KR102620905B1 - 신규한 아미노산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유한 약제 조성물 - Google Patents

신규한 아미노산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유한 약제 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약제에 관한 것이다:
Figure 112018007402523-pct00054

상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A, E, 및 n은 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.

Description

신규한 아미노산 유도체, 이의 제조방법, 및 이를 함유한 약제 조성물
본 발명은 신규한 아미노산 유도체, 이들의 제조 방법 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 신규하고, 아폽토시스(apoptosis) 및 암종학(cancerology) 분야에서 매우 귀중한 약리학적 특징을 갖는다.
아폽토시스 또는 예정된 세포사는 배아 발생 및 조직 항상성의 유지에 중요한 생리 과정이다.
아폽토틱-형 세포사(apoptotic-type cell death)는 형태학적 변화, 예를 들어, 핵의 응축, DNA 단편화 및 또한 세포의 주요 구조적 요소에 손상을 초래하여 이의 분해 및 치사를 유도하는 카스파제의 활성화와 같은 생화학적 현상을 포함한다. 아폽토시스 과정의 조절은 복잡하며, 여러 세포내 신호전달 경로의 활성화 또는 억제를 포함한다[Cory S. et al., Nature Review Cancer, 2002, 2, 647-656].
아폽토시스의 조절이상은 특정 병리학에 관여한다. 증가된 아폽토시스는 퇴행성신경 질환, 예를 들어, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 치매와 관련된다. 반대로, 아폽토시스의 실행 결여는 암 및 이들의 화학내성의 발달, 자가면역 질환, 염증 질환 및 바이러스 감염에서 중요한 역할을 수행한다. 따라서, 아폽토시스의 부재는 암의 표현형 시그니쳐(signature) 중 하나이다[Hanahan D. et al., Cell 2000, 100, 57-70].
Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질은 많은 병리학과 관련이 있다. 많은 유형의 암, 예를 들어, 대장암(colorectal cancer), 유방암(breast cancer), 소-세포 폐암(small-cell lung cancer), 비-소-세포 폐암(non-small-cell lung cancer), 방광암(bladder cancer), 난소암(ovarian cancer), 전립선암(prostate cancer), 만성 림프 백혈병(chronic lymphoid leukaemia), 림프종(lymphoma), 골수종(myeloma), 급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia), 췌장암, 등에서의 Bcl-2 패밀리 단백질의 관련성은 기술되어 있다. Bcl-2 패밀리의 항-아폽토시스 단백질의 과발현은 종양 형성, 화학요법에 대한 내성 및 암에 걸린 환자의 임상적 예후와 관련된다. 특히, 항-아폽토시스 Bcl-2 패밀리 일원인 Mcl-1은 다양한 유형의 암에서 과발현된다[Beroukhim R. et al., Nature 2010, 899-905]. 따라서, Bcl-2 패밀리의 단백질의 항-아폽토시스 활성을 억제하는 화합물에 대한 치료학적 요구가 있다.
신규하다는 점 이외에, 본 발명의 화합물은 아폽토시스 결함을 포함하는 병리학 예를 들어, 이를 테면, 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 이들을 사용가능하게 하는 아폽토시스 유도 특성(pro-apoptotic properties)을 갖는다.
본 발명은 더욱 특히, 하기 화학식 (I)의 화합물, 이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 및 회전장애이성질체, 및 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 이의 부가염에 관한 것이다:
Figure 112018007402523-pct00001
상기 식에서,
● A는 기
Figure 112018007402523-pct00002
이며,
여기서, 1은 -NH-기에 연결되며, 2는 방향족 고리에 연결되며,
● E는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
● X는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,
● Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내며,
● R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
● R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
쌍 (R1, R2)의 치환체는 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 얻어진 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
● R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
● R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
● R8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R11, 또는 -C(O)-NR11R11'을 나타내며,
● R9 및 R9'는 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R9, R9')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 관련 질소는 수소 원자, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
● R10은 -Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-Cy4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-알킬(C1-C6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9, 또는 -NH-C(O)-NH-R9를 나타내며,
● R11 및 R11'는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● R12는 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,
● Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (Rc, Rc')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 관련 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
● Cy1, Cy2, Cy3 및 Cy4는 서로 독립적으로, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
● n은 0, 1 또는 2의 정수이며,
- "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 기를 의미하고,
- "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
- "사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
- "헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브리징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하는 것으로 이해되고,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 임의적으로 치환된 (C1-C6)알킬-S-, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드), 니트로, 시아노, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -(C=NR')-OR", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 트리플루오로메톡시, 할로겐, 또는 하기 화학식의 알도헥소오스로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고:
Figure 112018007402523-pct00003
여기서, 각 R'는 독립적이며,
R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, M+는 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해된다.
유리하게, 본 발명은 하기 기를 갖는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
여기서,
● R1 및 R2는 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타내거나,
쌍 (R1, R2)의 치환체는 이를 지니는 탄소 원자들과 함께, 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 고리를 형성하며, 얻어진 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 또는 -알킬(C0-C6)-NR9R9'로부터 선택된 1개 내지 2개의 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
● R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR9R9'를 나타내며,
● R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타내며,
● R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -알킬(C0-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R10 또는 -C(O)-NR9R9'를 나타내며,
● R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
● R8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, 할로겐 원자, 또는 -C(O)-R11을 나타내며,
● R9 및 R9'는 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
쌍 (R9, R9')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 나타내며, 관련 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해되며,
● R10은 -Cy3 또는 -Cy3-알킬(C0-C6)-Cy4를 나타내며,
● R11은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기가 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 하이드록시, 하이드록시(C1-C6)알킬, 옥소(또는 적절한 경우, N-옥사이드), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R", -O-C(O)-NR'R", -NR'R", -O-P(O)(OR')2, -O-P(O)(O-M+)2, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 할로겐, 또는 하기 화학식의 알도헥소오스로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환되는 것이 가능하며:
Figure 112018007402523-pct00004
여기서, 각 R'는 독립적이며;
R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, M+는 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해된다.
약제학적으로 허용되는 산으로는, 비제한적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산, 포스폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 아스코르브산, 옥살산, 메탄설폰산, 캄포르산 등이 언급될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염기로는, 비제한적으로, 소듐 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 트리에틸아민, 3차-부틸아민 등이 언급될 수 있다.
보다 특히, 바람직한 것으로 제공되는 화학식 (I)의 화합물은 n이 1의 정수인 화합물이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-a)의 화합물로 이루어진다:
Figure 112018007402523-pct00005
상기 식에서, A, E, R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
회전장애이성질체는 단일 결합에 대한 장해된 회전 때문에 발생하는 입체이성질체이며, 여기서, 입체 스트레인 또는 다른 기여 인자에 기인한 에너지 차이가 개별적인 이형태체의 분리를 가능하게 하기에 매우 충분한 회전에 대한 장벽을 생성시킨다. 본 발명에 따른 화합물의 경우에, 회전장애이성질체는 다음과 같다:
Figure 112018007402523-pct00006
바람직한 회전장애이성질체는 X가 C-R4 기를 나타내고 Y가 C-R3 기를 나타내는 경우의 (5Sa)이다.
유리하게, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 기들 중 적어도 하나는 수소 원자를 나타내지 않는다.
바람직하게, R12는 수소 원자, 하이드록시메틸 기 또는 하이드록시에틸 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R12는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R1은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R1은 메틸 기, 에틸 기, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다. 더욱더 바람직하게, R1은 메틸 기를 나타낸다.
유리하게, R2는 할로겐 원자, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R2는 메톡시 기, 하이드록시 기, 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자를 나타낸다. 더욱더 바람직하게, R2는 염소 원자를 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서, 쌍 (R1, R2)의 치환체가 이를 지니는 탄소 원자들과 함께, 방향족 고리를 형성할 때,
Figure 112018007402523-pct00007
는
Figure 112018007402523-pct00008
를 나타내며,
상기 식에서, R13은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 -알킬(C0-C6)-NR9R9'를 나타내며, 여기서, R9 및 R9'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, R14는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타낸다. R13은 바람직하게, 수소 원자, 메틸 기 또는 -(CH2)m-NR9R9'를 나타내며, 여기서, m은 2 또는 3의 정수이며, R9 및 R9'는 메틸 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 4-메틸-피페라진-1-일 기를 형성한다.
R14는 유리하게, 수소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 염소 원자 또는 메틸 기를 나타낸다. R14는 바람직하게, 질소 원자로부터 β 위치에 치환된다.
바람직하게, X는 C-R4 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, Y는 C-R3 기를 나타낸다. R3은 유리하게 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR9R9'를 나타낸다. R4는 바람직하게, 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 일부 바람직한 구체예에서,
Figure 112018007402523-pct00009
는
Figure 112018007402523-pct00010
를 나타내며, 여기서, R1, R2, R9 및 R9'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 바람직한 화합물에서,
Figure 112018007402523-pct00011
는
Figure 112018007402523-pct00012
를 나타내며, 여기서, R9 및 R9'는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
R5는 바람직하게, 수소 원자를 나타낸다.
유리한 구체예에서, 쌍 (R1, R5)의 치환체는 동일하며, 쌍 (R2, R4)의 치환체는 동일하다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, 쌍 (R1, R5)의 치환체는 동일하고, (C1-C6)알킬 기, 바람직하게, 메틸 기를 나타내며, 쌍 (R2, R4)의 치환체는 동일하고, 할로겐 원자, 바람직하게, 염소 원자 또는 수소 원자를 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, E는 페닐 기, 피리딘-2-일, 사이클로헥실 기, 피라졸-1-일 기, 사이클로펜틸 기, 인돌-4-일 기, 사이클로프로필 기, 피리딘-3-일 기, 인돌-3-일 기, 나프트-1-일 기, 이미다졸-4-일 기 또는 피리딘-4-일 기를 나타낸다. 유리하게, E는 페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R6은 수소 원자; 불소 원자; 염소 원자; 브롬 원자; 메틸 기; 트리플루오로메틸 기; 하이드록시 기; 메톡시 기; 할로겐 원자, -C(O)-NR'R" 기 또는 -NR'R" 기에 의해 치환된 선형 (C1-C6)알콕시 기; 시아노; 니트로 기; 아미노메틸 기; 벤질 기; -O-알킬(C1-C6)-R10; -C(O)-NR9R9'를 나타낸다. 바람직하게, R6은 메톡시 기, 2,2,2-트리플루오로에톡시 기 또는 -O-알킬(C1-C6)-R10을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-b)의 화합물로 이루어진다:
Figure 112018007402523-pct00013
상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 구체예에서, 유리한 가능성은 하기 화학식 (I-c)의 화합물로 이루어진다:
Figure 112018007402523-pct00014
상기 식에서, R6, R7, R9, R9', R12 및 A는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게, R7은 수소 원자, -CHRaRb 기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타낸다. 바람직하게, R7은 -CHRaRb 기를 나타내며, 여기서, Ra는 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내며, Rb는 -O-C(O)-O-(C1-C8)알킬 기; -O-C(O)-O-사이클로알킬 기; -O-C(O)-NRcRc' 기를 나타내며, 여기서, Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (Rc, Rc')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 원자로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자; 또는 -O-P(O)(OH)2 기를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성한다. 바람직한 R7 기는 하기와 같다: 수소; 메틸; 에틸; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸; -CHRaRb 기(여기서, Ra는 메틸 기를 나타내며, Rb는 -O-C(O)-O-CH2CH3 기 또는 -O-C(O)-N(CH3)2 기를 나타냄). 더욱더 바람직하게, R7은 수소를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R8은 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, R8은 프로프-1-인-1-일 기, 페닐 기 또는 푸란-2-일 기를 나타낸다. 더욱 바람직한 구체예에서, R8은 프로프-1-인-1-일 기, 4-플루오로페닐 기 또는 5-플루오로푸란-2-일 기를 나타낸다. 더욱더 바람직하게, R8은 4-플루오로페닐 기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물에서, R9 및 R9'는 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 관련 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 치환될 수 있는 것으로 이해된다. 더욱 바람직하게, R9 및 R9'는 메틸 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환체는 함께 4-메틸-피페라지닐 기를 형성한다.
유리하게, R10은 -Cy3 또는 -Cy3-알킬(C0-C6)-Cy4를 나타낸다. 바람직하게, R10은 -Cy3 또는 -Cy3-Cy4를 나타낸다.
Cy3은 바람직하게, 사이클로알킬 기, 특히, 사이클로펜틸 기를 나타낸다. 바람직한 구체예에서, Cy3은 아릴 기, 특히, 페닐 기를 나타낸다. 유리하게, Cy3은 헤테로아릴 기, 특히, 피리미디닐 기, 피라졸릴 기 또는 피리디닐 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, Cy3은 피리미딘-4-일 기, 피라졸-5-일 기 또는 피리딘-2-일 기를 나타낸다. 본 발명의 바람직한 화합물에서, Cy3은 피리미딘-4-일 기를 나타낸다. 본 발명의 다른 구체예에서, Cy3은 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기에 의해 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다. 바람직하게, Cy3은 2,2,2-트리플루오로에톡시 기, 2-메톡시에틸 기, 에톡시 기; 3차-부틸 기, 에틸 기, n-부틸 기, 2,2,2-트리플루오로에틸 기 또는 메틸 기에 의해 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다.
Cy4는 바람직하게, 페닐 기, 피리디닐 기, 피리다지닐, 피라지닐 기, 피리미디닐 기 또는 모르폴리닐 기를 나타낸다. 더욱 바람직하게, Cy4는 페닐 기를 나탄내다.
바람직한 본 발명의 다른 화합물은 R10이
Figure 112018007402523-pct00015
를 나타내는 화합물이다: 상기 식에서, p는 0 또는 1의 정수이며, R15는 수소 원자, 하이드록시 기, 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -O-(CHR16-CHR17-O)q-R' 기, -O-P(O)(OR')2 기, -O-P(O)(O-M+)2 기, -O-C(O)-NR18R19 기, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시 기, 할로겐 원자, 또는 하기 화학식의 알도헥소오스를 나타내며:
Figure 112018007402523-pct00016
여기서, 각 R'는 독립적이며;
● R'는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● R16은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● R17은 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
● R19는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)r-NR9R9' 기 또는 -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R' 기를 나타내며,
● q는 1, 2 또는 3의 정수이며, r은 0 또는 1의 정수이며,
● M+는 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는 것으로 이해된다.
본 발명에 따른 알도헥소오스는 바람직하게, D-만노오스이다. 유리하게, R15는 메톡시 기, 2-메톡시에톡시 기 또는 불소를 나타낸다. 바람직하게, 기 -(CH2)p-R15는 페닐 기의 오르쏘 위치에 위치된다.
본 발명의 바람직한 화합물 중에, 하기 화합물들이 언급될 수 있다:
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(피리딘-2-일메톡시)-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
- 2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로 푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌,
- 2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
- N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일} 메톡시)-D-페닐알라닌,
- 에틸 N-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트,
- 에틸 N-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트,
- 에틸 N-[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트,
- N-[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발물질로서 화학식 (II-a)의 화합물을 사용하며, 그러한 화학식 (II-a)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 추가로 커플링시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜서 화학식 R7'-OH의 알코올 또는 화학식 R7'-Cl의 염소화된 화합물(여기서, R7'는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과 임의적으로 반응하여 화학식(I)의 화합물을 형성할 수 있는 카복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있으며, 요구되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 그의 이성질체로 임의적으로 분리되고,
상기 기재된 공정 과정 동안에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)가, 합성에 의해서 필요한 대로, 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다:
Figure 112018007402523-pct00017
Figure 112018007402523-pct00018
Figure 112018007402523-pct00019
Figure 112018007402523-pct00020
Figure 112018007402523-pct00021
상기 식에서, Z는 브롬 또는 요오드를 나타내며, R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서, 1은 염소 원자에 연결되며, 2는 Z기에 연결되며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의적으로 메틸화된 고리를 형성한다.
본 발명의 다른 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 출발 물질로서 하기 화학식 (II-b)의 화합물을 사용하며, 그러한 화학식 (II-b)의 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 커플링시켜서 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VII)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 추가로 커플링시켜 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고, 화학식 (VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 기를 가수분해시켜서 화학식 R7'-OH의 알코올 또는 화학식 R7'-Cl의 염소화된 화합물(여기서, R7'은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과 임의적으로 반응되어 화학식 (I)의 화합물를 생성시킬 수 있는 카르복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있으며, 요구되는 경우에, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 그의 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 그의 이성질체로 임의적으로 분리되고,
상기 기재된 공정 과정 동안에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)가, 합성에 의해서 필요한 대로, 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것으로 이해됨을 특징으로 하는 대안적인 방법을 이용하여 수득될 수 있다:
Figure 112018007402523-pct00022
Figure 112018007402523-pct00023
Figure 112018007402523-pct00024
Figure 112018007402523-pct00025
Figure 112018007402523-pct00026
상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, 여기서, 1은 염소 원자에 연결되며, 2는 요오드 원자에 연결되며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, RB1 및 RB2는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의적으로 메틸화된 고리를 형성한다.
화학식 (II-a), (II-b), (III), (V)의 화합물 및 R7'-OH 및 R7'-Cl은 시중에서 입수가능하거나, 문헌에 기술된 통상적인 화학 반응을 이용하여 당업자에 의해 수득될 수 있다.
본 발명의 화합물의 약물학적 연구는 이들 화합물이 아폽토시스 유도 특성을 가짐을 보여주었다. 암성 세포에서 아폽토시스 과정을 재활성화시키는 능력은 암, 및 면역 및 자가-면역 질환의 치료에서 주요 치료학적 관심사이다.
더욱 특히, 본 발명에 따른 화합물은 화학- 또는 방사선-내성 암의 치료에 유용할 것이다.
치료가 예견되는 암으로는 비제한적으로, 방광암, 뇌암, 유방암 및 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 및 소세포폐암의 치료가 언급될 수 있다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 조합된 적어도 하나의 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약제 조성물로는, 더욱 특히, 경구, 비경구, 비, 피부경유(per-cutaneous), 피부통과(trans-cutaneous), 직장, 설하, 안구 또는 호흡기 투여에 적합한 것들, 특히, 정제 또는 드라제(dragees), 설하정, 샤셰(sachet), 파켓(paquet), 캡슐, 글로젯(glossettes), 로젠즈(lozenges), 좌약, 크림, 연고, 피부용 젤 및 음용 또는 주사용 앰플이 언급될 수 있다.
투여량은 환자의 성별, 연령 및 체중, 투여 경로, 치료학적 적응증의 특성 또는 임의의 관련 처치에 따라 변화되며, 1회 이상의 투여로 24시간 당 0.01 mg 내지 1 g 범위이다.
게다가, 본 발명은 또한, 유전자독성물질, 유사분열 저해제, 대사길항물질, 프로테아좀 억제제, 키나아제 억제제 및 항체로부터 선택된 항암제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 이러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물 및 암 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
유리하게, 본 발명은 EGFR 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 mTOR/PI3K 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 MEK 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직하게, 본 발명은 HER2 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
유리하게, 본 발명은 RAF 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 EGFR/HER2 억제제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
바람직한 구체예에서, 본 발명은 탁산과 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
다른 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 억제제, 면역조절제 또는 알킬화제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물, 및 또한, 그러한 타입의 조합물을 포함하는 약제 조성물에 관한 것이다.
항암제와 화학식 (I)의 화합물의 조합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이고, 상응하는 약제학적 조성물이 활성 성분의 즉각적인 방출 또는 지연된 방출을 가능하게 할 수 있다. 더욱이, 조합물 중의 화합물들은 각각이 활성 성분 중 하나를 함유하는 두 가지의 별도의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있거나, 활성 성분이 혼합되어 있는 단일의 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 암의 치료에서 방사선요법과 함께 이용될 수 있다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 모노클로날 항체 또는 이들의 단편과 연관될 수 있거나, 모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질(scaffold protein)과 연관될 수 있다.
항체 단편은 Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc 타입 또는 이중체(diabodies)의 단편으로서 이해되어야 하고, 이러한 단편들은 이들이 유래되는 항체와 동일한 결합 특이성을 일반적으로 지닌다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 항체 단편은 효소, 예를 들어, 펩신 또는 파파인에 의한 소화와 같은 방법, 및/또는 화학적 환원에 의한 이황화물 브릿지의 분해에 의해서 항체로부터 출발하여 얻어질 수 있다. 또 다른 방식으로, 본 발명에서 포함되는 항체 단편은 당업자에게는 공지된 유전자 재조합 기술에 의해서 유사하게 얻어질 수 있거나, 또한, 예를 들어, 자동 펩티드 합성기, 예를 들어, Applied Biosystems 등의 회사에 의해서 공급되는 자동 펩티드 합성기에 의한 펩티드 합성에 의해서 얻어질 수 있다.
모노클로날 항체와 관련될 수 있거나 그렇지 않을 수 있는 스캐폴드 단백질은 면역글로불린 접힘(immunoglobulin fold)을 함유하거나 함유하지 않으며 모노클로날 항체와 유사한 결합 능력을 생성시키는 단백질을 의미하는 것으로 이해된다. 당업자라면 단백질 스캐폴드를 선택하는 방법을 알고 있다. 더욱 특히, 선택되기 위해서, 그러한 스캐폴드는 다음과 같은 몇 가지 특징을 나타내야 함이 공지되어 있다(Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): 계통발생적으로 양호한 보존, 잘 공지된 3차원 분자 체계(예를 들어, 결정학 또는 NMR)를 지니는 강한 구조, 작은 크기, 없거나 약간 있는 번역 후 변형, 생산, 발현 및 정제의 용이. 그러한 단백질 스캐폴드는, 이로 한정하고자 하는 것은 아니지만, 피브로넥틴 및 우선적으로 제 10 피브로넥틴 타입 III 도메인(FNfn10), 리포칼린(lipocalin), 안티칼린(anticalin)(Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), 스태필로코컬 단백질 A(staphylococcal protein A)의 도메인 B로부터의 단백질 Z 유도체, 티오레독신 A(thioredoxin A) 또는 "안키린 리피트(ankyrin repeat)" (Kohl et al., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "아르마딜로 리피트(armadillo repeat)", "류신-풍부 리피트(leucine-rich repeat)" 또는 "테트라트리코펩티드 리피트(tetratricopeptide repeat)"와 같은 반복 도메인을 지니는 어떠한 단백질로 이루어진 군으로부터 선택된 구조일 수 있다. 독소(예를 들어, 전갈, 곤충, 식물 또는 연체동물 독소) 또는 신경계 산화질소 합성효소의 단백질 억제제(protein inhibitors of neuronal nitric oxide synthase: PIN)로부터의 스캐폴드 유도체가 또한 언급될 수 있다.
하기 제법 및 실시예는 본 발명을 예시하는 것으로서, 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
일반 절차
상업적 공급원으로부터 얻은 모든 시약은 추가의 정제 없이 사용하였다. 무수 용매는 상업적 공급원으로부터 얻었으며 추가의 건조 없이 사용하였다.
플래시 크로마토그래피는 사전-충진된 실리카겔 카트리지가 구비된 ISCO CombiFlash Rf 200i(RediSep ® R f Gold High Performance)에서 수행하였다.
박층 크로마토그래피는 Merck Type 60 F254 실리카겔로 코팅된 5 × 10 cm 판으로 수행하였다.
마이크로파 가열은 Anton Parr MonoWave 또는 CEM Discover® 기구에서 수행하였다.
분취용 HPLC 정제는, 달리 명시하지 않는 한, 용리제로서 25 mM의 NH4HCO3 수용액 및 MeCN를 사용하는, UV 다이오드 어레이 검출(210 내지 400 nm)에 의해 118 mL min-1의 유속으로 흐르는 Gemini-NX® 10 μM C18, 250 mm × 50 mm i.d. 컬럼이 구비된 Armen Spot Liquid Chromatography 시스템상에서 수행하였다.
분석 LC-MS: 본 발명의 화합물은, 양성 또는 음성 이온 전자 분사 이온화 방식으로 작동하는, Agilent 6140 quadrupole LC/MS을 구비한 Agilent HP1200 상에서 고성능 액체 크로마토그래피-질량 분광분석(HPLC-MS)에 의해서 특징지워진다. 분자량 스캔 범위는 100 내지 1350이다. 병렬 UV 검출은 210 nm 및 254 nm에서 수행되었다. 샘플은 5 ㎕ 루프 주입으로 ACN, 또는 THF/H2O(1:1) 중의 1 mM 용액으로서 공급되었다. LCMS 분석은 두 기구 상에서 수행되었으며, 그 중 하나는 염기성 용리제에 의해서 작동되었고 다른 하나는 산성 용리제에 의해서 작동되었다.
염기성 LCMS: 다양한 기간/특정의 기간에 걸쳐서 5 mM 중탄산암모늄(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B)를 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 23℃에서 및 1 mL min-1의 유속에서의 Gemini-NX, 3 ㎛, C18, 50 mm × 3.00 mm i.d. 컬럼.
산성 LCMS: 다양한 기간/특정의 기간에 걸쳐서 0.02% v/v 수성 포름산(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 0.02% v/v 포름산(용매 B)을 사용하는데 100% 용매 A로부터 출발하여 100% 용매 B로 끝나는 구배로, 40℃에서 및 1 mL min-1의 유속에서의 ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 ㎛, 50 mm × 4.6 mm i.d. 컬럼.
1H-NMR 측정은 용매로서 DMSO-d6 또는 CDCl3를 사용하는 Bruker Avance III 500 MHz 분광계 및 Bruker Avance III 400 MHz 분광계 상에서 수행되었다. 1H NMR 데이터는 내부 표준으로서 용매의 잔류 피크(DMSO-d6의 경우 2.50 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm)를 사용하는, 백만분의 일(ppm)로 주어지는 델타 값의 형태이다. 분할 패턴은 s(단일선), d(이중선), t(삼중선), q(사중선), quint(오중선), m(다중선), br s(광역 단일선), dd(이중 이중선), td(삼중 이중선), dt (이중 삼중선), ddd(이중의 이중 이중선)로 지정된다.
조합 가스 크로마토그래피 및 저해상도 질량 분광분석은 0.25 ㎛ HP-5MS 코팅을 지니는 15 m × 0.25 mm 컬럼 및 담체 가스로서의 헬륨을 사용하는 Agilent 6850 가스 크로마토그래피 및 Agilent 5975C 질량 분광계 상에서 수행되었다. 이온 공급원: EI+, 70 eV, 230℃, 사중극자: 150℃, 인터페이스(interface): 300℃.
HRMS는 Shimadzu IT-TOF상에서, 이온 공급원 온도 200℃, ESI +/-, 이온화 전압: (+-)4.5 kV에서 측정되었다. 질량 분해능 최소치 10000.
원소 분석은 Thermo Flash EA 1112 Elemental Analyzer 상에서 수행되었다.
약어 목록
약어 명칭
2-Me-THF 2-메틸-테트라하이드로퓨란
Ac 아세틸
Ad 아다만틸
aq. 수성
AtaPhos 비스(di-3차-부틸(4-디메틸아미노페닐)포스핀)디클로로팔라듐(II)
BuPAd2 부틸-디(아다만트-1-일)포스판
cc. 농축된
DAST 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드
dba 디벤질리덴아세톤
DCM 메틸렌 클로라이드
DIPA 디이소프로필아민
DMA 디메틸아세트아미드
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF 디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
eq. 당량
Et 에틸
HILIC 친수성 상호작용 액체 크로마토그래피
HMDS 헥사메틸디실라잔
iPr 이소프로필
LDA 리튬 디이소프로필아미드
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MTBE 메틸 3차-부틸 에테르
MW 마이크로파
NBS N-브로모석신이미드
nBu n-부틸
NCS N-클로로석신이미드
Ph 페닐
PtBu3 x HBF4 트리-3차-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트
PCy3 x HBF4 트리사이클로헥실포스포늄 테트라플루오로보레이트
Q-Phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-3차-부틸포스피노)페로센
rt 실온
TBAF 테트라부틸 암모늄 플루오라이드
tBu 3차-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
TIPSCl 트리이소프로필실릴 클로라이드
XantPhos 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐
일반 절차 Ia:
1 eq.의 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 2 eq.의 적절한 아미노산 유도체 및 2 eq. K2CO3을 tBuOH:물 4:1(4 mL/mmol)에서 혼합하고, 환류 온도에서(필요한 경우에 MW 반응기에서 100℃에서) 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl 용액으로 산성화시키고(pH = 1까지, 또는 염기성 아미노기의 존재 하에 pH = 6까지), EtOAc로 추출하거나, 산성화 후 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 추출 정제의 경우에 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 25 mM 수성 NH4HCO3 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 Ib:
1 eq.의 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 2 eq.의 적절한 아미노산 유도체 및 3 eq. K2CO3을 DMSO(10 mL/mmol)에서 혼합하고, 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl 용액으로 산성화하고(pH = 1까지, 또는 염기성 아미노기의 존재 하에 pH = 6까지), EtOAc로 추출하거나, 산성화 후 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 추출 정제의 경우에 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 25 mM 수성 NH4HCO3 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 Ic:
1 eq.의 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체, 1.5 eq.의 적절한 아미노산 유도체 및 1.5 eq. Cs2CO3을 DMSO(6 mL/mmol)에서 혼합하고, 70℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl 용액으로 산성화하고(pH = 1까지, 또는 염기성 아미노기의 존재 하에 pH = 6까지), EtOAc로 추출하거나, 산성화 후 형성된 침전물을 여과에 의해 분리하였다. 추출 정제의 경우에 합한 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IIa:
1 eq.의 적절한 5-(또는 6)-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 3 eq.의 적절한 보론산 유도체를 DME (15 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 5 eq. K2CO3, 0.2 eq. Pd2dba3, 0.4 eq. nBuPAd2 및 물(5 mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 MW 반응기에서 60℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 달리 기술하지 않는 한, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IIb:
1 eq.의 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 5 eq.의 적절한 보론산 유도체를 2-Me-THF(8 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 5 eq. K2CO3, 0.1 eq. Q-Phos 및 0.05 eq. Pd2dba3을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IIc:
1 eq.의 적절한 5-(또는 6)-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 1.1 eq.의 적절한 보론산 유도체를 2-Me-THF(8 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 1.1 eq. Ag2CO3 및 0.1 eq. Pd(PPh3)4를 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IId:
1 eq.의 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 3 eq.의 적절한 보론산 유도체를 디옥산:물 2:1 혼합물(10 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 2 eq. Cs2CO3, 5 mol% Pd(OAc)2 및 0.2 eq. PtBu3×HBF4를 첨가하고, 혼합물을 MW 반응기에서 120℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 1 M HCl 용액으로 중화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IIIa:
1 eq.의 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 4 eq.의 적절한 보론산 유도체를 디옥산:물 4:1 혼합물(10 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 2.2 eq. Cs2CO3 및 0.1 eq. Pd(dppf)Cl2를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다.
일반 절차 IIIb:
1 eq.의 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체 및 3 eq.의 적절한 보론산 유도체를 THF:물 1:1 혼합물(10 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 3 eq. Cs2CO3 및 0.1 eq. AtaPhos를 첨가하고, 혼합물을 MW 반응기에서 100℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 달리 기술하지 않는 한, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IVa:
1 eq. 제조물 4i를 무수 THF(5 mL/mmol) 중에 용해하고, -78℃로 냉각시켰다. LDA 용액(1.2 eq. THF 중 2M, 헵탄, EtPh)를 아르곤 하에서 적가하고, 혼합물을 1.5시간 동안 교반하였다. 이후에, 용액(3mL/mmol 무수 THF 중에 용해됨) 중 또는 순수한 1.2 eq.의 적절한 친전자성-시약을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 cc. NH4Cl 용액의 조심스러운 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 MTBE로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 Va:
1 eq.의 적절한 아세탈을 2 M HCl 용액(3 mL/mmol) 중에서 60℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃가지 냉각시키고, 이후에, 5.7 eq. NaOH를 조금씩 첨가하였다. 10% K2CO3 용액을 사용하여, pH를 8로 조정하고, 이후에, 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 2 eq. 소듐 보로하이드라이드를 조금씩 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 Vb:
단계 A
무수 THF(1.5 mL/mmol) 중 1 eq.의 적절한 N-알킬 피라졸의 용액에, 1.1 eq. nBuLi를 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반하고, 이후에, 0℃까지 가온시키고, 여기에서, 이를 30분 동안 교반하고, 이후에, -78℃까지 다시 냉각시켰다. 1.1 eq. DMF를 적가하고, 이후에, 반응 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 이를 밤새 교반하였다. 혼합물을 cc. NH4Cl 용액으로 켄칭하였다. 상들을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B
EtOH(0.5 mL/mmol) 중 1 eq.의 적절한 미정제 알데하이드의 용액에 1.3 eq. 소듐 보로하이드라이드를 -15℃에서 조금씩 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 분쇄된 얼음 상에 붓고, 16시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 오일 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 필요한 경우에, 생성물을 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제하였다.
일반 절차 Vc:
무수 메탄올 (0.5 mL/mmol) 중 1.2 eq.의 적절한 아미딘 염 및 1 eq. 제조물 8a의 혼합물에 1.2 eq. 소듐 메톡사이드를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 Vd:
무수 메탄올 (0.5 mL/mmol) 중 1.2 eq.의 적절한 하이드라진 또는 하이드라진 하이드로클로라이드 및 1 eq. 제조물 8a의 혼합물에 1.2 eq. 소듐 메톡사이드를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 Ve:
1 eq.의 적절한 아세탈을 1 M HCl 용액(3 mL/mmol)과 함께 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이후에, 2.85 eq. 고체 NaOH를 조금씩 첨가하였다. 10% K2CO3 용액을 사용하여 pH를 8로 조정하고, 이후에, 온도를 5℃ 미만으로 유지하면서 2 eq. 소듐 보로하이드라이드를 조금씩 첨가하고, 0℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 VI:
1 eq.의 적절한 페놀 유도체, 2 eq.의 적절한 알코올 유도체, 및 3 eq. PPh3를 N2 대기 하에서 무수 톨루엔(7 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 3 eq. 디-3차-부틸 아조디카복실레이트를 실온에서 첨가하고, 이후에, 혼합물을 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc(및 필요한 경우 MeOH)를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 필요한 경우에, 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 추가 정제하였다.
일반 절차 VII:
1 eq.의 적절한 에스테르 유도체를 THF(15 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 10 eq. LiOH×H2O 및 물(15 mL/mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서(또는 필요한 경우에 60℃에서) 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 1 M HCl 용액으로 pH를 6으로 조정하고, 이후에, 혼합물을 염수로 희석하고, DCM 또는 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 VIII:
1 eq.의 적절한 인돌 유도체 및 2 eq.의 적절한 알코올 유도체를 N2 대기 하에서 무수 톨루엔(8 mL/mmol) 중에 용해하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이후에, 2 eq. 2-(트리부틸-포스파닐리덴)아세토니트릴을 첨가하였다. 이후에, 혼합물을 100℃로 가열시키고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 이후에, 물(4 mL/mmol), 2 M NaOH 용액(1 mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에 혼합물을 1 M HCl 용액으로 pH = 6까지 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 달리 기술하지 않는 한 용리액으로서 수성 40 mM NH4OAc(pH = 4, AcOH로 조정됨) 용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
일반 절차 IXa:
단계 A
1 eq. 제조물 9b를 무수 톨루엔(8 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 1.18 eq. PPh3, 1.1 eq.의 적절한 알코올 유도체 및 1.18 eq. 디에틸아조디카복실레이트(톨루엔 중 40% 용액)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 생성되는 침전물 여과하고, 여액을 10% KHSO4 용액, 물, sat. NaHCO3 용액 및 다시 물로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸-에테르(5 mL/mmol)와 함께 교반하고, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하였다.
단계 B
단계 A의 생성물을 10 eq. HCl 용액(MeOH 중 4.9 M)으로 처리하고, 이를 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 차가운 EtOAc와 얼음-냉각 물 사이로 분별하고, 상들을 분리하고, 유기상을 얼음-냉각 5% KHSO4 용액으로 추출하였다. 합한 수성 상을 고체 Na2CO3로 염기화하고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 표제 생성물의 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 C
1 eq.의 단계 B에서 수득된 메틸 에스테르를 MeOH(9 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 1.05 eq. NaOH 및 물(1 mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 메탄올을 감압 하에서 제거하고, 혼합물을 1 M HCl 용액을 사용하여 중화시키고, 이후에, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 O-알킬화된 아미노산 유도체를 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
일반 절차 IXb:
단계 A
1 eq. 제조물 9b를 무수 DMF(10 mL/mmol) 중에 용해하고, 4 eq. K2CO3 및 2 eq.의 적절한 알킬화제를 첨가하고, 실온에서 혼합물을 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 이후에, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 달리 기술하지 않는 한, 용리액으로서 DCM 및 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다.
단계 B 및 단계 C는 일반 절차 IXa에 기술된 것과 동일하다.
제조물 1a: 5-브로모-4-클로로-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 6-요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
기계적 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 2L 둥근바닥 플라스크에 433 mL 아세트산, 13 mL 황산 및 87 mL의 물의 용액을 채웠다. 69.3 g의 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.46 mol), 51.9 g의 과요오드산(0.23 mol) 및 104 g의 요오드(0.41 mol)를 1 시간 동안 60℃로 가열된 교반 용액에 첨가하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 아세트산과 물의 혼합물(5:1)로 세척하고, 이어서, 디에틸 에테르로 세척하였다. 얻어진 베이지색 결정질 고형물을 공기 건조시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.57 (br s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)
단계 B : 4-클로로-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
기계적 교반기, 온도계, 환류 응축기 및 CaCl2-튜브가 장착된 1 L 둥근 바닥 플라스크에 113 mL의 포스포러스 옥시클로라이드 및 35 mL의 N,N-디메틸아닐린(0.29 mol)를 채웠다. 75.54 g의 6-요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.27 mol)을 5분 동안 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 여과하고, 헥산으로 세척하였다. 미정제 생성물을 빙수에 첨가하고, 10분 동안 교반하고, 여과하고, 냉수, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켰다. 베이지색 결정질 고형물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.98 (s, 1H)
단계 C : 제조물 1a
기계적 교반기, 온도계 및 버블러(bubbler)가 구비된 2 L 둥근 바닥 플라스크에 600 mL 아세토니트릴을 채웠다. 84.9 g의 4-클로로-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘(0.29 mol), 50.9 g의 NBS(0.29 mol) 및 8.5 mL 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 추가로, 22.9 g(0.12 mol)의 NBS를 세 개의 분획으로 혼합물에 첨가하였다. 현탁액을 0℃로 냉각시키고 추가로 1시간 동안 교반한 후에, 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고, 공기 건조시켰다. 생성물을 베이지색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
제조물 1b : 4-클로로-5,6-디요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 5,6-디요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
61.3 g의 3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(396 mmol), 92.4 g의 과요오드산(405 mmol), 1 L의 아세트산, 200 mL의 물 및 6 mL의 진한 황산의 잘 교반된 슬러리에 203 g의 요오드(799 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 가열하고, 3 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 이어서, 940 mL 디에틸 에테르를 첨가하고, 혼합물을 10℃에서 30분 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르와 에탄올의 2:1 혼합물(100 mL)로 세척하고, 마지막으로, 디에틸 에테르(3 × 250 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 황갈색 분말로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.60 (br s, 1H), 8.13 (s, 1H)
단계 B : 제조물 1b
2.5 L의 포스포러스 옥시클로라이드 중의 180 g의 5,6-디요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(445 mmol)의 잘 교반된 슬러리에 64 mL의 N,N-디메틸아닐린을 첨가하였다. 반응 혼합물을 105℃로 가열하고, 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 1.5 L 헥산을 첨가하고, 이를 추가 20 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 헥산(3 × 500 ml) 및 물(3 × 100 mL)로 세척하고, 공기 건조시켜 생성물을 회색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
제조물 1c : 4-클로로-5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
52.8 g 제조물 1b(125 mmol)를 400 mL의 무수 THF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 100 ml의 tBuMgCl(200 mmol, 디에틸 에테르 중 2 M)을 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 이어서, 50 mL의 물을 첨가하고, 용액을 따라내고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 아세토니트릴과 물의 혼합물(3:1)에서 초음파 처리하고, 이어서 여과에 의해서 수거하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1H)
제조물 2a : 4-클로로-6-에틸-5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 6-에틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
701 g의 2-아미노-5-에틸-티오펜-3-카르복실산 에틸 에스테르(3.52 mol) 및 2200 mL 포름아미드의 혼합물을 200℃로 가열하고, 저비점 용매를 증류시켰다. 2시간 후에, 추가의 250 mL 포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 추가의 시간 동안 교반하고, 이어서, 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 7.5 L의 물에 붓고, 침전물을 여과하고, 1.5 L 톨루엔 및 3 L 물로 세척하고, 이어서, 공기 건조시켜 생성물을 갈색 결정질 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.40 (br s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.11 (t, 1H), 2.85 (qd, 2H), 1.27 (t, 3H)
단계 B : 6-에틸-5-요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
301 g의 6-에틸-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(1.67 mol), 847 g의 요오드(3.34 mol), 1040 g의 황산은(silver sulfate)(3.34 mol) 및 1.7 L 에탄올의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 얻어진 침전물을 여과하고, 에탄올 (3 × 400 ml)로 세척하였다. 생성물은 하기 절차로 필터 케이크로부터 용리되었다: 필터 케이크를 800 mL의 DMF와 함께 50℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서, 현탁액을 여과하였다. 이러한 시퀀스를 6회 반복하였다. 합한 유기 층을 건조한 상태로 증발시켜서 생성물을 황갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 C : 제조물 2a
교반된 880 ml 포스포러스 옥시클로라이드 및 102 mL N,N-디메틸아닐린의 혼합물을 95℃로 가열하고, 220 g의 6-에틸-5-요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.719 mol)을 동일한 온도에서 신속하게 첨가하고, 이어서, 추가로 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 물(1 L), 분쇄된 얼음(2 kg) 및 DCM(700 ml)의 교반 혼합물 상에 부었다. 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서, 얻어진 혼합물을 추가로 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 무기층을 DCM(100 ml)으로 추출하고, 유기층을 물(100 ml)로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여액을 감압 하에 농축시켜 생성물을 황갈색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.79 (s, 1H), 3.02 (q, 2H), 1.39 (t, 3H)
