JP6458039B2 - Btk及び/又はjak3キナーゼの活性を抑制する化合物 - Google Patents
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Description
又は
から選択される。
Vは、C又はNから選択される。
Xは、O、S、又は、NR4から選択される。
Yは、CH、O、又はSから選択される。
Zは、CH、O、S又はNR5である。
R2は、水素、又は、C1−8の脂肪族炭化水素基である。
R3a、R3b、及びR3cは、独立に、水素、ハロゲン、又はジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノメチルから選択される。
R4は、水素又はC1−8の脂肪族炭化水素基である。
R5は、水素又はC1−8の脂肪族炭化水素基である。
C6−12アリール基と5−12員のヘテロアリール基は、任意に、ハロゲン、C1−8脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素アミノ基またはジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノ基から独立に選択される1つ以上の置換基で置換される。
C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル、及びC4−8シクロアルケニル基から独立に選択される。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
となる。
以上の一般的な記述と、以下の詳細の記述は、例示であり、且つ例を挙げて説明するためのものに過ぎなく、本発明の保護対象を限定できるものではないことを理解すべきである。
「アミノ基」は、−NH2基を指す。
「シアノ基」は、−CN基を指す。
「ヒドロキシ基」は、−OH基を指す。
「ニトロ」は、−NO2基を指す。
「オキソ」は、=O置換基を指す。
「カルボニル基」又は「アシル基」は、−C(=O)−基を指す。
「メルカプト基」は、―S基を指す。
「スルホニル基」は、−S(=O)2−基を指す。
「スルフィニル基」は、−S(=O)−基を指す。
「ホスホノ基」は、−P(=O)(OH)2基を指す。
「アミノアシル基」は、―C(=O)−NH2基を指す。
「アミノ基スルホニル基」は、−S(=O)2−NH2を指す。
「アミノ基スルフィニル基」は、−S(=O)−NH2を指す。
又は
から選択される。
Vは、CまたはNから選択される。
Xは、O、SまたはNR4から選択される。
Yは、CH、O又はSから選択される。
Zは、CH、O、SまたはNR5から選択される
R2は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
R3a、R3b及びR3cは、独立に、水素、ハロゲン又はジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノメチル基から選択される。
R4は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
R5は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−12員のヘテロシクリル基を表す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ハロゲン、C1−8脂肪族炭化水素基、ヒドロキシC1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素基オキシC1−8脂肪族炭化水素基、アミノC1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素アミノC1−8脂肪族炭化水素基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノC1−8脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリル基、5−12員のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素アミノ基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、ヒドロキシC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、C1−8脂肪族炭化水素オキシC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、C1−8脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、C1−8脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノアシル基、C1−8脂肪族炭化水素スルホニル基、C1−8脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、C1−8脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノスルホニル基から選択される1つ又は複数の置換基に置換される。
C6−12アリール基及び5−12員のヘテロアリール基は、独立且つ任意に、ハロゲン、C1−8脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素アミノ基またはジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノ基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
ここで、R2は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
Wは、
又は
から選択される。
ここで、R2は、水素またC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
Wは、
又は
から選択される。
ここで、R2は、水素またC1−8アルキル基から選択される。
Wは、
又は
から選択される。
R3a、R3b及びR3cは、いずれも水素である。
ここで、Wは、
である。
ここで、Wは、
である。
なお、R3a、R3b及びR3cは、いずれも水素である。
ここで、Wは、
である。
ここで、Wは、
である。
ここで、Wは、
である。
式Iの化合物にかかる幾つかの実施形態では、Rは、Wに置換された窒素原子を環上に1つのみ含有する4−10員の飽和アザヘテロシクリル基に置換されたC1−4アルキル基であり。
ここで、Wは、
である。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、独立且つ任意に、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、独立且つ任意に、C1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素基カルボニル基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数、好ましくは1つまたは2つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。好ましくはピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、テトラヒドロピラニル基から選択される。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、C1−8脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される1つまたは複数の、好ましくは1つまたは2つの置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数、好ましくは1つまたは2つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、C1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の、好ましく1つまたは2つの置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
Wは、
又は
から選択される。
Xは、S、OまたはNR4から選択される。
Yは、CH、OまたはSから選択される。
Zは、CH、O、SまたはNR5から選択される。
R2は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
R3a、R3b及びR3cは、独立に、水素、ハロゲンまたはジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノメチル基から選択される。
R4は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
R5は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つまたは複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−12員のヘテロシクリル基を表す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ハロゲン、C1−8脂肪族炭化水素基、ヒドロキシC1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素基オキシC1−8脂肪族炭化水素基、アミノC1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素アミノC1−8脂肪族炭化水素基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノC1−8脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素基、ヘテロシクリル基、5−12員のヘテロアリール基、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素アミノ基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、ヘテロシクリルカルボニル基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、ヒドロキシC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、C1−8脂肪族炭化水素オキシC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基、C1−8脂肪族炭化水素オキシカルボニル基、アミノアシル基、C1−8脂肪族炭化水素アミノアシル基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノアシル基、C1−8脂肪族炭化水素スルホニル基、C1−8脂肪族炭化水素スルフィニル基、ヘテロシクリルスルホニル基、ヘテロシクリルスルフィニル基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素スルホニル基、ヘテロシクリルC1−8脂肪族炭化水素スルフィニル基、アミノスルホニル基、C1−8脂肪族炭化水素アミノスルホニル基、ジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノスルホニル基から選択される1つ又は複数の置換基に置換される。
C6−12アリール基と5−12員のヘテロアリール基は、独立且つ任意に、ハロゲン、C1−8脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素アミノ基またはジ(C1−8脂肪族炭化水素基)アミノ基から選択される1つ又は複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
Wは、
である。
幾つかの実施形態では、
Wは、
である。
Wは、
から選択される。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数、好ましくは1つまたは2つ含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示し、任意且つ独立に、C1−8脂肪族炭化水素基、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基またはC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される1つまたは複数の、好ましく1つまたは2つの置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する時に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
から選択される。
Wは、
または
から選択される。
Yは、CH、OまたはSから選択される。
Zは、CH、O、SまたはNR5から選択される。
R1は、C6−12アリール基または5−12員のヘテロアリール基であり、任意に、1つまたは複数のR6に置換される。
R3a、R3b及びR3cは、いずれも水素である。
R4は、水素またはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される。
