ES2567439T3 - Derivado espiroquetal y uso del mismo como medicamento para la diabetes - Google Patents

Derivado espiroquetal y uso del mismo como medicamento para la diabetes Download PDF

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Tsutomu Sato
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I):**Fórmula** en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Ra, un grupo aralquilo C7-C14 que puede estar sustituido con uno o más Rb, y -C(>=O)Rx; Rx representa un grupo alquilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o más Ra, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rb, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rb, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Ra, o -NReRf; Ar1 representa un anillo carbocíclico aromático que puede estar sustituido con uno o más Rb, o un anillo heterocíclico aromático que puede estar sustituido con uno o más Rb; Q representa -(CH2)m-(L)p-O-(L)p-(CH2)m-; m representa un número entero seleccionado entre 0 a 2, n representa un número entero seleccionado entre 1 y 2, y p representa un número entero seleccionado entre 0 y 1; L representa -O-, -S- o -NR5-, R5 se selecciona entre un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Ra, y -C(>=O)Rx; A representa un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rb o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rb, en donde el grupo arilo o el grupo heteroarilo pueden formar un anillo condensado junto con el anillo carbocíclico aromático o aromático anillo heterocíclico; Ra se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, -NRfRg, un grupo alcoxi(C1- C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, y un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc; Rb se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo aralquilo C7-C14 que puede estar sustituido con uno o más Rd, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, -NRfRg, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo alquilen(C1-C3)dioxi, un grupo heterociclilo, y un grupo heterocicliloxi; Rc se selecciona independientemente entre un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C6)amino y un grupo dialquil(C1-C6)amino; Rd se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más átomos de halógeno, un grupo aralquilo C7-C14, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C6)amino y un grupo dialquil(C1-C6)amino; Re representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rd; Rf representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o más Rc; y Rg representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con Rc, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o más Rd, un grupo carbamoílo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, o un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o más Rc, o, Re y Rf, Rf y Rg o pueden formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 miembros junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, y en donde Ar1 tiene el sustituyente -Q-A en su átomo anular que es de 2 átomos además del átomo anular unido directamente al grupo glucitol sustituido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivado espiroquetal y uso del mismo como medicamento para la diabetes Campo tecnico
La presente invencion se refiere a derivados espiroquetales farmaceuticamente utiles, a profarmacos de los mismos y a sales farmaceuticamente aceptables de los mismos. Concretamente, la presente invencion se refiere a derivados espiroquetales y profarmacos de los mismos y sales de los mismos, que son utiles como agentes profilacticos o terapeuticos para enfermedades inducidas por hiperglucemia tales como la diabetes incluyendo la diabetes mellitus insulinodependiente (diabetes tipo I) y la diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes tipo II), complicaciones diabeticas y la obesidad, debido a su capacidad de inhibir el cotransportador de Na+-glucosa tipo 2 (SGLT2).
Tecnica anterior
En los ultimos anos, el numero de pacientes diabeticos se ha incrementado debido a las dietas occidentalizadas y una falta cronica de ejercicio, etc. En pacientes con diabetes, la hiperglucemia cronica provoca reducciones tanto en la secrecion de insulina como en la sensibilidad a la insulina, que a su vez ocasionara la elevacion de los niveles de glucosa en sangre y conducira a la exacerbacion de los smtomas. Los farmacos utilizados convencionalmente como agentes terapeuticos para la diabetes incluyen biguanidas, sulfonilureas, inhibidores de glucosidasa y agentes que mejoran la resistencia a la insulina. Sin embargo, se ha informado sobre efectos secundarios adversos de estos farmacos; por ejemplo, acidosis lactica para las biguanidas, hipoglucemia para las sulfonilureas, y diarrea para los inhibidores de glucosidasa. Ahora se desea intensamente desarrollar agentes terapeuticos para la diabetes que dependan de un nuevo mecanismo de accion que sea diferente de los propuestos clasicamente.
Se informa de que la Floridzina, un derivado de glucosa de origen natural, produce un efecto hipoglucemico por medio de la inhibicion del cotransportador de glucosa dependiente de sodio tipo 2 (SGLT2) presente en el sitio S1 de los tubulos proximales renales que da como resultado la inhibicion de la reabsorcion excesiva de glucosa en el rinon y la aceleracion de la excrecion de glucosa (vease el Documento no de Patente 1). Hasta ahora, se han llevado a cabo un numero creciente de estudios para el desarrollo de agentes terapeuticos para la diabetes que dependen de la inhibicion de SGLT2.
Por ejemplo, se informa sobre compuestos utilizados como inhibidores de SGLT2 en el documento JP 2000-080041 A (Documento de Patente 1), la Publicacion Internacional Num. WO01/068660 (Documento de Patente 2), la Publicacion Internacional Num. WO04/007517 (Documento de Patente 3) etcetera. Sin embargo, la floridzina y los compuestos descritos en estas solicitudes de patente tienen el problema de que, cuando se administra por via oral, se hidrolizan facilmente por la accion de la glicosidasa o similar presente en el intestino delgado, y por lo tanto pierden rapidamente sus efectos farmacologicos. Por otra parte, en el caso de la floridzina, se informa que su aglicona floretina inhibe fuertemente los transportadores de azucar del tipo de difusion facilitada. Por ejemplo, existe un informe que muestra que la floretina produce un efecto adverso de reduccion de los niveles de glucosa intracerebrales cuando se administra por via intravenosa a ratas (vease, por ejemplo, el Documento no de Patente 2).
Por estas razones, se han realizado intentos para convertir estos compuestos en sus formas de profarmacos con el fin de evitar este tipo de problemas de digestion y mejorar la eficiencia de absorcion. Sin embargo, aunque se desea que cuando se administren los profarmacos sean metabolizados precisamente a compuestos activos en o cerca de sus organos diana, a menudo son diffciles de lograr efectos estables debido a la accion de diversas enzimas metabolicas presentes en el organismo y las grandes variaciones entre los individuos. Tambien se han realizado otros intentos para reemplazar enlaces glicosfdicos en estos compuestos por enlaces carbono-carbono (ver Documentos de Patente 4-8). Sin embargo, todavfa existe una demanda de mejoras adicionales de sus propiedades farmaceuticas, incluyendo la actividad y la estabilidad metabolica. Los compuestos de C-arilglucosidos como inhibidores de SGLT 2 se describen en el Documento de Patente 9.
Documento de Patente 1:
Publicacion de Patente Japonesa 2000-080041 A Documento de Patente 2:
Publicacion Internacional Num. WO01/068660 Documento de Patente 3:
Publicacion Internacional Num. WO04/007517 Documento de Patente 4:
Publicacion de Patente de Estados Unidos 2001/041674 A Documento de Patente 5:
Publicacion de Patente de Estados Unidos 2002/137903 A Documento de Patente 6:
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Publicacion Internacional Num. WO01/027128 Documento de Patente 7:
Publicacion Internacional Num. WO02/083066 Documento de Patente 8:
Publicacion Internacional Num. WO04/013118 Documento de Patente 9:
Publicacion Internacional Num. WO01/027187 A1 Documento no de Patente 1:
J. Clin. Invest., 93, 397 (1994)
Documento no de Patente 2:
Stroke, 14, 388 (1983)
Descripcion de la invencion
Problemas a resolver por la invencion
Un objeto de la presente invencion es proporcionar un derivado espiroquetal que tiene propiedades preferidas farmaceuticamente. En particular, la presente invencion tiene como objetivo proporcionar un derivado espiroquetal que tiene un efecto hipoglucemico y que tiene adicionalmente propiedades preferidas farmaceuticamente tales como eficacia prolongada, estabilidad o seguridad metabolica. Otro objeto de la presente invencion es proporcionar una composicion farmaceutica que se utiliza para la prevencion o tratamiento de enfermedades inducida por hiperglucemia tales como diabetes incluyendo la diabetes mellitus insulinodependiente (diabetes tipo I) y la diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes tipo II), las complicaciones de la diabetes y la obesidad.
Medidas para resolver los problemas
Como resultado de los esfuerzos exhaustivos e intensivos realizados para lograr los objetos mencionados anteriormente, los autores de la presente invencion han encontrado que un derivado de espiroquetal de Formula (I) tiene una excelente actividad inhibidora frente a SGLT2. Este hallazgo condujo a la realizacion de la presente invencion.
A saber, de acuerdo con un aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de Formula (I):
imagen1
en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, un grupo aralquilo C7-C14 que puede estar sustituido con uno o mas Rb, y -C(=O)Rx;
Rx representa un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, o -NReRf;
Ar1 representa un anillo carbodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb, o un anillo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb;
Q representa (CH2)m-(L)p-O-(L)p-(CH2)m-;
m representa un numero entero seleccionado entre 0 a 2, n representa un numero entero seleccionado entre 1 y 2, y p representa un numero entero seleccionado entre 0 y 1;
L representa -O-, -S- o -NR5-,
R5 se selecciona entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, y -C(=O)Rx;
A representa un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb, en donde el grupo arilo o el grupo heteroarilo pueden formar un anillo
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condensado junto con el anillo carbodclico aromatico o el aromatico anillo heterodclico;
Ra se selecciona independientemente entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(Ci-C6)tio que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(Ci-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(Ci-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, -NRfRg, un grupo alcoxi(Ci- C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, y un grupo alquil(Ci-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc;
Rb se selecciona independientemente de un grupo alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo aralquilo C7-Ci4 que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi Ci-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(Ci-C6)tio que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(Ci-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(Ci-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, -NRfRg, un grupo alquil(Ci-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alcoxi(Ci-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquilen(Ci-C3)dioxi, un grupo heterociclilo, y un grupo heterocicliloxi;
Rc se selecciona independientemente entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi Ci-C6, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo amino, un grupo alquil(Ci-C6)amino y un grupo dialquil(Ci-C6)amino;
Rd se selecciona independientemente entre un grupo alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido con uno o mas atomos de halogeno, un grupo aralquilo C7-Ci4, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquil(Ci-C6)amino y un grupo dialquil(Ci-C6)amino;
Re representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd;
Rf representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc; y
Rg representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo Ci-C6 que puede estar sustituido con Rc, un grupo alquil(Ci-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo carbamoilo, un grupo alcoxi(Ci-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, o un grupo alquil(Ci-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, o
Re y Rf, Rf y Rg o pueden formar un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, y
en donde Ari tiene el sustituyente -Q-A en su atomo anular que esta a 2 atomos del atomo anular unido directamente al grupo glicitol sustituido, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
De acuerdo con otro aspecto de la presente invencion, se proporciona un compuesto de Formula (la):
imagen2
en donde Ari, Q, n, Ri, R2, R3, R4 y A se definen como antes, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
En la presente invencion, Ari es preferiblemente un anillo de benceno o un anillo de tiofeno (cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas Rb). Asimismo, m es preferiblemente i, y n es preferiblemente i. Por otra
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parte, R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno y -C(=O)Rx, y Rx es preferiblemente un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, o un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra.
Ar1 tiene el sustituyente -Q-A en su atomo anular que esta a 2 atomos del atomo anular unido directamente al grupo glucitol sustituido. Cuando Ar1 es un anillo de benceno, el sustituyente esta en posicion meta con respecto al grupo glicitol. El grupo glucitol sustituido y el sustituyente -(CH2)m-A pueden estar anclados a un atomo de nitrogeno del anillo.
De acuerdo con otro aspecto mas de la presente invention, se proporciona un compuesto de Formula (Ib):
imagen3
en donde n representa un numero entero seleccionado entre 1 y 2;
Ar1 representa un anillo carbodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb, o un anillo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb;
W representa -O-Z o un atomo de halogeno;
Z representa un atomo de hidrogeno, un grupo acilo o un grupo bencilo;
P1, P2, P3 y P4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo acilo o un grupo bencilo; y Rb se define como antes. Este compuesto es util, por ejemplo, como intermedio sintetico para el compuesto de la presente invencion representado por la Formula (I). Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo acilo" es un nombre comun para los grupos representados por RCO- y abarca un grupo formilo, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo (por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo propionilo), un grupo arilcarbonilo (por ejemplo, un grupo benzoilo, un grupo naftoilo), un grupo aralquil(C7-C14)carbonilo (por ejemplo, un grupo bencilcarbonilo) etcetera.
De acuerdo con otro aspecto mas de la presente invencion, se proporciona un compuesto de las Formulas (I) o (la) anteriores o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso como inhibidor del cotransportador de Na+- glucosa.
De acuerdo con otro aspecto mas de la presente invencion, se proporciona un compuesto de las Formulas (I) o (la) anteriores o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en la prevention o tratamiento de la diabetes (p. ej., de la diabetes mellitus insulinodependiente (diabetes tipo I) o de la diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes tipo II)) o la hiperglucemia, las complicaciones diabeticas inducidas de allf, o la obesidad.
De acuerdo con otro aspecto mas de la presente invencion, se proporciona un compuesto de las formulas (I) o (Ia) anteriores o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en la prevencion o tratamiento de la diabetes (p. ej., de la diabetes mellitus insulinodependiente (diabetes tipo I) o diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes tipo II)), la hiperglucemia inducida por complicaciones de la diabetes o la obesidad.
En las Formulas (I) y (Ia) anteriores, los grupos definidos como R1, R2, R3y R4 incluyen, por ejemplo, un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alcoxi(C1-C6)alquilo C1-C6, un grupo aralquilo C7-C14, un grupo alquil(C1- C6)carbonilo, un grupo aralquil(C7-C14)carbonilo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo, y un grupo aralquil(C7- C14)oxicarbonilo. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o mas sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo alquil(C1- C6)carbonilo, un grupo carboxilo, un grupo amino y un grupo amino sustituido, preferiblemente, cada uno seleccionado independientemente entre un grupo alquil(C1-C6)carbonilo. Un atomo de hidrogeno es particularmente preferido como R1, R2, R3 y R4.
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En las Formulas (I) y (la) anteriores, Ar1 puede estar sustituido con los mismos o diferentes 1 a 4 sustituyentes, por ejemplo, que se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de halogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alcoxi C1-C6 y un grupo alquil(Ci-C6)tio (estos 4 grupos puede estar sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados de un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo y un grupo amino); un grupo metilendioxi; un grupo ciano; un grupo alquil(Ci-C6)sulfonilo; un grupo alquil(Ci- C6)sulfonilamino; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo amino sustituido; y un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros.
Entre los grupos definidos como Ar1, el anillo carbodclico aromatico se refiere preferiblemente a un anillo carbodclico aromatico que contiene de 5 a 6 atomos de carbono, incluyendo un anillo de benceno. El anillo heterodclico aromatico se refiere preferiblemente a un grupo heterodclico aromatico de 5 a 6 miembros, que incluye un anillo pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo furano, un anillo de piridina, un anillo de tiazol, un anillo de isotiazol, un anillo de pirazol, un anillo de indazol, un anillo de oxazol, un anillo de isoxazol, un anillo de imidazol, un anillo de triazol, un anillo de pirimidina, un anillo de uridina, un anillo de pirazina y un anillo de piridazina. Entre ellos, Ar1 es preferiblemente un anillo de benceno, un anillo de pirrol, un anillo de tiofeno, un anillo furano o un anillo de pirazol, y mas preferiblemente un anillo de benceno, un anillo de tiofeno o un anillo de pirazol.
En las Formulas (I) y (la) anteriores, A puede estar sustituido con los mismos o diferentes 1 a 3 sustituyentes, por ejemplo, que se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de halogeno; un grupo hidroxilo; un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C8, un grupo alquil(C-i-C6)oxi y un grupo alquil(C1-C6)tio (estos 4 grupos pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes que se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de halogeno o un grupo hidroxilo o un grupo amino); un grupo metilendioxi; un grupo ciano; un grupo alquil(Cr C6)sulfonilo; un grupo alquil(C1-C6)sulfonilamino; un grupo nitro; un grupo carboxilo; un grupo amino sustituido; un grupo de 5 o 6 miembros heteroarilo; y un grupo heterociclilo de 4 a 6 miembros.
