TW201712018A - 新穎胺基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物： □其中R1、R2、R5、R6、R7、R12、X、Y、A、E及n如說明書中所定義。 本發明係關於一種藥劑。

Description

新穎胺基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物
本發明係關於新穎胺基酸衍生物，其製備方法及含彼等之醫藥組合物。
本發明化合物為新穎的且在細胞凋亡及癌學領域中具有極有價值的藥理學特徵。
細胞凋亡或漸進式細胞死亡為對於胚胎發育及維護組織恆定關鍵的生理過程。
凋亡型細胞死亡涉及形態變化，諸如核凝聚、DNA斷裂以及諸如卡斯蛋白酶之活化的生化現象，其對於細胞之關鍵結構組分造成損害，因此誘發其分解及死亡。細胞凋亡過程之調節為複雜的且涉及若干細胞內信號傳導路徑之活化或壓製(Cory S.等人，Nature Review Cancer,2002,2,647-656)。
細胞凋亡之失調與某些病變有關。細胞凋亡增加與神經退化性疾病，諸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及局部缺血相關聯。相反，細胞凋亡執行中之缺陷在癌症及其化學抗性的出現、自體免疫疾病、發炎疾病及病毒感染中起顯著作用。因此，不存在細胞凋亡為癌症的表型特徵之一(Hanahan D.等人，Cell 2000,100,57-70)。
Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質與許多病變相關聯。在許多類型之癌症，諸如結腸癌、乳癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、膀胱癌、卵巢癌、***癌、慢性淋巴性白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、急性骨髓白血病、胰臟癌等中描述Bcl-2家族之蛋白質之參與。Bcl-2家族之抗細胞凋亡蛋白質之過度表現與腫瘤形成、對化學治療之抗性及受癌症影響之患者的臨床預後有關。值得注意的是，Mcl-1(一種抗細胞凋亡Bcl-2家族成員)在各種類型之癌症中過度表現(Beroukhim R.等人，Nature 2010,899-905)。因此，存在對抑制Bcl-2家族蛋白質之抗細胞凋亡活性之化合物的治療需要。
除新穎之外，本發明化合物具有促細胞凋亡特性，使得可將其用於涉及細胞凋亡中之缺陷的病變中，諸如治療癌症及免疫及自體免疫疾病。
本發明更尤其關於式(I)化合物：
其中：◆A表示基團其中1連接至-NH-基團且2連接至芳族環，◆E表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基， ◆X表示氮原子或C-R4基團，◆Y表示氮原子或C-R3基團，◆R1表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，◆R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'或-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經1至2個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-NR11R11'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基，◆R6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、- O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'或-SO2-烷基(C1-C6)，◆R7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，◆R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2、鹵素原子、氰基、-C(O)-R11或-C(O)-NR11R11'，◆R9及R9'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R10表示-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-Cy4、-C(O)-NR9R9'、-NR9R9'、-OR9、-NR9-C(O)-R9'、-O-烷基(C1-C6)-OR9、-SO2-R9、-C(O)-OR9或-NH-C(O)-NH-R9，◆R11及R11'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R12表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，◆Ra表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆Rb表示-O-C(O)-O-Rc基團、-O-C(O)-NRcRc'基團或-O-P(O)(ORc)2基團，◆Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、環烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之 雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆Cy1、Cy2、Cy3及Cy4彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，◆n為等於0、1或2之整數，應理解：- 「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基，- 「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基團，- 「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，- 「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、羥基(C1-C6)烷基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、鹵素或下式之醛己醣：
其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物，其中：◆R1及R2彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族環，其可含有1至3個氮原子，應理解，所得環可經1至2個選自鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-NR9R9'之基團取代，◆R3表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'，◆R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，◆R6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-烷基(C0-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R10或-C(O)-NR9R9'，◆R7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團， ◆R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2、鹵素原子或-C(O)-R11，◆R9及R9'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，◆R10表示-Cy3或-Cy3-烷基(C0-C6)-Cy4，◆R11表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、-C(O)-OR'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、鹵素或下式之醛己醣：
其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
在醫藥學上可接受之酸中，可提及(但不意味著任何限制)鹽酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酶、檸檬酸、抗壞血 酸、乙二酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中，可提及(但不意味著任何限制)氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、第三丁胺等。
更尤其，較佳式(I)化合物為其中n為等於1之整數的化合物。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-a)化合物組成：
其中A、E、R1、R2、R5、R6、R7、R12、X、Y及n如關於式(I)所定義。
滯轉異構體為由於圍繞單鍵之旋轉受阻而產生之立體異構體，其中因空間應變或其他促成因素所致之能量差異產生高至足以允許個別構象異構體分離之旋轉阻障。對於本發明之化合物，滯轉異構體如下：
當X表示C-R4基團且Y表示C-R3基團時，較佳滯轉異構體為(5S a )。
適宜地，至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
較佳地，R12表示氫原子、羥甲基或羥乙基。更佳地，R12表示氫 原子。
在本發明之較佳化合物中，R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。更佳地，R1表示甲基、乙基、溴原子或氯原子。甚至更佳地，R1表示甲基。
適宜地，R2表示鹵素原子、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基。更佳地，R2表示甲氧基、羥基、氟原子、溴原子或氯原子。甚至更佳地，R2表示氯原子。
在本發明之一些較佳實施例中，當一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成芳族環時，表示 其中R13表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-NR9R9'，其中R9及R9'如關於式(I)所定義，且R14表示氫原子、鹵素原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基。
R13較佳表示氫原子、甲基或-(CH2)m-NR9R9'，其中m為等於2或3之整數，且R9及R9'表示甲基或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基或4-甲基-哌嗪-1-基。
R14宜表示氫原子、溴原子、碘原子、氯原子或甲基。R14較佳在氮原子之β位取代。
較佳地，X表示C-R4基團。在本發明之一較佳實施例中，Y表示C-R3基團。R3宜表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'。R4較佳表示氫原子。
在本發明之一些較佳實施例中， 表示其中R1、R2、R9及R9'如關於式(I)所定義。
在本發明之較佳化合物中，表示其中R9及R9'如關於式(I)所定義。
R5較佳表示氫原子。
在一有利實施例中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。在本發明之較佳化合物中，一對(R1,R5)取代基為相同取代基且表示(C1-C6)烷基，較佳為甲基，而一對(R2,R4)取代基為相同取代基且表示鹵素原子，較佳為氯原子，或氫原子。
在本發明之另一實施例中，E表示苯基、吡啶-2-基、環己基、吡唑-1-基、環戊基、吲哚-4-基、環丙基、吡啶-3-基、吲哚-3-基、萘-1-基、咪唑-4-基或吡啶-4-基。適宜地，E表示苯基。
在本發明之較佳化合物中，R6表示氫原子；氟原子；氯原子；溴原子；甲基；三氟甲基；羥基；甲氧基；經鹵素原子、-C(O)-NR'R"基團或-NR'R"基團取代之直鏈(C1-C6)烷氧基；氰基；硝基；胺甲基；苯甲基；-O-烷基(C1-C6)-R10；-C(O)-NR9R9'。較佳地，R6表示甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基或-O-烷基(C1-C6)-R10。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-b)化合物組成：
其中R1、R2、R5、R6、R7、R12、X、Y、A及n如關於式(I)所定義。
在本發明之另一實施例中，有利的可能性由式(I-c)化合物組成：
其中R6、R7、R9、R9'、R12及A如關於式(I)所定義。
較佳地，R7表示氫原子、-CHRaRb基團、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、或雜芳基烷基(C1-C6)基團。較佳地，R7表示-CHRaRb基團，其中Ra表示氫原子或甲基且Rb表示-O-C(O)-O-(C1-C8)烷基；-O-C(O)-O-環烷基；-O-C(O)-NRcRc'基團，其中Rc及Rc'彼此獨 立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子；或-O-P(O)(OH)2基團。較佳R7基團如下：氫；甲基；乙基；(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基；-CHRaRb基團，其中Ra表示甲基且Rb表示-O-C(O)-O-CH2CH3基團或-O-C(O)-N(CH3)2基團。甚至更佳地，R7表示氫。
在本發明之較佳化合物中，R8表示直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。更佳地，R8表示丙-1-炔-1-基、苯基或呋喃-2-基。在一更佳實施例中，R8表示丙-1-炔-1-基、4-氟苯基或5-氟呋喃-2-基。甚至更佳地，R8表示4-氟苯基。
在本發明之較佳化合物中，R9及R9'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解所討論之氮可經直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基取代。更佳地，R9及R9表示甲基，或一對(R9,R9')取代基一起形成4-甲基-哌嗪基。
適宜地，R10表示-Cy3或-Cy3-烷基(C0-C6)-Cy4。較佳地，R10表示-Cy3或-Cy3-Cy4。
Cy3較佳表示環烷基，尤其環戊基。在一較佳實施例中，Cy3表示芳基，尤其苯基。適宜地，Cy3表示雜芳基，尤其嘧啶基、吡唑基或吡啶基。更佳地，Cy3表示嘧啶-4-基、吡唑-5-基或吡啶-2-基。在本發明之較佳化合物中，Cy3表示嘧啶-4-基。在本發明之另一實施例中，Cy3表示雜芳基，其經視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基取代。較佳地，Cy3表示雜芳基，其經2,2,2-三氟乙氧基、2-甲氧 基乙基、乙氧基；第三丁基、乙基、正丁基、2,2,2-三氟乙基或甲基取代。
Cy4較佳表示苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基或嗎啉基。更佳地，Cy4表示苯基。
本發明之其他較佳化合物為彼等化合物，其中R10表示其中p為等於0或1之整數且R15表示氫原子、羥基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-O-(CHR16-CHR17-O)q-R'基團、-O-P(O)(OR')2基團、-O-P(O)(O-M+)2基團、-O-C(O)-NR18R19基團、二(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷氧基、鹵素原子或下式之醛己醣：
其中各R'為分別獨立；應理解：◆R'表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，◆R16表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，◆R17表示氫原子或羥基(C1-C6)烷基，◆R18表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，◆R19表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)r-NR9R9'基團或- (CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R'基團，◆q為等於1、2或3之整數且r為等於0或1之整數，◆M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
本發明之醛己醣較佳為D-甘露糖。適宜地，R15表示甲氧基、2-甲氧基乙氧基或氟。較佳地，基團-(CH2)p-R15位於苯基之鄰位。
在本發明之較佳化合物中，可提及：
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5- 氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
- 2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
- 2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙- 1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
- N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸
- N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯
- N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯
- N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯
- N-[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
本發明亦關於一種用於製備式(I)化合物之方法，該方法特徵在於使用式(II-a)化合物作為起始物質：
其中Z表示溴或碘且A如關於式(I)所定義，其中1連接至氯原子且2連接至Z基團，對式(II-a)化合物與式(III)化合物進行偶合：
其中R6、R12、E及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物：
其中R6、R12、A、E及n如關於式(I)所定義且Z及Alk如先前所定我，對式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合：
其中R1、R2、R5、X及Y如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R7'-OH之醇或式R7'-Cl之氯化化合物反應，其中R7'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6) 基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
在本發明之另一實施例中，式(I)化合物可使用替代方法獲得，該方法特徵在於使用式(II-b)化合物作為起始物質：
其中A如式(I)中所定義，其中1連接至氯原子且2連接至碘原子，對式(II-b)化合物與式(V)化合物進行偶合：
其中R1、R2、R5、X及Y如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VII)化合物：
其中R1、R2、R5、A、X及Y如式(I)中所定義， 對式(VII)化合物與式(III)化合物進行進一步偶合：
其中R6、R12、E及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(VI)化合物：
其中R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R7'-OH之醇或式R7'-Cl之氯化化合物反應，其中R7'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
式(II-a)、(II-b)、(III)、(V)、R7'-OH及R7'-Cl之化合物為市售的或可由熟習此項技術者使用文獻中所述之習知化學反應獲得。
本發明化合物之藥理學研究已顯示其具有促細胞凋亡特性。使癌細胞中之細胞凋亡過程再活化的能力在癌症及免疫及自體免疫疾病治療中具有重要治療利益。
本發明化合物更尤其將適用於治療化學或放射抗性癌症。
在所設想的癌症治療中，可提及(但不意味著任何限制)治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
本發明亦關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其為錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、舌含片(glossette)、***錠、栓劑、乳霜、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症之性質或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時投與一或多次0.01mg至1g範圍內。
此外，本發明亦關於式(I)化合物與選自遺傳毒性劑、有絲***毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體之抗癌劑的組合，且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物及其在製造用於治療癌症之藥劑中之用途。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物與EGFR抑制劑之組合且亦關 於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與mTOR/PI3K抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。：
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與MEK抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
較佳地，本發明係關於式(I)化合物與HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
適宜地，本發明係關於式(I)化合物與RAF抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與EGFR/HER2抑制劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在一較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物與紫杉烷(taxane)之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明係關於式(I)化合物與蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑或烷化劑之組合且亦關於包含該類型之組合之醫藥組合物。
式(I)化合物與抗癌劑之組合可同時或依序投與。投與途徑較佳為經口途徑，且對應的醫藥組合物可允許活性成分之瞬時或延緩釋放。組合之化合物可此外以各自含有活性成分中之一者的兩個獨立醫藥組合物形式投與，或以活性成分呈混合物形式之單一醫藥組合物形式投與。
本發明化合物亦可與放射線療法組合用於治療癌症。
最後，本發明化合物可連接於單株抗體或其片段或連接於可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白。
抗體片段必須理解為Fv、scFv、Fab、F(ab')2、F(ab')、scFv-Fc型或雙功能抗體之片段，其一般具有與其起源之抗體相同的結合特異 性。根據本發明，可藉由諸如藉由酶(諸如胃蛋白酶或番木瓜蛋白酶)消化及/或藉由化學還原裂解二硫橋鍵之方法以抗體為起始物質獲得本發明之抗體片段。以另一方式，可藉由熟習此項技術者同樣熟知之基因重組技術或另外藉助於例如自動肽合成器(諸如由Applied Biosystems公司供應之自動肽合成器)之肽合成等獲得本發明中包含之抗體片段。
將可與單株抗體相關或不相關之支架蛋白理解為意謂含有或不含免疫球蛋白摺疊且產生類似於單株抗體之結合能力的蛋白。熟習此項技術者知道如何選擇蛋白質骨架。更特定言之，已知此類待選擇之骨架應呈現如下若干特徵(Skerra A.,J.Mol.Recogn.2000,13,167-187)：系統發生良好保守、具有熟知三維分子組織之堅固架構(諸如結晶學或NMR)、小尺寸、無轉譯後修飾或僅具有低程度轉譯後修飾、容易製造、表現及純化。此類蛋白質骨架可為(但不限於)選自由纖維結合蛋白且較佳為第十纖維結合蛋白III型域(FNfn10)、脂質運載蛋白、抗運載蛋白(Skerra A.,J.Biotechnol.2001,74(4)：257-75)、來自葡萄球菌蛋白A之域B的蛋白Z衍生物、硫氧還蛋白A或具有重複域之任何蛋白組成之群的結構，該等重複域諸如「錨蛋白重複」(Kohl等人，PNAS,2003,100(4),1700-1705)、「犰狳重複」、「富含白胺酸之重複」或「三十四肽重複」。亦可提及來自毒素(諸如蠍、昆蟲、植物或軟體動物毒素)或神經元氧化氮合成酶(PIN)之蛋白抑制劑的骨架衍生物。
以下製備及實例說明本發明而不以任何方式對其進行限制。
通用程序
所有獲自商業來源之試劑均未經進一步純化即使用。無水溶劑獲自商業來源且未經進一步乾燥即使用。
在具有預裝填矽膠濾筒(RediSep ® R f Gold High Performance)之 ISCO CombiFlash Rf 200i上進行急驟層析。
使用塗佈有Merck Type 60 F254矽膠之5×10cm板進行薄層層析。
在Anton Parr MonoWave或CEM Discover®儀器中進行微波加熱。
除非另外規定，否則在具有以118mL min-1之流動速率操作之Gemini-NX® 10μM C18,250mm×50mm內徑管柱及UV二極體陣列偵測(210-400nm)之Armen Spot液相層析系統上使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN作為溶離劑進行製備型HPLC純化。
分析型LC-MS：本發明化合物藉由在以正或負離子電噴霧電離模式操作之具有Agilent 6140四極桿LC/MS之Agilent HP1200上之高效液相層析-質譜分析(HPLC-MS)表徵。分子量掃描範圍為100至1350。在210nm及254nm進行並行UV偵測。樣品在5μL迴路注射下以於ACN或THF/H2O(1：1)中之1mM溶液形式供應。LCMS分析在兩個儀器上進行，其中一者用鹼性溶離劑操作，且另一者用酸性溶離劑操作。
鹼性LCMS：Gemini-NX,3μm,C18,50mm×3.00mm內徑管柱在23℃下，在1mL min-1流動速率下使用5mM碳酸氫銨(溶劑A)及乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
酸性LCMS：ZORBAX Eclipse XDB-C18,1.8μm,50mm×4.6mm內徑管柱在40℃下，在1mL min-1之流動速率下使用0.02% v/v甲酸水溶液(溶劑A)及0.02% v/v甲酸/乙腈(溶劑B)，以自100%溶劑A起始且在100%溶劑B結束之梯度經各種/特定持續時間。
在Bruker Avance III 500MHz光譜儀及Bruker Avance III 400MHz光譜儀上，使用DMSO-d6或CDCl3作為溶劑進行1H-NMR量測。1H NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6之2.50ppm及CDCl3之7.26 ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。***圖案稱為：s(單峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br s(寬單峰)、dd(二重峰之二重峰)、td(二重峰之三重峰)、dt(三重峰之二重峰)、ddd(二重峰之二重峰之二重峰)。
在Agilent 6850氣相層析儀及Agilent 5975C質譜儀上，使用具有0.25μm HP-5MS塗層之15m×0.25mm管柱及作為載氣之氦氣進行組合氣相層析及低解析度質譜分析。離子源：EI+,70eV,230℃，四極桿：150℃，介面：300℃。
在Shimadzu IT-TOF上測定HRMS，離子源溫度200℃，ESI +/-，電離電壓：(+-)4.5kV。質量解析度最小值10000。
在Thermo Flash EA 1112元素分析儀上進行元素分析。
縮寫清單
通用程序Ia：
將1eq.適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物、2eq.適當胺基酸衍生物及2eq.K2CO3混合於 t BuOH：水4：1(4mL/mmol)中且在回流溫度下(或若需要，在MW反應器中在100℃下)攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用水稀釋，用1M HCl溶液酸化(至pH=1，或在鹼性胺基存在下，至pH=6)且用EtOAc萃取，或藉由過濾分離在酸化之後形成的沈澱物。在萃取純化之情況下，合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Ib：
將1eq.適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物、2eq.適當胺基酸衍生物及3eq.K2CO3混合於DMSO(10mL/mmol)中且在50℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用水稀釋，用1M HCl溶液酸化(至pH=1，或在鹼性胺基存在下，至pH=6)且用EtOAc萃取，或藉由過濾分離在酸化之後形成的沈澱物。在萃取純化之情況下，合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Ic：
將1eq.適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物、1.5eq.適當胺基酸衍生物及1.5eq.Cs2CO3混合於DMSO(6mL/mmol)中且在70℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用水稀釋，用1M HCl溶液酸化(至pH=1，或在鹼性胺基存在下，至pH=6)且用EtOAc萃取，或藉 由過濾分離在酸化之後形成的沈澱物。在萃取純化之情況下，合併之有機相用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IIa：
將1eq.適當5-(或6)-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及3eq.適當酸衍生物溶解於DME(15mL/mmol)中，接著添加5eq.K2CO3、0.2eq.Pd2dba3、0.4eq. n BuPAd2及水(5mL/mmol)，且混合物在60℃下於MW反應器中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。除非另外陳述，否則接著真空移除揮發物且經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化殘餘物。
通用程序IIb：
將1eq.適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及5eq.適當酸衍生物溶解於2-Me-THF(8mL/mmol)中，接著添加5eq.K2CO3、0.1eq.Q-Phos及0.05eq.Pd2dba3，且混合物在80℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物經由矽藻土墊過濾，減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IIc：
將1eq.適當5-(或6)-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及1.1eq.適當酸衍生物溶解於2-Me-THF(8mL/mmol)中，接著添加1.1eq.Ag2CO3及0.1eq.Pd(PPh3)4，且混合物在100℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物經由矽藻土墊過濾，減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IId：
將1eq.適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及3eq.適當酸衍生物溶解於二噁烷：水2：1混合物(10mL/mmol)中，接著添加2eq. Cs2CO3、5mol% Pd(OAc)2及0.2eq.PtBu3×HBF4，且混合物在120℃下於MW反應器中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物用1M HCl溶液中和且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由製備型逆相層析，使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IIIa：
將1eq.適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及4eq.適當酸衍生物溶解於二噁烷：水4：1混合物(10mL/mmol)中，接著添加2.2eq.Cs2CO3及0.1eq.Pd(dppf)Cl2，且混合物在40℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用水稀釋且用DCM萃取。合併之有機相用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則使用製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IIIb：
將1eq.適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及3eq.適當酸衍生物溶解於THF：水1：1混合物(10mL/mmol)中，接著添加3eq.Cs2CO3及0.1eq.AtaPhos，且混合物在100℃下於MW反應器中攪拌，直至觀察到無進一步轉化。除非另外陳述，否則減壓蒸發揮發物且經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化殘餘物。
通用程序Iva：
將1eq.製備物4i溶解於無水THF(5mL/mmol)中且冷卻至-78℃。在氬氣下，逐滴添加LDA溶液(1.2eq.2M於THF、庚烷、EtPh中)且攪拌混合物1.5小時。接著，在-78℃下添加1.2eq.在溶液中(溶解於3mL/mmol無水THF中)或純的適當親電子試劑且使混合物升溫至室溫。將其攪拌直至觀察到無進一步轉化。藉由小心添加濃NH4Cl溶液 淬滅反應混合物。用MTBE萃取混合物，有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Va：
在60℃下，將1eq.適當縮醛攪拌於2M HCl溶液(3mL/mmol)中，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加5.7eq.NaOH。使用10% K2CO3溶液調整pH至8，接著逐份添加2eq.硼氫化鈉，保持溫度低於5℃。在添加之後，在0℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc萃取混合物，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Vb： 步驟A
在-78℃下，向1eq.適當N-烷基吡唑於無水THF(1.5mL/mmol)中之溶液中逐滴添加1.1eq. n BuLi。混合物攪拌30分鐘且隨後使其在攪拌30分鐘時升溫至0℃，接著再次冷卻回至-78℃。逐滴添加1.1eq.DMF，接著使反應混合物達到室溫且將其攪拌隔夜。用濃NH4Cl溶液淬滅混合物。分離各相且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟B
在-15℃下，向1eq.適當粗物質醛於EtOH(0.5mL/mmol)中之溶液中逐份添加1.3eq.硼氫化鈉，且反應混合物在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將混合物傾倒至碎冰上，且攪拌16小時。濾出沈澱物，且減壓濃縮濾液。分離油相，且用EtOAc萃取水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。若需要，藉由急驟層析進 一步純化產物。
通用程序Vc：
向1.2eq.適當脒鹽及1eq.製備物8a於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加1.2eq.甲醇鈉，且混合物在75℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。反應混合物冷卻且在減壓下濃縮。添加水至殘餘物中且用DCM萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Vd：
向1.2eq.適當肼或肼鹽酸鹽及1eq.製備物8a於無水甲醇(0.5mL/mmol)中之混合物中逐份添加1.2eq.甲醇鈉且混合物在75℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。反應混合物冷卻且在減壓下濃縮。添加水至殘餘物中且用DCM萃取。合併之有機相經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序Ve：
在50℃下，1eq.適當縮醛與1M HCl溶液(3mL/mmol)一起攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加2.85eq.固體NaOH。使用10% K2CO3溶液調整pH至8，接著逐份添加2eq.硼氫化鈉，保持溫度低於5℃且在0℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。用EtOAc萃取混合物，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物。
通用程序VI：
