ES2703997T3

ES2703997T3 - Nuevos derivados de aminoácidos, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen

Info

Publication number: ES2703997T3
Application number: ES16731158T
Authority: ES
Inventors: Zoltán Szlavik; Zoltán Szabo; Márton Csekei; Attila Paczal; András Kotschy; Alain Bruno; Olivier Geneste; I-Jen Chen; James Edward Paul Davidson; James Brooke Murray; Levente Ondi; Gábor Radics; Szabolcs Sipos; Agnes Proszenyak; Françoise Perron-Sierra; Balázs Balint
Original assignee: Laboratoires Servier SAS; Vernalis R&D Ltd
Current assignee: Laboratoires Servier SAS; Vernalis R&D Ltd
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2019-03-13
Anticipated expiration: 2036-06-22
Also published as: MA42232B1; UY36733A; UA123267C2; PL3313850T3; HK1252113B; SV2017005588A; TWI631124B; MX368845B; AR105101A1; MA42232A; EA201890123A1; RS57961B1; US10457687B2; IL256191A; KR20180015261A; HK1250234A1; JO3430B1; DK3313850T3; TN2017000521A1; AU2016282837A1

Abstract

Compuestos de fórmula (I):**Fórmula** en la que: - A representa el grupo**Fórmula** en el que 1 está unido al grupo -NH- y 2 está unido al anillo aromático, - E representa un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, - X representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R4, - Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R3, - R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -alquil(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-alquil(C1-C6), - R2, R3, R4 y R5 independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1- C6), un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(C0-C6)- NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-NR9R9', -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9- C(O)-OR9', -alquil(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9' o -SO2-alquil(C1-C6), o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, -alquil(C0-C6)-NR9R9', -NR11R11', -alquil(C0-C6)- Cy1, u oxo, - R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1- C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NR9R9', -O-Cy1, -alquil(C0-C6)-Cy1, -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1, - O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -alquil(C1-C6)-NR9- C(O)-R9', -SO2-NR9R9' o -SO2-alquil(C1-C6), - R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6), - R8 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-R11, o -C(O)-NR11R11', - R9 y R9', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (R9, R9') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - R10 representa -Cy3, -Cy3-alquil(C0-C6)-Cy4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-alquil(C1-C6)-OR9, - SO2-R9, -C(O)-OR9, o -NH-C(O)-NH-R9, - R11 y R11', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, - R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo(C1-C6), - Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Rb representa un grupo -O-C(O)-O-Rc, un grupo -O-C(O)-NRcRc' o un grupo -O-P(O)(ORc)2, - Rc y Rc', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo alcoxicarbonil(C1-C6)alquilo(C1- C6), o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, - Cy1, Cy2, Cy3 y Cy4, independientemente unos de otros, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo, - n es un número entero igual a 0, 1 o 2, entendiéndose que: - "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo, - "heteroarilo" significa cualquier grupo mono- o bi-cíclico compuesto de 5 a 10 miembros de anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, - "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico, no aromático, mono- o bi-cíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo, - "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono- o bi-cíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, que pueden incluir sistemas de anillo condensados, puenteados o espiro, siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil(C1-C6)-Sopcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo(C1-C6), oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, polihaloalquilo(C1- C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, halógeno o una aldohexosa de fórmula:**Fórmula** en la que cada R' es independiente; entendiéndose que R' y R", independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, sus enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

Description

DESCRIPCIÓN

Nuevos derivados de aminoácidos, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen

La presente invención se refiere a nuevos derivados de aminoácidos, a un proceso para su preparación y a composiciones farmacéuticas que los contienen.

Los compuestos de la presente invención son nuevos y tienen características farmacológicas muy valiosas en el campo de la apoptosis y la cancerología.

La apoptosis, o muerte celular programada, es un proceso fisiológico que es crucial para el desarrollo embrionario y el mantenimiento de la homeostasia de los tejidos.

La muerte celular de tipo apoptótica implica cambios morfológicos como la condensación del núcleo, la fragmentación del ADN y también fenómenos bioquímicos tales como la activación de las caspasas que producen daño a los componentes estructurales clave de la célula, induciendo por tanto su desensamble y la muerte. La regulación del proceso de la apoptosis es compleja e implica la activación o la represión de varias rutas de señalización intracelular (Coy S. et al., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).

La desregulación de la apoptosis está implicada en determinadas patologías. El aumento de la apoptosis se asocia con enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer y la isquemia. Por el contrario, los déficits en la implementación de la apoptosis juegan un papel importante en el desarrollo de los cánceres y su quimiorresistencia, en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades inflamatorias e infecciones víricas. En consecuencia, la ausencia de apoptosis es una de las firmas fenotípicas de cáncer (Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70).

Las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 se asocian con numerosas patologías. La implicación de las proteínas de la familia Bcl-2 se describen en numerosos tipos de cánceres, tales como el cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de vejiga, cáncer de ovario, cáncer de próstata, leucemia linfoide crónica, linfoma, mieloma, leucemia mieloide aguda, cáncer de páncreas, etc. La expresión en excesos de las proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2 está implicada en la tumorigénesis, resistente a la quimioterapia y en el pronóstico clínico de pacientes afectados por cáncer. De forma destacable, Mcl-1, un miembro antiapoptótico de la familia Bcl-2, está expresado en exceso en diversos tipos de cánceres (Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905). El documento WO 2013/110890 divulga inhibidores de Bcl-2. Existe, por lo tanto, una necesidad terapéutica de compuestos que inhiban la actividad antiapoptótica de las proteínas de la familia Bcl-2.

Además de ser nuevos, los compuestos de la presente invención tienen propiedades proapoptóticas que hacen posible usarlos en patologías que implican un defecto de la apoptosis, tales como, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer y de las enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias. La presente invención se refiere más especialmente a compuestos de fórmula (I):

en la que:

♦ A representa el grupo

en el que 1 está unido al grupo -NH- y 2 está unido al anillo aromático,

♦ E representa un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo,

♦ X representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R4,

♦ Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R3,

♦ R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(Co-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-Rm -C(O)-ORg, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NRgRg', -NRg-C(O)-Rg', -NRg-C(O)-ORg', -alquil(C1-C6)-NRg-C(O)-Rg', -SO2-NRgRg', -SO2-alquil(C1-C6), ♦ R2, R3, R4 y R5 independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(Co-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-ORg, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NRgRg', -NRg-C(O)-Rg', -NRg-C(O)-ORg', -alquil(C1-C6)-NRg-C(O)-Rg', -SO2-NRgRg' o -SO2-alquil(C1-C6),

o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, -alquil(Co-C6)-NRgRg', -NR11R11 ', -alquil(Co-C6)-Cy1, u oxo,

♦ R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(Co-C6)-NRgRg', -O-Cy1, -alquil(Co-C6)-Cy1, -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R1o, -C(O)-ORg, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NRgRg', -NRg-C(O)-Rg', -NRg-C(O)-ORg', -alquil(C1-C6)-NRg-C(O)-Rg', -SO2-NRgRg' o -SO2-alquil(C1-C6),

♦ R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6),

♦ R8 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-Rn, o -C(O)-NRnRn', ♦ Rg y Rg' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ R1o representa -Cy3, -Cy3-alquil(Co-C6)-Cy4, -C(O)-NRgRg', -NRgRg', -ORg, -NRg-C(O)-Rg', -O-alquil(C1-C6)-ORg, -SO2-Rg, -C(O)-ORg, o -NH-C(O)-NH-Rg,

♦ R11 y R11 ' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido,

♦ R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo(C1-C6),

♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ Rb representa un grupo -O-C(O)-O-Rc, un grupo -O-C(O)-NRcRc' o un grupo -O-P(O)(ORc)2,

♦ Rc y Rc' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo alcoxicarbonil(C1-C6)alquilo(C1-C6),

o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ Cy1, Cy2, Cy3 y Cy4, independientemente unos de otros, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo,

♦ n es un número entero igual a o, 1 o 2,

entendiéndose que:

- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo,

- "heteroanlo" significa cualquier grupo mono- o bi-cíclico compuesto de 5 a 10 miembros de anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, - "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico, no aromático, mono- o bi-cíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,

- "heterocicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico no aromático, mono- o bi-cíclico, que contiene de 3 a 10 miembros de anillo, y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, que pueden incluir sistemas de anillo condensados, puenteados o espiro,

siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(CrCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil(C-i-C6)-S-opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo(C1-C6), oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O‘M+)2, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, trifluorometoxi, halógeno o una aldohexosa de fórmula:

en la que cada R' es independiente;

entendiéndose que R' y R", independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, sus enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

Ventajosamente, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde:

♦ R1 y R2, independientemente uno de otro, representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C-i-C6), un grupo alcoxi(CrCa) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado o -alquil(Cü-C6)-NRgRg',

♦ R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado u -O-alquil(C1-Cg)-NRgRg',

♦ R4 y R5, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C-i-C6) lineal o ramificado,

♦ R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(CrCa) lineal o ramificado, un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(Cü-C6)-NRgRg', -alquil(C0-C6)-Cy-i, -O-alquil(C-i-C6)-R10 o -C(O)-NRgRg', ♦ R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6),

♦ R8 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2, un átomo de halógeno o -C(O)-Rn,

♦ Rg y Rg', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ R10 representa -Cy3 o -Cy3-alquil(Cü-C6)-Cy4,

♦ R11 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo(C1-C6), oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O'M+)2, polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, halógeno o una aldohexosa de fórmula:

en la que cada R' es independiente;

entendiéndose que R' y R", independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.

Entre los ácidos farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfónico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido malónico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido oxálico, ácido metanosulfónico, ácido alcanfórico, etc.

Entre las bases farmacéuticamente aceptables pueden mencionarse, sin implicar ninguna limitación, hidróxido sódico, hidróxido potásico, trietilamina, ferc-butilamina, etc.

Más especialmente, los compuestos de fórmula (I) a los que se da preferencia son compuestos en los que n es un número entero igual a 1.

En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-a):

Los atropisómeros son estereoisómeros que surgen debido a una rotación impedida en torno a un enlace sencillo, donde las diferencias de energía debidas a una tensión estérica u otras contribuciones crean una barrera para la rotación que es lo suficientemente alta para permitir el aislamiento de confórmeros individuales. Para los compuestos de acuerdo con la invención, los atropisómeros son de la siguiente manera:

Un atropisómero preferido es (5Sa) cuando X representa un grupo C-R4 e Y representa un grupo C-R3.

Ventajosamente, al menos uno de los grupos seleccionados entre R2, R3, R4 y R5 no representa un átomo de hidrógeno.

Preferentemente, R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroximetilo o un grupo hidroxietilo. Más preferentemente, R12 representa un átomo de hidrógeno.

En los compuestos preferidos de la invención, R1 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o un átomo de halógeno. Más preferentemente, R1 representa un grupo metilo, un grupo etilo, un átomo de bromo o un átomo de cloro. Aún más preferentemente, R1 representa un grupo metilo.

Ventajosamente, R2 representa un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado. Más preferentemente, R2 representa un grupo metoxi, un grupo hidroxi, un átomo de flúor, un átomo de bromo o un átomo de cloro. Aún más preferentemente, R2 representa un átomo de cloro.

En alguna realización preferida de la invención, cuando los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático,

representa

en los que R13 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado o -alquil(C0-C6)-NRgRg' en el que Rg y Rg' son como se definen para la fórmula (I) y R14 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado.

R13 representa preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o -(CH2)m-NRgRg' en el que m es un número entero igual a 2 o 3 y, Rg y Rg' representan un grupo metilo o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un grupo pirrolidinilo, un piperidinilo, un morfolinilo o un 4-metil-piperazin-1-ilo.

R14 representa ventajosamente un átomo de hidrógeno, un átomo de bromo, un átomo de yodo, un átomo de cloro o un grupo metilo. R14 está preferiblemente sustituido en la posición p desde el átomo de nitrógeno.

Preferentemente, X representa un grupo C-R4. En una realización preferida de la invención, Y representa un grupo C-R3. R3 ventajosamente representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxi(CrCg) lineal o ramificado o -O-alquil(Cr C6)-NRgRg. R4 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno.

En alguna realización preferida de la invención,

representa

en la que R1, R2, Rg y Rg' son como se definen para la fórmula (I).

En los compuestos preferidos de la invención,

representa

en la que Rg y Rg' son como se definen para la fórmula (I).

R5 preferiblemente representa un átomo de hidrógeno.

En una realización ventajosa, los sustituyentes del par R5) son idénticos y los sustituyentes del par (R2, R4) son idénticos. En los compuestos preferidos de la invención, los sustituyentes del par (R1 , R5) son idénticos y representan un grupo alquilo(C1-C6), preferiblemente un grupo metilo, mientras que los sustituyentes del par (R2, R4) son idénticos y representan un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro o un átomo de hidrógeno.

En otra realización de la invención, E representa un grupo fenilo, un piridin-2-ilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirazol-1-ilo, un grupo ciclopentilo, un grupo indol-4-ilo, un grupo ciclopropilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo indol-3-ilo, un grupo naft-1 -ilo, un grupo imidazol-4-ilo o un grupo piridin-4-ilo. Ventajosamente, E representa un grupo fenilo.

En los compuestos preferidos de la invención, R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor; un átomo de cloro; un átomo de bromo; un grupo metilo; un grupo trifluorometilo; un grupo hidroxi; un grupo metoxi; un grupo alcoxi(C1-C6) lineal sustituido con átomos de halógeno, un grupo -C(O)-NR'R" o un grupo -NR'R"; un ciano; un grupo nitro; un grupo aminometilo; un grupo bencilo; -O-alquil(C1-C6)-R10; -C(O)-NRgRg'. Preferentemente, R6 representa un grupo metoxi, un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi u -O-alquil(C1-C6)-R10.

En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-b):

En otra realización de la invención, una posibilidad ventajosa consiste en compuestos de fórmula (I-c):

en la que R6, R7, Rg, Rg', R12 y A son como se definen para la fórmula (I).

Preferentemente, R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo -CHRaRb, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6). Preferentemente, R7 representa un grupo -CHRaRb en el que Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo metilo y Rb representa un grupo -O-C(O)-O-alquilo(C1-C8); un grupo -O-C(O)-O-cicloalquilo; un grupo -O-C(O)-NRcRc', en el que Rc y Rc' independientemente uno de otro representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo alcoxicarbonil(C1-C6)alquilo(C1-C6), o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno; o un grupo -O-P(O)(OH)2. Los grupo R7 preferidos son como se indica a continuación: hidrógeno; metilo; etilo; (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo; un grupo -CHR^aR^ben el que R^arepresenta un grupo metilo y R^brepresenta un grupo -O-C(O)-O-CH²CH³o un grupo -O-C(O)-N(CH³)². Aún más preferentemente, R⁷representa hidrógeno.

En los compuestos preferidos de la invención, R8 representa un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo. Más preferentemente, R8 representa un grupo prop-1-in-1-ilo, un grupo fenilo o un grupo furan-2-ilo. En una realización más preferida, R8 representa un grupo prop-1 -in-1 -ilo, un grupo 4-fluorofenilo o un grupo 5-fluorofuran-2-ilo. Incluso más preferentemente, R8 representa un grupo 4-fluorofenilo.

En los compuestos preferidos de la invención, Rg y Rg', independientemente uno de otro, representan un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado. Más preferentemente, Rg y Rg' representan un grupo metilo, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman juntos un grupo 4-metil-piperazinilo.

Ventajosamente, R10 representa -Cy3 o -Cy3-alquil(Co-C6)-Cy4. Preferentemente, R10 representa -Cy3 o -Cy3-Cy4.

Cy3 preferiblemente representa un grupo cicloalquilo, particularmente, un grupo ciclopentilo. En una realización preferida, Cy3 representa un grupo arilo, particularmente, un grupo fenilo. Ventajosamente, Cy3 representa un grupo heteroarilo, particularmente, un grupo pirimidinilo, un grupo pirazolilo o un grupo piridinilo. Más preferentemente, Cy3 representa un grupo pirimidin-4-ilo, un grupo pirazol-5-ilo o un grupo piridin-2-ilo. En los compuestos preferidos de la invención, Cy3 representa un grupo pirimidin-4-ilo. En otra realización de la invención, Cy3 representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi(Ci-Ca) lineal o ramificado, opcionalmente sustituido, o un grupo polihaloalquilo(Ci-C6) lineal o ramificado. Preferentemente, Cy3 representa un grupo heteroarilo que está sustituido con un grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, un grupo 2-metoxietilo, un grupo etoxi; un grupo tere-butilo, un grupo etilo, un grupo n-butilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo o un grupo metilo.

Cy4 preferiblemente representa un grupo fenilo, un grupo piridinilo, un grupo piridazinilo, un grupo pirazinilo, un grupo pirimidinilo o un grupo morfolinilo. Más preferentemente, Cy4 representa un grupo fenilo.

Otros compuestos de la invención a los que se da preferencia son aquellos en los que, Rio representa

en el que p es un número entero igual a 0 o i y Ri5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi(Ci-Cg) lineal o ramificado, un grupo -O-(CHRi6-CHRi7-O)q-R', un grupo -O-P(O)(OR')2, un grupo -O-P(O)(O‘M+)2, un grupo -O-C(O)-NRi8Rig, un grupo dialquilamino(Ci-C6)alcoxi(Ci-C6), un átomo de halógeno o una aldohexosa de fórmula:

en la que cada R' es independiente;

entendiéndose que:

♦ R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-Cg) lineal o ramificado,

g

♦ Ría representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(Ci-C6)alquilo(Ci-C6),

♦ R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo(Ci-C6),

♦ Ri8 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(Ci-Ca)alquilo(Ci-Ca),

♦ Rig representa un grupo alcoxi(Ci-Ca)alquilo(Ci-Ca), un grupo -(CH2)r-NRgRg' o un grupo -(CH2)r-O-(CHRia-CHRi7-O)q-R',

♦ q es un número entero igual a i, 2 o 3 y r es un número entero igual a 0 o i,

♦ M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.

La aldohexosa de acuerdo con la invención es preferiblemente D-manosa. Ventajosamente, R i5 representa un grupo metoxi, un grupo 2-metoxietoxi o flúor. Preferentemente, el grupo -(CH2)p-Ri5 está situado en la posición orto del grupo fenilo.

Entre los compuestos preferidos de la invención pueden mencionarse:

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(i-metil-iH-pirazol-5-il)metoxi]-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluoro fenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(imetil-iH-pirazol-5-il)metoxi]-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(i-etiliH-pirazol-5-il)metoxi]-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]-D-fenilalanina

2-[(i-butil-iH-pirazol-5-il)metoxi]-W[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(5-fluoro furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina

2-[(i-terc-butil-iH-pirazol-5-il)metoxi]-W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-i -il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i -il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[i-(2,2,2-trifluoroetil)-i H-pirazol-5-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(prop-i-in-i-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(prop-i-in-i-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-i-(2,2,2-trifluoroetil)-i H-pirazol-5-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(prop-i-in-i-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(prop-i-in-i-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(prop-i-in-i-il) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

W-[5-{3-cloro-4-[2-(dimetilamino)etoxi]-2-metilfenil}-a-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il} metoxi)-D-fenilalanina

W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-i-il)etoxi]fenil}-a-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalaninato de etilo

i0

- W-[(5Sa )-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]fen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metoxifenil) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡nato de et¡lo

- W-[(5Sa )-5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l] metox¡}-D-fen¡lalan¡nato de et¡lo

- W-[5-{3,5-d¡cloro-2,6-d¡met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) etox¡]fen¡l}-6-(4-fluorofen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡na

La ¡nvenc¡ón se ref¡ere tamb¡én a un proceso para la preparadón de compuestos de fórmula (I), procesos que se caracter¡zan porque en ellos se ut¡l¡za como mater¡al de part¡da el compuesto de fórmula (II-a):

en la que Z representa bromo o yodo y A es como se def¡ne para la fórmula (I) en la que 1 está un¡do al átomo de cloro y 2 está un¡do al grupo Z,

d¡cho compuesto de fórmula (II-a) se somete a acoplam¡ento con un compuesto de fórmula (III):

en la que R6, R12, E y n son como se def¡nen para la fórmula (I), y Alq representa un grupo alqu¡lo(Ci-C6) l¡neal o ram¡f¡cado, para produc¡r el compuesto de fórmula (IV):

en la que R6, R12, A, E y n son como se def¡nen para la fórmula (I) y, Z y Alq son como se han def¡n¡do anter¡ormente, compuesto de fórmula (IV) que se somete ad¡c¡onalmente a acoplam¡ento con el compuesto de fórmula (V):

en la que R1, R2, R5, X e Y son como se def¡nen para la fórmula (I), y Rb1 y Rb2 representan un átomo de h¡drógeno, un grupo alqu¡lo(C1-C6) l¡neal o ram¡f¡cado, o Rb1 y Rb2 forman con el oxígeno que los porta un an¡llo opc¡onalmente met¡lado,

para produc¡r el compuesto de fórmula (VI):

en la que Ri, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E y n son como se definen para la fórmula (I) y Alq es como se ha definido anteriormente,

la función Alq-O-C(O)- éster de la cual el compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, que puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R7'-OH o un compuesto clorado de fórmula R7'-Cl en la que R7' representa un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(C1-C6) o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6), Ray Rbson como se definen para la fórmula (I),

para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse de acuerdo con una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional, entendiéndose que en cualquier momento considerado adecuado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según sea requerido por la síntesis.

En otra realización de la invención, pueden obtenerse compuestos de fórmula (I) usando un proceso alternativo, proceso que se caracteriza porque en él se usa como material de partida el compuesto de fórmula (II-b):

en la que A es como se define en la fórmula (I) en la que 1 está unido al átomo de cloro y 2 está unido al átomo de yodo, dicho compuesto de fórmula (II-b) se somete a acoplamiento con un compuesto de fórmula (V):

en la que R1, R2, R5, X e Y son como se definen para la fórmula (I), y Rb1 y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb1 y Rb2 forman con el oxígeno que los porta un anillo opcionalmente metilado, para producir el compuesto de fórmula (VII):

en la que Ri, R2, R5, A, X e Y son como se definen en la fórmula (I),

dicho compuesto de fórmula (VII) se somete adicionalmente a acoplamiento con un compuesto de fórmula (III):

en la que R6, R12, E y n son como se definen para la fórmula (I), y Alq representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

para producir el compuesto de fórmula (VI):

en la que R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E y n son como se definen para la fórmula (I) y Alq es como se ha definido anteriormente,

la función Alq-O-C(O)- éster de la cual el compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, que puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R7'-OH o un compuesto clorado de fórmula R7'-Cl en la que R7' representa un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(C1-C@) o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6), Ray Rbson como se definen para la fórmula (I),

Los compuestos de las fórmulas (II-a), (II-b), (III), (V), R7'-OH y R7'-Cl están tanto comercialmente disponibles como se pueden obtener por la persona experta en la materia utilizando reacciones químicas convencionales descritas en la bibliografía.

El estudio farmacológico de los compuestos de la invención ha mostrado que tienen propiedades proapoptóticas. La capacidad de reactivar el proceso apoptótico en células cancerosas es de mayor interés terapéutico en el tratamiento de cánceres y de enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias.

Más especialmente, los compuestos de acuerdo con la invención serán útiles en el tratamiento de cánceres quimio o radiorresistentes.

Entre los tratamientos contra el cáncer previstos se pueden mencionar, sin que implique ninguna limitación, tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, y cáncer de pulmón microcítico, La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un compuesto de fórmula (I) junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

Entre las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención pueden mencionarse más especialmente aquellas que son adecuadas para la administración oral, parenteral, nasal, percutánea o transcutánea, rectal, perlingual, ocular o respiratoria, especialmente comprimidos o grageas, comprimidos sublinguales, sobrecitos, paquetes, cápsulas, comprimidos farmacéuticos solubles pastillas para chupar, supositorios, cremas, pomadas, geles dérmicos, y ampollas bebibles o inyectables.

La dosificación varía de acuerdo con el sexo, la edad y el peso del paciente, la ruta de administración, la naturaleza de la indicación terapéutica, o de cualquiera de los tratamientos asociados, y los intervalos de 0,01 mg a 1 g por 24 horas, en una o más administraciones.

Además, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteasomas, inhibidores de la quinasa y anticuerpos, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación y su uso en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento del cáncer. Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de EGFR, y también a composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de mTOR/PI3K, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de MEK, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

Preferentemente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de HER2, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

Ventajosamente, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de RAF, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

En otra realización, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor EGFR/HER2, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

En una realización preferida, la presente invención se refiere a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un taxano, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

En otra realización, la presente invención se refiere también a la combinación de un compuesto de fórmula (I) con un inhibidor de proteosomas, un inmunomodulador o un agente alquilante, y también a las composiciones farmacéuticas que comprenden este tipo de combinación.

La combinación de un compuesto de fórmula (I) con un agente anticanceroso puede administrarse de forma simultánea o secuencial. La ruta de administración es preferentemente la ruta oral, y las composiciones farmacéuticas correspondientes pueden permitir la liberación instantánea o retardada de los principios activos. Los compuestos de la combinación pueden, por tanto, administrarse en la forma de dos composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo cada una los principios activos, o en la forma de una única composición farmacéutica, en la que los principios activos están en premezcla.

Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con radioterapia en el tratamiento del cáncer.

Por último, los compuestos de la invención pueden unirse a anticuerpos monoclonales o fragmentos de los mismos o unirse a proteínas de armazón que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales.

Los fragmentos de anticuerpos deben entenderse como fragmentos de Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), de tipo scFv-Fc o diacuerpos, que tienen generalmente la misma especificidad de unión del anticuerpo a partir del cual descienden. De acuerdo con la presente invención, los fragmentos de anticuerpos de la invención pueden obtenerse comenzando desde anticuerpos mediante métodos tales como la digestión por enzimas, tales como pepsina o papaína, y/o por escisión de los puentes disulfuro mediante reducción química. De otra manera, los fragmentos de anticuerpos comprendidos en la presente invención pueden obtenerse mediante técnicas de recombinación genética igualmente bien conocidas por las personas expertas en la materia o bien por síntesis peptídica por medio de, por ejemplo, sintetizadores automáticos de péptidos tales como aquellos suministrados por la empresa Applied Biosystems, etc.

Se entiende que las proteínas de armazón que pueden estar relacionadas o no con anticuerpos monoclonales significan una proteína que contiene o no contiene un pliegue de inmunoglobulina y que da como resultado una capacidad de unión similar a la de un anticuerpo monoclonal. La persona experta en la materia sabe cómo seleccionar la proteína de armazón. Más particularmente, se sabe que, para seleccionarse, dicho armazón debe presentar algunas de las siguientes características (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): filogenéticamente buena conservación, arquitectura sólida con una organización molecular tridimensional bien conocida (tal como, por ejemplo, cristalografía o RMN), tamaño pequeño, ningún o únicamente un grado bajo de modificaciones posteriores a la traducción, facilidad de producción, expresión y purificación. Dicha proteína de armazón puede ser, aunque no de forma limitativa, una estructura seleccionada entre el grupo que consiste en fibronectina y preferentemente, el décimo dominio de fibronectina de tipo III (FNfn10), lipocalina, anticalina (Skerra A., J. Biotechnol. 2001,74(4):257-75), el derivado de la proteína Z procedente del dominio B de la proteína A estafilocócica, tiorredoxina A o cualquier proteína con un dominio repetido tal como una "repetición de ankirina" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "repetición armadillo" "repetición rica en leucina" o "repetición tetratricopéptido". Podría mencionarse también un armazón derivado de toxinas (tales como por ejemplo, de escorpión, de insectos, toxinas vegetales o de moluscos) o inhibidores de la proteína de la óxido nítrico sintasa neural (PIN).

