UA123267C2

UA123267C2 - Похідні амінокислот, спосіб їх отримання та фармацевтичні композиції, що їх містять

Info

Publication number: UA123267C2
Application number: UAA201800620A
Authority: UA
Inventors: Золтан Славік; Золтан Славик; Золтан САБО; Мартон ЧЕКЕЙ; Аттіла Пацаль; Аттила Пацаль; Андраш Котші; Андраш Котши; Ален Бруно; Олівьє Генесте; Оливье Генесте; Ай-Джен Чен; Джеймс Едвард Пол Девідсон; Джеймс Эдвард Пол Дэвидсон; Джеймс Брук Маррей; Джеймс Брук Маррэй; Левенте Онді; Левенте ОНДИ; Габор Радіч; Габор Радич
Original assignee: Ле Лаборатуар Сервьє; Ле Лаборатуар Сервье; Верналіс (Ар Енд Ді) Лімітед; Верналис (Ар Энд Ди) Лимитед
Priority date: 2015-06-23
Filing date: 2016-06-22
Publication date: 2021-03-10
Also published as: MA42232B1; UY36733A; PL3313850T3; HK1252113B; SV2017005588A; TWI631124B; MX368845B; AR105101A1; MA42232A; EA201890123A1; RS57961B1; US10457687B2; IL256191A; KR20180015261A; HK1250234A1; JO3430B1; DK3313850T3; TN2017000521A1; AU2016282837A1; RU2747673C2

Abstract

Сполуки формули (І): ,(І) де R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, А, Е і n є такими, як визначено в описі. Лікарські препарати.

Description

Даний винахід відноситься до нових похідних амінокислот, способу їх отримання та фармацевтичних композицій, що їх містять.

Сполуки за даним винаходом є новими і мають дуже цінні фармакологічні характеристики в області апоптозу і канцерології.

Апоптоз, або запрограмована загибель клітин, є фізіологічним процесом, який має вирішальне значення для ембріонального розвитку і підтримки тканинного гомеостазу.

Загибель клітин апоптотичного типу включає морфологічні зміни, такі як конденсація ядра, фрагментація ДНК, а також біохімічні явища, такі як активація каспаз, які викликають пошкодження ключових структурних компонентів клітини, що викликає їх розкладання і смерть.

Регулювання процесу апоптозу є складним і містить активацію або придушення декількох внутрішньоклітинних сигнальних шляхів (Согу 5. єї а!., Майиге Вемієжм Сапсег 2002, 2, 647-656).

Дерегулювання апоптозу пов'язано з деякими патологіями. Підвищений апоптоз пов'язаний з нейродегенеративними захворюваннями, такими як хвороба Паркінсона, хвороба

Альцгеймера й ішемія. І навпаки, дефіцит в реалізації апоптозу відіграє значну роль у розвитку раку ії його хеморезістентності, при аутоїмунних захворюваннях, запальних захворюваннях і вірусних інфекціях. Відповідно, відсутність апоптозу є однією з фенотипических сигнатур раку (Напанап 0. еїаї., Сеї! 2000, 100, 57-70).

Антиапоптотичні білки родини Всі-2 пов'язані з численними патологіями. Участь білків родини Всі-2 описана для багатьох типів раку, таких як рак товстої кишки, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легенів, недрібноклітинний рак легенів, рак сечового міхура, рак яєчників, рак передміхурової залози, хронічна лімфоїдна лейкемія, лімфома, мієлома, гостра мієлоїдна лейкемія, рак підшлункової залози і т. д. Надекспресія антиапоптотичних білків родини Всі-2 бере участь в опухолегенезі, стійкості до хіміотерапії та клінічному прогнозі пацієнтів, уражених раком. Особливо, МсіІ-ї4, член анти-апоптотичної родини Всі--, є такими, що сверхекспресується, при різних типах раку (ВегоиКПіт К. еї аїЇ., Маїшге 2010, 899-905). Отже, існує терапевтична потреба в сполуках, які пригнічують антиапоптотичну активність білків родини Всі-2.

На додаток до того, що вони є новими, сполуки за даним винаходом мають проапоптотичні властивості, що дозволяють застосовувати їх при патологіях, пов'язаних з дефектом апоптозу,

Зо таких, наприклад, як в разі лікування раку та імунних і аутоїмунних захворювань.

Даний винахід більш конкретно відноситься до сполук формули (1) їй (0) 0);

Во

Е А

В ще 7 пн |!

КІ» й У

ВІ

Во де:

М бо Боня ХМ д ввляєгрупу | | р и чо М І у ех кт Шок в якій 1 пов'язаний з -МН- групою і 2 пов'язаний з ароматичним кільцем, - Е являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, - Х являє собою атом азоту або С-В»а групу, - М являє собою атом азоту або С-Вз групу, - Ві являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, гідроксі(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, -5-(С1-Св)алкіл, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МНеН»", -О-алкіл(С1-Св)-МА»Н»", -О-алкіл(С1-Св)-ВНіо, -С(О0)-ОН», -0О-С(О0)-Н»5, - Фб(0)-МАеНе, -МА»-С(0)-Не, -МА»е-С(0)-ОН», -алкіл(С1-Св)-МАе-С(О)-Не, -502-МНеН»е, -5О2- алкіл(С1-Св), - В», Аз, Ва їі К5, незалежно один від одного, являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С-

Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, гідроксі(С:і-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, -5-(С1-Св)алкіл, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-

МА»Н», -О-алкіл(С1-Св)-МНеН»", -О-алкіл(С1-Св)-Ніо, -С(0)-ОН», -0О-С(0)-Н», -С(О)-МА»Н»", -МАв-

С(0)-Н», -МАНе-С(О0)-ОН», -алкіл(С1-Св)-МАе-С(О)-Н», -502-МН»Н»або -5О2-алкіл(С1-Св), або замісники з пари (Кі, Н2) разом з атомами вуглецю, що несуть їх, утворюють ароматичне або неароматичного кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщено від 1 до 2 групами, обраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-

Св)алкілу, -алкіл(Со-Св)-МАеоВ»", -МАч1Ви, -алкіл(Со-Св)-Су: або оксо, - Вє являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (Сг2г-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, -5-(С1-Св)алкіл, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-

МА»Н», -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Суї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Во, -

С(О)-ОВ», -0О-С(0)-Но, -С(0)-МАоН»", -МАНе-С(0)-В»е, -МНе-С(0)-ОН», -алкіл(С1-Св)-МНе-С(О0)-Н», - 502-МАоН» або -5О»5-алкіл(С1-Св), - В7 являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, -«СНВаНЬ групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св) групу або гетероарилалкіл(С1-Св) групу, - Вз являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг-

Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Суг, атом галогену, ціано групу, -С(О)-Вії або -С(0)-МА Віт, - Ве ї Ке,, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники з пари (К», В») разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1ї до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Во являє собою -Суз, -Суз-алкіл(Со-Св)-Сул, -«С(О)-МНеН»", -МА»Н»", «ОВ», -МНе-С(О)-Н», -О- алкіл(С1-Св)-ОН», -502-Не, -С(О0)-ОН» або -МН-С(О0)-МН-Нае, - Ви ії В, незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, - Ві2 являє собою атом водню, гідроксильну групу або гідроксі(С:-Св)алкільну групу, - Ва являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Вь являє собою -0-С(0)-О-Ве групу, -0-С(О)-МАесВс групу або -0О-Р(ФОХОВс)» групу, - Ве і К-, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, (С1-

Св)алкоксикарбоніл(С-Св)алкільну групу, або замісники з пари (Кс, Ве) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу, - Суї, Суг, Суз і Сух, незалежно один від одного, являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, - п являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2, при цьому: - "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну групу, - "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічні групу, що складається з від 5 до 10 членів кільця, що має щонайменше одну ароматичну функціональну групу і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, 60 - "циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця, - "гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця, і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть містити конденсовані, мостикові або спіро-кільцеві системи, є можливим для арильних, гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, визначених таким чином, і алкільних, алкенільних, алкінільних, алкоксильних груп бути заміщеними від 1 до 4 групами, обраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С2-

Св)алкенілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкоксі, необов'язково заміщеного(С:і-Св)алкіл-5-, гідроксі, гідроксі(С1-Св)алкілу, оксо (або М-оксиду, де це доречно), нітро, ціано, -С(0)-ОВ", -0-С(0)-8", -С(0)-МА'В", -0О-С(0)-МА'ЯВ", -МА'В", -С-МА)-ОВ", -0-

РІОХОР)», -О-Р(ОЮХО М)», лінійного або розгалуженого /(С1-Св)полігалогеналкілу, трифторметоксі, галогену або альдогексози формули: с СН

КО. а я Кшд ре кое о й Ме К ей й бе й Ше рей асо

Кия Ко шнши ш ШК е я в чає тн ту ат в' яких кожний Е" є незалежним; при цьому ЕК: і К", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необовязково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу і М" являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон, їх енантіомери, діастереоізомери і атропоізомери або їх солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

Переважним чином, даний винахід відноситься до сполук формули (І), де: - В; і Р», незалежно один від одного, являють собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, гідроксильну групу, гідроксі(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, або замісники з пари (Ні, Н2) разом з атомами вуглецю, що несуть їх, утворюють ароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити від 1 до З атомів азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене від 1 до 2 групами, обраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу або -алкіл(Со-Св)-МА»В»,

Зо - Вз являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу або -О-алкіл(С1-Св)-

МА», - В; і В5, незалежно один від одного, являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-

Св)алкоксильну групу, - Вє являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, ціано групу, нітро групу, -алкіл(Со-Св)-МА»оВ»", -алкіл(Со-

Св)-Суз, -О-алкіл(С1-Св)-Нло або -С(О0)-МНеН», - ІВ? являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, -СНВУРь групу або гетероарилалкіл(С:-Св) групу, - Вз являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-

Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», атом галогену або -

С(О)-Ви, - Ве ї Ке,, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники з пари (Кз, В») разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Віо являє собою -Суз або -Суз-алкіл(Со-Св)-Суя, - Вії являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,

є можливим для арильних, гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, визначених таким чином, і алкільних, алкенільних, алкінільних, алкоксильних груп бути заміщеними від 1 до 4 групами, обраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-

Св)алкоксі, гідроксі, гідроксі(С1-Св)алкілу, оксо (або М-оксиду, де це доречно), -С(0)-ОВ", -С(0)-

МАК", -0О-С(0)-МА'", -МА'", -0О-Р(ФОХОК 2, -О-Р(ОХО МУ)», лінійного або розгалуженого (С1-

Св)полігалогеналкілу, галогену або альдогексози формули: о ЕС

Кий | Ер тях ї з т

ВО рн: КО -к Ши т | вбо В і у и й я її т й Я най по, о я і В: ой ца г: ве В: йо Б и щі в' яких кожний Е" є незалежним; при цьому К. і КЕ", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу і М" являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон.

Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-яких обмежень, соляна кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, глутарова кислота, фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, щавлева кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота тощо.

Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-яких обмежень, натрій гідроксид, калій гідроксид, триетиламін, трет-бутиламін тощо.

Більш конкретно, сполуки формули (І), які Є більш переважними, являють собою сполуки, в яких п являє собою ціле число, що дорівнює 1.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, переважна можливість реалізації полягає в сполуках формули (І1-а): їй 0; 0;

В;

Н

Е х; А

Ве ра І іч ших (І-а) пн |!

Ко С У

ВІ

Во 25 . де А, Е, Кі, В», В5, Нв, І7, Ві»г, Х, У і п є такими, як визначено для формули (1).

Атропізомери є стереоїзомерами, що виникають завдяки ускладненого обертання навколо одинарного зв'язку, в разі, коли відмінності в енергії через стеричну деформацію або через інші чинники створюють бар'єр для обертання, який є досить високим, щоб забезпечити виділення

Зо окремих конформерів. У випадку сполук за винаходом атропізомери є наступними:

Е Е Е бу е (0) Е. ГФ) В т, шт ан

Ву МН В Мн -

ВІ В, о рай о рай

М М о» о»

Переважний атропізомер являє собою (554), де Х являє собою С-В. групу і Х являє собою С-

Аз групу.

Переважно, щонайменше одна з груп, вибраних з Е2, Вз, Ва і К5, є відмінною від атома 5 водню.

Переважно, К:2 являє атом водню, гідроксиметильну групу або гідроксіетильну групу. Більш переважно, К:2 являє атом водню.

В переважних сполуках за даним винаходом, Кі: являє собою лінійну або розгалужену (С1-

Св)алкільну групу або атом галогену. Більш переважно, К: являє собою метильну групу, етильну групу, атом брому або атом хлору. Ще більш переважно, К: являє собою метильну групу.

Переважним чином, Ко являє собою атом галогену, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкоксильну групу. Більш переважно, Ко являє собою метоксильну групу, гідроксильну групу, атом фтору, атом брому або атом хлору. Ще більш переважно, Кг являє собою атом хлору.

В окремому переважному варіанті здійснення даного винаходу, за умови, що замісники з пари (Кі, Н2) разом з атомами вуглецю, що їх несуть, утворюють ароматичне кільце, ке ї ак АТ, в. ї дн В й, ЕК нн шк ї х що Щі

Ка хо 17 нини, 13 : їх й | : кн ї М Гм т | рн ЖК й / х Я М ; пон і ! 7 7 на і КЕ, | 2 Ки

Кз

С ! і м- шШ0З--

Щі слу ПЕ ре . х й хх хх, їД Ці АХ Глянь ме ШО и пи не ДН рі х є; З У г дан

Е зош Е і ЇЇ ет де Кіз являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу або - алкіл(Со-Св)-МВ»оВ», в якому Кз» і Ке" є такими, як визначено для формули (І), і К14 являє собою атом водню, атом галогену або лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу.

Віз, переважно, являє собою атом водню, метильну групу або -(СНг)т-МН»еН»е, в якому т являє собою ціле число, що дорівнює 2 або З і Ке і Ку являють собою метильну групу або замісники з пари (Ке, Не) разом з атомом азоту, що їх несе, утворюють пірролідинільну, піперидинільну, морфолінільну або 4-метил-піперазин-1-ільну групу.

Віа, переважно, являє собою атом водню, атом брому, атом йоду, атом хлору або метильну групу. К:4« переважно заміщений по ВД положенню відносно атома азоту.

Переважно, Х являє собою С-НВ. групу. В переважному варіанті здійснення даного винаходу,

У являє собою С-НАз групу. Ез, переважно, являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу або -О-алкіл(С1-Св)-МАРоН»". Ка, переважно, являє собою атом водню.

В окремому переважному варіанті здійснення даного винаходу,

Ко

Не денне М й У й 7 Зв дікоднн Ж . ї Ка ; тоже Ко ;

З дном ЕЙ являє шк і ї КЕ : ке й ї | оленя

У

Кй ЕК: ї К, де Кі, НЕ», Ве і Ке' є такими, як визначено для формули (1).

В переважних сполуках за даним винаходом,

Ко

Не 7 дня ЇМ й х шт - ї їх

Її - я Бо Є ; Й 7 Я

Бе я, (Й являє РЕ, : о Й лн-ЦЇ

Я КУ | ке Н 7 х ще Шк

РИ КУ ї СН, де К» і Ке' є такими, як визначено для формули (1).

В5, переважно, являє собою атом водню.

У переважному варіанті здійснення даного винаходу, замісники з пари (К':, Е5) є ідентичними і замісники з пари (К2, Нл) є ідентичними. В переважних сполуках за даним винаходом, замісники з пари (Кі, Н5) є ідентичними і являють собою (С1-Св)алкільну групу, переважно, метильну групу, тоді як замісники з пари (К», Ва) є ідентичними і являють собою атом галогену, переважно, атом хлору або атом водню.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, Е являє собою фенільну групу, піридин-2- ільну, циклогексильну групу, піразол-1-ільну групу, циклопентильну групу, індол-4-ільну групу, циклопропільну групу, піридин-3-ільну групу, індол-3-ільну групу, нафт-1-ільну групу, імідазол-4- ільну групу або піридин-4-ільну групу. Переважно, Е являє собою фенільну групу.

В переважних сполуках за даним винаходом, Кеє являє собою атом водню; атом фтору; атом хлору; атом брому; метильну групу; трифторметильну групу; гідроксильну групу; метоксильну групу; лінійну (Сі-Св)алкоксильну групу, заміщену атомами галогену, -С(0)-МК'Е" групу або -

МЕ" групу; ціано; нітро групу; амінометильну групу; бензильну групу; -О-алкіл(С1-Св)-Віо; -

С(О)-МА»В»е. Переважно, Кеє являє собою метоксильну групу, 2,2,2-трифторетоксильну групу або -О-алкіл(С1-Св)-Во.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, переважна можливість реалізації полягає в сполуках формули (І1-Б):

г о 0;

В;

А

М Ох (Б) пн |!

Ко ВІ2 хи

КІ

Ко де Кі, Е», В5, Нв, В?7, Ві», Х, У, А і п є такими, як визначено для формули (1).

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, переважна можливість реалізації полягає в сполуках формули (І-с): їй о; 0;

А (-с)

М Во

Н во КІ2 М с де Кв, В7, Ва», Н», Кі» і А є такими, як визначено для формули (1).

Переважно, К7 являє собою атом водню, -СНВАЗ-Рь групу, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу або гетероарилалкіл(Сі-Сє) групу. Переважно, К7 являє собою -СНВ.РЬ групу, в якій Ка являє собою атом водню або метильну групу і Кь являє собою - 0О-С(0)-0-(С1-Св)алкільну групу; -0-С(0)-О-циклоалкільну групу; -0-С(0)-МАсВс групу, в якій Ке і

Все, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-

Св)алкільну групу, (Сі-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, (Сі-Св)алкоксикарбоніл(С1-Св)алкільну групу або замісники з пари (Кс, Ве) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту; або -0О-Р(ФОХОН)» групу. Переважні ЕК? групи є наступними: гідроген; метил; етил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-іл)уметил; -СНВаВЬь група, в якій Ка являє собою метильну групу і Кь являє собою -0-2(0)-0О-СНаСНз групу або -0О-С(0)-

М(СнНз)» групу. Ще більш переважно, К7 являє собою гідроген.

В переважних сполуках за даним винаходом, Кв являє собою лінійну або розгалужену (Се-

Св)алкінільну групу, арильну групу або гетероарильну групу. Більш переважно, К8 являє собою проп-1-ін-1-ільну групу, фенільну групу або фуран-2-ільну групу. У більш переважному варіанті здійснення даного винаходу, Кв являє собою проп-1-ін-1-ільну групу, 4-фторфенільну групу або

Б-фторфуран-2-ільну групу. Ще більш переважно, Вв являє собою 4-фторфенільну групу.

В переважних сполуках за даним винаходом, Ке і Ку, незалежно один від одного, являють собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або замісники з пари (К», МН») разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений лінійною або розгалуженою (С1-

Св)алкільною групою. Більш переважно, Кз і Ко являють собою метильну групу або замісники з пари (К», В») разом утворюють 4-метилпіперазинільну групу.

Переважним чином, Ко являє собою -Суз або -Суз-алкіл(Со-Св)-Сух. Переважно, Ко являє собою -Суз або -Суз-Суз.

Суз, переважно, являє собою циклоалкільну групу, зокрема, циклопентильну групу. В переважному варіанті здійснення даного винаходу, Суз являє собою арильну групу, зокрема, фенільну групу. Переважно, Суз являє собою гетероарильну групу, зокрема, піримідинільну групу, піразолільну групу або піридинільну групу. Більш переважно, Суз являє собою піримідин- 4-ільну групу, піразол-5-ільну групу або піридин-2-ільну групу. В переважних сполуках за даним винаходом, Суз являє собою піримідин-4-ільну групу. В іншому варіанті здійснення даного винаходу, Суз являє собою гетероарильну групу, що заміщена необов'язково заміщеною лінійною або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою, необов'язково заміщеною лінійною або розгалуженою (Сі-Св)далкоксильною групою або лінійною або розгалуженою ((С1-

Св)полігалогеналкільною групою. Переважно, Суз являє собою гетероарильну групу, що заміщена 2,2,2-трифторетоксильною групою, 2-метоксиетильною групою, етоксильною групою; трет-бутильною групою, етильною групою, п-бутильною групою, 2,2,2-трифторетильною групою або метильною групою.

Сух, переважно, являє собою фенільну групу, піридинільну групу, піридазинільну групу, піразинільну групу, піримідинільну групу або морфолінільну групу. Більш переважно, Суг являє собою фенільну групу.

Іншими сполуками за даним винаходом, яким віддається перевага, є такі, де,

Белав

Го Де

Ко. являє Н й

М. тА її і швня й щ- ти і де р являє собою ціле число, що дорівнює 0 або 1 і НВіБ5Б являє собою атом водню, гідроксильну групу, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, -0О-(СНА:6-СНВА17-0)4-Е! групу, -О-Р(ІОХОВ»2 групу, -О-Р(ОХО- МУ)» групу, -0-С(0)-МВ:вВ'і» групу, ди(С1-Св)алкіламіно(С1-Св)алкоксильну групу, атом галогену або альдогексозу формули:

ОМ ОК

ОН г: Шия ва би айо Ше шо що ре я у ше, А ШК

Ї І их - г я ки у КЯ 2 -7 щ- ї у! же те т в' яких кожний Е" є незалежним; при цьому: - К являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, - Віє являє собою атом водню або (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу, - Ві? являє собою атом водню або гідроксі(С:-Св)алкільну групу, - Вів являє собою атом водню або (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу, - Віто являє собою (Сі1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, -«(СНг)-МА»Н»е групу або -(СНег)-О- (СНА:-СНА17-О)4а-Е: групу, - да являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2 або З і г являє собою ціле число, що дорівнює 0 або 1, - М- являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон.

Альдогексоза відповідно до даного винаходу являє собою, переважно, ЮО-манозу.

Переважно, Кі5 являє собою метоксильну групу, 2-метоксіетоксильну групу або фтор.

Переважно, група -(СНег)р-Ві5 розташована у орто положенні фенільної групи.

Винахід також відноситься до способу отримання сполук формули (І), який відрізняється бо тим, що в якості вихідного матеріалу застосовують сполуку формули (ІІ-а):

А

П-а ст (Па) де 7 являє собою бром або йод і А є таким, як визначено для формули (І), в якому 1 зв'язаний з атомом хлору і 2 зв'язаний з 2 групою, цю сполуку формули (ІІ-а) піддають поєднанню зі сполукою формули (ІП):

Ти (0); (0)

Е (ПП) в ща п

ВІ2 де Ке, Ві2, Е і п є такими, як визначено для формули (І), і АЇК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, з отриманням сполуки формули (ІМ): тн (о; (0; ех

Е А М)

В МО пн

КІ12 де Ке, Віг, А, Е і п є такими, як визначено для формули (Ії) і 2 і АЇК є таким, як визначено раніше, сполуку формули (ІМ), що додатково піддають поєднанню зі сполукою формули (М):

У Е х7 й но

В. ВІ (У)

В ра

Кв» ОВві де Кі, В», В5, Х і М є такими, як визначено для формули (І), і Кві і Кв? являють атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Свє) алкільну групу, або Кві і Квг утворюють з киснем, що несе їх, необов'язково метильоване кільце, з отриманням сполуки формули (МІ):

тн 0; 0;

В;

Е А

Ве ще а: (Му пн

Ко С У

КІ,

Во де Кі, НВ», В», Вб, Віг, Х, У, А, Е і п є такими, як визначено для формули (І) і АЇК є таким, як визначено раніше, естерну функціональну групу АЇК-0О-С(О)- цієї сполуки формули (МІ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти, яка може бути необов'язково піддана реакції зі спиртом формули В7-ОН або хлорованою сполукою формули Н7-СіІ, де В7 являє собою лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкільну групу, -СНАаРь групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св) групу або гетероарилалкіл(С:і-Св) групу, Ва і Нь є такими, як визначено для формули (1), з отриманням сполуки формули (Ї), що може бути очищена відповідно до звичайної методології розподілу, яка, за необхідності, перетворюється в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яка необов'язково розділяється на її ізомери відповідно до звичайної методології розподілу, при цьому в будь-який момент, який вважається придатним в ході описаного вище способу, деякі групи (гідроксі, аміно) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, згодом піддані зняттю захисту і функціоналізовані, як того вимагає синтез.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, сполуки формули (І) можуть бути отримані із застосуванням альтернативного способу, який відрізняється тим, що в якості вихідного матеріалу застосовують сполуку формули (1І-Б):

А ФІ-)

СО де А є таким, як визначено для формули (І), в якій 1 зв'язаний з атомом хлору і 2 зв'язаний з атомом йода, цю сполуку формули (1І-Б) піддають поєднанню зі сполукою формули (М):

У Е х7 й но

В. ВІ (У)

В ра

ЕВ» ОКВІ1 де Кі, Н», В5, Х і У є такими, як визначено для формули (І), і Вв: і Кв»? являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-Свє) алкільну групу, або Кві і Квг утворюють з киснем, що несе їх, необов'язково метильоване кільце, з отриманням сполуки формули (МІ):

Во

А соч сх (му щ-

КІ

Во де Кі, НЕ», В5, А, Х і У є такими, як визначено для формули (1), цю сполуку формули (МІ) додатково піддають поєднанню зі сполукою формули (ІП):

Ти (0) (0)

Е (ПП)

В Мн, п

ВІ2 де Ке, Ві2, Е і п є такими, як визначено для формули (І), і АЇК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, з отриманням сполуки формули (МІ): її 0; 0;

В;

Е А

В ми сх (М) пн

Ко С У

В,

Во де Кі, НВ», В», Вб, Віг, Х, У, А, Е і п є такими, як визначено для формули (І) і АЇК є таким, як визначено раніше, естерну функціональну групу АЇК-0О-С(О)- цієї сполуки формули (МІ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти, яка може бути необов'язково піддана реакції зі спиртом формули НВУ-ОН або хлорованою сполукою формули Н/-Сі, де В7 являє лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкільну групу, -СНАаРь групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Сє) групу або гетероарилалкіл(Сі-Сє) групу, Ва і Вь є такими, як визначено для формули (1), з отриманням сполуки формули (І), що може бути очищена відповідно до звичайної методології розподілу, яка, за необхідності, перетворюється в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яка необов'язково розділяється на її ізомери відповідно до звичайної методології розподілу, при цьому в будь-який момент, який вважається придатним в ході описаного вище способу, деякі групи (гідроксі, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, згодом піддані зняттю захисту і функціоналізовані, як того вимагає синтез.

Сполуки формул (ІІ-а), (ПІ-Б), (І), (М), В7-ОН їі К7-СІ є або комерційно доступними, або можуть бути отримані фахівцем у цій галузі техніки із застосуванням звичайних хімічних реакцій, описаних в літературі.

Фармакологічне дослідження сполук за винаходом показало, що вони мають проапоптотичні властивості. Здатність реактивувати апоптотичний процес в ракових клітинах є основним терапевтичним інтересом при лікуванні раку та імунних і аутоїмунних захворювань.

Більш конкретно, сполуки за даним винаходом будуть корисні при лікуванні хемо- або радіорезистентних видів раку.

Серед видів лікування раку, що мають на увазі, можна згадати без будь-яких обмежень лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.

Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які містять щонайменше одну сполуку формули (І) в поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.

Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу, можуть бути згадані більш конкретно ті, які придатні для перорального, парентерального, назального, пер- або транскожного, ректального, перлінгвального, очного або респіраторного введення, особливо таблетки або драже, під'язичні таблетки, саше, капсули, глосети, пастилки, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі та ампули з розчином для пиття або ін'єкції.

Дозування варіюється в залежності від статі, віку ії маси пацієнта, шляху введення, характеру терапевтичного показання або будь-якого супутнього лікування і становить від 0,01 мг до 1 г за 24 години за одне або більше введень.

Крім того, даний винахід відноситься також до поєднання сполуки формули (І) з протираковим агентом, обраним з генотоксичних агентів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасом, інгібіторів кінази і антитіл, а також фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання, і їх застосування при виготовленні лікарських засобів для застосування в лікуванні раку.

Переважним чином, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором ЕСЕРЕ, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором ттТОЕ/РІЗК, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

В переважному варіанті здійснення даного винаходу, винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором МЕК, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

Переважно, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором

НЕКЗ, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

Переважним чином, даний винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором КАРЕ, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором ЕСЕК/НЕК2, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

В переважному варіанті здійснення даного винаходу, винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з таксаном, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

В іншому варіанті здійснення даного винаходу, винахід відноситься до поєднання сполуки формули (І) з інгібітором протеасоми, імуномодулятором або алкілюючим засобом, а також до фармацевтичних композицій, що містять цей тип поєднання.

Поєднання сполуки формули (І) з протираковим агентом може бути введено одночасно або послідовно. Шлях введення є, переважно, пероральним, а відповідні фармацевтичні композиції можуть зробити можливим миттєве або відстрочене вивільнення активних інгредієнтів. Крім того, сполуки поєднання можуть бути введені у вигляді двох окремих фармацевтичних композицій, кожна з яких містить один з активних інгредієнтів або у вигляді однієї фармацевтичної композиції, в якій активні інгредієнти знаходяться в суміші.

Сполуки за даним винаходом можуть також застосовуватися при лікуванні раку в поєднанні з променевою терапією.

На додаток, сполуки за даним винаходом можуть бути пов'язані з моноклональними антитілами або їх фрагментами або пов'язані з каркасними білками, які можуть бути зв'язані або не зв'язані з моноклональними антитілами.

Фрагменти антитіл слід розуміти як фрагменти типу Ем, 5сЕм, Раб, Е(аб)2, К(ар), зсЕм-Ес або антитіла, які зазвичай мають таку ж специфічність зв'язування, як і антитіло, від якого вони 60 походять. Відповідно до даного винаходу фрагменти антитіл за винаходом можуть бути отримані виходячи з антитіл такими способами, як гідроліз за допомогою ферментів, таких як пепсин або папаїн, та/або за допомогою розщеплення дисульфідних містків шляхом хімічного відновлення. Іншим способом фрагменти антитіл, що входять в обсяг даного винаходу, можуть бути отримані за допомогою методик генетичної рекомбінації, також добре відомих фахівцеві в даній області техніки або ж шляхом синтезу пептидів за допомогою, наприклад, автоматичних синтезаторів пептидів, таких як, наприклад, наданих компанією Арріїей Віозувіетз і т. д.

Каркасні білки, які можуть бути зв'язані або не зв'язані з моноклональними антитілами, розуміють як білок, який містить або не містить складку імуноглобуліну і який має здатність, зв'язувати, схожу з моноклональним антитілом. Фахівець у даній галузі техніки знає, як обрати каркас білка. Більш конкретно, відомо, що для того, щоб бути обраним, такий каркас має демонструвати кілька особливостей, а саме (ЗКеїта А., ). Мої. Кесодп. 2000, 13, 167-187): філогенетично добру збереженість, робастну архітектуру з добре відомою тривимірної молекулярної організацією (наприклад, кристалографія або ЯМР), невеликі розміри, відсутність або тільки низький ступінь посттрансляційних модифікацій, легкість в отриманні, експресуванні та очищенні. Такий білковий каркас може являти собою, але без обмеження цим, структуру, обрану з групи, що складається з фібронектину та, переважно, десятого домену фібронектину тип Ш (ЕМ'10), ліпокаліну, антикаліну (ЗКеїта А., у. Віотесппої. 2001, 74(4), 257-75), похідне білка 27 з домену В стафілококового білка А, тіоредоксину А або будь-якого білка з повторюваним доменом, таким як «анкіріновий повтор», (КопПі еї аІ., РМАЗ 2003, 100(4), 1700-1705), «армаділло повтор», «багатий лейцином повтор» або «тетратрикопептидний повтор». Може також згадуватися каркасне похідне токсинів (таких як, наприклад, токсини скорпіона, комах, рослинні або молюсків) або інгібітори білка нейрональної синтази оксиду азоту (РІМ).

Наступні препарати і приклади ілюструють винахід, але не обмежують його будь-яким чином.

Загальні процедури

Всі реагенти, отримані з комерційних джерел, застосовували без додаткового очищення.

Безводні розчинники отримували з комерційних джерел і застосовували без додаткового висушування.

Флеш-хроматографію здійснювали на ІЗСО Сотрінбіазп КІ 200і з попередньо упакованими картриджами з силікагелем (КедізереВ; Соїа Нідп Репогтапсе).

Тонкошарову хроматографію проводили на пластинах розміром 5х10 см, вкритих силікагелем МегскК Туре 60 Б254.

Мікрохвильове нагрівання проводили в пристрої Апіоп Рагг Мопоу/аме або СЕМ бібсомего).

Препаративне очищення ВЕРХ проводили на системі Агтеп рої Гідцій Спготаїодгарпу з колонкою Сетіпі-МХ? 10 мкМ С18, 250 ммх50 мм в.д., яка працює за швидкості потоку 118 мл хв" з визначенням за допомогою УФ діодної матриці (210 - 400 нм) із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і Меснм як елюенту, якщо не вказано інше.

