ES2213286T3 - Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos. - Google Patents
Compuestos heterociclicos y agente antitumoral que los contiene como ingredientes activos.Info
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- C07D491/10—Spiro-condensed systems
Abstract
Un compuesto heterocíclico en el cual s-triazina o pirimidina está sustituida con bencimidazol y morfolina, y que está representado por la fórmula (I), o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo: en la cual X e Y representan respectivamente átomo de nitrógeno, o bien uno de ellos representa átomo de nitrógeno y el otro representa C-R7 en donde R7 representa hidrógeno o átomo de halógeno; R1, R2, R4, R5 y R6 representan átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6; R3 representa morfolino (que puede estar sustituido con uno o dos alquilo C1-C6, trifluorometilo, hidroximetilo, monohalogenometilo ó -CH2NR8R9, en donde R8 representa átomo de hidrógeno o alquilo C1-C6 y R9 representa átomo de hidrógeno, (alcoxi C1-C6)-carbonilo o bencilo), piperidino (que puede estar sustituido con hidroxi, acetoxi, oxo, etilendioxi o amino-(alquilo C C1-C6), piperazinilo (que puede estar sustituido con alquilo C1-C6), tiomorfolino, bencimidazolilo, ciano o -NR10R11 en donde R10 y R11 representanátomo de hidrógeno, alquilo C1-C6, hidroxi-(alquiloC1-C6) o morfolino-(alquilo C1-C6).
Description
Compuestos heterocíclicos y agente antitumoral
que los contiene como ingredientes activos.
La presente invención se refiere a compuestos
heterocíclicos en los cuales s-triazina o pirimidina
está sustituida con bencimidazol y morfolina, y que están
representados por la fórmula (I), o sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los mismos, y agentes antitumorales
que contienen los compuestos heterocíclicos como componentes
activos.
en la cual X e Y representan respectivamente
átomo de nitrógeno, o bien uno de ellos representa átomo de
nitrógeno y el otro representa C-R_{7} en donde
R_{7} representa hidrógeno o átomo de
halógeno;
R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
representan átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} representa morfolino (que puede estar
sustituido con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, hidroximetilo, monohalogenometilo ó
-CH_{2}NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} representa átomo de
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{9}
representa átomo de hidrógeno, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-carbonilo o
bencilo), piperidino (que puede estar sustituido con hidroxi,
acetoxi, oxo, etilendioxi o amino-(alquilo
C_{1}-C_{6}), piperazinilo (que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
tiomorfolino, bencimidazolilo, ciano ó -NR_{10}R_{11} en donde
R_{10} y R_{11} representan átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo
C_{1}-C_{6}) o morfolino-(alquilo
C_{1}-C_{6}).
Los derivados de s-triazina
(1,3,5-triazina) y de pirimidina han sido
investigados en los campos de las resinas sintéticas, las fibras
sintéticas, los colorantes y los productos químicos para la
agricultura, y se han sintetizado varios de estos compuestos. En el
campo de los productos farmacéuticos, se han realizado
investigaciones con respecto a actividades antitumorales,
antiinflamatorias, analgésicas y antiespasmódicas. En especial, la
hexametilmelamina (HMM) es bien conocida, y ha sido desarrollada
como un análogo del agente antitumoral
trietilen-melamina (TEM) [B.L. Johnson y otros,
Cancer, 42: 2157-2161 (1978)].
La TEM es conocida como agente alquilante, y es
un derivado de s-triazina que posee actividad
antitumoral. La HMM ha sido comercializada en Europa con las
indicaciones de tratamiento de cánceres de ovario y de cáncer
microcístico de pulmón, y tiene interés su acción sobre cánceres
sólidos.
Entre los derivados de
s-triazina, los derivados de
imidazolil-s-triazina son bien
conocidos, presentan actividades citotóxicas e inhibidoras
selectivas de aromatasas, y han sido propuestos como medicamentos
para enfermedades dependientes de estrógenos tales como la
endometriosis, ovario multicístico, mastosis, carcinoma de
endometrio y cáncer de mama (publicación PCT WO 93/17009).
No obstante, aún queda lugar para mejorar la HMM
en cuanto a su espectro antitumoral y la intensidad de su actividad
antitumoral contra cánceres sólidos. Por lo que hace a los derivados
de imidazolil-s-triazina, éstos
resultan limitados en su aplicación, ya que presentan actividades
inhibidoras de aromatasas considerablemente mayores que sus
actividades citotóxicas, y la administración de los mismos a
pacientes de cáncer que padezcan enfermedades que no sean
dependientes de estrógenos puede conducir al desarrollo de efectos
secundarios tales como trastornos menstruales por falta de
estrógenos. Por tanto, continúa existiendo una gran demanda de
medicamentos sin actividad inhibidora de aromatasas y eficaces
contra cánceres sólidos.
Para expandir el espectro antitumoral e
incrementar las actividades antitumorales de la HMM, los autores de
la presente invención han llevado a cabo extensos estudios sobre
derivados de s-triazina y derivados de pirimidina,
hallando, de manera sorprendente, que compuestos heterocíclicos que
poseen sustitución con bencimidazol y con morfolina, representados
por la Fórmula I, presentan intensa actividad antitumoral sin
actividad inhibidora de aromatasas en comparación con los derivados
convencionales de s-triazina y de pirimidina,
realizando así la presente invención.
Los términos utilizados para la definición de las
letras en la Fórmula I, mediante las cuales se representan los
compuestos heterocíclicos de la invención, serán definidos e
ilustrados a continuación.
