JP6294665B2

JP6294665B2 - スピロケタール誘導体の結晶

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Publication number: JP6294665B2
Application number: JP2013501153A
Authority: JP
Inventors: 政利村形; 正弘永瀬; 伸彰木村; 友之島村; 覚有本; 直武田; 効彦中野; 則幸高田; 隆充植戸; 智嗣谷田
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2011-02-25
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2018-03-14
Anticipated expiration: 2032-02-24
Also published as: JPWO2012115249A1; WO2012115249A1

Description

本発明は、スピロケタール誘導体である１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの新規な結晶形に関する。

特定の構造を有するスピロケタール誘導体が、糖尿病の予防または治療に有用であることが知られている（特許文献１〜２）。例えば、ＷＯ２００６／０８０４２１（特許文献１）には、式（Ｉ）：

で示される化合物：１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースが開示されており、この化合物が優れたＳＧＬＴ２阻害活性を有することが記載されている。

またＷＯ２００９／１５４２７６（特許文献２）には、式（Ｉ）で表される化合物の１水和物結晶、酢酸ナトリウム共結晶および酢酸カリウム共結晶が開示されており、この１水和物結晶（以下、Ｉ型結晶と称する）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、３．５°、６．９°、１０．４°、１３．８°、１６．０°、１７．２°、１８．４°、２０．８°、２１．４°、および２４．４°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とすることが記載されている。さらに当該文献には、酢酸ナトリウム共結晶が粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．９°、８．７°、９．３°、１１．９°、１２．９°、１４．７°、１６．０°、１７．１°、１７．７°、１９．６°、２１．６°、および２２．０°付近の回折角（２θ）にピークを有すること、および酢酸カリウム共結晶が粉末Ｘ線回折パターンにおいて、５．０°、１０．０°、１０．４°、１２．４°、１４．５°、１５．１°、１９．０°、２０．１°、２１．４°、および２５．２°付近の回折角（２θ）にピークを有することが記載されている。

ＷＯ２００６／０８０４２１Ａ１ＷＯ２００９／１５４２７６Ａ１

上述したとおり、式（Ｉ）で表される化合物は医薬品として優れた効果を有している。当該化合物の特定の１水和物結晶（Ｉ型結晶）および酢酸塩との共結晶が知られているが、その他の結晶形は報告されていない。

本発明の目的は、医薬品の活性成分として使用される１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの新規な結晶形を提供することである。

上記の課題を解決すべく鋭意研究を行ったところ、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を水分存在下、特定の温度で攪拌することにより、驚くべきことに結晶形の変換が起こり、新規な結晶形が得られることを見いだした。また、本発明者らは、式（Ｉ）の化合物のアモルファスを水分存在下、特定の温度で攪拌することによっても、当該新規結晶形が得られることを見出した。

すなわち、本発明の１つの側面によれば、以下の（１）〜（７）の結晶が提供される。
（１）式（Ｉ）：

で表される化合物のＩＩ型結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°付近の回折角（２θ）にピークを有する前記結晶。
（２）上記式（Ｉ）で表される化合物の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°、１２．７°、および１８．０°付近の回折角（２θ）にピークを有する前記ＩＩ型結晶。
（３）上記式（Ｉ）で表される化合物の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°、１２．７°、１４．７°、１８．０°、１９．５°、および２２．７°付近の回折角（２θ）にピークを有する前記ＩＩ型結晶。
（４）上記式（Ｉ）で表される化合物の結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°、７．５°、１０．８°、１２．７°、１４．０°、１４．７°、１８．０°、１８．８°、１９．５°、および２２．７°付近の回折角（２θ）にピークを有する前記ＩＩ型結晶。
（５）気密セルを用いる示差走査熱量計分析において、５０℃から８０℃への昇温中に吸熱ピーク，発熱ピーク，吸熱ピークの順でピークが検出される、上記（１）〜（４）のいずれかに記載のＩＩ型結晶。
（６）気密セルを用いる示差走査熱量計分析において、５９℃付近に吸熱ピーク，６１℃付近に発熱ピーク，７８℃付近に吸熱ピークが検出される、上記（１）〜（５）のいずれかに記載のＩＩ型結晶。
（７）１水和物の結晶である、上記（１）〜（６）のいずれかに記載のＩＩ型結晶。

