), ou um agente antitrombótico / antitrombolítico (como tPA, tPA recombinante, TNK, nPA, inibidores do fator Vila, inibidores do fator Xa (como razaxaban), inibidores do fator XIa ou inibidores da trombina), um anticoagulante (como varfarina ou heparina), ou um inibidor da HMG- CoA redutase (pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK- 104 ou ZD-4522), ou um agente antidiabético (como uma biguanida ou uma combinação de biguanida / gliburida), ou um mimético da tireoide, ou um antagonista do receptor de mineralocorticóide (como espironolactona ou eplerinona), ou um glicosídeo cardíaco (como digitálicos ou ouabaína).
BR112012008330-9A 2009-09-03 2010-09-01 Compostos quinazolinas, suas composições farmacêuticas e seus usos BR112012008330B1 (pt)

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PCT/US2010/047430 WO2011028741A1 (en) 2009-09-03 2010-09-01 Quinazolines as potassium ion channel inhibitors

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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2012002099A (es) * 2009-09-03 2012-04-11 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inhibidores de los canales ionicos de potasio.
AR079814A1 (es) * 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos
JP2014522837A (ja) * 2011-06-29 2014-09-08 大塚製薬株式会社 治療用化合物としてのキナゾリン及び関連の使用方法
JP6121658B2 (ja) * 2011-06-29 2017-04-26 大塚製薬株式会社 治療用化合物、及び関連する使用の方法
WO2013143319A1 (zh) * 2012-03-26 2013-10-03 中国科学院福建物质结构研究所 喹唑啉衍生物及其用途
MX356699B (es) 2012-06-11 2018-06-11 Bristol Myers Squibb Co Profarmacos de acido fosforamidico de 5-[5-fenil-4-(piridin-2-ilme tilamino) quinazolin-2-il]piridin-3-sulfonamida.
MY176887A (en) 2013-02-28 2020-08-25 Takeda Pharmaceuticals Co Method for producing sulfonyl chloride compound
US9458164B2 (en) 2013-03-11 2016-10-04 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolopyridazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970199A1 (en) 2013-03-11 2016-01-20 Bristol-Myers Squibb Company Isoquinolines as potassium ion channel inhibitors
US9242966B2 (en) * 2013-03-11 2016-01-26 Bristol-Myers Squibb Company Phthalazines as potassium ion channel inhibitors
US9050345B2 (en) 2013-03-11 2015-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
EP2970294B1 (en) * 2013-03-11 2016-12-28 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazines as potassium ion channel inhibitors
US10077254B2 (en) * 2013-10-17 2018-09-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Tetrazolinone compound and use thereof
EP3156396B1 (en) 2014-06-10 2021-07-21 UBE Industries, Ltd. Method for producing a n-substituted sulfonamide compound
US10774072B2 (en) 2014-06-10 2020-09-15 Ube Industries, Ltd. Crystal of N-substituted sulfonamide compound
JP6572890B2 (ja) 2014-06-10 2019-09-11 宇部興産株式会社 ヘテロ芳香族スルホンアミド化合物の製造方法
EP3226867A4 (en) * 2014-12-05 2018-05-09 Subramaniam Ananthan Heterocyclic compounds as biogenic amine transport modulators
JP2018509378A (ja) 2014-12-05 2018-04-05 サウザーン リサーチ インスチチュート 生体アミン輸送モジュレータとしての新規なキナゾリン類
JP2018528159A (ja) * 2015-06-10 2018-09-27 バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト 芳香族スルホンアミド誘導体
PT3458443T (pt) * 2016-05-03 2020-11-05 Bayer Pharma AG Derivados de sulfonamida aromática
CN106432067B (zh) * 2016-09-18 2019-04-19 北京天弘天达医药科技有限公司 一种3-吡啶磺酰氯的绿色化学合成方法
EA202091028A1 (ru) * 2017-10-29 2020-09-09 Байер Акциенгезельшафт Ароматические сульфонамидные производные для лечения ишемического инсульта
CA3097442A1 (en) * 2018-04-20 2019-10-24 Bayer Aktiengesellschaft Heteroaryl-triazole and heteroaryl-tetrazole compounds as pesticides
US20220227729A1 (en) 2019-05-21 2022-07-21 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of kras inhibitors
CA3195519A1 (en) 2020-09-18 2022-03-24 Bayer Aktiengesellschaft Pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-amines as sos1 inhibitors
EP4074317A1 (en) 2021-04-14 2022-10-19 Bayer AG Phosphorus derivatives as novel sos1 inhibitors
WO2023212181A1 (en) * 2022-04-28 2023-11-02 University Of Miami Compounds for proliferative disorders
WO2024056782A1 (en) 2022-09-16 2024-03-21 Bayer Aktiengesellschaft Sulfone-substituted pyrido[3,4-d]pyrimidine derivatives for the treatment of cancer