在N2氛圍下，將1eq.適當苯酚衍生物、2eq.適當醇衍生物及3eq.PPh3溶解於無水甲苯(7mL/mmol)中，接著在室溫下添加3eq.偶氮 二甲酸二第三丁酯。接著，在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。真空移除揮發物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc(及若需要，MeOH)作為溶離劑純化殘餘物。除非另外陳述，否則若需要，經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化產物。
通用程序VII：
將1eq.適當酯衍生物溶解於THF(15mL/mmol)中，接著添加10eq.LiOH×H2O及水(15mL/mmol)。在室溫下(或若需要，在60℃下)攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。用1M HCl溶液調整pH至6，接著混合物用鹽水稀釋，用DCM或EtOAc萃取。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由製備型逆相層析，使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序VIII：
在N2氛圍下，將1eq.適當吲哚衍生物及2eq.適當醇衍生物溶解於無水甲苯(8mL/mmol)中，且混合物冷卻至0℃，接著添加2eq.2-(三丁基-伸磷烷基)乙腈。接著，混合物加熱至100℃且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。真空移除揮發物，接著添加水(4mL/mmol)、2M NaOH溶液(1mL/mmol)且攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用1M HCl溶液酸化至pH=6且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由製備型逆相層析，使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑純化粗產物。
通用程序IXa： 步驟A
將1eq.製備物9b溶解於無水甲苯(8mL/mmol)中，接著在室溫下添加1.18eq.PPh3、1.1eq.適當醇衍生物及1.18eq.偶氮二甲酸二乙酯 (40%於甲苯中之溶液)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。濾出所得沈澱物且濾液再依次用10% KHSO4溶液、水、飽和NaHCO3溶液及水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。殘餘物與***(5mL/mmol)一起攪拌，濾出不溶性物質且減壓濃縮濾液以獲得粗產物。
步驟B
步驟A之產物用10eq.HCl溶液(4.9M於MeOH中)處理且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，減壓濃縮混合物。使殘餘物分配於冷EtOAc與冰冷的水之間，分離各相且用冰冷的5% KHSO4溶液萃取有機相。用固體Na2CO3鹼化合併之水相，且用EtOAc萃取產物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得標題產物之甲酯。
步驟C
將1eq.步驟B中所獲得之甲酯溶解於MeOH(9mL/mmol)中，接著添加1.05eq.NaOH及水(1mL/mmol)且混合物在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓移除甲醇，且使用1M HCl溶液中和混合物，接著用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得O-烷基化胺基酸衍生物，其未經進一步純化即使用。
通用程序IXb： 步驟A
將1eq.製備物9b溶解於無水DMF(10mL/mmol)中且在室溫下添加4eq.K2CO3及2eq.適當烷化劑。在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物用水稀釋，接著用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。除非另外陳述，否則經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗物質。
步驟B及步驟C與通用程序IXa中所述相同。
製備物1a：5-溴-4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
向裝備有機械攪拌器、溫度計及回流冷凝器之2L圓底燒瓶中裝入433mL乙酸、13mL硫酸及87mL水之溶液。將69.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.46mol)、51.9g過碘酸(0.23mol)及104g碘(0.41mol)添加至攪拌溶液中，加熱至60℃持續1小時。所得懸浮液冷卻至室溫，濾出，用乙酸與水(5：1)之混合物洗滌且隨後用***洗滌。風乾所得米色結晶固體。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.57(br s,1H),8.09(s,1H),7.65(s,1H)
步驟B： 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
向裝備有機械攪拌器、溫度計、回流冷凝器及CaCl2管之1L圓底燒瓶中裝入113mL***及35mL N,N-二甲基苯胺(0.29mol)。將75.54g 6-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.27mol)在5分鐘期間分多份添加至混合物中。在105℃下攪拌反應混合物1小時。所得懸浮液冷卻至10℃，過濾且用己烷洗滌。將粗產物添加至冰水中且攪拌10分鐘，濾出，用冷水、***洗滌且風乾。獲得米色結晶固體。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.89(s,1H),7.98(s,1H)
步驟C： 製備物1a
向裝備有機械攪拌器、溫度計及起泡器之2L圓底燒瓶中裝入600mL乙腈。添加84.9g 4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.29mol)、50.9g NBS(0.29mol)及8.5mL四氟硼酸***複合物。在室溫下攪拌反應混合物16小時。再將22.9g(0.12mol)NBS分三份添加至混合物中。在懸浮液冷卻至0℃且再攪拌1小時之後，將沈澱物濾出，用乙腈洗滌且風乾。獲得呈米色結晶固體狀之產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.88(s,1H)
製備物1b：4-氯-5,6-二碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 5,6-二碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
向充分攪拌之61.3g 3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(396mmol)之漿料中添加92.4g過碘酸(405mmol)、1L乙酸、200mL水、6mL濃硫酸及203g碘(799mmol)。將反應混合物加熱至110℃且攪拌3小時。將懸浮液冷卻至室溫，接著添加940mL***且混合物再在10℃下攪拌30分鐘。將沈澱物濾出，用***及乙醇之2：1混合物(100mL)洗滌，最後用***(3×250mL)洗滌，接著將其風乾，得到呈棕褐色粉末狀之產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.60(br s,1H),8.13(s,1H)
步驟B： 製備物1b
向充分攪拌之180g 5,6-二碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(445mmol)於2.5L***中之漿料中添加64mL N,N-二甲基苯胺。將反應混合物加熱至105℃且攪拌1.5小時。將所得懸浮液冷卻至室溫且添加1.5L己烷，並將其再攪拌20分鐘。將沈澱物濾出，用己烷(3×500mL)及水(3×100mL)洗滌，接著風乾，得到呈灰色結晶固體狀之產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.88(s,1H)
製備物1c：4-氯-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶
將52.8g製備物1b(125mmol)溶解於400mL無水THF中且冷卻至0℃。經15分鐘添加100mL t BuMgCl(200mmol，2M於***中)。接著，添加50mL水且傾析溶液並減壓濃縮。粗產物在乙腈與水(3：1)之混合物中音波處理且隨後藉由過濾收集。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.95(s,1H),8.45(s,1H)
製備物2a：4-氯-6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將701g 2-胺基-5-乙基-噻吩-3-甲酸乙酯(3.52mol)及2200毫升甲醯胺之混合物加熱至200℃且蒸餾出較低沸點的溶劑。在2小時之後，再添加250mL甲醯胺且在相同溫度下再攪拌混合物一小時，接著在 室溫下攪拌16小時。將所得混合物倒入7.5L水中且將沈澱物濾出，用1.5L甲苯及3L水洗滌，接著風乾，得到呈棕色結晶固體狀之產物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.40(br s,1H),8.05(s,1H),7.11(t,1H),2.85(qd,2H),1.27(t,3H)
步驟B： 6-乙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
在室溫下攪拌301g 6-乙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1.67mol)、847g碘(3.34mol)、1040g硫酸銀(3.34mol)及1.7L乙醇之混合物3天。將所得沈澱物濾出且用乙醇(3×400mL)洗滌。藉由以下程序自濾餅溶離產物：濾餅與800mL DMF一起在50℃下攪拌1小時，接著過濾懸浮液。此順序重複6次。將合併之有機層蒸發至乾，得到呈棕褐色結晶固體狀之產物。
步驟C： 製備物2a
將經攪拌之880mL***及102mL N,N-二甲基苯胺之混合物加熱至95℃，且在相同溫度下快速添加220g 6-乙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.719mol)並接著攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至80℃且傾倒在經攪拌之水(1L)、碎冰(2kg)及DCM(700mL)之混合物上。所得混合物再攪拌30分鐘，同時溫度保持低於20℃。分離各相，無機層用DCM(100mL)萃取且有機層用水(100mL)洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到呈棕褐色結晶固體狀之產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.79(s,1H),3.02(q,2H),1.39(t,3H)
製備物2b：5-溴-4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將75.08g製備物1a(200mmol)、53.63g 2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(240mmol)、130g碳酸銫(400mmol)、2.245g Pd(OAc)2(10mmol)及8.50g t BuX-Phos(20mmol)置於2L燒瓶中。添加600mL THF及200mL水，且隨後在70℃下在氬氣氛圍下攪拌隔 夜。蒸發THF，且隨後藉由過濾收集產物。粗產物在250mL乙腈中音波處理且再次過濾。接著，製備物2b自EtOH/THF(2：1)結晶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.02(s,1H),7.80-7.77(m,2H),7.47-7.43(m,2H)
製備物2c：4-氯-5-碘-6-(丙-1-炔基)-噻吩并[2,3-d]嘧啶
將42.24g製備物1b(100mmol)、3.509g Pd(PPh3)2Cl(5mmol)及1.904g CuI(10mmol)溶解於400mL DIPA中，接著使丙炔鼓泡通過反應混合物，在室溫下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物，且經由急驟層析使用庚烷/EtOAc作為溶離劑純化粗產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.92(s,1H),2.25(s,3H)
製備物2d：4-氯-5-碘-6-異丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 6-異丙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
2.858g(14.7mmol)6-異丙基-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮、7.468g(29.4mmol)碘、9.175g(29.4mmol)硫酸銀及55mL乙醇之混合物在室溫下攪拌3天。用Et2O稀釋混合物，將所得沈澱物濾出且未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.49(br s,1H),8.11(s,1H),3.35(m,1H，與H2O信號重疊)，1.28(d,6H)
MS(M-H)：319.0
步驟B： 製備物2d
將15mL(161mmol)***及1.9mL(14.7mmol)N,N-二甲基苯胺之混合物加熱至95℃且快速添加25.9g(14.7mmol)6-異丙基-5-碘-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(0.719mol)，並接著在此溫度下再攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至80℃且倒入冰水(300g)及EtOAc(200mL)之攪拌混合物中。所得混合物再攪拌30分鐘，同時溫度保持低於20℃。分離各相，無機層用EtOAc(100mL)萃取且有機層用水及 NaHCO3溶液洗滌。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，並經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，得到標題產物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.78(s,1H),3.63(七重峰，1H),1.41(d,6H)
MS(M+H)：339.0
製備物3a：(2R)-2-[(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序Ia且使用製備物2a作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得製備物3a。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.44(s,1H),7.45(d,1H),7.30-7.20(m,5H),5.07(m,1H),3.35(dd,1H),3.16(dd,1H),2.82(q,2H),1.22(t,3H)
HRMS C17H16IN3O2S計算值：453.0008；實驗值：454.0064(M+H)
製備物4a：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIa且使用製備物1c作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B4作為適當酸衍生物，並經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化產物，得到4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.98(s,1H),7.97(s,1H),7.22(d,1H),7.09(s,1H),4.25-4.16(m,2H),2.76(t,2H),2.54(br s,4H),2.32(br s,4H),2.14(s,3H),2.06(s,3H)
步驟B： 製備物4a
將10.935g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(25mmol)溶解於250mL無水THF中且冷卻至-78℃。在氬氣氛圍下，逐滴添加25mL LDA溶液(50mmol，2M於THF、庚烷、乙苯中)且攪拌混合物15分鐘。接著，在-78℃下添加12.69g(50mmol)碘且使混合物升溫室溫。接著，混合物用EtOAc稀釋且用NH4Cl溶液洗滌，接著用Na2S2O3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4a。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.93(s,1H),7.15(d,1H),7.13(d,1H),4.22(t,2H),2.77(t,2H),2.56(br s,4H),2.34(br s,4H),2.16(s,3H),2.00(s,3H)
製備物4b：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIa且使用製備物4a作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得製備物4b。MS：(M+H)=503.0
製備物4c：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIIa且使用製備物4a作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得製備物4c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.93(s,1H),7.24(d,1H),7.18(d,1H),5.92(dd,1H),5.68(t,1H),4.23(t,2H),2.79(t,2H),2.58(br s,4H),2.38(br s,4H),2.19(s,3H),2.05(s,3H)
HRMS C24H23N4O2FSCl2計算值：520.0903；實驗值：521.0972(M+H)
製備物4d：2-氯-4-(4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯酚 步驟A： [2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷
使用通用程序IIa且使用製備物1c作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B3作為適當酸衍生物，獲得[2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.95(s,1H),7.98(s,1H),7.13(d,1H),6.91(d,1H),2.05(s,3H),1.40-1.29(m,3H),1.10(dd,18H)
步驟B： [2-氯-4-(4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷
將33.7g[2-氯-4-(4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(72mmol)溶解於300mL無水THF中且冷卻至-78℃。在氬氣下，逐滴添加43.2mL LDA溶液(86.4mmol，2M於THF、庚烷、乙苯中)且攪拌混合物15分鐘。接著，在-78℃下添加23.8g碘(93.7mmol)且使混合物升溫至室溫。接著，混合物用EtOAc稀釋且用NH4Cl溶液洗滌，接著用Na2S2O3溶液洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(s,1H),7.05(d,1H),6.97(d,1H),1.99(s,3H),1.39-1.30(m,3H),1.10(dd,18H)
步驟C： 製備物4d
將10.0g[2-氯-4-(4-氯-6-碘噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷(16.85mmol)溶解於100mL無水THF中且添加18.5mL TBAF溶液(18.5mmol，1M於THF中)，並在室溫下攪拌混合物10分鐘。接著，混合物用EtOAc稀釋且用1M HCl溶液及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4d。HRMS C13H7Cl2IN2OS計算值：435.8701，實驗值：436.8780(M+H)
製備物4e：2-[2-氯-4-(4-氯-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基-苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺
使用通用程序VI且使用製備物4d作為適當苯酚衍生物及N,N-二甲基乙醇胺作為適當醇，獲得製備物4e。MS(M+H)：508.0
製備物4f：2-氯-4-[4-氯-6-(3-噻吩基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3-甲基-苯酚
使用通用程序IIIa且使用製備物4d作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及噻吩-3-酸頻哪醇酯作為適當酸衍生物，獲得製備物4f。MS(M+H)：393.0
製備物4g：4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(3-噻吩基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序VI且使用製備物4f作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得製備物4g。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.94(s,1H),7.60(dd,1H),7.56(dd,1H),7.19(d,1H),7.12(d,1H),6.79(dd,1H),4.21(t,1H),2.77(t,1H),2.56(br,4H),2.33(br,4H),2.15(s,3H),2.04(s,3H)
HRMS C24H24Cl2N4OS2計算值：518.0769；實驗值：519.0852(M+H)
製備物4h：4-[2-[2-氯-4-[4-氯-6-(3-噻吩基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3-甲基-苯氧基]乙基]嗎啉
使用通用程序VI且使用製備物4f作為適當苯酚衍生物及2-(N-嗎啉基)乙醇作為適當醇，獲得製備物4h。
製備物4i：4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 2-胺基-4-(1-萘基)噻吩-3-甲酸乙酯
將50.00g 1-(1-萘基)乙酮(293.8mmol)、43.66g氰基乙酸乙酯(386.0mmol)、18.84g硫(587.5mmol)、8.4mL AcOH及38.39g嗎啉溶 解於300mL EtOH中且在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。真空移除揮發物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得2-胺基-4-(1-萘基)噻吩-3-甲酸乙酯。HRMS C17H15NO2S計算值：297.0823；實驗值：298.0891(M+H)
步驟B： 5-(1-萘基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將9.40g 2-胺基-4-(1-萘基)噻吩-3-甲酸乙酯(31.6mmol)溶解於45mL甲醯胺中且在200℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫且倒入水中。將沈澱固體過濾，用水洗滌，接著乾燥，獲得5-(1-萘基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。HRMS C16H10N2OS計算值：278.0514；實驗值：279.0582(M+H)
步驟C： 製備物4i
8.50g 5-(1-萘基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(30.5mmol)、4.07g N,N-二甲基苯胺(33.6mmol)及22.8mL***(244mmol)在100℃下攪拌1小時。將混合物冷卻至室溫且倒入攪拌冰水中。將沈澱固體過濾且自乙腈再結晶，獲得製備物4i。HRMS C16H9N2SCl計算值：296.0175；實驗值：297.0255(M+H)
製備物4j：4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIb且使用製備物2a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(3-氯-2-甲基-苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得製備物4j。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.89(s,1H),7.55(dd,1H),7.33(t,1H),7.23(dd,1H),2.65(m,2H),2.03(s,3H),1.17(t,3H)
HRMS C15H12Cl2N2S計算值：322.0098；實驗值：323.0164(M+H)
製備物4k：4-氯-6-乙基-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIb且使用製備物2a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧 啶衍生物及1-萘酸新戊二醇酯作為適當酸衍生物，獲得製備物4k。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.91(s,1H),8.07(dd,1H),8.03(dm,1H),7.63(dd,1H),7.55(tm,1H),7.51(dd,1H),7.44(tm,1H),7.33(dm,1H),2.61(q,2H),1.13(t,3H)
HRMS C18H13ClN2S計算值：324.0488；實驗值：325.0562(M+H)
製備物4l：4-氯-6-甲基-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IVa且使用碘甲烷作為適當親電子劑，獲得製備物4l。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.90(s,1H),8.04(dd,2H),7.63(dd,1H),7.54(td,1H),7.49(dd,1H),7.43(td,1H),7.32(d,1H),2.28(s,3H)
MS(M+H)：311.0
製備物4m：[4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]甲醇 步驟A： 4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛
使用通用程序IVa且使用DMF作為適當親電子劑，獲得4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.65(s,1H),9.00(s,1H),8.07(d,1H),7.99(d,1H),7.68-7.52(m,3H),7.47(t,1H),7.33(d,1H)
步驟B： 製備物4m
將4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛溶解於THF：MeOH 1：1(4mL/mmol)中且在0℃下添加3eq.NaBH4。混合物攪拌10分鐘，接著用1M檸檬酸淬滅。混合物用DCM萃取，用NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4m。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.92(s,1H),8.06(d,1H),8.03 (d,1H),7.62(m,1H),7.58-7.49(m,2H),7.44(m,1H),7.35(d,1H),5.99(t,1H),4.54(dd,1H),4.33(dd,1H)
MS(M+H)：327.0
製備物4n1及製備物4n2：1-[4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙醇
使用通用程序IVa且使用乙醛作為適當親電子試劑，獲得呈非對映異構體混合物形式之粗產物，藉由依序急驟層析使用DCM-丙酮及庚烷-MTBE作為溶離劑分離粗產物。兩個溶離劑系統中非對映異構體對之溶離次序為相同的。製備物4n1作為較早溶離之非對映異構體(外消旋體)而獲得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.85(s,1H),7.99(d,1H),7.95(d,1H),7.60-7.49(m,2H),7.46-7.34(m,3H),4.84(m,1H),2.06(d,1H)1.53(d,3H)
MS(M+H)：341.0
製備物4n2作為較晚溶離之非對映異構體(外消旋體)而獲得。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.85(s,1H),7.99(d,1H),7.94(d,1H),7.60-7.49(m,2H),7.46(dd,1H)7.43-7.37(m,1H),7.27(重疊，1H),4.98(m,1H),2.14(d,1H)1.35(d,3H)
MS(M+H)：341.0
製備物4o：1-[4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]乙酮
將157mg戴斯-馬丁試劑(Dess-Martin reagent)(0.37mmol)溶解於2mL DCM中，接著添加製備物4n1及製備物4n2之混合物(120mg，0.35mmol溶解於10mL DCM中)且攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用DCM稀釋，用NaOH及NaHCO3溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4o。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.09(s,1H)，8.16(dd,1H),8.08(d,1H),7.72-7.65(m,2H),7.62-7.57(m,1H),7.52-7.43(m,2H),1.71(s,3H)
MS(M+H)：339.0
製備物4p：2-[4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]丙-2-醇
使用通用程序IVa且使用丙酮作為適當親電子劑，獲得製備物4p。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.80(s,1H),7.98(d,1H),7.92(d,1H),7.59-7.46(m,2H),7.46-7.34(m,2H),7.30(d,1H),2.53(br s,1H),1.54(s,3H),1.21(s,3H)
MS(M+H)：355.0
製備物4q：4-氯-6-異丙基-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 6-異丙基-5-(1-萘基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將250mg製備物4p(0.705mmol)及1.75mL Et3SiH(10.9mmol)置於燒瓶中且在-10℃下用10mL TFA處理。接著，在50℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用DCM稀釋，用固體K2CO3及NaHCO3溶液中和。在分離各相之後，有機相用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮，獲得6-異丙基-5-(1-萘基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮作為粗中間物。MS(M+H)：321.0
步驟B： 製備物4q
在氬氣下，將2mL***及0.161mL N,N-二甲基苯胺(1.27mmol)置於燒瓶中且將1.22g 6-異丙基-5-(1-萘基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮在5分鐘期間分多份添加至混合物中。在100℃下攪拌反應混合物，直至觀察到無進一步轉化。將混合物冷卻至室溫且倒入攪拌冰水中。所獲得的含水介質藉由小心添加固體NaHCO3中和。在氣體逸出已停止之後，產物用DCM萃取三次。合併之有機層經Na2SO4乾 燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4q。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.80(s,1H),7.97(d,1H),7.94(d,1H),7.57(dd,1H),7.54-7.49(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.34(d,1H),3.02(七重峰，1H),1.31(d,3H),1.20(d,3H)
MS(M+H)：339.0
製備物4r：4-氯-6-(二氟甲基)-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將0.250g 4-氯-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-甲醛(製備物4m合成中之步驟A中間物，0.77mmol)溶解於7mL DCM中，接著添加270μl DAST(1.16mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用DCM稀釋且用水洗滌，接著用NaHCO3溶液及鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物4r。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：8.97(s,1H),8.04(d,1H),7.97(d,1H),7.62-7.54(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.28(d,1H),6.47(t,1H)
MS(M+H)：347.0
製備物4s：4-氯-6-碘-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IVa且使用碘作為適當親電子試劑，獲得製備物4s。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.94(s,1H),8.10(dm,1H),8.05(dm,1H),7.66(dm,1H),7.56(tm,1H),7.48(dd,1H),7.44(tm,1H),7.31(dm,1H)
HRMS C16H8N2SClI計算值：421.9141；實驗值：422.9211(M+H)
製備物4t：4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIb且使用製備物1c作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧 啶衍生物及(3-氯-2-甲基-苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.89(s,1H),7.47(dd,1H),7.43(s,1H),7.20(t,1H),7.14(dd,1H),2.14(s,3H)
步驟B： 製備物4t
使用通用程序IVa且使用4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶代替製備物4i及碘作為適當親電子試劑，獲得製備物4t。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.82(s,1H),7.52(dd,1H),7.25(t,1H),7.05(dd,1H),2.09(s,3H)
製備物4u：4-氯-5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-異丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIb且使用製備物2d作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(3-氯-2-甲基-苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得製備物4u。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.90(s,1H),7.56(dd,1H),7.34(t,1H),7.29-7.22(m,1H),2.94(七重峰，1H),2.04(s,3H),1.26(d,3H),1.22(d,3H)
HRMS C16H14N2SCl2計算值：336.0255；實驗值：337.0335(M+H)
製備物4v：4-氯-6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