R5は、水素である。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−12員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基またはC1−8脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
Wは、
又は
から選択される。
Yは、CHである。
Zは、OまたはSである。
R2は、水素である。
R3a、R3b及びR3cは、いずれも水素である。
R4は、水素である。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意且つ独立に、C1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
から選択される。
X、Y、Z、W、R1は、いずれも、式Iに定義されるようなものである。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
又は
から選択される。
Yは、CH、OまたはSから選択される。
Zは、CH、O、SまたはNR5から選択される。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
である。
である。
である。
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、ヒドロキシ基、C1−8脂肪族炭化水素基、C1−8脂肪族炭化水素オキシ基、アミノ基、C1−8脂肪族炭化水素カルボニル基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
から選択される。
Wは、
または
から選択される。
Yは、CH、OまたはSから選択される。
Zは、CH、O、SまたはNR5から選択される。
lは、0、1または2から選択される。
mは、0、1、2または3から選択される。
nは、0、1または2から選択される。
ここで、
ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の3−8員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、C1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される
Wは、
または
から選択される。
Yは、CHまたはSから選択される。
Zは、CH、OまたはSから選択される。
lは、0、1または2から選択される。
mは、0、1、2または3から選択される。
nは、0、1または2から選択される。
なお、ヘテロシクリル基は、独立的な基又はその他の基の一部として、N、O、Sから選択されるヘテロ原子を1つ又は複数含有する、飽和若しくは部分的に不飽和の5−6員のヘテロシクリル基を示す。各ヘテロシクリル基は、任意に、C1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
なお、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、C1−8アルキル基及びC3−8シクロアルキル基から選択される。
から選択される。
X、W、R1は、いずれも式Iに定義されるようなものである。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
Wは、
または
から選択される。
は、
となる。
は、
となる。
は、
となる。
C6−12アリール基及び5−12員のヘテロアリール基は、独立かつ任意に、ハロゲンまたはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
である。
である。
である。
C6−12アリール基及び5−12員のヘテロアリール基は、独立かつ任意に、ハロゲンまたはC1−8脂肪族炭化水素基から選択される1つまたは複数の置換基に置換される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、毎回出現する際に、独立に、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
から選択される。
Wは、
または
から選択される。
lは、0、1または2から選択される。
mは、0、1、2または3から選択される。
nは、0、1または2から選択される。
Wは、
である。
lは、0、1または2から選択される。
mは、0、1、2または3から選択される。
nは、0、1または2から選択される。
ここで、C1−8脂肪族炭化水素基は、C1−8アルキル基、C2−8アルケニル基、C2−8アルキニル基、C3−8シクロアルキル基、及びC4−8シクロアルケニル基から選択される。
から選択される。
2)グルココルチコイド、例えば、デキサメタゾン及びベタメタゾンなどの薬剤、
3)非ステロイド系抗炎症薬、例えば、サリチル酸塩及びアリールアルカン酸、
4)Cox−2特異的抑制剤、例えば、ロフェコキシブ及びセレコキシブ、
5)TNF―α結合タンパク質、例えば、インフリキシマブ及びアダリムマブ、
6)インターフェロン(例えば、インターフェロン−β、インターフェロンγ)、及びインターロイキン(例えば、インターロイキン−2)など。
下記の反応スキームは、式Ia、式Ib、及び式Icを例示にし、本発明にかかる式Iの化合物の製造方法を例示的に説明する。
反応スキームI
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1及びR2は、いずれも、前記式Ia中のものと同義である。
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1、l、m及びnは、いずれも、前記式Ib中のものと同義である。
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1、l、m及びnは、いずれも、前記式Ic中のものと同義である。
ステップ1:式1a、式1bまたは式1cの化合物を、それぞれ式2a、式2bまたは式2cの化合物と置換反応させて、式3a、式3bまたは式3cの化合物を製造する。
このステップでは、アルカリの存在下で行われることが好ましい。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アルカリから選択される。この反応に用いられるアルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカリから選択されてもよい。この反応は、酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択されるものであってもよい。反応温度は、−80℃乃至120℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどから選択される。
式3a、式3bまたは式3cの化合物における保護基PGは、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基などであってもよい。この反応に用いられる脱保護は、酸触媒の存在下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応では、酸性または中性条件下でパラジウム触媒を使用して触媒水素化させる。本発明のパラジウム触媒は、パラジウム炭素または水酸化パラジウムから選択される。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、硫酸などから選択される。反応温度は、−80℃乃至120℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、エタノールなどから選択される。
このステップでは、縮合試薬は、カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−ベンゾトリアゾール−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)などから選択される。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、水素化ナトリウムなどから選択される。反応温度は、0℃乃至80℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどから選択される。
このステップでは、反応は酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応は、アルカリの存在下で行われてもよい。この反応に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、炭酸セシウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選択される。この反応は、パラジウム触媒の存在下で行われてもよい。本発明に用いられるパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(Pd(PPh3)2Cl2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)および塩化パラジウム(PdCl2)から選択される。この条件下で用いられるアルカリは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機アルカリが好ましい。反応温度は、80℃乃至160℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、2−ブタノール、水及びそれらの混合物から選択される。
反応スキームII
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1及びR2は、いずれも前記式Ia中のものと同義である。
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1、l、m及びnは、いずれも前記式Ib中のものと同義である。
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1、l、m及びnは、いずれも前記式Ic中のものと同義である。
ステップ1:式1a、式1bまたは式1cの化合物を、それぞれ式2a、式2bまたは式2cの化合物と置換反応させて、式3a、式3bまたは式3cの化合物を製造する。
このステップでは、アルカリの存在下で行われることが好ましい。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アルカリから選択される。この反応に用いられるアルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカリから選択されてもよい。この反応は、酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択されるものであってもよい。反応温度は、−80℃乃至120℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどから選択される。
このステップでは、反応は酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応は、アルカリの存在下で行われてもよい。この反応に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選択される。この反応は、パラジウム触媒の存在下で行われてもよい。本発明に用いられるパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(Pd(PPh3)2Cl2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)および塩化パラジウム(PdCl2)から選択される。この条件下で用いられるアルカリは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機アルカリが好ましい。反応温度は、80℃乃至160℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、2−ブタノール、水及びそれらの混合物から選択される。
式6a、式6bまたは式6cの化合物における保護基PGは、tert−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基などであってもよい。この反応に用いられる脱保護は、酸触媒の存在下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応では、酸性または中性条件下でパラジウム触媒を使用して触媒水素化させる。本発明のパラジウム触媒は、パラジウム炭素または水酸化パラジウムから選択される。この反応に用いられる酸は、塩酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、硫酸などから選択される。反応温度は、−80℃乃至120℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノールなどから選択される。