El término "C_{1}-C_{6}"
se refiere a un grupo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, a menos
que se indique otra cosa.
El término "grupo alquilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alquilo de
cadena lineal o ramificado tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo o
n-hexilo.
El término "grupo amino-(alquilo
C_{1}-C_{6})" se refiere al antes mencionado
"grupo alquilo C_{1}-C_{6}" con un grupo
amino unido a cualquiera de los átomos de carbono.
El término "hidroxi-(alquilo
C_{1}-C_{6})" se refiere al "alquilo
C_{1}-C_{6}" antes mencionado, con cualquiera
de los átomos de carbono unido a un grupo hidroxi.
El término "morfolino-(alquilo
C_{1}-C_{6})" se refiere al "alquilo
C_{1}-C_{6}" antes mencionado, con cualquiera
de los átomos de carbono unido a un grupo morfolino.
El término "alcoxi
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi de
cadena lineal o ramificado tal como metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
t-butoxi, n-pentiloxi,
n-hexiloxi, o similares.
El "átomo de halógeno" puede ser un átomo de
flúor, de cloro, de bromo o de yodo.
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención pueden ser los siguientes, aunque la presente invención no
está limitada a estos compuestos.
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(2-metilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(5,6-dimetilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina
\bullet
4,6-dimorfolino-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilbencimidazolil)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-metilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-etilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-clorometilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-fluorometilmorfolino)-6-morfolino-1,3.5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-hidroximetilmorfolino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(2-trifluorometil-morfolino)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina
\bullet
4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(N-bencil-N-metilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(2-aminometilmorfolino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-2-(2-metilbencimidazol-1-il)-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-piperidino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-hidroxipiperidino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(4-oxopiperidino)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(3-hidroxipiperidino)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(4-acetoxipiperidino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-[3-(4-t-butoxicarbonilaminobutil)piperidino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-ciano-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-dimetilamino-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-[N-(2-hidroxietil)-N-metilamino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-[N,N-di(2-hidroxietil)amino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(N-etil-N-2-morfolinoetil)amino-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(N-butil-N-2-morfolinoetil)amino-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2,4-di(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)-6-morfolino-1,3,5-triazina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-2,6-dimorfolinopirimidina
\bullet
2-(2-metilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet
2-(5,6-dimetilbencimidazol-1-il)-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet
4,6-dimorfolino-2-(2,5,6-trimetilbencimidazol-1-il)-pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-2-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-6-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-2-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2,2-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-etilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-fluorometilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(2-hidroximetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(2-trifluorometilmorfolino)pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-oxopiperidino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(3-hidroxipiperidino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(cis-2,3-dimetilmorfolino)-6-(cis-2,6-dimetilmorfolino)pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(2-aminometilmorfolino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-2,6-bis(cis-2,6-dimetilmorfolino)-pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4-(trans-2,6-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4,6-dimorfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-2,6-dimorfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-4-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-2-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4-(bencimidazol-1-il)-5-bromo-6-(trans-2,3-dimetilmorfolino)-2-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-piperidinopirimidina
\bullet
2-(4-acetoxipiperidino)-4-(bencimidazol-1-il)-6-morfolino-pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-(piperazin-1-il)-pirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-ciano-6-morfolinopirimidina
\bullet
2-(bencimidazol-1-il)-4-morfolino-6-tiomorfolino-pirimidina
\bullet
2,4-di(bencimidazol-1-il)-6-morfolinopirimidina
\bullet
4,6-di(bencimidazol-1-il)-2-morfolinopirimidina
Los compuestos de la presente invención pueden
tener átomos de carbono asimétricos en su estructura. Debe
entenderse que en la categoría de compuestos de acuerdo con la
presente invención están incluidos isómeros debidos a dichos átomos
de carbono asimétricos o bien combinaciones (racematos) de
cualquiera de los isómeros.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden presentarse en forma de sales por adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables. Las sales apropiadas que pueden ser
empladas incluyen, por ejemplo, sales inorgánicas tales como el
hidrocloruro, sulfato, hidrobromuro, nitrato y fosfato, así como
sales con ácidos orgánicos tales como el acetato, oxalato,
propionato, glicolato, lactato, piruvato, malonato, succinato,
maleato, fumarato, malato, tartrato, citrato, benzoato, cinamato,
metansulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato,
y salicilato.
Los compuestos de la presente invención
representados por la fórmula I pueden ser preparados, tal como se
muestra en la siguiente fórmula de reacción, haciendo reaccionar
cloruro cianúrico o 2,4,6-tricloropirimidina
(compuesto II) como material de partida con bencimidazol (compuesto
V), morfolina (compuesto VI) y HR (compuesto VII) o cianato sódico,
de manera sucesiva en el orden indicado.
Fórmula de
reacción
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos antes, y R
tiene la misma definición que R_{3}, con la excepción de
ciano.
A continuación se describirán los procedimientos
de producción respectivos.
1) Procedimiento de producción (i) del Intermedio
III:
en donde R_{4}, R_{5}, R_{6}, X e Y son
tales como han sido definidos
antes.
En un disolvente y en presencia de agentes
captadores de cloruro de hidrógeno se hace reaccionar cloruro
cianúrico o 2,4,6-tricloropirimidina (compuesto II)
con bencimidazol (compuesto V) para obtener el intermedio III.