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843791A (en) 1973-01-11 1974-10-22 Pfizer Method of killing insects with quinazolinones and quinazoline-thiones
DK0498722T3 (da) 1991-02-07 1998-03-09 Roussel Uclaf Nye bicycliske nitrogenforbindelser substitueret med en benzylgruppe, fremgangsmåde til deres fremstilling, de opnåede nye intermediærer, deres anvendelse som lægemidler og de pharmaceutiske præparater som de indgår i
US6645969B1 (en) 1991-05-10 2003-11-11 Aventis Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit CSF-1R receptor tyrosine kinase
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2657760B2 (ja) 1992-07-15 1997-09-24 小野薬品工業株式会社 ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品
GB9323290D0 (en) 1992-12-10 1994-01-05 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
ATE196145T1 (de) * 1993-06-17 2000-09-15 Otsuka Pharma Co Ltd Phosphonsäurediesterderivate
GB9314884D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Tricyclic derivatives
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPH083144A (ja) 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
TW414798B (en) 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
GB9424233D0 (en) 1994-11-30 1995-01-18 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
GB9514265D0 (en) 1995-07-13 1995-09-13 Wellcome Found Hetrocyclic compounds
AU7692996A (en) * 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Receptor antagonists
GB9526546D0 (en) * 1995-12-23 1996-02-28 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
US6391874B1 (en) 1996-07-13 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors
WO1998029397A1 (fr) 1996-12-27 1998-07-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes pyrimidine a anneaux condenses et leur utilisation medicinale
EP1014953B1 (en) 1997-03-05 2012-04-25 Sugen, Inc. Formulations for hydrophobic pharmaceutical agents
US6184226B1 (en) 1998-08-28 2001-02-06 Scios Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of P-38 α
JP4870304B2 (ja) 1999-09-21 2012-02-08 アストラゼネカ アクチボラグ キナゾリン誘導体およびそれらの医薬品としての使用
ATE318267T1 (de) * 1999-09-30 2006-03-15 Neurogen Corp Einige alkylendiamin-substituierte heterocyclen
WO2001064646A2 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Tularik Inc. Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
WO2001083456A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'heteroaryle condenses
AU2001293817A1 (en) 2000-09-20 2002-04-02 Merck Patent Gmbh 4-amino-quinazolines
US20040044204A1 (en) 2000-09-20 2004-03-04 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
WO2002062767A1 (fr) 2001-02-07 2002-08-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Nouveaux derives de quinazoline
WO2002092579A1 (en) 2001-05-14 2002-11-21 Astrazeneca Ab 4-anilinoquinazoline derivatives
US7829566B2 (en) 2001-09-17 2010-11-09 Werner Mederski 4-amino-quinazolines
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
WO2004030672A1 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
WO2004030671A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Merck Patent Gmbh Use of 4-amino-quinazolines as anti cancer agents
WO2004056812A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab 4- (pyridin-4-ylamino) -quinazoline derivatives as anti-tumor agents
WO2004056801A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
WO2004069145A2 (en) 2003-02-07 2004-08-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Anticancer compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CL2004000409A1 (es) 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
CN1784391B (zh) * 2003-03-03 2010-06-09 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作离子通道调控剂的喹唑啉
US7713983B2 (en) * 2003-03-03 2010-05-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
EP1611109A4 (en) 2003-03-31 2009-06-24 Taisho Pharmaceutical Co Ltd NOVEL QUINAZOLINE DERIVATIVES AND THEIR THERAPEUTIC USE
KR101186678B1 (ko) 2003-06-11 2012-09-27 젠션 리미티드 포타슘 채널 억제제로서의 티에노피리미딘 유도체
BRPI0411514A (pt) 2003-06-20 2006-08-01 Coley Pharm Gmbh antagonistas de receptor toll-like de molécula pequena
AU2004253967B2 (en) 2003-07-03 2010-02-18 Cytovia, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
US7906521B2 (en) * 2003-09-23 2011-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazoline potassium channel inhibitors
EP1685115A1 (en) 2003-11-03 2006-08-02 Warner-Lambert Company LLC Novel norepinephrine reuptake inhibitors for the treatment of central nervous system disorders