Los grupos definidos como A incluyen, por ejemplo, un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo azulenilo, un grupo pirrolilo, un grupo indolilo, un grupo piridilo, un grupo quinolinilo, un grupo isoquinolinilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo furilo, un grupo benzofuranilo, un grupo tiazolilo, un grupo benzotiazolilo, un grupo isotiazolilo, un grupo benzoisotiazolilo, un grupo pirazolilo, un grupo indazolilo, un grupo oxazolilo, un grupo benzoxazolilo, un grupo isoxazolilo, un grupo benzoisoxazolilo, un grupo imidazolilo, un grupo benzoimidazolilo, un grupo triazolilo, un grupo benzotriazolilo, un grupo pirimidinilo, un grupo uridilo, un grupo pirazinilo, un grupo piridazinilo, un grupo imidazopiridilo, un grupo triazolopiridilo y un grupo pirrolopiridilo. Se prefieren un grupo fenilo, un grupo naftilo, un grupo tienilo, un grupo benzotienilo, un grupo furilo y un grupo benzofuranilo, y son mas preferidos un grupo fenilo, un grupo tienilo y un grupo benzotienilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquilo C1-C6" se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, s- butilo, i-butilo, t-butilo, n-pentilo, 3-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1 -metilbutilo, 1 -etilpropilo, n-hexilo, 4-metilpentilo, 3- metilpentilo, 2-metilpentilo, 1 -metilpentilo, 3-etilbutilo y 2-etilbutilo. Los grupos alquilo C1-C6 preferidos son, por ejemplo, grupos alquilo lineales o ramificados que contienen 1 a 3 atomos de carbono, siendo particularmente preferidos metilo y etilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquenilo C2-C6" se refiere a un grupo alquenilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen etenilo (vinilo), 1-propenilo, 2-propenilo (alilo), propen-2-ilo y 3-butenilo (homoalilo).
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquinilo C2-C6" se refiere a un grupo alquinilo lineal o ramificado que contiene de 2 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, 1 -propinilo, 2-propinilo, 1- butinilo, 2-butinilo y 3-butinilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo cicloalquilo C3-C8" se refiere a un grupo alquilo dclico que contiene de 3 a 8 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alcoxi C1-C6" se refiere a un grupo alquiloxi cuya porcion alqrnlica es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi, 3-metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 1- metilbutoxi, 1 -etilpropoxi, n-hexiloxi, 4-metilpentoxi, 3-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 1-metilpentoxi y 3-etilbutoxi.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo aralquilo C7-C14" se refiere a un grupo arilalquilo que contiene 7 a 14 atomos de carbono, que contiene un grupo arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, 1 -fenetilo, 2-fenetilo, 1 -naftilmetilo y 2-naftilmetilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo aralquil(C7-C14)oxi" se refiere a un grupo arilalquiloxi que
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contiene 7 a 14 atomos de carbono, que contiene el grupo aralquilo ya definido. Los ejemplos incluyen benciloxi, 1- fenetiloxi, 2-fenetiloxi, 1 -naftilmetiloxi y 2-naftilmetiloxi.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo arilo" se refiere a un grupo arilo que tiene un anillo hidrocarbonado aromatico que contiene 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo y 2-naftilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo heteroarilo" se refiere a un grupo heterodclico aromatico de 5 a 10 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre. Los ejemplos incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo e isoquinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son grupos heteroarilo dclicos de 5 a 6 miembros tales como un grupo furilo, un grupo pirazolilo, un grupo tienilo y un grupo piridinilo, siendo particularmente preferido un grupo tienilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo ariloxi" se refiere a un grupo ariloxi cuyo radical arilo es el grupo hidrocarbonado aromatico ya definido que contiene de 6 a 10 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen fenoxi, 1-naftoxi y 2-naftoxi.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo heteroariloxi" se refiere a un grupo heteroariloxi cuyo radical heteroarilo es el grupo heterodclico de 5 a 10 miembros aromatico ya definido que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados entre un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre . Los ejemplos incluyen furiloxi, tieniloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, pirazoliloxi, oxazoliloxi, isoxazoliloxi, tiazoliloxi, isotiazoliloxi, oxadiazoliloxi, tiadiazoliloxi, triazoliloxi, tetrazoliloxi, piridiniloxi, pirimidiniloxi, piraziniloxi, piridaziniloxi, indoliloxi, quinoliniloxi e isoquinoliniloxi. Los grupos heteroariloxi preferidos son los grupos heteroariloxi de 5 a 6 miembros.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquil(C1-C6)amino" se refiere a un grupo alquilamino cuyo radical alquilo es un grupo alquilo que contiene de 1 a 6 atomos de carbono, lineal o ramificado. Los ejemplos incluyen metilamino, etilamino, n-propilamino, i-propilamino, n-butilamino, s-butilamino, i-butilamino, t-butilamino, n- pentilamino, 3-metilbutilamino, 2-metilbutilamino, 1-metilbutilamino, 1 -etilpropilamino, n-hexilamino, 4- metilpentilamino, 3-metilpentilamino, 2-metilpentilamino, 1-metilpentilamino, 3-etilbutilamino y 2-etilbutilamino.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo dialquil(C1-C6)amino" se refiere a un grupo dialquilamino cuyos dos radicales alquilo son los mismos o diferentes grupos alquilo lineales o ramificados que contienen de 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos del "grupo dialquil(C1-C6)amino" incluyen dimetilamino, dietilamino, di-n- propilamino, di-i-propilamino, di-n-butilamino, metil-n-butilamino, metil-s-butilamino, metil-i-butilamino, metil-t- butilamino, etil-n-butilamino, etil-s-butilamino, etil-i-butilamino y etil-t-butilamino.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquil(C1-C6)tio" se refiere a un grupo alquiltio cuyo radical alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 atomos de carbono,. Los ejemplos incluyen metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, s-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, 3-metilbutiltio, 2- metilbutiltio, 1 -metilbutiltio, 1 -etilpropiltio, n-hexiltio, 4-metilpentiltio, 3-metilpentiltio, 2-metilpentiltio, 1 -metilpentiltio, 3- etilbutiltio y 2-etilbutiltio.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquil(C1-C6)sulfinilo" se refiere a un grupo alquilsulfinilo (- SO-R), cuyo radical alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilsulfinilo, etilsulfinilo, n-propilsulfinilo, i-propilsulfinilo, n-butilsulfinilo, s-butilsulfinilo, i- butilsulfinilo, t-butilsulfinilo, n-pentilsulfinilo, 3-metilbutilsulfinilo, 2-metilbutilsulfinilo, 1 -metilbutilsulfinilo, 1- etilpropilsulfinilo, n-hexilsulfinilo, 4-metilpentilsulfinilo, 3-metilpentilsulfinilo, 2-metilpentilsulfinilo, 1 -metilpentilsulfinilo, 3-etilbutilsulfinilo y 2-etilbutilsulfinilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquil(C1-C6)sulfonilo" se refiere a un grupo alquilsulfonilo, cuyo radical alquilo es un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene 1 a 6 atomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilsulfonilo, etilsulfonilo, n-propilsulfonilo, i-propilsulfonilo, n-butilsulfonilo, s-butilsulfonilo, i-butilsulfonilo, t- butilsulfonilo, n-pentilsulfonilo, 3-metilbutilsulfonilo, 2-metilbutilsulfonilo, 1 -metilbutilsulfonilo, 1 -etilpropilsulfonilo, n- hexilsulfonilo, 4-metilpentilsulfonilo, 3-metilpentilsulfonilo, 2-metilpentilsulfonilo, 1 -metilpentilsulfonilo, 3- etilbutilsulfonilo y 2-etilbutilsulfonilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, "-C(=O)-Rx" abarca un grupo alquil(C1-C6)carbonilo, un grupo aralquil(C7- C-i4)carbonilo, un grupo alcoxi(C-i-C6)carbonilo, un grupo aralquil(C7-C14)oxicarbonilo y similares. Los ejemplos de un grupo alquil(C1-C6)carbonilo incluyen un grupo acetilo, un grupo propionilo, un grupo butirilo y un grupo pivaloflo, siendo particularmente preferido un grupo acetilo. Los ejemplos de un grupo aralquil(C7-C14)carbonilo incluyen un grupo bencilcarbonilo y un grupo naftilmetilcarbonilo, siendo preferido un grupo bencilcarbonilo.
Los ejemplos de un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo incluyen un grupo metoxicarbonilo y un grupo etoxicarbonilo,
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siendo preferido un grupo metoxicarbonilo. Los ejemplos de un grupo aralquil(C7-Ci4)oxicarbonilo incluyen un grupo benciloxicarbonilo y un grupo naftilmetiloxicarbonilo, siendo preferido un grupo benciloxicarbonilo.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "atomo de halogeno" abarca un atomo de fluor, un atomo de cloro, un atomo de bromo, un atomo de yodo y similares.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "anillo de 4 a 7 miembros heterodclico" se refiere a un anillo heterodclico que puede estar completamente saturado o parcial o completamente insaturado y que contiene un atomo de nitrogeno y pueden contener adicionalmente uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre. Los ejemplos incluyen azetidina, pirrolidina, piperidina y morfolina, siendo particularmente preferida la piperidina.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "anillo carbodclico aromatico" se refiere a un anillo carbodclico aromatico de 6 a 10 miembros. Los ejemplos incluyen un anillo de benceno y un anillo de naftaleno.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "anillo heterodclico aromatico" se refiere a un anillo heterodclico aromatico de 5 a 6 miembros que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre. Los ejemplos incluyen un anillo de pirrol, un anillo de indol, un anillo de tiofeno, un anillo de benzotiofeno, un anillo de furano, un anillo de benzofurano, un anillo de piridina, un anillo de quinolina, un anillo de isoquinolina, un anillo de tiazol, un anillo de benzotiazol, un anillo de isotiazol, un anillo benzoisotiazol, un anillo de pirazol, un anillo de indazol, un anillo de oxazol, un anillo de benzoxazol, un anillo de isoxazol, un anillo benzoisoxazol, un anillo de imidazol, un anillo de benzoimidazol, un anillo de triazol, un anillo de benzotriazol, un anillo de pirimidina, un anillo de uridina, un anillo de pirazina y un anillo de piridazina.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo amino sustituido" abarca -NReRf, en donde Re representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo alquil(Ci-C6)carbonilo, carbamoMo o un grupo alcoxi(Ci-C6)carbonilo; y Rf representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6, o Re y Rf pueden formar un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, y similares.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo alquilen(Ci-C3)dioxi" se refiere a un grupo divalente representado por la formula -O-( alquilen Ci-C3)-O-. Los ejemplos incluyen un grupo metilendioxi, un grupo etilendioxi y un grupo dimetilmetilendioxi.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo heterociclilo" se refiere a un grupo heterodclico de 4 a 7 miembros que puede estar completamente saturado o parcialmente o completamente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre. Los ejemplos incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, pirrolilo, imidazolilo, imidazolinilo, pirazolilo, pirazolinilo, oxazolinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, hexametilenimino, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, tetrahidrotienilo, dioxolanilo, oxatiolanilo y dioxanilo. Tal grupo heterodclico puede estar sustituido en cualquier posicion sustituible en su atomo o atomos de carbono o nitrogeno.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "grupo heterocicliloxi" se refiere a un grupo oxi unido a un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros que puede estar completamente saturado o parcial o completamente insaturado y que contiene uno o mas heteroatomos seleccionados independientemente entre un atomo de oxfgeno, un atomo de nitrogeno y un atomo de azufre. Los ejemplos incluyen azetidiniloxi, pirrolidiniloxi, piperidiniloxi, piperaziniloxi, pirroliloxi, imidazoliloxi, imidazoliniloxi, pirazoliloxi, pirazoliniloxi, oxazoliniloxi, morfoliniloxi, tiomorfoliniloxi, piridiniloxi, piraziniloxi, pirimidiniloxi, piridaziniloxi, hexametileniminoxi, furiloxi, tetrahidrofuriloxi, tieniloxi, tetrahidrotieniloxi, dioxolaniloxi, oxatiolaniloxi y dioxaniloxi. Un grupo heterodclico tal puede estar sustituido en cualquier posicion sustituible en su atomo o atomos de carbono o nitrogeno.
El compuesto de la presente invencion tambien incluye mezclas o formas aisladas de diversos estereoisomeros, tales como tautomeros e isomeros opticos.
En algunos casos, el compuesto de la presente invencion puede formar una sal de adicion de acido. Dependiendo del tipo de sustituyente, el compuesto de la presente invencion tambien puede formar una sal con una base. Los ejemplos espedficos de tal sal incluyen sales de adicion de acidos con acidos minerales (p. ej., acido clorhfdrico, acido bromlddrico, acido yodhfdrico, acido sulfurico, acido nftrico, acido fosforico), con acidos organicos (p. ej., acido formico, acido acetico, acido propionico, acido oxalico, acido malonico, acido sucdnico, acido fumarico, acido maleico, acido lactico, acido malico, acido tartarico, acido dtrico, acido metanosulfonico, acido etanosulfonico), y con aminoacidos acidos (p. ej., acido aspartico, acido glutamico). Del mismo modo, los ejemplos de una sal formada con una base incluyen sales con bases inorganicas (p. ej., sodio, potasio, magnesio, calcio, aluminio), sales con bases organicas (p. ej., metilamina, etilamina, etanolamina), sales con aminoacidos basicos (p. ej.,, lisina, ornitina), asf como sales de amonio.
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Ademas, el compuesto de la presente invencion tambien incluye hidratos, diversos solvatos farmaceuticamente aceptables y formas cristalinas polimorficas, etc.
Debe observarse que el compuesto de la presente invencion no se limita a los compuestos mostrados en la seccion de Ejemplos descrita mas adelante, y abarca todos los espiroquetales de la formula anterior (I) y sus sales farmaceuticamente aceptables.
El compuesto de la presente invencion se puede preparar mediante la aplicacion de diversos metodos de smtesis conocidos, dependiendo de sus caractensticas sobre la base de la estructura del esqueleto o el tipo de sustituyente. En algunos casos, dependiendo del tipo de grupo funcional, es tecnicamente preferible proteger este grupo funcional con un grupo protector adecuado en la etapa de la sustancia de partida o en una fase intermedia. En este caso, el grupo protector se puede eliminar en la etapa subsiguiente para obtener un compuesto deseado. Por ejemplo, se pueden proporcionar un grupo hidroxilo o un grupo carboxilo como grupo funcional necesario para ser protegido durante el procedimiento de produccion. Los grupos protectores para estos grupos incluyen los que se encuentran en "Protective Groups in Organic Synthesis" segunda edicion, escrita por Greene y Wuts. El tipo de grupo protector que se utiliza, asf como las condiciones de reaccion para la introduccion y la retirada del grupo protector se puede seleccionar segun sea apropiado basandose en tecnicas conocidas tal como se muestra en el documento anterior.
El compuesto de la presente invencion tiene actividad inhibitoria contra el cotransportador de glucosa dependiente de sodio 2 (SGLT2) que participa en la reabsorcion de glucosa en el rinon (J. Clin. Invest., Vol. 93, pag. 397, 1994). La inhibicion de SGLT2 impide la reabsorcion de azucar y elimina el exceso de azucar del cuerpo para producir de este modo un efecto terapeutico en la diabetes y un efecto de mejora en la resistencia a la insulina a traves de la correccion de la hiperglucemia sin aplicar ninguna carga a las celulas p pancreaticas.
De este modo, segun un aspecto de la presente invencion, se proporciona una preparacion farmaceutica para prevenir o tratar enfermedades o afecciones que se pueden mejorar por la inhibicion de la actividad de SGLT2, por ejemplo, la diabetes, las enfermedades relacionadas con la diabetes y las complicaciones diabeticas.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "diabetes" abarca la diabetes tipo I, la diabetes tipo II, y otros tipos de diabetes con etiologfa espedfica. Asimismo, el termino "enfermedades relacionadas con la diabetes" incluye, por ejemplo, la obesidad, la hiperinsulinemia, el metabolismo anormal de carbohidratos, la hiperlipidemia, la hipercolesterolemia, la hipertrigliceridemia, el metabolismo anormal de lfpidos, la hipertension, la insuficiencia cardfaca congestiva, el edema, la hiperuricemia y la gota.
Segun se utiliza en la presente memoria, el termino "complicaciones diabeticas" incluye tanto las complicaciones agudas como complicaciones cronicas. Los ejemplos de "complicaciones agudas" incluyen hiperglucemia (p. ej., cetoacidosis), infecciones (p. ej., infecciones de la piel, los tejidos blandos, el sistema biliar, las vfas respiratorias y el tracto urinario), etc. Los ejemplos de las "complicaciones cronicas" incluyen microangiopatfa (p. ej., nefropatfa, retinopatfa), arteriosclerosis (p. ej., aterosclerosis, infarto cardfaco, infarto cerebral, oclusion arterial de la extremidad inferior), neuropatfa (p. ej., nervios sensoriales, nervios motores, nervios autonomos), gangrena del pie, etc. Las principales complicaciones de la diabetes incluyen retinopatfa diabetica, nefropatfa diabetica y neuropatfa diabetica.
El compuesto de la presente invencion tambien se puede utilizar en combinacion con cualquier agente terapeutico para la diabetes, las complicaciones diabeticas, la hiperlipidemia o la hipertension, que depende de un mecanismo de accion diferente distinto de la inhibicion de la actividad de SGLT2. Cuando se combina con otros farmacos, se puede esperar que el compuesto de la presente invencion produzca un efecto aditivo en estas enfermedades, que es mayor que cualquiera de ellos solo.