このステップでは、縮合試薬は、カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−ベンゾトリアゾール−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)などから選択される。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどから選択される。反応温度は、0℃乃至80℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどから選択される。
反応スキームIII
ここで、各式における基X、Y、Z、W、R1及びR2は、いずれも前記式Ia中のものと同義である。
ステップ8:式1aの化合物を、式8aの化合物と置換反応させて、式4aの化合物を製造する。
このステップでは、アルカリの存在下で行われることが好ましい。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどの有機アルカリから選択される。この反応に用いられるアルカリは、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウムなどの無機アルカリから選択されてもよい。この反応は、酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択されるものであってもよい。反応温度は、−80℃乃至120℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールなどから選択される。
このステップでは、縮合試薬は、カルボニルジイミダゾール(CDI)、O−ベンゾトリアゾール−N、N、N’、N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)などから選択される。この反応に用いられるアルカリは、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどから選択される。反応温度は、0℃乃至80℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエンなどから選択される。
このステップでは、反応は酸の存在下または中性条件下で行われてもよい。この反応に用いられる酸は、塩酸、トリフルオロ酢酸、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液、酢酸、硫酸などから選択される。この反応は、アルカリの存在下で行われてもよい。この反応に用いられるアルカリは、水酸化ナトリウム、ナトリウムtert−ブトキシド、水素化ナトリウムなどの強アルカリから選択される。この反応は、パラジウム触媒の存在下で行われてもよい。本発明に用いられるパラジウム触媒は、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムジクロリド(Pd(PPh3)2Cl2)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(Pd2(dba)3)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Pd(PPh3)4)、酢酸パラジウム(Pd(OAc)2)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウムジクロリド(Pd(dppf)Cl2)および塩化パラジウム(PdCl2)から選択される。この条件下で用いられるアルカリは、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウムなどの無機アルカリが好ましい。反応温度は、80℃乃至160℃である。この反応に用いられる溶媒は、1,4−ジオキサン、トルエン、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、2−ブタノール、水及びそれらの混合物から選択される。
本発明における実験に使用される出発原料は、試薬供給者から購入され、または本分野の公知の方法を介して既知の原料から製造される。特に断りのない限り、本明細書における実施例は、下記の条件を使用する。
温度の単位は、摂氏度(℃)である。室温とは、18−25℃と定義される。
カラムクロマトグラフィーによって分離する際に、200−300メッシュのシリカゲルを担体とする。TLCは、薄層クロマトグラフィーを示す。
一般的に、反応の進行度は、TLCまたはLC−MSによってモニタリングされる。
最終産物は、核磁気共鳴(Bruker AVANCE 300,300MHz)及びLC−MS(Bruker esquine 6000,Agilent 1200 series)によって同定される。
N−(シス−4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミドの製造
ステップ1:シス−4−((2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシルアミノカルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(678mg,3.31mmol)及びシス−4−アミノシクロヘキシルアミノカルボン酸tert−ブチルエステル(849mg,3.97mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.9mL,4.97mmol)を添加した。70℃で一晩反応させた後、反応液を濃縮した。残留物に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で分離することにより、白色固体1.07gを得た。収率:84.7%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:383.4;1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.74(d,1H,J=5.4Hz),7.35(d,1H,J=5.4Hz),5.00(s,1H),4.59(s,1H),4.31−4.38(m,1H),3.72−3.74(m,1H),1.62−2.04(m,8H),1.45(s,9H)。
ステップ1で得られた産物(840mg,2.2mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、トリフルオロ酢酸(2mL,30.8mmol)を徐々に加え、反応液を室温にて2時間反応させた。反応液を濃縮し、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。MS(ESI,m/z):[M+H]+:282.9。
ステップ2で得られた産物(620mg,2.20mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、トリエチルアミン(440mg,4.4mmol)を加えた。0℃にてジクロロメタン(5mL)にアクリル酸クロリド(0.2ml,2.42mmol)を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水(20mL)で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体0.56gを得た。収率:75.8%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:337.2;1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:7.76(d,1H,J=5.4Hz),7.36(d,1H,J=5.4Hz),6.07−6.35(m,2H),5.65−5.69(m,2H),5.23(bs,1H),4.34−4.38(m,1H),4.09−4.13(m,1H),1.68−2.02(m,8H)。
ステップ3で得られた産物(54mg,0.162mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(23mg,0.244mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でpH5に調整し、マイクロ波照射下、90℃にて0.5時間反応させた。室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。酢酸エチル(10mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することにより、淡黄色固体32mgを得た。収率:49.8%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:398.3;1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.66−7.69(m,3H),6.99−7.19(m,2H),6.32(dd,1H,J=1.5Hz,J=16.8Hz),6.15(dd,1H,J=10.2Hz,J=16.8Hz),5.89−5.91(m,2H),5.66(dd,1H,J=1.5Hz,J=10.2Hz),4.23−4.38(m,1H),4.08−4.16(m,1H),3.88(s,3H),1.75−2.05(m,8H)。
N−(シス−4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミドの製造
ステップ1:シス−N1−(2−クロロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)シクロヘキシル−1,4−ジアミンの製造
2,4−ジクロロフロ[3,2−d]ピリミジン(188mg,1mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させてから、シス−1,4−シクロヘキサンジアミン(456mg,4.0mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に滴下した。反応液を、室温にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離することにより、淡黄色固体140mgを得た。収率:52.6%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:267.1;1H−NMR(300MHz,CD3OD):8.01−8.00(d,1H,J=2.1Hz),6.78−6.77(d,1H,J=2.1Hz),4.24−2.22(m,1H),3.07−3.03(m,1H),1.91−1.66(m,8H)。
ステップ1で得られた産物(120mg,0.45mmol)及びトリエチルアミノ(188μL,1.36mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、アクリル酸クロリド(53μL,0.54mmol)を加えた。反応液を室温にて一晩反応させた。濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、オレンジ色固体0.13gを得た。収率:90.3%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:321.1;1H−NMR(300MHz,DMSO−d6):8.24−8.21(d,1H,J=6.3Hz),7.99−7.97(d,1H,J=6.3Hz),6.41−6.32(dd,2H,J=10.2Hz,J=17.1Hz),5.68−5.64(dd,1H,J=2.4Hz,J=17.1Hz),5.59−5.55(dd,1H,J=2.1Hz,J=10.2Hz),4.11−4.09(m,1H),3.09−3.05(m,1H),1.81−1.61(m,8H)。
ステップ2で得られた産物(25mg,0.078mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(8.4mg,0.086mmol)を、イソプロパノール(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(250mg,2.2mmol)を加えた。マイクロ波照射下、90℃にて1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、褐色固体10mgを得た。収率:33.7%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:382.2;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.94−7.93(d,1H,J=2.1Hz),7.86(s,1H),
7.60(s,1H),6.76−6.75(d,1H,J=2.1Hz),6.44−6.35(t,1H,J=10.2Hz,J=17.1Hz),6.26−6.20(dd,1H,J=2.1Hz,J=17.1Hz),5.67−5.63(dd,1H,J=2.1Hz,J=10.2Hz),4.23−4.21(m,1H),4.02−4.01(m,1H),3.90(s,3H),1.90−1.74(m,8H)。
N−(シス−4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミドの製造
ステップ1:シス−N1−(2−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)シクロヘキシル−1,4−ジアミンの製造