Аналітична РХ-МС: Сполуки за даним винаходом досліджували за допомогою високоефективної рідинної хроматографії-мас-спектроскопії (ВЕРХ-МС) на Адіїепї НР1200 з квадрупольним ЖХ-МС Адіїепі 6140, що працює в режимі електрораспилювальної іонізації позитивними або негативними іонами. Діапазон сканування молекулярної маси становить від 100 до 1350. Паралельно здійснювали Уф-детектування за 210 нм і 254 нм. Зразки були надані у вигляді їмМ розчину в АСМ або в ТГФ/НгО (1:1) в 5 мкл петлевій ін'єкції. Аналіз РХМС здійснювали на двох приладах, один з яких працював з лужними, а інший з кислими елюентами.

Лужна РХМС: Колонка Сетіпі-МХ, З мкм, С18, 50 ммх3,00 мм в.д. 23 "С, за швидкості потоку 1 мл хв", застосовуючи 5мММ амоній бікарбонату (Розчинник А) і ацетонітрил (Розчинник В) з градієнтом, починаючи з 10095 Розчинника А і закінчуючи при 10095 Розчинника В за різний/певний термін часу.

Кисла РХМС: Колонка ОКВАХ Есіїрзхе ХОВ-С18, 1,8 мкм, 50 ммх4,6б мм в.д. за 40 "С, за швидкості потоку 1 мл хв'"", застосовуючи 0,0295 об./об. водної мурашиної кислоти (Розчинник А) і 0,0295 об./06б. мурашиної кислоти в ацетонітрилі (Розчинник В) з градієнтом, починаючи з 10095

Розчинника А і закінчуючи за 10095 Розчинника В за різний/певний термін часу.

Вимірювання "Н-ЯМР здійснювали на спектрометрі ВгиКег Амапсе ПІ 500 МГц і спектрометрі

ВгиКег Амапсе І 400 МГц, застосовуючи ДМСО-дв6 або СОС» в якості розчинника. Дані "Н ЯМР представлені в формі величин дельта, заданих частин на мільйон (ч./млн.), із застосуванням залишкового піка розчинника (2,50 ч./млн. для ДМСО-4в6 і 7,26 ч./млн. для СОСіз) в якості внутрішнього стандарту. Патерни поділу позначали як: с (синглет), д (дублет), т (триплет), к (квартет), квінт (квінтет), м (мультиплет), уш.с (уширений синглет), дд (дублет дублетів) тд (триплет дублетів), дт (дублет триплетів), ддд (дублет дублетів дублетів). бо Комбінування газової хроматографії та мас-спектрометрії з низьким розрішенням здійснювали на газовому хроматографі Адйнйепі 6850 і мас-спектрометрі Адієпі 5975С із застосуванням колонки 15 мх0,25 мм з 0,25 мкм покриттям НР-5МС і гелієм в якості газу-носія.

Джерело іонів: ІЕ", 70 еВ, 230"С, квадрупольний: 150"С, поверхня: 3007С.

МСОВР визначали на ІТ-ТОЕ Зпітад7?и, температура джерела іонів 2007С, ІЕР ч7-, потенціал іонізації: (ї4-)4,5 КВ. Масове розрішення мін. 10000.

Елементарні аналізи здійснювали на Тпепто РіІаз5і ЕА 1112 Еіетепаї! Апаїуег.

Список абревіатур ле» шення

АїаРпов5 диметиламінофеніл)фосфін) дихлорпаладій(І!) бутил-ди(адамант-1-ілуфосфан

Яра 11111111 |дибензилиденацетон//://:/2:/43о/ССЗО7 1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен екв. Тфеквівалентгр//////11сС1СС

ОМВО 11111111 |мікрохвильовевипромінюванняд//-/:///:/СУИ/

Р 0000000 1,2,3,4,5-пентафеніл-1"-(ди-трет-бутилфосфіно)

О-Рпо5 фероцен 4,5-біс(дифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен

Загальна процедура Іа: 1 екв. прийнятного похідного 4-хлор-тієно|(2,3-4д|Іпіримідину, 2 екв. прийнятного похідного амінокислоти і 2 екв. Ка»СбОз змішували в "ВиОН:вода 4:11 (4 мл/ммоль) і перемішували за температури кипіння з оборотним холодильником (або, за необхідності, у МВ реакторі за 100 "С) до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього розбавляли водою, підкислювали за допомогою 1М розчину НСІ (до рН - 1 або до рН-б у присутності лужної аміногрупи) і екстрагували за допомогою ЕОАс, або преципітат, утворений після підкислення, виділяли за допомогою фільтрування. У випадку очищення за допомогою екстрагування, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над Мазох, фільтрували, а фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного

МНАаНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура ІБ: 1 екв. прийнятного похідного 4-хлор-тієно(2,3-4Ч|Іпіримідину, 2 екв. прийнятного похідного амінокислоти і З екв. КаСОз змішували в ДМСО (10 мл/ммоль) і перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього розбавляли водою, підкислювали за допомогою 1М розчину НСІ (до рН-!1 або до рН-б у присутності лужної аміногрупи) і екстрагували за допомогою ЕІОАс, або преципітат, утворений після підкислення, виділяли за допомогою фільтрування. У випадку очищення за допомогою екстрагування, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над М4азбох, фільтрували, а фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного

Загальна процедура Іс: 1 екв. прийнятного похідного 4-хлор-тієно|(2,3-4|піримідину, 1,5 екв. прийнятного похідного амінокислоти і 1,5 екв. С520О3 змішували в ДМСО (6 мл/ммоль) і перемішували за 70 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього розбавляли водою, підкислювали за допомогою 1М розчину НСІ (до рН-ї або до рН-б у присутності лужної аміногрупи) і екстрагували за допомогою ЕІОАс, або преципітат, утворений після підкислення, виділяли за допомогою фільтрування. У випадку очищення за допомогою екстрагування, об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином солі, висушували над Мазох, фільтрували, а фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Іа:

Зо 1 екв. прийнятного похідного 5- (або 6)-йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і З екв. прийнятного похідного боронової кислоти розчиняли в ОМЕ (15 мл/ммоль), після цього додавали 5 екв.

К»СО», 0,2 екв. Рагабраз, 0,4 екв. "ВиРАсд?» і воду (5 мл/ммоль) і перемішували суміш за 60 "С в

МВ реакторі до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини після цього видаляли іп масио і очищали залишок за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою, із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО:» і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Пр: 1 екв. прийнятного похідного 5-йод-тієно|2,3-4|Іпіримідину і 5 екв. прийнятного похідного боронової кислоти розчиняли в 2-Ме-ТГФ (8 мл/ммоль), після цього додавали 5 екв. К2СОз, 0,1 екв. С-Рпоз і 0,05 екв. Рагабаз і перемішували суміш за 80 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш фільтрували крізь шар целіту, фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Ес в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Іс: 1 екв. прийнятного похідного 5-(або 6)-йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 1,1 екв. прийнятного похідного боронової кислоти розчиняли в 2-Ме-ТГФ (8 мл/ммоль), після цього додавали 1,1 екв.

АдгСОо: і 0,1 екв. РДА(РРз)« і перемішували суміш за 100 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш фільтрували крізь шар целіту, фільтрат концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІЮАсС в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Па: 1 екв. прийнятного похідного 5-йод-тієно|2,3-4|Іпіримідину і З екв. прийнятного похідного боронової кислоти розчиняли в суміші диоксан:вода 2:1 (10 мл/ммоль), після цього додавали 2 екв. С520Оз, 5 96 мол. Ра(ОАс)» і 0,2 екв. Р'ВизхНВЕ» і перемішували суміш за 120 "С в МВ реакторі до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш нейтралізували за допомогою 1М розчину НСІ і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували фільтрат іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 до водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше. бо Загальна процедура Па:

1 екв. прийнятного похідного б-йод-тієно|2,3-4|Іпіримідину і 4 екв. прийнятного похідного боронової кислоти розчиняли в суміші диоксан:вода 4:1 (10 мл/ммоль), після цього додавали 2,2 екв. С520Оз і 0,1 екв. Ра(дррО)СІг і перемішували суміш за 40"С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього розбавляли водою і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази промивали водою, висушували над Маз5ох, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали із застосуванням препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура ШБ: 1 екв. прийнятного похідного б-йод-тієно(2,3-9|Іпіримідину і З екв. прийнятного похідного боронової кислоти розчиняли в суміші ТГФ:вода 1:1 (10 мл/ммоль), після цього додавали З екв.

С52бОз і 0,1 екв. АгаРпо5 і перемішували суміш за 100 "С в МВ реакторі до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і очищали залишок за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура ІМа:

Додавали 1 екв. Препарату 4ї, розчиненого в сухому ТГФ (5 мл/ммоль), і охолоджували до - 78 "б. Розчин ГА (1,2 екв. 2М в ТГФ, гептан, ЕРИ) по краплинам додавали під аргоном і перемішували суміш протягом 1,5 годин. Після цього 1,2 екв. прийнятного електрофільного реагенту або в розчині (розчиненого в Змл/ммоль сухого ТГФ), або бездомішкового, додавали за -78 "С і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш гасили за допомогою акуратного додавання конц. розчину МНаАСІ. Суміш екстрагували за допомогою МТВЕ, органічний шар промивали насиченим розчином солі, висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Ма: 1 екв. прийнятного ацеталю перемішували в 2М розчині НСІ (З мл/ммоль) за 60 "С до тих

Зо пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с, після цього частинами додавали 5,7 екв. МаонН. рН доводили до 8 із застосуванням 1090 розчину К»2СОз, після цього частинами додавали 2 екв. натрій боргідриду, підтримуючи температуру нижче 5 "С. Після додавання суміш перемішували за 0 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш екстрагували за допомогою ЕЇОАСс, об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О5, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура МБ:

ЕтапА

До розчину 1 екв. прийнятного М-алкілпіразолу в сухому ТГФ (1,5 мл/ммоль), по краплинам за -78 "С додавали 1,1 екв. "Ви і. Суміш перемішували протягом 30 хвилин, а після цього давали можливість нагріватися до 0 "С, за умови, що перемішували протягом 30 хвилин, після цього знову охолоджували назад до -78 "С. Додавали 1,1 екв. ОМЕ по краплинам, після цього реакційній суміші давали можливість досягати к.т. і перемішували протягом ночі. Суміш гасили за допомогою конц. розчину МНАСІ. Фази розділяли і екстрагували водний шар за допомогою

ЕТАс. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Залишок застосовували на наступному етапі без додаткового очищення.

Етап В

До розчину 1 екв. прийнятного неочищеного альдегіду в ЕН (0,5 мл/ммоль), додавали частинами 1,3 екв. натрій боргідриду за -15 "С і перемішували реакційну суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш виливали на подрібнений лід і перемішували протягом 16 годин. Преципітат відфільтровували, а фільтрат концентрували за зниженого тиску. Масляну фазу відокремлювали і екстрагували водний шар за допомогою

ЕТАс. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Продукт додатково очищали за допомогою флеш-хроматографії, за необхідності.

Загальна процедура Мс:

До суміші 1,2 екв. прийнятної солі амідину і 1 екв. Препарату ва в сухому метанолі 60 (0,5 мл/ммоль) 1,2 екв. додавали частинами натрій метоксид і перемішували суміш за 75 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш охолоджували і концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду і екстрагували за допомогою

ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували над Ма50», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІЮАсС в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Ма:

До суміші 1,2 екв. прийнятного гідразину або гідразин гідрохлориду і 1 екв. Препарату ва в сухому метанолі (0,5 мл/ммоль) частинами додавали 1,2 екв. натрій етоксиду і перемішували суміш за 75 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш охолоджували і концентрували за зниженого тиску. До залишку додавали воду і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма5ЗО»:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура Ме: 1 екв. прийнятного ацеталю перемішували в 1М розчині НСІ (З мл/ммоль) за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш охолоджували до 0 "с, після цього частинами додавали 2,85 екв. твердого Маон. рН доводили до 8 із застосуванням 10 95 розчину К»СОз, після цього частинами додавали 2 екв. натрій боргідриду, підтримуючи температуру нижче 5 "С і перемішували за 0 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш екстрагували за допомогою ЕІОАс, об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура МІ: 1 екв. прийнятного похідного фенолу, 2 екв. відповідного похідного спирту і З екв. РРАз розчиняли в сухому толуолі (7 мл/ммоль) під атмосферою Мг»г, після цього додавали З екв. ди- трет-бутилазодикарбоксилату за к.т. Після цього перемішували суміш за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини видаляли іп масо і очищали залишок за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕЮАс (і Мен, за необхідності) в якості елюентів. У випадку необхідності, продукт додатково очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура МІ: 1 екв. прийнятного естерного похідного розчиняли в ТГФ (15 мл/ммоль), після цього додавали 10 екв. ГІОНХхХНОО і воду (15 мл/ммоль). Суміш перемішували за к.т. (або за 60 "С, за необхідності) до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. рН доводили до 6 за допомогою 1М розчину НСІ, після цього суміш розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ або ЕАс. Органічний шар висушували над Ма»5бОа, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура МІЇ!: 1 екв. прийнятного похідного індолу і 2 екв. відповідного похідного спирту розчиняли в сухому толуолі (8 мл/ммоль) під атмосферою Ме, а суміш охолоджували до 0 "С, після цього додавали 2 екв. 2-(трибутил-фосфаніліден)ацетонітрилу. Після цього суміш нагрівали до 100 С і перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини видаляли іп масио, після цього додавали воду (4 мл/ммоль) 2М розчин Маон (1 мл/ммоль) і перемішували суміш до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього підкислювали за допомогою 1М розчину НСІ до рн-б і екстрагували за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні фази висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням водного 40 мМ розчину МНа.ОАс (рН-4, доведене за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Загальна процедура ІХа:

ЕтапА

Додавали 1 екв. Препарату 90, розчиненого в сухому толуолі (8 мл/ммоль), після цього додавали 1,18 екв. РРІИз, 1,1 екв. відповідного похідного спирту і 1,18 екв. діетилазодикарбоксилату (40 95 розчин в толуолі) за к.т. Суміш перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Отримуваний преципітат відфільтровували і 60 промивали фільтрат послідовно за допомогою 10 95 розчину КН5ЗО», води, нас. розчину МансСОз і знову води. Органічну фазу висушували над Маг50О»5, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Залишок перемішували з діетиловим етером (5 мл/ммоль), нерозчинний матеріал відфільтровували і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання неочищеного продукту.

Етап В

Продукт Етапу А обробляли за допомогою 10 екв. розчину НСІ (4,9М в Меон) і перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш концентрували за зниженого тиску. Залишок поділяли між холодним ЕІЮАс і крижаною водою, фази поділяли і екстрагували органічну фазу за допомогою крижаного розчину 5 90

КН5ОО»х. Об'єднану водну фазу підлужнювали за допомогою твердого МагСОз і екстрагували продукт за допомогою ЕОАс. Органічну фазу висушували над Маг»25О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання метилового естера вказаної в назві сполуки.

Етап С 1 екв. метилового естера, отриманого на Етапі В, розчиняли в МеонН (9 мл/ммоль), після цього додавали 1,05 екв. Маон і воду (1 мл/ммоль) і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Метанол видаляли за зниженого тиску і суміш нейтралізували за допомогою 1М розчину НСЇ, після цього екстрагували за допомогою ДХМ.

Органічну фазу висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання О-алкільованого похідного амінокислоти, що застосовували без додаткового очищення.

Загальна процедура ІХхб:

ЕтапА

Додавали 1 екв. Препарат 965 розчиняли в сухому ОМЕ (10 мл/ммоль) і додавали 4 екв.

К»СОз і 2 екв. прийнятного алкілюючого засобу за к.т. Суміш перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш розбавляли водою, після цього екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і метанолу в якості елюентів, якщо не вказано інше.

Зо Етап В і Етап С є такими ж, як описані у Загальній процедурі ІХа.

Препарат Та: 5-Бром-4-хлор-6-йод-тієно(2,3-4|піримідин

Етап А: 6-Йод-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он

У 2 л круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термометром і зворотним холодильником, завантажували розчин 433 мл оцтової кислоти, 13 мл сірчаної кислоти і 87 мл води. 69,3 г ЗН-тієно|2,3-4Іпіримідин-4-ону (0,46 моль), 51,9 г йодної кислоти (0,23 моль) і 104 г йоду (0,41 моль) додавали до перемішуваного розчину, що нагрівали до 60 "С протягом 1 години. Одержувану суспензію охолоджували до к.т., відфільтровували, промивали за допомогою суміші оцтової кислоти і води (5:1), а після цього за допомогою діетилового етеру.

Отримувану бежеву кристалічну тверду речовину висушували на повітрі. "Н ЯМР (500 МГЦ, ДМСО-4в) 6: 12,57 (уш.с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н)

Етап В: 4-Хлор-6-йод-тієно|2,3-4|піримідин

В 1 л круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термометром, зворотним холодильником і осушувальною трубкою з Сасі», завантажували 113 мл фосфороксихлориду і

З5 мл М,М-диметиланіліну (0,29 моль). 75,54 г б-йод-ЗН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ону (0,27 моль) додавали до суміші частинами протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували за 105 "С протягом 1 години. Одержувану суспензію охолоджували до 10 "С, фільтрували і промивали гексаном. Неочищений продукт додавали в крижану воду і перемішували протягом 10 хвилин, відфільтровували, промивали холодною водою, діетиловим етером і висушували на повітрі.

Отримували бежеву кристалічну тверду речовину "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б: 8,89 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н)

Етап С: Препарат та

У 2 п круглодонну колбу, обладнану механічною мішалкою, термометром і барботером, завантажували 600 мл ацетонітрилу. Додавали 84,9 г 4-хлор-6-йод-тієно(2,3-4|піримідину (0,29 моль), 50,9 г МВ5 (0,29 моль) і 8,5 мл комплекса тетрафторборної кислоти і діетилового етеру.

Реакційну суміш перемішували за к.т. протягом 16 год. Додатково до суміші трьома порціями додавали 22,9 г (0,12 моль) МВ5. Після охолодження суспензії 0 "С і перемішування протягом додаткової 1 години, преципітат відфільтровували, промивали ацетонітрилом і висушували на повітрі. Продукт отримували у вигляді бежевої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц,

ДМСО-ав) 6: 8,88 (с, 1Н) бо Препарат 16р: 4-Хлор-5,6-дийод-тієно|2,3-4|піримідин

Етап А: 5,6-Дийод-ЗН-тієно(|2,3-4|Іпіримідин-4-он

До добре перемішуваної суспензії 61,3 г ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-ону (396 ммоль), 92,4 г йодної кислоти (405 ммоль), додавали 1 л оцтової кислоти, 200 мл води, 6 мл конц. сірчаної кислоти і 203 г йоду (799 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 110 "С і перемішували протягом

З годин. Суспензію охолоджували до к.т., після цього додавали 940 мл діетилового етеру і додатково перемішували суміш за 10 "С протягом 30 хвилин. Преципітат відфільтровували, промивали за допомогою суміші 2:1 діетилового етеру і етанолу (100 мл), нарешті, діетиловим етером (3х250 мл), після цього висушували на повітрі для отримання продукту у вигляді коричнево-жовтого порошку. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 0: 12,60 (уш.с, 1Н), 8,13 (с, 1Н)

Етап В: Препарат 16

До добре перемішуваної суспензії 180 г 5,6б-дийод-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-ону (445 ммоль) в 2,5 л фосфороксихлориду додавали 64 мл М,М-диметиланіліну. Реакційну суміш нагрівали до 105 "С і перемішували протягом 1,5 годин. Одержувану суспензію охолоджували до к.т. і додавали 1,5 л гексану і перемішували протягом додаткових 20 хвилин. Преципітат відфільтровували, промивали гексаном (3х500 мл) і водою (3х100 мл), після цього висушували на повітрі для отримання продукту у вигляді сірої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) 6: 8,88 (с, 1Н)

Препарат 1с: 4-Хлор-5-йод-тієно|2,3-4|Іпіримідин 52,8 г Препарату 15 (125 ммоль) розчиняли в 400 мл сухого ТГФ і охолоджували до 0 "С. 100 мл "ВиМасіІ (200 ммоль, 2М в дієтиловому етері) додавали за 15 хвилин. Після цього додавали 50 мл води, а розчин декантували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт обробляли ультразвуком в суміші ацетонітрилу і води (3:1), а після цього збирали за допомогою фільтрування. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 8,95 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н)

Препарат га: 4-Хлор-6-етил-5-йод-тієно|2,3-4|піримідин

Етап А: 6-Етил-ЗН-тієно|(2,3-4Я|Іпіримідин-4-он

Суміш 701 г етилового естеру 2-аміно-5-етил-тіофен-3-карбонової кислоти (3,52 моль) і 2200 мл формаміду нагрівали до 200 "С і відганяли розчинники з більш низькою температурою кипіння. Через 2 годин додатково додавали 250 мл формаміду і перемішували суміш за тієї ж температури протягом ще однієї години, після цього за к.т. протягом 16 годин. Одержану суміш

Зо виливали в 7,5 л води і відфільтровували преципітат, промивали за допомогою 1,5 л толуолу і З л води, після цього висушували на повітрі для отримання продукту у вигляді коричневої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 6: 12,40 (уш.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 2,85 (кд, 2Н), 1,27 (т, ЗН)

Етап В: 6-Етил-5-йод-ЗН-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-он

Суміш 301 г б-етил-ЗН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ону (1,67 моль), 847 г йоду (3,34 моль), 1040 г срібло сульфату (3,34 моль) і 1,7 л етанолу перемішували за к.т. протягом З днів. Отримуваний преципітат відфільтровували і промивали за допомогою етанолу (3х400 мл). Продукт елюювали з осаду на фільтрі за наступною процедурою: осад на фільтрі перемішували з 800 мл ОМЕ за 50 "С протягом 1 години, після цього відфільтровували суспензію. Цю послідовність повторювали б разів. Об'єднаний органічний шар випарювали насухо для отримання продукту у вигляді коричнево-жовтої твердої речовини.

Етап С: Препарат 2а

Суміш 880 мл фосфороксихлориду і 102 мл М,М-диметиланіліну, що перемішуються, нагрівали до 95 "С і швидко додавали 220 г б-етил-5-йод-ЗН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ону (0,719 моль) за такої самої температури, а після цього перемішували протягом 15 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 80 "С і виливали на перемішувану суміш води (1 л), подрібненого льоду (2 ку) ї ДХМ (700 мл). Одержану суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин, у той час як температуру підтримували нижче 20 "С. Фази розділяли, неорганічний шар екстрагували за допомогою ДХМ (100 мл), а органічний шар промивали водою (100 мл). Об'єднаний органічний шар висушували над Мод5О»5, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання продукту у вигляді коричнево-жовтої кристалічної твердої речовини. "Н ЯМР (400

МГу, ДМСО-ав) 6: 8,79 (с, 1Н), 3,02 (к, 2Н), 1,39 (т, ЗН)

Препарат 20: 5-Бром-4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин 75,08 г Препарату Та (200 ммоль), 53,63 г 2-(4-фторфеніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- диоксаборолану (240 ммоль), 130 г цезій карбонату (400 ммоль), 2,245 г РІ(ОАС)» (10 ммоль) і 8,50 г'Вих-Рпоз (20 ммоль) розміщували в 2 л колбу. Додавали 600 мл ТГФф і 200 мл води, а після цього перемішували протягом ночі за 70 "С під атмосферою аргону. ТГФ випарювали, а після цього збирали продукт за допомогою фільтрування. Неочищений продукт обробляли ультразвуком в 250 мл ацетонітрилу і знову фільтрували. Після цього Препарат 2р 60 кристалізували з ЕЮН / ТГФ (2:1). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 9,02 (с, 1Н), 7,80-7,77 (м, 2Н),

7,А7-7,А4З (м, 2Н)

Препарат 2с: 4-Хлор-5-йод-6-(проп-1-ініл)-тієно(2,3-4|піримідин 42,24 г Препарату 16 (100 ммоль), 3,509 г РЯ(РРПз)2СІ (5 ммоль) і 1,904 г Си! (10 ммоль) розчиняли в 400 мл ОІРА, після цього пропен барботували через реакційну суміш, що перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану / ЕОАсС в якості елюентів. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б: 8,92 (с, 1Н), 2,25 (с, ЗН)

Препарат 24: 4-Хлор-5-йод-6-ізопропіл-тієно|(2,3-4Я|піримідин

Етап А: 6-Ізопропіл-5-йод-ЗН-тієно(2,3-4|піримідин-4-он

Суміш 2,858 г (14,7 ммоль) б-ізопропіл-ЗН-тієно|2,3-4|піримідин-4-ону, 7,468 г (29,4 ммоль) йода, 9,175 г (29,4 ммоль) срібло сульфату і 55 мл етанолу перемішували за к.т. протягом З днів. Суміш розбавляли за допомогою ЕБО, одержуваний преципітат відфільтровували і застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б: 12,49 (уш.с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 3,35 (м, 1Н, перекривається сигналом НО), 1,28 (д, 6Н)

Ме (М-Н): 319,0

Етап В: Препарат 2а

Суміш 15 мл (161 ммоль) фосфороксихлориду і 1,9 мл (14,7 ммоль)

М,М-диметиланіліну нагрівали до 957С і швидко додавали 25,9 г (14,7 ммоль) 6-ізопропіл-5-йод-

ЗН-тієно|2,3-4|піримідин-4-ону (0,719 моль), а після цього перемішували протягом додаткових 15 хвилин за цієї температури. Реакційну суміш охолоджували до 80 "С і виливали у перемішувану суміш крижаною води (300 г) і ЕАс (200 мл). Одержану суміш перемішували протягом додаткових 30 хвилин, у той час як температуру підтримували нижче 20 "С. Фази розділяли, неорганічний шар екстрагували за допомогою ЕОАс (100 мл) і промивали органічний шар водою і розчином МанНсСОз. Об'єднаний органічний шар висушували над Мозох, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску і очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАС в якості елюентів для отримання вказаної в назві сполуки.

Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,78 (с, 1Н), 3,63 (септет, 1Н), 1,41 (д, 6Н)

МС (МАН): 339,0

Препарат За: (2К)-2-((6-етил-5-йод-тієно(2,3-4|піримідин-4-іл)аміно|-3-феніл-пропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 2а в якості похідного відповідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Препарат За.

ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,44 (с, 1Н), 7,45 (д, 1Н), 7,30-7,20 (м, 5Н), 5,07 (м, 1Н), 3,35 (дд, 1Н), 3,16 (дд, 1Н), 2,82 (к, 2Н), 1,22 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для С17НівЇМзО»25: 453,0008; виявлене: 454,0064 (МАН)

Препарат 4а: 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-йод- тієно|2,3-4|Іпіримідин

Етап А: 0 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|фенілі|тієно / (2,3- дФ|іпіримідин

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 1с в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і Препарату ВА в якості відповідного похідного боронової кислоти, і очищуючи продукт за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і Меон в якості елюентів, давало 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|фенілігієно(2,3-4|піримідин. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 8,98 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,22 (д, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 4,25-4,16 (м, 2Н), 2,76 (т, 2Н), 2,54 (уш.с, АН), 2,32 (уш.с, АН), 2,14 (с, ЗН), 2,06 (с, ЗН)

Етап В: Препарат 4а 10,935 Г 4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл) тієно|2,3-4|Іпіримідину (25 ммоль) розчиняли в 250 мл сухого ТГФ і охолоджували до -78 70. По краплях додавали 25 мл розчину ОА (50 ммоль, 2М в ТГФ, гептан, етилбензол) під атмосферою аргону і перемішували суміш протягом 15 хвилин. Після цього додавали 12,69 г (50 ммоль) йоду за -782С і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Після цього суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою розчину МНаАСІ, після цього за допомогою розчину Маг52Оз, висушували над Маг5054, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із бо застосуванням ДХМ і Меон в якості елюентів для отримання Препарату 4а. "Н ЯМР (500 МГц,

ДМСО-ав) 0: 8,93 (с, 1Н), 7,15 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 4,22 (т, 2Н), 2,77 (т, 2Н), 2,56 (уш.с, 4Н), 2,34 (уш.с, 4Н), 2,16 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН)

Препарат 4р: 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл|)|-6-(2- фурил)/утієно(2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури Па і Препарату 4а в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 2-(2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 46. МС: (М-АН)-503,0

Препарат 4с: 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси| феніл/|-6-(5-фтор- 2-фурил/)тієно(2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури ІШа і Препарату 4а в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 4с.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,93 (с, 1Н), 7,24 (д, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 5,92 (дд, 1Н), 5,68 (т, 1Н), 4,23 (т, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,58 (уш.с, 4Н), 2,38 (уш.с, 4Н), 2,19 (с, ЗН), 2,05 (с, ЗН)

МСВР, розраховане для СгаНгзМаО2Е5ЗСІ2: 520,0903; виявлене: 521,0972 (М--Н)

Препарат 44: 2-хлор-4-(4-хлор-6-йод-тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-3-метил-фенол

Етап А: (2-хлор-4-(4-хлортієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-3-метил-фенокси|-триізопропіл-силан

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 1с в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і Препарату ВЗ в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували (|2-хлор-4-(4-хлортієно|2,3-4Я|Іпіримідин-5-іл)-З3-метил-фенокси|-триїзопропіл-силан.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б: 8,95 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 2,05 (с, ЗН), 1,40-1,29 (м, ЗН), 1,10 (дд, 18Н)

Етап В: (|2-хлор-4-(4-хлор-6-йодтієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл)-3-метил-фенокси|-триізопропіл- силан 33,7 г (д-хлор-4-(4-хлортієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-3-метил-фенокси|-триїзопропіл-силану (72 ммоль) розчиняли в 300 мл сухого ТГФ і охолоджували до -78 "С. 43,2 мл розчину ГА (86,4 ммоль, 2М в ТГФ, гептан, етилбензол) додавали по краплинам під аргоном і перемішували суміш протягом 15 хвилин. Після цього додавали 23,8 г йоду (93,7 ммоль) за -78 "С і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Після цього суміш розбавляли за допомогою Ес і

Зо промивали за допомогою розчину МНаСіІ, після цього за допомогою розчину Маг29520О3з.

Органічний шар висушували над Ма»5О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6: 8,91 (с, 1Н), 7,05 (д, 1Н), 6,97 (д, 1Н), 1,99 (с, ЗН), 1,39-1,30 (м,

ЗН), 1,10 (дд, 18Н)

Етап С: Препарат 4а 10,0. г (2-хлор-4-(4-хлор-б-йодтієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-3-метил-фенокси|-триізопропіл- силану (16,85 ммоль) розчиняли в 100 мл сухого ТГФ і додавали 18,5 мл розчину ТВАЕ (18,5 ммоль, 1М в ТГФ) і перемішували суміш за к.т. протягом 10 хвилин. Після цього суміш розбавляли за допомогою ЕТОАс і промивали за допомогою 1М розчину НСІ їі насиченого соляного розчину. Органічний шар висушували над Маг50О5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕЮАс в якості елюентів для отримання Препарату 449. МУВР, розраховане для СізіН7СіІгІМгО5: 435,8701, виявлене: 436,8780 (МН)

Препарат 4е: 2-(2-хлор-4-(4-хлор-6-йод-тієно|2,3-4|піримідин-5-іл)-3-метил-фенокси|-М,М- диметил-етанамін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 44 в якості відповідного похідного фенолу і М,М-диметилетаноламіну в якості відповідного спирту, отримували Препарат 4е. МС (МАН): 508,0

Препарат 4: 2-хлор-4-(4-хлор-6-(3-тієніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл|-3-метил-фенол

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 44 в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і пінаколового естера тіофен-З-боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 4ї. МС (М.Н): 393,0

Препарат 49: 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(3- тієніл)тієноЇ(2,3-4|Іпіримідин

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 41 в якості відповідного похідного 6- йод-тієно|2,3-4|Іпіримідину і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу в якості відповідного спирту, отримували Препарат 49.

ІН ЯМР (500 МГц, ДМСоО-ав) 5: 8,94 (с, 1Н), 7,60 (дд, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,19 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 6,79 (дд, 1Н), 4,21 (т, 1Н), 2,77 (т, 1Н), 2,56 (уш, 4Н), 2,33 (уш, 4Н), 2,15 (с, ЗН), 2,04 (с, ЗН)

МСВР, розраховане для СгаНгаСіІ2МаО5»: 518,0769; виявлене: 519,0852 (МН) бо Препарат ап: 4-(2-(2-хлор-4-(4-хлор-6-(З-тієніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-5-іл|-З-метил-

фенокси|етил|морфолін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 4ї в якості відповідного похідного фенолу і 2-морфоліноетанолу в якості відповідного спирту, отримували Препарат 4п.