Los agentes captadores de cloruro de hidrógeno
empleados en esta reacción pueden ser, por ejemplo, hidróxido
sódico, hidróxido potásico, carbonato sódico, carbonato potásico,
trietilamina o piridina. El disolvente empleado puede ser acetona,
tolueno, xileno, dioxano, tetrahidrofurano o dicloroetano, o bien
N,N-dimetilformamida
(DMF).
(DMF).
En esta reacción se emplean
0,5-1,2 moles de compuesto V por mol de compuesto
II, en presencia de 0,5-2 moles de agentes
captadores de cloruro de hidrógeno. Se lleva a cabo la reacción a
una temperatura de -15ºC a -5ºC durante 0,5-2 horas,
y después a temperatura ambiente durante 5-50
horas.
Debe señalarse que también se puede emplear
bencimidazol (el compuesto V) como agente captador de cloruro de
hidrógeno.
2) Procedimiento de producción (ii) del
Intermedio IV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5},
R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos antes.
En el disolvente, se hace reaccionar el
intermedio III obtenido en el procedimiento de producción (i) antes
mencionado, con morfolina (compuesto VI), en presencia de agentes
captadores de cloruro de hidrógeno, para obtener el intermedio
IV.
Los agentes captadores de cloruro de hidrógeno
empleados en esta reacción pueden ser los mismos que en el
procedimiento de producción (i) antes mencionado. El disolvente
empleado puede ser DMF, acetona, tolueno, xileno, dicloroetano o
diclorometano.
En esta reacción se emplean
0,5-1,2 moles de compuesto VI por mol de intermedio
III, en presencia de 0,5-3 moles de agentes
captadores de cloruro de hidrógeno. Se lleva a cabo la reacción a
una temperatura de -5ºC a 0ºC durante 0,5-3 horas, y
después a temperatura ambiente durante 5-50
horas.
Debe señalarse que también se puede emplear
morfolina (el compuesto VI) como agente captador de cloruro de
hidrógeno.
\newpage
3) Procedimiento de producción (iii) del
compuesto I:
en donde R, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
R_{5}, R_{6}, X e Y son tales como han sido definidos
antes.
En el disolvente, se hace reaccionar el
intermedio IV obtenido en el procedimiento de producción (ii) antes
mencionado, con cianato sódico, o bien se hace reaccionar con HR
(compuesto VII), en presencia de agentes captadores de cloruro de
hidrógeno, para obtener el compuesto I de acuerdo con la presente
invención.
Los agentes captadores de cloruro de hidrógeno
empleados en esta reacción pueden ser los mismos que en el
procedimiento de producción (i) antes mencionado. El disolvente
empleado puede ser DMF, dimetilsulfóxido (DMSO), xileno o
dicloro-etano. En particular, en caso de que se vaya
a hacer reaccionar cianato sódico, es preferible DMSO.
En esta reacción se emplean 1-5
moles de HR (el compuesto VII) o de cianato sódico por mol de
intermedio IV, a una temperatura entre la temperatura ambiente y
140ºC, durante 0,1-16 horas. En el caso de reacción
con presencia de agentes captadores de cloruro de hidrógeno, se
emplean 1-5 moles de estos últimos por mol de
interrmedio IV.
En esta producción del compuesto I, y cuando los
compuestos VI y VII son el mismo, se pueden llevar a cabo los
procedimientos de producción (ii) y (iii) en un único paso, a fin de
obtener el compuesto I. En este caso, las condiciones de reacción
son como las antes mencionadas en relación con el procedimiento de
producción (ii), salvo porque se emplean 2-2,2 moles
de compuesto VI o VII por mol de compuesto III, y porque se lleva a
cabo la reacción a una temperatura de -10ºC a 5ºC durante
0,1-5 horas, y después a temperatura ambiente
durante 3-50 horas.
De una manera similar, cuando los compuestos V y
VII son el mismo, se pueden llevar a cabo los procedimientos de
producción (i) y (iii) en un solo paso, para obtener los intermedios
correspondientes. En este caso, las condiciones de reacción son las
antes mencionadas en relación con el procedimiento de producción
(i), salvo porque se emplean 2-4 moles de compuesto
V o VII por mol de intermedio II, y porque se lleva a cabo la
reacción a una temperatura entre la temperatura ambiente y 120ºC
durante 0,1-50 horas.
Se pueden llevar a cabo los procedimientos de
producción (i), (ii) y (iii) en cualquier orden de secuencia. En
cada caso se pueden modificar las condiciones de reacción en una
extensión obvia para los especialistas ordinarios en la técnica.
Los productos resultantes de los procedimientos
de producción respectivos pueden ser separados y purificados, según
la necesidad, por métodos ordinarios tales como extracción,
condensación, neutralización, filtración, recristalización o
cromatografía en columna.
Se pueden preparar sales por adición de ácidos de
los compuestos I de la presente invención, de acuerdo con diversos
métodos bien conocidos en la técnica. Los ácidos apropiados
empleados incluyen, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácido
clorhídrico, sulfúrico, bromhídrico, nítrico o fosfórico, y ácidos
orgánicos tales como ácido acético, oxálico, propiónico, glicólico,
láctico, pirúvico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico,
tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, metansulfónico,
bencensulfónico, p-toluensulfónico o salicílico.
A continuación se describirán las actividades
antitumorales de los compuestos I de la presente invención. Los
números de los compuestos ensayados en los ensayos 1 y 2
corresponden a los de los Ejemplos que se indicarán después.