Los ejemplos de un "agente terapeutico para la diabetes o complicaciones diabeticas" disponibles para uso combinado incluyen, por ejemplo, sensibilizadores a la insulina (p. ej., agonistas de PPARy, agonistas de PPARa/Y, agonistas de PpAR8, agonistas PPARafy/8), inhibidores de glucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina, formulaciones de insulina, antagonistas del receptor de glucagon, estimuladores de receptor de insulina quinasa, inhibidores de tripeptidil peptidasa II, inhibidores de dipeptidil peptidasa IV, inhibidores de la protema tirosina fosfatasa-IB, inhibidores de glucogeno fosforilasa, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa, inhibidores de la gluconeogenesis, inhibidores de fructosa-bisfosfatasa, inhibidores de piruvato deshidrogenasa, activadores de la glucoquinasa, D-quiroinositol, inhibidores de glucogeno sintasa quinasa-3, peptido-1 similar al glucagon, analogos del peptido-1 similar al glucagon, agonistas del peptido-1 similar al glucagon, amilina, analogos de amilina, agonistas de amilina, antagonistas de los receptores de glucocorticoides, inhibidores de la deshidrogenasa 11E- hidroxiesteroide, inhibidores de la aldosa reductasa, inhibidores de la protema quinasa C, antagonistas del receptor de acido gamma-aminobutmco, antagonistas de los canales de sodio, inhibidores del factor de transcripcion NF-kB, inhibidores de IKKp, inhibidores de peroxidasa de lfpidos, inhibidores de la dipeptidasa acida ligada a a N-acetilada, factor de crecimiento-I de tipo insulmico, factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF), analogos del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores de crecimiento epidermico (EGF), factores de crecimiento nervioso, derivados de carnitina, uridina, 5-hidroxi-1-metilhidantoma, EGB-761, bimoclomol, sulodexida, Y-128 y
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Los ejemplos ilustrativos de un agente terapeutico para la diabetes o las complicaciones diabeticas son los siguientes.
"Las biguanidas" incluyen hidrocloruro de metformina y fenformina.
Los "secretagogos de insulina" incluyen los del tipo sulfonilurea tales como gliburida (glibenclamida), glipizida, gliclazida y clorpropamida, as^ como los de tipo no sulfonilurea tales como nateglinida, repaglinida y mitiglinida.
Las "formulaciones de insulina" abarcan tanto la insulina humana producida de manera recombinante como la insulina de origen animal. Tales formulaciones se pueden dividir en tres grupos en funcion de la longitud de su duracion: formulaciones de accion rapida (p. ej., insulina humana, insulina humana neutra); formulaciones de accion intermedia (p. ej., suspension acuosa de insulina-insulina isofanica humana, suspension acuosa insulina humana neutra-insulina isofanica humana, suspension acuosa de insulina zinc humana, suspension acuosa de insulina zinc); y formulaciones de accion prolongada (p. ej., suspension de insulina zinc cristalina humana).
Los "inhibidores de glicosidasa" incluyen acarbosa, miglitol y voglibosa.
Los "sensibilizadores a la insulina" incluyen agonistas de PPARy tales como troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, agonistas duales de PPARa/Y tales como MK-767 (KRP-297), tesaglitazar, LM4156, LY510929, DRF- 4823 y TY-51501, asf como agonistas de PpAR8 tales como GW-501516.
Los inhibidores de "Tripeptidil peptidasa II" inhibidores incluyen UCL-139.
Los "inhibidores de dipeptidil peptidasa IV" incluyen NVP-DPP728A, LAF-237, MK-0431, P32/98 y TSL-225.
Los "Inhibidores de aldosa reductasa" incluyen gamolenato de ascorbilo, tolrestat, epalrestat, fidarestat, sorbinilo, ponalrestat, risarestat y zenarestat.
Los "antagonistas del receptor de acido Y-aminobutmco" incluyen topiramato.
Los "antagonistas del canal de sodio" incluyen hidrocloruro de mexiletina.
Los "inhibidores de factor de transcripcion NF-kB incluyen" dexlipotam.
"Los inhibidores de peroxidasa de lfpidos" incluyen mesilato de tirilazad.
Los "inhibidores de dipeptidasa acida ligada a a N-acetilada" incluyen GPI-5693.
Los "derivados de carnitina" incluyen carnitina e hidrocloruro de levacecarnina.
Los ejemplos de un "agente terapeutico para la hiperlipemia o la hipertension", disponible para su uso combinado incluyen, por ejemplo, inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, compuestos fibrato, agonistas adrenergicos de receptores p3, activadores de AMPK, inhibidores de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa, probucol, agonistas del receptor de la hormona tiroidea, inhibidores de la absorcion de colesterol, inhibidores de lipasa, inhibidores de la protema de transferencia de trigliceridos microsomal, inhibidores de lipoxigenasa, inhibidores de carnitina palmitoil transferasa, inhibidores de escualeno sintasa, promotores de los receptores de lipoprotema de baja densidad, derivados de acido nicotmico, resinas de union a acidos biliares, inhibidores del transportador de acidos biliares dependiente de sodio, inhibidores de la protema de transporte de esteres de colesterol, inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas del receptor de angiotensina II, inhibidores de la enzima conversora de endotelina, antagonistas del receptor de endotelina, diureticos, antagonistas del calcio, antihipertensivos vasodilatadores, agentes simpaticoltticos, antihipertensivos de accion central, agonistas adrenergicos de receptores alfa2, agentes antiplaquetarios, inhibidores de la produccion de acido urico, estimuladores excrecion de acido urico, alcalinizantes de la orina, anorexicos, inhibidores de la ECA, agonistas de receptores de adiponectina, agonistas de GPR40 y antagonistas de GPR40.
Los ejemplos ilustrativos de un agente terapeutico para la hiperlipidemia o la hipertension son los siguientes.
Los "inhibidores de hidroximetilglutaril coenzima A" incluyen fluvastatina, lovastatina, pravastatina, cerivastatina y pitavastatina.
Los "compuestos fibrato" incluyen bezafibrato, beclobrato y binifibrato.
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Los "inhibidores de la escualeno sintasa" incluyen TAK-475 y derivados de a-fosfonosulfonato y (Patente de Estados Unidos Num. 5712396).
Los "inhibidores de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa" incluyen CI-1011, NTE-122, FCE-27677, RP-73163, MCC-147 y DPU-129.
Los "promotores de receptores de lipoprotemas de baja densidad " incluyen MD-700 y LY-295427.
Los "inhibidores de la protema de transferencia de trigliceridos microsomales (inhibidores de MTP)" incluyen compuestos como los descritos en, por ejemplo, Patente de Estados Unidos Nums. 5739135, 5712279 y 5760246.
Los "anorexfgenos" incluyen agonistas de adrenalina/noradrenalina (p. ej., mazindol, efedrina), agonistas de serotonina (inhibidores selectivos de la recaptacion de serotonina tales como fluvoxamina), agonistas de adrenalina/serotonina (p. ej., sibutramina), agonistas del receptor de melanocortina 4 (MC4R), hormonas de concentracion de a-melanocitos (a-MCH), leptina, as^ como transcritos regulados por cocama y anfetamina (CART).
Los "agonistas del receptor de la hormona tiroidea" incluyen sodio liotironina y levotiroxina sodica.
Los "inhibidores de la absorcion de colesterol" incluyen ezetimibe.
Los "inhibidores de lipasa" incluyen orlistat.
Los "inhibidores de carnitina palmitoil transferasa" incluyen etomoxir.
Los "derivados del acido nicotmico" incluyen el acido nicotmico, nicotinamida, nicomol y nicorandil.
Las "resinas secuestradoras de acidos biliares" incluyen colestiramina, colestilan e hidrocloruro de colesevelam.
Los "inhibidores de la enzima conversora de angiotensina" incluyen captopril, maleato de enalapril, alacepril y cilazapril.
Los "antagonistas de los receptores de la angiotensina II" incluyen candesartan cilexetilo, losartan potasico y mesilato de eprosartan.
Los "inhibidores de la enzima conversora de endotelina" incluyen CGS-31447 y CGS-35066.
Los "antagonistas receptores de endotelina" incluyen L-749805, TBC-3214 y BMS-182874.
A modo de ejemplo, en el tratamiento de diabetes o similares, sena preferible utilizar el compuesto de la presente invencion combinado con al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste de un sensibilizador a la insulina (p. ej., un agonista de PPARy, un agonista de PPARa/Y, un agonista de PPAR8, un agonista de PPARci/y/8), un inhibidor de glucosidasa, una biguanida, un secretagogo de insulina, una formulacion de insulina y un inhibidor de dipeptidil peptidasa IV.
Alternativamente, sena preferible utilizar el compuesto de la presente invencion combinado con al menos un farmaco seleccionado del grupo que consiste en una hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, un compuesto fibrato, un inhibidor de escualeno sintasa, un inhibidor de acil-coenzima A:colesterol aciltransferasa, un promotor del receptor de lipoprotema de baja densidad, un inhibidor de la protema de transferencia de trigliceridos microsomales y un anorexfgeno.
La preparacion farmaceutica de la presente invencion se puede administrar sistemicamente o topicamente a traves de la ruta oral o la ruta parenteral (p. ej., intrarrectal, subcutanea, intramuscular, percutanea intravenosa).
Para su uso como una preparacion farmaceutica, el compuesto de la presente invencion puede formularse en cualquier forma de dosificacion deseada seleccionada a partir de composiciones solidas, composiciones lfquidas y otras composiciones, segun sea apropiado para el fin previsto. La preparacion farmaceutica de la presente invencion se puede preparar mezclando el compuesto de la presente invencion con uno o varios portadores farmaceuticamente aceptables. Mas espedficamente, el compuesto de la presente invencion puede complementarse con excipientes utilizados comunmente, diluyentes, aglutinantes, agentes disgregantes, agentes de recubrimiento, agentes de recubrimiento de azucar, ajustadores de pH, solubilizantes, disolventes acuosos o no acuosos etcetera y, a continuacion, formularse utilizando mecanismos convencionales en forma de comprimidos, pfldoras, capsulas, granulos, polvos, soluciones, emulsiones, suspensiones, inyecciones, etc. Los ejemplos de los excipientes y los diluyentes incluyen, por ejemplo, lactosa, estearato de magnesio, almidon, talco, gelatina, agar, pectina, goma arabiga, aceite de oliva, aceite de sesamo, manteca de cacao, etilenglicol y otros materiales utilizados
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comunmente.
Asimismo, el compuesto de la presente invencion puede modificarse para formar un compuesto de inclusion, p. ej., con a-, p- o Y-ciclodextrina o ciclodextrina metilada antes de ser formulado.
La dosis del compuesto de la presente invencion variara dependiendo de la enfermedad o smtoma a tratar, el peso corporal, la edad, el sexo, la ruta de administration, etc. La dosis para adultos es preferiblemente de 0,1 a 1000 mg/kg de peso corporalMa, mas preferiblemente de 0,1 a 200 mg/kg de peso corporalMa, administrada como una sola dosis o en dosis divididas.
El compuesto de la presente invencion se puede sintetizar, por ejemplo, como se muestra en los esquemas de produccion siguientes.
El compuesto de la presente invencion se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 1:
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en donde R11 y R12 tienen el mismo significado que se define anteriormente para los sustituyentes en Ar1, A se define como antes, y P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo.
Mas espedficamente, despues de proteger el Compuesto (II) con un grupo protector P (p. ej., un grupo tritilo, un grupo terc-butildimetilsililo o un grupo tetrahidropiranilo, preferiblemente un grupo eliminable por la action de un acido), el compuesto resultante (III) se trata con un alquil-litio (p. ej., n-butil-litio, sec-butil-litio) y se hace reaccionar con el Compuesto (IV) para obtener el Compuesto (V). En presencia o ausencia de un reactivo de silano (p. ej., trietilsilano), el Compuesto (V) se trata a continuation con un acido (p. ej., acido trifluoroacetico o complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico) y se convierte en el compuesto (VI), seguido de tratamiento con un agente oxidante (p. ej., reactivo de Dess-Martin, TPAP-NMO, DMSO-anhidrido acetico) para obtener el compuesto (VII). Este compuesto se convierte en el compuesto (VIII) mediante tratamiento con un reactivo metalico tal como un reactivo de Grignard, seguido por desbencilacion, por ejemplo, a traves de hidrogenacion catalitica en presencia de un catalizador de paladio o una tecnica que utiliza un acido de Lewis (tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de
tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico mas etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico mas sulfuro de dimetilo) para preparar el compuesto de la presente invencion. Cabe senalar que los Compuestos (II) y (IV) se pueden sintetizar como se describe, por ejemplo, en J. Org. Chem., Vol. 29, pag. 2034, 1964 y Carbohydr. Res., Vol. 260, pag. 243, 1994, respectivamente.
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El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema 2:
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en donde R11 y R12 tienen el mismo significado que se define anteriormente para los sustituyentes en Ar1, A se define como antes, X1 representa un atomo de halogeno, y X2 representa un atomo de halogeno o B(OR13)3, en donde R13 representa hidrogeno o alquilo inferior.
15 Mas espedficamente, el Compuesto (VI) se trata con un agente de halogenacion apropiado (p. ej., N- bromosuccimida, tetrabromuro de carbono). El compuesto resultante (IX) se hace reaccionar a continuacion con el Compuesto (X) en presencia de un catalizador de paladio apropiado para obtener el Compuesto (XI), seguido de desbencilacion, por ejemplo, a traves de hidrogenacion catalitica en presencia de un catalizador de paladio o una tecnica que utiliza un acido de Lewis (tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro boro-sulfuro de 20 dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico mas etanotiol, complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico mas sulfuro de dimetilo) para preparar el compuesto de la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el Esquema 3.
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en donde R y R tienen el mismo significado que se define anteriormente para los sustituyentes en Ar1, R 5 representa alquilo inferior, A se define como antes, P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo, y X1 representa un atomo de halogeno.
Mas espedficamente, despues de que el grupo hidroxilo del Compuesto (XII) se protege con un grupo protector apropiado P (p. ej., un grupo tritilo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo tetrahidropiranilo), el compuesto 10 resultante (XIIl) se trata con un alquil-litio apropiado (p. ej., n-butil-litio, sec-butil-litio) y se hace reaccionar con el Compuesto (IV) para obtener el compuesto (XIV). En presencia o ausencia de un reactivo de silano (p. ej., trietilsilano), el Compuesto (XIV) se trata a continuacion con un acido (p. ej., acido trifluoroacetico o complejo de trifluoruro de boto-eter dietflico) para obtener el Compuesto (XV), seguido de tratamiento con un hexaalquildiestano en presencia de un catalizador de paladio apropiado para obtener el compuesto (XVI). En presencia de un 15 catalizador de paladio apropiado, el Compuesto (XVI) se trata a continuacion con el compuesto (XVII) para obtener el Compuesto (XI), seguido de desproteccion para sintetizar el compuesto de la presente invencion.
El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema 4:
imagen7
5 define como antes, P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo, y X representa un atomo de halogeno.
El compuesto (XVIII) se somete a bromacion con un agente de bromacion adecuado (p. ej., bromo, N- bromosuccimida) y su grupo hidroxilo se protege con un grupo protector P apropiado (p. ej., un grupo tritilo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo tetrahidropiranilo), seguido del uso de un reactivo de Grignard o similar, para obtener 10 el aducto (XXI). El grupo hidroxilo resultante se retira al ser tratado con un reactivo de silano (p. ej., trietilsilano) en presencia de un acido (p. ej., acido trifluoroacetico o complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico) para obtener el compuesto (XXII). Si fuera necesario, el grupo hidroxilo se protegido de nuevo para proporcionar el Compuesto (XXIII). La reaccion entre los compuestos (IV) y (XXIII) se lleva a cabo de la misma manera que se muestra en el Esquema 3 para la reaccion entre los compuestos (IV) y (XIII). La conversion del compuesto (XXIV) en el compuesto 15 (XI) se lleva a cabo de la misma manera que se muestra en el Esquema 3 para la conversion del compuesto (XIV) en el compuesto (XV).
El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema 5:
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en donde R11 y R12 tienen el mismo significado que se define anteriormente para los sustituyentes en Ar1, L, m, p y A 5 se definen como antes, y X1 representa un atomo de halogeno.