Las siguientes Preparaciones y Ejemplos ilustran la invención pero no la limitan de ninguna manera.

Procedimientos generales

Todos los reactivos obtenidos de fuentes comerciales se usaron sin purificación adicional. Se obtuvieron disolventes anhidros de fuentes comerciales y se usaron sin secado adicional.

Se realizó cromatografía ultrarrápida en un ISCO CombiFlash Rf 200i con cartuchos de gel de sílice preempaquetados (RediSep®Rf Gold High Performance).

Se realizó cromatografía de capa fina con placas de 5 x 10 cm recubiertas con gel de sílice Merck Type 60 F254.

Se realizó calentamiento de microondas en un instrumento Anton Parr MonoWave o CEM Discover®.

Se realizaron purificaciones de HPLC preparativa en un sistema de cromatografía líquida Armen Spot con una columna Gemini-NX®, 10 pM, C18, d.i. 250 mm x 50 mm, ejecutando a un caudal de 118 ml min-1 con detección de matriz de diodos UV (210 - 400 nm) usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN como eluyentes a menos que se especifique otra cosa.

CL-EM analítica: Los compuestos de la presente invención se caracterizaron por cromatografía líquida de alto rendimiento-espectroscopía de masas (HPLC-EM) en un Agilent HP1200 con c L/EM de cuadrupolo Agilent 6140, funcionando en un modo de electronebulización iónica positiva o negativa. El intervalo de exploración de peso molecular es de 100 a 1350. Se realizó detección UV paralela a 210 nm y 254 nm. Las muestras se proporcionaron como una solución 1 mM en ACN o en THF/H2O (1:1) con inyección en bucle de 5 pl. Los análisis de CLEM se realizaron en dos instrumentos, uno de los cuales se hizo funcionar con eluyentes básicos y el otro con eluyentes ácidos.

CLEM básica: columna Gemini-NX, 3 pm, C18, d.i. 50 mm x 3,00 mm a 23 °C, a un caudal de 1 ml min'1 usando bicarbonato de amono 5mM (Disolvente A) y acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente partiendo de 100% de Disolvente A y finalizando a 100 % de Disolvente B a lo largo de una duración diversa/determinada de tiempo.

CLEM ácida: columna ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1,8 pm, d.i. 50 mm x 4,6 mm a 40 °C, a un caudal de 1 ml min’1 usando ácido fórmico acuoso al 0,02 % v/v (Disolvente A) y ácido fórmico al 0,02 % v/v en acetonitrilo (Disolvente B) con un gradiente partiendo de 100 % de Disolvente A y finalizando a 100 % de Disolvente B a lo largo de una duración diversa/determinada de tiempo.

Se realizaron mediciones de RMN 1H en un espectrómetro Bruker Avance III 500 MHz y un espectrómetro Bruker Avance III 400 MHz, usando DMSO-d6 o CDCh como disolvente. Los datos de RMN 1H están en forma de valores delta, dados en partes por millón (ppm), usando el pico residual de disolvente (2,50 ppm para DMSO-d6 y 7,26 ppm para CDCh) como patrón interno. Los patrones de división se designan como: s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), quint (quintuplete), m (multiplete), s a (singlete ancho), dd (doblete de dobletes), td (triplete de dobletes), dt (doblete de tripletes), ddd (doblete de doblete de dobletes).

Se realizaron cromatografía de gases de combinación y espectrometría de masas de baja resolución en un cromatógrafo de gases Agilent 6850 y un espectrómetro de masas Agilent 5975C usando una columna de 15 m x 0,25 mm con un recubrimiento de HP-5MS de 0,25 pm y helio como gas portador. Fuente de iones: EI+, 70 eV, 230 °C, cuadrupolo: 150 °C, Interfaz: 300 °C.

Se determinaron HRMS en un Shimadzu IT-TOF, temperatura de fuente de iones 200 °C, IEN /-, voltage de ionización: (+-)4,5 kV. Resolución de masas min. 10000.

Los análisis elementales se realizaron en un Analizador Elemental Thermo Flash EA 1112.

Lista de abreviaturas

Abreviatura Nombre

2-Me-THF 2-metil-tetrahidrofurano

Ac acetilo

Ad adamantilo

ac. acuoso

AtaPhos bis(di-ferc-butil(4-dimetilaminofenil)fosfina) dicloropaladio (II)

BuPAd2 butil-di(adamant-1-il)fosfano

cc. concentrado

DAST trifluoruro de dietilaminoazufre

dba dibencilidenoacetona

DCM cloruro de metileno

DIPA diisopropilamina

DMA dimetilacetamida

DME 1,2-dimetoxietano

DMF dimetilformamida

DMSO dimetilsulfóxido

dppf 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

equiv. equivalentes

Et etilo

HILIC cromatografía de líquidos con interacción hidrófila

HMDS hexametildisilazano

Pr isopropilo

LDA diisopropilamida de litio

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MTBE metil ferc-butil éter

PM microondas

NBS W-bromosuccinimida

nBu n-butilo

NCS W-clorosuccinimida

Ph fenilo

PfBu3 x HBF4 tetrafluoroborato de tri-ferc-butilfosfonio

PCy3 x HBF4 tetrafluoroborato de triciclohexilfosfonio

Q-Phos 1,2,3,4,5-pentafenil-1'-(di-ferc-butilfosfino)ferroceno

t.a. temperatura ambiente

TBAF fluoruro de tetrabutilamonio

fBu ferc-butilo

TEA trietilamina

TFA ácido trifluoroacético

THF tetrahidrofurano

TIPSCl cloruro de triisopropilsililo

XantPhos 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno

Procedimiento General la:

Se mezclaron 1 equiv. del derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado, 2 equiv. del derivado de aminoácido adecuado y 2 equiv. de K2CO3 en 4:1 de fBuOH:agua (4 ml/mmol) y se agitaron a temperatura de reflujo (o en un reactor de microondas a 100 °C si fue necesario) hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con una solución 1 M de HCl (a pH = 1 o a pH = 6 en presencia de un grupo amino básico) y se extrajo con EtOAc, o el precipitado formado después de la acidificación se aisló por filtración. En el caso de purificación extractiva, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando NH4HCO3 acuoso 25 mM y acetonitrilo como eluyentes, a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General Ib:

Se mezclaron 1 equiv. del derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado, 2 equiv. del derivado de aminoácido adecuado y 3 equiv. de K2CO3 en DMSO (10 ml/mmol) y se agitaron a 50 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con una solución 1 M de HCl (a pH = 1 o a pH = 6 en presencia de un grupo amino básico) y se extrajo con EtOAc, o el precipitado formado después de la acidificación se aisló por filtración. En el caso de purificación extractiva, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando NH4HCO3 acuoso 25 mM y acetonitrilo como eluyentes, a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General Ic:

Se mezclaron 1 equiv. del derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado, 1,5 equiv. del derivado de aminoácido adecuado y 1,5 equiv. Cs2CO3 en DMSO (6 ml/mmol) y se agitaron a 70 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua, se acidificó con una solución 1 M de HCl (a pH = 1 o a pH = 6 en presencia de un grupo amino básico) y se extrajo con EtOAc, o el precipitado formado después de la acidificación se aisló por filtración. En el caso de purificación extractiva, las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General lia:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de 5-(o 6)-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 3 equiv. del derivado de ácido borónico adecuado en DME (15 ml/mmol), después se añadieron 5 equiv. de K2CO3, 0,2 equiv. de Pd2dba3, 0,4 equiv. de nBuPAd2 y agua (5 ml/mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Después, los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa, usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General llb:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 5 equiv. del derivado de ácido borónico adecuado en 2-Me-THF (8 ml/mmol), después se añadieron 5 equiv. de K2CO3, 0,1 equiv. de Q-Phos y 0,05 equiv. de Pd2dba3 y la mezcla se agitó a 80 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General llc:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de 5-(o 6)-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 1,1 equiv. del derivado de ácido borónico adecuado en 2-Me-THF (8 ml/mmol), después se añadieron 1,1 equiv. de Ag2CO3 y 0,1 equiv. de Pd(PPh3)4 y la mezcla se agitó a 100 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de un lecho de Celite, el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General lld:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 3 equiv. del derivado de ácido borónico adecuado en una mezcla 2:1 de dioxano:agua (10 ml/mmol), después se añadieron 2 equiv. de Cs2CO3, Pd(OAc)2 al 5 %mol y 0,2 equiv. de P(Bu3xHBF4 y la mezcla se agitó a 120 °C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. La mezcla se neutralizó con una solución 1 M de HCl y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General llla:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 4 equiv. del derivado de ácido borónico adecuado en una mezcla 4:1 de dioxano:agua (10 ml/mmol), después se añadieron 2,2 equiv. de Cs2CO3 y 0,1 equiv. de Pd(dppf)Ch y la mezcla se agitó a 40 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó usando cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General lllb:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 3 equiv. del derivado de ácido borónico adecuado en una mezcla 1:1 de THF:agua (10 ml/mmol), después se añadieron 3 equiv. de Cs2CO3 y 0,1 equiv. de AtaPhos y la mezcla se agitó a 100 °C en un reactor de microondas hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General IVa:

Se disolvió 1 equiv. de la Preparación 4i en THF seco (5 ml/mmol) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de LDA (1,2 equiv. 2 M en THF, heptano, EtPh) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 1,5 horas. Después, se añadieron 1,2 equiv. del reactivo electrófilo adecuado tanto en solución (disuelto en 3 ml/mmol de THF seco) como puro a -78 °C y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición cuidadosa de una solución cc. de NH4CL La mezcla se extrajo con MTBE, la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento general Va:

Se agitó 1 equiv. del acetal adecuado en una solución 2 M de HCl (3 ml/mmol) a 60 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadieron en porciones 5,7 equiv. de NaOH. El pH se ajustó a 8 usando una solución al 10 % de K2CO3, después se añadieron en porciones 2 equiv. de borohidruro sódico manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General Vb:

Etapa A

A una solución de 1 equiv. del W-alquil pirazol adecuado en THF seco (1,5 ml/mmol), se añadieron gota a gota 1,1 equiv. de nBuLi a -78 °C. La mezcla se agitó durante 30 minutos y después se dejó calentar hasta 0 °C, donde se agitó durante 30 minutos, después se enfrió de nuevo a -78 °C. Se añadieron gota a gota 1,1 equiv. de DMF, después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara t.a. y se agitó durante una noche. La mezcla se inactivó con una solución cc. de NH4CL Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B

A una solución de 1 equiv. del aldehido en bruto adecuado en EtOH (0,5 ml/mmol), se añadieron en porciones 1,3 equiv. de borohidruro sódico a -15 °C y la mezcla de reacción se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla se vertió en hielo picado y se agitó durante 16 horas. El precipitado se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. La fase oleosa se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto se purificó adicionalmente por cromatografía ultrarrápida si fue necesario.

Procedimiento general Vc:

A la mezcla de 1,2 equiv. de la sal de amidina adecuada y 1 equiv. de la Preparación 8a en metanol seco (0,5 ml/mmol) se añadieron en porciones 1,2 equiv. de metóxido sódico y la mezcla se agitó a 75 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y este se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General Vd:

A la mezcla de 1,2 equiv. de la hidrazina o el clorhidrato de hidrazina adecuado y 1 equiv. de la Preparación 8a en metanol seco (0,5 ml/mmol) se añadieron en porciones 1,2 equiv. de metóxido sódico y la mezcla se agitó a 75 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró a presión reducida. Se añadió agua al residuo y este se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento general Ve:

Se agitó 1 equiv. del acetal adecuado con una solución 1 M de HCl (3 ml/mmol) a 50 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadieron en porciones 2,85 equiv. de NaOH sólido.

El pH se ajustó a 8 usando una solución al 10 % de K2CO3, después se añadieron en porciones 2 equiv. de borohidruro sódico, manteniendo la temperatura por debajo de 5 °C y se agitaron a 0 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se extrajo con EtOAc, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General VI:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de fenol adecuado, 2 equiv. del derivado de alcohol adecuado y 3 equiv. de PPh3 en tolueno seco (7 ml/mmol) en una atmósfera de N2, después se añadieron 3 equiv. de azodicarboxilato de di-tercbutilo a t.a. Después, la mezcla se agitó a 50 °C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc (y MeOH si es necesario) como eluyentes. Si es necesario, el producto se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General VII:

Se disolvió 1 equiv. del derivado de éster adecuado en THF (15 ml/mmol), después se añadieron 10 equiv. de LOHXH2O y agua (15 ml/mmol). La mezcla se agitó a t.a. (o a 60 °C si se necesita) hasta que no se observó más conversión. El pH se ajustó a 6 con una solución 1 M de HCl, después la mezcla se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM o EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento General VIII:

Se disolvieron 1 equiv. del derivado de indol adecuado y 2 equiv. del derivado de alcohol adecuado en tolueno seco (8 ml/mmol) en una atmósfera de N2 y la mezcla se enfrió a 0 °C, después se añadió 2 equiv. de 2-(tributilfosfanilideno)acetonitrilo. Después, la mezcla se calentó a 100 °C y se agitó hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se eliminaron al vacío, después se añadieron agua (4 ml/mmol) y una solución 2 M de NaOH (1 ml/mmol) y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se acidificó con una solución 1 M de HCl a pH = 6 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

Procedimiento general IXa:

Etapa A

Se disolvió 1 equiv. de la Preparación 9b en tolueno seco (8 ml/mmol), después se añadieron 1,18 equiv. de PPh3, 1,1 equiv. del derivado de alcohol adecuado y 1,18 equiv. de azodicarboxilato de dietilo (solución al 40 % en tolueno) a t.a. La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. El precipitado resultante se retiró por filtración y el filtrado se lavó secuencialmente con una solución al 10 % de KHSO4, agua, una solución sat. de NaHCO3 y de nuevo agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se agitó con éter dietílico (5 ml/mmol), el material insoluble se retiró por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto.

Etapa B

El producto de la Etapa A se trató con 10 equiv. de una solución de HCl (4,9 M en MeOH) y se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se repartió entre EtOAc frío y agua enfriada con hielo, las fases se separaron y la fase orgánica se extrajo con una solución al 5 % de KHSO4 enfriada con hielo. La fase acuosa combinada se basificó con Na2CO3 sólido y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el éster metílico del producto del título.

Etapa C

Se disolvió 1 equiv. del éster metílico obtenido en la Etapa B en MeOH (9 ml/mmol), después se añadieron 1,05 equiv. de NaOH y agua (1 ml/mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Se retiró metanol a presión reducida y la mezcla se neutralizó usando una solución 1 M de HCl, después se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el derivado de aminoácido O-alquilado, que se usó sin purificación adicional.

Procedimiento general IXb:

Etapa A

Se disolvió 1 equiv. de la Preparación 9b en DMF seca (10 ml/mmol) y se añadieron 4 equiv. de K2CO3 y 2 equiv. del agente de alquilación adecuado a t.a. La mezcla se agitó a 50 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se diluyó con agua, después se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes a menos que se indique otra cosa.

La Etapa B y la Etapa C son iguales a las descritas en el Procedimiento general IXa.

Preparación 1a: 5-Bromo-4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina

Etapa A: 6-Yodo-3H-tieno[2,3-d]pirímidin-4-ona

Un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un condensador de reflujo se cargó con la solución de 433 ml de ácido acético, 13 ml de ácido sulfúrico y 87 ml de agua. Se añadieron 69,3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,46 mol), 51,9 g de ácido peryódico (0,23 mol) y 104 g de yodo (0,41 mol) a la solución agitada, que se calentó a 60 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió a t.a., se retiró por filtración, se lavó con una mezcla de ácido acético y agua (5:1) y después con éter dietílico. El sólido cristalino de color beige resultante se secó al aire. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,57 (s a, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,65 (s, 1H)

Etapa B: 4-Cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina

Un matraz de fondo redondo de 1 l equipado con un agitador mecánico, un termómetro, un condensador de reflujo y un tubo de CaCl2 se cargó con 113 ml de oxicloruro de fósforo y 35 ml de W,A/-dimet¡lanil¡na (0,29 mol). Se añadieron en porciones 75,54 g de 6-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,27 mol) a la mezcla durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 105 °C durante 1 hora. La suspensión resultante se enfrió a 10 °C, se filtró y se lavó con hexano. El producto en bruto se añadió a agua helada y se agitó durante 10 minutos, se retiró con filtración, se lavó con agua fría, éter dietílico y se secó al aire. Se obtuvo un sólido cristalino de color beige. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,89 (s, 1H), 7,98 (s, 1H)

Etapa C: Preparación 1a

Un matraz de fondo redondo de 2 l equipado con un agitador mecánico, un termómetro y un burbujeador se cargó con 600 ml de acetonitrilo. Se añadieron 84,9 g de 4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina (0,29 mol), 50,9 g de NBS (0,29 mol) y 8,5 ml de complejo de ácido tetrafluorobórico y éter dietílico. La mezcla de reacción se agitó a t.a. durante 16 horas. Se añadió más 22,9 g (0,12 mol) de NBS a la mezcla en tres porciones. Después de enfriar la suspensión a 0 °C y de agitar durante 1 hora más, el precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al aire. El producto se obtuvo en forma de un sólido cristalino de color beige. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,88 (s, 1H) Preparación 1b: 4-Cloro-5,6-diyodo-tieno[2,3-d]pirimidina

Etapa A: 5,6-Diyodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

A una suspensión bien agitada de 61,3 g de 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (396 mmol), 92,4 g de ácido peryódico (405 mmol), 1 l de ácido acético, 200 ml de agua, se añadieron 6 ml de ácido sulfúrico cc. y 203 g de yodo (799 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 110 °C y se agitó durante 3 horas. La suspensión se enfrió a t.a., después se añadieron 940 ml de éter dietílico y la mezcla se agitó adicionalmente a 10 °C durante 30 minutos. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con una mezcla 2:1 de éter dietílico y etanol (100 ml), finalmente con éter dietílico (3 x 250 ml), después se secó al aire para dar el producto en forma de un polvo de color castaño. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 12,60 (s a, 1H), 8,13 (s, 1H)

Etapa B: Preparación 1b

A una suspensión bien agitada de 180 g de 5,6-diyodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (445 mmol) en 2,5 l de oxicloruro de fósforo se añadieron 64 ml de W,A/-dimetilanilina. La mezcla de reacción se calentó a 105 °C y se agitó durante 1,5 horas. La suspensión resultante se enfrió a t.a. y se añadieron 1,5 l de hexano y se agitó durante 20 minutos más. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con hexano (3 x 500 ml) y agua (3 x 100 ml), después se secó al aire para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color gris. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,88 (s, 1H) Preparación 1c: 4-Cloro-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina

Se disolvieron 52,8 g de la Preparación 1b (125 mmol) en 400 ml de THF seco y se enfriaron a 0 °C. Se añadieron 100 ml de tBuMgCl (200 mmol, 2 M en éter dietílico) durante 15 minutos. Después, se añadieron 50 ml de agua y la solución se decantó y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se sometió a ultrasonidos en una mezcla de acetonitrilo y agua (3:1) y después se recogió por filtración. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,95 (s, 1H), 8,45 (s, 1H)

Preparación 2a: 4-Cloro-6-etN-5-yodo-tieno[2,3-c/]pirimidina

Etapa A: 6-Etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

La mezcla de 701 g de éster etílico del ácido 2-amino-5-etil-tiofeno-3-carboxílico (3,52 mol) y 2200 ml de formamida se calentó a 200 °C y los disolventes con el punto de ebullición inferior se retiraron por destilación. Después de 2 horas, se añadieron 250 ml más de formamida y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante una hora más y después a t.a. durante 16 horas. La mezcla resultante se vertió en 7,5 l de agua y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con 1,5 l de tolueno y 3 l de agua, después se secó al aire para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color pardo. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 12,40 (s a, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,11 (t, 1H), 2,85 (cd, 2H), 1,27 (t, 3H)

Etapa B: 6-Etil-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

La mezcla de 301 g de 6-etil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (1,67 mol), 847 g de yodo (3,34 mol), 1040 g de sulfato de plata (3,34 mol) y 1,7 l de etanol se agitó a t.a. durante 3 días.

El precipitado resultante se retiró por filtración y se lavó con etanol (3 x 400 ml). El producto se eluyó de la torta de filtro con el siguiente procedimiento: la torta de filtro se agitó con 800 ml de DMF a 50 °C durante 1 hora, después la suspensión se filtró. La secuencia se repitió 6 veces. La capa orgánica combinada se evaporó a sequedad para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color castaño.

Etapa C: Preparación 2a

La mezcla de 880 ml de oxicloruro de fósforo en agitación y 102 ml de W,A/-dimet¡lanil¡na se calentó a 95 °C y se añadieron rápidamente 220 g de 6-etil-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (0,719 mol) a la misma temperatura y después se agitó durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a 80 °C y se vertió en una mezcla agitada de agua (1 l), hielo picado (2 kg) y DCM (700 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 minutos más mientras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Las fases se separaron, la capa inorgánica se extrajo con DCM (100 ml) y la capa orgánica se lavó con agua (100 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre MgSO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto en forma de un sólido cristalino de color castaño. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,79 (s, 1H), 3,02 (c, 2H), 1,39 (t, 3H)

Preparación 2b: 5-Bromo-4-cloro-6-(4-fluorofenN)tieno[2,3-c/]pirimidina

Se pusieron 75,08 g de la Preparación 1a (200 mmol), 53,63 g de 2-(4-fluorofenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (240 mmol), 130 g de carbonato de cesio (400 mmol), 2,245 g de Pd(OAc)2 (10 mmol) y 8,50 g de tBuX-Phos (20 mmol) en un matraz de 2 l. Se añadieron 600 ml de THF y 200 ml de agua, y después se agitaron durante una noche a 70 °C en una atmósfera de argón. Se evaporó THF y después el producto se recogió por filtración. El producto en bruto se sometió a ultrasonidos en 250 ml de acetonitrilo y se filtró de nuevo. Después, la Preparación 2b se cristalizó en EtOH/THF (2:1). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,02 (s, 1H), 7,80-7,77 (m, 2H), 7,47-7,43 (m, 2H)

Preparación 2c: 4-Cloro-5-yodo-6-(prop-1-inM)-tieno[2,3-c(]pirimidina

Se disolvieron 42,24 g de la Preparación 1b (100 mmol), 3,509 g de Pd(PPh3)2Cl (5 mmol) y 1,904 g de Cul (10 mmol) en 400 ml de DIPA, después se burbujeó propino a través de la mezcla de reacción, que se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano / EtoAc como eluyentes. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,92 (s, 1H), 2,25 (s, 3H)

Preparación 2d: 4-Cloro-5-yodo-6-isopropil-tieno[2,3-d]pirimidina

Etapa A: 6-Isopropil-5-yodo-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

La mezcla de 2,858 g (14,7 mmol) de 6-isopropil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 7,468 g (29,4 mmol) de yodo, 9,175 g (29,4 mmol) de sulfato de plata y 55 ml de etanol se agitó a t.a. durante 3 días. La mezcla se diluyó con Et2O, el precipitado resultante se retiró por filtración y se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 12,49 (s a, 1H), 8,11 (s, 1H), 3,35 (m, 1H, solapado por señal de H2O), 1,28 (d, 6H). EM (M-H): 319,0

Etapa B: Preparación 2d

La mezcla de 15 ml (161 mmol) de oxicloruro de fósforo y 1,9 ml (14,7 mmol) de W,A/-d¡met¡lan¡l¡na se calentó a 95 °C y se añadieron rápidamente 25,9 g (14,7 mmol) de 6-¡soprop¡l-5-yodo-3H-t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ona (0,719 mol) y después se ag¡taron durante 15 m¡nutos más a esta temperatura. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a 80 °C y se vert¡ó en una mezcla ag¡tada de agua helada (300 g) y EtOAc (200 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡nutos más m¡entras se mantenía la temperatura por debajo de 20 °C. Las fases se separaron, la capa ¡norgán¡ca se extrajo con EtOAc (100 ml) y la capa orgán¡ca se lavó con agua y una soluc¡ón de NaHCO3. La capa orgán¡ca comb¡nada se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando heptano y EtOAC como eluyentes para dar el producto del título.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 8,78 (s, 1H), 3,63 (septuplete, 1H), 1,41 (d, 6 H)

EM (M+H): 339,0

Preparación 3a: Ácido (2R)-2-[(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-N)amino]-3-fenN-propanoico

Usando el Proced¡m¡ento General la y la Preparación 2a como el der¡vado de 4-cloro-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y D-fen¡lalan¡na como el der¡vado de am¡noác¡do adecuado, se obtuvo la Preparación 3a.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 8,44 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 5H), 5,07 (m, 1H), 3,35 (dd, 1H), 3,16 (dd, 1H), 2,82 (c, 2H), 1,22 (t, 3H)

HRMS calculado para C17H16IN3O2S: 453,0008; encontrado: 454,0064 (M+H)

Preparación 4a: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina Etapa A: 4-cloro-5-[3-doro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidina

Usando el Proced¡m¡ento General Ila y la Preparación 1c como el der¡vado de 5-yodo-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y la Preparación B4 como el der¡vado de ác¡do borón¡co adecuado y pur¡f¡cando el producto por cromatografía ultrarráp¡da usando DCM y MeOH como eluyentes d¡eron 4-cloro-5-[3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]fen¡l]t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,98 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,09 (s, 1H), 4,25-4,16 (m, 2H), 2,76 (t, 2H), 2,54 (s a, 4H), 2,32 (s a, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H)

Etapa B: Preparación 4a

Se d¡solv¡eron 10,935 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]fen¡l] t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na (25 mmol) en 250 ml de THF seco y se enfr¡ó a -78 °C. Se añad¡eron gota a gota 25 ml de una soluc¡ón de LDA (50 mmol, 2 M en THF, heptano, et¡l benceno) en una atmósfera de argón y la mezcla se ag¡tó durante 15 m¡nutos. Después, se añad¡eron 12,69 g (50 mmol) de yodo a -78 °C y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Después, la mezcla se d¡luyó con EtOAc y se lavó con una soluc¡ón de NH4Cl, después con una soluc¡ón de Na2S2O3, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 4a. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,93 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 4,22 (t, 2H), 2,77 (t, 2H), 2,56 (s a, 4H), 2,34 (s a, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) Preparación 4b: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(2-furil)tieno[2,3-djpirimidina

Usando el Proced¡m¡ento General Ila y la Preparación 4a como el der¡vado de 6-yodo-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y 2-(2-fur¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano como el der¡vado de ác¡do borón¡co adecuado, se obtuvo la Preparación 4b. EM: (M+H) = 503,0

Preparación 4c: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-djpirimidina

Usando el Proced¡m¡ento General Illa y la Preparación 4a como el der¡vado de 6-yodo-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y 2-(5-fluoro-2-fur¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano como el der¡vado de ác¡do borón¡co adecuado, se obtuvo la Preparación 4c.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,93 (s, 1H), 7,24 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 5,92 (dd, 1H), 5,68 (t, 1H), 4,23 (t, 2H), 2,79 (t, 2H), 2,58 (s a, 4H), 2,38 (s a, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,05 (s, 3H)

HRMS calculado para C24H23^ O 2FSCl2: 520,0903; encontrado: 521,0972 (M+H)

Preparación 4d: 2-cloro-4-(4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-c(]pirimidin-5-M)-3-metN-fenol

Etapa A: [2-dom-4-(4-domtieno[2,3-d]pirímidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopmpilsilano

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparación 1c como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B3 como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,95 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,40-1,29 (m, 3H), 1,10 (dd, 18H)

Etapa B: [2-dom-4-(4-dom-6-yodotieno[2,3-d]pirímidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopmpil-silano

Se disolvieron 33,7 g de [2-cloro-4-(4-clorotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (72 mmol) en 300 ml de THF seco y se enfrió a -78 °C. Se añadieron gota a gota 43,2 ml de una solución de LDA (86,4 mmol, 2 M en THF, heptano, etil benceno) en una atmósfera de argón y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, se añadieron 23,8 g de yodo (93,7 mmol) a -78 °C y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución de NH4Cl, después con una solución de Na2S2O3. La capa orgánica se secó sobre Na2sO 4, se filtró y se concentró a presión reducida. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,91 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,39-1,30 (m, 3H), 1,10 (dd, 18H)

Etapa C: Preparación 4d

Se disolvieron 10,0 g de [2-cloro-4-(4-cloro-6-yodotieno[2,3-d]pirimidin-5-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano (16,85 mmol) en 100 ml de THF seco y se añadieron 18,5 ml de una solución de TBAF (18,5 mmol, 1 M en THF) y la mezcla se agitó a t.a. durante 10 minutos. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución 1 M de HCl y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4d. HRMS calculado para C13H7CWN2OS: 435,8701, encontrado: 436,8780 (M+H)

Preparación 4e: 2-[2-cloro-4-(4-cloro-6-yodo-tieno[2,3-c/]pirimidin-5-M)-3-metN-fenoxi]-W,W-dimetN-etanamina Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 4d como el derivado de fenol adecuado y N,N-dimetiletanolamina como el alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación 4e. EM (M+H): 508,0

Preparación 4f: 2-cloro-4-[4-cloro-6-(3-tienil)tieno[2,3-c(]pirimidin-5-M]-3-metN-fenol

Usando el Procedimiento General Illa y la Preparación 4d como el derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y pinacol éster del ácido tiofeno-3-borónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4f. EM (M+H): 393,0

Preparación 4g: 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(3-tienil)tieno[2,3-djpirimidina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 4f como el derivado de 6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina adecuado y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación 4g.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,94 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,19 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,21 (t, 1H), 2,77 (t, 1H), 2,56 (a, 4H), 2,33 (a, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,04 (s, 3H)

HRMS calculado para C24H24ChN4OS2: 518,0769; encontrado: 519,0852 (M+H)

Preparación 4h: 4-[2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(3-tienM)tieno[2,3-c/]pirimidin-5-M]-3-metM-fenoxi]etN]morfoMna Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 4f como el derivado de fenol adecuado y 2-morfolinoetanol como el alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación 4h.