제조물 2b : 5-브로모-4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
75.08 g 제조물 1a(200 mmol), 53.63 g의 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(240 mmol), 130 g의 세슘 카보네이트(400 mmol), 2.245 g의 Pd(OAc)2(10 mmol) 및 8.50 g의 tBuX-Phos(20 mmol)를 2 L 플라스크에 넣었다. 600 mL의 THF 및 200 mL의 물을 첨가하고, 이어서, 아르곤 대기 하에 70℃에서 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 이어서, 생성물을 여과에 의해서 수거하였다. 미정제 생성물을 250 mL의 아세토니트릴 중에서 초음파 처리하고, 다시 여과하였다. 이어서, 제조물 2b를 EtOH/THF(2:1)로부터 결정화시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.02 (s, 1H), 7.80-7.77 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H)
제조물 2c : 4-클로로-5-요오도-6-(프로프-1-이닐)-티에노[2,3-d]피리미딘
42.24 g 제조물 1b(100 mmol), 3.509 g의 Pd(PPh3)2Cl(5 mmol) 및 1.904 g CuI(10 mmol)를 400 mL의 DIPA에 용해시키고, 이어서, 프로핀을 반응 혼합물을 통해서 버블링시키고, 반응 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에 증발시키고, 미정제 생성물을 용리제로서 헵탄/EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
제조물 2d : 4-클로로-5-요오도-6-이소프로필-티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 6-이소프로필-5-요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
2.858 g(14.7 mmol) 6-이소프로필-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온, 7.468 g(29.4 mmol) 요오드, 9.175 g(29.4 mmol) 은 설페이트, 및 55 mL 에탄올의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 Et2O로 희석하고, 얻어진 침전물을 여과하고, 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.49 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.35 (m, 1H, H2O 신호에 의해 중첩됨), 1.28 (d, 6H)
MS (M-H): 319.0
단계 B : 제조물 2d
15 mL(161 mmol) 포스포러스 옥시클로라이드 및 1.9 mL(14.7 mmol) N,N-디메틸아닐린의 혼합물을 95℃로 가열하고, 25.9 g(14.7 mmol) 6-이소프로필-5-요오도-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(0.719 mol)을 신속하게 첨가하고, 이어서 이러한 온도에서 추가 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 80℃로 냉각시키고, 빙수(300 g) 및 EtOAc(200 mL)의 교반된 혼합물에 부었다. 온도를 20℃ 미만으로 유지시키면서, 생성되는 혼합물을 추가 30분 동안 교반하였다. 상을 분리하고, 무기층을 EtOAc(100 mL)로 추출하고, 유기층을 물 및 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하고, 용리제로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 생성물을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1H), 3.63 (septet, 1H), 1.41 (d, 6H)
MS (M+H): 339.0
제조물 3a : (2R)-2-[(6-에틸-5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로판산
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 2a 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 제조물 3a를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.44 (s, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.30-7.20 (m, 5H), 5.07 (m, 1H), 3.35 (dd, 1H), 3.16 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.22 (t, 3H)
C17H16IN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 453.0008; 실험치: 454.0064 (M+H)
제조물 4a : 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 1c 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B4를 사용하고 용리제로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 생성물을 정제하여 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.98 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 2.54 (br s, 4H), 2.32 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)
단계 B : 제조물 4a
10.935 g 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘(25 mmol)을 250 mL 무수 THF에 용해하고, -78℃로 냉각시켰다. 25 mL LDA 용액(50 mmol, THF 중 2M, 헵탄, 에틸 벤젠)을 아르곤 대기 하에서 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후에, 12.69 g(50 mmol) 요오드를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 용액으로, 이후에 Na2S2O3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4a를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.56 (br s, 4H), 2.34 (br s, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.00 (s, 3H)
제조물 4b : 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIa 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4a 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 제조물 4b를 수득하였다. MS: (M+H) = 503.0
제조물 4c : 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIIa 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4a 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-플루오로-2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 제조물 4c를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.92 (dd, 1H), 5.68 (t, 1H), 4.23 (t, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (br s, 4H), 2.38 (br s, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)
C24H23N4O2FSCl2에 대한 HRMS 이론치: 520.0903; 실험치: 521.0972 (M+H)
제조물 4d : 2-클로로-4-(4-클로로-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페놀
단계 A : [2-클로로-4-(4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 1c 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B3을 사용하여, [2-클로로-4-(4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.40-1.29 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)
단계 B : [2-클로로-4-(4-클로로-6-요오도티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란
33.7 g [2-클로로-4-(4-클로로티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란(72 mmol)을 300 mL 무수 THF 중에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 43.2 mL LDA 용액(86.4 mmol, THF 중 2M, 헵탄, 에틸 벤젠)을 아르곤 하에서 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후에, 23.8 g 요오드(93.7 mmol)를 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NH4Cl 용액으로, 이후에 Na2S2O3 용액으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 1.99 (s, 3H), 1.39-1.30 (m, 3H), 1.10 (dd, 18H)
단계 C : 제조물 4d
10.0 g [2-클로로-4-(4-클로로-6-요오도티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란(16.85 mmol)을 100 mL 무수 THF 중에 용해하고, 18.5 mL TBAF 용액(18.5 mmol, THF 중 1M)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 1 M HCl 용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4d를 수득하였다. C13H7Cl2IN2OS에 대한 HRMS 이론치: 435.8701, 실험치: 436.8780 (M+H)
제조물 4e : 2-[2-클로로-4-(4-클로로-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸-페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 4d 및 적절한 알코올로서 N,N-디메틸에탄올아민을 사용하여, 제조물 4e를 수득하였다. MS (M+H): 508.0
제조물 4f : 2-클로로-4-[4-클로로-6-(3-티에닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-메틸-페놀
일반 절차 IIIa 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4d 및 적절한 보론산 유도체로서 티오펜-3-보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 제조물 4f를 수득하였다. MS (M+H): 393.0
제조물 4g : 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(3-티에닐)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 VI 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4f 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 제조물 4g를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.77 (t, 1H), 2.56 (br, 4H), 2.33 (br, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.04 (s, 3H)
C24H24Cl2N4OS2에 대한 HRMS 이론치: 518.0769; 실험치: 519.0852 (M+H)
제조물 4h : 4-[2-[2-클로로-4-[4-클로로-6-(3-티에닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-메틸-페녹시]에틸]모르폴린
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 4f 및 적절한 알코올로서 2-모르폴리노에탄올을 사용하여, 제조물 4h를 수득하였다.
제조물 4i : 4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 에틸 2-아미노-4-(1-나프틸)티오펜-3-카복실레이트
50.00 g 1-(1-나프틸)에타논(293.8 mmol), 43.66 g 에틸 시아노아세테이트(386.0 mmol), 18.84 g 황(587.5 mmol), 8.4 mL AcOH 및 38.39 g 모르폴린을 300 mL EtOH 중에 용해하고, 60℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 2-아미노-4-(1-나프틸)티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다. C17H15NO2S에 대한 HRMS 이론치: 297.0823; 실험치: 298.0891 (M+H)
단계 B : 5-(1-나프틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
9.40 g 에틸 2-아미노-4-(1-나프틸)티오펜-3-카복실레이트(31.6 mmol)를 45 mL 포름아미드 중에 용해하고, 200℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 부었다. 침전된 고형물을 여과하고, 물로 세척하고, 이후에, 건조시켜 5-(1-나프틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다. C16H10N2OS에 대한 HRMS 실험치: 278.0514; 실험치: 279.0582 (M+H)
단계 C : 제조물 4i
8.50 g 5-(1-나프틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(30.5 mmol), 4.07 g N,N-디메틸아닐린(33.6 mmol) 및 22.8 mL 포스포러스 옥시클로라이드(244 mmol)를 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반된 얼음물에 부었다. 침전된 고형물을 여과하고, 아세토니트릴로부터 재결정화하여 제조물 4i를 수득하였다. C16H9N2SCl에 대한 HRMS 이론치: 296.0175; 실험치: 297.0255 (M+H)
제조물 4j : 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 2a 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 제조물 4j를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.89 (s, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (dd, 1H), 2.65 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.17 (t, 3H)
C15H12Cl2N2S에 대한 HRMS 이론치: 322.0098; 실험치: 323.0164 (M+H)
제조물 4k : 4-클로로-6-에틸-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 2a 및 적절한 보론산 유도체로서 1-나프탈렌보론산 네오펜틸 글리콜 에스테르를 사용하여, 제조물 4k를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.91 (s, 1H), 8.07 (dd, 1H), 8.03 (dm, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.55 (tm, 1H), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.33 (dm, 1H), 2.61 (q, 2H), 1.13 (t, 3H)
C18H13ClN2S에 대한 HRMS 이론치: 324.0488; 실험치: 325.0562 (M+H)
제조물 4l : 4-클로로-6-메틸-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IVa 및 적절한 친전자체로서 메틸-요오다이드를 사용하여, 제조물 4l을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.04 (dd, 2H), 7.63 (dd, 1H), 7.54 (td, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.43 (td, 1H), 7.32 (d, 1H), 2.28 (s, 3H)
MS (M+H): 311.0
제조물 4m : [4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]메탄올
단계 A: 4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데하이드
일반 절차 IVa 및 적절한 친전자체로서 DMF를 사용하여, 4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데하이드를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.65 (s, 1H), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H)
단계 B : 제조물 4m
4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데하이드를 THF:MeOH 1:1(4 mL/mmol) 중에 용해하고, 3 eq. NaBH4를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후에 1 M 시트르산으로 켄칭시켰다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4m을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.92 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 8.03 (d, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 7.35 (d, 1H), 5.99 (t, 1H), 4.54 (dd, 1H), 4.33 (dd, 1H)
MS (M+H): 327.0
제조물 4n1 및 제조물 4n2 : 1-[4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]에탄올
일반 절차 IVa 및 적절한 친전자체 시약으로서 아세트알데하이드를 사용하여, 미정제 생성물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하고, 이를 용리액으로서 DCM-아세톤 및 헵탄-MTBE를 사용하여 순차적 플래시 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 부분입체이성질체-쌍의 용리 순서는 두 용리액 시스템 모두에서 동일하였다. 제조물 4n1을 먼저 용리하는 부분입체이성질체(라세메이트)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 3H), 4.84 (m, 1H), 2.06 (d, 1H) 1.53 (d, 3H)
MS (M+H): 341.0
제조물 4n2를 후에 용리하는 부분입체이성질체(라세메이트)로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2H), 7.46 (dd, 1H) 7.43-7.37 (m, 1H), 7.27 (overlap, 1H), 4.98 (m, 1H), 2.14 (d, 1H) 1.35 (d, 3H)
MS (M+H): 341.0
제조물 4o : 1-[4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]에타논
157 mg 데스-마틴 시약(0.37 mmol)을 2 mL DCM 중에 용해하고, 이후에, 제조물 4n1 및 제조물 4n2의 혼합물(120 mg, 10 mL DCM 중에 용해된 0.35 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고, NaOH 및 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4o를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.09 (s, 1H), 8.16 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.72-7.65 (m, 2H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 1.71 (s, 3H)
MS (M+H): 339.0
제조물 4p : 2-[4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]프로판-2-올
일반 절차 IVa 및 적절한 친전자체로서 아세톤을 사용하여, 제조물 4p를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.46 (m, 2H), 7.46-7.34 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 2.53 (br s, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
MS (M+H): 355.0
제조물 4q : 4-클로로-6-이소프로필-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 6-이소프로필-5-(1-나프틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
250 mg 제조물 4p(0.705 mmol) 및 1.75 mL Et3SiH(10.9 mmol)를 플라스크에 배치하고, -10℃에서 10 mL TFA로 처리하였다. 이후에 혼합물을 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 고체 K2CO3 및 NaHCO3 용액으로 중화시켰다. 상의 분리 후에, 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하여 6-이소프로필-5-(1-나프틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 미정제 중간체로서 수득하였다. MS (M+H): 321.0
단계 B : 제조물 4q
2 mL 포스포러스 옥시클로라이드 및 0.161 mL N,N-디메틸아닐린(1.27 mmol)을 아르곤 하에서 플라스크에 배치시키고, 1.22 g 6-이소프로필-5-(1-나프틸)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 5분 동안 여러 부분으로 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 교반되는 얼음물에 부었다. 고체 NaHCO3의 조심스러운 첨가에 의해 얻어진 수성 매질을 중화시켰다. 가스의 방출이 중지된 후에, 생성물을 DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4q를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.57 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2H), 7.34 (d, 1H), 3.02 (septet, 1H), 1.31 (d, 3H), 1.20 (d, 3H)
MS (M+H): 339.0
제조물 4r : 4-클로로-6-(디플루오로메틸)-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
0.250 g 4-클로로-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘-6-카르브알데하이드(제조물 4m의 합성에서의 단계 A 중간체, 0.77 mmol)를 7 mL DCM에 용해하고, 이후에, 270 ㎕ DAST(1.16 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 이후에 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, 이후에 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4r을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 7.62-7.54 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.28 (d, 1H), 6.47 (t, 1H)
MS (M+H): 347.0
제조물 4s : 4-클로로-6-요오도-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IVa 및 적절한 친전자체 시약으로서 요오드를 사용하여, 제조물 4s를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.94 (s, 1H), 8.10 (dm, 1H), 8.05 (dm, 1H), 7.66 (dm, 1H), 7.56 (tm, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.31 (dm, 1H)
C16H8N2SClI에 대한 HRMS 이론치: 421.9141; 실험치: 422.9211 (M+H)
제조물 4t : 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 1c 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.14 (dd, 1H), 2.14 (s, 3H)
단계 B : 제조물 4t
일반 절차 IVa 및 제조물 4i 대신 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 및 적절한 친전자체 시약으로서 요오드를 사용하여, 제조물 4t를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.25 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 2.09 (s, 3H)
제조물 4u : 4-클로로-5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-이소프로필-티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 2d 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 제조물 4u를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 2.94 (septet, 1H), 2.04 (s, 3H), 1.26 (d, 3H), 1.22 (d, 3H)
C16H14N2SCl2에 대한 HRMS 이론치: 336.0255; 실험치: 337.0335 (M+H)
제조물 4v : 4-클로로-6-에틸-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘
7.3 mL 디메톡시에탄 및 7.3 mL 물 중 0.664 g 제조물 2a(2.0 mmol), 0.400 g 1H-인돌-4-일보론산(1.2 eq, 2.4 mmol), 44.9 mg Pd(OAc)2(10 mol%, 0.2 mmol), 152 mg PCy3×HBF4(20 mol%, 0.4 mmol), 1.96 g Cs2CO3(3.0 eq, 6.0 mmol)의 혼합물을 마이크로파 반응기에서 100℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 미정제 반응 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 2 × 10 mL MTBE 및 2 × 10 mL 물로 세척하였다. 두 개의 여액 층을 분리하고, 유기층을 염수로 세척하고, 이후에 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 물(0.1% TFA를 함유함) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 4v를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.22 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (dm, 1H), 5.96 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
C16H12ClN3S에 대한 HRMS 이론치: 313.0440; 실험치: 314.0508 (M+H)
제조물 4w : 4-클로로-5-(1-나프틸)-6-비닐-티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIc 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4s 및 적절한 보론산 유도체로서 비닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 제조물 4w를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.34 (dd, 1H), 5.90 (d, 1H), 5.45 (d, 1H)
C18H11ClN2S에 대한 HRMS 이론치: 322.0331; 실험치: 323.0415 (M+H)
제조물 4x : 4-클로로-5-(1-나프틸)-6-[(E/Z)-프로프-1-에닐]티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 5,5-디메틸-2-[(Z/E)-프로프-1-에닐]-1,3,2-디옥사보리난
6 mL 2-Me-THF 20 mg Amberlyst 15H+ 이온 교환 수지 중 0.172 g (Z)-프로프-1-엔-1-일 보론산(2.0 mmol, 9:1 Z/E 이성질체 혼합물) 및 0.208 g 네오펜틸 글리콜(2.0 mmol)의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 변환 후에 CDCl3 용액 중에서 1H-NMR로 측정하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 2 × 3 mL 2-Me-THF로 세척하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 얻어진 미정제 물질을 NMR 측정에 따른 Z/E 이성질체의 87:13 혼합물로서 다음 단계를 위해 충분히 순수하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57-6.43 (m, 1H), 5.39-5.27 (dd, 1H), 3.67 (s, 4H), 1.95-1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)
단계 B : 제조물 4x
일반 절차 IIc 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4s 및 적절한 보론산 유도체로서 5,5-디메틸-2-[(Z/E)-프로프-1-에닐]-1,3,2-디옥사보리난(Z/E-혼합물, 단계 A)을 사용하여, 제조물 4x를 Z/E 이성질체의 63:37 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.95-8.90 (s, 1H), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1H), 6.45-5.90 (m, 1H), 6.10-6.04 (m, 1H), 2.06-1.72 (dd, 3H)
C19H13ClN2S에 대한 HRMS 이론치 : 336.0488; 실험치: 337.0541 (M+H)
제조물 4y : 4-클로로-6-이소프로페닐-5-(1-나프틸)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIc 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4s 및 적절한 보론산 유도체로서 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 제조물 4y를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.83 (s, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.55-7.37 (m, 5H), 5.23 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 1.65 (dd, 3H)
C19H13ClN2S에 대한 HRMS 이론치: 336.0488; 실험치: 337.0551 (M+H)
제조물 4z : 4-클로로-5-(1-나프틸)-6-[(E)-프로프-1-에닐]티에노[2,3-d]피리미딘
단계 A : 5,5-디메틸-2-[(E)-프로프-1-에닐]-1,3,2-디옥사보리난
6 mL 2-Me-THF 20 mg Amberlyst 15H+ 이온 교환 수지 중 0.172 g (E)-프로프-1-엔-1-일 보론산(2.0 mmol) 및 0.208 g 네오펜틸 글리콜(2.0 mmol)의 용액을 첨가하고, 이를 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 변환 후 CDCl3 용액에서 1H-NMR로 측정하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 2 × 3 mL 2-Me-THF로 세척하고, 여액을 진공 중에 농축하였다. 얻어진 미정제 물질을 다음 단계를 위해 충분히 순수하다. 이는 단지 E-입체이성질체를 함유하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 6.57 (m, 1H), 5.39 (dd, 1H), 3.63 (s, 4H), 1.83 (dd, 3H), 0.97 (s, 6H)
단계 B : 제조물 4z
일반 절차 IIcIIIb 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4s 및 적절한 보론산 유도체로서 5,5-디메틸-2-[(E)-프로프-1-에닐]-1,3,2-디옥사보리난(단계 A)을 사용하여, 제조물 4z를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 1.72 (dd, 3H)
C19H13ClN2S에 대한 HRMS 이론치: 336.0488; 실험치: 337.0550 (M+H)
제조물 5a : (2R)-2-[[5-(3-클로로-2-메틸-페닐)-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4t 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 제조물 5a를 합성하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 0.1% TFA 용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고, 제조물 5a를 부분입체이성질체들의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 13.15 (br s, 1H), 8.42-8.41 (s, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39-7.17 (t, 1H), 7.21-7.01 (m, d, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.15-5.11 (d, 1H), 4.82-4.76 (q, 1H), 3.23-3.14 (dd, 1H), 2.73-2.67 (dd, 1H), 2.02-1.80 (s, 3H)
C22H17N2O2SClI에 대한 HRMS 이론치: 548.9775; 실험치: 549.9842 및 549.9864 (M+H)
제조물 5b : (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4a 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A1를 사용하고, 이후에, HILIC 정제하여, 제조물 5b를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. MS: (M+H) = 802.0
제조물 5c : (2R)-2-[[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[(2-에틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4a 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A7을 사용하고, 이후에, HILIC 정제하여, 제조물 5c를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. MS: (M+H) = 816.0
제조물 6a : (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 2b 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 사용하여, 여과에 의해 단리된, 제조물 6a를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 12.90 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
MS (M+H): 488.0
제조물 6b : (2R)-3-(2-하이드록시페닐)-2-[(5-요오도-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 2c 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 사용하여, 제조물 6b를 수득하였다. 생성물을 크로마토그래피 대신에 여과에 의해 단리하였다. MS: (M+H) = 480.0
제조물 6c : 메틸 (2R)-2-[(6-에틸-5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아미노]-3-페닐-프로파노에이트
3.246 g 제조물 2a(10 mmol), 3.70 g [(1R)-1-벤질-2-메톡시-2-옥소-에틸] 암모늄 클로라이드(17 mmol) 및 13.03 g Cs2CO3(40 mmol)을 15 mL DMSO 중에 용해하고, N2 대기 하, 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 이후에 2 M HCl 용액으로 pH=1까지 산성화하고, 2 × 300 mL EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 NaHCO3 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 6c를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 8.39 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 3H), 5.11 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.33 (dd, 1H), 3.18 (dd, 1H), 2.82 (q, 2H), 1.23 (t, 3H)
C18H18IN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.0164; 실험치: 468.0242 (M+H)
제조물 7a : 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
단계 A : (2R)-2-[[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
일반 절차 IId 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6a 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B4를 사용하여, (2R)-2-[[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 수득하였다. C35H35ClFN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 675.2082; 실험치: 676.2097 (M+H)
단계 B : 제조물 7a
2.3 g (2R)-2-[[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산(3.4 mmol)을 20 mL EtOH 중 1.25 M HCl 중에 용해하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후에 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7a를 수득하였다. C37H39ClFN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 703.2395; 실험치: 704.2417 (M+H)
제조물 7ad2 : 에틸 (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
단계 A : (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
일반 절차 IId 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6a 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B4를 사용하여, (2R)-2-[[5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 혼합물을 HILIC 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 먼저 용리하는 부분입체이성질체를 제조물 7a1로서 수거하였다. MS (M+H): 676.2
후에 용리하는 부분입체이성질체를 제조물 7a2로서 수거하였다. MS (M+H): 676.2
단계 B : 제조물 7ad2
44.51 g의 제조물 7a2(6.67 mmol)를 85 mL EtOH 중 1.25 M HCl 중에 용해하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후에 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7ad2를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.49 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00 (td, 1H), 6.71 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.39 (dd, 1H), 5.03 (d, 1H), 4.92 (m, 1H), 4.26 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.03 (dd, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.54 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 1.83 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
C37H39ClFN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 703.2395; 실험치: 704.2450 (M+H)
제조물 7b : 에틸 (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
단계 A : (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시 페닐)프로판산
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6b 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B4, 촉매로서 Ataphos 및 용매로서 THF:물 3:1을 사용하여, 혼합물 부분입체이성질체를 수득하였다. 이러한 것을 HILIC 용리액으로서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 후에 용리하는 부분입체이성질체를 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시 페닐)프로판산으로서 수거하였다. MS: (M+H): 620.2
단계 B : 제조물 7b
2.3 g (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산(3.71 mmol)을 20 mL EtOH 중 1.25 M HCl 중에 용해하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후에 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 EtOAc 또는 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7b를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.47 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (br, 4H), 2.40 (dd, 1H), 2.30 (br, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
C34H38ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 647.2333; 실험치: 648.2385 (M+H)
제조물 7c : 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐) 프로파노에이트
단계 A : (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
일반 절차 IId 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6b 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B5를 사용하여, 혼합물 부분입체이성질체를 수득하였다. 이러한 것을 HILIC 용리액을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 후에 용리하는 부분입체이성질체를 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산으로서 수거하였다. MS (M+H): 565.2
단계 B : 제조물 7c
2.3 g (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-프로프-1-이닐-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산(4.07 mmol)을 20 mL EtOH 중 1.25 M HCl 중에 용해하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 이후에 NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7c를 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.45 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.39 (dd, 1H), 2.27 (s, 6H), 2.01 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
C31H33ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 592.1911; 실험치: 593.1954 (M+H)
제조물 7d : 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
2.5 g의 제조물 6a(5.1 mmol)를 20 mL EtOH 중 1.25 M HCl 중에 용해하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 얻어진 혼합물을 aq. NaHCO3 용액으로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공 중에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7d를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.67 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 3H), 7.14 (dd, 1H), 7.05 (td, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.72 (td, 1H), 5.01 (m, 1H), 4.12 (q, 2H), 3.26 (dd, 1H), 3.14 (dd, 1H), 1.17 (t, 3H)
제조물 7e : 메틸 (2R)-2-[[6-에틸-5-(4-하이드록시-2-메틸-페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
934 mg 제조물 6c(2 mmol), 903 mg 제조물 B6(2.4 mmol), 231 mg Pd(PPh3)4(0.2 mmol), 662 mg Ag2CO3(2.4 mmol) 및 81 ㎕ 메탄올(2 mmol)을 20 mL 2-Me-THF 중에 용해하고, MW 반응기에서 110℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 100 mL EtOAc로 희석하고, 이후에, 2.5 mL TBAF(THF 중 1 M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 이후에, NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하고, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7e를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.43-8.43 (s, 1H), 7.26-6.80 (m, 7H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.66-3.65 (s, 3H), 3.16-3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.07-1.80 (s, 3H), 1.18-1.17 (t, 3H)
MS (M+H): 448.2
제조물 7f : 메틸 (2R)-2-[[5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
402 mg 제조물 7e(0.898 mmol) 및 300 mg NCS(2.245 mmol)를 5 mL THF 중에 용해하고, 60℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 표제 생성물을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.46-10.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (s, 1H), 7.29-7.24 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.80-6.78 (d, 2H), 5.09-5.01 (d, 1H), 4.95 (m, 1H), 3.59-3.58 (s, 3H), 3.15-3.13 (dd, 1H), 2.78-2.61 (dd, 1H), 2.53 (q, 2H), 2.02-1.84 (s, 3H), 1.11 (t, 3H)
C25H23Cl2N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 515.0837; 실험치: 516.0908 (M+H)
제조물 7g : 메틸 (2R)-2-[[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
일반 절차 IIc 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 6c 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B2를 사용하여, 제조물 7g를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (M+H): 482.1
제조물 7gd1 : 메틸 (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
제조물 7g의 부분입체이성질체를 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 분리하였다. 후에 용리하는 부분입체이성질체를 제조물 7gd1로서 수거하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.53 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.23 (m, 2H), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (m, 2H), 5.11 (d, 1H), 4.90 (m, 1H), 3.57 (s, 3H), 3.10 (dd, 1H), 2.63 (dd, 1H), 2.51-2.46 (m, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.10 (t, 3H)
C25H24ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 481.1227; 실험치: 482.1313 (M+H)
제조물 7h : (2R)-2-[[6-에틸-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4v 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 사용하여, 제조물 7h를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12.71-12.59 (br s, 1H), 11.48-11.37 (s, 1H), 8.35-8.30 (s, 1H), 7.64-7.53 (d, 1H), 7.45-7.39 (dd, 1H), 7.30-7.08 (t, 1H), 7.17-6.33 (m, 6H), 6.07-6.01 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.59/4.50 (m, 1H), 2.98-2.83 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35-2.15 (dd, 1H), 1.11-1.09 (t, 3H)
C25H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 442.1463; 실험치: 443.1529 및 443.1538 (M+H)
제조물 7i : 메틸 (2R)-2-[[5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
단계 A : 메틸 (2R)-2-[[6-에틸-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트
8.87 g 제조물 7h(20 mmol)를 60 mL MeOH 중에 용해하고, 5.88 mL cc. H2SO4(60 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 이후에, 얼음물에 붓고, 침전물을 여과하여 메틸 (2R)-2-[[6-에틸-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 11.52-11.43 (s, 1H), 8.39-8.34 (s, 1H), 7.65-7.57 (d, 1H), 7.47-7.42 (t, 1H), 7.30-7.11 (dd, 1H), 7.18-6.79 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 1H), 6.65 (m, 1H), 6.34 (m, 1H), 6.05 (dt, 1H), 5.28 (m, 1H), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (s, 3H), 2.91-2.77 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.37-2.23 (dd, 1H), 1.11-1.10 (t, 3H)
MS (M+H): 457.2 및 457.2
단계 B : 제조물 7i
8.477 g 메틸 (2R)-2-[[6-에틸-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트(18.5 mmol), 2.47 g NCS(18.5 mmol) 및 30 mL abs. THF를 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 7i를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 11.73-11.65 (d, 1H), 8.35-8.31 (s, 1H), 7.63-7.56 (d, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.44-7.15 (dd, 1H), 7.20-7.03 (m, 3H), 7.04-6.84 (d, 1H), 6.70-6.44 (dm, 2H), 5.09-4.98 (d, 1H), 4.80-4.72 (m, 1H), 3.51-3.38 (s, 3H), 2.93-2.81 (dd, 1H), 2.52 (m, 2H), 2.46-2.29 (dd, 1H), 1.10-1.09 (t, 3H)
C26H23ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치 : 490.1230; 실험치: 491.1282 및 491.1316 (M+H)
제조물 7j : 4-클로로-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘
20 mL CCl4 중 1.099 g 제조물 4v(3.5 mmol) 및 0.572 g NCS(4.2 mmol)의 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 이후에, 분쇄된 얼음 상에 붓고, 이를 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-클로로-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘 제조물 7j를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1H), 8.33 (br s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)
제조물 8a : (E)-4-(디메틸아미노)-1,1-디메톡시-부트-3-엔-2-온
502.1 g 1,1-디메톡시프로판-2-온(4.25 mol) 및 506.4 g 1,1-디메톡시-N,N-디메틸-메탄아민(4.25 mol)을 2 L 플라스크에서 혼합하고, 105℃에서 3시간 동안 교반하였다. 형성된 MeOH를 증류를 통해 지속적으로 제거하였다. MeOH 형성이 정지되었을 때(65℃ 헤드 온도에서), 반응 혼합물을 진공 증류하여(30 mbar까지 압력을 서서히 감소시킴) 부산물 및 미반응된 출발 물질을 제거하였다. 미정제 생성물을 0.1 mbar에서 증류하였다. 분획을 107 내지 118℃ 헤드 온도(배치 온도 160 내지 165℃)에서 수거하여 황색 오일을 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.59 (d, 1H), 5.17 (d, 1H), 4.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.09 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)
제조물 8b : 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설포닐-피리미딘
단계 A : 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘
198 g 소듐 메톡사이드(3.67 mmol)를 3 L MeOH 중에 용해하고, 0℃로 냉각시켰다. 322 g 티오카바미드(4.23 mol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 488 g 제조물 8a(2.82 mol)를 0℃에서 적가하고, 이후에, 이를 70℃로 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 가열하였다. 이를 실온으로 냉각시키고, 온도를 28℃ 미만으로 유지시키면서 237 mL 메틸 요오다이드(3.81 mol)를 적가하고, 얻어진 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이를 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하고, EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 합한 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 500 mL Et2O 중에 용해하고, 용리액으로서 Et2O를 사용하여 실리카 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 연한 갈색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.69 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 2.52 (s, 3H)
단계 B : 제조물 8b
1.5 L 메탄올 및 1.5 L 물 중 180 g 4-(디메톡시메틸)-2-메틸설파닐-피리미딘(940 mmol)의 용액에 752 g Oxone®(칼륨 퍼옥시모노설페이트, 1220 mmol)을 -5℃에서 조금씩 첨가하고, 이후에, 0℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 배치를 이용하여 감압 하에서 절반 부피까지 농축하고, 이후에, 혼합물을 여과하고, 침전물을 DCM으로 세척하였다. 여액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하여 연한 갈색 오일을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.98 (d, 1H), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
제조물 9a : 메틸 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 하이드로클로라이드
24.6 g (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산(136 mmol)을 실온에서 40시간 동안 메탄올 중 3 M HCl의 900 mL 용액 중에서 교반하였다. 배치 온도를 40℃ 미만으로 유지시키면서 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르로 분쇄하여 생성물을 크림색의 반짝이는 분말로서 수득하였다. C11H15NO3(유리 염기)에 대한 HRMS 이론치: 209.1052; 실험치: 210.1128 (M+H)
제조물 9b : 메틸 (2R)-2-(3차-부톡시카보닐아미노)-3-(2-하이드록시페닐) 프로파노에이트
16.7 g 제조물 9a(73.0 mmol)를 180 mL DCM 중에 현탁하였다. 30.5 mL(219 mmol) TEA를 첨가하고, 용액을 얼음-물 배쓰를 사용하여 냉각하였다. 75 mL DCM 중 15.6 g 디-3차-부틸 바이카보네이트(73.0 mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다(2.5시간). 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 100 mL 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 1 M HCl 용액으로 세척하고, 마지막으로, 다시 물로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 생성물을 오일로서 수득하였다.
제조물 A1 : (2R)-2-아미노-3-[2-[(2-메틸피라졸-3-일)메톡시]페닐] 프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 (2-메틸피라졸-3-일)메탄올을 사용하여, 제조물 A1을 수득하였다. MS (M+H): 276.2
제조물 A2 : (2R)-2-아미노-3-[2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]페닐] 프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C1을 사용하여, 제조물 A2를 수득하였다. MS (M+H): 318.1
제조물 A3 : (2R)-2-아미노-3-[2-[(2-부틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C2를 사용하여, 제조물 A3을 수득하였다. MS (M+H): 318.2
제조물 A4 : (2R)-2-아미노-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C3을 사용하여, 제조물 A4를 수득하였다. MS (M+H): 380.2
제조물 A5 : (2R)-2-아미노-3-[2-(2-피리딜메톡시)페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 2-피리딜메탄올을 사용하여, 제조물 A5를 수득하였다. MS (M+H): 273.1
제조물 A6 : (2R)-2-아미노-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산
일반 절차 IXb 및 적절한 알킬화 시약으로서 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트를 사용하여, 제조물 A6을 수득하였다. MS (M+H): 264.1
제조물 A7 : (2R)-2-아미노-3-[2-[(2-에틸피라졸-3-일)메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 (2-에틸피라졸-3-일)메탄올을 사용하여, 제조물 A7을 수득하였다. C15H19N3O3에 대한 HRMS 이론치: 289.1426, 실험치: 290.1512 (M+H)
제조물 A8 : (2R)-2-아미노-3-[2-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C8을 사용하여, 제조물 A8을 수득하였다. MS (M+H): 372.1
제조물 A9 : (2R)-2-아미노-3-[2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소-에톡시]페닐] 프로판산
일반 절차 IXb 및 적절한 알킬화 시약으로서 2-클로로-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하여, 제조물 A9를 수득하였다. MS (M+H): 267.1
제조물 A10 : (2R)-2-아미노-3-[2-(2-사이클로펜틸에톡시)페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 2-사이클로펜틸에탄올을 사용하여, 제조물 A10을 수득하였다. MS (M+H): 278.2
제조물 A11 : (2R)-2-아미노-3-(2-펜에틸옥시페닐)프로판산 하이드로클로라이드
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 2-페닐에탄올을 사용하여, 제조물 A11을 수득하였다. MS (M+H): 286.1
제조물 A12 : (2R)-2-아미노-3-[2-(3-페닐프로폭시)페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 3-페닐프로판-1-올을 사용하여, 제조물 A12를 수득하였다. MS (M+H): 300.2
제조물 A13 : (2R)-2-아미노-3-[2-[(3-클로로페닐)메톡시]페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 (3-클로로페닐)메탄올을 사용하여, 제조물 A13을 수득하였다. MS (M+H): 306.1
제조물 A14 : (2R)-2-아미노-3-[2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 제조물 A14 을 수득하였다. MS (M+H): 308.2
제조물 A15 : (2R)-2-아미노-3-[2-(2-디메틸아미노에틸옥시)페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 제조물 A15를 수득하였다. MS (M+H): 253.2
제조물 A16 : (2R)-2-아미노-3-[2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]페닐]프로판산
일반 절차 IXa 및 적절한 알코올 유도체로서 3-(디메틸아미노)프로판-1-올을 사용하여, 제조물 A16을 수득하였다. MS (M+H): 267.2
제조물 B1 : 3-메틸-4-(3,3,4,4-테트라메틸보롤란-1-일)-1H-인돌
1.87 g 4-브로모-3-메틸-1H-인돌(8.9 mmol), 5.028 g 비스(피나콜레이토)디붕소(19.6 mmol), 및 2.65 g 칼륨 아세테이트(26.7 mmol)를 아르곤 하에서 35 mL 순수한 DMF 중에 용해하고, 이후에, 652 mg [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)(0.89 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 85℃로 가열하고, 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 B1을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.92 (br s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.40 (s, 12H)