Препарат 4: 4-хлор-5-(1-нафтил)тієно|2,3-4|піримідин

Етап А: етил-2-аміно-4-(1-нафтил)тіофен-3-карбоксилат 50,00 г 1-(1-нафтил)етанону (293,8 ммоль), 43,66 г етилціаноацетату (386,0 ммоль), 18,84 г сірки (587,5 ммоль), 8,4 мл АСОН і 38,39 г морфоліну розчиняли в 300 мл ЕН і перемішували за 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини видаляли іп масо і очищали залишок за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і

ЕТОАс в якості елюентів для отримання етил-2-аміно-4-(1-нафтил)тіофен-З-карбоксилату.

МСВР, розраховане для С17Ні5МО»25: 297,0823; виявлене: 298,0891 (М-А-Н)

Етап В: 5-(1-нафтил)-ЗН-тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-он 9,40 г етил-2-аміно-4-(1-нафтил)тіофен-З-карбоксилату (31,6 ммоль) розчиняли в 45 мл формаміду і перемішували за 200 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш охолоджували до к.т. і виливали в воду. Осаджену тверду речовину фільтрували, промивали водою, після цього висушували для отримання 5-(1-нафтил)-ЗН- тієно(2,3-4А|Іпіримідин-4-ону. МСВР, розраховане для СівНіоМ2гО5: 278,0514; виявлене: 279,0582 (МАН)

Етап С: Препарат 4ї 8,50 г 5-(1-нафтил)-ЗН-тієно|2,3-4Іпіримідин-4-ону (30,5 ммоль), 4,07 г М,М-диметиланіліну (33,6 ммоль) і 22,8 мл фосфор оксихлориду (244 ммоль) перемішували за 100 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували до к.т. і виливали у перемішувану крижану воду. Осаджену тверду речовину фільтрували і перекристалізовали из ацетонітрилу для отримання Препарату 4ї.

МСВР, розраховане для СівєНеМ»5СІ: 296,0175; виявлене: 297,0255 (МАН)

Препарат 4): 4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-феніл)-6-етил-тієно|(2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату 2а в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і (З-хлор-2-метил-феніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 4). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 0: 8,89 (с, 1Н), 7,55 (дд, 1Н), 7,33 (т, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 2,65 (м, 2Н), 2,03 (с, ЗН), 1,17 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для Сі15Ні2Сі2М25: 322,0098; виявлене: 323,0164 (МН)

Препарат 4К: 4-хлор-6-етил-5-(1-нафтил)утієно(|2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату 2а в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і неопентилгліколевий естер 1-нафталінборонової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 4К.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,91 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 8,03 (дм, 1Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,55 (тм, 1Н), 7,51 (дд, 1Н), 7,44 (тм, 1Н), 7,33 (дм, 1Н), 2,61 (к, 2Н), 1,13 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для СівНізСІМ25: 324,0488; виявлене: 325,0562 (МН)

Препарат 41: 4-хлор-6-метил-5-(1-нафтил)тієно(2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури Ма і йодистого метилу в якості відповідного електрофіла, отримували Препарат 41. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,90 (с, 1Н), 8,04 (дд, 2Н), 7,63 (дд, 1Н), 7,54 (тд, 1Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,43 (тд, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 2,28 (с, ЗНІМС (МН): 311,0

Препарат 4т: (4-хлор-5-(1-нафтил)тієно(|(2,3-4|піримідин-6б-іл|метанол

Етап А: 4-хлор-5-(1-нафтил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-6-карбальдегід

Із застосуванням Загальної процедури ІМа і ОМЕ в якості відповідного електрофіла, отримували 4-хлор-5-(1-нафтил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-б6-карбальдегід. "Н ЯМР (400 МГц, СОС Із) б: 9,65 (с, 1Н), 9,00 (с, 1Н), 8,07 (д, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,68-7,52 (м, ЗН), 7,47 (т, 1Н), 7,33 (д, 1Н)

Етап В: Препарат 4т 4-хлор-5-(1-нафтил)утієно(2,3-4|Іпіримідин-б-карбальдегід розчиняли в ТГФМеонН 1:1 (4 мл/ммоль) і додавали З екв. МаВНае за 0 "С. Суміш перемішували протягом 10 хвилин, після цього гасили за допомогою 1М лимонної кислоти. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ, промивали за допомогою розчину МаНСоОз і насиченого соляного розчину, висушували над

Ма?5О», фільтрували і концентрували фільтрат іп масцо. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕЮОАс в якості елюентів для отримання Препарату 4т. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 8,92 (с, 1Н), 8,06 (д, 1Н), 8,03 (д, 1Н), 7,62 (м, 1Н), 7,58-7,49 (м, 2Н), 7,44 (м, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 5,99 (т, 1Н), 4,54 (дд, 1Н), 4,33 (дд, 13)МС (МН): 327,0

Препарат 4п1 і Препарат 4п2: 1-(4-хлор-5-(1-нафтил)тієно(2,3-4|піримідин-б-іл|Істанол бо ІЗ застосуванням Загальної процедури іМа і ацетальдегіду в якості відповідного електрофільного реагенту, неочищений продукт отримували у вигляді суміші діастереоізомерів, що поділяли шляхом послідовної флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ-ацетону і гептан-

МТВЕ в якості елюентів. Порядок елюювання діастереомерних пар був ідентичний у обох елюентних системах. Препарат 4п1 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера (рацемату).

ІН ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,85 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,95 (д, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 7,46-7,34 (м, ЗН), 4,84 (м, 1Н), 2,06 (д, 1Н) 1,53 (д, ЗН)

МС (МАН): 341,0

Препарат 4п2 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера (рацемату).

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 8,85 (с, 1Н), 7,99 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 7,46 (дд, 1Н) 7,43-7,37 (м, 1Н), 7,27 (перекривання, 1Н), 4,98 (м, 1Н), 2,14 (д, 1Н) 1,35 (д, ЗН)

МС (МАН): 341,0

Препарат 40: 1-І(4-хлор-5-(1-нафтил)тієно(2,3-4|піримідин-б-іл|Істанон 157 мг реагенту Деса-Мартина (0,37 ммоль) розчиняли в 2 мл ДХМ, після цього додавали суміш Препарату 4п1 і Препарату 4п2 (120 мг, 0,35 ммоль, розчинені в 10 мл ДХМ) і перемішували суміш до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш розбавляли за допомогою ДХМ, промивали за допомогою розчинів Маон і Мансоз і насиченого соляного розчину, висушували над Маг5О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІЮАсС в якості елюентів для отримання Препарату 40. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6: 9,09 (с, 1Н), 8,16 (дд, 1Н), 8,08 (д, 1Н), 7,72-7,65 (м, 2Н), 7,62- 7,57 (м, 1Н), 7,52-7,43 (м, 2Н), 1,71 (с, ЗН)

МС (МАН): 339,0

Препарат 4р: 2-(4-хлор-5-(1-нафтил)тієно(2,3-4|Іпіримідин-б-іл|Іпропан-2-ол

Із застосуванням Загальної процедури Ма і ацетону в якості відповідного електрофіла, отримували Препарат 4р.

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,80 (с, 1Н), 7,98 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,59-7,46 (м, 2Н), 7,46-7,34 (м, 2Н), 7,30 (д, 1Н), 2,53 (уш.с, 1Н), 1,54 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН)

МС (МАН): 355,0

Зо Препарат 44: 4-хлор-6-ізопропіл-5-(1-нафтил)тієно|2,3-4|Іпіримідин

Етап А: 6-ізопропіл-5-(1-нафтил)-ЗН-тієно|2,3-4|піримідин-4-он 250 мг Препарату 4р (0,705 ммоль) і 1,75 мл Еїз5іН (10,9 ммоль) розміщували в колбу і обробляли за допомогою 10 мл ТЕА за -10 "С. Суміш після цього перемішували за 50 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього розбавляли за

З5 допомогою ДХМ, нейтралізували за допомогою твердого КагСОз і розчину МансСоз. Після розділення фаз органічну фазу промивали насиченим розчином солі, висушували над Маг5Ох, фільтрували і концентрували іп масио для отримання б-ізопропіл-5-(1-нафтил)-ЗН-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-ону в якості неочищеного інтермедіату. МС (МН): 321,0

Етап В: Препарат 44 2 мл фосфороксихлориду і 0,161 мл М,М-диметиланіліну (1,27 ммоль) розміщували в колбу під аргоном і додавали до суміші частинами 1,22 г б-ізопропіл-5-(1-нафтил)-ЗН-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-ону протягом 5 хвилин. Реакційну суміш перемішували за 100 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш охолоджували до кт. і виливали у перемішувану крижану воду. Отримане водне середовище нейтралізувалі шляхом обережного додавання твердогоМмансоз. Після припинення виділення газу продукт екстрагували три рази за допомогою ДХМ. Об'єднаний органічний шар висушували над Ма25О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і ЕОАсС в якості елюентів для отримання Препарату 44.

ІН ЯМР (500 МГц, СОСІ») б: 8,80 (с, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,94 (д, 1Н), 7,57 (дд, 1Н), 7,54-7,49 (м, 1Н), 7,42-7,37 (м, 2Н), 7,34 (д, 1Н), 3,02 (септет, 1Н), 1,31 (д, ЗН), 1,20 (д, ЗН)

МС (МАН): 339,0

Препарат 4г: 4-хлор-6-(дифторметил)-5-(1-нафтил)тієно|2,3-4|піримідин 0,250 г 4-хлор-5-(1-нафтил)тієно|2,3-4|Іпіримідин-б-карбальдегіду (інтермедіату Етапу А в синтезі Препарату 4т, 0,77 ммоль) розчиняли в 7 мл ДХМ, після цього додавали 270 мкл СА5Т (1,16 ммоль). Суміш перемішували за кт. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього розбавляли за допомогою ДХМ і промивали водою, після цього за допомогою розчину МаНСОз і насиченого соляного розчину. Органічну фазу висушували над Ма»5О»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАсС в якості бо елюентів для отримання Препарату 4г.

ІН ЯМР (500 МГц, СОС») 0: 8,97 (с, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 7,62-7,54 (м, 2Н), 7,49-7,43 (м, 2Н), 7,28 (д, 1Н), 6,47 (т, 1Н)

МС (МАН): 347,0

Препарат 45: 4-хлор-6-йод-5-(1-нафтил)тієно|2,3-4|Іпіримідин

Із застосуванням Загальної процедури ІМа і йоду в якості відповідного електрофільного реагенту, отримували Препарат 45. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б: 8,94 (с, 1Н), 8,10 (дм, 1Н), 8,05 (дм, 1Н), 7,66 (дм, 1Н), 7,56 (тм, 1Н), 7,48 (дд, 1Н), 7,44 (тм, 1Н), 7,31 (дм, 1Н)

МСВР, розраховане для СівНаМе2ЗІЇ: 421,9141; виявлене: 422,9211 (МАН)

Препарат 4: 4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-феніл)-б-йод-тієно|(2,3-4|Іпіримідин

Етап А: 4-хлор-5-(3-хлор-2-метил-феніл)тієно|2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ ї Препарату 1с в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і (З-хлор-2-метил-феніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти отримували 4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-феніл)тієно|2,3-4|піримідин.

ІН ЯМР (400 МГу, СОсСі»з) б: 8,89 (с, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 7,14 (дд, 1Н), 2,14 (с, ЗН)

Етап В: Препарат 4ї

ІЗ застосуванням Загальної процедури ІМа і 4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-феніл)тієно|2,3- д|Іпіримідину замість Препарату 4і і йоду в якості відповідного електрофільного реагенту, отримували Препарат 4ї. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») б: 8,82 (с, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,25 (т, 1Н), 7,05 (дд, 1Н), 2,09 (с, ЗН)

Препарат 4и: 4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-феніл)-6-ізопропіл-тієно|(2,3-4|Іпіримідин

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату 24 в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і (З-хлор-2-метил-феніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 4и. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,90 (с, 1Н), 7,56 (дд, 1Н), 7,34 (т, 1Н), 7,29-7,22 (м, 1Н), 2,94 (септет, 1Н), 2,04 (с, ЗН), 1,26 (д, ЗН), 1,22 (д, ЗН)

МСВР, розраховане для СівНі«М25Сі»: 336,0255; виявлене: 337,0335 (МН)

Препарат 4у: 4-хлор-6-етил-5-(1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|піримідин

Суміш 0,664 г Препарату 2а (2,0 ммоль), 0,400 г 1Н-індол-4-ілборонової кислоти (1,2 екв., 2,4 ммоль), 44,9 мг РІ(ОАс)» (10 95 мол., 0,2 ммоль), 152 мг РСузх НВЕ» (20 95 мол., 0,4 ммоль), 1,96 г Сб520Оз3 (3,0 екв., 6,0 ммоль) в 7,3 мл диметоксіетану і 7,3 мл води нагрівали в мікрохвильовому реакторі за 100 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення.

Неочищену реакційну суміш фільтрували крізь шар целіту, промивали за допомогою 2х10 мл

МТВЕ і 2х10 мл води. Два шари фільтрату розділяли і органічний шар промивали насиченим розчином солі, після цього висушували над Маг5О4, фільтрували і концентрували іп масцо.

Залишок очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням води (що містить 0,1 95 ТЕА) і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання

Препарату 4м.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,22 (уш.с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 7,49 (дм, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,19 (дд, 1Н), 6,95 (дм, 1Н), 5,96 (м, 1Н), 2,67 (м, 2Н), 1,14 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для СівНі2СіІМз5: 313,0440; виявлене 314,0508 (МАН)

Препарат 4му: 4-хлор-5-(1-нафтил)-6б-вініл-тієно|(2,3-4|Іпіримідин

Із застосуванням Загальної процедури ПІІс і Препарату 45 в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і пінаколового естера вінілборонової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат м.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) б: 8,95 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,05 (д, 1Н), 7,65 (дд, 1Н), 7,56 (т, 1Н), 7,52 (дд, 1Н), 7,45 (т, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 6,34 (дд, 1Н), 5,90 (д, 1Н), 5,45 (д, 1Н)

МСВР, розраховане для СівНіїСІМ25: 322,0331; виявлене 323,0415 (М--Н)

Препарат 4х: 4-хлор-5-(1-нафтил)-6-КЕ/2)-проп-1-єніліІгієно|2,3-4Я|Іпіримідин

Етап А: 5,5-диметил-2-КА/Е)-проп-1-єніл|-1,3,2-диоксаборинан

До розчину 0,172 г (2)-проп-1-ен-1-іл боронової кислоти (2,0 ммоль, суміш ізомерів 2/Е 9:1) і 0,208 г неопентилгліколю (2,0 ммоль) в б мл 2-Ме-ТГФ додавали 20 мг іонообмінної смоли

Атбрепузі 15Н' і перемішували за кт. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після перетворення проводили вимірювання "Н-ЯМР в розчині СОСІз. Суміш фільтрували крізь шар целіту, промивали за допомогою 2х3 мл 2-Ме-ТГФ ії концентрували фільтрат іп масо. Отримуваний неочищений матеріал був досить чистим для наступного етапу у вигляді суміші 87:13 ізомерів 2/Е, відповідно з вимірюванням ЯМР. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 0: 6,57-6,43 (м, 1Н), 5,39-5,27 (дд, 1Н), 3,67 (с, 4Н), 1,95-1,83 (дд, ЗН), 0,97 (с, 6Н) бо Етап В: Препарат 4х

Із застосуванням Загальної процедури ПІІс і Препарату 45 в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину їі 5,5-диметил-2-КА/Е)-проп-1-єніл|-1,3,2-диоксаборинану (2/Е-суміш,

Етап А) в якості відповідного похідного боронової кислоти, Препарат 4х отримували в якості 63:37 суміші ізомерів 2/Е.

ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,95-8,90 (с, 1Н), 8,11-8,06 (м, 1Н), 8,06-8,01 (м, 1Н), 7,67-7,60 (м, 1Н), 7,58-7,52 (м, 1Н), 7,52-7,48 (м, 1Н), 7,46-7,40 (м, 1Н), 7,36-7,29 (м, 1Н), 6,45-5,90 (м, 1Н), 6,10-6,04 (м, 1Н), 2,06-1,72 (дд, ЗН)

МСВР, розраховане для Ст19НізСІМ25: 336,0488; виявлене 337,0541 (МАН)

Препарат 4у: 4-хлор-6-ізопропеніл-5-(1-нафтил)тієно(|2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури ЇЇс ії Препарату 45 в якості відповідного похідного 6- йод-тієно|2,3-4ЧІпіримідину і 2-ізопропеніл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 4у.

ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 5: 8,83 (с, 1Н), 7,96 (д, 1Н), 7,92 (д, 1Н), 7,5від 5 до 7,37 (м, 5Н), 5,23 (м, 1Н), 5,12 (м, 1Н), 1,65 (дд, ЗН)

МСВР, розраховане для Ст19НізСІМ25: 336,0488; виявлене 337,0551 (МАН)

Препарат 47: 4-хлор-5-(1-нафтил)-6-КЕ)-проп-1-єніліІтієно|2,3-4|піримідин

Етап А: 5,5-диметил-2-КЕ)-проп-1-єніл|-1,3,2-диоксаборинан

До розчину 0,172 г (Е)-проп-1-ен-1-іл боронової кислоти (2,0 ммоль) і 0208 г неопентилгліколю (2,0 ммоль) в 6 мл 2-Ме-ТГФ додавали 20 мг іонообмінної смоли Атрегіуві 15Н: ї перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після перетворення проводили вимірювання "Н-ЯМР в розчині СОСІз. Суміш фільтрували крізь шар целіту, промивали за допомогою 2х3 мл 2-Ме-ТГФ і концентрували фільтрат іп масио.

Отримуваний неочищений матеріал був досить чистим для наступного етапу. Він містив тільки

Е-стереоіїзомер. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 6,57 (м, 1Н), 5,39 (дд, 1Н), 3,63 (с, 4Н), 1,83 (дд,

ЗН), 0,97 (с, 6Н)

Етап В: Препарат 47

Із застосуванням Загальної процедури ПСПЬ ї Препарату 45 в якості відповідного похідного б-йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 5,5-диметил-2-(Е)-проп-1-єніл|-1,3,2-диоксаборинану (Етап А) в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Препарат 47.

Коо) ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,90 (с, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 8,04 (д, 1Н), 7,64 (дд, 1Н), 7,58-7,53 (м, 1Н), 7,50 (дд, 1Н), 7,44 (м, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 6,45 (м, 1Н), 6,10-6,03 (м, 1Н), 1,72 (дд, ЗН)

МСВР, розраховане для Ст19НізСІМ25: 336,0488; виявлене 337,0550 (МАН)

Препарат Ба: (28)-2-((5-(З-хлор-2-метил-феніл)-6-йод-тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3- феніл-пропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4ї в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, синтезували Препарат ба. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням розчину 0,1 95 ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів і отримували Препарат 5а у вигляді суміші діастереоізомерів 1:1.

ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 13,15 (уш.с, 1Н), 8,42-8,41 (с, 1Н), 7,62-7,54 (д, 1Н), 7,39-7,17 (т, 1Н), 7,21-7,01 (м, д, 1Н), 7,21 (м, 4Н), 6,82-6,79 (д, 1Н), 5,15-5,11 (д, 1Н), 4,82-4,76 (к, 1Н), 3,23-3,14 (дд, 1Н), 2,73-2,67 (дд, 1Н), 2,02-1,80 (с, ЗН)

МСВР, розраховане для Сг2Н1і7М2О»2ЗСЇІ: 548,9775; виявлене 549,9842 і 549,9864 (МАН)

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 4а в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату Аї в якості відповідного похідного амінокислоти, з подальшим очищенням за допомогою НІСІС, отримували Препарат 5Б6б в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МС: (М--Н)-802,0

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 4а в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату А7 в якості відповідного похідного амінокислоти, з подальшим очищенням за допомогою НІС, отримували Препарат 5с в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МС: (Ма-Н)-816,0

Препарат ба: (22)-2-((5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2- гідроксифеніл)пропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 26 в якості відповідного похідного 4- бо хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Препарат ба, що виділяють за допомогою фільтрування.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,90 (уш.с, 1Н), 9,65 (уш.с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,Авід 5 до 7 ,34 (м, ЗН), 7,18 (дд, 1Н), 7,04 (тд, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 3,31 (дд, 1Н), 3,08 (дд, 1Н)

МС (МАН): 488,0

Препарат бр: (2К)-3-(2-гідроксифеніл)-2-(5-йод-6б-проп-1-ініл-тієно|(2,3-4|піримідин-4- іл)яуаміно|пропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 2с в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Препарат 6Б. Продукт виділяли за допомогою фільтрування, замість хроматографії. МС: (М--Н)-480,0

Препарат бс: метил(2К)-2-((6б-етил-5-йод-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)аміно|-3-феніл-пропаноат 3,246 г Препарату 2а (10 ммоль), 3,70 г (1К)-1-бензил-2-метоксі-2-оксо-етиліамоній хлориду (17 ммоль) і 13,03 г С520Оз (40 ммоль) розчиняли в 15 мл ДМСО і перемішували за к.т. під атмосферою Ме до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього підкислювали за допомогою 2М розчину НСІ до рн. і екстрагували за допомогою 2х300 мл

ЕЮАс. Об'єднані органічні фази промивали за допомогою розчину МанНсСоОз, висушували над

Маг?5О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАс в якості елюентів для отримання Препарату бс. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 6: 8,39 (с, 1Н), 7,33 (д, 1Н), 7,30 (м, 2Н), 7,2від 5 до 7,22 (м, ЗН), 5,11 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,33 (дд, 1Н), 3,18 (дд, 1Н), 2,82 (к, 2Н), 1,23 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для СівНівіМзО»25: 467,0164; виявлене 468,0242 (МАН)

Із застосуванням Загальної процедури Па і Препарату ба в якості відповідного похідного 5-

Зо йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і Препарату В4 в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували (2к)-2-((5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл) тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2-гідроксифеніл)упропанову кислоту. МеВР, розраховане для Сз5Нз5СІЕМ5О45: 675,2082; виявлене 676,2097 (МН)

Етап В: Препарат 7а 2,3 Г (2К)-2-((5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти (3,4 ммоль) розчиняли в 20 мл 1,25 М НСІ в ЕН і перемішували за 40"С протягом ночі. Суміш після цього розбавляли за допомогою розчину МанНсСоОз і екстрагували за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні фази висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували іп масцо.

Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і

Меон в якості елюентів для отримання Препарату 7а. МСВР, розраховане для Сз7НзоСІЕМ5045: 703,2395; виявлене 704,2417 (МАН)

Препарат тад2: етил(2К)-2-І(55а)-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин- 1- іл)етокси|феніл/|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ілІаміно|-3-(2-гідроксифеніл)/упропаноат

Із застосуванням Загальної процедури Па і Препарату ба в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і Препарату ВА в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували (2к)-2-((5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4- фторфеніл) тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ілІаміно|-3-(2-гідроксифеніл)упропанову кислоту у вигляді суміші діастереомерів. Суміш поділяли за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням елюентів НІГІС. Раніше елюйований діастереоїзомер збирали у вигляді Препарату 7а1. МС (М.Н): 676,2

Пізніше елюйований діастереоізомер збирали у вигляді Препарату 7а2. МС (М.Н): 676,2

Етап В: Препарат 7ааг2 44,51 г Препарату 7а2 (6,67 ммоль) розчиняли в 85 мл 1,25 М НСІ в ЕН і перемішували за 40 "С протягом ночі. Суміш після цього акуратно розбавляли за допомогою розчину Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5Ох, фільтрували і концентрували іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- бо хроматографії із застосуванням ДХМ і МеонН в якості елюентів для отримання Препарату 7авд2.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- ав) 5: 9,49 (с, 1Н), 8,40 (с, 1Н), 7,34 (д, 1Н), 7,27-7,21 (м, ЗН), 7,20- 1,14 (м, 2Н), 7,00 (тд, 1Н), 6,71 (дд, 1Н), 6,60 (тд, 1Н), 6,39 (дд, 1Н), 5,03 (д, 1Н), 4,92 (м, 1Н), 4,26 (т, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,03 (дд, 1Н), 2,78 (т, 2Н), 2,54 (уш, 4Н), 2,36 (дд, 1Н), 2,30 (уш, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 1,83 (с, ЗН), 1,10 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для Сз7НзоСІєМ5О045: 703,2395; виявлене 704,2450 (МАН)

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату 665 в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і Препарату ВА в якості відповідного похідного боронової кислоти,

Атарпо5 в якості каталізатора і отримували суміш діастереоіїзомерів 3:11 ТГФ:вода в якості розчинника. Їх поділяли за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням елюентів НІГІС.

Етап В: Препарат 7р 2,3 г (2К)-2-І(55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-б-проп-1-ініл- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іліаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти (3,71 ммоль) розчиняли в 20 мл 1,25М НСЇІ в ЕН і перемішували за 40 "С протягом ночі. Суміш після цього розбавляли за допомогою розчину МансСоОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ЕІЮАс або ДХМ і Меон в якості елюентів для отримання Препарату 76.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 0: 9,47 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,00 (тд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,60 (тд, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,11 (д, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,27 (т, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,06 (дд, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 2,55 (уш, 4Н), 2,40 (дд, 1Н), 2,30 (уш, 4Н), 2,12 (с, ЗН), 2,00 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,11 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для СзаНзвСІМ5О45: 647,2333; виявлене 648,2385 (МАН)

Зо Препарат 7с: етил(2К)-2-І(5-(З-хлор-4--2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-6б-проп-1- ініл-тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат

Етап А: (2К)-2-І(55а)-5-ІЗ-хлор-4-(2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-б-проп-1-ініл- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іліаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 665 в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і Препарату В5 в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоіїзомерів. Їх поділяли за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням елюентів НІС. Після цього елюйований діастереоіїзомер збирали у вигляді (28)-2-І(55а)-5-|(З-хлор-4--2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл/|-6-проп-1-ініл-тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти. МС (МН): 565,2

Етап В: Препарат 7с 2,3 Г (25)-2-(І(55а)-5-ІЗ-хлор-4-(2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-б-проп-1-ініл- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іліаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти (4,07 ммоль) розчиняли в 20 мл 1,25М НОСІ в ЕН і перемішували за 40 "С протягом ночі. Суміш після цього розбавляли за допомогою розчину МансСоОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і МеонН в якості елюентів для отримання Препарату 7с.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 0: 9,45 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 7,00 (тд, 1Н), 6,70 (дд, 1Н), 6,60 (тд, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,12 (д, 1Н), 4,89 (м, 1Н), 4,26 (м, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,06 (дд, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,39 (дд, 1Н), 2,27 (с, 6Н), 2,01 (с, ЗН), 1,97 (с, ЗН), 1,11 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для СзіНззСІМаО45: 592,1911; виявлене 593,1954 (МАН)

Препарат 74: /етил(2К)-2-Ц(5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2- гідроксифеніл)пропаноат 2,5 г Препарату ба (5,1 ммоль) розчиняли в 20 мл 1,25М НОСІ в ЕН і перемішували за 40 "С протягом ночі. Одержану суміш розбавляли за допомогою водн. розчину МанНсоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Маг25О»4, фільтрували і концентрували іп масио. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів для отримання Препарату 74. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) 56: 9,67 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 7,70 (м, 2Н), 7,43-7,37 (м, ЗН), 7,14 (дд, 1Н), 7,05 (тд, (510) 1Н), 6,80 (дд, 1Н), 6,72 (тд, 1Н), 5,01 (м, 1Н), 4,12 (к, 2Н), 3,26 (дд, 1Н), 3,14 (дд, 1Н), 1,17 (т, ЗН)

Препарат те: метил(2К)-2-((б-етил-5-(4-гідроксі-2-метил-феніл)тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|Іаміно|-3-феніл-пропаноат 934 мг Препарату бс (2 ммоль), 903 мг Препарату Вб (2,4 ммоль), 231 мг Ра(РРІз)а (0,2 ммоль), 662 мг АдгСО:з (2,4 ммоль) і 81 мл метанолу (2 ммоль) розчиняли в 20 мл 2-Ме-Т/ ф і перемішували в МВ реакторі за 110 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш фільтрували крізь целіт, розбавляли за допомогою 100 мл ЕЮАС, після цього додавали 2,5 мл ТВАЕ (1М розчин в ТГФ) і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього промивали за допомогою розчину

МНАСІ ії насиченого соляного розчину, висушували над Ма»5О», фільтрували і концентрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІОАсС в якості елюентів для отримання Препарату 7е у вигляді суміші діастереоізомерів.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 0: 8,43-8,43 (с, 1Н), 7,26-6,80 (м, 7Н), 6,76-6,64 (м, 2Н), 5,18 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н), 3,66-3,65 (с, ЗН), 3,16-3,13 (дд, 1Н), 2,73 (дд, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,07-1,80 (с, ЗН), 1,18-1,17 (т, ЗН)

МС (МАН): 448,2

Препарат 7 метил(2К)-2-І((5-(3,5-дихлор-4-гідроксі-2-метил-феніл)-6-етил-тієно|2,3- а|піримідин-4-ілІаміно|-3-феніл-пропаноат 402 мг Препарату 7е (0,898 ммоль) і 300 мг МО5 (2,245 ммоль) розчиняли в 5 мл т/ф і перемішували за 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини видаляли іп масио, очищали залишок за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕОАсС в якості елюентів для отримання вказаної в назві сполуки у вигляді суміші діастереоізомерів. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 10,46-10,44 (с, 1Н), 8,40-8,38 (с, 1Н), 7,29-7,24 (с, 1Н), 7,20 (м,

ЗН), 6,80-6,78 (д, 2Н), 5,09-5,01 (д, 1Н), 4,95 (м, 1Н), 3,59-3,58 (с, ЗН), 3,15-3,13 (дд, 1Н), 2,78- 252,61 (дд, 1Н), 2,53 (к, 2Н), 2,02-1,84 (с, ЗН), 1,11 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для С2г5НгзСі2МзОз5: 515,0837; виявлене 516,0908 (М'-Н)

Препарат 7494: метил(2Н)-2-((5-(З-хлор-4-гідроксі-2-метил-феніл)-6-етил-тієно(2,3-4|піримідин- 4-іл|Іаміно|-3-феніл-пропаноат

Із застосуванням Загальної процедури ПІІс і Препарату бс в якості відповідного похідного 5-

Зо йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і Препарату В2 в якості відповідного похідного боронової кислоти,

Препарат 79 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МС (М-Н): 482,1

Препарат 7даї: метил(2К)-2-|Ї(55а)-5-(З-хлор-4-гідроксі-2-метил-феніл)-б-етил-тієно|2,3- а|піримідин-4-ілІаміно|-3-феніл-пропаноат

Діастереоїзомери Препарату 79 поділяли за допомогою флеш-хроматографії (із застосуванням гептану і ЕАс в якості елюентів. Діастереоїзомер, що елююється пізніше, збирали в якості Препарату 7да1.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 10,53 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 7,23 (м, 2Н), 7,20 (м, 1Н), 7,04 (д, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 6,80 (м, 2Н), 5,11 (д, 1Н), 4,90 (м, 1Н), 3,57 (с, ЗН), 3,10 (дд, 1Н), 2,63 (дд, 1Н), 2,51-2,46 (м, 2Н), 1,86 (с, ЗН), 1,10 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для С2г5Нга«СІМзОз95: 481,1227; виявлене 482,1313 (МАН)

Препарат тп: (2К)-2-((б-етил-5-(1Н-індол-4-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-феніл- пропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4м в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину їі (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Препарат 7п у вигляді суміші діастереоізомерів.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 12,71-12,59 (уш.с, 1Н), 11,48-11,37 (с, 1Н), 8,35-8,30 (с, 1Н), 7,64-7,53 (д, 1Н), 7,4від 5 до 7 ,39 (дд, 1Н), 7,30-7,08 (т, 1Н), 7,17-6,33 (м, 6Н), 6,07-6,01 (с, 1Н), 5,27 (д, 1Н), 4,59/4,50 (м, 1Н), 2,98-2,83 (дд, 1Н), 2,56 (м, 2Н), 2,35-2,15 (дд, 1Н), 1,11-1,09 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для С25НггМаО»25: 442,1463; виявлене 443,1529 і 443,1538 (МАН)

Препарат 7і: метил(2К)-2-((5-(З-хлор-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3- феніл-пропаноат

Етап А: метил(2К)-2-((б-етил-5-(1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-феніл- пропаноат 8,87 г Препарату 7п (20 ммоль) розчиняли в 60 мл Меон і додавали 5,88 мл конц. Н25О» (60 ммоль). Суміш перемішували за к.т. під атмосферою М» протягом 2 годин. Суміш після цього виливали в крижану воду, преципітат фільтрували для отримання метил(2К)-2-((б-етил-5-(1 Н- індол-4-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-феніл-пропаноату у вигляді суміші діастереоізомерів. (510) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 11,52-11,43 (с, 1Н), 8,39-8,34 (с, 1Н), 7,бвід 5 до 7,57 (д, 1Н),

7,А7-1,42 (т, 1Н), 7,30-7,11 (дд, 1Н), 7,18-6,79 (м, 2Н), 7,02 (м, 1Н), 6,93 (м, 1Н), 6,65 (м, 1Н), 6,34 (м, 1Н), 6,05 (дт, 1Н), 5,28 (м, 1Н), 4,71-4,62 (м, 1Н), 3,55-3,41 (с, ЗН), 2,91-2,77 (дд, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,37-2,23 (дд, 1Н), 1,11-1,10 (т, ЗН)

МС (МАН): 457,2 і 4572

Етап В: Препарат 7і 8,477 Г метил(2К)-2-((б-етил-5-(1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-феніл- пропаноату (18,5 ммоль), 2,47 г МОЗ (18,5 ммоль) і 30 мл абс. ТГФ перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш виливали в крижану воду і екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні фази висушували над Ма»50Оа, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕТОАс в якості елюентів для отримання Препарату 7і у вигляді суміші діастереоізомерів.