El compuesto (VI) se desbencila, por ejemplo, a traves de hidrogenacion catalrtica en presencia de un catalizador de paladio o una tecnica que utiliza un acido de Lewis (tribromuro de boro, tricloruro de boro, complejo de tricloruro de boro-sulfuro de dimetilo, complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico mas etanotiol, complejo de trifluoruro de boro- 10 eter dietflico mas sulfuro de dimetilo), y el compuesto resultante (XXV) se trata en un disolvente apropiado (p. ej., dimetilsulfoxido, dimetilformamida) con un agente halogenante (p. ej., cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo) para obtener el compuesto (XXVI). Despues de proteger cada grupo hidroxilo con un grupo protector apropiado (p. ej., un grupo acetilo, un grupo terc-butildimetilsililo), el compuesto resultante (XXVII) se hace reaccionar con acido boronico (p. ej., acido fenilboronico) en presencia de un catalizador de paladio apropiado (p. ej., acetato de paladio, 15 DPPF), o alternativamente, se hace reaccionar con un reactivo de Grignard en presencia o ausencia de cloruro de cobre, o alternativamente, se hace reaccionar con un reactivo nucleofilo (p. ej., fenol, anilina, tiofenol), en presencia de una base (p. ej., carbonato de potasio) para obtener el compuesto (XXVIII). Este compuesto se puede desproteger para preparar el compuesto de la presente invencion.
20 El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema 6:
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en donde R13 representa un grupo ester, Ar1, L, m, p y A se definen como antes, P representa un grupo protector 5 para un grupo hidroxilo, y X1 representa un atomo de halogeno.
En un disolvente (p. ej., dimetilformamida), el Compuesto (XXIX) se hace reaccionar con un reactivo nucleofilo (p. ej., fenol, alcohol bencflico, tiofenol, anilina, bencilamina) en presencia de una base (p. ej., carbonato de potasio) para obtener el Compuesto (XXX), seguido de reduction de ester y protection del grupo hidroxilo resultante para obtener 10 el compuesto (XXXII). La conversion del compuesto (XXXII) en el compuesto (XXXIV) se lleva a cabo de la misma manera que se muestra en el Esquema 4 para la conversion del compuesto (XXIII) en el compuesto (XI). El compuesto (XXXIV) se puede desproteger para preparar el compuesto de la presente invention.
El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema 7:
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en donde R11 tiene el mismo significado que se define anteriormente para los sustituyentes en Ar1, G representa -O-, 5 -S- o -NP-, P representa un grupo protector para un grupo amino, A se define como antes, y X1 representa un atomo
de halogeno.
El compuesto (XXXV) se trata con un reactivo de Grignard o similar, para proporcionar el compuesto (XXXVI), seguido por el uso de un agente reductor tal como trietilsilano para obtener el compuesto (XXXVII). Este compuesto 10 se trata con una base tal como LDA y despues se trata con oxirano para obtener el compuesto (XXXVIII), seguido de proteccion del grupo hidroxilo para obtener el compuesto (XXXIX). La conversion del compuesto (XXXIX) en el compuesto (XXXX) se lleva a cabo de la misma manera que se muestra en el Esquema 4 para la conversion del compuesto (XXIII) en el compuesto (XI). El compuesto (XXXXI) se puede desproteger para preparar el compuesto de la presente invencion.
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El compuesto de la presente invencion tambien se puede preparar como se muestra en el siguiente Esquema 8:
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11 1 en donde R tiene el mismo significado que se define anteriormente para los sustituyentes en Ar , A se define como
antes, X1 representa un atomo de halogeno, y P representa un grupo protector para un grupo hidroxilo.
Compuesto (XXXXIII), que se prepara mediante una reaction de acoplamiento utilizando el Compuesto (XXXXII), se cicla y se desprotege en presencia de un acido tal como acido p-toluenosulfonico para proporcionar el Compuesto (XXXXIV). El compuesto resultante se trata con un agente de halogenacion (p. ej. cloruro de trimetilsililo, bromuro de trimetilsililo y similares) en un disolvente apropiado (p. ej., dimetilsulfoxido, dimetilformamida y similares) para proporcionar el Compuesto (XXXXV). Despues de eso, se hace reaccionar el compuesto resultante con acido boronico (p. ej., acido fenilboronico y similares) en presencia de un catalizador de paladio (p. ej. acetato de paladio, DPPF y similares) para proporcionar el Compuesto (XXXXVI). Desprotegiendo el compuesto resultante, se puede producir el compuesto de la presente invention.
La manera de preparar el compuesto de la presente invencion no esta limitada a las realizaciones ilustradas anteriormente. Por ejemplo, el compuesto de la presente invencion tambien se puede sintetizar a traves de cualquier combination de las etapas incluidas en los Esquemas 1 a 8.
Ejemplos
La presente invencion se describira adicionalmente en mas detalle por medio de los siguientes ejemplos y ejemplos de ensayo, que no estan destinados a limitar el alcance de la invencion.
En los siguientes ejemplos, los simbolos individuales son los definidos a continuation:
RMN: espectro de resonancia magnetica nuclear (patron interno TMS), EM: espectrometria de masas, y HPLC: cromatografia Kquida de alto rendimiento.
El RMN, el EM y la HPLC se midieron utilizando los siguientes aparatos.
RMN: JEOL JNM-EX-270 (270 MHz) o Brucker ARX300 (300 MHz) o Varian Mercury 300 (300 MHz) o JEOL JNM- ECP400 (400 MHz)
EM: Thermo Finigan LCQ o Waters Micromass ZQ o espectrometro de masas triple cuadrupolo Q-micro HPLC: Waters 2690/2996 (detector)
Ejemplo 1
1,1-anhidro-1-C- [5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-(3-D-glucopiranosa
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1) Smtesis de (2-bromo-4-hidroximetilfenil)metanol
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de acido 2-bromo-tereftalico (5,0 g, 20,4 mmoles) en THF (50 ml), se le anadio gota a gota a 0°C una solucion en THF de BH3 (1,09 M, 74,9 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues de la adicion de THF-agua (1:1) a esta solucion, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,1 g, 92%)
RMN H1 (DMSO-da) 6: 4,48 (4H, t, J = 5,1 Hz), 5,27 (1H, t, J = 6 Hz), 5,37 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,31 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,45-7,49 (2H, m)
MS (ESI+): 240 [M + Na]+
2) Smtesis de 2-bromo-1,4-bis(tritiloximetil)benceno
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de cloruro de tritilo (11,58 g, 41,6 mmoles) y (2-bromo-4- hidroximetilfenil)metanol (4,1 g, 18,9 mmoles) en DMF (12 ml), se le anadieron trietilamina (5,8 ml, 41,6 mmoles) y DMAP (369,2 mg, 3,02 mmoles) y la mezcla se agito durante 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente y despues se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con agua y cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,4 g, 18%).
RMN H1 (CDCl3) 6: 4,20 (4H, d, J = 18 Hz), 7,22-7,34 (21H, m), 7,47-7,53 (12H, m)
3) Smtesis de 3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-2-(2,5-bis(tritiloximetil)fenil)tetrahidropiran-2-ol
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 2-bromo-1,4-bis(tritiloximetil)benceno (255,3 mg, 0,36 mmoles) en tolueno (1,5 ml), se le anadio gota a gota una solucion en ciclohexano de sec-butil-litio (0,99 M, 367 pl, 0,36 mmoles) a temperatura ambiente y la solucion se agito durante 30 minutos. Esta solucion se anadio gota a gota a -78°C a una solucion de 3,4,5-trisbenciloxi-6-(benciloximetil)tetrahidropiran-2-ona (140 mg, 0,26 mmoles) en tolueno (1,5 ml) y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 30 minutos. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:5)) para proporcionar el compuesto del tftulo (242 mg, 80%).
RMN H1 (CDCla) 6: 3,34 (1H, t, J = 9,3 Hz), 3,46-3,51 (3H, m), 3,78 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,92 (1H, t, J = 9,3 Hz), 4,00- 4,05 (1H, m), 4,8-4,16 (3H, m), 4,31 (2H, s), 4,41 (1H, d, J = 12,3 Hz), 4,49-4,58 (2H, m), 4,77-4,84 (3H, m), 6,75 (2H, d, J = 7,2 Hz), 6,95 (2H, t, J = 7,2 Hz), 7,2-7,7 (1H, m), 7,11-7,32 (35H, m), 7,47-7,59 (12H, m), 7,69 (1H, d, J = 7,5 Hz)
MS (ESI+): 1184 [M + Na]+
4) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[2,5-bis(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 3,4,5-trisbenciloxi-6-benciloximetilo-2-(2,5- bis(tritiloximetil)fenil)tetrahidropiran-2-ol (242 mg, 0,21 mmoles) en acetonitrilo (3 ml), se le anadieron trietilsilano (36 pl, 0,23 mmoles) y complejo trifluoruro de boro eter dietflico (29 pl, 0,23 mmoles) a -40°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de agitar a 0°C durante 1 hora adicional, se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n- hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo (77,5 mg, 56%).
RMN H1 (CDCla) 6: 3,62-3,71 (1H, d, J = 11,1 Hz), 3,77-3,92 (3H, m), 4,7-4,18 (3H, m), 4,40-4,63 (6H, m), 4,83-4,95 (3H, m), 5,17 (2H, s), 6,75 (2H, s), 7.6 a 7.31 (25H, m)
MS (ESI+): 681 [M + Na]+
5) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[2,5-bis(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C- [2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil- p-D-glucopiranosa (77,5 mg, 0,12 mmoles) en cloruro de metileno (1,5 ml), se le anadio reactivo peryodinano de
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Dess-Martin (74,8 mg, 0,18 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agito durante 30 minutos. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo 25,2 mg, 33%).
RMN H1 (CDCla) 6: 3,66 (1H, d, J = 10,8 Hz), 3,76-3,95 (3H, m), 4.8 a 4.11 (1H, m), 4.15 a 4.27 (2H, m), 4,47 (2H, dd, J = 12, 21.3Hz), 4,65 (2H, d, J = 10,8 Hz), 4,88 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,95 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,77 (2H, d, J = 6,9 Hz), 7.3 a 7.15 (3H, m), 7,19-7,41 (18H, m), 7,53 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 7,8 Hz), 9,85 (1H, s)
MS (ESI+): 679 [M + Na]+
6) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil- p-D-glucopiranosa (25,2 mg, 0,038 mmoles) en eter dietflico (0,3 ml), se le anadio una solucion de THF de bromuro de 4-etilfenilmagnesio (0,5 M, 153 pL, 0,077 mmoles) a 0°C y la mezcla se agito durante 3 dfas a temperatura ambiente. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo (23,3 mg, 80%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,13 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,53 (2H, q, J = 7,2 Hz, J = 7,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,78-3,90 (3H, m), 4,08-4,11 (2H, m), 4,43-4,64 (4H, m), 4,89 (3H, d, J = 10,2 Hz), 5,17 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,67 (2H, s), 7,007,47 (25H, m)
7) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1 -anhidro-1 -C-[5-(4-etilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-
2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glucopiranosa (23,3 mg, 0,031 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), se le anadieron trietilsilano (5,8 pl, 0,037 mmoles) y complejo trifluoruro de boro eter dietflico (3,8 pl, 0,031 mmoles) a
-40°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n- hexano (1:10)) para proporcionar el compuesto del tftulo (18,9 mg, 83%).
RMN H1 (CDCls) 6: 1,15 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,55 (2H, q, J = 7,2, 7,8 Hz), 3,63 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,77-3,81 (1H, dd, J = 3,6, 3,9 Hz), 3,83 (1H, s), 3,86 (1H, s), 3,95 (2H, s), 4,00 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4.6 a 4.11 (2H, m), 4,47 (2H, d, J = 12 Hz), 4,60 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,64 (1H, s), 4,84 (1H, d, J = 3 Hz), 4,89 (2H, d, J = 4,8 Hz ), 5,17 (2H, dd, J = 5,1, 12,3 Hz), 6,71 (2H, d, J = 6,3 Hz), 6,96-7,31 (25H, m)
MS (ESI+): 769 [M + Na]+
8) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C- [5-(4-etilfenil)-2-metil (hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (18,9 mg, 0,025 mmoles) en metanol (1 ml) y acetato de etilo (1 ml), se le anadio catalizador de paladio al 10% (2 mg). Bajo una atmosfera de hidrogeno, la mezcla de reaccion se agito durante 5 horas a temperatura ambiente y despues se filtro para eliminar el catalizador. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = cloruro de metileno:metanol (10:1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (9,8 mg, 99%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 1,19 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,57 (2H, q, J = 7,5, 7,8 Hz), 3,41-3,47 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 6 Hz), 3,73-3,83 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 7,8, 12,3 Hz), 7,6-7,12 (4H, m), 7,16-7,23 (3H, m)
MS (ESI+): 387 [M + 1]+
Tiempo de retencion HPLC: 11,4 minutos
<Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 pm
Fase movil: gradiente de 20 minutos de TFA al 0,1%/MeCN (5%) + TFA al 0,1%/H2O (95%) a TFA al 0,1%/MeCN (100%), seguido de 5 minutos de elucion en las mismas condiciones (TFA al 0,1%/MeCN (100%))
Velocidad de flujo: 1,5 ml/minuto
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Temperature de la columna: temperatura ambiente
Condiciones de deteccion: grafica total sumada a lo largo de todo el intervalo de longitud de onda de 230 a 400 nm Ejemplo 2
1,1-anhidro-1-C- [5-(2-benzotiofenilo)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de benzotiofeno (51,8 mg, 0,386 mmoles) en THF (750 l), se le anadio gota a gota una solucion en hexano de n-butil-litio (2,71 M, 130 pl, 0,352 mmoles) a -78°C y la mezcla se agito durante 10 minutos. Despues de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reaccion se enfrio a -78°C, y se anadio gota a gota a esto una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4;6- tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (207 mg, 0,315 mmoles) en THF (450 pl). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora, se anadio cloruro de amonio acuoso saturado y la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:3)) para proporcionar el compuesto del tftulo (266 mg) en forma de una mezcla de diastereoisomeros con rendimiento cuantitativo
RMN H1 (CDCla) 6: 2,45 (0,6H, d, J = 3,8 Hz), 2,56 (0,4H, d, J = 4,0 Hz), 3,61-3,69 (1H, m), 3,75-3,87 (2H, m), 3,90 (1H, dd, J = 9,6, 9,6 Hz), 4,5-4,18 (3H, m), 4,41-4,65 (4H, m), 4,84-4,95 (3H, m), 5,21 (2H, s), 6,08 (0,4H, d, J = 3,8 Hz), 6,11 (0,6H, d, J =4,0 Hz), 6,68-6,76 (2H, m), 7,00-7,40 (21H, m), 7,40-7,70 (5H, m)
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)-hidroximetil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-benzil-p-D-glucopiranosa (249 mg, 0,315 mmoles) en acetonitrilo (3 ml), se le anadieron trietilsilano (60 pl, 0,376 mmoles) y complejo de trifluoruro de boro-eter dietflico (42 pl, 0,331 mmoles) a -40°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la adicion de carbonato de potasio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en gel de sfiice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo (103 mg, 42%) en forma de una mezcla de diastereoisomeros.
RMN H1 (CDCla) 6: 3,66 (1H, dd, J = 1,8, 11,1 Hz), 3,80 (1H, dd, J = 3,7, 11,2 Hz), 3,84 (1H, dd, J = 9,5, 9,5 Hz), 3,88 (1H, d, J = 9,5 Hz), 4,5-4,15 (3H, m), 4,21 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,25 (1H, d, J = 16,0 Hz), 4,46 (1H, d, J = 12,2 Hz ), 4,49 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,58 (1H, d, J = 12,2 Hz), 4,61 (1H, d, J = 10,7 Hz), 4,83-4,95 (3H, m), 5,18 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,19 (1H, d, J = 12,5 Hz), 6,74 (1H, dd, J = 8,2, 1,7 Hz), 6,93 (1H, s), 7,06-7,36 (23H, m), 7,50 (1H, dd, J = 7,2, 1,4 Hz), 7,61 (1H, d, J = 7,9 Hz)
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C- [5-(2-benzotiofenilo)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(2-benzotiofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-
2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (30,7 mg, 0,0396 mmoles) y pentametilbenceno (60,6 mg, 0,409 mmoles) en diclorometano (2 ml), se le anadio una solucion 1,0 M en diclorometano de tricloruro de boro (400 pl, 0,400 mmoles) a -78°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1 hora. Despues de la adicion de metanol, la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en capa fina (solucion de desarrollo = metanol: diclorometano (1:10)) para proporcionar el compuesto del tftulo (10,4 mg, 63,8%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 3,44 (1H, ddd, J = 9,0, 5,3, 3,5 Hz), 3,65 (1H, dd, J = 11,6, 5,3 Hz), 3,72-3,86 (4H, m), 4,27 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 12,7 Hz), 5,14 (1H, d, J = 12,7 Hz), 7,07 (1H, s), 7,18-7,37 (5H, m), 7,66 (1H, dd, J = 1,5, 7,0 Hz), 7,72 (1H, d, J = 8,1 Hz)
MS (ESI+): 414 [M]+
Tiempo de retencion HPLC: 12,3 minutos <Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 pm
Fase movil: gradiente de 20 minutos de TFA al 0,1%/MeCN (5%) + TFA al 0,1%/H2O (95%) a TFA al 0,1%/MeCN
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(100%), seguido de 5 minutes de elucion en las mismas condiciones (TFA al 0,1%/MeCN (100%))
Velocidad de flujo: 1,5 ml/minuto
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Condiciones de deteccion: grafica total sumada a lo largo de todo el intervalo de longitud de onda de 230 a 400 nm Ejemplo 3
1,1-Anhidro-1-C- [5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O- bencil-p-D- glucopiranosa (2,01 g, 3,06 mmoles) en eter dietflico (24 ml), se anadio una solucion en THF de bromuro de 4-metoxifenilmagnesio (0,5 M, 12,24 ml, 6,12 mmoles) a 0°C y la mezcla se agito durante 2 horas y 30 minutos a temperatura ambiente. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,15 g, 92%).