C15H20NO2B에 대한 HRMS 이론치: 257.1587; 실험치: 258.1665 (M+H)
제조물 B2 : 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페놀
단계 A : (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란
20.8 g 4-브로모-2-클로로-페놀(100 mmol)을 150 mL 무수 THF 중에 용해하고, 이후에, 24.2 g HMDS(150 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤 대기 하, 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에, 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 미정제 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
단계 B : 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀
48 mL nBuLi 용액(120 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 아르곤 대기 하, -78℃에서 250 mL 무수 THF 중 12.1 g 무수 DIPA(120 mmol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후에, 28.0 g (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리메틸-실란(100 mmol)을 적가하였다. 2.5시간 후에, 21.3 g MeI(150 mmol)를 적가하고, 이후에, 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응을 100 mL NH4OH 용액으로 켄칭시키고, 이후에, 200 mL NH4Cl 용액을 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 얻어진 진한 물질을 순수한 헥산과 함께 여러 차례(150-150 mL 분취액) 환류하고, 따라내어, 검정색 타르를 잔류시켰다. 합한 유기상을 감압 하에서 농축하여 19.0 g 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 5.62 (s, 1H), 2.49 (s, 3H)
단계 C : (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란
20.8 g HMDS(129 mmol)를 150 mL 무수 THF 중 19.0 g 4-브로모-2-클로로-3-메틸-페놀(86.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 아르곤 벌룬 하, 85℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이후에, 감압 하에서 농축하였다. 수득된 생성물을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.63 (d, 1H), 2.50 (s, 3H), 0.28 (s, 9H)
단계 D : 제조물 B2
250 mL 무수 THF 중 25.2 g (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리메틸-실란(86.0 mmol)의 용액을 아르곤 하에서 -78℃까지 냉각시키고, 이후에, 38 mL nBuLi 용액(94.6 mmol, 헥산 중 2.5 M)을 적가하였다. 5분 후에, 19.2 g 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(103 mmol)을 적가하였다. 냉각 배쓰를 제거하고, 혼합물을 실온으로 서서히 가온시켰다. 이후에, 혼합물을 200 mL NH4Cl 용액에 첨가하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 감압 하에서 농축하고, 용리액으로서 헥산 및 EtOAc를 사용하여 실리카겔 패드로 통과시켰다. 미정제 생성물을 EtOAc와 헥산의 혼합물로부터 재결정화하여 제조물 B2를 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 10.40 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.27 (s, 12H)
제조물 B3 : [2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일) 페녹시]-트리이소프로필-실란
단계 A : (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란
200 g 4-브로모-2-클로로-페놀(0.97 mol) 및 126 mL TIPSCl(1.18 mol)을 1.6 L DCM 중에 용해하였다. 167 g 이미다졸(2.45 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 1.5 L EtOAc 중에 용해하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 트리이소프로필실릴 하이드록사이드 불순물을 증류(0.01 mmHg에서 120℃)에 의해 제거하였다. 잔류물을 헥산과 함께 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 생성물(무색 오일)을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 1.31 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
MS (EI, 70 eV) m/z (% 상대 강도, [이온]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [M+]).
단계 B: (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란
76.0 mL 무수 DIPA(0.54 mol)를 아르곤 대기 하에서 1.2 L 무수 THF 중에 용해하고, 51.2 mL nBuLi 용액(0.512 mol, 헥산 중 10 M)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 45분 동안 교반하였다. 이후에, 178 g (4-브로모-2-클로로-페녹시)-트리이소프로필-실란(0.488 mol)을 -78℃에서 적가하고, 백색 현탁액을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 36.5 mL MeI(0.586 mmol)를 이러한 온도에서 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 냉각 없이 밤새 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1.5 L EtOAc 중에 용해하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로 헥산을 사용하여 짧은 실리카 패드를 통해 여과하고, 감압 하에서 농축하여 생성물을 옅은 노랑 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1H), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (septet, 3H), 1.14 (d, 18H)
단계 C : 제조물 B3
178 g (4-브로모-2-클로로-3-메틸-페녹시)-트리이소프로필-실란(0.472 mol)을 아르곤 대기 하에서 1.4 L 무수 THF 중에 용해하고, 52 mL nBuLi 용액(0.52 mol, 헥산 중 10 M)을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 이러한 온도에서 5분 동안 교반하였다. 이후에, 116 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.569 mol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 1.5 L EtOAc 중에 용해하고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 불순물을 증류(0.01 mmHg에서 80℃)에 의해 제거하였다. 미정제 생성물을 MeOH에서 분쇄하여 제조물 B3을 백색 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.53 (d, 1H), 6.74 (d, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.34 (s, 12H), 1.32 (m, 3H), 1.12 (d, 18H)
제조물 B4 : 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진
10.0 g 제조물 B2(37.2 mmol), 8.7 g 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(60.3 mmol) 및 15.8 g PPh3(60.3 mmol)을 100 mL 무수 톨루엔 중에 용해하고, 이후에, 27 mL 디에틸아조디카복실레이트(60.3 mmol, 톨루엔 중 40% 용액)를 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하, 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 100 mL Et2O를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 용리액으로서 CHCl3 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻어진 연한 갈색 오일을 헥산으로부터 재결정화하여 제조물 B4를 오프-화이트 고형물로서 수득하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
제조물 B5 : 1-[2-[2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]-4-메틸-피페라진
10.0 g 제조물 B2(37.2 mmol), 5.366 g N,N-디메틸에탄올아민(60.3 mmol) 및 15.8 g PPh3(60.3 mmol)를 100 mL 무수 톨루엔 중에 용해하고, 이후에, 27 mL 디에틸 아조디카복실레이트(60.3 mmol, 톨루엔 중 40% 용액)를 적가하였다. 혼합물을 아르곤 하, 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 100 mL Et2O를 첨가하였다. 침전된 백색 결정을 여과하고, Et2O로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 용리액으로서 CHCl3 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 얻어진 연한 갈색 오일을 헥산으로부터 결정화하여 제조물 B5를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.56 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 4.13 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.29 (s, 12H)
제조물 B6 : [4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-페녹시]-트리이소프로필-실란
단계 A : 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-페놀
4.675 g (4-하이드록시-2-메틸-페닐)보론산(30.76 mmol), 3.204 네오펜틸 글리콜(32.9 mmol), Amberlyst 15H+ 및 150 mL 2-Me-THF를 N2 대기 하, 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-페놀을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.64 (m, 1H), 6.60 (m, 2H), 5.23 (br s, 1H), 3.75 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.01 (s, 6H)
단계 B : 제조물 B6
30.76 mmol 4-(5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난-2-일)-3-메틸-페놀, 8.56 mL TIPSCl(40 mmol) 및 4.19 g 이미다졸(61.52 mmol)을 100 mL DCM 중에 용해하고, N2 대기 하, 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이미다졸륨 하이드로클로라이드를 여과에 의해 제거하고, 여액을 감압 하에서 농축하고, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 B6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.62 (d, 1H), 6.68-6.66 (m, 2H), 3.76 (s, 4H), 2.47 (s, 3H), 1.32-1.21 (m, 3H), 1.11 (d, 18H), 1.03 (s, 6H)
제조물 B7 : 2-(3-브로모-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
2.362 g 2,6-디브로모-톨루엔(9.45 mmol)을 N2 대기 하에서 10 mL 무수 THF 중에 용해하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이후에, 5.2 mL nBuLi(펜탄 중 2.0 M, 10.4 mmol)를 적가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 이후에, 2.31 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(11.3 mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 켄칭시키고, 이후에, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 B7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.67 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.10 (t, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
제조물 C1 : (2-에톡시피리미딘-4-일)메탄올
단계 A : 4-(디메톡시메틸)-2-에톡시-피리미딘
1500 mg 제조물 8b (6.46 mmol)을 60 mL 에탄올 중에 용해하고, 이후에, 527 mg 소듐 에톡사이드(7.75 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-에톡시-피리미딘을 수득하였다. MS (M+H): 199.2
단계 B : 제조물 C1
일반 절차 Va 및 적절한 아세탈로서 4-(디메톡시메틸)-2-에톡시-피리미딘을 사용하여, 제조물 C1을 수득하였다. MS (M+H): 155.2
제조물 C2 : (1-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
일반 절차 Vb 및 적절한 알킬 피라졸로서 1-부틸피라졸을 사용하여, 제조물 C2를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.30 (d, 1H), 6.12 (d, 1H), 5.23 (t, 1H), 4.49 (d, 2H), 4.06 (t, 2H), 1.72 (m, 2H), 1.26 (m, 2H), 0.88 (t, 3H)
MS (M+H): 155.2
제조물 C3 : [2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A : 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘
일반 절차 Vc 및 적절한 아미딘 염으로서 2-메톡시벤즈아미딘 아세트산 염을 사용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.16 (d, 1H), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.37 (s, 6H)
단계 B : 제조물 C3
261 mg 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시페닐)피리미딘(1.0 mmol)을 2 mL 디옥산 중 HCl(4 M 용액) 중에 용해하고, 이후에, 2 mL 물을 첨가하고, 이러한 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 이후에, 320 mg NaOH(8.0 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 10% K2CO3 용액을 사용하여 pH를 8로 조정하고, 이후에, 76 mg 소듐 보로하이드라이드(2.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 5 mL 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 제조물 C3을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.14 (d, 1H), 7.03 (m, 1H), 5.66 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 3.75 (s, 3H)
제조물 C4 : (1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메탄올
단계 A : 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸
일반 절차 Vd 및 적절한 하이드라진 하이드로클로라이드로서 3차-부틸하이드라진 하이드로클로라이드를 사용하여, 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.34 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.57 (s, 9H)
주석: 1-3차-부틸-3-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 또한 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.75 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 5.34 (s, 1H), 3.24 (s, 6H), 1.50 (s, 9H)
단계 B : 제조물 C4
일반 절차 Ve 및 적절한 아세탈로서 1-3차-부틸-5-(디메톡시메틸)-1H-피라졸을 사용하여, 제조물 C4 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
제조물 C5 : [2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A : 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시에틸)피리미딘
일반 절차 Vc 및 적절한 아미딘 하이드로클로라이드로서 3-메톡시프로판아미딘 하이드로클로라이드를 사용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시에틸)피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.78 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 3.80 (t, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.22 (s, 3H), 3.11 (t, 2H)
주석: 2-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]-N,N-디메틸-에탄아민을 또한 수득하였다. MS (M+H): 226.2
단계 B : 제조물 C5
일반 절차 Va 및 적절한 아세탈로서 4-(디메톡시메틸)-2-(2-메톡시에틸)피리미딘을 사용하여, 제조물 C5 을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.70 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (t, 2H)
제조물 C6 : [1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메탄올
단계 A : 5-(디메톡시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올
소듐 메톡사이드의 부재 하에서 일반 절차 Vd를 사용하고 메탄올 대신에 에탄올을 그리고 적절한 하이드라진으로서 2,2,2-트리플루오로에틸하이드라진(수 중 70 w/w%)을 사용하여, 5-(디메톡시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 6.83 (t, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.40 (d, 6H), 2.88 (m, 1H), 2.50 (m, 1H)
단계 B : 제조물 C6
일반 절차 Ve 및 적절한 아세탈로서 5-(디메톡시메틸)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4,5-디하이드로-1H-피라졸-5-올을 사용하여, 제조물 C6을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 7.48 (d, 1H), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H)
제조물 C7 : (2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일)메탄올
단계 A : 4-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]모르폴린
25.0 g 제조물 8b(107.6 mmol)를 161 mL 모르폴린 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]모르폴린을 수득하였다.
단계 B : 제조물 C7
일반 절차 Va 및 적절한 아세탈로서 4-[4-(디메톡시메틸)피리미딘-2-일]모르폴린을 사용하여, 제조물 C7을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 6.75 (dm, 1H), 5.431 (t, 1H), 4.36 (dm, 2H), 3.67 (m, 4H), 3.63 (m, 4H)
제조물 C8 : [2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A : 4-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘
5.00 g 제조물 8b(21.5 mmol)를 54 mL 무수 아세토니트릴 중에 용해하고, 이후에, 5.95 g K2CO3(43.1 mmol) 및 3.24 g 2,2,2-트리플루오로에탄올(32.3 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고, 여과하고, 고형물을 EtOAc로 세척하고, 이후에, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.74 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H)
단계 B : 제조물 C8
일반 절차 Va 및 적절한 아세탈로서 4-(디메톡시메틸)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘을 사용하여, 제조물 C8을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.65 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.69 (t, 1H), 5.02 (q, 2H), 4.51 (d, 2H)
제조물 C9 : [2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메탄올
단계 A : 2-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘
11.48 g 하이드록실아민 하이드로클로라이드(165 mmol), 13.87 g NaHCO3(165 mmol) 및 120 mL MeOH의 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 10 g 2-플루오로벤조니트릴(82.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 75℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 용매를 감압 하에서 일부 증발시키고, 잔류물을 여과하고, MeOH로 세척하였다. 여액을 감압 하에서 농축하고, 이후에 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 2-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘을 수득하였다.
단계 B : 2-플루오로벤즈아미딘
12.67 g 2-플루오로-N'-하이드록시-벤즈아미딘(81.55 mmol)을 0℃에서 300 mL AcOH 중에 용해하고, 9.24 mL Ac2O(97.86 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 630 mg 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기(4 bar) 하에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 2-플루오로벤즈아미딘 아세테이트를 수득하였다. MS (M(유리 염기)+H): 139.4
단계 C : 4-(디메톡시메틸)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘
일반 절차 Vc 및 적절한 아미딘으로서 2-플루오로벤즈아미딘을 사용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘을 수득하였다. MS (M+H): 249.2
단계 D : 제조물 C9
일반 절차 Va 및 적절한 아세탈로서 4-(디메톡시메틸)-2-(2-플루오로페닐)피리미딘을 사용하여, 제조물 C9를 수득하였다. MS (M+H): 205.2
제조물 C10 : [2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메탄올
단계 A : N'-하이드록시-2-메톡시에톡시-벤즈아미딘
2 eq. 하이드록실아민 하이드로클로라이드를 MeOH(1 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 2 eq. NaHCO3을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 이후에, 1 eq. 2-메톡시에톡시-벤조니트릴을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. MeOH를 일부 증발시키고, 잔류물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 수득된 N'-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)벤즈아미딘을 추가 정제 없이 사용하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 9.48 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.94 (td, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)
MS (M+H): 211.2
단계 B : 2-메톡시에톡시-벤즈아미딘
8.22 g N'-하이드록시-2-(2-메톡시에톡시)벤즈아미딘(39.1 mmol)을 0℃에서 80 mL AcOH 중에 용해하고, 이후에, 4.43 mL Ac2O(46.92 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 575 mg 10% Pd/C를 첨가하고, 혼합물을 H2 대기(4 bar) 하에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하여 2-(2-메톡시에톡시)벤즈아미딘 아세테이트를 수득하였다. MS (M+H): 195.2
단계 C : 4-(디메톡시메틸)-2-[2-메톡시에톡시-페닐]피리미딘
일반 절차 Vc 및 적절한 아미딘 염으로서 2-(2-메톡시에톡시)벤즈아미딘 아세테이트를 사용하여, 4-(디메톡시메틸)-2-[2-메톡시에톡시-페닐]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.92 (d, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.08 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.12 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.20 (s, 3H)
MS (M+H): 305.0
단계 D : 제조물 C10
일반 절차 Va 및 적절한 아세탈로서 4-(디메톡시메틸)-2-[2-메톡시에톡시-페닐]피리미딘을 사용하여, 제조물 C10을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.84 (d, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.05 (td, 1H), 5.64 (t, 1H), 4.58 (d, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.21 (s, 3H)
MS (M+H): 261.0
실시예 1: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
및
실시예 2: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7a 및 적절한 알코올로서 메탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 1을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H37ClFN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 689.2240, 실험치: 345.6182 (M+2H)
실시예 2를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C36H37ClFN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 689.2240, 실험치: 345.6185 (M+2H)
실시예 3: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7ad2 및 적절한 알코올로서 (2-메틸피라졸-3-일)메탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 3을 수득하였다. C40H41ClFN7O4S에 대한 HRMS 이론치: 769.2613, 실험치: 385.6378 (M+2H)
실시예 4: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌
및
실시예 5: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7a 및 적절한 알코올로서 제조물 C1을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 실시예 4를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C42H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 811.2719, 실험치: 406.6417 (M+2H)
실시예 5를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C42H43ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 811.2719, 실험치: 406.6436 (M+2H)
실시예 6: 2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7ad2 및 적절한 알코올로서 제조물 C2를 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 6을 수득하였다. C43H47ClFN7O4S에 대한 HRMS 이론치: 811.3082, 실험치: 406.6616 (M+2H)
실시예 7: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7ad2 및 적절한 알코올로서 제조물 C3을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 7을 수득하였다. C47H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 873.2875, 실험치: 437.6498 (M+2H)
실시예 8: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
및
실시예 9: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4b 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 실시예 8을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C34H36ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 661.2126, 실험치: 662.2203 (M+H)
실시예 9를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C34H36ClN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 661.2126, 실험치: 662.2203 (M+H)
실시예 10: 2-클로로-N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4b 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로판산을 사용하여, 실시예 10을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H33Cl2N5O4S에 대한 HRMS 이론치: 665.1630, 실험치: 666.1670 (M+H)
실시예 11: 2-카바모일-N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A : 5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-4-플루오로-6-(2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘
6 mL 톨루엔 중 150 mg 제조물 4b(0.3 mmol) 및 380 mg 은 플루오라이드(3.0 mmol)의 혼합물을 환류 온도에서 3시간 동안 가열하였다. 이후에, 이를 실온으로 냉각시키고, 무기 성분을 여과하였다. 여액을 감압 하에서 농축하여 미정제 생성물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 B : 실시예 11
6 mL DMSO 중 316 mg 5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-4-플루오로-6-(2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘(0.65 mmol), 271 mg (2R)-2-아미노-3-(2-카바모일페닐)프로판산(1.30 mmol) 및 424 mg Cs2CO3(1.30 mmol)의 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 1 M HCl 용액을 사용하여 pH를 5로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 먼저 용리하는 부분입체이성질체를 실시예 11로서 수거하였다. C34H35ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 674.2078, 실험치: 675.2146 (M+H)
실시예 12: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(피리딘-2-일메톡시)-D-페닐알라닌
및
실시예 13: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(피리딘-2-일메톡시)-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4b 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A5를 사용하여, 실시예 12를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H39ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 738.2391, 실험치: 370.1269 (M+2H)
실시예 13을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H39ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 738.2391, 실험치: 370.1263 (M+2H)
실시예 14: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-하이드록시-D-페닐알라닌
단계 A : (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4a 및 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 HILIC 크로마토그래피를 통해 분리하였다. (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. MS (M+H): 708.0
단계 B : 실시예 14
일반 절차 IIIb 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시 페닐)프로판산 및 적절한 보론산 에스테르 유도체로서 2-(5-플루오로-2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 14를 수득하였다. C33H33ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 665.1875, 실험치: 333.6012 (M+2H)
실시예 15: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
및
실시예 16: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4c 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 실시예 15를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C34H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 679.2031, 실험치: 680.2100 (M+H)
실시예 16을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C34H35ClFN5O5S에 대한 HRMS 이론치: 679.2031, 실험치: 680.2092 (M+H)
실시예 17: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-D-페닐알라닌
단계 A : 에틸 (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트
876 mg (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로판산(1.24 mmol)을 5 mL 에탄올 중에 용해하고, 이후에, 0.05 mL 진한 황산을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 물로 희석하고, 1 M NaHCO3 용액을 사용하여 pH를 5로 설정하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐) 프로파노에이트를 수득하였다. MS (M+H): 736.1
단계 B : 에틸 (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐] 프로파노에이트
648 mg 에틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트(0.88 mmol)를 10 mL DMF 중에 용해하고, 이후에, 415 mg K2CO3(3.00 mmol) 및 348 mg 2,2,2-트리플루오로에틸 트리플루오로메탄설포네이트(1.50 mmol)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 물질을 용리액으로서 DCM 및 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트를 수득하였다. MS (M+H): 818.1
단계 C : 실시예 17
에틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로파노에이트를 일반 절차 VII에 따라 가수분해하여 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]프로판산을 수득하였다. 이러한 화합물을 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 사용하고, 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-플루오로-2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여 일반 절차 IIIb에 따라 실시예 17로 변환하였다. C35H34ClF4N5O5S에 대한 HRMS 이론치: 747.1905, 실험치: 374.6006 (M+2H)
실시예 18: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(피리딘-2-일메톡시)-D-페닐알라닌
및
실시예 19: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(피리딘-2-일메톡시)-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4c 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A5를 사용하여, 실시예 18 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 756.2296, 실험치: 379.1230 (M+2H)
실시예 19를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C39H38ClFN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 756.2296, 실험치: 379.1230 (M+2H)
실시예 20: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIIb 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 5b 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-플루오로-2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 20을 수득하였다. C38H39ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 759.2406, 실험치: 380.6271 (M+2H)
실시예 21: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIIb 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 5c 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-플루오로-2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 실시예 21 을 수득하였다. C39H41ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 773.2562, 실험치: 387.6358 (M+2H)
실시예 22: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4c 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A2를 사용하여, 실시예 22를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C40H41ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 801.2512, 실험치: 401.6326 (M+2H)
실시예 23: 2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 24: 2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4c 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A3을 사용하여, 실시예 23을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C41H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 801.2875, 실험치: 401.6502 (M+2H)
실시예 24를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C41H45ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 801.2875, 실험치: 401.6505 (M+2H)
실시예 25: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
및
실시예 26: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4c 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A8을 사용하여, 실시예 25를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C40H38ClF4N7O6S에 대한 HRMS 이론치: 855.2228, 실험치: 428.6181 (M+2H)
실시예 26을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C40H38ClF4N7O6S에 대한 HRMS 이론치: 855.2228, 실험치: 428.6193 (M+2H)
실시예 27: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
단계 A : 에틸 (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐) 프로파노에이트
0.97 g 실시예 14(1.46 mmol)를 15 mL HCl 용액(EtOH 중 1.25 M) 중에 용해하고, 40℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, NaHCO3 수용액으로 중화시키고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시 페닐)프로파노에이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 9.48 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.01 (td, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.32 (br, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
MS (M+H): 694.2
단계 B : 실시예 27
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 에틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-하이드록시페닐)프로파노에이트 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C3을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 27을 수득하였다. C45H43ClFN7O6S에 대한 HRMS 이론치: 863.2668, 실험치: 432.6414 (M+2H)
실시예 28: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-하이드록시-D-페닐알라닌
단계 A : 2-[2-클로로-4-[4-클로로-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-메틸-페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민
일반 절차 IIIb 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4e 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(5-플루오로-2-푸릴)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 2-[2-클로로-4-[4-클로로-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-메틸-페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민을 수득하였다.
단계 B : 실시예 28
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 2-[2-클로로-4-[4-클로로-6-(5-플루오로-2-푸릴)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3-메틸-페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민 및 적절한 아미노산 유도체로서 2-하이드록시-D-페닐알라닌을 사용하여, 실시예 28 를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C30H28ClFN4O5S에 대한 HRMS 이론치: 610.1453, 실험치: 611.1503 (M+H)
실시예 29: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
및
실시예 30: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4g 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 29를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H33ClN6O3S2에 대한 HRMS 이론치: 648.1744, 실험치: 649.1811 (M+H)
실시예 30을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H33ClN6O3S2에 대한 HRMS 이론치: 648.1744, 실험치: 649.1816 (M+H)
실시예 31: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-사이클로헥실-D-알라닌
및
실시예 32: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-사이클로헥실-D-알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4g 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-사이클로헥실-프로판산을 사용하여, 실시예 31을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H40ClN5O3S2에 대한 HRMS 이론치: 653.2261, 실험치: 327.6194 (M+2H)
실시예 32를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H40ClN5O3S2에 대한 HRMS 이론치: 653.2261, 실험치: 327.6195 (M+2H)
실시예 33: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-플루오로-D-페닐알라닌
및
실시예 34: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-플루오로-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4g 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판산을 사용하여, 실시예 33을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H33ClFN5O3S2에 대한 HRMS 이론치: 665.1697, 실험치: 666.1776 (M+H)
실시예 34를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H33ClFN5O3S2에 대한 HRMS 이론치: 665.1697, 실험치: 666.1776 (M+H)
실시예 35: N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
및
실시예 36: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4h 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로판산을 사용하여, 실시예 35를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H30ClN5O4S2에 대한 HRMS 이론치: 635.1428, 실험치: 636.1499 (M+H)
실시예 36을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H30ClN5O4S2에 대한 HRMS 이론치: 635.1428, 실험치: 636.1508 (M+H)
실시예 37: 2-(아미노메틸)-N-[(5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 38: 2-(아미노메틸)-N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-(티오펜-3-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4h 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-[2-(아미노메틸)페닐]프로판산을 사용하여, 실시예 37을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H34ClN5O4S2에 대한 HRMS 이론치: 663.1741, 실험치: 664.1808 (M+H)
실시예 38을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H34ClN5O4S2에 대한 HRMS 이론치: 663.1741, 실험치: 664.1825 (M+H)
실시예 39: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 메탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 39를 수득하였다. C33H36ClN5O4S에 대한 HRMS 이론치: 633.2176, 실험치: 317.6163 (M+2H)
실시예 40: 2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C4를 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 40을 수득하였다. C40H46ClN7O4S에 대한 HRMS 이론치: 755.3021 실험치: 378.6573 (M+2H)
실시예 41: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C5를 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 41을 수득하였다. C40H44ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 769.2813, 실험치: 385.6476 (M+2H).
실시예 42: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C6을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 42를 수득하였다. C38H39ClF3N7O4S에 대한 HRMS 이론치: 781.2425, 실험치: 391.6300 (M+2H)
실시예 43: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C7을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 43을 수득하였다. C41H45ClN8O5S에 대한 HRMS 이론치: 796.2922, 실험치: 399.1546 (M+2H)
실시예 44: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C8을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 44를 수득하였다. C39H39ClF3N7O5S에 대한 HRMS 이론치: 809.2374, 실험치: 405.6262 (M+2H)
실시예 45: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7b 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C3을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 45를 수득하였다. C44H44ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 817.2813, 실험치: 409.6494 (M+2H)
실시예 46: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7c 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C6을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 46을 수득하였다. C35H34ClF3N6O4S에 대한 HRMS 이론치: 726.2003, 실험치: 727.2092 (M+H)
실시예 47: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7c 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C7을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 47을 수득하였다. C38H40ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 741.2500, 실험치: 371.6331 (M+2H)
실시예 48: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7c 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C8을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 48을 수득하였다. C36H34ClF3N6O5S에 대한 HRMS 이론치: 754.1952, 실험치: 755.1971 (M+H)
실시예 49: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7c 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C3을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 49를 수득하였다. C41H39ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 762.2391, 실험치: 371.6323 (M+2H)
실시예 50: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
단계 A : 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7d 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C9를 사용하여, 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.95 (td, 1H), 7.58-7.52 (m, 3H), 7.39-7.24 (m, 8H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1H), 5.29-5.15 (m, 3H), 4.16 (q, 2H), 3.63 (dd, 1H), 3.25 (dd, 1H), 1.19 (t, 3H)
단계 B : 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
1 eq. 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 및 1.2 eq. 제조물 B5를 디옥산(5 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 5 mol% AtaPhos, 3 eq. Cs2CO3 및 물(5 mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하, 70℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐] 프로파노에이트를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (M+H): 834.6
단계 C : 실시예 50
일반 절차 VII 및 적절한 에스테르 유도체로서 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-(2-플루오로페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 사용하여, 실시예 50을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C43H37ClF2N6O4S에 대한 HRMS 이론치: 806.2254, 실험치: 807.2343 (M+H)
실시예 51: N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌
단계 A : 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7d 및 적절한 알코올 유도체로서 제조물 C10을 사용하여, 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.80 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.46-7.23 (m, 7H), 7.16 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.94 (t, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 5.19 (dd, 2H), 4.18-4.11 (m, 4H), 3.61-3.57 (m, 3H), 3.27 (dd, 1H), 3.21 (s, 3H), 1.19 (t, 3H)
단계 B : 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트
1 eq. 에틸 (2R)-2-[[5-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트 및 1.2 eq. 제조물 B5를 디옥산(5 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 5 mol% AtaPhos, 3 eq. Cs2CO3 및 물(5 mL/mmol)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤 대기 하, 70℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, 염수로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. MS (M+H): 890.6
단계 C : 실시예 51
일반 절차 VII 및 적절한 에스테르 유도체로서 에틸 (2R)-2-[[5-[3-클로로-4-(2-디메틸아미노에틸옥시)-2-메틸-페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-[2-[[2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로파노에이트를 사용하여, 실시예 51을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C46H44ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 862.2716, 실험치: 432.1442 (M+2H)
실시예 52: N-[(5R a )-5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 53: N-[(5S a )-5-(3,5-디클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 VII 및 적절한 에스테르 유도체로서 제조물 7f를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 52을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21Cl2N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 501.0681, 실험치: 502.0755 (M+H)
실시예 53을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21Cl2N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 501.0681, 실험치: 502.0772 (M+H)
실시예 54: N-((5S a )-5-{3,5-디클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 55: N-((5R a )-5-{3,5-디클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7f 및 적절한 알코올 유도체로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 54를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H35Cl2N5O3S에 대한 HRMS 이론치: 627.1838, 실험치: 628.1935 (M+H)
실시예 55를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H35Cl2N5O3S에 대한 HRMS 이론치: 627.1838, 실험치: 628.1932 (M+H)
실시예 56: N-{(5S a )-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시에톡시)-2-메틸페닐]-6-에틸 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7gd1 및 적절한 알코올 유도체로서 10 eq. 에틸렌 글리콜을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 56을 수득하였다. C26H26ClN3O4S에 대한 HRMS 이론치: 511.1333, 실험치: 512.1390 (M+H)
실시예 57: N-{(5S a )-5-[4-(카복시메톡시)-3-클로로-2-메틸페닐]-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7gd1 및 적절한 알코올 유도체로서 2-하이드록시-N,N-디메틸아세트아미드를 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 57을 수득하였다. C26H24ClN3O5S에 대한 HRMS 이론치: 525.1125, 실험치: 526.1217 (M+H)
실시예 58: N-((5R a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌
및
실시예 59: N-((5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-L-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7g 및 적절한 알코올 유도체로서 2-(디메틸아미노)에탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 58을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H31ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 538.1805, 실험치: 539.1869 (M+H)
실시예 59를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H31ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 538.1805, 실험치: 539.1866 (M+H)
실시예 60: N-((5S a )-5-{3-클로로-4-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-2-메틸페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7gd1 및 적절한 알코올 유도체로서 3-(디메틸아미노)프로판올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 60을 수득하였다. C29H33ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 552.1962, 실험치: 553.2036 (M+H)
실시예 61: N-((5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(모르폴린-4-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7gd1 및 적절한 알코올 유도체로서 2-모르폴리노에탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 61을 수득하였다. C30H33ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 580.1911, 실험치: 581.1981 (M+H)