0.664g製備物2a(2.0mmol)、0.400g 1H-吲哚-4-基硼酸(1.2eq，2.4mmol)、44.9mg Pd(OAc)2(10mol%，0.2mmol)、152mg PCy3×HBF4(20mol%，0.4mmol)、1.96g Cs2CO3(3.0eq，6.0mmol)於7.3mL二甲氧基乙烷及7.3mL水中之混合物在微波反應器中在100℃下加熱，直至觀察到無進一步轉化。粗反應混合物經由矽藻土墊過濾，用2×10mL MTBE及2×10mL水洗滌。分離兩層濾液且有機層用鹽水洗滌，接著經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。經由製備型逆相層析 使用水(含有0.1% TFA)及乙腈作為溶離劑純化殘餘物，獲得製備物4v。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.22(br s,1H),8.87(s,1H),7.49(dm,1H),7.32(m,1H),7.19(dd,1H),6.95(dm,1H),5.96(m,1H),2.67(m,2H),1.14(t,3H)
HRMS C16H12ClN3S計算值：313.0440；實驗值314.0508(M+H)
製備物4w：4-氯-5-(1-萘基)-6-乙烯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIc且使用製備物4s作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及乙烯基酸頻哪醇酯作為適當酸衍生物，獲得製備物4w。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.95(s,1H),8.09(d,1H),8.05(d,1H),7.65(dd,1H),7.56(t,1H),7.52(dd,1H),7.45(t,1H),7.35(d,1H),6.34(dd,1H),5.90(d,1H),5.45(d,1H)
HRMS C18H11ClN2S計算值：322.0331；實驗值323.0415(M+H)
製備物4x：4-氯-5-(1-萘基)-6-[(E/Z)-丙-1-烯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 5,5-二甲基-2-[(Z/E)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧硼
向0.172g(Z)-丙-1-烯-1-基酸(2.0mmol，9：1 Z/E異構體混合物)及0.208g新戊二醇(2.0mmol)於6mL 2-Me-THF中之溶液中添加20mg Amberlyst 15H+離子交換樹脂且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。轉化後為在CDCl3溶液中之1H-NMR量測。混合物經由矽藻土墊過濾，用2×3mL 2-Me-THF洗滌且真空濃縮濾液。所得粗物質根據NMR量測作為Z/E異構體之87：13混合物具有用於下一步驟之足夠純度。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.57-6.43(m,1H),5.39-5.27(dd,1H),3.67(s,4H),1.95-1.83(dd,3H),0.97(s,6H)
步驟B： 製備物4x
使用通用程序IIc且使用製備物4s作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧 啶衍生物及5,5-二甲基-2-[(Z/E)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧硼(Z/E-混合物，步驟A)作為適當酸衍生物，獲得呈Z/E異構體之63：37混合物形式的製備物4x。.
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.95-8.90(s,1H),8.11-8.06(m,1H),8.06-8.01(m,1H),7.67-7.60(m,1H),7.58-7.52(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.46-7.40(m,1H),7.36-7.29(m,1H),6.45-5.90(m,1H),6.10-6.04(m,1H),2.06-1.72(dd,3H)
HRMS C19H13ClN2S計算值：336.0488；實驗值337.0541(M+H)
製備物4y：4-氯-6-異丙烯基-5-(1-萘基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIc且使用製備物4s作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得製備物4y。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.83(s,1H),7.96(d,1H),7.92(d,1H),7.55-7.37(m,5H),5.23(m,1H),5.12(m,1H),1.65(dd,3H)
HRMS C19H13ClN2S計算值：336.0488；實驗值337.0551(M+H)
製備物4z：4-氯-5-(1-萘基)-6-[(E)-丙-1-烯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶 步驟A： 5,5-二甲基-2-[(E)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧硼
向0.172g(E)-丙-1-烯--基酸(2.0mmol)及0.208g新戊二醇(2.0mmol)於6mL 2-Me-THF中之溶液中添加20mg Amberlyst 15H+離子交換樹脂且在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。轉化後為在CDCl3溶液中之1H-NMR量測。混合物經由矽藻土墊過濾，用2×3mL 2-Me-THF洗滌且真空濃縮濾液。所得粗物質具有用於下一步驟之足夠純度。其僅含有E-立體異構體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.57(m,1H),5.39(dd,1H),3.63(s,4H),1.83(dd,3H),0.97(s,6H)
步驟B： 製備物4z
使用通用程序IIcIIIb且使用製備物4s作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d] 嘧啶衍生物及5,5-二甲基-2-[(E)-丙-1-烯基]-1,3,2-二氧硼(步驟A)作為適當酸衍生物，獲得製備物4z。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.90(s,1H),8.09(d,1H),8.04(d,1H),7.64(dd,1H),7.58-7.53(m,1H),7.50(dd,1H),7.44(m,1H),7.34(d,1H),6.45(m,1H),6.10-6.03(m,1H),1.72(dd,3H)
HRMS C19H13ClN2S計算值：336.0488；實驗值337.0550(M+H)
製備物5a：(2R)-2-[[5-(3-氯-2-甲基-苯基)-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物4t作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，合成製備物5a。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，且獲得呈非對映異構體之1：1混合物形式的製備物5a。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：13.15(br s,1H),8.42-8.41(s,1H),7.62-7.54(d,1H),7.39-7.17(t,1H),7.21-7.01(m,d,1H),7.21(m,4H),6.82-6.79(d,1H),5.15-5.11(d,1H),4.82-4.76(q,1H),3.23-3.14(dd,1H),2.73-2.67(dd,1H),2.02-1.80(s,3H)
HRMS C22H17N2O2SClI計算值：548.9775；實驗值549.9842及549.9864(M+H)
製備物5b：(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物4a作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A1作為適當胺基酸衍生物，接著藉由HILIC純化，製備物5b作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。MS：(M+H)=802.0
製備物5c：(2R)-2-[[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[(2-乙基吡唑-3-基)甲氧 基]苯基]丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物4a作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A7作為適當胺基酸衍生物，接著藉由HILIC純化，製備物5c作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。MS：(M+H)=816.0
製備物6a：(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物2b作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得製備物6a，藉由過濾分離。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.90(br s,1H),9.65(br s,1H),8.41(s,1H),7.70(m,2H),7.45-7.34(m,3H),7.18(dd,1H),7.04(td,1H),6.80(d,1H),6.72(t,1H),4.96(m,1H),3,31(dd,1H),3.08(dd,1H)
MS(M+H)：488.0
製備物6b：(2R)-3-(2-羥苯基)-2-[(5-碘-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物2c作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得製備物6b。藉由過濾代替層析分離產物。MS：(M+H)=480.0
製備物6c：(2R)-2-[(6-乙基-5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)胺基]-3-苯基-丙酸甲酯
將3.246g製備物2a(10mmol)、3.70g[(1R)-1-苯甲基-2-甲氧基-2-側氧基-乙基]氯化銨(17mmol)及13.03g Cs2CO3(40mmol)溶解於15mL DMSO中且在N2氛圍下在室溫下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用2M HCl溶液酸化至pH=1且用2×300mL EtOAc萃取。合併之有機相用NaHCO3溶液洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓 濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物6c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：8.39(s,1H),7.33(d,1H),7.30(m,2H),7.25-7.22(m,3H),5.11(m,1H),3.69(s,3H),3.33(dd,1H),3.18(dd,1H),2.82(q,2H),1.23(t,3H)
HRMS C18H18IN3O2S計算值：467.0164；實驗值468.0242(M+H)
製備物7a：(2R)-2-[[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯 步驟A： (2R)-2-[[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序IId且使用製備物6a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B4作為適當酸衍生物，獲得(2R)-2-[[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸。HRMS C35H35ClFN5O4S計算值：675.2082；實驗值676.2097(M+H)
步驟B： 製備物7a
將2.3g(2R)-2-[[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸(3.4mmol)溶解於20mL含1.25M HCl之EtOH中且在40℃下攪拌隔夜。混合物接著用NaHCO3溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物7a。HRMS C37H39ClFN5O4S計算值：703.2395；實驗值704.2417(M+H)
製備物7ad2：(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序IId且使用製備物6a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B4作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之(2R)-2-[[5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸。經由急驟層析使用HILIC溶離劑分離混合物。收集較早溶離之非對映異構體作為製備物7a1。MS(M+H)：676.2
收集較晚溶離之非對映異構體作為製備物7a2。MS(M+H)：676.2
步驟B： 製備物7ad2
將44.51g製備物7a2(6.67mmol)溶解於85mL含1.25M HCl之EtOH中且在40℃下攪拌隔夜。混合物接著小心地用NaHCO3溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物7ad2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.49(s,1H),8.40(s,1H),7.34(d,1H),7.27-7.21(m,3H),7.20-7.14(m,2H),7.00(td,1H),6.71(dd,1H),6.60(td,1H),6.39(dd,1H),5.03(d,1H),4.92(m,1H),4.26(t,2H),4.03(m,2H),3.03(dd,1H),2.78(t,2H),2.54(br,4H),2.36(dd,1H),2.30(br,4H),2.12(s,3H),1.83(s,3H),1.10(t,3H)
HRMS C37H39ClFN5O4S計算值：703.2395；實驗值704.2450(M+H)
製備物7b：(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基] 苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序IIb且使用製備物6b作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B4作為適當酸衍生物、Ataphos作為催化劑及THF：水3：1作為溶劑，獲得非對映異構體混合物。其經由急驟層析使用HILIC溶離劑分離。收集較晚溶離之非對映異構體作為(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸。MS：(M+H)：620.2
步驟B： 製備物7b
將2.3g(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸(3.71mmol)溶解於20mL 1.25M HCl之EtOH溶液中且在40℃下攪拌隔夜。混合物接著用NaHCO3溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用EtOAc或DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物7b。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.47(s,1H),8.41(s,1H),7.21(s,1H),7.21(s,1H),7.00(td,1H),6.70(dd,1H),6.60(td,1H),6.34(d,1H),5.11(d,1H),4.89(m,1H),4.27(t,2H),4.03(m,2H),3.06(dd,1H),2.79(t,2H),2.55(br,4H),2.40(dd,1H),2.30(br,4H),2.12(s,3H),2.00(s,3H),1.97(s,3H),1.11(t,3H)
HRMS C34H38ClN5O4S計算值：647.2333；實驗值648.2385(M+H)
製備物7c：(2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序IId且使用製備物6b作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧 啶衍生物及製備物B5作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。其經由急驟層析使用HILIC溶離劑分離。收集較晚溶離之非對映異構體作為(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸。MS(M+H)：565.2
步驟B： 製備物7c
將2.3g(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-丙-1-炔基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸(4.07mmol)溶解於20mL 1.25M HCl之EtOH溶液中且在40℃下攪拌隔夜。混合物接著用NaHCO3溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物7c。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),8.41(s,1H),7.21(s,1H),7.21(s,1H),7.00(td,1H),6.70(dd,1H),6.60(td,1H),6.34(d,1H),5.12(d,1H),4.89(m,1H),4.26(m,2H),4.03(m,2H),3.06(dd,1H),2.74(t,2H),2.39(dd,1H),2.27(s,6H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.11(t,3H)
HRMS C31H33ClN4O4S計算值：592.1911；實驗值593.1954(M+H)
製備物7d：(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將2.5g製備物6a(5.1mmol)溶解於20mL 1.25M HCl之EtOH溶液中且在40℃下攪拌隔夜。所得混合物用NaHCO3水溶液稀釋且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且真空濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物7d。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.67(s,1H),8.42(s,1H),7.70(m,2H),7.43-7.37(m,3H),7.14(dd,1H),7.05(td,1H),6.80(dd,1H),6.72(td,1H), 5.01(m,1H),4.12(q,2H),3.26(dd,1H),3.14(dd,1H),1.17(t,3H)
製備物7e：(2R)-2-[[6-乙基-5-(4-羥基-2-甲基-苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯
將934mg製備物6c(2mmol)、903mg製備物B6(2.4mmol)、231mg Pd(PPh3)4(0.2mmol)、662mg Ag2CO3(2.4mmol)及81mL甲醇(2mmol)溶解於20mL 2-Me-THF中且在MW反應器中在110℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物經由矽藻土過濾，用100mL EtOAc稀釋，接著添加2.5mL TBAF(1M於THF中之溶液)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。混合物接著用NH4Cl溶液及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，並經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物7e。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.43-8.43(s,1H),7.26-6.80(m,7H),6.76-6.64(m,2H),5.18(m,1H),5.03(m,1H),3.66-3.65(s,3H),3.16-3.13(dd,1H),2.73(dd,1H),2.57(m,2H),2.07-1.80(s,3H),1.18-1.17(t,3H)
MS(M+H)：448.2
製備物7f：(2R)-2-[[5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯
將402mg製備物7e(0.898mmol)及300mg NCS(2.245mmol)溶解於5mL THF中且在60℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。真空移除揮發物，經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得呈非對映異構體混合物形式之標題產物。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.46-10.44(s,1H),8.40-8.38(s,1H),7.29-7.24(s,1H),7.20(m,3H),6.80-6.78(d,2H),5.09-5.01(d,1H),4.95(m,1H),3.59-3.58(s,3H),3.15-3.13(dd,1H),2.78-2.61(dd,1H),2.53(q,2H),2.02-1.84(s,3H),1.11(t,3H)
HRMS C25H23Cl2N3O3S計算值：515.0837；實驗值51.6.0908(M+H)
製備物7g：(2R)-2-[[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯
使用通用程序IIc且使用製備物6c作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B2作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物7g。MS(M+H)：482.1
製備物7gd1：(2R)-2-[[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯
製備物7g之非對映異構體經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑分離。收集較晚溶離之非對映異構體作為製備物7gd1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.53(s,1H),8.36(s,1H),7.23(m,2H),7.20(m,1H),7.04(d,1H),6.98(d,1H),6.80(m,2H),5.11(d,1H),4.90(m,1H),3.57(s,3H),3.10(dd,1H),2.63(dd,1H),2.51-2.46(m,2H),1.86(s,3H),1.10(t,3H)
HRMS C25H24ClN3O3S計算值：481.1227；實驗值482.1313(M+H)
製備物7h：(2R)-2-[[6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物4v作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物7h。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：12.71-12.59(br s,1H),11.48-11.37(s,1H),8.35-8.30(s,1H),7.64-7.53(d,1H),7.45-7.39(dd,1H),7,30-7.08(t,1H),7.17-6.33(m,6H),6.07-6.01(s,1H),5.27(d,1H),4.59/4.50(m,1H),2.98-2.83(dd,1H),2.56(m,2H),2.35-2.15(dd,1H),1.11-1.09(t,3H)
HRMS C25H22N4O2S計算值：442.1463；實驗值443.1529及443.1538(M+H)
製備物7i：(2R)-2-[[5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯 步驟A： (2R)-2-[[6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯
將8.87g製備物7h(20mmol)溶解於60mL MeOH中且添加5.88mL濃H2SO4(60mmol)。混合物在室溫下在N2氛圍下攪拌2小時。混合物接著倒入冰水中，過濾沈澱物，獲得呈非對映異構體混合物形式之(2R)-2-[[6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.52-11.43(s,1H),8.39-8.34(s,1H),7.65-7.57(d,1H),7.47-7.42(t,1H),7.30-7.11(dd,1H),7.18-6.79(m,2H),7.02(m,1H),6.93(m,1H),6.65(m,1H),6.34(m,1H),6.05(dt,1H),5.28(m,1H),4.71-4.62(m,1H),3.55-3.41(s,3H),2.91-2.77(dd,1H),2.57(m,2H),2.37-2.23(dd,1H),1.11-1.10(t,3H)
MS(M+H)：457.2及457.2
步驟B： 製備物7i
在室溫下攪拌8.477g(2R)-2-[[6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯(18.5mmol)、2.47g NCS(18.5mmol)及30mL無水THF，直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物倒入冰水中且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體混合物形式之製備物7i。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：11.73-11.65(d,1H),8.35-8.31(s,1H),7.63-7.56(d,1H),7.62-7.54(d,1H),7.44-7.15(dd,1H),7.20- 7.03(m,3H),7.04-6.84(d,1H),6.70-6.44(dm,2H),5.09-4.98(d,1H),4.80-4.72(m,1H),3.51-3.38(s,3H),2.93-2.81(dd,1H),2.52(m,2H),2.46-2.29(dd,1H),1.10-1.09(t,3H)
HRMS C26H23ClN4O2S計算值：490.1230；實驗值491.1282及491.1316(M+H)
製備物7j：4-氯-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶
在室溫下攪拌1.099g製備物4v(3.5mmol)及0.572g NCS(4.2mmol)於20mL CCl4中之混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將混合物傾倒於碎冰上且用DCM萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-氯-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶製備物7j。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.79(s,1H),8.33(br s,1H),7.47(dd,1H),7.31(t,1H),7.18(d,1H),7.03(dd,1H),2.73(m,2H),1.24(t,3H)
製備物8a：(E)-4-(二甲胺基)-1,1-二甲氧基-丁-3-烯-2-酮
502.1g 1,1-二甲氧基丙-2-酮(4.25mol)及506.4g 1,1-二甲氧基-N,N-二甲基-甲胺(4.25mol)混合於2L燒瓶中且在105℃下攪拌3小時。所形成之MeOH經由蒸餾連續移除。當MeOH形成停止(在65℃頂部溫度下)時，真空蒸餾反應混合物(緩慢降低壓力至30mbar)以移除副產物及未反應之起始物質。在0.1mbar下蒸餾粗產物。在107-118℃頂部溫度(浴溫160-165℃)之間收集餾分，得到黃色油狀物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.59(d,1H),5.17(d,1H),4.42(s,1H),3.25(s,6H),3.09(s,3H),2.78(s,3H)
製備物8b：4-(二甲氧基甲基)-2-甲基磺醯基-嘧啶 步驟A： 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫基-嘧啶
將198g甲醇鈉(3.67mmol)溶解於3L MeOH中且冷卻至0℃。逐 份添加322g硫碳醯胺(4.23mol)，且攪拌混合物1小時。接著，在0℃下逐滴添加488g製備物8a(2.82mol)，接著加熱至70℃，直至觀察到無進一步轉化。將其冷卻至室溫，逐滴添加237mL碘甲烷(3.81mol)，保持溫度低於28℃，且在室溫下攪拌所得混合物隔夜。將其過濾，減壓濃縮濾液，用EtOAc稀釋，用水及鹽水洗滌。用EtOAc萃取合併之水層。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。將殘餘物溶解於500mL Et2O中，經由二氧化矽墊使用Et2O作為溶離劑過濾。減壓濃縮濾液，得到淺棕色油狀物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.69(d,1H),7.23(d,1H),5.22(s,1H),3.33(s,6H),2.52(s,3H)
步驟B： 製備物8b
在-5℃下，向180g 4-(二甲氧基甲基)-2-甲基硫基-嘧啶(940mmol)於1.5L甲醇及1.5L水中之溶液中逐份添加752g Oxone®(過氧單硫酸鉀，1220mmol)，接著在0℃下攪拌隔夜。使用30℃浴將反應混合物減壓濃縮至一半體積，且隨後過濾混合物，並用DCM洗滌沈澱物。用DCM萃取濾液。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到淺棕色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.98(d,1H),7.97(d,1H),5.36(s,1H),3.47(s,6H),3.39(s,3H)
製備物9a：(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸甲酯鹽酸鹽
24.6g(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸(136mmol)在室溫下在3M HCl於甲醇中之900mL溶液中攪拌40小時。減壓濃縮反應混合物，保持浴溫低於40℃。殘餘物用***濕磨，得到呈奶油色亮粉狀之產物。HRMS C11H15NO3(游離鹼)計算值：209.1052；實驗值210.1128(M+H)
製備物9b：(2R)-2-(第三丁氧基羰基胺基)-3-(2-羥苯基)丙酸甲酯
將16.7g製備物9a(73.0mmol)懸浮於180mL DCM中。添加30.5mL(219mmol)TEA且使用水-冰浴冷卻溶液。緩慢添加(2.5小時)15.6g碳酸氫二第三丁酯(73.0mmol)於75mL DCM中之溶液。在室溫下攪 拌混合物隔夜。接著，添加100mL水且分離有機相，用水、1M HCl溶液洗滌且最後再用水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，獲得呈油狀之產物。
製備物A1：(2R)-2-胺基-3-[2-[(2-甲基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用(2-甲基吡唑-3-基)甲醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A1。MS(M+H)：276.2
製備物A2：(2R)-2-胺基-3-[2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用製備物C1作為適當醇衍生物，獲得製備物A2。MS(M+H)：318.1
製備物A3：(2R)-2-胺基-3-[2-[(2-丁基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用製備物C2作為適當醇衍生物，獲得製備物A3。MS(M+H)：318.2
製備物A4：(2R)-2-胺基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用製備物C3作為適當醇衍生物，獲得製備物A4。MS(M+H)：380.2
製備物A5：(2R)-2-胺基-3-[2-(2-吡啶基甲氧基)苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用2-吡啶基甲醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A5。MS(M+H)：273.1
製備物A6：(2R)-2-胺基-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序IXb且使用三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯作為適當烷基化試劑，獲得製備物A6。MS(M+H)：264.1
製備物A7：(2R)-2-胺基-3-[2-[(2-乙基吡唑-3-基)甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用(2-乙基吡唑-3-基)甲醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A7。HRMS C15H19N3O3計算值：289.1426，實驗值：290.1512(M+H)
製備物A8：(2R)-2-胺基-3-[2-[[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用製備物C8作為適當醇衍生物，獲得製備物A8。MS(M+H)：372.1
製備物A9：(2R)-2-胺基-3-[2-[2-(二甲胺基)-2-側氧基-乙氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXb且使用2-氯-N,N-二甲基乙醯胺作為適當烷基化試劑，獲得製備物A9。MS(M+H)：267.1
製備物A10：(2R)-2-胺基-3-[2-(2-環戊基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用2-環戊基乙醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A10。MS(M+H)：278.2
製備物A11：(2R)-2-胺基-3-(2-苯乙氧基苯基)丙酸鹽酸鹽
使用通用程序IXa且使用2-苯乙醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A11。MS(M+H)：286.1
製備物A12：(2R)-2-胺基-3-[2-(3-苯基丙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用3-苯基丙-1-醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A12。MS(M+H)：300.2
製備物A13：(2R)-2-胺基-3-[2-[(3-氯苯基)甲氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用(3-氯苯基)甲醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A13。MS(M+H)：306.1
製備物A14：(2R)-2-胺基-3-[2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A14。MS(M+H)：308.2
製備物A15：(2R)-2-胺基-3-[2-(2-二甲胺基乙氧基)苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用2-(二甲胺基)乙醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A15。MS(M+H)：253.2
製備物A16：(2R)-2-胺基-3-[2-[3-(二甲胺基)丙氧基]苯基]丙酸
使用通用程序IXa且使用3-(二甲胺基)丙-1-醇作為適當醇衍生物，獲得製備物A16。MS(M+H)：267.2
製備物B1：3-甲基-4-(3,3,4,4-四甲基硼 -1-基)-1H-吲哚
在氬氣下，將1.87g 4-溴-3-甲基-1H-吲哚(8.9mmol)、5.028g雙(頻哪醇根基)二硼(19.6mmol)及2.65g乙酸鉀(26.7mmol)溶解於35mL無水DMF中，接著添加652mg[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.89mmol)。將反應混合物加熱至85℃且攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得製備物B1。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.92(br s,1H),7.56(d,1H),7.42(dd,1H),7.16(t,1H),7.01(d,1H),2.47(d,3H),1.40(s,12H)
HRMS C15H20NO2B計算值：257.1587；實驗值258.1665(M+H)