本発明の別の側面によれば、上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＩＩ型結晶を含む医薬組成物が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、上記（１）〜（７）のいずれかに記載の結晶を対象に投与することを含む、糖尿病、高血糖症に起因する糖尿病性合併症、または肥満症の予防方法または治療方法が提供される。

本発明のさらに別の側面によれば、（８）〜（１３）の製造方法が提供される。
（８）水分含有量が１３重量％以上である式（Ｉ）の化合物のＩ型結晶を、０〜１５℃の温度下で攪拌することを含む、上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＩＩ型結晶の製造方法。
（９）水分含有量が１３〜４３重量％である湿性Ｉ型結晶を攪拌する工程を含む、上記（８）に記載のＩＩ型結晶の製造方法。
（１０）水分含有量が１３〜４３重量％である湿性Ｉ型結晶を攪拌する工程において、湿性Ｉ型結晶を減圧下攪拌することによりＩＩ型結晶への転移と水分の除去を行う、上記（９）に記載のＩＩ型結晶の製造方法。
（１１）減圧下攪拌する工程における圧力が０〜３０ｈＰａである、上記（１０）に記載のＩＩ型結晶の製造方法。
（１２）Ｉ型結晶の水懸濁液を攪拌する工程を含む、上記（８）に記載のＩＩ型結晶の製造方法。
（１３）ＩＩ型結晶核の存在下にＩ型結晶の水懸濁液を攪拌する工程を含む、上記（１２）に記載のＩＩ型結晶の製造方法。

本発明のさらに別の側面によれば、（１４）および（１５）の製造方法が提供される。
（１４）式（Ｉ）の化合物のアモルファスを、０〜３０℃の温度下で攪拌することを含む、上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＩＩ型結晶の製造方法。
（１５）８重量％以下の水分を含有する式（Ｉ）の化合物のアモルファスを、０〜３０℃の温度下で攪拌することを含む、上記（１）〜（７）のいずれかに記載のＩＩ型結晶の製造方法。

本発明により提供される式（Ｉ）の化合物の結晶は、常温下で安定に存在し医薬品原料として好適な特性を有している。また、製剤時のハンドリングが容易であるため、式（Ｉ）の化合物を活性成分とする医薬品を安全に安定して製造するための原料として優れている。当該結晶を含む医薬組成物は保存安定性に優れている。

１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を示す図である。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩ型結晶の示差走査熱量測定の結果の一例を示す図である。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩ型結晶の示差走査熱量測定の結果について、３０℃〜１００℃の部分を拡大した図である。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を示す図である。

本発明にかかる式（Ｉ）の化合物の結晶（ＩＩ型結晶）は、粉末Ｘ線回折パターンにおいて特定の回折角（２θ）付近にピークを有することを特徴とする。本明細書において、粉末Ｘ線回折による分析は、例えば、日本薬局方（第十五改正）に記載されている「粉末Ｘ線回折測定法」などの常法に従って行うことができる。また、日本薬局方によれば、同一結晶形では通例、回折角２θは±０．２度の範囲内で一致すると説明されている。

粉末Ｘ線回折分析の測定条件の一例を以下に示す：
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＰｒｏＭＰＤ（Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ製）、
対陰極：Ｃｕ、
管電圧：４５ｋＶ、
管電流：４０ｍＡ、
ステップ幅：０．０１７、
走査軸：２θ、
ステップあたりのサンプリング時間：３０秒、
走査範囲：２〜３５°。

本発明のＩＩ型結晶は、示差走査熱量計分析において気密セルを用いて昇温測定するとき、５０〜８０℃に吸熱ピーク，発熱ピーク，吸熱ピークの順でピークが検出されることを特徴とする。ここで、示差走査熱量計分析は、例えば、日本薬局方（第十五改正）に記載されている「熱流束示差走査熱量測定法」などに従って行うことができる。試料容器としては気密セルを用いるのが好ましい。気密セルとしては、次の文献に記載されたものを用いることができる：
「新熱分析の基礎と応用」、日本熱測定学会編集、リアライズ理工センター発行（１９８９年７月）、４０頁；および
「物質化学のための熱分析の基礎」、齋藤安俊著、共立出版発行（１９９０年１２月）、６３頁〜６５頁。