Los testigos empleados fueron los siguientes
agentes antitumorales o fármacos para enfermedades dependientes de
estrógeno, de la serie de la s-triazina.
compuesto A: | 2-(imidazol-1-il)-4,6-dimorfolino-1,3,5-triazina (compuesto típico descrito en la |
publicación internacional WO 93/17009) | |
compuesto B: | hexametilmelamina (HMM) |
compuesto C: | hidroximetilpentametilmelamina (HMPMM: tipo de HMM metabólicamente activo) |
En este ensayo se utilizaron células
MCF-7 que habían sido obtenidas de cáncer de mama
humano y que habían sido cultivadas de manera rutinaria en
condiciones de 37ºC y 5% de CO_{2}, en medio RPMI 1640
suplementado con 10% de suero fetal de bovino, solución tampón de
HEPES (25 mM) y kanamicina (0,1 mg/ml). Se prepararó una suspensión
de células aisladas añadiendo tripsina/EDTA al medio, para ajustar
una concentración de 4,0 x 10^{4} células/ml. Se disolvieron o
suspendieron los compuestos de prueba en DMSO o bien en medio RPMI
1640, a una concentración de 1,0 x 10^{-4} - 1,0 x 10^{-9}
M.
Se transfirieron la suspensión de células y la
solución o suspensión de muestra, a una microplaca de 96 pocillos, a
razón de 0,1 ml de la primera y 0,1 ml de la segunda, por pocillo, y
se cultivó a 37ºC durante 72 horas en una atmósfera con 5% de
CO_{2}.
Se calcularon las concentraciones de inhibición
al 50% del crecimiento (GI_{50} \muM) a partir de las
inhibiciones del crecimiento a diversas concentraciones de muestra.
Los resultados son los indicados en la Tabla 1.
\newpage
Los resultados de los ensayos precedentes revelan
claramente que los compuestos de la presente invención presentan
actividades antitumorales contra células de cáncer de mama humano
claramente superiores a las de los testigos conocidos A, B y C.
Presentaron actividades antitumorales especialmente excelentes los
compuestos I de la presente invención en los cuales tanto R_{1}
como R_{2} son metilo, R_{3} es morfolino, y R_{4}, R_{5} y
R_{6} son todos ellos átomos de hidrógeno.
Los compuestos de la presente invención fueron
también eficaces en ensayos in vitro que empleaban células de
cáncer de pulmón no microcístico humano y células de cáncer de colon
humano, y por tanto se prevé positivamente la aplicación de los
compuestos de acuerdo con la presente invención para el tratamiento
de diversos cánceres sólidos humanos.
El grupo tratado al cual se administró la muestra
de prueba se componía de siete ratones, mientras que el grupo
testigo se componía de diez ratones. Se emplearon como animales
huéspedes ratones macho de seis semanas de edad (BDF_{1}, 25 \pm
2,5 g).
Se diluyeron con solución de Hanks fría células
de sarcoma de células de retículo de ratón M5076, cultivadas de
manera rutinaria en fluido abdominal de ratones macho C57BL/6, y
1,0x10^{6} células de éstas fueron trasplantadas subcutáneamente a
la mama izquierda de cada ratón. Se administraron por vía abdominal
muestras preparadas suspendiendo los compuestos de prueba en
hidroxipropilcelulosa (HPC) al 1%, durante 9 días después del día
del transplante. Cuando habían transcurrido 21 días desde el
transplante del tumor, los ratones fueron sacrificados, y se
extirparon los tumores para medir el peso de tumor de los grupos
respectivos.
El efecto de la muestra fue calculado como
inhibición del crecimiento del tumor, mediante la fórmula
siguiente:
- Inhibición del crecimiento tumoral (%) = (1-T/C)x100
- T: peso del tumor del grupo al que se había administrado muestra
- C: peso del tumor del grupo testigo
En la Tabla 2 se ofrecen los resultados.
Los resultados de los ensayos precedentes revelan
que los compuestos de la presente invención presentan también un
notable efecto de inhibición del crecimiento de células cancerosas
en ensayos in vivo, y que aparentemente presentan efectos
excelentes incluso en comparación con la inhibición del crecimiento
por parte de los testigos A y B administrados en cantidades
adecuadas.
Más aún, se ha hallado que los compuestos de la
presente invención presentan un notable efecto de inhibición del
crecimiento de células cancerosas, incluso cuando en el ensayo
precedente se administraron las muestras por vía oral.
Se determinó la toxicidad aguda administrando por
vía oral o por vía abdominal los compuestos 9 o 22 de la presente
invención, ajustados con agua destilada a la que se había añadido 1%
de hidroxipropilcelulosa, a ratones macho BDF_{1} (de seis semanas
de edad, con un peso corporal de 25 \pm 2,5 g), y se determinó la
DL_{50} tras observarlos durante 14 días. Se halló que la
DL_{50} de cualquiera de los compuestos se situaba en
400-800 mg/kg.
Los compuestos de la presente invención pueden
ser administrados a mamíferos, y en especial a seres humanos, por
vía oral o por vía parenteral. En la administración por vía oral,
los compuestos pueden encontrarse en forma de comprimidos,
comprimidos recubiertos, polvos, gránulos, cápsulas, microcápsulas,
jarabes y similares; y para la administración por vía parenteral, en
forma de inyecciones que pueden incluir formas liofilizadas
solubles, supositorios, y similares. En la preparación de estas
formas se pueden emplear excipientes, agentes aglutinantes,
lubricantes, desintegrantes, suspensionantes, emulsionantes,
antisépticos, estabilizantes y dispersantes, farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo lactosa, sacarosa, almidón, dextrina,
celulosa cristalina, caolín, carbonato cálcico, talco, estearato
magnésico, agua destilada y solución salina fisiológica.