Preparación 4i: 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

Etapa A: 2-amino-4-(1-naftil)tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 50,00 g de 1-(1-naftil)etanona (293,8 mmol), 43,66 g de cianoacetato de etilo (386,0 mmol), 18,84 g de azufre (587,5 mmol), 8,4 ml de AcOH y 38,39 g de morfolina en 300 ml de EtOH y se agitó a 60 °C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-amino-4-(1-naftil)tiofeno-3-carboxilato de etilo. HRMS calculado para C17H15NO2S: 297,0823; encontrado: 298,0891 (M+H)

Etapa B: 5-(1-naftil)-3H -tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Se disolvieron 9,40 g de 2-amino-4-(1-naftil)tiofeno-3-carboxilato de etilo (31,6 mmol) en 45 ml de formamida y se agitaron a 200 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en agua. El sólido precipitado se filtró, se lavó con agua, después se secó para obtener 5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona. HRMS calculado para C16H10N2OS: 278,0514; encontrado: 279,0582 (M+H)

Etapa C: Preparación 4i

Se agitaron 8,50 g de 5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona (30,5 mmol), 4,07 g de W,A/-dimetilanilina (33,6 mmol) y 22,8 ml de oxicloruro de fósforo (244 mmol) a 100 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en agua helada agitada. El sólido precipitado se filtró y se recristalizó en acetonitrilo para obtener la Preparación 4i. HRMS calculado para C ^H g^sC l: 296,0175; encontrado: 297,0255 (M+H)

Preparación 4¡: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-etil-tieno[2,3-c(] pirimidina

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparación 2a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4j.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,89 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,33 (t, 1H), 7,23 (dd, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,03 (s, 3H), 1,17 (t, 3H)

HRMS calculado para C15H12O 2N2S: 322,0098; encontrado: 323,0164 (M+H)

Preparación 4k: 4-cloro-6-etil-5-(1-naftil)tieno[2,3-G(]pirimidina

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparación 2a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y neopentil glicol éster del ácido 1 -naftalenoborónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4k.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,91 (s, 1H), 8,07 (dd, 1H), 8,03 (dm, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,55 (tm, 1H), 7,51 (dd, 1H), 7,44 (tm, 1H), 7,33 (dm, 1H), 2,61 (c, 2H), 1,13 (t, 3H)

HRMS calculado para C-iaH^Cl^S: 324,0488; encontrado: 325,0562 (M+H)

Preparación 4l: 4-cloro-6-metil-5-(1-naftil)tieno[2,3-G(]pirimidina

Usando el Procedimiento General IVa y yoduro de metilo como el electrófilo adecuado, se obtuvo la Preparación 4l. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,90 (s, 1H), 8,04 (dd, 2H), 7,63 (dd, 1H), 7,54 (td, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,43 (td, 1H), 7,32 (d, 1H), 2,28 (s, 3H)

EM (M+H): 311,0

Preparación 4m: [4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]metanol

Etapa A: 4-cloro-5-( 1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído

Usando el Procedimiento General IVa y DMF como el electrófilo adecuado, se obtuvo 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 : 9,65 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,68 7,52 (m, 3H), 7,47 (t, 1H), 7,33 (d, 1H)

Etapa B: Preparación 4m

Se disolvió 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-carbaldehído en 1:1 de THF:MeOH (4 ml/mmol) y se añadieron 3 equiv. de NaBH4 a 0 °C. La mezcla se agitó durante 10 minutos, después se inactivó con ácido cítrico 1 M. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con una solución de NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4m .

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,92 (s, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,58-7,49 (m, 2H), 7,44 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 5,99 (t, 1H), 4,54 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H)

EM (M+H): 327,0

Preparación 4n1 y Preparación 4n2: 1-[4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-c(] pirimidin-6-il]etanol

Usando el Procedimiento General IVa y acetaldehído como el reactivo electrófilo adecuado, el producto en bruto se obtuvo como una mezcla de diaestereoisómeros que se separaron por cromatografía ultrarrápida secuencial usando DCM-acetona y heptano-MTBE como eluyentes. El orden de elusión de los pares diastereoméricos fue el mismo en ambos sistemas de eluyente.

La Preparación 4n1 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión más temprano (racemato).

RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,85 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,95 (d, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 3H), 4,84 (m, 1H), 2,06 (d, 1H), 1,53 (d, 3H)

EM (M+H): 341,0

La Preparación 4n2 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior (racemato).

RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,85 (s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,60-7,49 (m, 2H), 7,46 (dd, 1H), 7,43 7,37 (m, 1H), 7,27 (solapamiento, 1H), 4,98 (m, 1H), 2,14 (d, 1H), 1,35 (d, 3H)

EM (M+H): 341,0

Preparación 4o: 1-[4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-G(]pirimidin-6-il]etanona

Se disolvieron 157 mg de reactivo de Dess-Martin (0,37 mmol) en 2 ml de DCM, después se añadió una mezcla de la Preparación 4n1 y la Preparación 4n2 (120 mg, 0,35 mmol disueltos en 10 ml de DCM) y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con DCM, se lavó con soluciones de NaOH y NaHCO3 y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4o.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,09 (s, 1H), 8,16 (dd, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,72-7,65 (m, 2H), 7,62-7,57 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 1,71 (s, 3H)

EM (M+H): 339,0

Preparación 4p: 2-[4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]propan-2-ol

Usando el Procedimiento General IVa y acetona como el electrófilo adecuado, se obtuvo la Preparación 4p.

RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 8,80 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,59-7,46 (m, 2H), 7,46-7,34 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 2,53 (s a, 1H), 1,54 (s, 3H), 1,21 (s, 3H)

EM (M+H): 355,0

Preparación 4q: 4-cloro-6-isopropil-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina

Etapa A: 6-isopropil-5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona

Se pusieron 250 mg de la Preparación 4p (0,705 mmol) y 1,75 ml de Et3S¡H (10,9 mmol) en un matraz y se trataron con 10 ml de TFA a -10 °C. Después, la mezcla se agitó a 50 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con DCM, se neutralizó con una solución de K2CO3 sólido y NaHCO3. Después de la separación de las fases, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para obtener 6-isopropil-5-( 1 -naftil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona como un intermedio en bruto. EM (M+H): 321,0

Etapa B: Preparación 4q

Se pusieron 2 ml de oxicloruro de fósforo y 0,161 ml de W,A/-dimetilanilina (1,27 mmol) en un matraz en una atmósfera de argón y se añadieron en porciones 1,22 g de 6-isopropil-5-(1-naftil)-3H-tieno[2,3-d] pirimidin-4-ona a la mezcla durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se enfrió a t.a. y se vertió en agua helada agitada. El medio acuoso obtenido se neutralizó mediante la adición cuidadosa de NaHCOa sólido. Después de que cesara el desprendimiento de gas, el producto se extrajo tres veces con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4q.

RMN 1H (500 MHz, CDCh) 8: 8,80 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,54-7,49 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,34 (d, 1H), 3,02 (septuplete, 1H), 1,31 (d, 3H), 1,20 (d, 3H)

EM (M+H): 339,0

Preparación 4r: 4-cloro-6-(difluorometil)-5-(1-naftil)tieno[2,3-G(]pirimidina

Se disolvieron 0,250 g de 4-cloro-5-(1-naftil)tieno[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (intermedio de la Etapa A en la síntesis de la Preparación 4m, 0,77 mmol) en 7 ml de DCM, después se añadieron 270 pl de DAST (1,16 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con agua, después con una solución de NaHCO3 y salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 4r.

RMN 1H (500 MHz, CDCI3) 5: 8,97 (s, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,62-7,54 (m, 2H), 7,49-7,43 (m, 2H), 7,28 (d, 1H), 6,47 (t, 1H)

EM (M+H): 347,0

Preparación 4s: 4-cloro-6-yodo-5-(1-naftN)tieno[2,3-c/]pirimidina

Usando el Procedimiento General IVa y yodo como el reactivo electrófilo adecuado, se obtuvo la Preparación 4s. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 5: 8,94 (s, 1H), 8,10 (dm, 1H), 8,05 (dm, 1H), 7,66 (dm, 1H), 7,56 (tm, 1H), 7,48 (dd, 1H), 7,44 (tm, 1H), 7,31 (dm, 1H)

HRMS calculado para C16H8N2SCN: 421,9141; encontrado: 422,9211 (M+H)

Preparación 4t: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metN-fenM)-6-yodo-tieno[2,3-c(]pirimidina

Etapa A: 4doro-5-(3-doro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparación 1c como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d]pirimidina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,89 (s, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,14 (dd, 1H), 2,14 (s, 3H)

Etapa B: Preparación 4t

Usando el Procedimiento General IVa y 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenil)tieno[2,3-d] pirimidina en lugar de la Preparación 4i y yodo como el reactivo electrófilo adecuado, se obtuvo la Preparación 4t. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,82 (s, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,25 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 2,09 (s, 3H)

Preparación 4u: 4-cloro-5-(3-cloro-2-metil-fenN)-6-isopropN-tieno[2,3-c(] pirimidina

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparación 2d como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4u.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,90 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,34 (t, 1H), 7,29-7,22 (m, 1H), 2,94 (septuplete, 1H), 2,04 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,22 (d, 3H)

HRMS calculado para C-^H-m^S C ^ : 336,0255; encontrado: 337,0335 (M+H)

Preparación 4v: 4-cloro-6-etN-5-(1H-indol-4-N)tieno[2,3-c(]pirimidina

La mezcla de 0,664 g de la Preparación 2a (2,0 mmol), 0,400 g de ácido 1H-indol-4-ilborónico (1,2 equiv., 2,4 mmol), 44,9 mg de Pd(OAc)2(10 %mol, 0,2 mmol), 152 mg de PCy3xHBF4(20 %mol, 0,4 mmol), 1,96 g de Cs2CO3(3,0 equiv., 6,0 mmol) en 7,3 ml dimetoxietano y 7,3 ml de agua se calentó en un reactor de microondas a 100 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción en bruto se filtró a través de una capa de Celite, se lavó con 2 x 10 ml de MTBE y 2 x 10 ml de agua. Las dos capas del filtrado se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera, después se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando agua (que contenía 0,1 % de TFA) y acetonitrilo como eluyentes para obtener la Preparación 4v.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 11,22 (s a, 1H), 8,87 (s, 1H), 7,49 (dm, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,19 (dd, 1H), 6,95 (dm, 1H), 5,96 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 1,14 (t, 3H)

HRMS calculado para C i6Hi2ClN3S: 313,0440; encontrado 314,0508 (M+H)

Preparación 4w: 4-cloro-5-(1-naftil)-6-vinil-tieno[2,3-d]pirimidina

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparación 4s como el derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y pinacol éster del ácido vinilborónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4w.

RMN -H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 8,95 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,52 (dd, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 5,45 (d, 1H)

HRMS calculado para C18H11CÍN2S: 322,0331; encontrado 323,0415 (M+H)

Preparación 4x: 4-cloro-5-(1-naftM)-6-[(E/Z)-prop-1-enil]tieno[2,3-c(]pirimidina

Etapa A: 5,5-dimetil-2-[(Z/E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborinano

A una solución de 0,172 g de ácido (Z)-prop-1-en-1-il borónico (2,0 mmol, mezcla 9:1 de isómeros Z/E) y 0,208 g de neopentil glicol (2,0 mmol) en 6 ml de 2-Me-THF se añadieron 20 mg de Amberlyst 15H+ resina de intercambio iónico y se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La conversión se siguió de una medición de RMN 1H en solución de CDCh. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, se lavó con 2 x 3 ml de 2-Me-THF y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto resultante fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa como una mezcla 87:13 de isómeros Z/E de acuerdo con la medición de RMN. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 6,57-6,43 (m, 1H), 5,39 5,27 (dd, 1H), 3,67 (s, 4H), 1,95-1,83 (dd, 3H), 0,97 (s, 6 H)

Etapa B: Preparación 4x

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparación 4s como el derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 5,5-dimetil-2-[(Z/E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborinano (mezcla de Z/E, Etapa A) como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4x como una mezcla 63:37 de isómeros Z/E.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,95-8,90 (s, 1H), 8,11-8,06 (m, 1H), 8,06-8,01 (m, 1H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,58 7,52 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,46-7,40 (m, 1H), 7,36-7,29 (m, 1H), 6,45-5,90 (m, 1H), 6,10-6,04 (m, 1H), 2,06 1,72 (dd, 3H)

HRMS calculado para C1gH13ClN2S: 336,0488; encontrado 337,0541 (M+H)

Preparación 4y: 4-cloro-6-isopropenN-5-(1-naftN)tieno[2,3-d]pirimidina

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparación 4s como el derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4y.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,83 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,55-7,37 (m, 5H), 5,23 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 1,65 (dd, 3H)

HRMS calculado para C ^H ^C l^S : 336,0488; encontrado 337,0551 (M+H)

Preparación 4z: 4-cloro-5-(1-naftM)-6-[(E)-prop-1-enN]tieno[2,3-c(]pirimidina

Etapa A: 5,5-dimetil-2-[(E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborínano

A una solución de 0,172 g de ácido (E)-prop-1-en-1-il borónico (2,0 mmol) y 0,208 g de neopentil glicol (2,0 mmol) en 6 ml de 2-Me-THF se añadieron 20 mg de Amberlyst 15H+ resina de intercambio iónico y se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La conversión se siguió de una medición de RMN 1H en solución de CDCh. La mezcla se filtró a través de una capa de celite, se lavó con 2 x 3 ml de 2-Me-THF y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto resultante fue lo suficientemente puro para la siguiente etapa. Este contiene únicamente el estereoisómero E. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8: 6,57 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 3,63 (s, 4H), 1,83 (dd, 3H), 0,97 (s, 6 H)

Etapa B: Preparación 4z

Usando el Procedimiento General IlcNIb y la Preparación 4s como el derivado de 6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina adecuado y 5,5-dimetil-2-[(E)-prop-1-enil]-1,3,2-dioxaborinano (Etapa A) como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo la Preparación 4z.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,90 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 7,64 (dd, 1H), 7,58-7,53 (m, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 6,10-6,03 (m, 1H), 1,72 (dd, 3H)

HRMS calculado para C ^H ^C l^S : 336,0488; encontrado 337,0550 (M+H)

Preparación 5a: ácido (2R)-2-[[5-(3-cloro-2-metil-fenil)-6-yodo-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-N]amino]-3-fenN-propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4t como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se sintetizó la Preparación 5a. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes y se obtuvo la Preparación 5a como una mezcla 1:1 de diaestereoisómeros.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 13,15 (s a, 1H), 8,42-8,41 (s, 1H), 7,62-7,54 (d, 1H), 7,39-7,17 (t, 1H), 7,21-7,01 (m, d, 1H), 7,21 (m, 4H), 6,82-6,79 (d, 1H), 5,15-5,11 (d, 1H), 4,82-4,76 (c, 1H), 3,23-3,14 (dd, 1H), 2,73-2,67 (dd, 1H), 2,02-1,80 (s, 3H)

HRMS calculado para C22H17N2O2SCN: 548,9775; encontrado 549,9842 y 549,9864 (M+H)

Preparación 5b: ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metN-4-[2-(4-metilpiperazin-1-N) etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]fenil]propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4a como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A1 como el derivado de aminoácido adecuado, seguido de purificación de HILIC, se obtuvo la Preparación 5b como el diastereoisómero de elusión posterior. EM: (M+H) = 802,0

Preparación 5c: ácido (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[(2-etilpirazol-3-il)metoxi]fenil]propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4a como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A7 como el derivado de aminoácido adecuado, seguido de purificación de HILIC, se obtuvo la Preparación 5c como el diastereómero de elusión posterior. EM: (M+H) = 816,0

Preparación 6a: ácido (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il] amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 2b como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo la Preparación 6a, aislada por filtración.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 12,90 (s a, 1H), 9,65 (s a, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,45-7,34 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,04 (td, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (t, 1H), 4,96 (m, 1H), 3,31 (dd, 1H), 3,08 (dd, 1H)

EM (M+H): 488,0

Preparación 6b: ácido (2R)-3-(2-hidroxifenil)-2-[(5-yodo-6-prop-1-inil-tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il)amino]propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 2c como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo la Preparación 6b. El producto se aisló por filtración en lugar de cromatografía. EM: (M+H) = 480,0

Preparación 6c: (2R)-2-[(6-etil-5-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)amino]-3-fenil-propanoato de metilo

Se disolvieron 3,246 g de la Preparación 2a (10 mmol), 3,70 g de cloruro de [(1R)-1-bencil-2-metoxi-2-oxo-etil] amonio (17 mmol) y 13,03 g de Cs2CO3 (40 mmol) en 15 ml de DMSO y se agitaron a t.a. en una atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se acidificó con una solución 2 M de HCl a pH = 1 y se extrajo con 2 x 300 ml de EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de NaHCO3, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 6c.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 8,39 (s, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,25-7,22 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,33 (dd, 1H), 3,18 (dd, 1H), 2,82 (c, 2H), 1,23 (t, 3H)

HRMS calculado para C18H18N3O2S: 467,0164; encontrado 468,0242 (M+H)

Preparación 7a: (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo

Etapa A: ácido (2R)-2-[[5-[3-dom-2-metil-4-[2-(4-metilpipemzin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)ppropanoico

Usando el Procedimiento General IId y la Preparación 6a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B4 como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo ácido (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico. HRMs calculado para C35H35CFN5O4S: 675,2082; encontrado 676,2097 (M+H)

Etapa B: Preparación 7a

Se disolvieron 2,3 g de ácido (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico (3,4 mmol) en 20 ml de HCl 1,25 M en EtOH y se agitaron a 40 °C durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7a. HRMS calculado para C37H39CFN5O4S: 703,2395; encontrado 704,2417 (M+H)

Preparación________ 7ad2: (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo

Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico

Usando el Procedimiento General IId y la Preparación 6a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B4 como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo ácido (2R)-2-[[5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico como una mezcla de diastereómeros. La mezcla se separó por cromatografía ultrarrápida usando eluyentes de HILIC. El diastereómero de elusión más temprano se recogió como la Preparación 7a1. EM (M+H): 676,2

El diastereómero de elusión posterior se recogió como la Preparación 7a2. EM (M+H): 676,2

Etapa B: Preparación 7ad2

Se disolvieron 44,51 g de la Preparación 7a2 (6,67 mmol) en 85 ml de HCl 1,25 M en EtOH y se agitaron a 40 °C durante una noche. Después, la mezcla se diluyó cuidadosamente con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7ad2.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,49 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,27-7,21 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 2H), 7,00 (td, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 6,39 (dd, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,92 (m, 1H), 4,26 (t, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,03 (dd, 1H), 2,78 (t, 2H), 2,54 (a, 4H), 2,36 (dd, 1H), 2,30 (a, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,10 (t, 3H)

HRMS calculado para C37H3gClFN5O4S: 703,2395; encontrado 704,2450 (M+H)

Preparación 7b: (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo

Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3- (2-hidroxifenil)propanoico

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparación 6b como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B4 como el derivado de ácido borónico adecuado, Ataphos como catalizador y 3:1 de THF:agua como disolvente, se obtuvo una mezcla diaestereoisómeros. Estos se separaron por cromatografía ultrarrápida usando eluyentes de HILIC. El diastereómero que se eluyó en último lugar se recogió como ácido (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoico. EM: (M+H): 620,2

Etapa B: Preparación 7b

Se disolvieron 2,3 g de ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil] -6-prop-1 -iniltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico (3,71 mmol) en 20 ml de HCl 1,25 M en EtOH y se agitaron a 40 °C durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc o DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7b.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,47 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,11 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,55 (a, 4H), 2,40 (dd, 1H), 2,30 (a, 4H), 2,12 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,11 (t, 3H)

HRMS calculado para C34H3sClN5O4S: 647,2333; encontrado 648,2385 (M+H)

Preparación 7c: (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil) propanoato de etilo

Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico

Usando el Procedimiento General IId y la Preparación 6b como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B5 como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron por cromatografía ultrarrápida usando eluyentes de HILIC. El diastereómero que se eluyó en último lugar se recogió como (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico. EM (M+H): 565,2

Etapa B: Preparación 7c

Se disolvieron 2,3 g de ácido (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-prop-1-inil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico (4,07 mmol) en 20 ml de HCl 1,25 M en EtOH y se agitaron a 40 °C durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener la Preparación 7c.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 9,45 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,00 (td, 1H), 6,70 (dd, 1H), 6,60 (td, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,12 (d, 1H), 4,89 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,06 (dd, 1H), 2,74 (t, 2H), 2,39 (dd, 1H), 2,27 (s, 6 H), 2,01 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,11 (t, 3H)

HRMS calculado para C31H33CIN4O4S: 592,1911; encontrado 593,1954 (M+H)

Preparación 7d: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenN)tieno[2,3-d]pirimidin-4-N]amino]-3-(2-hidroxifenM)propanoato de etilo

Se disolvieron 2,5 g de la Preparación 6a (5,1 mmol) en 20 ml de HCl 1,25 M en EtOH y se agitaron a 40 °C durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con una solución ac. de NaHCO3 y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 7d. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 9,67 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 3H), 7,14 (dd, 1H), 7,05 (td, 1H), 6,80 (dd, 1H), 6,72 (td, 1H), 5,01 (m, 1H), 4,12 (c, 2H), 3,26 (dd, 1H), 3,14 (dd, 1H), 1,17 (t, 3H)

Preparación 7e: (2R)-2-[[6-etil-5-(4-hidroxi-2-metil-fenil)tieno[2,3-dj pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo

Se disolvieron 934 mg de la Preparación 6c (2 mmol), 903 mg de la Preparación B6 (2,4 mmol), 231 mg de Pd(PPh3)4 (0,2 mmol), 662 mg de Ag2CO3 (2,4 mmol) y 81 pl de metanol (2 mmol) en 20 ml de 2-Me-THF y se agitaron en un reactor de microondas a 110 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de Celite, se diluyó con 100 ml de EtOAc, después se añadieron 2,5 ml de TBAF (solución 1 M en THF) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se lavó con una solución de NH4O y salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró, y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 7e como una mezcla de diaestereoisómeros.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 8,43-8,43 (s, 1H), 7,26-6,80 (m, 7H), 6,76-6,64 (m, 2H), 5,18 (m, 1H), 5,03 (m, 1H), 3,66-3,65 (s, 3H), 3,16-3,13 (dd, 1H), 2,73 (dd, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,07-1,80 (s, 3H), 1,18-1,17 (t, 3H)

EM (M+H): 448,2

Preparación 7f: (2R)-2-[[5-(3,5-dicloro-4-hidroxi-2-metM-fenM)-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-N]amino]-3-fenN-propanoato de metilo

Se disolvieron 402 mg de Preparación 7e (0,898 mmol) y 300 mg de NCS (2,245 mmol) en 5 ml de THF y se agitaron a 60 °C hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se eliminaron al vacío, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el producto del título en forma de una mezcla de diaestereoisómeros.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 10,46-10,44 (s, 1H), 8,40-8,38 (s, 1H), 7,29-7,24 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 6,80-6,78 (d, 2H), 5,09-5,01 (d, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,59-3,58 (s, 3H), 3,15-3,13 (dd, 1H), 2,78-2,61 (dd, 1H), 2,53 (c, 2H), 2,02-1,84 (s, 3H), 1,11 (t, 3H)

HRMS calculado para C25H23ChN3O3S: 515,0837; encontrado 516,0908 (M+H)

Preparación 7 g: (2R)-2-[[5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metM-fenM)-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-N]amino]-3-fenN-propanoato de metilo

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparación 6c como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B2 como el derivado de ácido borónico adecuado, Se obtuvo la Preparación 7g en forma de una mezcla de diaestereoisómeros. EM (M+H): 482,1

Preparación 7gd1: (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-4-hidroxi-2-metil-fenM)-6-etN-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-N]amino]-3-fenil-propanoato de metilo

Los diaestereoisómeros de la Preparación 7 g se separaron por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes. El diastereómero que se eluyó en último lugar se recogió como Preparación 7gd1.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 : 10,53 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,80 (m, 2H), 5,11 (d, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,10 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,51-2,46 (m, 2H), 1,86 (s, 3H), 1,10 (t, 3H)

HRMS calculado para C25H24ClN3O3S: 481,1227; encontrado 482,1313 (M+H)

Preparación 7h: ácido (2R)-2-[[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-N]amino]-3-fenN-propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4v como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo la Preparación 7h como una mezcla de diaestereoisómeros.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 5: 12,71-12,59 (s a, 1H), 11,48-11,37 (s, 1H), 8,35-8,30 (s, 1H), 7,64-7,53 (d, 1H), 7,45-7,39 (dd, 1H), 7,30-7,08 (t, 1H), 7,17-6,33 (m, 6H), 6,07-6,01 (s, 1H), 5,27 (d, 1H), 4,59/4,50 (m, 1H), 2,98 2,83 (dd, 1H), 2,56 (m, 2H), 2,35-2,15 (dd, 1H), 1,11-1,09 (t, 3H)