示差走査熱量計分析の測定条件の一例を以下に示す：
示差走査熱量計（ＤＳＣ）の型式：Ｑ２００（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）、
加熱速度：２℃／分、
測定温度範囲：約２５℃〜２５０℃、
雰囲気ガス：乾燥窒素、
雰囲気ガスの流量：５０ｍＬ／分、
セル：アルミニウムパン（気密）、
試料量：約５ｍｇ、
基準：空容器。

また、先に記載した示差走査熱量計（型式：Ｑ２００、ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）においては、同一結晶形の吸熱ピークおよび発熱ピークは通例±１．３℃の範囲内で一致するとされている。

本発明のＩＩ型結晶は、近赤外分析（ＮＩＲ）によっても存在を確認することができる。Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶およびアモルファスなどの標品についてＮＩＲ分析を行い、その測定結果について多変量解析のＰＬＳ回帰分析を行って検量線を作成することにより、各試料におけるＩ型結晶、ＩＩ型結晶およびアモルファスの存在比率を算出することができる。

本発明のＩＩ型結晶は１水和物である。ＩＩ型結晶の水分量は常法により、例えばカールフィッシャー法により測定することができる。カールフィッシャー分析装置を用いた水分測定法の測定条件の一例を以下に示す：
分析法：電量滴定法、
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置型式ＫＦ−１００（三菱化学社製）、
陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）、
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）。

本発明のＩＩ型結晶は、上記式（Ｉ）の化合物の１水和物結晶（Ｉ型結晶）を水分の存在下、例えば、室温よりも低温、例えば０〜１５℃、好ましくは０〜１０℃の温度で攪拌することにより調製することができる。ＩＩ型結晶を調製するためには、水分量が１３重量％以上のＩ型結晶を原料として用いるのが好ましく、例えば、湿性のＩ型結晶（特にＩ型結晶の湿性粉末）やＩ型結晶を水に懸濁させた水懸濁液を原料として用いることができる。

ＩＩ型結晶の生成に要する水分は、例えば原料のＩ型結晶に含まれる結晶水および結晶に付着する水分であってもよい。例えば、原料として湿性のＩ型結晶を使用する場合、当該湿性Ｉ型結晶に含まれる水分量としては、結晶水も含めて、例えば１３重量％以上、好ましくは１３〜４３重量％、より好ましくは２０〜４３重量％である。

湿性Ｉ型結晶からＩＩ型結晶への転移は、衝撃、圧縮、粉砕、混合、混練などにより開始される。具体的には、ＩＩ型結晶への転移は、例えば湿性Ｉ型結晶を攪拌することにより達成される。攪拌手段としては、攪拌棒、磁気攪拌子とマグネティックスターラー、攪拌翼付きのメカニカルスターラー、パドル型攪拌機、攪拌式ろ過乾燥機が例示される。

Ｉ型結晶をＩＩ型結晶へ転移させるための攪拌時間は、攪拌効率などの条件の変動により適宜調整することができるが、例えば１時間以上、好ましくは６時間以上である。

本発明の１つの態様において、Ｉ型結晶からＩＩ型結晶への転移と余分な水分の除去を行うために、減圧条件下で攪拌を行って転移を進行させることもできる。ここで減圧条件における圧力としては、例えば、圧力：０〜３０ｈＰａ、好ましくは、２０〜３０ｈＰａである。また、本発明の１つの態様において、減圧乾燥条件下で攪拌を行ってＩ型結晶からＩＩ型結晶への転移を進行させることもできる。乾燥条件下での攪拌は、例えばろ過乾燥機を使用して行うことができる。

また、Ｉ型結晶の水懸濁液を攪拌することによっても、Ｉ型結晶をＩＩ型結晶へ転移させることができる。その場合には、水懸濁液中に少量のＩＩ型結晶核を存在させておくのが好ましく、例えば、Ｉ型結晶とＩＩ型結晶の混合物を水に懸濁させたものを攪拌する、Ｉ型結晶の水懸濁液にＩＩ型結晶の種結晶を加えたものを攪拌する方法により、Ｉ型結晶をＩＩ型結晶へ転移させることができる。攪拌手段としては、攪拌棒、磁気攪拌子とマグネティックスターラー、攪拌翼付きのメカニカルスターラー、パドル型攪拌機、攪拌式ろ過乾燥機が例示される。本発明の１つの態様において、湿性Ｉ型結晶の粉末を直接攪拌して得られるＩ型結晶とＩＩ型結晶の混合物を、水に懸濁させ、当該水懸濁液をさらに攪拌することよりＩＩ型結晶が製造される。