RMN H1 (CDCla) 6: 3,63 (1H, d, J = 9,9 Hz), 3,69 (3H, s), 3,78-3,90 (3H, m), 4,8-4,11 (2H, m), 4,43-4,64 (4H, m), 4,89 (3H, d, J = 10,2 Hz), 5,17 (2H, s), 5,81 (1H, s), 6,67 (2H, m), 7,06-7,48 (25H, m)
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-
2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (270 mg, 0,353 mmoles) en cloruro de metileno (2,7 ml), se le anadieron trietilsilano (281 pl, 1,764 mmoles) y complejo de trifluoruro de boro y eter dietflico (47 pl, 0,37 mmoles) a -40°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 15 minutos. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo: n-hexano (1:10)) para proporcionar el compuesto del tftulo (260 mg, 90%).
RMN H1 (CDCla) 6: 3,63 (1H, d, J = 9,3 Hz), 3,69 (3H, s), 3,77-3,81 (1H, dd, J = 3,9, 3,6 Hz), 3,83 (1H, s), 3,86 (1H, s ), 3,92 (2H, s), 3,99 (1H, d, J = 10,8 Hz), 4,6-4,14 (2H, m), 4,47 (2H, d, J = 12 Hz), 4,56 (1H, s), 4,61 (2H, d, J = 12,3 Hz), 4,84 (1H, d, J = 3 Hz), 4,89 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,16 (2H, dd, J = 12,3, 5,1 Hz), 6,60-6,70 (4H, m), 6,98 (2H, d, J = 6,3 Hz), 7,07-7,31 (21H, m)
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa (280 mg, 0,381 mmoles) en metanol (1 ml) y acetato de etilo (1 ml), se le anadio catalizador de paladio al 10% (28,7 mg) y se anadio adicionalmente HCl 2 N (15,2 pl). Bajo una atmosfera de hidrogeno, la mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos a temperatura ambiente y despues se filtro para eliminar el catalizador. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion = cloruro de metileno: metanol (10:1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (114 mg, 98%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 3,36-3,42 (1H, m), 3,60 (1H, dd, J = 6 Hz), 3,70 (3H, s), 3,71-3,79 (4H, m), 3,88 (2H, s), 5,02 (2H, dd, J = 12,3, 7,8 Hz), 6,74-6,78 (2H, m), 6,79-7,08 (2H, m), 7,12-7,18 (3H, m)
MS (ESI+): 388 [M]+
Tiempo de retencion HPLC: 9,62 minutos <Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 pm
Fase movil: gradiente de 20 minutos de TFA al 0,1%/MeCN (5%) + TFA al 0,1%/H2O (95%) a TFA al 0,1%/MeCN (100%), seguido de 5 minutos de elucion en las mismas condiciones (TFA al 0,1%/MeCN (100%))
Velocidad de flujo: 1,5 ml/minuto
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Condiciones de deteccion: grafica total sumada a lo largo de todo el intervalo de longitud de onda de 230 a 400 nm Ejemplo 4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
1,1 -anhidro-1-C- [5-(4-isopropilfenil)-2- metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, una solucion de 4-bromoisopropilbenceno (27,20 g, 136,62 mmoles) en THF (242 ml) se enfrio a -78°C, y se anadio una solucion en hexano de n-butil-litio (2,67 M, 54,37 ml) gota a gota a la misma. La mezcla de reaccion se agito a la misma temperatura durante 1,5 horas. Se anadio gota a gota una solucion de
1.1- anhidro-1-C-[5-formil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (56,08 g, 85,39 mmoles) en THF (232 ml) y la mezcla se agito a -78°C durante 1,5 horas. Se anadio cloruro de amonio acuoso saturado para detener la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:3)) para proporcionar el compuesto del tftulo (57,78 g, 87%) en forma de una mezcla de diastereoisomeros.
RMN H1 (CDCla) 6: 1,14 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,08 (0,6H, d, J = 3,3 Hz), 2,15 (0,4H, d, J = 3,6 Hz), 2,75-2,81 (1H, m),
3.63- 3,67 (1H, m), 3,76-4,15 (6H, m), 4,42-4,64 (4H, m), 4,84-4,94 (3H, m), 5,12-5,22 (2H, m), 5,80-5,84 (1H, m),
6.64- 6,68 (2H, s), 7,02-7,49 (25H, m)
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra- O-bencil-p-D-glucopiranosa (2,186 g, 2,81 mmoles) en diclorometano (28 ml), se le anadieron trietilsilano (2,24 ml, 14,02 mmoles) y complejo de trifluoruro de boro y eter dietflico (0,38 ml, 3,00 mmoles) a -40°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1,5 horas. Despues de la adicion de carbonato de potasio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:5)) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,81 g, 85%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,16 (6H, dd, J = 6,9, 0,8 Hz), 2,77-2,81 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 11,0, 1,6 Hz), 3,78-3,87 (3H, m), 3,95 -4,01 (3H, m), 4,6-4,15 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,56-4,63 (2H, m), 4,64 (1H, s), 4,85-4,94 (3H, m), 5,15 (2H, dd, J = 17,6, 12,4 Hz), 6,68-6,71 (2H, m), 7,00-7,31 (25H, m)
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C- [5-(4-isopropilfenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa (1,78 g, 2,34 mmoles) en metanol (11 ml) y acetato de etilo (11 ml), se le anadio catalizador de paladio al 10% (0,22 g). Bajo una atmosfera de hidrogeno, la mezcla de reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente y a continuacion se filtro para eliminar el catalizador. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = cloruro de metileno:metanol (10: 1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,75 g, 80%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 1,21 (6H, d, J = 6,9 Hz), 2,82-2,86 (1H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 12,1, 5,8 Hz), 3,74-3,81 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 19,5, 12,4 Hz), 7,11 (4H, s), 7,16,7,22 (3H, m)
MS (ESI+): 401 [M + 1]+
Tiempo de retencion HPLC: 12,1 minutos
<Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 pm
Fase movil: gradiente de 20 minutos de TFA al 0,1%/MeCN (5%) + TFA al 0,1%/H2O (95%) a TFA al 0,1%/MeCN (100%), seguido de 5 minutos de elucion en las mismas condiciones (TFA al 0,1%/MeCN (100%))
Velocidad de flujo: 1,5 ml/minuto
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Condiciones de deteccion: grafica total sumada a lo largo de todo el intervalo de longitud de onda de 230 a 400 nm Ejemplo 5
1.1- Anhidro-1-C- [5-(4-ciclopropilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
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Bajo una corriente de nitrogeno, a una suspension de magnesio (0,27 g, 11,11 mmoles) y 4- bromociclopropilbenceno (2,00 g, 10,15 mmoles) en eter (21 ml), se le anadio 1,2-dibromoetano (0,014 ml, 0,16 mmoles). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas y despues se enfrio a 0°C, seguido de la adicion gota a gota de una solucion de 1,1-anhidro-1-C- [5-formil-2-(hidroximetil)fenil]- 2,3,4,6-tetra-O- bencil-p-D-glucopiranosa (5,10 g, 7,77 mmoles) en eter (21 ml). Despues de agitar a 0°C durante 1 hora, se anadio cloruro de amonio acuoso saturado para detener la reaccion. La mezcla de reaccion se extrajo dos veces con eter. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en gel de sflice (solucion = n-hexano: acetona (3: 1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (5,18 g, 86%).
RMN H1 (CDCla) 6: 0,55-0,59 (2H, m), 0,86 hasta 0,92 (2H, m), 1,75-1,82 (1H, m), 2,12 (1H, d, J = 3,6 Hz), 3,62-4,15 (7H, m), 4,43-4,64 (4H, m), 4,86-4,90 (3H, m), 5,12-5,21 (2H, m), 5,78-5,88 (1H, m), 6,65-6,69 (1H, m), 6,85-7,41 ( 26H, m)
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)hidroximetil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra- O-bencil-p-D-glucopiranosa (5,16 g, 6,66 mmoles) en diclorometano (67 ml), se le anadieron trietilsilano (5,30 ml, 33,18 mmoles) y complejo de trifluoruro de boro y eter dietflico (0,91 ml, 7,18 mmoles) a -40°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1,5 horas. Despues de la adicion de carbonato de potasio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion de desarrollo = acetato de etilo:n-hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo (4,27 g, 85%).
RMN H1 (CDCla) 6: 0,56-0,58 (2H, m), 0,86-0,90 (2H, m), 1,74-1,84 (1H, m), 3,63-3,67 (1H, m), 3,77-3,86 (3H, m), 3,94 ( 2H, s), 3,99 (1H, d, J = 10,4 Hz), 4,7-4,14 (2H, m), 4,45 (2H, d, J = 12,1 Hz), 4,56-4,63 (2H, m), 4,85-4,90 (3H, m), 5,11-5,20 (2H, m), 6,68-6,71 (2H, m), 6,83-6,86 (2H, m), 6,97 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,9-7,31 (21H, m)
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-
2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (2,55 g, 3,36 mmoles) y pentametilbenceno (4,99 g, 33,66 mmoles) en diclorometano (185 ml), se le anadio una solucion 1,0 M en diclorometano de tricloruro de boro (33,26 ml, 33,26 mmoles) a -78°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la adicion de metanol (185 ml), la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en capa fina (solucion de desarrollo = metanol:diclorometano (1:10)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,67 g, 50%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 0,59-0,64 (2H, m), 0,87-0,94 (2H, m), 1,82-1,87 (1H, m), 3,40-3,47 (1H, m), 3,61 (1H, dd, J = 12,1, 5,8 Hz), 3,74-3,83 (4H, m), 3,94 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 20,3, 12,4 Hz), 6,94-6,97 (2H, m), 7,5-7,8 (2H, m ), 7,19 (3H, m)
MS (ESI+): 398 [M]+
Tiempo de retencion HPLC: 11,4 minutos <Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 pm
Fase movil: gradiente de 20 minutos de TFA al 0,1%/MeCN (5%) + TFA al 0,1%/H2O (95%) a TFA al 0,1%/MeCN (100%), seguido de 5 minutos de elucion en las mismas condiciones (TFA al 0,1%/MeCN (100%))
Velocidad de flujo: 1,5 ml/minuto
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Condiciones de deteccion: grafica total sumada a lo largo de todo el intervalo de longitud de onda de 230 a 400 nm Ejemplo 6
1,1-anhidro-1-C- [5-(4-n-propilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
La 1,1-Anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa obtenida en el Ejemplo 5 (1,68 g, 2,21 mmoles) se disolvio en metanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml). A esta solucion, se le anadio catalizador de paladio al 10% (0,21 g). Bajo una atmosfera de hidrogeno, la mezcla de reaccion se agito durante 1,5 horas a temperatura ambiente y despues se filtro para eliminar el catalizador. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice
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(solucion = cloruro de metileno:metanol (10: 1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,65 g, 73%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 0,92 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,57-1,64 (2H, m), 2,50-2,55 (2H, m), 3,43-3,49 (1H, m), 3,65 (1H, dd, J = 11,8, 5,5 Hz), 3,75-3,85 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,09 (2H, dd, J = 19,2, 12,4 Hz), 7,4-7,22 (7H, m)
MS (ESI+): 401 [M + 1]+
Tiempo de retencion HPLC: 12,3 minutos
<Condiciones de HPLC>
Columna: YMC-Pack ODS-A 6,0 x 150 mm, 5 pm
Fase movil: gradiente de 20 minutos de TFA al 0,1%/MeCN (5%) + TFA al 0,1%/H2O (95%) a TFA al 0,1%/MeCN (100%), seguido de 5 minutos de elucion en las mismas condiciones (TFA al 0,1%/MeCN (100%))
Velocidad de flujo: 1,5 ml/minuto
Temperatura de la columna: temperatura ambiente
Condiciones de deteccion: grafica total sumada a lo largo de todo el intervalo de longitud de onda de 230 a 400 nm Ejemplo 7
1,1-Anhidro-1-C-[5-(4-etilfeniloxi) -2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de ester metflico de acido 2-bromo-4-(etilfenoxi)benzoico
A una solucion de ester metflico de acido 2-bromo-4-fluoro-benzoico (488 mg, 2,09 mmoles) en DMF anhidro (15 ml), se anadieron 4-etilfenol (256 mg, 2,09 mmoles) y carbonato de potasio (289 mg, 2,09 mmoles) a temperatura ambiente, seguido de agitacion en atmosfera de nitrogeno durante 16 horas a 160°C. La mezcla de reaccion se enfrio y, despues de la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado, despues se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el disolvente se separo por destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:20)) para proporcionar el compuesto del tftulo (455 mg, 65%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,26 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,67 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,90 (3H, s), 6,88-6,93 (1H, m), 6,94-7,01 (2H, m ), 7,19-7,26 (3H, m), 7,83 (1H, d, J = 8,7 Hz)
2) Smtesis de [2-bromo-4-(4-etilfenoxi)fenil]metanol
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 2-bromo-4-(etilfenoxi) de ester metilico del acido benzoico (90 mg, 0,269 mmoles) en tolueno anhidro (2 ml), una solucion en tolueno de DIBAL (1 M, 0,537 ml, 0,537 mmoles) se anadio gota a gota a -78°C. La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 1,5 horas y a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reaccion se enfrio de nuevo a -78°C, seguido de la adicion de acido clorlmdrico 1 N (0,2 ml) y eter (3,5 ml). La mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1: 5)) para proporcionar el compuesto del tftulo (78 mg, 94%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,71 (2H, s), 6,91-6,97 (3H, m), 7,15-7,21 (3H, m ), 7,39 (1H, d, J = 8,4 Hz)
3) Smtesis de bromuro de (2-tritiloximetil)-5-(4-etilfenoxi)fenilo
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de [2-bromo-4-(4-etilfenoxi)fenil]metanol (493 mg, 1,61 mmoles) en una mezcla de DMF anhidra (5 ml) y cloruro de metileno (5 ml), se le anadieron cloruro de tritilo (492 mg, 1,77 mmoles), trietilamina (0,247 ml, 1,77 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:9)) para proporcionar el compuesto del tftulo (880 mg, 99%).
RMN H1 (CDCls) 6: 1,25 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,65 (2H, q, J = 7,6 Hz), 4,19 (2H, s), 6,91-7,34 (15H, m), 7,49-7,53 (6H, m ), 7,64-7,68 (1H, m)
4) Smtesis de 3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-2-[5-(4-etilfenoxi)-2-tritiloximetilfenil]tetrahidropiran-2-ol
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Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de bromuro de (2-tritiloximetil)-5-(4-etilfenoxi)fenilo (766 mg, 1,39 mmoles) en THF anhidro (15 ml), se anadio gota a gota una solucion en hexano de n-butil-litio (1,6 M, 0,92 ml, 1,47 mmoles) a -78°C y la mezcla se agito durante 15 minutos. A esta solucion se le anadio gota a gota una solucion de 3,4,5-trisbenciloxi-6-(benciloximetil)tetrahidropiran-2-ona (751 mg, 1,39 mmoles) en THF anhidro (1,5 ml) a -78°C y la solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. Despues de la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:7)) para proporcionar el compuesto del tftulo (615 mg, 43%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,30-3,59 (4H, m), 3,80-4,05 (3H, m), 4,25-4,39 (5H, m), 4,46-4,62 (2H, m), 4,72-4,85 (3H, m), 6,80-7,59 (42H, m)
5) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenoxi)-2-(hidroximetil)-fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-2-[5-(4-etilfenoxi)-2- tritiloximetilfenil]tetrahidropiran-2-ol (547 mg, 0,54 mmoles) en cloruro de metileno (10 ml), se le anadieron trietilsilano (0,095 ml, 0,60 mmoles) y TFA (0,046 ml, 0,60 mmoles) a 0°C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la adicion de carbonato de potasio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:4)) para proporcionar el compuesto del tftulo (405 mg, 99%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,22 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,59-3,87 (4H, m), 4,4-4,21 (3H, m), 4,41-4,68 (4H, m), 4,81-4,95 (3H, m), 5,11-5,24 (2H, m), 6,77-6,91 (4H, m), 6,95 (1H, d, J = 1,9 Hz), 7,01-7,36 (22H, m )
MS (ESI+): 772 [M + Na]+
6) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenoxi)-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenoxi)-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (429 mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de acetato de etilo (12 ml) y metanol (12 ml), se le anadio catalizador de paladio 10% (400 mg). Bajo una atmosfera de hidrogeno, la mezcla de reaccion se agito durante 12 horas a temperatura ambiente y despues se filtro para eliminar el catalizador. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion = cloruro de metileno: metanol (10: 1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (195 mg, 88%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 1,23 (3H, t, J = 7,6 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,6 Hz), 3,40-3,46 (1H, m), 3,63-3,85 (5H, m), 5,10 (2H, m), 6,87-7,03 (4H, m), 7,14-7,28 (3H, m)
MS (ESI+): 411 [M + Na]+
Ejemplo 8
1,1-Anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-hidroxietil)tiofen-3-il]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de (4-bromo-tiofen-2-il)-(4-etil-fenil)-metanol
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 4-bromo-2-tiofenocarboxaldel'ndo (10,0 g, 52,3 mmoles) en THF anhidro (100 ml), se le anadio gota a gota una solucion en hexano de n-butil-litio (1,6 M, 34,35 ml, 55,0 mmoles) a - 78°C durante 5 minutos. Despues de agitar a la misma temperatura durante 10 minutos, se anadio gota a gota una solucion de 1-bromo-4-etilbenceno (10,2 g, 55,0 mmoles) en THF (50 ml). La mezcla de reaccion se agito a -78°C durante 2 horas y, despues de la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado, a continuacion, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo: n-hexano (01:10)) para proporcionar el compuesto del tftulo (7,1 g, 45%).