І"Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-дв) 6: 11,73-11,65 (д, 1Н), 8,35-8,31 (с, 1Н), 7,63-7,56 (д, 1Н), 7,62- 7,54 (д, 1Н), 7,44-7,15 (дд, 1Н), 7,20-7,03 (м, ЗН), 7,04-6,84 (д, 1Н), 6,70-6,44 (дм, 2Н), 5,09-4,98 (д, 1Н), 4,80-4,72 (м, 1Н), 3,51-3,38 (с, ЗН), 2,93-2,81 (дд, 1Н), 2,52 (м, 2Н), 2,46-2,29 (дд, 1Н), 1,10-1,09 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для СгвНгзСІМаО25: 490,1230; виявлене 491,1282 і 491,1316 (МАН)

Препарат 7): 4-хлор-5-(З-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|(2,3-4|піримідин

Суміш 1,099 г Препарату 4м (3,5 ммоль) і 0,572 г МОС5 (42 ммоль) в 20 мл СС перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього виливали на подрібнений лід і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували над Ма»5О»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАсС в якості елюентів для отримання 4-хлор-5-(3-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|2,3-4|Іпіримідину

Препарату 7). "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») б: 8,79 (с, 1Н), 8,33 (уш.с, 1Н), 7,47 (дд, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 7,03 (дд, 1Н), 2,73 (м, 2Н), 1,24 (т, ЗН)

Препарат ва: (Е)-4-(Диметиламіно)-1,1-диметокси-бут-3-ен-2-он 502,1 г 1,1-диметоксипропан-2-ону (4,25 моль) і 506,4 г 1,1-диметоксі-М,М-диметил- метанаміну (4,25 моль) змішували в 2 л колбі і перемішували за 105 "С протягом З годин.

Зо Утворений МеОН безперервно видаляли за допомогою дистиляції. Коли утворення МеОон припинялося (за температури у дефлегматорі 65 "С), реакційну суміш піддавали вакуумній перегонці (повільно зменшуючи тиск до 30 мкм) для видалення побічних продуктів і вихідних матеріалів, що не прореагували. Неочищений продукт дистилювали за 0,1 мбар. Фракції збирали між 107-118 "С температури в дефлегматорі (температура бані 160-165 "С) для отримання жовтої олії. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,59 (д, 1Н), 5,17 (д, 1Н), 4,42 (с, 1Н), 3,25 (с, 6Н), 3,09 (с, ЗН), 2,78 (с, ЗН)

Препарат 8р: 4-(Диметоксиметил)-2-метилсульфоніл-піримідин

Етап А: 4-(Диметоксиметил)-2-метилсульфаніл-піримідин 198 г натрій етоксиду (3,67 ммоль) розчиняли в З л Меон і охолоджували до 0 "С. 322 г тіокарбаміду (4,23 моль) додавали частинами і суміш перемішували протягом 1 години. Після цього 488 г Препарату ва (2,82 моль) по краплинам додавали за 0 "С, після цього нагрівали до 70"С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Охолоджували до к.т., по краплинам додавали 237 мл метил йодиду (3,81 моль), підтримуючи температуру нижче 28 "С, і перемішували отриману суміш протягом ночі за к.т. Фільтрували, фільтрат концентрували за зниженого тиску, розбавляли за допомогою ЕТОАс, промивали водою і насиченим соляним розчином. Об'єднані водні шари екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари висушували над Маг5О»:, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Залишок розчиняли в 500 мл ЕСО, фільтрували через шар силікагелю, із застосуванням ЕСО в якості елюента. Фільтрат концентрували за зниженого тиску для отримання світло-коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,69 (д, 1Н), 7,23 (д, 1Н), 5,22 (с, 1Н), 3,33 (с, 6Н), 2,52 (с, ЗН)

Етап В: Препарат 8р

До розчину 180 г 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфаніл-піримідину (940 ммоль) в 1,5 л метанолу і 1,5 л води додавали частинами 752 г ОхопетФ (калій пероксимоносульфат, 1220 ммоль) за -5 "С, після цього перемішували за 0 "С протягом ночі. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску до половини обсягу із застосуванням 30 "С бани, а після цього суміш фільтрували і промивали преципітат за допомогою ДХМ. Фільтрат екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари висушували над МобО»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску для отримання ссвітло-коричневого масла. "Н ЯМР (400 МГц,

СОС») 6: 8,98 (д, 1Н), 7,97 (д, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 3,47 (с, 6Н), 3,39 (с, ЗН). бо Препарат ба: метил(2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат гідрохлорид

Зо

24,6 г (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти (136 ммоль) перемішували за к.т. в 900 мл розчин ЗМ НСЇ в метанолі протягом 40 годин. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, підтримуючи температуру бані нижче 40 "С. Залишок розтирали з діетиловим етером для отримання продукту у вигляді блискучого порошку кремового кольору. МОВР, розраховане для С11НіІ5МО:з (вільна основа): 209,1052; виявлене 210,1128 (М'-Н).

Препарат 90: метил(2К)-2-(трет-бутоксикарбоніламіно)-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат 16,7 г Препарату За (73,0 ммоль) суспендували в 180 мл ДХМ. Додавали 30,5 мл (219 ммоль) ТЕА ї розчин охолоджували із застосуванням крижаної бані. Повільно додавали розчин 15,6 г ди-трет-бутил бікарбонату (73,0 ммоль) в 75 мл ДХМ (2,5 годин). Суміш перемішували протягом ночі за к.т. Після цього додавали 100 мл води і поділяли органічну фазу, промивали водою, 1М розчину НСІ ї, нарешті, знову водою. Органічну фазу висушували над Ма250Оа, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання продукту у вигляді масла.

Препарат АТ: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-метилпіразол-3-ілуметокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і (2-метилпіразол-3-іл)метанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А1. МС (МН): 276,2

Препарат А2: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-етоксипіримідин-4-іл)уметокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і Препарат С1 в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А2. МС (МН): 318,1

Препарат АЗ: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-бутилпіразол-3-ілуметокси|феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і Препарат С2 в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат АЗ. МС (М.Н): 318,2

Препарат А4: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-ілметокси|феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і Препарат СЗ в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А4. МС (М.Н): 380,2

Препарат АБ: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-піридилметокси)феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа ії 2-піридилметанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А5. МС (МН): 273,1

Зо Препарат Аб: (2К)-2-аміно-3-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХб і 2,2,2-трифторетилтрифторметансульфонат в якості відповідного алкілюючого реагента, отримували Препарат Аб. МС (М.Н): 264,1

Препарат А7: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-етилпіразол-3-іл)уметокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і (2-етилпіразол-З-іл)уметанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А7. МСВР, розраховане для Сі5НіоМзОз: 289,1426, виявлене: 290,1512 (МАН)

Препарат АВ: (2К)-2-аміно-3-(2-Ц2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і Препарат С8 в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А8. МО (МН): 372,1

Препарат А9: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-(диметиламіно)-2-оксо-етокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХЬ і 2-хлор-М,М-диметилацетамід в якості відповідного алкілюючого реагента, отримували Препарат А9У. МС (МН): 267,1

Препарат А10: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-циклопентилетокси)феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і 2-циклопентилетанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А10. МС (МН): 278,2

Препарат А11: гідрохлорид (2К)-2-аміно-3-(2-фенетилоксифеніл)пропанової кислоти

Застосовуючи Загальну процедуру ЇХа і 2-фенілетанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А11. МС (МН): 286,1

Препарат А12: (2К)-2-аміно-3-(2-(З-фенілпропокси)феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і 3-фенілпропан-1-ол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А12. МС (М-Н): 300,2

Препарат А13: (2К)-2-аміно-3-(2-(З-хлорфеніл)метокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і (З-хлорфеніл)уметанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А13. МО (МН): 306,1

Препарат А14: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|Іпропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІїХа і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А14. МС (М--Н): 308,2

Препарат А15: (2К)-2-аміно-3-(2-(2-диметиламіноетилокси)феніл|пропанова кислота бо Застосовуючи Загальну процедуру ЇХа і 2-(диметиламіно)етанол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А15. МС (МН): 253,2

Препарат А16: (2К)-2-аміно-3-(2-(З--диметиламіно)пропокси|феніл|пропанова кислота

Застосовуючи Загальну процедуру ІХа і З--диметиламіно)пропан-1-ол в якості відповідного похідного спирту, отримували Препарат А16. МС (МН): 267,2

Препарат В1: 3З-метил-4-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-іл)-1Н-індол 1,87 г 4-бром-3-метил-1Н-індолу (8,9 ммоль), 5,028 г біс(пінаколато)дибору (19,6 ммоль) і 2,65 г калій ацетату (26,7 ммоль) розчиняли в 35 мл сухого ОМЕ під аргоном, після цього додавали 652 мг (1,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладій(ІІ) (0,89 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 85 "С і перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього концентрували за зниженого тиску і очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАс в якості елюентів для отримання Препарату В1.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,92 (уш.с, 1Н), 7,56 (д, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,01 (д, 1Н), 2,47 (д, ЗН), 1,40 (с, 12Н)

МСВР, розраховане для С15НгоМО»2В: 257,1587; виявлене 258,1665 (МА-Н)

Препарат В2: 2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл) фенол

Етап А: (4-Бром-2-хлор-фенокси)-триметил-силан 20,8 г 4-бром-2-хлор-фенол (100 ммоль) розчиняли в 150 мл сухого ТГФ, після цього додавали 24,2 г НМО5 (150 ммоль). Реакційну суміш перемішували за 85 "С під атмосферою аргону протягом 1,5 годин, після цього концентрували за зниженого тиску. Отриманий неочищений продукт застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (200 МГц, СОСІ») б: 7,49 (д, 1Н), 7,23 (дд, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 0,26 (с, 9Н)

Етап В: 4-Бром-2-хлор-3-метил-фенол 48 мл розчину "Ви і (120 ммоль, 2,5 М в гексанах) додавали по краплинам до розчину 12,1 г сухого ЮІРА (120 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ за -78 "С під атмосферою аргону. Суміш перемішували протягом 30 хвилин за такої самої температури, після цього по краплинам додавали 28,0 г (4-бром-2-хлор-фенокси)-триметил-силану (100 ммоль). Через 2,5 години по краплинам додавали 21,3 г Ме! (150 ммоль), після цього видаляли охолоджуючу баню і перемішували суміш протягом ночі. Реакцію гасили за допомогою 100 мл розчину МНАОН і 200 мл розчину МНАСІ, після цього екстрагували за допомогою Е(ОАс. Органічну фазу висушували

Зо над Маг250», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Отриману темну масу нагрівали з оборотним холодильником із чистим гексаном декілька разів (аліквоти 150-150 мл) і декантували, залишаючи на дні чорну смолу. Об'єднані органічні фази концентрували за зниженого тиску, даючи 19,0 г неочищеного продукту, що застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (200 МГц, СОСІ») 0: 7,32 (д, 1Н), 6,76 (д, 1Н), 5,62 (с, 1Н), 2,49 (с, ЗН)

Етап С: (4-Бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триметил-силан 20,8 г НМО5 (129 ммоль) додавали до розчину 19,0 г 4-бром-2-хлор-3-метил-фенолу (86,0 ммоль) в 150 мл сухого ТГФ. Суміш перемішували за 85 "С під атмосферою аргону протягом 1,5 годин, а після цього концентрували за зниженого тиску. Отриманий продукт застосовували без додаткового очищення. "Н ЯМР (200 МГц, СОСІв) 6: 7,30 (д, 1Н), 6,63 (д, 1Н), 2,50 (с, ЗН), 0,28 (с, 9н)

Етап Ор: Препарат В2

Розчин 25,2 г (4-бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триметил-силану (86,0 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ охолоджували до -78 "С під аргоном, а після цього по краплинам додавали 38 мл розчину "Ви! і (94,6 ммоль, 2,5М в гексанах). Через 5 хвилин по краплинам додавали 19,2 г 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (103 ммоль). Охолоджуючу баню видаляли, а суміші давали можливість повільно нагріватися до кт. Після цього суміш додавали к 200 мл розчину МНаАСІ і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари концентрували за зниженого тиску і пропускали через шар силікагелю із застосуванням гексану і

КОДАс в якості елюентів. Неочищений продукт перекристалізовали із суміші Ес і гексану для отримання Препарату В2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-св) 6: 10,40 (с, 1Н), 7,42 (д, 1Н), 6,80 (д, 1Н), 2,49 (с, ЗН), 1,27 (с, 12Н)

Препарат В3: (2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл) фенокси|- триїзопропіл-силан

Етап А: (4-Бром-2-хлор-фенокси)-триізопропіл-силан 200 г 4-бром-2-хлор-фенолу (0,97 моль) і 126 мл ТІРЗСІ (1,18 моль) розчиняли в 1,6 л ДХМ.

Додавали 167 г імідазолу (2,45 моль) і перемішували суміш за к.т. протягом 2 годин. Після цього летючі речовини випарювали за зниженого тиску і розчиняли залишок в 1,5 л ЕІЮАс. Суміш промивали насиченим розчином солі, висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Домішку триізопропілсилілгідроксиду видаляли шляхом бо дистилювання (120 "С за 0,01 мм рт.ст.). Залишок фільтрували через тонкий шар силікагелю за допомогою огексану і концентрували за зниженого тиску. Продукт (безбарвне масло) застосовували на наступному етапі без додаткового очищення.

ІН ЯМР (400 МГу, СОСІз) б: 7,49 (д, 1Н), 7,21 (дд, 1Н), 6,78 (д, 1Н), 1,31 (септет, ЗН), 1,14 (д, 18Н)

МС (ЕЇ, 70 еВ) м/з (95 відносної інтенсивності, (іоні)): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, МУ).

Етап В: (4-Бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триізопропіл-силан 76,0 мл сухого ОІРА (0,54 моль) розчиняли в 1,2 л сухого ТГФ під атмосферою аргону і по краплинам додавали 51,2 мл розчину "Ви! ії (0,512 моль, ТОМ в гексанах) за -78 "С. Суміш перемішували протягом 45 хвилин за такої самої температури. Після цього по краплинам додавали 178 г (4-бром-2-хлор-фенокси)-триїізопропіл-силану (0,488 моль) за -78 "С і перемішували білу суспензію до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього додавали 36,5 мл Меї (0,586 ммоль) за цієї температури і перемішували реакційну суміш протягом ночі без додаткового охолодження. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску.

Залишок розчиняли в 1,5 л ЕТАс, промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу висушували над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску.

Неочищений продукт фільтрували через тонкий шар силікагелю, застосовуючи гексан в якості елюента, і концентрували за зниженого тиску для отримання продукту у вигляді блідо-жовтої олії. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,30 (д, 1Н), 6,68 (д, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,32 (септет, ЗН), 1,14 (д, 18Н)

Етап С: Препарат ВЗ 178 г (4-бром-2-хлор-3-метил-фенокси)-триїзопропіл-силану (0,472 моль) розчиняли в 1,4 л сухого ТГФ під атмосферою аргону і по краплинам додавали 52 мл розчину "Ви і (0,52 моль, 10М в гексанах) за -78 "С. Суміш перемішували протягом 5 хвилин за цієї температури. Після цього додавали 116 мл 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (0,569 моль) і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску.

Залишок розчиняли в 1,5 л ЕТОАс, промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу висушували над Ма»5О»5, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Домішку 2- ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану видаляли шляхом дистилювання (80 "С

Зо за 0,01 мм рт.ст.). Неочищений продукт розтирали в МеонН, отримуючи Препарат ВЗ у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІз) 6: 7,53 (д, 1Н), 6,74 (д, 1Н), 2,60 (с, ЗН), 1,34 (с, 12Н), 1,32 (м, ЗН), 1,12 (д, 18Н)

Препарат Ва: 1-(2--2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ілуфенокси|етил|-4-метил-піперазин 10,0 г Препарату 82 (37,2 ммоль), 8,7 г 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу (60,3 ммоль) і 15,8 г РРІз (60,3 ммоль) розчиняли в 100 мл сухого толуолу, а після цього по краплинам додавали 27 мл діетилазодикарбоксилату (60,3 ммоль, 40 95 розчин в толуолі). Суміш перемішували за 50 "С під аргоном до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і додавали 100 мл Его. Осаджені білі кристали відфільтровували і промивали за допомогою ЕСО. Фільтрат концентрували за зниженого тиску і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням СНеіз і Меон в якості елюентів.

Отримане світло-коричневе масло кристалізували з гексану для отримання Препарату В4 у вигляді білястої твердої речовини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,56 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,15 (т, 2Н), 2,72 (т, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,50 (уш.с, АН), 2,29 (уш.с, АН), 2,13 (с, ЗН), 1,29 (с, 12Н)

Препарат во: 1-(2--2-Хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- ілуфенокси|етил|-4-метил-піперазин 10,0 г Препарату В2 (37,2 ммоль), 5,366 г М,М-диметилетаноламіну (60,3 ммоль) і 15,8 г РРАз (60,3 ммоль) розчиняли в 100 мл сухого толуолу, а після цього по краплинам додавали 27 мл діетилазодикарбоксилату (60,3 ммоль, 40 95 розчин в толуолі). Суміш перемішували за 50 "С під аргоном до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і додавали 100 мл Его. Осаджені білі кристали відфільтровували і промивали за допомогою ЕСО. Фільтрат концентрували за зниженого тиску і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням СНеіз і Меон в якості елюентів.

Отримане світло-коричневе масло кристалізували з гексану для отримання Препарату В5. "Н

ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 6: 7,56 (д, 1Н), 6,99 (д, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 2,66 (т, 2Н), 2,51 (с, ЗН), 2,23 (с, 6Н), 1,29 (с, 12Н)

Препарат Вб: Ц|4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-іл)-3-метил-фенокси|-триіїзопропіл- силан

Етап А: 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-іл)-3-метил-фенол бо 4,675 г (4-гідроксі-2-метил-феніл)боронової кислоти (30,76 ммоль), 3,204 неопентилгліколю

(32,9 ммоль), Атрепуві 15Н- і 150 мл 2-Ме-ТГФ перемішували за к.т. під атмосферою Ме до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш після цього фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання 4-(5,5-диметил-1,3,2- диоксаборинан-2-іл)-З-метил-фенолу. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІв) 6: 7,64 (м, 1Н), 6,60 (м, 2Н), 5,23 (уш.с, 1Н), 3,75 (с, АН), 2,47 (с, ЗН), 1,01 (с, 6Н)

Етап В: Препарат Вб 30,76 ммоль 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-іл)-3-метил-фенолу, 8,56 мл ТІРБЗСІ (40 ммоль) і 4,19 г імідазолу (61,52 ммоль) розчиняли в 100 мл ДХМ і перемішували за к.т. під атмосферою Ме до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Гідрохлорид імідазолію видаляли фільтруванням, фільтрат концентрували за зниженого тиску і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕТОАс в якості елюентів для отримання Препарату Вб. "Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 7,62 (д, 1Н), 6,68-6,66 (м, 2Н), 3,76 (с, 4Н), 2,47 (с, ЗН), 1,32-1,21 (м, ЗН), 1,11 (д, 18Н), 1,03 (с, 6Н)

Препарат В7: 2-(3-бром-2-метил-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 2,362 г 2,6-дибром-толуолу (9,45 ммоль) розчиняли в 10 мл сухого ТГФ під атмосферою М?» і охолоджували суміш до -78 "С. Після цього по краплинам додавали 5,2 мл пВиї ії (2,0М в пентані, 10,4 ммоль) і перемішували суміш протягом 15 хвилин. Після цього по краплинам додавали 2,31 мл 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (11,3 ммоль) і давали суміші можливість нагріватися до к.т.. Перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш гасили за допомогою водного розчину МНАСІ, після цього екстрагували за допомогою ЕОАс. Об'єднаний органічний шар висушували над Ма250Оа, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕТОАс в якості елюентів для отримання Препарату В7. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІ») 6: 7,67 (д, 1Н), 7,62 (д, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 1,29 (с, 12Н)

Препарат СТ: (2-етоксипіримідин-4-іл)уметанол

Етап А: 4-(диметоксиметил)-2-етокси-піримідин 1500 мг Препарату 85 (6,46 ммоль) розчиняли в 60 мл етанолу, після цього додавали 527 мг натрій етоксиду (7,75 ммоль) і перемішували суміш за к.т. протягом 1 години. Летючі речовини

Зо випарювали за зниженого тиску і очищали залишок за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІЮАс в якості елюентів для отримання 4-(диметоксиметил)-2-етокси- піримідину. МС (МАН): 199,2

Етап В: Препарат С1

Із застосуванням Загальної процедури Ма і 4-(диметоксиметил)-2-етокси-піримідину в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С1. МО (МАН): 155,2

Препарат С2: (1-Бутил-1Н-піразол-5-іл)уметанол

Із застосуванням Загальної процедури Мр і 1-бутилпіразолу в якості відповідного алкілпіразолу, отримували Препарат С2.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 6: 7,30 (д, 1Н), 6,12 (д, 1Н), 5,23 (т, 1Н), 4,49 (д, 2Н), 4,06 (т, 2Н), 1,72 (м, 2Н), 1,26 (м, 2Н), 0,88 (т, ЗН)

МС (МАН): 155,2

Препарат ССЗ: (2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метанол

Етап А: 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифеніл)піримідин

Із застосуванням Загальної процедури Мс і солі 2-метоксибензамідину оцтової кислоти в якості відповідної солі амідину, отримували 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифеніл)піримідин.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 8,93 (д, 1Н), 7,5від 5 до 7 ,44 (м, ЗН), 7,16 (д, 1Н), 7,06 (м, 1Н), 5,31 (с, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 3,37 (с, 6Н)

Етап В: Препарат СЗЗ 261 мг 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифеніл)піримідину (1,0 ммоль) розчиняли в 2 мл НСІ в диоксані (4М розчин), після цього додавали 2 мл води і перемішували цю суміш за 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С, після цього частинами додавали 320 мг Маон (8,0 ммоль). рН доводили до 8 із застосуванням 10 95 розчину К»2СОз, після цього додавали 76 мг натрій боргідриду (2,0 ммоль) і перемішували суміш протягом 30 хвилин за 0 "С.

Реакційну суміш розбавляли за допомогою 5 мл води і екстрагували за допомогою ЕТОАс.

Об'єднані органічні фази висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕОАс в якості елюентів для отримання Препарату С3. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) 6: 8,84 (д, 1Н), 7,50-7,42 (м, ЗН), 7,14 (д, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 5,66 (т, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 3,75 (с, ЗН) бо Препарат Са4: (1-трет-Бутил-1 Н-піразол-5-іл)метанол

Етап А: 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1 Н-піразол

Із застосуванням Загальної процедури Ма і гідрохлориду трет-бутилгідразину в якості відповідного гідрохлориду гідразину, отримували 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1 Н-піразол. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) 5: 7,34 (д, 1Н), 6,34 (д, 1Н), 5,74 (с, 1Н), 3,24 (с, 6Н), 1,57 (с, 9Н)

Примітка: Також отримували 1-трет-бутил-З-(диметоксиметил)-1Н-піразол. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСО-ав) 5: 7,75 (д, 1Н), 6,18 (д, 1Н), 5,34 (с, 1Н), 3,24 (с, 6Н), 1,50 (с, 9Н)

Етап В: Препарат С4

Із застосуванням Загальної процедури Ме ії 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1 Н-піразолу в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С4."Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 7,27 (д, 1Н), 6,19 (д, 1Н), 5,31 (т, 1Н), 4,61 (д, 2Н), 1,56 (с, 9Н)

Препарат С5: |(2-(2-метоксіетил)піримідин-4-іл|метанол

Етап А: 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксіетил)піримідин

Із застосуванням Загальної процедури Мс і гідрохлориду З-метоксипропанамідину в якості відповідного гідрохлориду амідина, отримували 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксіетил)піримідин.

ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5: 8,78 (д, 1Н), 7,38 (д, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 3,80 (т, 2Н), 3,33 (с, 6Н), 3,22 (с, ЗН), 3,11 (т, 2Н)

Примітка: Також отримували 2-(4-(диметоксиметил)піримідин-2-іл|-М,М-диметил-етанамін.

МС (МАН): 226,2

Етап В: Препарат С5

Із застосуванням Загальної процедури Ма і 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксіетил)піримідину в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С5. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав) є: 8,70 (д, 1Н), 7,39 (д, 1Н), 5,60 (т, 1Н), 4,52 (д, 2Н), 3,78 (т, 2Н), 3,22 (с, ЗН), 3,06 (т, 2Н)

Препарат Сб: (1-(2,2,2-Трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|метанол

Етап А: 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-4,5-дигідро-1 Н-піразол-5-ол

Із застосуванням Загальної процедури Ма за відсутності натрій етоксиду і із застосуванням етанолу замість метанолу і 2,2,2-трифторетилгідразину (70 9о мас./мас. у воді) в якості відповідного гідразину, отримували 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-4,5-дигідро-1 Н- піразол-5-ол. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5: 6,83 (т, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,30 (с, 1Н), 3,95 (м, 1Н), 3,47 (м, 1Н), 3,40 (д, Є6Н), 2,88 (м, 1Н), 2,50 (м, 1Н)

Зо Етап В: Препарат Сб

Із застосуванням Загальної процедури Ме і 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторетил)-4,5- дигідро-1Н-піразол-5-олу в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат Сб. "Н ЯМР (400

МГц, ДМСОО-ав) 5: 7,48 (д, 1Н), 6,27 (д, 1Н), 5,46 (т, 1Н), 5,08 (к, 2Н), 4,56 (д, 2Н)

Препарат С7: (2-"Морфолін-4-іл)піримідин-4-іл)уметанол

Етап А: 4-(4--диметоксиметил)піримідин-2-іліморфолін 25,0 г Препарату 86 (107,6 ммоль) розчиняли в 161 мл морфоліну і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього концентрували за зниженого тиску і неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану (Фк ЕКОАсС ово якості оелюентів для отримання /- 4-|4- (диметоксиметил)піримідин-2-іл|Іморфоліну.

Етап В: Препарат С7

Із застосуванням Загальної процедури Ма і 4-(4--(диметоксиметил)піримідин-2-ілїіморфоліну в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С7. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,35 (д, 1Н), 6,75 (дм, 1Н), 5,431 (т, 1Н), 4,36 (дм, 2Н), 3,67 (м, 4Н), 3,63 (м, 4Н)

Препарат С8: (2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл|метанол

Етап А: 4-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин 5,00 г Препарату 85 (21,5 ммоль) розчиняли в 54 мл сухого ацетонітрилу, після цього додавали 5,95 г КгСОз (43,1 ммоль) і 3,24 г 2,2,2-трифторетанолу (32,3 ммоль) і перемішували суміш за 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш охолоджували, фільтрували, тверду речовину промивали за допомогою ЕАс, після цього концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕАс в якості елюентів для отримання 4- (диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторетокси)піримідину. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,74 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 5,25 (с, 1Н), 5,05 (к, 2Н), 3,34 (с, 6Н)

Етап В: Препарат С8

ІЗ застосуванням Загальної процедури Ма і 4-(диметоксиметил)-2-(2,2,2- трифторетокси)піримідину в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С8. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6: 8,65 (д, 1Н), 7,32 (д, 1Н), 5,69 (т, 1Н), 5,02 (к, 2Н), 4,51 (д, 2Н)

Препарат С9: (2-(2-Фторфеніл)піримідин-4-іл|метанол 60 Етап А: 2-Фтор-М'-гідроксі-бензамідин

Суміш 11,48 г гідрохлориду гідроксиламіну (165 ммоль), 13,87 г МансСоОз (165 ммоль) і 120 мл МеоОН перемішували за к.т. протягом 30 хвилин. Після цього додавали 10 г 2- фторбензонітрилу (82,6 ммоль) і перемішували суміш за 75 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Розчинник частково випарювали за зниженого тиску, залишок фільтрували, промивали за допомогою Меон. Фільтрат концентрували за зниженого тиску, після цього розбавляли водою і екстрагували за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання 2-фтор-М'-гідроксі-бензамідину.

Етап В: 2-Фторбензамідин 12,67 г 2-фтор-М'-гідроксі-бензамідину (81,55 ммоль) розчиняли в 300 мл АсОнН за 0 "С і додавали 9,24 мл АсгоО (97,86 ммоль). Суміш перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього додавали 630 мг 10 95 Ра/сС і перемішували суміш під атмосферою Не (4 бар) до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат за зниженого тиску для отримання 2-фторбензамідин ацетату. МС (М(вільна основа)Н): 139,4

Етап С: 4-(Диметоксиметил)-2-(2-фторфеніл)піримідин

Із застосуванням Загальної процедури Мс і 2-фторбензамідину в якості відповідного амідину, отримували 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфеніл)піримідин. МС (М.Н): 249,2

Етап Ор: Препарат С9

Із застосуванням Загальної процедури Ма і 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфеніл)піримідину в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С9. МС (МН): 205,2

Препарат С10: (2-(2-(2-метоксіетокси)феніл|піримідин-4-іл|метанол

Етап А: М'-Гідроксі-2-метоксіетокси-бензамідин 2 екв. гідроксиламін гідрохлориду розчиняли в Меон (Імл/ммоль), після цього додавали 2 екв. МанСО». Суміш перемішували за к.т. протягом 20 хвилин, після цього додавали 1 екв. 2- метоксіетокси-бензонітрилу і перемішували суміш з оборотним холодильником до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Меон частково випарювали, залишок фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Отриманий М'-гідроксі-2-(2- метоксіетокси)бензамідин застосовували без додаткового очищення.

Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 9,48 (с, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,34 (м, 1Н), 7,08 (д, 1Н), 6,94 (тд, 1Н), 5,65 (уш.с, 2Н), 4,17 (м, 2Н), 3,67 (м, 2Н), 3,31 (с, ЗН)

МС (МАН): 211,2

Етап В: 2-метоксіетокси-бензамідин 8,22 г М'-гідроксі-2-(2-метоксіетокси)бензамідину (39,1 ммоль) розчиняли в 80 мл АсОН за 0 "С, після цього по краплинам додавали 4,43 мл АсгО (46,92 ммоль). Суміш перемішували за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього додавали 575 мг 10 95

Ра/С і перемішували суміш під атмосферою Нео (4 бар) до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш фільтрували крізь целіт і фільтрат концентрували за зниженого тиску для отримання 2-(2-метоксіетокси)бензамідин ацетату. МС (МАН): 195,2

Етап С: 4-(Диметоксиметил)-2-(2-метоксіетокси-феніл|піримідин

Застосовуючи Загальну процедуру Мс і ацетат 2-(2-метоксіетокси)бензамідину в якості відповідної солі амідина, отримували 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксіетокси-феніл|піримідин.

І"Н ЯМР (400 МГц, СОС») 6: 8,92 (д, 1Н), 7,55 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,45 (м, 1Н), 7,17 (д, 1Н), 7,08 (м, 1Н), 5,29 (с, 1Н), 4,12 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,36 (с, 6Н), 3,20 (с, ЗН)

МС (МАН): 305,0

Етап 0: Препарат С10

ІЗ застосуванням Загальної процедури Ма і 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксіетокси- феніл|піримідину в якості відповідного ацеталю, отримували Препарат С10.