本発明のＩＩ型結晶は、上記式（Ｉ）の化合物のアモルファスを水分の存在下、例えば０〜３０℃、好ましくは１０〜２５℃の温度で攪拌することにより調製することができる。ＩＩ型結晶を調製するためには、８重量％以下、例えば０．００１重量％以上、８重量％以下の水分を含有するアモルファスを原料として用いることができ、水分含有量が４．６重量％以下、例えば０．００１重量％以上、４．６％重量以下のアモルファスが好ましい。

アモルファスからＩＩ型結晶への転移は、衝撃、圧縮、粉砕、混合、混練などにより開始される。具体的には、ＩＩ型結晶への転移は、例えばアモルファスを攪拌することにより達成される。攪拌手段としては、攪拌棒、磁気攪拌子とマグネティックスターラー、攪拌翼付きのメカニカルスターラー、パドル型攪拌機、攪拌式ろ過乾燥機が例示される。

アモルファスをＩＩ型結晶へ転移させるための攪拌時間は、攪拌効率などの条件の変動により適宜調整することができるが、例えば１時間以上、好ましくは６時間以上である。

本発明の１つの態様において、アモルファスからＩＩ型結晶への転移を行うために、減圧条件下で攪拌を行って転移を進行させることもできる。ここで減圧条件における圧力としては、例えば、圧力：０〜３０ｈＰａ、好ましくは、２０〜３０ｈＰａである。

本発明の製造方法により得られる結晶中に含まれるＩＩ型結晶の純度は、例えば１重量％以上、好ましくは５０重量％以上、より好ましくは９０重量％以上である。

本発明者らはさらに、Ｉ型結晶およびＩＩ型結晶と異なる、上記式（Ｉ）の化合物の新規結晶（以下、ＩＩＩ型結晶と称する）の存在を見いだした。ＩＩＩ型結晶は、例えば、式（Ｉ）の化合物をアセトンおよび水の混合液から析出させることにより得ることができ、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、１９．２°付近の回折角（２θ）に、具体的には１１．０°、１９．２°および２１．６°付近の回折角（２θ）に、より具体的には１１．０°、１２．３°、１９．２°、２０．２°および２１．６°付近の回折角（２θ）にピークを有することを特徴とする。ＩＩＩ型結晶の粉末Ｘ線回折の測定結果の一例を図４に示し、粉末Ｘ線回折パターンにおけるピークの一例を以下に示す。また、ＴＧ−ＤＴＡ−ＭＳを用いた検討から、ＩＩＩ型結晶は水およびアセトンの溶媒和物であると判断された。

本発明のＩＩ型結晶の原料となるＩ型結晶の具体的な製造方法を以下に説明する。

特許文献２に開示されている公知の製造方法により製造した１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースをアセトンと水の混合溶媒に溶解させ、結晶化させる。アセトンと水の容積比が好ましくはアセトン：水＝１：３．５から１：７、より好ましくはアセトン：水＝１：３．５から１：４の混合溶媒を利用して析出した結晶をろ過することによりＩＩＩ型結晶が得られる。その後湿性のＩＩＩ型結晶を攪拌することによりＩ型結晶を得ることができる。なお、ろ過により得られたＩＩＩ型結晶に水を加え懸濁させたものを攪拌しても、Ｉ型結晶を得ることができる。攪拌時の温度は、０〜３０℃、好ましくは１０〜３０℃、より好ましくは２０〜３０℃に設定する。攪拌時間は、攪拌効率などの条件の変動により適宜調整することができるが、例えば０．５時間以上、好ましくは１時間以上である。

本発明の１つの側面において、上記式（Ｉ）の化合物のＩＩ型結晶を含む医薬組成物が提供される。上記式（Ｉ）の化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）の阻害活性を有する（特許文献１など）。ＳＧＬＴ２の阻害により、糖の再吸収が抑制され余分な糖が体外に排推され、膵臓のβ細胞に負荷を与えずに高血糖が是正され、糖尿病の治療効果およびインスリン抵抗性の改善効果がもたらされる。したがって、本発明の医薬組成物は、ＳＧＬＴ２の活性を阻害することで改善しうる疾患または状態、例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患および糖尿病合併症を予防または治療するために使用されうる。

ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。また、「糖尿病関連疾患」には、例えば肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが含まれる。また、「糖尿病合併症」には、急性合併症および慢性合併症のいずれもが含まれる。「急性合併症」としては、例えば高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、***など）などが挙げられ、「慢性合併症」としては、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊症などが挙げられる。主要な糖尿病合併症として、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害が挙げられる。

また、本発明の医薬組成物は、ＳＧＬＴ２阻害薬以外の異なった作用機序の糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬などを追加の活性成分として含んでいてもよく、またはそれらの薬剤と併用して使用することもできる。

本発明の医薬組成物は、全身的または局所的に経口または直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口投与することができ、薬学的に許容されるキャリヤーを配合して製造することができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、または水性もしくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤、などに調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴムなどやその他常用されるものをあげる事ができる。上記式（Ｉ）の化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なるが、成人に対し、好ましくは０．ｌ〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、これを１日１回または数回に分けて投与することができる。

以下、本発明の好適な実施例についてさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

［実施例１］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩ型結晶の調製
窒素雰囲気下、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−メトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノース（ＷＯ２００９／１５４２７６の実施例５、工程４の化合物、湿性粉末１９５ｋｇ、乾燥粉末換算１５７ｋｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５４４ｋｇ）溶液に、４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５８３ｋｇ）を４０℃にて滴下した後、４０℃にて３時間攪拌した。反応混合物に水（１５７ｋｇ）を加え、有機層を分離した。続いて、１８％リン酸二水素ナトリウム２水和物−１２％リン酸水素二ナトリウム１２水和物水溶液（９０８ｋｇ）で有機層を洗浄後、酢酸エチル（７０６ｋｇ）を加えた。有機層を２５％塩化ナトリウム水溶液（９３２ｋｇ）により２回洗浄後、溶媒を減圧留去し、１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース（粗生成物）を得た。得られた粗生成物に、アセトン（６２０ｋｇ）および水（１６ｋｇ）を加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にアセトン（１８６ｋｇ）および水（１６ｋｇ）を加え、５４℃に昇温して粗生成物を溶解させた。３０℃に冷却後、アセトン（１３．１ｋｇ）および水（２９８ｋｇ）を加え、当該溶液を４０℃に昇温後、ろ過した。残渣を水（９４０ｋｇ）で洗浄し、洗浄液をろ液に加えた。この混合液を２５℃に冷却し、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの種結晶（１６０ｇ）を加えて、２３℃まで冷却した。１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの種結晶（１６０ｇ）を再度加え、２３℃から２０℃まで４５分かけて冷却し、２０℃にて１時間攪拌した。固体析出を確認後、２５℃に昇温し、２５℃にて１時間攪拌した。続いて、２５℃から−５℃まで３．３時間かけて冷却し、結晶をろ過した。得られた結晶に水（４７０ｋｇ）を加え、３０分間撹拌（外温度：５℃）した後、結晶をろ過した。得られた湿性粉末を、ろ過乾燥機（回転数：４ｒｐｍ、圧力：２５ｈＰａ）を用いて減圧下５７時間乾燥し、１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース（６８．８ｋｇ、水分量：４．６８％）をＩ型結晶とＩＩ型結晶の混合物として得た。続いて、本混合物（６８．６ｋｇ）を粉砕し、粉砕粉末（６６．４ｋｇ）を取得した。

得られた粉砕粉末の一部（Ｉ型結晶とＩＩ型結晶の混合物、２０．０ｇ）に水（６５０ｍｌ）を加え、当該懸濁液をセパラブルフラスコ（容量１０００ｍｌ、内径９５ｍｍ、高さ１８０ｍｍ）中、０℃にてポリテトラフルオロエチレン攪拌子（ラグビーボール型、外径１９ｍｍ、全長５０ｍｍ、３６ｇ）を用いて８８時間攪拌（１２００ｒｐｍ、ＥＹＥＬＡ社製ＭａｇｎｅｔｉｃＳｔｉｒｒｅｒＲＣＸ−１０００Ｄ）した。結晶をろ過し、得られた湿性粉末を２２時間真空凍結乾燥した。続いて、減圧下にて４時間乾燥（圧力：２５ｈＰａ以下、外温度：２０〜２５℃）し、標題の化合物（１５．３ｇ、収率７７％）を１水和物結晶（水分量：４．６０％）として得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、当該結晶がＩＩ型結晶であることを確認した。