2,4−ジクロロピロロ[3,2−d]ピリミジン(187mg,1mmol)を、ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、シス−1,4−シクロヘキサンジアミン(456mg,4.0mmol)のジクロロメタン(10ml)溶液に滴下した。反応液を、室温にて一晩攪拌した後、濃縮した。残留物に水(20mL)を加え、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で分離することにより、淡黄色固体150mgを得た。収率:56.6%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:266.1;1H−NMR(300MHz,CD3OD):7.41−7.40(d,1H,J=3.0Hz),6.62−8.61(d,1H,J=3.0Hz),4.31(s,1H),3.09(s,1H),2.01−1.70(m,8H)。
ステップ1で得られた産物(120mg,0.45mmol)及びトリエチルアミノ(188μL,1.36mmol)を、ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、アクリル酸クロリド(53μL,0.54mmol)を加えた。反応液を室温にて一晩反応させた。濃縮後の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、淡黄色固体0.1gを得た。収率:69.7%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:320.1;1H−NMR(300MHz,CDCl3):7.40−7.38(d,1H,J=7.8Hz),7.29−7.21(m,1H),6.73−6.70(d,1H,J=7.8Hz),6.24−6.20(m,1H),5.57−5.53(m,1H),4.41(s,1H),3.97(s,1H),1.84−1.72(m,8H)。
ステップ2で得られた産物(25mg,0.078mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(8.4mg,0.086mmol)を、イソプロパノール(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(250mg,2.2mmol)を加えた。反応液を、マイクロ波照射下、90℃にて1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、褐色固体12mgを得た。収率:40.5%。MS(ESI,m/z):[M+H]+:381.2;1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.86(s,1H),7.64(s,1H),7.43(s,1H),6.43−6.34(m,1H),6.29−6.21(m,1H),5.69−5.65(m,1H),4.46−4.35(m,1H),4.01−4.95(m,1H),3.94(s,3H),1.99−1.61(m,8H)。
N−(シス−4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)アクリルアミドの製造
ステップ1:シス−4−((2−クロロチオフェン[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノカルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(204mg,1mmol)及びシス−4−アミノシクロヘキシルアミノカルボン酸tert−ブチルエステル(215mg,1mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.4mL,2mmol)を添加した。70℃で一晩反応させた後、反応液を濃縮した。残留物に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で分離することにより、淡黄色固体150mgを得た。収率:56.6%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 383.1; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 7.74−7.72 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.58−7.56 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 4.03 (s, 1H), 3.46 (m, 1H), 1.81−1.55 (m, 8H), 1.40 (s, 9H)。
ステップ1で得られた産物(50mg,0.13mmol)をメタノール(2mL)に、4N塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4mL,1mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応液を濃縮した後、残余の粘稠液体をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリエチルアミノ(54μL,0.39mmol)を加えた。0℃にて前記溶液にアクリル酸クロリド(14μL,0.14mmol)を滴下した。反応液を室温にて一晩反応させた。水(10mL)で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=8:1)で分離することにより、白色固体40mgを得た。収率:91.5%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 337.1; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 7.75−7.73 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.57−7.55 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.38−6.29 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 17.1 Hz), 6.11−6.04 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 17.1 Hz), 5.57−5.53 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz), 4.05−4.03 (m, 1H), 3.09−3.05 (m, 1H), 1.97−1.61 (m, 8H)。
ステップ2で得られた産物(25mg,0.078mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(8.4mg,0.086mmol)を、イソプロパノール(2mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(250mg,2.2mmol)を加えた。反応液を、マイクロ波照射下、90℃にて1時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、褐色固体10mgを得た。収率:33.7%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 398.3; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 10.51 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.32−8.41 (m, 1H), 6.07 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 17.1 Hz), 5.57 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.9 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 3.84 (s, 3H), 1.25−1.64 (m, 8H)。
N−(シス−4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)プロピオール酸アミドの製造
ステップ1:シス−4−((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)シクロヘキシル)アミノカルボン酸tert−ブチルエステルの製造
実施例1のステップ1で得られた産物(120mg,0.31mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(52mg,0.62mmol)を、イソプロパノール(2mL)に懸濁してから、トリフルオロ酢酸2滴を加えた。マイクロ波照射条件下(反応温度は90℃)で混合液を25分間反応させた。体系に飽和炭酸ナトリウム溶液を加えてpH8程度まで中和してから、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン:メタノール=20:1)で分離することで、黄色固体120mgを得た。収率:87.4%。MS (ESI, m/z): [M+H]+:444.3。
前記ステップ1で得られた産物(120mg,0.27mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、4N塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(675μL,2.7mmol)を滴下した。反応液を室温で2時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 344.2。
ステップ2で得られた産物(38mg,0.10mmol)及びプロピオール酸(8.4mg,0.12mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させてから、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(53μL)を加えた。室温にて混合液を30分間攪拌した後、さらにTBTU(4mg)を添加して、室温にて混合液を一晩攪拌した。濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、淡黄色固体2.45mgを得た。収率:6.2%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 396.2;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.93 (d, 1H, J =5.4 Hz), 7.85 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.16 (d, 1H, J =5.4 Hz), 3.91 (s, 3H), 3.54−3.61 (m, 2H), 1.74−2.01(m, 8H)。
1−(3−(((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:3−(((2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(205mg,1mmol)、3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(186mg,1mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解させてから、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg,2mmol)を加えた。反応液を70℃にて一晩反応させた後、濃縮した。残留物に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で分離することにより、白色固体340mgを得た。収率:96.0%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.1; 1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 7.76 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 5.49 (s, 1H), 4.05−4.09 (m, 2H), 3.87−3.91 (m, 2H), 3.71−3.75 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。
ステップ1で得られた産物(340mg,0.96mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、4N塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(2.5mL,10mmol)を加えた。反応液を室温で2時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 254.9。