HRMS calculado para C25H22N4O2S: 442,1463; encontrado 443,1529 y 443,1538 (M+H)

Preparación 7i: (2R)-2-[[5-(3-cloro-1H-indol-4-M)-6-etN-tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo

Etapa A: (2R)-2-[[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo

Se disolvieron 8,87 g de la Preparación 7h (20 mmol) en 60 ml de MeOH y se añadieron 5,88 ml de H2SO4 cc. (60 mmol). La mezcla se agitó a t.a. en una atmósfera de N2 durante 2 horas. Después, la mezcla se vertió en agua helada, el precipitado se filtró para obtener (2R)-2-[[6-etil-5-(1 H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenilpropanoato de metilo en forma de una mezcla de diaestereoisómeros.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 11,52-11,43 (s, 1H), 8,39-8,34 (s, 1H), 7,65-7,57 (d, 1H), 7,47-7,42 (t, 1H), 7,30 7,11 (dd, 1H), 7,18-6,79 (m, 2H), 7,02 (m, 1H), 6,93 (m, 1H), 6,65 (m, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,05 (dt, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,71-4,62 (m, 1H), 3,55-3,41 (s, 3H), 2,91-2,77 (dd, 1H), 2,57 (m, 2H), 2,37-2,23 (dd, 1H), 1,11-1,10 (t, 3H) EM (M+H): 457,2 y 457,2

Etapa B: Preparación 7i

Se agitaron 8,477 g de (2R)-2-[[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-fenil-propanoato de metilo (18,5 mmol), 2,47 g de NCS (18,5 mmol) y 30 ml de THF abs. a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación 7i en forma de una mezcla de diaestereoisómeros.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 11,73-11,65 (d, 1H), 8,35-8,31 (s, 1H), 7,63-7,56 (d, 1H), 7,62-7,54 (d, 1H), 7,44 7,15 (dd, 1H), 7,20-7,03 (m, 3H), 7,04-6,84 (d, 1H), 6,70-6,44 (dm, 2H), 5,09-4,98 (d, 1H), 4,80-4,72 (m, 1H), 3,51 3,38 (s, 3H), 2,93-2,81 (dd, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,46-2,29 (dd, 1H), 1,10-1,09 (t, 3H)

HRMS calculado para C26H2aClN4O2S: 490,1230; encontrado 491,1282 y 491,1316 (M+H)

Preparación 7¡: 4-cloro-5-(3-cloro-1H-indol-4-M)-6-etN-tieno[2,3-c(]pirimidina

La mezcla de 1,099 g de la Preparación 4v (3,5 mmol) y 0,572 g de NCS (4,2 mmol) en 20 ml de CCU se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se vertió en hielo picado y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-cloro-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidina, Preparación 7j. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 5: 8,79 (s, 1H), 8,33 (s a, 1H), 7,47 (dd, 1H), 7,31 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H), 2,73 (m, 2H), 1,24 (t, 3H)

Preparación 8a: (£)-4-(Dimetilamino)-1,1-dimetoxi-but-3-en-2-ona

Se mezclaron 502,1 g de 1,1-dimetoxipropan-2-ona (4,25 mol) y 506,4 g de 1,1-dimetoxi-W,W-dimetil-metanamina (4,25 mol) en un matraz de 2 l y se agitó a 105 °C durante 3 horas. El MeOH formado se retiró continuamente mediante destilación. Cuando se detuvo la formación de MeOH (a una temperatura de cabeza 65 °C), la mezcla de reacción se destiló al vacío (disminuyendo la presión lentamente a 30 mbar) para retirar los productos secundarios y los materiales de partida sin reaccionar. El producto en bruto se destiló a 0,1 mbar. Las fracciones se recogieron a una temperatura de cabeza entre 107-118 °C (temperatura del baño 160-165 °C) para dar un aceite de color amarillo. Rm N 1H (500 MHz, DMSO-d6) 5: 7,59 (d, 1H), 5,17 (d, 1H), 4,42 (s, 1H), 3,25 (s, 6H), 3,09 (s, 3H), 2,78 (s, 3H)

Preparación 8b: 4-(Dimetoximetil)-2-metilsulfonil-pirimidina

Etapa A: 4-(Dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina

Se disolvieron 198 g de metóxido sódico (3,67 mmol) en 3 l de MeOH y se enfriaron a 0 °C. Se añadieron en porciones 322 g de tiocarbamida (4,23 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora. Después, se añadieron gota a gota 488 g de la Preparación 8a (2,82 mol) a 0 °C, después se calentó a 70 °C hasta que no se observó más conversión. Se enfrió a t.a., se añadieron gota a gota 237 ml de yoduro de metilo (3,81 mol), manteniendo la temperatura por debajo de 28 °C, y la mezcla resultante se agitó durante una noche a t.a. Se filtró, el filtrado se concentró a presión reducida, se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera. Las capas acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se disolvió en 500 ml de Et2O, se filtraron a través de una capa de sílice, usando Et2O como eluyente. El filtrado se concentró a presión reducida para dar un aceite de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,69 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,22 (s, 1H), 3,33 (s, 6H), 2,52 (s, 3H)

Etapa B: Preparación 8b

A una solución de 180 g de 4-(dimetoximetil)-2-metilsulfanil-pirimidina (940 mmol) en 1,5 l de metanol y 1,5 l de agua se añadieron en porciones 752 g de Oxone® (peroximonosulfato potásico, 1220 mmol) a -5 °C, después se agitaron a 0 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida a la mitad del volumen usando un baño a 30 °C y después la mezcla se filtró y el precipitado se lavó con DCM. El filtrado se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar un aceite de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8: 8,98 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,47 (s, 6 H), 3,39 (s, 3H) Preparación 9a: clorhidrato de (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoato de metilo

Se agitaron 24,6 g de ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico (136 mmol) a t.a. en 900 ml de una solución de HCl 3 M en metanol durante 40 horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida manteniendo la temperatura del baño por debajo de 40 °C. El residuo se trituró con éter dietílico para dar el producto en forma de un polvo brillante de color crema. Hr MS calculado para C11H15NO3 (base libre): 209,1052; encontrado 210,1128 (M+H) Preparación 9b: (2R)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(2-hidroxifenil) propanoato de metilo

Se suspendieron 16,7 g de la Preparación 9a (73,0 mmol) en 180 ml de DCM. Se añadieron 30,5 ml (219 mmol) de TEA y la solución se enfrió usando un baño de agua-hielo. Se añadió lentamente una solución de 15,6 g de bicarbonato de di-terc-butilo (73,0 mmol) en 75 ml de DCM (2,5 horas). La mezcla se agitó durante una noche a t.a. Después, se añadieron 100 ml de agua y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, una solución 1 M de HCl y finalmente de nuevo con agua. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite.

Preparación A1: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[(2-metilpirazol-3-il)metoxi]fenil] propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y (2-metilpirazol-3-il)metanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A1. EM (M+H): 276,2

Preparación A2: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]fenil] propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y la Preparación C1 como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A2. EM (M+H): 318,1

Preparación A3: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[(2-butilpirazol-3-il)metoxi]fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y la Preparación C2 como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A3. EM (M+H): 318,2

Preparación A4: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi] fenil]propanoico Usando el Procedimiento general IXa y la Preparación C3 como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A4. EM (M+H): 380,2

Preparación A5: ácido (2R)-2-amino-3-[2-(2-piridilmetoxi)fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 2-piridilmetanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A5. EM (M+H): 273,1

Preparación A6: ácido (2R)-2-amino-3-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXb y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo como el reactivo de alquilación adecuado, se obtuvo la Preparación A6. EM (M+H): 264,1

Preparación A7: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[(2-etilpirazol-3-il)metoxi]fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y (2-etilpirazol-3-il)metanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A7. HRMS calculado para C15H19N3O3: 289,1426, encontrado: 290,1512 (M+H)

Preparación A8: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il] metoxi]fenil]propanoico Usando el Procedimiento general IXa y la Preparación C8 como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A8. EM (M+H): 372,1

Preparación A9: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etoxi]fenil] propanoico

Usando el Procedimiento general IXb y 2-doro-W,A/-d¡metilacetam¡da como el reactivo de alquilación adecuado, se obtuvo la Preparación A9. EM (M+H): 267,1

Preparación A10: ácido (2R)-2-amino-3-[2-(2-ciclopentiletoxi)fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 2-ciclopentiletanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A10. EM (M+H): 278,2

Preparación A11: clorhidrato del ácido (2R)-2-amino-3-(2-fenetiloxifenil)propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 2-feniletanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A11. EM (M+H): 286,1

Preparación A12: ácido (2R)-2-amino-3-[2-(3-fenilpropoxi)fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 3-fenilpropan-1-ol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A12. EM (M+H): 300,2

Preparación A13: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[(3-clorofenil)metoxi]fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y (3-clorofenil)metanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A13. EM (M+H): 306,1

Preparación A14: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil] propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A14. EM (M+H): 308,2

Preparación A15: ácido (2R)-2-amino-3-[2-(2-dimetilaminoetiloxi)fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 2-(dimetilamino)etanol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A15. EM (M+H): 253,2

Preparación A16: ácido (2R)-2-amino-3-[2-[3-(dimetilamino)propoxi]fenil]propanoico

Usando el Procedimiento general IXa y 3-(dimetilamino)propan-1-ol como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo la Preparación A16. EM (M+H): 267,2

Preparación B1: 3-metil-4-(3,3,4,4-tetrametilborolan-1-il)-1H-indol

Se disolvieron 1,87 g de 4-bromo-3-metil-1H-indol (8,9 mmol), 5,028 g de bis(pinacolato)diboro (19,6 mmol) y 2,65 g de acetato potásico (26,7 mmol) en 35 ml de DMF seca en una atmósfera de argón, después se añadieron 652 mg de [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloropalad¡o (II) (0,89 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 85 °C y se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación B1.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 : 7,92 (s a, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,42 (dd, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 2,47 (d, 3H), 1,40 (s, 12H)

HRMS calculado para C15H20NO2B: 257,1587; encontrado 258,1665 (M+H)

Preparación B2: 2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenol

Etapa A: (4-Bromo-2-doro-fenoxi)-trímetil-silano

Se disolvieron 20,8 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (100 mmol) en 150 ml de THF seco, después se añadieron 24,2 g de HMDS (150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 85 °C en una atmósfera de argón durante 1,5 horas, después se concentró a presión reducida. El producto en bruto resultante se usó sin purificación adicional. RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8 : 7,49 (d, 1H), 7,23 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 0,26 (s, 9H)

Etapa B: 4-Bromo-2-cloro-3-metil-fenol

Se añadieron gota a gota 48 ml de una solución de nBuLi (120 mmol, 2,5 M en hexanos) a una solución de 12,1 g de DIPA seca (120 mmol) en 250 ml de THF seco a -78 °C en una atmósfera de argón. La mezcla se agitó durante 30 minutos a la misma temperatura, después se añadieron gota a gota 28,0 g de ^-bromo^-cloro-fenoxO-trimetil-silano (100 mmol). Después de 2,5 horas, se añadieron gota a gota 21,3 g de Mel (150 mmol), después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con 100 ml de una solución de NH4OH y 200 ml de una solución de NH4Cl, después se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La masa oscura resultante se calentó a reflujo con hexano puro varias veces (alícuotas de 150-150 ml) y se decantó dejando un alquitrán de color negro. Las fases orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida, proporcionando 19,0 g de producto en bruto, que se usó sin purificación adicional. RMN 1H (200 MHz, CDCls) 8: 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,62 (s, 1H), 2,49 (s, 3H)

Etapa C: (4-Bmmo-2-dom-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano

Se añadieron 20,8 g de HMDS (129 mmol) a la solución de 19,0 g de 4-bromo-2-cloro-3-metilfenol (86,0 mmol) en 150 ml de THF seco. La mezcla se agitó a 85 °C en una atmósfera de globo de argón durante 1,5 horas y después se concentró a presión reducida. El producto obtenido se usó sin purificación adicional. RMN 1H (200 MHz, CDCla) 8: 7,30 (d, 1H), 6,63 (d, 1H), 2,50 (s, 3H), 0,28 (s, 9H)

Etapa D: Preparación B2

Una solución de 25,2 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-trimetil-silano (86,0 mmol) en 250 ml de THF seco se enfrió a -78 °C en una atmósfera de argón y después se añadieron gota a gota 38 ml de una solución de nBuLi (94,6 mmol, 2.5 M en hexanos). Después de 5 minutos, se añadieron gota a gota 19,2 g de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (103 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta t.a. Después, la mezcla se añadió a 200 ml de una solución de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida y se pasaron a través de una capa de gel de sílice usando hexano y EtOAc como eluyentes. El producto en bruto se recristalizó en una mezcla de EtOAc y hexano para obtener la Preparación B2. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8: 10,40 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 2,49 (s, 3H), 1,27 (s, 12H)

Preparación B3: [2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenoxi]-triisopropil-silano

Etapa A: (4-Bmmo-2-dom-fenoxi)-triisopmpil-silano

Se disolvieron 200 g de 4-bromo-2-cloro-fenol (0,97 mol) y 126 ml de TIPSCl (1,18 mol) en 1,6 l de DCM. Se añadieron 167 g de imidazol (2,45 mol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 2 horas. Después, los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se disolvió en 1,5 l de EtOAc. La mezcla se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La impureza de hidróxido de triisopropilsililo se retiró por destilación (120 °C a 0,01 mmHg). El residuo se filtró a través de un lecho corto de sílice con hexano y se concentró a presión reducida. El producto (aceite incoloro) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,49 (d, 1H), 7,21 (dd, 1H), 6,78 (d, 1H), 1,31 (septuplete, 3H), 1,14 (d, 18H) EM (EN, 70 eV) m/z (% intensidad relativa, [ion]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).

Etapa B: (4-Bmmo-2-dom-3-metil-fenoxi)-triisopmpil-silano

Se disolvieron 76,0 ml de DIPA seca (0,54 mol) en 1,2 l de THF seco en una atmósfera de argón y se añadieron gota a gota 51,2 ml de una solución de nBuLi (0,512 mol, 10 M en hexanos) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 45 minutos a la misma temperatura. Después, se añadieron gota a gota 178 g de (4-bromo-2-cloro-fenoxi)-triisopropil-silano (0,488 mol) a -78 °C y la suspensión de color blanco se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, se añadieron 36.5 ml de Mel (0,586 mmol) a esta temperatura y la mezcla de reacción se agitó durante una noche sin refrigeración adicional. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,5 l de EtOAc, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se filtró a través de un lecho corto de sílice usando hexano como eluyente y se concentró a presión reducida para obtener el producto en forma de un aceite de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 : 7,30 (d, 1H), 6,68 (d, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,32 (septuplete, 3H), 1,14 (d, 18H)

Etapa C: Preparación B3

Se disolvieron 178 g de (4-bromo-2-cloro-3-metil-fenoxi)-triisopropil-silano (0,472 mol) en 1,4 l de THF seco en una atmósfera de argón y se añadieron gota a gota 52 ml de solución de nBuLi (0,52 mol, 10 M en hexanos) a -78 °C. La mezcla se agitó durante 5 minutos a esta temperatura. Después, se añadieron 116 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,569 mol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,5 l de EtOAc, se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La impureza de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano se retiró por destilación (80 °C a 0,01 mmHg). El producto en bruto se trituró en MeOH, proporcionando la Preparación B3 en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,53 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (s, 12H), 1,32 (m, 3H), 1,12 (d, 18H)

Preparación B 4:1-[2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina

Se disolvieron 10,0 g de la Preparación B2 (37,2 mmol), 8,7 g de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (60,3 mmol) y 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) en 100 ml de tolueno seco y después se añadieron gota a gota 27 ml de azodicarboxilato de dietilo (60,3 mmol, solución al 40 % en tolueno). La mezcla se agitó a 50 °C en una atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y se añadieron 100 ml de Et2<Ó. Los cristales de color blanco precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con Et2O. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando CHCh y MeOH como eluyentes. El aceite de color pardo claro resultante se cristalizó en hexano para dar la Preparación B4 en forma de un sólido de color blanquecino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8: 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,15 (t, 2H), 2,72 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,50 (s a, 4H), 2,29 (s a, 4H), 2,13 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)

Preparación B 5:1-[2-[2-Cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenoxi]etil]-4-metil-piperazina

Se disolvieron 10,0 g de la Preparación B2 (37,2 mmol), 5,366 g de W,W-dimetiletanolamina (60,3 mmol) y 15,8 g de PPh3 (60,3 mmol) en 100 ml de tolueno seco y después se añadieron gota a gota 27 ml de azodicarboxilato de dietilo (60,3 mmol, solución al 40 % en tolueno). La mezcla se agitó a 50 °C en una atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y se añadieron 100 ml de Et2O. Los cristales de color blanco precipitados se retiraron por filtración y se lavaron con Et2O. El filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando CHCh y MeOH como eluyentes. El aceite de color pardo claro resultante se cristalizó en hexano para dar la Preparación B5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,56 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,13 (t, 2H), 2,66 (t, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,23 (s, 6 H), 1,29 (s, 12H)

Preparación B6: [4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-fenoxi]-triisopropil-silano

Etapa A: 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborínan-2-il)-3-metil-fenol

Se agitaron 4,675 g de ácido (4-hidroxi-2-metil-fenil)borónico (30,76 mmol), 3,204 de neopentil glicol (32,9 mmol), Amberlyst 15H+ y 150 ml de 2-Me-THF a t.a. en una atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-fenol. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,64 (m, 1H), 6,60 (m, 2H), 5,23 (s a, 1H), 3,75 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,01 (s, 6 H)

Etapa B: Preparación B6

Se disolvieron 30,76 mmol de 4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3-metil-fenol, 8,56 ml de TIPSCl (40 mmol) y 4,19 g de imidazol (61,52 mmol) en 100 ml de DCM y se agitaron a t.a. en una atmósfera de N2 hasta que no se observó más conversión. Se retiró clorhidrato de imidazolio por filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación B6. RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 7,62 (d, 1H), 6 ,68-6,66 (m, 2H), 3,76 (s, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,32-1,21 (m, 3H), 1,11 (d, 18H), 1,03 (s, 6 H)

Preparación B7: 2-(3-bromo-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se disolvieron 2,362 g de 2,6-dibromo-tolueno (9,45 mmol) en 10 ml de THF seco en una atmósfera de N2 y la mezcla se enfrió a -78 °C. Después, se añadieron gota a gota 5,2 ml de nBuLi (2,0 M en pentano, 10,4 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Después, se añadieron gota a gota 2,31 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (11,3 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se inactivó con una solución acuosa de NH4Cl, después se extrajo con EtOAc. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener la Preparación B7. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 7,67 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 2,53 (s, 3H), 1,29 (s, 12H)

Preparación C1: (2-etoxipirimidin-4-il)metanol

Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-etoxi-pirimidina

Se disolvieron 1500 mg de la Preparación 8b (6,46 mmol) en 60 ml de etanol, después se añadieron gota a gota 527 mg de etóxido sódico (7,75 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. durante 1 hora. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 4-(dimetoximetil)-2-etoxi-pirimidina. EM (M+H): 199,2

Etapa B: Preparación C1

Usando el Procedimiento General Va y 4-(dimetoximetil)-2-etoxi-pirimidina como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C1. EM (M+H): 155,2

Preparación C2: (1-ButiMH-pirazol-5-il)metanol

Usando el Procedimiento General Vb y 1-butilpirazol como el alquil pirazol adecuado, se obtuvo la Preparación C2. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 7,30 (d, 1H), 6,12 (d, 1H), 5,23 (t, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,06 (t, 2H), 1,72 (m, 2H), 1,26 (m, 2H), 0,88 (t, 3H)

EM (M+H): 155,2

Preparación C3: [2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metanol

Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirímidina

Usando el Procedimiento General Vc y sal de ácido acético de 2-metoxibenzamidina como la sal de amidina adecuada, se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,93 (d, 1H), 7,55-7,44 (m, 3H), 7,16 (d, 1H), 7,06 (m, 1H), 5,31 (s, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,37 (s, 6 H)

Etapa B: Preparación C3

Se disolvieron 261 mg de 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxifenil)pirimidina (1,0 mmol) en 2 ml de HCl en dioxano (solución 4 M), después se añadieron 2 ml de agua y esta mezcla se agitó a 50 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, después se añadieron en porciones 320 mg de NaOH (8,0 mmol). El pH se ajustó a 8 usando una solución al 10 % de K2CO3, después se añadieron 76 mg de borohidruro sódico (2,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar la Preparación C3. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,84 (d, 1H), 7,50-7,42 (m, 3H), 7,14 (d, 1H), 7,03 (m, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 3,75 (s, 3H)

Preparación C4: (1-íerc-ButiMH-pirazol-5-il)metanol

Etapa A: 1 -terc-butil-5-(dimetoximetil)-IH-pirazol

Usando el Procedimiento General Vd y clorhidrato de terc-butilhidrazina como el clorhidrato de hidrazina adecuado, se obtuvo 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,34 (d, 1H), 6,34 (d, 1H), 5,74 (s, 1H), 3,24 (s, 6 H), 1,57 (s, 9H)

Nota: también se obtuvo 1-terc-butil-3-(dimetoximetil)-1H-pirazol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 7,75 (d, 1H), 6,18 (d, 1H), 5,34 (s, 1H), 3,24 (s, 6 H), 1,50 (s, 9H)

Etapa B: Preparación C4

Usando el Procedimiento General Ve y 1-terc-butil-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C4. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 7,27 (d, 1H), 6,19 (d, 1H), 5,31 (t, 1H), 4,61 (d, 2H), 1,56 (s, 9H) Preparación C5: [2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il]metanol

Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina

Usando el Procedimiento General Vc y clorhidrato de 3-metoxipropanamidinacomo el clorhidrato de amidina adecuado, se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,78 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 3,80 (t, 2H), 3,33 (s, 6 H), 3,22 (s, 3H), 3,11 (t, 2H)

Nota: también se obtuvo 2-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]-N,N-dimetil-etanamina. EM (M+H): 226,2

Etapa B: Preparación C5

Usando el Procedimiento General Va y 4-(dimetoximetil)-2-(2-metoxietil)pirimidina como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C5. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,70 (d, 1H), 7,39 (d, 1H), 5,60 (t, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,78 (t, 2H), 3,22 (s, 3H), 3,06 (t, 2H)

Preparación C6: [1-(2,2,2-TrifluoroetM)-1H-pirazol-5-il]metanol

Etapa A: 5-(dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ol

Usando el Procedimiento General Vd en ausencia de metóxido sódico y usando etanol en lugar de metanol y 2,2,2-trifluoroetilhidrazina (70 %p/pen agua) como la hidrazina adecuada, se obtuvo 5-(dimetoximetil)-1-(2,2,2-trifluoroetil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-5-ol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 6,83 (t, 1H), 6,03 (s, 1H), 4,30 (s, 1H), 3,95 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,40 (d, 6 H), 2,88 (m, 1H), 2,50 (m, 1H)

Etapa B: Preparación C6

Usando el Procedimiento General Ve y 5-(d¡metox¡met¡l)-1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razol-5-ol como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C6. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 : 7,48 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 5,46 (t, 1H), 5,08 (c, 2H), 4,56 (d, 2H)

Preparación C7: (2-(Morfolin-4-il)pirimidin-4-il)metanol

Etapa A: 4-[4-(dimetoximetil)pirimidin-2-il]morfolina

Se d¡solv¡eron 25,0 g de la Preparación 8b (107,6 mmol) en 161 ml de morfol¡na y la mezcla se ag¡tó a t.a. hasta que no se observó más convers¡ón. Después, se concentró a pres¡ón reduc¡da y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-[4-(d¡metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]morfol¡na.

Etapa B: Preparación C7

Usando el Proced¡m¡ento General Va y 4-[4-(d¡metox¡met¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]morfol¡na como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C7. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,35 (d, 1H), 6,75 (dm, 1H), 5,431 (t, 1H), 4,36 (dm, 2H), 3,67 (m, 4H), 3,63 (m, 4H)

Preparación C8: [2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il]metanol

Etapa A: 4-(dimetoximetil)-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidina

Se d¡solv¡eron 5,00 g de la Preparación 8b (21,5 mmol) en 54 ml de aceton¡tr¡lo seco, después se añad¡eron 5,95 g de K2CO3 (43,1 mmol) y 3,24 g de 2,2,2-tr¡fluoroetanol (32,3 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 60 °C hasta que no se observó más convers¡ón. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó, se f¡ltró, el sól¡do se lavó con EtOAc, después el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando heptano y EtOAc como eluyentes para dar 4-(d¡metox¡met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡m¡d¡na. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 : 8,74 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,25 (s, 1H), 5,05 (c, 2H), 3,34 (s, 6 H)

Etapa B: Preparación C8

Usando el Proced¡m¡ento General Va y 4-(d¡metox¡met¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡m¡d¡na como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C8. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,65 (d, 1H), 7,32 (d, 1H), 5,69 (t, 1H), 5,02 (c, 2H), 4,51 (d, 2H)

Preparación C9: [2-(2-Fluorofenil)pirimidin-4-il]metanol

Etapa A: 2-Fluoro-N’-hidroxi-benzamidina

La mezcla de 11,48 g de clorh¡drato de h¡drox¡lam¡na (165 mmol), 13,87 g de NaHCO3 (165 mmol) y 120 ml de MeOH se ag¡tó a t.a. durante 30 m¡nutos. Después, se añad¡eron 10 g de 2-fluorobenzon¡tr¡lo (82,6 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 75 °C hasta que no se observó más convers¡ón. El d¡solvente se evaporó parc¡almente a pres¡ón reduc¡da, el res¡duo se f¡ltró, se lavó con MeOH. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da, después se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y el f¡ltrado se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar 2-fluoro-N'-h¡drox¡-benzam¡d¡na.

Etapa B: 2-Fluorobenzamidina

Se d¡solv¡eron 12,67 g de 2-fluoro-N'-h¡drox¡-benzam¡d¡na (81,55 mmol) en 300 ml de AcOH a 0 °C y se añad¡eron 9,24 ml de Ac2O (97,86 mmol). La mezcla se ag¡tó a t.a. hasta que no se observó más convers¡ón. Después, se añad¡eron 630 mg de Pd al 10 %/C y la mezcla se ag¡tó en una atmósfera de H2 (4 bares) hasta que no se observó más convers¡ón. La mezcla se f¡ltró a través de cel¡te y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para obtener acetato de 2-fluorobenzam¡d¡na. EM (M(base l¡bre)+H): 139,4

Etapa C: 4-(Dimetoximetil)-2-(2-fluorofenil)pirimidina

Usando el Proced¡m¡ento General Vc y 2-fluorobenzam¡d¡na como la am¡d¡na adecuada, se obtuvo 4-(d¡metox¡met¡l)-2-(2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na. EM (M+H): 249,2

Etapa D: Preparación C9

Usando el Proced¡m¡ento General Va y 4-(d¡metox¡met¡l)-2-(2-fluorofen¡l)p¡r¡m¡d¡na como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C9. EM (M+H): 205,2

Preparación C10: [2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metanol

Etapa A: N’-Hidroxi-2-metoxietoxi-benzamidina

Se disolvieron 2 equiv. de clorhidrato de hidroxilamina en MeOH (1 ml/mmol), después se añadieron 2 equiv. de NaHCO3. La mezcla se agitó a t.a. durante 20 minutos, después se añadió 1 equiv. de 2-metoxietoxi-benzonitrilo y la mezcla se agitó a la temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. El MeOH se evaporó parcialmente, el residuo se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. La N'-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)benzamidina obtenida se usó sin purificación adicional.

RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 : 9,48 (s, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,94 (td, 1H), 5,65 (s a, 2H), 4,17 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 3,31 (s, 3H)

EM (M+H): 211,2

Etapa B: 2-metoxietoxi-benzamidina

Se disolvieron 8,22 g de N'-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)benzamidina (39,1 mmol) en 80 ml de AcOH a 0 °C, después se añadieron gota a gota 4,43 ml de Ac2O (46,92 mmol). La mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Se añadieron 575 mg de Pd al 10 %/C y la mezcla se agitó en una atmósfera de H2 (4 bares) hasta que no se observó más conversión. La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida para obtener acetato de 2-(2-metoxietoxi)benzamidina. EM (M+H): 195,2

Etapa C: 4-(Dimetoximetil)-2-[2-metoxietoxi-fenil]pirimidina

Usando el Procedimiento general Vc y acetato de 2-(2-metoxietoxi)benzamidina como la sal de amidina adecuada, se obtuvo 4-(dimetoximetil)-2-[2-metoxietoxi-fenil]pirimidina.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 : 8,92 (d, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,08 (m, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,12 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,36 (s, 6 H), 3,20 (s, 3H)

EM (M+H): 305,0

Etapa D: Preparación C10

Usando el Procedimiento General Va y 4-(dimetoximetil)-2-[2-metoxietoxi-fenil]pirimidina como el acetal adecuado, se obtuvo la Preparación C10.

RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 : 8,84 (d, 1H), 7,53 (m, 1H), 7,47 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,05 (td, 1H), 5,64 (t, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,57 (m, 2H), 3,21 (s, 3H)

EM (M+H): 261,0

Ejemplo 1: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina y

Ejemplo 2: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7a como el derivado de fenol adecuado y metanol como el alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 1 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C36H37ClFN5O4S: 689,2240, encontrado: 345,6182 (M+2H)

El Ejemplo 2 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C36H37CFN5O4S: 689,2240, encontrado: 345,6185 (M+2H)

Ejemplo 3: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-c/]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il) metoxi]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7ad2 como el derivado de fenol adecuado y (2-metilpirazol-3-il)metanol como el alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 3. HRm S calculado para C40H41CFN7O4S: 769,2613, encontrado: 385,6378 (M+2H) Ejemplo 4: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il) metoxi]-D-fenilalanina y

Ejemplo 5: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il) metoxi]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación la como el derivado de fenol adecuado y la Preparación C1 como el alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustada con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 4 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C42H43CFN7O5S: 811,2719, encontrado: 406,6417 (M+2H)

El Ejemplo 5 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C42H43CFN7O5S: 811,2719, encontrado: 406,6436 (M+2H)

Ejemplo 6: 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]feml}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación lad2 como el derivado de fenol adecuado y la Preparación C2 como el alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 6. HRMS calculado para C43H47CFN7O4S: 811,3082, encontrado: 406,6616 (M+2H) Ejemplo l : W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifeml) pirimidin-4-il]metoxi}-D-femlalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación lad2 como el derivado de fenol adecuado y la Preparación C3 como el alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo l . HRm S calculado para C47H45CFN7O5S: 873,2875, encontrado: 437,6498 (M+2H) Ejemplo 8: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina y

Ejemplo 9: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanma

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4b como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 8 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C34H36ClN5O5S: 661,2126, encontrado: 662,2203 (M+H). El Ejemplo 9 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C34H36ClN5O5S: 661,2126, encontrado: 662,2203 (M+H)

Ejemplo 10: 2-cloro-W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina, diastereoisómero 1

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4b como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 10 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C33H33Q 2N5O4S: 665,1630, encontrado: 666,1670 (M+H)

Ejemplo 11: 2-carbamoil-W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Etapa A: 5-[3-dom-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-4-fluom-6-(2-furil)tieno[2,3-d]pirimidina

Una mezcla de 150 mg de la Preparación 4b (0,3 mmol) y 380 mg de fluoruro de plata (3,0 mmol) en 6 ml de tolueno se calentó a la temperatura de reflujo durante 3 horas. Después, se enfrió a t.a. y los componentes inorgánicos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró a presión reducida para obtener el producto en bruto que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.

Etapa B: Ejemplo 11

Una mezcla de 316 mg de 5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-4-fluoro-6-(2-furil)tieno[2,3-djpirimidina (0,65 mmol), 271 mg de ácido (2R)-2-amino-3-(2-carbamoilfenil)propanoico (1,30 mmol) y 424 mg de Cs2CO3 (1,30 mmol) en 6 ml de DMSO se agitó a 40 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 5 usando una solución 1 M de HCl y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. El diastereómero de elusión más temprana se recogió como Ejemplo 11. HRMS calculado para C34H35ClN6O5S: 674,2078, encontrado: 675,2146 (M+H) Ejemplo 12: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metN-4-[2-(4-metMpiperazm-1-N)etoxi] feml}-6-(furan-2-N)tieno[2,3-d]pmmidm-4-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-D-fenilalanina y

Ejemplo 13: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metM-4-[2-(4-metNpiperazm-1-N)etoxi] feml^-jfuran^-il^ieno^^-cflpirimidm-4-¡l]-2-(p¡r¡d¡n-2-¡lmetox¡)-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4b como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A5 como el derivado de aminoácido adecuado, El Ejemplo 12 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para CagHagClNaOsS: 738,2391, encontrado: 370,1269 (M+2H)

se obtuvo el Ejemplo 13 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para Cag^gCl^OsS: 738,2391, encontrado: 370,1263 (M+2H)

Ejemplo 14: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metN-4-[2-(4-metilpiperazm-1-N)etoxi] feml}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-^pirimidm^-M^-hidroxi-D-femlalamna

Etapa A: ácido (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-dom-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4a como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía HILIC. Se obtuvo ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico como el diastereómero de elusión posterior. e M (M+H): 708,0

Etapa B: Ejemplo 14

Usando el Procedimiento general IIIb y ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoico como el derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de éster borónico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 14. HRMS calculado para C33H33CFN5O5S: 665,1875, encontrado: 333,6012 (M+2H)

Ejemplo 15: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] feml}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-dJpirimidm^-M^-metoxi-D-femlalanma y

Ejemplo 16: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-dJpirimidm^-M^-metoxi-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4c como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, el Ejemplo 15 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C34H35CFN5O5S: 679,2031, encontrado: 680,2100 (M+H)

se obtuvo el Ejemplo 16 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C34H35CFN5O5S: 679,2031, encontrado: 680,2092 (M+H)

Ejemplo 17: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-^pirimidm^-M^-^^^-trifluoroetox^-D-femlalamna

Etapa A: (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo

Se disolvieron 876 mg de ácido (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoico (1,24 mmol) en 5 ml de etanol, después se añadieron 0,05 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. Después, la mezcla se diluyó con agua, el pH se ajustó a 5 usando una solución 1 M de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó con Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil-piperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo. EM (M+H): 736,1

Etapa B: (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-( 2,2,2-trifluoroetoxi)fenil] propanoato de etilo

Se disolvieron 648 mg de (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-yodo-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo (0,88 mmol) en 10 ml de DMF, después se añadieron 415 mg de K2CO3 (3,00 mmol) y 348 mg de trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (1,50 mmol) a t.a. La mezcla se agitó a 50 °C durante 5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con salmuera, se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y metanol como eluyentes para obtener (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]fen¡l]-6-yodo-t¡eno[2,3-d] pir¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no]-3-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]propanoato de etilo. EM (M+H): 818,1

Etapa C: Ejemplo 17

Se h¡drol¡zó (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]fen¡l]-6-yodo-t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]am¡no]-3-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]propanoato de et¡lo de acuerdo con el Proced¡m¡ento general VII para dar ác¡do (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡]fen¡l]-6-yodo-t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l] am¡no]-3-[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)fen¡l]propano¡co. Este compuesto se usó como el der¡vado de 6-yodo-t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡na adecuado y se conv¡rt¡ó en el Ejemplo 17 de acuerdo con el Proced¡m¡ento General IIIb, usando 2-(5-fluoro-2-fur¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano como el der¡vado de ác¡do borón¡co adecuado. HRMS calculado para C35H34C F 4N5O5S: 747,1905, encontrado: 374,6006 (M+2H)

Ejemplo 18: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-(piridm-2-ilmetoxi)-D-femlalamna y

Ejemplo 19: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-D-fenilalanina

Usando el Proced¡m¡ento General Ic y la Preparación 4c como el der¡vado de 4-cloro-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y la Preparación A5 como el der¡vado de am¡noác¡do adecuado, se obtuvo el Ejemplo 18 como el d¡astereo¡sómero de elus¡ón más temprana. HRMS calculado para C39H38CFN6O5S: 756,2296, encontrado: 379,1230 (M+2H) el Ejemplo 19 se obtuvo como el d¡astereo¡sómero de elus¡ón poster¡or. HRMS calculado para C39H38CFN6O5S: 756,2296, encontrado: 379,1230 (M+2H)

Ejemplo 20: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-[(1-metiMH-pirazol-5-il)metoxi]-D-femlalanina

Usando el Proced¡m¡ento General IIIb y la Preparación 5b como el der¡vado de 6-yodo-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y 2-(5-fluoro-2-fur¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano como el der¡vado de ác¡do borón¡co adecuado, se obtuvo el Ejemplo 20. Hr Ms calculado para C38H39CFN7O5S: 759,2406, encontrado: 380,6271 (M+2H)

Ejemplo 21: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-[(1-etiMH-pirazol-5-il)metoxi]-D-femlalanina

Usando el Proced¡m¡ento General IIIb y la Preparación 5c como el der¡vado de 6-yodo-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y 2-(5-fluoro-2-fur¡l)-4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolano como el der¡vado de ác¡do borón¡co adecuado, se obtuvo el Ejemplo 21. Hr Ms calculado para C39H41CFN7O5S: 773,2562, encontrado: 387,6358 (M+2H)

Ejemplo 22: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]-D-fenilalanina

Usando el Proced¡m¡ento General Ic y la Preparación 4c como el der¡vado de 4-cloro-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y la Preparación A2 como el der¡vado de am¡noác¡do adecuado, el Ejemplo 22 se obtuvo como el d¡astereo¡sómero de elus¡ón poster¡or. HRMS calculado para C40H41CFN7O6S: 801,2512, encontrado: 401,6326 (M+2H)

Ejemplo 23: 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]feml}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 24: 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Proced¡m¡ento General Ic y la Preparación 4c como el der¡vado de 4-cloro-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y la Preparación A3 como el der¡vado de am¡noác¡do adecuado, se obtuvo el Ejemplo 23 como el d¡astereo¡sómero de elus¡ón más temprana. HRMS calculado para C41H45CFN7O5S: 801,2875, encontrado: 401,6502 (M+2H) el Ejemplo 24 se obtuvo como el d¡astereo¡sómero de elus¡ón poster¡or. HRMS calculado para C41H45CFN7O5S: 801,2875, encontrado: 401,6505 (M+2H)

Ejemplo 25: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoro etoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina y

Ejemplo 26: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoro etoxi)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

Usando el Proced¡m¡ento General Ic y la Preparación 4c como el der¡vado de 4-cloro-t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡d¡na adecuado y la Preparación A8 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 25 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C40H38C F 4N7O6S: 855,2228, encontrado: 428,6181 (M+2H) el Ejemplo 26 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C40H38C F 4N7O6S: 855,2228, encontrado: 428,6193 (M+2H)

Ejemplo 27: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-metoxifeml) pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

Etapa A: (2R)-2-[[(5S^a)-5-[3-dom-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4- il]amino]-3-(2-hidroxifenil) propanoato de etilo

Se disolvieron 0,97 g del Ejemplo 14 (1,46 mmol) en 15 ml de una solución de HCl (1,25 M en EtOH) y se agitaron a 40 °C durante una noche. La mezcla se enfrió a t.a., se neutralizó con una solución acuosa de NaHCO3 y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[[(5Sa )-5- [3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxi fenil)propanoato de etilo.

RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8 : 9,48 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,01 (td, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,41 (d, 1H), 5,83 (m, 1H), 5,56 (t, 1H), 5,08 (d, 1H), 4,94 (m, 1H), 4,30 (t, 2H), 4,03 (m, 2H), 3,07 (dd, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,56 (a, 4H), 2,36 (dd, 1H), 2,32 (a, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,91 (s, 3H)

EM (M+H): 694,2

Etapa B: Ejemplo 27

Usando el Procedimiento General VI y (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il)etoxi]fenil]-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-hidroxifenil)propanoato de etilo como el derivado de fenol adecuado y la Preparación C3 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 27. HRMS calculado para C45H43CFN7O6S: 863,2668, encontrado: 432,6414 (M+2H)

Ejemplo 28: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metilfeml}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-hidroxi-D-femlalamna

Etapa A: 2-[2-cloro-4-[4-doro-6-(5-fluoro-2-furíl)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3-metil-fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina

Usando el Procedimiento General IIIb y la Preparación 4e como el derivado de 6-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 2-(5-fluoro-2-furil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo 2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil) tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3-metil-fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina.

Etapa B: Ejemplo 28

Usando el Procedimiento General Ib y 2-[2-cloro-4-[4-cloro-6-(5-fluoro-2-furil)tieno[2,3-d] pirimidin-5-il]-3-metil-fenoxi]-N,N-dimetil-etanamina como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y 2-hidroxi-D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, el Ejemplo 28 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C30H28CFN4O5S: 610,1453, encontrado: 611,1503 (M+H)

Ejemplo 29: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-3-piridm-2-il-D-alamna y

Ejemplo 30: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-3-piridm-2-il-D-alamna

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4g como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 29 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C32H33ClN6O3S2: 648,1744, encontrado: 649,1811 (M+H)

el Ejemplo 30 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C32H33ClN6O3S2: 648,1744, encontrado: 649,1816 (M+H)

Ejemplo 31: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-ciclohexil-D-alanina y

Ejemplo 32: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-metilp¡perazm-1-¡l)etox¡] feml}-6-(tiofen-3-il)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-3-ciclohex¡l-D-alanma

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparac¡ón 4 g como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-ciclohexil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 31 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C33H40ClN5O3S2 : 653,2261, encontrado: 327,6194 (M+2H)

el Ejemplo 32 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C33H40ClN5O3S2: 653,2261, encontrado: 327,6195 (M+2H)

Ejemplo 33: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)etox¡] feml}-6-(tiofen-3-il)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-il]-2-fluoro-D-femlalanma y

Ejemplo 34: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-metilp¡perazm-1-¡l)etox¡] feml}-6-(tiofen-3-il)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-il]-2-fluoro-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4 g como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-fluorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, el Ejemplo 33 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C33H33CFN5O3S2: 665,1697, encontrado: 666,1776 (M+H)

se obtuvo el Ejemplo 34 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C33H33CFN5O3S2: 665,1697, encontrado: 666,1776 (M+H)

Ejemplo 35: W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(morfolm-4-¡l)etox¡] fenil}-6-(tiofen-3-¡l)t¡eno [2,3-rf]p¡r¡m¡dm-4-M]-3-piridin-2-il-D-alanina y

Ejemplo 36: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolm-4-il)etoxi]feml}-6-(tiofen-3-il)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4h como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 35 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH3oClN5O4S2: 635,1428, encontrado: 636,1499 (M+H)

el Ejemplo 36 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C3-iH3oClN5O4S2: 635,1428, encontrado: 636,1508 (M+H)

Ejemplo 37: 2-(ammometil)-W-[(5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolm-4-il) etoxi]fenil}-6-(t¡ofen-3-¡l)t¡eno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna y

Ejemplo 38: 2-(ammometil)-W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(morfolm-4-il) etoxi]fenil}-6-(t¡ofen-3-¡l)t¡eno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4h como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-[2-(aminometil)fenil]propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 37 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C33H34ClNsO4S2: 663,1741, encontrado: 664,1808 (M+H)

el Ejemplo 38 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C33H34ClNsO4S2: 663,1741, encontrado: 664,1825 (M+H)

Ejemplo 39: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-(prop-1-in-1-¡l)t¡eno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-metoxi-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7b como el derivado de fenol adecuado y metanol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 39. HRMS calculado para C33H36ClNsO4S: 633,2176, encontrado: 317,6163 (M+2H)

Ejemplo 40: 2-[(1-ferc-butiMH-pirazol-5-il)metoxi]-W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml}-6-(prop-1-m-1-il)tieno[2,3-d] p¡r¡m¡dm-4-il]-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7b como el derivado de fenol adecuado y la Preparación C4 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 40. HRm S calculado para C40H46ClNzO4S: 755,3021; encontrado: 378,6573 (M+2H) Ejemplo 41: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡et¡l) pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7b como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C5 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 41. HRMS calculado para C40H44ClN7O5S: 769,2813, encontrado: 385,6476 (M+2H).

Ejemplo 42: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l]metox¡}-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7b como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C6 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 42. h Rm S calculado para C3aH3gClF3N7O4S: 781,2425, encontrado: 391,6300 (M+2H)

Ejemplo 43: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(morfolm-4-¡l) p¡r¡m¡dm-4-¡l]metox¡}-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7b como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C7 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 43. HRm S calculado para C4-iH45ClNaO5S: 796,2922, encontrado: 399,1546 (M+2H) Ejemplo 44: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡) p¡r¡m¡dm-4-¡l]metox¡}-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7b como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C8 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 44. h Rm S calculado para C39H39C F 3N7O5S: 809,2374, encontrado: 405,6262 (M+2H)

Ejemplo 45: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡perazm-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡feml) p¡r¡m¡dm-4-¡l]metox¡}-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7b como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C3 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 45. HRm S calculado para C44H44ClN7O5S: 817,2813, encontrado: 409,6494 (M+2H) Ejemplo 46: W-[(5Sa)-5-13-cloro-4-[2-(d¡met¡lammo)etox¡]-2-met¡lfeml}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[1-(2,2,2-tr¡fluoroet¡l)-1H-p¡razol-5-¡l] metox¡}-D-femlalanrna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7c como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C6 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 46. h Rm S calculado para C35H34C F 3N6O4S: 726,2003, encontrado: 727,2092 (M+H)

Ejemplo 47: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lammo)etox¡]-2-met¡lfeml}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l] metox¡}-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7c como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C7 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 47. HRm S calculado para C38H40ClNyO5S: 741,2500, encontrado: 371,6331 (M+2H) Ejemplo 48: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lammo)etox¡] -2-met¡lfeml}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡dm-4-¡l]metox¡}-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7c como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C8 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 48. h Rm S calculado para C36H34C F 3N6O5S: 754,1952, encontrado: 755,1971 (M+H)

Ejemplo 49: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lammo)etox¡]-2-met¡lfeml}-6-(prop-1-m-1-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l] metox¡}-D-femlalanrna

Usando el Procedimiento General VI y la Preparac¡ón 7c como el derivado de fenol adecuado y la Preparac¡ón C3 como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 49. HRm S calculado para C^{4 - i}H³⁹ClN⁶O⁵S: 762,2391, encontrado: 371,6323 (M+2H) Ejemplo 50: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetMammo)etoxi]-2-metMfenM}-6-(4-fluorofenN)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina

Etapa A: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d ]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-( 2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo

Usando el Procedimiento General VI y la P r e p a r a c i ó n 7 d como el derivado de fenol adecuado y la P r e p a r a c i ó n C 9 como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il] metoxi]fenil]propanoato de etilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da) 8: 8,84 (d, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,95 (td, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,39-7,24 (m, 8H), 7,13 (d, 1H), 6,95 (t, 1H), 5,29-5,15 (m, 3H), 4,16 (c, 2H), 3,63 (dd, 1H), 3,25 (dd, 1H), 1,19 (t, 3H)

Etapa B: (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo

Se disolvieron 1 equiv. de (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo 1,2 equiv. de la P r e p a r a c i ó n B 5 en dioxano (5 ml/mmol), después se añadieron 5 %mol de AtaPhos, 3 equiv. de Cs2CO3 y agua (5 ml/mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C en una atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil] propanoato de etilo como una mezcla de diaestereoisómeros. EM (M+H): 834,6

Etapa C: Ejemplo 50

Usando el Procedimiento General VII y (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetil oxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-(2-fluorofenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como el derivado de éster adecuado, el E j e m p l o 50 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C43H37C F 2N6O4S: 806,2254, encontrado: 807,2343 (M+H)

E j e m p l o 51 : W -[ (5 S a) - 5 - { 3 - c lo r o - 4 -[ 2 -( d im e t M a m m o ) e t o x i ] - 2 - m e t M f e n M } - 6 -( 4 - f lu o r o f e n N ) t i e n o [ 2 ,3 - c / ] p i r im id m - 4 -i l ] - 2 -( { 2 -[ 2 -( 2 - m e t o x i e t o x i ) f e n i l ] p i r im i d m - 4 - i l } m e t o x i ) - D - f e n M a la n m a

Etapa A: (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo

Usando el Procedimiento General VI y la P r e p a r a c i ó n 7 d como el derivado de fenol adecuado y la P r e p a r a c i ó n C 10 como el derivado de alcohol adecuado, se obtuvo (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno [2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2 -[[2 -[2 -(2 -metoxietoxi)fenil] pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8: 8,80 (d, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 3H), 7,46-7,23 (m, 7H), 7,16 (d, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,03 (t, 1H), 6,94 (t, 1H), 5,28-5,23 (m, 1H), 5,19 (dd, 2H), 4,18-4,11 (m, 4H), 3,61-3,57 (m, 3H), 3,27 (dd, 1H), 3,21 (s, 3H), 1,19 (t, 3H)

Etapa B: (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil] pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo

Se disolvieron 1 equiv. de (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo y 1,2 equiv. de la P r e p a r a c i ó n B 5 en dioxano (5 ml/mmol), después se añadieron 5 %mol de AtaPhos, 3 equiv. de Cs2CO3 y agua (5 ml/mmol) y la mezcla se agitó a 70 °C en una atmósfera de argón hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetiloxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il] metoxi]fenil]propanoato de etilo como una mezcla de diaestereoisómeros. EM (M+H): 890,6

Etapa C: Ejemplo 51

Usando el Procedimiento General VII y (2R)-2-[[5-[3-cloro-4-(2-dimetilaminoetil oxi)-2-metil-fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-[2-[[2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoato de etilo como el derivado de éster adecuado, el E j e m p l o 51 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C46H44CFN6O6S: 862,2716, encontrado: 432,1442 (M+2H)

Ejemplo 52: W-[(5Ra)-5-(3,5-d¡cloro-4-h¡drox¡-2-met¡lfenM)-6-et¡lt¡eno[2,3-c/] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 53: W-[(5Sa)-5-(3,5-d¡cloro-4-h¡drox¡-2-met¡lfenM)-6-et¡lt¡eno[2,3-c/] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VII y la Preparación 7f como el derivado de éster adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 52 se obtuvo como el diastereómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H2-iCl2N3O3S: 501,0681, encontrado: 502,0755 (M+H)

El Ejemplo 53 se obtuvo como el diastereómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H21O 2N3O3S: 501,0681, encontrado: 502,0772 (M+H)

Ejemplo 54: W-((5Sa)-5-{3,5-d¡cloro-2-metM-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡] fenM}-6-etMt¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-D-fen¡lalan¡na y

Ejemplo 55: W-((SRa)-5-{3,5-d¡cloro-2-metM-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡] feml}-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-¡l)-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7f como el derivado de fenol adecuado y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, el Ejemplo 54 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C3-iH35Cl2N5O3S: 627,1838, encontrado: 628,1935 (M+H)

se obtuvo el Ejemplo 55 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH35Cl2N5O3S: 627,1838, encontrado: 628,1932 (M+H)

Ejemplo 56: W-{(5Sa)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxietoxi)-2-metilfeml] -6-etil t¡eno[2,3-d]pmm¡d¡n-4-M}-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7gd1 como el derivado de fenol adecuado y 10 equiv. de etilenglicol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 56. HRMS calculado para C26H26ClN3O4S: 511,1333, encontrado: 512,1390 (M+H)

Ejemplo 57: W-{(5Sa)-5-[4-(carbox¡ metoxi)-3-cloro-2-metilfen¡l]-6-et¡lt¡eno [2,3-d]pmm¡d¡n-4-M}-D-fenMalan¡na

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7gd1 como el derivado de fenol adecuado y 2-hidroxi-W,A/-dimetilacetamida como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 57. HRMS calculado para C26H24ClN3OsS: 525,1125, encontrado: 526,1217 (M+H)

Ejemplo 58: W-((5Ra)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetMammo)etoxi]-2-metilfeml}-6-etMtieno[2,3-c(]pirimidm-4-M)-L-fenilalanina y

Ejemplo 59: W-((5Sa)-5-13-cloro-4-[2-(dimetMammo)etoxi]-2-metilfeml}-6-etMtieno[2,3-c(]pirimidm-4-M)-L-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7 g como el derivado de fenol adecuado y 2-(dimetilamino)etanol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 58 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C2sH31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1869 (M+H)

el Ejemplo 59 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C2sH31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1866 (M+H)

Ejemplo 60: W-((5Sa)-5-{3-cloro-4-[3-(dimetMammo)propoxi]-2-metNfenM}-6-etMtieno[2,3-c/]pirimidm-4-M)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7gd1 como el derivado de fenol adecuado y 3-(dimetilamino)propanol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 60. HRMS calculado para C2gH33ClN4O3S: 552,1962, encontrado: 553,2036 (M+H)

Ejemplo 61: W-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metM-4-[2-(morfoMn-4-il)etoxi]fenM}-6-etMtieno[2,3-c(]pirimidin-4-M)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7gd1 como el derivado de fenol adecuado y 2-morfolinoetanol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento ^{G e n e r a l V I I , s e o b t u v o e l} Ejemplo 61 ^{. H R M S c a l c u l a d o p a r a C 3 0 H 3 3 C I N 4 O 4 S : 580 , 1911 , e n c o n t r a d o : 581,1981 ( M H )}

Ejemplo 62: W-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metN-4-[2-(4-metNpiperazm-1-N)etoxi] feml}-6-etilt¡eno[2,3-d]pmm¡dm-4-M)-D-fenilalanina y

Ejemplo 63: W-((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metMpiperazm-1-N)etoxi] fem^-S-etiltieno^^-c^pirimidin^-Mj-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7g como el derivado de fenol adecuado y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 62 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2313 (M+H)

el Ejemplo 63 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C3-iH36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2304 (M+H)

Ejemplo 64: W-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[3-(4-metilpiperazm-1-il)propoxi] fenil}-6-etiltieno ^^-cflpirimidm^-il)-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General VI y la Preparación 7gd1 como el derivado de fenol adecuado y 3-(4-metilpiperazin-1-il)propan-1-ol como el derivado de alcohol adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo el Ejemplo 64. HRMS calculado para C32H3sClN5O3S: 607,2384, encontrado: 608,2444 (M+H)

Ejemplo 65: W-((5Sa)-5-{3-cloro-2-metM-4-[2-(4-metMpiperazm-1-il)etoxi] feml}-6-[5-(metoxicarboml)-4-metilfuran^-i^tieno^^-cflpirimidm^-Mj^-metoxi-D-femlalanma y

Ejemplo 66: W-((5Ra)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi] fenil}-6-[5-(metoxicarbonil)-4-metilfuran^-i^tieno^^-cflpiN midm^-Mj^-metoxi-D-femlalamna