RMN H1 (CDCh) 6: 1,24 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,42 (1H, s), 2,65 (2H, q, J = 7,5 Hz), 5,93 (1H, s), 6,76 (1H, s), 7,14 ( 1H, s), 7,20 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,1 Hz)
2) Smtesis de 4-bromo-2-(4-etil-fenil)metil-tiofeno
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de (4-bromo-tiofen-2-il)-(4-etil-fenil)-metanol (7,10 g, 23,9 mmoles) en cloruro de metileno (70 ml), se anadieron trietilsilano (4,6 ml, 28,7 mmoles) y complejo trifluoruro de boro y eter
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dietflico (3,33 ml, 26,3 mmoles) a 0°C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la adicion de metanol-agua al 50% (1 ml), la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo: n-hexano (1:50)) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,4 g, 51%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,06 (2H, s), 6,70 (1H, s), 7,02 (1H, s), 7,14 ( 4H, s)
3) Smtesis de 2-[3-bromo-5-((4-etilfenil)metil)tiofen-2-il]etanol
Bajo una corriente de nitrogeno, a 4-bromo-2-((4-etilfenil)metil)tiofeno (2,80 g, 10,0 mmoles) en THF anhidro (40 ml), se le anadio LDA (2,0 M, 5,50 ml, 11,0 ml) gota a gota a -78°C durante 5 minutos. Despues la mezcla de reaccion se agito a 0°C durante 30 minutos, se anadio una solucion en THF de oxido de etileno (10 ml) gota a gota a -78°C. La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 3 horas. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con eter. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de sodio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:9)) para proporcionar el compuesto del tftulo (2,55 g, 78%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,23 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,60 (1H, s), 2,63 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,80 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,00 (2H, s), 6,62 (1H, s), 7,14 (4H, s)
4) Smtesis de 3-bromo-5-(4-etilfenil)-metil-2-(2-tritiloxietil)tiofeno
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 2-[3-bromo-5-((4-etilfenil)metil)tiofen-2-il]-etanol (2,55 g, 7,84 mmoles) en una mezcla de DMF anhidra (15 ml) y cloruro de metileno (15 ml), se le anadio cloruro de tritilo (3,29 g, 11,8 mmoles). A esta solucion, se le anadieron trietilamina (1,64 ml, 11,8 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (77 mg, 0,63 mmoles) a 0°C. La mezcla de reaccion se agito a 40°C durante 4 horas. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:20)) para proporcionar el compuesto del tftulo (3,60 g, 81%).
RMN H1 (CDCls) 6: 1,22 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,62 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,96 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,26 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,00 (2H, s), 6,60 (1H, s), 7,12 (4H, s), 7,12-7,27 (9H, m), 7,37-7,40 (6H, m)
5) Smtesis de 3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-2-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-tritiloxietil)tiofen-3-il]-tetrahidropiran-2-ol
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 3-bromo-5-(metil(4-etilfenil))-2-(2-tritiloxietil)tiofeno (1,45 g, 2,55 mmoles) en THF anhidro (40 ml), se le anadio gota a gota una solucion en hexano de n-butil-litio (1,6 M, 1,76 ml, 2,81 mmoles) a -78°C y la mezcla se agito durante 15 minutos. A esta solucion se anadio gota a gota una solucion de 3,4,5-trisbenciloxi-6-(benciloximetil)tetrahidropiran-2-ona (1,50 g, 2,81 mmoles) en THF anhidro (10 ml) a -78°C y la solucion resultante se agito a la misma temperatura durante 10 minutos. Despues de la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo: n-hexano (1:20)) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,70 g, 65%).
RMN H1 (CDCls) 6: 1,22 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,56 (1H, d, J = 9,3 Hz), 2,62 (2H, q, J = 4,5 Hz), 3,26-3,31 (2H, m), 3,39 ( 1H, d, J = 6,0 Hz), 3,47 (1H, d, J = 5,4 Hz), 3,75-4,08 (8H, m), 4,48 (2H, t, J = 7,5 Hz), 4,60 (1H, d, J = 7,2 Hz), 4,66 (1H, d, J = 6,6 Hz), 4,87 (2H, q, J = 3,3 Hz), 4,95 (1H, d, J =6,6 Hz), 5,25 (1H, s), 6,84 ( 1H, s), 7,2-7,31 (39H, m)
MS (ESI+): 1049 [M + Na]+
6) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etil-fenil)-metil-2-(2-hidroxietil)-tiofen-3-il]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 3,4,5-tris-benciloxi-6-benciloximetil-2-[5-(4-etil-bencil)-2-(2-tritiloxi- etil)-tiofen-3-il]-tetrahidropiran-2-ol (1,70 g, 1,68 mmoles) en cloruro de metileno (60 ml), se anadieron trietilsilano (0,30 ml, 1,85 mmoles) y complejo de eter dietflico (0,234 ml, 1,85 mmoles) a 0°C, seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la adicion de carbonato de potasio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con cloruro de metileno. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El
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residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de s^lice (disolucion de revelado = acetato de etilo: n-hexano (1:9)) para proporcionar el compuesto del tftulo (1,14 g, 84%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,19 (3H, t, J = 4,5 Hz), 2,56-2,59 (3H, m), 3.2 a 3.9 (1H, m), 3,69 (1H, d, J = 6,0 Hz), 3,75-3,81 (3H, m), 3,95-4,12 (6H, m), 4,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,50 (2H, dd, J = 6,9, 9,0 Hz), 4,60 (2H, m), 4,86 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,93 (1H, d, J = 6,6 Hz), 6,62 (1H, s), 6,88 (2H, d, J = 3,9 Hz), 7,03 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,08 (2H, d, J = 4,8 Hz), 7,16-7,33 (18H, m)
MS (ESI+): 789 [M + Na]+
7) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C - [(4-etil-fenil)-metil-2-(2-hidroxietil) tiofen-3-il]-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-hidroxietil)tiofen-3-il]-
2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa (1,14 g, 1,46 mmoles) en cloruro de metileno anhidro (50 ml), se le anadio pentametilbenceno (3,25 g, 21,9 mmoles) a -78°C. Se anadio adicionalmente tricloruro de boro (14,6 ml, 14,6 mmoles), seguido de agitacion a -78°C durante 2 horas. Despues de la adicion de metanol, el disolvente se separo mediante destilacion a presion reducida y el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (solucion = cloruro de metileno:metanol (20: 1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (350 mg, 59%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 1,20 (3H, t, J = 7,5 Hz), 2,52-2,64 (3H, m), 2,93-3,03 (1H, m), 3,34-3,37 (1H, m), 3,61-3,83 (5H, m), 3,96-4,05 (4H, m), 6,67 (1H, s), 7,9-7,15 (4H, m)
MS (ESI+): 407 [M + 1]+
Ejemplo 9
1,1-Anhidro-1-C-[5-(4-bifenil)metil-2-hidroximetil]fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C- [2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
La 1,1-anhidro-1-C- [2,5-bis-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-bencil-p-D-glucopiranosa sintetizada en el Ejemplo 1 (0,59 g, 0,90 mmoles) y pentametilbenceno (1,33 g, 8,95 mmoles) se disolvieron en diclorometano (48 ml). A esta solucion, bajo una corriente de nitrogeno, se le anadio una solucion 1,0 M en diclorometano de tricloruro de boro (8,95 ml, 8,95 mmoles) a -78°C y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 2 horas. Despues de la adicion de metanol (48 ml), la mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y se evaporo a presion reducida para eliminar el disolvente. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en capa fina (disolucion de revelado = metanol:diclorometano (1: 6)) para proporcionar el compuesto del tftulo (0,18 g, 67%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 3,47-3,50 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,63 (2H, s), 5,13 (2H, dd, J = 12.6, 19.5Hz ), 7,23-7,37 (3H, m)
MS (ESI+): 299 [M + 1]+
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C- [2--5-clorometil(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[2,5-bis(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa (100 mg, 0,34 mmoles) en DMSO (0,19 ml, 2,68 mmoles), se le anadio gota a gota clorotrimetilsilano (114 pl, 0,91 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agito a la misma temperatura durante 1,5 horas. Al producto en bruto obtenido mediante destilacion de los componentes volatiles, se le anadieron sucesivamente N-metilmorfolina (0,74 ml, 6,70 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (41 mg, 0,34 mmoles) y anhfdrido acetico (0,32 ml, 3,35 mmoles) y la mezcla se agito en hielo durante 1 hora y 10 minutos. Despues de la adicion de cloruro de sodio acuoso saturado (1 ml) y agua (1 ml), la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo (10 ml). La capa organica se lavo con agua (1,5 ml) y cloruro de sodio acuoso saturado (1 ml), se seco sobre sulfato de sodio, y despues se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna ultrarrapida (n-hexano (disolucion de revelado = metanol:diclorometano (1:2,5)) para proporcionar el compuesto del tftulo (122,9 mg, 76%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,74 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (1H, s), 2,08 (3H, s), 3,99-4,08 (1H, m), 4,24-4,37 (2H, m), 4,61 (2H, s), 5,12-5,34 (3H, m), 5,56-5,67 (2H, m), 7,22-7,28 (1H, m), 7,38-7,47 (2H, m)
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-bifenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O- acetil-p-D-glucopiranosa (250 mg, 0,516 mmoles) en tolueno (2,5 ml), se le anadieron trifenilfosfina (20,3 mg, 0,078 mmoles), acetato de paladio (8,7 mg, 0,039 mmoles), acido 4-bifenilboronico (204 mg, 1,03 mmoles) y fosfato de potasio (219 mg, 1,03 mmoles). La mezcla de reaccion se calento a 80°C y se agito durante 15 horas. Despues de la adicion de agua y acetato de etilo, la mezcla de reaccion se lavo con cloruro sodico acuoso saturado. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y despues se evaporo a presion reducida para eliminar el
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disolvente. El residuo se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea (disolucion de revelado = acetato de etilo:hexano (1: 2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (280 mg, 90%).
RMN H1 (CDCla) 6: 1,71 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,06 (3H, s), 4,04 (2H, s), 4,25-4,36 (2H, m), 5,17 (2H, dd, J = 12,5, 25,8Hz), 5,26-5,33 (2H, m), 5,58-5,63 (2H, m), 7,15-7,34 (6H, m), 7,39-7,44 (2H, m), 7,51-7,58 (4H, m)
4) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-bifenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-bifenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa (280 mg, 0,465 mmoles) en metanol (3,0 ml), se le anadio carbonato de potasio (45 mg, 0,326 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de la filtracion, el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea (disolucion de revelado = metanol:cloruro de metileno (1:15)) para proporcionar el compuesto del tftulo (84 mg, 42%).
RMN H1 (CD3OD) 6: 3,40-3,51 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 4,04 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7.20 a 7.31 (6H, m), 7,37-7,42 (2H, m), 7,50-7,58 (4H, m)
MS (ESI+): 457 [M + Na]+
Ejemplo 10
1,1-Anhidro-1-C-[5-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-benciloxi-fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D- glucopiranosa
Utilizando 1,1-anhidro-1-C- [2--5-clorometil(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa y los reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se utiliza en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tftulo.
RMN H1 (CDCla) 6: 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,94 (2H, s), 4,1-4,9 (1H, m), 4,23-4,36 (2H, m), 5,04 (2H, s), 5,15 (2H, dd, J = 12,6, 25,9Hz), 5,24-5,33 (1H, m), 5,53-5,66 (2H, m), 6,85-6,94 (2H, m), 7,03-7,47 (10H, m)
MS (ESI+): 655 [M + Na]+
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-benciloxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D- glucopiranosa (250 mg, 0,57 mmoles) en una mezcla de THF (7 ml) y metanol (7 ml), se le anadio catalizador de paladio al 10% (200 mg). Bajo una atmosfera de hidrogeno, la mezcla de reaccion se agito a 35°C durante 12 horas y a continuacion se filtro para eliminar el catalizador. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna de gel de sflice (disolucion de revelado = acetato de etilo: n-hexano (1:1)). para proporcionar el compuesto del tftulo (193 mg, 90%)
RMN H1 (CDCls) 6: 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,1-4,9 (1H, m), 4,23-4,36 (2H, m), 4,65 (1H, s), 5,15 (2H, dd, J = 12,2, 25,9Hz), 5,24-5,33 (1H, m), 5,53-5,66 (2H, m), 6,72-6,78 (2H, m), 6,98-7,05 (2H, m), 7.11 a 7.24 (3H, m)
MS (ESI+): 565 [M + Na]+
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil- p-D-glucopiranosa
A una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D- glucopiranosa (190 mg, 0,35 mmoles) en DMF (3 ml), se le anadieron ester (R)-tetrahidrofuran-34lico de acido p- toluenosulfonico (102 mg, 0,42 mmoles) y carbonato de cesio (137 mg, 0,42 mmoles) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 12 horas. Despues de la adicion de agua, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatograffa en columna instantanea (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (170 mg, 79%).
RMN H1 (CDCls) 6: 1,71 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,04 (3H, s), 2,07 (3H, s), 2,12-2,21 (2H, m), 3,84-4,08 (7H, m), 4,224,36 (2H, m), 4,85-4,93 (1H, m), 5,16 (2H, dd, J = 12,5, 25,7Hz), 5,24-5,33 (1H, m), 5,53-5,66 (2H, m), 6,74-6,81 (2H,
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m), 7,1-7,10 (2H, m), 7,11-7,19 (2H, m), 7,23 (1H, s)
MS (ESI+): 635 [M + Na]+
4) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Utilizando 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O- acetil-p-D-glucopiranosa y reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se utiliza en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tftulo.
RMN H1 (CD3OD) 6: 2,00-2,28 (2H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 3,60-3,98 (11H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 5,10 (2H, m), 6,766,84 (2H, m), 7,8-7,15 (2H, m), 7,17-7,25 (3H, m)
MS (ESI+): 467 [M + Na]+
Ejemplo 11
1.1- Anhidro-1-C-[5-(4-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)-metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Utilizando la 1,1-anhidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa y los reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se utiliza en el Ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del tftulo.
RMN H1 (CD3OD) 6: 2,1-2,29 (2H, m), 3,39-3,49 (1H, m), 3,60-4,01 (11H, m), 4,92-5,00 (1H, m), 5,10 (2H, m), 6,776,84 (2H, m), 7,8-7,16 (2H, m), 7,17-7,25 (3H, m)
MS (ESI+): 467 [M + Na]+
Ejemplo 12
1.1- anhidro-1-C- [5-(4-etinilfenil)-2- metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p- D-glucopiranosa
La 1,1-Anhidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa sintetizada en el Ejemplo 10 (185 mg, 0,341 mmoles) se disolvio en cloruro de metileno anhidro (5,0 ml). A esta solucion, bajo una corriente de nitrogeno, se le anadio piridina (0,083 ml, 1,02 mmoles) atemperatura ambiente, y se anadio gota a gota adicionalmente anhfdrido de acido trifluorometanosulfonico (0,086 ml, 0,511 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente. Despues de destilar el disolvente a presion reducida, el residuo resultante se purifico mediante cromatografta en columna instantanea (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (1:1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (217 mg, 94%).
