JP2018527296A - 新規なヒドロキシ酸誘導体、その製造方法、及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Aは、基
(式中、1は、酸素原子に結合しており、2は、フェニル環に結合している)
を表わし、
R1は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、シアノ基、−NR12R12’、−Cy5、又はハロゲン原子を表わし、
R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR10R10’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR10R10’、−O−アルキル(C1〜C6)−R11、−C(O)−OR10、−O−C(O)−R10、−C(O)−NR10R10’、−NR10−C(O)−R10’、−NR10−C(O)−OR10’、−アルキル(C1〜C6)−NR10−C(O)−R10’、−SO2−NR10R10’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表し、
あるいは、置換基のペア(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)の内の1つは、2つの隣接する炭素原子上にグラフト化された場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、−NR12R12’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
R6は、−O−アルキル(C1〜C6)−R11を表わし、
R7は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR10R10’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR10R10’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−R11、−C(O)−OR10、−O−C(O)−R10、−C(O)−NR10R10’、−NR10−C(O)−R10’、−NR10−C(O)−OR10’、−アルキル(C1〜C6)−NR10−C(O)−R10’、−SO2−NR10R10’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
R8は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
R9は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1〜C6)−Cy3、−アルケニル(C2〜C6)−Cy3、−アルキニル(C2〜C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2〜C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R13、又は−C(O)−NR13R13’を表わし、
R10及びR10’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、−アルキル(C0〜C6)−Cy1を表わし、
あるいは、置換基のペア(R10、R10’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子が重水素化されていてもよいと理解され、
R11は、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−NR12−アルキル(C0〜C6)−Cy6を表わし、
R12、R12’、R13、及びR13’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R14は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(Rc、Rc’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、及びCy5は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Cy6は、
を表わし、
又は、Cy6は、−O−P(O)(OR20)2;−O−P(O)(O−)2;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル;又は−Y−(CH2)q−NR21R21’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
R15は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基;−Y−(CH2)q−NR21R21’基;又は−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基を表わし、
R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r−Y−X−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−)2基;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−(CH2)p−O−C(O)−NR22R23基;又は−Y−(CH2)q−NR21R21’基を表わし、
R17は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−Y−(CH2)q−NR21R21’基;又はアルドン酸を表わし、
Xは、−(CH2)s−基又は−C(O)−基を表わし、
Yは、結合又は酸素原子を表わし、
R18は、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R21及びR21’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R21、R21’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
R22は、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、−(CH2)p−NR24R24’基、又は−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基を表わし、
R23は、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R22、R23)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜18個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
R24及びR24’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R24、R24’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
nは、0又は1の整数であり、
pは、0、1、又は2の整数であり、
qは、1、2、3、又は4の整数であり、
r及びsは、独立して、0又は1の整数であり、
ただし、R15、R16、及びR17は一緒に、水素原子を表わすことができず、R1が、メチル基を表わす場合、R15は、メトキシエトキシ基を表わすことができないという条件であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1〜C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は、必要に応じて、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される、1〜5個の基により置換されていることができ、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わすと理解され、前記の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に関する。
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R14、及びAが、式(I)について定義されたとおりである]
で示される化合物からなる。
のとおりである。
[式中、各R20が独立して存在する]
で示されるアルドヘキソースを表わす)を表わす。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、式:
[式中、各R20が独立して存在する]
で示されるアルドヘキソースを表わす。
[式中、各R20が独立して存在する]
で示されるアルドヘキソースを表わす)を表わす。より好ましくは、ヘテロシクロアルキル基は、式:
[式中、各R20が独立して存在する]
で示されるアルドヘキソースを表わす。
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[2−(メトキシメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−{[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]メチル}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− メチル 6−O−{3−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−α−D−マンノピラノシド;
− メチル 6−O−{3−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド;
− メチル 6−O−{4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−α−D−マンノピラノシド;
− メチル 6−O−{4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド;
− 6−O−{4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−D−マンノピラノース;
− 6−O−{2−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−D−マンノン酸;
− 1,2−O−[(1R)−1−({4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]ベンジル}オキシ)エチリデン]−β−D−マンノピラノース;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[(α−D−マンノピラノシルオキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(ホスホノオキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− 4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル ホスファート;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(4−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(15−ヒドロキシ−3−オキソ−2,7,10,13−テトラオキサ−4−アザペンタデカ−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−3−(2−{[2−(3−{[(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−3−[2−({2−[3−({[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−{[(1,4,7,10,13−ペンタオキサ−16−アザシクロオクタデカン−16−イルカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−3−(2−{[2−(3−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{2,3−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−3−(2−{[2−(4−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− 4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル ホスファート二ナトリウム塩;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパノアート;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2’−(ヒドロキシメチル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
に言及することができる。
式(II):
[式中、Aは、式(I)について定義されたとおりであり、ここで、1は、塩素原子に結合しており、2は、臭素原子に結合している]
で示される化合物を開始材料として使用し、
同式(II)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R14、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R6、R7、R14、A、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)について定義されたとおりであり、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、あるいは、RB1及びRB2は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成している]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、前記に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸を、式R8’−OHで示されるアルコール又は式R8’−Clで示される塩素化化合物[式中、R8’は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]と場合により反応させて、式(I)で示される化合物を生成することができ、同式(I)で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
開始試薬又は合成中間体の一部の基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、保護し、その後に脱保護し、必要に応じて、合成により官能化することができると理解されることを特徴とする、
式(I)で示される化合物を製造するための方法に関する。
商業的な供給元から得られた全ての試薬を、更に精製することなく使用した。無水溶媒を、商業的な供給元から得て、更に乾燥させることなく使用した。
略語 名称
Ac アセチル
AIBN 2−[(1−シアノ−1−メチル−エチル)アゾ]−2−メチル−プロパンニトリル
AtaPhos ビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)ジクロロパラジウム(II)
DCM 塩化メチレン
DIPA ジイソプロピルアミン
DMF ジメチルホルムアミド
DSC N,N’−ジスクシンイミジルカルボナート
eq. 当量
Et エチル
HMDS ヘキサメチルジシラザン
iPr イソプロピル
Me メチル
MeCN アセトニトリル
NBS N−ブロモスクシンイミド
nBu n−ブチル
Ph フェニル
PPh3 トリフェニルホスフィン