실시예 62: N-((5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 63 N-((5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7g 및 적절한 알코올 유도체로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 62를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H36ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 593.2227, 실험치: 594.2313 (M+H)
실시예 63을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H36ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 593.2227, 실험치: 594.2304 (M+H)
실시예 64: N-((5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)프로폭시]페닐}-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VI 및 적절한 페놀 유도체로서 제조물 7gd1 및 적절한 알코올 유도체로서 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 실시예 64를 수득하였다. C32H38ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 607.2384, 실험치: 608.2444 (M+H)
실시예 65: N-((5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[5-(메톡시카보닐)-4-메틸푸란-2-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메톡시-D-페닐알라닌
및
실시예 66: N-((5R a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-[5-(메톡시카보닐)-4-메틸푸란-2-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-2-메톡시-D-페닐알라닌
단계 A : [4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-트리메틸-스탄난
1.97 g 4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘(4.50 mmol, 제조물 4a의 단계 A로부터)을 N2 대기 하에서 40 mL 무수 THF 중에 용해하고, 혼합물을 -78℃로 냉각시켰다. 이후에, 4.5 mL LDA(9 mmol, 헵탄, THF 및 에틸 벤젠 중 2 M 용액)를 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이후에, 13.5 mL Me3SnCl 용액(13.5 mmol, 헥산 중 1 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후에, 혼합물을 cc. NH4Cl 용액으로 희석하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 이후에, 이를 60 mL EtOAc 중에 희석하고, 40 mL NaF 포화용액을 첨가하고, 이를 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 이를 여과하고, 여액의 상을 분리하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 [4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-트리메틸-스탄난을 수득하였다. C23H30N4OSCl2Sn에 대한 HRMS 이론치: 600.0539, 실험치: 601.0584 (M+H)
단계 B : 메틸 5-[4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-3-메틸-푸란-2-카복실레이트
900 mg [4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐] 티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-트리메틸-스탄난(1.50 mmol), 657 mg 메틸 5-브로모-3-메틸-푸란-2-카복실레이트(3 mmol), 29 mg CuI(0.15 mmol), 29 mg Pd(PhCN)2Cl2(0.075 mmol), 46 mg Ph3As(0.15 mmol) 및 2 mL NMP를 100℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaF 포화용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 DCM 및 MeOH를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 5-[4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-3-메틸-푸란-2-카복실레이트를 수득하였다. C27H28Cl2N4O4S에 대한 HRMS 이론치: 574.1208, 실험치: 575.1263 (M+H)
단계 C : 실시예 65
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 메틸 5-[4-클로로-5-[3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐]티에노[2,3-d]피리미딘-6-일]-3-메틸-푸란-2-카복실레이트 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 실시예 65를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C37H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 733.23369, 실험치: 367.6263 (M+2H)
실시예 66을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C37H40ClN5O7S에 대한 HRMS 이론치: 733.23369, 실험치: 367.6223 (M+2H)
실시예 67: N-[6-에틸-5-(3-하이드록시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IId 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀을 사용하여, 실시예 67을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C24H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 433.1460, 실험치: 434.1545 및 434.1535 (M+H)
실시예 68: N-[6-에틸-5-(3-플루오로-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-플루오로-2-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 실시예 68을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C24H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 435.1417, 실험치: 436.1489 및 436.1484 (M+H)
실시예 69: N-[6-에틸-(5S a )-5-(3-플루오로-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 70: N-[6-에틸-(5R a )-5-(3-플루오로-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
실시예 68의 부분입체이성질체를 용리액으로서 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 실시예 69를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 435.1417, 실험치: 436.1481 (M+H)
실시예 70을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 435.1417, 실험치: 436.1498 (M+H)
실시예 71: N-[6-에틸-5-(1H-인돌-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 72: N-[6-에틸-5-(1H-인돌-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 71을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 442.1463, 실험치: 443.1540 (M+H)
실시예 72를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 442.1463, 실험치: 443.1537 (M+H)
실시예 73: N-[6-에틸-(5S a )-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 74: N-[6-에틸-(5R a )-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
제조물 7h의 부분입체이성질체를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 실시예 73을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 442.1463, 실험치: 실험치: 443.1529 (M+H)
실시예 74를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 442.1463, 실험치: 443.1538 (M+H)
실시예 75: N-[6-에틸-(5S a )-5-(3-메톡시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 76: N-[6-에틸-(5R a )-5-(3-메톡시-2-메틸페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 2-(3-메톡시-2-메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하고, 2-Me-THF 대신에 DME:물 5:1을 사용하고, 용리액으로서 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체를 분리하여, 실시예 75를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H25N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 447.1617, 실험치: 448.1701 (M+H)
실시예 76을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H25N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 447.1617, 실험치: 448.1672 (M+H)
실시예 77: N-[(5R a )-5-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 78 N-[(5S a )-5-(2-클로로-3-메틸피리딘-4-일)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 2-클로로-3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘을 사용하고, 2-Me-THF 대신에 DME:물 5:1을 사용하고, 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피에 의해 부분입체이성질체를 분리하여, 실시예 77을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 452.1074, 실험치: 453.1158 (M+H)
실시예 78을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 452.1074, 실험치: 453.1165 (M+H)
실시예 79: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1-나프틸)-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고, 실시예 79를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C27H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 453.1511, 실험치: 454.1580 및 454.1580 (M+H)
실시예 80: N-[6-에틸-5-(퀴놀린-5-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)퀴놀론을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 80을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 455.1554 및 455.1518 (M+H)
실시예 81: N-[6-에틸-(5S a )-5-(이소퀴놀린-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 82: N-[6-에틸-(5R a )-5-(이소퀴놀린-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
단계 A : 4-클로로-6-에틸-5-(4-이소퀴놀리닐)티에노[2,3-d]피리미딘
일반 절차 IIc 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘으로서 제조물 2a 및 적절한 보론산 유도체로서 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)이소퀴놀린을 사용하여, 4-클로로-6-에틸-5-(4-이소퀴놀리닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 1.14 (t, 3H)
C17H12ClN3S에 대한 HRMS 이론치: 325.0440; 실험치: 326.0502 (M+H)
단계 B : N-[6-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia, 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 단계 A의 생성물 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, N-[6-에틸-5-(이소퀴놀린-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 물 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 81을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 455.1526 (M+H)
실시예 82를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 455.1538 (M+H)
실시예 83: N-[6-에틸-(5S a )-5-(1-메틸-1H-인돌-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 84: N-[6-에틸-(5R a )-5-(1-메틸-1H-인돌-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 1-메틸-7-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 83을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H24N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 456.1620, 실험치: 457.1671 (M+H)
실시예 84를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 456.1620, 실험치: 457.1701 (M+H)
실시예 85: N-[6-에틸-(5S a )-5-(3-메틸-1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 86: N-[6-에틸-(5R a )-5-(3-메틸-1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIc 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-인돌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. C26H24N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 456.1620, 실험치: 457.1691 (M+H)
실시예 86을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H24N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 456.1620, 실험치: 457.1688 (M+H)
실시예 87: N-[6-에틸-5-(1-메틸-1H-인다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인다졸을 사용하여, 실시예 87을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C25H23N5O2S에 대한 HRMS 이론치: 457.1572, 실험치: 458.1646 및 458.1648 (M+H)
실시예 88: N-[6-에틸-(5S a )-5-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 89: N-[6-에틸-(5R a )-5-(1-메틸-1H-인다졸-7-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 (1-메틸인다졸-7-일)보론산을 사용하여, 실시예 88을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H23N2O2S에 대한 HRMS 이론치: 457.1572, 실험치: 458.1641 (M+H)
실시예 89를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H23N2O2S에 대한 HRMS 이론치: 457.1572, 실험치: 458.1634 (M+H)
실시예 90: N-[(5S a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 91: N-[(5R a )-5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
500 mg 제조물 7e(1.12 mmol) 및 157 mg NCS(1.173 mmol)를 30 mL THF 중에서 용해하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 메틸 2-[[5-(3-클로로-4-하이드록시-2-메틸-페닐)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-페닐-프로파노에이트를 부분입체이성질체들의 혼합물로서(다른 기하 이성질체와 함께) 수득하였다. 미정제 혼합물을 일반 절차 VII에 따라 가수분해하였다. 부분입체이성질체를 용리액으로서 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 90을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1153 (M+H)
실시예 91을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1143 (M+H)
실시예 92: N-[(5R a )-5-(2,3-디클로로페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 93: N-[(5S a )-5-(2,3-디클로로페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 (2,3-디클로로페닐)보론산을 사용하고, nBuPAd2 대신에 Xantphos를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 실시예 92를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H19Cl2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.0575, 실험치: 472.0667 (M+H)
실시예 93을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H19Cl2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.0575, 실험치: 472.0654 (M+H)
실시예 94: N-[(5R a )-5-(3,4-디클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 95: N-[(5S a )-5-(3,4-디클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIb 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 (3,4-디클로로-2-메틸-페닐)보론산을 사용하고, Q-Phos 대신에 리간드로서 Xantphos를 그리고 2-Me-THF 대신에 DME:물 4:1을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 실시예 94를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21Cl2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 485.0731, 실험치: 486.0816 (M+H)
실시예 95를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21Cl2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 485.0731, 실험치: 486.0797 (M+H)
실시예 96: N-[(5R a )-5-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 97: N-[(5S a )-5-(3-브로모-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 제조물 B7을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 96을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22BrN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 495.0616, 실험치: 496.0673 (M+H)
실시예 97을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22BrN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 495.0616, 실험치: 496.0687 (M+H)
실시예 98: N-[6-에틸-5-(1H-인다졸-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 1H-인다졸-4-일보론산을 사용하고, 이후에, 미정제 생성물을, 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 실시예 98을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C24H21N5O2S에 대한 HRMS 이론치: 443.1416, 실험치: 444.1485 및 444.1481 (M+H)
실시예 99: N-[6-에틸-5-(퀴놀린-8-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IId 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 8-퀴놀릴보론산을 사용하여, 실시예 99를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C26H28N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 455.1558 (M+H)
실시예 100: N-[6-에틸-(5R a )-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 101: N-[6-에틸-(5S a )-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 사용하여 실시예 79의 부분입체이성질체를 분리하여, 실시예 100을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 453.1511, 실험치: 454.1596 (M+H)
실시예 101을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 453.1511, 실험치: 454.1577 (M+H)
실시예 102: N-[6-에테닐-(5S a )-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 103: N-[6-에테닐-(5R a )-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4w 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 실시예 102를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H21N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 451.1354, 실험치: 452.1411 (M+H)
실시예 103을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H21N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 451.1354, 실험치: 452.1412 (M+H)
실시예 104: N-[(5S a )-5-(나프탈렌-1-일)-6-((1Z)-프로프-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 105: N-[(5R a )-5-(나프탈렌-1-일)-6-((1Z)-프로프-1-엔-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4x 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 104를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1511, 실험치: 466.1577 (M+H)
실시예 104는 또한, 55%의 실시예 108을 함유한다.
실시예 105를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1511, 실험치: 466.1578 (M+H)
실시예 105는 또한 55% 실시예 109를 함유한다.
실시예 106: N-[(5S a )-5-(나프탈렌-1-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 107: N-[(5R a )-5-(나프탈렌-1-일)-6-(프로프-1-엔-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4y 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 106을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1511, 실험치: 466.1581 (M+H)
실시예 107을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1511, 실험치: 466.1597 (M+H)
실시예 108: N-{(5S a )-5-(나프탈렌-1-일)-6-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
및
실시예 109: N-{(5R a )-5-(나프탈렌-1-일)-6-[(1E)-프로프-1-엔-1-일]티에노[2,3-d]피리미딘-4-일}-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4z 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 108을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1511, 실험치: 466.1593 (M+H)
실시예 109를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1511, 실험치: 466.1581 (M+H)
실시예 110: N-[5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-(1H-피라졸-1-일)알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 메틸 2-아미노-3-피라졸-1-일-프로파노에이트 하이드로클로라이드를 사용하고, 이후에, 일반 절차 VII에 따라 형성된 중간체를 가수분해하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하고, 실시예 110을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C21H20ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 441.1026, 실험치: 442.1120 및 442.1123 (M+H)
실시예 111: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-사이클로펜틸-D-알라닌
및
실시예 112: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-사이클로펜틸-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-사이클로펜틸-프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 111을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H26ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 443.1434, 실험치: 444.1519 (M+H)
실시예 112를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H26ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 443.1434, 실험치: 444.1518 (M+H)
실시예 113: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 114: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 5-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 3a 및 적절한 보론산 유도체로서 (3-클로로-2-메틸-페닐)보론산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 113을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 451.1121, 실험치: 452.1192 (M+H)
실시예 114를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 451.1121, 실험치: 452.1174 (M+H)
실시예 115: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-L-페닐알라닌
및
실시예 116: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-L-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 L-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 115를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 451.1121, 실험치: 452.1207 (M+H)
실시예 116을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 451.1121, 실험치: 452.1183 (M+H)
실시예 117: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-사이클로헥실-D-알라닌
및
실시예 118: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-사이클로헥실-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-사이클로헥실-프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 117을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H28ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 457.1591, 실험치: 458.1672 (M+H)
실시예 118을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H28ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 457.1591, 실험치: 458.1663 (M+H)
실시예 119: N-[5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-알파-메틸-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-2-메틸-3-페닐-프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 119를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C25H24ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1278, 실험치: 466.1372 및 466.1356 (M+H)
실시예 120: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-하이드록시-D-페닐알라닌
및
실시예 121: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-하이드록시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib, 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j, 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 120을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1135 (M+H)
실시예 121을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1162 (M+H)
실시예 122: (βS)-N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-베타-하이드록시-D-페닐알라닌
및
실시예 123: (βS)-N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-베타-하이드록시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R,3S)-3-페닐세린을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 122를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1151 (M+H)
실시예 123을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1133 (M+H)
실시예 124: (βR)-N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-베타-하이드록시-L-페닐알라닌
및
실시예 125: (βR)-N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-베타-하이드록시-L-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2S,3R)-2-아미노-3-하이드록시-3-페닐프로피온산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 124를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1144 (M+H)
실시예 125를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H22ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1070, 실험치: 468.1153 (M+H)
실시예 126: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-시아노-D-페닐알라닌
및
실시예 127 N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-시아노-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-시아노페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 126을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 476.1074, 실험치: 477.1129 (M+H)
실시예 127을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 476.1074, 실험치: 477.1134 (M+H)
실시예 128: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
및
실시예 129: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ic 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 128을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H24ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 481.1227, 실험치: 482.1320 (M+H)
실시예 129를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H24ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 481.1227, 실험치: 482.1319 (M+H)
실시예 130: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2,6-디플루오로-D-페닐알라닌
및
실시예 131: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2,6-디플루오로-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 130을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H20ClF2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 487.0933, 실험치: 488.1009 (M+H)
실시예 131을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H20ClF2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 487.0933, 실험치: 488.1020 (M+H)
실시예 132: (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-3-(1H-인돌-4-일)프로판산
및
실시예 133: (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}-3-(1H-인돌-4-일)프로판산
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-4-일)프로판산 하이드로클로라이드를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 132을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H23ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 490.1230, 실험치: 491.1289 (M+H)
실시예 133을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H23ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 490.1230, 실험치: 491.1309 (M+H)
실시예 134: 2-카바모일-N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-카바모일페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 134를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H23ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 494.1179, 실험치: 495.1255 (M+H)
실시예 135: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-니트로-D-페닐알라닌
및
실시예 136: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-니트로-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-니트로페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 135를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 496.0972, 실험치: 497.1026 (M+H)
실시예 136을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 496.0972, 실험치: 497.1045 (M+H)
실시예 137: N-[(5R a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)-D-페닐알라닌
및
실시예 138: N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(트리플루오로메틸)-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-[2-(트리플루오로메틸)페닐]프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 137을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21ClF3N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 519.0995, 실험치: 520.1068 (M+H)
실시예 138을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21ClF3N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 519.0995, 실험치: 520.1047 (M+H)
실시예 139: 2 - 브로모 -N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 140: 2 - 브로모 -N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-[2-브로모페닐]프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 139를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21ClBrN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 529.0226, 실험치: 530.0312 (M+H)
실시예 140을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H21ClBrN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 529.0226, 실험치: 530.0294 (M+H)
실시예 141: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-D-페닐알라닌
및
실시예 142: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[2-(디메틸아미노)-2-옥소에톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A9를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 141을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H29ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 552.1598, 실험치: 553.1694 (M+H)
실시예 142를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H29ClN4O4S에 대한 HRMS 이론치: 552.1598, 실험치: 553.1673 (M+H)
실시예 143: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-(2-사이클로펜틸에톡시)-D-페닐알라닌
및
실시예 144: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-(2-사이클로펜틸에톡시)-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A10을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 143을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H34ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 563.2009, 실험치: 564.2106 (M+H)
실시예 144를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H34ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 563.2009, 실험치: 564.2101 (M+H)
실시예 145: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-(2-페닐에톡시)-D-페닐알라닌
및
실시예 146: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-(2-페닐에톡시)-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A11을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 145를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H30ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 571.1696, 실험치: 572.1769 (M+H)
실시예 146을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H30ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 571.1696, 실험치: 572.1763 (M+H)
실시예 147: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-(3-페닐프로폭시)-D-페닐알라닌
및
실시예 148: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-(3-페닐프로폭시)-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A12를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 147을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H32ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 585.1853, 실험치: 586.1917 (M+H)
실시예 148을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H32ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 585.1853, 실험치: 586.1906 (M+H)
실시예 149: 2 -[(3- 클로로벤질 ) 옥시 ]-N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6-에틸 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 150: 2-[(3-클로로벤질)옥시]-N-[(5S a )-5-(3-클로로-2-메틸페닐)-6-에틸 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A13을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 149를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H27Cl2N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 591.1150, 실험치: 592.1211 (M+H)
실시예 150을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H27Cl2N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 591.1150, 실험치: 592.1234 (M+H)
실시예 151: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
및
실시예 152: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 151을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 452.1074, 실험치: 453.1146 (M+H)
실시예 152를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C23H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 452.1074, 실험치: 453.1135 (M+H)
실시예 153: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미 딘-4-일]-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-D-페닐알라닌
및
실시예 154: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A14를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 153을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H36ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 593.2227, 실험치: 594.2297 (M+H)
실시예 154를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H36ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 593.2227, 실험치: 594.2289 (M+H)
실시예 155: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-D-페닐알라닌
및
실시예 156: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[2-(디메틸아미노)에톡시]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A15를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 155를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H31ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 538.1805, 실험치: 539.1890 (M+H)
실시예 156을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H31ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 538.1805, 실험치: 539.1887 (M+H)
실시예 157: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-D-페닐알라닌
및
실시예 158: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-[3-(디메틸아미노)프로폭시]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4j 및 적절한 아미노산 유도체로서 제조물 A16을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 157을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C29H33ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 552.1962, 실험치: 553.2043 (M+H)
실시예 158을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C29H33ClN4O3S에 대한 HRMS 이론치: 552.1962, 실험치: 553.2053 (M+H).
실시예 159: 3 - 사이클로프로필 -N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-사이클로프로필-프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 159를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C24H23N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 417.1511, 실험치: 418.1570 (M+H)
실시예 160: (2R)-{[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노} (페닐)에탄산, 부분입체이성질체 1
및
실시예 161: (2R)-{[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노} (페닐)에탄산, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-2-페닐-아세트산을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 160을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H21N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 439.1354, 실험치: 440.1428 (M+H)
실시예 161을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H21N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 439.1354, 실험치: 440.1412 (M+H)
실시예 162: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-3-일-D-알라닌
및
실시예 163: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-3-일-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(3-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 162를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 455.1520 (M+H)
실시예 163을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 455.1536 (M+H)
실시예 164: 3 - 사이클로헥실 -N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-사이클로헥실-프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.02% HCOOH 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 164를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C27H29N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 459.1980, 실험치: 460.2042 (M+H)
실시예 165: 3 - 사이클로헥실 -N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-알라닌
및
실시예 166: 3 - 사이클로헥실 -N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-알라닌
실시예 164의 부분입체이성질체를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 165를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H29N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 459.1980, 실험치: 460.2043 (M+H)
실시예 166을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H29N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 459.1980, 실험치: 460.2058 (M+H)
실시예 167: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2- 메틸 -D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 168: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메틸-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-2'-메틸페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 167을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1747 (M+H)
실시예 168을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1748 (M+H)
실시예 169: (2R)-2-{[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노}-4-페닐부탄산
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-4-페닐-부탄산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.02% HCOOH 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 169를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1731 (M+H)
실시예 170: (2R)-2-{[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노}-4-페닐부탄산
및
실시예 171: (2R)-2-{[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노}-4-페닐부탄산
실시예 169의 부분입체이성질체를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 170을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1733 (M+H)
실시예 171을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1726 (M+H)
실시예 172: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-티로신
및
실시예 173: N-[6-에틸-(5S a )-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-티로신
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(4-하이드록시페닐)프로판산을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 172를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1539 (M+H)
실시예 173을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1534 (M+H)
실시예 174: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-하이드록시-D-페닐알라닌
및
실시예 175: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-하이드록시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-하이드록시페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 174를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1546 (M+H)
실시예 175를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1520 (M+H)
실시예 176: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-4-플루오로-D-페닐알라닌
및
실시예 177: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-4-플루오로-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 176을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.1417, 실험치: 472.1493 (M+H)
실시예 177을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.1417, 실험치: 472.1494 (M+H)
실시예 178: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-플루오로-D-페닐알라닌
및
실시예 179: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-플루오로-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 178을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.1417, 실험치: 472.1486 (M+H)
실시예 179를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.1417, 실험치: 472.1482 (M+H)
실시예 180: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-플루오로-D-페닐알라닌
및
실시예 181: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-플루오로-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-플루오로페닐)프로판산을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 180을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.1417, 실험치: 472.1501 (M+H)
실시예 181을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H22FN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 471.1417, 실험치: 472.1492 (M+H)
실시예 182: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2- 메톡시 -D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 182을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C28H25N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 483.1617, 실험치: 484.1682 및 484.1695 (M+H)
실시예 183: 2 - 클로로 -N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-클로로페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 183을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C27H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 487.1121, 실험치: 488.1198 및 488.1199 (M+H)
실시예 184: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-트립토판
및
실시예 185: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-트립토판
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(1H-인돌-3-일)프로판산을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 184를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C29H24N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 492.1620, 실험치: 493.1693 (M+H)
실시예 185를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C29H24N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 492.1620, 실험치: 493.1690 (M+H)
실시예 186: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-나프탈렌-1-일-D-알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 187: N-[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-3-나프탈렌-1-일-D-알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(1-나프틸)프로판산을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 186을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 503.1667, 실험치: 504.1754 (M+H)
실시예 187을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 503.1667, 실험치: 504.1758 (M+H)
실시예 188: (2R)- 바이페닐 -2-일{[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에탄산, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (R)-아미노-바이페닐-2-일-아세트산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 188을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 515.1667, 실험치: 516.1747 (M+H)
실시예 189: (2R)- 바이페닐 -3-일{[6-에틸-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노}에탄산, 부분입체이성질체 1
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (R)-아미노-바이페닐-3-일-아세트산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 189를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 515.1667, 실험치: 516.1743 (M+H)
실시예 190: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-히스티딘
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(1H-이미다졸-4-일)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 190을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C24H21N5O2S에 대한 HRMS 이론치: 443.1416, 실험치: 두 개의 부분입체이성질체에 대해 444.1462 및 444.1471 (M+H)
실시예 191: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 191을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1463, 실험치: 두 개의 부분입체이성질체에 대해 455.1537 및 455.1558 (M+H)
실시예 192: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-3-일-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 3-(3-피리딜)-D-알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 192를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1445, 실험치: 두 개의 부분입체이성질체에 대해 455.1545 및 455.1553 (M+H)