La dosificación para seres humanos puede depender
del estado de la enfermedad que ha de ser tratada, de la edad y del
peso del paciente, y de cuestiones similares. La dosificación diaria
para un adulto puede situarse en el intervalo de 200 a 2.000 mg, y
puede ser administrada en dosis divididas, 2 ó 3 veces al día.
En lo que sigue se ilustra más específicamente la
presente invención con referencia a los ejemplos que figuran a
continuación. Debe señalarse, no obstante, que la presente invención
no está limitada a estos ejemplos.
(1) Se enfrió hasta -5ºC cloruro cianúrico (10,0
g, 54 mmol) disuelto en acetona (100 ml), se añadió lentamente
trietilamina (4,7 ml, 49 mmol), y después se añadió lentamente, gota
a gota, morfolina (7,5 g, 54 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a
la misma temperatura durante una hora, y después se agitó a
temperatura ambiente también durante una hora. Se vertió la mezcla
de reacción sobre agua (500 ml). Mediante filtración se recogieron
los cristales precipitados, se lavaron con una cantidad traza de
acetona, y se secaron para obtener 9,7 g (rendimiento 69%) de
2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina
en forma de cristales incoloros, con un punto de fusión de
155ºC-157ºC.
(2) Se enfrió hasta -5ºC la
2,4-dicloro-6-morfolino-1,3,5-triazina
obtenida (6,0 g, 25 mmol), disuelta en DMF (100 ml), se añadieron
carbonato potásico anhidro (5 g, 36 mmol) y bencimidazol (3,0 g, 35
mmol), se agitó durante 30 minutos, y se continuó agitando después a
temperatura ambiente durante 15 horas. Se añadió agua (500 ml) a la
mezcla de reacción. Mediante filtración se recogieron los cristales
precipitados, se lavaron con una cantidad traza de acetona, y se
secaron para obtener 5,2 g (rendimiento 64%) de
2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazina
en forma de cristales incoloros, con un punto de fusión de
201ºC-203ºC.
(3) A la
2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolino-1,3,5-triazina
obtenida (320 mg, 1,0 mmol), disuelta en DMF (20 ml), se añadieron
carbonato potásico (430 mg, 3,2 mmol) y
cis-2,6-dimetilmorfolina (140 mg,
1,2 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Se
concentró la mezcla de reacción bajo presión reducida, y al residuo
obtenido se añadieron diclorometano y agua, y se agitó para
mezclarlo. Se lavó con agua la capa orgánica separada, y se secó
sobre sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente bajo
presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice, para obtener 360 mg (rendimiento: 90%)
del compuesto del título como cristales incoloros.
- Punto de fusión: 195-197ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,30 (6H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,6-3,8 (2H, m), 3,8-4,0 (8H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=9 Hz), 8,36 (1H, d, J=9 Hz), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 395 (M^{+})
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, a partir de los
materiales de partida correspondientes.
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 222-224ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,8-4,0 (16H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 367 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 218-220ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,95 (3H, s), 3,7-3,8 (8H, m), 3,7-3,9 (8H, m), 7,2-7,3 (2H, m), 7,6-7,7 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m)
- MS m/z: 381 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 271-273ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,7-4,1 (8H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 8,37 (1H, d, J=8 Hz), 8,95 (1H, s)
- MS m/z: 307 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 201-203ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,5-1,7 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 3,4-3,6 (2H, m), 3,8-4,1 (9H, m), 4,3-4,5 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,39 (1H, d,J=9 Hz), 8,99 (1H, s)
- MS m/z: 381 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 140-142ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,1-3,3 (2H, m), 3,6-4,0 (10H, m), 4,1-4,3 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), 4,7-4,9 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=8 Hz), 9,14 (1H, s ancho)
- MS m/z: 435 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 172-174ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,35 (3H, d, J=7 Hz), 1,40 (3H, d, J=7 Hz), 3,36 (1H, dt, J=5 Hz, 13 Hz), 3,7-4,0 (11H, m), 4,4-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 395 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 204-206ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,5 (12H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,36 (1H, dt, J=4Hz, 13 Hz), 3,6-4,0 (5H, m), 4,4-4,8 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 423 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 166-168ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,4 (6H, m), 2,6-2,8 (2H, m), 3,6-4,0 (10H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, J=6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,97 (1H, d, J=2 Hz)
- MS m/z: 395 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 189-191ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,4 (12H, m), 2,5-2,8 (2H, m), 3,1-3,4 (1H, m), 3,5-3,8 (4H, m), 3,9-4,1 (1H, m), 4,3-5,8 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,98 (1H, d, J=2 Hz))
- MS m/z: 423 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 172-173ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,28 (6H, s), 3,4-4,0 (14H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,3-8,5 (1H, m), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 395 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 140-142ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,05 (3H, t, J=7 Hz), 1,5-1,7 (2H, m), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,3-3,5 (1H, m), 3,5-4,1 (10H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,38 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 395 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 181-183ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,9-3,1 (1H, m), 3,1-3,3 (1H, m), 3,6-4,2 (13H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=7 Hz), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 415 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 210-212ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,3 (6H, m), 3,4-3,5 (1H, m), 3,7-4,1 (12H, m), 4,1-4,2 (1H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 395 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 160-162ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,5-1,8 (6H, m), 3,7-4,0 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,39 (1H, d, J=9 Hz), 8,99 (1H, s)