r.t. 室温
tBu tert−ブチル
tBuXPhos 2−ジ(tert−ブチルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
工程A
調製1の1当量、適切なボロン酸誘導体の2当量、2当量の炭酸セシウム及び0.1当量のビス(PPh3)パラジウム(II)ジクロリドを、フラスコに入れた。1,4−ジオキサンと水(4:1、10mL/mmol)の混合物を加え、得られた混合物を、更なる変換が観測されなくなるまでアルゴン雰囲気下、60℃で撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、2M HCl水溶液でpHを6に設定し、次にDCMで抽出した。分離した有機相からの揮発物を減圧下で蒸発させ、粗生成物を、DCM及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
得られた中間体をジオキサン−水1:1(10mL/mmol)に溶解し、10当量 LiOH×H2Oを加えた。混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和して、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離したジアステレオ異性体を回収した。
工程A
1当量の調製2又は1当量の調製3、適切なアルコール(他に明記されない限り)の2当量及び2当量のPPh3を、乾燥トルエン(フェノールについて0.2M)に溶解した。2当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで窒素下、60℃で撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させて、粗中間体を、酢酸エチル及びメタノールを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
得られた中間体をジオキサン−水1:1(10mL/mmol)に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加えた。混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それをブラインで希釈し、2M HCl水溶液で中和し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過して、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離したジアステレオマーを回収した。
工程A
乾燥アセトニトリル(15mL/mmol)中の、1当量の調製5の溶液に、1.5当量のDSC及び3当量のTEAを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物に適切なアミンの2当量を加え、更に室温で1時間撹拌した。反応混合物を、フラッシュシリカカラム(160g/mmol、EtOAcで条件づけられた)に直接注入し、EtOAc及びMeOH(1.2% NH3を含む)を溶離剤として用いるクロマトグラフィーに付した。
工程Aの生成物をジオキサン−水(1:1、10mL/mmol)に溶解し、10当量のLiOH×H2Oを加えた。混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを2M HClで中和し、RP18カラムに直接注入し、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いるクロマトグラフィーに付した。後に溶離したジアステレオマーを回収した。
工程A
適切なフェノール誘導体の1当量、適切なアルコール誘導体の2当量、及び2当量のPPh3を、N2雰囲気下、乾燥トルエン(フェノールについて0.2M)に溶解し、次に2当量のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラートを加え、混合物を更なる変換が観測されなくなるまで60℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
工程Aで得られたフェノール誘導体の1当量を、乾燥THFに溶解した。溶液を、アルゴン下、−78℃に冷却し、次に1.2当量のnBuLi(ヘキサン中1.6M)を滴下した。15分後、1.5当量の2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランを滴下した。氷浴を取り外し、混合物をゆっくりと室温まで放温した。次に、混合物をNH4Cl溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。
ジオキサン(30mL/mmol)及び水(15mL/mmol)中の、1当量の調製1、3当量の適切なボロン酸誘導体、4.5当量の炭酸セシウム及び0.15当量のビス(PPh3)パラジウム(II)ジクロリドを、更なる変換が観測されなくなるまでN2雰囲気下、60℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次に20当量 LiOH×H2O(832mg/mmol)を加え、混合物を更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、pHを1M HClを使用して6に調整し、次に混合物を濾過し、沈殿物をジオキサンで洗浄した。濾液の揮発物を減圧下で蒸発させ、残留物を、25mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。
工程A: 6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン
撹拌機、温度計及び還流冷却器を備えた2Lの丸底フラスコに、酢酸の溶液433mL、硫酸13mL及び水87mLを入れた。3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン69.3g(0.46mol)、過ヨウ素酸51.9g(0.23mol)及びヨウ素104g(0.41mol)を、撹拌した溶液に加え、60℃に1時間加熱した。得られた懸濁液を室温に冷やし、濾別し、酢酸と水(5:1)の混合物で洗浄し、次にジエチルエーテルで洗浄した。得られたベージュ色の結晶質固体を空気乾燥して、6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オンを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 168.3, 155.9, 146.1, 130.8, 126.7, 76.4
撹拌機、温度計、還流冷却器及びCaCl2−管を備えた1Lの丸底フラスコに、オキシ塩化リン113mL及びN,N−ジメチルアニリン35mL(0.29mol)を入れた。6−ヨード−3H−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−オン75.54g(工程Aから)(0.27mol)を、混合物に5分間で数回に分けて加えた。反応混合物を105℃で1時間撹拌した。得られた懸濁液を10℃に冷却し、濾過して、ヘキサンで洗浄した。粗生成物を氷水に加え、10分間撹拌し、濾別し、冷水、ジエチルエーテルで洗浄し、空気乾燥して、4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジンをベージュ色の結晶質固体として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
13C NMR (125 MHz, DMSO-d6) δ 172.3, 152.9, 151.9, 131.1, 128.9, 86.5
攪拌機、温度計及びバブラー(bubbler)を備えた2Lの丸底フラスコに、MeCN 600mLを入れた。4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン84.9g(工程B)(0.29mol)、NBS 50.9g(0.29mol)及びテトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル錯体8.5mLを加えた。反応混合物を室温で16時間撹拌した。更に、NBS 22.9g(0.12mol)を、混合物に3回にわけて加えた。懸濁液を0℃に冷却し、更に1時間撹拌した後、沈殿物を濾別し、アセトニトリルで洗浄し、空気乾燥して、5−ブロモ−4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジンをベージュ色の結晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H)
13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 171.3, 152.9, 152.3, 126.0, 112.4, 92.9
5−ブロモ−4−クロロ−6−ヨード−チエノ[2,3−d]ピリミジン75.08g(工程Cから)(200mmol)、2−(4−フルオロフェニル)−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン53.63g(240mmol)、炭酸セシウム130g(400mmol)、Pd(OAc)22.245g(10mmol)及びtBuXPhos 8.50g(20mmol)を、2Lのフラスコに入れた。THF 600mL及び水200mLを加え、次にアルゴン雰囲気下、70℃で一晩撹拌した。THFを蒸発させて、次に生成物を濾過により回収した。粗生成物をMeCN 250mLで超音波処理し、再度濾過した。次に、5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジンをEtOH/THF(2:1)から結晶化した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
2−メチルフェニルアセタート60.07g(400mmol)及びNBS 106.8g(600mmol)を、1Lのフラスコに入れた。シクロヘキサン500mLを加え、次に集中的に撹拌したAIBN 3.284g(20mmol)を30分かけて加えた。混合物を更なる変換が観測されなくなるまで80℃で撹拌し、次に室温に冷やした。沈殿物を濾別し、シクロヘキサンで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、粗生成物を更に精製することなく工程Bで使用した。
無水LiCl 23.10g(545mmol)及び無水ZnCl2 65.36g(479.6mmol)を、2Lのフラスコに入れ、次に、0.1mmHg下、160℃で1時間乾燥させた。アルゴン雰囲気下で室温に冷やした後、マグネシウムの削りくず26.49g(1090mmol)及び1Lの乾燥予冷(0℃)したTHFを加えた。得られた混合物を氷浴に浸し、次に30分間撹拌した。
エチル 2−アセトキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート(工程Fから)の鏡像異性体を、キラルクロマトグラフィーを介して分離した。カラム:OD;溶離剤:ヘプタン/EtOH;先に溶離した鏡像異性体を99.8% eeでのエチル (2S)−2−アセトキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアートとして回収し、後に溶離した鏡像異性体を99.9%eeでのエチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアートとして回収した。
4−ブロモ−2−クロロ−フェノール(100mmol)20.8gを乾燥THF 150mLに溶解し、次にHMDS 24.2g(150mmol)を加えた。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、85℃で1.5時間撹拌した。次に、減圧下で濃縮し、得られた生成物を更に精製することなく使用した。1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
ヘキサン(2.5M、120mmol)中のnBuLi溶液48mLを、乾燥THF 250mL中の乾燥DIPA 12.1g(120mmol)の溶液にアルゴン雰囲気下、−78℃で滴下した。混合物を同じ温度で30分撹拌し、次に(4−ブロモ−2−クロロ−フェノキシ)−トリメチル−シラン28.0g(工程Hから)(100mmol)を滴下した。2.5時間後、MeI 21.3g(150mmol)を滴下し、次に冷却浴を取り外し、混合物を一晩撹拌した。反応物を、NH4OH溶液100mL及びNH4Cl溶液200mLでクエンチし、EtOAcで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。得られた暗色の塊を、純粋なヘキサンで数回還流し(アリコート150〜150mL)、黒色のタールを残してデカントした。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール19.0gを得て、粗生成物を更に精製することなく使用した。1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
HMDS 20.8g(129mmol)を、乾燥THF 150mL中の4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノール19.0g(工程Iから)(86.0mmol)の溶液を加えた。混合物を、アルゴンバルーン下、85℃で1.5時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シランを、更に精製することなく使用した。1H NMR (200 MHz, CDCl3): 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
乾燥THF 250mL中の(4−ブロモ−2−クロロ−3−メチル−フェノキシ)−トリメチル−シラン25.2g(工程Jから)(86.0mmol)の溶液を、アルゴン下で−78℃に冷却し、次にヘキサン(2.5M、94.6mmol)中のnBuLi 38mLを滴下した。5分後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン19.2g(103mmol)を滴下した。冷却浴を取り外し、混合物をゆっくりと室温まで放温した。次に、混合物をNH4Cl溶液200mLに加え、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、ヘキサン及びEtOAcを溶離剤として用いるシリカゲルパッドに通した。粗生成物をEtOAcとヘキサンの混合物から再結晶化して、2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール10.0g(工程Kから)(37.2mmol)、2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタノール8.7g(60.3mmol)及びPPh315.8g(60.3mmol)を、乾燥トルエン100mLに溶解し、次にジエチルアゾジカルボキシラート27mL(60.3mmol、トルエン中の40%溶液)を滴下した。混合物を、アルゴン下、50℃で1.5時間撹拌した。揮発物を減圧下で蒸発させ、Et2O 100mLを加えた。沈殿した白色の結晶を濾別し、Et2Oで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、CHCl3及びMeOHを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製した。得られた淡褐色の油状物をヘキサンから結晶化して、1−[2−[2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]−4−メチル−ピペラジンをオフホワイトの固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