실시예 193: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-4-일-D-알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(4-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 193을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C26H22N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 454.1440, 실험치: 두 개의 부분입체이성질체에 대해 455.1540 및 455.1545 (M+H)
실시예 194: N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-1- 메틸 -D-히스티딘
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(1-메틸이미다졸-4-일)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 194를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C25H23N5O2S에 대한 HRMS 이론치: 457.1572, 실험치: 두 개의 부분입체이성질체에 대해 458.1641 및 458.1654 (M+H)
실시예 195: 1 - 벤질 -N-[6-에틸-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-히스티딘
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4k 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(1-벤질이미다졸-4-일)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 195를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C31H27N5O2S에 대한 HRMS 이론치: 533.1885, 실험치: 두 개의 부분입체이성질체에 대해 534.1934 및 534.1934 (M+H)
실시예 196: N-[6- 메틸 -5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4l 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 196를 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C26H21N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 439.1354, 실험치: 440.1421 및 440.1429 (M+H)
실시예 197: N-[6-( 하이드록시메틸 )-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 198: N-[6-( 하이드록시메틸 )-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4m 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 197을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H21N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 455.1304, 실험치: 456.1356 (M+H)
실시예 198을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H21N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 455.1304, 실험치: 456.1390 (M+H)
실시예 199: N-[6-아세틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 200: N-[6-아세틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4o 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 199를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H21N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1304, 실험치: 468.1379 (M+H)
실시예 200을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H21N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 467.1304, 실험치: 468.1377 (M+H)
실시예 201: N-[5-(나프탈렌-1-일)-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 202: N-[5-(나프탈렌-1-일)-6-(프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4q 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 201을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1731 (M+H)
실시예 202를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1720 (M+H)
실시예 203: N-[6-(1-하이드록시에틸)-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 204: N-[6-(1-하이드록시에틸)-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4n1 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 203을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1511 (M+H)
실시예 204를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1536 (M+H)
실시예 205: N-[6-(1-하이드록시에틸)-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 3
및
실시예 206: N-[6-(1-하이드록시에틸)-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 4
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4n2 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 205를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H23N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1539 (M+H)
실시예 206을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C27H33N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 469.1460, 실험치: 470.1534 (M+H)
실시예 207: N-[6-( 디플루오로메틸 )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 208: N-[6-(디플루오로메틸)-5-(나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4r 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 207을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H19F2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 475.1166, 실험치: 476.1242 (M+H)
실시예 208을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H19F2N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 475.1166, 실험치: 476.1244 (M+H)
실시예 209: N-[6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 210: N-[6-(2- 하이드록시프로판 -2-일)-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4p 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 209를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 483.1617, 실험치: 484.1689 (M+H)
실시예 210을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C28H25N3O3S에 대한 HRMS 이론치: 483.1617, 실험치: 484.1704 (M+H)
실시예 211: N-[6- 요오도 -5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4s 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하고, DMSO 대신에 용매로서 DMA를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 211을 부분입체이성질체들의 혼합물로서 수득하였다. C25H18IN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 551.0164, 실험치: 552.0258 (M+H)
실시예 212: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에테닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 213: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 에테닐 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIc 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘으로서 제조물 5a 및 적절한 보론산 유도체로서 비닐보론산 피나콜 에스테르를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 212를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H20ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 449.0965, 실험치: 450.1038 (M+H)
실시예 213을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H20ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 449.0965, 실험치: 450.1050 (M+H)
실시예 214: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로프-1-엔-2-일)티에노[2,3-d] 피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 215: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로프-1-엔-2-일)티에노[2,3-d] 피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIc 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘으로서 제조물 5a 및 적절한 보론산 유도체로서 2-이소프로페닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 214를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 463.1121, 실험치: 464.1178 (M+H)
실시예 215를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 463.1121, 실험치: 464.1179 (M+H)
실시예 216: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 사이클로프로필 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 217: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- 사이클로프로필 - 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 IIa 및 적절한 6-요오도-티에노[2,3-d]피리미딘으로서 제조물 5a 및 적절한 보론산 유도체로서 사이클로프로필보론산을 사용하고, K2CO3 대신에 Bu4NOH를 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 216을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 463.1121, 실험치: 464.1177 (M+H)
실시예 217을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H22ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 463.1121, 실험치: 464.1182 (M+H)
실시예 218: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-L-페닐알라닌
및
실시예 219: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-L-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4u 및 적절한 아미노산 유도체로서 L-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 218을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H24ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1278, 실험치: 466.1371 (M+H)
실시예 219를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H24ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1278, 실험치: 466.1361 (M+H)
실시예 220: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 221: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4u 및 적절한 아미노산 유도체로서 D-페닐알라닌을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 220을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H24ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1278, 실험치: 466.1348 (M+H)
실시예 221을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H24ClN3O2S에 대한 HRMS 이론치: 465.1278, 실험치: 466.1350 (M+H)
실시예 222: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
및
실시예 223: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -2- 메틸페닐 )-6- (프로판-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌
일반 절차 Ib 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4u 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-메톡시페닐)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 222를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H26ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 495.1383, 실험치: 496.1460 (M+H)
실시예 223을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C26H26ClN3O3S에 대한 HRMS 이론치: 495.1383, 실험치: 496.1454 (M+H)
실시예 224: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 225: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
522 mg 제조물 7h(1 mmol), 164 mg NCS(1.2 mmol), 15 mL CCl4 및 10 mL THF를 N2 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 형성된 부분입체이성질체를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 224를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21ClN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 476.1074, 실험치: 477.1133 (M+H)
실시예 225를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. 이론치 C25H21ClN4O2S에 대한 HRMS: 476.1074, 실험치: 477.1137 (M+H)
실시예 226: N-[( 5S a )-5-(3- 브로모 -1H-인돌-4-일)-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 227: N-[( 5R a )-5-(3- 브로모 -1H-인돌-4-일)-6- 에틸티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
522 mg 제조물 7h(1 mmol), 216 mg NBS(1.2 mmol), 15 mL CCl4 및 5 mL THF를 N2 대기 하, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 형성된 부분입체이성질체를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 226을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21BrN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 520.0569, 실험치: 521.0653 (M+H)
실시예 227을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21BrN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 520.0569, 실험치: 521.0629 (M+H)
실시예 228: N-[6-에틸-( 5S a )-5- (3-요오도-1H-인돌-4-일)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
및
실시예 229: N-[6-에틸-( 5R a )-5- (3-요오도-1H-인돌-4-일)티에노 [2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌
522 mg 제조물 7h(1 mmol), 196 mg KOH(3.5 mmol), 15 mL DMF 및 267 mg 요오드(1.05 mmol)를 N2 대기 하, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 이후에, 혼합물을 얼음물에 붓고, Na2S2O3 포화용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 형성된 부분입체이성질체를 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 228을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21IN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 568.043, 실험치: 569.0498 (M+H)
실시예 229를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H21IN4O2S에 대한 HRMS 이론치: 568.043, 실험치: 569.0502 (M+H)
실시예 230: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 231: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 제조물 7i 및 적절한 알코올로서 2-(N,N-디메틸아미노)에탄올을 사용하여, 실시예 230을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C29H30ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 547.1809, 실험치: 548.1902 (M+H)
실시예 231을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C29H30ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 547.1809, 실험치: 548.1889 (M+H)
실시예 232: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 233: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-( 피롤리딘 -1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 제조물 7i 및 적절한 알코올로서 2-피롤리딘-1-일에탄올을 사용하여, 실시예 232를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H32ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 573.1965, 실험치: 574.2059 (M+H)
실시예 233을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H32ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 573.1965, 실험치: 574.2060 (M+H)
실시예 234: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 235: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 제조물 7i 및 적절한 알코올로서 2-(1-피페리딜)에탄올을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 234를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H34ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 587.2122, 실험치: 588.2201 (M+H)
실시예 235를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H34ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 587.2122, 실험치: 588.2199 (M+H)
실시예 236: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 237: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 제조물 7i 및 적절한 알코올로서 2-모르폴리노에탄올을 사용하여, 실시예 236을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H32ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 589.1914, 실험치: 590.1998 (M+H)
실시예 237을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C31H32ClN5O3S에 대한 HRMS 이론치: 589.1914, 실험치: 590.1994 (M+H).
실시예 238: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 239: N-((5R a )-5-{3-클로로-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 제조물 7i 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 238을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H35ClN6O2S에 대한 HRMS 이론치: 602.2231, 실험치: 603.2312 (M+H)
실시예 239를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C32H35ClN6O2S에 대한 HRMS 이론치: 602.2231, 실험치: 603.2311 (M+H)
실시예 240: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
및
실시예 241: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)프로필]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-D-페닐알라닌
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 제조물 7i 및 적절한 알코올로서 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판-1-올을 사용하여, 실시예 240을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H37ClN6O2S에 대한 HRMS 이론치: 616.2387, 실험치: 617.2466 (M+H)
실시예 241을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C33H37ClN6O2S에 대한 HRMS 이론치: 616.2387, 실험치: 617.2473 (M+H)
실시예 242: 3 - 사이클로헥실 -N-[6-에틸-5- (1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-알라닌, 부분입체이성질체 1
및
실시예 243: 3-사이클로헥실-N-[6-에틸-5-(1H-인돌-4-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-알라닌, 부분입체이성질체 2
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4v 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-사이클로헥실-프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 0.1% TFA 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 242를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H28N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 448.1933, 실험치: 449.1994 (M+H)
실시예 243을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H28N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 448.1933, 실험치: 449.2006 (M+H)
실시예 244: N-[( 5S a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
및
실시예 245: N-[( 5R a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 7j 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 244를 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H20ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 477.1026, 실험치: 478.1087 (M+H)
실시예 245를 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C24H20ClN5O2S에 대한 HRMS 이론치: 477.1026, 실험치: 478.1089 (M+H)
실시예 246: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라닌
단계 A : 메틸 (2R)-2-[[( 5S a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트
0.13 g 실시예 244(0.27 mmol)를 13 mL MeOH 중에 용해하고, 이후에, 0.3 mL cc. H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 메틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 B : 실시예 246
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 메틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트 및 적절한 알코올로서 2-모르폴리노에탄올을 사용하여, 실시예 246을 수득하였다. C30H31ClN6O3S에 대한 HRMS 이론치: 590.1867, 실험치: 591.1938 (M+H)
실시예 247: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라닌
단계 A : 메틸 (2R)-2-[[( 5R a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트
0.157 g 실시예 245(0.33 mmol)를 15 mL MeOH 중에 용해하고, 이후에, 0.3 mL cc. H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 메틸 (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 B : 실시예 247
일반 절차 VIII 및 적절한 아민으로서 메틸 (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트 및 적절한 알코올로서 2-모르폴리노에탄올을 사용하여, 실시예 247을 수득하였다. C30H31ClN6O3S에 대한 HRMS 이론치: 590.1867, 실험치: 591.1918 (M+H)
실시예 248: N-(( 5S a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라닌
단계 A : 메틸 (2R)-2-[[( 5S a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트
0.13 g 실시예 244(0.27 mmol)를 13 mL MeOH 중에 용해하고, 이후에, 0.3 mL cc. H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 메틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 B : 실시예 248
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 메틸 (2R)-2-[[(5Sa)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 248을 수득하였다. C31H34ClN7O2S에 대한 HRMS 이론치: 603.2183, 실험치: 302.6172 (M+2H)
실시예 249: N-(( 5R a )-5-{3- 클로로 -1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1H-인돌-4-일}-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-3-피리딘-2-일-D-알라닌
단계 A : 메틸 (2R)-2-[[( 5R a )-5-(3- 클로로 -1H-인돌-4-일)-6-에틸- 티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트
0.157 g 실시예 245(0.33 mmol)를 15 mL MeOH 중에 용해하고, 이후에, 0.3 mL cc. H2SO4를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 감압 하에서 농축하고, NaHCO3 포화수용액을 첨가하고, 혼합물을 교반하였다. 형성된 침전물을 여과에 의해 수거하여 메틸 (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸-티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트를 수득하였다.
단계 B : 실시예 249
일반 절차 VIII 및 적절한 인돌 유도체로서 메틸 (2R)-2-[[(5Ra)-5-(3-클로로-1H-인돌-4-일)-6-에틸티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]아미노]-3-(2-피리딜)프로파노에이트 및 적절한 알코올로서 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올을 사용하여, 실시예 249를 수득하였다. C31H34ClN7O2S에 대한 HRMS 이론치: 603.2183, 실험치: 302.6164 (M+2H)
실시예 250: N-[6-( 디플루오로메틸 )-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
및
실시예 251: N-[6-( 디플루오로메틸 )-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-3-피리딘-2-일-D-알라닌
일반 절차 Ia 및 적절한 4-클로로-티에노[2,3-d]피리미딘 유도체로서 제조물 4r 및 적절한 아미노산 유도체로서 (2R)-2-아미노-3-(2-피리딜)프로판산을 사용하여, 부분입체이성질체들의 혼합물을 수득하였다. 이러한 것을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하였다. 실시예 250을 먼저 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H18F2N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 476.1119, 실험치: 477.1195 (M+H)
실시예 251을 후에 용리하는 부분입체이성질체로서 수득하였다. C25H18F2N4O2S에 대한 HRMS 이론치: 476.1119, 실험치: 477.1182 (M+H)
실시예 252: N-[( 5S a )-5-(나프탈렌-1-일)-6- 프로필티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
266 mg 실시예 108(0.57 mmol)을 10 mL MeOH 및 2 mL AcOH 중에 용해하고, 이후에, 61 mg 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 252를 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1746 (M+H)
실시예 253: N-[( 5R a )-5-(나프탈렌-1-일)-6- 프로필티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라닌
266 mg 실시예 109(0.57 mmol)를 10 mL MeOH 및 2 mL AcOH 중에 용해하고, 이후에, 61 mg 10% Pd/C를 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 하, 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이를 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 40 mM NH4OAc 수용액(pH = 4, AcOH로 조정됨) 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 253을 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1736 (M+H)
실시예 254: 메틸 N-[6-에틸-( 5S a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라니네이트
102 mg 실시예 101(0.225 mmol)을 2 mL MeOH 중에 용해하고, 혼합물을 N2 대기 하에서, 0℃까지 냉각하였다. 이후에, 135 ㎕ 디아조메틸(트리메틸)실란 용액(Et2O 중 2M)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이후에, 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 254를 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1746 (M+H)
실시예 255: 메틸 N-[6-에틸-( 5R a )-5- (나프탈렌-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘 -4-일]-D-페닐알라니네이트
102 mg 실시예 100(0.225 mmol)을 2 mL MeOH 중에 용해하고, 혼합물을 N2 대기 하에서 0℃로 냉각시켰다. 이후에, 135 ㎕ 디아조메틸(트리메틸)실란 용액(Et2O 중 2 M)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 진공 중에서 농축하고, 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 255를 수득하였다. C28H25N3O2S에 대한 HRMS 이론치: 467.1667, 실험치: 468.1737 (M+H)
실시예 256: 에틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트
실시예 7을 HCl 용액(20 mL/mmol, EtOH 중 1.25 M) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 256을 수득하였다. C49H49ClFN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 901.3188, 실험치: 902.3225 (M+H)
실시예 257: 에틸 2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라니네이트
실시예 40울 HCl 용액(20 mL/mmol, EtOH 중 1.25 M) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 257을 수득하였다. C42H50ClN7O4S에 대한 HRMS 이론치: 783.3334, 실험치: 392.6744 (M+2H)
실시예 258: 에틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시 페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트
실시예 45를 HCl 용액(20 mL/mmol, EtOH 중 1.25 M) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 258을 수득하였다. C46H48ClN7O5S에 대한 HRMS 이론치: 845.3126, 실험치: 423.6650 (M+H)
실시예 259: 에틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸 페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트
실시예 49를 HCl 용액(20 mL/mmol, EtOH 중 1.25 M) 중에 용해하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 259를 수득하였다. C43H43ClN6O5S에 대한 HRMS 이론치: 790.2704, 실험치: 396.1425 (M+2H)
실시예 260: 에틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸 페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[2-(2-메톡시에톡시) 페닐]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라니네이트
실시예 51을 HCl 용액(20 mL/mmol, EtOH 중 1.25 M) 중에 용해하고, 혼합물을 60℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 NaHCO3 용액으로 중화시키고, 이를 DCM으로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 260을 수득하였다. C48H48ClFN6O6S에 대한 HRMS 이론치: 890.3029, 실험치: 891.3105 (M+H)
실시예 261: (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라니네이트
1 eq. 실시예 51 및 1.1 eq. 4-(클로로메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온을 DMF(10 mL/mmol) 중에 용해하고, 이후에, 2 eq. NaI 및 2 eq. Cs2CO3을 첨가하고, 혼합물을 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 혼합물을 직접 주입하고, 25 mM NH4HCO3 수용액 및 아세토니트릴을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여 실시예 261을 수득하였다. C51H48ClFN6O9S에 대한 HRMS 이론치: 974.2876, 실험치: 975.2949 (M+H)
실시예 262: 1-[(에톡시카보닐)옥시]에틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트
실시예 263: 1-[(디메틸카바모일)옥시]에틸 N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트
실시예 264: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[3-(하이드록시메틸)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌
실시예 265: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[2-(하이드록시메틸)피리딘-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌
실시예 266: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[6-(하이드록시메틸)피리다진-4-일]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌
실시예 267: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[6-(하이드록시메틸)피라진-2-일]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌
실시예 268: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2'-(하이드록시메틸)-2,5'-바이피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
실시예 269: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[4-(포스포노옥시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌
실시예 270: N-[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
단계 A : 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀
30.16 g 4-브로모-3,5-디메틸-페놀(150 mmol)을 75 mL 1,2-디클로로에탄 및 75 mL 아세토니트릴의 혼합물 중에 용해하고, 이후에, 40.06 g NCS(300 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 DCM 중에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.10 (s, 1H), 2.46 (s, 6H)
단계 B : 1-브로모-3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠
300 mL MeCN 중 26.0 g 4-브로모-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀(96.3 mmol) 및 26.6 g K2CO3(192.6 mmol)의 용액에 6.6 mL MeI(105.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 DCM 중에 용해하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.78 (s, 3H), 2.49 (s, 6H)
단계 C : 2-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란
10.0 g 1-브로모-3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-벤젠(35.2 mmol)을 질소 하에서 360 mL 무수 THF 중에 용해하고, 드라이 아이스-아세톤으로 -78℃로 냉각시켰다. 23.2 mL nBuLi(헥산 중 1.6 M)(37.0 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이후에, 8.6 mL 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(42.24 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 이를 염수로 켄칭시키고, DCM으로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 2-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.81 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 1.34 (s, 12H)
단계 D : 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)티오펜-3-카복실레이트
3.92 g 에틸 4-브로모티오펜-3-카복실레이트(16.68 mmol) 및 9.9 g 2-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(30.0 mmol)을 140 mL 디옥산 중에 용해하고, 이후에, 40 mL 물 중에 용해된 10.87 g Cs2CO3(33.36 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 590 mg AtaPhos(0.83 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하, 환류 온도에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후에, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.53 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 4.02 (q, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.95 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+NH4)+ = 376.0538
단계 E : 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디요오도-티오펜-3-카복실레이트
2.65 g 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)티오펜-3-카복실레이트(7.38 mmol)를 75 mL 아세토니트릴 중에 용해하고, 이후에, 2.2 mL 플루오로붕산 디에틸 에테르 착물(16.23 mmol) 및 3.65 g N-요오도숙신이미드(16.23 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디요오도-티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 3.98 (q, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 0.84 (t, 3H)
단계 F : 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-요오도-티오펜-3-카복실레이트
5.29 g 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-2,5-디요오도-티오펜-3-카복실레이트(8.66 mmol)를 90 mL 무수 THF 중에 용해하고, 이후에, 아르곤 대기 하에서 -78℃로 냉각시켰다. 6.7 mL 이소프로필 마그네슘 클로라이드, 리튬 클로라이드 착물(THF 중 1.3 M)(8.66 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 이후에, 포화 aq. NH4Cl을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-요오도-티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.71 (s, 1H), 4.01 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.89 (s, 6H), 0.99 (t, 3H)
단계 G : 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카복실레이트
4.20 g 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-요오도-티오펜-3-카복실레이트(8.66 mmol) 및 1.82 g 4-플루오로페닐보론산(13.0 mmol)을 80 mL 디옥산 중에 용해하고, 이후에, 20 mL 물 중에 용해된 5.64 g Cs2CO3(17.32 mmol)을 첨가하였다. 이후에, 500 mg Pd(PPh3)4(0.43 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 질소 하, 80℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후에, 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.92 (s, 6H), 1.00 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 453.0498
단계 H : 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-니트로-티오펜-3-카복실레이트
1.97 g 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카복실레이트(4.34 mmol)를 40 mL 무수 아세토니트릴 중에 용해하고, 이후에, 576 mg 니트로늄 테트라플루오로보레이트(4.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이후에, 이를 DCM 및 염수로 희석하였다. 상 분리 후에. 수성상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-니트로-티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.37-7.33 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.14 (q, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.06 (s, 6H), 0.88 (t, 3H)
단계 I : 에틸 2-아미노-4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카복실레이트
1.85 g 에틸 4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-니트로-티오펜-3-카복실레이트(3.71 mmol)를 90 mL 아세트산 및 18 mL 물의 혼합물 중에 용해하고, 이후에, 2.43 g 아연 더스트(zinc dust)(37.1 mmol)를 조금씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 미정제 생성물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 2-아미노-4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카복실레이트를 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.73 (s, 2H), 7.12-7.06 (m, 2H), 7.02-6.97 (m, 2H), 3.86-3.80 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.01 (s, 6H), 0.72 (t, 3H)
HRMS (M+H)+ = 456.0598
단계 J : 5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온
1.1 g 에틸 2-아미노-4-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-5-(4-플루오로페닐)티오펜-3-카복실레이트(2.35 mmol)를 20 mL 포름아미드 중에 용해하고, 이를 150℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 이를 물에 붓고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하여 5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 12.53 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 449.0289
단계 K : 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
700 mg 5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)-3H-티에노[2,3-d]피리미딘-4-온(1.56 mmol)을 6 mL 포스포러스 옥시클로라이드 중에 용해하고, 이를 90℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 이후에, 미정제 생성물을 얼음물을 첨가하고, 이를 10분 동안 초음파처리하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수거하여 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (s, 1H), 7.38-7.26 (m, 4H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 466.9954
단계 L : 2,6-디클로로-4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3,5-디메틸-페놀 및 4-[4-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀
15 mL DCM 중 700 mg 4-클로로-5-(3,5-디클로로-4-메톡시-2,6-디메틸-페닐)-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘(1.50 mmol)의 교반된 용액에 3.0 mL 붕소 트리브로마이드(DCM 중 1 M)(3.0 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 이를 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 혼합물을 포화 aq. NH4Cl로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 용리액으로서 헵탄 및 EtOAc를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 2,6-디클로로-4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3,5-디메틸-페놀 및 4-[4-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀을 37:63 혼합물의 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.14 (br s, 1H), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) 및 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 452.9800 및 496.9287
단계 M : 4-클로로-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 및 4-브로모-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘
2,6-디클로로-4-[4-클로로-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-3,5-디메틸-페놀 및 4-[4-브로모-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-5-일]-2,6-디클로로-3,5-디메틸-페놀(0.62 mmol)의 300 mg 혼합물, 286 mg 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄올(1.98 mmol) 및 520 mg 트리페닐 포스핀(1.98 mmol)을 10 mL 무수 톨루엔 중에 용해하고, 이후에, 460 mg 디3차부틸 아조디카복실레이트(1.98 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하, 50℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 휘발성 물질을 감압 하에서 증발시키고, 미정제 중간체를 용리액으로서 EtOAc 및 메탄올을 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여 4-클로로-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 및 4-브로모-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘을 35:65 혼합물의 생성물로서 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.02 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.17 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H) 및 8.94 (S, 1H), 7.40-7.22 (m, 4H), 4.11 (t, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.63-2.20 (m, 8H), 2.15 (br s, 3H), 1.98 (s, 6H)
HRMS (M+H)+ = 579.0968 및 623.0455
단계 N: 실시예 270
4-클로로-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘 및 4-브로모-5-[3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐]-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘(0.41 mmol)의 250 mg 혼합물, 327 mg (2R)-2-아미노-3-[2-[[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시]페닐]프로판산(제조물 A4, 0.86 mmol) 및 280 mg Cs2CO3(0.86 mmol)을 5 mL 3차-부탄올 중에 용해하고, 혼합물을 70℃에서 추가 전환이 관찰되지 않을 때까지 교반하였다. 고형물을 여과하고, 여액을 감압 하에서 농축하였다. 미정제 생성물을 25 mM NH4HCO3 수용액 및 MeCN을 사용하여 분취용 역상 크로마토그래피를 통해 정제하여, 실시예 270을 수득하였다. C48H46N7O5FSCl2에 대한 HRMS 이론치: 921.2642, 실험치: 461.6398 (M+2H)
실시예 271: N-[5-{2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌
실시예 272: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-β-(하이드록시메틸)-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 273: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-β-하이드록시-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
실시예 274: N-[(5S a )-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-β-(2-하이드록시에틸)-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}페닐알라닌
약리학적 연구
실시예 A: 형광 편광 기술에 의한 Mcl -1의 억제
각 화합물의 상대적 결합 효능을 형광 편광(FP)을 통해 결정하였다. 본 방법은 판독기를 사용하여 밀리-편광(mP) 단위로 측정되는 이방성 증가를 야기시키는 Mcl-1 단백질(Mcl-1은 UniProtKB® 1차 수탁번호: Q07820에 대응한다)에 결합하는 플루오레세인 표지된 리간드(플루오레세인-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; mw 2,765)를 사용하였다. 리간드와 동일한 사이트에 경쟁적으로 결합하는 화합물의 첨가는 mP 단위의 감소로 표시되는 시스템에서 결합하지 않은 리간드의 보다 큰 비율을 야기시킬 것이다.
방법 1: 각 화합물의 11 포인트 연속 희석액을 DMSO에서 제조하고, 2 ㎕를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트(최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서 플루오레세인 표지된 리간드(최종 농도 1 nM) 및 Mcl-1 단백질(최종 농도 5 nM)을 함유한 38 ㎕의 완충액(10 mM 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산 [HEPES], 150 mM NaCl, 0.05% Tween 20, pH 7.4)을 첨가하였다.
실온에서 약 2시간 동안 검정 플레이트를 인큐베이션한 후, FP를 Biomek Synergy2 판독기(Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하였고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 감소 백분율로서 표현된다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공하는 억제 농도(IC50)를 결정하였다. 방법 1을 사용하어 얻어진 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 방법 1을 사용하여 얻어진 Mcl-1 억제의 IC50은 밑줄이 그어지지 않은 것이다.
방법 2: 각 화합물의 11 포인트 연속 희석액을 DMSO에서 제조하였고, 2 ㎕를 평평한 바닥을 갖는, 저 결합, 384-웰 플레이트(최종 DMSO 농도 5%)로 옮겼다. 이어서, 플루오레세인 표지된 리간드(최종 농도 10 nM) 및 Mcl-1 단백질(최종 농도 10 nM)을 함유한 38 ㎕의 완충액(20 mM Na2PO4, 1 mM EDTA, 50 mM NaCl2, pH 7.4)을 첨가하였다.
검정 플레이트를 실온에서 약 2시간 동안 인큐베이션한 후에, FP를 Biomek Synergy2 판독기(Ex. 528nm, Em. 640nm, 컷 오프 510nm) 상에서 측정하고, mP 단위를 계산하였다. 증가하는 용량의 시험 화합물의 결합은 '5% DMSO 단독' 및 '100% 억제' 대조군 (50μM 표지되지 않은 리간드) 사이에 설정된 윈도우와 비교하여 mP의 백분율 감소로서 표현된다. 11-포인트 용량 반응 곡선을 4-Parameter Logistic Model (Sigmoidal Dose-Response Model)을 사용하는 XL-Fit 소프트웨어로 플롯팅하고, mP의 50% 감소를 제공하는 억제 농도 (IC50)를 결정하였다. 방법 2를 사용하어 얻어진 결과는 하기 표 1에 나타내었다. 방법 2를 사용하여 얻어진 Mcl -1 억제의 IC 50 은 밑줄이 그어진 것이다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 Mcl-1 단백질과 상기에 기술된 형광 펩타이드 간의 상호작용을 억제함을 나타낸다.
실시예 B: 시험관내 세포독성
세포독성 연구를 H929 다발성 골수중 종양주 상에서 수행하였다.
세포를 마이크로플레이트 상에 분포시키고, 48시간 동안 시험 화합물에 노출시켰다. 이어서, 세포 생존성을 비색 검정 및 미세배양 테트라졸리움 검정(Cancer Res., 1987, 47, 939-942)으로 정량하였다.
이러한 결과는 IC50(50%까지 세포 생존성을 억제하는 화합물의 농도)로 표현하고, 하기 표 1에 나타내었다.
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 세포독성임을 나타낸다.
표 1: Mcl -1 억제의 IC 50 (형광 편광 시험) 및 H929 세포에 대한 세포독성의 IC 50
Figure 112018007402523-pct00027
Figure 112018007402523-pct00028
Figure 112018007402523-pct00029
Figure 112018007402523-pct00030
Figure 112018007402523-pct00031
ND: 측정되지 않음
부분 억제제의 경우, 제공된 농도의 시험 화합물에 대한 형광 편광 억제 백분율이 명시된다. 이에 따라, 45.1% @10 μM은 10 μM의 시험 화합물의 농도에 대해 45.1% 형광 편광 억제가 관찰됨을 의미한다.
실시예 C: 생체 내에서 절단된 형태의 PARP의 정량
절단된 PARP 수준을 측정함으로써 아폽토시스를 유도하는 본 발명의 화합물의 능력을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가한다.
1.107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다. 이식하고 12 내지 14일 후에, 동물을 다양한 화합물로 정맥내로 또는 경구 경로를 통해 치료하였다. 치료 후에, 종양 물질을 회수하고, 용해시키고, 절단된 형태의 PARP를 종양 용리액에서 정량하였다.
정량은 "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA 플랫폼" 시험을 사용하여 수행되었는데, 이는 특히 절단된 형태의 PARP를 검정한다. 이는 치료된 마우스의 절단된 PARP의 양을 대조군 마우스의 절단된 PARP의 양으로 나눈 비율에 해당하는 활성화 인자의 형태로 표현된다.
결과(하기 표 2에 나타냄)는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 AMO-1 종양 세포의 아폽토시스를 유도할 수 있음을 보여준다.
표 2: 생체 내에서 절단된 형태의 PARP의 정량
Figure 112018007402523-pct00032
실시예 D: 생체 내에서 항종양 활성
본 발명의 화합물의 항종양 활성을 AMO-1 다발성 골수종 세포의 이종이식 모델에서 평가하였다.
1×107 AMO-1 세포를 면역억제 마우스(SCID 균주)에 피하를 통해 이식하였다.
이식하고 6 내지 8일 후에, 종양 물질이 약 150 mm3에 도달하였을 때, 마우스를 다양한 화합물로 일일 스케쥴(5일 치료)로 치료하였다. 종양 물질을 치료 개시로부터 매주 2회 측정하였다.
본 발명의 화합물은 -1.5 내지 -24.5% 범위인 ΔT/C(첫 번째 치료일의 중간 종양 부피에서 마지막 치료일의 중간 종양 부피를 뺀 값 / 마지막 치료일의 치료되지 않은 대조군의 종양 부피에 의해 측정되는, 생성물 활성의 정량 파라미터)를 갖는 AMO-1 다발성 골수종 모델에서의 항종양 활성(종양 퇴행)을 갖는다. 얻어진 결과는, 본 발명의 화합물이 치료 기간 동안에 현저한 종양 퇴행을 유도하는 것을 나타낸다.
실시예 E: 약제 조성물: 정제
실시예 1 내지 실시예 274로부터 선택된 5 mg의 화합물 1회 용량을 함유한 1000개의 정제 ....................................................... 5 g
밀 전분 ...................................................... 20 g
옥수수 전분 .................................................. 20 g
락토오스 ..................................................... 30 g
마그네슘 스테아레이트 ......................................... 2 g
실리카 ........................................................ 1 g
하이드록시프로필셀룰로오스 .................................... 2 g