- MS m/z: 365 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 159-161ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,30 (3H, d, J=6 Hz), 2,7-2,9 (1H, m), 3,0-3,3 (1H, m), 3,5-4,1 (11H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=8 Hz), 9,14 (1H, s)
- MS m/z: 381 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 202-205ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,96 (4H, m), 3,7-4,0 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 366 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 155-158ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,46 (9H, s), 2,8-3,0 (1H, m), 3,1-3,3 (2H, m), 3,4-3,7 (2H, m), 3,7-4,0 (10H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 4,8-5,0 (1H, s ancho), 7,3-7,5 (2H, m), 7,89 (1H, d, J=7 Hz), 8,39 (1H, d, J=7 Hz), 9,14 (1H, s)
- MS m/z: 496 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 200-202ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,38 (3H, s), 2,40 (3H, s), 3,8-4,1 (16H, m), 7,56 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,85 (1H, s)
- MS m/z: 395 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 112-118ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,2-2,4 (3H, s ancho), 2,5-4,8 (19H, m), 7,2-7,4 (7H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, s ancho), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 500 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 194-196ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,9-3,3 (2H, m), 3,6-4,0 (9H, m), 4,0-4,2 (1H, m), 4,4-4,8 (5H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=7 Hz), 8,36 (1H, d, J=7 Hz), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 399 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 173-175ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,28 (6H, d, J=16 Hz), 2,6-2,8 (2H, m), 2,98 (3H, s), 3,5-4,0 (10H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,1-8,3 (1H, m)
- MS m/z: 409 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 207-209ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,1-2,2 (1H, m), 2,9-3,3 (2H, m), 3,7-4,2 (13H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,37 (1H, d, J=9 Hz), 9,00 (1H, s)
- MS m/z: 397 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 203-205ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,29 (12H, d, J=6 Hz), 2,37 (6H, s), 2,5-2,8 (4H, m), 2,92 (3H, s), 3,6-3,8 (4H, m), 4,5-4,7 (4H, m), 7,43 (1H, s), 8,03 (1H, s)
- MS m/z: 465 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 225-226ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,5-1,8 (2H, m), 1,8-2,1 (2H, m), 2,20 (1H, d, J=4 Hz), 3,5-4,2 (12H, m), 4,2-4,4 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,80 (1H, d, J=9 Hz), 8,37 (1H, d, J=9 Hz), 8,96 (1H, s)
- MS m/z: 381 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 220-222ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,58 (4H, t, J=6 Hz), 3,8-3,9 (4H, m), 3,9-4,0 (4H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,99 (1H, s)
- MS m/z: 379 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 153-155ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,7-1,9 (2H, m), 1,9-2,1 (2H, m), 2,10 (3H, s), 3,6-4,0 (10H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 5,0-5,2 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 423 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 210-212ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,37 (3H, s), 2,4-2,6 (4H, m), 3,7-4,1 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 380 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 135-137ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,20 (3H, s), 3,29 (3H, s), 3,7-4,0 (8H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,44 (1H, d, J=9 Hz), 9,00 (1H, s)
- MS m/z: 325 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 162-165ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,0 (12H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 8,96 (1H, s)
- MS m/z: 355 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 220-222ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,7-4,0 (16H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,93 (1H, s)
- MS m/z: 385 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 214-216ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,7-1,9 (4H, m), 3,7-4,1 (16H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 423 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros
- Punto de fusión: 158-162ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-1,4 (3H, m), 2,5-2,7 (7H, m), 3,6-3,9 (15H, m), 7,3-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,4-8,5 (1H, m), 8,9-9,0 (1H, m)
- MS m/z: 438 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 143-145ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,2-2,0 (22H, m), 2,6-2,9 (1H, m), 2,9-3,2 (2H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,4-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m), 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 536 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 213-215ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,25 (6H, d, J=16 Hz), 2,7-2,8 (6H, m), 2,94 (3H, s), 3,5-3,8 (2H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 4,5-4,7 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,1-8,2 (1H, m)
- MS m/z: 425 (M^{+})
(1) Se enfriaron hasta -5ºC 30,5 g (167 mmol) de
2,4,6-tricloropirimidina disueltos en DMF (300 ml),
se añadieron carbonato potásico (40 g) y bencimidazol (17,7 g, 150
mmol), y se agitó durante 30 minutos. Se continuó agitando después
la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una noche. Se
añadió agua (500 ml) a la mezcla de reacción, y mediante filtración
se recogieron los cristales precipitados. Los cristales brutos
obtenidos fueron purificados mediante cromatografía sobre gel de
sílice para obtener 12,8 g (rendimiento 32%) de
2-(bencimidazol-1-il)-4,6--dicloropirimidina
en forma de cristales incoloros, con un punto de fusión de
173ºC-175ºC.
(2) Se enfrió hasta -5ºC la
2-(bencimidazol-1-il)-4,6-dicloropirimidina
obtenida (2,08 g, 7,85 mmol), disuelta en DMF (30 ml), se añadieron
carbonato potásico anhidro (3,0 g, 22 mmol) y morfolina (0,68 g,
7,85 mmol), y se agitó durante 30 minutos. Se continuó agitando
después la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una
noche, y se concentró bajo presión reducida. Al residuo se añadieron
cloruro de metileno y agua, y se agitó para mezclarlo. Se separó la
capa orgánica y lavó con agua, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, y se concentró. Se purificó el residuo obtenido mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice, para obtener 1,90 g
(rendimiento: 77%) de
2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolinopirimidina
con un punto de fusión de 178ºC-181ºC.