エチル (2R)−2−アセトキシ−3−(2−ヒドロキシフェニル)プロパノアート9.06g(工程Gから、36mmol)、2−クロロ−4−(クロロメチル)ピリミジン7.12g(44mmol)、K2CO35.97g(44mmol)及びKI 1.22g(1.22mmol)を、250mLのフラスコに入れた。DMF 70mLを加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまでN2下、室温で撹拌した。次に、反応混合物を水で希釈し、次にそれをEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製して、エチル (2R)−2−アセトキシ−3−[2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.86 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.25 (td, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.95 (td, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 5.16-5.13 (m, 1H), 4.07 (qm, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.09 (dd, 1H), 2.00 (s, 3H), 1.09 (t, 3H)
エチル (2R)−2−アセトキシ−3−[2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル]プロパノアート8.568g(工程Mから)(23mmol)を、エタノール100mLに溶解し、次にナトリウムエトキシド溶液1.8mL(エタノール中1.0M)を加え、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、エチル (2R)−3−[2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパノアートを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.20 (m, 1H), 7.19 (dm, 1H), 7.00 (dm, 1H), 6.91 (m, 1H), 5.52 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.06 (m, 1H), 4.04 (m, 1H), 3.13 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 1.11 (t, 3H)
5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン17.18g(工程Dから、50mmol)及びエチル (2R)−3−[2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパノアート18.52g(工程Nから、55mmol)を、乾燥THF 250mLに溶解し、次にCs2CO348.87g(150mmol)を加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまでN2下、70℃で撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、次に1−[2−[2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]−4−メチル−ピペラジン2.17g(工程Lから、55mmol)、AtaPhos 560mg(2.5mmol)及びH2O 250mLを加え、混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで窒素下、70℃で撹拌した。次に、それをEtOAc及びブラインで希釈した。相を分離した後、水相をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。生成物を、EtOAc及びMeOH(1.2% NH3を含む)を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーを介して分離した。調製1をアトロプ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.87(dd, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.69 (dd, 1H), 7.35-7.26 (m, 2H), 7.22 (t, 2H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.02-6.91 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 6.15 (d, 1H), 5.47 (dd, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.29-4.11 (m, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.15-2.15 (br s, 8H), 3.13 (dd, 2H), 2.73-2.65 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)2+= 416.1197
一般手順I 工程A及び適切なボロン酸誘導体として3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いて、調製2をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.65 (br s, 1H), 8.95 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.88-7.80 (m, 2H), 7.57 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.3 (t, 1H), 7.24-7.14 (m, 4H), 7.05 (d, 1H), 6.94-6.90 (dm, 1H), 6.78-6.73 (tm, 1H), 6.30 (dd, 1H), 5.51 (dd, 1H), 5.30 (d, 1H), 5.24 (d, 1H), 4.26-4.00 (m, 4H), 3.17 (dd, 1H), 2.76 (br s, 2H), 2.58 (dd, 1H), 2.42 (br s, 3H), 3.00-2.30 (br s, 8H), 1.86 (s, 3H), 1.06 (t, 3H)
(M+2H)2+= 445.1524
一般手順I 工程A及び適切なボロン酸誘導体として4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールを用いて、調製3をジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.01 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.24 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.21 (t, 2H), 7.21-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, 1H), 6.87 (d, 2H), 6.74 (t, 1H), 6.29 (d, 1H), 5.52 (dd, 1H), 5.26 (d, 1H), 5.20 (d, 1H), 4.19 (br s, 2H), 4.10-4.00 (m, 2H), 3.16 (dd, 1H), 3.03-2.41 (m, 13H), 2.56 (dd, 1H), 1.86 (s, 3H), 1.05 (t, 3H)
(M+2H)2+= 445.1517
一般手順IV、2−ヨードフェノールを適切なフェノールとして、及び適切なアルコールとして(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールを用いて、調製4aを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (dd, 1H), 7.41 (tm, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (td, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 4.08-4.02 (m, 2H), 4.03 (dd, 1H), 3.96 (dd, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
一般手順IV、適切なフェノールとして2−ヨードフェノール及び適切なアルコールとして2−(2−メトキシエトキシ)エタノールを用いて、調製4bを得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.42-7.37 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.92-6.90 (m, 1H), 4.05-4.01 (m, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.70-3.67 (m, 2H), 3.46-3.43 (m, 2H), 3.24 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
一般手順IV、適切なフェノールとして2−ヨードフェノール及び適切なアルコールとして2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エタノールを用いて、調製4cを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (dm, 1H), 7.49-7.46 (m, 1H), 6.94 (dm, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.04-4.01 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.71-3.39 (m, 8H), 3.22 (s, 3H), 1.26 (s, 12H)
工程A: 1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシメチル)ベンゼン
2−メトキシエタノール20mL(672mmol、20当量)に、水素化ナトリウム4.03g(100.8mmol、油中の60%、3当量)を少量ずつ0℃で加えた。30分撹拌した後、1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン8.40g(33.6mmol、1当量)を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、さらに、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAc溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1−ブロモ−2−(2−メトキシエトキシメチル)ベンゼンを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.63 (dd, 2H), 3.51 (dd, 2H), 3.27 (s, 3H)
工程Aからの生成物を、一般手順IV 工程Bを用いて適切なボロン酸エステルに変換して、調製4dを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.66 (dd, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.41 (s, 3H), 1.36 (s, 12H)
工程A: 2−[2−[(2−ヨードフェニル)メトキシ]エトキシ]テトラヒドロピラン
乾燥DMF 25mL中の(2−ヨードフェニル)メタノール2.34g(10mmol、1当量)の溶液に、水素化ナトリウム440mg(11mmol、油中の60%、1.1当量)を少量ずつ0℃で加えた。30分撹拌した後、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン2.5g(12mmol、1.2当量)を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、さらに、更なる変換が観測されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[2−[(2−ヨードフェニル)メトキシ]エトキシ]テトラヒドロピランを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.36 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.70 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.79-3.76 (m, 2H), 3.73-3.68 (m, 1H), 3.56-3.51 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.80-1.73 (m, 1H), 1.70-1.52 (m, 4H)
乾燥THF 15mL中の、工程Aからの生成物1.0g(2.76mmol、1当量)の溶液に、iPrMgCl×LiC l4.24mL(5.52mmol、THF中の1.3M、2当量)を0℃で2分かけて加えた。10分撹拌した後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.40mL(6.9mmol、2.5当量)を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまでそれを0℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4eを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.28 (t, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.68 (t, 2H), 3.94-3.87 (m, 2H), 3.76-3.64 (m, 3H), 3.54-3.49 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.78-1.71 (m, 1H), 1.69-1.52 (m, 4H)
工程A: 4−[(2−ブロモフェニル)メトキシメチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン
乾燥DMF 25mL中の(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール1.3mL(11mmol、1.1当量)の溶液に、水素化ナトリウム440mg(11mmol、油中の60%、1.1当量)を少量ずつ0℃で加えた。30分撹拌した後、1−ブロモ−2−(ブロモメチル)ベンゼン2.5g(10mmol、1当量)を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−[(2−ブロモフェニル)メトキシメチル]−2,2−ジメチル−1,3−ジオキソランを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.17 (t, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.36 (qui, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.82 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H), 3.59 (dd, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.39 (s, 3H)