Claims (41)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 회전장애이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염:
    Figure 112023082411533-pct00033

    상기 식에서,
    ● A는 기
    Figure 112023082411533-pct00034
    를 나타내며,
    여기서, 1은 -NH-기에 연결되며, 2는 방향족 고리에 연결되며,
    ● E는 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
    ● X는 질소 원자 또는 C-R4 기를 나타내며,
    ● Y는 질소 원자 또는 C-R3 기를 나타내며,
    ● R1은 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
    ● R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-NR9R9', -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내거나,
    쌍 (R1, R2)의 치환체는 이들을 지니는 탄소 원자들과 함께, 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는, 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 얻어진 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -NR11R11', -알킬(C0-C6)-Cy1, 또는 옥소로부터 선택된 1 내지 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며,
    ● R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, -S-(C1-C6)알킬, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -O-Cy1, -알킬(C0-C6)-Cy1, -알케닐(C2-C6)-Cy1, -알키닐(C2-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -O-C(O)-R9, -C(O)-NR9R9', -NR9-C(O)-R9', -NR9-C(O)-OR9', -알킬(C1-C6)-NR9-C(O)-R9', -SO2-NR9R9', 또는 -SO2-알킬(C1-C6)을 나타내며,
    ● R7은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
    ● R8은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, 할로겐 원자, 시아노 기, -C(O)-R11, 또는 -C(O)-NR11R11'을 나타내며,
    ● R9 및 R9'는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (R9, R9')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 또는 비-방향족 고리를 형성하며, 추가의 질소가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있으며,
    ● R10은 -Cy3, -Cy3-알킬(C0-C6)-Cy4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, -NR9-C(O)-R9', -O-알킬(C1-C6)-OR9, -SO2-R9, -C(O)-OR9, 또는 -NH-C(O)-NH-R9를 나타내며,
    ● R11 및 R11'는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 임의적으로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● R12는 수소 원자, 하이드록시 기, 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● Ra는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● Rb는 -O-C(O)-O-Rc 기, -O-C(O)-NRcRc' 기, 또는 -O-P(O)(ORc)2 기를 나타내며,
    ● Rc 및 Rc'는 서로 독립적으로, 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, 사이클로알킬 기, (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, 또는 (C1-C6)알콕시카보닐(C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (Rc, Rc')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 추가의 질소가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있으며,
    ● Cy1, Cy2, Cy3 및 Cy4는 서로 독립적으로, 사이클로알킬 기, 헤테로사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내며,
    ● n은 0, 1 또는 2의 정수이며,
    - "아릴"은 페닐, 나프틸, 바이페닐 기를 의미하고,
    - "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 모이어티를 지니며 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5개 내지 10개 고리원으로 이루어진 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭기를 의미하고,
    - "사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
    - "헤테로사이클로알킬"은 3개 내지 10개 고리원을 함유하고 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하며 융합된, 브리징된, 또는 스피로 고리 시스템을 포함할 수 있는 임의의 모노- 또는 바이-사이클릭 비-방향족 카르보사이클릭기를 의미하고,
    그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐; 할로겐 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; (C1-C6)알킬-S-; 하이드록시; 하이드록시(C1-C6)알킬; 옥소(또는, 적절한 경우, N-옥사이드); 니트로; 시아노; -C(O)-OR'; -O-C(O)-R'; -C(O)-NR'R"; -O-C(O)-NR'R"; -NR'R"; -(C=NR')-OR"; -O-P(O)(OR')2; -O-P(O)(O-M+)2; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 트리플루오로메톡시; 할로겐; 또는 하기 화학식의 알도헥소오스로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해서 치환되는 것이 가능하고:
    Figure 112023082411533-pct00035