ステップ2で得られた産物(1.22g,4.80mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、トリエチルアミン(0.969g,9.60mmol)を加えた。0℃にてジクロロメタン(5mL)にアクリル酸クロリド(0.434g,4.80mmol)を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水(10mL)で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体1.00gを得た。収率:67.6%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 309.0; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 8.50−8.53 (m, 1H), 8.19 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.25−6.34 (m, 1H), 6.05−6.12 (m, 1H), 5.63−5.68 (m, 1H), 4.27−4.33 (m, 1H), 3.97−4.03 (m, 2H), 3.67−3.75 (m, 3H), 2.89−2.98 (m, 1H)。
ステップ3で得られた産物(50mg,0.162mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(23mg,0.244mmol)を1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でpH5に調整し、マイクロ波照射下、90℃にて0.5時間反応させた。室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。酢酸エチル(10mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することにより、黄色固体15mgを得た。収率:25.4%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 370.2; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.52 (s, 1H), 7.18 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.12 (s, 1H), 6.31−6.37 (m, 1H), 6.13−6.22 (m, 1H), 5.65−5.69 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.01−4.35 (m, 3H), 3.81−3.93 (m, 6H), 3.07 (m, 1H)。
1−(3−(((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)フロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:3−(((2−クロロフロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロフロ[3,2−d]ピリミジン(189mg,1mmol)、3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(186mg,1mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解させてから、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg,2mmol)を加えた。反応液を還流条件下で一晩反応させた。その後、室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に水(20mL)を添加し、酢酸エチル(10mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で分離することにより、白色固体283mgを得た。収率:83.5%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 339.1。
ステップ1で得られた産物(283mg,0.84mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させてから、氷浴下でトリフルオロ酢酸(1.43g,12.5mmol)のジクロロメタン溶液(1mL)を徐々に加え、反応液を室温にて1時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 238.9。
ステップ2で得られた産物(0.84mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、トリエチルアミン(254mg,2.51mmol)を加えた。氷浴下でジクロロメタン(5mL)にアクリル酸クロリド(83.1mg,0.92mmol)を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水(10mL)で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体176mgを得た。収率:72.0%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 293.0。
ステップ3で得られた産物(29.3mg,0.1mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(14.6mg,0.15mmol)をイソプロパノール(2mL)に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でpH5に調整し、マイクロ波照射下、90℃にて0.5時間反応させた。室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。酢酸エチル(10mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することにより、黄色固体15.5mgを得た。収率:43.9%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 354.2; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.49 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.33 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 17.1 Hz), 6.12−6.21 (m, 1H), 5.67 (dd, 1H, J = 2.1 Hz, J = 10.2 Hz), 4.00−4.35 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.79−3.92 (m, 3H), 3.01−3.06 (m, 1H)。
1−(3−(((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:3−(((2−クロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロ−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(360mg,1.92mmol)、3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(374mg,2.01mmol)をメタノール(20mL)に溶解させてから、室温で攪拌しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(667μL,3.83mmol)を加えた。3時間加熱し、還流させた。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン(50mL)に再溶解させ、水(30mL)で洗ってから、濃縮して白色固体350mgを得た。収率:51.2%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 338.2。
ステップ1で得られた産物(222mg,0.66mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(2mL)を加えた。3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去した後、ジクロロメタン(30mL)に再溶解させた。室温で攪拌しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(229μL,1.31mmol)を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド(59μL,0.66mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を徐々に加えた。5時間後、反応系に水(50mL)を加えて、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体150mgを得た。収率:77.7%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 292.0。
ステップ2で得られた産物(40mg,0.14mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(15mg,0.15mmol)を、イソプロパノール(2mL)に溶解させた。反応液をトリフルオロ酢酸でpH5に調整した。マイクロ波照射下、90℃にて0.5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。酢酸エチル(10mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、黄色固体2mgを得た。収率:4.1%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 353.2; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.52 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.13−6.19 (m, 2H), 5.98 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.67 (dd, 1H, J = 2.4 Hz, J = 9.6 Hz), 4.25−4.35 (m, 1H), 4.04−4.08 (m, 2H), 3.80−3.85 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.65−3.73 (m, 1H), 2.95−3.05 (m, 1H)。
1−(3−(((5−メチル−2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:3−(((2−クロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロ−5−メチル−5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジン(300mg,1.48mmol)、及び3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(290mg,1.56mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg,2mmol)を加え、反応液を還流条件下で一晩反応させた。その後、室温まで冷却し、反応液を濃縮した。残留物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=6:1)で分離することで、無色液体300mgを得た。収率:50.7%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 352.2。
ステップ1で得られた産物(229mg)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去した後、ジクロロメタン(20mL)に再溶解させた。室温で攪拌しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(276μL,1.59mmol)を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド(64μL,0.66mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を徐々に加えた。5時間後、反応系に水(50mL)を加えて、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体180mgを得た。収率:90.5%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 306.1。