TW200538120A (en) 2004-02-20 2005-12-01 Kirin Brewery Compound having TGF-beta inhibitory activity and pharmaceutical composition containing same
WO2005087742A1 (en) 2004-03-08 2005-09-22 Exelixis, Inc. Metabolic kinase modulators and methods of use as pesticides
WO2005087749A1 (ja) 2004-03-15 2005-09-22 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. ２−アミノキナゾリン誘導体
WO2005121149A1 (en) 2004-06-10 2005-12-22 Xention Discovery Limited Furanopyrimidine compounds effective as potassium channel inhibitors
WO2006004722A2 (en) 2004-06-30 2006-01-12 Biomol Research Laboratories, Inc. Compositions and methods for selectively activating human sirtuins
JP2008505907A (ja) 2004-07-06 2008-02-28 アンジオン バイオメディカ コーポレイション 癌治療を目的として肝細胞増殖因子およびｃ−ｍｅｔ活性を調整するキナゾリンモジュレーター
WO2006061642A1 (en) 2004-12-09 2006-06-15 Xention Discovery Limited Compounds
JP2008526734A (ja) 2004-12-31 2008-07-24 エスケー ケミカルズ カンパニー リミテッド 糖尿及び肥満治療予防に有効なキナゾリン誘導体
BRPI0608880A2 (pt) 2005-02-18 2010-02-02 Novartis Vaccines & Diagnostics Inc agentes anti-angiogênicos com aldesleucina
NZ556248A (en) 2005-03-14 2010-06-25 Neurosearch As Pyrazolyl-quinazoline potassium channel modulating agents and their medical use
AU2006226669B2 (en) 2005-03-23 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mGluR2 antagonists
US20070066632A1 (en) 2005-03-25 2007-03-22 Scios, Inc. Fused bicyclic inhibitors of TGFbeta
DK1869037T3 (da) 2005-03-25 2011-10-24 Tibotec Pharm Ltd Heterobicykliske inhibitorer af HVC
JP5079500B2 (ja) 2005-04-28 2012-11-21 協和発酵キリン株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
US20070049559A1 (en) 2005-06-28 2007-03-01 Bruce Pfeffer Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of Gelatinase A in ocular cells
GB0525164D0 (en) 2005-12-09 2006-01-18 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1966184B1 (en) 2005-12-20 2010-08-25 NeuroSearch A/S Pyridinyl-quinazoline derivatives and their medical use
CA2634491A1 (en) 2005-12-21 2007-06-28 Painceptor Pharma Corporation Compositions and methods for modulating gated ion channels
DE102006012251A1 (de) 2006-03-15 2007-11-08 Grünenthal GmbH Substituierte 4-Amino-chinazolin-Derivate und ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
EP2044027A2 (en) 2006-07-03 2009-04-08 Vereniging voor christelijk hoger onderwijs, wetenschappelijk onderzoek en patiëntenzorg Fused bicyclic compounds interacting with the histamine h4 receptor
US8541428B2 (en) 2006-08-22 2013-09-24 Technion Research And Development Foundation Ltd. Heterocyclic derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
US20100173332A1 (en) 2006-09-07 2010-07-08 Auckland Uniservices Limited Method for the Fluorescent Detection of Nitroreductase Activity Using Nitro-Substituted Aromatic Compounds
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
US8039505B2 (en) 2007-04-11 2011-10-18 University Of Utah Research Foundation Compounds for modulating T-cells
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
JP2010529031A (ja) 2007-05-29 2010-08-26 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害剤としてのナフチリジン誘導体
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
WO2009006141A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Bausch & Lomb Incorporated Authority to read as follows: compositions and methods for treating or controlling infections of the eye a sequelae thereof
CN101575333B (zh) 2008-05-09 2011-06-22 和记黄埔医药（上海）有限公司 一种喹唑啉衍生物及其医药用途
US7829574B2 (en) 2008-05-09 2010-11-09 Hutchison Medipharma Enterprises Limited Substituted quinazoline compounds and their use in treating angiogenesis-related diseases
CN102105449A (zh) 2008-05-21 2011-06-22 健泰科生物技术公司 芳基磺酰胺化合物、组合物及其使用方法
MX2012002099A (es) * 2009-09-03 2012-04-11 Bristol Myers Squibb Co Quinazolinas como inhibidores de los canales ionicos de potasio.
US8993552B2 (en) 2009-09-04 2015-03-31 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
AR079814A1 (es) 2009-12-31 2012-02-22 Otsuka Pharma Co Ltd Compuestos heterociclicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y sus usos

Also Published As

Publication number Publication date
SMT201700026B (it) 2017-03-08
EP2473487A1 (en) 2012-07-11
TN2012000063A1 (en) 2013-09-19
HUE057433T2 (hu) 2022-05-28
TW201113267A (en) 2011-04-16
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JP5950978B2 (ja) 2016-07-13
HRP20161669T1 (hr) 2017-02-24
US11008306B2 (en) 2021-05-18
CL2012000583A1 (es) 2012-08-31
DK2473487T3 (en) 2017-02-06
US9822096B2 (en) 2017-11-21
US20200255407A1 (en) 2020-08-13
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