    여기서, 각 R'는 독립적이며,
    R' 및 R"는 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, M+는 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    ● R1 및 R2가 서로 독립적으로, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 하이드록시(C1-C6)알킬 기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타내거나,
    쌍 (R1, R2)의 치환체는 이를 지니는 탄소 원자들과 함께, 1개 내지 3개의 질소 원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 방향족 고리를 형성하며, 얻어진 고리는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 또는 -알킬(C0-C6)-NR9R9'로부터 선택된 1개 내지 2개의 기에 의해 치환될 수 있으며,
    ● R3이 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 또는 -O-알킬(C1-C6)-NR9R9'를 나타내며,
    ● R4 및 R5가 서로 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 하이드록시 기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기를 나타내며,
    ● R6이 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬 기, 하이드록시 기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 시아노 기, 니트로 기, -알킬(C0-C6)-NR9R9', -알킬(C0-C6)-Cy1, -O-알킬(C1-C6)-R10 또는 -C(O)-NR9R9'를 나타내며,
    ● R7이 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며,
    ● R8이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, -Cy2, 할로겐 원자, 또는 -C(O)-R11을 나타내며,
    ● R9 및 R9'가 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나,
    쌍 (R9, R9')의 치환체는 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 추가의 질소는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있으며,
    ● R10이 -Cy3 또는 -Cy3-알킬(C0-C6)-Cy4를 나타내며,
    ● R11이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    그렇게 정의된 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬 기, 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시 기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬; 할로겐 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시; 하이드록시; 옥소(또는 적절한 경우, N-옥사이드); -C(O)-OR'; -C(O)-NR'R"; -O-C(O)-NR'R"; -NR'R"; -O-P(O)(OR')2; -O-P(O)(O-M+)2; 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬; 할로겐; 또는 하기 화학식의 알도헥소오스로부터 선택된 1개 내지 4개의 기에 의해 치환되는 것이 가능하며:
    Figure 112023082411533-pct00036