ステップ2で得られた化合物(50mg,0.16mmol)及び1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(18mg,0.18mmol)を、イソプロパノール(2mL)に溶解させた。反応液をトリフルオロ酢酸でpH5に調整した。マイクロ波照射下、90℃にて0.5時間反応させた。反応液を室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。酢酸エチル(10mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することで、黄色固体3mgを得た。収率:5%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 367.3; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.59 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 7.54 (s, 1H), 6.89 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 6.77 (bs, 1H), 6.11−6.30 (m, 3H), 5.68 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 10.2 Hz), 4.31−4.37 (m, 1H), 4.11−4.18 (m, 1H), 3.90−4.06 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 3.70−3.80 (m, 2H), 3.05−3.17 (m, 1H)。
1−(3−(((2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:3−(((2−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロチエノ[2,3−d]ピリミジン(300mg,1.46mmol)、及び3−(アミノメチル)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(272mg,1.46mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(258mg,2mmol)を加えた。反応液を70℃で一晩反応させた。その後、反応液を濃縮した。残留物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(20mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=1:5)で分離することで、白色固体425mgを得た。収率:81.9%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.2。
ステップ1で得られた産物(425mg,1.20mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、室温で攪拌しながら、トリフルオロ酢酸(3mL)を加えた。3時間攪拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去した後、ジクロロメタン(30mL)に再溶解させた。室温で攪拌しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(417μL,2.40mmol)を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド(140μL,1.73mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を徐々に加えた。5時間後、反応系に水(50mL)を加えて、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体300mgを得た。収率:81.1%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 309.1。
ステップ2で得られた産物(40mg,0.13mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(19mg,0.19mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(12mg,0.013mmol)、(±)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(12mg,0.019mmol)、及び炭酸セシウム(127mg,0.39mmol)を、1,4−ジオキサン(1.5mL)に懸濁し、水(300μL)を加えた。アルゴンで空気を置換後、マイクロ波の補助下、100℃にて半時間を反応させた。反応液をセライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することにより、黄色固体9mgを得た。収率:18.8%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 370.2; 1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.79 (bs, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.82 (d, 1H, J = 6.0 Hz), 6.75 (bs, 1H), 6.26 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 16.8 Hz), 6.10 (dd, 1H, J = 10.2 Hz, J = 16.8 Hz), 5.60 (dd, 1H, J = 1.8 Hz, J = 10.2 Hz), 4.21−4.27 (m, 1H), 4.08−4.14 (m, 1H), 3.92−3.97 (m, 1H), 3.78−3.86 (m, 5H), 3.65−3.76 (m, 1H), 2.95−3.05 (m, 1H)。
(R)−1−(3−(メチル(2−((1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノン
ステップ1:(R)−3−((2−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(2.26g,0.011mmol)、(R)−3−アミノピロリジン−1−イル−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.25g,0.012mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.838g,0.022mol)を加えた。反応液を70℃で一晩反応させた後、濃縮した。残留物に水(50mL)を添加し、酢酸エチル(50mL*3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で分離することで、白色固体3.8gを得た。収率:97.4%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 355.1; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 8.05 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.35 (d, 1H, J = 6.3 Hz), 4.60−4.48 (m, 1H), 3.60−3.67 (m, 1H), 3.22−3.48 (m, 3H), 2.15−2.19 (m, 1H), 1.91−2.01 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)。
ステップ1で得られた化合物(0.3g,0.845mmol)をエタノール(10mL)に溶解させてから、4N塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(2mL,8mmol)を加えた。反応液を80℃にて4時間反応させた。反応液を濃縮して、得られた粗生成物をさらに精製することなく次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 254.9。
ステップ2で得られた化合物(0.497g,1.96mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させてから、トリエチルアミン(0.396g,3.92mmol)を加えた。0℃にてジクロロメタン(5mL)にアクリル酸クロリド(0.195g,2.15mmol)を溶解させた溶液を前記溶液に加えた。反応液を室温で一晩反応させた。水(20mL)で反応液を洗い、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてから、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体0.44gを得た。収率:72.8%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 309.0; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6): 8.52−8.55 (m, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.52−6.67 (m, 1H), 6.11−6.19 (m, 1H), 5.64−5.71 (m, 1H), 4.63−4.80 (m, 1H), 3.43−3.97 (m, 4H), 2.00−2.23 (m, 2H)。
ヨードメタン(24μL,0.39mmol)を、ステップ3で得られた化合物(100mg,0.32mmol)と水素化ナトリウム(60%,鉱物油に分散されるもので、39mg,0.97mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液に加えた。室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30:1)で分離することにより、白色固体80mgを得た。収率:76.5%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 323.1; 1H−NMR (300 MHz, CDCl3): 7.79−7.82 (m, 1H), 7.36−7.38 (m, 1H), 6.40−6.54 (m, 1H), 5.58−5.77 (m, 1H), 3.81−4.03 (m, 2H), 3.48−3.70 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.12−2.40 (m, 2H)。
ステップ4で得られた化合物(40mg,0.12mmol)、1−メチル−1H−ピラゾール−4−アミン(13mg,0.14mmol)、及びトリフルオロ酢酸(20mg,0.18mmol)を、2−ブタノール(1.2mL)に溶解させ、マイクロ波照射下、100℃で40分間反応させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=20:1)で分離することにより、茶色固体22mgを得た。収率:46.3%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 384.3; 1H−NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 7.79 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 7.68 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.50 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 5.7 Hz), 6.42−6.48 (m, 2H), 5.70−5.77 (m, 1H), 5.47−5.56 (m, 1H), 3.79−3.98 (m, 5H), 3.49−3.67 (m, 2H), 3.35 (d, 3H, J = 5.4 Hz), 2.12−2.34 (m, 2H)。
1−(3−(((2−((1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−イル−アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)メチル)アゼチジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:1−イソプロピル−4−ニトロ−1H−ピラゾールの製造
4−ニトロ−1H−ピラゾール(226mg,2mmol)、2−ヨードプロパン(340mg,2mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミド(5mL)に溶解させ、炭酸カリウム(276mg,2mmol)を添加した。反応液を70℃で2時間反応させた。反応液を水(20mL)に倒れ込んで、酢酸エチル(20mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:n−ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で分離することで、白色固体250mgを得た。収率:80.0%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 155.8; 1H−NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.48−4.57 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)。