Etapa A: [4-doro-5-[3-doro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil] tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano

Se disolvieron 1,97 g de 4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno [2,3-d]pirimidina (4,50 mmol, de la Etapa A de la Preparación 4a) en 40 ml de THF seco en una atmósfera de N2, y la mezcla se enfrió a -78 °C. Después, se añadieron 4,5 ml de LDA (9 mmol, solución 2 M en heptano, THF y etil benceno) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 1 hora. Después, se añadieron 13,5 ml de una solución de Me3SnCl (13,5 mmol, 1 M en hexano) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Después, la mezcla se diluyó con una solución cc. de NH4O y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, se disolvió en 60 ml de EtOAc y se añadieron 40 ml de una solución saturada de NaF, y esta se agitó a t.a. durante una noche. Después, se filtró, las fases del filtrado se separaron. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando d Cm y MeOH como eluyentes para obtener [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d] pirimidin-6-il]-trimetil-estanano. HRMS calculado para C23H30N4OSCl2Sn: 600,0539, encontrado: 601,0584 (M+H)

Etapa B: 5-[4-doro-5-[3-doro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-3-metil-furan-2-carboxilato de metilo

Se agitaron 900 mg de [4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil] tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-trimetil-estanano (1,50 mmol), 657 mg de 5-bromo-3-metil-furan-2-carboxilato de metilo (3 mmol), 29 mg de CuI (0,15 mmol), 29 mg de Pd(PhCN)2Cl2 (0,075 mmol), 46 mg de Ph^As (0,15 mmol) y 2 ml de NMP a 100 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NaF. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando DCM y MeOH como eluyentes para obtener 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-3-metil-furan-2-carboxilato de metilo. HRMS calculado para C27H2sCl2N4O4S: 574,1208, encontrado: 575,1263 (M+H)

Etapa C: Ejemplo 65

Usando el Procedimiento General Ib y 5-[4-cloro-5-[3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1 -il)etoxi]fenil]tieno[2,3-d]pirimidin-6-il]-3-metil-furan-2-carboxilato de metilo como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 65 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C37H40ClN5OyS: 733,23369, encontrado: 367,6263 (M+2H)

el Ejemplo 66 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C37H40ClN5OyS: 733,23369, encontrado: 367,6223 (M+2H)

Ejemplo 67: W-[6-et¡l-5-(3-h¡drox¡-2-met¡lfeml)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IId y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 2-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 67 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C24H23N3O3S: 433,1460, encontrado: 434,1545 y 434,1535 (M+H)

Ejemplo 68: W-[6-et¡l-5-(3-fluoro-2-met¡lfeml)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (3-fluoro-2-metil-fenil)borónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 68 como una mezcla de diastereómeros. HRMS calculado para C24H22FN3O2S: 435,1417, encontrado: 436,1489 y 436,1484 (M+H)

Ejemplo 69: W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(3-fluoro-2-met¡lfeml)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 70: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(3-fluoro-2-met¡lfeml)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Los diaestereoisómeros del Ejemplo 68 se separaron por cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 69 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22FN3O2S: 435,1417, encontrado: 436,1481 (M+H) el Ejemplo 70 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22FN3O2S: 435,1417, encontrado: 436,1498 (M+H)

Ejemplo 71: W-[6-et¡l-5-(1H-mdol-7-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna, d¡astereo¡sómero 1 y

Ejemplo 72: W-[6-et¡l-5-(1H-mdol-7-¡l)t¡eno[2,3-c/]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna, d¡astereo¡sómero 2

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-indol como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 71 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H22N4O2S: 442,1463, encontrado: 443,1540 (M+H)

el Ejemplo 72 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H22N4O2S: 442.1463, encontrado: 443,1537 (M+H)

Ejemplo 73: W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(1H-¡ndol-4-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na y

Ejemplo 74: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(1H-¡ndol-4-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na

Los diaestereoisómeros de la Preparac¡ón 7h se separaron por cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 73 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H22N4O2S: 442,1463, encontrado: encontrado: 443,1529 (M+H) el Ejemplo 74 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H22N4O2S: 442.1463, encontrado: 443,1538 (M+H)

Ejemplo 75: N-[6-et¡l-(5Sa)-5-(3-metox¡-2-met¡lfen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na y

Ejemplo 76: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(3-metox¡-2-met¡lfen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 2-(3-metoxi-2-metil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico adecuado, usando 5:1 de DME:agua en lugar de 2-Me-THF, y separando los diaestereoisómeros por cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 75 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H25N3O3S: 447,1617, encontrado: 448,1701 (M+H)

el Ejemplo 76 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H25N3O3S: 447,1617, encontrado: 448,1672 (M+H)

Ejemplo 77: W-[(5Ra)-5-(2-cloro-3-met¡lp¡r¡d¡n-4-¡l)-6-et¡lt¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 78: W-[(5Sa)-5-(2-cloro-3-met¡lp¡r¡dm-4-¡l)-6-et¡lt¡eno[2,3-c(] p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 2-cloro-3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina como el derivado de ácido borónico adecuado, usando 5:1 de DME:agua en lugar de 2-Me-THF, y separando los diaestereoisómeros por cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 77 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C23H2-iClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1158 (M+H)

el Ejemplo 78 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C23H2-iClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1165 (M+H)

Ejemplo 79 : N-[6-et¡l-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]pmm¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparación 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 4,4,5,5-tetrametil-2-(1-naftil)-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 79 como la mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C27H23N3O2S: 453,1511, encontrado: 454,1580 y 454,1580 (M+H)

Ejemplo 80: N-[6-et¡l-5-(qumolm-5-¡l)t¡eno[2,3-d]pmm¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolona como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 80 se obtuvo como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1554 y 455,1518 (M+H)

Ejemplo 81: W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(¡soqumolm-4-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 82: N-[6-et¡l-(5Ra)-5-(¡soqumolm-4-¡l)t¡eno[2,3-G(]pmm¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Etapa A: 4-dom-6-etil-5-(4-isoquinolil)tieno[2,3-d]pirímidina

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparac¡ón 2a como la 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuada y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)isoquinolina como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo 4-cloro-6-etil-5-(4-isoquinolil)tieno[2,3-d] pirimidina.

RMN 1H (500 MHz, DMSO-da) 8 : 9,46 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,26 (m, 1H), 7,74 (m, 2H), 7,42 (m, 1H), 2,65 (c, 2H), 1,14 (t, 3H)

HRMS calculado para C^H^ClNaS: 325,0440; encontrado 326,0502 (M+H)

Etapa B: N-[6-etil-5-(isoquinolin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General la, el producto de la Etapa A como el derivado de 4-cloro-tieno [2,3-d]pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo N-[6-etil-5-(isoquinolin-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina como una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando agua y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 81 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1526 (M+H)

el Ejemplo 82 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1538 (M+H)

Ejemplo 83: W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(1-met¡l-1H-mdol-7-¡l)t¡eno[2,3-c/]pmm¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 84: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(1-met¡l-1H-¡ndol-7-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 1-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)indol como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 83 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H24N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1671 (M+H)

el Ejemplo 84 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1701 (M+H)

Ejemplo 85: W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(3-met¡l-1H-mdol-4-¡l)t¡eno[2,3-c/]pmm¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 86: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(3-met¡l-1H-mdol-4-¡l)t¡eno[2,3-c/]pmm¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 3-met¡l-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)-1H-¡ndol como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. HRMS calculado para C26H24N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1691 (M+H)

el Ejemplo 86 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H24N4O2S: 456,1620, encontrado: 457,1688 (M+H)

Ejemplo 87: N-[6-et¡l-5-(1-met¡l-1H-mdazol-4-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparación 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)¡ndazol como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 87 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C25H23N5O2S: 457,1572, encontrado: 458,1646 y 458,1648 (M+H)

Ejemplo 88: W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(1-met¡l-1H-mdazol-7-¡l)t¡eno[2,3-c(]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 89: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(1-met¡l-1H-mdazol-7-¡l)t¡eno[2,3-c(]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (1-metilindazol-7-¡l)borón¡co como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 88 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H23N2O2S: 457,1572, encontrado: 458,1641 (M+H)

el Ejemplo 89 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H23N2O2S: 457,1572, encontrado: 458,1634 (M+H)

Ejemplo 90: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-4-h¡drox¡-2-met¡lfeml)-6-et¡lt¡eno[2,3-c/] p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 91: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-4-h¡drox¡-2-met¡lfeml)-6-et¡lt¡eno[2,3-c/] p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna

Se disolvieron 500 mg de la Preparac¡ón 7e (1,12 mmol) y 157 mg de NCS (1,173 mmol) en 30 ml de THF y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-[[5-(3-cloro-4-h¡drox¡-2-met¡lfen¡l)-6-etil-tieno[2,3-d] pir¡m¡d¡n-4-¡l]amino]-3-fen¡l-propanoato de metilo como una mezcla de diaestereoisómeros (junto con otros regioisómeros). La mezcla en bruto se hidrolizó de acuerdo con el Procedimiento General VII. Los diaestereoisómeros se purificaron y se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 90 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1153 (M+H) se obtuvo el Ejemplo 91 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1143 (M+H)

Ejemplo 92: N-[(5Ra)-5-(2,3-d¡clorofeml)-6-et¡lt¡eno[2,3-G(]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-femlalamna y

Ejemplo 93: N-[(5Sa)-5-(2,3-d¡clorofen¡l)-6-et¡lt¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2,3-diclorofen¡l)borón¡co como el derivado de ácido borónico adecuado, usando Xantphos en lugar de nBuPAd2, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 92 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C23H-igCl2N3O2S: 471,0575, encontrado: 472,0667 (M+H)

El Ejemplo 93 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C23H-igCl2N3O2S: 471,0575, encontrado: 472,0654 (M+H)

Ejemplo 94: N-[(5Ra)-5-(3,4-d¡cloro-2-met¡lfen¡l)-6-et¡lt¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na y

Ejemplo 95: N-[(5Sa)-5-(3,4-d¡cloro-2-met¡lfen¡l)-6-et¡lt¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-D-fen¡lalan¡na

Usando el Procedimiento General IIb y la Preparac¡ón 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (3,4-dicloro-2-met¡l-fen¡l)borón¡co como el derivado de ácido borónico adecuado, usando Xantphos como ligando en lugar de Q-Phos y 4:1 de DME:agua en lugar de 2-Me-THF, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 94 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H21O 2N3O2S: 485,0731, encontrado: 486,0816 (M+H)

El Ejemplo 95 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H2-iCl2N3O2S: 485,0731, encontrado: 486,0797 (M+H)

Ejemplo ⁹⁶ ^: W-[(5Ra)-5-(3-bromo-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]-D-femlalamna y Ejemplo 97: W-[(5Sa)-5-(3-bromo-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparación 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación B7 como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 96 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22BrN3O2S: 495,0616, encontrado: 496,0673 (M+H)

El Ejemplo 97 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22BrN3O2S: 495,0616, encontrado: 496,0687 (M+H)

Ejemplo 98: N-[6-etil-5-(1H-mdazol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparación 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido 1H-indazol-4-ilborónico como el derivado de ácido borónico adecuado, purificando después el producto en bruto mediante cromatografía preparativa de fase inversa, usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, dieron el Ejemplo 98 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C24H21N5O2S: 443,1416, encontrado: 444,1485 y 444,1481 (M+H)

Ejemplo 99: N-[6-etil-5-(qumolm-8-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IId y la Preparación 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido 8-quinolilborónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo el Ejemplo 99 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C26H28N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1558 (M+H)

Ejemplo 100: W-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna y

Ejemplo 101: W-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Separando los diaestereoisómeros del Ejemplo 79, usando cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, se obtuvo el Ejemplo 100 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H23N3O2S: 453,1511, encontrado: 454,1596 (M+H)

El Ejemplo 101 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H23N3O2S: 453.1511, encontrado: 454,1577 (M+H)

Ejemplo 102: N-[6-eteml-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalanma y

Ejemplo 103: N-[6-eteml-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4w como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo el Ejemplo 102 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H21N3O2S: 451,1354, encontrado: 452,1411 (M+H)

El Ejemplo 103 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H21N3O2S: 451,1354, encontrado: 452,1412 (M+H)

Ejemplo 104: W-[(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-((1Z)-prop-1-en-1-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y Ejemplo 105: W-[(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-((1Z)-prop-1-en-1-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4x como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 104 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1577 (M+H)

El Ejemplo 104 también contiene un 55 % del Ejemplo 108.

El Ejemplo 105 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H23N3O2S: 465.1511, encontrado: 466,1578 (M+H)

El Ejemplo 105 también contiene un 55 % del Ejemplo 109.

Ejemplo 106: W-[(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y Ejemplo 107: W-[(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4y como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes.

se obtuvo el Ejemplo 106 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C28H23N3O2S: 465.1511, encontrado: 466,1581 (M+H)

El Ejemplo 107 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H23N3O2S: 465.1511, encontrado: 466,1597 (M+H)

Ejemplo 108: W-{(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il}-D-fenilalanina y

Ejemplo 109: W-{(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-[(1E)-prop-1-en-1-il]tieno[2,3-d] pirimidin-4-il}-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4z como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 108 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C28H23N3O2S: 465,1511, encontrado: 466,1593 (M+H)

El Ejemplo 109 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H23N3O2S: 465.1511, encontrado: 466,1581 (M+H)

Ejemplo 110: W-[5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-3-(1H-pirazol-1-il)alamna

Usando el Procedimiento General Ic y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y clorhidrato de 2-amino-3-pirazol-1-il-propanoato de metilo como el derivado de aminoácido adecuado, después hidrolizando el intermedio formado de acuerdo con el Procedimiento General VII, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes, y se obtuvo el Ejemplo 110 como la mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C2-iH20ClN5O2S: 441,1026, encontrado: 442,1120 y 442,1123 (M+H)

Ejemplo 111: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-3-ciclopentil-D-alamna y

Ejemplo 112: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-3-ciclopentil-D-alamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-ciclopentil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 111 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C23H26ClN3O2S: 443,1434, encontrado: 444,1519 (M+H)

El Ejemplo 112 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C23H26ClN3O2S: 443,1434, encontrado: 444,1518 (M+H)

Ejemplo 113: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]-D-femlalamna y

Ejemplo 114: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparación 3a como el derivado de 5-yodo-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (3-cloro-2-metil-fenil)borónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 113 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22ClN3O2S: 451,1121, encontrado: 452,1192 (M+H)

El Ejemplo 114 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22ClN3O2S: 451.1121, encontrado: 452,1174 (M+H)

Ejemplo 115: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-L-femlalamna y

Ejemplo 116: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-L-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y L-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 115 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22ClN3O2S: 451,1121, encontrado: 452,1207 (M+H)

El Ejemplo 116 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22ClN3O2S: 451.1121, encontrado: 452,1183 (M+H)

Ejemplo 117: W-[(SRa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]-3-ciclohexil-D-alamna y Ejemplo 118: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-3-ciclohexil-D-alamna Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-ciclohexil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 117 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H28ClN3O2S: 457,1591, encontrado: 458,1672 (M+H)

El Ejemplo 118 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H28ClN3O2S: 457,1591, encontrado: 458,1663 (M+H)

Ejemplo 119: N-[5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-alfa-metil-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-2-metil-3-fenil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 119 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1372 y 466,1356 (M+H)

Ejemplo 120: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-hidroxi-D-femlalamna y Ejemplo 121: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-hidroxi-D-femlalamna Usando el Procedimiento General Ib, la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 120 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22ClN3O3S: 467,1070, encontrado: 468,1135 (M+H)

El Ejemplo 121 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22ClN3O3S: 467.1070, encontrado: 468,1162 (M+H)

Ejemplo 122: (pS)-W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidroxi-D-fenilalanina y Ejemplo 123: (pS)-W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidroxi-D-fenilalanina Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y (2R,3S)-3-fenilserina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 122 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22ClNaOaS: 467,1070, encontrado: 468,1151 (M+H)

El Ejemplo 123 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22ClN3O3S: 467.1070, encontrado: 468,1133 (M+H)

Ejemplo 124: (pR)-W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidroxi-L-fenilalanina y Ejemplo 125: (pR)-W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-beta-hidroxi-L-fenilalanina Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2S,3R)-2-amino-3-hidroxi-3-fenilpropiónico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 124 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H22ClNaOaS: 467,1070, encontrado: 468,1144 (M+H). El Ejemplo 125 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H22ClNaOaS: 467,1070, encontrado: 468,1153 (M+H)

Ejemplo 126: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-ciano-D-fenilalanina y Ejemplo 127: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-ciano-D-femlalamna Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-cianofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 126 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H2-iClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1129 (M+H). El Ejemplo 127 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H2-iClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1134 (M+H)

Ejemplo 128: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-metoxi-D-femlalanma y

Ejemplo 129: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-metoxi-D-femlalanma

Usando el Procedimiento general Ic y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 128 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H24ClN3O3S: 481,1227, encontrado: 482,1320 (M+H). El Ejemplo 129 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H24ClN3O3S: 481,1227, encontrado: 482,1319 (M+H)

Ejemplo 130: W-[(SRa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]-2,6-difluoro-D-femlalamna y

Ejemplo 131: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2,6-difluoro-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2,6-difluorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 130 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H20C F 2N3O2S: 487,0933, encontrado: 488,1009 (M+H)

El Ejemplo 131 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H20C F 2N3O2S: 487,0933, encontrado: 488,1020 (M+H)

Ejemplo 132: ácido (2R)-2-{[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]ammo}-3-(1H-mdol-4-il)propanoico y

Ejemplo 133: ácido (2R)-2-{[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]ammo}-3-(1H-mdol-4-il)propanoico

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y clorhidrato del ácido (2R)-2-amino-3-(1H-indol-4-il)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 132 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H23ClN4O2S: 490,1230, encontrado: 491,1289 (M+H). El Ejemplo 133 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H23ClN4O2S: 490,1230, encontrado: 491,1309 (M+H)

Ejemplo 134: 2-carbamoil-W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-carbamoilfenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 134 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H23ClN4O3S: 494,1179, encontrado: 495,1255 (M+H)

Ejemplo 135: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-mtro-D-femlalamna y

Ejemplo 136: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il] -2-nitro-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-nitrofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 135 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H2-iClN4O4S: 496,0972, encontrado: 497,1026 (M+H)

El Ejemplo 136 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H2-iClN4O4S: 496,0972, encontrado: 497,1045 (M+H)

Ejemplo 137: W-[(SRa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(trifluorometil)-D-fenilalanina y

Ejemplo 138: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-(trifluorometil)-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-[2-(trifluorometil)fenil]propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 137 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H21C F 3N3O2S: 519,0995, encontrado: 520,1068 (M+H) El Ejemplo 138 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H21C F 3N3O2S: 519,0995, encontrado: 520,1047 (M+H)

Ejemplo 139: 2-bromo-W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 140: 2-bromo-W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-[2-bromofenil]propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 139 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H2-iClBrN3O2S: 529,0226, encontrado: 530,0312 (M+H)

El Ejemplo 140 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H2-iClBrN3O2S: 529,0226, encontrado: 530,0294 (M+H)

Ejemplo 141: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-D-fenilalanina y

Ejemplo 142: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-2-[2-(dimetilamino)-2-oxoetoxi]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A9 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 141 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C2sH29ClN4O4S: 552,1598, encontrado: 553,1694 (M+H)

El Ejemplo 142 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C2sH29ClN4O4S: 552,1598, encontrado: 553,1673 (M+H)

Ejemplo 143: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2-ciclopentiletoxi)-D-fenilalanina y

Ejemplo 144: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2-ciclopentiletoxi)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A10 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 143 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH34ClN3O3S: 563,2009, encontrado: 564,2106 (M+H)

El Ejemplo 144 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C3-iH34ClN3O3S: 563,2009, encontrado: 564,2101 (M+H)

Ejemplo 145: W-[(SRa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-2-(2-feniletoxi)-D-fenilalanina y

Ejemplo 146: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2-feniletoxi)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A11 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 145 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C32H30ClN3O3S: 571,1696, encontrado: 572,1769 (M+H)

El Ejemplo 146 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C32H30ClN3O3S: 571,1696, encontrado: 572,1763 (M+H)

Ejemplo 147: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(3-fenilpropoxi)-D-fenilalanina y

Ejemplo 148: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(3-fenilpropoxi)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A12 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 147 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C33H32CIN3O3S: 585,1853, encontrado: 586,1917 (M+H)

El Ejemplo 148 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C33H32ClN3O3S: 585,1853, encontrado: 586,1906 (M+H)

Ejemplo 149: 2-[(3-clorobencN)oxi]-W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metNfeml)-6-etM tieno [2,3-c(]pmm¡dm-4-¡l]-D-fenilalanina y

Ejemplo 150: 2-[(3-clorobencN)oxi]-W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-etM tieno [2,3-GQpmmidm-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A13 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 149 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C31H27O 2N3O3S: 591,1150, encontrado: 592,1211 (M+H)

El Ejemplo 150 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C3-iH27Cl2N3O3S: 591,1150, encontrado: 592,1234 (M+H)

Ejemplo 151: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-c/]pmmidm-4-M]-3-piN dm-2-il-D-alanma y

Ejemplo 152: N-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-d]pmmidin-4-M]-3-pirídin-2-il-D-alanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 151 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C23H2-iClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1146 (M+H)

El Ejemplo 152 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C23H2-iClN4O2S: 452,1074, encontrado: 453,1135 (M+H)

Ejemplo 153: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-d]pmmidin-4-M]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-D-fenilalanina y

Ejemplo 154: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-d]pmmidin-4-M]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A14 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 153 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2297 (M+H)

El Ejemplo 154 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C3-iH36ClN5O3S: 593,2227, encontrado: 594,2289 (M+H)

Ejemplo 155: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-d]pmmidin-4-M]-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-D-fenilalanina y

Ejemplo 156: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-d]pmmidin-4-M]-2-[2-(dimetilamino)etoxi]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A15 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 155 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C2sH31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1890 (M+H)

El Ejemplo 156 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C2sH31ClN4O3S: 538,1805, encontrado: 539,1887 (M+H)

Ejemplo 157: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-c(]pirimidin-4-M]-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-D-fenilalanina y

Ejemplo 158: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenM)-6-etMtieno[2,3-c(]pirimidin-4-M]-2-[3-(dimetilamino)propoxi]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y la Preparación A16 como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 157 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C2gH33ClN4O3S: 552,1962, encontrado: 553,2043 (M+H)

El Ejemplo 158 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C29H33ClN4O3S: 552,1962, encontrado: 553,2053 (M+H).

Ejemplo 159: 3-c¡cloprop¡l-W-[6-et¡l-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-alamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparac¡ón 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-ciclopropil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 159 como la mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C24H23N3O2S: 417,1511, encontrado: 418,1570 (M+H)

Ejemplo 160: ác¡do (2R)-{[6-et¡l-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]ammo} (fen¡l)etano¡co, d¡astereo¡sómero 1 y

Ejemplo 161: ác¡do (2R)-{[6-et¡l-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]ammo} (fen¡l)etano¡co, d¡astereo¡sómero 2

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparac¡ón 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-2-fenil-acético como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 160 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H21N3O2S: 439,1354, encontrado: 440,1428 (M+H)

El Ejemplo 161 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H21N3O2S: 439,1354, encontrado: 440,1412 (M+H)

Ejemplo 162: N-[6-et¡l-(5Sa)-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-3-p¡r¡dm-3-¡l-D-alamna y

Ejemplo 163: N-[6-et¡l-(5Ra)-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-3-p¡r¡dm-3-¡l-D-alamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparac¡ón 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(3-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 162 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMs calculado para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1520 (M+H)

El Ejemplo 163 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1536 (M+H)

Ejemplo 164: 3-c¡clohex¡l-N-[6-et¡l-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-alamna

Usando el Procedimiento General la y la Preparac¡ón 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-ciclohexil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,02 % de HCOOH y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 164 como la mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C27H29N3O2S: 459,1980, encontrado: 460,2042 (M+H)

Ejemplo 165: 3-c¡clohex¡l-W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d] p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-alamna y

Ejemplo 166: 3-c¡clohex¡l-W-[6-et¡l-(5Sa)-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-c(] p¡r¡m¡dm-4-¡l]-D-alamna

Los diaestereoisómeros del Ejemplo 164 se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 165 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMs calculado para C27H29N3O2S: 459,1980, encontrado: 460,2043 (M+H)

El Ejemplo 166 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H29N3O2S: 459,1980, encontrado: 460,2058 (M+H)

Ejemplo 167: N-[6-et¡l-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡dm-4-¡l]-2-met¡l-D-femlalamna, d¡astereo¡sómero 1 y Ejemplo 168: W-[6-etil-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]pmm¡dm-4-M]-2-met¡l-D-femlalanma, diastereoisómero 2

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-2'-metilfenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 167 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1747 (M+H)

El Ejemplo 168 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467.1667, encontrado: 468,1748 (M+H)

Ejemplo 169: ácido (2R)-2-{[6-etN-5-(naftalen-1-N)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M] amino}-4-fenilbutanoico

Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-4-fenil-butanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,02 % de HCOOH y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 169 se obtuvo como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1731 (M+H)

Ejemplo 170: ácido (2R)-2-{[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-c(]piN midm-4-il] amino}-4-fenilbutanoico y

Ejemplo 171: ácido (2R)-2-{[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-c(]piN midm-4-il] amino}-4-fenilbutanoico

Los diaestereoisómeros del Ejemplo 169 se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 170 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMs calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1733 (M+H)

El Ejemplo 171 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467.1667, encontrado: 468,1726 (M+H)

Ejemplo 172: W-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-D-tirosma y

Ejemplo 173: W-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-D-tirosma

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(4-hidroxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 172 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H23N3O3S: 469.1460, encontrado: 470,1539 (M+H)

El Ejemplo 173 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H23N3O3S: 469.1460, encontrado: 470,1534 (M+H)

Ejemplo 174: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-2-hidroxi-D-femlalamna y

Ejemplo 175: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-2-hidroxi-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-hidroxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 174 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMs calculado para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1546 (M+H)

El Ejemplo 175 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H23N3O3S: 469.1460, encontrado: 470,1520 (M+H)

Ejemplo 176: W-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-4-fluoro-D-femlalamna y

Ejemplo 177: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-4-fluoro-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(4-fluorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 176 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1493 (M+H)

El Ejemplo 177 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H22FN3O2S: 471.1417, encontrado: 472,1494 (M+H)

Ejemplo 178: W-[6-etN-(5Ra)-5-(naftalen-1-N)tieno[2,3-c/]pmmidm-4-M]-3-fluoro-D-femlalanma y

Ejemplo 179: W-[6-etN-(5Sa)-5-(naftalen-1-N)tieno[2,3-c/]pmmidm-4-M]-3-fluoro-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(3-fluorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 178 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H22FN3O2S: 471,1417, encontrado: 472,1486 (M+H)

El Ejemplo 179 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H22FN3O2S: 471.1417, encontrado: 472,1482 (M+H)

Ejemplo 180: W-[6-et¡l-(5Ra)-5-(naftalen-1-¡l)t¡eno[2,3-d]pmm¡dm-4-M]-2-fluoro-D-femlalamna y

Ejemplo 181: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-2-fluoro-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-fluorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 180 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H22FN3O2S: 471.1417, encontrado: 472,1501 (M+H)

El Ejemplo 181 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H22FN3O2S: 471.1417, encontrado: 472,1492 (M+H)

Ejemplo 182: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-2-metoxi-D-femlalanma