工程Aからの生成物を、一般手順IV 工程Bを用いて適切なボロン酸エステルに変換して、調製4fを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (d, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.68 (dd, 2H), 4.20 (qui, 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.62 (dd, 1H), 3.51-3.42 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 1.30 (s, 12H), 1.26 (s, 3H)
工程A: 2−[2−[(3−ヨードフェニル)メトキシ]エトキシ]テトラヒドロピラン
乾燥DMF 25mL中の(3−ヨードフェニル)メタノール2.34g(10mmol、1当量)の溶液に、水素化ナトリウム440mg(11mmol、油中の60%、1.1当量)を少量ずつ0℃で加えた。30分撹拌した後、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロピラン2.5g(12mmol、1.2当量)を加え、次に反応混合物を冷却浴から取り外し、更なる変換が観測されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、2−[2−[(3−ヨードフェニル)メトキシ]エトキシ]テトラヒドロピランを得た。MS (EI, 70 eV) m/z (% 相対強度、[イオン]): 85 (100), 217 (57), 233 (15), 278 (15), 362 (1)
乾燥THF 15mL中の、工程Aからの生成物1.0g(2.76mmol、1当量)の溶液に、iPrMgCl×LiCl 4.24mL(5.52mmol、THF中1.3M、2当量)を0℃で2分かけて加えた。10分間撹拌した後、2−イソプロポキシ−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン1.40mL(6.9mmol、2.5当量)を加え、次にそれを更なる変換が観測されなくなるまで0℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4gを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1H), 7.75 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.67 (t, 1H), 4.63 (d, 1H), 4.59 (d, 1H), 3.95-3.83 (m, 2H), 3.71-3.62 (m, 3H), 3.55-3.48 (m, 1H), 1.94-1.47 (m, 6H), 1.37 (s, 12H)
DMF 16mL中の3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール880mg(4mmol、1当量)及び[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]4−メチルベンゼンスルホナート1371mg(5.0mmol、1.25当量)の溶液に、炭酸セシウム1954mg(6.0mmol、1.5当量)を加え、75℃で16時間撹拌し、次に85℃で8時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、それを減圧下で濃縮した。残留物25mLにブラインを加え、それを酢酸エチル3×25mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4hを得た。HRMS C17H27BO5の計算値:322.1952;実測値323.2025(M+H)
DMF 16mL中の4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノール880mg(4mmol、1.0当量)及び[2−メトキシ−1−(メトキシメチル)エチル]4−メチルベンゼンスルホナート1371mg(5.0mmol、1.25当量)の溶液に、炭酸セシウム1954mg(6.0mmol、1.5当量)を加え、それを75℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、それを減圧下で濃縮した。残留物25mLにブラインを加え、それを酢酸エチル3×25mLで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4iを得た。HRMS C17H27BO5の計算値:322.1952; 実測値323.2036(M+H)
工程A: メチル 2,3,4−tri−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド
メチル 2,3,4−トリ−O−アセチル−6−トリフェニルメチル−α−D−マンノピラノシド2.25g(4mmol)を、酢酸30mLに85℃で溶解し、次に水15mLを加え、それを90℃で1時間撹拌した。それを室温に冷やし、次にそれを氷冷ブラインに注いだ。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、それを濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2,3,4−トリ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 5.11-5.03 (m, 3H), 4.85 (t, 1H), 4.73 (d, 1H), 3.65 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.42 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.11-1.91 (s, 9H)
一般手順IV 工程Aを用い、メチル 2,3,4−トリ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して、調製4jを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.31 (t, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.25 (t, 1H), 5.12 (m, 1H), 5.11 (m, 1H), 4.79 (d, 1H), 4.13 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.15-1.92 (s, 9H), 1.29 (s, 12H)
工程A: メチル−6−トリフェニルメチル2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド
DMF 150mL中のメチル6−トリフェニルメチル−α−D−マンノピラノシド8.08g(18.51mmol)の溶液に、水素化ナトリウム2.89g(鉱油中の60%、72.2mmol、3.9当量)を少しずつ0℃で加え、それをこの温度で30分撹拌した。次に、MeI 5.20mL(11.8g、83.3mmol、4.5当量)を0℃で滴下し、それを室温で16時間撹拌した。反応混合物にMeOH 10mLを加え、それを15分撹拌し、次にそれを減圧下で濃縮した。残留物を水200mLで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、それを濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル−6−トリフェニルメチル2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシドを得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6): 7.44-7.23 (m, 15H), 4.85 (d, 1H), 3.58 (dd, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.28 (t, 1H), 3.23 (dd, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.1 (dd, 1H)
メチル−6−トリフェニルメチル2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド1.914g(4.0mmol)を、酢酸30mLに85℃で溶解し、次に水15mLを加え、それを90℃で1時間撹拌した。それを室温に冷やし、それを氷冷ブラインに注いだ。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、それを濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、メチル 2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシドを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 4.72 (d, 1H), 4.63 (br s, 1H), 3.56 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 3.47 (dd, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.32 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.24 (m, 1H), 3.22 (m, 1H)
一般手順IV 工程Aを用い、メチル 2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド及び3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して、調製4kを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.31 (dd, 1H), 7.25 (dm, 1H), 7.19 (m, 1H), 7.09 (dm, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.09 (dd, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.59 (dd, 1H), 3.41 (t, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
一般手順IV 工程Aを用い、メチル 2,3,4−トリ−O−アセチル−α−D−マンノピラノシド(調製4j工程Aから)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して、調製4lを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.60(m, 2H), 6.92 (m, 2H), 5.23 (t, 1H), 5.13 (dd, 1H), 5.11 (dd, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.14 (dd, 1H), 4.06 (dd, 1H), 4.02 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.14-1.92 (s, 9H), 1.27 (s, 12H)
一般手順IV 工程Aを用い、メチル 2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド(調製4j工程Aから)及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して、調製4mを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.61 (m, 2H), 6.96 (m, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.16 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 3.61 (m, 1H), 3.60 (d, 1H), 3.38 (m, 2H), 3.37-3.28 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)
工程A: 1,2,3,4−テトラ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノース
1,2,3,4−テトラ−O−アセチル−6−トリフェニルメチル−α/β−D−マンノピラノース2.36g(4.0mmol)を、酢酸30mLに65℃で溶解し、次に水15mLを加え、それを65℃で1時間撹拌した。それを室温に冷やし、それを氷冷ブラインに注いだ。混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をMgSO4で乾燥させ、それを濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1,2,3,4−テトラ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノースを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6.06-5.97 (d, 1H), 5.20-5.06 (t, 1H), 5.31-5.18 (dd, 1H), 5.35-5.14 (dd, 1H), 4.89-4.87 (t, 1H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.20-1.90 (s, 12H)
一般手順IV 工程Aを用いて、1,2,3,4−テトラ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノース及び4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノールから出発して、調製4nを立体異性体の混合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.60 (m, 2H), 6.91 (m, 2H), 6.15-6.00 (d, 1H), 5.43-5.15 (m, 3H), 4.23-4.20 (m, 1H), 4.14-4.00 (m, 2H), 2.19-1.92 (s, 12H), 1.27 (s, 12H)
及び
調製4p: [(2R,3aS,6R,7S)−6,7−ジアセトキシ−2−メチル−2−[[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メトキシ]−5,6,7,7a−テトラヒドロ−3aH−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピラン−5−イル]酢酸メチル
工程A: 1−ブロモ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノース
無水酢酸1mLを、酢酸(33%)中のHBr 30mLに加え、それを室温で16時間撹拌した。それを0℃に冷却し、ジクロロメタン30mL中の1,2,3,4,6−ペンタ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノース7.50g(19.2mmol)の溶液を0℃で滴下した。反応混合物をこの温度で2時間撹拌し、次に室温で16時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、それを冷水100mLに注いだ。それをDCM 120mLで希釈し、次に相を分離した。有機層を氷冷水で洗浄し、NaHCO3及び水で再び飽和した。有機層をMgSO4で乾燥させ、それを濾過し、減圧下で濃縮して、1−ブロモ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノースを得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 6.77 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 5.35 (dd, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.17 (m, 1H), 4.25 (dd, 1H), 4.08 (dd, 1H), 2.13 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.96 (s, 3H)
DCM 100mL中の[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタノール819mg(3.50mmol、1当量)、1−ブロモ−2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−α/β−D−マンノピラノース2015mg(4.90mmol、1.4当量)、s−コリジン467mg(3.85mmol、1.1当量)の溶液に、トルエン15mL中のトリフルオロメタンスルホン酸銀1708mg(6.65mmol、1.9当量)を−78℃で滴下し、混合物をこの温度で10分間撹拌した。混合物をゆっくりと室温に温め(3時間)、次にそれを10時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ヘプタン及び酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、調製4oを最初に溶離した生成物として得て、1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.69 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 5.15-5.10 (m, 3H), 4.96 (d, 1H), 4.71 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.04 (dd, 1H), 3.96 (m, 1H), 2.12-1.91 (s, 12H), 1.29 (s, 12H);
そして調製4pを次に溶離した生成物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): 7.63 (m, 2H), 7.31 (m, 2H), 5.68 (d, 1H), 5.32 (dd, 1H), 5.05 (t, 1H), 4.59 (d, 1h) 4.54 (dd, 1H), 4.53 (d, 1H), 4.12 (dd, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.01-1.97 (s, 9H), 1.70 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
(5−ブロモピリジン−2−イル)メタノール113mg(0.6mmol)及び4,4,5,5−テトラメチル−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン609mg(2.4mmol)を、ジオキサン6mLに溶解し、次にKOAc 353mg(3.6mmol)及びPdCl2×dppf 66mg(0.09mmol)を加えた。混合物を、窒素下、60℃で2時間撹拌した。得られた混合物を更に操作することなく使用した。MS(M+H):237.1
一般手順I 工程A及び適切なボロン酸エステルとして[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタノールを用いて、調製5をジアステレオ異性体の混合物として得た。MS:[M+H]+=903.2
一般手順I 工程Bを用い、調製2から出発して、実施例1を得た。HRMS C46H42ClFN6O6Sの計算値:860.2559;実測値431.1349(M+2H)2+
一般手順I 工程Bを用い、調製3から出発して、実施例2を得た。HRMS C46H42ClFN6O6Sの計算値:860.2559;実測値431.1371(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び[3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタノールから出発して、実施例3を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値:874.2715;実測値438.141(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]メタノールから出発して、実施例4を得た。HRMS C47H44ClFN6O6Sの計算値:874.2715;実測値438.1449(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4aから出発して、実施例5を得た。HRMS C52H52ClFN6O8Sの計算値:974.324;実測値488.1698(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4bから出発して、実施例6を得た。HRMS C51H52ClFN6O8Sの計算値:962.324;実測値482.1695(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4cから出発して、実施例7を得た。HRMS C53H56ClFN6O9Sの計算値:1006.3502;実測値504.1828(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び[2−(メトキシメチル)フェニル]−4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロランから出発して、実施例8を得た。HRMS C48H46ClFN6O7Sの計算値:888.2872;実測値445.1518(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4dから出発して、実施例9を得た。HRMS C50H50ClFN6O7Sの計算値:932.3134;実測値467.164(M+2H)2+
工程Bの反応の完了後、一般手順Iを用い、調製1及び調製4eから出発して、2M HCl水溶液でpHを1にして、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを10% K2CO3水溶液で中和し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCN溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例10を得た。HRMS C49H48N6O7FSClの計算値:918.2978;実測値460.1572(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4fから出発して、実施例11を得た。HRMS C53H54ClFN6O8Sの計算値:988.3397;実測値495.1762(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4gから出発して工程Bの反応の完了後、、2M HCl水溶液でpHを1に設定して、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを10% K2CO3水溶液で中和し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例12を得た。HRMS C49H48ClFN6O7Sの計算値:918.2978;実測値460.1556(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4hから出発して、実施例13を得た。HRMS C51H52ClFN6O8Sの計算値:962.324;実測値482.1694(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4iから出発して、実施例14を得た。HRMS C51H52ClFN6O8Sの計算値:962.324;実測値482.1678(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールから出発して、工程Bの反応の完了後、2M HCl水溶液でpHを1に設定して、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを10% K2CO3水溶液で中和し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液で減圧下に濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例15を得た。HRMS C49H48N6O8FSClの計算値:934.2927;実測値468.1531(M+2H)2+
一般手順Vを用い、調製1及び調製4jから出発して、実施例16を得た。HRMS C53H54ClFN6O11Sの計算値:1036.3243;実測値519.1696(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4kから出発して、実施例17を得た。HRMS C56H60ClFN6O11Sの計算値:1078.3713;実測値540.1936(M+2H)2+
一般手順Vを用い、調製1及び調製4lから出発して、実施例18を得た。HRMS C53H54ClFN6O11Sの計算値:1036.3243;実測値519.1714(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4mから出発して、実施例19を得た。HRMS C56H60ClFN6O11Sの計算値:1078.3713;実測値540.1925(M+2H)2+
及び
実施例21: 6−O−{2−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−D−マンノン酸
一般手順Vを用い、調製1及び調製4nから出発して、実施例20を先に溶離する化合物として得た。HRMS C52H52ClFN6O11Sの計算値:1022.3087;実測値512.1611(M+2H)2+
一般手順Vを用い、調製1及び調製4oから出発して、実施例22を得た。HRMS C55H56ClFN6O12Sの計算値:1078.335;実測値1079.343(M+H)+
一般手順Vを用い、調製1及び調製4pから出発して、実施例23を得た。HRMS C53H54ClFN6O11Sの計算値:1036.3243;実測値519.1682(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ボロン酸から出発して、実施例24を得た。HRMS C48H46N6O6FSClの計算値:888.2872;実測値445.1512(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4aから出発して、工程Bの反応の完了後、2M HCl水溶液でpHを1に設定して、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを10% K2CO3水溶液で中和し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例25を得た。HRMS C49H48ClFN6O8Sの計算値:934.2927;実測値468.1536(M+2H)2+
工程A: エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート
ジオキサン/H2O 30mL(1:1)中の、エチル (2R)−3−[2−[(2−クロロピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル]−2−ヒドロキシ−プロパノアート1.01g(調製1工程Eから)(3mmol、1当量)、[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ボロン酸1.17g(6mmol、2当量)、炭酸セシウム2.93g(9mmol、3当量)及びPd(PPh3)2Cl2 210mgの溶液を、更なる変換が観測されなくなるまで70℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−ヒドロキシ−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (d, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.24-7.15 (m, 3H), 7.08 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.91 (t, 1H), 5.55 (d, 1H), 5.27 (d, 1H), 5.23 (d, 1H), 4.40-4.32 m, 1H), 4.17-4.11 (m, 2H), 4.06 (q, 2H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.17 (dd, 1H), 2.88 (dd, 1H), 1.18 (t, 3H)
乾燥THF 10mL中の、工程Aで得た生成物995mg(2.2mmol、1.1当量)、5−ブロモ−4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン687mg(調製1工程Dから)(2mmol、1当量)及び炭酸セシウム1.95g(6mmol、3当量)の懸濁液を、更なる変換が観測されなくなるまで70℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−[2−(2−メトキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.61 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.25 (dd, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.09-7.01 (m, 2H), 6.94 (t, 1H), 5.79 (dd, 1H), 5.31 (d, 1H), 5.25 (d, 1H), 4.17 (q, 2H), 4.15-4.10 (m, 2H), 3.64-3.56 (m, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.14 (t, 3H)
乾燥DCM 10mL中の、工程B(1mmol、1当量)で得た生成物760mgの溶液に、BBr31mL(1mmol、DCM中1M、1当量)を室温で滴下し、次に混合物を更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘプタン及びEtOAcを溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−ブロモ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.69-7.62 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 5H), 6.98 (7, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.87 (dd, 1H), 5.34 (d, 1H), 5.29 (d, 1H), 4.41 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 3.94 (t, 2H), 3.72 (dd, 1H), 3.42 (dd, 1H), 1.28 (t, 3H)