実施例１にて２回使用した種結晶は、ＷＯ２００９／１５４２７６の実施例５の工程５にしたがって得た１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（Ｉ型結晶）の一部を使用した。また水分量の測定は以下の方法により行った。
分析法：電量滴定法、
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置型式ＫＦ−１００（三菱化学製）、
陽極液：アクアミクロンＡＸ（三菱化学製）、
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ（三菱化学製）。

また、実施例１では以下のろ過乾燥機を使用した：
メーカー：Ｒｏｓｅｎｍｕｎｄ社、
総容量：３５３０Ｌ、
直径：１８００ｍｍ、
ろ過面積：２．５ｍ^２、
撹拌翼：２−ｂｌａｄｅ。

［実施例２］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩ型結晶とＩＩ型結晶の混合物の調製
ＷＯ２００９／１５４２７６の実施例５の工程５にしたがって取得した１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（２０．０ｇ）に、アセトン（６８ｍｌ）および水（２７２ｍｌ）を加え、３４℃に昇温し原料を溶解させた。当該溶液を２５℃に冷却し、１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの種結晶（４０ｍｇ）を加えた後、２５℃から２０℃まで２４分かけて冷却し、２０℃にて１時間攪拌した。固体析出を確認後、２５℃に昇温し、２５℃にて１時間攪拌した。続いて、２５℃から−５℃まで２．４時間かけて冷却し、ろ過により結晶を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、当該結晶がＩＩＩ型結晶であることを確認した。

得られた湿性粉末の一部（５ｇ、水分量：４７％）を試験管（内径３５ｍｍ）に入れ、常圧密閉下１０℃（外温度）にてポリテトラフルオロエチレン攪拌子（ラグビーボール型、全長２５ｍｍ）を用いて２２時間攪拌（１５０ｒｐｍ、ＥＹＥＬＡ社製ＰｅｒｓｏｎａｌＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒＰＰＳ−ＣＴＲＬ１）した。続いて、減圧下（圧力：２５ｈＰａ）１０℃（外温度）にて同様に２４時間撹拌（１５０ｒｐｍ）し、標題の化合物（湿性粉末、水分量：３６％）を得た。得られた結晶の粉末Ｘ線回折を測定し、当該結晶がＩ型結晶とＩＩ型結晶の混合物であることを確認した。

実施例２にて使用した種結晶は、ＷＯ２００９／１５４２７６の実施例５の工程５にしたがって得た１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースの１水和物結晶（Ｉ型結晶）の一部を使用した。実施例２で得られたＩ型結晶とＩＩ型結晶の混合物について、実施例１と同様の操作をしてもＩＩ型結晶を得ることができる。

[実施例３]１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩ型結晶の調製
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩ型結晶（２．３ｇ）を、ホットプレート（ＩＫＡ社製、Ｃ−ＭＡＧＨＰ４）を用いて９５℃の下、１．５時間加熱して融解させ、その後室温まで冷却してアモルファスを調製した。調製したアモルファスを乳鉢ですり潰した。すり潰したアモルファス（０．９ｇ、水分量：２．２３％）を試験管（外径３２ｍｍ）に量り取り、ポリテトラフルオロエチレン攪拌子（１２ｍｍ×２５ｍｍ,フットボール形，５．８ｇ）をいれて密閉下、２５℃で１９時間攪拌した（攪拌数：２００ｒｐｍ）。

攪拌後のサンプルのＩＩ型結晶の存在比率を近赤外分析（ＮＩＲ）により測定したところ、９％の割合でＩＩ型結晶の生成が確認された。また、ＮＩＲ測定後にサンプルの水分量を測定したところ、１．８６％であった。

［実施例４］１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩＩ型結晶の調製
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノースのＩ型結晶（６．７ｇ）を、ホットプレート（ＩＫＡ社製、Ｃ−ＭＡＧＨＰ４）を用いて９０〜１０５℃の下、３時間加熱して融解させ室温まで冷却してアモルファスを調製した。調製したアモルファスを乳鉢ですり潰した。すり潰したアモルファス（２．８ｇ、水分量：１．８４％）を試験管（外径３２ｍｍ）に量り取り、ポリテトラフルオロエチレン攪拌子（１２ｍｍ×２５ｍｍ,フットボール形，５．８ｇ）をいれて密閉下、１０℃で２０時間攪拌した（攪拌数：２００ｒｐｍ）。