(3) A la
2-(bencimidazol-1-il)-4-cloro-6-morfolinopirimidina
obtenida (318 mg, 1,00 mmol) disuelta en solución de
dioxano-agua (4:1), se añadieron hidróxido sódico
(100 mg, 4,3 mmol) y
cis-2,6-dimetilmorfolina (126 mg,
1,20 mmol), y se agitó a 80ºC durante 12 horas. Se concentró la
mezcla de reacción bajo presión reducida, y se mezcló el residuo
obtenido con cloruro de metileno y con agua, y se agitó. Se separó
de la mezcla la capa orgánica, se lavó con agua, y se secó sobre
sulfato magnésico anhidro. Se eliminó el disolvente bajo presión
reducida, y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice, para obtener 340 mg del compuesto del título
(rendimiento: 86%).
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 196-197ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,30 (6H, d, J=6 Hz), 2,65 (6H, t, J=12 Hz), 3,6-3,8 (6H, m), 3,85 (4H, t, J=10 Hz), 4,15 (2H, d, J=12 Hz), 5,45 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,37 (1H, dd, J=2 Hz, 6 Hz), 8,95 (1H, s)
- MS m/z: 394 (M^{+})
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, a partir de los
materiales de partida correspondientes.
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 185-187ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,29 (6H, d, J=7 Hz), 3,3-3,5 (2H, m), 3,6-3,9 (10H, m), 4,1-4,2 (2H, m), 5,43 (1H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=6 Hz), 8,38 (1H, d, J=6 Hz), 8,96 (1H, m)
- MS m/z: 394 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 163-165ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,37 (3H, d, J=7 Hz), 1,39 (3H, d, J=7 Hz), 3,3-3,5 (1H, m), 3,6-4,2 (13H, m), 5,44 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,96 (1H, s)
- MS m/z: 394 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 179-181ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 1,24 (3H, d, J=7 Hz), 3,1-3,3 (1H, m), 3,6-4,3 (13H, m), 5,44 (1H, s), 7,2-7,4 (2H, m), 7,82 (1H, d, J=9 Hz), 8,38 (1H, d, J=9 Hz), 8,96 (1H, s)
- MS m/z: 394 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 242-244ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 2,71 (4H, s ancho), 3,80 (4H, s ancho), 3,8-4,0 (4H, m), 4,1-4,3 (4H, m), 5,45 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz), 8,38 (1H, dd, J=2 Hz, 7 Hz),m), 8,97 (1H, m)
- MS m/z: 382 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 190-193ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,01 (4H, t, J=5 Hz), 3,6-3,8 (8H, m), 3,85 (4H, t, J=5 Hz), 5,48 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=9 Hz), 8,40 (1H, d, J=9 Hz), 8,97 (1H, s)
- MS m/z: 365 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 183-185ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 1,47 (9H, s), 2,8-3,0 (1H, m), 3,0-3,2 (1H, m), 3,2-3,3 (1H, m), 3,4-3,6 (1H, m), 3,6-3,8 (5H, m), 3,8-3,9 (4H, m), 4,0-4,2 (2H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,9-5,0 (1H, ancho), 5,48 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,83 (1H, d, J=8 Hz), 8,36 (1H, d, J=8 Hz), 8,95 (1H, s)
- MS m/z: 495 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 247-249ºC
- NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,6-3,8 (16H, m), 5,90 (1H, s), 7,29 (1H, t, J=8 Hz), 7,37 (1H, t, J=8 Hz), 7,72 (1H, d, J=8 Hz), 8,37 (1H, d, J=8 Hz), 9,08 (1H, s)
- MS m/z: 366 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 276-278ºC
- NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,7-4,0 (8H, m), 7,14 (1H, s), 7,3-7,5 (4H, m), 7,7-7,9 (2H, m), 8,35 (1H, d, J=8 Hz), 8,45 (1H, d, J=8 Hz), 9,16 (1H, s), 9,21 (1H, s)
- MS m/z: 397 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 231-233ºC
- NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,6-3,8 (16H, m), 6,55 (1H, s), 7,2-7,5 (2H, m), 7,74 (1H, d, J=7 Hz), 8,29 (1H, d, J=7 Hz), 9,01 (1H, s)
- MS m/z: 366 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 301-303ºC
- NMR (DMSO-d_{6}) \delta : 3,8-4,0 (8H, m), 7,41 (2H, t, J=7 Hz), 7,46 (2H, t, J=7 Hz), 7,65 (1H, s), 7,80 (2H, d, J=7 Hz), 8,43 (2H, d, J=7 Hz), 9,21 (1H, s)
- MS m/z: 397 (M^{+})
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 181-185ºC
- NMR (CDCl_{3}) \delta : 3,6-3,7 (8H, m), 3,8-3,9 (8H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,4 (1H, m), 8,92 (1H, s)
- MS m/z: 446 (M^{+})
Se agitaron, a temperatura ambiente y durante 1
hora, 125 mg (0,315 mmol) de
2-(bencimidazol-1-il)-4-[2-(t-butoxicarbonilaminometil)morfolino]-6-morfolino-1,3,5-triazina
(compuesto 18) en 2 ml de solución 4N de cloruro en dioxano. Se
eliminó el disolvente y se añadieron 5 ml de éter. Se separaron por
filtración los cristales precipitados, y se lavaron con 10 ml de
éter para obtener 95 mg del compuesto del título (rendimiento:
90%).