RMN H1 (CDCl3) 6: 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,97-4,15 (3H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 5,17 (2H, dd, J = 12,6, 25,9Hz), 5,24-5,33 (1H, m), 5,54-5,66 (2H, m), 7,13-7,33 (7H, m)
2) Smtesis de 1,1 -anhidro-1 -C-[5-(4-trimetilsilaniletinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D- glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, se mezclaron 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-trifluorometanosulfoniloxifenil)metil-2- (hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa (212 mg, 0,314 mmoles), trimetilsililacetileno (0,089 ml, 0,628 mmoles), trietilamina (0,2 ml, 1,44 mmoles) y dicloro-bis(trifenilfosfina)paladio (11,0 mg, 0,016 mmoles). A esta mezcla, se le anadio DMF anhidro (3 ml) y la mezcla se agito a 90°C durante 4 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de sodio. Despues de la filtracion, el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografta en columna instantanea (disolucion de revelado = acetato de etilo:n- hexano (1:2)) para proporcionar el compuesto del tftulo (95 mg, 48%).
RMN H1 (CDCl3) 6: 0,23 (9H, s), 1,70 (3H, s), 2,00 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,07 (3H, s), 3,93-4,08 (3H, m), 4,23-4,37 (2H, m), 5,16 (2H, dd, J = 12,6, 25,2Hz), 5,24-5,33 (1H, m), 5,51-5,66 (2H, m), 7,4-7,18 (4H, m), 7,22 (1H, s), 7,357,42 (2H, m)
3) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-etinilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Utilizando 1,1 -anhidro-1 -C-[5-(4-trimetilsilaniletinilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-
glucopiranosa y los reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se utiliza en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tftulo.
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RMN H1 (CD3OD) 6: 3,40 (1H, s), 3,41-3,49 (1H, m), 3,62-3,70 (1H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 4,01 (2H, s), 5,11 (2H, m ), 7,17-7,25 (5H, m), 7,34-7,40 (2H, m)
MS (ESI+): 383 [M + 1]+
Ejemplo 13
1.1- anhidro-1-C- [5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Utilizando 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa sintetizado en el Ejemplo 10 y los reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se ha utilizado en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tftulo.
RMN H1 (CD3OD) 6: 3,39-3,52 (1H, m), 3,61-3,71 (1H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 3,90 (2H, s), 5,10 (2H, m), 6,64-6,74 (2H, m), 6,97-7,06 (2H, m), 7,15-7,25 (3H, m)
MS (ESI+): 397 [M + Na]+
Ejemplo 14
1.1- Anhidro-1-C- [5-(4-pirazol-1-il-fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de acido 4-pirazol-1-il-fenilboronico
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1-(4-bromofenil)-1H-pirazol (995 mg, 4,46 mmoles) en THF anhidro (12 ml), se le anadio gota a gota una solucion en hexano de n-butil-litio (1,6 M, 2,79 ml, 4,46 mmoles) a -78°C. Despues de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, esta solucion se anadio gota a gota a -78°C a una solucion de borato de trimetilo (1,07 ml, 9,37 mmoles) en THF anhidro (8 ml). Despues de agitar a la misma temperatura durante 1 hora, la mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante un dfa y una noche. Despues de la adicion de cloruro de amonio acuoso saturado, la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de la filtracion, el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografta en columna instantanea (desarrollo de solucion = cloruro de metileno: metanol (50:1)) para proporcionar el compuesto del tftulo (314 mg, 37%).
RMN H1 (CDCla) 6: 6,45-6,50 (1H, m), 7,52-7,64 (4H, m), 7,72 (1H, d, J = 1,5 Hz), 7,89 (1H, d, J = 2,3 Hz)
MS (ESI+): 189 [M + 1]+
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C- [5-(4-pirazol-1-ilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
Utilizando acido 4-pirazol-1 -il-fenilboronico, 1,1-anhidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil- p-D-glucopiranosa y los reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se utiliza en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del tftulo.
RMN H1 (CD3OD): 3,40-3,52 (1H, m), 3,61-3,70 (1H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 4,05 (2H, s), 5,11 (2H, dd, J = 12,6, 19,8Hz), 6,46-6,52 (1H, m), 7,19-7,39 (5H, m), 7,59-7,72 (3H, m), 8,12-8,17 (1H, m)
MS (ESI+): 425 [M + 1]+
Ejemplo 15
1.1- Anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil) etil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa
1) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa
Bajo una corriente de nitrogeno, a una solucion de 1,1-anhidro-1-C-[5-clorometil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O- acetil-p-D-glucopiranosa (200 mg, 0,41 mmoles) en THF anhidro (1,0 ml), se le anadieron gota a gota una solucion de THF de tetraclorocuprato de litio (0,1 M, 0,124 ml, 0,012 mmoles) y N-metilpirrolidinona (0,16 ml, 1,64 mmoles) a temperatura ambiente. Se anadio una solucion en THF de bromuro de 4-metoxibencilmagnesio (0,25 M, 1,72 ml) gota a gota durante 5 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante un dfa y una noche. Despues de la adicion de acido clorhftdrico 2 N (2 ml), la mezcla de reaccion se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico acuoso saturado y se seco sobre sulfato de magnesio. Despues de la filtracion, el disolvente se concentro a presion reducida. El residuo resultante se purifico mediante cromatografta en columna instantanea (disolucion de revelado = acetato de etilo:n-hexano (2:3)) para proporcionar el compuesto del tftulo (13 mg, 6%)
RMN H1 (CDCla) 6: 1,73 (3H, s), 2,01 (3H, s), 2,05 (3H, s), 2,08 (3H, s), 2,80-2,95 (4H, m), 3,79 (3H, s), 4,1-4,7 (1H,
m), 4,27-4,37 (2H, m), 5,13 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,21 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,27-5,34 (1H, m), 5.57- 5,67 (2H, m), 6,80 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (2H, s), 7,25-7,26 (1H, m)
2) Smtesis de 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa 5
Utilizando 1,1-anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)etil-2-(hidroximetil)fenil]-2,3,4,6-tetra-O-acetil-p-D-glucopiranosa y los reactivos apropiados, se repitio el mismo procedimiento que se utiliza en el Ejemplo 9 para proporcionar el compuesto del trtulo.
10 RMN H1 (CD3OD): 2,70-2,90 (4H, m), 3,38-3,44 (1H, m), 3,57-3,78 (8H, m), 5,02 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,07 (1H, d, J = 12,3 Hz), 6,74 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,03 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (2H, m), 7,15 (1H, s)
MS (ESI+): 402 [M]+
Las Tablas 1-1 y 1-2 muestran las formulas estructurales de los compuestos preparados en los ejemplos anteriores. 15 Los compuestos enumerados en las Tablas 1-3 a 1-8 tambien pueden prepararse facilmente de la misma manera que se muestra en los ejemplos anteriores o esquemas de production con o sin modificaciones mmimas evidentes para los expertos en la tecnica.
[Tabla 1-1]
20 Tabla 1-1
Ejemplo 1
CC°H ho'^V^oh OH Ejemplo 6 VS-OH HO.J^S OH OH
Ejemplo 2
oV , OH HO. S OH Ejemplo 7 oS 0H ho^SSqh OH
Ejemplo 3
QC..OH 0 OH Ejemplo 8 ™'A^oh OH
Ejemplo 4
CC°H^ HO^J\ X, oh OH Ejemplo 9 OH KjJ ^V^OH OH
Ejemplo 5
O-A "OH ^ OH Ejemplo 10 fYS r° fV Vo ho-Voh OH
[Tabla 1-2]
Tabla 1-2
Ejemplo 11
imagen12
Ejemplo 12
imagen13
Ejemplo 13
imagen14
Ejemplo 14
imagen15
Ejemplo 15
imagen16
[Tabla 1-3]
5 Tabla 1-3
Ejemplo 16
VS' °H ho^Aoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 2,28 (3H, s), 3,41-3,50 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,75-3,83 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,10 (2H, m ), 7,04-7,10 (4H, m), 7,17-7,22 (3H, m)
MS (ESI +): 395 [M + Na]+
Ejemplo 17
RMN H1 (CD3OD) 5: 2,08 (3H, s), 3,44-3,51 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 3,98 (2H, s), 5,10 (2H, m ), 6,96 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,17-7,25 (4H, m), 7,36-7,38 (2H, m)
MS (ESI +): 438 [M + Na]+
Ejemplo 18
frYY° OH ho^A^oh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,50 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,74-3,84 (4H, m), 3,91 (2H, s), 5,10 (2H, m), 5,87 (2H, s), 6,67-6,70 (3H, m), 7,21 (3H, s)
MS (ESI +): 425 [M + Na]+
Ejemplo 19
°4 OH ^ h°Xaoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,37-3,50 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,74-3,84 (4H, m), 4,10 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,24 (3H, s), 7,41 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,62 (2H, d, J = 8,1 Hz)
MS (ESI +): 406 [M + Na]+
Ejemplo 20
X O ( Q-A o o ) o g RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,51 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,73-3,84 (4H, m), 3,99 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,13-7,17 (1H, m), 7,24 (3H, s), 7,36-7,41 (2H, m)
MS (ESI +): 449 [M + Na]+
[Tabla 1-4]
Tabla 1-4
Ejemplo 21
O-X ,,OH HO A A™, ^ OH OH RMN H1 (CD3OD) 5: 1,35 (3H, t, J = 6,9 Hz), 3,39-3,49 (1H, m), 3,61-3,69 (1H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 3,93 (2H, s), 3,99 (2H, q, J = 6,9 Hz), 5,10 (2H, m), 6,77-6,83 (2H, m), 7,7-7,14 (2H, m), 7,20 (3H, m)
MS (ESI +): 403 [M + 1]+
Ejemplo 22
°A°H f f "°JLXoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,39-3,50 (1H, m), 3,61-3,71 (1H, m), 3,71-3,85 (4H, m), 4,10 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,25 (3H, m), 7,37-7,45 (2H, m), 7,52-7,60 (2H, m)
MS (ESI +): 427 [M + 1]4
Ejemplo 23
0'X‘A , OH Af O Y r F HO^ A. A OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,50 (1H, m), 3,62-3,70 (1H, m), 3,73-3,85 (4H, m), 4,03 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,11-7,36 (7H, m)
MS (ESI +): 443 [M + 1]+
Ejemplo 24
RMN H1 (CD3OD) 5: 2,43 (3H, s), 3,38-3,50 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 3,96 (2H, s), 5,10 (2H, m ), 7,12-7,25 (7H, m)
MS (ESI +): 405 [M + 1]+
Ejemplo 25
imagen17
RMN H1 (CD3OD) 5: 3,38-3,51 (1H, m), 3,58-3,70 (1H, m), 3,71-3,85 (4H, m), 3,99 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,15-7,29 (7H, m)
MS (ESI +): 393 [M + 1]+
[Tabla 1-5]
Tabla 1-5
Ejemplo 26
RMN H1 (CD3OD) 5: 3,39-3,49 (1H, m), 3,59-3,70 (1H, m), 3,71-3,86 (4H, m), 4,17 (2H, s), 5,12 (2H, m), 7,20-7,49 (6H, m), 7,68 (1H, s), 7,71-7,83 (3H, m)
MS (ESI +): 431 [M + Na]+
Ejemplo 27
imagen18
RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,48 (1H, m), 3,60-3,70 (1H, m), 3,72-3,86 (4H, m), 4,00 (2H, s), 4,56 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,15-7,32 (7H, m)
MS (ESI +): 411 [M + Na]+
Ejemplo 28
imagen19
RMN H1 (CD3OD) 5: 3,39-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 3,99 (2H, s), 5,11 (2H, m), 6,97 (2H, t, J = 8,8 Hz), 7,197,23 (5H, m)
MS (ESI +): 399 [M + Na]+
Ejemplo 29
imagen20
RMN H1 (CD3OD) 5: 2,25 (3H, s), 3,40-3,46 (1H, dd, J = 9,8, 8,7 Hz), 3,61-3,67 (1H, m), 3,70-3,84 (4H, m), 4,03 (2H, s ), 5,10 (2H, m), 7,12-7,20 (7H, m)
MS (ESI +): 395 [M + Na]+
Ejemplo 30
imagen21
RMN H1 (CD3OD) 5: 2,27 (3H, s), 3,42-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 3,95 (2H, s), 5,10 (2H, m ), 6,99 (3H, t, J = 7,1 Hz), 7,10-7,22 (4H, m)
MS (ESI +): 373 [M + 1]+
[Tabla 1-6]
Tabla 1-6
Ejemplo 31
°6J\"'oh kJ HoJCrXOH OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,42-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,76-3,79 (4H, m), 3,96 (2H, s), 5,03 (2H, s), 5,11 (2H, m ), 6,83-7,22 (3H, m), 6,83-7,22 (4H, m), 7,28-7,41 (5H, m)
MS (ESI +): 465 [M + 1]+
Ejemplo 32
{J F^^'F HO JU^0H OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,42-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,76-3,84 (4H, m), 4,00 (2H, s), 5,10 (2H, m), 6,84-6,94 (2H, m), 7,22-7,26 (4H, m)
MS (ESI +): 395 [M + 1]+
Ejemplo 33
QC™ ho^AAoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 2,83 (1H, d, J = 6,5 Hz), 2,92 (1H, d, J = 6,5 Hz), 3,34-3,41 (1H, m), 3,55-3,62 (1H, m), 3,69-3,77 ( 4H, m), 3,91 (2H, s), 4,41 (1H, d, J = 6,5 Hz), 4,58 (1H, d, J = 6,5 Hz), 5,04 (2H, d, J = 6,5 Hz), 7.09-7,15 (7H, m)
MS (ESI +): 405 [M]+
Ejemplo 34
\ \ 0-“A ,OH 0 y OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,51 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,74-3,84 (4H, m), 4,06 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7.19 a 7.27 (3H, m), 7,32-7,36 (1H, m), 7,67-7,71 (1H, m), 8,35-8,37 (1H, m), 8,44 (1H, d, J = 1,7 Hz)
MS (ESI +): 360 [M + 1]+
Ejemplo 35
RMN H1 (CD3OD) 5: 3,08 (3H, s), 3,41-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,74-3,80 (4H, m), 4,13 (2H, s), 5,11 (2H, m), 7,22-7,27 (3H, m), 7,49 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8,4 Hz)
MS (ESI +): 437 [M + 1]+
5
[Tabla 1-7]
Tabla 1-7
Ejemplo 36
imagen22
RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,51 (1H, m), 3,63-3,69 (1H, m), 3,75-3,85 (4H, m), 4,07 (2H, s), 5,12 (2H, m), 7,26-7,31 (5H, m), 8,40 (2H, d, J = 5,8 Hz)
MS (ESI +): 360 [M + 1]+
OH
Ejemplo 37
H QCoh ^ ho^Aoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,40-3,50 (1H, m), 3,63-3,68 (1H, m), 3,74-3,84 (4H, m), 4,13 (2H, s), 5,12 (2H, m), 6,12 (1H, s), 6,89-7,02 (2H, m), 7,22-7,24 (2H, m), 7,31-7,34 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 7,5 Hz)
MS (ESI +): 398 [M + 1]+
Ejemplo 38
Xy^TT°H °6^V0H ho^1oh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,39-3,46 (1H, m), 3,60-3,66 (1H, m), 3,72-3,82 (4H, m), 3,89 (2H, s), 5,07 (2H, m), 6,56-6,67 (3H, m), 7,1-7,6 (1H, m), 7,18-7,20 (3H, m)
MS (ESI +): 397 [M + Na]+
Ejemplo 39
vC0H ho^Xoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,42-3,48 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,74-3,84 (4H, m), 3,98 (2H, s), 5,5-5,18 (3H, m), 5,70 (1H, dd, J = 17,6, 1,1 Hz 6,68 (1H, dd, J = 17,6, 11,0 Hz), 7,15-7,23 (5H, m), 7,32 (2H, d, J = 8,2 Hz)
MS (ESI +): 407 [M + Na]+
Ejemplo 40
06.JL,°h 0 ho^aJLoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,49-3,56 (1H, m), 3,69-3,75 (1H, m), 3,81-3,91 (4H, m), 3,93 (3H, s), 4,13 (s, 2H), 5,17 (2H, m), 7,26-7,31 (3H, m), 7,39 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz)
MS (ESI +): 439 [M + Na]+
[Tabla 1-8]
Tabla 1-8
Ejemplo 41
o-A.oh 0 hoJL1oh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,42-3,51 (1H, m), 3,62-3,68 (1H, m), 3,75-3,84 (4H, m), 4,08 (2H, s), 05.06 a 05.17 (2H, m), 7,21-7,27 (3H, m), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,93 (2H, d, J = 8,2 Hz)
MS (ESI +): 425 [M + Na]+
Ejemplo 42
osjL°h -JU0H OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,08 (2H, td, J = 17,5, 4,6 Hz), 3,39-3,50 (1H, m), 3,59-3,85 (5H, m), 3,99 (2H, s), 5,11 (2H, m), 5,95 (1H, tt, J = 56,5, 4,6 Hz), 7,11-7,34 (7H, m)
MS (ESI +): 423 [M + 1]+
Ejemplo 43
H°JkA0H 6h RMN H1 (CDCls) 5: 1,17 (3H, t, J = 7.63Hz), 2,20 (3H, s), 2,54 (1H, s ancho), 2,56 (2H, q, J = 7,63Hz), 3,19 (1H, d, J = 7,25 Hz), 3,664,00 (8H, m), 4,25 (1H, s ancho), 4,54 (1H, s), 5,02 (2H, dd, J = 12,69, 17,93Hz), 6,97 (1H, s), 7,00 (4H, dd, J = 8,01, 12,97Hz), 7,14 (1H,s)
MS (ESI+): 423 [M + Na]
Ejemplo 44
°sX,°h HOsJv , OH OH RMN H1 (CD3OD) 5: 3,36-3,47 (3H, m), 3,64 (1H, dd, J = 5,8, 12,1 Hz), 3,74-3,83 (4H, m), 4,01 (2H, s), 5,5-5,16 (2H, m ), 7,18-7,23 (7H, m)
MS (ESI+): 441 [M + 1]+
Ejemplo 45
.jpnx. °l> 1 OH OH
[Tabla 1-9]
Tabla 1-9
Ejemplo 46
OgJl.OH O hoJCXoh OH RMN H1 (CD3OD) 5: 2,56 (3H, s), 3,41-3,47 (1H, m), 3,64 (1H, dd, J = 5,8, 12,1 Hz), 3,73-3,83 (4H, m), 4,08 (2H, s), 5,10 (2H, dd, J = 12,6, 19,8Hz), 7,22-7,25 (3H, m), 7,33-7,36 (2H, m), 7,87-7,91 (2H, m)
MS (ESI+):401 [M + 1]+
Ejemplo 47
°o>>''OH 0H hqJC10h OH RMN H1 (CD3OD) 5: 1,41 (3H, d, J = 6,59Hz), 3,40-3,47 (1H, m), 3,61-3,67 (1H, m), 3,74-3,83 (4H, m), 3,98 (2H, s), 4,74-4,81 (1H, m), 5,4-5,15 (2H, m), 7,15-7,27 (7H, m)
MS (ESI+): 425 [M + Na]+
5
Ejemplo de ensayo 1
Evaluation de la actividad inhibidora contra la absorcion de metil-a-D-glucopiranosido del cotransportador de N+- glucosa humano (SGLT1 y SGLT2)
10
1) Construction del vector de expresion de SGLT1 humano
El ADNc de SGLT1 humano se amplifico mediante PCR con una biblioteca de ADNc derivada de intestino delgado humano (Clontech) como molde, cebadores de ADN sinteticos y ADN polimerasa KOD+ (Toyobo Co., Ltd., Japon). 15 El ADNc amplificado se inserto en el vector pCRII-Topo mediante el uso de un kit Topo Ta Cloning Dual Promoter (Invitrogen). Se transformaron celulas de E. coli competentes (Invitrogen, TOP10) con el vector plasmidico, se cultivaron en medio LB que contema ampicilina (50 mg/L) para cultivar los clones resistentes a la ampicilina. El
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vector plasirndico que contema el ADNc de SGLT1 humano se purifico a partir del clon de un modo convencional (vease Maniatis et al., Molecular Cloning). El ADNc de SGLT1 humano con sitios de reconocimiento de enzimas de restriccion anadidos (Eco RI en el extremo 5', Hind III en extremo 3') se amplifico mediante PCR con el vector plasirndico como molde, cebadores de ADN sinteticos que conteman un sitio adicional de reconocimiento de enzimas de restriccion, y ADN polimerasa KOD+. Este ADNc amplificado se digirio con Eco RI y Hind III y se ligo en el vector de expresion pcDNA3.1(-) (Invitrogen) digerido con Eco RI y Hind III mediante un kit Rapid dNa Ligation (Roche Diagonostics). Las celulas de E. coli competentes (Invitrogen, DH5a) se transformaron con el vector de expresion ligado y se cultivaron en medio LB que contema ampicilina. El vector de expresion de SGLT1 humano se purifico a partir del clon resistente a la ampicilina de una manera convencional.