ІН ЯМР (400 МГц, СОС») 5: 8,84 (д, 1Н), 7,53 (м, 1Н), 7,47 (м, 1Н), 7,43 (м, 1Н), 7,14 (д, 1Н), 7,05 (тд, 1Н), 5,64 (т, 1Н), 4,58 (д, 2Н), 4,11 (м, 2Н), 3,57 (м, 2Н), 3,21 (с, ЗН)

МС (МАН): 261,0

Приклад 1: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-метоксі-Ю-фенілаланін та

Приклад 2: М-К5На)-5-І3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-метоксі-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7а в якості відповідного похідного фенолу і метанолу в якості відповідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІЇ, отримували Приклад 1 у вигляді раніше елюйованого бо діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сз6Нз7СІЕМ5О45: 689,2240, виявлене: 345,6182

(М-е2Н)

Приклад 2 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СзвіНз7СІЕМ5О045: 689,2240, виявлене: 345,6185 (М--2Н)

Приклад 3: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(1-метил-1 Н-піразол-5-іл) метоксі|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7ад2 в якості відповідного похідного фенолу і (2-метилпіразол-З3-іл)уметанолу в якості відповідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 3. МОВР, розраховане для СаоНаи СІЕМ7О045: 769,2613, виявлене: 385,6378 (Ма-2Н)

Приклад 4: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2-етоксипіримідин-4-іл) метоксі|-Ю-фенілаланін та

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7а в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С1 в якості відповідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували Приклад 4 в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОВР, розраховане для СагНазСІЄМ7О55: 811,2719, виявлене: 406,6417 (Ма-2Н)

Приклад 5 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СагНазСІЕМ?О55: 811,2719, виявлене: 406,6436 (М--2Н)

Приклад 6: 2-(1-бутил-1Н-піразол-5-іл)уметоксі|-М-(5а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7ад2 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С2 в якості відповідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 6. МСВР, розраховане для СазіНа7СІЕМ?О045: 811,3082, виявлене: 406,6616 (М--2Н)

Коо) Приклад 7: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метоксі)-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7ад2 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату СЗ3 в якості відповідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІЇ, отримували Приклад 7. МСВР, розраховане для Са7На5СІЕМ?О55: 873,2875, виявлене: 437 ,6498 (М--2Н)

Приклад 8: М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(фуран-2- іл)утієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-метоксі-Ю-фенілаланін та

Приклад 9: М-(5Ва)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(фуран-2- іл)утієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-метоксі-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 46 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(-2-метоксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 8 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СзаНзвСІМ5О55: 661,2126, виявлене: 662,2203 (МАН)

Приклад 9 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СзаНзвСІМ5О55: 661,2126, , виявлене: 662,2203 (МН)

Приклад 10: 2-хлор-М-(5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (фуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін, діастереоізомер 1

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 465 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-хлорфенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 10 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СззНаззСі2М5О045: 665,1630, виявлене: 666,1670 (МАН)

Приклад 11: 2-карбамоїл-М-(5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- (фуран-2-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|І-Ю-фенілаланін

Етап А: 5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-4-фтор-6-(2- фурил)/утієно(2,3-4|піримідин

Суміш 150 мг Препарату 45 (0,3 ммоль) і 380 мг фториду срібла (3,0 ммоль) в 6 мл толуолу нагрівали за температури кипіння з оборотним холодильником протягом З годин. Після цього бо охолоджували до к.т. і відфільтровували неорганічні компоненти. Фільтрат концентрували за зниженого тиску для отримання неочищеного продукту, що застосовували на наступному етапі без додаткового очищення.

Етап В: Приклад 11

Суміш 316 мг 5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл|-4-фтор-6-(2- фурил/)тієно|2,3-4|Іпіримідину (0,65 ммоль), 271 мг (2К)-2-аміно-3-(2-карбамоїлфеніл)пропанової кислоти (1,30 ммоль) і 424 мг С520Оз (1,30 ммоль) в 6 мл ДМСО перемішували за 40 "С протягом 30 хвилин. Суміш розбавляли водою, рН доводили до 5 із застосуванням 1М розчину

НОЇ ї екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТРА і ацетонітрилу в якості елюентів. Діастереоїзомер, що елююється пізніше, збирали в якості

Приклада 11. МСВР, розраховане для СзаНз5СІМеО55: 674,2078, виявлене: 675,2146 (МАН)

Приклад 12: М-(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(фуран- 2-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ілІ|-2-(піридин-2-ілметоксі)-О-фенілаланін та

Приклад 13: М-(5Ва4)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)уетокси|феніл)-6-(фуран- 2-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ілІ|-2-(піридин-2-ілметоксі)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 45 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату А5б5 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 12 в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СзоНзоСІМеО55: 738,2391, виявлене: 370,1269 (Ма2Н)

Приклад 13 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СзоНзоСІМеО55: 738,2391, виявлене: 370,1263 (М2Н)

Приклад 14: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-гідроксі-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4а в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифеніл)упропанової кислоти отримували суміш діастереоїзомерів. Їх поділяли за допомогою НІС // хроматографії. (28)-2-І(55а)-5-|З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)|-6-йод-тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)упропанову кислоту отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МС (МН): 708,0

Етап В: Приклад 14

Застосовуючи Загальну процедуру ШЬ ії (2К)-2-|Ї(554а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метил піперазин-1-іл)етокси|феніл)|-6-йод-тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2- гідроксифеніл)пропанову кислоту в якості відповідного похідного б-йод-тієно|(2,3-4|піримідину і 2- (5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного боронового естерного похідного, отримували Приклад 14. МСОСВР, розраховане для СззНззСІєМ5О59: 665,1875, виявлене: 333,6012 (М2Н)

Приклад 15: М-К5На)-5-І3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-метоксі-Ю-фенілаланін та

Приклад 16: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-метоксі-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4с в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(-2-метоксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 15 в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СзаНа5СІЕМ5О55: 679,2031, виявлене: 680,2100 (МН)

Приклад 16 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СзаНз5СІЕМ5О55: 679,2031, виявлене: 680,2092 (МАН)

Приклад 17: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2,2,2-трифторетокси)-О-фенілаланін

Етап А: етил(2К)-2-|Ї(55а)-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-йод- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іліаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат 876 мг (2К)-2-((55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-йод- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іліаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропанової кислоти (1,24 ммоль) розчиняли в 5 мл етанолу, після цього додавали 0,05 мл концентрованої сірчаної кислоти і перемішували суміш за 70 "С протягом 2 годин. Після цього суміш розбавляли водою, рН встановлювали на 5 60 із застосуванням 1М розчину МанНСОз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Ма»5Ої, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску.

ОМЕ, після цього додавали 415 мг К»СОз (3,00 ммоль) і 348 мг 2,22- трифторетилтрифторметансульфонату (1,50 ммоль) за кт. Суміш перемішували за 50 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш розбавляли насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений матеріал очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням ДХМ їі метанолу в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-

Етап С: Приклад 17

Етил(2К)-2-((55а)-5-(ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-йод- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іліаміно|-3-(2-(2,2,2-трифторетокси)феніл|пропаноат піддавали гідролізу відповідно до Загальної процедури МІЇ для отримання (2К)-2-((55а)-9-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-йод-тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2-(2,2,2- трифторетокси)феніл|Іпропанової кислоти. Цю сполуку застосовували в якості відповідного похідного б-йод-тієно|(2,3-4|Іпіримідину і перетворювали на Приклад 17 відповідно до Загальної процедури ПІБ, із застосуванням 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти. МСВР, розраховане для Сз5НзаСІБаАМ5О59: 747,1905, виявлене: 374,6006 (М--2Н)

Приклад 18: М-К5На)-5-І3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(піридин-2-ілметоксі)-О-фенілаланін

Зо та

Приклад 19: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- фторфуран-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(піридин-2-ілметоксі)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4с в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату А5б5 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 18 в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СзоНзвСІєМеО55: 756,2296, виявлене: 379,1230 (М-2Н)

Приклад 19 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СзоНзвСІєМеО55: 756,2296, виявлене: 379,1230 (М-2Н)

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ ї Препарату 565 в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 20. МСВР, розраховане для СзвіНзоСІЕМ?7О55: 759,2406, виявлене: 380,6271 (М2Н)

Із застосуванням Загальної процедури ППБ і Препарату 5с в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 21. МСВР, розраховане

БО для СзоНа СІЕМ?О55: 773,2562, виявлене: 387,6358 (М--2Н)

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4с в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату А? в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 22 в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СаоНа СІЕМ?Ов5: 801,2512, виявлене: 401,6326 (М-2Н)

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4с в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4д|Іпіримідину і Препарату АЗ в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 23 в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СлНа5СІЕМ?О55: 801,2875, виявлене: 401,6502 (М-2Н)

Приклад 24 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СлНа5СІЕМ?О55: 801,2875, виявлене: 401,6505 (М--2Н)

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4с в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату А8 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 25 в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СалоНзвСІБаМ7О65: 855,2228, виявлене: 428,6181 (Ма2Н)

Приклад 26 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СалоНзвСІБаМ7Ов65: 855,2228, виявлене: 428,6193 (Ма2Н)

Етап А: етил(2К)-2-((55а)-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(5- фтор-2-фурил)утієно|2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропаноат 0,97 г Приклада 14 (1,46 ммоль) розчиняли в 15 мл розчину НСІ (1,25М в ЕЮОН) і перемішували за 40 "С протягом ночі. Суміш охолоджували до к.т., нейтралізували за допомогою водного розчину МанНсСо»з і екстрагували суміш за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і Меон в якості елюентів для отримання етил(2К)-2-|(55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|фенілі/-6- (5-фтор-2-фурил)утієно|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2-гідроксифеніл)пропаноату.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 0: 9,48 (уш.с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,30 (с, 2Н), 7,01 (тд, 1Н), 6,72 (д, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 6,41 (д, 1Н), 5,83 (м, 1Н), 5,56 (т, 1Н), 5,08 (д, 1Н), 4,94 (м, 1Н), 4,30 (т, 2Н), 4,03 (м, 2Н), 3,07 (дд, 1Н), 2,81 (т, 2Н), 2,56 (уш, 4Н), 2,36 (дд, 1Н), 2,32 (уш, 4Н), 2,14 (с, ЗН), 1,91 (с,

ЗН)

МС (МАН): 694,2

Етап В: Приклад 27

Із застосуванням Загальної процедури МІ і етил(2К)-2-((55а)-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метил піперазин-1-іл)етокси|феніл)|-6-(5-фтор-2-фурил)тієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2- гідроксифеніл)упропаноату в якості відповідного похідного фенолу і Препарату СЗ3 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до

Загальної процедури МІ, отримували Приклад 27. МСВР, розраховане для С45НазСІЄМ7Ов95: 863,2668, виявлене: 432,6414 (М«2Н)

Приклад 28: М-(55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(5-фторфуран-2- ілутієно|2,3-4|піримідин-4-ілІ|-2-гідроксі-Ю-фенілаланін

Етап А: 2-(2-хлор-4-(4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл|-3-метил-фенокси |-

М,М-диметил-етанамін

Із застосуванням Загальної процедури ППБ ії Препарату 4е в якості відповідного похідного 6- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували 2-(2-хлор-4-(4-хлор-6-(5-фтор-2- фурил) тієно|2,3-4|піримідин-5-іл|-3-метил-фенокси|-М,М-диметил-етанамін.

Етап В: Приклад 28

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і 2-(2-хлор-4-(4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тієно|2,3- д|Іпіримідин-5-іл|-3-метил-фенокси|-М,М-диметил-етанаміну в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-д|Іпіримідину і 2-гідроксі-Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 28 в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, бо розраховане для СзоНгвСІєМаО55: 610,1453, виявлене: 611,1503 (МАН)

Приклад 29: М-(554а)-5-(З3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6-(тіофен-

З-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3З-піридин-2-іл-О-аланін та

Приклад 30: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6-(тіофен-

З-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3З-піридин-2-іл-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 49 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 29 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для

СзаНззСІМеОзо5»2: 648,1744, виявлене: 649,1811 (М.а-Н)

Приклад 30 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для Сз2НззСІМеОзо»2: 648,1744, виявлене: 649,1816 (МАН)

Приклад 31: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6-(тіофен-

З-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3-циклогексил-О-аланін та

Приклад 32: М-(55а)-5-(З3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6-(тіофен-

З-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3-циклогексил-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 49 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-цдциклогексил-пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 31 в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для СззНаоСІМ5Озб2: 653,2261, виявлене: 327,6194 (М-е2Н)

Приклад 32 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СззНаоСІМ5Оз5»2: 653,2261, виявлене: 327,6195 (М.2Н)

Приклад 33: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6-(тіофен-

З-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-фтор-О-фенілаланін та

Зо Приклад 34: М-(554а)-5-(З3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6-(тіофен-

З-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-фтор-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 49 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину ї (2К)-2-аміно-3-(-2-фторфеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 33 в якості пізніше елюйованого

З5 діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СззНазСІєМ5Оз52: 665,1697, виявлене: 666,1776 (МАН)

Приклад 34 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СззНззСІєМ5Оз52: 665,1697, виявлене: 666,1776 (МАН)

Приклад 35: М-К(5Ва)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл)-6-(тіофен-3- іл)утієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-піридин-2-іл-О-аланін та

Приклад 36: М-К55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(морфолін-4-іл)уетокси|феніл)-6-(тіофен-3- іл)утієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-піридин-2-іл-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4пП в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 35 в якості раніше елюйованого діастереоізомера.

МСВР, розраховане для СзіНзоСіМ5О452: 635,1428, виявлене: 636,1499 (МН)

Приклад 36 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СзіНзоСІМ5О452: 635,1428, виявлене: 636,1508 (МАН)

Приклад 37: 2-(амінометил)-М-(5На)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл)-6- (тіофен-3-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін та

Приклад 38: 2-(амінометил)-М-(554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(морфолін-4-іл)етокси|феніл)-6- (тіофен-3-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4П в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|Іпіримідину їі (2К)-2-аміно-3-(2-(амінометил)феніл|Іпропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти отримували Приклад 37 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СззНзаСІМ5О452: 663,1741, виявлене: 664,1808 (МАН)

Приклад 38 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане бо для СззНзаСІМ5О4952: 663,1741, виявлене: 6641825 (М--Н)

Приклад 39: М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1- ін-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-метоксі-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 76 в якості відповідного похідного фенолу і метанолу в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІ, отримували Приклад 39. МСВР, розраховане для СззНзєСІМ5О45: 633,2176, виявлене: 317,6163 (Ма2Н)

Приклад 40: 2-К(1-трет-бутил-1Н-піразол-5-ілуметоксі|-М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3-4ЯІпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 76 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С4 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 40. МОСВР, розраховане для СлоНавСІМ7О45: 755,3021 виявлене: 378,6573 (М2Н)

Приклад 41: М-(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1- ін-1-іл)утієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксіетил)піримідин-4-іл|метоксіх-ЮО-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7Бр в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С5 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 41. МСВР, розраховане для СлоНа«СІМ?7О55: 769,2813, виявлене: 385,6476 (М2Н).

Приклад 42: М-(554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1- ін-1-іл)утієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-1Щ11-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|метоксі)-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 76 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату Сб в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 42. МОВР, розраховане для СзвНзоСіЕзМ7О45: 781,2425, виявлене: 391,6300 (М2Н)

Приклад 43: М-(554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1- ін-1-іл)утієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-Ч2-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|метоксі)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 76 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С7 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи

Зо утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 43. МСВР, розраховане для Си НаСІМавО5о: 796,2922, виявлене: 399,1546 (М'2Н)

Приклад 44: М-(554)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1- ін-1-іл)утієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл|метоксі)-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7Б в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С8 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 44. МОВР, розраховане для СзоНзоСІЕзМ7О55: 809,2374, виявлене: 405,6262 (Ма2Н)

Приклад 45: М-(554а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1- ін-1-іл)утієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-ЦЧ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метоксіх-ЮО-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 76 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату ССЗ в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 45. МСВР, розраховане для СлаНа«СІМ7О55: 817,2813, виявлене: 409,6494 (Ма2Н)

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7с в якості відповідного похідного фенолу і Препарату Сб в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 46. МСВР,

БО розраховане для Сз5НзаСІЕзМеО45: 726,2003, виявлене: 727,2092 (МАН)

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7с в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С7 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 47. МСВР, розраховане для СзвНаоСІМ7О55: 741,2500, виявлене: 371,6331 (Ма2Н)

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7с в якості відповідного похідного бо фенолу і Препарату С8 в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 48. МСВР, розраховане для СзвНзаСІЕзМеО55: 754,1952, виявлене: 755,1971 (М.Н)

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7с в якості відповідного похідного фенолу і Препарату ССЗ в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 49. МОВР, розраховане для СлНзоСІМеО55: 762,2391, виявлене: 371,6323 (М2Н)

Приклад 50: М-К55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІ|-2-Ч2-(2-фторфеніл)піримідин-4-іл|метоксі)-ЮО-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 74 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С9 в якості відповідного похідного спирту, отримували етил(2К)-2-(5-бром- 6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно!-3-(2-(2-(2-фторфеніл)піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 0: 8,84 (д, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 7,95 (тд, 1Н), 7,58-7,52 (м, ЗН), 7,39-7,24 (м, 8Н), 7,13 (д, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 5,29-5,15 (м, ЗН), 4,16 (к, 2Н),

З,63 (дд, 1Н), 3,25 (дд, 1Н), 1,19 (т, ЗН)

Етап В: етил(2К)-2-((5-ІЗ-хлор-4--2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно!|-3-(2-(2-(2-фторфеніл)піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат 1 екв. етил(2К)-2-(5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|аміно|-3-(2-((2-(2- фторфеніл)піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|Іпропаноату і 1,2 екв. Препарату В5 розчиняли в диоксані (5 мл/ммоль), після цього додавали 5 95 мол. АбгаРпо5, З екв. С52С0Оз і воду (5 мл/ммоль) і перемішували суміш за 70 "С під атмосферою аргону до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш розбавляли за допомогою ЕЮАс і промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і МеОнН в якості елюентів для отримання етил(2К)-

Етап С: Приклад 50

ІЗ застосуванням Загальної процедури МІ і етил(2К)-2-((5-(З-хлор-4-(2- диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-Ц2- (2-фторфеніл)піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|Іпропаноату в якості відповідного естерного похідного, отримували Приклад 50 в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СазНаз7СІР2МеО45: 806,2254, виявлене: 807,2343 (М.Н)

Приклад 51: М-К55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(12-(2-(2-метоксіетокси)феніл|піримідин-4-ілуметоксі)-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 74 в якості відповідного похідного фенолу і Препарату С10 в якості відповідного похідного спирту, отримували етил(2К)-2-|(5- бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-(2-(2-(2- метоксіетокси)феніл|піримідин-4-іліметокси|їфеніл|Іпропаноат. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б: 8,80 (д, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 7,57-7,53 (м, ЗН), 7,46-7,23 (м, 7Н), 7,16 (д, 1Н), 7,07 (д, 1Н), 7,03 (т, 1Н), 6,94 (т, 1Н), 5,28-5,23 (м, 1Н), 5,19 (дд, 2Н), 4,18-4,11 (м, 4Н), 3,61-3,57 (м, ЗН), 3,27 (дд, 1Н), 3,21 (с, ЗН), 1,19 (т, ЗН)

Етап В: етил(2К)-2-((5-ІЗ-хлор-4--2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно!|-3-(2-(2-(2-(2-метоксіетокси)феніл|піримідин-4- іл|метокси|феніл|Іпропаноат 1 екв. етил(2К)-2-(5-бром-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-3-(2-Ц2-(2-(2- метоксіетокси)феніл|піримідин-4-іл|метокси|феніл|Іпропаноату і 1,2 екв. Препарату В5 розчиняли в диоксані (5 мл/ммоль), після цього додавали 5 95 мол. АгаРпо5, З екв. С520Оз і воду (5 мл/ммоль) і перемішували суміш за 707"С під атмосферою аргону до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш розбавляли за допомогою ЕЮАсС і промивали насиченим розчином солі. Органічну фазу висушували над Маг5О», фільтрували і бо концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і МеОнН в якості елюентів для отримання етил(2К)- 2-І((5-ІЗ-хлор-4--2-диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-6-(4-фторфеніл) тієно|2,3-4|піримідин- 4-іл|аміно|-3-(2-Ц2-(2-(2-метоксіетокси)феніл|піримідин-4-іл|метокси|феніл|пропаноату у вигляді суміші діастереоізомерів. МС (М--Н): 890,6

Етап С: Приклад 51

ІЗ застосуванням Загальної процедури МІ і етил(2К)-2-((5-(З-хлор-4-(2- диметиламіноетилокси)-2-метил-феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-Ц2- (2-(2-метоксіетокси)феніл|піримідин-4-іліметокси|феніл|Іпропаноату в якості відповідного естерного похідного, отримували Приклад 51 в якості пізніше елюйованого діастереоізомера.

МСВР, розраховане для СлвНа«СІЕМевОво: 862,2716, виявлене: 432,1442 (Ма2Н)

Приклад 52: М-(5Ва)-5-(3,5-дихлор-4-гідроксі-2-метилфеніл)-б-етилтієно(2,3-4|піримідин-4- ілІ-О-фенілаланін та

Приклад 53: М-(55а)-5-(3,5-дихлор-4-гідроксі-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4- іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІІ і Препарату 7ї в якості відповідного естерного похідного, отримували суміш діастереоіїзомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 52 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгіСі2МзОзо: 501,0681, виявлене: 502,0755 (МАН)

Приклад 53 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгіСі2МзОз5: 501,0681, виявлене: 502,0772 (МАН)

Приклад 54: М-(55а4)-5-13,5-дихлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-6- етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 55: М-(5На)-5-(3,5-дихлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7ї в якості відповідного похідного фенолу і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу в якості відповідного похідного спирту, після цього

Зо гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІіЇ, отримували

Приклад 54 в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для

СзіНа5Сі2М5Оз5: 627,1838, виявлене: 628,1935 (МАН)

Приклад 55 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СзіНз5Сі2М5Оз5: 627,1838, виявлене: 628,1932 (МАН)

Приклад 56: М-(55а)-5-ІЗ-хлор-4-(2-гідроксіетокси)-2-метилфеніл|-6б-етил тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-ілу-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7да1 в якості відповідного похідного фенолу і 10 екв. етиленгліколю в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 56. МСВР, розраховане для СгвНовСІМзО45: 511,1333, виявлене: 512,1390 (МАН)

Приклад 57: М-(554а)-5-(4-(карбоксиметоксі)-3-хлор-2-метилфеніл|-6б-етилтієно (2,3- д|Іпіримідин-4-ілу-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7да1 в якості відповідного похідного фенолу і 2-гідроксі-М,М-диметилацетаміду в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІіЇ, отримували

Приклад 57. МСВР, розраховане для СгвНгаСІМзО55: 525,1125, виявлене: 526,1217 (МАН)

Приклад 58: М-(5Ва)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3- д9|Іпіримідин-4-іл)-І -фенілаланін та

Приклад 59: М-(55а)-5--3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3- д9|Іпіримідин-4-іл)-І -фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 79 в якості відповідного похідного фенолу і 2-(диметиламіно)етанолу в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 58 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгвНазіСІМаОз5: 538,1805, виявлене: 539,1869 (МАН)

Приклад 59 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане 60 для СгвНзіСІМаОз5: 538,1805, виявлене: 539,1866 (МН)

Приклад 60: М-(55а)-5-(3-хлор-4-І(ІЗ-(диметиламіно)пропокси|-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7да1 в якості відповідного похідного фенолу і З3-(диметиламіно)дупропанолу в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували

Приклад 60. МСВР, розраховане для СгоНззСІМаОзо: 552,1962, виявлене: 553,2036 (МАН)

Приклад 61: М-(554)-5--3-хлор-2-метил-4-(2-(морфолін-4-іл)уетокси|феніл)-б-етилтієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7да1 в якості відповідного похідного фенолу і 2-морфоліноетанолу в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували Приклад 61. МСВР, розраховане для СзоНззСІМаО45: 580,1911, виявлене: 581,1981 (МАН)

Приклад 62: М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6- етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 63 М-(5На)-5-13-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл)-б- етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 79 в якості відповідного похідного фенолу і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІіІ, отримували

Приклад 62 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСОСВР, розраховане для

СзіНзвСІМ5Оз5: 593,2227, виявлене: 594,2313 (МАН)

Приклад 63 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СзіНзеСІМ5Оз5: 593,2227, виявлене: 594,2304 (МН)

Приклад 64: М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-І3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропокси|феніл)-6- етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ і Препарату 7да1 в якості відповідного похідного фенолу і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропан-1-олу в якості відповідного похідного спирту, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІІ, отримували

Приклад 64. МСВР, розраховане для СзгНзвСІМ5Оз5: 607,2384, виявлене: 608,2444 (МАН)

Приклад 65: М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)у-6-(5- (метоксикарбоніл)-4-метилфуран-2-ілітієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-2-метоксі-О-фенілаланін та

Приклад 66: М-(5Ва)-5-І3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5- (метоксикарбоніл)-4-метилфуран-2-іліІтієно(2,3-4|піримідин-4-іл)-2-метоксі-О-фенілаланін

Етап А: (|4-хлор-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл| тієно|2,3- а|піримідин-6-ілІ|І--риметил-станнан 1,97 Г 4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|фенілігієно (2,3- 9|Ііпіримідин (4,50 ммоль, з Етапу А Препарату 4а) розчиняли в 40 мл сухого ТГФ під атмосферою Мі» і охолоджували суміш до -78 "С. Після цього додавали 4,5 мл ГА (9 ммоль, 2М розчин в гептане, ТГФф і етилбензолі) і перемішували суміш за -78 "С протягом 1 години. Після цього додавали 13,5 мл розчину Меззпсї (13,5 ммоль, 1М в гексан) і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Суміш після цього розбавляли за допомогою конц. розчину МНАсІ і екстрагували за допомогою дієтилового етеру. Органічну фазу висушували над Ма2505», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Після цього розчиняли в 60 мл

КОДАс і додавали 40 мл насиченого розчину Має і перемішували за к.т. протягом ночі. Потім фільтрували, фази фільтрату розділяли. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕАСс.

Об'єднані органічні фази висушували над Маг5О»:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ДХМ і МеОнН в якості елюентів для отримання |4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|фенілігієно(2,3-4|Іпіримідин-б-іл|-триметил-станану. МСОВР, розраховане для СгзНзоМаО5С1і25п: 600,0539, виявлене: 601,0584 (М--Н)

Фпіримідин-б-іл|І-триметил-станану (1,50 ммоль), 657 мг метил-5-бром-3-метил-фуран-2- карбоксилату (3 ммоль), 29 мг Си! (0,15 ммоль), 29 мг РЯД(РИСМ)2Сі» (0,075 ммоль), 46 мг РІзА5 (0,15 ммоль) і 2 мл ММР перемішували за 100 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш розбавляли за допомогою ЕОАс і промивали за допомогою бо насиченого розчину Маг. Водну фазу екстрагували за допомогою ЕЮАс. Об'єднані органічні фази висушували над Маг5О.:, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску.

Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ОСМ і

МСВР, розраховане для С27НгвСі2«МаО45: 574,1208, виявлене: 575,1263 (МН)

Етап С: Приклад 65

Із застосуванням Загальної процедури Ір ї метил-5-І(4-хлор-5-ІЗ-хлор-2-метил-4-(2-(4-метил піперазин-1-ілуетокси|фенілігієно(2,3-4|Іпіримідин-б-іл|-3-метил-фуран-2-карбоксилату в якості відповідного похідного 4-хлор-тієноІ(2,3-4|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2- метоксифеніл)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували

Приклад 65 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСОСВР, розраховане для

Сз7НаоСіІМ5075: 733,23369, виявлене: 367 ,6263 (Ма2Н)

Приклад 66 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для Сз7НаоСІМ5О75: 733,23369, виявлене: 367 ,6223 (Ма2Н)

Приклад 67: М-(б-етил-5-(З-гідроксі-2-метилфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)уфенолу в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 67 у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для СгаНозМзОз5: 433,1460, виявлене: 434,1545 і 434,1535 (МАН)

Приклад 68: М-(б-етил-5-(3-фтор-2-метилфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і (3-фтор-2-метил-феніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 68 у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для СгаНогЕМзО»25: 435,1417, виявлене: 436,1489 і 436,1484 (МАН)

Приклад 69: М-(б-етил-(554)-5-(3-фтор-2-метилфеніл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 70: М-(б-етил-(5Ва)-5-(3-фтор-2-метилфеніл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О-

Зо фенілаланін

Діастереоїзомери Приклада 68 поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСоО: і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 69 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МУВР, розраховане для СгаНогЕМзО»25: 435,1417, виявлене: 436,1481 (МАН)

Приклад 70 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгаНогЕМзО»25: 435,1417, виявлене: 436,1498 (МАН)

Приклад 71: М-(б-етил-5-(1 Н-індол-7-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|І-Ю-фенілаланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 12: М-(б-етил-5-(1 Н-індол-7-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|І-О-фенілаланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-індолу в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 71 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С25Нг22МаО25: 442,1463, виявлене: 443,1540 (МАН)

Приклад 72 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для С25Нг2МаО»295: 442,1463, виявлене: 443,1537 (МАН)

Приклад 73: М-(б-етил-(55а)-5-(1Н-індол-4-іл)тієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін та

Приклад 74: М-(б-етил-(5На)-5-(1Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Діастереоїзомери Препарату 7п поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 73 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МУВР, розраховане для С25Нгг2МаО25: 442,1463, виявлене: виявлене: 443,1529 (М.Н)

Приклад 74 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для С25Нг2МаО»295: 442,1463, виявлене: 443,1538 (МАН) бо Приклад 15: М-(б-етил-(554)-5-(З-метоксі-2-метилфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О-

фенілаланін та

Приклад 16: М-(б-етил-(5На)-5-(З-метоксі-2-метилфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-ілІ|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 2-(3-метоксі-2-метил-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, із застосуванням ОМЕ:вода 5:11 замість 2-Ме-ТГФ і розділяючи діастереоізомери за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували Приклад 75 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для С25Но5МзОз5: 447,1617, виявлене: 448,1701 (М.Н)

Приклад 76 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МОВР, розраховане для С25Нг5МзОзо: 447,1617, виявлене: 448,1672 (МАН)

Приклад (77: М-К(5На)-5-(2-хлор-3З-метилпіридин-4-іл)-б-етилтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад (78 М-К55а)-5-(2-хлор-3-метилпіридин-4-іл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2- іл)піридину в якості відповідного похідного боронової кислоти, із застосуванням ОМЕ:вода 5:1 замість 2-Ме-ТГФ, і розділяючи діастереоізомери за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували Приклад 77 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСУВР, розраховане для СгзНгїСІМаО25: 452,1074, виявлене: 453,1158 (МАН)

Приклад 78 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгзНаї СІМаО»25: 452,1074, виявлене: 453,1165 (М.--Н)

Приклад 79: М-Іб-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-нафтил)-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували Приклад 79 у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для С27Н2зМзО25: 453,1511, виявлене: 454,1580 і 4541580 (МАН)

Приклад 80: М-(б-етил-5-(хінолін-5-іл)тієно|(2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-Я|Іпіримідину і 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)ухінолону в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АсСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів.

Приклад 80 отримували у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МСОСВР, розраховане для

СгвНггМаО»5: 4541463, виявлене: 455,1554 і 455,1518 (М.Н)

Приклад 81: М-(б-етил-(554а)-5-(ізохінолін-4-іл)утієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін та

Приклад 82: М-(б-етил-(5На)-5-(ізохінолін-4-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Етап А: 4-хлор-6б-етил-5-(4-ізохинолил)тієно|2,3-4|піримідин

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 2а в якості відповідного 5-йод- тієно(2,3-4Іпіримідину і 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)ізохіноліну в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували 4-хлор-6-етил-5-(4-ізохинолил)тієної|2,3- д9|піримідин.

ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав) 6: 9,46 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,50 (с, 1Н), 8,26 (м, 1Н), 7,74 (м, 2Н), 7,42 (м, 1Н), 2,65 (к, 2Н), 1,14 (т, ЗН)

МСВР, розраховане для С.17Ні2СІМз5: 325,0440; виявлене 326,0502 (МАН)

Етап В: М-(б-етил-5-(ізохінолін-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа, продукту Етапу А, в якості відповідного похідного 4-хлор-тієно|2,3-4Іпіримідину і ЮО-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти отримували М-(б-етил-5-(ізохінолін-4-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-ЮО-фенілаланін у вигляді суміші діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою бо фазою із застосуванням води і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 81 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для С»2вбНог2МаО25: 4541463, виявлене: 455,1526 (МН)

Приклад 82 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СовНг2МаО25: 454,1463, виявлене: 455,1538 (М--Н)

Приклад 83: М-(б-етил-(554)-5-(1-метил-1 Н-індол-7-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю- фенілаланін та

Приклад 84: М-(б-етил-(5На)-5-(1-метил-1 Н-індол-7-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІ|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату За в якості похідного відповідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)індолу. в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 83 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СовНгаМаО295: 456,1620, виявлене: 457,1671 (МН)

Приклад 84 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгвіНг2МаО»25: 456,1620, виявлене: 457,1701 (МАН)

Приклад 85: М-(б-етил-(554)-5-(З-метил-1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю- фенілаланін та

Приклад 86: М-(б-етил-(5На)-5-(3З-метил-1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІ|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ПІІс і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|піримідину і З-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)-1Н-індолу в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. МСВР, розраховане для СгвіНгаМаО»25: 456,1620, виявлене: 457,1691 (МАН)

Зо Приклад 86 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгвіНгаМаО»29: 456,1620, виявлене: 457,1688 (МАН)

Приклад 87: М-(б-етил-5-(1-метил-1 Н-індазол-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості похідного відповідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-іл)індазолу в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 87 у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для С25Нг2зМ5О025: 457,1572, виявлене: 458,1646 і 458,1648 (МАН)

Приклад 88: М-(б-етил-(554)-5-(1-метил-1Н-індазол-7-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 89: М-(б-етил-(5На)-5-(1-метил-1 Н-індазол-7-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і (1-метиліндазол-7-іл)/боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 88 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для С25НгзіМ2О25: 457,1572, виявлене: 458,1641 (МАН)

Приклад 89 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МОВР, розраховане для С25НгзМ2О»295: 457,1572, виявлене: 458,1634 (МАН)

Приклад 90: М-(55а)-5-(З-хлор-4-гідроксі-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 91: М-К(5Ва)-5-(З-хлор-4-гідроксі-2-метилфеніл)-6-етилтієно(|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін 500 мг Препарату 7е (1,12 ммоль) і 157 мг МО5 (1,173 ммоль) розчиняли в 30 мл Т/Ф і перемішували суміш за 60 "С протягом ночі. Розчинник випарювали за зниженого тиску і очищали залишок за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕІЮАсС в якості елюентів для отримання метил-2-|((5-(З-хлор-4-гідроксі-2-метил-феніл)-6-етил-тієно|2,3- а|піримідин-4-ілІаміно|-3-феніл-пропаноату у вигляді суміші діастереоізомерів (поряд з іншими регіоїзомерами). Неочищену суміш піддавали гідролізу відповідно до Загальної процедури МІ. бо Діастереоіїзомери очищали і поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину МНАНСО» і ацетонітрилу в якості елюентів.