ジオキサン/H2O 4mL(1:1)中の、工程C(0.27mmol、1当量)で得た生成物200mgの溶液に、1−[2−[2−クロロ−3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェノキシ]エチル]−4−メチル−ピペラジン127mg(調製1 工程Lから)(0.32mmol、1.2当量)、Pd(OAc)23.1mg(0.05当量)、AtaPhos 11mg(0.1当量)及び炭酸セシウム262mg(0.8mmol、3当量)を、更なる変換が観測されなくなるまで70℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc/MeOH(1.2% NH3を含む)を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。MS:M+H]+=933.2
ジオキサン/H2O 4mL(1:1)中の、工程D(0.13mmol)の生成物120mgの溶液に、LiOH×H2O100mg(2.6mmol、20当量)を加え、それを更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。次に、それを2M HClで中和し、次に5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いるRP18カラムに直接注入した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収し、実施例26を得た。HRMS C48H46ClFN6O7Sの計算値:904.2821;実測値453.1496(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4fから出発して、工程Bの反応の完了後、2M HCl水溶液でpHを1に設定し、それを更なる変換が観測されなくなるまで撹拌した。次に、それを10% K2CO3水溶液で中和し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収し、実施例27を得た。HRMS C50H50ClFN6O8Sの計算値:948.3083;実測値475.1621(M+2H)2+
乾燥THF 5mL中の、調製2 444mg(0.5mmol、1当量)及びTEA 210μL
(1.5mmol、3当量)のTHF溶液に、POCl3140μL(1.5mmol、3当量)を室温で滴下した。15分間撹拌した後、水酸化ナトリウム5mL(10mmol、水中2M)を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまで50℃で撹拌した。反応混合物を、勾配法でEtOAc/MeOH(1.2% NH3を含む)を溶離剤として用いるプレコンディションされた(EtOAc/MeOH[1.2% NH3を含む]−80/20)220gフラッシュシリカゲルカラムに直接注入して、所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。ジアステレオ異性体を、50mM NH4HCO3水溶液及びMeOHを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して分離した。後に溶離するジアステレオ異性体を実施例28として回収した。HRMS C46H43N6O9FPSClの計算値:940.2222;実測値471.1194(M+2H)2+
乾燥THF 5mL中の、調製3 444mg(0.5mmol、1当量)及びTEA 210μL(1.5mmol、3当量)のTHF溶液に、POCl3140μL(1.5mmol、3当量)を室温で滴下した。15分間撹拌した後、水酸化ナトリウム5mL(10mmol、水中2M)を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまでそれを50℃で撹拌した。反応混合物を、勾配法でEtOAc/MeOH(1.2% NH3を含む)を溶離剤として用いるプレコンディションされた(EtOAc/MeOH[1.2% NH3を含む]−80/20)220gフラッシュシリカゲルカラムに直接注入して、所望の生成物をジアステレオ異性体の混合物として得た。後に溶離するジアステレオ異性体を、凍結乾燥後に実施例29として回収した。HRMS C46H43N6O9FPSClの計算値:940.2222;実測値471.1188(M+2H)2+
工程A: エチル (2R)−2−[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−[3−[2−(p−トリルスルホニルオキシ)エトキシ]フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアート
調製2 178mg(0.2mmol)のDMF溶液に、炭酸セシウム195mg(0.6mmol)及び2−(p−トリルスルホニルオキシ)エチル 4−メチルベンゼンスルホナート222mg(0.6mmol)を加え、その混合物を更なる変換が観測されなくなるまで60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc及びブラインで希釈した。抽出後、有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、EtOAc及びMeOH(1.2% NH3を含む)を溶離剤として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、エチル (2R)−2−[5−[3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル]−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ−3−[2−[[2−[3−[2−(p−トリルスルホニルオキシ)エトキシ]フェニル]ピリミジン−4−イル]メトキシ]フェニル]プロパノアートを得た。MS:[M+H]+=1087.2
ジオキサン/H2O 4mL(1:1)中の、工程Aの生成物120mg(0.11mmol)の溶液に、LiOH×H2O 92mg(2.2mmol)を加え、それを更なる変換が観測されなくなるまで60℃で撹拌した。次に、それを2M HClで中和し、次に5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いるRP18カラムに直接注入した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例30を得た。HRMS C48H46ClFN6O7Sの計算値:904.2821;実測値453.1475(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び2−(2−メトキシエトキシ)エタノールから出発して、実施例31を得た。HRMS C51H52N6O8FSClの計算値:962.324;実測値482.1703(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び2−(2−ヒドロキシエトキシ)エタノールの10当量から出発して、実施例32を得た。HRMS C50H50N6O8FSClの計算値:948.3083;実測値475.1613(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エタノールから出発して、実施例33を得た。HRMS C53H56N6O9FSClの計算値:1006.3502;実測値504.183(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び2−(ジメチルアミノ)エタノールから出発して、実施例34を得た。HRMS0 C50H51N7O6FSClの計算値:931.3294;実測値466.6709(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールから出発して、実施例35を得た。HRMS C52H52N6O8FSClの計算値:974.324;実測値488.1677(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び2−[2−[2−(2−アミノエトキシ)エトキシ]エトキシ]エタノールを適切なアミンとして出発して、実施例36を得た。HRMS C56H61ClFN7O11Sの計算値:1093.3822;実測値547.7006(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び1−(4−ピペリジル)ピペリジンを適切なアミンとして出発して、実施例37を得た。HRMS C58H62ClFN8O7Sの計算値:1068.4135;実測値1069.419(M+H)+
一般手順IIを用い、調製2及び2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エタノール10当量から出発して、実施例38を得た。HRMS C52H54ClFN6O9Sの計算値:992.3345;実測値497.1748(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び2−(2−ヒドロキシエトキシ)エタノールの10当量から出発して、実施例39を得た。HRMS C50H50ClFN6O8Sの計算値:948.3083;実測値475.1604(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び2−(2−メトキシエトキシ)エタノールから出発して、実施例40を得た。HRMS C51H52ClFN6O8Sの計算値:962.324;実測値482.1675(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとして2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エタンアミンから出発して、実施例41を得た。HRMS C55H59ClFN9O7Sの計算値:1043.3931;実測値522.7052(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとして2−モルホリノエタンアミンから出発して、実施例42を得た。HRMS C54H56ClFN8O8Sの計算値:1030.3615;実測値516.1871(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとしてN’,N’−ジメチルエタン−1,2−ジアミンから出発して、実施例43を得た。HRMS C52H54ClFN8O7Sの計算値:988.3509;実測値989.3586(M+H)+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとして2−ピロリジン−1−イルエタンアミンから出発して、実施例44を得た。HRMS C54H56ClFN8O7Sの計算値:1014.3665;実測値508.1916(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとして2−メトキシ−N−(2−メトキシエチル)エタンアミンから出発して、実施例45を得た。HRMS C54H57N7O9FSClの計算値:1033.3611;実測値517.6883(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとして1,4,7,10,13−ペンタオキサ−16−アザシクロオクタデカンから出発して、実施例46を得た。HRMS C60H67N7O12FSClの計算値:1163.4241;実測値582.7187(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールから出発して、工程Bの反応の完了後、2M HCl水溶液でpHを1に設定して、更なる変換が観測されなくなるまでそれを撹拌した。次に、それを10% K2CO3水溶液で中和し、ブラインで希釈し、DCMで抽出した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びMeCNを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収して、実施例47を得た。HRMS C49H48N6O8FSClの計算値:934.2927;実測値468.1538(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エタノールから出発して、実施例48を得た。HRMS C53H56N6O9FSClの計算値:1006.3502;実測値504.1829(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタノールの10当量から出発して、実施例49を得た。HRMS C52H55N7O8FSClの計算値:991.3505;実測値496.6833(M+2H)2+
一般手順IIIを用い、調製5及び適切なアミンとしてN−(2−アミノエチル)ピペリジンから出発して、実施例50を得た。HRMS C55H58ClFN8O7Sの計算値:1028.3822;実測値1029.3893(M+H)+
一般手順IIを用い、調製2及びN−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンから出発して、実施例51を得た。HRMS C52H53ClFN7O7Sの計算値:973.3400;実測値487.6785(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製2及び2−ジメチルアミノエタノールから出発して、実施例52を得た。HRMS C50H51ClFN7O6Sの計算値:931.3294;実測値466.6722(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エタノールから出発して、実施例53を得た。HRMS C52H55N7O8FSClの計算値:991.3505;実測値496.6822(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及びトリエチレングリコールの10当量から出発して、実施例54を得た。HRMS C52H54N6O9FSClの計算値:992.3345;実測値497.1743(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及び(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノールから出発して、実施例55を得た。HRMS C52H52N6O8FSClの計算値:974.3240;実測値488.1689(M+2H)2+
一般手順IIを用い、調製3及びN−(2−ヒドロキシエチル)モルホリンから出発して、実施例56を得た。HRMS C52H53N7O7FSClの計算値:973.3400;実測値487.6775(M+2H)2+
乾燥THF 5mL中の調製3 444mg(0.5mmol、1当量)及びTEA210μL(1.5mmol、3当量)のTHF溶液に、POCl3 140μL(1.5mmol、3当量)を室温で滴下した。15分間撹拌した後、水酸化ナトリウム5mL(10mmol、水中2M)を加え、次に更なる変換が観測されなくなるまでそれを50℃で撹拌した。次に、pHをTFAで6に調整し、次にこの反応混合物を、50mM NH4HCO3水溶液及びMeOHを溶離剤として用いるRP18カラムに直接注入した。後に溶離するジアステレオ異性体を回収した。凍結乾燥後、残った白色の固体をジオキサン0/飽和NH4HCO35mL(1:1)に懸濁した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を、水及びMeCNを溶離剤として用いるRP18カラムに直接注入して、実施例57を得た。HRMS C46H43N6O9FPSClの計算値:940.2222;実測値469.1054(M−2H)2−.