製備物B2：2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯酚 步驟A： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g 4-溴-2-氯-苯酚(100mmol)溶解於150mL無水THF中，接著添加24.2g HMDS(150mmol)。反應混合物在85℃下在氬氣氛圍下攪拌1.5小時，接著減壓濃縮。所得粗產物未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ：7.49(d,1H),7.23(dd,1H),6.75(d,1H),0.26(s,9H)
步驟B： 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚
在-78℃下，在氬氣氛圍下，將48mL nBuLi溶液(120mmol，2.5M於己烷中)逐滴添加至12.1g無水DIPA(120mmol)於250mL無水THF中之溶液中。在相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加28.0g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三甲基-矽烷(100mmol)。在2.5小時之後，逐滴添加21.3g MeI(150mmol)，接著移除冷卻浴，且攪拌混合物隔夜。反應物用100mL NH4OH溶液及200mL NH4Cl溶液淬滅，接著用EtOAc 萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。所得深色物質用純己烷回流數次(150-150mL等分試樣)且傾析，留下黑色焦油。減壓濃縮合併之有機相，得到19.0g粗產物，其未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ：7.32(d,1H),6.76(d,1H),5.62(s,1H),2.49(s,3H)
步驟C： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷
將20.8g HMDS(129mmol)添加至19.0g 4-溴-2-氯-3-甲基-苯酚(86.0mmol)於150mL無水THF中之溶液中。混合物在85℃下在氬氣球下攪拌1.5小時，且隨後減壓濃縮。所得產物未經進一步純化即使用。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ：7.30(d,1H),6.63(d,1H),2.50(s,3H),0.28(s,9H)
步驟D： 製備物B2
25.2g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三甲基-矽烷(86.0mmol)於250mL無水THF中之溶液在氬氣下冷卻至-78℃，且隨後逐滴添加38mL nBuLi溶液(94.6mmol，2.5M於己烷中)。在5分鐘之後，逐滴添加19.2g 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(103mmol)。移除冷卻浴且使混合物緩慢升溫至室溫。接著，混合物添加至200mL NH4Cl溶液中且用EtOAc萃取。減壓濃縮合併之有機層且使用己烷及EtOAc作為溶離劑通過矽膠墊。粗產物自EtOAc及己烷之混合物再結晶，獲得製備物B2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.40(s,1H),7.42(d,1H),6.80(d,1H),2.49(s,3H),1.27(s,12H)
製備物B3：[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]-三異丙基-矽烷 步驟A： (4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷
將200g 4-溴-2-氯-苯酚(0.97mol)及126mL TIPSCl(1.18mol)溶解於1.6L DCM中。添加167g咪唑(2.45mol)且在室溫下攪拌混合物2 小時。接著，減壓蒸發揮發物，且將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中。混合物用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。氫氧化三異丙基矽烷雜質藉由蒸餾(120℃在0.01mmHg下)移除。殘餘物經由二氧化矽短墊用己烷過濾且減壓濃縮。產物(無色油狀物)未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.49(d,1H),7.21(dd,1H),6.78(d,1H),1.31(七重峰，3H),1.14(d,18H)
MS(EI,70eV)m/z(%相對強度，[離子])：63(30),79(24),93(41),170(17),235(19),251(16),265(24),293(23),319(77),321(100),323(28),362(1,[M+])。
步驟B： (4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷
在氬氣氛圍下，將76.0mL無水DIPA(0.54mol)溶解於1.2L無水THF中，且在-78℃下逐滴添加51.2mL nBuLi溶液(0.512mol，10M於己烷中)。在相同溫度下攪拌混合物45分鐘。接著，在-78℃下逐滴添加178g(4-溴-2-氯-苯氧基)-三異丙基-矽烷(0.488mol)且攪拌白色懸浮液，直至觀察到無進一步轉化。接著，在此溫度下添加36.5mL MeI(0.586mmol)，且在不進一步冷卻的情況下攪拌反應混合物隔夜。減壓蒸發揮發物。將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中，用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。粗產物經由二氧化矽短墊使用己烷作為溶離劑過濾且減壓濃縮，獲得呈淺黃色油狀之產物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30(d,1H),6.68(d,1H),2.53(s,3H),1.32(七重峰，3H),1.14(d,18H)
步驟C： 製備物B3
在氬氣氛圍下，將178g(4-溴-2-氯-3-甲基-苯氧基)-三異丙基-矽烷(0.472mol)溶解於1.4L無水THF中，且在-78℃下逐滴添加52mL nBuLi溶液(0.52mol，10M於己烷中)。在此溫度下攪拌混合物5分鐘。 接著，添加116mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(0.569mol)且使混合物升溫至室溫。減壓蒸發揮發物。將殘餘物溶解於1.5L EtOAc中，用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜質藉由蒸餾(80℃在0.01mmHg下)移除。粗產物在MeOH中濕磨，得到呈白色固體狀之製備物B3。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.53(d,1H),6.74(d,1H),2.60(s,3H),1.34(s,12H),1.32(m,3H),1.12(d,18H)
製備物B4：1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
將10.0g製備物B2(37.2mmol)、8.7g 2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇(60.3mmol)及15.8g PPh3(60.3mmol)溶解於100mL無水甲苯中，且隨後逐滴添加27mL偶氮二甲酸二乙酯(60.3mmol，40%於甲苯中之溶液)。在50℃下在氬氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且添加100mL Et2O。濾出所沈澱之白色晶體且用Et2O洗滌。減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用CHCl3及MeOH作為溶離劑純化。所得淺棕色油狀物自己烷結晶，得到呈灰白色固體狀之製備物B4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.15(t,2H),2.72(t,2H),2.51(s,3H),2.50(br s,4H),2.29(br s,4H),2.13(s,3H),1.29(s,12H)
製備物B5：1-[2-[2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)苯氧基]乙基]-4-甲基-哌嗪
將10.0g製備物B2(37.2mmol)、5.366g N,N-二甲基乙醇胺(60.3mmol)及15.8g PPh3(60.3mmol)溶解於100mL無水甲苯中，且隨後逐滴添加27mL偶氮二甲酸二乙酯(60.3mmol，40%於甲苯中之溶液)。在50℃下在氬氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物且添加100mL Et2O。濾出所沈澱之白色晶體且用Et2O洗滌。 減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用CHCl3及MeOH作為溶離劑純化。所得淺棕色油狀物自己烷結晶，得到製備物B5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.56(d,1H),6.99(d,1H),4.13(t,2H),2.66(t,2H),2.51(s,3H),2.23(s,6H),1.29(s,12H)
製備物B6：[4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-甲基-苯氧基]-三異丙基-矽烷 步驟A： 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)-3-甲基-苯酚
在室溫下在N2氛圍下攪拌4.675g(4-羥基-2-甲基-苯基)酸(30.76mmol)、3.204新戊二醇(32.9mmol)、Amberlyst 15H+及150mL 2-Me-THF，直至觀察到無進一步轉化。接著，經由矽藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液，獲得4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-甲基-苯酚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.64(m,1H),6.60(m,2H),5.23(br s,1H),3.75(s,4H),2.47(s,3H),1.01(s,6H)
步驟B： 製備物B6
將30.76mmol 4-(5,5-二甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3-甲基-苯酚、8.56mL TIPSCl(40mmol)及4.19g咪唑(61.52mmol)溶解於100mL DCM中且在室溫下在N2氛圍下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。藉由過濾移除鹽酸咪唑鎓，減壓濃縮濾液且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得製備物B6。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.62(d,1H),6.68-6.66(m,2H),3.76(s,4H),2.47(s,3H),1.32-1.21(m,3H),1.11(d,18H),1.03(s,6H)
製備物B7：2-(3-溴-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在N2氛圍下，將2.362g 2,6-二溴-甲苯(9.45mmol)溶解於10mL無水THF中且將混合物冷卻至-78℃。接著，逐滴添加5.2mL nBuLi(2.0M於戊烷中，10.4mmol)且攪拌混合物15分鐘。接著，逐滴添加2.31mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(11.3mmol)且使混 合物升溫室溫。將其攪拌直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用NH4Cl水溶液淬滅，接著用EtOAc萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物B7。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.67(d,1H),7.62(d,1H),7.10(t,1H),2.53(s,3H),1.29(s,12H)
製備物C1：(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲醇 步驟A： 4-(二甲氧基甲基)-2-乙氧基-嘧啶
將1500mg製備物8b(6.46mmol)溶解於60mL乙醇中，接著添加527mg乙醇鈉(7.75mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。減壓蒸發揮發物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，得到4-(二甲氧基甲基)-2-乙氧基-嘧啶。MS(M+H)：199.2
步驟B： 製備物C1
使用通用程序Va且使用4-(二甲氧基甲基)-2-乙氧基-嘧啶作為適當縮醛，獲得製備物C1。MS(M+H)：155.2
製備物C2：(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇
使用通用程序Vb且使用1-丁基吡唑作為適當烷基吡唑，獲得製備物C2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.30(d,1H),6.12(d,1H),5.23(t,1H),4.49(d,2H),4.06(t,2H),1.72(m,2H),1.26(m,2H),0.88(t,3H)
MS(M+H)：155.2
製備物C3：[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲醇 步驟A： 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶
使用通用程序Vc且使用2-甲氧基苯甲脒乙酸鹽作為適當脒鹽，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.93(d,1H),7.55-7.44(m,3H),7.16(d,1H),7.06(m, 1H),5.31(s,1H),3.76(s,3H),3.37(s,6H)
步驟B： 製備物C3
將261mg 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基苯基)嘧啶(1.0mmol)溶解於2mL含HCl之二噁烷(4M溶液)中，接著添加2mL水且在50℃下攪拌此混合物16小時。將反應混合物冷卻至0℃，接著逐份添加320mg NaOH(8.0mmol)。使用10% K2CO3溶液調整pH至8，接著添加76mg硼氫化鈉(2.0mmol)且在0℃下攪拌混合物30分鐘。反應混合物用5mL水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得製備物C3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.84(d,1H),7.50-7.42(m,3H),7.14(d,1H),7.03(m,1H),5.66(t,1H),4.58(d,2H),3.75(s,3H)
製備物C4：(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲醇 步驟A： 1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑
使用通用程序Vd且使用第三丁肼鹽酸鹽作為適當肼鹽酸鹽，獲得1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.34(d,1H),6.34(d,1H),5.74(s,1H),3.24(s,6H),1.57(s,9H)
注意：亦獲得1-第三丁基-3-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.75(d,1H),6.18(d,1H),5.34(s,1H),3.24(s,6H),1.50(s,9H)
步驟B： 製備物C4
使用通用程序Ve且使用1-第三丁基-5-(二甲氧基甲基)-1H-吡唑作為適當縮醛，獲得製備物C4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.27(d,1H),6.19(d,1H),5.31(t,1H),4.61(d,2H),1.56(s,9H)
製備物C5：[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲醇 步驟A： 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶
使用通用程序Vc且使用3-甲氧基丙脒鹽酸鹽作為適當脒鹽酸鹽，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.78(d,1H),7.38(d,1H),5.25(s,1H),3.80(t,2H),3.33(s,6H),3.22(s,3H),3.11(t,2H)
注意：亦獲得2-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]-N,N-二甲基-乙胺。MS(M+H)：226.2
步驟B： 製備物C5
使用通用程序Va且使用4-(二甲氧基甲基)-2-(2-甲氧基乙基)嘧啶作為適當縮醛，獲得製備物C5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.70(d,1H),7.39(d,1H),5.60(t,1H),4.52(d,2H),3.78(t,2H),3.22(s,3H),3.06(t,2H)
製備物C6：[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲醇 步驟A： 5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇
在不存在甲醇鈉的情況下使用通用程序Vd，且使用乙醇代替甲醇及2,2,2-三氟乙肼(70w/w%於水中)作為適當肼，獲得5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.83(t,1H),6.03(s,1H),4.30(s,1H),3.95(m,1H),3.47(m,1H),3.40(d,6H),2.88(m,1H),2.50(m,1H)
步驟B： 製備物C6
使用通用程序Ve且使用5-(二甲氧基甲基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-4,5-二氫-1H-吡唑-5-醇作為適當縮醛，獲得製備物C6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.48(d,1H),6.27(d,1H),5.46(t,1H),5.08(q,2H),4.56(d,2H)
製備物C7：(2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基)甲醇 步驟A： 4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]嗎啉
將25.0g製備物8b(107.6mmol)溶解於161mL嗎啉中且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]嗎啉。
步驟B： 製備物C7
使用通用程序Va且使用4-[4-(二甲氧基甲基)嘧啶-2-基]嗎啉作為適當縮醛，獲得製備物C7。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.35(d,1H),6.75(dm,1H),5.431(t,1H),4.36(dm,2H),3.67(m,4H),3.63(m,4H)
製備物C8：[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲醇 步驟A： 4-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶
將5.00g製備物8b(21.5mmol)溶解於54mL無水乙腈中，接著添加5.95g K2CO3(43.1mmol)及3.24g 2,2,2-三氟乙醇(32.3mmol)，且在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。冷卻反應混合物，過濾，用EtOAc洗滌固體，接著減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，得到4-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.74(d,1H),7.32(d,1H),5.25(s,1H),5.05(q,2H),3.34(s,6H)
步驟B： 製備物C8
使用通用程序Va且使用4-(二甲氧基甲基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶作為適當縮醛，獲得製備物C8。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.65(d,1H),7.32(d,1H),5.69(t,1H),5.02(q,2H),4.51(d,2H)
製備物C9：[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲醇 步驟A： 2-氟-N'-羥基-苯甲脒
在室溫下攪拌11.48g羥胺鹽酸鹽(165mmol)、13.87g NaHCO3(165mmol)及120mL MeOH之混合物30分鐘。接著，添加10g 2-氟苯 甲腈(82.6mmol)且在75℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓部分蒸發溶劑，過濾殘餘物，用MeOH洗滌。減壓濃縮濾液，接著用水稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液，得到2-氟-N'-羥基-苯甲脒。
步驟B： 2-氟苯甲脒
在0℃下，將12.67g 2-氟-N'-羥基-苯甲脒(81.55mmol)溶解於300mL AcOH中且添加9.24mL Ac2O(97.86mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，添加630mg 10% Pd/C且在H2氛圍(4巴)下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。經由矽藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液，獲得2-氟苯甲脒乙酸鹽。MS(M(游離鹼)+H)：139.4
步驟C： 4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶
使用通用程序Vc且使用2-氟苯甲脒作為適當脒，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶。MS(M+H)：249.2
步驟D： 製備物C9
使用通用程序Va且使用4-(二甲氧基甲基)-2-(2-氟苯基)嘧啶作為適當縮醛，獲得製備物C9。MS(M+H)：205.2
製備物C10：[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲醇 步驟A：N'-羥基-2-甲氧基乙氧基-苯甲脒
將2eq.羥胺鹽酸鹽溶解於MeOH(1mL/mmol)中，接著添加2eq.NaHCO3。在室溫下攪拌混合物20分鐘，接著添加1eq.2-甲氧基乙氧基-苯甲腈且回流攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。部分蒸發MeOH，過濾殘餘物且減壓濃縮濾液。所獲得之N'-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒未經進一步純化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.48(s,1H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.08(d,1H),6.94(td,1H),5.65(br s,2H),4.17(m,2H),3.67(m, 2H),3.31(s,3H)
MS(M+H)：211.2
步驟B： 2-甲氧基乙氧基-苯甲脒
在0℃下，將8.22g N'-羥基-2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒(39.1mmol)溶解於80mL AcOH中，接著逐滴添加4.43mL Ac2O(46.92mmol)。在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。添加575mg 10% Pd/C且在H2氛圍(4巴)下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。經由矽藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液，獲得2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒乙酸鹽。MS(M+H)：195.2
步驟C： 4-(二甲氧基甲基)-2-[2-甲氧基乙氧基-苯基]嘧啶
使用通用程序Vc且使用2-(2-甲氧基乙氧基)苯甲脒乙酸鹽作為適當脒鹽，獲得4-(二甲氧基甲基)-2-[2-甲氧基乙氧基-苯基]嘧啶。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.92(d,1H),7.55(m,1H),7.47(m,1H),7.45(m,1H),7.17(d,1H),7.08(m,1H),5.29(s,1H),4.12(m,2H),3.57(m,2H),3.36(s,6H),3.20(s,3H)
MS(M+H)：305.0
步驟D： 製備物C10
使用通用程序Va且使用4-(二甲氧基甲基)-2-[2-甲氧基乙氧基-苯基]嘧啶作為適當縮醛，獲得製備物C10。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.84(d,1H),7.53(m,1H),7.47(m,1H),7.43(m,1H),7.14(d,1H),7.05(td,1H),5.64(t,1H),4.58(d,2H),4.11(m,2H),3.57(m,2H),3.21(s,3H)
MS(M+H)：261.0
實例1：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸及 實例2：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7a作為適當苯酚衍生物及甲醇作為適當醇，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，實例1作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H37ClFN5O4S計算值：689.2240，實驗值：345.6182(M+2H)
實例2作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C36H37ClFN5O4S計算值：689.2240，實驗值：345.6185(M+2H)
實例3：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7ad2作為適當苯酚衍生物及(2-甲基吡唑-3-基)甲醇作為適當醇，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例3。HRMS C40H41ClFN7O4S計算值：769.2613，實驗值：385.6378(M+2H)
實例4：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸及實例5：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7a作為適當苯酚衍生物及製備物C1作為適當醇，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離，實例4作為較早 溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C42H43ClFN7O5S計算值：811.2719，實驗值：406.6417(M+2H)
實例5作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C42H43ClFN7O5S計算值：811.2719，實驗值：406.6436(M+2H)
實例6：2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7ad2作為適當苯酚衍生物及製備物C2作為適當醇，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例6。HRMS C43H47ClFN7O4S計算值：811.3082，實驗值：406.6616(M+2H)
實例7：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7ad2作為適當苯酚衍生物及製備物C3作為適當醇，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例7。HRMS C47H45ClFN7O5S計算值：873.2875，實驗值：437.6498(M+2H)
實例8：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸及實例9：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4b作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例8作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C34H36ClN5O5S計 算值：661.2126，實驗值：662.2203(M+H)
實例9作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C34H36ClN5O5S計算值：661.2126，實驗值：662.2203(M+H)
實例10：2-氯-N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1
使用通用程序Ic且使用製備物4b作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例10作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H33Cl2N5O4S計算值：665.1630，實驗值：666.1670(M+H)
實例11：2-胺甲醯基-N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-4-氟-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
150mg製備物4b(0.3mmol)及380mg氟化銀(3.0mmol)於6mL甲苯中之混合物在回流溫度下加熱3小時。接著，將其冷卻至室溫，且濾出無機組分。減壓濃縮濾液，獲得粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟B： 實例11
316mg 5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-4-氟-6-(2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.65mmol)、271mg(2R)-2-胺基-3-(2-胺甲醯基苯基)丙酸(1.30mmol)及424mg Cs2CO3(1.30mmol)於6mL DMSO中之混合物在40℃下攪拌30分鐘。用水稀釋混合物，使用1M HCl溶液調整pH至5且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物。收集較早溶離之非對映異構體作為實例11。 HRMS C34H35ClN6O3S計算值：674.2078，實驗值：675.2146(M+H)
實例12：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-D-苯基丙胺酸及實例13：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4b作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A5作為適當胺基酸衍生物，實例12作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H39ClN6O5S計算值：738.2391，實驗值：370.1269(M+2H)
實例13作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H39ClN6O5S計算值：738.2391，實驗值：370.1263(M+2H)
實例14：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羥基-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸
使用通用程序Ic且使用製備物4a作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸，獲得非對映異構體混合物。經由HILIC層析將其分離。(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。MS(M+H)：708.0
步驟B： 實例14
使用通用程序IIIb且使用(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥 苯基)丙酸作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸酯衍生物，獲得實例14。HRMS C33H33ClFN5O5S計算值：665.1875，實驗值：333.6012(M+2H)
實例15：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸及實例16：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4c作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例15作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C34H35ClFN5O5S計算值：679.2031，實驗值：680.2100(M+H)
實例16作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C34H35ClFN5O5S計算值：679.2031，實驗值：680.2092(M+H)
實例17：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將876mg(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸(1.24mmol)溶解於5mL乙醇中，接著添加0.05mL濃硫酸且在70℃下攪拌混合物2小時。接著，用水稀釋混合物，使用1M NaHCO3溶液將pH設定至5且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。 經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。MS(M+H)：736.1
步驟B： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯
將648mg(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯(0.88mmol)溶解於10mL DMF中，接著在室溫下添加415mg K2CO3(3.00mmol)及348mg三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(1.50mmol)。在50℃下攪拌混合物5小時。反應混合物用鹽水稀釋，用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及甲醇作為溶離劑純化粗物質，獲得(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯。MS(M+H)：818.1
步驟C： 實例17
根據通用程序VII水解(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸乙酯，得到(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基]丙酸。此化合物用作適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物且根據通用程序IIIb，使用2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物而轉化成實例17。HRMS C35H34ClF4N5O5S計算值：747.1905，實驗值：374.6006(M+2H)
實例18：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯 基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-D-苯基丙胺酸及實例19：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4c作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A5作為適當胺基酸衍生物，實例18作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H38ClFN6O5S計算值：756.2296，實驗值：379.1230(M+2H)
實例19作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C39H38ClFN6O5S計算值：756.2296，實驗值：379.1230(M+2H)