Приклад 90 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгаНггСІМзОз5: 467,1070, виявлене: 468,1153 (М.Н)

Приклад 91 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгаНггСІМзОз5: 467,1070, виявлене: 468,1143 (М.Н)

Приклад 92: М-(5На)-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О-фенілаланін та

Приклад 93: М-((55а)-5-(2,3-дихлорфеніл)-6-етилтієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|І-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Па і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і (2,3-дихлорфеніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, із застосуванням Хапірпо5 замість "ВиРАд», отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували

Приклад 92 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСОСВР, розраховане для

СгзНіоСі2МзО295: 471,0575, виявлене: 472,0667 (МАН)

Приклад 93 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгзіНіоСі2МзО25: 471,0575, виявлене: 472,0654 (МАН)

Приклад 94: М-К5Ва)-5-(3,4-дихлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 95: М-К55а)-5-(3,4-дихлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ПІБ і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4|Іпіримідину і (3,4-дихлор-2-метил-феніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, із застосуванням Хапірпоб5 в якості ліганду замість О-Рпо5 і

ОМЕ:вода 4:1 замість 2-Ме-ТГФ, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували Приклад 94 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгїСі2МзО25: 485,0731, виявлене: 486,0816 (МА-Н)

Зо Приклад 95 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгіСі2МзО25: 485,0731, виявлене: 486,0797 (МАН)

Приклад 96: М-(5Ва)-5-(3-бром-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 97: М-К(55а)-5-(3-бром-2-метилфеніл)-6-етилтієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і Препарату В7 в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 96 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг4Нг2ВІМзО25: 495,0616, виявлене: 496,0673 (МАН)

Приклад 97 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгаНггВІ/МзО25: 495,0616, виявлене: 496,0687 (МА-Н)

Приклад 98: М-(б-етил-5-(1 Н-індазол-4-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|І-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину ії 1Н-індазол-4-ілборонової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, після цього очищуючи неочищений продукт за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, давало Приклад 98 у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для

СгаНаїМ5О»5: 443,1416, виявлене: 444,1485 і 444 1481 (М.Н)

Приклад 99: М-(б-етил-5-(хінолін-8-іл)тієно|(2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5- йод-тієно|2,3-4Іпіримідину і 8-хинолилборонової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували Приклад 99 у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МеОВР, розраховане для СовНгвМаО295: 454,1463, виявлене: 455,1558 (М.Н)

Поділення діастереоізомерів Приклада 79, із застосуванням препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів, отримували Приклад 100 в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МУОВР, розраховане для МСВР, розраховане для С27НгзМз3зО295: 453,1511, виявлене: 454,1596 (М.Н)

Приклад 101 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеВР, розраховане для МСВР, розраховане для С27НгзМз3зО295: 453,1511, виявлене: 454,1577 (МН)

Приклад 102: М-(б-етеніл-(5542)-о-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О-фенілаланін та

Приклад 103: М-(б-етеніл-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4м/ в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували Приклад 102 в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОСВР, розраховане для С27Нг1МзО295: 451,1354, виявлене: 452,1411 (МАН)

Приклад 103 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С27Нг21МзО25: 451,1354, виявлене: 452,1412 (М.Н)

Приклад 104: М-(55а4)-5-(нафтален-1-іл)-6-((12)-проп-1-ен-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 105: М-(5Ва)-5-(нафтален-1-іл)-6-(12)-проп-1-ен-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4х в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 104 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгвНгзМзО25: 465,1511, виявлене: 466,1577 (МАН)

Приклад 104 також містить 55 95 Приклада 108.

Приклад 105 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР,

Ко) розраховане для СгвНгзМзО25: 465,1511, виявлене: 466,1578 (М.Н)

Приклад 105 також містить 55 95 Приклада 109.

Приклад 106: М-К(55а)-5-(нафтален-1-іл)-6-(проп-1-ен-2-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 107: М-К5Ва)-5-(нафтален-1-іл)-6-(проп-1-ен-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4у в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 106 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгвНгзМзО25: 465,1511, виявлене: 466,1581 (МАН)

Приклад 107 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНгзМзО25: 465,1511, виявлене: 466,1597 (М.Н)

Приклад 108: М-(55а4)-5-(нафтален-1-іл)-6-К1 Е)-проп-1-ен-1-ілігієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-О- фенілаланін та

Приклад 109: М-(5Ва)-5-(нафтален-1-іл)-6-(1 Е)-проп-1-ен-1-ілітієно|2,3-4|піримідин-4-іл)-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 47 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 108 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгвНгзМзО25: 465,1511, виявлене: 466,1593 (МАН)

Приклад 109 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНгзМзО25: 465,1511, виявлене: 466,1581 (М.Н) бо Приклад 110: М-(5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-(1 Н-піразол-1-

іл)уаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину і гідрохлориду метил-2-аміно-З-піразол-1-іл-пропаноату в якості відповідного похідного амінокислоти, після цього гідролізуючи утворений інтермедіат відповідно до Загальної процедури МІЇ отримували отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів і отримували Приклад 110 у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МСВР, розраховане для Сг21іНгоСІМ5О25: 441,1026, виявлене: 442,1120 і 4421123 (М.--Н)

Приклад 111: М-К5На)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3- циклопентил-ЮО-аланін та

Приклад 112: М-К(55а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3- циклопентил-ЮО-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ї Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-диклопентил- пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 111 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгзНовСІМзО25: 443,1434, виявлене: 444,1519 (МАН)

Приклад 112 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгзНовСІМзО25: 443,1434, виявлене: 444,1518 (МАН)

Приклад 113: М-К(55а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 114: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату За в якості відповідного похідного 5-

Зо йод-тієно(2,3-4|Іпіримідину і (3-хлор-2-метил-феніл)боронової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 113 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для

СгаНг2СІМзО25: 451,1121, виявлене: 452,1192 (МАН)

Приклад 114 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгаНггСІМз3О25: 451,1121, виявлене: 452,1174 (МАН)

Приклад 115: М-К(55а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-І - фенілаланін та

Приклад 116: М-К5На)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-І - фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-д9|Іпіримідину і І -фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 115 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСОВР, розраховане для СгаНггСІМз3О25: 451,1121, виявлене: 452,1207 (МАН)

Приклад 116 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР,

БО розраховане для СгаНггСІМз3О25: 451,1121, виявлене: 452,1183 (МАН)

Приклад 117: М-К5На)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3- циклогексил-О-аланін та

Приклад 118: М-К(55а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3- циклогексил-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-цдциклогексил-пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного бо розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 117 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгвСІМзО295: 457,1591, виявлене: 458,1672 (МАН)

Приклад 118 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгаНгвСІМз3О25: 457,1591, виявлене: 458,1663 (МАН)

Приклад 119: М-(5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-альфа-метил-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину їі (2К)-2-аміно-2-метил-З-феніл-пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 119 отримували у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МСВР, розраховане для С25НгаСІМзО25: 465,1278, виявлене: 466,1372 і 466,1356 (МАН)

Приклад 120: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-гідроксі-О- фенілаланін та

Приклад 121: М-(55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-2-гідроксі-Ю- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ, Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 120 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгаНггСІМзОзе: 467,1070, виявлене: 4681135 (МАН)

Приклад 121 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеОВР, розраховане для СгаНггСІМзОзо: 467,1070, виявлене: 468,1162 (МАН)

Приклад 122: (85)-М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-бета- гідроксі--фенілаланін

Зо та

Приклад 123: (85)-М-(55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-бета- гідроксі--фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину і (2К,35)-3-фенілсерину в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 122 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера.

МСВР, розраховане для СгаНггСІМзОз95: 467,1070, виявлене: 468,1151 (МН)

Приклад 123 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгаНггСІМзОзо: 467,1070, виявлене: 468,1133 (МАН)

Приклад 124: (ВК)-М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-бета- гідроксі-І -фенілаланін та

Приклад 125: (ВК)-М-(554а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-бета- гідроксі-І -фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину їі (25,3К)-2-аміно-3-гідроксі-3-феніллропионової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 124 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгаНггСІМзОзе: 467,1070, виявлене: 468,1144 (МАН)

Приклад 125 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгаНггСІМзОзо: 467,1070, виявлене: 468,1153 (МАН)

Приклад 126: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-ціано-О- фенілаланін та

Приклад 127 М-(554)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-ціано-О- фенілаланін бо Із застосуванням Загальної процедури ІБ ї Препарату 4) в якості відповідного похідного 4-

хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-ціанофенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 126 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С25НаіСІМаО25: 476,1074, виявлене: 4771129 (МАН)

Приклад 127 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С2г5НгіСІМаО25: 476,1074, виявлене: 477,1134 (МАН)

Приклад 128: М-(5На)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно(|(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-метоксі-О- фенілаланін та

Приклад 129: М-(554а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-метоксі-О- фенілаланін

Застосовуючи Загальну процедуру Іс і Препарат 4) в якості відповідного похідного 4-хлор- тієно|2,3-4|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-метоксифеніл)пропанову кислоту в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 128 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для Сг5НгаСІМзОз5: 481,1227, виявлене: 482,1320 (МАН)

Приклад 129 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеВР, розраховане для С2г5Нга«СІМзОзо: 481,1227, виявлене: 482,1319 (МАН)

Приклад 130: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2,6-дифтор-

О-фенілаланін та

Приклад 131: М-(554)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2,6-дифтор-

О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2,6-дифторфеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за

Зо допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 130 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгоСІР2МзО»25: 487,0933, виявлене: 488,1009 (МАН)

Приклад 131 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгаНгоСіІР2МзО»25: 487,0933, виявлене: 488,1020 (М.Н)

Приклад 132: (2Н)-2-((5На)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно)- 3-(1Н-індол-4-іл/упропанова кислота та

Приклад 133: (28)-2-Ц(55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|аміно)- 3-(1Н-індол-4-іл/упропанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і гідрохлориду (2К)-2-аміно-3-(1Н-індол-4-ілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 132 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг2вбНгзСІМаО25: 490,1230, виявлене: 491,1289 (МАН)

Приклад 133 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СгвНозСІМаО25: 490,1230, виявлене: 491,1309 (МАН)

Приклад 134: 2-карбамоїл-М-((55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-

О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-карбамоїлфеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 134 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг25НгзСІМаОзо: 494,1179, виявлене: 495,1255 (МАН)

Приклад 135: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-нітро-О- бо фенілаланін та

Приклад 136: М-(554а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-нітро-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину їі (2К)-2-аміно-3-(2-нітрофенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 135 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгаНгіСІМаО45: 496,0972, виявлене: 497,1026 (МАН)

Приклад 136 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СгаНгіСІМаО45: 496,0972, виявлене: 497,1045 (МАН)

Приклад 137: М-К5На)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2- (трифторметил)-О-фенілаланін та

Приклад 138: М-К(55а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2- (трифторметил)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-(трифторметил)феніл|пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 137 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для С25НаїСІЕзМазО25: 519,0995, виявлене: 520,1068 (М.--Н)

Приклад 138 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для С2г5НаіСІЕзМ3зО25: 519,0995, виявлене: 520,1047 (МАН)

Приклад 139: 2-бром-М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Зо Приклад 140: 2-бром-М-(554)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-Я|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-бромфеніл|пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 139 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгаНа«СІВ/МазО25: 529,0226, виявлене: 530,0312 (МАН)

Приклад 140 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгаНаіСІВиМзО»25: 529,0226, виявлене: 530,0294 (МАН)

Приклад 141: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- (диметиламіно)-2-оксоетокси|-О-фенілаланін та

Приклад 142: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- (диметиламіно)-2-оксоетокси|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату АЗУ в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 141 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СгвНгоСІМаО45: 552,1598, виявлене: 553,1694 (МАН)

Приклад 142 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНгоСІМаО45: 552,1598, виявлене: 553,1673 (МАН)

Приклад 143: М-К5На)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- циклопентилетокси)-О-фенілаланін та

Приклад 144: М-К55а)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- циклопентилетокси)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- бо хлор-тієно|2,3-4д|Іпіримідину і Препарату А10 в якості відповідного похідного амінокислоти,

отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 143 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СзіНзаСІМзОз5: 563,2009, виявлене: 564,2106 (МАН)

Приклад 3144 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СзіНзаСІМзОз5: 563,2009, виявлене: 564,2101 (МАН)

Приклад 145: М-К5На)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- фенілетокси)-О-фенілаланін та

Приклад 146: М-К55а)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- фенілетокси)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату АТ1 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 145 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МУОВР, розраховане для СзгНзоСІМзОз5: 571,1696, виявлене: 572,1769 (МАН)

Приклад 146 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СзгНзоСІМзОз5: 571,1696, виявлене: 572,1763 (МАН)

Приклад 147: М-К5На)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(3- фенілпропокси)-О-фенілаланін та

Приклад 148: М-К55а)-5-(3З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(3- фенілпропокси)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Ір ї Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату АТ12 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 147 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР,

Ко) розраховане для СззНзгСІМзОзо5: 585,1853, виявлене: 586,1917 (МАН)

Приклад 148 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СззНзгСІМзОзо5: 585,1853, виявлене: 586,1906 (МАН)

Приклад 149: 2-(З-хлорбензил)окси|-М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етил тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін та

Приклад 150: 2-(З-хлорбензил)окси|-М-(55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б6-етил тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату АТЗ в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 149 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СзіН27С2МзОзо: 591,1150, виявлене: 592,1211 (МАН)

Приклад 150 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СзіН27С2МзОзо: 591,1150, виявлене: 592,1234 (МАН)

Приклад 151: М-(5На)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-З-піридин-2- іл-Ю-аланін та

Приклад 152: М-(554)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3-піридин-2- іл-Ю-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 151 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгзНаї СІМаО25: 452,1074, виявлене: 453,1146 (МАН)

Приклад 152 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеОВР, розраховане для СгзНгїСІМаО25: 452,1074, виявлене: 453,1135 (МАН)

Приклад 153: М-(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(2-(4- бо метилпіперазин-1-іл)етокси|-О-фенілаланін та

Приклад 154: М-(554)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2-(4- метилпіперазин-1-іл)етокси|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-4д|Іпіримідину і Препарату А14 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 153 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СзіНзеСІМ5Оз5: 593,2227, виявлене: 594,2297 (МАН)

Приклад 154 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СзіНзеСІМ5Оз5: 593,2227, виявлене: 594,2289 (МАН)

Приклад 155: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- (диметиламіно)етокси|-О-фенілаланін та

Приклад 156: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(2- (диметиламіно)етокси|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ії Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату АТ5 в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 155 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СгвНзіСІМаОз5: 538,1805, виявлене: 539,1890 (МАН)

Приклад 156 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгвНзіСІМаОз5: 538,1805, виявлене: 539,1887 (МАН)

Приклад 157: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-І3- (диметиламіно)пропокси|-О-фенілаланін та

Приклад 158: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-етилтієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-І(3- (диметиламіно)пропокси|-О-фенілаланін

Зо Із застосуванням Загальної процедури ІБ ї Препарату 4) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-49|Іпіримідину і Препарату А1б в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 157 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СгоНззСІМаОз5: 552,1962, виявлене: 553,2043 (МАН)

Приклад 158 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгоНззСІМаОз5: 552,1962, виявлене: 553,2053 (МАН).

Приклад 159: З-циклопропіл-М-І|б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-циклопропіл-пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 159 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для СгаНгзМзО25: 417,1511, виявлене: 418,1570 (М.Н)

Приклад 160: (28)-((6б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно) (феніл)етанова кислота, діастереоізомер 1 та

Приклад 161: (28)-((6б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно) (феніл)етанова кислота, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-д|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-2-феніл-оцтової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 160 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для

СгвНгіМзО25: 439,1354, виявлене: 440,1428 (МН)

Приклад 161 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНгіМзО29: 439,1354, виявлене: 440,1412 (М--Н)

Приклад 162: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-З-піридин-3-іл-Ю- бо аланін та

Приклад 163: М-(б-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3З-піридин-3-іл-Ю- аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(З-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 162 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для 10. СгвНг2МаО»5: 4541463, виявлене: 455,1520 (М.Н)

Приклад 163 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СовНг2МаО25: 454,1463, виявлене: 455,1536 (МН)

Приклад 164: З-циклогексил-М-І|б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-цдциклогексил-пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,02 95 водного розчину НСООН і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 164 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для С27НгоМзО25: 459,1980, виявлене: 460,2042 (М.Н)

Приклад 165: З-циклогексил-М-(б-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- аланін та

Приклад 166: З-циклогексил-М-І(б-етил-(55а)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- аланін

Діастереоїзомери Приклада 164 поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 165 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С27НгоМзО25: 459,1980, виявлене: 460,2043 (МАН)

Зо Приклад 166 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для С27НгоМзО25: 459,1980, виявлене: 460,2058 (М.Н)

Приклад 167: М-(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-метил-О-фенілаланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 168: М-(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-метил-О-фенілаланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-4д|Іпіримідину ії О-2-метилфенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МН.АОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 167 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для СгвН25МзОго: 467,1667, виявлене: 468,1747 (Ма-Н)

Приклад 168 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1748 (М.Н)

Приклад 169: (28)-2-16-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|аміно)-4- фенілбутанова кислота

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-4-феніл-бутанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоїзомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,02 95 водного розчину

НСООН і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 169 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1731 (М.Н)

Приклад 1790: (28)-2-16-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|аміно)-4- фенілбутанова кислота та

Приклад 171: (28)-2-16-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно)-4- фенілбутанова кислота

Діастереоїзомери Приклада 169 поділяли за допомогою препаративної хроматографії з 60 оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 170 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1733 (МАН)

Приклад 171 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСеВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1726 (М.Н)

Приклад 172: М-(б-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-тирозин та

Приклад 173: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4Я|Іпіримідин-4-іл|-О-тирозин

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(4-гідроксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 172 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МОВР, розраховане для С27НгзМзОз5: 469,1460, виявлене: 470,1539 (М.Н)

Приклад 173 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С27НгзМзОз5: 469,1460, виявлене: 470,1534 (М.Н)

Приклад 174: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4Я|піримідин-4-іл|-2-гідроксі-Ю- фенілаланін та

Приклад 175: М-(б-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-гідроксі-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(2-гідроксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АсСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів.

Приклад 174 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для С27НгзМзОзо: 469,1460, виявлене: 470,1546 (МАН)

Зо Приклад 175 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для С27НгзМзОз5: 469,1460, виявлене: 470,1520 (МН)

Приклад 176: М-(б-етил-(5Ва)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-4-фтор-О- фенілаланін та

Приклад 177: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-4-фтор-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину ї (2К)-2-аміно-3-(4-фторфеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 176 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для С27Н2гЕМзО»25: 471,1417, виявлене: 472,1493 (МАН)

Приклад 177 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С27Н2гЕМзО»25: 471,1417, виявлене: 472,1494 (МАН)

Приклад 178: М-(б-етил-(5Ва)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3-фтор-О- фенілаланін та

Приклад 179: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-3-фтор-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину ї (2К)-2-аміно-3-(З-фторфеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 178 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С27На22ЕМз3зО25: 471,1417, виявлене: 472,1486 (М.Н)

Приклад 179 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С27Н2гЕМзО»25: 471,1417, виявлене: 472,1482 (МАН) бо Приклад 180: М-(б-етил-(5Ва)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-фтор-О-

фенілаланін та

Приклад 181: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-фтор-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину ї (2К)-2-аміно-3-(-2-фторфеніл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 180 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСОВР, розраховане для С27Н2гЕМзО»25: 471,1417, виявлене: 472,1501 (МАН)

Приклад 181 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С27Н2гЕМзО»25: 471,1417, виявлене: 472,1492 (МАН)

Приклад 182: М-І(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-метоксі-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину і (2Н)-2-аміно-3-(-2-метоксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АсСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів.

Приклад 182 отримували у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для

СгвНаг5МзОз5: 483,1617, виявлене: 484,1682 і 484,1695 (М.Н)

Приклад 183: 2-хлор-М-І|б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(-2-хлорфенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоіїзомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 183 отримували у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МСВР, розраховане для С27Нг2СІМзО25: 487,1121, виявлене: 488,1198 і 488,1199 (МАН)

Зо Приклад 184: М-|б-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-триптофан та

Приклад 185: М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О-триптофан

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(1Н-індол-З-іл)упропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 184 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СгоНгаМаО25: 492,1620, виявлене 493,1693 (МН)

Приклад 185 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СгоНгаМаО25: 492,1620, виявлене 493,1690 (М.Н)

Приклад 186: М-(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-нафтален-1-іл-О- аланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 187: М-(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-нафтален-1-іл-О- аланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину і (2К)-2-аміно-3-(1-нафтил)пропанової кислоті в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів.

Приклад 186 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сз1іНг5МзО25: 503,1667, виявлене: 504,1754 (МАН)

Приклад 187 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СзіНг25МзО25: 503,1667, виявлене: 504,1758 (МН)

Приклад 188: (28)-біфеніл-2-ілі|б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|Іаміно)етанова кислота, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і (К)-аміно-біфеніл-2-іл-оцтової кислоти в якості відповідного 60 похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 188 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСОСВР, розраховане для

Сз2Но5МзО25: 515,1667, виявлене: 516,1747 (МН)

Приклад 189: (28)-біфеніл-3-іліб-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|Іавміно)етанова кислота, діастереоізомер 1

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-Я|Іпіримідину і (К)-аміно-біфеніл-З-іл-оцтової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 189 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для

Сз2Но5МзО25: 515,1667, виявлене: 516,1743 (МН)

Приклад 190: М-(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О-гістидин

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(1Н-імідазол-4-ілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 190 отримували у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для СгаНг2іМ5О025: 443,1416, виявлене: 444,1462 і 444,1471 для двох діастереоізомерів (МАН)

Приклад 191: М-І(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-піридин-2-іл-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоїзомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 191 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів.

МСОВР, розраховане для СовНг2г2МаО25: 454,1463, виявлене: 455,1537 і 455,1558 для двох діастереоізомерів (МАН)

Зо Приклад 192: М-І(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-ілІ|-3-піридин-3-іл-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину їі 3-(З-піридил)-Ю-аланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоїзомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 192 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МОВР, розраховане для Соб6Но2МаО25: 454,1445, виявлене: 455,1545 і 4551553 для двох діастереоізомерів (МАН)

Приклад 193: М-І(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3-піридин-4-іл-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(4-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоіїзомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 193 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів.

МСОВР, розраховане для СовНгг2МаО25: 454,1440, виявлене: 455,1540 і 455,1545 для двох діастереоізомерів (М--Н)

Приклад 194: М-І(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-1-метил-О-гістидин

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(1-метилімідазол-4-ілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 194 отримували у вигляді суміші діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для С25Нг2зМ5О025: 457,1572, виявлене: 458,1641 і 458,1654 для двох діастереоізомерів (МАН)

Приклад 195: 1-бензил-М-(б-етил-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-гістидин

Із застосуванням Загальної процедури ІБ і Препарату 4К в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(1-бензилімідазол-4-ілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 195 отримували у вигляді суміші бо діастереоіїзомерів. МОСВР, розраховане для СзіН2?7М5О025: 533,1885, виявлене: 534,1934 і бо

534,1934 для двох діастереоізомерів (М--Н)

Приклад 196: М-Іб-метил-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|І--фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 41 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 196 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для

СгвНаїМзО»25: 439,1354, виявлене: 440,1421 і 440,1429 (МН)

Приклад 197: М-(6б-(гідроксиметил)-(5Ва)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 198: М-(6-(гідроксиметил)-(55а)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4т в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 197 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СгвНгіМзОз: 455,1304, виявлене: 456,1356 (М--Н)

Приклад 198 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СгвНгіМзОз95: 455,1304, виявлене: 456,1390 (МН)

Приклад 199: М-(б-ацетил-(554)-о-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін та

Приклад 200: М-І(б-ацетил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 40 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 199 отримували в якості раніше

Ко) елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С27Н2іМзОз5: 467,1304, виявлене: 468,1379 (МАН)

Приклад 200 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С27Нг2іМзОз5: 467,1304, виявлене: 468,1377 (МН)

Приклад 201: М-(5-(нафтален-1-іл)-6-(пропан-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 202: М-(5-(нафтален-1-іл)-6-(пропан-2-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 44 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 201 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1731 (МАН)

Приклад 202 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1720 (М.Н)

Приклад 203: М-І6-(1-гідроксіетил)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 204: М-І6-(1-гідроксіетил)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4п1 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 203 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСОВР, розраховане для С27НгзМзОз5: 469,1460, виявлене: 470,1511 (МН)

Приклад 204 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, 60 розраховане для С27НгзМзОз5: 469,1460, виявлене: 470,1536 (МН)

Приклад 205: М-І6-(1-гідроксіетил)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін, діастереоізомер З та

Приклад 206: М-І6-(1-гідроксіетил)-5-(нафтален-1-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін, діастереоізомер 4

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4п2 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 205 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для С27НгзМзОз5: 469,1460, виявлене: 470,1539 (М.Н)

Приклад 206 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеОВР, розраховане для С27НззМзОз95: 469,1460, виявлене: 470,1534 (М.Н)

Приклад 207: М-Іб-(дифторметил)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 208: М-Іб-(дифторметил)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-«|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4г в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-д|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 207 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг2вНіоГР2МзО25: 475,1166, виявлене: 476,1242 (МАН)

Приклад 208 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНіоЕ2МзО25: 475,1166, виявлене: 476,1244 (МАН)

Приклад 209: М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-

О-фенілаланін

Зо та

Приклад 210: М-(6-(2-гідроксипропан-2-іл)-(55а)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-

О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4р в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 209 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для СгвНо5МзОзо5: 483,1617, виявлене: 484,1689 (М.Н)

Приклад 210 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгвНо5МзОзо: 483,1617, виявлене: 484,1704 (М.Н)

Приклад 211: М-Іб-йод-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 45 в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-д|Іпіримідину і О-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, із застосуванням ОМА в якості розчинника замість ДМСО, отримували суміш діастереоізомерів.

Очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 211 отримували у вигляді суміші діастереоізомерів. МСВР, розраховане для

С25НівіМзО25: 551,0164, виявлене: 552,0258 (МАН)

Приклад 212: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-б-етеніл-тієно|2,3-4|піримідин-4-ілІ|-О- фенілаланін та

Приклад 213: М-(55а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-етеніл-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 5а в якості відповідного 6б-йод- тієно(2,3-4|Іпіримідину і пінаколового естера вінілборонової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 212 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР, розраховане для Сга«НгоСІМзО»25: 449,0965, виявлене: 450,1038 (МАН) бо Приклад 213 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР,

розраховане для СгаНгоСІМзО25: 449,0965, виявлене: 450,1050 (МАН)

Приклад 214: М-(5На)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ен-2-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-

О-фенілаланін та

Приклад 215: М-(554а4)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ен-2-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-

О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Іс і Препарату 5а в якості відповідного 6б-йод- тієно|2,3-дІпіримідину ії 2-ізопропеніл-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану в якості відповідного похідного боронової кислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 214 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг25Нгг2СІМазО25: 463,1121, виявлене: 4641178 (М.--Н)

Приклад 215 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С2г5НггСІМз3О25: 463,1121, виявлене: 464,1179 (МАН)

Приклад 216: М-К(5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-циклопропіл-тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 217: М-(554)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-циклопропіл-тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Па і Препарату 5а в якості відповідного 6б-йод- тієно|2,3-дІпіримідину і циклопропілборонової кислоти в якості відповідного похідного боронової кислоти, і Ви«МОН замість К»СОз, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 216 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг25Нгг2СІМазО25: 463,1121, виявлене: 4641177 (МАН)

Приклад 217 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С2г5НггСІМз3О25: 463,1121, виявлене: 464,1182 (МАН)

Зо Приклад 218: М-(554)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(пропан-2-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-І - фенілаланін та

Приклад 219: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(пропан-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-І - фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури ІБ ї Препарату 4и в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-д9|Іпіримідину і І -фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 218 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для С2г5Нга«СІМз3О25: 465,1278, виявлене: 466,1371 (МАН)

Приклад 219 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МСеВР, розраховане для С2г5Нга«СІМз3О25: 465,1278, виявлене: 466,1361 (МАН)

Приклад 220: М-(5На)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(пропан-2-іл)тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 221: М-(554а)-5-(3-хлор-2-метилфеніл)-6-(пропан-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 4и в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно(2,3-9|Іпіримідину і Ю-фенілаланіну в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,195 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 220 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для С2г5Нга«СІМз3О25: 465,1278, виявлене: 466,1348 (М.--Н)

Приклад 221 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С2г5Нга«СІМз3О25: 465,1278, виявлене: 466,1350 (МАН)

Приклад 222: М-К5Ва)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(пропан-2-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2- метоксі-Ю-фенілаланін та

Приклад 223: М-(554а)-5-(З-хлор-2-метилфеніл)-6-(пропан-2-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2- бо метоксі-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури Ір і Препарату 4и в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-дД|Іпіримідину і (2К)-2-аміно-3-(-2-метоксифенілупропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 222 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для Сг2бНовСІМзОз5: 495,1383, виявлене: 496,1460 (МАН)

Приклад 223 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоізомера. МСеВР, розраховане для СгвНовСІМзОзо5: 495,1383, виявлене: 496,1454 (МАН)

Приклад 224: М-К5Ва)-5-(З-хлор-1 Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 225: М-(55а)-5-(3-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін 522 мг Препарату 7п (1 ммоль), 164 мг МОС5 (1,2 ммоль), 15 мл ССі4 і 10 мл Т/Ф перемішували за к.т. під атмосферою Ме протягом 2 годин. Після цього суміш виливали в крижану воду і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над

Ма?5О», фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Утворені діастереоізомери поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 224 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСОВР, розраховане для С2г5НгіСІМаО25: 476,1074, виявлене: 477,1133 (МАН)

Приклад 225 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для С2г5НгіСІМаО25: 476,1074, виявлене: 477,1137 (МАН)

Приклад 226: М-К55а)-5-(3-бром-1Н-індол-4-іл)-6-етилтієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін та

Приклад 221: М-КоВа)-5-(3-бром-1Н-індол-4-іл)-6-етилтієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланін

Зо 522 мг Препарату 7п (1 ммоль), 216 мг МВ5 (1,2 ммоль), 15 мл ССі. Її 5 мл Т/Ф перемішували за к.т. під атмосферою Ме протягом 2 годин. Після цього суміш виливали в крижану воду і екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АсСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 226 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МОВР, розраховане для С25Нгі ВІ МаО25: 520,0569, виявлене: 521,0653 (МН)

Приклад 227 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С25НгіВгМаО25: 520,0569, виявлене: 521,0629 (МН)

Приклад 228: М-(б-етил-(554а)-5-(3-йод-1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|І-О-фенілаланін та

Приклад 229: М-(б-етил-(5На)-5-(3-йод-1 Н-індол-4-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланін 522 мг Препарату 7П (1 ммоль), 196 мг КОН (3,5 ммоль), 15 мл ОМЕ і 267 мг йоду (1,05 ммоль) перемішували за к.т. під атмосферою М»е протягом 18 годин. Після цього суміш виливали в крижану воду і додавали насичений Маг52Оз. Суміш екстрагували за допомогою ДХМ, об'єднані органічні фази висушували над Ма»5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Утворені діастереоїзомери поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину МНаОАс (рн-а, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 228 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С2г5НаїІМаО25: 568,043, виявлене: 569,0498 (МАН)

Приклад 229 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеОВР, розраховане для С25НаіІМаО25: 568,043, виявлене: 569,0502 (МН)

Приклад 230: М-((554)-5-(3-хлор-1-(2-(диметиламіно)етил|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 231: М-(5Ва)-5-(3-хлор-1-(2-(диметиламіно)етилі|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін бо Із застосуванням Загальної процедури МІ! ії Препарату 7і в якості відповідного похідного індолу і 2-(М,М-диметиламіно)етанолу в якості відповідного спирту, отримували Приклад 230 в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МСВР, розраховане для СгоНзоСІМ5О25: 547,1809, виявлене: 548,1902 (МАН)

Приклад 231 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СгоНзоСІМ5О25: 547,1809, виявлене: 548,1889 (МАН)

Приклад 232: М-(5На)-5-/3-хлор-1-(2-(пірролідин-1-іл)етилі|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 233: М-((55а)-5-(3-хлор-1-(2-(пірролідин-1-іл)етил|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно|2,3- а|піримідин-4-іл)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ ії Препарату 7і в якості відповідного похідного індолу і 2-пірролідин-1-ілетанолу в якості відповідного спирт, отримували Приклад 232 в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для СзіНз2СІМ5О25: 573,1965, виявлене: 574,2059 (МН)

Приклад 233 отримували в якості раніше елюйованого діастереоіїзомера. МСОВР, розраховане для СзіНзгСІМ5О25: 573,1965, виявлене: 574,2060 (МАН)

Приклад 234: М-(5Ва4)-5-(3-хлор-1-(2-(піперидин-1-іл)етил|-1 Н-індол-4-ілу-б-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 235: М-((554)-5-(3-хлор-1-(2-(піперидин-1-іл)етил|-1 Н-індол-4-ілу-б-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ ї Препарату 7і в якості відповідного похідного індолу і 2-(1-піперидил)етанолу в якості відповідного спирту, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 234 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для

Сз2НзаСІМ5О25: 587,2122, виявлене: 588,2201 (МАН)

Приклад 235 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для Сзг2НзаСІМ5О295: 587,2122, виявлене: 5882199 (М.Н)

Зо Приклад 236: М-(5Ва)-5-(3-хлор-1-(2-(морфолін-4-іл)етил|-1 Н-індол-4-ілу-6-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 237: М-((55а)-5-(3-хлор-1-(2-(морфолін-4-іл)етил|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ! ії Препарату 7і в якості відповідного похідного індолу і 2-морфоліноетанолу в якості відповідного спирту, отримували Приклад 236 в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для СзіНзгСІМ5Оз5: 589,1914, виявлене: 590,1998 (МАН)

Приклад 237 отримували в якості раніше елюйованого діастереоізомера. МеОВР, розраховане для СзіНзгСІМ5Оз5: 589,1914, виявлене: 590,1994 (МАН).