工程A: エチル 1−クロロエチルカルボナート
エタノールの1当量及びピリジン1.2当量を、ジクロロメタン(1.2mL/mmol)に溶解した。クロロギ酸1−クロロエチル1.05当量を、窒素下、−78℃でゆっくりと加え、反応混合物を−78℃で3時間撹拌した。冷混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を更に精製することなく使用した。
実施例13の1当量を、DMF(20ml/mmol)に窒素下で溶解した。Cs2CO36.7当量及び工程Aからのエチル 1−クロロエチルカルボナートの8当量を加えた。反応混合物を、更なる変換が観測されなくなるまで室温で撹拌した。混合物をブラインで希釈し、それをDCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を、5mM NH4HCO3水溶液及びアセトニトリルを溶離剤として用いる分取逆相クロマトグラフィーを介して精製して、実施例69を得た。HRMS C56H60ClFN6O11Sの計算値:1078.3713;実測値1079.3796及び1079.3786(M+H)
一般手順Iを用い、調製1及び[5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−3−ピリジル]メタノールから出発して、実施例79を得た。HRMS C46H43ClFN7O6Sの計算値:875.2668;実測値438.6428(M+2H)2+
一般手順Iを用い、調製1及び調製4qから出発して、実施例82を得た。HRMS C45H42ClFN8O6Sの計算値:876.2621;実測値439.1402(M+2H)2+
実施例A:蛍光分極技術によるMcl−1の阻害
各化合物の相対的な結合活性を、蛍光分極(FP)により決定した。この方法には、フルオレセインラベルリガンド(フルオレセイン−βAla−Ahx−A−REIGAQLRRMADDLNAQY−OH;mw2,765)を利用した。同リガンドは、Mcl−1タンパク質(MCl−1は、UniProtKB(登録商標)一次アクセッションナンバー:Q07820に対応する)に結合し、読取機を使用してミリ分極(mP)で測定される、異方性の増大をもたらす。このリガンドと同じ部位に競合的に結合する化合物の添加により、mP単位での低下により示される、システムにおけるより高い割合の結合していないリガンドがもたらされるであろう。
細胞傷害性研究を、H929多発性骨髄腫瘍系統において行った。
開裂型PARPレベルを測定することにより、アポトーシスを誘引する本発明の化合物の能力を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。1.107個 AMO−1細胞を、免疫抑制マウス(SCID株)の皮下に移植する。移植後12〜14日で、動物を、種々の化合物による静脈内又は経口経路により処置する。処置後、腫瘍塊を回収し、溶解させる。開裂型PARPを、腫瘍ライゼート中において定量する。
本発明の化合物の抗腫瘍活性を、AMO−1多発性骨髄腫細胞の異種移植モデルにおいて評価する。
1000個の錠剤は、
実施例1〜82から選択される化合物(用量5mg)・・・・ 5g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
トウモロコシデンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・20g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・30g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・・・・・・・・・ 2g
シリカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・・ 1g
ヒドロキシプロピルセルロース・・・・・・・・・・・・・ 2g
を含有する。
Claims (38)
- 式(I):
[式中、
Aは、基
(式中、1は、酸素原子に結合しており、2は、フェニル環に結合している)
を表わし、
R1は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、シアノ基、−NR12R12’、−Cy5、又はハロゲン原子を表わし、
R2、R3、R4、及びR5は、互いに独立して、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR10R10’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR10R10’、−O−アルキル(C1〜C6)−R11、−C(O)−OR10、−O−C(O)−R10、−C(O)−NR10R10’、−NR10−C(O)−R10’、−NR10−C(O)−OR10’、−アルキル(C1〜C6)−NR10−C(O)−R10’、−SO2−NR10R10’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
あるいは、置換基のペア(R2、R3)、(R3、R4)、(R4、R5)の内の1つは、2つの隣接する炭素原子上にグラフト化された場合、それらを担持する炭素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、−NR12R12’、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、又はオキソから選択される基により置換されていてもよいと理解され、
R6は、−O−アルキル(C1〜C6)−R11を表わし、
R7は、水素原子、ハロゲン原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、−S−(C1〜C6)アルキル基、シアノ基、ニトロ基、−アルキル(C0〜C6)−NR10R10’、−O−アルキル(C1〜C6)−NR10R10’、−O−Cy1、−アルキル(C0〜C6)−Cy1、−アルケニル(C2〜C6)−Cy1、−アルキニル(C2〜C6)−Cy1、−O−アルキル(C1〜C6)−R11、−C(O)−OR10、−O−C(O)−R10、−C(O)−NR10R10’、−NR10−C(O)−R10’、−NR10−C(O)−OR10’、−アルキル(C1〜C6)−NR10−C(O)−R10’、−SO2−NR10R10’、−SO2−アルキル(C1〜C6)を表わし、
R8は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、
R9は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、−Cy3、−アルキル(C1〜C6)−Cy3、−アルケニル(C2〜C6)−Cy3、−アルキニル(C2〜C6)−Cy3、−Cy3−Cy4、−アルキニル(C2〜C6)−O−Cy3、−Cy3−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy4、ハロゲン原子、シアノ基、−C(O)−R13、又は−C(O)−NR13R13’を表わし、
R10及びR10’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、−アルキル(C0〜C6)−Cy1を表わし、
あるいは、置換基のペア(R10、R10’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす1〜2個の基により置換されていてもよいと理解され、可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子が重水素化されていてもよいと理解され、
R11は、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−O−アルキル(C0〜C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−Cy6、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−NR12−アルキル(C0〜C6)−Cy6を表わし、
R12、R12’、R13、及びR13’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R14は、水素原子、ヒドロキシ基、又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Raは、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
Rbは、−O−C(O)−O−Rc基、−O−C(O)−NRcRc’基、又は−O−P(O)(ORc)2基を表わし、
Rc及びRc’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、シクロアルキル基、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(Rc、Rc’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
Cy1、Cy2、Cy3、Cy4、及びCy5は、互いに独立して、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わし、
Cy6は、
を表わし、
あるいは、Cy6は、−O−P(O)(OR20)2;−O−P(O)(O−)2;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20;ヒドロキシ;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル;又は−Y−(CH2)q−NR21R21’から選択される基により置換されているヘテロアリール基を表わし、
R15は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基;−Y−(CH2)q−NR21R21’基;又は−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基を表わし、
R16は、水素原子;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;(CH2)r−Y−X−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−)2基;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−(CH2)p−O−C(O)−NR22R23基;又は−Y−(CH2)q−NR21R21’基を表わし、
R17は、水素原子;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−Y−(CH2)q−NR21R21’基;又はアルドン酸を表わし、
Xは、−(CH2)s−基又は−C(O)−基を表わし、
Yは、結合又は酸素原子を表わし、
R18は、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R19は、水素原子又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R20は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
R21及びR21’は、互いに独立して、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、又はヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R21、R21’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
R22は、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基、−(CH2)p−NR24R24’基、又は−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基を表わし、
R23は、水素原子又は(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R22、R23)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜18個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜5個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、又はヘテロシクロアルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
R24及びR24’は、互いに独立して、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R24、R24’)は、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される芳香環又は非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、得られた環は、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解され、
nは、0又は1の整数であり、
pは、0、1、又は2の整数であり、
qは、1、2、3、又は4の整数であり、
r及びsは、独立して、0又は1の整数であり、
ただし、R15、R16、及びR17は一緒に、水素原子を表わすことができず、R1が、メチル基を表わす場合、R15は、メトキシエトキシ基を表わすことができないという条件であり、
−「アリール」は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インダニル、又はインデニル基を意味し、
−「ヘテロアリール」は、少なくとも1つの芳香族部分を有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、5〜10個の環員で構成される、任意の単環式又は二環式の基を意味し、
−「シクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、
−「ヘテロシクロアルキル」は、3〜10個の環員を含有し、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有する、任意の単環式又は二環式の非芳香族炭素環基を意味し、同非芳香族炭素環基は、縮合、架橋、又はスピロ環系を含むことができると理解され、
該定義されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル基、ならびに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ基は、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ、場合により置換されている(C1〜C6)アルキル−S−、ヒドロキシ、オキソ(又は、必要に応じて、N−オキシド)、ニトロ、シアノ、−C(O)−OR’、−O−C(O)−R’、−C(O)−NR’R’’、−NR’R’’、−(C=NR’)−OR’’、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)ポリハロアルキル、トリフルオロメトキシ、又はハロゲンから選択される、1〜5個の基により置換されていることができ、R’及びR’’は、互いに独立して、水素原子又は場合により置換されている直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わすと理解され、前記の可能性のある置換基の1つ以上の炭素原子は、重水素化されていてもよいと理解される]
で示される化合物、その鏡像異性体、ジアステレオ異性体、及びアトロプ異性体、ならびに、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩。 - R2、R3、R4、及びR5から選択される少なくとも1つの基が、水素原子を表わさない、請求項1記載の化合物。
- nが、1の整数である、請求項1記載の化合物。
- R1が、直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基又はハロゲン原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R14が、水素原子、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、又はヒドロキシエチル基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R2が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R3が、水素原子、ヒドロキシ基、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ基、又は−O−アルキル(C1〜C6)−NR10R10’を表わす、請求項1記載の化合物。