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 182 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C28H25N3O3S: 483,1617, encontrado: 484,1682 y 484,1695 (M+H)

Ejemplo 183: 2-cloro-N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-clorofenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 183 como la mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C27H22ClN3O2S: 487,1121, encontrado: 488,1198 y 488,1199 (M+H)

Ejemplo 184: W-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-D-triptófano y

Ejemplo 185: W-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-D-triptófano

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(1H-indol-3-il)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 184 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C29H24N4O2S: 492.1620, encontrado 493,1693 (M+H)

El Ejemplo 185 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C29H24N4O2S: 492.1620, encontrado 493,1690 (M+H)

Ejemplo 186: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-3-naftalen-1-il-D-alamna, diastereoisómero 1 y

Ejemplo 187: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pmmidm-4-M]-3-naftalen-1-il-D-alamna, diastereoisómero 2

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(1-naftil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 186 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C31H25N3O2S: 503,1667, encontrado: 504,1754 (M+H)

El Ejemplo 187 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C31H25N3O2S: 503,1667, encontrado: 504,1758 (M+H)

Ejemplo 188: ácido (2R)-bifeml-2-il{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]ammo}etanoico, diastereoisómero 2

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (R)-amino-bifenil-2 -il-acético como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 188 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C32H25N3O2S: 515,1667, encontrado: 516,1747 (M+H)

Ejemplo 189: ácido (2R)-bifeml-3-il{[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]ammo}etanoico, diastereoisómero 1

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (R)-amino-bifenil-3-il-acético como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 189 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMs calculado para C32H25N3O2S: 515,1667, encontrado: 516,1743 (M+H)

Ejemplo 190: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-histidma

Usando el Procedimiento General la y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-il)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 190 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C24H21N5O2S: 443,1416, encontrado: 444,1462 y 444,1471 para los dos diaestereoisómeros (M+H)

Ejemplo 191: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il] -3-piridin-2-il-D-alanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 191 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1463, encontrado: 455,1537 y 455,1558 para los dos diaestereoisómeros (M+H)

Ejemplo 192: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il] -3-piridin-3-il-D-alanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y 3-(3-piridil)-D-alanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 192 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1445, encontrado: 455,1545 y 455,1553 para los dos diaestereoisómeros (M+H)

Ejemplo 193: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il] -3-piridin-4-il-D-alanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(4-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 193 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C26H22N4O2S: 454,1440, encontrado: 455,1540 y 455,1545 para los dos diaestereoisómeros (M+H)

Ejemplo 194: N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-1-metil-D-histidma

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(1-metilimidazol-4-il)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 194 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C25H23N5O2S: 457,1572, encontrado: 458,1641 y 458,1654 para los dos diaestereoisómeros (M+H)

Ejemplo 195: 1-bencil-N-[6-etil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-histidma

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4k como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(1-bencilimidazol-4-il)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 195 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C31H27N5O2S: 533,1885, encontrado: 534,1934 y 534,1934 para los dos diaestereoisómeros (M+H)

Ejemplo 196: W-[6-metil-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General la y la Preparación 41 como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 196 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C26H21N3O2S: 439,1354, encontrado: 440,1421 y 440,1429 (M+H)

Ejemplo 197: W-[6-(hidroximetil)-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 198: N-[6-(hidroximetil)-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General la y la Preparación 4m como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 197 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H21N3O3S: 455,1304, encontrado: 456,1356 (M+H)

El Ejemplo 198 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H21N3O3S: 455.1304, encontrado: 456,1390 (M+H)

Ejemplo 199: N-[6-acetil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna y

Ejemplo 200: W-[6-acetil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General la y la Preparación 4o como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 199 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H21N3O3S: 467,1304, encontrado: 468,1379 (M+H)

El Ejemplo 200 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H21N3O3S: 467.1304, encontrado: 468,1377 (M+H)

Ejemplo 201: N-[5-(naftalen-1-il)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 1 y

Ejemplo 202: W-[5-(naftalen-1-il)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 2

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4q como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 201 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1731 (M+H)

El Ejemplo 202 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1720 (M+H)

Ejemplo 203: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 1 y

Ejemplo 204: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 2

Usando el Procedimiento General la y la Preparación 4n1 como el derivado de 4-cloro-tieno [2,3-d]pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,10 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 203 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1511 (M+H)

El Ejemplo 204 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H23N3O3S: 469.1460, encontrado: 470,1536 (M+H)

Ejemplo 205: N-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 3 y Ejemplo 206: W-[6-(1-hidroxietil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 4 Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4n2 como el derivado de 4-cloro-tieno [2,3-d]pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 205 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C27H23N3O3S: 469,1460, encontrado: 470,1539 (M+H)

El Ejemplo 206 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C27H33N3O3S: 469.1460, encontrado: 470,1534 (M+H)

Ejemplo 207: N-[6-(difluorometil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 1 y Ejemplo 208: N-[6-(difluorometil)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna, diastereoisómero 2 Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4r como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 207 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H19F2N3O2S: 475,1166, encontrado: 476,1242 (M+H)

El Ejemplo 208 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H19F2N3O2S: 475,1166, encontrado: 476,1244 (M+H)

Ejemplo 209: W-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y Ejemplo 210: W-[6-(2-hidroxipropan-2-il)-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4p como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 209 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C28H25N3O3S: 483,1617, encontrado: 484,1689 (M+H)

El Ejemplo 210 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C28H25N3O3S: 483,1617, encontrado: 484,1704 (M+H)

Ejemplo 211: N-[6-yodo-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4s como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, usando DMA como disolvente en lugar de DMSO, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 211 como una mezcla de diaestereoisómeros. HRMS calculado para C25H18IN3O2S: 551,0164, encontrado: 552,0258 (M+H)

Ejemplo 212: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-eteml-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 213: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-etenil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General IIc y la Preparación 5a como el derivado de 6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina adecuado y pinacol éster del ácido vinilborónico como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 212 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H20ClN3O2S: 449,0965, encontrado: 450,1038 (M+H)

El Ejemplo 213 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H20ClN3O2S: 449,0965, encontrado: 450,1050 (M+H)

Ejemplo 214: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y Ejemplo 215: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(prop-1-en-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina Usando el Procedimiento General IIc y la Preparación 5a como la 6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina adecuada y 2-isopropenil-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano como el derivado de ácido borónico adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 214 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H22ClN3O2S: 463,1121, encontrado: 464,1178 (M+H)

El Ejemplo 215 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H22ClN3O2S: 463.1121, encontrado: 464,1179 (M+H)

Ejemplo 216: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-ciclopropil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 217: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-ciclopropil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General IIa y la Preparación 5a como la 6-yodo-tieno [2,3-d]pirimidina adecuada y ácido ciclopropilborónico como el derivado de ácido borónico adecuado, y Bu4NOH en lugar de K2CO3, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 216 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H22ClN3O2S: 463,1121, encontrado: 464,1177 (M+H)

El Ejemplo 217 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H22ClN3O2S: 463.1121, encontrado: 464,1182 (M+H)

Ejemplo 218: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-L-fenilalanina y

Ejemplo 219: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-L-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4u como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y L-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 218 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1371 (M+H)

El Ejemplo 219 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H24ClN3O2S: 465.1278, encontrado: 466,1361 (M+H)

Ejemplo 220: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 221: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4u como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y D-fenilalanina como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 220 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H24ClN3O2S: 465,1278, encontrado: 466,1348 (M+H)

El Ejemplo 221 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H24ClN3O2S: 465.1278, encontrado: 466,1350 (M+H)

Ejemplo 222: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-2-metilfenil)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina y

Ejemplo 223: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-2-metilfeml)-6-(propan-2-il)tieno[2,3-c(] pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General Ib y la Preparación 4u como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d]pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-metoxifenil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 222 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C26H2 eClN3 O3S: 495,1383, encontrado: 496,1460 (M+H)

El Ejemplo 223 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C26H26ClN3O3S: 495,1383, encontrado: 496,1454 (M+H)

Ejemplo 224: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 225: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Se agitaron 522 mg de la Preparación 7h (1 mmol), 164 mg de NCS (1,2 mmol), 15 ml de CCU y 10 ml de THF a t.a. en una atmósfera de N2 durante 2 horas. Después, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Los diaestereoisómeros formados se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. El Ejemplo 224 se obtuvo como el diastereómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H2-iClN4O2S: 476,1074, encontrado: 477,1133 (M+H)

se obtuvo el Ejemplo 225 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C²⁵H^{2 - i}ClN⁴O²S: 476,1074, encontrado: 477,1137 (M+H)

Ejemplo 226: W-[(5Sa)-5-(3-bromo-1H-indol-4-il)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 227: W-[(5Ra)-5-(3-bromo-1H-indol-4-il)-6-etiltieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Se agitaron 522 mg de la Preparación 7h (1 mmol), 216 mg de NBS (1,2 mmol), 15 ml de CCI4 y 5 ml de THF a t.a. en una atmósfera de N2 durante 2 horas. Después, la mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Los diaestereoisómeros formados se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 226 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H2-iBrN4O2S: 520,0569, encontrado: 521,0653 (M+H)

El Ejemplo 227 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H2-iBrN4O2S: 520,0569, encontrado: 521,0629 (M+H)

Ejemplo 228: W-[6-etil-(5Sa)-5-(3-yodo-1H-indol-4-il)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina y

Ejemplo 229: W-[6-etil-(5Ra)-5-(3-yodo-1H-indol-4-il)tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina

Se agitaron 522 mg de la Preparación 7h (1 mmol), 196 mg de KOH (3,5 mmol), 15 ml de DMF y 267 mg de yodo (1,05 mmol) a t.a. en una atmósfera de N2 durante 18 horas. Después, la mezcla se vertió en agua helada y se añadió una solución saturada de Na2S2O3. La mezcla se extrajo con DCM, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. Los diaestereoisómeros formados se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 228 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H21IN4O2S: 568,043, encontrado: 569,0498 (M+H)

El Ejemplo 229 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H21IN4O2S: 568,043, encontrado: 569,0502 (M+H)

Ejemplo 230: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina y

Ejemplo 231: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VIII y la Preparación 7i como el derivado de indol adecuado y 2-(N,N-dimetilamino)etanol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 230 como el diastereoisómero de elusión más temprana. h Rm S calculado para C2gH30ClN5O2S: 547,1809, encontrado: 548,1902 (M+H)

El Ejemplo 231 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C2gH30ClN5O2S: 547,1809, encontrado: 548,1889 (M+H)

Ejemplo 232: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina y

Ejemplo 233: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VIII y la Preparación 7i como el derivado de indol adecuado y 2-pirrolidin-1 -iletanol como el alcohol adecuado, El Ejemplo 232 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C31H32ClNgO2S: 573,1965, encontrado: 574,2059 (M+H)

se obtuvo el Ejemplo 233 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH32ClN5O2S: 573,1965, encontrado: 574,2060 (M+H)

Ejemplo 234: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina y

Ejemplo 235: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(piperidin-1-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VIII y la Preparación 7i como el derivado de indol adecuado y 2-(1-piperidil)etanol como el alcohol adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 234 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C32H34ClNsO2S: 587,2122, encontrado: 588,2201 (M+H)

El Ejemplo 235 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C32H34ClN5O2S: 587,2122, encontrado: 588,2199 (M+H)

Ejemplo 236: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina y

Ejemplo 237: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VIII y la Preparación 7i como el derivado de indol adecuado y 2-morfolinoetanol como el alcohol adecuado, El Ejemplo 236 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C a -^C l^O a S : 589,1914, encontrado: 590,1998 (M+H)

se obtuvo el Ejemplo 237 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C3-iH32ClN5O3S: 589,1914, encontrado: 590,1994 (M+H).

Ejemplo 238: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina y

Ejemplo 239: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VIII y la Preparación 7i como el derivado de indol adecuado y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 238 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C32H35ClN6O2S: 602,2231, encontrado: 603,2312 (M+H)

El Ejemplo 239 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C32H35ClN6O2S: 602,2231, encontrado: 603,2311 (M+H)

Ejemplo 240: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina y

Ejemplo 241: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il)-D-fenilalanina

Usando el Procedimiento General VIII y la Preparación 7i como el derivado de indol adecuado y 3-(4-metilpiperazin-1- il)propan-1-ol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 240 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C33H37ClN6O2S: 616,2387, encontrado: 617,2466 (M+H)

El Ejemplo 241 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C33H37ClN6O2S: 616,2387, encontrado: 617,2473 (M+H)

Ejemplo 242: 3-ciclohexil-N-[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-alanina, diastereoisómero 1 y Ejemplo 243: 3-ciclohexil-N-[6-etil-5-(1H-indol-4-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-alanina, diastereoisómero 2 Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 4v como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-ciclohexil-propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa al 0,1 % de TFA y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 242 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H28N4O2S: 448,1933, encontrado: 449,1994 (M+H)

El Ejemplo 243 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H28N4O2S: 448,1933, encontrado: 449,2006 (M+H)

Ejemplo 244: W-[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina y Ejemplo 245: W-[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-c(]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina Usando el Procedimiento General Ia y la Preparación 7j como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 244 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C24H20ClN5O2S: 477,1026, encontrado: 478,1087 (M+H)

El Ejemplo 245 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C24H20ClN5O2S: 477,1026, encontrado: 478,1089 (M+H)

Ejemplo 246: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-indol-4-il}-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il)-3-piridin-2- il-D-alanina

Etapa A: (2R)-2-[[(5S^a)-5-(3-dom-1H-¡ndol-4-¡l)-6-et¡l-t¡eno[2,3-d]p¡rím¡d¡n-4-¡l]am¡no]-3-(2-p¡ríd¡l)pmpanoato de metilo Se disolvieron 0,13 g del Ejemplo 244 (0,27 mmol) en 13 ml de MeOH, después se añadieron 0,3 ml de H2SO4 cc. y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener (2R)-2-[[(5Sa )-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo.

Etapa B: Ejemplo 246

Usando el Procedimiento general VIII y (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo como el derivado de indol adecuado y 2-morfolinoetanol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 246. HRMS calculado para C3oH3iClN6O3S: 590,1867, encontrado: 591,1938 (M+H)

Ejemplo 247: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(morfolm-4-N)etM]-1H-mdol-4-M}-6-etN-tieno[2,3-c/]pmmidm-4-M)-3-pindm-2-M-D-alanina

Etapa A: (2R)-2-[[(5R^a)-5-(3-dom-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirímidin-4-il]amino]-3-(2-pirídil)pmpanoato de metilo Se disolvieron 0,157 g del Ejemplo 245 (0,33 mmol) en 15 ml de MeOH, después se añadieron 0,3 ml de H2SO4 cc. y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener (2R)-2-[[(5Ra )-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo.

Etapa B: Ejemplo 247

Usando el Procedimiento general VIII y (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo como la amina adecuada y 2-morfolinoetanol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 247. HRMS calculado para C30H31ClN6O3S: 590,1867, encontrado: 591,1918 (M+H)

Ejemplo 248: W-((5Sa)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metilpiperazm-1-N)etM]-1H-mdol-4-M}-6-etN-tieno[2,3-c/]pmmidm-4-M)-3-piridin-2-il-D-alanina

Etapa A: (2R)-2-[[(5S^a)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo Se disolvieron 0,13 g del Ejemplo 244 (0,27 mmol) en 13 ml de MeOH, después se añadieron 0,3 ml de H2SO4 cc. y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener (2R)-2-[[(5Sa )-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d) pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo.

Etapa B: Ejem plo 248

Usando el Procedimiento general VIII y (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo como el derivado de indol adecuado y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 248. HRMS calculado para C31H34ClNzO2S: 603,2183, encontrado: 302,6172 (M+2H) Ejemplo 249: W-((5Ra)-5-{3-cloro-1-[2-(4-metNpiperazm-1-N)etM]-1H-mdol-4-M}-6-etN-tieno[2,3-c/]pmmidm-4-M)-3-pmdm-2-il-D-alanma

Etapa A: (2R)-2-[[(5R^a)-5-(3-doro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d]pirímidin-4-il]amino]-3-(2-pirídil)pmpanoato de metilo Se disolvieron 0,157 g del Ejemplo 245 (0,33 mmol) en 15 ml de MeOH, después se añadieron 0,3 ml de H2SO4 cc. y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se concentró a presión reducida y se añadió una solución acuosa saturada de NaHCO3 y la mezcla se agitó. El precipitado formado se recogió por filtración para obtener (2R)-2-[[(5Ra )-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etil-tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo.

Etapa B: Ejem plo 249

Usando el Procedimiento general VIII y (2R)-2-[[(5Ra )-5-(3-cloro-1H-indol-4-il)-6-etiltieno[2,3-d]pirimidin-4-il]amino]-3-(2-piridil)propanoato de metilo como el derivado de indol adecuado y 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol como el alcohol adecuado, se obtuvo el Ejemplo 249. HRMS calculado para C31H34ClNzO2S: 603,2183, encontrado: 302,6164 (M+2H) Ejemplo 250: N-[6-(difluorometil)-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-3-piridin-2-il-D-alanina y Ejemplo 251: N-[6-(difluorometil)-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-G(]pirimidm-4-il]-3-piridm-2-il-D-alamna

Usando el Procedimiento General la y la Preparación 4r como el derivado de 4-cloro-tieno[2,3-d] pirimidina adecuado y ácido (2R)-2-amino-3-(2-piridil)propanoico como el derivado de aminoácido adecuado, se obtuvo una mezcla de diaestereoisómeros. Estos se separaron mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes. se obtuvo el Ejemplo 250 como el diastereoisómero de elusión más temprana. HRMS calculado para C25H18F2N4O2S: 476,1119, encontrado: 477,1195 (M+H)

El Ejemplo 251 se obtuvo como el diastereoisómero de elusión posterior. HRMS calculado para C25H18F2N4O2S: 476,1119, encontrado: 477,1182 (M+H)

Ejemplo 252: N-[(5Sa)-5-(naftalen-1-il)-6-propiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Se disolvieron 266 mg del Ejemplo 108 (0,57 mmol) en 10 ml de MeOH y 2 ml de AcOH, después se añadieron 61 mg de Pd al 10 %/C. La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a 40 °C durante 2 horas. Se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes para obtener el Ejemplo 252. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1746 (M+H)

Ejemplo 253: N-[(5Ra)-5-(naftalen-1-il)-6-propiltieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamna

Se disolvieron 266 mg del Ejemplo 109 (0,57 mmol) en 10 ml de MeOH y 2 ml de AcOH, después se añadieron 61 mg de Pd al 10 %/C. La mezcla se agitó en una atmósfera de H2 a 40 °C durante 2 horas. Se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 40 mM de NH4OAc (pH = 4, ajustado con AcOH) y acetonitrilo como eluyentes para obtener el Ejemplo 253. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1736 (M+H)

Ejemplo 254: N-[6-etil-(5Sa)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamnato de metilo

Se disolvieron 102 mg del Ejemplo 101 (0,225 mmol) en 2 ml de MeOH y la mezcla se enfrió a 0 °C en una atmósfera de N2. Después, se añadieron 135 pl de una solución de diazometil(trimetil)silano (2 M en Et2O) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Después, la mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el Ejemplo 254. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1746 (M+H)

Ejemplo 255: N-[6-etil-(5Ra)-5-(naftalen-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-D-femlalamnato de metilo

Se disolvieron 102 mg del Ejemplo 100 (0,225 mmol) en 2 ml de MeOH y la mezcla se enfrió a 0 °C en una atmósfera de N2. Después, se añadieron 135 pl de una solución de diazometil(trimetil)silano (2 M en Et2O) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener el Ejemplo 255. HRMS calculado para C28H25N3O2S: 467,1667, encontrado: 468,1737 (M+H)

Ejemplo 256: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalaninato de etilo

El Ejemplo 7 se disolvió en una solución de HCl (20 ml/mmol, 1,25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes para dar el Ejemplo 256. HRMS calculado para C49H49CFN7O5S: 901,3188, encontrado: 902,3225 (M+H)

Ejemplo 257: 2-[(1-ferc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml}-6-(prop-1-m-1-il)tieno[2,3-d] pirimidin-4-il]-D-fenilalaninato de etilo

El Ejemplo 40 se disolvió en una solución de HCl (20 ml/mmol, 1,25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes para dar el Ejemplo 257. HRMS calculado para C42H50ClNyO4S: 783,3334, encontrado: 392,6744 (M+2H)

Ejemplo 258: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il) etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalaninato de etilo

El Ejemplo 45 se disolvió en una solución de HCl (20 ml/mmol, 1,25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na²SO⁴, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH⁴HCO³y acetonitrilo como eluyentes para dar el Ejemplo 258. HRMS calculado para C⁴⁶H⁴⁸ClN⁷O⁵S: 845,3126, encontrado: 423,6650 (M+H)

Ejemplo 259: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metil feml}-6-(prop-1-m-1-il)tieno[2,3-c(]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil) pirimidm-4-il]metoxi}-D-femlalamnato de etilo

El Ejemplo 49 se disolvió en una solución de HCl (20 ml/mmol, 1,25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a t.a. durante una noche. Después, la mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes para dar el Ejemplo 259. HRMS calculado para C43H43ClN6O5S: 790,2704, encontrado: 396,1425 (M+2H)

Ejemplo 260: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metil feml}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-({2-[2-(2-metoxietoxi) feml]pirimidm-4-il}metoxi)-D-femlalamnato de etilo

El Ejemplo 51 se disolvió en una solución de HCl (20 ml/mmol, 1,25 M en EtOH) y la mezcla se agitó a 60 °C hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se neutralizó con una solución de NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes para obtener el Ejemplo 260. HRMS calculado para C48H48CFN6O6S: 890,3029, encontrado: 891,3105 (M+H)

Ejemplo 261: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(dimetilammo)etoxi]-2-metilfeml}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-c/]pirimidm-4-il]-2-({2-[2-(2-metoxietoxi)fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-D-fenilalaninato de (5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il)metilo

Se disolvieron 1 equiv. del Ejemplo 51 y 1,1 equiv. de 4-(clorometil)-5-metil-1,3-dioxol-2-ona en DMF (10 ml/mmol), después se añadieron 2 equiv. de Nal y 2 equiv. de Cs2CO3 y la mezcla se agitó hasta que no se observó más conversión. Después, la mezcla se inyectó directamente y se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y acetonitrilo como eluyentes para obtener el Ejemplo 261. HRMS calculado para C5-iH48ClFN6OgS: 974,2876, encontrado: 975,2949 (M+H)

Ejemplo 262: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-metoxifeml)pirimidm-4-il]metoxi}-D-femlalamnato de 1-[(etoxicarbonil)oxi]etilo

Ejemplo 263: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il)etoxi]feml}-6-(4-fluorofeml)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-{[2-(2-metoxifeml)pirimidm-4-il]metoxi}-D-femlalamnato de 1-[(dimetilcarbamoil)oxi]etilo

Ejemplo 264: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[3-(hidroximetil) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-D-fenilalanina

Ejemplo 265: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[2-(hidroximetil) piridin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-D-fenilalanina

Ejemplo 266: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidm-4-il]-2-({2-[6-(hidroximetil) piridazin-4-il]pirimidin-4-il}metoxi)-D-fenilalanina

Ejemplo 267: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[6-(hidroximetil) pirazin-2-il]pirimidin-4-il}metoxi)-D-fenilalanina

Ejemplo 268: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2'-(hidroximetil)-2,5'-bipirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

Ejemplo 269: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-({2-[4-(fosfonooxi) fenil]pirimidin-4-il}metoxi)-D-fenilalanina

Ejemplo 270: W-[5-{3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazm-1-il) etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxi fenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

Etapa A: 4-bromo-2,6-didoro-3,5-dimetil-fenol

Se disolvieron 30,16 g de 4-bromo-3,5-dimetil-fenol (150 mmol) en una mezcla de 75 ml de 1,2-dicloroetano y 75 ml de acetonitrilo, después se añadieron en porciones 40,06 g de NCS (300 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSo-d6): 10,10 (s, 1H), 2,46 (s, 6 H)

Etapa B: 1-bmmo-3,5-didom-4-metoxi-2,6-dimetil-benceno

A una solución de 26,0 g de 4-bromo-2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol (96,3 mmol) y 26,6 g de K2CO3 (192,6 mmol) en 300 ml de MeCN se añadieron 6,6 ml de MeI (105,9 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se disolvió en DCM, se lavó con agua y salmuera. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida, y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 3,78 (s, 3H), 2,49 (s, 6 H)

Etapa C: 2-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano

Se disolvieron 10,0 g de 1-bromo-3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-benceno (35,2 mmol) en 360 ml de THF seco en una atmósfera de nitrógeno y se enfrió a -78 °C con hielo seco-acetona. Se añadieron 23,2 ml de nBuLi (1,6 M en hexanos) (37,0 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, después se añadieron 8,6 ml de 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (42,24 mmol) y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. Esto se inactivó con salmuera, se extrajo con DCM, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 3,81 (s, 3H), 2,33 (s, 6H), 1,34 (s, 12H)

Etapa D: 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 3,92 g de 4-bromotiofeno-3-carboxilato de etilo (16,68 mmol) y 9,9 g de 2-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (30,0 mmol) en 140 ml de dioxano, después se añadieron 10,87 g de Cs2COa (33,36 mmol) disueltos en 40 ml de agua. Después, se añadieron 590 mg de AtaPhos (0,83 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a la temperatura de reflujo hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con DCM y salmuera. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,53 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 4,02 (c, 2H), 3,83 (s, 3H), 1,95 (s, 6 H), 1,00 (t, 3H) HRMS (M+NH4)+ = 376,0538

Etapa E: 4-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-diyodo-tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 2,65 g de 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)tiofeno-3-carboxilato (7,38 mmol) en 75 ml de acetonitrilo, después se añadieron 2,2 ml de complejo de éster dietílico del ácido fluorobórico (16,23 mmol) y 3,65 g de W-yodosuccinimida (16,23 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-diyodo-tiofeno-3-carboxilato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 3,98 (c, 2H), 3,84 (s, 3H), 1,92 (s, 6H), 0,84 (t, 3H)

Etapa F: 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-yodo-tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 5,29 g de 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-2,5-diyodo-tiofeno-3-carboxilato (8,66 mmol) en 90 ml de THF seco, después se enfrió a -78 °C en una atmósfera de argón. Se añadieron 6,7 ml de cloruro de isopropil magnesio, complejo de cloruro de litio (1,3 M en THF) (8,66 mmol) y la mezcla se agitó a -78 °C durante 30 minutos. Después, se añadió NH4Cl ac. saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-yodo-tiofeno-3-carboxilato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,71 (s, 1H), 4,01 (c, 2H), 3,86 (s, 3H), 1,89 (s, 6 H), 0,99 (t, 3H)

Etapa G: 4-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil) tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 4,20 g de 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-yodo-tiofeno-3-carboxilato de etilo (8,66 mmol) y ácido 1,82 g 4-fluorofenilborónico (13,0 mmol) en 80 ml de dioxano, después se añadieron 5,64 g de Cs2CO3 (17,32 mmol) disueltos en 20 ml de agua. Después, se añadieron 500 mg de Pd(PPh3)4 (0,43 mmol) y la mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 80 °C hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con DCM y salmuera. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,58 (s, 1H), 7,22-7,10 (m, 4H), 4,03 (c, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,92 (s, 6 H), 1,00 (t, 3H). HRMS (M+H)+ = 453,0498

Etapa H: 4-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-2-nitro-tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 1,97 g de 4-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil) tiofeno-3-carboxilato de etilo (4,34 mmol) en 40 ml de acetonitrilo seco, después se añadieron 576 mg de tetrafluoroborato de nitronio (4,34 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. Después, se diluyó con DCM y salmuera. Después de la separación de fases, la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-2-nitrotiofeno-3-carboxilato de etilo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 7,37-7,33 (m, 2H), 7,32-7,26 (m, 2H), 4,14 (c, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,06 (s, 6H), 0,88 (t, 3H)

Etapa I: 2-amino-4-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil) tiofeno-3-carboxilato de etilo

Se disolvieron 1,85 g de 4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)-2-nitro-tiofeno-3-carboxilato de etilo (3,71 mmol) en una mezcla de 90 ml de ácido acético y 18 ml de agua, después se añadieron en porciones 2,43 g de polvo de cinc (37,1 mmol) y la mezcla se agitó a t.a. hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2-amino-4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil)tiofeno-3-carboxilato de etilo.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 7,73 (s, 2H), 7,12-7,06 (m, 2H), 7,02-6,97 (m, 2H), 3,86-3,80 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,01 (s, 6 H), 0,72 (t, 3H)

HRMS (M+H)+ = 456,0598

Etapa J: 5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-3H-tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona

Se disolvieron 1,1 g de 2-amino-4-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-5-(4-fluorofenil) tiofeno-3-carboxilato de etilo (2,35 mmol) en 20 ml formamida y se agitaron a 150 °C hasta que no se observó más conversión. Después, se vertió en agua y el producto precipitado se recogió por filtración para dar 5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 12,53 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,23-7,16 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 1,96 (s, 6 H) HRMS (M+H)+ = 449,0289

Etapa K: 4-cloro-5-(3,5-didoro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidina

Se disolvieron 700 mg de 5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)-3H-tieno [2,3-d]pirimidin-4-ona (1,56 mmol) en 6 ml de oxicloruro de fósforo y se agitó a 90 °C hasta que no se observó más conversión. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después al producto en bruto se añadió agua helada y se sometió a ultrasonidos durante 10 minutos. El producto precipitado se recogió por filtración para dar 4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidina.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 9,02 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 1,99 (s, 6 H)

HRMS (M+H)+ = 466,9954

Etapa L: 2,6-didoro-4-[4-doro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3,5-dimetil-fenol y 4-[4-bromo-6-(4-fíuomfenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-2,6-didom-3,5-dimetil-fenol

A una solución agitada de 700 mg de 4-cloro-5-(3,5-dicloro-4-metoxi-2,6-dimetil-fenil)-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina (1,50 mmol) en 15 ml de DCM se añadieron 3,0 ml de tribromuro de boro (1 M en DCM) (3,0 mmol) a 0 °C y la mezcla se dejó calentar hasta t.a. y se agitó hasta que no se observó más conversión. La mezcla se inactivó con NH4Cl ac. saturado y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando heptano y EtOAc como eluyentes para obtener 2,6-dicloro-4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3,5-dimetil-fenol y 4-[4-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol como una mezcla 37:63 de productos.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6): 10,14 (s a, 1H), 9,01 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 4H), 1,95 (s, 6 H) y 10,14 (s a, 1H), 8,93 (s, 1H), 7,40-7,23 (m, 4H), 1,93 (s, 6 H)

HRMS (M+H)+ = 452,9800 y 496,9287

Etapa M: 4-dom-5-[3,5-didom-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina y 4-bromo-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidina

Se disolvieron 300 mg de una mezcla de 2,6-dicloro-4-[4-cloro-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-3,5-dimetilfenol y 4-[4-bromo-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-5-il]-2,6-dicloro-3,5-dimetil-fenol (0,62 mmol), 286 mg de 2-(4-metilpiperazin-1-il)etanol (1,98 mmol) y 520 mg de trifenil fosfina (1,98 mmol) en 10 ml de tolueno seco, después se añadieron 460 mg de azodicarboxilato de ditercbutilo (1,98 mmol). La mezcla se agitó a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno hasta que no se observó más conversión. Los volátiles se evaporaron a presión reducida y el intermedio en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando EtOAc y metanol como eluyentes para obtener 4-cloro-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d] pirimidina y 4-bromo-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina como una mezcla 35:65 de productos.