ステップ1で得られた産物(250mg,1.61mmol)をエタノール(10mL)に溶解させ、パラジウム炭素(25mg)を添加し、水素ガスを入れて、室温で2時間反応させた。反応液を濾過、濃縮して、得られた粗生成物を直接に次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 125.9。
実施例61のステップ3で得られた産物(30mg,0.1mmol)、及び1−イソプロピル−1H−ピラゾール−4−アミン(19mg,0.15mmol)を、1,4−ジオキサン(2mL)に溶解させた。反応液を、トリフルオロ酢酸でpH5に調整し、マイクロ波照射下、90℃にて0.5時間反応させた。室温まで冷却し、1N水酸化ナトリウム溶液でpH8に調整した。酢酸エチル(10mL*3)で抽出してから、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=20:1)で分離することにより、黄色固体15mgを得た。収率:37.8%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 398.3; 1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6) δ: 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.60 (s, 1H), 7.20 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 6.31−6.37 (m, 1H), 6.13−6.22 (m, 1H), 5.66−5.70 (m, 1H), 4.31−4.37 (m, 1H), 4.18−4.24 (m, 1H), 4.00−4.05 (m, 1H), 3.81−3.95 (m, 3H), 3.09 (m, 1H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 3H)。
(R)−1−(3−((2−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:
(R)−3−((2−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
実施例105のステップ1で得られた産物(35.6g,0.1mol)及び3−メチルイソチアゾール−5−アミン塩酸塩(16.3g,0.11mol)を、1,4−ジオキサン/水(700mL,20:1)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(7.3g,8mmol)、(±)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(7.5g,12mmol)及び炭酸セシウム(130g,0.4mol)を加えた。窒素により保護し、100℃で一晩還流させた。反応液を室温まで冷却し、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30:1)で分離することにより、黄色固体粗製品44gを得た。粗製品に混合溶媒(n−ヘキサン:ジクロロメタン:酢酸エチル=3:1:1)(500mL)を添加した。混合液を70℃にて1時間撹拌し、氷浴で冷却し、ろ過して淡黄色固体35gを得た。収率:80.6%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 433.3; 1H−NMR (300 MHz,CDCl3)δ: 7.69 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.22 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.00−5.30 (m, 2H), 3.46−3.87 (m, 4H), 2.37−2.40 (m, 4H), 2.12 (m, 1H), 1.84−1.86 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
前記ステップ1で得られた産物(35g,0.081mmol)をジクロロメタン(1.5L)に溶解させ、溶解補助剤としてメタノール(1L)を加えた。4N塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(200mL,0.8mol)を加え、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、直接に次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+:333.1。
ステップ2で得られた産物(26.9g,0.081mmol)をジクロロメタン(500mL)に溶解させて、氷浴下でトリエチルアミン(16.36g,0.162mol)を加え、それに続いて、氷浴下でアクリル酸クロリド(7.33g,0.081mol)のジクロロメタン(50mL)溶液を加えた。室温で一晩反応させた。反応液を減圧濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30:1)で分離することにより、白色固体15gを得た。収率:47.9%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 387.2;1H−NMR (300 MHz, DMSO−d6)δ: 8.06−8.14 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.53−6.70 (m, 2H), 6.12−6.20 (m, 1H), 5.64−5.72 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 3.51−4.09 (m, 4H), 2.05−2.66 (m, 6H)。
(R)−1−(3−((2−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)アミノ)ピロリジン−1−イル)2−イン−1−プロパノンの製造
実施例132のステップ2で得られた産物(33mg,0.10mmol)とプロピオール酸(8.4mg,0.12mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させた後、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(53μL)を加えた。混合液を室温で30分間撹拌した。その後、TBTU(4mg)を加え、混合液を室温で一晩撹拌した。濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することにより、淡黄色固体6.4mgを得た。収率:16.7%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 385.2;1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.89−7.92 (m, 1H), 7.22 (d, 1H, J = 5.1 Hz), 6.62 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 3.53−4.86 (m, 5H), 2.42−2.50 (m, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.20−2.28 (m, 1H)。
(R)−1−(3−((2−((3−メチルイソチアゾール−5−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ)ピペリジニル−1−イル)−2−エン−1−プロパノンの製造
ステップ1:(R)−3−((2−クロロピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
2,4−ジクロロピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン(325mg,1.73mmol)及び(R)−1−tert−ブトキシカルボニル−3−アミノピペリジン(364mg,1.80mmol)をテトラヒドロフラン(50mL)溶液に溶解させた。室温にて攪拌しながら、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(603μL,3.46mmol)を添加し、3時間還流させた。反応液を濃縮した後、ジクロロメタン(50mL)に再溶解させ、水(30mL)で洗ってから濃縮した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、粗生成物640mgを得た。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 352.2。
ステップ1で得られた粗生成物(640mg)をジクロロメタン(3mL)に溶解させてから、室温で撹拌しながら、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加えた。3時間撹拌した後、反応液を減圧濃縮して、トリフルオロ酢酸の大部分を除去し、その後、ジクロロメタン(30mL)に再溶解させ、室温で撹拌しながら、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(603μL,3.46mmol)を添加し、氷浴下でアクリル酸クロリド(140μL,1.73mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液を徐々に加えた。5時間後、反応系に水(50mL)を加え、有機相を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して淡黄色固体を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=70:1)で分離することにより、白色固体408mgを得た。収率:77.14%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 306.2。
ステップ2で得られた産物(31mg,0.1mmol)、3−メチル−イソチアゾール−5−アミン塩酸塩(15mg,0.1mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(9mg,0.01mmol)、4,5−ビス−ジフェニルホスフィン−9,9−ジメチルキサンテン(9mg,0.015mmol)及び炭酸セシウム(130mg,0.4mmol)を、1,4−ジオキサン(1.5mL)に懸濁し、水(300μL)を加えた。アルゴンで空気を置換後、マイクロ波の補助下、100℃にて半時間を反応させた。反応液をセライトでろ過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30:1)で分離することにより、黄色固体20mgを得た。収率:51.44%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 384.3; 1H−NMR (300 MHz, CD3OD) δ: 7.43 (s, 1H), 6.70−6.89 (m, 2H), 6.52−6.56 (m, 2H), 6.20 (dd, 1H, J = 16.8 Hz, J = 40.2 Hz), 5.71 (dd, 1H, J = 10.8 Hz, J = 55.5 Hz), 4.78−4.82 (m, 1H), 4.08−4.46 (m, 2H), 2.82−3.46 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.18−2.30 (m, 1H), 1.90−2.02 (m, 1H), 1.60−1.85 (m, 2H)。
(R)−1−(3−((2−((3−メチル−イソチアゾール−5−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−イル)−2−イン−1−プロパノンの製造
ステップ1:(R)−3−((2−((3−メチル−イソチアゾール−5−イル)アミノ)ピロロ[2,1−f][1,2,4]トリアジン−4−イル)アミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルの製造
実施例134のステップ1で得られた産物(352mg,1mmol)及び3−メチルイソチアゾール−5−アミン塩酸塩(163mg,1.1mmol)を、1,4−ジオキサン/水(21mL,20:1)に溶解させ、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(46mg,0.05mmol)、(±)−2,2’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(63mg,0.1mmol)及び炭酸セシウム(650mg,2mmol)を加えた。窒素により保護し、100℃で一晩還流させた。反応液を室温まで冷却してから、セライトでろ過し、ろ液を減圧濃縮してから、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=30:1)で分離することにより、淡黄色固体349mgを得た。収率:81.2%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 430.2。