Приклад 238: М-(554а)-5-(3-хлор-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилі|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил- тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 239: М-(5Ва)-5-(З-хлор-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилі|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-О-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ ї Препарату 7і в якості відповідного похідного індолу і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу в якості відповідного спирту, отримували Приклад 238 в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСОВР, розраховане для Сз2Нз5СІМеОг95: 602,2231, виявлене: 603,2312 (МАН)

Приклад 239 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МеВР, розраховане для Сз2Нз5СІМеО25: 602,2231, виявлене: 603,2311 (МАН)

Приклад 240: М-((554)-5-(3-хлор-1-(3-(4-метилпіперазин-1-іл)пропіл|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил- тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін та

Приклад 241: М-(5Ва)-5-(3-хлор-1-(І3-(4-метилпіперазин-1-іл)/пропіл|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил- тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл)-Ю-фенілаланін

Із застосуванням Загальної процедури МІ ї Препарату 7і в якості відповідного похідного індолу і 3-(4-метилпіперазин-1-іл)упропан-1-олу в якості відповідного спирту, отримували

Приклад 240 в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для бо СззНа?СІМеО25: 616,2387, виявлене: 6172466 (МАН)

Приклад 241 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для СззНз7СІМеО25: 616,2387, виявлене: 617,2473 (МАН)

Приклад 242: З-циклогексил-М-|б-етил-5-(1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІ|-О-аланін, діастереоізомер 1 та

Приклад 243: З-циклогексил-М-|б-етил-5-(1 Н-індол-4-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-ілІ|-О-аланін, діастереоізомер 2

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4м в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|(2,3-д|Іпіримідину ії (2К)-2-аміно-3-цдциклогексил-пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 0,1 95 водного розчину ТЕА і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 242 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСВР, розраховане для С2г5НовМаО25: 448,1933, виявлене: 449,1994 (МАН)

Приклад 243 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСеВР, розраховане для С25НгвМаО25: 448,1933, виявлене: 449,2006 (М.Н)

Приклад 244: М-((554)-5-(3-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-З-піридин-2- іл-Ю-аланін та

Приклад 245: М-(5На)-5-(3З-хлор-1 Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-З-піридин-2- іл-Ю-аланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 7) в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоізомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 244 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МОСВР, розраховане для

СгаНгоСІМ5О25: 477,1026, виявлене: 478,1087 (МН)

Приклад 245 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоіїзомера. МСВР,

Ко) розраховане для СгаНгоСіІМ5О25: 477,1026, виявлене: 478,1089 (М.--Н)

Приклад 246: М-((554)-5-(3-хлор-1-(2-(морфолін-4-іл)етил|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил-тієно|2,3- а|піримідин-4-іл)-3-піридин-2-іл-О-аланін

З3-(2-піридил)пропаноат 0,13 г Приклада 244 (0,27 ммоль) розчиняли в 13 мл Меон, після цього додавали 0,3 мл конц. На25О і перемішували суміш за кт. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього концентрували за зниженого тиску і додавали насичений водний розчин Мансо»з і струшували суміш. Утворений преципітат збирали за допомогою фільтрування для отримання метил(2К)-2-((55а)-5-(3-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|Іаміно|-3-(2-піридил)пропаноату.

Етап В: Приклад 246

Застосовуючи Загальну процедуру МІ ї метил(2К)-2-|(55а)-5-(З-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-піридил)пропаноат в якості відповідного похідного індолу і 2-морфоліноетанол в якості відповідного спирту, отримували Приклад 246. МСВР, розраховане для СзоНзіСІМеОз5: 590,1867, виявлене: 591,1938 (М.Н)

Приклад 247: М-(5Ва)-5-(3-хлор-1-(2-(морфолін-4-іл)етил|-1 Н-індол-4-ілу-6-етил-тієно|2,3- а|піримідин-4-іл)-3-піридин-2-іл-О-аланін

Етап А: метил(2К)-2-((5Ва)-5-(З-хлор-1 Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|аміно|-

З3-(2-піридил)пропаноат 0,157 г Приклада 245 (0,33 ммоль) розчиняли в 15 мл Меон, після цього 0,3 мл конц. Н25О4 і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього концентрували за зниженого тиску і додавали насичений водний розчин Мансоз і струшували суміш. Утворений преципітат збирали за допомогою фільтрування для отримання метил(2К)-2-|((5На)-5-(3З-хлор-1 Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно|(2,3-4|Іпіримідин-4-ілІаміно|-3-(2- піридил)пропаноату.

Етап В: Приклад 247

Застосовуючи Загальну процедуру МІ ї метил(2К)-2-|(5На)-5-(3З-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил- тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|іаміно|-3-(2-піридилиупропаноат в якості відповідного аміну і 2- морфоліноетанол в якості відповідного спирту, отримували Приклад 247. МСВР, розраховане 60 для СзоНзіСІМеОз5: 590,1867, виявлене: 591,1918 (М.Н)

Приклад 248: М-(554а)-5-(3-хлор-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилі|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил- тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)-З-піридин-2-іл-О-аланін

Етап В: Приклад 248

Застосовуючи Загальну процедуру МІ ї метил(2К)-2-|(55а)-5-(З-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил- тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-піридил)пропаноат в якості відповідного похідного індолу і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанол в якості відповідного спирту, отримували Приклад 248. МСВР, розраховане для СзіНзаСІМ7О25: 603,2183, виявлене: 302,6172 (М2Н)

Приклад 249: М-(5Ва4)-5-(З-хлор-1-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етилі|-1 Н-індол-4-іл)-б-етил- тієно|2,3-4|піримідин-4-іл)-З-піридин-2-іл-О-аланін

З3-(2-піридил)пропаноат 0,157 г Приклада 245 (0,33 ммоль) розчиняли в 15 мл Меон, після цього додавали 0,3 мл конц. На25О і перемішували суміш за кт. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього концентрували за зниженого тиску і додавали насичений водний розчин Мансо»з і струшували суміш. Утворений преципітат збирали за допомогою фільтрування для отримання метил(2К)-2-І((5Ва)-5-(З-хлор-1Н-індол-4-іл)-6-етил-тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|Іаміно|-3-(2-піридил)пропаноату.

Етап В: Приклад 249

Застосовуючи Загальну процедуру МІ ї метил(2К)-2-((5Ва)-5-(3-хлор-1Н-індол-4-іл)-6- етилтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|Іаміно|-3-(2-піридил)упропаноат в якості відповідного похідного індолу і 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанол в якості відповідного спирту, отримували Приклад 249.

Ко) МСВР, розраховане для СзіНзаСІМ7025: 603,2183, виявлене: 302,6164 (Ма2Н)

Приклад 250: М-(6-(дифторметил)-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-3- піридин-2-іл-О-аланін та

Приклад 251: М-Іб-(дифторметил)-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-3- піридин-2-іл-О-аланін

Із застосуванням Загальної процедури Іа і Препарату 4г в якості відповідного похідного 4- хлор-тієно|2,3-4|піримідину ії (2К)-2-аміно-3-(2-піридил)пропанової кислоти в якості відповідного похідного амінокислоти, отримували суміш діастереоіїзомерів. Їх поділяли за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40 мМ водного розчину

МНаОАс (рн-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів. Приклад 250 отримували в якості раніше елюйованого діастереоїзомера. МСОСВР, розраховане для

С2вНівР2МаО»29: 476,1119, виявлене: 477,1195 (МН)

Приклад 251 отримували в якості пізніше елюйованого діастереоїзомера. МеУВР, розраховане для С25Нів2МаО25: 476,1119, виявлене: 477,1182 (МАН)

Приклад 252: М-(554а4)-5-(нафтален-1-іл)-б-пропілтієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О-фенілаланін 266 мг Приклада 108 (0,57 ммоль) розчиняли в 10 мл Меон їі додавали 2 мл АсСОН, після цього 61 мг 10 95 Ра/С. Суміш перемішували під атмосферою Не за 40"С протягом 2 годин.

Фільтрували крізь целіт і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 40

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклад 252. МСОСВР, розраховане для СгвНа5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1746 (МАН)

Приклад 253: М-(5На)-5-(нафтален-1-іл)-6-пропілтієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін 266 мг Приклада 109 (0,57 ммоль) розчиняли в 10 мл Меон їі додавали 2 мл АсСОН, після цього 61 мг 10 95 Ра/С. Суміш перемішували під атмосферою Не за 40 "С протягом 2 годин.

ММ водного розчину МНа.ОАс (рН-4, доводили за допомогою АСОН) і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклад 253. МСОСВР, розраховане для Сг8вНа5МзО25: 467,1667, бо виявлене: 468,1736 (МАН)

Приклад 254: метил-М-(б-етил-(554)-5-(нафтален-1-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-О- фенілаланінат 102 мг Приклада 101 (0,225 ммоль) розчиняли в 2 мл Меон і охолоджували суміш до 0"С під атмосферою М». Після цього додавали 135 мкл розчину диазометил(триметил)силану (2М в

ЕСО) і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Після цього суміш концентрували іп масио і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАсС в якості елюентів для отримання Приклада 254. МОСВР, розраховане для СгвіН25Мз3О25: 467,1667, виявлене: 468,1746 (МАН)

Приклад 255: метил-М-Іб-етил-(5На)-5-(нафтален-1-іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланінат 102 мг Приклада 100 (0,225 ммоль) розчиняли в 2 мл Меон і охолоджували суміш до 0 С під атмосферою М». Після цього додавали 135 мкл розчину диазометил(триметил)силану (2М в

ЕСО) і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Суміш концентрували іп масио і очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕТОАс в якості елюентів для отримання Приклада 255. МСВР, розраховане для СгвНо5МзО25: 467,1667, виявлене: 468,1737 (МАН)

Приклад 256: етил-М-((55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метоксі)-О- фенілаланінат

Приклад 7 розчиняли в розчині НСІ (20 мл/ммоль, 1,25М в ЕЮН) і перемішували суміш за кт. протягом ночі. Після цього суміш нейтралізували за допомогою розчину Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину

МНаНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 256. МСВР, розраховане для СлоНаоСІЕМ?7О55: 901,3188, виявлене: 902,3225 (М.--Н)

Приклад 257: етил-2-((1-трет-бутил-1Н-піразол-5-ілуметоксі|Ї-М-(5а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2- (4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-О- фенілаланінат

Зо Приклад 40 розчиняли в розчині НСІ (20 мл/ммоль, 1,25М в ЕЮН) і перемішували суміш за кт. протягом ночі. Після цього суміш нейтралізували за допомогою розчину Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину

МНаНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 257. МСВР, розраховане для СагНвоСІМ?7045: 783,3334, виявлене: 392,6744 (М2Н)

Приклад 45 розчиняли в розчині НСІ (20 мл/ммоль, 1,25М в ЕЮН) і перемішували суміш за кт. протягом ночі. Після цього суміш нейтралізували за допомогою розчину Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину

МНаНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 258. МСВР, розраховане для СавНавСІМ7О55: 845,3126, виявлене: 423,6650 (МН)

Приклад 259: етил-М-((55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-б-(проп-1-ін- 1-ілутієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метоксіх-О-фенілаланінат

Приклад 49 розчиняли в розчині НСІ (20 мл/ммоль, 1,25М в ЕЮН) і перемішували суміш за кт. протягом ночі. Після цього суміш нейтралізували за допомогою розчину Мансоз і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Маг5О»4, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину

МНаНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 259. МСВР, розраховане для СазНазСІМеО55: 790,2704, виявлене: 396,1425 (М.2Н)

Приклад 260: етил-М-(554а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(12-(2-(2-метоксіетокси) феніл|піримідин-4-ілуметоксі)-ЮО- фенілаланінат

Приклад 51 розчиняли в розчині НСІ (20 мл/ммоль, 1,25М в ЕЮН) і перемішували суміш за бо 60 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього суміш нейтралізували за допомогою розчину МанНсСоО»з і екстрагували за допомогою ДХМ. Органічну фазу висушували над Ма»5О»ї, фільтрували і концентрували фільтрат за зниженого тиску.

Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 ММ водного розчину МНАНСОз і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 260. МОСВР, розраховане для СалвНавСІЕМеОв5: 890,3029, виявлене: 891,3105 (М.--Н)

Приклад 261: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ілуметил-М-(55а)-5-13-хлор-4-(2- (диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(12-(2-(2- метоксіетокси)феніл|піримідин-4-ілуметоксі)-О-фенілаланінат 1 екв. Приклада 51 і 1,1 екв. 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-ону розчиняли в ОМЕ (10 мл/ммоль), після цього додавали 2 екв. Маї і 2 екв. С520Оз; перемішували суміш до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього безпосередньо вводили суміш і очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25

ММ водного розчину МНАНСО: і ацетонітрилу в якості елюентів для отримання Приклада 261.

МСВР, розраховане для С5іНавСІЕМеО»95: 974,2876, виявлене: 975,2949 (МАН)

Приклад 264: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-(12-ІЗ-(гідроксиметил) феніл|піримідин-4-ілуметоксі)-О-фенілаланін

Приклад 265: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(12-(2-(гідроксиметил) піридин-4-іл|Іпіримідин-4-ілуметоксі)-Ю-фенілаланін

Приклад 266: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(12-(6-(гідроксиметил)

Зо піридазин-4-іл|піримідин-4-ілуметоксі)-О-фенілаланін

Приклад 267: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(12-(6-(гідроксиметил) піразин-2-ілІпіримідин-4-ілуметоксі)-О-фенілаланін

Приклад 268: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-Щ2-(гідроксиметил)-2,5'-Біпіримідин-4- іл|метоксі)-Ю-фенілаланін

Приклад 269: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-4-іл|-2-(12-(4-(фосфоноокси) феніл|піримідин-4-ілуметоксі)-О-фенілаланін

Приклад 270: М-(5-(3,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл) етокси|феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксі феніл)піримідин-4-іл|метоксі)-Ю-фенілаланін

Етап А: 4-бром-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенол 30,16 г 4-бром-3,5-диметил-фенолу (150 ммоль) розчиняли в суміші 75 мл 1,2-дихлоретану і 15 мл ацетонітрилу, після цього частинами додавали 40,06 г МОЗ (300 ммоль) і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, залишок розчиняли в ДХМ, промивали водою і насиченим соляним розчином. Органічний шар висушували над Маг50О і концентрували за зниженого тиску і застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 10,10 (с, 1Н), 2,46 (с, 6Н)

Етап В: 1-бром-3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-бензол

До розчину 26,0 г 4-бром-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенолу (96,3 ммоль) і 26,6 г К»СОз (192,6 ммоль) в 300 мл МесМ додавали 6,6 мл Меї (105,9 ммоль) і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Тверді речовини відфільтровували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт розчиняли в ДХМ, промивали водою і насиченим соляним розчином. Органічний шар висушували над Маг5Ох і концентрували за зниженого тиску і застосовували на наступному етапі без додаткового очищення. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 3,78 (с, ЗН), 2,49 (с, 6Н)

Етап С: 2-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан 60 10,0 г 1-бром-3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-бензолу (35,2 ммоль) розчиняли в 360 мл сухого ТГФ під атмосферою азоту і охолоджували до -78"С за допомогою сухого льоду- ацетону. Додавали 23,2 мл пВиїі (1,6 М в гексанах) (37,0 ммоль) і перемішували суміш протягом 15 хвилин, після цього додавали 8, мл 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- диоксаборолану (42,24 ммоль) і давали суміші можливість нагріватися до к.т. Гасили насиченим розчином солі, екстрагували за допомогою ДХМ, висушували над Маг5О», відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і ЕАсС в якості елюентів для отримання 2-(3,5-дихлор- 4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану. "НН ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав): 3,81 (с, ЗН), 2,33 (с, 6Н), 1,34 (с, 12Н)

Етап р: етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)тіофен-3-карбоксилат 3,92 г етил-4-бромтіофен-3-карбоксилату (16,68 ммоль) і 9,9 г 2-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6- диметил-феніл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолану (30,0 ммоль) розчиняли в 140 мл диоксану, після цього додавали 10,87 г С52СОз (33,36 ммоль), розчинені в 40 мл води. Після цього додавали 590 мг АгаРноз5 (0,83 ммоль), а суміш перемішували під атмосферою азоту за температури кипіння з оборотним холодильником до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього розбавляли за допомогою ДХМ і насиченого соляного розчину. Після поділу фаз водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ. Органічні шари об'єднували і висушували над Ма»5О»4, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАсС в якості елюентів для отримання етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)тіофен-3- карбоксилату.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 8,53 (д, 1Н), 7,47 (д, 1Н), 4,02 (к, 2Н), 3,83 (с, ЗН), 1,95 (с, 6Н), 1,00 (т, ЗН)

МеОВР (МеМНаА)-376,0538

Етап Е: етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-2,5-дийод-тіофен-3-карбоксилат 2,55 г 4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)тіофен-З-карбоксилату (7,38 ммоль) розчиняли в 75 мл ацетонітрилу, після цього додавали 2,2 мл комплекса фтороборної кислоти і діетилового етеру (16,23 ммоль) і 3,65 г М-йодсукциніміду (16,23 ммоль) і перемішували суміш за кл. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш

Зо концентрували за зниженого тиску і очищали неочищений продукт за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і ЕІАс в якості елюентів для отримання етил-4-(3,5- дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-2,5-дийод-тіофен-З-карбоксилату. "НН ЯМР (400 МГц,

ДМСО-ав): 3,98 (к, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 1,92 (с, 6Н), 0,84 (т, ЗН)

Етап Е: етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-йод-тіофен-3-карбоксилат 5,29 г 4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-2,5-дийод-тіофен-З-карбоксилату (8,66 ммоль) розчиняли в 90 мл сухого ТГФ, після цього охолоджували до -78 "С під атмосферою аргону. Додавали 6,7 мл комплекса ізопропілмагній хлориду, літій хлориду (1,3 М в ТГФ) (8,66 ммоль) і перемішували суміш за -78 "С протягом 30 хвилин. Після цього додавали насичений водн. МНАСІ і суміш екстрагували етилацетатом. Органічний шар висушували над Ма»5Ох і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш- хроматографії із застосуванням гептану і ЕІАс в якості елюентів для отримання етил-4-(3,5- дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-йод-тіофен-З-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв): 8,71 (с, 1Н), 4,01 (к, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 1,89 (с, 6Н), 0,99 (т, ЗН)

Етап о: етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл) тіофен-3-карбоксилат 4,20 г етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-йод-тіофен-З-карбоксилату (8,66 ммоль) і 1,82 г 4-фторфенілборонової кислоти (13,0 ммоль) розчиняли в 80 мл диоксану, після цього додавали 5,64 г С52СОз (17,32 ммоль), розчинених в 20 мл води. Після цього додавали 500 мг РД(РРПз)4 (0,43 ммоль), а суміш перемішували під атмосферою азоту за 80 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього розбавляли за допомогою ДХМ і насиченого соляного розчину. Після поділу фаз водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ.

Органічні шари об'єднували і висушували над Маг50»5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАс в якості елюентів для отримання етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі- 2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)тіофен-3-карбоксилату.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 8,58 (с, 1Н), 7,22-7,10 (м, 4Н), 4,03 (к, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 1,92 (с, 6Н), 1,00 (т, ЗН)

МСВР (МН) -453,0498

Етап Н: етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)-2-нітро-тіофен-3- 60 карбоксилат

1,97 Г етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)тіофен-3- карбоксилату (4,34 ммоль) розчиняли в 40 мл сухого ацетонітрилу, після цього додавали 576 мг нітроній тетрафторборату (4,534 ммоль) і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього розбавляли за допомогою ДХМ і насиченого соляного розчину. Після поділу фаз водну фазу екстрагували за допомогою ДХМ.

Органічні шари об'єднували і висушували над Маг50»5, відфільтровували і концентрували за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(ОАс в якості елюентів для отримання етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі- 2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)-2-нітро-тіофен-З-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- йв): 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 2Н), 4,14 (к, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,06 (с, 6Н), 0,88 (т, ЗН)

Етап І!: етил-2-аміно-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)тіофен-3- карбоксилат 1,85 г етил-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)-2-нітро-тіофен-3- карбоксилату (3,71 ммоль) розчиняли в суміші 90 мл оцтової кислоти і 18 мл води, після цього додавали частинами 2,43 г цинкового пилу (37,1 ммоль) і перемішували суміш за к.т. до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, їі неочищений продукт очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і ЕАс в якості елюентів для отримання етил-2-аміно-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6- диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл)тіофен-3-карбоксилату. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 7,73 (с, 2Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 7,02-6,97 (м, 2Н), 3,86-3,80 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,01 (с, 6Н), 0,72 (т, ЗН)

МСВР (МН) -456,0598

Етап у: 5-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-6-(4-фторфеніл)-ЗН-тієно (2,3-4Іпіримідин-4-он 11 Г етил-2-аміно-4-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-5-(4-фторфеніл) тіофен-3-карбоксилату (2,35 ммоль) розчиняли в 20 мл формаміду і перемішували за 150 "С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Після цього виливали в воду і збирали осаджений продукт за допомогою фільтрування для отримання 5-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6- диметил-феніл)-6-(4-фторфеніл)-ЗН-тієно|2,3-4|піримідин-4-ону.

Коо) І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 12,53 (уш.с, 1Н), 8,18 (с, 1Н), 7,23-7,16 (м, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 1,96 (с, 6Н)

МСВР (МН) -449,0289

Етап К: 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-6-(4-фторфеніл) тієно|2,3-4|Іпіримідин 700 МГ 5-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-6-(4-фторфеніл)-ЗН-тієно (2,3-4Іпіримідин-4-ону (1,56 ммоль) розчиняли в б мл фосфороксихлориду і перемішували за 90"С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Реакційну суміш концентрували за зниженого тиску, після цього до неочищеного продукту додавали крижану воду і обробляли ультразвуком протягом 10 хвилин. Осаджений продукт збирали за допомогою фільтрування для отримання 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідину.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 9,02 (с, 1Н), 7,38-7,26 (м, 4Н), 3,86 (с, ЗН), 1,99 (с, 6Н)

МСВР (МН) -466,9954

До перемішуваного розчину 700 мг 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метоксі-2,6-диметил-феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4Іпіримідину (1,50 ммоль) в 15 мл ДХМ додавали 3,0 мл бор трибромід (1 М в ДХМ) (3,0 ммоль) за 0 "С і давали суміші можливість нагріватися до к.т. і перемішували до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Суміш гасили насиченим водн.

МНАСІ ії екстрагували за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні фази висушували над Маг50 і концентрували за зниженого тиску. Залишок очищали за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням гептану і Е(Ас в якості елюентів для отримання 2,6б-дихлор-4-(4-хлор-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3,5-диметил-фенолу і 4-(4-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3- а|піримідин-5-ілІ|-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенолу у вигляді суміші продуктів 37:63.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 10,14 (уш.с, 1Н), 9,01 (с, 1Н), 7,40-7,23 (м, 4Н), 1,95 (с, 6Н) і 10,14 (уш.с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 7,40-7,23 (м, 4Н), 1,93 (с, 6Н)

МСВР (Мен): -452,9800 і 496,9287

З00 мг суміші 2,6-дихлор-4-(4-хлор-6-(4-фторфеніл)тієно|(2,3-4|Іпіримідин-5-іл|-3,5-диметил- фенолу і 4-(4-бром-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-5-іл|-2,6-дихлор-3,5-диметил-фенолу (0,62 ммоль), 286 мг 2-(4-метилпіперазин-1-іл)етанолу (1,98 ммоль) і 520 мг трифеніл фосфіну (1,98 ммоль) розчиняли вв 10 мл сухого толуолу, після цього додавали 460 мг дитретбутилазодикарбоксилату (1,98 ммоль). Суміш перемішували за 50 "С під атмосферою азоту до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Летючі речовини випарювали за зниженого тиску і очищали неочищений інтермедіат за допомогою флеш-хроматографії із застосуванням ЕОАс і метанолу в якості елюентів для отримання 4-хлор-5-ІЗ,5-дихлор-2,6- диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідину і 4- бром-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл|-6-(4- фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідину у вигляді 35:65 суміші продуктов.

І"Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 9,02 (с, 1Н), 7,40-7,22 (м, 4Н), 4,11 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,63- 2,20 (м, 8Н), 2,17 (уш.с, ЗН), 1,98 (с, 6Н) і 8,94 (с, 1Н), 7,40-7,22 (м, 4Н), 4,11 (т, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,63-2,20 (м, 8Н), 2,15 (уш.с, ЗН), 1,98 (с, 6Н)

МСВР (Мен) -579,0968 і 623,0455

Етап М: Приклад 270 250 мг суміші 4-хлор-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-ілуетокси|феніл|-6- (4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин і 4-бром-5-ІЗ,5-дихлор-2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл/|-6-(4-фторфеніл)тієно(2,3-4|Іпіримідину (0,41 ммоль), 327 мг (2К)-2-аміно-3-(2-(2- (2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси|феніл|Іпропанової кислоти (Препарат А4, 0,86 ммоль) і 280 мг С520Оз (0,86 ммоль) розчиняли в 5 мл трет-бутанолу і перемішували суміш за 70"7С до тих пір, поки не спостерігалося подальше перетворення. Тверді речовини відфільтровували і концентрували фільтрат за зниженого тиску. Неочищений продукт очищали за допомогою препаративної хроматографії з оберненою фазою із застосуванням 25 мМ водного розчину

МНаАНСОз і Месм, отримували Приклад 270. МОСВР, розраховане для СавНаєМ7О5ЕЗСІ»: 921,2642, виявлене: 461,6398 (М'2Н)

Приклад 211: М-(5-(2,6-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метоксі)-О- фенілаланін

Коо) Приклад 212: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-р-(гідроксиметил)-2-12-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілІіметоксижфенілаланін

Приклад 273: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-р-гідроксі-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4- іл|метокси)фенілаланін

Приклад 274: М-К55а)-5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси феніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-р-(2-гідроксіетил)-2-Ц2-(2- метоксифеніл)піримідин-4-ілІіметоксижфенілаланін

ФАРМАКОЛОГІЧНИЙ ДОСЛІД

ПРИКЛАД А: Інгібування МсіІ-1 за допомогою технології флуоресцентної поляризації

Відносний потенціал зв'язування кожної сполуки визначали за допомогою флуоресцентної поляризації (ФП). У методі застосовували мічений Флуоресцеїном ліганд (Ріпогезсеїп-ВАїа-Анх-

А-ВЕІСАОЇ ВАМАВОЇ МАОМ-ОН; м.м. 2765), який зв'язується з білком МсіІ-1 (таким, що Меї-1 відповідає головному обліковому номеру ОпіРгоїКкВеУ: 9007820), що призводить до збільшення анізотропії, яка вимірюється в одиницях міліполярізації (мП) із застосуванням апарату для прочитання. Додавання сполуки, яке конкурентно зв'язується з тим самим сайтом, що й ліганд, призведе до збільшення частки незв'язаного ліганду в системі, на що вказує зменшення одиниць мП.

Метод 1: 11-точкове серійне розведення кожної сполкуи готували в ДМСО і 2 мкл переносили в плоскодонний, з низьким зв'язуванням, 384-ямковий планшет (кінцева концентрація ДМСО 5 95). Після цього додавали 38 мкл буфера (10 мМ 4-(2-гідроксіетил)-1- піперазинетансульфонова кислота |НЕРЕЗІ, 150 мМ Масі, 0,05 95 Тмееп 20, рН 7,4), що містить мічений Флуоресцеїном ліганд (кінцева концентрація 1 нМ) і білок МеіІ-1 (кінцева концентрація 5

НМ).

Аналітичні планшети інкубували протягом «2 годин за к.т., перед тим, як вимірювали ФП на апараті для зчитування Віотек Зупегду2 (Д.хв.3б. 528 нм, Д.хв.д. 640 нм, Поріг 510 нм) і розраховували одиниці мП. Зв'язування зростаючих доз досліджуваної сполуки висловлювали у вигляді процентного зменшення в мпП, у порівнянні з вікном, встановленим між контролями «5905

ДМСО» і «100 95 інгібування». Криві дозової залежності на основі 11 точок будували за бо допомогою програмного забезпечення Хі -Ей із застосуванням чотирьохпараметричної логістичної моделі нелінійної регресії (сигмоїдальна модель дозової залежності) і визначали інгібуючі концентрації, які давали 5095 зниження мпП (ІСво). Отримані із застосуванням Методу 1 результати представлені у Таблиці 1 нижче; ІСво інгібування МсеІ-1, отримані із застосуванням

Методу 1, не підкреслені.

Метод 2: 11-точкове серійне розведення кожної сполкуи готували в ДМСО і 2 мкл переносили в плоскодонний, 3 низьким зв'язуванням, 384-ямковий планшет (кінцева концентрація ДМСО 5 95). Після цього додавали 38 мкл буфера (20 мМ МагНРО», 1мМ ЕДТА, 50 мМ масі, рн 7,4), що містить мічений Флуоресцеїном ліганд (кінцева концентрація 10 нМ) і білок

Ме!-1 (кінцева концентрація 10 нМ).

Аналітичні планшети інкубували протягом «2 годин за к.т., перед тим, як вимірювали ФП на апараті для зчитування Віотек Зупегду2 (Д.хв.3б. 528 нм, Д.хв.д. 640 нм, Поріг 510 нм) і розраховували одиниці мП. Зв'язування зростаючих доз досліджуваної сполуки висловлювали у вигляді процентного зменшення в мпП, у порівнянні з вікном, встановленим між контролями «590

ДМСО» і «10095 інгібування».(50 мкМ неміченого ліганду). Криві дозової залежності на основі 11 точок будували за допомогою програмного забезпечення Хі -Ей із застосуванням чотирьохпараметричної логістичної моделі нелінійної регресії (сигмоїдальна модель дозової залежності) і визначали інгібуючі концентрації, які давали 50 95 зниження мпП (ІСво). Отримані із застосуванням Методу 2 результати представлені у Таблиці 1; ІСзо інгібування МеІ-1, отримані із застосуванням Методу 2, підкреслені.

Результати показують, що сполуки за винаходом інгібують взаємодію між білком Меї-1 і флуоресцентним пептидом, описаним в даному документі вище.

ПРИКЛАД В: Цитотоксичність іп міко

Дослідження цитотоксичності проводили на лінії пухлин множинної мієломи НО2г9.

Клітини розподіляли на мікропланшетах і піддавали впливу досліджуваних сполук протягом 48 годин. Життєздатність клітин після цього визначали кількісно за допомогою колориметричного аналізу, Місгосикиге Теїгагоїїшт Аззау (Сапсег Кез., 1987, 47, 939-942).

Результати виражені в ІСво (концентрація сполуки, яка пригнічує життєздатність клітин на 95) і представлені в Таблиці 1 нижче.

Результати показують, що сполуки даного винаходу є цитотоксичними.