2) Construccion de vector de expresion de SGLT2 humano
El ADNc de SGLT2 humano se amplifico mediante PCR con una biblioteca de ADNc derivada de rinon humano (Clontech) como molde, cebadores de ADN sinteticos y ADN polimerasa KOD+. El ADNc amplificado se inserto en el vector pCRII-Topo mediante el uso de un kit Topo tA Cloning Dual Promoter. Las celulas de E. coli competentes (TPOl0) se transformaron con el vector plasmfdico, se cultivaron en medio LB que contema ampicilina (50 mg/L) para cultivar los clones resistentes a la ampicilina. El vector plasmido que contema ADNc humano de SGLT2 se purifico a partir del clon de una manera convencional. El ADNc de SGLT2 humano con sitios de reconocimiento de enzimas restriccion anadidos (XhoI en el extremo 5', Hind III en el extremo 3') se amplifico mediante PCR con el vector plasmfdico como molde, cebadores de ADN sinteticos que conteman un sitio adicional de reconocimiento de enzimas de restriccion y ADN polimerasa KOD+. Este ADNc amplificado se digirio con Xho I y Hind III, y se ligo en el vector de expresion pcDNA3.1(-) digerido con Xho I y Hind III utilizando un kit Rapid DNA Ligation. Las celulas de E. coli competentes (DH5a) se transformaron con el vector de expresion ligado y se cultivaron en medio LB que contema ampicilina. El vector de expresion de SGLT2 humano se purifico a partir del clon resistente a la ampicilina de una manera convencional.
3) Establecimiento de lmeas celulares que expresan de forma estable SGLT1 humano o SGLT2 humano
El vector de expresion de SGLT1 humano o el vector de expresion de SGLT2 humano se digirieron con la enzima de restriccion Pvu I y se transfectaron a celulas CHO-K1 con FuGENE (Roche Diagonostics). Despues de la transfeccion, las celulas se cultivaron a 37°C en presencia de 5% de CO2 durante aproximadamente 3 semanas en medio DMEM (Gibco) que contema penicilina (50 U/ml, Sigma), estreptomicina (50 mg/L, SIGMA), geneticina (200 mg/L, Nacalai Tesque, Inc., Japon) y suero bovino fetal al 20% para obtener clones resistentes a geneticina. Entre estos clones, los clones que expresaban de forma estable SGLT1 humano o SGLT2 humano fueron seleccionados por la evaluacion de la actividad de captacion de sodio dependiente de azucar (metil-a-D-glucopiranosido).
4) Evaluacion de la actividad inhibidora de la absorcion de metil-a-D-glucopiranosido
Las lmeas celulares que expresaban establemente SGLT1 humano o SGLT2 humano CHO se sembraron en placas de cultivo de 96 pocillos a una densidad de 30.000 a 40.000 celulas/pocillo y se cultivaron durante 4 a 6 dfas. El medio en estas placas se retiro y se reemplazo por tampon de pretratamiento 150 pl/pocillo (es decir, un tampon que contema cloruro de colina 140 mM, cloruro de potasio 2 mM, cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM, acido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfonico 10 mM y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7,4), y las placas se incubaron a 37°C durante 20 minutos. El tampon de pretratamiento en las placas se retiro, se reemplazo por 50 pl/pocillo de tampon de pretratamiento de nueva aportacion, y las placas se incubaron a 37°C durante 20 minutos. Se anadio metil-a-D-(U-14C)glucopiranosido (6,3 ml, Amersham Pharmacia Biotech, 200 mCi/L) y se mezclo con 100 ml de tampon (es decir, un tampon que contema cloruro de sodio 140 mM, cloruro de potasio 2 mM, cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM, metil-a-D-glucopiranosido 1 mM, acido [4-(2-hidroxietil)-1- piperazinil]etanosulfonico 10 mM y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7,4), que se utilizo como tampon de captacion. Los compuestos de ensayo se disolvieron en tampon de captacion y estas soluciones de compuesto de ensayo se utilizaron para evaluar la actividad inhibidora. El tampon de captacion sin un compuesto de ensayo se utilizo como una solucion de control. Por otra parte, para uso en la medicion de la absorcion basal en ausencia de sodio, se preparo una solucion libre de sodio de la misma manera para que contuviera cloruro de colina 140 mM en lugar de cloruro de sodio. El tampon de pretratamiento se retiro de cada pocillo de las placas y se sustituyo por 35 pl/pocillo de soluciones de compuesto de ensayo, solucion de control o solucion libre de sodio, y las placas se incubaron a 37°C durante 45 minutos. Las soluciones se retiraron y se sustituyeron por 300 pl/pocillo de tampon de lavado (es decir, un tampon que contema cloruro de colina 140 mM, cloruro de potasio 2 mM, cloruro de calcio 1 mM, cloruro de magnesio 1 mM, metil-a-D-glucopiranosido 10 mM, acido 2-[4-(2-hidroxietil)-1-piperazinil]etanosulfonico 10 mM y tris(hidroximetil)aminometano, pH 7,4). El tampon de lavado se retiro inmediatamente. Este procedimiento de lavado se repitio una vez mas, y se anadio una solucion de lisis celular (hidroxido de sodio 1 M, laurilsulfato de sodio al 0,1%) en un volumen de 30 pl por pocillo para solubilizar las celulas. Se anadio acido clortndrico 2 M (15 pl) al producto lisado celular en cada pocillo, y 40 pl de la solucion resultante se transfirieron a una LumaPlate (Packard). La LumaPlate se dejo durante la noche a temperatura ambiente para evaporar el disolvente. Las muestras en la placa se midieron para determinar su radiactividad con un TopCount NXT (Packard). Suponiendo que el valor
obtenido restando el nivel de absorcion de la lmea de base del nivel de absorcion de la muestra de control se ajusto a 100%, la concentracion requerida para que un compuesto de ensayo ocasione una inhibicion de 50% del nivel de captacion (valor de CI50) se calculo a partir de la curva de inhibicion dependiente de la concentracion utilizando ELfit ver.3. Como resultado, se encontro que los compuestos de la presente invencion mostraban un efecto inhibidor 5 notable sobre SGLT2. La siguiente tabla muestra los valores de la CI50 de los compuestos representativos de la presente invencion, medida para determinar la inhibicion de SGLT2.
[Tabla 2]
Tabla 2
Compuesto de ensayo
CI50 (nM)
Ejemplo 1
4,2
Ejemplo 2
4,0
Ejemplo 4
5,0
10
Aplicabilidad industrial
La presente invencion permite la provision de compuestos espiroquetales, profarmacos de farmaceuticamente aceptables de los mismos, que tienen un excelente efecto inhibidor sobre la 15 Los compuestos de la presente invencion tambien son eficaces como agentes profilacticos o diabetes, la enfermedad relacionada con la diabetes o las complicaciones diabeticas.
los mismos o sales actividad de SGLT2. terapeuticos para la

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de Formula (I):
    imagen1
    en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, un grupo aralquilo C7-C14 que puede estar sustituido con uno o mas Rb, y -C(=O)Rx;
    Rx representa un grupo alquilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, o -NReRf;
    Ar1 representa un anillo carbodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb, o un anillo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb;
    Q representa -(CH2)m-(L)p-O-(L)p-(CH2)m-;
    m representa un numero entero seleccionado entre 0 a 2, n representa un numero entero seleccionado entre 1 y 2, y p representa un numero entero seleccionado entre 0 y 1;
    L representa -O-, -S- o -NR5-,
    R5 se selecciona entre un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, y -C(=O)Rx;
    A representa un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rb, en donde el grupo arilo o el grupo heteroarilo pueden formar un anillo condensado junto con el anillo carbodclico aromatico o aromatico anillo heterodclico;
    Ra se selecciona independientemente entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, -NRfRg, un grupo alcoxi(C1- C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, y un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc;
    Rb se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo aralquilo C7-C14 que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, -NRfRg, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquilen(C1-C3)dioxi, un grupo heterociclilo, y un grupo heterocicliloxi;
    Rc se selecciona independientemente entre un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C6)amino y un grupo dialquil(C1-C6)amino;
    Rd se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    mas atomos de halogeno, un grupo aralquilo C7-Ci4, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo amino, un grupo alquil(C1-C6)amino y un grupo dialquil(c1-C6)amino;
    Re representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, o un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd;
    Rf representa un atomo de hidrogeno o un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc; y
    Rg representa un atomo de hidrogeno, un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con Rc, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo carbamoflo, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, o un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, o,
    Re y Rf, Rf y Rg o pueden formar un anillo heterodclico de 4 a 7 miembros junto con el atomo de nitrogeno al que estan unidos, y en donde Ar1 tiene el sustituyente -Q-A en su atomo anular que es de 2 atomos ademas del atomo anular unido directamente al grupo glucitol sustituido, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1, R2, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno y -C(=O)Rx, y Rx es un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra o una grupo alcoxi C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Ra, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  3. 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, en donde R1, R2, R3 y R4 son cada uno un atomo de hidrogeno, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  4. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde Ar1 es un grupo fenileno o un grupo tienileno, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o mas Rb, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  5. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde m es 1 y p es 0, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde n es 1, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  7. 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que esta representado por la Formula (Ia):
    [Formula 2]
    imagen2
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  8. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, seleccionado entre:
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(2-benzotiofenilo)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-isopropilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-ciclopropilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-n-propilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etilfeniloxi)-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(2-hidroxietil) tiofen-3-il]-p-D-glucopiranosa,
    43
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-bifenil)metil-2-hidroximetil] fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-((S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-((R)-tetrahidrofuran-3-iloxi)fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etinilfenil)-2- metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-hidroxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-pirazol-1-ilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-metoxifenil) etil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-metilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(3-acetamidofenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(3,4-metilendioxifenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-cianofenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(3,4-diclorofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etoxifenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-trifluorometilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-(5-(4-trifluorometoxifenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-metilsulfanilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-clorofonil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(naftalen-2-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-hidroximetilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-fluorofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(2-metilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(3-metilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(3-benciloxi-fenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(2,4-difluorofenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-(2-fluoroetilo)fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(piridin-3-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-metanosulfonilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(piridin-4-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(lH-indol-2-il)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(3-hidroxifenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-vinilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-metoxicarbonilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-carboxifenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-(2,2-difluoroetil)fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil)-4-metilfenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-(2,2,2-trifluoroetil)fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)metil-2-(hidroximetil) pirazin-3-il]-p-D-glucopiranosa,
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-acetilfenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa, y
    1.1- anhidro-1-C-[5-(4-(1-hidroxietil)fenil)metil-2-(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa,
    o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde el compuesto es 1,1- anhidro-1-C-[5-(4-etilfenil)-2-metil(hidroximetil)fenil]-p-D-glucopiranosa, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde Ar1 puede estar sustituido con uno o mas Rb, en donde Rb se selecciona independientemente entre un grupo alquilo C1-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo cicloalquilo C3-C8 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquenilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquinilo C2-C6 que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo aralquilo C7-C14 que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un atomo de halogeno, un grupo hidroxilo, un grupo ciano, un grupo nitro, un grupo carboxilo, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo arilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo ariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroarilo que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo heteroariloxi que puede estar sustituido con uno o mas Rd, un grupo mercapto, un grupo alquil(C1-C6)tio que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfinilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquil(C1-C6)sulfonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, -NRfRg, un grupo alquil(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alcoxi(C1-C6)carbonilo que puede estar sustituido con uno o mas Rc, un grupo alquilen(C1-C3)dioxi, un grupo heterociclilo, y un grupo heterocicliloxi; o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  11. 11. Un compuesto de Formula (Ib):
    5
    10
    15
    20
    25
    [Formula 3]
    imagen3
    en donde n representa un numero entero seleccionado entre 1 y 2;
    Ar1 representa un anillo carbodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb, o un anillo heterodclico aromatico que puede estar sustituido con uno o mas Rb;
    W representa -O-Z o un atomo de halogeno;
    Z representa un atomo de hidrogeno, un grupo acilo o un grupo bencilo;
    P1, P2, P3y P4 se seleccionan cada uno independientemente entre un atomo de hidrogeno, un grupo acilo o un grupo bencilo; y
    Rb se define como en la reivindicacion 1.
  12. 12. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso como inhibidor del cotransportador de Na+-glucosa.
  14. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en la prevencion o tratamiento de la diabetes, la hiperglucemia, las complicaciones diabeticas inducidas por las mismas, o la obesidad.
  15. 15. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para uso en la prevencion o el tratamiento de la diabetes, las complicaciones diabeticas inducidas porla hiperglucemia o la obesidad.
  16. 16. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 14 o 15, en donde la diabetes es diabetes mellitus insulinodependiente (diabetes tipo I) o diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes tipo II).
ES06712450.3T 2005-01-28 2006-01-27 Derivado espiroquetal y uso del mismo como medicamento para la diabetes Active ES2567439T3 (es)

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