實例20：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIIb且使用製備物5b作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例20。HRMS C38H39ClFN7O5S計算值：759.2406，實驗值：380.6271(M+2H)
實例21：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIIb且使用製備物5c作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得實例21。HRMS C39H41ClFN7O5S計算值：773.2562，實驗值：387.6358(M+2H)
實例22：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4c作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A2作為適當胺基酸衍生物，實例22作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C40H41ClFN7O6S計算值：801.2512，實驗值：401.6326(M+2H)
實例23：2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例24：2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4c作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A3作為適當胺基酸衍生物，實例23作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C41H45ClFN7O5S計算值：801.2875，實驗值：401.6502(M+2H)
實例24作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C41H45ClFN7O5S計算值：801.2875，實驗值：401.6505(M+2H)
實例25：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸及實例26：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧 基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4c作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A8作為適當胺基酸衍生物，實例25作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C40H38ClF4N7O6S計算值：855.2228，實驗值：428.6181(M+2H)
實例26作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C40H38ClF4N7O6S計算值：855.2228，實驗值：428.6193(M+2H)
實例27：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯
將0.97g實例14(1.46mmol)溶解於15mL HCl溶液(1.25M於EtOH中)中且在40℃下攪拌隔夜。將混合物冷卻至室溫，用NaHCO3水溶液中和且用DCM萃取混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化殘餘物，獲得(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.48(br s,1H),8.39(s,1H),7.30(s,2H),7.01(td,1H),6.72(d,1H),6.64(t,1H),6.41(d,1H),5.83(m,1H),5.56(t,1H),5.08(d,1H),4.94(m,1H),4.30(t,2H),4.03(m,2H),3.07(dd,1H),2.81(t,2H),2.56(br,4H),2.36(dd,1H),2.32(br,4H),2.14(s,3H),1.91(s,3H)
MS(M+H)：694.2
步驟B： 實例27
使用通用程序VI且使用(2R)-2-[[(5S a )-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-羥苯基)丙酸乙酯作為適當苯酚衍生物及製備物C3作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例27。HRMS C45H43ClFN7O6S計算值：863.2668，實驗值：432.6414(M+2H)
實例28：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羥基-D-苯基丙胺酸 步驟A：2-[2-氯-4-[4-氯-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3-甲基-苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺
使用通用程序IIIb且使用製備物4e作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(5-氟-2-呋喃基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得2-[2-氯-4-[4-氯-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3-甲基-苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺。
步驟B： 實例28
使用通用程序Ib且使用2-[2-氯-4-[4-氯-6-(5-氟-2-呋喃基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3-甲基-苯氧基]-N,N-二甲基-乙胺作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-羥基-D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，實例28作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C30H28ClFN4O5S計算值：610.1453，實驗值：611.1503(M+H)
實例29：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸及實例30：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4g作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例29作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H33ClN6O3S2計算值：648.1744，實驗值：649.1811(M+H)
實例30作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H33ClN6O3S2計算值：648.1744，實驗值：649.1816(M+H)
實例31：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-環己基-D-丙胺酸及實例32：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-環己基-D-丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4g作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-環己基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例31作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H40ClN5O3S2計算值：653.2261，實驗值：327.6194(M+2H)
實例32作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H40ClN5O3S2計算值：653.2261，實驗值：327.6195(M+2H)
實例33：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氟-D-苯基丙胺酸及實例34：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氟-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4g作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例 33作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H33ClFN5O3S2計算值：665.1697，實驗值：666.1776(M+H)
實例34作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H33ClFN5O3S2計算值：665.1697，實驗值：666.1776(M+H)
實例35：N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸及實例36：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4h作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例35作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H30ClN5O4S2計算值：635.1428，實驗值：636.1499(M+H)
實例36作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H30ClN5O4S2計算值：635.1428，實驗值：636.1508(M+H)
實例37：2-(胺甲基)-N-[(5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例38：2-(胺甲基)-N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-(噻吩-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4h作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-[2-(胺甲基)苯基]丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例37作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H34ClN5O4S2計算值：663.1741，實驗值：664.1808(M+H)
實例38作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H34ClN5O4S2計算值：663.1741，實驗值：664.1825(M+H)
實例39：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及甲醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例39。HRMS C33H36ClN5O4S計算值：633.2176，實驗值：317.6163(M+2H)
實例40：2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及製備物C4作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例40。HRMS C40H46ClN7O4S計算值：755.3021，實驗值：378.6573(M+2H)
實例41：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及製備物C5作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例41。HRMS C40H44ClN7O5S計算值：769.2813，實驗值：385.6476(M+2H)。
實例42：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及製備物C6作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例42。HRMS C38H39ClF3N7O4S計算值：781.2425，實驗值： 391.6300(M+2H)
實例43：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及製備物C7作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例43。HRMS C41H45ClN8O5S計算值：796.2922，實驗值：399.1546(M+2H)
實例44：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及製備物C8作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例44。HRMS C39H39ClF3N7O5S計算值：809.2374，實驗值：405.6262(M+2H)
實例45：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7b作為適當苯酚衍生物及製備物C3作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例45。HRMS C44H44ClN7O5S計算值：817.2813，實驗值：409.6494(M+2H)
實例46：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7c作為適當苯酚衍生物及製備物 C6作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例46。HRMS C35H34ClF3N6O4S計算值：726.2003，實驗值：727.2092(M+H)
實例47：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7c作為適當苯酚衍生物及製備物C7作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例47。HRMS C38H40ClN7O5S計算值：741.2500，實驗值：371.6331(M+2H)
實例48：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7c作為適當苯酚衍生物及製備物C8作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例48。HRMS C36H34ClF3N6O5S計算值：754.1952，實驗值：755.1971(M+H)
實例49：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7c作為適當苯酚衍生物及製備物C3作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例49。HRMS C41H39ClN6O5S計算值：762.2391，實驗值：371.6323(M+2H)
實例50：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}- D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序VI且使用製備物7d作為適當苯酚衍生物及製備物C9作為適當醇衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.84(d,1H),8.39(s,1H),7.95(td,1H),7.58-7.52(m,3H),7.39-7.24(m,8H),7.13(d,1H),6.95(t,1H),5.29-5.15(m,3H),4.16(q,2H),3.63(dd,1H),3.25(dd,1H),1.19(t,3H)
步驟B： (2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1eq.(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯及1.2eq.製備物B5溶解於二噁烷(5mL/mmol)中，接著添加5mol% AtaPhos、3eq.Cs2CO3及水(5mL/mmol)且在70℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體混合物形式之(2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2-氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS(M+H)：834.6
步驟C： 實例50
使用通用程序VII且使用(2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-(2- 氟苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯作為適當酯衍生物，實例50作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C43H37ClF2N6O4S計算值：806.2254，實驗值：807.2343(M+H)
實例51：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
使用通用程序VI且使用製備物7d作為適當苯酚衍生物及製備物C10作為適當醇衍生物，獲得(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.80(d,1H),8.41(s,1H),7.57-7.53(m,3H),7.46-7.23(m,7H),7.16(d,1H),7.07(d,1H),7.03(t,1H),6.94(t,1H),5.28-5.23(m,1H),5.19(dd,2H),4.18-4.11(m,4H),3.61-3.57(m,3H),3.27(dd,1H),3.21(s,3H),1.19(t,3H)
步驟B： (2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯
將1eq.(2R)-2-[[5-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯及1.2eq.製備物B5溶解於二噁烷(5mL/mmol)中，接著添加5mol% AtaPhos、3eq.Cs2CO3及水(5mL/mmol)且在70℃下在氬氣氛圍下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用EtOAc稀釋且用鹽水洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得呈非對映異構體 混合物形式之(2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯。MS(M+H)：890.6
步驟C： 實例51
使用通用程序VII且使用(2R)-2-[[5-[3-氯-4-(2-二甲胺基乙氧基)-2-甲基-苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-[2-[[2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸乙酯作為適當酯衍生物，實例51作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C46H44ClFN6O6S計算值：862.2716，實驗值：432.1442(M+2H)
實例52：N-[(5R a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例53：N-[(5S a )-5-(3,5-二氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VII且使用製備物7f作為適當酯衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例52作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21Cl2N3O3S計算值：501.0681，實驗值：502.0755(M+H)
實例53作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21Cl2N3O3S計算值：501.0681，實驗值：502.0772(M+H)
實例54：N-((5S a )-5-{3,5-二氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例55：N-((5R a )-5-{3,5-二氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸 使用通用程序VI且使用製備物7f作為適當苯酚衍生物及2-(4-甲基 哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，實例54作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H35Cl2N5O3S計算值：627.1838，實驗值：628.1935(M+H)
實例55作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H35Cl2N5O3S計算值：627.1838，實驗值：628.1932(M+H)
實例56：N-{(5S a )-5-[3-氯-4-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7gd1作為適當苯酚衍生物及10eq.乙二醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例56。HRMS C26H26ClN3O4S計算值：511.1333，實驗值：512.1390(M+H)
實例57：N-{(5S a )-5-[4-(羧基甲氧基)-3-氯-2-甲基苯基]-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7gd1作為適當苯酚衍生物及2-羥基-N,N-二甲基乙醯胺作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例57。HRMS C26H24ClN3O5S計算值：525.1125，實驗值：526.1217(M+H)
實例58：N-((5R a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-L-苯基丙胺酸及實例59：N-((5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-L-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7g作為適當苯酚衍生物及2-(二甲胺基)乙醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。 實例58作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H31ClN4O3S計算值：538.1805，實驗值：539.1869(M+H)
實例59作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H31ClN4O3S計算值：538.1805，實驗值：539.1866(M+H)
實例60：N-((5S a )-5-{3-氯-4-[3-(二甲胺基)丙氧基]-2-甲基苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7gd1作為適當苯酚衍生物及3-(二甲胺基)丙醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例60。HRMS C29H33ClN4O3S計算值：552.1962，實驗值：553.2036(M+H)
實例61：N-((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(嗎啉-4-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7gd1作為適當苯酚衍生物及2-(N-嗎啉基)乙醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例61。HRMS C30H33ClN4O4S計算值：580.1911，實驗值：581.1981(M+H)
實例62：N-((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例63 N-((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7g作為適當苯酚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，實例62作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H36ClN5O3S計算值：593.2227，實驗值：594.2313(M+H)
實例63作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H36ClN5O3S計算值：593.2227，實驗值：594.2304(M+H)
實例64：N-((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]苯基}-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VI且使用製備物7gd1作為適當苯酚衍生物及3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇作為適當醇衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得實例64。HRMS C32H38ClN5O3S計算值：607.2384，實驗值：608.2444(M+H)
實例65：N-((5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(甲氧基羰基)-4-甲基呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸及實例66：N-((5R a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-[5-(甲氧基羰基)-4-甲基呋喃-2-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸 步驟A： [4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-三甲基-錫烷
在N2氛圍下，將1.97g 4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶(4.50mmol，來自製備物4a之步驟A)溶解於40mL無水THF中，且將混合物冷卻至-78℃。接著，添加4.5mL LDA(9mmol，2M於庚烷、THF及乙苯中之溶液)且在-78℃下攪拌混合物1小時。接著，添加13.5mL Me3SnCl溶液(13.5mmol，1M於己烷中)且使混合物升溫至室溫。混合物接著用濃NH4Cl溶液稀釋且用***萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。接著，將其溶解於60mL EtOAc中，且添加40mL飽和NaF溶液，並在室溫下攪拌隔夜。接著，將其過濾，分離濾液之各相。水相用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用 DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-三甲基-錫烷。HRMS C23H30N4OSCl2Sn計算值：600.0539，實驗值：601.0584(M+H)
步驟B： 5-[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯
900mg[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-三甲基-錫烷(1.50mmol)、657mg 5-溴-3-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯(3mmol)、29mg CuI(0.15mmol)、29mg Pd(PhCN)2Cl2(0.075mmol)、46mg Ph3As(0.15mmol)及2mL NMP在100℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用EtOAc稀釋且用飽和NaF溶液洗滌。水相用EtOAc萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由急驟層析使用DCM及MeOH作為溶離劑純化粗產物，獲得5-[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯。HRMS C27H28Cl2N4O4S計算值：574.1208，實驗值：575.1263(M+H)
步驟C： 實例65
使用通用程序Ib且使用5-[4-氯-5-[3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]-3-甲基-呋喃-2-甲酸甲酯作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，實例65作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C37H40ClN5O7S計算值：733.23369，實驗值：367.6263(M+2H)
實例66作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C37H40ClN5O7S計算值：733.23369，實驗值：367.6223(M+2H)
實例67：N-[6-乙基-5-(3-羥基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IId且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯酚作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例67。HRMS C24H23N3O3S計算值：433.1460，實驗值：434.1545及434.1535(M+H)
實例68：N-[6-乙基-5-(3-氟-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(3-氟-2-甲基-苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例68。HRMS C24H22FN3O2S計算值：435.1417，實驗值：436.1489及436.1484(M+H)
實例69：N-[6-乙基-(5S a )-5-(3-氟-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例70：N-[6-乙基-(5R a )-5-(3-氟-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
藉由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑分離實例68之非對映異構體。實例69作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22FN3O2S計算值：435.1417，實驗值：436.1481(M+H)
實例70作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22FN3O2S計算值：435.1417，實驗值：436.1498(M+H)
實例71：N-[6-乙基-5-(1H-吲哚-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及 實例72：N-[6-乙基-5-(1H-吲哚-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例71作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22N4O2S計算值：442.1463，實驗值：443.1540(M+H)
實例72作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22N4O2S計算值：442.1463，實驗值：443.1537(M+H)
實例73：N-[6-乙基-(5S a )-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例74：N-[6-乙基-(5R a )-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
藉由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離製備物7h之非對映異構體。實例73作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22N4O2S計算值：442.1463，實驗值：443.1529(M+H)
實例74作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22N4O2S計算值：442.1463，實驗值：443.1538(M+H)
實例75：N-[6-乙基-(5S a )-5-(3-甲氧基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例76：N-[6-乙基-(5R a )-5-(3-甲氧基-2-甲基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIb且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-(3-甲氧基-2-甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，使用DME：水5：1代替2-Me-THF，且藉由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑分離非對映異構體，實例75作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H25N3O3S計算值：447.1617，實驗值：448.1701(M+H)
實例76作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H25N3O3S計算值：447.1617，實驗值：448.1672(M+H)
實例77：N-[(5R a )-5-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例78 N-[(5S a )-5-(2-氯-3-甲基吡啶-4-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIb且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-氯-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶作為適當酸衍生物，使用DME：水5：1代替2-Me-THF，且藉由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離非對映異構體，實例77作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H21ClN4O2S計算值：452.1074，實驗值：453.1158(M+H)
實例78作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H21ClN4O2S計算值：452.1074，實驗值：453.1165(M+H)
實例79：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIb且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及4,4,5,5-四甲基-2-(1-萘基)-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化，獲得呈非對映異構體混合物形式 之實例79。HRMS C27H23N3O2S計算值：453.1511，實驗值：454.1580及454.1580(M+H)
實例80：N-[6-乙基-5-(喹啉-5-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)喹啉酮作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例80。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1463，實驗值：455.1554及455.1518(M+H)
實例81：N-[6-乙基-(5S a )-5-(異喹啉-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例82：N-[6-乙基-(5R a )-5-(異喹啉-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 步驟A： 4-氯-6-乙基-5-(4-異喹啉基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用通用程序IIc且使用製備物2a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)異喹啉作為適當酸衍生物，獲得4-氯-6-乙基-5-(4-異喹啉基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.46(s,1H),8.93(s,1H),8.50(s,1H),8.26(m,1H),7.74(m,2H),7.42(m,1H),2.65(q,2H),1.14(t,3H)