    [여기서, 각 R'는 독립적임];
    R' 및 R"는 서로 독립적으로, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, M+는 약제학적으로 허용되는 일가 양이온을 나타내는, 화학식 (I)의 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1의 정수인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R2, R3, R4 및 R5로부터 선택된 적어도 하나의 기가 수소 원자를 나타내지 않는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R12가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R2가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기, 하이드록시 기 또는 할로겐 원자를 나타내는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, X가 C-R4 기를 나타내는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, Y가 C-R3 기를 나타내는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R4 및 R5가 수소 원자를 나타내는 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 쌍 (R1, R5)의 치환체가 동일하며, 쌍 (R2, R4)의 치환체가 동일한 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure 112018007402523-pct00037
    가
    Figure 112018007402523-pct00038
    (상기 식에서, R1, R2, R9 및 R9'는 제1항에서 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure 112018007402523-pct00039
    가
    Figure 112018007402523-pct00040
    (상기 식에서, R9 및 R9'는 제1항에서 정의된 바와 같음)를 나타내는 화합물.
  14. 제1항에 있어서, E가 페닐 기, 피리딘-2-일, 사이클로헥실 기, 피라졸-1-일 기, 사이클로펜틸 기, 인돌-4-일 기, 사이클로프로필 기, 피리딘-3-일 기, 인돌-3-일 기, 나프트-1-일 기, 이미다졸-4-일 기 또는 피리딘-4-일 기를 나타내는 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (I-b)의 화합물인 화합물:
    Figure 112018007402523-pct00041

    상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, A 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같다.
  16. 제1항에 있어서, R6이 수소 원자; 불소 원자; 염소 원자; 브롬 원자; 메틸 기; 트리플루오로메틸 기; 하이드록시 기; 메톡시 기; 할로겐 원자, -C(O)-NR'R" 기 또는 -NR'R" 기에 의해 치환된 선형 (C1-C6)알콕시 기; 시아노; 니트로 기; 아미노메틸 기; 벤질 기; -O-알킬(C1-C6)-R10; 또는 -C(O)-NR9R9'를 나타내는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R7이 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기, -CHRaRb 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내는 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R8이 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, R9 및 R9'가 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, 쌍 (R9, R9')의 치환체가 이들을 지니는 질소 원자와 함께, 질소 원자에 추가로 산소 및 질소로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5개 내지 7개 고리원으로 이루어진 비-방향족 고리를 형성하며, 추가의 질소가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기에 의해 치환될 수 있는 화합물.
  20. 제1항에 있어서, R10이 -Cy3 또는 -Cy3-알킬(C0-C6)-Cy4를 나타내는 화합물.
  21. 제20항에 있어서, Cy3이 사이클로알킬 기, 아릴 기 또는 헤테로아릴 기를 나타내는 화합물.
  22. 제20항에 있어서, Cy4가 페닐 기 또는 모르폴리닐 기를 나타내는 화합물.
  23. 제20항에 있어서, R10이
    Figure 112023082411533-pct00042
    를 나타내며,
    여기서, p는 0 또는 1의 정수이며, R15는 수소 원자; 하이드록시 기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시를 나타내는 기에 의해 치환될 수 있는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기; 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 기; -O-(CHR16-CHR17-O)q-R' 기; -O-P(O)(OR')2 기; -O-P(O)(O-M+)2 기; -O-C(O)-NR18R19 기; 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알콕시 기; 할로겐 원자; 또는 하기 화학식의 알도헥소오스를 나타내며:
    Figure 112023082411533-pct00043

    여기서, 각 R'는 독립적이며;
    ● R'는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● R16은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● R17은 수소 원자 또는 하이드록시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● R18은 수소 원자 또는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기를 나타내며,
    ● R19는 (C1-C6)알콕시(C1-C6)알킬 기, -(CH2)r-NR9R9' 기 또는 -(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R' 기를 나타내며,
    ● q는 1, 2 또는 3의 정수이며, r은 0 또는 1의 정수이며,
    ● M+는 약제학적으로 허용되는 1가 양이온을 나타내는 화합물.
  24. 제23항에 있어서, 알도헥소오스가 D-만노오스인 화합물.
  25. 제1항에 있어서,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-(피리딘-2-일메톡시)-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(1-에틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-[(2-에톡시피리미딘-4-일)메톡시]-D-페닐알라닌,
    - 2-[(1-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸 피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(5-플루오로푸란-2-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-메톡시-D-페닐알라닌,
    - 2-[(1-3차-부틸-1H-피라졸-5-일)메톡시]-N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시에틸)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-피라졸-5-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(모르폴린-4-일)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌,
    - N-[5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-({2-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]피리미딘-4-일}메톡시)-D-페닐알라닌,
    - 에틸 N-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트,
    - 에틸 N-[(5Sa)-5-{3-클로로-2-메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트,
    - 에틸 N-[(5Sa)-5-{3-클로로-4-[2-(디메틸아미노)에톡시]-2-메틸페닐}-6-(프로프-1-인-1-일)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라니네이트, 또는
    - N-[5-{3,5-디클로로-2,6-디메틸-4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]페닐}-6-(4-플루오로페닐)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일]-2-{[2-(2-메톡시페닐)피리미딘-4-일]메톡시}-D-페닐알라닌인 화합물.
  26. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법으로서, 출발물질로서 하기 화학식 (II-a)의 화합물을 사용하며, 그러한 화학식 (II-a)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 커플링시켜서 하기 화학식 (IV)의 화합물을 수득하고,
    화학식(IV)의 화합물을 하기 화학식(V)의 화합물과 추가로 커플링시켜서 하기 화학식(VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식(VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 작용기를 가수분해시켜서 화학식 R7'-OH의 알코올 또는 화학식 R7'-Cl의 염소화된 화합물(여기서, R7'는 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과 임의적으로 반응하여 화학식(I)의 화합물을 형성할 수 있는 카복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있으며, 요구되는 경우에, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 그의 이성질체로 임의적으로 분리되고,
    상기 기재된 공정 과정 동안에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)가, 합성에 의해서 필요한 대로, 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure 112023082411533-pct00044

    Figure 112023082411533-pct00045

    Figure 112023082411533-pct00046

    Figure 112023082411533-pct00047

    Figure 112023082411533-pct00048

    상기 식에서, Z는 브롬 또는 요오드를 나타내며, R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, A에서 1은 화학식 II-a 중 염소 원자에 연결되며, A에서 2는 화학식 II-a 중 Z기에 연결되며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, RB1 및 RB2는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의적으로 메틸화된 고리를 형성한다.
  27. 제1항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    출발 물질로서 하기 화학식 (II-b)의 화합물을 사용하며, 그러한 화학식 (II-b)의 화합물을 하기 화학식 (V)의 화합물과 커플링시켜서 하기 화학식 (VII)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (VII)의 화합물을 하기 화학식 (III)의 화합물과 추가로 커플링시켜 하기 화학식 (VI)의 화합물을 수득하고,
    화학식 (VI)의 화합물의 Alk-O-C(O)-에스테르 기를 가수분해시켜서 화학식 R7'-OH의 알코올 또는 화학식 R7'-Cl의 염소화된 화합물(여기서, R7'은 선형 또는 분지형 (C1-C8)알킬 기, -CHRaRb 기, 아릴 기, 헤테로아릴 기, 아릴알킬(C1-C6) 기, 또는 헤테로아릴알킬(C1-C6) 기를 나타내며, Ra 및 Rb는 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같음)과 임의적으로 반응되어 화학식 (I)의 화합물를 생성시킬 수 있는 카르복실산을 수득하며, 화학식(I)의 화합물이 통상의 분리 기술에 따라서 정제될 수 있으며, 요구되는 경우에, 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염으로 전환되고, 통상의 분리 기술에 따라서 그의 이성질체로 임의적으로 분리되고,
    상기 기재된 공정 과정 동안에 적절하게 여겨지는 어떠한 순간에 출발 시약 또는 합성 중간체의 일부 기(하이드록시, 아미노…)가, 합성에 의해서 필요한 대로, 보호되고, 후속하여 탈보호되고 작용성화될 수 있는 것을 특징으로 방법:
    Figure 112023082411533-pct00049

    Figure 112023082411533-pct00050

    Figure 112023082411533-pct00051

    Figure 112023082411533-pct00052

    Figure 112023082411533-pct00053

    상기 식에서, R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, A, E 및 n은 화학식 (I)에 대해 정의된 바와 같으며, A에서 1은 화학식 II-b 중 염소 원자에 연결되며, A에서 2는 화학식 II-b 중 요오드 원자에 연결되며, Alk는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내며, RB1 및 RB2는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 기를 나타내거나, RB1 및 RB2는 이들을 지니는 산소와 함께 임의적으로 메틸화된 고리를 형성한다.
  28. 암 및 자가-면역 및 면역계 질환의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물로서,
    하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께, 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염을 포함하는 약제 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 아폽토시스 유도제(pro-apoptotic agent)로서 사용하기 위한 약제 조성물.
  30. 삭제
  31. 제28항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암 및 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포 폐암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물.
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암, 뇌암, 유방암, 자궁암, 만성 림프 백혈병, 대장암, 식도암, 간암, 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 림프종, 흑색종, 악성 혈액병, 골수종, 난소암, 비-소세포 폐암, 전립선암, 췌장암 또는 소세포 폐암의 치료에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염.
  36. 삭제
  37. 암의 치료에서 사용하기 위한 조합물로서, 유전자독성물질(genotoxic agent), 유사분열 저해제(mitotic poison), 대사길항물질(anti-metabolite), 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitor), 키나아제 억제제(kinase inhibitor) 및 항체로부터 선택된 항암제와 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물의 조합물(combination).
  38. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 제37항에 따른 조합물을 포함하는 암의 치료에서 사용하기 위한 약제 조성물.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 방사선 요법을 필요로 하는 암의 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물.
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