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: >250ºC
- NMR (D_{2}O) \delta : 2,9-3,2 (3H, m), 3,4-3,8 (11H, m), 3,8-4,0 (1H, m), 4,1-4,4 (2H, m), 7,2-7,4 (2H, m), 7,36 (1H, d, J=7 Hz), 7,98 (1H, d, J=8 Hz), 9,09 (1H, s)
- MS m/z: 397 [M+1]^{+}
Los siguientes compuestos fueron obtenidos de
acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 3, a partir de los
materiales de partida correspondientes.
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 260-265ºC
- NMR (D_{2}O) \delta : 3,3-3,5 (4H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,0-4,2 (4H, m), 7,4-7,7 (2H, m), 7,7-7,9 (1H, m), 8,0-8,2 (1H, m), 9,4-9,6 (1H, ancho)
- MS m/z: 367 [M+1]^{+}
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 94-96ºC
- NMR (D_{2}O) \delta : 2,6-2,8 (1H, m), 2,9-3,2 (3H, m), 3,3-3,8 (9H, m), 3,8-4,2 (4H, m), 5,40 (1H, s), 7,3-7,5 (2H, m), 7,61 (1H, d, J=8 Hz), 8,0-8,1 (1H, ancho), 9,44 (1H, s)
- MS m/z: 396 [M+1]^{+}
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: 266-270ºC
- NMR (D_{2}O) \delta : 3,4-3,5 (4H, m), 3,5-3,7 (4H, m), 3,8-4,0 (8H, m), 5,56 (1H, s), 7,5-7,7 (2H, m), 7,78 (1H, d, J=8 Hz), 8,17 (1H, d, J=8 Hz), 9,65 (1H, s)
- MS m/z: 366 [M+1]^{+}
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: >250ºC
- NMR (D_{2}O) \delta : 1,1-1,3 (3H, m), 3,2-4,1 (20H, m), 4,7-4,8 (2H, m), 7,4-7,6 (2H, m), 7,6-7,8 (1H, m), 8,2-8,4 (1H, m), 9,3-9,5 (1H, m)
- MS m/z: 439 [M+1]^{+}
- Aspecto: cristales incoloros.
- Punto de fusión: >250ºC
- NMR (D_{2}O) \delta : 1,2-2,0 (12H, m), 2,6-3,2 (3H, m), 3,7-4,0 (8H, m), 4,5-4,8 (2H, m), 7,3-7,5 (2H, m), 7,8-7,9 (1H, m), 8,3-8,5 (1H, m). 8,98 (1H, s)
- MS m/z: 437 [M+1]^{+}
Los compuestos de la presente invención presentan
según se ha evidenciado intensa actividad antitumoral, sin actividad
inhibidora de aromatasas, en comparación con derivados de
s-triazina y de pirimidina convencionales, y pueden
ser aplicados al tratamiento de cánceres sólidos.
Claims (10)
1. Un compuesto heterocíclico en el cual
s-triazina o pirimidina está sustituida con
bencimidazol y morfolina, y que está representado por la fórmula
(I), o una sal por adición de ácido farmacéuticamente aceptable del
mismo:
en la cual X e Y representan respectivamente
átomo de nitrógeno, o bien uno de ellos representa átomo de
nitrógeno y el otro representa C-R_{7} en donde
R_{7} representa hidrógeno o átomo de
halógeno;
R_{1}, R_{2}, R_{4}, R_{5} y R_{6}
representan átomo de hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6};
R_{3} representa morfolino (que puede estar
sustituido con uno o dos alquilo C_{1}-C_{6},
trifluorometilo, hidroximetilo, monohalogenometilo ó
-CH_{2}NR_{8}R_{9}, en donde R_{8} representa átomo de
hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{6} y R_{9}
representa átomo de hidrógeno, (alcoxi
C_{1}-C_{6})-carbonilo o
bencilo), piperidino (que puede estar sustituido con hidroxi,
acetoxi, oxo, etilendioxi o amino-(alquilo
C_{1}-C_{6}), piperazinilo (que puede estar
sustituido con alquilo C_{1}-C_{6}),
tiomorfolino, bencimidazolilo, ciano o -NR_{10}R_{11} en donde
R_{10} y R_{11} representan átomo de hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-(alquilo
C_{1}-C_{6}) o morfolino-(alquilo
C_{1}-C_{6}).
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno y tanto R_{1} como R_{2}
son metilo.
4. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno; tanto R_{1} como R_{2}
son metilo, y R_{3} es morfolino.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual uno de X e Y es átomo de nitrógeno; tanto R_{1} como R_{2}
son metilo; R_{3} es morfolino, y R_{4}, R_{5} y R_{6} son
todos ellos átomos de hidrógeno.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno y tanto R_{1} como
R_{2} son metilo.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno; tanto R_{1} como
R_{2} son metilo, y R_{3} es morfolino.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual tanto X como Y son átomos de nitrógeno; tanto R_{1} como
R_{2} son metilo; R_{3} es morfolino, y R_{4}, R_{5} y
R_{6} son todos ellos átomos de hidrógeno.
10. Un agente antitumoral que comprende al menos
uno de los compuestos de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9.
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