HRMS C17H12ClN3S計算值：325.0440；實驗值326.0502(M+H)
步驟B： N-[6-乙基-5-(異喹啉-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia，使用步驟A之產物作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d] 嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之N-[6-乙基-5-(異喹啉-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸。將其經由製備型逆相層析使用水及乙腈作為溶離劑分離。實例81作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1463，實驗值：455.1526(M+H)
實例82作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1463，實驗值：455.1538(M+H)
實例83：N-[6-乙基-(5S a )-5-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例84：N-[6-乙基-(5R a )-5-(1-甲基-1H-吲哚-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIb且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-甲基-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲哚作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例83作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H24N4O2S計算值：456.1620，實驗值：457.1671(M+H)
實例84作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H22N4O2S計算值：456.1620，實驗值：457.1701(M+H)
實例85：N-[6-乙基-(5S a )-5-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例86：N-[6-乙基-(5R a )-5-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIc且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧 啶衍生物及3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-1H-吲哚作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。HRMS C26H24N4O2S計算值：456.1620，實驗值：457.1691(M+H)
實例86作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H24N4O2S計算值：456.1620，實驗值：457.1688(M+H)
實例87：N-[6-乙基-5-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吲唑作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例87。HRMS C25H23N5O2S計算值：457.1572，實驗值：458.1646及458.1648(M+H)
實例88：N-[6-乙基-(5S a )-5-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例89：N-[6-乙基-(5R a )-5-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(1-甲基吲唑-7-基)酸作為適當酸衍生物，實例88作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H23N2O2S計算值：457.1572，實驗值：458.1641(M+H)
實例89作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H23N2O2S計算值：457.1572，實驗值：458.1634(M+H)
實例90：N-[(5S a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 及實例91：N-[(5R a )-5-(3-氯-4-羥基-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
將500mg製備物7e(1.12mmol)及157mg NCS(1.173mmol)溶解於30mL THF中且在60℃下攪拌混合物隔夜。減壓蒸發溶劑，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得呈非對映異構體混合物(連同其他區位異構體)形式之2-[[5-(3-氯-4-羥基-2-甲基-苯基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-苯基-丙酸甲酯。根據通用程序VII水解粗物質混合物。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化且分離非對映異構體。實例90作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1153(M+H)
實例91作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1143(M+H)
實例92：N-[(5R a )-5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例93：N-[(5S a )-5-(2,3-二氯苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2,3-二氯苯基)酸作為適當酸衍生物，使用Xantphos代替 n BuPAd2，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離，實例92作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H19Cl2N3O2S計算值：471.0575，實驗值：472.0667(M+H)
實例93作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H19Cl2N3O2S計算值：471.0575，實驗值：472.0654(M+H)
實例94：N-[(5R a )-5-(3,4-二氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例95：N-[(5S a )-5-(3,4-二氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIb且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(3,4-二氯-2-甲基-苯基)酸作為適當酸衍生物，使用Xantphos作為配位體代替Q-Phos及DME：水4：1代替2-Me-THF，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離，實例94作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21Cl2N3O2S計算值：485.0731，實驗值：486.0816(M+H)
實例95作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21Cl2N3O2S計算值：485.0731，實驗值：486.0797(M+H)
實例96：N-[(5R a )-5-(3-溴-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例97：N-[(5S a )-5-(3-溴-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物B7作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例96作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22BrN3O2S計算值：495.0616，實驗值：496.0673(M+H)
實例97作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22BrN3O2S計算值：495.0616，實驗值：496.0687(M+H)
實例98：N-[6-乙基-5-(1H-吲唑-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及1H-吲唑-4-基酸作為適當酸衍生物，接著經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，得到呈非對映異構體混合物形式之實例98。HRMS C24H21N5O2S計算值：443.1416，實驗值：444.1485及444.1481(M+H)
實例99：N-[6-乙基-5-(喹啉-8-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IId且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及8-喹啉基酸作為適當酸衍生物，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例99。HRMS C26H28N4O2S計算值：454.1463，實驗值：455.1558(M+H)
實例100：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例101：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離實例79之非對映異構體，實例100作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O2S計算值：453.1511，實驗值：454.1596(M+H)
實例101作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O2S計算值：453.1511，實驗值：454.1577(M+H)
實例102：N-[6-乙烯基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D- 苯基丙胺酸及實例103：N-[6-乙烯基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4w作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，實例102作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H21N3O2S計算值：451.1354，實驗值：452.1411(M+H)
實例103作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H21N3O2S計算值：451.1354，實驗值：452.1412(M+H)
實例104：N-[(5S a )-5-(萘-1-基)-6-((1Z)-丙-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例105：N-[(5R a )-5-(萘-1-基)-6-((1Z)-丙-1-烯-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4x作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例104作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H23N3O2S計算值：465.1511，實驗值：466.1577(M+H)
實例104亦含有55%實例108。
實例105作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H23N3O2S計算值：465.1511，實驗值：466.1578(M+H)
實例105亦含有55%實例109。
實例106：N-[(5S a )-5-(萘-1-基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-D-苯基丙胺酸及實例107：N-[(5R a )-5-(萘-1-基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4y作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例106作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H23N3O2S計算值：465.1511，實驗值：466.1581(M+H)
實例107作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H23N3O2S計算值：465.1511，實驗值：466.1597(M+H)
實例108：N-{(5S a )-5-(萘-1-基)-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-D-苯基丙胺酸及實例109：N-{(5R a )-5-(萘-1-基)-6-[(1E)-丙-1-烯-1-基]噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基}-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4z作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例108作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H23N3O2S計算值：465.1511，實驗值：466.1593(M+H)
實例109作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H23N3O2S計算值：465.1511，實驗值：466.1581(M+H)
實例110：N-[5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3- (1H-吡唑-1-基)丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及2-胺基-3-吡唑-1-基-丙酸甲酯鹽酸鹽作為適當胺基酸衍生物，接著根據通用程序VII水解所形成之中間物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化，獲得呈非對映異構體混合物形式之實例110。HRMS C21H20ClN5O2S計算值：441.1026，實驗值：442.1120及442.1123(M+H)
實例111：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-環戊基-D-丙胺酸及實例112：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-環戊基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-環戊基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例111作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H26ClN3O2S計算值：443.1434，實驗值：444.1519(M+H)
實例112作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H26ClN3O2S計算值：443.1434，實驗值：444.1518(M+H)
實例113：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例114：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物3a作為適當5-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(3-氯-2-甲基-苯基)酸作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例113作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O2S計算值：451.1121，實驗值：452.1192(M+H)
實例114作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O2S計算值：451.1121，實驗值：452.1174(M+H)
實例115：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-L-苯基丙胺酸及實例116：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-L-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及L-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例115作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O2S計算值：451.1121，實驗值：452.1207(M+H)
實例116作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O2S計算值：451.1121，實驗值：452.1183(M+H)
實例117：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-環己基-D-丙胺酸及實例118：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-環己基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶 衍生物及(2R)-2-胺基-3-環己基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例117作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H28ClN3O2S計算值：457.1591，實驗值：458.1672(M+H)
實例118作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H28ClN3O2S計算值：457.1591，實驗值：458.1663(M+H)
實例119：N-[5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-α-甲基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-2-甲基-3-苯基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例119。HRMS C25H24ClN3O2S計算值：465.1278，實驗值：466.1372及466.1356(M+H)
實例120：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羥基-D-苯基丙胺酸及實例121：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羥基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib，使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例120作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1135(M+H)
實例121作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1162(M+H)
實例122：(βS)-N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-羥基-D-苯基丙胺酸及實例123：(βS)-N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-羥基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R,3S)-3-苯基絲胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例122作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1151(M+H)
實例123作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1133(M+H)
實例124：(βR)-N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-羥基-L-苯基丙胺酸及實例125：(βR)-N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-羥基-L-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2S,3R)-2-胺基-3-羥基-3-苯基丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例124作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1144(M+H)
實例125作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H22ClN3O3S計算值：467.1070，實驗值：468.1153(M+H)
實例126：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氰基-D-苯基丙胺酸及實例127 N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氰基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-氰基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例126作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21ClN4O2S計算值：476.1074，實驗值：477.1129(M+H)
實例127作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21ClN4O2S計算值：476.1074，實驗值：477.1134(M+H)
實例128：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸及實例129：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ic且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例128作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H24ClN3O3S計算值：481.1227，實驗值：482.1320(M+H)
實例129作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H24ClN3O3S計算值：481.1227，實驗值：482.1319(M+H)
實例130：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2,6-二氟-D-苯基丙胺酸及實例131：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2,6-二氟-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2,6-二氟苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例130作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H20ClF2N3O2S計算值：487.0933，實驗值：488.1009(M+H)
實例131作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H20ClF2N3O2S計算值：487.0933，實驗值：488.1020(M+H)
實例132：(2R)-2-{[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-3-(1H-吲哚-4-基)丙酸及實例133：(2R)-2-{[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-3-(1H-吲哚-4-基)丙酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-4-基)丙酸鹽酸鹽作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例132作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H23ClN4O2S計算值：490.1230，實驗值：491.1289(M+H)
實例133作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H23ClN4O2S計算值：490.1230，實驗值：491.1309(M+H)
實例134：2-胺甲醯基-N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-胺甲醯基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例134作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H23ClN4O3S計算值：494.1179，實驗值：495.1255(M+H)
實例135：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-硝基-D-苯基丙胺酸及實例136：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-硝基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-硝基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例135作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21ClN4O4S計算值：496.0972，實驗值：497.1026(M+H)
實例136作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21ClN4O4S計算值：496.0972，實驗值：497.1045(M+H)
實例137：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(三氟甲基)-D-苯基丙胺酸及實例138：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-(三氟甲基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-[2-(三氟甲基)苯基]丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例137作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21ClF3N3O2S計算值：519.0995，實驗值：520.1068(M+H)
實例138作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21ClF3N3O2S計算值：519.0995，實驗值：520.1047(M+H)
實例139：2-溴-N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例140：2-溴-N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-[2-溴苯基]丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例139作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21ClBrN3O2S計算值：529.0226，實驗值：530.0312(M+H)
實例140作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H21ClBrN3O2S計算值：529.0226，實驗值：530.0294(M+H)
實例141：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基]-D-苯基丙胺酸及實例142：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-2-[2-(二甲胺基)-2-側氧基乙氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A9作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例141作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H29ClN4O4S計算值：552.1598，實驗值：553.1694(M+H)
實例142作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H29ClN4O4S計算值：552.1598，實驗值：553.1673(M+H)
實例143：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-環戊基乙氧基)-D-苯基丙胺酸及實例144：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-環戊基乙氧基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A10作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例143作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H34ClN3O3S計算值：563.2009，實驗值：564.2106(M+H)
實例144作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H34ClN3O3S計算值：563.2009，實驗值：564.2101(M+H)
實例145：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-苯基乙氧基)-D-苯基丙胺酸及實例146：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2-苯基乙氧基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶 衍生物及製備物A11作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例145作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H30ClN3O3S計算值：571.1696，實驗值：572.1769(M+H)
實例146作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H30ClN3O3S計算值：571.1696，實驗值：572.1763(M+H)
實例147：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(3-苯基丙氧基)-D-苯基丙胺酸及實例148：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(3-苯基丙氧基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A12作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例147作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H32ClN3O3S計算值：585.1853，實驗值：586.1917(M+H)
實例148作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H32ClN3O3S計算值：585.1853，實驗值：586.1906(M+H)
實例149：2-[(3-氯苯甲基)氧基]-N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例150：2-[(3-氯苯甲基)氧基]-N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A13作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑 分離。實例149作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H27Cl2N3O3S計算值：591.1150，實驗值：592.1211(M+H)
實例150作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H27Cl2N3O3S計算值：591.1150，實驗值：592.1234(M+H)
實例151：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸及實例152：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例151作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H21ClN4O2S計算值：452.1074，實驗值：453.1146(M+H)
實例152作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C23H21ClN4O2S計算值：452.1074，實驗值：453.1135(M+H)
實例153：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-D-苯基丙胺酸及實例154：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A14作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例153作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H36ClN5O3S計算值：593.2227，實驗值：594.2297(M+H)
實例154作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H36ClN5O3S計算值：593.2227，實驗值：594.2289(M+H)
實例155：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[2-(二甲胺基)乙氧基]-D-苯基丙胺酸及實例156：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[2-(二甲胺基)乙氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A15作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例155作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H31ClN4O3S計算值：538.1805，實驗值：539.1890(M+H)
實例156作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H31ClN4O3S計算值：538.1805，實驗值：539.1887(M+H)
實例157：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[3-(二甲胺基)丙氧基]-D-苯基丙胺酸及實例158：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[3-(二甲胺基)丙氧基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及製備物A16作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例157作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C29H33ClN4O3S計算值：552.1962，實驗值：553.2043(M+H)
實例158作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C29H33ClN4O3S計算值：552.1962，實驗值：553.2053(M+H).