前記ステップ1で得られた産物(64mg,0.2mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解させ、溶解補助剤としてメタノール(10mL)を加えた。4N塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(0.5mL,2mmol)を加え、室温で2時間反応させた。反応液を減圧濃縮して、直接に次の反応に用いた。MS (ESI, m/z): [M+H]+:330.1。
ステップ2で得られた産物(33mg,0.10mmol)及びプロピオール酸(8.4mg,0.12mmol)を、テトラヒドロフラン(10mL)に溶解させてから、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(53μL)を添加した。混合液を室温で30分間撹拌してから、TBTU(4mg)をさらに加え、混合液を室温で一晩撹拌した。濃縮して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:ジクロロメタン/メタノール=10:1)で分離することにより、淡黄色固体6.1mgを得た。収率:16.1%。MS (ESI, m/z): [M+H]+: 382.2。
試験実施例1:BTKキナーゼ活性抑制試験
BTKキナーゼ(Invitrogenから購入、商品名:PV3363)を反応緩衝液(40mM Tris−HCl,pH7.5;20mM MgCl2,0.1mg/ml BSA;1mM DTT;2mM MnCl2)で2倍の最終濃度(最終濃度は、1.1ng/μLである)まで希釈し、5μL/ウェルで96ウェルプレートに添加した。本発明にかかる化合物を脱イオン水で最終濃度(それぞれ、10μM,1μM,0.1μM,20nM,4nM,0.8nM)の4倍(即ち、40μM,4μM,0.4μM,80nM,16nM,3.2nM)まで段階希釈し、2.5μL/ウェルで96ウェルプレートのウェルに添加した。25℃で10分間インキュベートした後、2.5μL/ウェルでATP(50 μM)(Promegaから購入、商品名:V9102)及び0.2μg/μLの酵素反応基質Poly E4Y1(Sigmaから購入、商品名:P0275−25MG)を添加した。25℃で120分間反応させた。反応終了後、ウェル毎にADP−Glo試薬(ADP−GloTMキナーゼ測定キットはPromegaから購入、商品名:V9102)10μLを添加し、25℃で40分間反応させた後、ウェル毎にさらにADP−Gloキナーゼ測定試薬20μLを添加し、25℃で30分間反応させた。ADP−Gloキナーゼ測定キットマニュアルに従い、化学発光法によりキナーゼ活性測定を行い、本発明にかかる化合物のIC50を算出した。その結果を表九に示す。
JAK3キナーゼ(SignalChemから購入、商品名:J03−11G)を反応緩衝液(40mM Tris−HCl,pH7.5;20mM MgCl2,0.1mg/ml BSA;1mM DTT)で2倍の最終濃度(最終濃度は、0.5ng/μLである)まで希釈し、5μL/ウェルで96ウェルプレートに添加した。本発明にかかる化合物を脱イオン水で最終濃度(それぞれ、10μM,1μM,0.1μM,20nM,4nM,0.8nM)の4倍(即ち、40μM,4μM,0.4μM,80nM,16nM,3.2nM)まで段階希釈し、2.5μL/ウェルで96ウェルプレートのウェルに添加した。25℃で10分間インキュベートした後、2.5μL/ウェルで10μMのATP(Promegaから購入、商品名:V9102)及び0.2μg/μLの酵素反応基質Poly E4Y1(Sigmaから購入、商品名:P0275−25MG)を添加した。25℃で60分間反応させた。反応終了後、ウェル毎にADP−Glo試薬(ADP−GloTMキナーゼ測定キットはPromegaから購入、商品名:V9102) 10μLを添加し、25℃で40分間反応させた後、ウェル毎にさらにADP−Gloキナーゼ測定試薬20μLを添加し、25℃で30分間反応させた。ADP−Gloキナーゼ測定キットマニュアルに従い、化学発光法によりキナーゼ活性測定を行い、本発明にかかる化合物のIC50を算出した。その結果を表十に示す。
RPMI−1640完全培地(Gibcoから購入、商品名:22440)で本発明にかかる化合物を最終濃度(それぞれ、1μM,0.2μM,40nM,8nM,1.6nM,及び0.32nM)の3倍(即ち、3μM,0.6μM,120nM,24nM,4.8nM,及び0.96nM)まで段階希釈し、50μL化合物/ウェルで96ウェルプレートのウェルに添加して、IL−2(IL−2+と略記する)(IL−2は、R&Dから購入、商品名:402−ML−020/CF)を含有及び含有しない対照ウェル(50μL培地を添加)を設置した。対数増殖期CTLL−2細胞(ATCCから購入、商品名:TIB−214)をPBS緩衝液(pH7.2)で洗った後、IL−2を含有しないRPMI−1640完全培地に再懸濁させた。50000細胞/50μL/ウェルで96ウェルプレートの実験ウェル及び対照ウェルに接種し、37℃にて放置し、5%CO2で1時間予めインキュベートした。その後、実験ウェル及びIL−2+対照ウェルに、IL−2を含有するRPMI−1640完全培地(50μL/ウェル)を添加し、IL−2−対照ウェルにIL−2を含有しないRPMI−1640完全培地(50μL/ウェル)を添加し、37℃にて、5%CO2を用いて24時間刺激を与えた。作用完了後、培養タンクから96ウェルプレートを取り出し、ウェル毎にCCK−8試薬(DOJINDOから購入、商品名:DOJINDO−CK04)15μLを添加し、培養タンクに戻し、続いて1−4時間培養した。波長450nmにおいて光吸収を測定することで、本発明にかかる化合物のIC50を算出した。その結果を表十一に示す。
1時間飢餓培養されたRamos細胞(北京協和医学院から購入)を本発明の化合物で1時間処理後、PBS緩衝液(pH7.2)を用いて化合物を洗い落とした。抗ヒトIgM F(ab’)2(SBA会社から購入、商品名2022−01)を1μM含有する100μLの無血清培地に再懸濁させた。10分間氷上に放置して刺激した。PBS緩衝液(pH7.2)でIgMを洗い落とした。100μLのタンパク質ライセート液(Sigmaから購入、商品名:C2978)に再懸濁させた。タンパク質試料を製造、定量した。タンパク質試料100μgを取り,電圧200Vでポリアクリルアミドゲル電気泳動を行った。電気泳動終了後、タンパク質をPVDFフィルムに転写し、3%BSAにより室温で2時間ブロッキングした。相応する抗体(抗−p−BTK(pY223)(CSTから購入、商品名:5082S);抗−BTK(Abcamから購入、商品名:ab118156);抗−p−PLCγ2(pY1217)(CSTから購入、商品名:3871S);抗−PLCγ2(CSTから購入、商品名:3872S);抗−β−actin(CWBIOから購入、商品名:CW0096A))を加え、4℃で一晩インキュベートした。さらに、ホースラディッシュペルオキシダーゼによって標識されたIgG二次抗体(CWBIOから購入、商品名:CW0103A)で1時間インキュベートした。ECL基質(GEから購入、商品名:RPN2109)添加して発色することで、タンパク質の発見を検出した。
結果を図1に示す。
CIAモデルは、ヒトの関節リウマチの治療薬物を研究するために広く用いられている動物モデルである。本試験に用いられる実験動物は、DBA/1Jマウス(雄、6〜8週齢、SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO.LTDから購入)、IVCシステムで飼育した。
その結果を図2に示す。
不活化結核菌(BD Difcoから購入、商品名:231141)100mgを正確に秤量し、5mLの不完全フロイントアジュバント(IFA)(Sigmaから購入、商品名:F5506)に溶解させてから、5mLの生理食塩水を添加して、10mg/mLの完全フロイントアジュバント(CFA)に均一に乳化した。ラットではAIAモデルを誘導するために、雄で体重が180g−200gのSPF級のLewisラット50匹(Vital River Laboratories(VRL)から購入、動物生産許可番号:SCXK(京)2012−0001)を取り、7日間適性な飼育をした。不活化結核菌(H37RA、10mg/ml)を含有する完全フロイントアジュバント(0.1ml/匹)をラットの尾根部に注射して、ラットの関節炎を誘導した。その同時に、非免疫のラット3匹を取り、正常対照群とした。ラットの関節炎の重篤度を下記のように0点乃至4点に評価した。0=紅斑または赤腫なし;1=1つの足趾関節に紅斑または腫脹ある軽度の紅斑または腫脹あり;2=複数の足趾に紅斑または腫脹あり;3=足首関節または手首関節の腫脹;4=足首関節を含む足趾全体の腫脹である。ラットの四つの足趾に対しそれぞれ採点した。最高の評点は16点である。
その結果を図3に示す。
Claims (14)
- 下記構造式Icを有することを特徴とする化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。
(Wは、
又は
から選択され、
Xは、NR4であり、
lは、0、1、または2から選択され、lが0である場合、
は、
となり、
mは、0、1、2、または3から選択され、mが0の場合、
は、
となり、
nは、0、または1から選択され、nが0の場合、
となり、
R1は、窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原子を1つ又は2つ含有する5員のヘテロアリール基から選択され、任意に、1つ又は複数のR6によって置換され、
R3a、R3b、及びR3cは、独立に、水素を表し、
R4は、水素であり、
各R6は、独立に、C1−8アルキル基である。) - 前記化合物は、
から選択されることを特徴とする請求項1に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩。 - 請求項1又は請求項2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される補助材料を含有することを特徴とする医薬組成物。
- 免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Cox−2特異的抑制剤、TNF―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種または複数種の薬剤を更に含有することを特徴とする請求項3に記載の医薬組成物。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む、BTK及び/又はJAK3活性を抑制するための薬剤。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩を含む、BTK及び/又はJAK3によって媒介される疾患を予防又は治療するための薬剤。
- 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫性状態又は疾患、血栓塞栓性疾患及びがんから選択されることを特徴とする請求項6に記載の薬剤。
- 前記疾患は、関節リウマチ、骨関節炎、若年性関節炎、慢性閉塞性肺疾患、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎及び過敏性腸症候群から選択されることを特徴とする請求項6に記載の薬剤。
- 前記がんは、B細胞慢性リンパ芽球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、急性骨髄性白血病、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、マントル細胞リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫から選択されることを特徴とする請求項7に記載の薬剤。
- ヒト以外である生体系を、請求項1又は請求項2に記載の化合物またはその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または請求項3若しくは請求項4に記載の医薬組成物と接触させることを有する、前記ヒト以外である生体系においてBTK及び/又はJAK3の活性を抑制する方法。
- 前記ヒト以外である生体系は、酵素、細胞またはヒト以外の哺乳類であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
- 治療有効量の、請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、または請求項3若しくは請求項4に記載の医薬組成物を必要に応じてヒト以外である被験者に与えることを有する、前記ヒト以外である被験者においてBTK及び/又はJAK3によって媒介される疾患を予防又は治療する方法。
- 前記疾患は、自己免疫疾患、炎症性疾患、異種免疫性状態又は疾患、血栓塞栓性疾患及びがんから選択されることを特徴とする請求項12に記載の方法。
- 請求項1又は請求項2に記載の化合物又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和物又はその薬学的に許容される塩、並びに免疫抑制剤、グルココルチコイド、非ステロイド系抗炎症薬、Cox−2特異的抑制剤、TNF―α結合タンパク質、インターフェロン、及びインターロイキンから選択される一種又は複数種の活性物質を含む、BTK及び/又はJAK3によって媒介される疾患を治療するための薬剤。
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