RMN de 1H (400 MHz, DMSO-da): 9,02 (S, 1H), 7,40-7,22 (m, 4H), 4,11 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,63-2,20 (m, 8H), 2,17 (s a, 3H), 1,98 (s, 6 H) y 8,94 (S, 1H), 7,40-7,22 (m, 4H), 4,11 (t, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,63-2,20 (m, 8H), 2,15 (s a, 3H), 1,98 (s, 6 H)

HRMS (M+H)+ = 579,0968 y 623,0455

Etapa N: Ejemplo 270

Se disolvieron 250 mg de una mezcla de 4-cloro-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidina y 4-bromo-5-[3,5-dicloro-2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil]-6-(4-fluorofenil) tieno[2,3-d]pirimidina (0,41 mmol), 327 mg de ácido (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-metox¡ fenil)pirimidin-4-il]metoxi]fenil]propanoico (Preparación A4, 0,86 mmol) y 280 mg de Cs2CO3 (0,86 mmol) en 5 ml de terc-butanol y la mezcla se agitó a 70 °C hasta que no se observó más conversión. Los sólidos se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía preparativa de fase inversa usando una solución acuosa 25 mM de NH4HCO3 y MeCN, se obtuvo el Ejemplo 270. HRMS calculado para C48H46NyO5FSCl2: 921,2642, encontrado: 461,6398 (M+2H)

Ejemplo 271: W-[5-{2,6-dimetil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina

Ejemplo 272: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-p-(hidroximetil)-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina

Ejemplo 273: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-p-hidroxi-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina

Ejemplo 274: W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi] fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-p-(2-hidroxietil)-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}fenilalanina

ESTUDIO FARMACOLÓGICO

EJEMPLO A Inhibición de Mcl-1 por la técnica de polarización de la fluorescencia

Se determinó la potencia de unión relativa de cada compuesto mediante polarización de la fluorescencia (FP). El método utilizó un ligando marcado con fluoresceína (Fluoresceína-pAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; Pm 2.765) que se une a la proteína Mcl-1 (de tal manera que Mcl-1 corresponde al número de registro primario UniProtKB®: Q07820) que conduce a una anisotropía aumentada medida en unidades de milipolarización (mP) utilizando un lector. La adición de un compuesto que se une competitivamente al mismo sitio que el ligando dará como resultado una mayor proporción de ligando no unido en el sistema indicado por una disminución en las unidades mP

Método 1: Se preparó una dilución en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y se transfirieron 2 pl a una placa de 384 pocillos de fondo plano y baja unión (concentración final en DMSO 5 %). 38 pl de tampón (10 mM ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico [HEPES], NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,05%, pH 7,4), que contenía el ligando marcado con fluoresceína (concentración final 1 nM) y proteína Mcl-1 (concentración final 5 nM) se añadieron a continuación).

Las placas de ensayo se incubaron ~2 horas a t.a. antes de medir FP en un lector Biomek Synergy2 (Ex. 528 nm, Em.

640 nm, corte 510 nm) y se calcularon las unidades mP. La unión de dosis crecientes de compuesto de ensayo se expresó en forma de porcentaje de reducción de mP en comparación con una ventana establecida entre controles '5% DMSO solamente' y '100% de inhibición' . Las curvas dosis-respuesta de 11 puntos se representaron gráficamente con el programa informático XL-Fit usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo dosis-respuesta sigmoidal) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron una reducción del 50 % en mP (CI50). Los resultados obtenidos usando el Método 1 se presentan en la Tabla 1 siguiente; La CI50 de la inhibición de Mcl-1 obtenida usando el Método 1 no está subrayada.

Método 2: Se preparó una dilución en serie de 11 puntos de cada compuesto en DMSO y se transfirieron 2 pl a una placa de 384 pocillos de fondo plano y baja unión (concentración final en DMSO 5 %). 38 pl de tampón (20 mM Na2HPO4, 1 mM EDTA, NaCl 50 mM, pH 7,4), que contenía el ligando marcado con fluoresceína (concentración final 10 nM) y proteína Mcl-1 (concentración final 10 nM) se añadieron a continuación).

640 nm, corte 510 nm) y se calcularon las unidades mP. La unión de dosis crecientes de compuesto de ensayo se expresó en forma de porcentaje de reducción de mP en comparación con una ventana establecida entre controles '5 % DMSO solamente' y '100 % de inhibición' (ligando no marcado 50 |^j M). Las curvas dosis-respuesta de 11 puntos se representaron gráficamente con el programa informático XL-Fit usando un modelo logístico de 4 parámetros (modelo dosis-respuesta sigmoidal) y se determinaron las concentraciones inhibidoras que proporcionaron una reducción del 50 % en mP (CI50). Los resultados obtenidos usando el Método 2 se presentan en la Tabla 1 siguiente; La CI 50 de la inhibición de Mcl-1 obtenida usando el Método 2 está subrayada.

Los resultados muestran que los compuestos de la invención inhiben la interacción entre la proteína Mcl-1 y el péptido fluorescente descrito anteriormente en el presente documento.

EJEMPLO B: Citotoxicidad in vitro

Los estudios de citotoxicidad se realizaron en la línea de tumor de mieloma múltiple H929.

Las células se distribuyeron en microplacas y se expusieron a los compuestos de ensayo durante 48 horas. A continuación se cuantificó la viabilidad celular en un ensayo colorimétrico, el ensayo de tetrazolio en microcultivo (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).

Los resultados se expresaron en CI50 (la concentración del compuesto que inhibe la viabilidad celular en un 50 %) y se presentan en la Tabla 1 siguiente.

Los resultados muestran que los compuestos de la invención son citotóxicos.

Tabla 1: CI ⁵⁰ de la inhibición de Mcl-1 (ensayo de polarización de fluorescencia) y de toxicidad para las células H929

EJEMPLO C: Cuantificación de la forma escindida de PARP in vivo

La capacidad de los compuestos de la invención para inducir apoptosis, por medición de los niveles de PARP tras escisión, se evaluó en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AMO-1.

1,107 células AMO-1 se injertaron por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID). 12-14 días después del injerto, los animales se trataron por vía intravenosa o vía oral con los diversos compuestos. Tras el tratamiento, las masas tumorales se recuperaron y se lisaron, y la forma escindida de PARP se cuantificó en los lisados tumorales. La cuantificación se llevó a cabo mediante el ensayo "Plataforma ELISA para descubrimientos en mesoescala (MSD)", que analiza específicamente la forma escindida de PARP. Se expresa en la forma de un factor de activación correspondientes a la relación entre la cantidad de PARP escindido en los ratones tratados por la cantidad de PARP escindido en los ratones de control.

Los resultados (presentados en la Tabla 2 siguiente) muestran que los compuestos de la invención son capaces de inducir apoptosis en células tumorales AMO-1 in vivo.

in viv

EJEMPLO D: Actividad antitumoral in vivo

La actividad antitumoral de los compuestos de la invención se evaluó en un modelo de xenoinjerto de células de mieloma múltiple AMO-1.

1x107 células AMO-1 se injertaron por vía subcutánea en ratones inmunodeprimidos (cepa SCID).

6-8 días después del injerto, cuando la masa del tumor alcanzó aproximadamente 150 mm3, los ratones se trataron con los diversos compuestos en una programación diaria (tratamiento de 5 días). La masa del tumor se midió dos veces a la semana desde el inicio del tratamiento.

Los compuestos de la invención tienen actividades antitumorales (regresión del tumor) en el modelo de mieloma múltiple AMO-1 con AT/C (parámetro de calificación de la actividad de un producto, que se mide restando el volumen tumoral medio del día del último tratamiento del volumen tumoral medio en el día del primer tratamiento / volumen tumoral del grupo del control no tratado el día del último tratamiento) en un intervalo de -1,5 a -24,5 %. Los resultados obtenidos muestran que los compuestos de la invención inducen una regresión tumoral significativa durante el periodo de tratamiento.

Ejemplo E: Composición farmacéutica: Comprimidos

1000 comprimidos que contienen una dosis de 5 mg de un compuesto seleccionado entre los Ejemplos 1 a 274 5 g Almidón de trigo, 20 g Almidón de maíz 20 g Lactosa 30 g Estearato de magnesio 2 g Sílice 1 g Hidroxipropilcelulosa 2 g

Claims

REIVINDICACIONES

1. Compuestos de fórmula (I):

en la que:

♦ A representa el grupo

en el que 1 está unido al grupo -NH- y 2 está unido al anillo aromático,

♦ X representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R4,

♦ Y representa un átomo de nitrógeno o un grupo C-R3,

♦ R1 representa un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-i-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-Rm -C(O)-ORg, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NRgRg', -NRg-C(O)-Rg', -NRg-C(O)-ORg', -alquil(C1-C6)-NRg-C(O)-Rg', -SO2-NRgRg', -SO2-alquil(C1-C6), ♦ R2, R3, R4 y R5 independientemente unos de otros representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C1-C6), un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-NRgRg', -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-ORg, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NRgRg', -NRg-C(O)-Rg', -NRg-C(O)-ORg', -alquil(C1-C6)-NRg-C(O)-Rg', -SO2-NRgRg' o -SO2-alquil(C1-C6),

o los sustituyentes del par (R1, R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, -alquil(C0-C6)-NRgRg', -NR11R11 ', -alquil(C0-C6)-Cy1 , u oxo,

♦ R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, -S-alquilo (C1-C6), un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(C0-C6)-NRgRg', -O-Cy1, -alquil(C0-C6)-Cy1 , -alquenil(C2-C6)-Cy1, -alquinil(C2-C6)-Cy1 , -O-alquil(C1-C6)-R10, -C(O)-ORg, -O-C(O)-Rg, -C(O)-NRgRg', -NRg-C(O)-Rg', -NRg-C(O)-ORg', -alquil(C1-C6)-NRg-C(O)-Rg', -SO2-NRgRg' o -SO2-alquil(C1-C6),

♦ R8 representa un grupo alquilo(CrC6) lineal o ramificado, un grupo alquenilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, -Cy2, un átomo de halógeno, un grupo ciano, -C(O)-Rn, o -C(O)-NRnRn', ♦ Rg y Rg', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo aromático o no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del átomo de nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un átomo de hidrógeno un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ R10 representa -Cy3, -Cy3-alquil(Cü-C6)-Cy4, -C(O)-NRgRg', -NR9R9', -ORg, -NRg-C(O)-Rg', -O-alquil(C1-C6)-ORg, -SO2-R9, -C(O)-ORg, o -NH-C(O)-NH-Rg,

♦ R11 y R11 ', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido,

♦ R12 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo hidroxialquilo(CrCa),

♦ Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(CrCa) lineal o ramificado,

♦ Rc y Rc', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo cicloalquilo, un grupo alcoxi(C1-Ca)alquilo(C1-Ca), un grupo alcoxicarbonil(C1-Ca)alquilo(C1-Ca),

o los sustituyentes del par (Rc, Rc') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C-i-Ca) lineal o ramificado,

♦ Cy-i, Cy2, Cy3 y Cy4, independientemente unos de otros, representan un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo,

♦ n es un número entero igual a 0, 1 o 2,

entendiéndose que:

- "arilo" significa un grupo fenilo, naftilo, bifenilo,

- "heteroarilo" significa cualquier grupo mono- o bi-cíclico compuesto de 5 a 10 miembros de anillo, que tiene al menos un resto aromático y que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre y nitrógeno, - "cicloalquilo" significa cualquier grupo carbocíclico, no aromático, mono- o bi-cíclico que contiene de 3 a 10 miembros de anillo,

siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo(CrCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquenilo(C2-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquinilo(C2-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(CrCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alquil(C1-Ca)-S-opcionalmente sustituido, hidroxi, hidroxialquilo(C1-Ca), oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), nitro, ciano, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O‘M+)2, polihaloalquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, trifluorometoxi, halógeno o una aldohexosa de fórmula:

en la que cada R' es independiente;

entendiéndose que R' y R", independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable, sus enantiómeros, diaestereoisómeros y atropisómeros, y sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en la que:

♦ R1 y R2, independientemente uno de otro, representan un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C-rCa) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo(C-rCa), un grupo alcoxi(CrCa) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (R1 , R2) forman, junto con los átomos de carbono que los portan, un anillo aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener de 1 a 3 átomos de nitrógeno, entendiéndose que el anillo resultante puede estar sustituido con de 1 a 2 grupos seleccionados entre halógeno, alquilo(C-rCa) lineal o ramificado o -alquil(Cü-Ca)-NRgRg',

♦ R3 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(CrCa) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(Ci-C6) lineal o ramificado u -O-alquil(C1-Ca)-NRgRg',

♦ R4 y R5, independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ R6 representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo polihaloalquilo(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi(CrCa) lineal o ramificado, un grupo ciano, un grupo nitro, -alquil(Co-C6)-NRgRg', -alquil(Co-C6)-Cy1, -O-alquil(C1-C6)-R10, o -C(O)-NRgRg', ♦ R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6),

♦ Rg y Rg', independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo que representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

♦ R10 representa -Cy3 o -Cy3-alquil(Co-C6)-Cy4,

♦ R11 representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado,

siendo posible para los grupos arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo así definidos y los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, estar sustituidos con de 1 a 4 grupos seleccionados entre alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, alcoxi(CrCa) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, hidroxi, oxo (o N-óxido cuando sea adecuado), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O‘M+)2, polihaloalquilo(C1-Ca) lineal o ramificado, halógeno o una aldohexosa de fórmula:

en la que cada R' es independiente; entendiéndose que R' y R", independientemente uno de otro, representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado opcionalmente sustituido y M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.

3. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que n es un número entero igual a 1.

4. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en la que al menos uno de los grupos seleccionados entre R2, R3, R4 y R5 no representa un átomo de hidrógeno.

5. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R12 representa un átomo de hidrógeno.

6. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R1 representa un grupo alquilo(C1-Ca) lineal o ramificado o un átomo de halógeno.

7. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R2 representa un grupo alcoxi(CrCa) lineal o ramificado, un grupo hidroxi o un átomo de halógeno.

8. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que X representa un grupo C-R4.

9. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Y representa un grupo C-R3.

10. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno.

11. Compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que los sustituyentes del par (R1, R5) son idénticos y los sustituyentes del par (R2, R4) son idénticos.

12. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que:

7Q

representa

en la que Ri, R2, Rgy R9' son como se definen en la reivindicación 1.

13. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que:

representa

en la que R9 y R9' son como se definen en la reivindicación 1.

14. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que E representa un grupo fenilo, un piridin-2-ilo, un grupo ciclohexilo, un grupo pirazol-1-ilo, un grupo ciclopentilo, un grupo indol-4-ilo, un grupo ciclopropilo, un grupo piridin-3-ilo, un grupo indol-3-ilo, un grupo naft-1 -ilo, un grupo imidazol-4-ilo o un grupo piridin-4-ilo.

15. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que son compuestos de fórmula (I-b):

en la que Ri, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A y n son como se definen para la fórmula (I).

16. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R6 representa un átomo de hidrógeno; un átomo de flúor; un átomo de cloro; un átomo de bromo; un grupo metilo; un grupo trifluorometilo; un grupo hidroxi; un grupo metoxi; un grupo alcoxi(C1-C6) lineal sustituido con átomos de halógeno, un grupo -C(O)-NR'R" o un grupo -NR'R"; un ciano; un grupo nitro; un grupo aminometilo; un grupo bencilo; -O-alquil(C1-C6)-R10; -C(O)-NRgRg'.

17. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R7 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo -CHRaRb o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6).

18. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R8 representa un grupo alquinilo(C2-C6) lineal o ramificado, un grupo arilo o un grupo heteroarilo.

19. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que Rg y Rg', independientemente uno de otro, representan un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o los sustituyentes del par (Rg, Rg') forman, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, un anillo no aromático compuesto de 5 a 7 miembros de anillo, que pueden contener, además del nitrógeno, de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno y nitrógeno, entendiéndose que el nitrógeno en cuestión puede estar sustituido con un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado.

20. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, en los que R10 representa -Cy3 o -Cy3-alquil(Co-C6)-Cy4.

21. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 20, en los que Cy3 representa un grupo cicloalquilo, un grupo arilo o un grupo heteroarilo.

22. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 20, en los que Cy4 representa un grupo fenilo o un grupo morfolinilo.

23. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 20, en los que R10 representa

en el que p es un número entero igual a 0 o 1 y R15 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado opcionalmente sustituido, un grupo alcoxi(C1-C6) lineal o ramificado, un grupo -O-(CHR16-CHR17-O)q-R', un grupo -O-P(O)(OR')2, un grupo -O-P(O)(O-M+)2, un grupo -O-C(O)-NR^R19, un grupo dialquilamino(C1-C6)alcoxi(C1-Cg), un átomo de halógeno o una aldohexosa de fórmula:

en la que cada R' es independiente; entendiéndose que:

♦ R' representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado,

♦ R16 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6),

♦ R17 representa un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxialquilo(C1-C6),

♦ R18 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6),

♦ R19 representa un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo(C1-C6), un grupo -(CH2)r-NRgRg' o un grupo -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R',

♦ q es un número entero igual a 1, 2 o 3 y r es un número entero igual a 0 o 1,

♦ M+ representa un catión monovalente farmacéuticamente aceptable.

24. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 23, en los que la aldexosa es D-manosa.

25. Compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, que son:

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1H-pirazol-5-il) metoxi]-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il)metoxi]-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(4-fluorofenil)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(furan-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-(piridin-2-ilmetoxi)-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-metil-1 H-pirazol-5-il) metoxi]-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(1-etil-1 H-pirazol-5-il) metoxi]-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-[(2-etoxipirimidin-4-il) metoxi]-D-fenilalanina,

- 2-[(1-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metil piperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi) pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(5-fluorofuran-2-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxifenil)pirimidin-4-il]metoxi}-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-metoxi-D-fenilalanina,

- 2-[(1-terc-butil-1H-pirazol-5-il)metoxi]-W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-D-fenilalanina,

- /V-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(prop-1 -in-1 -il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2-metoxietil)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1 H-pirazol-5-il] metoxi}-D-fenilalanina,

- /V-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(prop-1 -in-1 -il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(morfolin-4-il)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina,

- W-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]fenil}-6-(prop-1-in-1-il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirimidin-4-il] metoxi}-D-fenilalanina,

- /V-[5-{3-cloro-2-metil-4-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)etoxi]fenil}-6-(prop-1 -in-1 -il)tieno[2,3-d]pirimidin-4-il]-2-{[2-(2 metoxifenil)pirimidin-4-il] metox¡}-D-fen¡lalan¡na,

- W-[5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l) t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazo1-5-il] metox¡}-D-fen¡lalan¡na,

- W-[5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l) t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(morfol¡n-4-¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡na,

- W-[5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l) t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l] metox¡}-D-fen¡lalan¡na,

- W-[5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l) t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡na,

- W-[5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(4-fluoro fen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-({2-[2-(2-metox¡etox¡)fen¡l]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l}metox¡)-D-fen¡lalan¡na;

- W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(4-fluorofen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡nato de et¡lo;

- W-[(5Sa)-5-{3-cloro-2-met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡] fen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l) p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡nato de et¡lo;

- W-[(5Sa)-5-{3-cloro-4-[2-(d¡met¡lam¡no)etox¡]-2-met¡lfen¡l}-6-(prop-1-¡n-1-¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡nato de et¡lo;

- W-[5-{3,5-d¡cloro-2,6-d¡met¡l-4-[2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l) etox¡]fen¡l}-6-(4-fluorofen¡l)t¡eno[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]-2-{[2-(2-metox¡fen¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-¡l]metox¡}-D-fen¡lalan¡na.

26. Proceso para la preparac¡ón de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la re¡v¡nd¡cac¡ón 1, caracterizado por que en él se usa como mater¡al de part¡da el compuesto de fórmula (II-a):

en la que R6, R12, E y n son como se def¡nen para la fórmula (I), y Alq representa un grupo alqu¡lo(Ci-C6) l¡neal o ram¡f¡cado,

para produc¡r el compuesto de fórmula (IV):

en la que Ri, R2, R5, X e Y son como se definen para la fórmula (I), y Rbi y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, o Rb1 y Rb2 forman con el oxígeno que los porta un anillo opcionalmente metilado,

para producir el compuesto de fórmula (VI):

para producir el compuesto de fórmula (I), que puede purificarse de acuerdo con una técnica de separación convencional, que se convierte, si se desea, en sus sales de adición con un ácido o base farmacéuticamente aceptable y que se separa opcionalmente en sus isómeros de acuerdo con una técnica de separación convencional,

entendiéndose que en cualquier momento considerado adecuado durante el curso del proceso descrito anteriormente, algunos grupos (hidroxi, amino...) de los reactivos de partida o de los intermedios de síntesis pueden protegerse, posteriormente desprotegerse y funcionalizarse, según sea requerido por la síntesis.

27. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado por que en él se usa como material de partida el compuesto de fórmula (II-b):

en la que R1 , R2, R5, X e Y son como se definen para la fórmula (I), y Rb1 y Rb2 representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C6) lineal o ramificado, o Rbi y Rb2 forman con el oxígeno que los porta un anillo opcionalmente metilado,

para producir el compuesto de fórmula (VII):

en la que R1 , R2, R5, A, X e Y son como se definen en la fórmula (I),

en la que R6, R12, E y n son como se definen para la fórmula (I), y Alq representa un grupo alquilo(C1-C6) lineal o ramificado, para producir el compuesto de fórmula (VI):

la función Alq-O-C(O)- éster de la cual el compuesto de fórmula (VI) se hidroliza para producir el ácido carboxílico, que puede hacerse reaccionar opcionalmente con un alcohol de fórmula R7'-OH o un compuesto clorado de fórmula R7'-Cl en la que R7' representa un grupo alquilo(C1-C8) lineal o ramificado, un grupo -CHRaRb, un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo arilalquilo(C1-Ca) o un grupo heteroarilalquilo(C1-C6), Ray Rbson como se definen para la fórmula (I),

28. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

29. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 para su uso como agentes proapoptóticos.

30. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 para su uso en el tratamiento de cánceres y de enfermedades autoinmunitarias y del sistema inmunitario.

31. Composición farmacéutica para su uso de acuerdo con la reivindicación 30 para el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, y cáncer de pulmón microcítico,

32. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 en la fabricación de medicamentos para su uso como agentes proapoptóticos.

33. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de cánceres y de enfermedades autoinmunitarias y del sistema inmunitario.

34. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 28 en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer pancreático y cáncer de pulmón microcítico.

35. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, para su uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, y cáncer de pulmón microcítico,

36. Uso de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o una sal de adición del mismo con un ácido o base farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de cánceres de la vejiga, cerebro, mama y útero, leucemias linfoides crónicas, cáncer de colon, esófago e hígado, leucemias linfoblásticas, leucemias mieloides agudas, linfomas, melanomas, hemopatías malignas, mielomas, cáncer de ovario, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, y cáncer de pulmón microcítico,

37. Combinación de un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 con un agente antineoplásico seleccionado entre agentes genotóxicos, venenos mitóticos, antimetabolitos, inhibidores de proteasomas, inhibidores de quinasa y anticuerpos.

38. Composición farmacéutica que comprende una combinación de acuerdo con la reivindicación 37 junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

39. Combinación de acuerdo con la reivindicación 37 para su uso en el tratamiento de cánceres.

40. Uso de una combinación de acuerdo con la reivindicación 37 en la fabricación de medicamentos para su uso en el tratamiento de cánceres.

41. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para su uso en el tratamiento de cánceres que requieren radioterapia.