Зо

Таблиця 1

ІСво інгібування МеІ-1 (дослідження флуоресцентної поляризації) цитотоксичність у випадку клітин НО29

ІСво (мкМ) МеїІ-| Со (М) МТТ ІСво (мкМ) Меї-| ІСво (М) МТТ 1 ЕР нога 1 ЕР ного

Приклад 1 0,127 »6,0Е-07 Приклад 29 0,063 2,52Е-06 56,990 (Ф 10 68,20 (Ф 10

Приклад 2 »6,0Е-07 Приклад 30 »З3,75Е-06

Приклад З 0114 3118-07 | Приклад 31 тв,ть о 10 5875-06

Приклад 4 0,005 2,15Е-07 Приклад 32 0,007 »З3З,75Е-06

Приклад 6 0,013 »6,0Е-07 Приклад 34 0,726 4,27Е-06

Приклад 7 0,008 1,38Е-08 | Приклад 35 гьтвве 101 58,0Е-05

Приклад 8 0,054 2,58Е-07 Приклад 36 0,086 »7,50Е-06

Приклад 9 2,897 53,75Е-06 |Приклад37 | 760 1 537БЕ-Ов

Приклад 10 тллье З | 5875-06 | Приклад 38 1,871 53,75Е-06

Приклад 11 ЗБове є 10) 5375-06 | Приклад 39 0,025 4001-07

Приклад 12 0,014 6,47Е-07 Приклад 40 0,006 3,28Е-08

Приклад 13 5895 (Ф 10 мкм »З3З,75Е-06 Приклад 41 0,006 7,38Е-09

Приклад 14 0,038 7,21Е-07 Приклад 42 0,010 6б.1Е-08

Приклад 15 тов 10 | 5875-06 | Приклад 43 0,006 1,25Е-08

Продовження таблиці 1

Приклад 16 0,006 9,93Е-08 Приклад 44 0,007 3,44Е-09

Приклад 17 0,057 2,94Е-07 Приклад 45 0,005 8,96БЕ-10

Приклад 18 1,821 Г1,14Е-07 Приклад 46 0,024 1,66Е-07

Приклад 19 0,020 1,75Е-07 Приклад 47 0,008 8,39Е-08

Приклад 20 0,026 7,86Е-08 Приклад 48 0,007 1,61Е-08

Приклад 21 0,006 3,97Е-08 Приклад 49 0,003 4,12Е-09

Приклад 22 0,002 8,59Е-09 Приклад 50 0,007 »1,50Е-07

Приклад23 | Лв | 56007 | Приклад 51 0,005 2,33Е-08

Приклад 24 0,008 4,73Е-08 Приклад 52 0,301 55,595(Ф10

Приклад 25 МКМ »6,0Е-07 Приклад 53 0,020 нВ

Приклад 26 0,012 6,36Е-09 Приклад 54 0,541

Приклад 27 0,011 2,09Е-09 Приклад 55 8,839

Приклад 28 0,116 »1,88Е-06 |Приклад 56 0,019

ІСво (мкМ) МсіІ-ІСво (М) МТ ІСво (мкМ) МесіЧІСво (М) МТ 1 ЕР неог9 1 ЕР нега

Приклад 57 0,106 Приклад 88 1,225 52,895(Ф 10 721395 (Ф 200

Приклад 59 0127 Приклад 90 0,023

Приклад 60 0,092 Приклад 91 6,372

Приклад 61 0,036 Приклад 92 12,887

Приклад 62 0,060 Приклад 93 0,080 0,025 0,077 0,345 ( 2,78Е-06 1,628 36,995 («Ф 10

Приклад 66 МКМ »З3,75Е-06 Приклад 97 0,073 нВ

Приклад 67 2,079 Приклад 98 2,873

Приклад 69 0,109 Приклад 100 а747

Приклад 70 0,974 Приклад 101 0,462

Приклад 71 39,015 Приклад 102 0,073

Приклад 72 12,007 Приклад 103 0,715

Приклад 73 0,276 Приклад 104 0,046

Приклад 74 0,621 Приклад 105 0,704

Приклад 75 0,280 Приклад 106 0,065

Приклад 76 3,177 Приклад 107 0,544

Приклад 78 0,135 Приклад 109 1,858

Приклад 79 0,429 Приклад 110 0,839

Приклад 80 0,487 Приклад 111 АБ

Приклад 81 20,241 Приклад 112 0,104

Приклад 82 1,109 Приклад 113 0,045

Приклад 83 0,258 Приклад 114 0,981

Приклад 84 4,022 Приклад 115 1,753

Приклад 85 0,228 Приклад 116 1,059

Приклад 86 9,976 Приклад 117 2,603

ІСво (мкМ) МсіІ-ІСво (М) МТ ІСво (мкМ) МесіЧІСво (М) МТ 1ЕР него 1 ЕР Нзгз

Продовження таблиці 1

Приклад 119 1,456 Приклад 150 0,528

Приклад 121 0,167 Приклад 152 0,047

Приклад 123 0152 Приклад 154 2,316 2,03Е-05 75,7 У («Ф 50 63,15 95 (Ф 50

Приклад 125 13,710 Приклад 156 0,309 41,2 95 (Ф 50 62,05 95 (Ф 50

Приклад 127 0,913 Приклад 158 0,104

Приклад 128 10,722 Приклад 159 1,770

Приклад 129 0,053 Приклад 160 11,725

Приклад 131 0,495 Приклад 162 0,597

Приклад 132 9,844 Приклад 163 8,375

Приклад 133 0,079 Приклад 164 0,227

Приклад 134 0,176 Приклад 165 0,315

Приклад 135 тва 50 Приклад 166 0,064

Приклад 136 0,146 Приклад 167 1,146

Приклад 138 0,664 Приклад 169 2,105

Приклад 140 0,208 Приклад 171 2,715

Приклад 142 0,335 Приклад 173 6,794

Приклад 143 белье 50 Приклад 174 0,466

Приклад 144 0,154 Приклад 175 3,856

Приклад 145 3,888 Приклад 176 8,409

Приклад 146 0,071 Приклад 177 0,957

Приклад 147 14236 Приклад 178 3,232

Приклад 148 0,416 Приклад 179 0,881

Приклад 149 14,001 Приклад 180 2,104

ІСво (мкМ) МсіІ-ІСво (М) МТ ІСво (мкМ) МесіЧІСво (М) МТ 1 ЕР него 1 ЕР него

Приклад 181 0,299 Приклад 212 12,674

Приклад 182 0,407 Приклад 213 0,111

Приклад 183 2,044 Приклад 214 1,911

Приклад 186 7,880 Приклад 217 0,065

Приклад 188 21,302 Приклад 219 10,940 31,795 («Ф 10

Приклад 189 8,327 нВ Приклад 220 МКМ нВ

Приклад 190 34,602 Приклад 221 0,097

Продовження таблиці 1

Приклад 191 0,171 Приклад 222 | 7095 (Ф 50 мкм

Приклад 192 2,082 Приклад 223 0,086

Приклад 193 36,22 Приклад 224 8,607

Приклад 194 1,752 Приклад 225 0,053

Приклад 195 14,228 Приклад 226 0,069

Приклад 196 2.908 Приклад 227 3,312

Приклад 198 9,862 Приклад 229 6,325

Приклад 199 0,298 Приклад 230 3,236

Приклад 202 0,751 Приклад 233 3,408 71,8595 (Ф 100 68,79Уо (д 50

Приклад2о5 | 7676 100 Приклад 236 13,498

Приклад 206 8,844 Приклад 237 0,569

Приклад 207 0,136 Приклад 238 2,785

Приклад 208 0,632 Приклад 239 20,328

Приклад 210 8,363 Приклад 241 14,334

Приклад 211 0,668 Приклад 242 0,091

ІСво (мкМ) МсіІ-ІСво (М) МТ ІСво (мкМ) МесіЧІСво (М) МТ 1 ЕР нога 1 ЕР ного

Приклад 243 0,073 Приклад 259 1,347 »6,0Е-07

Приклад 244 0,120 Приклад 260 т982

Приклад 245 11,367 Приклад 261

Приклад 246 0,293 »1,50Е-05 |Приклад 262

Приклад 247 11,826 Приклад 263

Приклад 248 2,176 Приклад 264

Приклад 249 36.761 Приклад 265

Приклад 250 0,617 Приклад 266

Приклад 251 12,053 Приклад 267

Приклад 252 0,223 Приклад 268

Приклад 253 1,363 Приклад 269

Приклад254 | 77085 200 Приклад 270 0,055 5,22Е-07

Приклад 256 1,606 »6,0Е-07 | Приклад 272

Приклад 258 1,070 428Е-07 |Приклад 274

Примітка: ІСво інгібування МеІ-1, отримані із застосуванням Методу 2, підкреслені.

НО: не визначено

У випадку часткових інгібіторів, вказували відсоток інгібування поляризації флуоресценції для заданої концентрації досліджуваної сполуки. Відповідно, 45,195 (Ф 10 мкМ означає, що флуоресцентне поляризаційне інгібування 45,195 спостерігається у випадку концентрації досліджуваної сполуки, що дорівнює 10 мкМ.

ПРИКЛАД С: Кількісна оцінка розщепленої форми РАРВР іп мімо

Здатність сполук за винаходом індукувати апоптоз шляхом вимірювання розщеплених рівнів

РАЕР оцінювали у ксенотрансплантаційній моделі клітин АМО-1 множинної мієломи. 1.107 клітин АМО-1 прищеплювали підшкірно імуносупресованих мишам (штам ЗСІЮВ). Через 12-14 днів після трансплантації тварин обробляли за допомогою різних сполук внутрішньовенним або оральним шляхами. Після обробки, пухлинні маси відновлювали і піддавали лізісу, а розщеплену форму РАКР визначали кількісно у лізатах пухлин.

Кількісну оцінку здійснювали із застосуванням дослідження "платформи Мезо зсаїе

Оізсомегу (М50) ЕГІЗА", що аналізує конкретно розщеплену форму РАКР. Виражали у формі активуючого фактора, що відповідає відношенню між кількістю розщепленого РАКР у оброблених мишей, поділеному на кількість розщепленого РАБРР у контрольних мишей.

Результати (Представлені у Таблиці 2 нижче) показали, що сполуки за винаходом здатні індукувати апоптоз у пухлинних клітинах АМО-1 іп мімо.

Таблиця 2

Кількісна оцінка розщепленої форми РАБКР іп мімо -- 1 Ши я

РАВР РАВР РАВР

ПРИКЛАД 0: Протипухлинна активність іп мімо

Протипухлинну активність сполук за винаходом оцінювали у ксенотрансплантаційній моделі клітин АМО-1 множинної мієломи. 1х107 клітин АМО-1 прищеплювали підшкірно імуносупресованих мишам (штам ЗСІЮ).

Через 6-8 днів після трансплантації, коли маса пухлини досягала150 мм3, мишей обробляли різними сполуками у щоденному графіку (обробка протягом 5 днів). Масу пухлини вимірювали двічі на тиждень з початку обробки.

Сполуки за винаходом мають протипухлинну активність (регресія пухлин) у моделі множинної мієломи АМО-1 з АТ/С (кваліфікаційний параметр активності продукту, що вимірюється шляхом віднімання середнього об'єму пухлини у день последньої обробки з середнього об'єму пухлини у день першого лікування / об'єм пухлини необробленої контрольної групи у день останнього лікування) знаходиться у діапазоні від -1,5 до -24,595. Отримані результати показують, що сполуки за винаходом індукують значний регрес пухлини протягом періоду обробки.

ПРИКЛАД Е: Фармацевтична композиція: Таблетки 1000 таблеток містять дозу 5 мг БІ сполуки, обраної з Прикладів 1-274

Пшеничний крохмаль 20 г

Кукурудзяний крохмаль 20 г

Лактоза ЗО г

Магній стеарат 2

Силікагель 1г

Гідроксипропілцелюлоза 2

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполуки формули (1): їй ох 0 в. Е; о А : пн Ї КІ о (0 де: дет и В А являє групу й ; в якій 1 зв'язаний з -МН-групою і 2 зв'язаний з ароматичним кільцем, Е являє собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу, Х являє собою атом азоту або С-В4-групу, У являє собою атом азоту або С-Вз-групу, Ві являє собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:1-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, гідроксі(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, -5-(С1-Св)алкіл, ціаногрупу, нітрогрупу, -алкіл(Со-Св)-МНеН», -О-алкіл(С1-Св)-МА»еН», -О-алкіл(С1-Св)-Віо, -С(0)-ОН», -0О-С(0)-Н», -С(О0)- МА», -МАг-С(О)-Н»", -МНе-С(О0)-ОН», -алкіл(С1-Св)-МНе-С(О)-Н»", -502-МНеН»", -50О2-алкіл(С1-Св), В», В», Ва і В5, незалежно один від одного, являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С:-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, гідроксі(Сі-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкоксильну групу, -5-(Сі-Св)алкіл, ціаногрупу, нітрогрупу, -алкіл(Со-Св)-МВ»оВ», -О-алкіл(С1- Св)-МА»Н»", -О-алкіл(С1-Св)-Ніо, -С(О0)-ОВ», -О-С(О0)-Не, -С(О0)-МА»Н», -МАеге-С(О)-Не»е, -МНе-С(О)- ОН», -алкіл(С1-Св)-МНе-С(0)-НВ»", -502-МНеН»", -50О2-алкіл(С1-Св), або замісники з пари (Е:, В2) разом з атомами вуглецю, що несуть їх, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщено від 1 до 2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С:-Св)алкілу, - алкіл(Со-Св)-МА»Н», -МА Ви, -алкіл(Со-Св)-Суї або оксо, Вб являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкоксильну групу, -5-(С1-Св)алкільну, ціаногрупу, нітрогрупу, -алкіл(Со-Св)- МА»Н», -О-Суї, -алкіл(Со-Св)-Суї, -алкеніл(С2-Св)-Су:ї, -алкініл(С2-Св)-Суї, -О-алкіл(Сі-Св)-Во, - С(0)-ОНВ», -0О-С(0)-Н», -С(О0)-МА»Н»", -МАНе-С(О)-Не", -«МАг-С(0)-ОН», -алкіл(С1-Св)-МА»г-С(О)-Н», - ЗО2-МВоВ» або -5О2-алкіл(С1-Св), В? являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, -СНАВаВь-групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1-Св)групу або гетероарилалкіл(С1-Св)групу,

АВв являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг- Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (Сг2г-Св)алкінільну групу, -Суг», атом галогену, ціаногрупу, -С(О0)-Вії або -С(О)-МА Ві,

В» і Ве, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1-

Св)алкільну групу,

або замісники з пари (Но, Не) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють ароматичне або неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1ї до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,

Віто являє собою -Суз, -Суз-алкіл(Со-Св)-Сух, -С(О0)-МАНоеН»е, -МАНеН»е, -ОВ», -МНе-С(0)-Н»е, -О- алкіл(С1-Св)-ОН», -502-Не, -С(0)-ОН» або -МН-С(О0)-МН-Нае,

Ві: і Ви", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,

Ви являє собою атом водню, гідроксильну групу або гідроксі(С1-Св)алкільну групу,

Ва являє собою атом водню або лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу,

Вь являє собою -0-С(0)-О-ВАе-групу, -0-С(0)-МАсВе-групу або -О-Р(О)Х(ОВс)2-групу,

Все і Все, незалежно один від одного, являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу, циклоалкільну групу, (С1-Св)алкоксі(Сі-Св)алкільну групу, (С-

Св)алкоксикарбоніл(Сі-Св)алкільну групу, або замісники з пари (Ас, Ве) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу,

Су, Су», Суз і Сух, незалежно один від одного, являють собою циклоалкільну групу, гетероциклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу,

п являє собою ціле число, що дорівнює 0, 1 або 2, при цьому "арил" означає фенільну, нафтильну, біфенільну групи,

Зо "гетероарил" означає будь-яку моно- або біциклічну групу, що складається з від 5 до 10 членів кільця, що має щонайменше одну ароматичну функціональну групу і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту,

"циклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця,

"гетероциклоалкіл" означає будь-яку моно- або біциклічну неароматичну карбоциклічну групу, яка містить від З до 10 членів кільця, і містить від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню, сірки та азоту, які можуть містити конденсовані, місточкові або спірокільцеві системи,

є можливим для арильних, гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, визначених таким чином, і алкільних, алкенільних, алкінільних, алкоксильних груп бути заміщеними від 1 до 4 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С2- Св)алкенілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С2-Св)алкінілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С:і-Св)алкокси, необов'язково заміщеного (С1-Св)алкіл-5-, гідрокси, гідроксі(Сі-Св)алкілу, оксо (або М-оксиду, де це доречно),

нітро, ціано, -С(0)-ОВ -0-С(0)-8, -С(0)-МА'В", -0О-С(0)-МА'Я". -МА'Я", -(С-МА)-ОВ", -0- Р(ІОХОВ)», 0 -О-Р(О(ОМ:)», лінійного або розгалуженого /(С1-Св)полігалогеналкілу, трифторметокси, галогену або альдогексози формули:

де от КО ОС що | се і або ; в ' яких кожний ЕВ!" є незалежним;

БО при цьому, В' і В", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу і М" являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон, їх енантіомери, діастереоізомери і атропоіїзомери або їх солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.

2. Сполуки формули (І) за п. 1, де: В: і Б», незалежно один від одного, являють собою атом галогену, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкільну групу, гідроксильну групу, гідроксі(С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкоксильну групу, або замісники з пари (Е:, В2) разом з атомами вуглецю, що несуть їх, утворюють ароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити від 1 до З атомів азоту, при цьому отримуване кільце може бути заміщене від 1 до 2 групами, вибраними з галогену, лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу або -алкіл(Со-Св)-МА»В», Аз являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1і-Св)алкоксильну групу або -О-алкіл(С1-Св)- МА», Ва ї В5, незалежно один від одного, являють собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С:1-Св)алкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (С1- Св)алкоксильну групу, Вб являє собою атом водню, атом галогену, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1і-Св)полігалогеналкільну групу, гідроксильну групу, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкоксильну групу, ціаногрупу, нітрогрупу, -алкіл(Со-Св)-МАоВ»е, -алкіл(Со- Св)-Суї, -О-алкіл(С1-Св)-Нло або -С(0)-МНеН», В; являє собою атом водню, лінійну або розгалужену (С:і-Св)алкільну групу, -«СНВаВь-групу або гетероарилалкіл(С:-Св)групу, АВв являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (Сг2- Св)алкенільну групу, лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, -Су», атом галогену або - С(О)-Ви, В» ї Ве», незалежно один від одного, являють собою атом водню або лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники з пари (Не, Не) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до З гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений групою, що являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, Аіо являє собою -Суз або -Суз-алкіл(Со-Св)-Суз, Ві: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, є можливим для арильних, гетероарильних, циклоалкільних і гетероциклоалкільних груп, визначених таким чином, і алкільних, алкенільних, алкінільних, алкоксильних груп бути заміщеними від 1 до 4 групами, вибраними з необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1-Св)алкілу, необов'язково заміщеного лінійного або розгалуженого (С1- Св)алкокси, гідрокси, оксо- (або М-оксиду, де це доречно), -С(0)-ОВ", -С(О0)-МА'В", -0О-С(0)- МАЯ" -МАЛ" 0 -О-Р(ОМОА)2, 0 -О-Р()(ОМ)», лінійного або розгалуженого (/(С1- Св)полігалогеналкілу, галогену або альдогексози формули: а годе о, ж ше а в яких кожний ЕВ" є незалежним; при цьому В' і В", незалежно один від одного, являють собою атом водню або необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу і МУ являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон.

3. Сполуки за п. 1, де п являє собою ціле число, що дорівнює 1.

4. Сполуки за п. 1, де щонайменше одна з груп, вибраних із РН», НВ», В» і В5, не являє собою атом водню.

5. Сполуки за п. 1, де Ві» являє собою атом водню.

6. Сполуки за п. 1, де В: являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу або атом галогену.

7. Сполуки за п. 1, де В» являє собою лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкоксильну групу, гідроксильну групу або атом галогену.

8. Сполуки за п. 1, де Х являє собою С-Ва4-групу.

9. Сполуки за п. 1, де М являє собою С-Нз-групу.

10. Сполуки за п. 1, де В» і В5 являють собою атом водню.

11. Сполука за п. 1, де замісники з пари (Ні, Н5) є ідентичними і замісники з пари (Р», Ва) є ідентичними.

12. Сполуки за п. 1, де: Ко , - М (Д-- З х-ї ва Е І В являє собою ; де Ві, Н», Вб» і Не є такими, як визначено в п. 1.

13. Сполуки за п. 1, де: Щі В / Кк, а-ї Ко хщ-ї рт

/ й. Ка | 4 т У 4 і Кк, /" ря являє собою СН, ; де 5 і Ве' є такими, як визначено в п. 1.

14. Сполуки за п. 1, де Е являє собою фенільну групу, піридин-2-іл, циклогексильну групу, піразол-1-ільну групу, циклопентильну групу, індол-4-ільну групу, циклопропільну групу, піридин- З-ільну групу, індол-З3-ільну групу, нафт-1-ильну групу, імідазол-4-ільну групу або піридин-4-ільну групу.

15. Сполуки за п. 1, що являють собою сполуки формули (1-5): їй еко ї йо ; Кк. ли ра ; пн |! Кк Кв де Ні, ЕН», В5, Нв, В?7, Ві», Х, У, А і п є такими, як визначено для формули (1).

16. Сполуки за п. 1, де Рє являє собою атом водню; атом фтору; атом хлору; атом брому; метильну групу; трифторметильну групу; гідроксильну групу; метоксильну групу; лінійну (С1- Св)алкоксильну групу, заміщену атомами галогену, -С(0)-МА'В"-групу або -МА'В"-групу; ціано; нітрогрупу; амінометильну групу; бензильну групу; -О-алкіл(С1-Св)Ао; -«С(О)-МАоНу».

17. Сполуки за п. 1, де В; являє собою атом водню, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, -«СНВаНь-групу або гетероарилалкіл(С1-Св)групу.

18. Сполуки за п. 1, де Вв являє собою лінійну або розгалужену (С2-Св)алкінільну групу, арильну групу або гетероарильну групу.

19. Сполуки за п. 1, де Не і Ме, незалежно один від одного, являють собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, або замісники з пари (НР», Ве) разом з атомом азоту, що несе їх, утворюють неароматичне кільце, що складається з від 5 до 7 членів кільця, яке може містити, на додаток до атома азоту, від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з кисню та азоту, при цьому обговорюваний азот може бути заміщений лінійною або розгалуженою (С1-Св)алкільною групою.

20. Сполуки за п. 1, де В:іо являє собою -Суз або -Суз-алкіл(Со-Св)-Сул.

21. Сполуки за п. 20, де Суз являє собою циклоалкільну групу, арильну групу або гетероарильну групу.

22. Сполуки за п. 20, де Сух являє собою фенільну групу або морфолінільну групу.

23. Сполуки за п. 20, де во МУ, х М ет Віо являє собою | ; де р являє собою ціле число, що дорівнює 0 або 1 і В:5 являє собою атом водню, гідроксильну групу, необов'язково заміщену лінійну або розгалужену (С.1-Св)алкільну групу, лінійну або розгалужену (С1-Св)алкоксильну групу, -О-(СНА16-СНВА17-0)4-В-групу, -О-Р(ОХОВ')2-групу, -О- Р(ІФХО МУ)2-групу, -0О-С(О)-МА:8Вчо-групу, ді(Сі-Св)алкіламіно(Сі-Св)алкоксильну групу, атом галогену або альдогексозу формули: ок о тро х ко о а о: шо а або чат Зк в яких кожний В' є незалежним; при цьому В'являє собою атом водню або лінійну, або розгалужену (С:-Св)алкільну групу, Віє являє собою атом водню або (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу, Ві? являє собою атом водню або гідроксі(С1-Св)алкільну групу, Вів являє собою атом водню або (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу, Ві» являє собою (С1-Св)алкоксі(С1-Св)алкільну групу, -(СНг)-МА»В»е-групу або -(СНг)-О-(СНВв- СНА170)4-В-групу, а являє собою ціле число, що дорівнює 1, 2 або 3, і г являє собою ціле число, що дорівнює 0 або 1, М" являє собою фармацевтично прийнятний одновалентний катіон.

М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- д|Іпіримідин-4-іл|-2-(піридин-2-ілметокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-К1-метил-1 Н-піразол-5-іл)уметокси|-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-К1-етил-1Н-піразол-5-іл)уметокси|-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-ілІ|-2-К(2-етоксипіримідин-4-ілуметокси|-О-фенілаланін, 2-(1-бутил-1Н-піразол-5-ілуметокси|М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2-іл)тієно(2,3-4|Іпіримідин-4-ілІ|І-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-Щ2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл|Іметокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(5-фторфуран-2г-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-ілІ|-2-ЩЧ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)-ЮО-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3- д9|Іпіримідин-4-іл|-2-метокси-О-фенілаланін, 2-(1-трет-бутил-1 Н-піразол-5-ілуметокси|М-(5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1- іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієноІ(2,3-4|піримідин-4-іл|-Ю-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксіетил)піримідин-4-іл|метокси)-ЮО-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-11-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|метокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іліметокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-Щ2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл|Іметокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно|2,3- а|піримідин-4-ілІ|-2-ЩЧ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)-ЮО-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4- Зо іл|І-2-Ц1-(2,2,2-трифторетил)-1Н-піразол-5-іл|Іметокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4- ілІ-2-Ц2-(морфолін-4-іл)піримідин-4-іл|метокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|І-2-Ц2-(2,2,2-трифторетокси)піримідин-4-іл|метокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)тієно(2,3-4|піримідин-4- іл|І-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)-О-фенілаланін, М-(5-(З-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(4-фторфеніл)тієно|2,3-4|піримідин-4- іл|-2-(12-(2-(2-метоксіетокси)феніл|піримідин-4-ілуметокси)-О-фенілаланін; етил-М-(5а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(4- фторфеніл)тієно((2,3-4||піримідин-4-іл|-2-ЩЧ2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-О- фенілаланінат; етил-М-(55а)-5-(3-хлор-2-метил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)-6-(проп-1-ін-1- іл)тієно|2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|Іметокси)-О-фенілаланінат; етил-М-(55а)-5-(3-хлор-4-(2-(диметиламіно)етокси|-2-метилфеніл)-6-(проп-1-ін-1-іл)утієно|2,3- а|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іліметокси)-О-фенілаланінат; М-(5-(3,5-дихлор-2,6б-диметил-4-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)етокси|феніл)у-6-(4- фторфеніл)тієно(2,3-4|піримідин-4-іл|-2-Ц2-(2-метоксифеніл)піримідин-4-іл|метокси)-О- фенілаланін.

26. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал застосовують сполуку формули (ІІ-а):

А. тя Сі й ; (П-г) де 7 являє собою бром або йод і А є таким, як визначено для формули (І), в якій 1 зв'язаний з атомом хлору і 2 зв'язаний з 7-групою, цю сполуку формули (ІІ-а) піддають поєднанню зі сполукою формули (ІП):

Гн о 0 Е і 7 в й Кіз п де Ав, Н:і2, Е і п є такими, як визначено для формули (І), і АЇїК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, з отриманням сполуки формули (ІМ): г Ящке В А Ве 9 ТЕ вн

Кз м де Вб, Віг, А, Е їі п є такими, як визначено для формули (1), і 7 і АІК є такими, як визначено раніше, сполуку формули (ІМ) додатково піддають поєднанню зі сполукою формули (М):

ра Во В ан Кв»О ОК (у)

де Ві, Р», В5, Х і У є такими, як визначено для формули (І), і Вві і Вв»2 являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, або ВРВві і Ввг2 утворюють з киснем, що несе їх, необов'язково метильоване кільце,

з отриманням сполуки формули (МІ): їн ке; : А в СК Тих ши |!

ро ; Км)

де Ві, Р», В5, Нв, Ві», Х, МУ, А, Е і п є такими, як визначено для формули (І), і АІК є таким, як визначено раніше, естерну функціональну групу АІК-О-С(О)- цієї сполуки формули (МІ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти, яка може бути необов'язково піддана реакції зі спиртом формули Н7-ОН або хлорованою сполукою формули Н7-СіІ, де В7 являє собою лінійну або розгалужену (Сі1-

Св)алкільну групу, -СНАВаРь-групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1і-Св)групу або гетероарилалкіл(С:-Св)групу, Ва і Вь є такими, як визначено у випадку формули (І),

з отриманням сполуки формули (І), що може бути очищена відповідно до звичайної методології розподілу, яку, за необхідності, перетворюють в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яку необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної методології розподілу, при цьому в будь-який момент, який вважається придатним в ході описаного вище способу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, згодом піддані зняттю захисту і функціоналізовані, як того вимагає синтез.

27. Спосіб отримання сполуки формули (І) за п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал застосовують сполуку формули (1І-Б):

А. 07 ; (П-Б) де А є таким, як визначено у формулі (І), в якій 1 зв'язаний з атомом хлору і 2 зв'язаний з атомом йоду, цю сполуку формули (1І-Ю) піддають поєднанню зі сполукою формули (М): К о х7 Їх Кв2О ОВ у) де Ві, НВ», В, Х ії М є такими, як визначено для формули (І), і Вві і Вв»2 являють собою атом водню, лінійну або розгалужену (Сі-Св)алкільну групу, або ВРВві і Ввг2 утворюють з киснем, що несе їх, необов'язково метильоване кільце, з отриманням сполуки формули (МІ): Кк в с-в К й ому де Ні, НЕ», В»5, А, Х і У є такими, як визначено у формулі (І), цю сполуку формули (МІЇ) додатково піддають поєднанню зі сполукою формули (111): /ш оо її Ге Із ; (1) де Ав, Н:і2, Е і п є такими, як визначено для формули (І), і АЇК являє собою лінійну або розгалужену (С1-Св)алкільну групу, з отриманням сполуки формули (МІ):

їй

0. о че Ве Е и А. В а с рн Ї В ра В Ка м) де Ві, Р», В5, Нв, Ві», Х, МУ, А, Е і п є такими, як визначено для формули (І), і АІК є таким, як визначено раніше, естерну функціональну групу АІК-О-С(О)- цієї сполуки формули (МІ) гідролізують з отриманням карбонової кислоти, яка може бути необов'язково піддана реакції зі спиртом формули ЕМ-ОН або хлорованою сполукою формули Н7-СіІ, де В7 являє собою лінійну або розгалужену (Сі1- Св)алкільну групу, -СНАВаРь-групу, арильну групу, гетероарильну групу, арилалкіл(С1і-Св)групу або гетероарилалкіл(С:-Св)групу, Ва і Нь є такими, як визначено для формули (І), з отриманням сполуки формули (І), що може бути очищена відповідно до звичайної методології розподілу, яку, за необхідності, перетворюють в її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою і яку необов'язково розділяють на її ізомери відповідно до звичайної методології розподілу, при цьому в будь-який момент, який вважається придатним в ході описаного вище способу, деякі групи (гідрокси, аміно ...) вихідних реагентів або проміжних продуктів синтезу можуть бути захищені, згодом піддані зняттю захисту і функціоналізовані, як того вимагає синтез.

28. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І) за будь-яким із пп. 1-25 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.

29. Фармацевтична композиція за п. 28 для застосування як проапоптотичних агентів.

30. Фармацевтична композиція за п. 29 для застосування в лікуванні раку і аутоїмунних захворювань і захворювань імунної системи.

31. Фармацевтична композиція за п. 30 для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.

32. Застосування фармацевтичної композиції за п. 28 у виробництві лікарських засобів для застосування як проапоптотичних агентів.

33. Застосування фармацевтичної композиції за п. 28 у виробництві лікарських засобів, Зо призначених для лікування раку і аутоїмунних захворювань і захворювань імунної системи.

34. Застосування фармацевтичної композиції за п. 28 у виробництві лікарських засобів, призначених для лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.

35. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-25 або її сіль приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою для застосування в лікуванні раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.

36. Застосування сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-25 або її солі приєднання з фармацевтично прийнятною кислотою або основою у виробництві лікарських засобів, призначених для лікування раку сечового міхура, головного мозку, молочної залози і матки, хронічних лімфоїдних лейкемій, раку товстої кишки, стравоходу і печінки, лімфобластних лейкемій, гострих мієлоїдних лейкемій, лімфом, меланом, злоякісних гемопатій, мієлом, раку яєчників, недрібноклітинного раку легенів, раку передміхурової залози, раку підшлункової залози і дрібноклітинного раку легенів.

37. Комбінація сполуки формули (І) за будь-яким із пп. 1-25 з протираковим агентом, вибраним з генотоксичних агентів, мітотичних отрут, антиметаболітів, інгібіторів протеасоми, інгібіторів кінази і антитіл.

38. Фармацевтична композиція, що містить комбінацію за п. 37 у поєднанні з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами.

39. Комбінація за п. 37 для застосування в лікуванні раку.

40. Застосування комбінації за п. 37 у виробництві лікарських засобів для застосування в лікуванні раку.

41. Сполука формули (І) за будь-яким із пп. 1-25 для застосування в лікуванні раку, що вимагає променевої терапії.