攪拌後のサンプルのＩＩ型結晶の存在比率をＮＩＲにより測定したところ、８％の割合でＩＩ型結晶の生成が確認された。

ＮＩＲの測定結果を表２に示す。

実施例３および４のアモルファスの水分量、および実施例３のＮＩＲ測定後のサンプルの水分量は、カールフィッシャー法により測定した。測定条件を以下に示す。
分析法：電量滴定法、
ＫＦ分析装置：微量水分測定装置型式ＣＡ−１００（三菱化学社製）、
陽極液：アクアミクロンＡＫＸ、
陰極液：アクアミクロンＣＸＵ。

ＮＩＲ測定方法：
乳鉢にて軽くすり潰した試料をサンプル瓶に取り、２〜６時間の間、１０％ＲＨ以下のデシケータ中にて保管した。その後、ＮＩＲ測定装置（ＢＲＵＫＥＲ社製、ＭＰＡ）を使用してＩＩ型結晶およびアモルファスの存在比率を測定した。以下の測定条件でバックグラウンドを１回測定した後、試料を測定した。測定は５回繰り返して行い、１回ごとにサンプル瓶を傾けて回転させながら、中の試料を軽く攪拌させた。ただし、粒度が偏る可能性があるため、机に打ち付けるタッピングは行わなかった。Ｉ型結晶、ＩＩ型結晶、アモルファスを配合した試料を分析し、多変量解析のＰＬＳ回帰分析により検量線を作成し、各試料のＩ型結晶、ＩＩ型結晶およびアモルファスの存在比率を測定した。ＰＬＳ回帰分析には、ＯＰＵＳ（Ｂｒｕｋｅｒ製）を使用した。

ＮＩＲの測定条件を以下に示す。
波長範囲：４０００−１２５００ｃｍ^−１
分解能：８ｃｍ^−１
測定法：反射法
スキャン回数：１２８回。

このように、本願発明のＩＩ型結晶は、Ｉ型結晶またはアモルファスを特定の量の水分存在下、特定の温度で攪拌することにより、得られるものである。

［試験例１］粉末Ｘ線回折分析
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース１水和物のＩＩ型結晶について粉末Ｘ線回折を以下の条件により測定した。結果を図１に示す。
測定装置：Ｘ’Ｐｅｒｔ−ＰｒｏＭＰＤ（Ｐａｎａｌｙｔｉｃａｌ製）、
対陰極：Ｃｕ、
管電圧：４５ｋＶ、
管電流：４０ｍＡ、
ステップ幅：０．０１７、
走査軸：２θ、
ステップあたりのサンプリング時間：３０秒、
走査範囲：２〜３５°。

［試験例２］示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
１，１−アンヒドロ−１−Ｃ−［５−（４−エチルフェニル）メチル−２−（ヒドロキシルメチル）フェニル］−β−Ｄ−グルコピラノース１水和物のＩＩ型結晶について示差走査熱量測定を以下の条件により行った。結果を図２および３に示す。
装置名称：示差走査熱量計（ＤＳＣ）、
型式：Ｑ２００（ＴＡＩｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製）、
加熱速度：２℃／分、
測定温度範囲：２５℃付近の温度〜２５０℃
雰囲気ガス：乾燥窒素
雰囲気ガスの流量：５０ｍＬ／分
セル：アルミニウムパン（気密）
試料量：約５ｍｇ
基準：空容器。

Claims

式（Ｉ）：

で表される化合物のＩＩ型結晶であって、粉末Ｘ線回折パターンにおいて、４．０°±０．２°、７．５°±０．２°、１０．８°±０．２°、１２．７°±０．２°、１４．０°±０．２°、１４．７°±０．２°、１８．０°±０．２°、１８．８°±０．２°、１９．５°±０．２°、および２２．７°±０．２°の回折角（２θ）にピークを有し、気密セルを用いる示差走査熱量計分析において、５０℃から８０℃への昇温中に５８．８４℃±１．３℃に吸熱ピーク，６０．７６℃±１．３℃に発熱ピーク，７７．６８℃±１．３℃に吸熱ピークの順でピークが検出される、１水和物である前記結晶。
請求項１に記載のＩＩ型結晶を含む医薬組成物。