- R4及びR5が、水素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- 置換基のペア(R1、R5)が同一であり、置換基のペア(R2、R4)が同一である、請求項1記載の化合物。
- R7が、水素原子を表わす、請求項1記載の化合物。
- R8が、水素原子、−CHRaRb基、場合により置換されている直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R9が、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルケニル基、直鎖又は分岐鎖の(C2〜C6)アルキニル基、アリール基、又はヘテロアリール基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R10及びR10’が、互いに独立して、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、
あるいは、置換基のペア(R10、R10’)が、それらを担持する窒素原子と一緒になって、5〜7個の環員で構成される非芳香環を形成しており、同環員は、該窒素原子に加えて、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜3個のヘテロ原子を含有していることができ、当該窒素が、水素原子又は直鎖もしくは分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす基により置換されていてもよいと理解される、請求項1記載の化合物。 - R11が、−Cy5−アルキル(C0〜C6)−Cy6を表わす、請求項1記載の化合物。
- Cy5が、ヘテロアリール基、特に、ピリミジニル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、又はピリジニル基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R16及びR17が、水素原子を表わし、R15が、−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル基;−Y−(CH2)q−NR21R21’基;又は−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R15及びR17が、水素原子を表し、R16が、ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−)2基;−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−(CH2)p−O−C(O)−NR22R23基;(CH2)r−Y−X−O−P(O)(OR20)2基、又は−Y−(CH2)q−NR21R21’基を表わす、請求項1記載の化合物。
- R15及びR16が、水素原子を表わし、R17が、−(CH2)p−O−(CHR18−CHR19−O)q−R20基;−O−P(O)(OR20)2基;−O−P(O)(O−)2基;ヒドロキシ基;ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル基;−(CH2)r−Y−(CH2)s−ヘテロシクロアルキル基;−Y−(CH2)q−NR21R21’基;又はアルドン酸を表わす、請求項1記載の化合物。
- 以下:
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(4−ヒドロキシフェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[2−(メトキシメチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(2−{[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]メチル}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(2−ヒドロキシエトキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[4−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− メチル 6−O−{3−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−α−D−マンノピラノシド;
− メチル 6−O−{3−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド;
− メチル 6−O−{4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−α−D−マンノピラノシド;
− メチル 6−O−{4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−2,3,4−トリ−O−メチル−α−D−マンノピラノシド;
− 6−O−{4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−D−マンノピラノース;
− 6−O−{2−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル}−D−マンノン酸;
− 1,2−O−[(1R)−1−({4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]ベンジル}オキシ)エチリデン]−β−D−マンノピラノース;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[(α−D−マンノピラノシルオキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[2−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{2−[(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(ホスホノオキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− 4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル ホスファート;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(4−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(15−ヒドロキシ−3−オキソ−2,7,10,13−テトラオキサ−4−アザペンタデカ−1−イル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−3−(2−{[2−(3−{[(1,4’−ビピペリジン−1’−イルカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(モルホリン−4−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(ジメチルアミノ)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−3−[2−({2−[3−({[ビス(2−メトキシエチル)カルバモイル]オキシ}メチル)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−{[(1,4,7,10,13−ペンタオキサ−16−アザシクロオクタデカン−16−イルカルボニル)オキシ]メチル}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[3−(2,3−ジヒドロキシプロポキシ)フェニル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−3−(2−{[2−(3−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{2,3−ジメチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[({[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]カルバモイル}オキシ)メチル]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[2−(ジメチルアミノ)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−3−(2−{[2−(4−{2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2−(4−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}フェニル)ピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{4−[2−(モルホリン−4−イル)エトキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパン酸;
− 4−[4−({2−[(2R)−2−カルボキシ−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[3−(4−メチルピペラジン−1−イル)プロポキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}エチル]フェノキシ}メチル)ピリミジン−2−イル]フェニル ホスファート二ナトリウム塩;
− 1−[(エトキシカルボニル)オキシ]エチル (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−{2−[(2−{3−[(1,3−ジメトキシプロパン−2−イル)オキシ]フェニル}ピリミジン−4−イル)メトキシ]フェニル}プロパノアート;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−[2−({2−[5−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル]ピリミジン−4−イル}メトキシ)フェニル]プロパン酸;
− (2R)−2−{[(5Sa)−5−{3−クロロ−2−メチル−4−[2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エトキシ]フェニル}−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]オキシ}−3−(2−{[2’−(ヒドロキシメチル)−2,5’−ビピリミジン−4−イル]メトキシ}フェニル)プロパン酸
である、請求項1記載の化合物。 - 式(II):
[式中、Aは、式(I)について定義されたとおりであり、ここで、1は、塩素原子に結合しており、2は、臭素原子に結合している]
で示される化合物を開始材料として使用し、
同式(II)で示される化合物を、式(III):
[式中、R6、R7、R14、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わす]
で示される化合物とのカップリングに供して、式(IV):
[式中、R6、R7、R14、A、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、先に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(IV)で示される化合物を、式(V):
[式中、R1、R2、R3、R4、及びR5は、式(I)について定義されたとおりであり、RB1及びRB2は、水素原子、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C6)アルキル基を表わし、あるいは、RB1及びRB2は、それらを担持する酸素と一緒になって、場合によりメチル化されている環を形成している]
で示される化合物とのカップリングに更に供して、式(VI):
[式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R14、A、及びnは、式(I)について定義されたとおりであり、Alkは、前記に定義されたとおりである]
で示される化合物を生成し、
同式(VI)で示される化合物のAlk−O−C(O)−エステル官能基を加水分解して、カルボン酸を生成し、同カルボン酸を、式R8’−OHで示されるアルコール又は式R8’−Clで示される塩素化化合物[式中、R8’は、直鎖又は分岐鎖の(C1〜C8)アルキル基、−CHRaRb基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールアルキル(C1〜C6)基、又はヘテロアリールアルキル(C1〜C6)基を表わし、Ra及びRbは、式(I)について定義されたとおりである]と場合により反応させて、式(I)で示される化合物を生成することができ、同式(I)で示される化合物を、従来の分離技術に従って精製することができ、同式(I)で示される化合物を、必要に応じて、薬学的に許容し得る酸又は塩基とのその付加塩に変換し、同付加塩を、従来の分離技術に従ってその異性体に場合により分離し、
開始試薬又は合成中間体のいくつかの基(ヒドロキシ、アミノ・・・)を、上記された一連のプロセス中の適切であると考えられる任意の機会に、保護し、その後に脱保護し、必要に応じて、合成により官能化することができると理解されることを特徴とする、
請求項1記載の式(I)で示される化合物を製造するための方法。 - 請求項1〜23のいずれか一項に記載の式(I)で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩を、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせにおいて含む、
医薬組成物。 - アポトーシス促進剤として使用するための、請求項25記載の医薬組成物。
- ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための、請求項26記載の医薬組成物。
- 膀胱、脳、***、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項27記載の医薬組成物。
- アポトーシス促進剤として使用するための医薬の製造における、請求項25記載の医薬組成物の使用。
- ガンならびに自己免疫疾患及び免疫系疾患の処置に使用するための医薬の製造における、請求項25記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、***、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項25記載の医薬組成物の使用。
- 膀胱、脳、***、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩。
- 膀胱、脳、***、及び子宮のガン、慢性リンパ球性白血病、結腸、食道、及び肝臓のガン、リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、リンパ腫、メラノーマ、悪性血液疾患、骨髄腫、卵巣ガン、非小細胞性肺ガン、前立腺ガン、膵臓ガン、ならびに小細胞性肺ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜23のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物、又は、薬学的に許容し得る酸もしくは塩基とのその付加塩の使用。
- 請求項1〜23のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物と、遺伝毒性物質、細胞***毒、代謝拮抗物質、プロテアソーム阻害剤、キナーゼ阻害剤、及び抗体から選択される抗ガン剤との組み合わせ。
- 請求項34記載の組み合わせを、1つ以上の薬学的に許容し得る賦形剤との組み合わせで含む、
医薬組成物。 - ガンの処置に使用するための、請求項34記載の組み合わせ。
- ガンの処置に使用するための医薬の製造における、請求項34記載の組み合わせの使用。
- 放射線療法を必要とするガンの処置に使用するための、請求項1〜23のいずれか一項記載の式(I)で示される化合物。
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