實例159：3-環丙基-N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-環丙基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例159。HRMS C24H23N3O2S計算值：417.1511，實驗值：418.1570(M+H)
實例160：(2R)-{[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}(苯基)乙酸，非對映異構體1及實例161：(2R)-{[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}(苯基)乙酸，非對映異構體2
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-2-苯基-乙酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例160作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H21N3O2S計算值：439.1354，實驗值：440.1428(M+H)
實例161作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H21N3O2S計算值：439.1354，實驗值：440.1412(M+H)
實例162：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-D-丙胺酸及實例163：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(3-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例162作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1463，實驗值：455.1520(M+H)
實例163作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1463，實驗值：455.1536(M+H)
實例164：3-環己基-N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-環己基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.02% HCOOH水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例164。HRMS C27H29N3O2S計算值：459.1980，實驗值：460.2042(M+H)
實例165：3-環己基-N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-丙胺酸及實例166：3-環己基-N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-丙胺酸
經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離實例164之非對映異構體。實例165作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H29N3O2S計算值：459.1980，實驗值：460.2043(M+H)
實例166作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H29N3O2S計算值：459.1980，實驗值：460.2058(M+H)
實例167：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例168：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲基-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-2'-甲基苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例167作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1747(M+H)
實例168作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1748(M+H)
實例169：(2R)-2-{[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-4-苯基丁酸
使用通用程序Ia且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-4-苯基-丁酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.02% HCOOH水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例169。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1731(M+H)
實例170：(2R)-2-{[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-4-苯基丁酸及實例171：(2R)-2-{[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基] 胺基}-4-苯基丁酸
經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離實例169之非對映異構體。實例170作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1733(M+H)
實例171作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1726(M+H)
實例172：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-酪胺酸及實例173：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-酪胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(4-羥苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例172作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1539(M+H)
實例173作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1534(M+H)
實例174：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羥基-D-苯基丙胺酸及實例175：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-羥基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶 衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-羥苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例174作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1546(M+H)
實例175作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1520(M+H)
實例176：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-氟-D-苯基丙胺酸及實例177：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-4-氟-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(4-氟苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例176作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H22FN3O2S計算值：471.1417，實驗值：472.1493(M+H)
實例177作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H22FN3O2S計算值：471.1417，實驗值：472.1494(M+H)
實例178：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氟-D-苯基丙胺酸及實例179：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-氟-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶 衍生物及(2R)-2-胺基-3-(3-氟苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例178作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H22FN3O2S計算值：471.1417，實驗值：472.1486(M+H)
實例179作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H22FN3O2S計算值：471.1417，實驗值：472.1482(M+H)
實例180：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氟-D-苯基丙胺酸及實例181：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-氟-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-氟苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例180作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H22FN3O2S計算值：471.1417，實驗值：472.1501(M+H)
實例181作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H22FN3O2S計算值：471.1417，實驗值：472.1492(M+H)
實例182：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑純化。獲得 呈非對映異構體混合物形式之實例182。HRMS C28H25N3O3S計算值：483.1617，實驗值：484.1682及484.1695(M+H)
實例183：2-氯-N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-氯苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例183。HRMS C27H22ClN3O2S計算值：487.1121，實驗值：488.1198及488.1199(M+H)
實例184：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-色胺酸及實例185：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-色胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(1H-吲哚-3-基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例184作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C29H24N4O2S計算值：492.1620，實驗值493.1693(M+H)
實例185作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C29H24N4O2S計算值：492.1620，實驗值493.1690(M+H)
實例186：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-萘-1-基-D-丙胺酸，非對映異構體1及 實例187：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-萘-1-基-D-丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(1-萘基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例186作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H25N3O2S計算值：503.1667，實驗值：504.1754(M+H)
實例187作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H25N3O2S計算值：503.1667，實驗值：504.1758(M+H)
實例188：(2R)-聯苯-2-基{[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙酸，非對映異構體2
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(R)-胺基-聯苯-2-基-乙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例188作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H25N3O2S計算值：515.1667，實驗值：516.1747(M+H)
實例189：(2R)-聯苯-3-基{[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙酸，非對映異構體1
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(R)-胺基-聯苯-3-基-乙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例189作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H25N3O2S計算值：515.1667，實驗值：516.1743(M+H)
實例190：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-組胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(1H-咪唑-4-基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例190。HRMS C24H21N5O2S計算值：443.1416，兩種非對映異構體之實驗值：444.1462及444.1471(M+H)
實例191：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例191。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1463，兩種非對映異構體之實驗值：455.1537及455.1558(M+H)
實例192：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-3-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及3-(3-吡啶基)-D-丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例192。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1445，兩種非對映異構體之實驗值：455.1545及455.1553(M+H)
實例193：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-4-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶 衍生物及(2R)-2-胺基-3-(4-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例193。HRMS C26H22N4O2S計算值：454.1440，兩種非對映異構體之實驗值：455.1540及455.1545(M+H)
實例194：N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-1-甲基-D-組胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(1-甲基咪唑-4-基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例194。HRMS C25H23N5O2S計算值：457.1572，兩種非對映異構體之實驗值：458.1641及458.1654(M+H)
實例195：1-苯甲基-N-[6-乙基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-組胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4k作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(1-苯甲基咪唑-4-基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例195。HRMS C31H27N5O2S計算值：533.1885，兩種非對映異構體之實驗值：534.1934及534.1934(M+H)
實例196：N-[6-甲基-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4l作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例196。HRMS C26H21N3O2S計算值：439.1354，實驗值：440.1421及440.1429(M+H)
實例197：N-[6-(羥甲基)-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例198：N-[6-(羥甲基)-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4m作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例197作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H21N3O3S計算值：455.1304，實驗值：456.1356(M+H)
實例198作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H21N3O3S計算值：455.1304，實驗值：456.1390(M+H)
實例199：N-[6-乙醯基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例200：N-[6-乙醯基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4o作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例199作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H21N3O3S計算值：467.1304，實驗值：468.1379(M+H)
實例200作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H21N3O3S計算值：467.1304，實驗值：468.1377(M+H)
實例201：N-[5-(萘-1-基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例202：N-[5-(萘-1-基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序Ib且使用製備物4q作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例201作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1731(M+H)
實例202作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1720(M+H)
實例203：N-[6-(1-羥乙基)-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例204：N-[6-(1-羥乙基)-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序Ia且使用製備物4n1作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例203作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1511(M+H)
實例204作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1536(M+H)
實例205：N-[6-(1-羥乙基)-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯 基丙胺酸，非對映異構體3及實例206：N-[6-(1-羥乙基)-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體4
使用通用程序Ia且使用製備物4n2作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例205作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H23N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1539(M+H)
實例206作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C27H33N3O3S計算值：469.1460，實驗值：470.1534(M+H)
實例207：N-[6-(二氟甲基)-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體1及實例208：N-[6-(二氟甲基)-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序Ia且使用製備物4r作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例207作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H19F2N3O2S計算值：475.1166，實驗值：476.1242(M+H)
實例208作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H19F2N3O2S計算值：475.1166，實驗值：476.1244(M+H)
實例209：N-[6-(2-羥基丙-2-基)-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸 及實例210：N-[6-(2-羥基丙-2-基)-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4p作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例209作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O3S計算值：483.1617，實驗值：484.1689(M+H)
實例210作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C28H25N3O3S計算值：483.1617，實驗值：484.1704(M+H)
實例211：N-[6-碘-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4s作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，使用DMA作為溶劑代替DMSO，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑純化。獲得呈非對映異構體混合物形式之實例211。HRMS C25H18IN3O2S計算值：551.0164，實驗值：552.0258(M+H)
實例212：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙烯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例213：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-乙烯基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIc且使用製備物5a作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶及乙烯基酸頻哪醇酯作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例212作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H20ClN3O2S計算值：449.0965，實驗值：450.1038(M+H)
實例213作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H20ClN3O2S計算值：449.0965，實驗值：450.1050(M+H)
實例214：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例215：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-1-烯-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIc且使用製備物5a作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼作為適當酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例214作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22ClN3O2S計算值：463.1121，實驗值：464.1178(M+H)
實例215作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22ClN3O2S計算值：463.1121，實驗值：464.1179(M+H)
實例216：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-環丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例217：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-環丙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序IIa且使用製備物5a作為適當6-碘-噻吩并[2,3-d]嘧啶及環丙基酸作為適當酸衍生物，且Bu4NOH代替K2CO3，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例216作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22ClN3O2S計算值：463.1121，實驗值：464.1177 (M+H)
實例217作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H22ClN3O2S計算值：463.1121，實驗值：464.1182(M+H)
實例218：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-L-苯基丙胺酸及實例219：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-L-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4u作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及L-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例218作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H24ClN3O2S計算值：465.1278，實驗值：466.1371(M+H)
實例219作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H24ClN3O2S計算值：465.1278，實驗值：466.1361(M+H)
實例220：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例221：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4u作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及D-苯基丙胺酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例220作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H24ClN3O2S計算值：465.1278，實驗值：466.1348(M+H)
實例221作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H24ClN3O2S計算值：465.1278，實驗值：466.1350(M+H)
實例222：N-[(5R a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸及實例223：N-[(5S a )-5-(3-氯-2-甲基苯基)-6-(丙-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸
使用通用程序Ib且使用製備物4u作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-甲氧基苯基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例222作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H26ClN3O3S計算值：495.1383，實驗值：496.1460(M+H)
實例223作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C26H26ClN3O3S計算值：495.1383，實驗值：496.1454(M+H)
實例224：N-[(5R a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例225：N-[(5S a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
522mg製備物7h(1mmol)、164mg NCS(1.2mmol)、15mL CCl4及10mL THF在室溫下在N2氛圍下攪拌2小時。接著，將混合物倒入冰水中且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離所形成之非對映異構體。實例224作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21ClN4O2S計算值：476.1074，實驗值：477.1133(M+H)
實例225作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21ClN4O2S計算值：476.1074，實驗值：477.1137(M+H)
實例226：N-[(5S a )-5-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例227：N-[(5R a )-5-(3-溴-1H-吲哚-4-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
522mg製備物7h(1mmol)、216mg NBS(1.2mmol)、15mL CCl4及5mL THF在室溫下在N2氛圍下攪拌2小時。接著，將混合物倒入冰水中且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離所形成之非對映異構體。實例226作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21BrN4O2S計算值：520.0569，實驗值：521.0653(M+H)
實例227作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21BrN4O2S計算值：520.0569，實驗值：521.0629(M+H)
實例228：N-[6-乙基-(5S a )-5-(3-碘-1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸及實例229：N-[6-乙基-(5R a )-5-(3-碘-1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
522mg製備物7h(1mmol)、196mg KOH(3.5mmol)、15mL DMF及267mg碘(1.05mmol)在室溫下在N2氛圍下攪拌18小時。接著，將混合物倒入冰水中且添加飽和Na2S2O3溶液。用DCM萃取混合物，合併之有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作 為溶離劑分離所形成之非對映異構體。實例228作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21IN4O2S計算值：568.043，實驗值：569.0498(M+H)
實例229作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H21IN4O2S計算值：568.043，實驗值：569.0502(M+H)
實例230：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例231：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(二甲胺基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VIII且使用製備物7i作為適當吲哚衍生物及2-(N,N-二甲胺基)乙醇作為適當醇，實例230作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C29H30ClN5O2S計算值：547.1809，實驗值：548.1902(M+H)
實例231作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C29H30ClN5O2S計算值：547.1809，實驗值：548.1889(M+H)
實例232：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例233：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VIII且使用製備物7i作為適當吲哚衍生物及2-吡咯啶-1-基乙醇作為適當醇，實例232作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H32ClN5O2S計算值：573.1965，實驗值：574.2059(M+H)
實例233作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C3lH32ClN5O2S計算值：573.1965，實驗值：574.2060(M+H)
實例234：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例235：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VIII且使用製備物7i作為適當吲哚衍生物及2-(1-哌啶基)乙醇作為適當醇，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例234作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H34ClN5O2S計算值：587.2122，實驗值：588.2201(M+H)
實例235作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H34ClN5O2S計算值：587.2122，實驗值：588.2199(M+H)
實例236：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例237：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VIII且使用製備物7i作為適當吲哚衍生物及2-(N-嗎啉基)乙醇作為適當醇，實例236作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H32ClN5O3S計算值：589.1914，實驗值：590.1998(M+H)
實例237作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C31H32ClN5O3S計算值：589.1914，實驗值：590.1994(M+H).
實例238：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸 及實例239：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VIII且使用製備物7i作為適當吲哚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，實例238作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H35ClN6O2S計算值：602.2231，實驗值：603.2312(M+H)
實例239作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C32H35ClN6O2S計算值：602.2231，實驗值：603.2311(M+H)
實例240：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸及實例241：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-D-苯基丙胺酸
使用通用程序VIII且使用製備物7i作為適當吲哚衍生物及3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇作為適當醇，實例240作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H37ClN6O2S計算值：616.2387，實驗值：617.2466(M+H)
實例241作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C33H37ClN6O2S計算值：616.2387，實驗值：617.2473(M+H)
實例242：3-環己基-N-[6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-丙胺酸，非對映異構體1及實例243：3-環己基-N-[6-乙基-5-(1H-吲哚-4-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-丙胺酸，非對映異構體2
使用通用程序Ia且使用製備物4v作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶 衍生物及(2R)-2-胺基-3-環己基-丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用0.1% TFA水溶液及乙腈作為溶離劑分離。實例242作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H28N4O2S計算值：448.1933，實驗值：449.1994(M+H)
實例243作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H28N4O2S計算值：448.1933，實驗值：449.2006(M+H)
實例244：N-[(5S a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸及實例245：N-[(5R a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物7j作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例244作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H20ClN5O2S計算值：477.1026，實驗值：478.1087(M+H)
實例245作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C24H20ClN5O2S計算值：477.1026，實驗值：478.1089(M+H)
實例246：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯
將0.13g實例244(0.27mmol)溶解於13mL MeOH中，接著添加0.3mL濃H2SO4且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且添加飽和NaHCO3水溶液並攪拌混合物。藉由 過濾收集所形成之沈澱物，獲得(2R)-2-[[(5S a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯。
步驟B： 實例246
使用通用程序VIII且使用(2R)-2-[[(5S a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯作為適當吲哚衍生物及2-(N-嗎啉基)乙醇作為適當醇，獲得實例246。HRMS C30H31ClN6O3S計算值：590.1867，實驗值：591.1938(M+H)
實例247：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸 步驟A ：(2R)-2-[[(5Ra )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯
將0.157g實例245(0.33mmol)溶解於15mL MeOH中，接著添加0.3mL濃H2SO4且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且添加飽和NaHCO3水溶液並攪拌混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱物，獲得(2R)-2-[[(5R a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯。
步驟B： 實例247
使用通用程序VIII且使用(2R)-2-[[(5R a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯作為適當胺及2-(N-嗎啉基)乙醇作為適當醇，獲得實例247。HRMS C30H31ClN6O3S計算值：590.1867，實驗值：591.1918(M+H)
實例248：N-((5S a )-5-{3-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[(5Sa )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯
將0.13g實例244(0.27mmol)溶解於13mL MeOH中，接著添加 0.3mL濃H2SO4且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且添加飽和NaHCO3水溶液並攪拌混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱獲，獲得(2R)-2-[[(5S a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯。
步驟B： 實例248
使用通用程序VIII且使用(2R)-2-[[(5S a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯作為適當吲哚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例248。HRMS C31H34ClN7O2S計算值：603.2183，實驗值：302.6172(M+2H)
實例249：N-((5R a )-5-{3-氯-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1H-吲哚-4-基}-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸 步驟A： (2R)-2-[[(5Ra )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯
將0.157g實例245(0.33mmol)溶解於15mL MeOH中，接著添加0.3mL濃H2SO4且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其減壓濃縮且添加飽和NaHCO3水溶液並攪拌混合物。藉由過濾收集所形成之沈澱物，獲得(2R)-2-[[(5R a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯。
步驟B： 實例249
使用通用程序VIII且使用(2R)-2-[[(5R a )-5-(3-氯-1H-吲哚-4-基)-6-乙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基]-3-(2-吡啶基)丙酸甲酯作為適當吲哚衍生物及2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作為適當醇，獲得實例249。HRMS C31H34ClN7O2S計算值：603.2183，實驗值：302.6164(M+2H)
實例250：N-[6-(二氟甲基)-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸及 實例251：N-[6-(二氟甲基)-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-吡啶-2-基-D-丙胺酸
使用通用程序Ia且使用製備物4r作為適當4-氯-噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物及(2R)-2-胺基-3-(2-吡啶基)丙酸作為適當胺基酸衍生物，獲得非對映異構體混合物。將其經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑分離。實例250作為較早溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H18F2N4O2S計算值：476.1119，實驗值：477.1195(M+H)
實例251作為較晚溶離之非對映異構體而獲得。HRMS C25H18F2N4O2S計算值：476.1119，實驗值：477.1182(M+H)
實例252：N-[(5S a )-5-(萘-1-基)-6-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
將266mg實例108(0.57mmol)溶解於10mL MeOH及2mL AcOH中，接著添加61mg 10% Pd/C。在H2氛圍下在40℃下攪拌混合物2小時。將其經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑純化粗產物，獲得實例252。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1746(M+H)
實例253：N-[(5R a )-5-(萘-1-基)-6-丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸
將266mg實例109(0.57mmol)溶解於10mL MeOH及2mL AcOH中，接著添加61mg 10% Pd/C。在H2氛圍下在40℃下攪拌混合物2小時。將其經由矽藻土過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用40mM NH4OAc水溶液(pH=4，用AcOH調整)及乙腈作為溶離劑純化粗產物，獲得實例253。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1736(M+H)
實例254：N-[6-乙基-(5S a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸甲酯
將102mg實例101(0.225mmol)溶解於2mL MeOH中，且在N2氛圍下將混合物冷卻至0℃。接著，添加135μL重氮甲基(三甲基)矽烷溶液(2M於Et2O中)且使混合物升溫至室溫。接著，真空濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得實例254。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1746(M+H)
實例255：N-[6-乙基-(5R a )-5-(萘-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸甲酯
將102mg實例100(0.225mmol)溶解於2mL MeOH中，且在N2氛圍下將混合物冷卻至0℃。接著，添加135μL重氮甲基(三甲基)矽烷溶液(2M於Et2O中)且使混合物升溫至室溫。真空濃縮混合物且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化，獲得實例255。HRMS C28H25N3O2S計算值：467.1667，實驗值：468.1737(M+H)
實例256：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯
將實例7溶解於HCl溶液(20mL/mmol，1.25M於EtOH中)中且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，得到實例256。HRMS C49H49ClFN7O5S計算值：901.3188，實驗值：902.3225(M+H)
實例257：2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸乙酯
將實例40溶解於HCl溶液(20mL/mmol，1.25M於EtOH中)中且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，得到實例257。HRMS C42H50ClN7O4S計算值：783.3334，實驗值：392.6744(M+2H)
實例258：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯
將實例45溶解於HCl溶液(20mL/mmol，1.25M於EtOH中)中且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，得到實例258。HRMS C46H48ClN7O5S計算值：845.3126，實驗值：423.6650(M+H)
實例259：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯
將實例49溶解於HCl溶液(20mL/mmol，1.25M於EtOH中)中且在室溫下攪拌混合物隔夜。接著，混合物用NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，得到實例259。HRMS C43H43ClN6O5S計算值：790.2704，實驗值：396.1425(M+2H)
實例260：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶- 4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸乙酯
將實例51溶解於HCl溶液(20mL/mmol，1.25M於EtOH中)中且在60℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，混合物用NaHCO3溶液中和且用DCM萃取。有機相經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化粗產物，得到實例260。HRMS C48H48ClFN6O6S計算值：890.3029，實驗值：891.3105(M+H)
實例261：N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸(5-甲基-2-側氧基-1,3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲酯
將1eq.實例51及1.1eq.4-(氯甲基)-5-甲基-1,3-間二氧雜環戊烯-2-酮溶解於DMF(10mL/mmol)中，接著添加2eq.NaI及2eq.Cs2CO3且攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，直接注入混合物且經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及乙腈作為溶離劑純化，獲得實例261。HRMS C51H48ClFN6O9S計算值：974.2876，實驗值：975.2949(M+H)
實例262：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸1-[(乙氧羰基)氧基]乙酯 實例263：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸1-[(二甲基胺甲醯基)氧基]乙酯 實例264：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[3-(羥甲基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸 實例265：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[2-(羥甲基)吡啶-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸 實例266：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[6-(羥甲基)噠嗪-4-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸 實例267：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[6-(羥甲基)吡嗪-2-基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸 實例268：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2'-(羥甲基)-2,5'-聯嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸 實例269：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-({2-[4-(膦醯氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸 實例270：N-[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸 步驟A： 4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚
將30.16g 4-溴-3,5-二甲基-苯酚(150mmol)溶解於75mL 1,2-二氯乙烷及75mL乙腈之混合物中，接著逐份添加40.06g NCS(300mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，將殘餘物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，且未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.10(s,1H),2.46(s,6H)
步驟B： 1-溴-3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯
向26.0g 4-溴-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚(96.3mmol)及26.6g K2CO3(192.6mmol)於300mL MeCN中之溶液中添加6.6mL MeI(105.9mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。濾出固體且減壓濃縮濾液。將粗產物溶解於DCM中，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮，且未經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.78(s,3H),2.49(s,6H)
步驟C： 2-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼
在氮氣下，將10.0g 1-溴-3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯(35.2mmol)溶解於360mL無水THF中且用乾冰-丙酮冷卻至-78℃。添加23.2mL nBuLi(1.6M於己烷中)(37.0mmol)且攪拌混合物15分鐘，接著添加8.6mL 2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(42.24mmol)且使混合物升溫至室溫。其用鹽水淬滅，用DCM萃取，經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.81(s,3H),2.33(s,6H),1.34(s,12H)
步驟D： 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
將3.92g 4-溴噻吩-3-甲酸乙酯(16.68mmol)及9.9g 2-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼(30.0mmol)溶解於140mL二噁烷中，接著添加溶解於40mL水中之10.87g Cs2CO3(33.36mmol)。接著，添加590mg AtaPhos(0.83mmol)，且在氮氣下在回流溫度下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用DCM及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基) 噻吩-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.53(d,1H),7.47(d,1H),4.02(q,2H),3.83(s,3H),1.95(s,6H),1.00(t,3H)
HRMS(M+NH4)+=376.0538
步驟E： 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,5-二碘-噻吩-3-甲酸乙酯
將2.65g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)噻吩-3-甲酸酯(7.38mmol)溶解於75mL乙腈中，接著添加2.2mL氟硼酸***複合物(16.23mmol)及3.65g N-碘代丁二醯亞胺(16.23mmol)，且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,5-二碘-噻吩-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：3.98(q,2H),3.84(s,3H),1.92(s,6H),0.84(t,3H)
步驟F： 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-碘-噻吩-3-甲酸乙酯
將5.29g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-2,5-二碘-噻吩-3-甲酸酯(8.66mmol)溶解於90mL無水THF中，接著在氬氣氛圍下冷卻至-78℃。添加6.7mL異丙基氯化鎂、氯化鋰複合物(1.3M於THF中)(8.66mmol)且在-78℃下攪拌混合物30分鐘。接著，添加飽和NH4Cl水溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-碘-噻吩-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.71(s,1H),4.01(q,2H),3.86(s,3H),1.89(s,6H),0.99(t,3H)
步驟G： 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
將4.20g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-碘-噻吩-3-甲酸乙酯(8.66mmol)及1.82g 4-氟苯基酸(13.0mmol)溶解於80mL二噁烷中，接著添加溶解於20mL水中之5.64g Cs2CO3(17.32mmol)。接著，添加500mg Pd(PPh3)4(0.43mmol)，且在氮氣下在80℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用DCM及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：8.58(s,1H),7.22-7.10(m,4H),4.03(q,2H),3.82(s,3H),1.92(s,6H),1.00(t,3H)
HRMS(M+H)+=453.0498
步驟H： 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-2-硝基-噻吩-3-甲酸乙酯
將1.97g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(4.34mmol)溶解於40mL無水乙腈中，接著添加576mg四氟硼酸硝鎓(4.34mmol)，且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。接著，其用DCM及鹽水稀釋。在相分離之後，水相用DCM萃取。將有機層合併且經Na2SO4乾燥，過濾且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-2-硝基-噻吩-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.37-7.33(m,2H),7.32-7.26(m,2H),4.14(q,2H),3.82(s,3H),2.06(s,6H),0.88(t,3H)
步驟I： 2-胺基-4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯
將1.85g 4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)-2- 硝基-噻吩-3-甲酸乙酯(3.71mmol)溶解於90mL乙酸與18mL水之混合物中，接著逐份添加2.43g鋅粉(37.1mmol)且在室溫下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，且經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化粗產物，獲得2-胺基-4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：7.73(s,2H),7.12-7.06(m,2H),7.02-6.97(m,2H),3.86-3.80(m,2H),3.80(s,3H),2.01(s,6H),0.72(t,3H)
HRMS(M+H)+=456.0598
步驟J： 5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮
將1.1g 2-胺基-4-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-5-(4-氟苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(2.35mmol)溶解於20mL甲醯胺中且在150℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。接著，將其傾倒於水上且藉由過濾收集沈澱產物，得到5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：12.53(br s,1H),8.18(s,1H),7.23-7.16(m,4H),3.84(s,3H),1.96(s,6H)
HRMS(M+H)+=449.0289
步驟K： 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將700mg 5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)-3H-噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-酮(1.56mmol)溶解於6mL***中且在90℃下攪拌，直至觀察到無進一步轉化。減壓濃縮反應混合物，接著向粗產物中添加冰水且將其音波處理10分鐘。藉由過濾收集沈澱產物，得到4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d] 嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(s,1H),7.38-7.26(m,4H),3.86(s,3H),1.99(s,6H)
HRMS(M+H)+=466.9954
步驟L： 2,6-二氯-4-[4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3,5-二甲基-苯酚及4-[4-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚
在0℃下，向700mg 4-氯-5-(3,5-二氯-4-甲氧基-2,6-二甲基-苯基)-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(1.50mmol)於15mL DCM中之攪拌溶液中添加3.0mL三溴化硼(1M DCM溶液)(3.0mmol)，且使混合物升溫至室溫並攪拌，直至觀察到無進一步轉化。混合物用飽和NH4Cl水溶液淬滅且用DCM萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。經由急驟層析使用庚烷及EtOAc作為溶離劑純化殘餘物，獲得呈37：63產物混合物形式之2,6-二氯-4-[4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3,5-二甲基-苯酚及4-[4-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：10.14(br s,1H),9.01(s,1H),7.40-7.23(m,4H),1.95(s,6H)及10.14(br s,1H),8.93(s,1H),7.40-7.23(m,4H),1.93(s,6H)
HRMS(M+H)+=452.9800及496.9287
步驟M： 4-氯-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶及4-溴-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
將2,6-二氯-4-[4-氯-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-3,5-二甲基-苯酚及4-[4-溴-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2,6-二氯-3,5-二甲基-苯酚之300mg混合物(0.62mmol)、286mg 2-(4-甲基哌嗪- 1-基)乙醇(1.98mmol)及520mg三苯基膦(1.98mmol)溶解於10mL無水甲苯中，接著添加460mg偶氮二甲酸二第三丁酯(1.98mmol)。在50℃下在氮氣下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。減壓蒸發揮發物，且經由急驟層析使用EtOAc及甲醇作為溶離劑純化粗中間物，獲得呈35：65產物混合物形式之4-氯-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶及4-溴-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：9.02(S,1H),7.40-7.22(m,4H),4.11(t,2H),2.78(t,2H),2.63-2.20(m,8H),2.17(br s,3H),1.98(s,6H)及8.94(S,1H),7.40-7.22(m,4H),4.11(t,2H),2.78(t,2H),2.63-2.20(m,8H),2.15(br s,3H),1.98(s,6H)
HRMS(M+H)+=579.0968及623.0455
步驟N：實例 270
將4-氯-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶及4-溴-5-[3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基]-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶之250mg混合物(0.41mmol)、327mg(2R)-2-胺基-3-[2-[[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基]苯基]丙酸(製備物A4，0.86mmol)及280mg Cs2CO3(0.86mmol)溶解於5mL第三丁醇中且在70℃下攪拌混合物，直至觀察到無進一步轉化。濾出固體且減壓濃縮濾液。經由製備型逆相層析使用25mM NH4HCO3水溶液及MeCN純化粗產物，獲得實例270。HRMS C48H46N7O5FSCl2計算值：921.2642，實驗值：461.6398(M+2H)
實例271：N-[5-{2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲 氧基}-D-苯基丙胺酸 實例272：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-(羥甲基)-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例273：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-羥基-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 實例274：N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-β-(2-羥乙基)-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}苯基丙胺酸 藥理學研究 實例A：藉由螢光偏振技術測定之Mcl-1抑制
各化合物之相對結合效力經由螢光偏振(FP)測定。該方法利用螢光素標記配位體(螢光素-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH；mw 2,765)，其結合於Mcl-1蛋白(使得Mcl-1對應於UniProtKB®原始寄存編號：Q07820)，導致使用讀取器以毫偏振(mP)單位量測之各向異性增加。添加競爭性結合於相同位點之化合物作為配位體將導致系統中未結合配位體之比例更大，藉由mP單位減小所指示。
方法1： 在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2μl轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記配位體(最終濃度1nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度5nM)之38μl緩衝液(10mM 4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸[HEPES]、150mM NaCl、0.05% Tween 20，pH 7.4)。
分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(Ex.528nm，Em.640nm，截止510nm)上量測FP且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照物之間確立的窗口相比，增 加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量-反應模型)標繪，且確定給出50% mP減小之抑制濃度(IC50)。使用方法1獲得之結果呈現於下表1中；使用方法1獲得之Mcl-1抑制的IC50並未加粗。
方法2：在DMSO中製備各化合物之11點連續稀釋液，且將2μl 轉移至平底、低結合的384孔盤中(最終DMSO濃度5%)。接著添加含有螢光素標記配位體(最終濃度10nM)及Mcl-1蛋白(最終濃度10nM)之38μl緩衝液(20mM Na2HPO4、1mM EDTA、50mM NaCl，pH 7.4)。
分析盤在室溫下培育約2小時，隨後在Biomek Synergy2讀取器(Ex.528nm，Em.640nm，截止510nm)上量測FP且計算mP單位。與在『僅5% DMSO』與『100%抑制』對照物(50μM未經標記之配位體)之間確立的窗口相比，增加劑量之測試化合物的結合表示為mP的減小百分比。11點劑量反應曲線用XL-Fit軟體使用4參數對數模型(S形劑量-反應模型)標繪，且確定給出50% mP減小之抑制濃度(IC50)。使用方法2獲得之結果呈現於下表1中；使用方法2獲得之Mcl-1抑制的IC 50 加粗。
結果顯示本發明化合物抑制上文描述之Mcl-1蛋白與螢光肽之間的相互作用。
實例B：活體外細胞毒性
在H929多發性骨髓瘤腫瘤細胞株上進行細胞毒性研究。
將細胞分佈至微量培養盤上且暴露於測試化合物48小時。隨後藉由比色分析，亦即微量細胞培養四唑鎓分析定量細胞活力(Cancer Res.,1987,47,939-942)。
結果以IC50(將細胞活力抑制50%之化合物濃度)表示且呈現於下表1中。
結果顯示本發明化合物具有細胞毒性。
ND：未測定
對於部分抑制劑，指出既定濃度之測試化合物的螢光偏振抑制百分比。因此，在10μM下45.1%意謂對於濃度等於10μM之測試化合物觀察到45.1%的螢光偏振抑制。
實例C：活體內PARP之裂解形式的定量
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物誘發細胞凋亡之能力(藉由量測裂解之PARP含量)。
將1.107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。在移植後12至14天，動物藉由靜脈內或經口途徑用各種化合物處理。在處理之後，將腫瘤塊回收及溶解，且在腫瘤溶解物中定量PARP之裂解形式。
使用專門分析PARP之裂解形式的「Meso Scale Discovery(MSD)ELISA平台」測試進行定量。將其以對應於經處理之小鼠中裂解PARP之數量除以對照小鼠中裂解PARP之數量的比率的活化係數形式 表示。
結果(呈現在下表2中)顯示本發明化合物能夠誘發活體內AMO-1腫瘤細胞之細胞凋亡。
實例D：活體內抗腫瘤活性
在AMO-1多發性骨髓瘤細胞之異種移植模型中評估本發明化合物之抗腫瘤活性。
將1×107個AMO-1細胞皮下移植至免疫抑制小鼠(SCID品系)中。
在移植後6至8天，當腫瘤塊已達至約150mm3時，小鼠按每日時程用各種化合物處理(5天處理)。自處理開始時每週量測腫瘤塊兩次。
本發明化合物在AMO-1多發性骨髓瘤模型中具有抗腫瘤活性(腫瘤消退)，其中△T/C(產物活性之檢核參數，其藉由自處理第一天之中位腫瘤體積/處理最後一天未處理對照組之腫瘤體積減去處理最後一天之中位腫瘤體積量測)範圍介於-1.5至-24.5%。所獲得之結果顯示本發明化合物在處理期期間誘發顯著腫瘤消退。
實例E：醫藥組合物：錠劑

Claims (41)

  1. 一種式(I)化合物， 其中：A表示基團其中1連接至-NH-基團且2連接至芳族環，E表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，X表示氮原子或C-R4基團，Y表示氮原子或C-R3基團，R1表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'、-SO2-烷基(C1-C6)，R2、R3、R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈 (C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'或-SO2-烷基(C1-C6)，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族或非芳族環，其可含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所得環可經1至2個選自以下之基團取代：鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-NR11R11'、-烷基(C0-C6)-Cy1或側氧基，R6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-S-(C1-C6)烷基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-O-Cy1、-烷基(C0-C6)-Cy1、-烯基(C2-C6)-Cy1、-炔基(C2-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R10、-C(O)-OR9、-O-C(O)-R9、-C(O)-NR9R9'、-NR9-C(O)-R9'、-NR9-C(O)-OR9'、-烷基(C1-C6)-NR9-C(O)-R9'、-SO2-NR9R9'或-SO2-烷基(C1-C6)，R7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2、鹵素原子、氰基、-C(O)-R11或-C(O)-NR11R11'，R9及R9'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個 環成員構成之芳族或非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R10表示-Cy3、-Cy3-烷基(C0-C6)-Cy4、-C(O)-NR9R9'、-NR9R9'、-OR9、-NR9-C(O)-R9'、-O-烷基(C1-C6)-OR9、-SO2-R9、-C(O)-OR9或-NH-C(O)-NH-R9，R11及R11'彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，R12表示氫原子、羥基或羥基(C1-C6)烷基，Ra表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，Rb表示-O-C(O)-O-Rc基團、-O-C(O)-NRcRc'基團或-O-P(O)(ORc)2基團，Rc及Rc'彼此獨立地表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、環烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基，或一對(Rc,Rc')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，Cy1、Cy2、Cy3及Cy4彼此獨立地表示環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，n為等於0、1或2之整數，應理解：「芳基」意指苯基、萘基、聯苯基，「雜芳基」意指任何由5至10個環成員構成，具有至少一個芳族部分且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環基 團，「環烷基」意指任何含有3至10個環成員之單環或雙環非芳族碳環基，「雜環烷基」意指任何含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧、硫及氮之雜原子的單環或雙環非芳族碳環基，其可包括稠合、橋聯或螺環系統，如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、視情況經取代之(C1-C6)烷基-S-、羥基、羥基(C1-C6)烷基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、硝基、氰基、-C(O)-OR'、-O-C(O)-R'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-(C=NR')-OR"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、三氟甲氧基、鹵素或下式之醛己醣： 其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子，其對映異構體、非對映異構體及滯轉異構體，及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中：R1及R2彼此獨立地表示鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、羥基(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，或一對(R1,R2)取代基與攜載其的碳原子一起形成由5至7個環成員構成之芳族環，其可含有1至3個氮原子，應理解，所得環可經1至2個選自鹵素、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或-烷基(C0-C6)-NR9R9'之基團取代，R3表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基或-O-烷基(C1-C6)-NR9R9'，R4及R5彼此獨立地表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基，R6表示氫原子、鹵素原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、羥基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、氰基、硝基、-烷基(C0-C6)-NR9R9'、-烷基(C0-C6)-Cy1、-O-烷基(C1-C6)-R10或-C(O)-NR9R9'，R7表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，R8表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C2-C6)烯基、直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、-Cy2、鹵素原子或-C(O)-R11，R9及R9'彼此獨立地表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解，所討論之氮可經代表直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基之基團取代，R10表示-Cy3或-Cy3-烷基(C0-C6)-Cy4，R11表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基， 如此定義之芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基以及烷基、烯基、炔基、烷氧基可經1至4個選自以下之基團取代：視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基、側氧基(或適當時，N-氧化物)、-C(O)-OR'、-C(O)-NR'R"、-O-C(O)-NR'R"、-NR'R"、-O-P(O)(OR')2、-O-P(O)(O-M+)2、直鏈或分支鏈(C1-C6)多鹵烷基、鹵素或下式之醛己醣： 其中各R'為分別獨立；應理解，R'及R"彼此獨立地表示氫原子或視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，且M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
  3. 如請求項1之化合物，其中n為等於1之整數。
  4. 如請求項1之化合物，其中至少一個選自R2、R3、R4及R5之基團不表示氫原子。
  5. 如請求項1之化合物，其中R12表示氫原子。
  6. 如請求項1之化合物，其中R1表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基或鹵素原子。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基或鹵素原子。
  8. 如請求項1之化合物，其中X表示C-R4基團。
  9. 如請求項1之化合物，其中Y表示C-R3基團。
  10. 如請求項1之化合物，其中R4及R5表示氫原子。
  11. 如請求項1之化合物，其中一對(R1,R5)取代基為相同取代基且一對(R2,R4)取代基為相同取代基。
  12. 如請求項1之化合物，其中： 表示其中R1、R2、R9及R9'如請求項1中所定義。
  13. 如請求項1之化合物，其中：表示其中R9及R9'如請求項1中所定義。
  14. 如請求項1之化合物，其中E表示苯基、吡啶-2-基、環己基、吡唑-1-基、環戊基、吲哚-4-基、環丙基、吡啶-3-基、吲哚-3-基、萘-1-基、咪唑-4-基或吡啶-4-基。
  15. 如請求項1之化合物，其為式(I-b)化合物： 其中R1、R2、R5、R6、R7、R12、X、Y、A及n如關於式(I)所定 義。
  16. 如請求項1之化合物，其中R6表示氫原子；氟原子；氯原子；溴原子；甲基；三氟甲基；羥基；甲氧基；經鹵素原子、-C(O)-NR'R"基團或-NR'R"基團取代之直鏈(C1-C6)烷氧基；氰基；硝基；胺甲基；苯甲基；-O-烷基(C1-C6)-R10；-C(O)-NR9R9'。
  17. 如請求項1之化合物，其中R7表示氫原子、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、-CHRaRb基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團。
  18. 如請求項1之化合物，其中R8表示直鏈或分支鏈(C2-C6)炔基、芳基或雜芳基。
  19. 如請求項1之化合物，其中R9及R9'彼此獨立地表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或一對(R9,R9')取代基與攜載其的氮原子一起形成由5至7個環成員構成之非芳族環，其可除該氮原子以外另含有1至3個選自氧及氮之雜原子，應理解所討論之氮可經直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基取代。
  20. 如請求項1之化合物，其中R10表示-Cy3或-Cy3-烷基(C0-C6)-Cy4。
  21. 如請求項20之化合物，其中Cy3表示環烷基、芳基或雜芳基。
  22. 如請求項20之化合物，其中Cy4表示苯基或嗎啉基。
  23. 如請求項20之化合物，其中 R10表示其中p為等於0或1之整數且R15表示氫原子、羥基、視情況經取代之直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷氧基、-O-(CHR16-CHR17-O)q-R'基團、-O-P(O)(OR')2基團、-O-P(O)(O-M+)2 基團、-O-C(O)-NR18R19基團、二(C1-C6)烷基胺基(C1-C6)烷氧基、鹵素原子或下式之醛己醣： 其中各R'為分別獨立；應理解：R'表示氫原子或直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，R16表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，R17表示氫原子或羥基(C1-C6)烷基，R18表示氫原子或(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基，R19表示(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、-(CH2)r-NR9R9'基團或-(CH2)r-O-(CHR16-CHR17-O)q-R'基團，q為等於1、2或3之整數且r為等於0或1之整數，M+表示醫藥學上可接受之單價陽離子。
  24. 如請求項23之化合物，其中該醛己醣為D-甘露糖。
  25. 如請求項1之化合物，其為：N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基] 甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙氧基)-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-(吡啶-2-基甲氧基)-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(1-乙基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-[(2-乙氧基嘧啶-4-基)甲氧基]-D-苯基丙胺酸，2-[(1-丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸， N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(5-氟呋喃-2-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-甲氧基-D-苯基丙胺酸，2-[(1-第三丁基-1H-吡唑-5-基)甲氧基]-N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基乙基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-5-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸， N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(嗎啉-4-基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸，N-[5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]2-({2-[2-(2-甲氧基乙氧基)苯基]嘧啶-4-基}甲氧基)-D-苯基丙胺酸；N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯；N-[(5S a )-5-{3-氯-2-甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯；N-[(5S a )-5-{3-氯-4-[2-(二甲胺基)乙氧基]-2-甲基苯基}-6-(丙-1-炔-1-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸乙酯；N-[5-{3,5-二氯-2,6-二甲基-4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]苯基}-6-(4-氟苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2-{[2-(2-甲氧基苯基)嘧啶-4-基]甲氧基}-D-苯基丙胺酸。
  26. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II-a)化合物作為起始物質： 其中Z表示溴或碘且A如關於式(I)所定義，其中1連接至該氯原子且2連接至該Z基團，對該式(II-a)化合物與式(III)化合物進行偶合： 其中R6、R12、E及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(IV)化合物： 其中R6、R12、A、E及n如關於式(I)所定義且Z及Alk如先前所定義，對該式(IV)化合物與式(V)化合物進行進一步偶合： 其中R1、R2、R5、X及Y如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環， 以得到式(VI)化合物： 其中R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R7'-OH之醇或式R7'-Cl之氯化化合物反應，其中R7'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
  27. 一種用於製備如請求項1之式(I)化合物之方法，其特徵在於使用式(II-b)化合物作為起始物質： 其中A如式(I)中所定義，其中1連接至該氯原子且2連接至該碘原子，對該式(II-b)化合物與式(V)化合物進行偶合： 其中R1、R2、R5、X及Y如關於式(I)所定義，且RB1及RB2表示氫原子、直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，或RB1及RB2與攜載其的氧一起形成視情況甲基化之環，以得到式(VII)化合物： 其中R1、R2、R5、A、X及Y如式(I)中所定義，對該式(VII)化合物與式(III)化合物進行進一步偶合： 其中R6、R12、E及n如關於式(I)所定義，且Alk表示直鏈或分支鏈(C1-C6)烷基，以得到式(VI)化合物： 其中R1、R2、R5、R6、R12、X、Y、A、E及n如關於式(I)所定義且Alk如先前所定義，該式(VI)化合物之Alk-O-C(O)-酯官能基水解產生羧酸，其可視情況與式R7'-OH之醇或式R7'-Cl之氯化化合物反應，其中R7'表示直鏈或分支鏈(C1-C8)烷基、-CHRaRb基團、芳基、雜芳基、芳基烷基(C1-C6)基團或雜芳基烷基(C1-C6)基團，Ra及Rb如關於式(I)所定義，以得到該式(I)化合物，其可根據習知分離技術純化，其必要時轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，且其視情況根據習知分離技術分離成其異構體，應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，如合成所需，起始試劑或合成中間物之一些基團(羥基、胺基……)可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
  28. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  29. 如請求項28之醫藥組合物，其用作促細胞凋亡劑。
  30. 如請求項29之醫藥組合物，其用於治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病。
  31. 如請求項30之醫藥組合物，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及 子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  32. 一種如請求項28之醫藥組合物之用途，其用於製造用作促細胞凋亡劑之藥劑。
  33. 一種如請求項28之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療癌症及自體免疫及免疫系統疾病之藥劑。
  34. 一種如請求項28之醫藥組合物之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  35. 如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  36. 一種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽之用途，其用於製造用以治療以下癌症之藥劑：膀胱癌、腦癌、乳癌及子宮癌、慢性淋巴性白血病、結腸癌、食道癌及肝癌、淋巴母細胞白血病、急性骨髓白血病、淋巴瘤、黑素瘤、惡性血液病、骨髓瘤、卵巢癌、非小細胞肺癌、***癌、胰臟癌及小細胞肺癌。
  37. 一種如請求項1至25中任一項之式(I)化合物與抗癌劑之組合，該 抗癌劑選自遺傳毒性劑、有絲***毒物、抗代謝物、蛋白酶體抑制劑、激酶抑制劑及抗體。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項37之組合以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  39. 如請求項37之組合，其用於治療癌症。
  40. 一種如請求項37之組合之用途，其用於製造用以治療癌症之藥劑。
  41. 如請求項1至25中任一項之式(I)化合物，其用於治療需要放射線療法之癌症。
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